JP2001072660A - ＴＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＴＮＦ−α産生抑制作用および／またはＩＬ
−１０産生促進作用を有する自己免疫疾患の予防または
治療剤を提供することを目的とする。 【解決手段】 一般式 【化１】 （式中、Ｑは基Ｘ−Ｙ（Ｘは置換基を有していてもよい
アミノ等を、Ｙはアルキレンを示す）を示すか、あるい
は複素環を、Ｚはアルキレン等を、Ｒ１，Ｒ２は水素、
ハロゲン、アルキル、アミノ、ニトロ、水酸基を、Ｒ３
は低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキルを示す。）の化合物またはその塩
を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生抑制剤および
／またはＩＬ−１０産生促進剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、自己免疫疾患など
の予防または治療薬として有用なＴＮＦ−α産生抑制剤
および／またはＩＬ−１０産生促進剤に関する。さら
に、本発明は、ＴＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩ
Ｌ−１０産生促進剤として有用な新規な化合物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】生体の免
疫応答、炎症反応などの生体機能の発現に関与する蛋白
として数多くのサイトカインが発見されている。その中
で、腫瘍壊死因子アルファ（以下、ＴＮＦ−αと称す
る）は、当初抗腫瘍作用を有するサイトカインとして発
見されたが、その後の研究により、炎症に関与するサイ
トカインとしての性格が明らかにされ、近年では広く炎
症、免疫反応を通して生体防御に関わるサイトカインと
して認識されている。

【０００３】たとえば、ＴＮＦ−αは炎症性サイトカイ
ンであるインターロイキン１（以下、ＩＬ−１と称す
る）等の産生促進作用やエンドトキシンショック誘発作
用、線維芽細胞に対する増殖作用、骨吸収作用、軟骨破
壊作用等の関節炎の成因となる作用を有することが報告
されている［Beutler, B., et al., Nature, 316, 552-
554(1985)：Peetre, C., et al., J. Clin. Invest., 7
8, 1694-1700(1986)：Bevilacqua, M. P., et al., Sci
ence, 241, 1160-1165(1989)］。

【０００４】慢性関節リウマチでも、関節液中や血清中
にＴＮＦ−α活性が認められている［Macnaul, K.L., e
t al., J. Immunol.,145, 4154-4166(1990)：Brennan,
F.M., et al., J. Immunol., 22, 1907-1912(1992)］。
最近、抗ＴＮＦ−αキメラ抗体が慢性関節リウマチおよ
びクロ−ン病に有効であることが報告されていることか
ら、本疾患におけるＴＮＦ−αの重要性が明らかにされ
ている［Elliott,M.J,et al., Arthritis Rheum., 36,
1681-1690(1993) ：VanDullemen, H.M. et al., Gastro
enterology 109, 129-135(1995)］。

【０００５】重篤な呼吸器疾患である成人呼吸窮迫症候
群（ＡＲＤＳ）患者の喀痰中にもＴＮＦ−α濃度が上昇
していることが報告され、ＡＲＤＳにおいてＴＮＦ−α
が関与すると考えられ〔Marks, J. D. et al., Am. Re
v. Respir. Dis. 141, 94-97(1990)、Millar, A. B., e
t al., Nature, 324, 73 (1986)〕、ウィルス性肝炎や
ウィルス性肝炎の劇症化にもＴＮＦ−αが関与するとさ
れている〔Sheron, N.et al., Lancet 336, 321-322 (1
990)、Muto, Y., et al., Lancet, ii, 72-74(198
6）〕。

【０００６】また、急性心筋梗塞のような心筋虚血時に
血液中のＴＮＦ−αの濃度が高くなっていることが報告
されており〔Latini, R., et al., J. Cardiovasc. Pha
rmacol., 23, 1-6 (1990)〕、このような病態における
ＴＮＦ−αの関与が示唆されている〔Squadrito, F. et
al., Inflammation Res., 45, 14-19 (1996)、Lefer,
A. M., et al., Science, 249, 61-64 (1990)〕。さら
に最近、ＴＮＦ−αが心筋収縮力を抑制することが報告
されている〔Finkel, M. S., et al., Science, 257, 3
87-389(1992); Pagani, D. F., et al., J. Clin. Inve
st., 90, 389-398(1992)〕。

【０００７】また、ＴＮＦ−αは悪液質（癌や感染症に
おける全身の代謝を異化亢進し、極度の消耗をもたら
す）の誘発因子であるカケクチンと同一物質であること
が報告されている〔B. Beutler, D. Greenwald, J. D.
Hulmes et al., Nature, 316,552-554(1985)〕。

【０００８】また、敗血症の原因の１つとしてＴＮＦ−
αの関与があげられ〔Starnes, H.F. Jr. et al., J. I
mmunol., 145, 4185-4191 (1990)、Lechner, A. J. et
al., Am. J. Physiol., 263, 526-535 (1992)〕、敗血
症性ショックに対してもＴＮＦ−αの抗体を用いた実験
で抑制効果が認められている〔Starnes, H. F. Jr.,et
al., J. Immunol., 145, 4185-4191(1990); Beutler,
B., et al., Science,229, 869-871(1985)〕。

【０００９】さらに、上記以外に、変形性関節症〔Lewi
s, A. J. et al., Immunopharm. Immunotoxicol., 17,
607-613 (1995)、Venn, G., et al., Arthritis Rheu
m., 36(6), 819-826(1993)〕、多発性硬化症〔Sharief,
M. K., et al., Engl. J. Med., 325(7), 467-472(199
1)、Beck, J. et al., Acta. Neurol. Scand., 78, 318
-323 (1988)、Franciotta, D. M. et al., Ann. Neuro
l., 26, 787-789 (1989)、Hofmann, F. M. et al., J.
Exp. Med., 170, 607-612 (1989)、Gallo, P. etal.,
J. Neuroimmunol., 23, 41-44 (1989)〕、川崎病〔Mats
ubara, T., et al., Clin. Immunol., Immunopathol.,
56, 29-36(1990)〕、潰瘍性大腸炎やクローン病などの
炎症性腸疾患〔Murch, S. et al., Arch. Dis. Child,
66, 561(1991)、Van Dullemen et al., Gastroenterolo
gy, 109, 129-135 (1995)〕、ベーチェット病〔Akoglu,
T., et al., J. Rheumatol., 17, 1107-1108(199
0)〕、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）〔Maury, C.
P. J., et al., Arthritis Rheum., 32, 146-150(198
9)〕、移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）〔Piruet et al.,
J.Exp. Med., 170, 655-663 (1987)、Holler et al.,
Blood, 75, 1011-1016 (1990)、Irle et al., Bone Mar
row Transplant., 3, 127 (1988)、Symington et al.,
Transplantation, 50, 518-521 (1990)、Herve et al.,
Blood, 79, 3362-3368 (1992)、Herve et al., Immuno
l. Rev., 129, 31-55 (1992)、Nestel, F. P., et al.,
J. Exp. Med., 175, 405-413(1992)〕、同種移植片拒
絶〔Imagawa etal., Transplantation, 50, 189-193 (1
990)〕、マラリア〔Grau, G. E., et al., Science, 23
7, 1210-1212(1987)、Grau et al., N. Engl. J. Med.,
320, 1586-1591 (1989)、Kwiatkowski et al., Q. J.
Med., 86, 91-98 (1993)〕、後天性免疫不全症候群（Ａ
ＩＤＳ）〔Lahdevirt et al., Am. J. Med., 85, 289-2
91 (1988)、Tracy, Cancer. Cell, 1, 62-63 (1989)、O
deh, J. Intern. Med.,228, 549-556 (1990)、Bromberg
et al., J. Immunol., 148, 3412-3417 (1992)、Wllau
rie et al., AIDS, 6, 1265-1268 (1992)、Ayehunie et
al., Clin. Exp. Immunol., 91, 37-42 (1993)〕、髄
膜炎〔Waage, A., et al., Lancet I, 355-357(198
7)〕、糖尿病〔Held, W. et al., Proc. Natl. Acad. S
ci. USA, 87, 2239-2243 (1990)、Hotamisligil, G.
S., et al., Science, 259, 87-91(1993)〕、熱傷〔Mar
ano, M. A. et al., Surg. Gynecol. Obstet., 170, 32
-38 (1990)〕、虚血−再灌流損傷〔Squadrito, F. et a
l., J. Lipid Mediators 8, 53-65(1993)〕、慢性心不
全〔Levine, B. et al., New Engl. J. Med., 323, 236
-241 (1990)〕、感染〔Chang et al., Immunol. Infec
t. Dis., 2, 61-68 (1992)、Harvell, J. Immunol., 14
3, 2894-2899 (1989)、Kindler et al., Cell,56,731-7
40 (1989)、Liew et al., Immunology, 69, 570-573 (1
990)、Nakane et al.,Infect. Immun., 57, 3331-3337
(1989)、Nakano et al., J. Immunol., 144, 1935-1941
(1990)、Opal et al., J. Infect. Dis., 161, 1148-1
152 (1990)〕、接触性皮膚炎〔Piguet et al., J. Exp.
Med., 173, 673-679 (1991)〕、細菌性ショック〔Exle
y et al., Lancet, 335, 1275-1277 (1990)〕、内毒素
血症〔Beutler et al., Science, 229, 860-871 (198
5)〕、脱髄疾患〔Probert et al., Proc. Natl. Acad.
Sic. U.S.A., 92, 11294-11298 (1995)〕、肺線維症〔P
iguetet al., J. Exp. Med., 170, 655-663 (1989)、Pi
guet et al., Nature, 344,245-247 (1990)〕、骨粗鬆
症〔Ishimi et al., J. Immunol., 145, 3297-3303 (19
90)、MacDonald et al., Br. J. Rheumatol., 31, 149-
155 (1992)〕、汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）など
による血栓〔Tracy et al., Surg. Gen. Obstet., 164,
415-422 (1987)、Van et al., N. Engl. J. Med., 32
2, 1622-1629 (1990)〕などにＴＮＦ−αの関与が示唆
されている。

【００１０】一方、インターロイキン１０（以下、ＩＬ
−１０と称する）は主として２型ヘルパーＴ細胞から産
生されるサイトカインである。ＩＬ−１０はＢ細胞や肥
満細胞に対しては活性を増強するが、マクロファージに
対してはその抗原提示能やＴＮＦ−αおよびＩＬ−１な
どのサイトカイン産生能を抑制して、細胞性免疫に係わ
る１型ヘルパーＴ細胞の機能を強く抑制する抑制性サイ
トカインの１種であり、免疫応答系に重要な役割を担っ
ている。例えば、ＩＬ−１０は慢性関節リウマチの関節
滑膜細胞からのＴＮＦ−αの産生を抑制することが報告
されている［Isomaki, P, et al., Arthritis Rheum.,
39, 386-395(1996)］。また、ＩＬ−１０を健常人に静
脈内注射し、その血液細胞をエンドトキシンで刺激する
と、ＴＮＦ−α産生は抑制されることが報告されている
［Chernoff, A.E, et al., J. Immunol., 154, 5492-54
99(1995)］。さらに、ＩＬ−１０遺伝子ノックアウトマ
ウスでは慢性大腸炎が自然発症し、正常マウスと比較し
て結腸組織中のＴＮＦ−α、ＩＬ−１などの炎症性サイ
トカイン濃度が有意に上昇するが、ＩＬ−１０を投与す
ることにより大腸炎の出現率及び病状の進行が抑制され
ることが報告されている〔Breg D. J. et al., J. Cli
n. Invest., 98, 1010(1996)〕。さらに，ＩＬ−１０を
遺伝子導入した腫瘍細胞では腫瘍の増殖が抑制され，腫
瘍の転移も抑制されることが報告されている「Kundu N.
et al., Int. J. Cancer, 76, 713(1998)」。現在、遺
伝子組換えヒトＩＬ−１０が敗血症性ショック、クロー
ン病、慢性関節リウマチ、ガンの治療薬として開発中で
ある。

【００１１】特開昭５２−１５６８７９号公報には鎮痛
・消炎薬、抗精神病薬、抗不安薬、血圧降下薬として有
用なピペラジン誘導体が、特開昭５３−２４７４号公報
には、消炎・鎮痛薬、血圧降下剤、向精神薬として有用
なアミノケトン誘導体が、特開昭５３−１２４２７９号
公報には、抗アレルギー剤、抗血栓剤として有用なピリ
ダジノン誘導体が、特開昭６３−６０９７８号公報には
消炎・鎮痛剤、抗アレルギー剤、向精神薬、抗潰瘍剤と
して有用なアミノチアゾール化合物が、特開昭６３−２
３３９７１号公報には、抗精神薬として有用なピペラジ
ン化合物が、特開平１−１０６８６８号公報には抗不安
薬として有用なフェニルピペラジン化合物が、特開平１
−２２１３６１号公報には抗精神病薬、抗不安薬として
有用なピペラジン化合物が、それぞれ開示されている。
しかしながら、前記公報の化合物のＴＮＦ−α産生抑制
作用および／またはＩＬ−１０産生促進作用については
何ら示唆されていない。また、国際公開ＷＯ９９／１９
３０１号公報には、ＴＮＦ−α産生抑制剤および／また
はＩＬ−１０産生促進剤として有用なピペラジン化合物
が開示されている。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は以下の通りであ
る。 （１） 一般式

【００１３】

【化３１】

【００１４】（式中、Ｑは基Ｘ−Ｙ（Ｘはハロゲン、置
換基を有していてもよいアミノ、水酸基、低級アルコキ
シ、Ｒ⁴ＣＯＮ（Ｒ¹²）、Ｒ⁴ＣＳＮ（Ｒ¹²）、Ｒ⁴ＣＯ
Ｏ（Ｒ⁴は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミ
ノ、ハロアルキル、アリールまたはピリジルを、Ｒ¹²は
水素または低級アルキルを示す。）またはグアニジノを
示し、Ｙは単結合または低級アルキレンを示す。）を示
すか、あるいは基

【００１５】

【化３２】

【００１６】（基中、Ｒ⁵は水素または低級アルキル
を、Ｒ⁶は水素、低級アルキルまたはヒドロキシ低級ア
ルキルを、破線は存在しないか、または単結合を示
す。）、基

【００１７】

【化３３】

【００１８】（式中、Ｒ⁷は置換基を有していてもよい
アミノを示す。Ｒ⁸は水素または低級アルキルを示
す。）、基

【００１９】

【化３４】

【００２０】（式中、Ｑは酸素原子またはＮ（Ｒ⁹）
（Ｒ⁹は水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、
アシル、置換基を有していてもよいアミノアルキル、置
換基を有していてもよいカルバモイルを示す。）または
基

【００２１】

【化３５】

【００２２】（式中、ＷはＣＨまたはＮを、Ｒ¹⁰は水
素、アミノまたは低級アルキルを示す。）を示す。Ｚは
オキソ、オキサおよびヒドロキシから選ばれる基により
置換されていてもよい炭素数１〜４個のアルキレンを示
す。Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なって、それぞれ水素、ハ
ロゲン、低級アルキル、アミノ、ニトロまたは水酸基を
示す。Ｒ³は低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、
置換基を有していてもよいアリール、アラルキル、置換
基を有していてもよいヘテロアリールまたはヘテロアラ
ルキルを示す。ただし、Ｑが基Ｘ−Ｙの時は、Ｚは炭素
数２〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンを示
す。）により表されるピペラジン化合物またはその製薬
上許容しうる塩を有効成分として含有するＴＮＦ−α産
生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤。 （２） 一般式

【００２３】

【化３６】

【００２４】（式中、Ｑ¹は基Ｘ¹−Ｙ（基中、Ｘ¹はハ
ロゲン、置換基を有していてもよいアミノ、水酸基、Ｒ
⁴ＣＯＮ（Ｒ¹²）、Ｒ⁴ＣＳＮ（Ｒ¹²）、Ｒ⁴ＣＯＯ（Ｒ⁴
は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ハロ
アルキル、アリールまたはピリジルを、Ｒ¹²は水素また
は低級アルキルを示す。）またはグアニジノを示し、Ｙ
は単結合または低級アルキレンを示す。）を示す。Ｚ¹
は炭素数２〜４個のアルキレンを示す。Ｒ¹、Ｒ²は同一
または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、アミノ、ニトロまたは水酸基を示す。Ｒ³は低級ア
ルキル、ヒドロキシ低級アルキル、置換基を有していて
もよいアリール、アラルキル、置換基を有していてもよ
いヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを示す。）に
より表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容し
うる塩を有効成分として含有する前記（１）に記載のＴ
ＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進
剤。 （３） 一般式

【００２５】

【化３７】

【００２６】（式中、Ｑ²は基Ｘ^1a−Ｙ（基中、Ｘ^1aは
ハロゲン、アミノ、水酸基またはＲ⁴ＣＯＮ（Ｒ¹²）、
Ｒ⁴ＣＳＮ（Ｒ¹²）、Ｒ⁴ＣＯＯ（Ｒ⁴は水素、低級アル
キル、低級アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、アリー
ルまたはピリジルを示し、Ｒ¹²は水素または低級アルキ
ルを示す。）またはグアニジノを示し、Ｙは単結合また
は低級アルキレンを示す。）を示す。Ｚ¹は炭素数２〜
４個のアルキレンを示す。Ｒ^3aは置換基を有していても
よいアリールまたはヘテロアリールを示す。）により表
されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩
を有効成分として含有する前記（２）に記載のＴＮＦ−
α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤。 （４） Ｎ−（４−（４−（４−（ピリミジン−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）
アセトアミド、Ｎ−（４−（４−（４−（ピリジン−２
−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド、Ｎ−（４−（２−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセト
アミド、Ｎ−（２−（４−（２−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）エチル）フェニル）エチル）安息香酸
アミド、Ｎ−（４−（２−（４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）
アセトアミド、Ｎ−（４−（２−（４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメ
チル）ニコチン酸アミド、Ｎ−（４−（３−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニルメチ
ル）アセトアミド、Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）アセト
アミド、４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニルメチルアミン、Ｎ−（３−（４−
（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）
フェニル）プロピル）アセトアミド、Ｎ−（２−（４−
（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）
フェニル）エチル）アセトアミド、Ｎ−メトキシカルボ
ニル−Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニルメチル）アミン、１−（４−
（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）
フェニルメチル）尿素、Ｎ−（４−（４−（４−フェニ
ルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）プ
ロピオンアミド、Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペ
ラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）トリフル
オロアセトアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−（４
−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメ
チル）アミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド、Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）ニコチ
ン酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）
アセトアミド、１−（４−（４−ブロモフェニル）ブチ
ル）−４−フェニルピペラジン、１−（４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ブチル）−４−フェニルピペラジン、
Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル）アセトアミド、１−（４−（４
−メトキシフェニル）ブチル）−４−フェニルピペラジ
ン、１−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル）−４
−フェニルピペラジン、（４−（４−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル酢酸 または１
−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）
ブチル）フェニルメチル）チオ尿素から選ばれるピペラ
ジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分と
して含有する前記（３）に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤
および／またはＩＬ−１０産生促進剤。 （５） 一般式

【００２７】

【化３８】

【００２８】（式中、Ｑ³は基Ｘ²−Ｙ（基中、Ｘ²はア
ミノ、水酸基、低級アルコキシ、Ｒ⁵ＣＯＮＨまたはＲ⁵
ＣＯＯ（Ｒ⁵は低級アルキルまたはアリールを示す。）
を、Ｙは単結合または低級アルキレンを示す。）を示
す。Ｚ²はＶ−Ｚ^2a（ＶはＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）または酸
素原子を示し、Ｚ^2aは炭素数１〜３個の直鎖または分枝
鎖状のアルキレンを示す。Ｒ³は低級アルキル、ヒドロ
キシ低級アルキル、置換基を有していてもよいアリー
ル、アラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリ
ールまたはヘテロアラルキルを示す。）により表される
ピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効
成分として含有する前記（１）に記載のＴＮＦ−α産生
抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤。 （６） 一般式

【００２９】

【化３９】

【００３０】（式中、Ｑ⁴は基Ｘ^2a−Ｙ¹（Ｘ^2aはＲ⁵Ｃ
ＯＮＨ（Ｒ⁵は低級アルキル、アリールを示す。）を示
し、Ｙ¹は低級アルキレンを示す。）を示す。Ｚ²はＶ−
Ｚ^2a（ＶはＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）または酸素原子を示し、
Ｚ^2aは炭素数１〜３個の直鎖または分枝鎖状のアルキレ
ンを示す。Ｒ^3bは置換基を有していてもよいアリールを
示す。）により表されるピペラジン化合物またはその製
薬上許容しうる塩を有効成分として含有する前記（５）
に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１
０産生促進剤。 （７） Ｎ−（４−（２−（４−（２−エチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）
フェニルメチル）アセトアミド、Ｎ−（２−（４−（２
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−オキソ
エチル）フェニル）エチル）アセトアミド、Ｎ−（４−
（２−（４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニルメチル）アセ
トアミド、Ｎ−（２−（４−（２−（４−フェニルピペ
ラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニ
ル）エチル）アセトアミド、Ｎ−（４−（２−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチ
ル）フェニルメチル）アセトアミド、Ｎ−（４−（２−
（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−オキソエ
チル）フェニルメチル）アセトアミド、Ｎ−（４−（３
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−ヒドロ
キシプロピル）フェニルメチル）アセトアミド、Ｎ−
（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−
１−ヒドロキシブチル）フェニルメチル）アセトアミ
ド、Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−
イル）−１−オキソブチル）フェニルメチル）アセトア
ミド、Ｎ−（４−（３−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）プロポキシ）フェニル）メチル）アセトアミド
またはＮ−（４−（２−（４−フェニルピペラジン−
１−イル）エトキシ）フェニル）メチル）アセトアミド
から選ばれるピペラジン化合物またはその製薬上許容し
うる塩を有効成分として含有する前記（６）に記載のＴ
ＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進
剤。 （８） 一般式

【００３１】

【化４０】

【００３２】（式中、Ｑ⁵は基

【００３３】

【化４１】

【００３４】（基中、Ｒ⁵は水素または低級アルキル
を、Ｒ⁶は水素、低級アルキルまたはヒドロキシ低級ア
ルキルを示し、破線は存在しないか、または単結合を示
す。）を示す。Ｚ³は炭素数１〜４個の直鎖または分枝
鎖状のアルキレンを示す。Ｒ^3cは低級アルキルまたは置
換基を有していてもよいアリールを示す。）により表さ
れるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を
有効成分として含有する前記（１）に記載のＴＮＦ−α
産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤。 （９） 一般式

【００３５】

【化４２】

【００３６】（式中、Ｑ⁶は基

【００３７】

【化４３】

【００３８】（基中、Ｒ^6aは水素または低級アルキルを
示し、破線は存在しないか、または単結合を示す。）を
示す。Ｚ³は炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のア
ルキレンを示す。Ｒ^3bは置換基を有していてもよいアリ
ールを示す。）により表されるピペラジン化合物または
その製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する前記
（８）に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩ
Ｌ−１０産生促進剤。 （１０） ６−（４−（２−（４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェ
ニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン、６−（４−（２−（４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−
ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（４−
（２−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）エチル）フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン、６−（４−（２−（４−（２−クロロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オン、６−（４−（２−（４−（３−クロ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（４−（２−
（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）エチル）フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−
３−オン、６−（４−（２−（４−（２−ｎ−ブチルチ
オフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（４−（２−
（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン、２−エチル−６−（４−（２−（４−フェニルピペ
ラジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−エチル−６−
（４−（２−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン
−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−
２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（４−（３−（４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロ
ピル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オンまたは６−（４−（４−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）−４，５−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンから選ばれるピペ
ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分
として含有する前記（９）に記載のＴＮＦ−α産生抑制
剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤。 （１１） 一般式

【００３９】

【化４４】

【００４０】（式中、Ｑ⁷は基

【００４１】

【化４５】

【００４２】（基中、Ｒ⁷は置換基を有していてもよい
アミノを示す。Ｒ⁸は水素または低級アルキルを示
す。）を示す。Ｒ^1a、Ｒ^2aは同一または異なって、それ
ぞれ水素または低級アルキルを示す。Ｚ³は炭素数１〜
４個のアルキレンを示す。Ｒ^3dは低級アルキル、置換基
を有していてもよいアリールまたは置換基を有していて
もよいヘテロアリールを示す。）により表されるピペラ
ジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分と
して含有する前記（１）に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤
および／またはＩＬ−１０産生促進剤。 （１２） 一般式

