WO2006016399A1 - ヒドロキサム酸誘導体及びそれを有効成分とする医薬 - Google Patents

ヒドロキサム酸誘導体及びそれを有効成分とする医薬

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WO2006016399A1
WO2006016399A1 PCT/JP2004/011473 JP2004011473W WO2006016399A1 WO 2006016399 A1 WO2006016399 A1 WO 2006016399A1 JP 2004011473 W JP2004011473 W JP 2004011473W WO 2006016399 A1 WO2006016399 A1 WO 2006016399A1
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hydroxy
phenyl
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oxazolehexanamide
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PCT/JP2004/011473
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Kiyoshi Nakatogawa
Masamichi Takagi
Makoto Akashima
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Shizuoka Coffein Co., Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a hydroxamic acid derivative and a medicine containing the same as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a hydroxamic acid derivative having a basic chemical structure of N-hydroxy-2-thiazole or oxazole alkylamide, and interleukin-1 (IL-6) and It relates to a medicine that is effective as an inhibitor of TNF production.
  • a hydroxamic acid derivative having a basic chemical structure of N-hydroxy-2-thiazole or oxazole alkylamide, and interleukin-1 (IL-6) and It relates to a medicine that is effective as an inhibitor of TNF production.
  • Inflammatory reaction hematopoiesis, bone metabolism, allergic reaction, autoimmunity It plays an important role in ecological defense reactions such as diseases.
  • Inflammatory site forces such as IL-6 and TNFa are produced from various cells such as immune system cells such as macrophages, fibroblasts, vascular endothelial cells, and osteoblasts. It exerts various physiological activities such as induction of differentiation, induction of acute phase protein production from hepatocytes, and induction of osteoclast differentiation by directly acting on bone marrow-derived macrophages, which are osteoclast precursor cells.
  • Non-patent document 1 Non-patent document 2; Non-patent document 3
  • Non-patent document 3 Non-patent document 3
  • hydroxamic acid derivatives that have been disclosed as useful as inhibitors of cytoforce-in include the following.
  • Patent Document 1 a hydroxamic acid derivative represented by the following general formula (a) is a TNF a release inhibitor from cells and inhibits a metalloproteinase involved in tissue disruption It is disclosed.
  • Patent Document 2 discloses that an imidazole-substituted hydroxamic acid derivative represented by the following general formula (b) is useful as an inhibitor of matrix-degradable meta-oral proteinase.
  • Patent Document 3 discloses that it has an action of suppressing the production of hydroxamic acid derivative TNF a represented by the following general formula (c).
  • Patent Document 4 a hydroxamic acid derivative represented by the following general formula (d) inhibits human CD23 formation and is useful for the treatment of symptoms related to overproduction of soluble CD23 such as autoimmune diseases and allergies. Things are disclosed.
  • Patent Document 5 discloses that a hydroxamic acid derivative having a hydroxyl group at the 6-position represented by the following general formula (e) suppresses IL-6 production. 6th place in this statement
  • the hydroxyl group at the 6-position is a structural element necessary for expressing IL-6 production inhibitory activity.
  • Patent Document 6 discloses that a hydroxamic acid derivative represented by the following general formula (f) suppresses the production of IL-6.
  • the compounds specifically described in this publication are limited to compounds in which ring A and ring B in the following general formula (f) are phenyl groups.
  • Patent Document 7 describes that an oxazole compound represented by the following general formula (g) is effective as an anti-inflammatory chiral IJ. However, IL-6 and / or TNF production is suppressed, and nothing is described.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 9-503222
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 9-509940
  • Patent Document 3 International Publication No.99 / 61412 Pamphlet
  • Patent Document 4 Japanese Patent Publication No. 2000-503312
  • Patent Document 5 JP 2002-80445 A
  • Patent Document 6 International Publication No. 2002-074298 Pamphlet
  • Patent Document 7 U.S. Pat.No. 3,578,671
  • Non-Patent Document 1 Eur. J. Immunol, 18: 1797—1801 (1988)
  • Non-Patent Document 2 Blood, 74 (4): 1360, (1989)
  • Non-Patent Document 3 Allergies' immunity, Vol. 10, No. 9, 67-75 (2003)
  • the present invention provides a compound that suppresses the production of IL-6 and / or TNFa and is useful for the prevention or treatment of various inflammatory diseases, autoimmune diseases and the like in which these site force-in factors are involved. There is a thing.
  • a or B are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group which may have a substituent, Y represents an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents 1 force 8 Represents an integer.
  • a and B are phenyl groups, Y is an oxygen atom, and n is an integer of 2.
  • a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a prodrug form thereof [0012]
  • the present invention relates to a pharmaceutical comprising the compound of the above formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a prodrug form thereof as an active ingredient.
  • the present invention is a compound of the above formula (1) (provided that A and B are phenyl groups, Y is an oxygen atom, and n is an integer of 2), or pharmaceutically acceptable.
  • the present invention relates to a production inhibitor of interleukin-1 6 and / or TNFa comprising, as an active ingredient, a salt or a solvate thereof, or a prodrug form thereof.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or a prodrug form thereof, produces IL-6 and / or TNF ct of inflammatory site force in.
  • these compounds of the present invention are useful as preventive or therapeutic agents for various inflammatory diseases, sepsis, multiple myeloma, osteoporosis, rheumatoid arthritis, Castleman's disease, inflammatory bowel disease, autoimmune diseases and the like. is there.
  • a or B is the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group optionally having a substituent, Represents an oxygen atom or a sulfur atom, and n represents an integer of 1 to 8.
  • examples of the alkyl group include, for example, a methylol group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, Examples thereof include straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms such as octyl group.
  • aryl group examples include aryl groups having 6 to 10 carbon atoms such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • a phenyl group is preferable.
  • These aryl groups may have a substituent, for example, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or a fluorine atom; a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group.
  • a linear or branched lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group; trifluoromethyl group, trichloromethyl group, 2 , 2,2_trifluoroethyl groups, etc., straight or branched halogen atoms having 1 to 6 carbon atoms
  • Straight chain or branched lower alkenyl having 2 to 6 carbon atoms such as butyl group, aryl group, propene-1-yl group, butene-1-yl group, pentene-1-yl group, etc.
  • a straight chain or branched lower alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as an ethynyl group, a propyne-1-yl group, a butyne-1-yl group, a 1-methylbutyne-1-yl group; a methoxy group, Linear or branched lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as toxyl group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group; formyl group, acetyl group An acyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a propanoyl group; an acyl group having 2 to 6 carbon atoms such as an acetyloxy group and a propanoyloxy group; a methylamino group, a dimethylamino group, and an ethylamine group 1 to 6 lower alkyl-substituted amino groups such as
  • a or B are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a halogenated lower alkyl group.
  • a phenyl group substituted with is preferred.
  • n represents an integer of 1 to 8
  • n is preferably an integer of 5 or 6
  • n is preferably an integer of 5.
  • the compound represented by the above formula (1) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, or a prodrug form thereof, if necessary.
  • the pharmaceutically acceptable salt include metal salts, organic amine salts, acid addition salts and the like.
  • the metal salt include alkali metals such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt.
  • the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, phosphate and sulfate, and organic acid salts such as methanesulfonate.
  • solvates include hydrates with water, solvates with organic solvents such as methanol and ethanol.
  • Examples of the prodrug form of the compound of the above formula (1) include compounds that can be converted into the compound of the above formula (1) by gastric acid or enzyme in vivo. I can get lost.
  • a compound alkylated with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as ethyl and propyl.
  • a hydroxyl group and an amide of hydroxamic acid may be involved to form a ring.
  • a compound selected from the following compound group is a preferred specific example; 5- [4- (1,1-dimethylethyl) phenyl] -N-hydroxy-4-phenyl-2-oxazoylhexanamide;
  • Any of the compounds represented by the above formula (1) of the present invention can be produced by a known method. Below, the typical manufacturing method of these compounds is shown.
  • the compound represented by the above formula (1) of the present invention synthesizes a 1,3-azole derivative in which an alkylcarboxylic acid is substituted at the 2-position of the basic skeleton of 1,3-oxazole or thiazole,
  • This 1,3-azole derivative can be synthesized by converting the carboxyl group to a hydroxy group.
  • a and B mean A and B in the above formula (1), and Y means an oxygen atom or a sulfur atom.
  • n is an integer from 1 to 8
  • R is an alkyl group
  • X is a halogen atom.
  • the carboxylic acid represented by the formula (A1) is reacted with the bis-haloketone represented by the formula (A2) in the presence of a base such as potassium carbonate, and the resulting ester represented by the formula (A3) is dissolved in acetic acid.
  • An oxazole derivative in which Y in formula (A4) is an oxygen atom can be obtained by heating with an element source such as urea or ammonium acetate (reference: Heterocyclic Compounds, Wiley & Sonsjnc., 5, 302-323).
  • the ester compound represented by the formula (A3) is obtained by mixing the acid halide represented by the formula (A5) with the ⁇ -hydroxyketone compound represented by the formula (A6) in the presence of pyridine trialkylamine or the like at room temperature. It can also be obtained by reacting at 100 ° C.
  • an oxazole derivative in which Y in formula (A4) is an oxygen atom is obtained by converting an acid halide represented by formula (A5) into an ⁇ -a formula represented by formula (A7) in the presence of pyridine or trialkylamine. It can also be obtained by reacting a mino ketone body with a room temperature of 100 ° C and heating the resulting amide body represented by the formula ( ⁇ 8) in the presence of a dehydrating agent such as phosphorus pentachloride.
  • an acid amide compound in which Y in the formula (A9) is an oxygen atom and an ⁇ represented by the formula (A10) -Oxazole derivatives can also be obtained by heating haloketones (Reference: Large Organic Chemistry, 15,6-45).
  • the thiazole derivative in which Y in the formula (A4) is a sulfur atom can be obtained by heating the amide compound represented by the formula (A8) together with diphosphorus pentasulfide.
