KR20220062376A

KR20220062376A - 인지 기능 개선 및 약물 중독 방지를 위한 티아졸 및 디페닐 치환 설폭사이드

Info

Publication number: KR20220062376A
Application number: KR1020227012231A
Authority: KR
Inventors: 게르트 루벡
Original assignee: 레드 불 게엠베하
Priority date: 2019-09-13
Filing date: 2020-09-10
Publication date: 2022-05-16
Also published as: WO2021048284A1; CN114401948A; JP2022548859A; US20220324821A1; EP3792252A1; CA3154003A1

Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)을 갖는 화합물에 관한 것이다:

(상기 식에서, R₁은 페닐기이고, R₂는 메타-치환된 페닐기이며; R_TA는 치환 또는 비치환된 티아졸 고리이다). 또한, 본 발명은 특히 노인성 인지 기능 저하의 치료 및/또는 예방을 위한 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 특히 부분입체이성질체적으로 순수하거나 풍부한 형태의 상기 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 인간 개체에서 인지 기능을 개선하는데 사용하기 위한, 특히 공간 학습 능력을 개선하는데 사용하기 위한 상기 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 알코올 중독, 니코틴 중독 및/또는 약물 중독, 특히 코카인 및/또는 메스암페타민 중독의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

Description

인지 기능 개선 및 약물 중독 방지를 위한 티아졸 및 디페닐 치환 설폭사이드

본 발명은 인간 개체, 특히 노화중인 개체에서 인지 기능, 특히 학습 능력 및 기억 성능을 개선하는데, 보다 구체적으로는 공간 기억을 개선하는데 사용될 수 있는 부분입체이성질체 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 공간 기억 작업과 같은 노인성 인지 기능의 저하를 치료하는데 사용될 수 있는 새로운 화합물에 관한 것이다.

노화가 진행되는 동안의 인지 기능 저하는 기대 수명이 긴 사회에서 심각한 의학적 및 사회경제적 부담이다. 노화로 인한 인지기능 장애는 다양한 뇌 영역들에서의 도파민 감소와 병행되는 경우가 많다. 도파민은 전전두엽 피질과 해마의 고유 신경 회로와 이러한 구조들 사이의 신경망 활동과 관련된 학습 및 기억에 있어서 근본적인 역할을 한다 (Werlen et al., Modulating the map: dopaminergic tuning of hippocampal spatial coding and interactions, Prog. Brain Res. 219:187-216; 2015). 그러나, 인지 장애 치료의 표적으로서 도파민의 효과는 관련된 기억 체계에 달려 있다 (Ashby et al., Differential effects of dopamine-directed treatments on cognition, Neuropsychiatr. Dis. Treat. 11:1859-1875; 2015). 해마와 전전두엽 피질과 구조적으로 관련된 공간 기억, 및 서술적 기억 (Linssen et al., Methylphenidate produces selective enhancement of declarative memory consolidation in healthy volunteers, Psychopharmacology (Berl), 221:611-619; 2012)과 새로운 기억 (Takeuchi et al., The synaptic plasticity and memory hypothesis: encoding, storage and persistence, Philos. Trans. R Soc Lond B Biol Sci. 369:20130288; 2013) 과정은 도파민의 신경 조절 기능에 크게 의존하고 있다. 또한, 이러한 뇌 구조들 간의 연결성 (Bertolino et al., Prefrontal-hippocampal coupling during memory processing is modulated by COMT val158met genotype. Biol. Psychiatry. 60:1250-1258; 2006)과 이러한 구조들 내의 시냅스 글루타메이트 전달은 주로 복측 피개부로부터의 방출에 의해 도파민에 의해 크게 영향을 받는다. 기저핵은 기댐핵 (Mulder et al., Short- and long-term plasticity of the hippocampus to nucleus accumbens and prefrontal cortex pathways in the rat, in vivo, Eur. J. Neurosci 9:1603-1611; 1997; Lopez et al., Opposite effects of shell or core stimulation of the nucleus accumbens on long-term potentiation in dentate gyrus of anesthetized rats, Neuroscience 151:572-8; 2008) 및 줄무늬체 (Sagratella et al., Selective reduction of hippocampal dentate frequency-potentiation in striatally lesioned rats with impaired place learning, Brain Res. 660:66-72; 1994, in conjunction with declarative memory)와 같은 비서술적 기억의 조절에 관여할 수 있다 (Foerde and Shohamy, The role of the basal ganglia in learning and memory: insight from Parkinson's disease, Neurobiol. Learn. Mem. 96:624-636; 2011).

도파민 수송체 (DAT)의 억제를 도파민성 시스템의 작업 및 연령에 따른 기능적 차이의 문제를 우회하기 위한 목표로 삼아왔었다. DAT는 세포외 도파민을 시냅스로 재흡수시킨다. 따라서, 도파민 수송체 억제제 (DAT-억제제)의 사용은 세포외 도파민 농도를 증가시켜 (Rowley et al., Differences in the neurochemical and behavioural profiles of lisdexamfetamine methylphenidate and modafinil revealed by simultaneous dual-probe microdialysis and locomotor activity measurements in freely-moving rats, J. Psychopharmacol. 28:254-69; 2014), 이로부터 다양한 도파민 수용체들이 이익을 볼 수 있다.

인지 기능은 도파민 수송체 (DAT)를 표적으로 삼는 약물을 비롯한 일련의 화합물들에 의해 영향을 받아 개선될 수 있다. 도파민 수송체는 세포외 도파민을 시냅스로 재흡수시키고, 억제제는 도파민의 세포외 농도를 증가시켜 (Rowley et al., 2014), 학습과 기억이 개선될 수 있다. 예를 들어, DAT 억제제는 설치류 (Burgos et al., Effect of modafinil on learning performance and neocortical long-term potentiation in rats, Brain Res. Bull. 83:238-44; 2010; Li et al., Balanced dopamine is critical for pattern completion during associative memory recall, PLoS One. 5(10) e15401. doi: 10.1371/journal.pone.0015401, 2010; Tsanov et al., The psychostimulant modafinil facilitates water maze performance and augments synaptic potentiation in dentate gyrus. Neuropharmacology. 59:9-19, 2010)와 인간 (Zilles et al., Genetic polymorphisms of 5-HTT and DAT but not COMT differentially affect verbal and visuospatial working memory functioning, Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci., 2012 Dec; 262(8):667-76)의 서로 다른 학습 작업 (공간 작업 포함)에 있어서 작업 기억과 장기 기억 뿐만 아니라, 치상회 (Tsanov et al., The psychostimulant modafinil facilitates water maze performance and augments synaptic potentiation in dentate gyrus, Neuropharmacology 59:9-19; 2010; Jenson et al., Dopamine and norepinephrine receptors participate in methylphenidate enhancement of in vivo hippocampal synaptic plasticity, Neuropharmacology 90:23-32; 2015)와 CA1 (Swant and Wagner, Dopamine transporter blockade increases LTP in the CA1 region of the rat hippocampus via activation of the D3 dopamine receptor, Learn Mem. 13:161-167; 2006)에서의 해마 시냅스 가소성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 통상적으로 사용되는 억제제는 DAT에 대해 불충분한 특이성을 나타내며 노르아드레날린과 세로토닌 수송체도 억제한다. 이러한 비특이성은 일반적인 각성 수준에 심각한 부작용을 초래할 수 있고, 우울성 발작과 같은 정신과 유사 장애를 유발할 수 있다 (Wood et al., Psychostimulants and cognition: a continuum of behavioral and cognitive activation, Pharmacol. Rev. 66:193-221; 2014).

노화와 관련된 인지 능력의 저하는 해마 및 전전두엽 피질을 비롯한 다양한 뇌 영역들의 퇴행된 도파민성 시스템과 함께 진행된다. 이에 따라, 시냅스 전후의 도파민성 성분들이 일생 동안에 서로 다르게 변화함으로써, 작업 및 일화 기억과 같은 인지 기능을 손상시키고 다양한 연령대에서 서로 다른 의사결정을 내리게 된다 (Li and Rieckman, Neuromodulation and aging: implications of aging neuronal gain control on cognition, Curr. Opin. Neurobiol. 29:148-158; 2014). 또한, 작업 수행에서의 차이는 인지에서보다는 동기에서의 단순한 차이와 관련될 수도 있다.

학습 및 기억 형성의 중요한 기작인 해마 글루타메이트 활성은 액틴 결합 포테인 드레브린인 수상돌기 소극에 의해 조절된다 (Merriam et al., Synaptic regulation of microtubule dynamics in dendritic spines by calcium, F-actin, and drebrin, J. Neurosci., Oct 16;33 (42):16471-82; 2013). 해마 도파민-글루타메이트 상호작용은 호머 (homer)와 같은 다수의 시냅스후 단백질 (de Bartolomeis and Tomasetti, Calcium-dependent networks in dopamine-glutamate interaction: the role of postsynaptic scaffolding proteins, Mol. Neurobiol., Oct:46(2):275-96; 2012) 및 바순 (bassoon)과 같은 전달체 방출의 시냅스전 조절자 (Gundelfinger et al., Role of Bassoon and Piccolo in Assembly and Molecular Organization of the Active Zone. Front Synaptic Neurosci., Jan 12;7:19. doi: 10.3389/fnsyn.2015.00019; 2016)에 의해 실현된다. cAMP는 도파민 활성화된 아데닐산 사이클라아제의 제2 전령으로서, 장기 기억 형성에서 중추적인 역할을 하는 단백질 키나아제 A (PKA) 및 cAMP 반응 요소 결합 단백질 (CREB)을 수반하는 도파민 하향 신호전달을 매개한다. 또한, 인지 및 정신과 질환과 관련하여 이종성 수용체 복합체를 통한 도파민의 기능적 변화도 보고된 바 있다 (Fuxe et al., Understanding the role of heteroreceptor complexes in the central nervous system, Curr Protein Pept. Sci. 2014;15(7):647; Fuxe et al., Dopamine heteroreceptor complexes as therapeutic targets in Parkinson's disease, Expert Opin. Ther. Targets. 19:377-98; 2015; Martinez-Pinilla, Dopamine D2 and angiotensin II type 1 receptors form functional heteromers in rat striatum, Biochem. Pharmacol. 96:131-42; 2015).