【００４３】

【化４６】

【００４４】（式中、Ｑ⁸は基

【００４５】

【化４７】

【００４６】を示す。Ｚ³は炭素数１〜４個のアルキレ
ンを示す。Ｒ^3bは置換基を有していてもよいアリールを
示す。）により表されるピペラジン化合物またはその製
薬上許容しうる塩を有効成分として含有する前記（１
１）に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩＬ
−１０産生促進剤。 （１３） ２−アミノ−４−（４−（２−（４−フェニ
ルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）チアゾー
ルまたは２−アミノ−４−（４−（４−（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）チアゾール
から選ばれるピペラジン化合物またはその製薬上許容し
うる塩を有効成分として含有する前記（１２）に記載の
ＴＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促
進剤。 （１４） 一般式

【００４７】

【化４８】

【００４８】（式中、Ｑ⁹は基

【００４９】

【化４９】

【００５０】（基中、Ｑは酸素原子またはＮ（Ｒ¹¹）
（Ｒ¹¹は水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、
アシル、置換基を有していてもよいアミノアルキルまた
は置換基を有していてもよいカルバモイルを示す。）を
示す。）を示す。Ｚ⁴は炭素数１〜４個のアルキレンま
たはＶ−Ｚ^4a（ＶはＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）または酸素原子
を示し、Ｚ^4aは炭素数１〜３個のアルキレンを示す。）
を示す。Ｒ^3aは置換基を有していてもよいアリールまた
は置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す。）
により表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容
しうる塩を有効成分として含有する前記（１）に記載の
ＴＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促
進剤。 （１５） 一般式

【００５１】

【化５０】

【００５２】（式中、Ｑ¹⁰は基

【００５３】

【化５１】

【００５４】を示す。Ｚ⁴は炭素数１〜４個のアルキレ
ンまたはＶ−Ｚ^4a（ＶはＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）または酸素
原子を示し、Ｚ^4aは炭素数１〜３個のアルキレンを示
す。）を示す。Ｒ^3bは置換基を有していてもよいアリー
ルを示す。）により表されるピペラジン化合物またはそ
の製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する前記
（１４）に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤および／または
ＩＬ−１０産生促進剤。 （１６） ５−（４−（２−（４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェ
ニル）ピロリジン−２−オン、５−（４−（２−（４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロリジン
−２−オン、５−（４−（２−（４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチ
ル）フェニル）ピロリジン−２−オン、５−（４−（２
−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロリジン−
２−オン、５−（４−（３−（４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル）ピ
ロリジン−２−オン、５−（４−（３−（４−（２−メ
トキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ
プロピル）フェニル）ピロリジン−２−オン、５−（４
−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−
ヒドロキシプロピル）フェニル）ピロリジン−２−オ
ン、５−（４−（３−（４−（２，３−ジメチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロピル）フ
ェニル）ピロリジン−２−オン、５−（４−（４−（４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル）ピロリジン−２−オン、５
−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）
ブチル）フェニル）ピロリジン−２−オン、５−（４−
（４−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチル）フェニル）ピロリジン−２−オン、５−
（４−（４−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチル）フェニル）ピロリジン−２
−オン、５−（４−（４−（４−（２−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）ピロリ
ジン−２−オン、５−（４−（３−（４−（３−メチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニ
ル）ピロリジン−２−オン または５−（４−（３−
（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）
プロピル）フェニル）ピロリジン−２−オンから選ばれ
るピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有
効成分として含有する前記（１５）に記載のＴＮＦ−α
産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤。 （１７） 一般式

【００５５】

【化５２】

【００５６】（式中、Ｑ¹¹は基

【００５７】

【化５３】

【００５８】（基中、ＷはＣＨまたはＮを、Ｒ^10aは水
素またはアミノを示す。）を示す。Ｚ³は炭素数１〜４
個のアルキレンを示す。Ｒ^3bは置換基を有していてもよ
いアリールを示す。）により表されるピペラジン化合物
またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有す
る前記（１）に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤および／ま
たはＩＬ−１０産生促進剤。 （１８） １−フェニル−４−（４−（４−（ピリジン
−２−イル）フェニル）ブチル）ピペラジン、１−フェ
ニル−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）フェニ
ル）ブチル）ピペラジン、２−アミノ−５−（４−（４
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニル）ピリミジン、１−フェニル−４−（４−（４−
（ピリジン−４−イル）フェニル）ブチル）ピペラジ
ン、１−フェニル−４−（４−（４−（２−アミノピリ
ジン−５−イル）フェニル）ブチル）ピペラジン また
は５−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル）ピリミジンから選ばれるピペラ
ジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分と
して含有する前記（１７）に記載のＴＮＦ−α産生抑制
剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤。 （１９） 一般式

【００５９】

【化５４】

【００６０】（式中、Ｑ¹²は基

【００６１】

【化５５】

【００６２】（式中、Ｒ⁵は水素または低級アルキル
を、Ｒ⁶は水素、低級アルキルまたはヒドロキシ低級ア
ルキルを示す。）を示す。Ｚ³は炭素数１〜４個のアル
キレンを示す。Ｒ¹、Ｒ²は同一または異なって、それぞ
れ水素、ハロゲン、低級アルキル、アミノ、ニトロまた
は水酸基を示す。Ｒ^3bは置換基を有していてもよいアリ
ールを示す。）により表されるピペラジン化合物または
その製薬上許容しうる塩。 （２０） ６−（４−（２−（４−（４−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オン、６−（４−（２−（４−（２
−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
ェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（４−
（２−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−
イル）エチル）フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン、６−（４−（２−（４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）
−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（４−（２−（４
−（２−ｎ−ブチルチオフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）エチル）フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
または６−（４−（２−（４−（３−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンから選ばれる前記（１９）に記
載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。 （２１） 一般式

【００６３】

【化５６】

【００６４】（式中、Ｑ¹³は基Ｘ−Ｙ（Ｘはハロゲン、
置換基を有していてもよいアミノ、水酸基、低級アルコ
キシ、Ｒ⁴ＣＯＮ（Ｒ¹²）、Ｒ⁴ＣＳＮ（Ｒ¹²）またはＲ
⁴ＣＯＯ（Ｒ⁴は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
アミノ、ハロアルキル、アリールまたはピリジルを、Ｒ
¹²は水素または低級アルキルを示す。）を示し、Ｙは単
結合または低級アルキレンを示す。）を示す。Ｒ¹、Ｒ²
は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、低級
アルキル、アミノ、ニトロまたは水酸基を示す。Ｚ⁵は
Ｖ¹−Ｚ^5a（Ｖ¹はＣＨ（ＯＨ）を示し、Ｚ^5aは炭素数１
〜３個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンを示す。Ｒ^3a
は置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有
していてもよいヘテロアリールを示す。）により表され
るピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。 （２２） 一般式

【００６５】

【化５７】

【００６６】（式中、Ｑ¹⁴は基

【００６７】

【化５８】

【００６８】（基中、ＷはＣＨまたはＮを、Ｒ¹⁰は水
素、アミノまたは低級アルキルを示す。）を示す。Ｚは
オキソ、オキサおよびヒドロキシから選ばれる基が置換
していてもよい炭素数１〜４個のアルキレンを示す。Ｒ
¹、Ｒ²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲ
ン、低級アルキル、アミノ、ニトロまたは水酸基を示
す。Ｒ ³は低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、置
換基を有していてもよいアリール、アラルキル、置換基
を有していてもよいヘテロアリールまたはヘテロアラル
キルを示す。）により表されるピペラジン化合物または
その製薬上許容しうる塩。 （２３） 一般式

【００６９】

【化５９】

【００７０】（式中、Ｑ¹⁵は基Ｘ−Ｙ（Ｘはハロゲン、
置換基を有していてもよいアミノ、水酸基、低級アルコ
キシ、Ｒ⁴ＣＯＮ（Ｒ¹²）、Ｒ⁴ＣＳＮ（Ｒ¹²）またはＲ
⁴ＣＯＯ（Ｒ⁴は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
アミノ、ハロアルキル、アリールまたはピリジルを、Ｒ
¹²は水素または低級アルキルを示す。）を示し、Ｙは単
結合または低級アルキレンを示す。）を示す。Ｚ⁶は炭
素数３または４のアルキレンまたはＶ²−Ｚ^6a（Ｖ²はＣ
Ｏを、Ｚ^6aは炭素数２または３のアルキレンを示す。）
を示す。Ｒ¹、Ｒ²は同一または異なって、それぞれ水
素、ハロゲン、低級アルキル、アミノ、ニトロまたは水
酸基を示す。Ｒ³は低級アルキル、ヒドロキシ低級アル
キル、置換基を有していてもよいアリール、アラルキ
ル、置換基を有していてもよいヘテロアリールまたはヘ
テロアラルキルを示す。）により表されるピペラジン化
合物またはその製薬上許容しうる塩。 （２４） Ｎ−（４−（４−（４−（ピリミジン−２−
イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド、Ｎ−（４−（４−（４−（ピリジン
−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル
メチル）アセトアミド、Ｎ−（４−（３−（４−フェニ
ルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニルメチル）
アセトアミド、Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）アセトアミ
ド、４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）
ブチル）フェニルメチルアミン、Ｎ−（３−（４−（４
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニル）プロピル）アセトアミド、Ｎ−（２−（４−（４
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニル）エチル）アセトアミド、Ｎ−メトキシカルボニル
−Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニルメチル）アミン、１−（４−（４
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニルメチル）尿素、Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）プロピ
オンアミド、Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）トリフルオロ
アセトアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチ
ル）アミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）
アセトアミド、Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）ニコチン酸
アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）アセ
トアミド、１−（４−（４−ブロモフェニル）ブチル）
−４−フェニルピペラジン、１−（４−（４−ヒドロキ
シフェニル）ブチル）−４−フェニルピペラジン、Ｎ−
（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブ
チル）フェニル）アセトアミド、１−（４−（４−メト
キシフェニル）ブチル）−４−フェニルピペラジン、１
−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−フェ
ニルピペラジン、（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル酢酸 または１−（４
−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニルメチル）チオ尿素から選ばれる前記（２
３）に記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容し
うる塩。 （２５） 一般式

【００７１】

【化６０】

【００７２】（式中、Ｑ¹⁵は基Ｘ−Ｙ（Ｘはハロゲン、
置換基を有していてもよいアミノ、水酸基、低級アルコ
キシ、Ｒ⁴ＣＯＮ（Ｒ¹²）、Ｒ⁴ＣＳＮ（Ｒ¹²）またはＲ
⁴ＣＯＯ（Ｒ⁴は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
アミノ、ハロアルキル、アリールまたはピリジルを、Ｒ
¹²は水素または低級アルキルを示す。）を示し、Ｙは単
結合または低級アルキレンを示す。）を示す。Ｒ¹、Ｒ²
は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、低級
アルキル、アミノ、ニトロまたは水酸基を示す。Ｚ⁷は
Ｖ³−Ｚ^7a（Ｖ³は酸素原子を示し、Ｚ^7aは炭素数１〜３
個のアルキレンを示す。Ｒ³は低級アルキル、ヒドロキ
シ低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、
アラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール
またはヘテロアラルキルを示す。）により表されるピペ
ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。 （２６） Ｎ−（４−（３−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）プロポキシ）フェニル）メチル）アセトア
ミドである前記（２５）に記載のピペラジン化合物また
はその製薬上許容しうる塩。

【００７３】

【発明の実施の形態】本発明は、化合物（Ｉ）の新規な
医薬用途に関するものであり、ＴＮＦ−α産生抑制作用
および／またはＩＬ−１０産生促進作用を有し、自己免
疫疾患などのＴＮＦ−α産生異常に伴う各種疾患または
ＩＬ−１０により治療可能な疾患の予防または治療剤と
して有用である。また、本発明はＴＮＦ−α産生抑制作
用および／またはＩＬ−１０産生促進作用を有する新規
化合物も提供する。

【００７４】以下、本明細書における各記号で表される
基について説明する。

【００７５】Ｘ、Ｘ¹、Ｘ^1aにおけるハロゲンとは、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。

【００７６】Ｘ、Ｘ¹における置換基を有していてもよ
いアミノとは、置換基として炭素数１〜４個のアルキ
ル、アラルキルがモノまたはジ置換したアミノであっ
て、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ブチ
ルアミノ、ベンジルアミノ、２−フェニルエチルアミ
ノ、３−フェニルアミノプロピル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノなどが
あげられる。

【００７７】Ｘ、Ｘ²における低級アルコキシとは、炭
素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシであっ
て、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシな
どがあげられる。

【００７８】Ｒ⁴、Ｒ⁵における低級アルキルとは、炭素
数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第３級ブチルなどがあげられる。

【００７９】Ｒ⁴における低級アルコキシとは、Ｘにお
ける低級アルコキシと同義である。

【００８０】Ｒ⁴におけるハロアルキルとは、炭素数１
〜４個のアルキルにハロゲンが置換したものであって、
例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチ
ル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−ク
ロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フ
ルオロプロピル、３−クロロプロピル、４−フルオロブ
チル、４−クロロブチルなどがあげられる。

【００８１】Ｒ⁴、Ｒ⁵におけるアリールとは、フェニ
ル、ナフチルなどがあげられる。

【００８２】Ｒ¹²における低級アルキルとは、Ｒ⁴にお
ける低級アルキルと同義である。

【００８３】Ｙ、Ｙ¹、Ｙ²における低級アルキレンと
は、炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルキレン
であって、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、
トリメチレン、テトラメチレン、メチルメチレンなどが
あげられる。

【００８４】Ｒ⁵における低級アルキルとは、Ｒ⁴におけ
る低級アルキルと同義である。

【００８５】Ｒ⁶、Ｒ^6aにおける低級アルキルとは、Ｒ⁴
における低級アルキルと同義である。

【００８６】Ｒ⁶におけるヒドロキシ低級アルキルと
は、炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルキルに
ヒドロキシが置換したものであって、例えば、ヒドロキ
シメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ
ピル、４−ヒドロキシブチルなどがあげられる。

【００８７】Ｒ⁷における置換基を有していてもよいア
ミノとは、置換基として炭素数１〜４個のアルキルまた
は炭素数１〜４個のアシルによりモノまたはジ置換され
ていてもよいアミノであって、アミノ、メチルアミノ、
ジメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチ
ルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチ
リルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−メ
チル−Ｎ−プロピオニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−アセ
チルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピオニルアミノなど
があげられる。

【００８８】Ｒ⁸における低級アルキルとは、Ｒ⁴におけ
る低級アルキルと同義である。

【００８９】Ｒ⁹における低級アルキルとは、Ｒ⁴におけ
る低級アルキルと同義である。

【００９０】Ｒ⁹におけるアリールとは、Ｒ⁴におけるア
リールと同義である。

【００９１】Ｒ⁹におけるアラルキルとは、炭素数１〜
４個のアルキルにアリール（フェニル、ナフチルなど）
が置換したものであって、例えば、ベンジル、２−フェ
ニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチ
ルなどがあげられる。

【００９２】Ｒ⁹におけるアシルとは、置換または無置
換のフェニルで置換していてもよい炭素数１〜６個のア
シルであって、置換フェニルの置換基としては炭素数１
〜４個のアルキルまたは炭素数１〜４個のアルコキシが
あげられる。具体的には、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ピバロイル、ベ
ンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、
フェニルブチリルなどがあげられる。

【００９３】Ｒ⁹における置換基を有していてもよいア
ミノアルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルに置換基
を有していてもよいアミノが置換したものであって、当
該アミノの置換基として炭素数１〜４個のアルキルまた
は炭素数１〜４個のアシルが置換していてもよい。具体
的には、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノ
プロピル、４−アミノブチル、メチルアミノメチル、エ
チルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、アセチル
アミノメチル、アセチルアミノエチル、プロピオニルア
ミノメチル、プロピオニルアミノエチル、Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル
アミノメチルなどがあげられる。

【００９４】Ｒ⁹における置換基を有していてもよいカ
ルバモイルとは、置換基として炭素数１〜４個のアルキ
ル、炭素数１〜４個のアルケニルまたはアリールが置換
していてもよく、具体的には、カルバモイル、Ｎ−メチ
ルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−フェニ
ルカルバモイルなどがあげられる。

【００９５】Ｒ¹⁰における低級アルキルとは、Ｒ⁴にお
ける低級アルキルと同義である。

【００９６】Ｚにおけるオキソ、オキサおよびヒドロキ
シから選ばれる基により置換されていてもよい炭素数１
〜４個のアルキレンとは、メチレン、エチレン、プロピ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、１−オキソエチ
レン、１−オキソトリメチレン、１−オキソテトラメチ
レン、１−ヒドロキシエチレン、１―ヒドロキシトリメ
チレン、１−ヒドロキシテトラメチレン、オキサメチレ
ン、１−オキサエチレン、１−オキサトリメチレンなど
があげられる。

【００９７】Ｚ¹における炭素数２〜４個の直鎖または
分枝鎖状のアルキレンとは、Ｚにおけるアルキレンの炭
素数２〜４個のものを示す。

【００９８】Ｚ^2a、Ｚ^4a、Ｚ^5a、Ｚ^6a、Ｚ^7aにおける炭
素数１〜３個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンとは、
Ｚにおけるアルキレンの炭素数１〜３個のものを示す。

【００９９】Ｚ³における炭素数１〜４個の直鎖または
分枝鎖状のアルキレンとは、Ｚにおけるアルキレンの炭
素数１〜４個のものを示す。

【０１００】Ｒ¹、Ｒ²におけるハロゲンとは、Ｘにおけ
るハロゲンと同義である。

【０１０１】Ｒ¹、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ^2aにおける低級アルキ
ルとは、Ｒ⁴における低級アルキルと同義である。

【０１０２】Ｒ³、Ｒ^3c、Ｒ^3dにおける低級アルキルと
は、Ｒ⁴における低級アルキルと同義である。

【０１０３】Ｒ³におけるヒドロキシ低級アルキルと
は、Ｒ⁶におけるヒドロキシ低級アルキルと同義であ
る。

【０１０４】Ｒ³、Ｒ^3a、Ｒ^3b、Ｒ^3c、Ｒ^3dにおける置
換基を有していてもよいアリールにおけるアリールと
は、フェニル、ナフチルなどを示し、当該アリールに置
換基として、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のア
ルコキシ、炭素数１〜４個のアルキルチオ（メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなど）また
はハロアルキル（フルオトメチル、クロロメチル、トリ
フルオロメチルなど）、水酸基、シアノ、ニトロ、アミ
ノが置換していてもよい。具体的には、フェニル、ナフ
チル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−
クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロ
フェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニ
ル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エ
チルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニ
ル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４
−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニ
ル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオ
ロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−シア
ノフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル
などがあげられる。

【０１０５】Ｒ³におけるアラルキルとは、炭素数１〜
４個のアルキルにアリール（フェニル、ナフチルなど）
が置換したものであって、例えば、ベンジル、２−フェ
ニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチ
ルなどがあげられる。当該アラルキルは置換基を有して
いてもよく、置換基としては炭素数１〜４個のアルキ
ル、炭素数１〜４個のアルコキシ、ハロゲン（フッ素、
塩素、臭素など）、ハロアルキル（フルオロメチル、ク
ロロメチル、トリフルオロメチルなど）、水酸基、シア
ノ、ニトロ、アミノなどがあげられ、２−メチルベンジ
ル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−メ
トキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシ
ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジ
ル、４−フルオロベンジル、２−トリフルオロメチルベ
ンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフ
ルオロメチルベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−
シアノベンジル、４−ニトロベンジル、４−アミノベン
ジルなどがあげられる。

【０１０６】Ｒ³、Ｒ^3a、Ｒ^3dにおける置換基を有して
いてもよいヘテロアリールにおけるヘテロアリールと
は、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリルなどがあ
げられ、置換基としては、ハロゲン（フッ素、塩素、臭
素など）、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個
のアルコキシ、水酸基、ハロアルキル（フルオロメチ
ル、クロロメチル、トリフルオロメチルなど）、シア
ノ、ニトロ、アミノなどがあげられる。

【０１０７】Ｒ³におけるヘテロアラルキルとは、炭素
数１〜４個のアルキルにヘテロアリール（ピリジル、チ
エニル、フリル、イミダゾリル、）が置換したものであ
って、当該ヘテロアリールは炭素数１〜４個のアルキ
ル、炭素数１〜４個のアルコキシ、ハロゲン、フェニル
などが置換していてもよく、具体的には２−ピリジルメ
チル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−
（４−ピリジル）エチル、２−チエニルメチル、２−フ
リルメチル、２−イミダゾリルメチル、１−フェニル−
２−イミダゾリルメチルなどがあげられる。

【０１０８】本発明化合物の製薬上許容しうる塩として
は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸などの無機酸塩、または、酢酸、マレイン酸、フマ
ル酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ
酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホ
ン酸などの有機酸塩などがあげられる。また、本発明の
化合物は第４級アンモニウム塩とすることもできる。本
発明の化合物またはその製薬上許容しうる塩は、水和物
（１水和物、１／２水和物、１／４水和物、１／５水和
物、２水和物、３／２水和物、３／４水和物など）、溶
媒和物であってもよい。また、本発明の化合物が不斉原
子を有する場合には少なくとも２種類の光学異性体が存
在し、これら光学異性体およびそのラセミ体も本発明に
包含される。

【０１０９】本発明化合物は、特開昭５２−１５６８７
９号公報、特開昭５３−２４７４号公報、特開昭５３−
１２４２７９号公報、特開昭６３−６０９７８号公報、
特開昭６３−２３３９７１号公報、特開平１−１０６８
６８号公報、特開平１−２２１３６１号公報および国際
公開ＷＯ９９／１９３０１号公報に記載された方法に準
じて製造することができる。

【０１１０】本発明の化合物は、例えば、以下の方法に
より製造することができる。 方法１：化合物（Ｉ）において、Ｑが基

【０１１１】

【化６１】

【０１１２】（基中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物は以下の方法により製造することが
できる。

【０１１３】

【化６２】

【０１１４】（式中、Ｈａｌ¹、Ｈａｌ²、Ｈａｌ³、Ｈ
ａｌ⁴は同一または異なって、ハロゲン（フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）を、ｎは１〜３の整数を示し、他の
記号は前記と同義である。） すなわち、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を酸触媒
の存在下、フリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃ
ｒａｆｔｓ）反応を行い、化合物（ＩＶ）とし、化合物
（ＩＶ）を還元剤にて還元することにより化合物（Ｖ）
とした後、必要に応じて塩基の存在下で化合物（ＶＩ）
と反応させることにより化合物（Ｉ−ａ）とした後、塩
基の存在下でボロン酸トリアルキルエステルと処理した
後化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより化合物（Ｉ
−ｂ）を製造することができる。

【０１１５】フリーデル・クラフツ反応に用いられる酸
触媒としては、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、
塩化チタン、硫酸、塩化亜鉛、塩化鉄、フッ化水素、リ
ン酸などがあげられる。

【０１１６】フリーデル・クラフツ反応に用いられる有
機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン、アセトニトリル、ニトロ
メタン、二硫化炭素などがあげられる。また、必要に応
じて無溶媒で行ってもよい。

【０１１７】フリーデル・クラフツ反応の反応温度は通
常、−２０〜１００℃であり、必要に応じてこれ以上ま
たはこれ以下の温度を選択することができる。

【０１１８】フリーデル・クラフツ反応の反応時間は通
常、３０分から２４時間の範囲であるが、必要に応じて
これ以上またはこれ以下の時間を選択することができ
る。

【０１１９】還元反応には、有機合成化学の分野で広く
用いられるクレメンゼン（Ｃｌｅｍｍｅｎｓｅｎ）反応
あるいはボルフ・キシュナー（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎ
ｅｒ）反応を用いることができるが、本反応には以下に
述べる反応が特に有効である。