  • a thiazole derivative can also be obtained by reacting a thiamide compound in which Y in formula (A9) is a sulfur atom with a halo-ketone body represented by formula (A10) at room temperature of 1-50 ° C.
  • the carboxylic acid esters in the formulas (A3) and (A8) form a 1,3_azole ring and then, for example, at room temperature with an aqueous sodium hydroxide solution or the like according to a conventional method.
  • carboxylic acid can be derived by acid precipitation.
  • a and B represent A and B in the above formula (1), and Y represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • X represents a halogen atom, and n represents an integer of 1 to 8.
  • Conversion of the carboxylic acid derivative obtained according to Scheme A to a hydroxamic acid derivative is carried out by converting a carboxylic acid derivative represented by the formula (A4) into a halogenated thionyl compound or the like according to a conventional method (Al l). After making the acid halide, it can be reacted with hydroxyreamine in the presence of a base such as trialkylamine to obtain a hydroxamic acid derivative represented by the formula (A12).
  • a base such as trialkylamine
  • hydroxamic acid derivative represented by the above formula (1), a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, or a prodrug form thereof thus produced is used as an active ingredient.
  • Drugs can usually be administered to mammals (including human patients) as tablets, capsules, powders, fine granules, solutions, syrups and other oral preparations, rectal preparations or injections.
  • the compound of the present invention can also be administered as a single therapeutic agent or as a mixture with other therapeutic agents.
  • compositions are generally administered in the form of a pharmaceutical composition.
  • These preparations can be manufactured by conventional methods with the addition of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives.
  • conventional excipients, lubricants, binders, disintegrants, wetting agents, coating agents, and other additives are used for oral administration such as tablets, capsules, powders, fine granules, and syrups. be able to.
  • Liquids for oral administration may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, etc., or provided as dry syrups prepared in water or other suitable solvent before use. Also good.
  • the above solutions can contain conventional additives such as suspending agents, perfumes, diluents or emulsifiers.
  • Suppositories are based on suitable substances such as cacao butter, lauric fat, macrogol, darissello gelatin, witetbuzole, sodium stearate or mixtures thereof, and emulsifiers, suspending agents, preservatives as necessary. Etc. can be added.
  • Injections include aqueous or injectable distilled water, physiological saline, 5% glucose solution, propylene glycol and other solubilizers or solubilizers, pH adjusters, isotonic agents, Pharmaceutical ingredients such as stabilizers are used. Specific examples of excipients used in the above composition are listed below.
  • excipients include magnesium aluminate metasilicate, magnesium silicate, magnesium carbonate, calcium hydrogen phosphate, Avicel, various starches, dextrin, carboxymethyl starch (CMS), and lactose.
  • binder examples include ethyl cellulose (EC), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), sodium alginate, gelatin, polybulurpyrrolidone (PVP), and the like.
  • Disintegrating agents include synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, Cell, hydroxypropyl starch (CPS) and the like.
  • anti-caking agent include light anhydrous key acid and synthetic aluminum key.
  • the lubricant examples include synthetic cation anolyminum, anhydrous carboxylic acid, talc, and Avicel.
  • corrigent examples include mannitol, citrate, sodium citrate, and sugar.
  • Examples of the emulsifier include gelatin, macrogol (PEG), propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, and phospholipid.
  • examples of the stabilizer include propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylenepolyoxypropylene glycol, and various natural and synthetic cyclodextrins.
  • Absorption promoters include propylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, sodium lauryl sulfate, various natural synthetic cyclodextrins, and the like.
  • solubilizers include ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol fatty acid ester, propylene glycol, and various natural synthetic cyclodextrins.
  • suspending agent include sodium alginate, gelatin, polypropylene alcohol, and sodium lauryl sulfate.
  • the coating agent include magnesium silicate, talc, titanium oxide, calcium carbonate, triacetin, carboxymethylethyl cellulose (CMEC), and the like.
  • the colorant include tar pigments and caramel.
  • the dosage when the compound of the present invention is administered to humans varies depending on the age, symptoms, etc. of the patient. In the case of normal adults, lmg—lOOOOmg / person / day, injection for oral or rectal administration It is about 500mg / person / day. However, these numerical values are merely examples, and the dosage may be appropriately increased or decreased depending on various conditions such as patient symptoms.
  • the obtained acid chloride was dropped into a solution consisting of hydroxylamine hydrochloride (1.35 g), triethylamine (3.90 g) and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (50 mL) and reacted overnight at room temperature. .
  • the reaction mixture was poured into water (500 mL), diluted hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3, and the target product was extracted with ethyl acetate (200 mL).
  • the organic layer was washed with water, dehydrated with magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the target title compound was produced in the same manner as in Example 1, (3).
  • the target title compound was produced in the same manner as in Example 1, (3).
  • the target title compound was produced in the same manner as in Example 11, (3).
  • the target title compound was produced in the same manner as in Example 11, (3).
  • aminoethylphenone hydrochloride 2.5 g was added with triethylamine (3.5 g) and 6- (formylformyl) hexaethyl ethylate at room temperature. Reacted for 3 hours.
  • Phosphorus pentachloride (7.9 g) was added to amide compound (3.037 g) in toluene (lOOmL) and refluxed for 1.5 hours.
  • Table 1 shows the compounds obtained in the above Examples.
  • the compound number corresponds to the number assigned to the compound in each example.
  • the test was conducted with reference to the method of G. Lozanski et al. (J. Rheumatol., Vol. 19, 921-926, 1992). Prepare 10 6 cells / mL THP-1 cells (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) using PRMI-1640 medium supplemented with 10% urinary fetal serum (FCS), 48-well mic mouthplate for 500 / i Lwell each. Seeded. To this, phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) 10 " 8 M was added and cultured for 24 hours to induce differentiation into macrophages.
  • PMA phorbol 12-myristate 13-acetate
  • test substance dilution or DMSO dilution 50 / i L to the well, 30 minutes at 37 ° C, C
  • the compounds of the present invention showed strong activity against IL-6 and / or TNF a and production inhibitory activity.
  • Example 25 the IL-6 and TNFa production inhibitory activity of the compound (4,5-diphenyl-2-oxazolehexanoic acid) obtained in Example 25 (2), which is the carboxylic acid derivative of Example 25, was measured. evaluated. Concentration ranges the test was carried out - in (1 X 10- 5 9 M) , it did not show any effectiveness.
  • Test Example 1 the cells from which the culture supernatant was removed in Test Example 1 were prepared in a calo PRMI-1640 medium supplemented with 10% ushi fetal serum (FCS).
  • FCS ushi fetal serum
  • a 0.5 mg / mL solution of 3- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl) -2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide (MTT, Sigma) was added to each well and cultured for 3 hours. Centrifuge and cultivate The nutrient solution was removed, 100 ⁇ L of methanol was added to each well, and after cell lysis, the absorbance at a wavelength of 570 nm was measured.
  • the compound of the present invention suppresses the production of IL-6 and / or TNF protein of inflammatory site force-in, while having low toxicity to cells. Therefore, the compound of the present invention is useful as a preventive or therapeutic agent for various inflammatory diseases, sepsis, multiple myeloma, osteoporosis, rheumatoid arthritis, Castleman's disease, inflammatory bowel disease, autoimmune diseases and the like.