"작업 기억"이라는 용어는 한차례 임상시험 안에서 정보를 유지하는 능력, 즉, 다수의 일시적인 정보의 조각들을 생각 속에 능동적으로 유지하여 마음 속에서 이들을 목표 지향적인 행동에 유용하게 만드는 방식으로 조작할 수 있는 능력을 지칭하는 특정 형태의 단기 기억으로 간주될 수 있다. 앨런 배델레이 (Alan Baddeley) (Working memory, reading and dyslexia. Advances in Psychology 34:141-152, 1986.)에 따르면, 작업 기억은 "이해, 학습 및 추론과 같은 다양한 인지 작업을 수행하는 동안 정보를 일시적으로 유지하여 조작하는 시스템"으로 정의할 수 있다. 시간이 경과함에 따라 일정하게 유지되고 많은 훈련 과정을 통해 점차적으로 획득되는 정보의 장기 저장은 일반적으로 "참조 기억"으로 할당된다 (D.S. Olton, Mazes, maps, and memory, American Psychologist 34:583, 1979). 즉, 작업 기억과는 대조적으로, 참조기억은 정해진 특정 상황에 대한 정보를 저장하는 능력을 가리키기 때문에, 장기기억과 더 유사한 것으로 보인다. 포시 등 (Fauci et al.)에 따르면 ("Harrison's Principles of Internal Medicine", volume 1, pp. 142 to 150, 1988), 참조 기억은 최근 또는 옛날의 과거 경험에서 얻은 정보를 지칭하는데, 즉, 참조 기억은 시간이 경과함에 따라 일정하게 유지되는 특정 상황에 대한 지식을 가리킨다. A.N. 기타 (Guitar)가 문헌 ["The Interaction Between Spatial Working and Reference Memory in Rats on a Radial Maze" (Paper 4, 2014; http://ir.lib.uwo.ca/psychd_uht)]에서 언급한 바와 같이, 작업 기억과 참조 기억은 인지적으로나 신체적으로 모두 독립적인 시스템으로 정의될 수 있다. 따라서, 참조 기억은 장기 기억이거나, 또는 장기 기억과 유사할 수 있다. 참조 기억은 일반적으로 많은 훈련 과정을 통해 점차적으로 획득된다. 참조 기억은 일단 저장되기만 하면, 비교적 안정적이며 간섭에 강하다고 생각된다. 공간 작업에서, 참조 기억은 일화 기억의 두 측면, 즉 어떤 사건의 "무엇" (내용)과 "어디서" (장소)라는 차원을 모방한다.

키랄 약물의 거울상이성질체와 같은 입체이성질체는 이들의 라세미체와는 다른 약동학적 및 약력학적 특성을 가질 수 있는 것으로 인식되어 있다. 따라서, 비입체선택적 분석을 사용하여 라세미체 약물에 대해 생성된 약물 성향과 혈장 약물 농도-효과 데이터를 잘못 해석할 위험이 있다. 라세미체 형태의 약물에 대해 수집된 데이터는 각 거울상이성질체들과 관련하여 양적 및 질적으로 모두 부정확한 경우가 많다. 예를 들어, 분할되지 않은 약물의 제거는 농도와 시간에 의존할 수 있지만, 이러한 약동학적 과정은 각각의 거울상 이성질체에 대해 농도와 시간에 독립적이다.

문헌 [C. J. Loland et al., Biol. Psychiatry, 2012 September 1, 72 (5), pages 405 to 413 ("R-Modafinil (Armodafinil): A unique dopamine up-take inhibitor and potential medication for psychostimulant abuse")]에서는 R-모다피닐이 코카인과는 다른 시험관내 프로파일을 나타낸다는 것을 발견하였다. 그러나, 대체 요법으로 R-모다피닐을 사용한 추가의 시험이 필요한 것으로 결론이 났다.

WO 03/059873 A1호에는 티아졸기 및 설폭사이드 모이어티 옆에 3개의 페닐기를 포함하는 4급 탄소를 모두 포함하는 약제학적 화합물이 개시되어 있다. 이러한 화합물들은 칼슘 활성화 칼륨 채널을 조절하고 SKca 및/또는 IKca 채널의 조절제로서 작용하는 약제를 제공하게 될 것이다. 상기 문헌에 따르면, 상기 제안된 약제학적 화합물은 천식, 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환 및 콧물과 같은 호흡기 질환, 경련, 혈관 경련, 관상동맥 경련, 신장 질환, 다낭성 신장 질환, 방광 경련, 요실금, 방광 출구 폐색, 과민성 대장 증후군, 위장 기능장애, 분비성 설사, 허혈, 대뇌 허혈 , 허혈성 심장 질환, 협심증, 심장 동맥 질환, 외상성 뇌손상, 정신병, 불안, 우울증, 치매, 기억력 및 주의력결핍, 알츠하이머병, 월경통, 기면증, 레노병, 간헐적 절뚝거림, 쇼그렌 증후군, 편두통, 부정맥, 고혈압, 구강건조증, 근긴장성 근이영양증, 구강건조증, 2형 당뇨병, 고인슐린혈증, 조숙 산통, 대머리, 암, 및 특히 바람직하지 않은 면역 조절 작용을 감소 또는 억제하기 위한 면역 억제, 애디슨병, 원형 탈모증, 강직성 척추염, 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 아프타, 아프타성 구내염, 관절염, 동맥경화성 질환, 골관절염, 류마티스 관절염, 무정액증, 기관지 천식, 자가면역성 천식, 자가면역성 용혈, 베체트병, 뵈크병 (Boeck's disease), 염증성 장질환, 버킷 림프종, 크론병, 맥락막염, 궤양성 대장염, 만성 소화 장애증, 저온글로불린혈증, 포진성 피부염, 피부근염, 인슐린 의존성 1형 당뇨병, 소아 당뇨병, 특발성 요붕증, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 자가면역성 탈수초성 질환, 뒤퓌트렌 구축 (Dupuytren's contracture), 뇌척수염, 알레르기성 뇌척수염, 수정체과민성 안외염, 알레르기성 장염, 자가면역성 장병증 증후군, 한센병성 결절성 홍반, 특발성 안면마비, 만성 피로 증후군, 류마티스성 열병, 사구체신염, 굿파스처 증후군, 그레이브스병, 함만-리치병, 하시모토병, 하시모토 갑상선염, 돌발성 난청, 감각신경성 난청, 만성간염, 호지킨병, 발작성 혈색소뇨증, 생식샘 저하증, 국소 회장염, 홍채염, 백혈구감소증, 백혈병, 파종상 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스, 피부 홍반성 루푸스, 악성 림프육아종, 감염성 단핵구증, 중증 근무력증, 횡단성 척수염, 원발성 특발성 점액수종, 신장증, 교감성 안염, 육아종 고환염, 췌장염, 천포창, 심상성 천포창, 결절성 다발 동맥염, 원발성 만성 다발관절염, 다발성근염, 급성 다발성 신경근염, 건선, 자반병, 괴저성 농피증, 퀘르뱅 갑상선염 (Quervain's thyreoiditis), 라이터 증후군, 유육종증, 운동실조성 경화증, 진행성 전신성 경화증, 공막염, 피부경화증, 다발성 경화증, 파종성 경화증, 후천성 비장 위축증, 항정자 항체로 인한 불임, 혈소판 감소증, 특발성 혈소판 감소증 자반병, 흉선종, 급성 전방 포도막염, 백반증, AIDS, HIV, SCID 및 엡스타인 바 바이러스 관련 질병, 예컨대 쇼그렌 증후군, 바이러스 (AIDS 또는 EBV) 관련 B 세포 림프종, 기생충 질환, 에컨대 레시마니아 (Lesihmania), 및 면역억제될 질환 상태, 예컨대 동종이식 이식후 바이러스 감염, 이식편 대 숙주 증후군, 이식 거부반응 또는 AIDS, 암, 만성 활동성 간염 당뇨병, 독성 초크 증후군, 식중독 및 이식 거부와 같은 질병 또는 상태의 치료에 적합할 것이다.

US 2002/0183334호는 치환된 티오아세트아미드에 관한 것이다. US 2002/0183334호에 개시된 다소 광범위한 화합물들의 세트는 졸음, 피곤, 파킨슨병, 대뇌 허혈, 뇌졸중, 수면 무호흡증, 섭식 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 인지 기능장애, 대뇌 피질의 기능저하와 관련된 장애, 우울증, 조현병 및 만성 피로 증후군의 치료 뿐만 아니라, 각성 촉진, 식욕 자극 또는 체중 증가 자극에 적합할 것이다.

WO 03/066035호에는 진성 당뇨병의 치료에 적합할 수 있는 광범위한 티오에테르 설폰아미드가 개시되어 있다.

US 2005/0234040호는 트리사이클릭 방향족 및 비스-페닐 설피닐 유도체를 언급하고 있다. 상기 문헌에 명시된 화합물들은 과도한 졸음의 치료, 각성의 촉진 및/또는 개선, 바람직하게는 기면증, 수면 무호흡증, 바람직하게는 폐쇄성 수면 무호흡증/저호흡증 및 교대 근무 장애와 관련된 과도한 졸음이 오는 환자들의 각성의 개선, 파킨슨병, 알츠하이머병, 대뇌 허혈, 뇌졸중, 섭식 장애, 주의력 결핍 장애 ("ADD"), 주의력 결핍 과잉행동 장애 ("ADHD"), 우울증, 조현병, 피로, 바람직하게는 암 또는 신경계 질환과 관련된 피로, 예컨대 다발성 경화증 및 만성 피로 증후군, 식욕 촉진 및 체중 증가 및 인지 기능장애 개선에 적합한 약제를 제공할 것이다.