【０１２０】還元反応に用いられる試薬としては、トリ
エチルシランなどがあげられる。

【０１２１】還元反応に用いられる有機溶媒としては、
トリフルオロ酢酸、メタノール、エタノール、第３級ブ
チルアルコール、テトラヒドロフラン、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン、アセトニトリル、ニトロメタンなどがあげら
れる。

【０１２２】還元反応の反応温度は通常、０〜８０℃で
あり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選
択することができる。

【０１２３】還元反応の反応時間は通常、３０分から１
０時間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこ
れ以下の時間を選択することができる。

【０１２４】なお、化合物（Ｖ）において、ハロゲンの
変換が必要な場合は、常法により加熱還流下でハロゲン
化金属（臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウムなど）と処
理することができる。

【０１２５】化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）の縮合反応
に用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチ
ウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチウム
ヘキサメチルジシラザン、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−ジメチル
アミノピリジンがあげられる。

【０１２６】縮合反応に用いられる溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プ
ロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、ベンゼン、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、水またはそれらの混合物があげられる。

【０１２７】縮合反応の反応温度は、通常−８０〜１５
０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温
度を選択することができる。

【０１２８】縮合反応の反応時間は、通常３０分間から
２日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこ
れ以下の時間を選択することができる。

【０１２９】なお、化合物（ＶＩ）は市販のものを用い
るか、またはジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（J. Med. Chem.）、第２９巻、６３０〜６３４
頁（１９８６年）あるいはテトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、第３７巻、３１９〜３２２
頁（１９９６年）に記載の方法に準じて、ビス（２−ク
ロロまたはブロモエチル）アミンと置換芳香族アミンか
ら合成することもできる。また、ビス（２−ヒドロキシ
エチル）アミンと置換芳香族アミンを塩酸水溶液中処理
することによって合成することもできる。また、化合物
（ＶＩ）は、アリールハライドまたはヘテロアリールハ
ライドとピペラジンを無溶媒あるいはアセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール、水などの
溶媒中で反応させることにより合成することもできる。

【０１３０】化合物（Ｉ−ａ）と化合物（ＶＩＩ）の反
応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどがあげられる。

【０１３１】本反応に用いられる塩基としては、ｎ−ブ
チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化
ナトリウム、水素化カリウムなどがあげられる。

【０１３２】本反応に用いられるボロン酸トリアルキル
エステルとしては、ボロン酸トリメチルエステル、ボロ
ン酸トリエチルエステル、ボロン酸トリプロピルエステ
ル、ボロン酸トリイソプロピルエステル、ボロン酸トリ
ブチルエステル、ボロン酸トリ第３級ブチルエステルな
どがあげられる。

【０１３３】本反応の反応温度は、通常−８０〜室温で
あり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選
択することができる。

【０１３４】本反応の反応時間は、通常３０分間から２
日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ
以下の時間を選択することができる。

【０１３５】上記反応条件により反応を行った後、さら
に必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分
野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化
合物（Ｉ−ｂ）を精製することができる。

【０１３６】なお、本反応において、上記反応条件と同
様にして、化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩ）を縮合反応
に付した後、カルボニルを還元することにより化合物
（Ｉ−ａ）を製造することもできる。 方法２：化合物（Ｉ）において、Ｑが基Ｘ−Ｙであり、
Ｘが水酸基、Ｙが単結合を示す化合物は、以下の方法に
より製造することができる。

【０１３７】

【化６３】

【０１３８】（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（Ｉ−ｃ）を塩基またはマグネシウムと処理し、
次いでボロン酸トリアルキルエステルで処理した後、加
水分解するか、または過酸化水素により酸化することに
より化合物（Ｉ−ｄ）を製造することができる。

【０１３９】本反応で用いられる塩基としては、ｎ−ブ
チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化
ナトリウム、水素化カリウムなどがあげられる。

【０１４０】本反応で用いられるボロン酸トリアルキル
エステルとしては、ボロン酸トリメチルエステル、ボロ
ン酸トリエチルエステル、ボロン酸トリプロピルエステ
ル、ボロン酸トリイソプロピルエステル、ボロン酸トリ
ブチルエステル、ボロン酸トリ第３級ブチルエステルな
どがあげられる。

【０１４１】本反応の反応温度は通常、−７８℃から室
温であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度
を選択することができる。

【０１４２】本反応の反応時間は、通常３０分間から２
日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ
以下の時間を選択することができる。

【０１４３】上記反応条件により反応を行った後、さら
に必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分
野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロ
マトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化
合物（Ｉ−ｄ）を精製することができる。 方法３：化合物（Ｉ）は、以下の方法でも製造すること
ができる。

【０１４４】

【化６４】

【０１４５】（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＶＩＩＩ）をハロゲン化剤で処理して化合物
（ＩＸ）とした後、化合物（ＶＩ）と塩基の存在下で縮
合させることにより化合物（Ｉ）を製造することができ
る。

【０１４６】化合物（ＶＩＩＩ）のハロゲン化反応に用
いられるハロゲン化剤としては、塩化チオニル、塩素、
臭素、ヨウ素などのハロゲン、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、塩化スルフリル、次亜
ハロゲン酸第３級ブチルなどがあげられる。なお、反応
を促進するために、過酸化ジベンゾイル、アゾビスイソ
ブチロニトリルなどのラジカル開始剤を使用することが
できる。また、熱、光の存在下で反応を行うことにより
反応を促進することもできる。

【０１４７】ハロゲン化反応に用いられる溶媒として
は、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼンなど
があげられる。

【０１４８】ハロゲン化反応の反応温度は、通常０〜１
００℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の
温度を選択することができる。

【０１４９】ハロゲン化反応の反応時間は通常、１〜１
２時間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこ
れ以下の時間を選択することができる。

【０１５０】なお、常法により、化合物（ＶＩＩＩ）の
水酸基をｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホ
ニルオキシなどに変換した後、ハロゲン化金属（ヨウ化
ナトリウム、臭化ナトリウムなど）と処理することによ
り、化合物（ＩＸ）を製造することもできる。

【０１５１】化合物（ＩＸ）と化合物（ＶＩ）の縮合反
応に用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチ
ウムヘキサメチルジシラザン、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジンがあげられる。

【０１５２】縮合反応に用いられる溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プ
ロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、ベンゼン、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、水またはそれらの混合物があげられる。

【０１５３】縮合反応の反応温度は、通常−８０〜１５
０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温
度を選択することができる。

【０１５４】縮合反応の反応時間は、通常３０分間から
２日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこ
れ以下の時間を選択することができる。

【０１５５】上記反応条件により縮合反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り化合物（Ｉ）を精製することができる。 方法４：化合物（Ｉ）において、Ｑは基Ｘ−Ｙであり、
ＺはＶ^a−Ｚ^a（Ｖ^aはＣＨ（ＯＨ）を示し、Ｚ^aは炭素数
１〜３個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンを示す。）
で表される化合物は、以下の方法により製造することが
できる。

【０１５６】

【化６５】

【０１５７】（式中、各記号は前記と同義である。） すなわち、化合物（Ｘ）を酸触媒の存在下で化合物（Ｉ
ＩＩ）とフリーデル・クラフツ反応に付し、化合物（Ｘ
Ｉ）とした後、還元して化合物（ＸＩＩ）とし、必要に
応じて化合物（ＸＩＩ）の水酸基を保護した後、塩基の
存在下で化合物（ＶＩ）と縮合させ、必要に応じて脱保
護することにより化合物（Ｉ−ｅ）が得られる。

【０１５８】フリーデル・クラフツ反応は、方法１と同
様の反応条件により行うことができる。

【０１５９】還元反応に用いられる還元剤としては、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化
アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム、トリメトキシ水素化アルミニウムリチウム、トリ第
３級ブトキシ水素化アルミニウムリチウム、水素化シア
ノホウ素ナトリウム、ジボランなどがあげられる。

【０１６０】還元反応に用いられる溶媒としては、水、
メタノール、エタノール、第３級ブチルアルコール、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン
またはそれらの混合溶媒などがあげられる。

【０１６１】還元反応の反応温度は通常、−１００〜８
０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温
度を選択することができる。

【０１６２】還元反応の反応時間は通常、３０分から１
０時間の範囲であり、必要に応じてこれ以上またはこれ
以下の時間を選択することができる。

【０１６３】化合物（ＶＩ）との反応は、方法１と同様
の反応条件により行うことができる。

【０１６４】上記反応条件により反応を行った後、また
は必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分
野における公知の方法、たとえば、溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り目的物を精製することができる。

【０１６５】なお、本反応において、上記反応条件と同
様にして、化合物（ＸＩ）と化合物（ＶＩ）を縮合反応
に付した後、カルボニルを還元することにより化合物
（Ｉ−ｅ）を製造することもできる。 方法５：化合物（Ｉ）において、ＺがＶ^b−Ｚ^a（Ｖ^bは
ＣＯを示し、Ｚ^aは炭素数１〜３個の直鎖または分枝鎖
状のアルキレンを示す。）で表される化合物は、以下の
方法により製造することができる。

【０１６６】

【化６６】

【０１６７】（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（Ｉ−ｆ）の酸化反応で用いられる酸化剤として
は、クロム酸−硫酸、酸化クロム（ＶＩ）−硫酸−アセ
トン（ジョーンズ（Jones）試薬）、酸化クロム（Ｖ
Ｉ）−ピリジン錯体（コリンズ（Collins）試薬）、ニ
クロム酸塩（二クロム酸ナトリウム、ニクロム酸カリウ
ムなど）−硫酸、クロロクロム酸ピリジニウム（PC
C）、二酸化マンガン、ジメチルスルホキシド−親電子
活性化試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水酢
酸、五酸化リン、三酸化硫黄−ピリジン錯体、無水トリ
フルオロ酢酸、塩化オキサリル、ハロゲン）、次亜塩素
酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、亜臭素酸ナトリウ
ム、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイ
ミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、テトラクロロ−
ｐ−ベンゾキノン、テトラクロロ−ｏ−ベンゾキノン、
硝酸、四酸化二窒素、無水ベンゼンセレニン酸、四酸化
ルテニウム、二酸化ルテニウム−過ヨウ素酸ナトリウ
ム、ビスクロロビス（トリフェニルホスフィン）ルテニ
ウム−ヨードシルベンゼン、ビスマス酸ナトリウムなど
があげられる。

【０１６８】酸化反応に用いられる溶媒としては、水、
酢酸、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、アセトン、第３級ブチルアルコール、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ヘキサン、ベンゼン、トルエンまた
はそれらの混合物などがあげられる。

【０１６９】酸化反応の反応温度は通常０〜１００℃で
あり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選
択することができる。

【０１７０】酸化反応の反応時間は通常３０分から２日
間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以
下の時間を選択することができる。

【０１７１】上記反応条件により反応を行った後、また
は必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分
野における公知の方法、たとえば、溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り目的物を精製することができる。 方法６：化合物（Ｉ）において、ＺがＶ^c−Ｚ^a（Ｖ^cは
酸素原子を示し、Ｚ^aは炭素数１〜３個の直鎖または分
枝鎖状のアルキレンを示す。）で表される化合物は、以
下の方法により製造することができる。

【０１７２】

【化６７】

【０１７３】（式中、Ｈａｌ⁵、Ｈａｌ⁶は塩素、臭素、
ヨウ素などのハロゲンを示し、他の記号は前記と同義で
ある。） 化合物（ＸＩＩＩ）のＯ−アルキル化反応に用いられる
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが
あげられる。

【０１７４】Ｏ−アルキル化反応の反応温度は通常０〜
１００℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下
の温度を選択することができる。

【０１７５】Ｏ−アルキル化反応の反応時間は通常３０
分から２４時間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上
またはこれ以下の時間を選択することができる。

【０１７６】化合物（ＸＶ）のＮ−アルキル化反応は、
方法１と同様の反応条件により行うことができる。

【０１７７】上記反応条件により反応を行った後、また
は必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分
野における公知の方法、たとえば、溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り目的物を精製することができる。 方法７：化合物（Ｉ）において、Ｑが基Ｘ−Ｙであり、
Ｚが炭素数１〜４個の直鎖アルキレンである化合物は、
以下の方法により製造することができる。

【０１７８】

【化６８】

【０１７９】（式中、ｍは２〜４の整数を示し、他の記
号は前記と同義である。） すなわち、化合物（ＸＶＩ）を化合物（ＸＶＩＩ）と酸
触媒の存在下でフリーデル・クラフツ反応に付し、化合
物（ＸＶＩＩＩ−ａ）とし、化合物（ＸＶＩＩＩ−ａ）
を還元剤にて還元して、化合物（ＸＶＩＩＩ−ｂ）とし
た後、塩基の存在下で化合物（ＶＩ）と縮合させること
により、化合物（Ｉ−ｉ）が得られる。

【０１８０】フリーデル・クラフツ反応、還元反応およ
び縮合反応は、方法１と同様の反応条件により行うこと
ができる。

【０１８１】上記反応条件により反応を行った後、また
は必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分
野における公知の方法、たとえば、溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り目的物を精製することができる。 方法８：化合物（Ｉ）において、Ｑが基

【０１８２】

【化６９】

【０１８３】（基中、各記号は前記と同義である。）で
あり、Ｚが炭素数１~４個のアルキレンである化合物
は、以下の方法により製造することができる。

【０１８４】

【化７０】

【０１８５】（式中、Ｒ’はアセチル、プロピオニルな
どのアシル基を、Ｌｖは塩素、臭素、ヨウ素などのハロ
ゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ、トルフルオロメタンスルホニルオキシなどの
脱離基を示し、他の記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＩＸ）と無水コハク酸を酸触媒の存在下、フ
リーデル・クラフツ反応に付し化合物（ＸＸ）とし、エ
ステルの加水分解を行って化合物（ＸＸＩ）とした後、
化合物（ＸＸＩＩ）と閉環反応を行い化合物（ＸＸＩＩ
Ｉ）とし、酸化反応を行い化合物（ＸＸＩＶ）とし、化
合物（ＸＸＩＶ）の水酸基を有機合成化学の分野で広く
用いられる脱離基へ変換した後、塩基の存在下で化合物
（ＶＩ）と縮合させることにより化合物（Ｉ−ｊ）が得
られる。

【０１８６】フリーデル・クラフツ反応は、方法１と同
様の反応条件により行うことができる。

【０１８７】加水分解反応は酸性条件、塩基性条件のい
ずれでも行うことができる。酸性条件の場合、鉱酸（塩
酸、硫酸など）を用い、共有機溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒド
ロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リルがあげられる。塩基性条件の場合、塩基としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、
水酸化バリウムなどがあげられる。用いる溶媒として
は、水、メタノール、エタノール、第３級ブチルアルコ
ール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリルなどがあげられ
る。

【０１８８】加水分解反応の反応温度は通常、−２０〜
１５０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下
の温度を選択することができる。

【０１８９】加水分解反応の反応時間は通常、３０分か
ら２日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上または
これ以下の時間を選択することができる。

【０１９０】化合物（ＸＸＩ）の閉環反応に用いられる
溶媒としては、水、メタノール、エタノール、第３級ブ
チルアルコール、塩化メチレン、クロロホルムなどがあ
げられる。

【０１９１】閉環反応の反応温度は通常、０℃から用い
る溶媒の還流温度であり、必要に応じてこれ以上または
これ以下の温度を選択することができる。

【０１９２】閉環反応の反応時間は通常、３０分から２
日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ
以下の時間を選択することができる。

【０１９３】化合物（ＸＸＩＩＩ）の酸化反応に用いら
れる酸化剤としては、臭素が好ましい。

【０１９４】酸化反応に用いられる溶媒としては、クロ
ロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホルアミドなどがあげられる。

【０１９５】酸化反応の反応温度は通常、０〜１００℃
であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を
選択することができる。

【０１９６】加水分解反応の反応時間は通常、３０分か
ら２日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上または
これ以下の時間を選択することができる。

【０１９７】化合物（ＸＸＩＶ）から化合物（ＸＸＶ）
への反応は、有機合成化学の分野における公知の方法に
より行うことができる。

【０１９８】縮合反応は、方法１と同様の反応条件によ
り行うことができる。

【０１９９】上記反応条件により反応を行った後、また
は必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分
野における公知の方法、たとえば、溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り目的物を精製することができる。 方法９：化合物（ＶＩＩＩ）において、Ｑが基Ｘ−Ｙで
あり、ＸがＲ⁴ＣＯＯ、Ｙがメチレンである化合物は、
以下の方法により製造することができる。

【０２００】

【化７１】

【０２０１】（式中、Ｒは炭素数１〜４個のアルキルを
示し、他の記号は前記と同義である。） すなわち、化合物（ＸＸＶＩ）をホルミル化反応に付し
化合物（ＸＸＶＩＩ）とし、還元剤にて還元することに
より化合物（ＸＸＶＩＩＩ）とした後、ハロゲン化反
応、次いでシアノ化反応に付して化合物（ＸＸＸ）とし
た後、アルコリシス反応を行うことにより化合物（ＸＸ
ＸＩ）とし、酸触媒と処理することにより化合物（ＶＩ
ＩＩ−ａ）を製造することができる。

【０２０２】化合物（ＸＸＶＩ）のホルミル化反応に用
いられるホルミル化剤としては、ジクロロメチルメチル
エーテル、オキシ塩化リン−ジメチルホルムアミド〔ビ
ルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）試薬〕、ヘキサメ
チレンテトラミン−酸（塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸など）などがあげられる。

【０２０３】ホルミル化反応の反応温度は通常−２０〜
１００℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下
の温度を選択することができる。

【０２０４】ホルミル化反応の反応時間は通常３０分か
ら２日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上または
これ以下の時間を選択することができる。

【０２０５】化合物（ＸＸＶＩＩ）の還元反応は、方法
４と同様の反応条件により行うことができる。

【０２０６】化合物（ＸＸＶＩＩＩ）のハロゲン化反応
は、方法３と同様の反応条件により行うことができる。

【０２０７】化合物（ＸＸＩＸ）のシアノ化反応に用い
られる試薬としては、青酸ナトリウム、青酸カリウムな
どがあげられる。

【０２０８】シアノ化反応に用いられる溶媒としては、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピル
アルコール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドま
たはそれらの混合物などがあげられる。

【０２０９】シアノ化反応の反応温度は通常０〜１５０
℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度
を選択することができる。

【０２１０】シアノ化反応の反応時間は通常３０分から
２日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこ
れ以下の時間を選択することができる。

【０２１１】化合物（ＸＸＸ）のアルコリシス反応に用
いられるアルコールとしては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノー
ル、イソブタノール、第３級ブチルアルコールなどがあ
げられる。

【０２１２】アルコリシス反応に用いられる酸触媒とし
ては、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがあげられ
る。

【０２１３】アルコリシス反応の反応温度は通常０℃か
ら用いる溶媒の還流温度であり、必要に応じてこれ以上
またはこれ以下の温度を選択することができる。

【０２１４】アルコリシス反応の反応時間は通常３０分
から３日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上また
はこれ以下の時間を選択することができる。

【０２１５】化合物（ＸＸＸＩ）から化合物（ＶＩＩＩ
−ａ）の反応に用いる酸触媒としては、塩酸、硫酸、臭
化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸などがあげられる。なお、本
反応では、カチオン捕獲剤として、メチオニンなどを共
存させることができる。

【０２１６】本反応の反応温度は通常、氷冷下から室温
であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を
選択することができる。

【０２１７】本反応の反応時間は通常１〜１２時間の範
囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時
間を選択することができる。

【０２１８】上記反応条件により反応を行った後、また
は必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分
野における公知の方法、たとえば、溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り目的物を精製することができる。 方法１０：化合物（ＸＩＩＩ）において、Ｑが基Ｘ−Ｙ
であり、ＸがアミノまたはＲ⁴ＣＯＮＨであり、Ｙがメ
チレンである化合物は、以下の方法により製造すること
ができる。

【０２１９】

【化７２】

【０２２０】（式中、各記号は前記と同義である。） すなわち、化合物（ＸＸＸＩＩ）の水酸基を必要に応じ
て保護した後、還元し、脱保護することにより化合物
（ＸＩＩＩ−ａ）とし、有機合成化学の分野において公
知のアシル化反応に付すことにより化合物（ＸＩＩＩ−
ｂ）が得られる。

【０２２１】化合物（ＸＸＸＩＩ）の還元反応に用いら
れる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化
ジイソブチルアルミニウム、トリメトキシ水素化アルミ
ニウムリチウム、トリ第３級ブトキシ水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ジボラン
などがあげられる。

【０２２２】還元反応に用いられる溶媒としては、水、
メタノール、エタノール、第３級ブチルアルコール、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン
またはそれらの混合溶媒などがあげられる。

【０２２３】還元反応の反応温度は通常、−１００〜８
０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温
度を選択することができる。

【０２２４】還元反応の反応時間は通常、３０分から１
０時間の範囲であり、必要に応じてこれ以上またはこれ
以下の時間を選択することができる。

【０２２５】化合物（ＸＩＩＩ−ａ）のアシル化反応
は、Ｒ⁴ＣＯＨａｌ（Ｈａｌはハロゲンを示す。）、
（Ｒ⁴ＣＯ）₂Ｏなどと常法により反応させることができ
る。

【０２２６】上記反応条件により反応を行った後、また
は必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分
野における公知の方法、たとえば、溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り目的物を精製することができる。 方法１１：化合物（Ｉ）において、Ｑが基Ｘ−Ｙであ
り、ＸがＲ⁴ＣＯＮＨ、Ｒ⁴が水素、低級アルキルまたは
低級アルコキシで表される化合物は、Ｘがアミノである
化合物をＲ⁴ＣＯＨａｌ（Ｈａｌはハロゲンを示
す。）、（Ｒ⁴ＣＯ）₂Ｏなどと反応させることにより製
造することができる。化合物（Ｉ）において、Ｑが基Ｘ
−Ｙであり、Ｘがアミノである化合物は、ＸがＲ⁴ＣＯ
ＮＨ、Ｒ⁴が水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ
で表される化合物を加水分解することにより製造するこ
とができる。化合物（Ｉ）において、Ｑが基Ｘ−Ｙであ
り、Ｘが低級アルキルアミンである化合物は、ＸがＲ⁴
ＣＯＮＨ、Ｒ⁴が水素または低級アルキルで表される化
合物を金属還元試薬（水素化リチウムアルミニウムな
ど）で還元するか、またはＸがアミノである化合物をア
ルキルハライドで処理することにより製造することがで
きる。 方法１２：化合物（Ｉ）において、Ｑが基Ｘ−Ｙであ
り、ＸがＲ⁴ＣＯＮＨ、Ｒ⁴がアミノである化合物は、Ｘ
がアミノである化合物を尿素と縮合反応に付すことによ
り製造することができる。化合物（Ｉ）において、Ｑが
基Ｘ−Ｙであり、ＸがＲ⁴ＣＳＮＨ、Ｒ⁴がアミノである
化合物は、Ｘがアミノである化合物をチオシアン酸、イ
ソチオシアナートまたはアルコキシカルボニル イソチ
オシアナートと付加反応に付すことにより製造すること
ができる。化合物（Ｉ）において、Ｑが基Ｘ−Ｙであ
り、Ｘがグアニジンである化合物は、Ｘがアミノである
化合物を１，３−ビス（ベンジルオキシカルボニル）メ
チルイソチオ尿素などと処理することにより製造するこ
とができる。 方法１３：化合物（Ｉ）において、Ｑが基Ｘ−Ｙであ
り、ＸがＲ⁴ＣＯＯ、Ｒ⁴が水素である化合物は、ＸがＲ
⁴ＣＯＯ、Ｒ⁴が低級アルキルである化合物を加水分解す
ることにより製造することができる。化合物（Ｉ）にお
いて、Ｑが基Ｘ−Ｙであり、ＸがＲ⁴ＣＯＯ、Ｒ⁴が低級
アルキルである化合物は、ＸがＲ⁴ＣＯＯ、Ｒ⁴が水素で
ある化合物をエステル化することにより製造することが
できる。