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Description

明 細 書
ヒドロキサム酸誘導体及びそれを有効成分とする医薬
技術分野
[0001] 本発明は、ヒドロキサム酸誘導体及びそれを有効成分として含有する医薬に関する 。更に詳細には、本発明は、 N -ヒドロキシ -2-チアゾール若しくはォキサゾールアルキ ルアミドの基本化学構造を有するヒドロキサム酸誘導体及びそれを有効成分として含 有する、インターロイキン一 6 (IL-6)及び/又は TNFひの産生抑制剤として有効な医 薬に関する。
背景技術
[0002] 各種のサイト力インは、免疫応答の制御作用、抗腫瘍作用、抗ウィルス作用、細胞 増殖 ·分化の調節などの機能を持ち、炎症反応、造血、骨代謝、アレルギー反応、自 己免疫疾患などの生態防御反応において重要な役割を担っている。 IL-6や TNF a などの炎症性サイト力インは、マクロファージなどの免疫系細胞や繊維芽細胞、血管 内皮細胞、骨芽細胞など多彩な細胞から産生され、 B細胞の抗体鎖産生細胞への 分化誘導、肝細胞からの急性期蛋白の産生誘導、破骨細胞の前駆細胞である骨髄 由来のマクロファージに直接作用し破骨細胞への分化誘導など多様な生理活性を 発揮する。慢性関節リウマチやキャッスルマン病などの自己免疫疾患において、関節 滑膜より大量の IL-6や TNFひ力 S産生され、また、キャッスルマン病患者の腫大リン パ節から IL-6が大量に産生される事が確認されており、 IL-6や TNFひ力 Sこれら疾 患の病因と考えられてレ、る (非特許文献 1；非特許文献 2；非特許文献 3)。
これまでにサイト力インの抑制剤としての有用性が開示されているヒドロキサム酸誘 導体として、以下のものが挙げられる。
[0003] (1)特許文献 1には、下記一般式（a)で示されるヒドロキサム酸誘導体が細胞からの TNF aの放出阻害剤であり、かつ組織崩壊に関与する金属蛋白分解酵素を阻害す る事が開示されている。
Figure imgf000004_0001
(2)特許文献 2には、下記一般式（b)で表されるイミダゾール置換ヒドロキサム酸誘 導体がマトリックス分解性メタ口プロティナーゼの阻害薬として有用である事が開示さ れている。
[化 2]
Figure imgf000004_0002
(3)特許文献 3には、下記一般式 (c)で示されるヒドロキサム酸誘導体力 TNF aの産 生を抑制する作用を有している事が開示されている。
[化 3] xo、
Figure imgf000004_0003
(4)特許文献 4には、下記一般式（d)で示されるヒドロキサム酸誘導体がヒト CD23 形成を阻害し、 自己免疫疾患およびアレルギーのごとき可溶性 CD23の過剰産生 関連する症状の治療に有用である事が開示されている。
[化 4]
Figure imgf000004_0004
(5)特許文献 5には、下記一般式 (e)で示される、 6位に水酸基を有するヒドロキサム 酸誘導体が IL-6の産生を抑制する事が開示されている。この明細書の中でも 6位 の水酸基の立体異性体についての要件が開示されており、この発明において、 6位 の水酸基は IL-6産生抑制活性を発現するうえで必要な構造的要素である。
[化 5]
Figure imgf000005_0001
(6)特許文献 6には、下記一般式 (f)で示される、ヒドロキサム酸誘導体が IL-6の産 生を抑制する事が開示されている。し力 ながら、この公報には、具体的に記載され た化合物は、下記一般式 (f)の環 A及び環 Bがフ ニル基である化合物に限られて いる。
[化 6]
Figure imgf000005_0002
(7)特許文献 7には、下記一般式 (g)で示される、ォキサゾール化合物が、抗炎症斉 IJ として有効であることが記載されている。し力 ながら、 IL-6及び/又は TNFひの産 生抑制にっレ、ては全く何も記載されてレ、なレ、。
[化 7]
Figure imgf000005_0003
特許文献 1：特表平 9-503222号公報
特許文献 2 :特表平 9-509940号公報
特許文献 3 :国際公開第 99/61412号パンフレット
特許文献 4 :特表 2000-503312号公報 特許文献 5 :特開 2002-80445号公報
特許文献 6 :国際公開第 2002-074298号パンフレット
特許文献 7 :米国特許第 3578671号明細書
非特許文献 1 : Eur. J. Immunol, 18: 1797— 1801(1988)
非特許文献 2 : Blood, 74(4): 1360， (1989)
非特許文献 3 :アレルギ一'免疫， Vol.10, No.9， 67-75 (2003)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明は、 IL-6及び/又は TNF aの産生を抑制し、これらのサイト力インが関与す る各種炎症性疾患、 自己免疫疾患等の予防又は治療に有用な化合物を提供する事 にある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは炎症性サイト力イン、特に IL-6及び/又は TNF aの産生抑制活性を 有する化合物について鋭意研究を重ねた結果、 N-ヒドロキシ -2-チアゾール若しくは ォキサゾールアルキルアミドの基本化学構造を有するヒドロキサム酸誘導体がその目 的を達成する事を見出した。これらの化合物は、これまでに合成例が無ぐ本発明者 らが新たに見出した IL-6及び/又は TNF aの産生を抑制する新規な化合物である
[0011] すなわち、本発明は、下記式（1)
Figure imgf000006_0001
〔式中、 A又は Bは、同一又は異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、置換基を 有していてもよいァリール基を表し、 Yは酸素原子又は硫黄原子を表し、 nは 1力 8 の整数を表す。但し、 A及び Bがフエニル基で、 Yが酸素原子で、 nが 2の整数である 場合を除く。〕で表される化合物、又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくはそれ らの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体に関する。 [0012] 更に、本発明は、上記式（1)の化合物、又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しく はそれらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体を有効成分とする医薬に関する。 更に、本発明は、上記式（1)の化合物（但し、 A及び Bがフエニル基で、 Yが酸素原 子で、 nが 2の整数である場合も含む）、又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくは それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体を有効成分とするインターロイキン一 6 及び/又は TNF aの産生抑制剤に関する。
発明の効果
[0013] 本発明の化合物、又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくはそれらの溶媒和物 、又はそれらのプロドラック体は、炎症性サイト力インの IL-6及び/又は TNF ctの産 生を強力に抑制し、他方、細胞に対する毒性は無いかもしくは極めて低い。従って、 本発明のこれらの化合物は、各種炎症性疾患、敗血症、多発性骨髄腫、骨粗鬆症、 慢性関節リウマチ、キャッスルマン病、炎症性大腸炎、 自己免疫疾患などの予防また は治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本発明の上記式（1)で表される化合物において、 A又は Bは、同一又は異なって、 それぞれ水素原子、アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基を表し、 Yは 酸素原子又は硫黄原子を表し、 nは 1から 8の整数を表す。
ここで、アルキル基としては、例えば、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、イソプロピ ル基、ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、ペンチル基、へキシ ル基、ヘプチル基、ォクチル基などの炭素原子数が 1から 8個の直鎖又は分枝状の アルキル基が挙げられる。
[0015] ァリール基としては、例えば、フエニル基、ナフチル基等の炭素原子数 6から 10個 のァリール基が挙げられる。ァリール基としては、フエニル基が好ましい。これらのァリ ール基は、置換基を有していてもよぐ置換基としては、例えば、塩素原子、臭素原 子、フッ素原子等のハロゲン原子;メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基 、ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基等の炭素原子数が 1から 6 個の直鎖状又は分岐状の低級アルキル基；トリフルォロメチル基、トリクロロメチル基、 2，2，2_トリフルォロェチル基等の炭素原子数が 1から 6個の直鎖又は分枝状のハロゲ ン化低級アルキル基；ビュル基、ァリル基、プロペン一 1ーィル基、ブテン一 1ーィル基、 ペンテン - 1 -ィル基等の炭素原子数 2から 6個の直鎖又は分枝状の低級アルケニル 基；ェチニル基、プロピン一 1ーィル基、ブチン一 1ーィル基、 1ーメチルブチン一 3 -ィル 基等の炭素原子数 2から 6個の直鎖又は分枝状の低級アルキニル基;メトキシ基、ェ トキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec—ブトキシ 基、 tert -ブトキシ基等の炭素原子数 1から 6個の直鎖又は分岐状の低級アルコキシ 基；ホルミル基、ァセチル基、プロパノィル基等の炭素原子数 1から 6個のァシル基； ァセチルォキシ基、プロパノィルォキシ基等の炭素原子数 2から 6個のァシルォキシ 基;メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基等の炭素原 子 1から 6個の低級アルキル置換アミノ基；メチルォキシカルボニル基、ェチルォキシ カルボニル基、ブチルォキシカルボニル基等の炭素原子 2から 6個のアルキルォキシ カルボニル基；メチルメルカプト基、ェチルメルカプト基、ブチルメルカプト基等の炭 素原子数 1から 6個の低級アルキルメルカプト基；水酸基；アミノ基；カルボキシル基； メルカプト基；ニトロ基；シァノ基などが挙げられる。
[0016] 上記式（1)において、 A又は Bは、同一又は異なって、それぞれ水素原子、アルキ ル基、フエ二ル基、又はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基若しくは ハロゲン化低級アルキル基で置換されたフエニル基が好ましい。
上記式（1)において、 nは 1から 8の整数を表し、 nは 5又は 6の整数が好ましぐ特 に nは 5の整数が好ましい。
[0017] 本発明の上記式（1)で表わされる化合物は、必要に応じて、薬学的に許容し得る 塩若しくはそれらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体とすることもできる。薬学的 に許容し得る塩としては、金属塩、有機アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。具体的 には、金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属；マグネシ ゥム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。酸付加塩としては、 例えば、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩やメタンスルホン酸塩等の有機酸 塩が挙げられる。溶媒和物としては、水との水和物、メタノーノレ、エタノールなどの有 機溶媒との溶媒和物が挙げられる。上記式（1)の化合物のプロドラック体としては、 生体内において、胃酸や酵素等により上記式（1)の化合物に変換される化合物が挙 げられる。具体的には、例えば、上記式（1 )の化合物におけるヒドロキサム酸の水酸 基がァセチル、プロピルなどの炭素原子数 2から 6のァシル基でァシルイ匕された化合 物；ヒドロキサム酸の水酸基がメチル、ェチル、プロピルなどの炭素原子数 1から 6個 のアルキル基でアルキル化された化合物等が挙げられる。また、プロドラック体の一 形態としてヒドロキサム酸の水酸基とアミドが関与して環を形成したものであってもよ レ、。これらの塩、溶媒和物、プロドラッグ体は、公知の方法によって上記式（1)の化合 物から容易に製造する事が出来る。
本発明では、以下の化合物群から選ばれる化合物が好ましい具体例である； 5-〔4— (1 , 1—ジメチルェチル）フエニル〕—N—ヒドロキシ—4—フエニル—2—ォキサゾ 一ルへキサンアミド、