EP 2 292 213 A1호로부터, R-(-)-모다피닐의 특정한 다형성 형태 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제로 이루어진 약제학적 조성물은, 기면증이 있는 어떤 대상체들이 동등량의 모다피닐 라세미체 형태와 비교할 때 고용량에서 더 오래 지속되는 혈장 농도와 더 높은 전반적인 노출을 담보하면서 치료될 수 있는지를 이용하여 유도될 수 있다.

수많은 시도들이 있어왔지만, 공지된 학습 및/또는 기억력 결핍에 효율적이고 효과적으로 대처할 수 있는 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 기억 및 학습 기능에 대해 추가적인 개선을 나타내는 화합물과 방법들은 여전히 모색되고 있는 중이다. 따라서, 본 발명의 목적은 특히 노화가 진행중인 개체에서 학습 능력과 기억 성능을 증대시키는 제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 노인성 인지 기능 저하를 치료하고, 노인성 감퇴 및/또는 이에 따른 학습 능력과 기억 성증의 개선을 필요로 하는 장애의 치료에 사용될 수 있는 유효 제제를 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명은 하기 일반식 (I)을 갖는 화합물을 제공한다:

화학식 (I)

상기 식에서,

R₁은 페닐기이고,

R₂는 메타-치환된 페닐기이며;

R_TA는 치환 또는 비치환된 티아졸 고리이되,

여기서, 치환은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알킬티오, 에테르, 하이드록실, 불화물, 염화물, 브롬화물 및 요오드화물로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기로 치환되었다는 것을 의미한다.

하기 조건의 화학식 (I)에 따른 화합물이 바람직한 것으로 밝혀졌다:

R_TA가 하기 일반식 (IIa)의 2-1,3-, 4-1,3- 또는 5-1,3-티아졸 고리이고:

화학식 (IIa)

상기 식에서, R₃은 화학식 (IIa)에 따른 고리에 동일하거나 독립적으로 1회 또는 2회 존재하고,

R₃은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬아미노, 특히 디알킬아미노, 아릴아미노, 특히 디아릴아미노, 하이드록시알킬아미노, 알콕시, 아릴알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 할로알킬, 할로아릴, 할로아릴알킬, 할로알콕시, 일치환 또는 다치환된 알킬, 일치환 또는 다치환된 사이클로알킬, 일치환 또는 다치환된 헤테로사이클로알킬, 일치환 또는 다치환된 알킬아미노, 특히 디알킬아미노, 일치환 또는 다치환된 아릴아미노, 특히 디아릴아미노, 일치환 또는 다치환된 하이드록시알킬아미노, 일치환 또는 다치환된 알콕시, 일치환 또는 다치환된 아릴알킬, 일치환 또는 다치환된 하이드록시알킬, 일치환 또는 다치환된 티오알킬, 일치환 또는 다치환된 할로알킬, 일치환 또는 다치환된 할로아릴, 일치환 또는 다치환된 할로아릴알킬, 일치환 또는 다치환된 할로알콕시 및 카르복실레이트 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.

추가로 또는 대안으로, 하기 조건의 화학식 (I)에 따른 화합물이 바람직한 것으로 밝혀졌다:

잔기 R₂의 메타-치환기가

알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬아미노, 특히 디알킬아미노, 아릴아미노, 특히 디아릴아미노, 하이드록시알킬아미노, 알콕시, 하이드록실, 카르복실산기, 카르복실레이트 에스테르기, 할로겐, 특히 브롬 치환기, 아릴알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 할로알킬, 할로아릴, 할로아릴알킬, 할로알콕시, 일치환 또는 다치환된 알킬, 일치환 또는 다치환된 사이클로알킬, 일치환 또는 다치환된 헤테로사이클로알킬, 일치환 또는 다치환된 알킬아미노, 특히 디알킬아미노, 일치환 또는 다치환된 아릴아미노, 특히 디아릴아미노, 일치환 또는 다치환된 하이드록시알킬아미노, 일치환 또는 다치환된 알콕시, 일치환 또는 다치환된 아릴알킬, 일치환 또는 다치환된 하이드록시알킬, 일치환 또는 다치환된 티오알킬, 일치환 또는 다치환된 할로알킬, 일치환 또는 다치환된 할로아릴, 일치환 또는 다치환된 할로아릴알킬, 일치환 또는 다치환된 할로알콕시 및 카르복실레이트 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고,

여기서, 치환은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알킬티오, 에테르, 하이드록실, 불화물, 염화물, 브롬화물 및 요오드화물로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기로 치환되었다는 것을 의미하고/하거나,

R₃은 수소 또는 알킬, 특히 메틸, 또는 옥시알킬, 특히 옥시메틸이거나, 또는 헤테로사이클로알킬, 카르복실산, 아미드 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 잔기로 치환된 알킬, 특히 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 적어도 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬로 치환된 메틸인 것인, 화합물.

이와 관련하여 2-1,3-티아졸기 또는 5-1,3-티아졸기, 특히 5-1,3-티아졸기인 잔기 R_TA가 훨씬 더 바람직하다.

헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 모르폴리노, 피페라지노 및 메틸피페라지노로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 의미상 아릴, 즉 아릴기는 바람직하게는 페닐이고, 치환된 아릴은 바람직하게는 일치환 또는 다치환된 페닐이다. 예시적인 치환된 페닐로는, 예를 들어 -o-C₆H₄-R', -m-C₆H₄-R' 및 -p-C₆H₄-R'를 포함하고, 여기서 R'는 본원에 정의되거나 또는 잔기 R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇에 대해 정의된 알킬이다. 본 발명의 의미상 융합된 아릴은 바람직하게는 적어도 하나의 방향족 고리 시스템과 융합된 방향족 고리이며, 융합된 아릴기는 특히 5개 내지 15개의 탄소 원자로 이루어지며, 예를 들어, 나프틸과 안트라세닐이다. 이러한 융합된 아릴도 본원에 정의된 바와 같이 일치환 또는 다치환될 수 있고, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라세닐 또는 2-안트라세닐일 수 있다.

본 발명의 의미상 헤테로아릴, 즉 헤테로아릴기는 바람직하게는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원 헤테로사이클릭 방향족 기이다. 본 발명의 의미상 헤테로아릴은 또 다른 방향족 고리에 융합된 헤테로아릴 고리도 포함한다. 헤테로아릴 및 융합된 헤테로아릴기도 모두 본원에 정의된 바와 같이 일치환 또는 다치환될 수 있다.

본 발명의 의미상 알킬, 즉 알킬기는 바람직하게는 알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기, 특히 C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐 및 C₂-C₆-알키닐 잔기를 포함한다. 적절한 잔기들로는 -CH₃, -C₂H₅, -CH=CH₂, -C≡CH, -C₃H₇, -CH(CH₃)₂, -CH₂-CH=CH₂, -C(CH₃)=CH₂, -CH=CH-CH₃, -C≡C-CH₃, -CH₂-C≡CH, -C₄H₉, -CH₂-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-C₂H₅, -C(CH₃)₃, -C₅H₁₁, -C₆H₁₃, -C(R')₃, -C₂(R')₅, -CH₂-C(R')₃, -C₃(R')₇, -C₂H₄-C(R')₃, -C₂H₄-CH=CH₂, -CH=CH-C₂H₅, -CH=C(CH₃)₂, -CH₂-CH=CH-CH₃, -CH=CH-CH=CH₂, -C₂H₄-C≡CH, -C≡C-C₂H₅, -CH₂-C≡C-CH₃, -C≡C-CH=CH₂, -CH=CH-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -C₂H₄-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-C₃H₇, -CH₂-CH(CH₃)-C₂H₅, -CH(CH₃)-CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₂-C₂H₅, -CH₂-C(CH₃)₃, -C₃H₆-CH=CH₂, -CH=CH-C₃H₇, -C₂H₄-CH=CH-CH₃, -CH₂-CH=CH-C₂H₅, -CH₂-CH=CH-CH=CH₂, -CH=CH-CH=CH-CH₃, -CH=CH-CH₂-CH=CH₂, -C(CH₃)=CH-CH=CH₂, -CH=C(CH₃)-CH=CH₂, -CH=CH-C(CH₃)=CH₂, -CH₂-CH=C(CH₃)₂, C(CH₃)=C(CH₃)₂, -C₃H₆-C≡CH, -C≡C-C₃H₇, -C₂H₄-C≡C-CH₃, -CH₂-C≡C-C₂H₅, -CH₂-C≡C-CH=CH₂, -CH₂-CH=CH-C≡CH, -CH₂-C≡C-C≡CH, -C≡C-CH=CH-CH₃, -CH=CH-C≡C-CH₃, -C≡C-C≡C-CH₃, -C≡C-CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₂-C≡CH, -C≡C-CH₂-C≡CH, -C(CH₃)=CH-CH=CH₂, -CH=C(CH₃)-CH=CH₂, -CH=CH-C(CH₃)=CH₂, -C(CH₃)=CH-C≡CH, -CH=C(CH₃)-C≡CH, -C≡C-C(CH₃)=CH₂, -C₃H₆-CH(CH₃)₂, -C₂H₄-CH(CH₃)-C₂H₅, -CH(CH₃)-C₄H₉, -CH₂-CH(CH₃)-C₃H₇, -CH(CH₃)-CH₂-CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-C₂H₅, -CH₂-CH(CH₃)-CH(CH₃)₂, -CH₂-C(CH₃)₂-C₂H₅, -C(CH₃)₂-C₃H₇, -C(CH₃)₂-CH(CH₃)₂, -C₂H₄-C(CH₃)₃, -CH(CH₃)-C(CH₃)₃, -C₄H₈-CH=CH₂, -CH=CH-C₄H₉, -C₃H₆-CH=CH-CH₃, -CH₂-CH=CH-C₃H₇, -C₂H₄-CH=CH-C₂H₅, -CH₂-C(CH₃)=C(CH₃)₂, -C₂H₄-CH=C(CH₃)₂, -C₄H₈-C≡CH, -C≡C-C₄H₉, -C₃H₆-C≡C-CH₃, -CH₂-C≡C-C₃H₇ 및 -C₂H₄-C≡C-C₂H₅로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서, R'는 화학식 (I)에 대해 상기 개괄된 바와 같은 잔기 R₃과 같이 정의될 수 있다. 상기 언급된 R'는 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸 또는 이소부틸, 특히 수소, 메틸 또는 i-프로필이다.