【０２２７】本発明の化合物（Ｉ）は、必要に応じて適
当な溶媒（水、メタノール、エタノール、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、酸
（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クエン
酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、１０−カンファースルホン酸など）と処理するこ
とにより、製薬上許容しうる塩を製造することができ
る。本発明の化合物（Ｉ）は低級アルキルハライド（メ
チルヨーダイド、メチルブロマイド、エチルヨーダイ
ド、エチルブロマイドなど）と塩基の存在下で処理する
ことにより第４級アンモニウム塩とすることができる。
また、得られた本発明化合物の結晶が無水物である場
合、本発明化合物を水、含水溶媒またはその他の溶媒と
処理することにより、水和物（１水和物、１／２水和
物、１／４水和物、１／５水和物、２水和物、３／２水
和物、３／４水和物など）、溶媒和物とすることができ
る。

【０２２８】このようにして得られる本発明の化合物は
再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの常法により単
離精製することができる。得られる生成物がラセミ体で
ある時は、たとえば、光学活性な酸との塩を分別再結晶
により、もしくは光学活性な担体を充填したカラムに通
すことにより、所望の光学活性体に分割することができ
る。個々のジアステレオマーは分別結晶化、クロマトグ
ラフィーなどの手段によって分離することができる。こ
れらは光学活性な原料化合物を用いることによっても得
られる。

【０２２９】本発明のＴＮＦ−α産生抑制作用および／
またはＩＬ−１０産生促進作用を有する化合物として
は、特開昭５２−１５６８７９号公報、特開昭５３−２
４７４号公報、特開昭５３−１２４２７９号公報、特開
昭６３−６０９７８号公報、特開昭６３−２３３９７１
号公報、特開平１−１０６８６８号公報および特開平１
−２２１３６１号公報に記載された化合物をあげること
ができる。なかでも、好ましい化合物としては、 化合物１：Ｎ−（４−（４−（４−（ピリミジン−２−
イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド、 化合物２：Ｎ−（４−（４−（４−（ピリジン−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）
アセトアミド、 化合物３：Ｎ−（４−（２−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミド、 化合物４：Ｎ−（２−（４−（２−（４−フェニルピペ
ラジン−１−イル）エチル）フェニル）エチル）安息香
酸アミド、 化合物５：Ｎ−（４−（２−（４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）
アセトアミド、 化合物６：Ｎ−（４−（２−（４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチ
ル）ニコチン酸アミド、 化合物７：Ｎ−（４−（３−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）プロピル）フェニルメチル）アセトアミ
ド、 化合物８：Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニルメチル）アセトアミド、 化合物９：４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−
イル）ブチル）フェニルメチルアミン、 化合物１０：Ｎ−（３−（４−（４−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）プロピル）ア
セトアミド、 化合物１１：Ｎ−（２−（４−（４−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）エチル）アセ
トアミド、 化合物１２：Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−（４−（４
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニルメチル）アミン、 化合物１３：１−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）尿素、 化合物１４：Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）プロピオンア
ミド、 化合物１５：Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）トリフルオロ
アセトアミド、 化合物１６：Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）
アミン、 化合物１７：Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）
アセトアミド、 化合物１８：Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）ニコチン酸ア
ミド、 化合物１９：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）
アセトアミド、 化合物２０：１−（４−（４−ブロモフェニル）ブチ
ル）−４−フェニルピペラジン、 化合物２１：１−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ブ
チル）−４−フェニルピペラジン、 化合物２２：Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル）アセトアミド、 化合物２３：１−（４−（４−メトキシフェニル）ブチ
ル）−４−フェニルピペラジン、 化合物２４：１−（４−（４−フルオロフェニル）ブチ
ル）−４−フェニルピペラジン、 化合物２５：（４−（４−（４−フェニルピペラジン−
１−イル）ブチル）フェニル酢酸、 化合物２６：１−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）チオ尿素、 化合物２７：Ｎ−（４−（２−（４−（２−エチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチ
ル）フェニルメチル）アセトアミド、 化合物２８：Ｎ−（２−（４−（２−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）−１−オキソエチル）フェニル）
エチル）アセトアミド、 化合物２９：Ｎ−（４−（２−（４−（２−メチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチ
ル）フェニルメチル）アセトアミド、 化合物３０：Ｎ−（２−（４−（２−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニ
ル）エチル）アセトアミド、 化合物３１：Ｎ−（４−（２−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド、 化合物３２：Ｎ−（４−（２−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）−１−オキソエチル）フェニルメチル）
アセトアミド、 化合物３３：Ｎ−（４−（３−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）−１−ヒドロキシプロピル）フェニルメ
チル）アセトアミド、 化合物３４：Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）−１−ヒドロキシブチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド、 化合物３５：Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）−１−オキソブチル）フェニルメチル）
アセトアミド、 化合物３６：Ｎ−（４−（３−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）プロポキシ）フェニル）メチル）アセト
アミド、 化合物３７：Ｎ−（４−（２−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）エトキシ）フェニル）メチル）アセトア
ミド、 化合物３８：６−（４−（２−（４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−
オン、 化合物３９：６−（４−（２−（４−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−
４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、 化合物４０：６−（４−（２−（４−（４−メチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−２
Ｈ−ピリダジン−３−オン、 化合物４１：６−（４−（２−（４−（２−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−２
Ｈ−ピリダジン−３−オン、 化合物４２：６−（４−（２−（４−（３−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−２
Ｈ−ピリダジン−３−オン、 化合物４３：６−（４−（２−（４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
ェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、 化合物４４：６−（４−（２−（４−（２−ｎ−ブチル
チオフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、 化合物４５：６−（４−（２−（４−（３−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−
２Ｈ−ピリダジン−３−オン、 化合物４６：２−エチル−６−（４−（２−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，
５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、 化合物４７：２−エチル−６−（４−（２−（４−（３
−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−
オン、 化合物４８：６−（４−（３−（４−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル）
−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、 化合物４９：６−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ
−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、 化合物５０：２−アミノ−４−（４−（２−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）チアゾ
ール、 化合物５１：２−アミノ−４−（４−（４−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）チアゾ
ール、 化合物５２：５−（４−（２−（４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
ェニル）ピロリジン−２−オン、 化合物５３：５−（４−（２−（４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒド
ロキシエチル）フェニル）ピロリジン−２−オン、 化合物５４：５−（４−（２−（４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチ
ル）フェニル）ピロリジン−２−オン、 化合物５５：５−（４−（２−（４−（３−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチ
ル）フェニル）ピロリジン−２−オン、 化合物５６：５−（４−（３−（４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル）
ピロリジン−２−オン、 化合物５７：５−（４−（３−（４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロピ
ル）フェニル）ピロリジン−２−オン、 化合物５８：５−（４−（３−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）
ピロリジン−２−オン、 化合物５９：５−（４−（３−（４−（２，３−ジメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロ
ピル）フェニル）ピロリジン−２−オン、 化合物６０：５−（４−（４−（４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル）ピロリジン−２−オン、 化合物６１：５−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル）ピロリジン−２−オ
ン、 化合物６２：５−（４−（４−（４−（４−メチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）ピロ
リジン−２−オン、 化合物６３：５−（４−（４−（４−（２，３−ジメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル）ピロリジン−２−オン、 化合物６４：５−（４−（４−（４−（２−メチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）ピロ
リジン−２−オン、 化合物６５：５−（４−（３−（４−（３−メチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル）ピ
ロリジン−２−オン、 化合物６６：５−（４−（３−（４−（４−メチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル）ピ
ロリジン−２−オン、 化合物６７：１−フェニル−４−（４−（４−（ピリジ
ン−２−イル）フェニル）ブチル）ピペラジン、 化合物６８：１−フェニル−４−（４−（４−（ピリジ
ン−３−イル）フェニル）ブチル）ピペラジン、 化合物６９：２−アミノ−５−（４−（４−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）ピリミ
ジン、 化合物７０：１−フェニル−４−（４−（４−（ピリジ
ン−４−イル）フェニル）ブチル）ピペラジン、 化合物７１：１−フェニル−４−（４−（４−（２−ア
ミノピリジン−５−イル）フェニル）ブチル）ピペラジ
ンおよび 化合物７２：５−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル）ピリミジン があげられる。

【０２３０】本発明の化合物はＴＮＦ−α産生抑制作用
および／またはＩＬ−１０産生促進作用を有し、ＴＮＦ
−α産生異常に伴う各種疾患またはＩＬ−１０により治
療可能な疾患、たとえば、慢性炎症性疾患、急性炎症性
疾患、感染による炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレル
ギー性疾患、その他のＴＮＦ−α介在性疾患の予防また
は治療に有用である。

【０２３１】ここで慢性炎症性疾患とは変形性関節症、
乾癬様関節炎、炎症性皮膚疾患（乾癬、湿疹皮膚炎、脂
漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮
水泡症、蕁麻疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球
増加症、ざ瘡、円形性脱毛症、好酸球性筋膜炎、粥状硬
化症など）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病
など）などの疾患を示す。

【０２３２】急性炎症性疾患とは接触性皮膚炎、成人性
呼吸器不全症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症（敗血症起因の
臓器障害などを含む）、敗血症性ショックなどの疾患を
示す。

【０２３３】感染による炎症性疾患とはエンドトキシン
ショック、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、髄膜
炎、悪液質、ウィルス性肝炎、劇症肝炎、その他、バク
テリア、ウイルス、マイコプラズマなどの感染に起因す
る炎症性の反応（流行性および非流行性感冒による発
熱、疼痛および臓器障害などを含む）などの疾患を示
す。

【０２３４】自己免疫性疾患とは慢性関節リウマチ、強
直性脊椎炎、全身性エリトマトーデス、糸球体腎炎（ネ
フローゼ症候群（特発性ネフローゼ症候群、最小変化ネ
フロパシーなど）など）、多発性硬化症、多発性軟骨
炎、強皮症、皮膚筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、活動性慢
性肝炎Ｉ、原発胆汁性肝硬変、重症筋無力症、特発性ス
プルー、グレーブス病、サルコイドーシス、ライター症
候群、若年性糖尿病（Ｉ型真性糖尿病）、自己免疫性眼
疾患（内分泌性眼障害、ブドウ膜炎、角膜炎（乾性角結
膜炎、春季角結膜炎など）など）、ベーチェット病、自
己免疫性血液疾患（溶血性貧血、再生不能性貧血、特発
性血小板減少症など），各種ガン（腺ガンなど）および
転移性ガンなどの疾患を示す。

【０２３５】アレルギー性疾患とはアトピー性皮膚炎、
喘息性疾患（気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘
息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、遅発性喘
息、気道過敏、気管支炎など）、アレルギー性鼻炎、ア
レルギー性結膜炎などの疾患を示す。

【０２３６】その他のＴＮＦ−α介在性疾患としてはヒ
ト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ネズミ等の
哺乳動物の器官または組織の移植（例えば、心臓、腎
臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、膵島細胞、小腸、十
二指腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、皮膚などの同種な
らびに異種移植）における抵抗性の反応、すなわち、拒
絶反応および移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）、骨粗鬆
症、癌悪液質、熱傷、外傷、火傷、動植物成分（蛇毒な
どを含む）および薬物の投与などに起因する炎症性反応
（ショックを含む）などの疾患、心筋梗塞、慢性心不
全、うっ血性心不全、虚血−再灌流損傷、川崎病、肺
炎、マラリア、髄膜炎、腹膜炎、肺繊維症、汎発性血管
内凝固症候群（ＤＩＣ）があげられる。その他、肝障害
の予防または治療にも有用である。

【０２３７】本発明の化合物またはその医薬上許容しう
る塩は、場合によっては他の抗リウマチ剤（金剤、ペニ
シラミン、ブシラミン、アザチオプリン、シクロフォス
ファミド，メトトレキセート等）、免疫抑制剤、ステロ
イド剤（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキ
サメサゾン、ヒドロコルチゾン等）または非ステロイド
性抗炎症薬等と一緒に使用することができる。なお、免
疫抑制剤として特に好ましいものは、ブレキナールナト
リウム、デオキシスパーガリン、ミゾリビン、ミコフェ
ノール酸２−モルホリノエチルエステル、シクロスポリ
ン、ラパマイシン、タクロリムス水和物、レフルノマイ
ドおよびＯＫＴ−３から選択される。

【０２３８】さらに、本発明の化合物またはその医薬上
許容しうる塩は、場合によっては抗生物質と一緒に使用
することができ、抗生物質として使用できるものは、ペ
ニシリン系抗生物質（アンピシリン、アモキシシリンな
ど）、セフェム系抗生物質（セファクロル、セフォチア
ム、セフロキシム、セフチゾキシム、セフメタゾールな
ど）、カルバペネムおよびモノバクタム系抗生物質（イ
ミペネムなど）、β−ラクタマーゼ阻害剤（クラブラン
酸、スルバクタムなど）、アミノグリコシド系抗生物質
（カナマイシン、ゲンタマイシンなど）、マクロライド
系抗生物質（エリスロマイシン、クラリスロマイシンな
ど）、テトラサイクリン系抗生物質（テトラサイクリ
ン、ミノサイクリンなど）、グリコペプチド系抗生物質
（バンコマイシン）またはクロラムフェニコールなどが
あげられる。

【０２３９】本発明の化合物（Ｉ）をＴＮＦ−α産生抑
制および／またはＩＬ−１０産生促進剤として使用する
場合は、一般的な医薬製剤として調製される。たとえ
ば、本発明化合物（Ｉ）を製剤上許容しうる担体（賦形
剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈
剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物ま
たは錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ
剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻
剤、眼軟膏等の製剤として経口または非経口に適した形
態で処方される。

【０２４０】固体製剤とする場合は、添加剤、たとえ
ば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、
マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アル
ギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラ
ンガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン
類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビ
トール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリ
エチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルクなどが用いられる。さらに、錠
剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖
衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠
あるいは二層錠、多層錠とすることができる。

【０２４１】半固体製剤とする場合は、動植物性油脂
（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油など）、鉱物
性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィンな
ど）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウな
ど）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステ
ル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸など）等
が用いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプ
ゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール
（日本油脂社製）などが挙げられる。

【０２４２】液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば
塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリ
ン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコ
ールなどが挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌
の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たと
えばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適
当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナ
トリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえ
ば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用し
てもよい。さらに、点眼剤または点鼻剤とする場合は水
性液剤または水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水
溶液があげられる。この点眼用または点鼻用液剤には緩
衝剤（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、
炭酸塩緩衝剤等が好ましい）、等張化剤、溶解補助剤、
保存剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤（ｐＨは通常
約６〜８．５に調整することが好ましい）、芳香剤のよ
うな各種添加剤を適宜添加してもよい。

【０２４３】これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．
１〜１００重量％であり、適当には１〜５０重量％であ
る。投与量は患者の症状、体重、年令などにより変わり
うるが、通常経口投与の場合、成人一日当たり０．０１
〜５０ｍｇ程度であり、これを一回または数回に分けて
投与するのが好ましい。

【０２４４】

【実施例】以下に、実施例、製剤処方例および薬理試験
をあげて本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤および／または
ＩＬ−１０産生促進剤をさらに具体的に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１：１−フェニル−４−（４−（４−（ピリジン
−２−イル）フェニル）ブチル）ピペラジン １／１０
水和物（化合物６６）の合成 （１）１−ブロモフェニル−４−クロロブタン−１−オ
ン

【０２４５】

【化７３】

【０２４６】塩化アルミニウム（２５．３ｇ）のジクロ
ロエタン（１００ｍｌ）溶液に氷冷下、４−クロロブチ
リル クロリド（２１．３ｍｌ）を加え、更にブロモベ
ンゼン（１０ｍｌ）を５〜７℃で加えた。室温で２時間
撹拌した後氷水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽
出液を水，飽和炭酸水素ナトリウム水，飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて
精製して黄色油状物質（１５．３ｇ）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.22(2H,m),3.14(2H,t,J=7.3Hz),3.67
(2H,t,J=5.9Hz),7.61(2H,d,J=8.6Hz),7.83(2H,d,J=8.6H
z) IR(KBr):2960,1734,1686,1585cm^-1 MS(EI):262(M⁺) 元素分析: 計算値 C;45.92,H;3.85,N;0.00 分析値 C;45.93,H;3.98,N;0.00 （２）１−ブロモ−４−（４−クロロブチル）ベンゼン

【０２４７】

【化７４】

【０２４８】１−ブロモフェニル−４−クロロブタン−
１−オン（５．０ｇ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）
溶液に氷冷下トリエチルシラン（６．７ｍｌ）を加え、
室温で１．５時間攪拌した。反応液を氷水（２００ｍ
ｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製して黄色油
状物質（４．６ｇ）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.70-1.1.85(4H,m),2.59(2H,t,J=7.3H
z),3.53(2H,t,J=6.6Hz),7.04(2H,d,J=8.6Hz),7.39(2H,
d,J=8.6Hz) IR(KBr):2594,2873,1488cm^-1 MS(EI):248(M⁺) 元素分析: 計算値 C;48.52,H;4.89,N;0.00 分析値 C;48.85,H;5.59,N;0.00 （３）１−ブロモ−４−（４−ヨードブチル）ベンゼン

【０２４９】

【化７５】

【０２５０】１−ブロモ−４−（４−クロロブチル）ベ
ンゼン（４．６ｇ）、ヨウ化ナトリウム（４．２ｇ）の
２−ブタノン（５０ｍｌ）溶液を２．５時間加熱還流し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１００：１）にて精製して黄色油状物質（６．０
ｇ）を得た。 1H-NMR(CDCl3)δ:1.65-1.85(4H,m),2.58(2H,t,J=7.9H
z),3.18(2H,t,J=6.6Hz),7.04(2H,d,J=8.6Hz),7.39(2H,
d,J=8.6Hz) （４）１−フェニル−４−（４−（４−ブロモフェニ
ル）ブチル）ピペラジン

【０２５１】

【化７６】

【０２５２】１−ブロモ−４−（４−ヨードブチル）ベ
ンゼン（２．１ｇ）、フェニルピペラジン（１．０
ｇ）、炭酸カリウム（０．６ｇ）のエタノール（２０ｍ
ｌ）溶液を４０℃で５時間攪拌した。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精
製して白色固体（１．７ｇ）を得た。 融点：92〜93℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.50-1.70(4H,m),2.39(2H,t,J=7.3H
z),2.55-2.62(6H,m),3.19(4H,m),6.84(1H,t,J=7.3Hz),
6.92(2H,d,J=9.2Hz),7.05(2H,d,J=8.6Hz),7.25(2H,m),
7.38(2H,m) IR(KBr):2935,2823,2779,1598,1486cm^-1 MS(EI):373(M⁺) 元素分析: 計算値 C;64.34,H;6.75,N;7.50 分析値 C;64.01,H;6.74,N;7.35 （５）１−フェニル−４−（４−（４−（ピリジン−２
−イル）フェニル）ブチル）ピペラジン １／１０水和
物

【０２５３】

【化７７】

【０２５４】１−フェニル−４−（４−（４−ブロモフ
ェニル）ブチル）ピペラジン（０．５ｇ）のテトラヒド
ロフラン（１０ｍｌ）溶液中に１．６Ｍのｎ−ブチルリ
チウムヘキサン溶液（０．９ｍｌ）を−７８℃で滴下
し、同温で４０分攪拌した。これにボロン酸トリメチル
エステル（０．１８ｍｌ）を−７８℃で滴下し同温で３
０分攪拌した後、室温で３０分攪拌した。この反応液に
硫酸（１．１ｍｌ）、水（２．２ｍｌ）を氷冷下加え、
室温で３０分攪拌した。この反応液を炭酸カリウム水溶
液で中和した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
溶媒を留去した。得られた残渣（０．５ｇ）に２−ブロ
モピリジン（０．１４ｍｌ）、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（５０．２ｍｇ）、炭酸ナト
リウム（３０７ｍｇ）、ベンゼン（３ｍｌ）、エタノー
ル（０．５ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）を加え、４．５時
間加熱還流した。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸
エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製
して白色固体（０．３ｇ）を得た。得られた白色固体を
エタノール／イソプロピルエーテル／ヘキサン（１：２
０：２０）にて結晶化して、この結晶をイソプロピルエ
ーテル／ヘキサン（１：２）から再結晶することによ
り、標記化合物（７２ｍｇ）を白色結晶として得た。融
点：124〜126℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.45-1.55(2H,m),1.55-1.70(2H,m),
2.34(2H,t,J=7.3Hz),2.40-2.50(4H,m),2.66(2H,t,J=7.3
Hz),3.08-3.12(4H,m),6.76(1H,t,J=7.3Hz),6.90(2H,d,J
=7.9Hz),7.19(2H,dd,J=7.3,7.3Hz),7.31-7.33(3H,m),7.
80-7.95(2H,m),8.00(2H,d,J=8.6Hz),8.64(1H,d,J=4.6H
z) IR(KBr):2964,2929,2807,1598cm^-1 MS(EI):371(M⁺) 元素分析: 計算値 C;80.43,H;7.88,N;11.26 分析値 C;80.22,H;7.89,N;11.12 実施例２：５−（４−（４−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル）ピリミジン（化合物７
１）の合成

【０２５５】

【化７８】

【０２５６】実施例１の（５）において２−ブロモピリ
ジンの代わりに５−ブロモピリミジンを用いて同様に反
応・処理することによって標記化合物を淡褐色結晶とし
て得た。融点：132〜134℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.57-1.77(4H,m),2.44(2H,t,J=7.6H
z),2.60(4H,t,J=5.0Hz),2.72(2H,t,J=7.3Hz),3.21(4H,
t,J=5.0Hz),6.85(1H,t,J=7.3Hz),6.92(2H,d,J=7.9Hz),
7.26(2H,dd,J=7.3,8.6Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.51(2
H,d,J=7.9Hz),8.94(2H,s),9.19(1H,s) IR(KBr):3028,2939,2831,2777,1599cm^-1 MS(EI):372(M⁺) 元素分析: 計算値 C;77.38,H;7.58,N;15.04 分析値 C;77.41,H;7.57,N;14.91 実施例３：１−フェニル−４−（４−（４−（ピリジン
−３−イル）フェニル）ブチル）ピペラジン １／５水
和物（化合物６７）の合成

【０２５７】

【化７９】

【０２５８】実施例１の（５）において、２−ブロモピ
リジンの代わりに３−ブロモピリジンを用いて同様に反
応・処理することによって標記化合物を白色結晶として
得た。融点：138〜140℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.45-1.55(2H,m),1.55-1.70(2H,m),
2.34(2H,t,J=7.3Hz),2.45-2.50(4H,m),2.66(2H,t,J=7.3
Hz),3.08-3.12(4H,m),6.76(1H,t,J=7.3Hz),6.91(2H,d,J
=7.9Hz),7.20(2H,dd,J=7.3,8.6Hz),7.34(2H,d,J=7.9H
z),7.47(1H,dd,J=4.6,7.9Hz),7.64(2H,d,J=7.9Hz),8.03
-8.07(1H,m),8.55(1H,dd,J=1.3,4.6Hz),8.88(1H,d,J=2.
0Hz) IR(KBr):2937,2825,2777,1599cm^-1 MS(EI):371(M⁺) 元素分析: 計算値 C;80.05,H;7.90,N;11.20 分析値 C;80.26,H;7.82,N;11.24 実施例４：２−アミノ−５−（４−（４−（４−フェニ
ルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）ピリミジ
ン ２／５水和物（化合物６８）の合成

【０２５９】

【化８０】

【０２６０】実施例１の（５）において、２−ブロモピ
リジンの代わりに２−アミノ−５−ブロモピリミジンを
用いて同様に反応・処理することによって標記化合物を
淡褐色結晶として得た。融点：182〜185℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.45-1.55(2H,m),1.55-1.70(2H,m),
2.34(2H,t,J=7.3Hz),2.45-2.50(4H,m),2.66(2H,t,J=7.3
Hz),3.08-3.12(4H,m),6.76(1H,t,J=7.3Hz),6.91(2H,d,J
=7.9Hz),7.20(2H,dd,J=7.3,8.6Hz),7.34(2H,d,J=7.9H
z),7.47(1H,dd,J=4.6,7.9Hz),7.64(2H,d,J=7.9Hz),8.03
-8.07(1H,m),8.55(1H,dd,J=1.3,4.6Hz),8.88(1H,d,J=2.
0Hz) IR(KBr):2937,2825,2777,1599cm^-1 MS(EI):371(M⁺) 元素分析: 計算値 C;80.05,H;7.90,N;11.20 分析値 C;80.26,H;7.82,N;11.24 実施例５：１−フェニル−４−（４−（４−（ピリジン
−４−イル）フェニル）ブチル）ピペラジン（化合物６
９）の合成