5— (4—クロ口フエ二ル）— N—ヒドロキシ— 4—フエニル—2—ォキサゾールへキサンアミ ド、
5- (4—フルオロフェニノレ）一N—ヒドロキシー 4—フエニノレー 2—ォキサゾールへキサン アミド、
N—ヒドロキシ _4, 5—ビス（4一メチルフエ二ル）一 2—ォキサゾールへキサンアミド、 N—ヒドロキシー 4, 5—ビス（4ーメトキシフエ二ル）— 2—ォキサゾールへキサンアミド、 4, 5_ビス（4—フルオロフェニノレ）—N—ヒドロキシ -2—ォキサゾールへキサンアミド、 N—ヒドロキシ一4, 5_ビス〔4_ (トリフルォロメチノレ）フエ二ノレ〕_2—ォキサゾールへキ サンアミド、
5- (4—フルオロフェニノレ）一N—ヒドロキシ _4—フエニノレー 2—チアゾールへキサンアミ ド、
5— (4—クロ口フエ二ル）— N—ヒドロキシ— 4—フエニル—2—チアゾールへキサンアミド、 N—ヒドロキシ— 5_ (4—メチルフエニル） _4—フエニル— 2_チアゾールへキサンアミド
4- (4—フルオロフェニル）—N—ヒドロキシ—5—フエニル—2—チアゾールへキサンアミ ド、
4— (4—クロ口フエ二ル）— N—ヒドロキシ— 5—フエニル—2—チアゾールへキサンアミド、 N—ヒドロキシ— 4_ (4—メチルフエニル） _5—フエニル— 2_チアゾールへキサンアミド N—ヒドロキシー 4, 5—ジフエ二ルー 2_チアゾールへキサンアミド、
N—ヒドロキシー 5_フエ二ルー 2—ォキサゾールへキサンアミド、
5- (4—ブロモフエニル）—N—ヒドロキシ—2—ォキサゾールへキサンアミド、
N—ヒドロキシ—4— (4—メトキシフエ二ル）— 2—ォキサゾールへキサンアミド、
4— (4—クロ口フエ二ル）— N—ヒドロキシ— 2—ォキサゾールへキサンアミド、
4— (4—フルオロフェニル）— N—ヒドロキシ—2—ォキサゾールへキサンアミド、
5- (4—ブロモフエニル）—N—ヒドロキシ— 2_チアゾールへキサンアミド、
N—ヒドロキシ _4， 5—ジプロピル— 2—ォキサゾールへキサンアミド、
N—ヒドロキシ— 5_メチル _4_フエニル _2—ォキサゾールへキサンアミド、
N—ヒドロキシ— 4_メチル _5_フエニル _2—ォキサゾールへキサンアミド、
N—ヒドロキシ _4， 5—ジフエニル— 2_ォキサゾールヘプタンアミド、
N—ヒドロキシ -4, 5—ジフエニル -2-ォキサゾールへキサンアミド。
本発明化合物の製造方法
本発明の上記式（1)で表される化合物は、いずれも公知の方法により製造する事 ができる。以下に、これらの化合物の代表的製造方法を示す。
例えば、本発明の上記式（1)で表される化合物は、 1,3-ォキサゾール若しくはチア ゾールの基本骨格の 2位にアルキルカルボン酸が置換した 1,3-ァゾール誘導体を 合成し、次いで、この 1,3-ァゾール誘導体のカルボキシル基をヒドロォキシム基に変 換することにより合成すること力 Sできる。
1,3-ォキサゾール若しくはチアゾールの基本骨格の 2位にアルキルカルボン酸が置 換した 1，3 -ァゾール誘導体は下記のスキーム Aに従って得られる。 スキーム A
Figure imgf000011_0001
(A9)
[ここで、 A、 Bは上記式（1)に於ける A及び Bを、 Yは酸素原子又は硫黄原子を意 味する。 nは 1から 8の整数を意味し、 Rはアルキル基、 Xはハロゲン原子をそれぞれ 意味する。 ]
式 (A1)で示されるカルボン酸と式 (A2)で示されるひ -ハロケトン体を炭酸カリウム 等の塩基の存在下で反応させ、得られる式 (A3)で示されるエステル体を酢酸中、窒 素供給源、例えば尿素、酢酸アンモニゥム等と加熱する事により式 (A4)の Yが酸素 原子であるォキサゾール誘導体が得られる（参考文献： Heterocyclic Compounds, Wiley & Sonsjnc.，5,302—323)。
式 (A3)で示されるエステル体は、式 (A5)で示される酸ハロゲン化体をピリジンゃト リアルキルアミン等の存在下で、式 (A6)で示される α -ヒドロキシケトン体と室温一 10 0°Cで反応させる事によっても得られる。
また、式 (A4)の Yが酸素原子であるォキサゾール誘導体は、式 (A5)で示される酸 ハロゲン化体をピリジンやトリアルキルアミン等の存在下で、式 (A7)で示される α -ァ ミノケトン体と室温一 100°Cで反応させ、得られる式 (Α8)で示されるアミド体を五塩 化リン等の脱水剤存在下で加熱する事によっても得られる。
あるいは、式 (A9)の Yが酸素原子である酸アミド化合物と、式 (A10)で示される α -ハロケトン体を加熱する事によってもォキサゾール誘導体を得ることができる（参考 文献:大有機化学， 15,6-45)。
[0022] 式 (A4)の Yが硫黄原子であるチアゾール誘導体は、式 (A8)で示されるアミド体を 五硫化二リンと共に加熱する事によって得られる。
また、式 (A9)の Yが硫黄原子であるチォアミド化合物と式 (A10)で示されるひ -ハロ ケトン体を室温一 50°Cで反応する事によってもチアゾール誘導体を得ることができる
[0023] スキーム Aに於いて、式（A3)、式（A8)中のカルボン酸エステルは、 1，3_ァゾール 環を形成した後、常法に従って、例えば水酸化ナトリウム水溶液等と共に室温、或い は還流下で数時間処理した後、酸析する事によってカルボン酸に誘導する事が出来 る。
上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。
[0024] 以上のようにして合成された 1,3-ァゾール誘導体のカルボキシル基をヒドロォキシ ム基に変換して本発明のヒドロキサム酸誘導体を得るには、下記のスキーム Bに従つ て合成する方法が挙げられ。
[化 10] スキーム B
A N.
-(CH2)n-coOH CH2) n-C0X II （CH2) n— CONHOH
B
(A4) (AH) (A12)
[ここで、 A、 Bは上記式（1)に於ける A及び Bを、 Yは酸素原子又は硫黄原子を意味 する。 Xはハロゲン原子を意味し、 nは 1から 8の整数を意味する。 ]
[0025] スキーム Aに従って得られたカルボン酸誘導体のヒドロキサム酸誘導体への変換は 、式 (A4)で示されるカルボン酸誘導体を、常法に従い、ハロゲン化チォニル等で式 (Al l)で示される酸ハロゲン化体とした後、トリアルキルアミン等の塩基の存在下でヒ ドロキシノレアミンと反応させ、式 (A12)で示されるヒドロキサム酸誘導体を得ることが 出来る。 上記の方法は例であり、その他同様の既知の方法を用いることも出来る。
[0026] このようにして製造される上記式（1)で表わされるヒドロキサム酸誘導体、それらの 薬学的に許容し得る塩しくはそれらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体を有効 成分とする医薬は、通常、哺乳類 (ヒト患者を含む）に対し、錠剤、カプセル剤、散剤 、細粒剤、液剤、シロップ剤等の経口投与剤、直腸投与剤あるいは注射剤として投与 すること力 Sできる。また、本発明化合物は 1個の治療剤として、あるいは他の治療剤と の混合物として投与することもできる。
[0027] それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。そ れらの製剤は薬理学的、製剤学的に許容し得る添加物を加え、常法により製造する こと力 Sできる。すなわち、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、シロップ剤等の経口投与 剤には、通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、コーティング剤等の添加 剤を用いることができる。経口投与用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、 シロップ、エリキシル等の形態であってもよぐあるいは使用前水又は他の適当な溶 媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。上記の液剤は、懸濁化剤、香料、 希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含有できる。直腸内投与する場合は 、坐剤として投与することができる。坐剤は、カカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、ダリ セロゼラチン、ウイテツブゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適 当な物質を基剤とし、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤等を加えることができ る。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成し得る注射用蒸留水、生理食塩 水、 5%ブドウ糖溶液、プロピレングリコール等の溶解剤ないし溶解補助剤、 pH調節 剤、等張化剤、安定化剤等の製剤成分が使用される。上記組成物で用いられる賦形 剤等の具体例を以下に挙げる。
[0028] 賦形剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸マグネシウム、炭酸マグ ネシゥム、リン酸水素カルシウム、アビセル、各種デンプン、デキストリン、カルボキシ メチルスターチ（CMS)、乳糖等が挙げられる。結合剤としては、ェチルセルロース（ EC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース（ HPC)、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ポリビュルピロリドン（PVP)等が挙げられる 。崩壊剤としては、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アビ セル、ヒドロキシプロピルスターチ（CPS)等が挙げられる。固化防止剤としては、軽質 無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム等が挙げられる。滑沢剤としては、合成ケィ酸ァ ノレミニゥム、無水ケィ酸、タルク、アビセル等が挙げられる。矯味剤としては、マンニト ール、クェン酸、クェン酸 Na、砂糖等が挙げられる。
[0029] 乳化剤としては、ゼラチン、マクロゴール（PEG)、プロピレングリコール脂肪酸エス テル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、リン脂質等が挙げられる。 安定化剤としては、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオ キシプロピレングリコール、各種天然 ·合成シクロデキストリン等が挙げられる。吸収促 進剤としては、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプ ロピレンダリコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸 Na、各種天然'合成シクロデ キストリン等が挙げられる。溶解補助剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール 、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール、各種天然'合成シクロ デキストリン等が挙げられる。懸濁化剤としては、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、プ ロピレンダリコール、ラウリル硫酸 Na等が挙げられる。被覆剤としては、ケィ酸マグネ シゥム、タルク、酸化チタン、炭酸カルシウム、トリァセチン、カルボキシメチルェチル セルロース（CMEC)等が挙げられる。着色剤としては、タール色素、カラメル等が挙 げられる。
[0030] 本発明化合物をヒトに投与する場合の投与量は、患者の年齢、症状等により異なる 、通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与剤で lmg— lOOOmg/人/日程 度、注射剤で 1一 500mg/人/日程度である。しかし、これらの数値はあくまでも例 示であり、投与量は患者の症状等種々の条件によって適宜増減される。
[0031] 次に本発明の化合物の製造例、製剤例および試験例を挙げて本発明を具体的に 説明する力 S、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
[0032] 実施例 1
5-「4_(1.1-ジメチルェチル)フエニル N-ヒドロキシ -4-フエニル -2-ォキサゾールへ キサンアミド (化 ?1)の齟告
( 1 ) 5-[4-(1, 1-ジメチルェチル)フエニル] -4-フエニル _2 -ォキサゾールへキサン酸ェ チノレエステノレ 1,4-ジォキサン（50mL)中、 4'-tert._ブチルベンゾイン（3.0g)にピリジン（3.0mL)、 6- (クロ口ホルミル)へキサン酸ェチル (4. lg)をカ卩え、室温で 2.5時間反応した。反応液 を水（200mL)に加え撹拌した後、酢酸ェチル（lOOmL)で目的物を抽出した。有機層 を水洗後、減圧濃縮してエステル体 (6.4g)を得た。