특히 잔기 R₃에 대한, 화학식 (I)의 한 바람직한 실시형태에 따른 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸 및 이소부틸, 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필이고, 보다 바람직하게는 알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 의미상 아릴알킬, 즉 아릴알킬기는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 아릴기로 치환된 선형 또는 분지형 C₁-C₆-알킬, 바람직하게는 벤질 또는 페닐에틸이다. 적절한 일치환 또는 다치환된 아릴알킬은, 예를 들어 4-하이드록시벤질, 3-플루오로벤질 또는 2-플루오로페닐에틸을 포함한다.

본 발명의 의미상 사이클로알킬, 즉 사이클로알킬기는 바람직하게는 3개 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 4개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 고리 시스템이다. 일치환 또는 다치환된 사이클로알킬을 사용하면, 해당 고리 내의 하나 이상의 탄소 원자들은 상기 정의된 바와 같은 R' 기, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-, i- 또는 t-부틸에 의해 치환될 수 있다. 적절한 C₃-C₈-사이클로알킬기는 -사이클로-C₃H₅, -사이클로-C₄H₇, -사이클로-C₅H₉, -사이클로-C₆H₁₁, -사이클로-C₇H₁₃ 및 -사이클로-C₈H₁₅로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명에서 헤테로사이클로알킬, 즉 헤테로사이클로알킬기는 바람직하게는 하나 이상의 고리 탄소 원자가 헤테로원자 작용기, 예컨대 O, S, SO, SO₂, N 또는 NR'2 (여기서, R'은 상기 개략적으로 정의된 바와 같음)에 의해 치환된 비방향족 탄소 고리 시스템이다. 바람직한 헤테로사이클로알킬기는 모르폴린-4-일, 피페라지닐 및 1-알킬피페라진-4-일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명에서 하이드록시알킬, 즉 하이드록시알킬기는 바람직하게는 해당 알킬기가 상기 개괄된 바와 같이 정의된, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-, i- 또는 t- 부틸인, 하이드록시알킬기이다. 적절한 하이드록시알킬기는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시-이소-프로필기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (I)의 바람직한 실시형태에 따른 하이드록시알킬기는 하이드록시메틸이다. 알킬 또는 메틸기가 일단 결합되면, 각각 알킬렌 또는 메틸렌기로 나타낼 수도 있다.

본 발명에서 알킬티오, 즉 알킬티오기는 바람직하게는 해당 알킬기가, 바람직하게는 R₃에 대해, 상기 개괄된 바와 같이 정의된, 바람직하게는 티오메틸인, 알킬티오기이다.

본 발명에서 할로알킬, 즉 할로알킬기는 바람직하게는 해당 알킬기가 특히 R₃에 대해 상기 개괄된 바와 같이 정의되고, 상기 알킬이 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되고, 바람직하게는 1개 내지 5개의 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소 원자에 의해 치환되는, 할로알킬기이다. 바람직한 실시형태에서, 할로알킬기는 -C(R¹⁰)₃, -CR¹⁰(R^10')₂, -CR¹⁰(R^10')R¹⁰ ^'', -C₂(R¹⁰)₅, -CH₂-C(R¹⁰)₃, -C(R^10')₂-CH(R^10')₂, -CH₂-CR¹⁰(R^10')₂, -CH₂-CR¹⁰(R^10')R¹⁰ ^'', -C₃(R¹⁰)₇ 또는 -C₂H₄-C(R¹⁰)₃ (여기서, R¹⁰, R^10', R^10''는 F, Cl, Br 또는 I이고, 바람직하게는 F임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에서 할로아릴, 즉 할로아릴기는 바람직하게는 적어도 하나의 방향족 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되고, 바람직하게는 1개 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되는 할로아릴기이다. 바람직하게는, 할로겐 원자는 불소, 염소 및 브롬 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 불소이다.

본 발명에서 할로아릴알킬, 즉 할로아릴알킬기는 바람직하게는 해당 아릴알킬기가 상기 개괄된 바와 같이 정의되고, 상기 아릴기의 적어도 하나의 방향족 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고, 바람직하게는 1개 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되는, 할로아릴알킬기이다. 바람직하게는, 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 불소 및 염소 원자로부터 선택된다.

본 발명에서 할로알콕시, 즉 할로알콕시기는 바람직하게는 해당 알콕시기가 상기 개괄된 바와 같이 정의되며, 상기 알콕시가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되고, 바람직하게는 1개 내지 5개의 할로겐 원자, 특히 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자, 보다 바람직하게는 불소 및/또는 염소 원자에 의해 치환된 할로알콕시기이다. 바람직하게는, 할로알콕시기는 -OC(R¹⁰)₃, -OCR¹⁰(R^10')₂, -OCR¹⁰(R^10')R¹⁰ ^'', -OC₂(R¹⁰)₅, -OCH₂-C(R¹⁰)₃, -OCH₂-CR¹⁰(R^10')₂, -OCH₂-CR¹⁰(R^10')R¹⁰ ^'', -OC₃(R¹⁰)₇ 또는 -OC₂H₄-C(R¹⁰)₃(여기서, R¹⁰, R^10', R^10''는 F, Cl, Br 또는 I이고, 바람직하게는 F임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에서 알킬아미노, 즉 알킬아미노기는 바람직하게는 해당 알킬기가 특히 R₃에 대해 상기 개괄된 바와 같이 정의된 알킬아미노기이다. 본 발명에서 알킬아미노기는 바람직하게는 (알킬)₂-N-기, 즉 디알킬아미노기, 또는 알킬-NH-기이다. 디알킬아미노기가 바람직하다. 알킬은 바람직하게는 상기 개괄된 바와 같이 정의된다.

본 발명에서 아릴아미노, 즉 디아릴아미노기는 바람직하게는 해당 아릴기가 상기 개괄된 바와 같이 정의된 아릴아미노기이다. 아릴아미노기는 (아릴)₂-N-기, 즉 디아릴아미노기, 또는 아릴-NH-기이다. 디아릴아미노기, 특히 디페닐아미노기가 바람직하다. 아릴은 바람직하게는 상기 개괄된 바와 같이 정의된다.

본 발명에서 하이드록시알킬아미노, 즉 하이드록시알킬아미노기는 바람직하게는 해당 알킬기가 특히 R₃에 대해 상기 개괄된 바와 같이 정의된 하이드록시알킬아미노기이며, 상기 하이드록시알킬아미노기는 (HO-알킬)₂-N-기 또는 HO-알킬-NH-기, 또는 (HO-알킬)-N-(알킬)-기이다. 알킬은 바람직하게는 상기 개괄된 바와 같이 정의된다.

예를 들어, 반복되는 R₁, R₂, R₃ 단위 등으로 이루어진 무한 사슬을 갖는 화합물들은 본 발명에 포함되지 않는다.

본원에 언급된 바와 같이 임의 치환된 성분들은, 달리 언급되지 않는 한, 화학적으로 가능한 임의의 위치에서 치환될 수 있다.

또한, 화학식 (I)에 따른 부분입체이성질체적으로 풍부하거나 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물은, 특히 R_TA가 일반식 (IIa)의 2-1,3- 또는 4-1,3- 또는 5-1,3-티아졸 고리인 화학식 (I)에 따른 화합물을 사용하여, 학습 능력, 특히 공간 학습 능력 및/또는 기억 기능, 특히 참조 기억 면에서 특히나 개선된 결과를 제공한다.

R₂가 메타 위치에 염소, 브롬 또는 요오드 치환기, 특히 브롬 치환기를 갖는 페닐 고리인 화학식 (I)에 따른 화합물이 특히 바람직하다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은 5-((((R),(R)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((R),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((R),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸,

5-((((R),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((R),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((R),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸,

5-((((S),(R)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸, 및

5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸의 부분입체이성질체성 혼합물이다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸이 풍부한 부분입체이성질체 혼합물, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸이 풍부한 부분입체이성질체 혼합물, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸이 풍부한 부분입체이성질체 혼합물이다.

보다 더 바람직하게는, 화학식 (I)에 따른 화합물은 일반식 (I)의 4개의 부분입체이성질체들 중 하나의 본질적으로 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸인데, 즉 본질적으로 하기 중 어떠한 화합물도 함유하지 않는다:

5-((((R),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸, 특히 임의의 5-((((R),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸,

5-((((R),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸, 특히 임의의 5-((((R),(S)- 3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 및

5-((((S),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸, 특히 임의의 5-((((S),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸.

따라서, 화학식 (I)에 따른 화합물은 바람직하게는 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 보다 더 바람직하게는 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸이다. 후자의 화합물은 하기 화학식으로도 나타낼 수 있다:

화학식 (I)에 따른 화합물이 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸인 경우에, 특히 노화가 진행중인 개체 또는 노인성 인지 기능 저하를 겪고 있는 개체에서 특히 개선된 공간 기억의 관점에서 가장 유망한 결과가 얻어질 수 있음이 밝혀졌다.