【０２６１】

【化８１】

【０２６２】実施例１の（５）において、２−ブロモピ
リジンの代わりに４−ブロモピリジン 臭化水素酸塩を
用いて同様に反応・処理することによって標記化合物を
白色結晶として得た。融点：153〜154℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.55-1.75(4H,m),2.44(2H,t,J=7.9H
z),2.55-2.60(4H,m),2.71(2H,t,J=6.6Hz),3.15-3.25(4
H,m),6.85(1H,t,J=7.3Hz),6.93(2H,d,J=7.9Hz),7.22-7.
32(4H,m),7.49(1H,dd,J=1.3,4.6Hz),7.57(2H,d,J=8.6H
z),8.64(2H,dd,J=1.3,4.6Hz) IR(KBr):2935,2815,1601cm^-1 MS(EI):371(M⁺) 元素分析: 計算値 C;80.82,H;7.87,N;11.31 分析値 C;80.43,H;8.01,N;11.19 実施例６：１−（４−（４−（３−アミノピリジン−６
−イル）フェニル）ブチル）−４−フェニルピペラジン
（化合物７０）の合成

【０２６３】

【化８２】

【０２６４】実施例１の（５）において、２−ブロモピ
リジンの代わりに２−ブロモ−５−アミノピリジンを用
いて同様に反応・処理することによって標記化合物を白
色結晶として得た。融点：159〜161℃ 実施例７：１−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ブチ
ル）−４−フェニルピペラジン １／２水和物（化合物
２１）の合成

【０２６５】

【化８３】

【０２６６】１−フェニル−４−（４−（４−ブロモフ
ェニル）ブチル）ピペラジン（１．０ｇ）のテトラヒド
ロフラン（２０ｍｌ）溶液中に１．６Ｍのｎ−ブチルリ
チウムヘキサン溶液（２．５ｍｌ）を−７８℃で滴下
し、同温で３０分攪拌した。これにボロン酸トリメチル
エステル（０．４５ｍｌ）を−７８℃で滴下し同温で１
時間攪拌した後、室温で１．５時間攪拌した。この反応
液に水を加え、０℃で３０分攪拌した。この反応液を希
塩酸で中和した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製して白色固体（０．２ｇ）を得た。得
られた白色固体を酢酸エチル／イソプロピルエーテルに
て結晶化することにより、標記化合物（１２７ｍｇ）を
白色結晶として得た。融点：159〜161℃ 実施例８：４−（４−（４−メトキシフェニル）ブチ
ル）−１−フェニルピペラジン（化合物２３）の合成 （１）４−（４−メトキシフェニル）ブチル ｐ−トル
エンスルホナート

【０２６７】

【化８４】

【０２６８】４−（４−メトキシフェニル）ブタノール
（１０．８ｇ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）溶液に
氷冷下、ｐ−トルエンスルホニル クロリド（１１．５
ｇ）、トリエチルアミン（８．４ｍｌ）を加え、室温で
３．５時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル（３００
ｍｌ）を加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡褐
色油状物質（２０．５ｇ）を得た。 （２）４−（４−ヨードブチル）−１−メトキシベンゼ
ン

【０２６９】

【化８５】

【０２７０】４−（４−メトキシフェニル）ブチル ｐ
−トルエンスルホナート（２０ｇ）の２−ブタノン（３
００ｍｌ）溶液によう化ナトリウム（１３．５ｇ）を加
え、３時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、
水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、溶媒を留去して黒色油状物質を得
た。得られた黒色油状物質をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）にて精製して黒色油状物質（１２．３ｇ）を得た。 （３）４−（４−（メトキシフェニル）ブチル）−１−
フェニルピペラジン

【０２７１】

【化８６】

【０２７２】４−（４−ヨードブチル）−１−メトキシ
ベンゼン（１．１ｇ）のジメチルホルムアミド（２５ｍ
ｌ）溶液にフェニルピペラジン（０．６ｇ）、炭酸カリ
ウム（１．０ｇ）を加え、８０℃で２．５時間攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥後、溶媒を留去して褐色固体（１．３ｇ）を得
た。得られた褐色固体をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に
て精製して白色固体（１．２ｇ）を得た。得られた白色
固体を酢酸エチル／ヘキサンにて結晶化することにより
標記化合物（１．１ｇ）を白色結晶として得た。融点：
76〜77℃ 実施例９：Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−４−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド ２塩酸塩 １水和物（化合物３４）
の合成 （１）Ｎ−フェニルメチルアセトアミド

【０２７３】

【化８７】

【０２７４】ベンジルアミン（１００ｍｌ）、水酸化ナ
トリウム（４４ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）−
水（２００ｍｌ）溶液中に、氷冷下、塩化アセチル（７
８ｍｌ）を１時間かけて滴下した後、室温で３０分攪拌
した。反応液をクロロホルムにて抽出し、抽出液を水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留
去して白色固体（１６０ｇ）を得た。得られた白色固体
をヘキサン−酢酸エチルにて結晶化して白色結晶（１２
５．７ｇ）を得た。融点：61〜62℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.00(3H,s),4.41(2H,d,J=5.3Hz),5.96
(1H,brs),7.24-7.37(5H,m) IR(KBr):3298,3029,1645,1552cm^-1 MS(EI):150((M+1)⁺) 元素分析: 計算値 C;72.46,H;7.43,N;9.39 分析値 C;72.40,H;7.32,N;9.35 （２）Ｎ−（４−（４−クロロ−１−オキソブチル）フ
ェニルメチル）アセトアミド

【０２７５】

【化８８】

【０２７６】塩化アルミニウム（２２４．３ｇ）のジク
ロロエタン（８００ｍｌ）懸濁液に４−クロロブタノイ
ルクロリド（１８８．３ｍｌ）を氷冷下４５分かけて滴
下した。同温で１５分攪拌した後、Ｎ−フェニルメチル
アセトアミド（１２５．５ｇ）のジクロロエタン（４０
０ｍｌ）溶液を氷冷下１時間かけて滴下した。４５℃で
２．５時間攪拌した後、水（１０００ｍｌ）を氷冷下加
え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を
ヘキサン−酢酸エチルにて結晶化して白色結晶（２９
ｇ）を得た。融点：110〜113℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.04(3H,s),2.21(2H,m),3.15(2H,t,J=
7.3Hz),3.67(2H,t,J=5.9Hz),4.48(2H,d,J=5.9Hz),7.27
(1H,brs),7.36(2H,d,J=7.9Hz),7.92(2H,d,J=7.9Hz) IR(KBr):3288,2923,1683,1645cm^-1 MS(EI):253(M⁺) 元素分析: 計算値 C;61.54,H;6.36,N;5.52 分析値 C;61.62,H;6.24,N;5.61 （３）Ｎ−（４−（４−クロロ−１−ヒドロキシブタン
−１−イル）フェニルメチル）アセトアミド

【０２７７】

【化８９】

【０２７８】Ｎ−（４−（４−クロロ−１−オキソブチ
ル）フェニルメチル）アセトアミド（５．０ｇ）のメタ
ノール（５０ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７
４５．５ｍｇ）を氷冷下加え、同温で１時間攪拌した。
反応液に２％塩酸（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルに
て抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色油状物
質を得た。得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２０：１）にて精製して褐色油状物質（５．９ｇ）
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.75-1.95(4H,m),1.99(3H,s),3.54(2
H,m),4.36(2H,d,J=5.3Hz),4.69(1H,m),6.01(1H,brs),7.
21-7.31(4H,m) IR(KBr):3299,2956,1652,1544cm^-1 MS(EI):255(M⁺) （４）Ｎ−（４−（４−クロロ−１−（第３級ブチルジ
メチルシリルオキシ）ブチル）フェニルメチル）アセト
アミド

【０２７９】

【化９０】

【０２８０】Ｎ−（４−（４−クロロ−１−ヒドロキシ
ブチル）フェニルメチル）アセトアミド（５．７ｇ）、
第３級ブチルジメチルシリルクロリド（３．７ｇ）、
イミダゾール（１．７ｇ）のジメチルホルムアミド（５
０ｍｌ）溶液を室温で４時間攪拌した。反応液に水（３
００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、溶媒を留去して淡褐色油状物質（１０．４ｇ）を
得た。得られた淡褐色油状物質をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝２０：１）にて精製して淡黄色油状物質（７．９ｇ）
を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.00(3H,s),0.17(3H,s),1.03(9H,s),
1.90-2.00(4H,m),2.17(3H,s),3.60-3.70(2H,m),4.56(2
H,d,J=5.9Hz),4.84(1H,m),5.89(1H,brs),7.30-7.40(4H,
m) IR(KBr):3290,2954,2929,2856,1656,1552cm^-1 MS(EI):370(M⁺) （５）Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）−１−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）
ブチル）フェニルメチル）アセトアミド

【０２８１】

【化９１】

【０２８２】Ｎ−（４−（４−クロロ−１−（第３級ブ
チルジメチルシリルオキシ）ブチル）フェニルメチル）
アセトアミド（７．７ｇ）、 臭化ナトリウム（２．４
ｇ）のジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）溶液を６０℃
で１．５時間攪拌した。反応液にフェニルピペラジン
（３．８ｍｌ）、炭酸カリウム（３．５ｇ）を加え、８
０℃で３時間攪拌した。反応液に水（３００ｍｌ）を加
え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留
去して淡黄色油状物質（１７ｇ）を得た。得られた淡黄
色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精
製して淡黄色油状物質（９．４ｇ）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.13(3H,s),0.03(3H,s),0.89(9H,s),
1.45-1.55(2H,m),1.55-75(2H,m),2.02(3H,s),2.34(2H,
m),2.53-2.56(4H,m),3.16-3.37(4H,m),4.40(2H,d,J=5.9
Hz),4.67(1H,t,J=5.9Hz),5.87(1H,brs),6.84(1H,t,J=7.
3Hz),6.91(2H,d,J=7.9Hz),7.18-7.28(6H,m) IR(KBr):2950,2929,2856,1678,1601,1549cm^-1 MS(EI):495(M⁺) （６）Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−４−（４−フェニ
ルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）ア
セトアミド ２塩酸塩 １水和物

【０２８３】

【化９２】

【０２８４】Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）−１−（第３級ブチルジメチルシリルオ
キシ）ブチル）フェニルメチル）アセトアミド（９．２
ｇ）、 テトラブチルアンモニウムフロリド（２２．８
ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ ｍｌ）溶液を６０℃
で５時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を
留去して淡黄色油状物質（１１．５ｇ）を得た。得られ
た淡黄色油状物質をエタノール（１００ｍｌ）に溶解
し、４Ｍ塩化水素−ジオキサン（１４ｍｌ）を加え攪拌
し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチ
ル／エタノール／水から再結晶することにより、標記化
合物（６．０ｇ）を白色結晶として得た。融点：160〜1
61℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.55-1.65(2H,m),1.70-1.90(2H,m),
1.87(3H,s),3.00-3.25(6H,m),3.45-3.52(2H,m),3.76-3.
80(2H,m),4.22(2H,d,J=5.9Hz),4.55(1H,t,J=6.6Hz),6.8
7(1H,t,J=7.3Hz),7.00(2H,d,J=7.9Hz),7.19-7.31(6H,
m),8.41(1H,t,J=5.9Hz),11.06(1H,brs) IR(KBr):3344,2989,2954,2499,2422,1645,1551cm^-1 MS(EI):381(M⁺) 元素分析: 計算値 C;58.47,H;7.47,N;8.89 分析値 C;58.69,H;7.25,N;8.90 実施例１０：Ｎ−（４−（１−オキソ−４−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）
アセトアミド（化合物３５）の合成

【０２８５】

【化９３】

【０２８６】Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−４−（４−
フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド ２塩酸塩 １水和物（０．５ｇ）の
水溶液（１０ｍｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて
アルカリ性にしてクロロホルムにて抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、溶媒を留去してアモルファス物質を得た。得られ
たアモルファス物質のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に
二酸化マンガン（１．９ｇ）を加え、室温で２．５時間
攪拌した後、２時間加熱還流した。反応液をセライト濾
過した後、溶媒を留去して淡黄色固体物質（０．３６
ｇ）を得た。得られた淡黄色固体物質を酢酸エチル／エ
タノールで結晶化することにより、標記化合物（０．２
６ｇ）を白色結晶として得た。融点：163〜164℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.80-1.85(2H,m),1.88(3H,s),2.347
-2.39(2H,m),2.45-2.50(4H,m),2.98-3.07(6H,m),4.31(2
H,d,J=5.9Hz),6.75(1H,t,J=7.3Hz),6.89(2H,d,J=7.9H
z),7.19(2H,dd,J=7.3,8.6Hz),7.37(2H,d,J=8.6Hz),7.92
(2H,d,J=7.9Hz),8.40(1H,t,J=5.9Hz) IR(KBr):3251,3074,2939,2825,1678,1646,1601cm^-1 MS(EI):379(M⁺) 元素分析: 計算値 C;72.79,H;7.70,N;11.07 分析値 C;72.72,H;7.75,N;11.08 実施例１１：Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−３−（４−
フェニルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニルメ
チル）アセトアミド ２塩酸塩 ２水和物（化合物３
３）の合成 （１）Ｎ−（４−（３−クロロ−１−オキソプロピル）
フェニルメチル）アセトアミド

【０２８７】

【化９４】

【０２８８】実施例９の（２）において４−クロロブタ
ノイルクロリドの代わりに３−クロロプロパノイルクロ
リドを用いて同様に反応・処理することによってＮ−
（４−（３−クロロ−１−オキソプロピル）フェニルメ
チル）アセトアミドを白色結晶として得た。 （２）Ｎ−（４−（３−クロロ−１−ヒドロキシプロピ
ル）フェニルメチル）アセトアミド

【０２８９】

【化９５】

【０２９０】実施例９の（３）において、Ｎ−（４−
（４−クロロ−１−オキソブチル）フェニルメチル）ア
セトアミドの代わりにＮ−（４−（３−クロロ−１−オ
キソプロピル）フェニルメチル）アセトアミドを用いて
同様に反応・処理することによって、Ｎ−（４−（３−
クロロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルメチル）ア
セトアミドを得た。 （３）Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−３−（４−フェニ
ルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニルメチル）
アセトアミド ２塩酸塩 ２水和物

【０２９１】

【化９６】

【０２９２】Ｎ−（４−（３−クロロ−１−ヒドロキシ
プロピル）フェニルメチル）アセトアミド（２．０
ｇ）、フェニルピペラジン（１．０５ｇ）、炭酸カリウ
ム（２．３ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶
液を１００℃で５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢
酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡
褐色油状物質（２．０ｇ）を得た。得られた淡褐色油状
物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル）にて精製して淡褐色油状物質（０．９
ｇ）を得た。得られた淡褐色油状物質をメタノールに溶
解し、塩化水素−エーテルを加え攪拌し、析出した結晶
を濾取した。得られた結晶を酢酸エチル／メタノールか
ら再結晶することにより、標記化合物（０．３６ｇ）を
白色結晶として得た。融点：128〜129.5℃ 実施例１２：Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）アセトアミド
２塩酸塩（化合物８）の合成 （１）Ｎ−（４−（４−クロロブチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド

【０２９３】

【化９７】

【０２９４】Ｎ−（４−（４−クロロ−１−オキソブチ
ル）フェニルメチル）アセトアミド（３０ｇ）のトリフ
ルオロ酢酸（１００ｍｌ）溶液に氷冷下トリエチルシラ
ン（４１．５ｍｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽
出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して
褐色油状物質を得た。得られた褐色油状物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）にて精製して淡褐色固体物
質（２０ｇ）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.65-1.85(4H,m),1.99(3H,s),2.60-2.
65(2H,m),3.50-3.56(2H,m),4.37(2H,d,J=5.9Hz),5.80-
6.00(1H,m),7.12-7.21(4H,m) MS(EI):239(M⁺) （２）Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成

【０２９５】

【化９８】

【０２９６】Ｎ−（４−（４−クロロブチル）フェニル
メチル）アセトアミド（２０ｇ）、フェニルピペラジン
（１９．２ｇ）、炭酸カリウム（１２．３ｇ）、ヨウ化
カリウム（９．８ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）懸濁
液を５０℃で９．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮
した後、水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色油状物質を得
た。得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１
０：１）にて精製して淡褐色固体物質（１０ｇ）を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.50-1.70(4H,m),2.01(3H,s),2.40(2
H,t,J=7.3Hz),2.56-2.68(6H,m),3.18-3.21(4H,m),4.39
(2H,d,J=5.3Hz),5.65-5.80(1H,m),6.85(1H,t,J=7.3Hz),
6.92(2H,d,J=7.9Hz),7.13-7.30(6H,m) MS(EI):365(M⁺) （３）Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニルメチル）アセトアミド ２塩
酸塩の合成

【０２９７】

【化９９】

【０２９８】Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）アセトアミド
（３．０ｇ）のエタノール溶液に１Ｍ塩化水素−エーテ
ル溶液を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶
をエタノールにて再結晶することにより、 標記化合物
（１．５ｇ）を白色結晶として得た。 融点：187〜190℃（分解）¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.55-1.65(2H,m),1.70-1.80(2H,m),
1.87(3H,s),2.60(2H,t,J=7.3Hz),3.05-3.25(6H,m),3.49
-3.54(2H,m),3.75-3.80(2H,m),4.21(2H,d,J=5.3Hz),6.8
7(1H,t,J=7.3Hz),7.00(2H,d,J=7.9Hz),7.21-7.31(6H,
m),8.37(1H,m),11.09(1H,brs) IR(KBr):3257,2933,2503,2358,1635,1546cm^-1 MS(EI):365(M⁺) 元素分析: 計算値 C;63.01,H;7.59,N;9.58 分析値 C;62.86,H;7.59,N;9.47 実施例１３：４−（４−（４−（（メトキシカルボニル
アミノ）メチル）フェニル）ブチル）−１−フェニルピ
ペラジン（化合物１２）の合成 （１） ４−（４−（４−（アミノメチル）フェニル）
ブチル）−１−フェニルピペラジン

【０２９９】

【化１００】

【０３００】Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）アセトアミド
（７．４ｇ） の１０％塩酸（１００ｍｌ）溶液を７時
間加熱還流した。反応液に５％水酸化ナトリウム水溶液
を加え、アルカリ性にした後、酢酸エチルにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡黄色固体物質（６．
６ｇ）を得た。得られた淡黄色固体物質をエタノール／
水にて結晶化することにより、 白色結晶（６．２ｇ）
を得た。融点：56〜58℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.44(2H,brs),1.50-1.70(4H,m),2.4
0(2H,t,J=7.3Hz),2.56-2.60(4H,m),2.63(2H,t,J=6.6H
z),3.19(4H,m),3.82(2H,s),6.84(1H,t,J=7.3Hz),6.92(2
H,dd,J=1.3,7.9Hz),7.13-7.33(6H,m) IR(KBr):3288,2933,2831,1598cm^-1 MS(EI):323(M⁺) 元素分析: 計算値 C;77.97,H;9.04,N;12.99 分析値 C;77.73,H;9.11,N;12.96 （２）４−（４−（４−（（メトキシカルボニルアミ
ノ）メチル）フェニル）ブチル）−１−フェニルピペラ
ジン

【０３０１】

【化１０１】

【０３０２】４−（４−（４−（アミノメチル）フェニ
ル）ブチル）−１−フェニルピペラジン（３００ｍ
ｇ）、クロロギ酸メチル（９６．４ｍｇ）、トリエチル
アミン（１４２μｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液
を室温にて２０分攪拌した。反応液を水（１００ｍｌ）
に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶
媒を留去して白色固体物質（０．６ｇ）を得た。得られ
た白固体物質を酢酸エチル／メタノールにて結晶化する
ことにより、標記化合物（２９０ｍｇ）を白色結晶とし
て得た。融点：85〜86℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.50-1.70(4H,m),2.41(2H,t,J=7.3H
z),2.55-2.70(6H,m),3.18-3.24(4H,m),3.70(3H,s),4.33
(2H,d,J=5.9Hz),4.96(1H,brs),6.85(1H,t,J=7.3Hz),6.9
2(2H,dd,J=1.3,7.3Hz),7.11-7.32(6H,m) IR(KBr):3327,2931,2807,1689,1601cm^-1 MS(EI):381(M⁺) 元素分析: 計算値 C;72.41,H;8.19,N;11.01 分析値 C;72.52,H;8.20,N;11.15 実施例１４：１−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）ウレア（化合
物１３）の合成

【０３０３】

【化１０２】

【０３０４】４−（４−（４−（アミノメチル）フェニ
ル）ブチル）−１−フェニルピペラジン（３００ｍ
ｇ）、尿素（２２３ｍｇ）、塩酸（０．２ｍｌ），酢酸
（０．２ｍｌ）の水溶液（５ｍｌ）を３２時間加熱還流
した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルにて
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して白色固体物質
（３００ｍｇ）を得た。得られた白固体物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）にて精製して白色固体物質
（２００ｍｇ）を得た。得られた白固体物質を酢酸エチ
ル／エタノールにて結晶化することにより、標記化合物
（１５０ｍｇ）を白色結晶として得た。融点：155〜156
℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.35-1.50(2H,m),1.50-1.65(2H,m),
2.32(2H,t,J=7.3Hz),2.40-2.51(4H,m),2.57(2H,t,J=7.3
Hz),3.08-3.11(4H,m),4.13(2H,d,J=5.9Hz),5.48(2H,s),
6.34(1H,t,J=5.9Hz),6.76(1H,t,J=6.6Hz),6.91(2H,d,J=
7.9Hz),7.11-7.22(6H,m) IR(KBr):3394,3199,2924,2809,1646,1605cm^-1 MS(EI):366(M⁺) 元素分析: 計算値 C;72.10,H;8.25,N;15.29 分析値 C;71.75,H;8.17,N;15.32 実施例１５：１−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）チオウレア
（化合物２６）の合成 （１）１−エトキシカルボニル−３−（４−（４−（４
−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメ
チル）チオウレア

【０３０５】

【化１０３】

【０３０６】４−（４−（４−（アミノメチル）フェニ
ル）ブチル）−１−フェニルピペラジン（１ｇ）、エト
キシカルボニル イソチオシアナート（０．５ｇ）のア
セトン（２０ｍｌ）溶液を１．５時間加熱還流した。反
応液を氷冷下冷却して、析出した結晶を濾取することに
より、淡黄色結晶（１．１ｇ）を得た。融点：140〜143
℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.29(3H,t,J=7.3Hz),1.29(3H,t,J=7.3
Hz),1.50-1.70(4H,m),2.41(2H,t,J=7.9Hz),2.54-2.68(6
H,m),3.18-3.22(4H,m),4.19(2H,q,J=7.3Hz),4.82(2H,d,
J=5.3Hz),6.84(1H,t,J=7.3Hz),6.97(2H,d,J=7.9Hz),7.1
5-7.31(6H,m),8.16(1H,brs),9.90(1H,brs) MS(EI):454(M⁺) （２）１−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニルメチル）チオウレア

【０３０７】

【化１０４】

【０３０８】１−エトキシカルボニル−３−（４−（４
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニルメチル）チオウレア（０．５ｇ）、水酸化ナトリウ
ム（５３ｍｇ）の水（１０ｍｌ）−エタノール（１０ｍ
ｌ）溶液を３０分加熱還流した。反応液に水を加え、酢
酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して
白色固体物質（０．４４ｇ）を得た。得られた白固体物
質を酢酸エチル／エタノールにて結晶化することによ
り、標記化合物（３５０ｍｇ）を白色結晶として得た。
融点：145〜146℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.45-1.64(4H,m),2.32(2H,t,J=7.3H
z),2.44-2.51(4H,m),2.58(2H,t,J=2.0Hz),3.08-3.11(4
H,m),4.57(2H,brs),6.76(1H,t,J=7.3Hz),6.91(2H,d,J=
7.9Hz),7.02(2H,brs),7.14-7.22(6H,m),7.92(1H,brs) IR(KBr):3402,3230,2939,2811,1637,1601cm^-1 MS(EI):382(M⁺) 元素分析: 計算値 C;69.07,H;7.90,N;14.65 分析値 C;68.82,H;7.81,N;14.64 実施例１６：Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）トリフルオロ
アセトアミド（化合物１５）の合成