酢酸（30mL)中、エステル体（6.4g)に酢酸アンモニゥム実施例 1の（1)と同様にして 、表題の化合物を製造した。 （4.4g)を加え、還流下 1時間反応した。反応液に水（ lOOmL)を加え、酢酸ェチル（lOOmL)で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マ グネシゥムで脱水後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ クロ口ホルム）で精製し、表題の化合物（4.48g，Y=96%)を得た。
[0033] (2) 5-[4_(1, 1-ジメチルェチル)フエニル] -4-フエニル _2 -ォキサゾールへキサン酸 エタノール (40mL)中、上記（1)で得た化合物（4.24g)に 18%水酸化カリウム水溶液（ lOmL)をカ卩え、室温で 2.5時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水（50mL)に 加熱溶解後、希塩酸を加えて酸析した後、酢酸ェチル (200mL)で目的物を抽出した 。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗 生成物をシリカゲルカラム（クロ口ホルム/メタノール）で精製して表題の化合物（ 3.00g,Y=69%)を得た。
[0034] 'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.29(9H,s) 1.53_2.34(8H，m)
2.82(2H,t,J=7Hz) 7.32- 7.63(9H,m)
[0035] (3) 5-[4-(l, l-ジメチルェチル)フエニル] -N-ヒドロキシ -4-フエニル -2-ォキサゾール へキサンアミド (化合物 1)
トルエン（30mL)中、上記（2)で得られた化合物（1.50g)を塩化チォニル（0.7mL)と 共に還流下 30分間反応し、反応液を減圧下に濃縮して酸クロリドを得た。
得られた酸クロリドをヒドロキシルァミン塩酸塩（1.35g)、トリェチルァミン（3.90g)及び 1，3-ジメチル -2-イミダゾリジノン（50mL)からなる溶液中に滴下し、室温で一夜反応し た。反応液を水（500mL)に入れ、希塩酸を加え pH 3とした後、酢酸ェチル（200mL )で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して 粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（クロ口ホルム Zメタノール)で精製し、 目的とする表題の化合物（1.02g，Y=66%)を得た。 [0036] 'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.29(9H,s) 1.50_1.98(8H，m)
2.82(2H,t,J=7Hz) 7.32_7.71(9H,m) 8.46-8.95(lH,br) 9.99_10.66(lH，br)
[0037] 実施例 2
5_(4 -クロロフヱニル) -N -ヒドロキシ -4-フエニル -2-ォキサゾールへキサンアミド（化 )2)の 1¾告
(1) 5_(4-クロロフヱニル) -4-フエニル -2-ォキサゾールへキサン酸ェチルエステル 実施例 1の（1)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0038] (2) 5-(4-クロロフヱニル) -4-フエニル -2-ォキサゾールへキサン酸
実施例 1の（2)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0039] 融点： 111°C
'H-NMR (DMSO-d6/TMS)： δ = 1.53-2.24(8H,m) 2.84(2H,t,J=7Hz) 7.33-7.69(9H,m) 11.19— 12.79(lH，br)
[0040] (3) 5-(4-クロ口フエニル) -N-ヒドロキシ -4-フエニル -2-ォキサゾールへキサンアミド（ 化合物 2)
実施例 1の（3)と同様にして、 目的とする表題の化合物を製造した。
[0041] 融点： 158°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.51-1.99(8H,m) 2.83(2H,t,J=7Hz)
7.29-7.65(9H,m) 8.66(lH,s) 10.34(lH,s)
[0042] 実施例 3
5-(4-フルオロフ工ニル) -N-ヒドロキシ -4-フエニル -2-ォキサゾールへキサンアミド（ 化合物 3)の製造
(1) 5_(4-フルオロフェニル )_4_フエニル _2 -ォキサゾールへキサン酸ェチルエステル 実施例 1の（1)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0043] (2) 5_(4-フルオロフヱ二ル)- 4 -フエニル _2 -ォキサゾールへキサン酸
実施例 1の（2)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0044] 融点： 92°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.53-2.24(8H,m) 2.83(2H,t,J=7Hz)
7.13-7.72(9H,m) 10.96— 12.84(lH，br) ^爾 （S p [S900] (s'HDSS'OI (s'HI) 9·8 (ω'Η8)99·Ζ-0ΓΖ
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£L U0/ 00Zdr/13d 91 66C9T0/900Z OAV H-NMR (DMSO-d6/TMS)： δ = 1.51-1.99(8H,m) 2.82(2H,t,J=7Hz) 7.09-7.71(8H,m) 8.67(lH,brs) 10.33(lH,brs)
[0064] 実施例 7
N -ヒドロキシ -4.5-ビス「4_ (トリフルォロメチノレ)フエニル Ί- 2-ォキサゾールへキサンァ ミド' (化 ?7)の齟告
(1) 4,5-ビス [4- (トリフルォロメチノレ)フエ二ル]- 2-ォキサゾールへキサン酸ェチルエス テノレ
実施例 1の（1)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0065] (2) 4，5-ビス [4- (トリフルォロメチノレ)フエ二ル]- 2-ォキサゾールへキサン酸
実施例 1の（2)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0066] 融点： 88°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.55-2.24(8H,m) 2.88(2H,t,J=7Hz) 7.81(8H,m) 11.10-12.90(lH,br)
[0067] (3) N-ヒドロキシ -4,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエニル] -2-ォキサゾールへキサン アミド (化合物 7)
実施例 1の（3)と同様にして、 目的とする表題の化合物を製造した。
[0068] 融点： 151°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.51- 1.99(8H，m) 2.88(2H,t,J=7Hz)
7.81(8H,m) 8.99_10.95(2H，br)
[0069] 実施例 8
5-(4-フルオロフ工ニル) -N-ヒドロキシ -4-フエニル -2-チアゾールへキサンアミド（化 )8)の 1¾告
(1) 5_(4-フルオロフェニル )_4 -フエニル- 2_チアゾールへキサン酸ェチルエステル
1，3 -ジメチル- 2_イミダゾリジノン (90mL)中、 2 -ァミノ- 1_(4_フルオロフヱニル) -2-フエ ニルエタノン塩酸塩 (3.98g)に 6_ (クロ口ホルミル)へキサン酸ェチル (3.18g)、トリェチノレ ァミン (4.5mL)をカ卩え、室温で 2.5時間反応した。反応液に酢酸ェチル (400mL)をカロえ 、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機溶媒 層を硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ ム（クロ口ホルム）に付し、アミド化合物 (5.93g Y=99%)を得た。
トルエン (90mL)中、アミド化合物 (2.86g)に五硫化二リン (2.0g)を加え、 80°Cで 2時間 反応した。反応液にトルエン (100mL)、水 (lOOmL)を加え分液し、有機層を水洗後、硫 酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、シリカゲルカラム（クロ口ホルム）に付 して表題の化合物（1.325g Y=46.6%)を得た。
[0070] 'H-NMR CCDCl /TMS)： δ = 1.25(3H,t,J=7Hz) 1.40-2.01(6H,m)
3
2.34(2H,t,J=6Hz) 3.05(2H,t,J=7Hz) 4.13(2H,q,J=7Hz) 6.84- 7.58(9H，m)
[0071] (2) 5_(4-フルオロフヱ二ル)- 4 -フヱニル- 2_チアゾールへキサン酸
メタノール (60mL)中、上記（1)で得た化合物 (1.31g)に 25%水酸化ナトリウム水溶液
(6mL)をカ卩え、室温で一夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水 (lOOmL)に溶解 後、希塩酸で酸析し、析出晶をろ取し、乾燥して表題の化合物（1.116mg Y=91.6%)を 得た。
[0072] 融点： 135°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.30— 1.91(6H，m) 2.24(2H,t,J=6Hz)
3.01(2H,t,J=7Hz) 7.20-7.50(9H,m) 11.98(lH,brs)
[0073] (3) 5-(4-フルオロフェニル) -N-ヒドロキシ -4-フエニル -2-チアゾールへキサンアミド（ 化合物 8)
トルエン (50mL)中、上記（2)で得た化合物（821mg)を塩化チォニル（0.25mL)と 1.5 時間還流下に反応し、酸クロリドを得た。
得られた酸クロリドをトルエン (15mL)に溶解した溶液を、ヒドロキシルァミン塩酸塩
(1.0g)、トリェチルァミン (1.8mL)のメタノール (15mL)溶液中に加え、室温で 3.5時間反 応した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）に付し、 目的と する表題の化合物（766mg Y=90%)を得た。
[0074] 融点： 114°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.29-2. ll(8H,m) 3.00(2H,t,J=7Hz)
7.05-7.50(9H,m) 8.66(lH，brs) 10.24(lH,brs)
[0075] 実施例 9
5-(4_クロ口フエニル) -N -ヒドロキシ -4-フエニル -2-チアゾールへキサンアミド（化合 (sjq'HI)96'n ( 'Η6)6 ' -6Γ
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実施例 8の（3)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0086] 融点： 117°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.23- 2.10(8H，m) 2.31(3H,s)
3.00(2H,t,J=7Hz) 7.19-7.50(9H,m) 8.85(lH,brs) 10.27(lH,brs)
[0087] 実施例 11
4-(4-フルオロフェニル) -N-ヒドロキシ -5-フエニル _2-チアゾールへキサンアミド（化 )11)の 1¾告
(1) 4-(4-フルオロフェニル )_5 -フエニル- 2_チアゾールへキサン酸ェチルエステル トルエン (180mL)中、 7 -ァミノ- 7_ォキソヘプタン酸ェチル (3.5g)に五硫化二リン (1.2g)を加え、 50。Cで 1時間撹拌後、 2_ブロモ -1-(4-フルオロフヱ二ル)- 2 -フエニル エタノン (3.48g)のトルエン (30mL)溶液を加え、同温度にて一夜反応した。反応液に酢 酸ェチル (200mL)及び水酸化ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、分液した。有機層 を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラム（クロ口ホルム）に付し、表題の化合物（1.814mg)を得た。