대안으로, 5-((((R),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 5-((((R),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸 및/또는 5-((((S),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸을 함유하는, 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸이 풍부한 부분입체이성질체 혼합물도 이용할 수 있다.

본 발명에서 일반적으로, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 치료에 사용하기 위해, 즉 약제로서 사용하기 위해, 특히 노인성 인지 기능 저하를 치료하기 위해, 특히 2018 ICD-10-CM 진단 코드 R41.81에 따른, 예컨대 2018 ICD-10-CM 진단 코드 R41.81의 미국 버전에 따른 노인성 인지 기능 저하를 치료하기 위해 제공된다.

화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 부분입체이성질체적으로 순수한 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸; 또는 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸이 풍부한 부분입체이성질체 혼합물을 사용하면, 학습 능력, 특히 공간 학습 능력 및 기억 성능, 특히 참조 기억의 측면에서 개선이 기억력 결핍 및/또는 인지력 결함이 없는 인간 개체에서도 달성될 수 있다는 것도 특히 관심대상이다.

따라서, 이러한 결과들은 뇌질환으로 인한 참조 기억력 결핍 및/또는 인지력 결함이 없는 개체에서도 얻을 수 있다. 그리하여, 본 발명에 따른 화합물은, 참조 기억 및/또는 기타 인지 능력, 예컨대 학습 능력을 개선하기 위해 (또는 각각의 결함을 극복하기 위해) 건강한 개체에게 또한 투여될 수 있으며, 또한 이들에게도 효과적이다. 따라서, 본 발명은 건강한 개체, 특히 건강한 노인 개체에 있어서 학습 능력, 특히 공간 학습 능력 및 기억 성능, 특히 참조 기억력의 개선을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 학습 능력, 특히 공간 학습 능력, 및 기억 성능의 개선, 특히 뇌질환으로 인한 참조 기억 결함 및/또는 인지 결함, 특히 참조 기억 결함이 있는 인간 개체의 참조 기억의 개선을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 이와 관련하여, 알츠하이머; 다운 증후군; 혈관성 인지 장애; 뇌졸중; 전두측두엽 치매; 행동, 의미 또는 진행성 실어증형 치매; 루이소체를 동반한 치매; 피질하 치매; 파킨슨병 치매; 알코올성 치매; 외상성 뇌손상으로 인한 치매; 헌팅턴병 관련 치매; AIDS 관련 치매; 주의력 결핍 장애; 또는 조현병에 의해 유발된 참조 기억 결함 및/또는 인지 결함, 특히 참조 기억 결함이 있거나, 또는 임의의 형태의 인지기능 장애가 있는 환자가 화학식 (I)에 따른 화합물로 치료될 수 있다.

본 발명의 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸은, 단독으로 또는 다른 인지기능 강화 화합물들, 예컨대 리바스티그민, 도네페질, 갈란타민, 클로자핀, 리스페리돈, 메만틴, 올란자핀, 아리피프라졸, 퀴티아핀, 클로자핀, D1 작용제, 니코틴성 알파 7 작용제, d-세린, d-사이클로세린, PDE2,4,9 억제제, AMPA 작용제, 라모트리진, n-데스메틸클로자핀, mGlu 수용체 작용제, GABA A 수용체 작용제, 무스카린성 1 및 4 수용체 작용제와 병용하여, 인지기능 장애를 치료하고 참조 기억을 개선시킬 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 건강한 개체 및 노인 개체에 있어서 특정한 강요로 인한 학습능력 결함 및/또는 기억력 결함, 특히 공간 학습 및 기억 작업 결함; 뇌질환, 정신 장애 또는 인지기능 장애가 있는 환자들, 특히 알츠하이머, 다운 증후군, 뇌졸중 (혈관성 인지 장애), 전두측두엽 치매; 행동, 의미 또는 진행성 실어증형 치매, 루이소체를 동반한 치매, 피질하 치매, 및 파킨슨병 치매, 알코올성 치매, 외상성 뇌손상으로 인한 치매, 헌팅턴병 관련 치매, AIDS 관련 치매, 주의력 결핍 장애, 또는 조현병이 있는 환자들을 치료하는데 특히 유용하다.

화학식 (I)에 따른 화합물, 바람직하게는 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 보다 바람직하게는 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸은 상기 언급한 임의의 질환이 있거나 이를 발병할 위험이 있는 환자들에게 유효량으로 투여할 수 있다. 또한, 학습 능력 및/또는 기억 성능, 특히 참조 기억, 보다 바람직하게는 공간 학습 능력 및 참조 기억력을 개선하기 위해 본 화합물을 건강한 개체에게 투여할 수도 있다.

바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸을 단일 제형으로, 특히 캡슐 또는 정제로서 투여하는 것이 적절하다. 바람직한 제형은 캡슐 내의 오일에 용해된 적어도 하나의 화학식 (I)에 따른 화합물과, 하나 이상의 유화제를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 따라서, 하나 이상의 유화제와, 적어도 하나의 오일에 용해된 적어도 하나의 화학식 (I)에 따른 화합물을 포함하는 젤라틴 캡슐이 바람직하다.

바람직한 용량은 체중 1 kg당 약 1 mg 내지 약 25 mg의 투여 용량을 포함한다. 또한, 적합한 제형은 화학식 (I)에 따른 적어도 하나의 화합물을 약 0.1 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 1 g, 보다 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 200 mg의 양으로 포함하는 제형을 포함한다.

바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸은, 적어도 리바스티그민, 도네페질, 갈란타민, 클로자핀, 리스페리돈, 메만틴, 올란자핀, 아리피프라졸, 퀴티아핀, 클로자핀, D1 작용제, 니코틴성 알파 7 작용제, d-세린, d-사이클로세린, PDE2,4,9 억제제, AMPA 작용제, 라모트리진, n-데스메틸클로자핀, mGlu 수용체 작용제, GABA A 수용체 작용제, 및 무스카린성 1 및 4 작용제 또는 다른 잠재적인 인지기능 강화 화합물들을 함유하는 제형의 일부일 수 있거나, 또는 이들로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물 (보조 제제로도 칭함)과 함께 투여될 수도 있다.

본 발명의 목적은 학습 능력, 특히 공간 학습 능력, 및 기억 성능, 특히 참조 기억, 특히 공간 학습 능력과 참조 기억의 개선을 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸의 용도에 의해서도 해결된 바 있다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸은, 포유동물, 특히 인간 개체의 대뇌 시냅스에서 DAT 매개형 도파민 재흡수를 특히 선택적으로 억제하는데 있어서의 용도, 또한 포유동물, 특히 인간 개체의 대뇌 시냅스에서 DAT 매개형 도파민 재흡수를 억제하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 용도가 밝혀진 바 있다. 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸을 사용하면, DAT의 억제가 매우 효과적일 뿐만 아니라 SERT 및 NET 억제에 비해 매우 특이적이다. 높은 특이성을 갖는 DAT 억제는, 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸을 사용하여 7.5 μM 이하, 특히 4.5 μM 이하, 특히 2.5 μM 이하, 특히 1.75 μM 이하, 바람직하게는 1.0 μM 이하의 IC₅₀으로 달성될 수 있다. 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸을 사용하면, 특이적 DAT 억제는 심지어 0.75 μM 이하, 바람직하게는 0.5 μM 이하, 보다 더 바람직하게는 0.3 μM 이하의 농도에서도 달성될 수 있다. 측정값들은 (실험 섹션에 명시된) 시험관내 재흡수 억제 분석사용을 기초로 한다.

놀랍게도, 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸 및 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸이 대뇌 시냅스에서 DAT 매개형 도파민 재흡수를 선택적으로 억제하는데 있어서, 5-((((R),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸, 5-((((R),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸, 5-((((S),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸, 및 (S)-5-(디페닐메탄설피닐메틸)-1,3-티아졸에 비해 적어도 5배, 특히 적어도 8배, 특히 적어도 10배 효과적임이 밝혀졌다.

또한, 본 발명의 목적은 적어도 하나의 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 제제 (본원에서 약제학적 조성물이라고도 칭함)에 의해서도 달성되었다. 따라서, 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

약제학적 "담체", "희석제" 및 "부형제"는 본 발명에 따른 화합물 또는 (예컨대, 신경학적 또는 행동적 효과도 갖는) 약제학적 효과를 갖는 다른 화합물들에 대한 보조 물질로서 약제학적 조성물에 혼합되는 물질이다. 이러한 보조 물질들은 그 자체로 약제학적 효과는 없으나 (그 자체로 "활성 물질"은 아니지만), 본 발명에 따른 화합물의 유효성을 최적화하는데 도움을 줄 수 있다. "담체", "희석제" 및 "부형제"로 사용되는 물질들은 종종 서로 교환하여 사용될 수 있다 (즉, "희석제"로 사용되는 물질들은 "부형제" 및/또는 "담체"로도 사용될 수 있다).

일반적으로, "담체"는 약물의 전달 및 효과를 개선하는 물질이고; "희석제"는 약제학적 제제 내의 활성 물질을 희석하는 물질이며; "부형제"는 방출 특성을 명확하게 하기 위해 약제학적 제형에 혼합되는 물질이다.