【０３０９】

【化１０５】

【０３１０】４−（４−（４−（アミノメチル）フェニ
ル）ブチル）−１−フェニルピペラジン（１ｇ）、無水
トリフルオロ酢酸（０．４８ｍｌ）、トリエチルアミン
（０．４７ｍｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を室
温にて３０分攪拌した。反応液に水を加え、クロロホル
ムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して白色固
体物質（１．３ｇ）を得た。得られた白固体物質を水／
エタノールにて結晶化することにより、標記化合物（７
３０ｍｇ）を白色結晶として得た。融点：118〜120℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.40-1.65(4H,m),2.32(2H,t,J=7.3H
z),2.44-2.51(4H,m),2.58(2H,t,J=7.3Hz),3.08-3.11(4
H,m),4.35(2H,d,J=5.9Hz ),6.76(1H,t,J=7.3Hz),6.91(2
H,d,J=7.9Hz),7.18-7.22(6H,m),9.95(1H,m) IR(KBr):3315,2929,2813,1701,1601cm^-1 MS(EI):419(M⁺) 元素分析: 計算値 C;65.85,H;6.73,N;10.02 分析値 C;65.80,H;6.78,N;9.97 実施例１７：Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）
アセトアミド １／５水和物（化合物１７）の合成 （１）４−（４−（４−（（Ｎ−エチルアミノ）メチ
ル）フェニル）ブチル）−１−フェニルピペラジン １
／５水和物

【０３１１】

【化１０６】

【０３１２】Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）アセトアミド
（１．０ｇ）、リチウムアルミニウムヒドリド（３１１
ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を５時間
加熱還流した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液（４
ｍｌ）を加え、３０分攪拌した。沈殿物をセライト濾過
した後、溶媒を留去して白色固体物質（１．０ｇ）を得
た。得られた白固体物質をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：アン
モニア水＝２０：１：０．１）にて精製して白色固体物
質（０．８５ｇ）を得た。融点：36〜38℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H,t,J=7.3Hz),1.50-1.70(4H,
m),2.00-2.10(2H,m),2.40(2H,t,J=7.9Hz),2.48-2.65(4
H,m),2.69(2H,q,J=7.3Hz),3.17-3.21(4H,m),3.76(2H,
s),6.84(1H,t,J=7.3Hz),6.92(2H,d,J=7.9Hz),7.12-7.32
(6H,m) IR(KBr):3025,2929,2808,1601,1504cm^-1 MS(EI):351(M⁺) 元素分析: 計算値 C;77.79,H;9.48,N;11.83 分析値 C;77.76,H;9.67,N;11.89 （２）Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）アセト
アミド １／５水和物

【０３１３】

【化１０７】

【０３１４】４−（４−（４−（（Ｎ−エチルアミノ）
メチル）フェニル）ブチル）−１−フェニルピペラジン
１／５水和物（０．７ｇ）、無水酢酸（０．２１ｍ
ｌ）、トリエチルアミン（０．３１ｍｌ）の塩化メチレ
ン（１０ｍｌ）溶液を室温で１時間攪拌した。反応液に
水（１００ｍｌ）を加え、クロロホルムにて抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去して無色透明油状物質（０．
９ｇ）を得た。得られた無色透明油状物質をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝２０：１）にて精製することにより、標記
化合物（０．７ｇ ）を白色結晶として得た。融点：74
〜75℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.10(1.5H,t,J=7.3Hz),1.13(1.5H,t,J
=7.3Hz),1.50-1.70(4H,m),2.11(1.5H,s),2.16(1.5H,s),
2.35-2.45(2H,m),2.55-2.70(6H,m),3.15-3.20(4H,m),3.
25(1H,q,J=7.3Hz),3.41(1H,q,J=7.3Hz),4.48(1H,s),4.5
5(1H,s),6.84(1H,t,J=7.3Hz),6.92(2H,d,J=7.9Hz),7.07
-7.29(6H,m) IR(KBr):2972,2931,2804,1637,1597cm^-1 MS(EI):393(M⁺) 元素分析: 計算値 C;75.60,H;8.98,N;10.58 分析値 C;75.71,H;9.18,N;10.63 実施例１８：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）
アセトアミド（化合物１９）の合成 （１）Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニルメチル）ホルムアミド

【０３１５】

【化１０８】

【０３１６】無水酢酸（０．６３ｍｌ）、ギ酸（０．２
７ｍｌ）の混合物を５０〜６０℃で２時間攪拌した後、
４−（４−（４−（アミノメチル）フェニル）ブチル）
−１−フェニルピペラジン（１．０ｇ）の塩化メチレン
（２０ｍｌ）溶液を氷冷下加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液にエタノール（１０ｍｌ）、水（１００ｍ
ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を注
ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を
留去して黄色固体物質（１．３ｇ）を得た。得られた黄
色固体物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精
製することにより、白色結晶（１．０ｇ ）を得た。こ
の白色結晶を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すること
により白色結晶（０．９ｇ）を得た。融点：93〜96℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.42-1.63(4H,m),2.57(2H,t,J=7.9H
z),2.44-2.51(4H,m),2.57(2H,t,J=7.3Hz),3.07-3.11(4
H,m),4.29(2H,d,J=5.9Hz),6.76(1H,t,J=7.3Hz),6.91(2
H,d,J=7.9Hz),7.13-7.36(6H,m),8.11(1H,d,J=1.3Hz),8.
44(1H,m) IR(KBr):3304,2931,2840,1662,1600cm^-1 MS(EI):351(M⁺) 元素分析: 計算値 C;75.18,H;8.32,N;11.96 分析値 C;75.28,H;8.28,N;12.03 （２）４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）フ
ェニル）ブチル）−１−フェニルピペラジン

【０３１７】

【化１０９】

【０３１８】Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）ホルムアミド
（０．７ｇ）、リチウムアルミニウムヒドリド（７５ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を３．５時
間加熱還流した。反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液
（１ｍｌ）を加え、３０分攪拌した。沈殿物をセライト
濾過した後、溶媒を留去して無色透明油状物質（０．７
ｇ）を得た。¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.50-1.70(5H,m),2.40(2H,t,J=7.3H
z),2.45(3H,s),2.56-2.66(6H,m),3.18-3.21(4H,m),3.71
(2H,s),6.84(1H,t,J=7.3Hz),6.92(2H,d,J=7.9Hz),7.12-
7.33(6H,m) MS(EI):337(M⁺) （３）Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）アセト
アミド

【０３１９】

【化１１０】

【０３２０】４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチ
ル）フェニル）ブチル）−１−フェニルピペラジン
（０．７ｇ）、無水酢酸（０．１９ｍｌ）、トリエチル
アミン（０．２７ｍｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶
液を室温にて１時間攪拌した。反応液に水（５０ｍｌ）
を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶
媒を留去して淡黄色油状物質（０．８ｇ）を得た。得ら
れた淡黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：
１）にて精製することにより、標記化合物（０．６ｇ
）を白色結晶として得た。融点：56〜58℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.41-1.61(4H,m),2.03(1H,s),2.05(2
H,s),2.32(2H,t,J=6.6Hz),2.44-2.50(4H,m),2.51-2.61
(2H,m),2.77(1H,s),2.88(2H,s),3.07-3.11(4H,m),4.44
(1.3H,s),4.49(0.7H,s),6.76(1H,t,J=7.3Hz),6.90(2H,
d,J=7.9Hz),7.09-7.22(6H,m) IR(KBr):2933,2816,1641,1601cm^-1 MS(EI):380(M⁺) 元素分析: 計算値 C;75.95,H;8.76,N;11.07 分析値 C;75.60,H;8.83,N;10.97 実施例１９：１−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）グアニジン
３臭化水素酸塩の合成 （１）１，２−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３
−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）
ブチル）フェニルメチル）グアニジン

【０３２１】

【化１１１】

【０３２２】４−（４−（４−（アミノメチル）フェニ
ル）ブチル）−１−フェニルピペラジン（１．０ｇ）、
トリエチルアミン（０．５２ｍｌ）のメタノール（１０
ｍｌ）溶液に、１，３−ビス（ベンジルオキシカルボニ
ル）メチルイソチオ尿素（１．３ｇ）のメタノール（５
ｍｌ）溶液を氷冷下加え、室温で８時間攪拌した。析出
した結晶を濾取し、得られた結晶を酢酸エチル／ヘキサ
ンにて再結晶することにより白色結晶（１．２ｇ）を得
た。融点：89〜91℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.51-1.70(4H,m),2.41(2H,t,J=7.9H
z),2.57-2.68(6H,m),3.18-3.22(4H,m),4.59(2H,d,J=5.3
Hz),5.14(2H,s),5.15(2H,s),6.84(1H,t,J=7.3Hz),6.92
(2H,d,J=7.9Hz),7.13-7.41(16H,m),8.54(1H,m),11.78(1
H,s) IR(KBr):3334,2940,2811,1728,1639cm^-1 元素分析: 計算値 C;72.01,H;6.84,N;11.05 分析値 C;72.08,H;6.76,N;11.05 （２）１−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニルメチル）グアニジン ３臭化
水素酸塩

【０３２３】

【化１１２】

【０３２４】１，２−ビス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−３−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニルメチル）グアニジン（１．１
ｇ）の３０％臭化水素酸−酢酸（３５ｍｌ）溶液を室温
にて４．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、エタ
ノール（５０ｍｌ）−酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて
析出した結晶を濾取することにより白色結晶（１．９
ｇ）を得た。得られた結晶をエタノール／水から再結晶
することにより標記化合物（０．５２ｇ）を白色結晶と
して得た。融点：180〜182℃（分解）¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.55-1.80(4H,m),2.63(2H,t,J=7.3H
z),3.01-3.20(6H,m),3.57-3.60(2H,m),3.79-3.95(7H,
m),4.35(2H,d,J=6.6Hz),6.90(1H,t,J=7.3Hz),7.00(2H,
d,J=7.9Hz),7.10-7.25(6H,m),7.93(1H,m),9.69(1H,brs) IR(KBr):3328,3155,2981,2530,1660cm^-1 元素分析: 計算値 C;43.44,H;5.63,N;11.51 分析値 C;43.80,H;5.48,N;11.09 実施例２０：Ｎ−（４−（４−（４−（ピリミジン−２
−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド １／１０水和物（化合物１）の合成

【０３２５】

【化１１３】

【０３２６】実施例１２の（２）において、フェニルピ
ペラジンの代わりに１−（２−ピリミジル）ピペラジン
２塩酸塩を用いて同様に反応・処理することによって
標記化合物を白色結晶として得た。融点：109〜111℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.40-1.60(4H,m),1.86(3H,s),2.28-
2.40(6H,m),2.54-2.59(2H,m),3.68-3.71(4H,m),4.20(2
H,d,J=5.9Hz),6.60(1H,t,J=4.6Hz),7.14(4H,s),8.23(1
H,m),8.34(2H,d,J=4.6Hz) IR(KBr):3257,2931,2804,1639,1589cm^-1 MS(EI):367(M⁺) 元素分析: 計算値 C;68.30,H;7.97,N;18.96 分析値 C;68.14,H;7.86,N;18.94 実施例２１：４−（４−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル酢酸 ２塩酸塩 １／４水和
物（化合物２５）の合成 （１）４−（４−メトキシブタン−１−イル）ベンズア
ルデヒド

【０３２７】

【化１１４】

【０３２８】４−フェニル−１−ブタノールから公知の
方法で得られる４−メトキシブタン−１−イルベンゼン
（３１１ｇ）のトリフルオロ酢酸（２３００ｍｌ）溶液
にヘキサメチレンテトラミン（２８９ｇ）を５０℃で１
時間かけて加え、７０〜７５℃で２０時間攪拌した。反
応液を氷水（５０００ｍｌ）中に注ぎ、トルエンにて抽
出した。抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、溶媒を留去して褐色油状物質（３１８ｇ）を得
た。 （２）４−（４−メトキシブタン−１−イル）ベンジル
アルコール

【０３２９】

【化１１５】

【０３３０】４−（４−メトキシブチル）ベンズアルデ
ヒド（３１８ｇ）のエタノール（１０００ｍｌ）溶液に
水素化ホウ素ナトリウム（１２．５ｇ）を氷冷下加え、
同温で攪拌した。反応液にアセトン（１００ｍｌ）を加
え、溶媒を留去した後、水を加え、トルエンにて抽出し
た。抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶
媒を留去して褐色油状物質（３００ｇ）を得た。得られ
た褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製
することにより、淡黄色油状物質（１５８ｇ）を得た。 （３）４−（４−メトキシブタン−１−イル）ベンジル
ブロミド

【０３３１】

【化１１６】

【０３３２】４−（４−メトキシブチル）ベンジルアル
コール（１５８ｇ）のベンゼン（１０００ｍｌ）溶液に
三臭化リン（８８．５ｇ）を氷冷下３０分で加え、室温
で１時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ベンゼンにて
抽出した。抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、溶媒を留去して油状物質（２０７ｇ）を得
た。 （４）４−（４−メトキシブチル）フェニルアセトニト
リル

【０３３３】

【化１１７】

【０３３４】４−（４−メトキシブチル）ベンジルブロ
ミド（２０７ｇ）のジメチルホルムアミド（７５０ｍ
ｌ）溶液にシアン化ナトリウム（４４ｇ）の水溶液（１
１０ｍｌ）を氷冷下で加え、室温で１時間攪拌した。反
応液を水に注ぎ、トルエンにて抽出した。抽出液を水、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して
油状物質（１６０ｇ）を得た。 （５）エチル ４−（４−メトキシブチル）フェニルア
セテート

【０３３５】

【化１１８】

【０３３６】４−（４−メトキシブチル）フェニルアセ
トニトリル（１６０ｇ）のエタノール（４５０ｍｌ）溶
液に硫酸（８４ｍｌ）を氷冷下で加え、４５時間加熱還
流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。
抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を
留去して油状物質（１７４ｇ）を得た。得られた油状物
質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製することによ
り、淡黄色油状物質（１５６ｇ）を得た。 （６）エチル ４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル
アセテート

【０３３７】

【化１１９】

【０３３８】エチル ４−（４−メトキシブチル）フェ
ニルアセテート（１０５ｇ）にメタンスルホン酸（５３
０ｍｌ）を氷冷下で加え、更にＤＬ−メチオニン（７
５．１ｇ）を氷冷下で加え、室温で４時間攪拌した。反
応液を氷水に注ぎ、ジイソプロピルエーテルにて抽出し
た。抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶
媒を留去して黄色油状物質（１１２ｇ）を得た。得られ
た黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製
することにより、黄色油状物質（８２ｇ）を得た。 （７）エチル ４−（４−メタンスルホニルオキシブチ
ル）フェニルアセテート

【０３３９】

【化１２０】

【０３４０】エチル ４−（４−ヒドロキシブチル）フ
ェニルアセテート（１ｇ）、メタンスルホニルクロリド
（０．３６ｍｌ）、トリエチルアミン（０．７１ｍｌ）
の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を室温で２．５時間攪
拌した。反応液にクロロホルム（１００ｍｌ）を加え、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を留去して黄色固体物質（１．４ｇ）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.65-1.80(4H,
m),2.64(2H,t,J=7.3Hz),2.97(3H,s),3.57(2H,s),4.14(2
H,q,J=7.3Hz),4.22(2H,t,J=5.9Hz),7.11-7.22(4H,m) （８）エチル ４−（４−ブロモブチル）フェニルアセ
テート

【０３４１】

【化１２１】

【０３４２】エチル ４−（４−メタンスルホニルオキ
シブチル）フェニルアセテート（１．４ｇ）、臭化ナト
リウム（０．４８ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍ
ｌ）溶液を７０℃で２時間攪拌した。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し
て無色透明油状物質（１．４５ｇ）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.70-1.95(4H,
m),2.62(2H,t,J=7.9Hz),3.41(2H,t,J=6.6Hz),3.57(2H,
s),4.14(2H,q,J=7.3Hz),7.11-7.22(4H,m) （９）エチル ４−（４−（４−フェニルピペラジン−
１−イル）ブチル）フェニルアセテート ２塩酸塩 １
／４水和物

【０３４３】

【化１２２】

【０３４４】エチル ４−（４−ブロモブチル）フェニ
ルアセテート（１．４５ｇ）、フェニルピペラジン
（０．７ｍｌ）、炭酸カリウム（０．６４ｇ）のジメチ
ルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を７０℃で２時間攪拌
した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質（２．２ｇ）を得
た。得られた黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）にて精製することにより、無色透明油状物質（１．
３５ｇ）を得た。エタノール（２０ｍｌ）を加え、さら
に４Ｍ塩化水素−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え、減
圧下濃縮して白色固体（１．６５ｇ）を得た。得られた
白色固体をエタノール（５０ｍｌ）−酢酸エチル（５０
ｍｌ）にて結晶化することにより、 標記化合物（１．
７ｇ）を白色結晶として得た。融点：194〜197℃（分
解）¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.18(3H,t,J=6.6Hz),1.55-1.65(2H,
m),1.70-1.85(2H,m),2.60(2H,t,J=7.3Hz),3.05-3.20(4
H,m),3.24-3.33(2H,m),3.45-3.55(2H,m),3.61(2H,s),3.
75-3.85(2H,m),4.08(2H,q,J=7.3Hz),6.90(1H,t,J=7.3H
z),7.04(2H,d,J=8.6Hz),7.18(4H,s),7.28(2H,dd,J=7.3,
8.6Hz),11.45(1H,brs) IR(KBr):2978,2933,2503,2383,1736cm^-1 MS(EI):380(M⁺) 元素分析: 計算値 C;62.95,H;7.59,N;6.12 分析値 C;62.90,H;7.46,N;6.09 （１０）４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル酢酸 ２塩酸塩 １／４水和物

【０３４５】

【化１２３】

【０３４６】エチル ４−（４−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）ブチル）フェニルアセテート ２塩酸
塩 １／４水和物（１．４ｇ）の３６％塩酸（０．６ｍ
ｌ）−酢酸（２０ｍｌ）溶液を８時間加熱還流した。反
応液を減圧下濃縮して青色固体を得た。これをエタノー
ルにて結晶化することにより、 標記化合物（０．３
ｇ）を白色結晶として得た。融点：190〜192℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.55-1.70(2H,m),1.70-1.85(2H,m),
2.60(2H,t,J=7.9Hz),3.05-3.25(6H,m),2.50-2.60(4H,
m),3.76-3.80(2H,m),6.87(1H,t,J=7.3Hz),7.00(2H,d,J=
7.9Hz),7.17(4H,s),7.26(2H,t,J=7.3Hz) IR(KBr):3359,3010,2939,2597,1716cm^-1 MS(EI):352(M⁺) 元素分析: 計算値 C;61.47,H;7.15,N;6.52 分析値 C;61.29,H;7.29,N;6.51 実施例２２：Ｎ−（４−（３−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）プロピルオキシ）フェニルメチル）アセ
トアミド（化合物３６）の合成 （１）４−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）ベン
ズアミド

【０３４７】

【化１２４】

【０３４８】４−ヒドロキシベンズアミド（１４．２
ｇ）、第３級ブチルジメチルシリルクロリド（１７．２
ｇ）、イミダゾール（７．８ｇ）のジメチルホルムアミ
ド（１００ｍｌ）溶液を４０℃で８時間攪拌した。反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を留去して淡褐色油状物質を得た。得られた淡
褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒； 酢酸エチル）にて精製することにより、
無色透明固体を得た。得られた無色透明固体を酢酸エチ
ル／ヘキサンにて結晶化することにより白色結晶（２
２．０ｇ）を得た。 （２）Ｎ−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）アセ
トアミド

【０３４９】

【化１２５】

【０３５０】リチウムアルミニウムヒドリド（６．７
ｇ）のテトラヒドロフラン（８７．５ｍｌ）懸濁液に４
−（第３級ブチルジメチルシリルオキシ）ベンズアミド
（２２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１８７．５ｍ
ｌ）溶液を加え、１５時間加熱還流した。反応液に水
（２０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を滴下
し、室温で１時間攪拌した。硫酸マグネシウムを加え、
室温で１時間攪拌した後、不溶物をセライト濾過して、
溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、
炭酸カリウム（２４．２ｇ）の水溶液（１００ｍｌ）を
加え、更に塩化アセチル（９．９ｍｌ）を加え、室温で
８．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色油状物質を得た。得
られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて
精製することにより、褐色固体を得た。得られた褐色固
体を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル／メタノール
にて結晶化することにより淡褐色結晶（３．０ｇ）を得
た。融点：136〜137℃ （３）Ｎ−（４−（３−ブロモプロピルオキシ）フェニ
ルメチル）アセトアミド

【０３５１】

【化１２６】

【０３５２】水素化ナトリウム（０．６ｇ）のジメチル
ホルムアミド（４０ｍｌ）懸濁液にＮ−（（４−ヒドロ
キシフェニル）メチル）アセトアミド（２．４ｇ）のジ
メチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液を滴下して、室温
で１時間攪拌した。この溶液に１，３−ジブロモプロパ
ン（５．８ｇ）を加え、１９時間攪拌した。反応液を水
に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
溶媒を留去して褐色油状物質を得た。得られた褐色油状
物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒； 酢酸エチル）にて精製することにより、無色固体
を得た。得られた無色固体を酢酸エチル／ジイソプロピ
ルエーテルにて結晶化することで白色結晶（２．６ｇ）
を得た。融点：83〜85℃ （４）Ｎ−（４−（３−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）プロピルオキシ）フェニルメチル）アセトアミ
ド

【０３５３】

【化１２７】

【０３５４】Ｎ−（４−（３−ブロモプロピルオキシ）
フェニルメチル）アセトアミド（１．２ｇ）、フェニル
ピペラジン（０．７ｇ）、炭酸カリウム（１．２ｇ）、
ヨウ化カリウム（０．７ｇ）のジメチルホルムアミド
（２０ｍｌ）溶液を６０℃で６時間攪拌した。反応液を
水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を留去して褐色固体物質を得た。得られた褐色固体物質
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製することによ
り、白色固体を得た。得られた白色固体を酢酸エチル／
ジイソプロピルエーテルにて結晶化することにより、標
記化合物（０．６ｇ）を白色結晶として得た。融点：12
7〜128℃ 実施例２３：Ｎ−（４−（２−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）アセトアミ
ド ３／４水和物（化合物７２）の合成 （１） Ｎ−（（４−メトキシフェニル）メチル）アセ
トアミド

【０３５５】

【化１２８】

【０３５６】４−メトキシベンジルアミン（２５．１
ｇ）、トリエチルアミン（３１ｍｌ）の塩化メチレン
（１８０ｍｌ）溶液に塩化アセチル（１２．４ｍｌ）を
氷冷下滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を希塩酸、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して無色固体物
質を得た。得られた無色固体物質をを酢酸エチルにて結
晶化することにより白色結晶（１６．７ｇ）を得た。融
点：127〜128℃ （２）Ｎ−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）アセ
トアミド

【０３５７】

【化１２９】

【０３５８】Ｎ−（（４−メトキシフェニル）メチル）
アセトアミド（５．０ｇ）の塩化メチレン（６０ｍｌ）
溶液に三臭化ホウ素（５．３ｍｌ）を氷冷下滴下し、室
温で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルに
て抽出した。抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、溶媒を留去して淡褐色固体物質（２．４ｇ）を得
た。 （３）Ｎ−（（４−（２−クロロエトキシ）フェニル）
メチル）アセトアミド

【０３５９】

【化１３０】

【０３６０】実施例２２の（３）において、１，３−ジ
ブロモプロパンの代わりに１−ブロモ−２−クロロエタ
ンを用いて同様に反応・処理することによって淡褐色結
晶を得た。融点：118.5〜120℃ （４）Ｎ−（４−（２−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）エトキシ）フェニルメチル）アセトアミド ３
／４水和物

【０３６１】

【化１３１】

【０３６２】実施例２２の（４）において、Ｎ−（４−
（３−ブロモプロピルオキシ）フェニルメチル）アセト
アミドの代わりにＮ−（（４−（２−クロロエトキシ）
フェニル）メチル）アセトアミドを用いて同様に反応・
処理することによって、標記化合物を淡褐色結晶として
得た。融点：93〜94.5℃ 実施例２４：Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル）アセトアミド １／
１０水和物（化合物２２）の合成 （１）Ｎ−（４−（４−クロロブタン−１−イル）フェ
ニル）アセトアミド