[0088] (2) 4-(4-フルオロフヱニル) -5-フエニル -2-チアゾールへキサン酸
メタノール (50mL)中、上記（1)で得た化合物 (1.81g)に 20%水酸化ナトリウム (5mL)水 溶液を加え、室温で 1.5時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水 (50mL)に溶 解後、希塩酸で酸祈し、析出晶をろ取し、乾燥して表題の化合物（779mg)を得た。
[0089] 融点： 92°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.25— 1.92(6H，m) 2.24(2H,t,J=6Hz)
3.01(2H,tJ=7Hz) 6.98-7.60(9H,m)
[0090] (3) 4-(4-フルオロフェニル)- N-ヒドロキシ _5_フエニル- 2_チアゾールへキサンアミド（ 化合物 11)
トルエン (40mL)中、上記（2)で得た化合物（645mg)を塩化チォニル（0.2mL)、と共 に 1.5時間還流下に反応した。反応液を減圧濃縮して酸クロリドを得た。
得られた酸クロリドをトルエン (12mL)に溶解した溶液を、ヒドロキシルァミン塩酸塩 (0.8g)、トリェチルァミン (1.6mL)のメタノール (12mL)溶液中に加え、室温で 2時間反応 した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸ェチル (80mL)を加え水洗後、有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム（クロ口 ホルム/メタノール）に付し、 目的とする表題の化合物（533mg Y=79.4%)を得た。
[0091] 融点： 145。C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.24-2.13(8H,m) 3.01(2H,t,J=7Hz) 6.98-7.60(9H,m) 8.80(lH，brs) 10.32(lH,brs)
[0092] 実施例 12
4-(4 -クロロフヱニル) -N -ヒドロキシ -5-フエニル -2-チアゾールへキサンアミド (化合 物 12)の製诰
(1) 4-(4-クロロフヱニル) -5-フエニル -2-チアゾールへキサン酸ェチルエステル 実施例 11の（1)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0093] (2) 4-(4-クロ口フエニル) -5-フエニル -2-チアゾールへキサン酸
実施例 11の（2)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0094] 融点： 114°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.30— 1.91(6H，m) 2.24(2H,t,J=6Hz) 3.02(2H,t,J=7Hz) 7.38_7.40(9H,m) 11.94(lH,brs)
[0095] (3) 4-(4-クロ口フエニル) -N-ヒドロキシ -5-フエニル -2-チアゾールへキサンアミド（ィ匕 合物 12)
実施例 11の（3)と同様にして、 目的とする表題の化合物を製造した。
[0096] 融点： 126°C
'H-NMR (DMSO-d6/TMS)：
δ = 1.23-2.12(8H,m) 3.00(2H,t,J=7Hz) 7.38_7.40(9H,m) 8.70(lH,brs)
10.31(lH,brs)
[0097] 実施例 13
N -ヒドロキシ -4-(4_メチルフエニル) _5_フエニル -2-チアゾールへキサンアミド（化合 #)13)の
( 1 ) 4-(4-メチルフエニル) -5-フエニル -2-チアゾールへキサン酸ェチルエステル 実施例 11の（1)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0098] (2) 4-(4-メチルフエニル) -5-フエニル -2-チアゾールへキサン酸
実施例 11の（2)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0099] 融点： 92°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.38— 1.91(6H，m) 2.12-2.30(5H,m)
3.00(2H,tJ=7Hz) 7.02-7.41(9H,m)
[0100] (3) N-ヒドロキシ -4-(4-メチルフエニル) -5-フエニル -2-チアゾールへキサンアミド（ィ匕 合物 13)
実施例 11の（3)と同様にして、 目的とする表題の化合物を製造した。
[0101] 融点： 111°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.30— 2.10(8H，m) 2.28(3H,s)
3.00(2H,t,J=7Hz) 7.03-7.41(9H,m) 8.63(lH,brs) 10.30(lh,brs)
[0102] 実施例 14
N-ヒドロキシ -4.5-ジフエニル -2-チアゾールへキサンアミド（化合物 14)の製造 ( 1 ) 4,5-ジフエニル -2-チアゾールへキサン酸ェチルエステル
実施例 11の（1)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0103] (2) 4,5-ジフエ二ル -2-チアゾールへキサン酸
実施例 11の（2)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0104] 融点： 126°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.30-1.92(6H,m) 2.24(2H,t,J=7Hz) 3.01(2H,t,J=7Hz) 7.35(10H,m)
[0105] (3) N-ヒドロキシ -4，5-ジフエニル -2-チアゾールへキサンアミド（ィ匕合物 14)の製造 実施例 11の（3)と同様にして、 目的とする表題の化合物を製造した。
[0106] 融点： 122°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.31-2.10(8H,m) 3.01(2H,t,J=7Hz) 7.35(10H,m) 8.71(lH,brs) 10.28(lH，brs)
[0107] 実施例 15
N -ヒドロキシ -5-フエニル -2-ォキサゾールへキサンアミド（化合物 15)の製诰 ( 1 ) 5-フエニル -2-ォキサゾールへキサン酸ェチルエステル
1,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン (50mL)中、アミノアセトフエノン塩酸塩 (2.5g)にトリエ チルァミン (3.5g)、 6- (クロ口ホルミル)へキサン酸ェチルを加え、室温で 3時間反応し た。反応液に酢酸ェチル (300mL)をカ卩え、水洗後有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（トルエン Z酢酸ェチル）に 付し、アミド化合物 (3.037g Y=68.2%)を得た。
トルエン (lOOmL)中、アミド化合物 (3.037g)に五塩化リン (7.9g)をカ卩え、 1.5時間還流 した。反応液に水 (50mL)をカ卩え、撹拌下に 20%水酸化ナトリウム水溶液を滴下して中 和した後、分液した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去 し、ろ液を減圧濃縮後残渣をシリカゲルカラム（トルエン Z酢酸ェチル）に付し、表題 の化合物 (1.174g Y=41.1%)を得た。
[0108] 'H-NMR CCDCl /TMS)： δ = 1.24(3H,t,J=7Hz) 1.40-2.00(6H,m)
3
2.32(2H,t,J=7Hz) 2.84(2H,t,J=7Hz) 4.13(2H,q,J=7Hz) 7.10- 7.70(5H，m)
[0109] (2) 5-フエニル -2-ォキサゾールへキサン酸
メタノール (lOOmL)中、上記（1)で得た化合物 (1.1 lg)に 8%水酸化ナトリウム水溶液
(10mL)をカ卩え、室温で 1夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水 (lOOmL)に溶解 後、希塩酸で酸析した。析出晶をろ取し、乾燥して表題の化合物 (904mg， Y=90.2%) を得た。
[0110] 融点： 100°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.25-1.98(6H,m) 2.22(2H,t,J=6Hz)
2.80(2H,t,J=7Hz) 7.30- 7.80(6H,m) 11.97(lH,brs)
[0111] (3) N-ヒドロキシ -5-フエニル -2-ォキサゾールへキサンアミド（ィ匕合物 15)
トルエン (lOOmL)中、上記（2)で得た化合物 (700mg)に塩化チォニル（0.3mL)を加え
1. 5時間還流下に反応した。反応液を減圧濃縮し酸クロリドを得た。
得られた酸クロリドをトルエン (lOmL)に溶解した溶液を、ヒドロキシルァミン塩酸塩
(1.2g)、トリェチルァミン (2.4mL)のメタノール (20mL)溶液中に加え、室温で 3時間反応 した。反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエンから再結晶して目的とする表題の化合物
(510mg Y=68.9%)を得た。 [0112] 融点： 129°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.35-2.10(8H,m) 2.80(2H,t,J=7Hz)
7.30- 7.78(6H,m) 8.63(lH，s) 10.31(lH,s)
[0113] 実施例 16
5-(4_ブロモフエニル) -N-ヒドロキシ -2-ォキサゾールへキサンアミド（化合物 16)の 製诰
( 1 ) 5_(4-ブロモフエ二ル)- 2 -ォキサゾールへキサン酸ェチルエステル
実施例 15の（1)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0114] (2) 5_(4-ブロモフエ二ル)- 2 -ォキサゾールへキサン酸
実施例 15の（2)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0115] 融点： 124°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.49-2.35(8H,m) 2.80(2H,t,J=7Hz) 7.60(lH,s) 7.65(4H,s) 11.47—12.57(lH,br)
[0116] (3) 5-(4-ブロモフエニル) -N-ヒドロキシ -2-ォキサゾールへキサンアミド（ィ匕合物 16) 実施例 15の（3)と同様にして、 目的とする表題の化合物を製造した。
[0117] 融点： 131°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.47-1.97(8H,m) 2.80(2H,t,J=7Hz) 7.60(lH,s) 7.65(4H,s) 8.64(lH,brs) 10.33(lH,brs)
[0118] 実施例 17
N-ヒドロキシ -4-(4-メトキシフエニル) -2-ォキサゾールへキサンアミド（化合物 17)の 製造
( 1 ) 4-(4-メトキシフエニル) -2-ォキサゾールへキサン酸ェチルエステル
DMF (50mL)中、ピメリン酸モノェチル（4.6g)に炭酸カリウム（9. lg)、 4-メトキシフヱ ナシルブロミド（5.0g)をカ卩え、室温で 5時間反応した。反応液を水（500mL)に加え撹 拌した後、酢酸ェチル (200mL)で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネ シゥムで脱水後、減圧濃縮してエステル体 (7.4g)を得た。
酢酸（50mL)中、エステル体（7.4g)に酢酸アンモニゥム（8.5g)を加え、還流下 3時 間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（lOOmL)を加え、酢酸ェチル（lOOmL) で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮して 粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精製し、表題の化合 物（6.2g,Y=89%)を得た。
[0119] (2) 4-(4-メトキシフヱニル) -2-ォキサゾールへキサン酸
エタノール (40mL)中、上記（1)で得た化合物（6.2g)に 35%水酸化カリウム水溶液（ lOmL)をカ卩え、室温で 3時間反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣を水（70mL)に加 熱溶解後、希塩酸を加えて酸祈した。析出した結晶をろ取、水洗し粗製結晶を得た。 粗製結晶をエタノール力 再結晶して表題の化合物 (2.67g,Y=47%)を得た。