이러한 모든 "담체", "희석제" 및 "부형제" (즉, 보조적 물질, 흔히 "부형제"라는 용어가 이러한 모든 물질들을 아우르는 일반적인 용어로 사용되기도 함)는, 이미 언급한 바와 같이, 강력한 활성 성분들을 함유하는 제형의 증량 (bulking-up)을 목적으로, 의약의 활성 성분 ("API")과 함께 제형화된 비활성 물질들이다 (따라서, 흔히 "증량제", "충전제" 또는 "희석제"라고도 함). 증량은 제형을 제조할 때 원료 의약품의 적절하고 정확한 조제를 가능하게 한다. 또한, 이들은 약물 흡수 또는 용해도 또는 기타 약동학적 고려 사항을 용이하게 하는 것과 같은 다양한 치료 향상 목적을 제공할 수도 있다. 또한, 이러한 물질들은, 예상 유통 기한 동안 변성 방지와 같은 시험관내 안정성을 지원하는 것 외에도, 분말 유동성 또는 비점착 특성을 촉진하는 것과 같은 관련 활성 물질의 취급을 보조하는데 있어 해당 제조 공정에서 유용할 수 있다. 또한, 적절한 부형제, 담체 및 희석제의 선택은 투여 경로와 제형 뿐만 아니라 활성 성분과 기타 요인들에 따라서도 달라진다. 이러한 물질들은, 예컨대 접착방지제, 결합제, 코팅제, 붕해제, 충전제, 향미제, 착색제, 윤활제, 활택제, 흡착제, 보존제, 감미제 등의 역할을 한다.

약물 "담체"는 약물의 전달과 효과를 개선하는 기작으로서 역할을 하는 물질이다. 약물 담체는 통상적으로 다양한 약물 전달 시스템, 예컨대 생체 내 약물 작용을 연장하고; 약물 대사를 감소시키며; 약물 독성을 감소시키는 제어 방출 기술에 사용된다.

담체는 일반적으로 약리학적 작용의 표적 부위에 대한 약물 전달의 효과를 증가시키기 위한 설계에도 사용된다.

약물 "희석제"는 일반적으로 약제학적 조성물을 단순히 희석하거나 (예컨대, 건조 형태로 보관 후) 재구성하는 물질이다.

화학식 (I)에 따른 적어도 하나의 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸을 함유하는 약제학적 조성물은, 통상적으로 고체 조성물 중에 약 0.01 (%w/w) 내지 약 80 (%w/w) 또는 액체 조성물 중에 약 0.001 (%w/v) 내지 약 80 (%w/v)의 양으로 상기 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 고체 조성물 중에 약 0.1 (%w/w) 내지 약 50 (%w/w) 또는 액체 조성물 중에 약 0.01 (%w/v) 내지 약 10 (%w/v), 특히 고체 조성물 중에 약 1 (%w/w) 내지 약 0 (%w/w) 또는 액체 조성물 중에 약 0.1 (%w/v) 내지 약 5 (%w/v)의 양으로 존재한다.

이미 언급한 바와 같이, 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸은 약제학적 조성물, 특히 약제학적 단일 단위 제형으로서 제공된다. 본원에 제공된 약제학적 조성물과 단일 단위 제형은 예방학적 또는 치료학적 유효량의 화학식 (I)에 따른 하나 이상의 화합물과 임의로 하나 이상의 추가의 예방학적 또는 치료학적 제제 (예컨대, 특히 본원에 제공된 화합물, 또는 다른 예방학적 또는 치료학적 제제), 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 또는 희석제를 포함한다. 특히 바람직한 실시형태 및 이와 관련하여, "약제학적으로 허용가능한"이라는 용어는, 연방 또는 주 정부의 규제 당국에 의해 승인되거나, 또는 유럽 또는 미국 약전 또는 동물, 보다 구체적으로는 인간에서의 사용에 대해 일반적으로 인정되는 기타 약전에 등재되었음을 의미한다.

"담체"라는 용어는, 한 실시형태에서, 해당 치료제가 함께 투여되는 희석제, 보조제 (예컨대, (완전 및 불완전) 프로인트 보조제) 또는 비히클을 가리킨다. 이러한 약제학적 담체는 물과 같은 멸균 액체, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등을 비롯한 오일일 수 있다. 물은 약제학적 조성물이 정맥내 투여될 때의 특정 담체이다. 식염수와 덱스트로스 및 글리세롤 수용액도, 특히 주사용 용액의 액체 담체로 사용할 수 있다.

한 실시형태에서, 약제학적 조성물과 제형은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적절한 부형제는 약학 분야의 숙련가에게 익히 알려져 있으며, 적절한 부형제의 비제한적인 예로는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 스테아린산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 들 수 있다. 특정 부형제를 약제학적 조성물 또는 제형에 포함시키기에 적절한지의 여부는, 일반적으로, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 해당 제형이 환자에게 투여되는 방식 및 해당 제형 내의 특정 활성 성분들과 같은 당업계에 익히 공지된 다양한 요인들에 좌우된다. 필요하다면, 상기 조성물 또는 단일 단위 제형은 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수도 있다.

제형의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: 정제; 당의정; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카세제; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌제; 연고; 습포제 (찜질약); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 고약; 용액; 패치; 에어로졸 (예컨대, 비강 스프레이 또는 흡입제); 젤; 현탁액 (예컨대, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함하는, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 제형; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 제형; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 제형을 제공하기 위해 재구성될 수 있는 멸균 고체 (예컨대, 결정성 또는 무정형 고체).

경구 제형에 사용될 수 있는 적절한 부형제의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다. 약제학적 조성물과 제형에 사용하기에 적절한 결합제로는, 이에 제한되지는 않지만, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분들, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말 트라가칸트, 구아검, 셀룰로스 및 이의 유도체 (예컨대, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로스나트륨), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 사전 겔화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예컨대, 2208, 2906, 2910번), 미세결정질 셀룰로스 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본원에 개시된 약제학적 조성물과 제형에 사용하기에 적합한 충전제의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 탈크, 탄산칼슘 (예컨대, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 사전 겔화된 전분, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본원에 제공되는 약제학적 조성물의 결합제 또는 충전제는 통상적으로 해당 약제학적 조성물 또는 제형 중에 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.

적절한 형태의 미세결정질 셀룰로스로는, 이에 제한되지는 않지만, AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (미국 펜실베니아주 마르쿠스 훅 소재의 FMC Corporation, 미국 비스코스 부문, Avicel 판매처로부터 시판됨) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 구체적인 결합제로는 AVICEL RC-581로 시판되는 미세결정질 셀룰로스와 카르복시메틸 셀룰로스나트륨의 혼합물을 들 수 있다. 적절한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제로는 AVICEL-PH-103™ 및 Starch 1500 LM을 포함한다.

붕해제는, 수성 환경에 노출되는 경우에 붕해되는 정제와 같은 고체 제형을 제공하기 위해 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 붕해제가 너무 많이 포함된 정제는 보관 중에 붕해될 수 있고, 붕해제를 너무 적게 포함하면 원하는 속도 또는 원하는 조건에서 붕해되지 않을 수도 있다. 따라서, 본원에 제공된 고체 경구 제형을 제조하기 위해서는, 너무 많지도 너무 적지도 않은 충분량의 붕해제를 사용하여 활성 성분의 방출을 불리하게 변형시키지 않도록 해야 한다. 사용된 붕해제의 양은 해당 제형의 유형에 따라 달라지며, 이는 당업자라면 누구나 쉽게 알 수 있다. 통상적인 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 특히 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.

약제학적 조성물과 제형에 사용될 수 있는 적합한 붕해제로는, 이에 제한되지는 않지만, 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 전분 글리콜산나트륨, 감자 또는 타피오카 전분, 사전 겔화된 전분, 기타 전분들, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 검 및 이들의 혼합물을 포함한다.

약제학적 조성물과 제형에 사용될 수 있는 적합한 윤활제로는, 이에 제한되지는 않지만, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아린산, 라우릴황산나트륨, 탈크, 식물성 경화유 (예컨대, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 스테아린산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 추가의 윤활제로는, 예를 들어 실로이드 실리카겔 (AEROSIL 200, 미국 메릴랜드주 볼티모어 소재 W.R. Grace Co.에 의해 제조됨), 합성 실리카의 응고형 에어로졸 (미국 텍사스주 피아노에 소재한 Degussa Co.에 의해 시판됨), CAB-O-SIL (미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 Cabot Co.에 의해 시판되는 발열성 이산화규소 제품) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 윤활제가 조금이라도 사용되는 경우라면, 통상적으로 이들이 포함되는 약제학적 조성물 또는 제형 중에 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.

화학식 (I)에 따른 화합물과 같은 본원에 기재된 활성 성분 및/또는 본원에 제공된 보조 제제들은, 제어 방출형 수단 또는 당업자에게 익히 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 이러한 제형들은, 예를 들어 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포솜, 미세구체, 또는 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하는 이들의 조합을 사용하여, 하나 이상의 활성 성분들을 서방출 또는 제어 방출시킬 수 있다. 본원에 기재된 것들을 비롯하여 당업자에게 공지된 적절한 제어 방출형 제형은, 활성 성분들과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 경구 투여에 적절한 단일 단위 제형, 예컨대 제어 방출에 적당한 정제, 캡슐, 젤캡 및 당의정이 제공되지만 이에 제한되지는 않는다.

모든 제어 방출형 의약품들은 이들의 비제어형 대응 제품들에 비해서 약물 치료를 개선하는 공통의 목적이 있다. 이상적으로, 의학적 치료에서 최적으로 설계된 제어 방출형 제제의 사용은, 최소한의 시간 내에 해당 질환을 치료 또는 제어하는데 최소한의 원료 의약품을 사용하는 것을 특징으로 한다. 제어 방출형 제형의 장점으로는 해당 약물의 활성의 연장, 투여 빈도의 감소 및 환자 순응도의 증가를 포함한다. 또한, 제어 방출형 제형을 사용하여 작용 개시 시간, 또는 해당 약물의 혈중 농도와 같은 기타 특성들에 영향을 미칠 수 있으므로, 부작용 (예컨대, 유해 효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.