【０３６３】

【化１３２】

【０３６４】塩化アルミニウム（１１．８３ｇ）のジク
ロロエタン（５０ｍｌ）溶液に氷冷下、４−クロロブチ
リルクロリド（９．９３ｍｌ）を加え、室温で１時間撹
拌した。これにアセトアニリド（４．０ｇ）のジクロロ
エタン溶液を室温で加えた後、この反応液を６０℃で５
時間撹拌した。反応後氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出
した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて
精製して原料のアセトアニリドを含む白色結晶（１．１
８ｇ）を得た。得られた結晶およびトリエチルシラン
（３．５ｍｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）とジク
ロロメタン（５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、４時間攪拌
した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。
抽出液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して白色結晶
（０．９０ｇ）を得た。融点：74〜76℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.70-1.82(4H,m),2.14(3H,s),2.60(2
H,t,J=6.9Hz),3.53(2H,t,J=6.3Hz),7.11(2H,d,J=7.9H
z),7.40(2H,d,J=7.9Hz) IR(KBr):3288,3253,2939,1660,1612cm^-1 MS(EI):225(M⁺) （２）Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル）アセトアミド １／１０水
和物

【０３６５】

【化１３３】

【０３６６】Ｎ−（４−（４−クロロブタン−１−イ
ル）フェニル）アセトアミド（０．５ｇ）、フェニルピ
ペラジン（０．３８ｍｌ）および炭酸カリウム（０．３
７ｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を７０℃
で１．５時間攪拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加
え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、得られた粗結晶
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより、白
色結晶として標記化合物（０．１２ｇ）を得た。融点：
156〜158℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.53-1.64(4H,m),2.15(3H,s),2.42(2
H,t,J=7.3Hz),2.61(6H,m),3.21(4H,t,J=5.0Hz),6.84(1
H,t,J=7.3Hz),6.92(2H,d,J=7.9Hz),7.12(2H,d,J=8.6H
z),7.26(3H,m),7.39(2H,d,J=8.6Hz) IR(KBr):3309,2929,2817,1662,1601cm^-1 MS(EI):351(M⁺) 元素分析: 計算値 C;74.79,H;8.33,N;11.89 分析値 C;74.71,H;8.26,N;11.91 実施例２５：１−（４−（４−フルオロフェニル）ブチ
ル）−４−フェニルピペラジン（化合物２４）の合成 （１）１−（４−クロロブチル）−４−フルオロベンゼ
ン

【０３６７】

【化１３４】

【０３６８】フルオロベンゼンと４−クロロブチリルク
ロリドを用いて実施例２４と同様に反応・処理すること
により、標記化合物を無色油状物質として得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.67-1.84(4H,m),2.60(2H,t,J=7.3H
z),3.53(2H,t,J=7.6Hz),6.91-6.99(4H,m),7.08-7.15(4
H,m) IR(neat):2943,2864,1601,1510cm^-1 MS(EI):186(M⁺) 元素分析: 計算値 C;64.35,H;6.48,N;0.00 分析値 C;64.00,H;6.70,N;0.00 （２）１−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル）−
４−フェニルピペラジン

【０３６９】

【化１３５】

【０３７０】１−（４−クロロブチル）−４−フルオロ
ベンゼンとフェニルピペラジンを用いて実施例２４と同
様に反応・処理することにより，標記化合物を白色結晶
として得た。融点：80〜82℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.48-1.70(4H,m),2.40(2H,t,J=7.3H
z),2.56-2.64(6H,m),3.19(4H,d,J=5.3Hz),6.84(1H,d,J=
7.3Hz),6.95(4H,m),7.12(2H,m),7.26(2H,m) IR(KBr):2933,2823,1599cm^-1 MS(EI):312(M⁺) 元素分析: 計算値 C;76.89,H;8.07,N;8.97 分析値 C;76.94,H;8.01,N;8.95 実施例２６：６−（４−（２−（４−（４−メチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−２
Ｈ−ピリダジン−３−オン・塩酸塩・一水和物（化合物
３９）の合成 （１）４−（４−（２−アセトキシエチル）フェニル）
−４−オキソブタン酸

【０３７１】

【化１３６】

【０３７２】２−フェニルエチルアセタート（３２８
ｇ）のジクロロエタン溶液に無水コハク酸（２００ｇ）
を加えた後、塩化アルミニウム（８００ｇ）を氷冷下、
３０分かけて加えた。さらに１．５時間氷冷下攪拌した
後、５０〜６０℃で３時間攪拌した。反応液を氷水に注
ぎ、クロロホルムにて抽出後、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した。溶媒を留去して目的物を得た。 Rf：0.63（MeOH:CHCl₃=1:10） （２）４−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）
−４−オキソブタン酸

【０３７３】

【化１３７】

【０３７４】４−（４−（２−アセトキシエチル）フェ
ニル）−４−オキソブタン酸（５２８ｇ）をエタノール
とメタノールの混合溶媒（２０００ｍｌ）に溶解した。
この溶液に水酸化ナトリウム（９６ｇ）の水溶液（５０
０ｍｌ）を加えた後、７０℃で３時間攪拌した。セライ
ト濾過後、有機溶媒を留去した。濃塩酸で酸性（ｐＨ
１）にした。粗結晶を活性炭で処理後、水から再結晶し
て目的物（３３０ｇ）を得た。 （３）６−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）
−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

【０３７５】

【化１３８】

【０３７６】４−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェ
ニル）−４−オキソブタン酸（１７７ｇ）のエタノール
（７００ｍｌ）溶液に１００％ヒドラジン一水和物（８
０ｇ）を加えて、３時間加熱還流した。室温で一夜放置
後氷冷し、析出した結晶を濾取することにより目的物
（１４７ｇ）を得た。 （４）６−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）
−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

【０３７７】

【化１３９】

【０３７８】６−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェ
ニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン（１１２ｇ）のクロロホルム（１２００ｍｌ）溶液に
臭素（９１ｇ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液を４０
℃で１時間かけて滴下した。反応液を１時間加熱還流し
た。濃縮後、メタノールに溶解し、水を加えて結晶化し
た。エタノールから再結晶して目的物（８１．５ｇ）を
得た。 （５）２−（４−（３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−６
−イル）フェニル）エチル ｐ−トルエンスルホナート

【０３７９】

【化１４０】

【０３８０】６−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェ
ニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２０ｇ）のピリ
ジン（２００ｍｌ）溶液に氷冷下、ｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド（３５．３ｇ）を加えた。室温で４．５時
間攪拌後、氷水に注いだ。得られた粗結晶をメタノール
−水（１：１）から再結晶して、目的物（５．３ｇ）を
得た。 Rf：0.62（MeOH:CHCl₃=1:10） （６）６−（４−（２−（４−（４−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オン・塩酸塩・一水和物

【０３８１】

【化１４１】

【０３８２】２−（４−（３−オキソ−２Ｈ−ピリダジ
ン−６−イル）フェニル）エチルｐ−トルエンスルホナ
ート（５．３ｇ）、１−（４−メチルフェニル）ピペラ
ジン（２．８ｇ）、炭酸カリウム（２．１ｇ）および少
量のヨウ化カリウムをジメチルホルムアミド（５０ｍ
ｌ）とトルエン（２５ｍｌ）に溶解し、５０時間加熱還
流した。室温で一夜放置後、水に注ぎ、クロロホルム−
メタノールに溶解して塩酸―イソプロピルアルコールを
加えた。エタノール−水から再結晶して、標記化合物
（０．８ｇ）を得た。融点：271〜272℃（分解）¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.23(3H,s),3.23(6H,m),3.39(2H,m),
3.71(4H,m),6.94-7.02(3H,m),7.10(2H,d,J=8.6Hz),7.42
(1H,d,J=7.9Hz),7.85(2H,d,J=8.6Hz),8.04(2H,d,J=9.9H
z),11.66(1H,brs),13.22(1H,brs) IR(KBr):3419,2981,1662cm^-1 MS(EI):374(M⁺) 上記実施例と同様にして、以下の化合物を製造した。 実施例２７：６−(４−(２−（４−（２−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル)フェニル)−２Ｈ−
ピリダジン−３−オン・塩酸塩（化合物４０）の合成

【０３８３】

【化１４２】

【０３８４】融点：305〜307℃（分解）¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.18-3.44(12H,m),7.09-7.48(6H,m),
7.86(2H,d,J=7.9Hz),8.04(1H,d,J=9.9Hz),11.59(1H,br
s),13.21(1H,s) IR(KBr):3417,2834,1676,1655cm^-1 実施例２８：６−(４−(２−（４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル)フェニル)−２Ｈ−
ピリダジン−３−オン・塩酸塩・１／２水和物（化合物
４１）の合成

【０３８５】

【化１４３】

【０３８６】融点：254〜255℃（分解）¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.21(4H,m),3.36(4H,m),3.61(2H,m),
3.90(2H,m),6.86-7.08(4H,m),7.27(2H,d,J=8.3Hz),7.42
(2H,d,J=8.6Hz),7.85(2H,d,J=7.9Hz),8.04(1H,d,J=9.9H
z),11.42(1H,brs),13.21(1H,s) IR(KBr):3521,3466,2839,1676,1651,1595cm^-1 MS(EI):393((M-1)⁺) 実施例２９：６−（４−（２−（４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
ェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・塩酸塩・１／
２水和物（化合物４２）の合成

【０３８７】

【化１４４】

【０３８８】融点：266〜267℃（分解） 実施例３０：Ｎ−（４−（２−（４−（２−エチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチ
ル）フェニルメチル）アセトアミド・塩酸塩・１／２水
和物（化合物２７）の合成

【０３８９】

【化１４５】

【０３９０】融点：154〜157℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.20(3H,t,J=7.6Hz),1.88(3H,s),2.
67(2H,q,J=7.5Hz),3.12-3.32(8H,m),3.69(2H,m),4.24(2
H,d,J=5.9Hz),5.25(1H,m),7.07-7.41(8H,m),8.46(1H,t,
J=5.9Hz),10.7(1H,brs) IR(KBr):3408,3334,3284,2968,1680,1651cm^-1 MS(EI):381(M⁺) 実施例３１：Ｎ−（４−（２−（４−（２−メチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチ
ル）フェニルメチル）アセトアミド・塩酸塩・水和物
（化合物２９）の合成

【０３９１】

【化１４６】

【０３９２】融点：190〜193℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:1.88(3H,s),2.27(3H,s),3.20-3.32
(8H,m),3.72(2H,t,J=11.9Hz),4.24(5.3Hz),5.25(1H,m),
6.99-7.07(2H,m),7.19(2H,t,J=6.9Hz),7.27(2H,d,J=8.6
Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),8.50(1H,m),10.83(1H,brs) IR(KBr):3267,2980,2389,1645cm^-1 MS(EI):367(M⁺) 実施例３２：Ｎ−（２−（４−（２−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニ
ル）エチル）アセトアミド・２塩酸塩（化合物３０）の
合成

【０３９３】

【化１４７】

【０３９４】融点：200〜201℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.80(3H,s),2.71(2H,t,J=7.3Hz),3.27
-3.32(8H,m),3.71-3.87(4H,m),5.25(1H,m),6.89(1H,t,J
=7.3Hz),7.05(2H,d,J=7.9Hz),7.21-7.31(4H,m),7.37(2
H,d,J=7.9Hz),8.11(1H,brs),10.86(1H,brs) IR(KBr):3280,2991,2980,2953,1643cm^-1 MS(EI):367(M⁺) 実施例３３：Ｎ−（４−（２−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド（化合物３１）の合成

【０３９５】

【化１４８】

【０３９６】融点：148〜149℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.86(3H,s),2.40-2.57(2H,m),2.62(4
H,m),3.12(4H,m),4.22(4H,d,J=5.9Hz),4.73(1H,dt,J=4.
0,7.9Hz),4.99(1H,d,J=4.0Hz),6.76(1H,t,J=7.3Hz),6.9
2(2H,d,J=7.9Hz),7.20(4H,m),7.30(2H,d,J=7.9Hz),8.29
(1H,t,J=5.6Hz)IR(KBr):3398,3250,3070,2816,1643,160
1cm^-1 MS(EI):353(M⁺) 元素分析: 計算値 C;71.36,H;7.70,N;11.89 分析値 C;71.62,H;7.73,N;11.86 実施例３４：６−(４−(２−（４−（２−ｎ−ブチルチ
オフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル)フェニル)
−２Ｈ−ピリダジン−３−オン・塩酸塩（化合物４３）
の合成

【０３９７】

【化１４９】

【０３９８】融点：249〜251℃（分解）¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.46(2H,m),1.61
(2H,m),2.93(2H,t,J=6.9Hz),3.20(4H,m),3.34(4H,m),3.
39(2H,m),3.65(2H,m),7.00(1H,d,J=9.9Hz),7.10-7.27(4
H,m),7.42(2H,d,J=8.6Hz),8.04(1H,d,J=9.9Hz),11.34(1
H,brs),13.20(1H,s) IR(KBr):3225,2954,2929,2953,1678,1655,1593cm^-1 MS(EI):448(M⁺) 実施例３５：６−(４−(２−（４−（３−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチル)フェニル)−２Ｈ
−ピリダジン−３−オン・塩酸塩（化合物４４）の合成

【０３９９】

【化１５０】

【０４００】融点：249〜250℃（分解）¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.10-3.27(6H,m),3.43(2H,m),3.62(2
H,m),3.74(3H,m),3.83(2H,m),6.44-6.62(3H,m),7.00(1
H,d,J=9.9Hz),7.17(1H,t,J=7.9Hz),7.42(2H,d,J=8.6H
z),7.85(2H,d,J=8.6Hz),8.04(1H,d,J=9.9Hz),11.50(1H,
brs),13.20(1H,s) IR(KBr):3423,3143,2541,2455,1679,1601cm^-1 MS(EI):390(M⁺) 元素分析: 計算値 C;63.37,H;6.47,N;12.85 分析値 C;62.97,H;6.26,N;12.65 製剤処方例１：錠剤 下記組成の本発明化合物含有錠剤を製造する。

【０４０１】 本発明の化合物（Ｉ） １ｍｇ 乳糖 ９０ｍｇ 結晶セルロース ２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ 製剤処方例２：ソフトカプセル剤（１カプセル中） 本発明の化合物（Ｉ） ３０ｍｇ ポリエチレングリコール−３００ ３００ｍｇ ポリソルベート８０ ２０ｍｇ 製造方法 本発明の化合物にポリエチレングリコール−３００およ
びポリソルベート８０を加え、ソフトカプセルに充填し
て調製する。 製剤処方例３：注射剤（１アンプル １０ｍｌ中） 本発明の化合物（Ｉ） ０．３％ ポリエチレングリコール−３００ ２０％ エタノール ６０％ 注射用蒸留水で全量１０ｍｌとする。

【０４０２】製造方法 本発明の化合物にエタノールおよびポリエチレングリコ
ール−３００を加えて溶解し、注射用蒸留水を加えて全
容とする。１アンプル１０ｍｌ中本発明の化合物３０ｍ
ｇを含有した注射剤を得る。 製剤処方例４：５％軟膏 本発明の化合物（Ｉ） １ｇ 親水ワセリン １９ｇ 製造方法 本発明の化合物１ｇを親水ワセリン１９ｇに６０℃で加
温溶解し、撹拌冷却して本発明化合物の５％軟膏を調製
する。 製剤処方例５：坐剤 本発明の化合物（Ｉ） ３０ｍｇ ウイテップゾールＨ１５ ７２．４７ｇ 製造方法 ７２．４７ｇのウイテップゾールＨ１５を４０℃で溶融
し、本発明化合物３０ｍｇを加えて撹拌し、分散させ
る。均一に混合したものを１個７２５ｍｇとなるように
コンテナに充填し、７２５ｍｇ中、本発明化合物０．３
ｍｇを含有する坐剤を得る。 製剤処方例６：点眼剤 本発明の化合物（Ｉ） ０．２ｇ ポリビニルアルコール ０．２ｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．１ｇ リン酸水素二ナトリウム ０．５ｇ リン酸二水素ナトリウム ０．１ｇ 塩化ナトリウム ０．８ｇ 塩化ベンゼトニウム ０．００７ｇ 滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとする。

【０４０３】製造方法 滅菌精製水７０ｍｌにポリビニルアルコール０．２ｇを
加え、撹拌しながら７０℃に加温して溶解する。この液
に０．１ｇのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を混
和し、均一に分散した後、この混合液を室温まで冷却す
る。この液に本発明化合物０．２ｇ、リン酸水素二ナト
リウム０．５ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．１ｇ、塩
化ナトリウム０．８ｇおよび塩化ベンゼトニウム０．０
０７ｇを溶解し、この液に滅菌精製水を加えて全量を１
００ｍｌとし、本発明化合物の点眼剤を得る。 製剤処方例７：点鼻剤 本発明の化合物（Ｉ） ０．４ｇ クエン酸ナトリウム ０．２ｇ ポリソルベート８０ ０．１ｇ グリセリン ２．６ｇ 塩化ベンゼトニウム ０．００７ｇ 滅菌精製水を加えて全量１００ｍｌとする。

【０４０４】製造方法 滅菌精製水７０ｍｌに本発明化合物０．４ｇ、クエン酸
ナトリウム０．２ｇ、０．１ｇのポリソルベート８０、
グリセリン２．６ｇおよび塩化ベンゼトニウム０．００
７ｇを溶解後、この液に滅菌精製水を加えて全量を１０
０ｍｌとし、本発明化合物の点鼻剤を得る。 製剤処方例８：２％ローション剤 本発明の化合物 １００ｍｇ イソプロピルミリステート １ｍｌ エタノール ４ｍｌ 製造方法 本発明化合物１００ｍｇにイソプロピルミリステート１
ｍｌおよびエタノール４ｍｌを室温下で添加して溶解さ
せることにより、本発明化合物の２％含有ローション剤
を得る。

【０４０５】以下、実験例を挙げて本発明の作用・効果
をさらに詳細に説明する。 実験例１：マウスのTNF-α、IL-10産生に対する作用（i
n vivo） 雌性BALB/cマウス（日本チャールスリバー社より購入）
にLPS（リポ多糖：Escherichia coli 055:B5由来、Difc
o社製）500μg/kgを腹腔内投与した。血清中のTNF-α濃
度はLPS投与９０分後にピーク値を示すので、この時点
での血清中TNF-α濃度をファクターテストmTNF-α(FACT
OR TEST mTNF-α)（Genzyme社製)を用いて測定すると共
に、同時点でのIL-10濃度をミューリンIL-10 ELISAキッ
ト（Murine IL-10 ELISA Kit）（Endogen社製)を用いて
測定した。また、試験化合物はLPS投与の30分前に10 mg
/kg経口投与して同様にTNF-α濃度およびIL-10濃度を測
定した。その結果を表１に示す。なお、TNF-α産生およ
びIL-10産生に対する試験化合物の作用は以下の式によ
り試験化合物未投与群に対する割合として算出した。

【０４０６】

【数１】

【０４０７】

【表１】

【０４０８】実験例２：ヒト単核球からのTNF-α、IL-1
0産生に対する作用（in vitro） 健常人ボランティアから血液を採取し、リンパ球分離液
（Flow Laboratories）を用いて単核球を分離する。細
胞は10% FCS（Fetal calf serum：牛胎児血清、Gibco社
製）添加RPMI-1640培地で懸濁する。単核球（5x10⁶/m
l）をLPS（1μg/ml）およびPMA（phorbol 12-myristate
13-acetate、Sigma社製）10 ng/mlを用いて刺激し、種
々の濃度における試験化合物と共に5%二酸化炭素を含む
加湿状態において37℃でインキュベートする。培養２４
時間後、上清中のTNF-α濃度をサイトスクリーンヒトTN
F-αELISAキット（Cytoscreen human TNF-αELISA Ki
t）（Biosource社製）を用いて測定する。 実験例３：エンドトキシンショック（生死）に対する作
用 雌性BALB/cマウス（日本チャールスリバー社より購入）
にLPS（E. coli 055 B5）10 mg/kgを腹腔内投与する。
上記LPS投与の３０分前に試験化合物を経口投与する。
翌日より３日間生死を観察する。 実験例４：アジュバント関節炎に対する治療効果 雄性Lewisラット（セアック吉富より購入）の尾基部に
結核死菌を接種し、アジュバント関節炎を発症させる。
関節炎の発症した１５日目から２０日目まで６日間、試
験化合物を経口投与する。足容積は１５日目から経時的
に測定する。 実験例５：コラーゲン関節炎に対する治療効果 DBA/1Jマウス（セアック吉富より購入）の尾基部にウシ
由来タイプIIコラーゲン（コラーゲン技術研究会より購
入）をコンプリートフロイドアジュバントH37Rv（和光
純薬工業より購入）とともにday 0とday 21の２回皮内
接種する。接種後２２日目から３３日まで試験化合物を
経口投与する。四肢の足関節腫脹を０（変化無し）〜３
（５指の浮腫）のスコアで観察する。それぞれのマウス
の関節腫脹スコアは四肢の合計スコアで表示する。 実験例６：毒性試験 単回投与毒性試験では、雌雄SD系ラット（３匹／群）お
よびビーグル犬（１匹／群）に被験化合物を投与して死
亡例の有無、一般状態および体重を指標とし、単回投与
における毒性を評価する。また、反復投与毒性試験で
は、雌雄のSD系ラット（６匹／群）および雌雄ビーグル
犬（２匹／群）に被験化合物を２週間反復投与して、一
般状態、体重、摂餌量、血液学的検査、血液生化学的検
査、臓器重量および剖検（病理組織検査を含む）を指標
とし、反復投与における被験化合物の毒性を評価する。 実験例７：ラットにおけるバイオアベイラビリティーの
評価 SD系雌性ラット（１群５匹）に被験化合物を静脈内投与
および経口投与した後、経時的に採血し、血漿中薬物濃
度を高速液体クロマトグラフを用いて測定する。次式に
よりバイオアベイラビリティー（BA）を算出する。

【０４０９】

【数２】

【０４１０】

【発明の効果】上記実施例、製剤処方例および薬理試験
により、本発明の化合物はＴＮＦ−α産生抑制剤および
／またはＩＬ−１０産生促進剤として有用であり、自己
免疫疾患を含むＴＮＦ−α産生異常に伴う各種疾患また
はＩＬ−１０により治療可能な疾患、たとえば、慢性炎
症性疾患、急性炎症性疾患、感染による炎症性疾患、自
己免疫性疾患、アレルギー性疾患、その他のＴＮＦ−α
介在性疾患の予防または治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 213/74 213/74 237/14 237/14 239/42 239/42 Ｚ 277/40 277/40 295/08 295/08 (72)発明者 福田 哲子 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社開発研究所内 Ｆターム(参考） 4C033 AD06 AD13 AD17 AD20 4C055 AA01 BA01 BA02 BA08 BA27 BA52 BB02 BB10 CA01 CA02 CA08 CA27 CB02 CB10 DA01 DA08 DA27 DB02 DB10 4C069 AB14 BB08 BB34 BC12 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 BC82 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZA89 ZA92 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZB26