[0120] 融点： 109°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.48-2.33(8H,m) 2.77(2H,t,J=7Hz)
3.78(3H,s) 6.98(2H,d,J=9Hz) 7.69(2H,d,J=9Hz) 8.33(lH，s)
[0121] (3) N-ヒドロキシ -4-(4-メトキシフエ二ル)- 2 -ォキサゾールへキサンアミド（ィ匕合物 17) ジクロロェタン（10mL)中、上記（2)で得た化合物（500mg)を塩化チォニル（0.3mL) と共に還流下で反応した。反応液を減圧濃縮後、 1,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン（ 15mL)に溶解し、酸クロリドの 1,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン溶液を得た。
得られた酸クロリドの 1,3-ジメチル -2-イミダゾリジノン溶液をヒドロキシルァミン塩酸 塩（609mg)、トリェチルァミン（ 1.75g)の 1 , 3_ジメチル _2_イミダゾリジノン（ 15mL)溶液 中に滴下し、室温で 3時間反応した。反応液を水（200mL)に入れ、希塩酸を加え pH = 3とした後、酢酸ェチル (200mL)で目的物を抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグ ネシゥムで脱水後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（クロ 口ホルム/メタノール）で精製し、表題の化合物（l l lmg,Y=21%)を得た。
[0122] 融点： 137°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.43-1.96(8H,m) 2.77(2H,t,J=7Hz)
3.78(3H,s) 6.98(2H,d,J=9Hz) 7.69(2H,d,J=9Hz) 8.33(lH，s) 8.42-9.16(lH,br) 9.88-10.73(lH,br)
[0123] 実施例 18
4-(4 -クロロフヱニル) -N -ヒドロキシ -2-ォキサゾールへキサンアミド（化合物 18)の製 造 (jq'H 09'(H- 6S'8 (s'HI)S ·8 ( 'Η ) S6' -0Γ
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£L U0/ 00Zdr/13d 92 66C9T0/900Z OAV [0133] 実施例 20
5-(4-ブロモフエニル) -N-ヒドロキシ -2-チアゾールへキサンアミド（化合物 20)の製 造
(1) 5_(4-ブロモフエニル) _2_チアゾールへキサン酸ェチルエステル
実施例 8の（1)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0134] 融点： 83°C
'H-NMR CCDCl /TMS)： δ = 1.26-2.05(9H,m) 2.60—3.13(4H,m)
3
4.51(2H,q,J=7Hz) 7.27- 7.62(4H，m) 7.80(lH,s)
[0135] (2) 5-(4-ブロモフエニル) _2_チアゾールへキサン酸
実施例 8の（2)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0136] 融点： 96°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.27-1.86(6H,m) 2.22(2H,t,J=6Hz)
2.98(2H,t,J=7Hz) 7.61(4H,m) 8.09(lH,s) 11.96(lH,s)
[0137] (3) 5-(4-ブロモフエニル) -N-ヒドロキシ -2-チアゾールへキサンアミド（化合物 20) 実施例 8の（3)と同様にして、 目的とする表題の化合物を製造した。
[0138] 融点： 142°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.27-2.14(8H,m) 2.98(2H,t,J=7Hz)
7.61(4H,s) 8.09(lH,s) 8.62(lH,s) 10.31(lH,s)
[0139] 実施例 21
N-ヒドロキシ -4.5-ジプロピル- 2-ォキサゾールへキサンアミド（化合物 21)の製造 (1) 4,5-ジプロピル- 2-ォキサゾールへキサン酸ェチルエステル
実施例 1の（1)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0140] 'H-NMR CCDCl /TMS)： δ =0.75-1.95(19H,m) 2.10_2.80(8H,m)
3
4.13(2H,q,J=7Hz)
[0141] (2) 4，5-ジプロピル- 2-ォキサゾールへキサン酸
実施例 1の（2)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0142] 'H-NMR CCDCl /TMS)： δ =0.90(6H,t,J=7Hz) 1.25-1.95(10H,m)
3
2.20-2.85(8H,m) 6.81(lHbrs) [0143] (3) N-ヒドロキシ -4,5-ジプロピル- 2-ォキサゾールへキサンアミド（ィ匕合物 21) 実施例 1の（3)と同様にして、 目的とする表題の化合物を製造した。
[0144] — NMR (DMSO_d6/TMS)： δ =0.85(6H,t,J=7Hz) 1.25_1.95(10H，m)
2.18-2.73(8H,m) 8.69(lH，brs) 10.29(lH,brs)
[0145] 実施例 22
N -ヒドロキシ -5-メチル -4-フエニル -2-ォキサゾールへキサンアミド（化合物 22)の 製诰
( 1 ) 5-メチル -4-フエニル _2 -ォキサゾールへキサン酸ェチルエステル
実施例 17の（1)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0146] 'H-NMR CCDCl /TMS)： δ = 1.12-2.88(16H,m) 4.13(2H,qJ=7Hz)
3
7.30-7.73(5H,m)
[0147] (2) 5-メチル -4-フエニル _2 -ォキサゾールへキサン酸
実施例 17の（2)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0148] 融点： 98°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.48-2.84(13H,m) 7.32-7.75(5H,m)
11.39-12.65(lH,br)
[0149] (3) N-ヒドロキシ -5-メチル -4-フエニル -2-ォキサゾールへキサンアミド（化合物 22) 実施例 17の（3)と同様にして、 目的とする表題の化合物を製造した。
[0150] 融点： 140°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.43-2.82(13H,m) 7.28-7.75(5H,m)
8.44-9.43(lH,br) 9.87_10.89(lH,br)
[0151] 実施例 23
N -ヒドロキシ -4-メチル -5-フエニル -2-ォキサゾールへキサンアミド（化合物 23)の 製诰
( 1 ) 4-メチル -5-フエニル _2 -ォキサゾールへキサン酸ェチルエステル
実施例 15の（1)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0152] 'H-NMR CCDCl /TMS)： δ = 1.24(3H,t,J=7Hz) 1.40-1.96(6H,m)
3
2.20-2.53(5H,m) 2.79(2H,t,J=7Hz) 4.12(2H,q,J=7Hz) 7.20-7.68(5H,m) [0153] (2) 4-メチル -5-フエニル -2-ォキサゾールへキサン酸
実施例 15の（2)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0154] 融点： 113°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.25— 1.85(6H，m) 2.11-2.32(5H,m)
2.75(2H,t,J=7Hz) 7.30_7.65(5H,m) 11.95(lH，brs)
[0155] (3) N-ヒドロキシ -4-メチル -5-フエニル _2 -ォキサゾールへキサンアミド（化合物 23) 実施例 15の（3)と同様にして、 目的とする表題の化合物を製造した。
[0156] 融点： 112°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.25— 2.11(8H，m) 2.32(3H,s)
2.74(2H,t,J=7Hz) 7.30_7.65(5H,m) 8.64(lH,s) 10.33(lH，s)
[0157] 実施例 24
N -ヒドロキシ -4.5 -ジフヱニル -2-ォキサゾールヘプタンアミド（化合物 24)の製诰 4,5-ジフエニル -2-ォキサゾールヘプタン酸 653mgを用レ、、実施例 1の（3)と同様に 反応、処理して目的とする表題の化合物 24 (530mg、 Y=77.8%)を得た。
[0158] 融点： 109°C
'H-NMR CDMSO-de/TMS)： δ =1.20-2.10(10H,m) 2.83(2H,t,J=7Hz) 7.46(10H,m) 8.66(lH,brs) 10.28(lH,brs)
[0159] 実施例 25
N-ヒドロキシ -4.5-ジフエ二ル -2-ォキサゾールへキサンアミド（化合物 25)の製造 ( 1 ) 4,5-ジフエニル -2-ォキサゾールへキサン酸ェチルエステル
実施例 1の（1)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0160] 'H-NMR CCDCl /TMS)： δ = 1.24(3H,t,J=7Hz) 1.36-2.00(6H,m)
3
2.34(2H,t,J=6Hz) 2.87(2H,t,J=7Hz) 4.13(2H,qJ=7Hz) 7.20- 7.75(10H，m)
[0161] (2) 4，5-ジフヱニル -2-ォキサゾールへキサン酸
実施例 1の（2)と同様にして、表題の化合物を製造した。
[0162] 融点： 112°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.25— 1.90(6H，m) 2.24(2H,t,J=6Hz)
2.84(2H,t,J=7Hz) 7.46(10H,m) [0163] (3) N-ヒドロキシ -4,5-ジフエニル -2-ォキサゾールへキサンアミド（化合物 25) 実施例 1の（3)と同様にして、 目的とする表題の化合物を製造した。
[0164] 融点： 142°C
'H-NMR CDMSO-dB/TMS)： δ = 1.27-2.00(8H,m) 2.83(2H,t,J=7Hz)
7.46(10H,m) 8.66(lH，brs) 10.33(lH，brs)
[0165] 以上の実施例で得られた化合物を表 1に示す。化合物番号は各実施例で化合物 に付与した番号に対応する。
[表ト A]
表 1
Figure imgf000033_0001
[表 1 - B] PHS/vuさ oifcld/ we 66ε9ϊο900 O!AV
Figure imgf000034_0001
[0166] 製斉
錠剤の製造
本発明化合物 10. Og
Figure imgf000035_0001
ヒドロキシプロピノレセノレロース 2. Og
tf曰セノレ口—ス 7. 7g
ステアリン酸マグネシウム 0. 3g
タルク
以上を常法により、本発明化合物 l OOmgを含有する錠剤が製造できる。
[0167] 試験例 1
IL-6及び TNF a産牛抑制活件の測定
G.Lozanskiらの方法（J. Rheumatol. , Vol.19, 921-926, 1992)を参考に試験した。 10%ゥシ胎児血清（FCS)添加 PRMI-1640培地を用いて THP-1細胞（大日本製 薬株式会社）を 106個/ mLに調製し、 500 /i Lゥエルずつ 48ウェルマイク口プレー トに播種した。これに phorbol 12-myristate 13-acetate(PMA)10"8Mを添加して 24 時間培養し、マクロファージに分化誘導した。
被験物質希釈液又は DMSO希釈液 50 /i Lをゥエルに添加し、 30分間 37°C、 C
Oインキュベーターでプレインキュペートした。 ^¾ ( 111 /1 §/111し）5 /1し（最終濃度1
2
/i g/mL)を各ゥエルに添加した。また、 DMSO希釈液に LPSを添加しないゥエルも 設定した。 24時間培養後、遠心分離して細胞上清を採取し、 IL-6量は Human IL-6