대부분의 제어 방출형 제형은, 처음에 목적하는 치료 효과를 신속하게 나타내는 약물 (활성 성분)의 양을 방출하고, 장기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위해 약물의 다른 양들을 점진적 및 지속적으로 방출하도록 설계되었다. 체내에서 이러한 일정한 수준의 약물을 유지하려면, 대사되어 체내로부터 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 해당 약물이 제형에서 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어 방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 기타 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 조건들에 의해 자극될 수 있다.

비경구 제형은 경구, 피하, 정맥내 (일시 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 이들의 투여는 통상적으로 오염원에 대한 환자의 자연적 방어를 우회하기 때문에, 비경구 제형은 특정 실시형태에서 멸균 상태이거나, 또는 환자에게 투여하기 전에 멸균시킬 수 있다. 비경구 제형의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 주사용으로 준비된 용액, 주사용의 약제학적으로 허용가능한 비히클에 용해 또는 현탁시킬 준비가 된 건조 제품, 주사용으로 준비된 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다.

비경구 제형을 제공하는데 사용될 수 있는 적절한 비히클들은 당업자에게 익히 알려져 있다. 그 예로는 다음을 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다: 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 유산화 링거 주사액; 수용성 비히클, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트.

바람직한 실시형태에 따르면, 본 발명의 약제학적 제제는 리바스티그민, 도네페질, 갈란타민, 클로자핀, 리스페리돈, 메만틴, 올란자핀, 아리피프라졸, 퀴티아핀, 클로자핀, D1 작용제, 니코틴성 알파 7 작용제, d-세린, d-사이클로세린, PDE2,4,9 억제제, AMPA 작용제, 라모트리진, n-데스메틸클로자핀, mGlu 수용체 작용제, GABA A 수용체 작용제, 및 무스카린성 1 및 4 작용제 또는 다른 잠재적인 인지기능 강화 화합물 제제들로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 포함한다.

화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸의 바람직한 용량은 0.1 mg 내지 10 g, 바람직하게는 1 mg 내지 1 g, 특히 10 mg 내지 200 mg의 본 발명에 따른 화합물이다. 이미 언급된 바와 같이, 본 발명은 약제의 제조를 위한 화학식 (I)에 따른 조성물의 용도에 관한 것이다. 그리고 또한, 본 발명은 인지기능 장애, 치매 및/또는 참조 기억력 결핍의 치료제, 즉 약리학적 치료 또는 예방제의 제조를 위한 적어도 하나의 화학식 (I)에 따른 화합물을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

화학식 (I)의 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S) ,(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸 및 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸은, 인간, 설치류, 기타 포유동물에게 치료제 그 자체로서, 그리고 서로간의 혼합물로서, 또는 경장 또는 비경구 사용이 가능하고 활성 성분으로서 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 제제의 형태로 투여될 수 있다. 유효량 범위는 각 환자의 중증도와 필요에 따라 쉽게 조정할 수 있다. 바람직한 용량은, 약학적으로 무해한 통상적인 부형제 및 첨가제 이외에, 체중 1 kg당 1 mg 내지 10 mg이다.

상기 제안된 치료제는, 예컨대 알약, 정제, 코팅 정제, 당코팅 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 시럽제, 에멀전 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 예컨대 좌제의 형태로서 직장으로, 또는 예컨대 주사액 또는 주입액의 형태로 비경구적으로, 또는 예컨대 연고, 크림 또는 팅크제의 형태로 경피적으로 투여될 수도 있다.

화학식 (I)의 활성 화합물 이외에, 약제학적 조성물은 특히 상기 개괄된 바와 같은 통상적인, 일반적으로 불활성인 담체 물질 또는 부형제를 추가로 함유할 수도 있다. 따라서, 약제학적 제제는 충전제, 증량제, 붕해제, 결합제, 활택제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 보존제, 감미제, 착색제, 향미제 또는 방향제, 완충 물질, 및 추가로 용매 또는 가용화제, 또는 데포 효과를 달성하기 위한 제제 뿐만 아니라 삼투압을 변화시키기 위한 염, 코팅제 또는 항산화제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 한 물질 단독의 형태로 또는 다른 활성 화합물들 - 예를 들어, 건강한 개체, 특히 건강한 노년층의 참조 기억을 개선하는 것으로 이미 공지된 치료제와 병용하여 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 제형의 형태의 화학식 (I)의 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물도 제공한다.

화학식 (I)의 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸 및 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은, 학습 능력, 특히 공간 학습 능력 및 기억 성능, 특히 참조 기억력을 건강하거나 장애가 없는 개체에서도 개선하기 위한 활성 성분으로서 사용될 수도 있다.

화학식 (I)에 따른 본 발명의 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸은, 예를 들어 모다피닐 (2-(디페닐메틸)설피닐 아세트아미드)보다 몇 배 더 효과적이면서 몇 배 더 선택적이다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸 및 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸의 용도에 관한 것이고, 또한 학습 능력, 특히 공간 학습 능력 및 특히 기억 성능, 특히 건강한 개체나 노화중인 개체, 또는 인지기능 장애가 있는 개체의 참조 기억력의 개선, 또는 학습 능력 및 기억 수행의 개선, 특히 공간 학습 및 기억 작업의 개선이 유익한 질병 또는 치료 적응증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 생리학적 기능 유도체의 용도에 관한 것이다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 건강한 개체 또는 노화중인 개체의 치료, 또는 학습 능력 및 기억 성능, 특히 공간 학습 및 기억 작업의 결핍을 동반하는 질병 또는 의학적 병태의 치료에 사용하기 위해, 화학식 (I)로 정의된 바와 같은 화합물, 특히 유리 형태의 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함한다.

그러나, 본 발명에서 일반적으로, 화학식 (I)에 따른 화합물의 S 거울상이성질체 및 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물은, 치료에 사용하기 위해, 즉 약제로서 사용하기 위해, 특히 노인성 인지 기능 저하를 치료하기 위해, 특히 2018 ICD-10-CM 진단 코드 R41.81에 따른, 예컨대 2018 ICD-10-CM 진단 코드 R41.81의 미국 버전에 따른 노인성 인지 기능 저하를 치료하기 위해서도 제공되었다.

화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸은, 특히 인지 기능의 결함 및/또는 참조 기억 결손, 또는 뇌질환으로 인한 임의의 이러한 결함 또는 결손이 없는 인간 개체의 학습 능력, 특히 공간 학습 능력 및 기억 성능, 특히 참조 기억력을 개선하는데 사용될 수 있다. 다르게는, 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸은, 인지 기능의 결함 및/또는 뇌질환으로 인한 참조 기억 결손이 있는 인간 개체에 사용할 수 있다. 이러한 인지 기능의 결함 및/또는 참조 기억 결손의 원인들은 위에서 언급한 것들을 들 수 있다.

따라서, 본 발명의 과제는, 인간 개체, 특히 노화중인 개체에서, 학습 능력, 특히 공간 학습 능력, 및 기억 성능, 특히 참조 기억력을 개선하기 위한 약제의 제조를 위해, 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸 및 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸을 사용함으로써도 해결된다. 바람직하게는, 상기 제조된 약제는 인지 기능의 결함 및/또는 참조 기억 결손, 또는 뇌질환으로 인한 임의의 이러한 결함 또는 결손이 없는 인간 개체에 사용된다. 다르게는, 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸을 사용하여 제조된 상기 약제는 뇌질환으로 인한 인지 기능의 결함 및/또는 참조 기억력 결손이 있는 인간을 치료하는데 사용된다. 이러한 인지 기능의 결함 및/또는 참조 기억 결손의 원인들은 위에서 언급한 것들을 들 수 있다.

또한, 놀랍게도 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸 및 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸은 학습 능력, 특히 공간 학습 능력, 및 기억 성능, 특히 참조 기억력을 향상시키는데 사용될 수 있으며, 심지어 노인성 기억력 감퇴의 경우에도 사용될 수 있다. 상기 놀라운 효과들은, 예를 들어 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸을 체중 1 kg당 단 10 mg 및 심지어 체중 1 kg당 단 1 mg만 사용해도 얻어질 수 있다. 또한, 놀랍게도, 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸은, DAT 억제에 대한 매우 높은 특이성과 잠재력을 가지고 있으며, 예상치 못했던 어떠한 표적외 활성도 나타내지 않았음이 밝혀졌다. 예를 들어, 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸)의 경우, 기능적 세포 분석에서 시험된 임의의 157G 단백질 결합 수용체 (GPCR)들 (66개의 GPCR 계열)에 대해 어떠한 작용제 또는 길항제 활성도 찾을 수 없었다. GPCR은 세포 외부의 분자들을 감지하여 세포 반응을 유도하는 내부 신호전달 경로를 활성화하는 것으로 알려져 있다. 화학식 (I)의 화합물, 특히 바람직하게는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태의 그의 (S),(S)-부분입체이성질체는, 놀랍게도 부작용의 위험이 매우 낮거나 심지어 본질적으로 전혀 나타내지 않는다. 프로파일러 스크린에서 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)-메틸)티아졸)의 최종 농도 0.22 μmol/l는 2.0% DMSO/Tris 완충액 중에서 DMSO 농축 용액의 최종 분석 농도로의 단계 희석에 의해 달성되었다. 세포 작용제 효과는 각 표적에 대해 알려진 기준 작용제에 대한 대조군 반응의 %로 계산하였고, 세포 길항제 효과는 각 표적에 대한 대조군 기준 작용제 반응의 억제율 (%)로 계산하였다. 따라서, 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸 및 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸은 표적외 교차 가능성이 극히 낮은 것으로 보인다.

또한, 놀랍게도, 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 보다 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸 및 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸은 알코올 중독, 니코틴 중독 또는 약물 중독의 치료 및/또는 예방, 특히 코카인 및/또는 메스암페타민 중독의 치료 및/또는 예방, 심지어 특히 코카인 및 메암페타민 중독의 치료 및/또는 예방에도 사용될 수 있음도 밝혀졌다. 또한, 본 발명은 알코올 중독, 니코틴 중독 또는 약물 중독의 치료 및/또는 예방, 특히 코카인 및/또는 메스암페타민 중독의 치료 및/또는 예방, 심지어 특히 코카인 및 메암페타민 중독의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 보다 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸 및 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸을 포함하는 약제학적 제제도 제공한다.