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｑは基Ｘ−Ｙ（Ｘはハロゲン、置換基を有して
   いてもよいアミノ、水酸基、低級アルコキシ、Ｒ⁴ＣＯ
   Ｎ（Ｒ¹²）、Ｒ⁴ＣＳＮ（Ｒ¹²）、Ｒ⁴ＣＯＯ（Ｒ⁴は水
   素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ハロアル
   キル、アリールまたはピリジルを、Ｒ¹²は水素または低
   級アルキルを示す。）またはグアニジノを示し、Ｙは単
   結合または低級アルキレンを示す。）を示すか、あるい
   は基 【化２】 （基中、Ｒ⁵は水素または低級アルキルを、Ｒ⁶は水素、
   低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを、破線は
   存在しないか、または単結合を示す。）、基 【化３】 （式中、Ｒ⁷は置換基を有していてもよいアミノを示
   す。Ｒ⁸は水素または低級アルキルを示す。）、基 【化４】 （式中、Ｑは酸素原子またはＮ（Ｒ⁹）（Ｒ⁹は水素、低
   級アルキル、アリール、アラルキル、アシル、置換基を
   有していてもよいアミノアルキル、置換基を有していて
   もよいカルバモイルを示す。）または基 【化５】 （式中、ＷはＣＨまたはＮを、Ｒ¹⁰は水素、アミノまた
   は低級アルキルを示す。）を示す。Ｚはオキソ、オキサ
   およびヒドロキシから選ばれる基により置換されていて
   もよい炭素数１〜４個のアルキレンを示す。Ｒ¹，Ｒ²は
   同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、低級ア
   ルキル、アミノ、ニトロまたは水酸基を示す。Ｒ³は低
   級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、置換基を有して
   いてもよいアリール、アラルキル、置換基を有していて
   もよいヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを示す。
   ただし、Ｑが基Ｘ−Ｙの時は、Ｚは炭素数２〜４個の直
   鎖または分枝鎖状のアルキレンを示す。）により表され
   るピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有
   効成分として含有するＴＮＦ−α産生抑制剤および／ま
   たはＩＬ−１０産生促進剤。
2. 【請求項２】 一般式 【化６】 （式中、Ｑ¹は基Ｘ¹−Ｙ（基中、Ｘ¹はハロゲン、置換
   基を有していてもよいアミノ、水酸基、Ｒ⁴ＣＯＮ（Ｒ
   ¹²）、Ｒ⁴ＣＳＮ（Ｒ¹²）、Ｒ⁴ＣＯＯ（Ｒ⁴は水素、低
   級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、
   アリールまたはピリジルを、Ｒ¹²は水素または低級アル
   キルを示す。）またはグアニジノを示し、Ｙは単結合ま
   たは低級アルキレンを示す。）を示す。Ｚ¹は炭素数２
   〜４個のアルキレンを示す。Ｒ¹、Ｒ²は同一または異な
   って、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、アミ
   ノ、ニトロまたは水酸基を示す。Ｒ³は低級アルキル、
   ヒドロキシ低級アルキル、置換基を有していてもよいア
   リール、アラルキル、置換基を有していてもよいヘテロ
   アリールまたはヘテロアラルキルを示す。）により表さ
   れるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を
   有効成分として含有する請求項１に記載のＴＮＦ−α産
   生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤。
3. 【請求項３】 一般式 【化７】 （式中、Ｑ²は基Ｘ^1a−Ｙ（基中、Ｘ^1aはハロゲン、ア
   ミノ、水酸基またはＲ⁴ＣＯＮ（Ｒ¹²）、Ｒ⁴ＣＳＮ（Ｒ
   ¹²）、Ｒ⁴ＣＯＯ（Ｒ⁴は水素、低級アルキル、低級アル
   コキシ、アミノ、ハロアルキル、アリールまたはピリジ
   ルを示し、Ｒ¹²は水素または低級アルキルを示す。）ま
   たはグアニジノを示し、Ｙは単結合または低級アルキレ
   ンを示す。）を示す。Ｚ¹は炭素数２〜４個のアルキレ
   ンを示す。Ｒ^3aは置換基を有していてもよいアリールま
   たはヘテロアリールを示す。）により表されるピペラジ
   ン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分とし
   て含有する請求項２に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤およ
   び／またはＩＬ−１０産生促進剤。
4. 【請求項４】 Ｎ−（４−（４−（４−（ピリミジン−
   ２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメ
   チル）アセトアミド、Ｎ−（４−（４−（４−（ピリジ
   ン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
   ルメチル）アセトアミド、Ｎ−（４−（２−（４−フェ
   ニルピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）
   アセトアミド、Ｎ−（２−（４−（２−（４−フェニル
   ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）エチル）安
   息香酸アミド、Ｎ−（４−（２−（４−（３−クロロフ
   ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチ
   ル）アセトアミド、Ｎ−（４−（２−（４−（２−メト
   キシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
   ルメチル）ニコチン酸アミド、Ｎ−（４−（３−（４−
   フェニルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニルメ
   チル）アセトアミド、Ｎ−（４−（４−（４−フェニル
   ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）アセ
   トアミド、４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−
   イル）ブチル）フェニルメチルアミン、Ｎ−（３−（４
   −（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチ
   ル）フェニル）プロピル）アセトアミド、Ｎ−（２−
   （４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブ
   チル）フェニル）エチル）アセトアミド、Ｎ−メトキシ
   カルボニル−Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジ
   ン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）アミン、１−
   （４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブ
   チル）フェニルメチル）尿素、Ｎ−（４−（４−（４−
   フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチ
   ル）プロピオンアミド、Ｎ−（４−（４−（４−フェニ
   ルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）ト
   リフルオロアセトアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４
   −（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
   ニルメチル）アミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−
   （４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
   ルメチル）アセトアミド、Ｎ−（４−（４−（４−フェ
   ニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）
   ニコチン酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（４
   −フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメ
   チル）アセトアミド、１−（４−（４−ブロモフェニ
   ル）ブチル）−４−フェニルピペラジン、１−（４−
   （４−ヒドロキシフェニル）ブチル）−４−フェニルピ
   ペラジン、Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジン
   −１−イル）ブチル）フェニル）アセトアミド、１−
   （４−（４−メトキシフェニル）ブチル）−４−フェニ
   ルピペラジン、１−（４−（４−フルオロフェニル）ブ
   チル）−４−フェニルピペラジン、（４−（４−（４−
   フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル酢酸
   または１−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−
   １−イル）ブチル）フェニルメチル）チオ尿素から選ば
   れるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を
   有効成分として含有する請求項３に記載のＴＮＦ−α産
   生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤。
5. 【請求項５】 一般式 【化８】 （式中、Ｑ³は基Ｘ²−Ｙ（基中、Ｘ²はアミノ、水酸
   基、低級アルコキシ、Ｒ⁵ＣＯＮＨまたはＲ⁵ＣＯＯ（Ｒ
   ⁵は低級アルキルまたはアリールを示す。）を、Ｙは単
   結合または低級アルキレンを示す。）を示す。Ｚ²はＶ
   −Ｚ^2a（ＶはＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）または酸素原子を示
   し、Ｚ^2aは炭素数１〜３個の直鎖または分枝鎖状のアル
   キレンを示す。Ｒ³は低級アルキル、ヒドロキシ低級ア
   ルキル、置換基を有していてもよいアリール、アラルキ
   ル、置換基を有していてもよいヘテロアリールまたはヘ
   テロアラルキルを示す。）により表されるピペラジン化
   合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含
   有する請求項１に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤および／
   またはＩＬ−１０産生促進剤。
6. 【請求項６】 一般式 【化９】 （式中、Ｑ⁴は基Ｘ^2a−Ｙ¹（Ｘ^2aはＲ⁵ＣＯＮＨ（Ｒ⁵は
   低級アルキル、アリールを示す。）を示し、Ｙ¹は低級
   アルキレンを示す。）を示す。Ｚ²はＶ−Ｚ^2a（ＶはＣ
   Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）または酸素原子を示し、Ｚ^2aは炭素数
   １〜３個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンを示す。Ｒ
   ^3bは置換基を有していてもよいアリールを示す。）によ
   り表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しう
   る塩を有効成分として含有する請求項５に記載のＴＮＦ
   −α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤。
7. 【請求項７】 Ｎ−（４−（２−（４−（２−エチルフ
   ェニル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチ
   ル）フェニルメチル）アセトアミド、Ｎ−（２−（４−
   （２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−オ
   キソエチル）フェニル）エチル）アセトアミド、Ｎ−
   （４−（２−（４−（２−メチルフェニル）ピペラジン
   −１−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニルメチ
   ル）アセトアミド、Ｎ−（２−（４−（２−（４−フェ
   ニルピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）
   フェニル）エチル）アセトアミド、Ｎ−（４−（２−
   （４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−ヒドロキ
   シエチル）フェニルメチル）アセトアミド、Ｎ−（４−
   （２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−オ
   キソエチル）フェニルメチル）アセトアミド、Ｎ−（４
   −（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−
   ヒドロキシプロピル）フェニルメチル）アセトアミド、
   Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イ
   ル）−１−ヒドロキシブチル）フェニルメチル）アセト
   アミド、Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−
   １−イル）−１−オキソブチル）フェニルメチル）アセ
   トアミド、Ｎ−（４−（３−（４−フェニルピペラジン
   −１−イル）プロポキシ）フェニル）メチル）アセトア
   ミド またはＮ−（４−（２−（４−フェニルピペラジ
   ン−１−イル）エトキシ）フェニル）メチル）アセトア
   ミドから選ばれるピペラジン化合物またはその製薬上許
   容しうる塩を有効成分として含有する請求項６に記載の
   ＴＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促
   進剤。
8. 【請求項８】 一般式 【化１０】 （式中、Ｑ⁵は基 【化１１】 （基中、Ｒ⁵は水素または低級アルキルを、Ｒ⁶は水素、
   低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを示し、破
   線は存在しないか、または単結合を示す。）を示す。Ｚ
   ³は炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルキレン
   を示す。Ｒ^3cは低級アルキルまたは置換基を有していて
   もよいアリールを示す。）により表されるピペラジン化
   合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分として含
   有する請求項１に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤および／
   またはＩＬ−１０産生促進剤。
9. 【請求項９】 一般式 【化１２】 （式中、Ｑ⁶は基 【化１３】 （基中、Ｒ^6aは水素または低級アルキルを示し、破線は
   存在しないか、または単結合を示す。）を示す。Ｚ³は
   炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンを示
   す。Ｒ^3bは置換基を有していてもよいアリールを示
   す。）により表されるピペラジン化合物またはその製薬
   上許容しうる塩を有効成分として含有する請求項８に記
   載のＴＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産
   生促進剤。
10. 【請求項１０】 ６−（４−（２−（４−（３−トリフ
    ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
    ル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン
    −３−オン、６−（４−（２−（４−（４−フルオロフ
    ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−
    ４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−
    （４−（２−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン
    −１−イル）エチル）フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−
    ３−オン、６−（４−（２−（４−（２−クロロフェニ
    ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−２Ｈ
    −ピリダジン−３−オン、６−（４−（２−（４−（３
    −クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
    ェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（４−
    （２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
    ラジン−１−イル）エチル）フェニル）−２Ｈ−ピリダ
    ジン−３−オン、６−（４−（２−（４−（２−ｎ−ブ
    チルチオフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
    ェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（４−
    （２−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１
    −イル）エチル）フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−
    オン、２−エチル−６−（４−（２−（４−フェニルピ
    ペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジ
    ヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−エチル−６
    −（４−（２−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジ
    ン−１−イル）エチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ
    −２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（４−（３−（４
    −（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）プ
    ロピル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダ
    ジン−３−オンまたは６−（４−（４−（４−フェニル
    ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）−４，５−
    ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンから選ばれるピ
    ペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成
    分として含有する請求項９に記載のＴＮＦ−α産生抑制
    剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤。
11. 【請求項１１】 一般式 【化１４】 （式中、Ｑ⁷は基 【化１５】 （基中、Ｒ⁷は置換基を有していてもよいアミノを示
    す。Ｒ⁸は水素または低級アルキルを示す。）を示す。
    Ｒ^1a、Ｒ^2aは同一または異なって、それぞれ水素または
    低級アルキルを示す。Ｚ³は炭素数１〜４個のアルキレ
    ンを示す。Ｒ^3dは低級アルキル、置換基を有していても
    よいアリールまたは置換基を有していてもよいヘテロア
    リールを示す。）により表されるピペラジン化合物また
    はその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する請
    求項１に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩ
    Ｌ−１０産生促進剤。
12. 【請求項１２】 一般式 【化１６】 （式中、Ｑ⁸は基 【化１７】 を示す。Ｚ³は炭素数１〜４個のアルキレンを示す。Ｒ
    ^3bは置換基を有していてもよいアリールを示す。）によ
    り表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しう
    る塩を有効成分として含有する請求項１１に記載のＴＮ
    Ｆ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進
    剤。
13. 【請求項１３】 ２−アミノ−４−（４−（２−（４−
    フェニルピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）チ
    アゾールまたは２−アミノ−４−（４−（４−（４−フ
    ェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）チア
    ゾールから選ばれるピペラジン化合物またはその製薬上
    許容しうる塩を有効成分として含有する請求項１２に記
    載のＴＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産
    生促進剤。
14. 【請求項１４】 一般式 【化１８】 （式中、Ｑ⁹は基 【化１９】 （基中、Ｑは酸素原子またはＮ（Ｒ¹¹）（Ｒ¹¹は水素、
    低級アルキル、アリール、アラルキル、アシル、置換基
    を有していてもよいアミノアルキルまたは置換基を有し
    ていてもよいカルバモイルを示す。）を示す。）を示
    す。Ｚ⁴は炭素数１〜４個のアルキレンまたはＶ−Ｚ^4a
    （ＶはＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）または酸素原子を示し、Ｚ^4a
    は炭素数１〜３個のアルキレンを示す。）を示す。Ｒ^3a
    は置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有
    していてもよいヘテロアリールを示す。）により表され
    るピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有
    効成分として含有する請求項１に記載のＴＮＦ−α産生
    抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤。
15. 【請求項１５】 一般式 【化２０】 （式中、Ｑ¹⁰は基 【化２１】 を示す。Ｚ⁴は炭素数１〜４個のアルキレンまたはＶ−
    Ｚ^4a（ＶはＣＯ、ＣＨ（ＯＨ）または酸素原子を示し、
    Ｚ^4aは炭素数１〜３個のアルキレンを示す。）を示す。
    Ｒ^3bは置換基を有していてもよいアリールを示す。）に
    より表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容し
    うる塩を有効成分として含有する請求項１４に記載のＴ
    ＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進
    剤。
16. 【請求項１６】 ５−（４−（２−（４−（３−トリフ
    ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
    ル）フェニル）ピロリジン−２−オン、５−（４−（２
    −（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジ
    ン−１−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピ
    ロリジン−２−オン、５−（４−（２−（４−（２−メ
    トキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−１−ヒドロ
    キシエチル）フェニル）ピロリジン−２−オン、５−
    （４−（２−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン
    −１−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ピロ
    リジン−２−オン、５−（４−（３−（４−（２−メト
    キシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェ
    ニル）ピロリジン−２−オン、５−（４−（３−（４−
    （２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−１
    −オキソプロピル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    ５−（４−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イ
    ル）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ピロリジン
    −２−オン、５−（４−（３−（４−（２，３−ジメチ
    ルフェニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロ
    ピル）フェニル）ピロリジン−２−オン、５−（４−
    （４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
    ラジン−１−イル）ブチル）フェニル）ピロリジン−２
    −オン、５−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−
    １−イル）ブチル）フェニル）ピロリジン−２−オン、
    ５−（４−（４−（４−（４−メチルフェニル）ピペラ
    ジン−１−イル）ブチル）フェニル）ピロリジン−２−
    オン、５−（４−（４−（４−（２，３−ジメチルフェ
    ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）ピロ
    リジン−２−オン、５−（４−（４−（４−（２−メチ
    ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
    ル）ピロリジン−２−オン、５−（４−（３−（４−
    （３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピ
    ル）フェニル）ピロリジン−２−オン または５−（４
    −（３−（４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１
    −イル）プロピル）フェニル）ピロリジン−２−オンか
    ら選ばれるピペラジン化合物またはその製薬上許容しう
    る塩を有効成分として含有する請求項１５に記載のＴＮ
    Ｆ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進
    剤。
17. 【請求項１７】 一般式 【化２２】 （式中、Ｑ¹¹は基 【化２３】 （基中、ＷはＣＨまたはＮを、Ｒ^10aは水素またはアミ
    ノを示す。）を示す。Ｚ³は炭素数１〜４個のアルキレ
    ンを示す。Ｒ^3bは置換基を有していてもよいアリールを
    示す。）により表されるピペラジン化合物またはその製
    薬上許容しうる塩を有効成分として含有する請求項１に
    記載のＴＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０
    産生促進剤。
18. 【請求項１８】 １−フェニル−４−（４−（４−（ピ
    リジン−２−イル）フェニル）ブチル）ピペラジン、１
    −フェニル−４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）
    フェニル）ブチル）ピペラジン、２−アミノ−５−（４
    −（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチ
    ル）フェニル）ピリミジン、１−フェニル−４−（４−
    （４−（ピリジン−４−イル）フェニル）ブチル）ピペ
    ラジン、１−フェニル−４−（４−（４−（２−アミノ
    ピリジン−５−イル）フェニル）ブチル）ピペラジン
    または５−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１
    −イル）ブチル）フェニル）ピリミジンから選ばれるピ
    ペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成
    分として含有する請求項１７に記載のＴＮＦ−α産生抑
    制剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤。
19. 【請求項１９】 一般式 【化２４】 （式中、Ｑ¹²は基 【化２５】 （式中、Ｒ⁵は水素または低級アルキルを、Ｒ⁶は水素、
    低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキルを示す。）
    を示す。Ｚ³は炭素数１〜４個のアルキレンを示す。
    Ｒ¹、Ｒ²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲ
    ン、低級アルキル、アミノ、ニトロまたは水酸基を示
    す。Ｒ^3bは置換基を有していてもよいアリールを示
    す。）により表されるピペラジン化合物またはその製薬
    上許容しうる塩。
20. 【請求項２０】 ６−（４−（２−（４−（４−メチル
    フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）
    −２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（４−（２−（４
    −（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
    ル）フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−
    （４−（２−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン
    −１−イル）エチル）フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−
    ３−オン、６−（４−（２−（４−（３−トリフルオロ
    メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェ
    ニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−（４−（２
    −（４−（２−ｎ−ブチルチオフェニル）ピペラジン−
    １−イル）エチル）フェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３
    −オンまたは６−（４−（２−（４−（３−メトキシフ
    ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−
    ２Ｈ−ピリダジン−３−オンから選ばれる請求項１９に
    記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる
    塩。
21. 【請求項２１】 一般式 【化２６】 （式中、Ｑ¹³は基Ｘ−Ｙ（Ｘはハロゲン、置換基を有し
    ていてもよいアミノ、水酸基、低級アルコキシ、Ｒ⁴Ｃ
    ＯＮ（Ｒ¹²）、Ｒ⁴ＣＳＮ（Ｒ¹²）またはＲ⁴ＣＯＯ（Ｒ
    ⁴は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ハ
    ロアルキル、アリールまたはピリジルを、Ｒ¹²は水素ま
    たは低級アルキルを示す。）を示し、Ｙは単結合または
    低級アルキレンを示す。）を示す。Ｒ¹、Ｒ²は同一また
    は異なって、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、
    アミノ、ニトロまたは水酸基を示す。Ｚ⁵はＶ¹−Ｚ
    ^5a（Ｖ¹はＣＨ（ＯＨ）を示し、Ｚ^5aは炭素数１〜３個
    の直鎖または分枝鎖状のアルキレンを示す。Ｒ^3aは置換
    基を有していてもよいアリールまたは置換基を有してい
    てもよいヘテロアリールを示す。）により表されるピペ
    ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
22. 【請求項２２】 一般式 【化２７】 （式中、Ｑ¹⁴は基 【化２８】 （基中、ＷはＣＨまたはＮを、Ｒ¹⁰は水素、アミノまた
    は低級アルキルを示す。）を示す。Ｚはオキソ、オキサ
    およびヒドロキシから選ばれる基が置換していてもよい
    炭素数１〜４個のアルキレンを示す。Ｒ¹、Ｒ²は同一ま
    たは異なって、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキ
    ル、アミノ、ニトロまたは水酸基を示す。Ｒ ³は低級ア
    ルキル、ヒドロキシ低級アルキル、置換基を有していて
    もよいアリール、アラルキル、置換基を有していてもよ
    いヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを示す。）に
    より表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容し
    うる塩。
23. 【請求項２３】 一般式 【化２９】 （式中、Ｑ¹⁵は基Ｘ−Ｙ（Ｘはハロゲン、置換基を有し
    ていてもよいアミノ、水酸基、低級アルコキシ、Ｒ⁴Ｃ
    ＯＮ（Ｒ¹²）、Ｒ⁴ＣＳＮ（Ｒ¹²）またはＲ⁴ＣＯＯ（Ｒ
    ⁴は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ハ
    ロアルキル、アリールまたはピリジルを、Ｒ¹²は水素ま
    たは低級アルキルを示す。）を示し、Ｙは単結合または
    低級アルキレンを示す。）を示す。Ｚ⁶は炭素数３また
    は４のアルキレンまたはＶ²−Ｚ^6a（Ｖ²はＣＯを、Ｚ^6a
    は炭素数２または３のアルキレンを示す。）を示す。Ｒ
    ¹、Ｒ²は同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲ
    ン、低級アルキル、アミノ、ニトロまたは水酸基を示
    す。Ｒ³は低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、置
    換基を有していてもよいアリール、アラルキル、置換基
    を有していてもよいヘテロアリールまたはヘテロアラル
    キルを示す。）により表されるピペラジン化合物または
    その製薬上許容しうる塩。
24. 【請求項２４】 Ｎ−（４−（４−（４−（ピリミジン
    −２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル
    メチル）アセトアミド、Ｎ−（４−（４−（４−（ピリ
    ジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
    ニルメチル）アセトアミド、Ｎ−（４−（３−（４−フ
    ェニルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニルメチ
    ル）アセトアミド、Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピ
    ペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）アセト
    アミド、４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イ
    ル）ブチル）フェニルメチルアミン、Ｎ−（３−（４−
    （４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）
    フェニル）プロピル）アセトアミド、Ｎ−（２−（４−
    （４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）
    フェニル）エチル）アセトアミド、Ｎ−メトキシカルボ
    ニル−Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１
    −イル）ブチル）フェニルメチル）アミン、１−（４−
    （４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）
    フェニルメチル）尿素、Ｎ−（４−（４−（４−フェニ
    ルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）プ
    ロピオンアミド、Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペ
    ラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）トリフル
    オロアセトアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−（４
    −フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメ
    チル）アミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（４−（４−フ
    ェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチ
    ル）アセトアミド、Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピ
    ペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）ニコチ
    ン酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（４−フェ
    ニルピペラジン−１−イル）ブチル）フェニルメチル）
    アセトアミド、１−（４−（４−ブロモフェニル）ブチ
    ル）−４−フェニルピペラジン、１−（４−（４−ヒド
    ロキシフェニル）ブチル）−４−フェニルピペラジン、
    Ｎ−（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イ
    ル）ブチル）フェニル）アセトアミド、１−（４−（４
    −メトキシフェニル）ブチル）−４−フェニルピペラジ
    ン、１−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル）−４
    −フェニルピペラジン、（４−（４−（４−フェニルピ
    ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル酢酸 または１
    −（４−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）
    ブチル）フェニルメチル）チオ尿素から選ばれる請求項
    ２３に記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容し
    うる塩。
25. 【請求項２５】 一般式 【化３０】 （式中、Ｑ¹⁵は基Ｘ−Ｙ（Ｘはハロゲン、置換基を有し
    ていてもよいアミノ、水酸基、低級アルコキシ、Ｒ⁴Ｃ
    ＯＮ（Ｒ¹²）、Ｒ⁴ＣＳＮ（Ｒ¹²）またはＲ⁴ＣＯＯ（Ｒ
    ⁴は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ハ
    ロアルキル、アリールまたはピリジルを、Ｒ¹²は水素ま
    たは低級アルキルを示す。）を示し、Ｙは単結合または
    低級アルキレンを示す。）を示す。Ｒ¹、Ｒ²は同一また
    は異なって、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、
    アミノ、ニトロまたは水酸基を示す。Ｚ⁷はＶ³−Ｚ
    ^7a（Ｖ³は酸素原子を示し、Ｚ^7aは炭素数１〜３個のア
    ルキレンを示す。Ｒ³は低級アルキル、ヒドロキシ低級
    アルキル、置換基を有していてもよいアリール、アラル
    キル、置換基を有していてもよいヘテロアリールまたは
    ヘテロアラルキルを示す。）により表されるピペラジン
    化合物またはその製薬上許容しうる塩。
26. 【請求項２６】 Ｎ−（４−（３−（４−フェニルピペ
    ラジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）メチル）ア
    セトアミドである請求項２５に記載のピペラジン化合物
    またはその製薬上許容しうる塩。