ELISA kit(Biosource International) 用レヽ、ま 7こ、 TNF ct Human tumor necrosis factor- a ELISA kit(Biosource International)を用いて酵素結合ィムノソルベントアツ セィ（ELISA)法で測定した。その結果を表 2及び 3に示す。
[0168] [表 2] 表 2 ： IL-6 産生抑制試験結果
Figure imgf000036_0001
[表 3] 表 3 ： TNF ct産生抑制試験結果
Figure imgf000036_0002
[0169] 表 2及び表 3の結果から明らかように、本発明の化合物は IL-6及び/又は TNF a に対して強レ、産生抑制活性を示した。
参考として、実施例 25のカルボン酸誘導体である実施例 25の（2)で得られた化合 物（4，5-ジフヱニル -2-ォキサゾールへキサン酸）の IL-6及び TNF a産生抑制活性 を評価した。試験を実施した濃度範囲（1 X 10— 5—9M)において、全く有効性を示さ なかった。
[0170] 試験例 2
膽 卜牛龍
MTT法により細胞毒性を評価した。
すなわち、試験例 1で培養上清を除去した細胞に、 10%ゥシ胎児血清（FCS)添カロ PRMI-1640培地で調製した
3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide(MTT、シグマ )0.5mg/mL溶液を各ゥエルに 100 /i L添加して 3時間培養した。遠心分離して培 養液を取り除き、メタノールを各ゥエル 100 μ L添加し、細胞溶解後、 570nmの波長 における吸光度を測定した。
DMSO希釈液を添カ卩したゥエルおよび LPS無添加ゥエルの吸光度を、それぞれ 100%および 0%とし、被験物質各用量のゥエルの吸光度を百分率で表し、その結果 を表 4に示す。
[表 4] 表 4 ：細胞毒性試験結果
Figure imgf000037_0001
[0171] 表 4の結果から分かるように、試験例 1で試験したいずれの被験化合物も、用いた 濃度において強い細胞毒性を示すものは無かった。
産業上の利用可能性
[0172] 本発明化合物は、炎症性サイト力インの IL-6及び（あるいは） TNFひの産生を抑制 し、他方、細胞に対する毒性は低レ、。従って、本発明化合物は、各種炎症性疾患、 敗血症、多発性骨髄腫、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、キャッスルマン病、炎症性大 腸炎、自己免疫疾患などの予防または治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 下記式 (1)
[化 1]
»~ ( CH2 )n CONHOH ( 1 )
〔式中、 Α又は Βは、同一又は異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、置換基を 有していてもよいァリール基を表し、 Yは酸素原子又は硫黄原子を表し、 nは 1から 8 の整数を表す。但し、 A及び Bがフエニル基で、 Yが酸素原子で、 nが 2の整数である 場合を除く。〕で表される化合物、又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくはそれ らの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体。
[2] 式（1)において、 A又は Bは、同一又は異なって、それぞれ水素原子、アルキル基 、フヱニル基、又はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基若しくはハロ ゲンィヒ低級アルキル基で置換されたフエニル基である請求項 1に記載の化合物、又 は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくは溶媒和物、又はそれらのプロドラック体。
[3] 式（1)において、 nが 5又は 6の整数である請求項 1又は 2に記載の化合物、又は薬 学的に許容し得るそれらの塩若しくは溶媒和物、又はそれらのプロドラック体。
[4] 以下の化合物群から選ばれる、請求項 1に記載の化合物、又は薬学的に許容し得 るそれらの塩若しくは溶媒和物、又はそれらのプロドラック体；
5-〔4— (1 , 1—ジメチルェチル）フエニル〕—N—ヒドロキシ—4—フエニル—2—ォキサゾ 一ルへキサンアミド、
5— (4—クロ口フエ二ノレ）一 N—ヒドロキシ _4—フエニノレー 2—ォキサゾールへキサンアミ ド、、
5- (4—フルオロフェニノレ） N—ヒドロキシー 4—フエニノレー 2—ォキサゾールへキサン アミド、
N—ヒドロキシ _4, 5—ビス（4 メチルフエ二ル）一 2—ォキサゾールへキサンアミド、 N—ヒドロキシ— 4， 5—ビス（4—メトキシフエ二ル）— 2—ォキサゾールへキサンアミド、 4, 5—ビス（4—フルオロフェニル）— N—ヒドロキシ—2—ォキサゾールへキサンアミド、 N—ヒドロキシー 4， 5_ビス〔4_ (トリフルォロメチル）フエ二ル〕— 2—ォキサゾールへキ サンアミド、
5- (4—フルオロフェニノレ）一N—ヒドロキシ _4—フエニノレー 2—チアゾールへキサンアミ ド'、
5— (4—クロ口フエ二ル）一 N—ヒドロキシ一 4—フエ二ノレ一 2—チアゾールへキサンアミド、 N—ヒドロキシ— 5— (4—メチルフエニル）—4—フエ二ノレ—2—チアゾールへキサンアミド
4- (4—フルオロフェニノレ）一N—ヒドロキシ一 5—フエ二ノレ _2—チアゾールへキサンアミ ド'、
4— (4—クロ口フエ二ノレ）一 N—ヒドロキシ一 5—フエニル一 2—チアゾールへキサンアミド、 N—ヒドロキシ— 4— (4—メチルフエニル）—5—フエ二ノレ—2—チアゾールへキサンアミド
N—ヒドロキシー 4, 5—ジフエニノレー 2—チアゾールへキサンアミド、
N—ヒドロキシー 5—フエニノレー 2—ォキサゾールへキサンアミド、
5- (4一ブロモフエニル）一N—ヒドロキシー 2—ォキサゾールへキサンアミド、 N—ヒドロキシー 4_ (4ーメトキシフエ二ル）— 2—ォキサゾールへキサンアミド、
4— (4—クロ口フエ二ノレ）一 N—ヒドロキシ _2—ォキサゾールへキサンアミド、 4_ (4—フルオロフェニノレ）一N—ヒドロキシ _2—ォキサゾールへキサンアミド、
5- (4一ブロモフエニル）—N—ヒドロキシ— 2—チアゾールへキサンアミド、 N—ヒドロキシー 4， 5—ジプロピル一 2—ォキサゾールへキサンアミド、
N—ヒドロキシー 5—メチノレー 4_フエニノレー 2—ォキサゾールへキサンアミド、 N—ヒドロキシ _4—メチノレ一 5_フエ二ノレ _2—ォキサゾールへキサンアミド、 N—ヒドロキシ— 4， 5—ジフエニル— 2—ォキサゾールヘプタンアミド、
N—ヒドロキシ一 4， 5—ジフエ二ノレ一 2—才キサゾ一ルへキサンアミド。
[5] 請求項 1から 4のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容し得るそれらの塩 若しくはそれらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体を有効成分とする医薬。
[6] 請求項 1から 4のいずれかに記載の化合物（但し、 A及び Bがフエニル基で、 Yが酸 素原子で、 nが 2の整数である場合も含む）、又は薬学的に許容し得るそれらの塩若 しくはそれらの溶媒和物、又はそれらのプロドラック体を有効成分とするインターロイ キン一 6及び/又は TNF ctの産生抑制剤。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006075888A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Sk Corporation Oxazole hydroxamic acid derivatives and use thereof
KR101327323B1 (ko) 2005-01-14 2013-11-11 에스케이바이오팜 주식회사 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이들의 용도
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3538107A (en) * 1965-10-07 1970-11-03 Ici Ltd Aryl-thiazolyl-acetic acid derivatives
US3578671A (en) * 1967-11-06 1971-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Oxazoles
JPH0517459A (ja) * 1989-12-15 1993-01-26 Hoechst Ag 新規な２−置換４−（３−アルキル−５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）チアゾール類
US20010056189A1 (en) * 1995-06-02 2001-12-27 Talley John J. Pyrazole substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxxgenase-2 and 5- lipoxygenase inhibitors
JP2004250401A (ja) * 2003-02-21 2004-09-09 Shizuoka Coffein Co Ltd オキサゾール誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9320660D0 (en) 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
GB9601041D0 (en) 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH09209940A (ja) 1996-01-30 1997-08-12 Tokico Ltd ポンプユニット
ES2214026T3 (es) 1998-05-22 2004-09-01 Mitsubishi Pharma Corporation Derivados de acido hidroxamico y uso medicinal de los mismos.
JP2002080445A (ja) 1999-09-24 2002-03-19 Ono Pharmaceut Co Ltd ヒドロキサム酸誘導体化合物、その製造方法及びその化合物を有効成分とする医薬
JPWO2002074298A1 (ja) 2001-03-21 2004-07-08 小野薬品工業株式会社 Ｉｌ−６産生阻害剤
AR046605A1 (es) 2003-10-27 2005-12-14 S Bio Pte Ltd Hidroxamatos unidos a biarilo; preparacion y aplicaciones farmaceuticas

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3538107A (en) * 1965-10-07 1970-11-03 Ici Ltd Aryl-thiazolyl-acetic acid derivatives
US3578671A (en) * 1967-11-06 1971-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Oxazoles
JPH0517459A (ja) * 1989-12-15 1993-01-26 Hoechst Ag 新規な２−置換４−（３−アルキル−５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフエニル）チアゾール類
US20010056189A1 (en) * 1995-06-02 2001-12-27 Talley John J. Pyrazole substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxxgenase-2 and 5- lipoxygenase inhibitors
JP2004250401A (ja) * 2003-02-21 2004-09-09 Shizuoka Coffein Co Ltd オキサゾール誘導体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAI Y. ET AL.: "A novel series of histone deacetylase inhibitors incorporating hetero aromatic ring system as connection units", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 13, no. 21, 2003, pages 3817 - 3820, XP002904193 *
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