그리고, 또한 놀랍게도 화학식 (I)에 따른 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸은, 각성 상태의 증가, 우울성 발작 또는 중독 문제들과 같은 부작용이 없거나 본질적으로 없음도 밝혀졌다.

어떠한 특정 이론으로 국한시키고자하는 것은 아니지만, 화학식 (I)에 따른 본 발명의 화합물, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸은, hERG (인간 Ether-a-go-go 관련 유전자)에 의한 활동 전위의 지속 기간 및/또는 형태의 변화, 또는 조기 후탈분극 (EAD)을 일으키지 않는다. 이 활동 전위는 hERG에 특이적이다. 이와 관련하여, 상기 화합물들은 hERG에 대해 어떠한 작용도 하지 않는 것으로 생각된다.

"약제학적으로 허용가능한 염"은 본원에 제공된 화합물의 생물학적 특성을 보유하면서도 독성이 없거나 약학적 용도에 바람직하지 않은 것이 아닌 본원에 제공된 화합물의 임의의 염을 가리킨다. 이러한 염들은 당업계에 익히 알려진 다양한 유기 및 무기 반대이온들로부터 유도될 수 있으며 다음을 포함한다: (1) 유기산 또는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 설팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 피크린산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 사이클로헥실설팜산, 퀸산, 뮤콘산 등의 산으로부터 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모체 화합물에 존재하는 산성 양성자가 (a) 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리토류 이온 또는 알루미늄 이온, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화아연, 수산화바륨으로 대체되거나, 또는 (b) 유기 염기, 예컨대 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, N-메틸글루카민피페라진, 트리스(하이드록시메틸글루카민-아미노메탄, 수산화테트라메틸암모늄 등과 배위 결합될 때 형성되는 염. 특히 바람직한 염 형태는 헥사플루오로포스페이트 및 클로라이드 염이다.

이러한 염은, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 추가로 포함하고, 해당 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우라면, 무독성 유기 또는 무기산의 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 타르트레이트, 메실레이트, 베실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다. "생리학적으로 허용가능한 양이온"이라는 용어는 산성 작용기의 생리학적으로 허용되는 무독성의 양이온성 반대이온을 의미한다. 이러한 양이온으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄 양이온 등을 예시할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 용매화물로서도 제공될 수 있다. "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염을 지칭한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.

실시예

실험 절차

반응 조건과 수율은 체계적으로 최적화하지는 않았다. 무수 용매는 Sigma-Aldrich에서 구입하여 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다. 기타 모든 화학 물질과 시약들은 VWR International, TCI Europe/Germany, Synthonix, Acros Organics, Activate Scientific, Fluorochem, Enamine 및 Alfa Aesar에서 구입하였다. ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은, z축 구배가 있는 5 mm 전환 가능 프로브 (PA BBO 500SB BBF-H-D-05-Z, 1H, BB = 19F 및 31P - 15N) 및 자동 튜닝 및 매칭 액세서리 (Bruker BioSpin)를 사용하여 Bruker Avance 500 NMR 분광계 (UltraShield) 상에서 기록하였다. ¹H NMR의 공명 주파수는 500.13 MHz였고 ¹³C NMR의 경우 125.75 MHz였다. 모든 측정은 298K에서 완전히 중수소화된 클로로포름 또는 DMSO 용액에 대해 수행되었다. 이중 양자 필터링 (DQF) COSY, NOESY, HSQC 및 HMBC와 같은 표준 1D 및 구배 강화 (ge) 2D 실험들은 제조업체에 의해 공급한 대로 사용하였다. 화학적 이동은 클로로포름 ¹H (δ = 7.26 ppm) 또는 DMSO ¹H (δ = 2.50 ppm)의 경우에는 잔류, 중수소화되지 않은 용매 신호, 그리고 클로로포름 ¹³C (δ = 77.00 ppm) 또는 DMSO　¹³C (δ = 39.57 ppm)의 경우에는 용매의 탄소 신호에 대해 내부적으로 참조한다. HRESIMS 스펙트럼은 maXis HD ESI-Qq-TOF 질량 분광계 (독일 브레멘 소재의 Bruker Daltonics)에서 얻었다. 샘플들을 MeOH 중에 20 μg/mL로 용해시키고 주사기 펌프를 사용하여 3 μL/분의 유속으로 ESI 공급원에 직접 주입하였다. ESI 이온 공급원은 하기와 같이 작동하였다: 모세관 전압: 0.9 내지 4.0 kV (개별 최적화), 분무기: 0.4 bar (N₂), 건조 기체 흐름: 4 L/분(N₂) 및 건조 온도: 200℃. 질량 스펙트럼은 양이온 모드에서 m/z 50 - 1550 범위로 기록하였다. 합계 공식은 질량 정확도 (Δm/z ≤ 2ppm) 및 동위원소 패턴 매칭 (SmartFormula 알고리즘)을 기초로 Bruker Compass DataAnalysis 4.2를 사용하여 결정하였다. 화합물의 순도는 VWD 검출기가 장착된 UltiMate 3000 시리즈 시스템 (독일 게르머링 소재의 Dionex/Thermo Fisher Scientific) 또는 LC-2010A HT 액체 크로마토그래프 장치 (일본 도쿄 소재의 Shimadzu Corporation) 상에서 HPLC에 의해 결정되었다. 분리는, Acclaim 120 C18, 2.1 x 150 mm, 3 μm HPLC 컬럼 (Thermo Fisher Scientific)에서 LC-MS 등급의 물과 아세토니트릴을 각각 이동상 A와 B로 사용하여 수행하였다. 샘플 성분들을 분리하여 25분 내에 10%에서 90% B로의 선형 구배로 용리시킨 후, 등용매 컬럼 세척 및 재평형 단계를 수행하였다. 유속은 0.2 mL/분이었고, 컬럼 오븐 온도는 25℃로 설정하였다. 순도는 해당 화합물의 피크 면적 대 총 피크 면적의 비율 (즉, 용매 공시험액에 존재하지 않았던 모든 피크 면적들의 합)으로서 UV 크로마토그램 (254 nm)으로부터 측정하였다. HPLC 데이터를 기초로 하면, 모든 최종 화합물들의 순도는 95% 이상이다.

5-((((3- 브로모페닐 )(페닐) 메틸 ) 설피닐 ) 메틸 )티아졸 부분입체이성질체의 합성

부분입체이성질체의 합성을 도 1에 나타내었다. 제1 단계 (a)에서, 5-(클로로메틸)티아졸 염산염 (1)과 티오아세트산 (2)을 반응시켜 S-(티아졸-5-일메틸)에탄티오에이트 (3)를 수득하였다. 다음 단계 (b)에서, 아실화된 중간체를 탈보호시키고 목적한 티아졸-5-일메탄티올 (5)을 분리하여, 이를 시판중인 (3-브로모페닐)(페닐)메탄올 (4) 및 CH₃COOH 중의 BF₃·Et₂O와 축합 반응 (c)에서 추가로 반응시켜, 설페닐 모이어티를 갖는 화합물 (6)을 수득하였다. 후속적으로 반분취용 키랄 HPLC 분리 (d)를 통해, 탄소 원자 1(C₁)의 분자구성이 각각 S와 R인 개별 거울상이성질체 7과 8을 분리할 수 있었다. CH₃COOH에서 H₂O₂를 사용한 설페닐 중간체 (7 및 8)의 산화 (e)를 통해, 설폭사이드 함유 생성물을 생성하여 믹스_1 및 믹스_2로 표시하였다. 두 생성물 모두 2개의 입체이성질체들의 혼합물이다. 최종 단계 (f)에서, 반분취용 키랄 분리를 통해 믹스_1에서 각 입체이성질체 1_1과 1_2를, 믹스_2에서 2_1와 2_2를 각각 분리할 수 있었다. 모든 화합물들은 명확하게 특성 분석이 되었다 (고해상도 질량 분광계, 고해상도 NMR-1D 및 2D, HPLC로 측정한 순도).

도 1에 표시된 각 반응 단계들에 사용된 시약과 조건들은 다음과 같이 요약할 수 있다: (a) K₂CO₃, NaI, 아세톤, 35-40℃, 3h; (b) NaOH, EtOH, 환류, 2시간; (c) BF₃·Et₂O, CH₃COOH, 실온에서 밤새; (d) 키랄 분리, Chiralpack IA 컬럼, 이동상으로서 등용매성 100% EtOH; (e) CH₃COOH, H₂O₂, 실온에서 밤새; (f) 키랄 분리, Chiralpack IA 컬럼, (i) 1_1 및 1_2에 대한 이동상으로서 등용매성 100% EtOAC, (ii) 2_1 및 2_2에 대해 이동상으로서 100% EtOAC. 입체이성질체 화합물의 순도는 RP-HPLC 방법으로 측정하였고, 입체이성질체 화합물의 거울상 이성질체 과량 (ee)은 키랄성 HPLC 방법으로 측정하였다.

출발 물질의 합성:

S-(티아졸-5-일메틸)에탄티오에이트 (3)

5-(클로로메틸)-1,3-티아졸 염산염(1) (5.0 g, 29.4 mmol), 티오아세트산(2) (2.65 g, 32.11 mmol), 탄산칼륨 (10.5 g, 76 mmol) 및 아세톤 (100 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과 제거한 후, 아세톤으로 세척하였다. 여과액과 헹굼물을 혼합한 후, 진공 중에서 증발시켜 최소 부피로 하였다. 물 (50 mL)과 DCM (50 mL)을 상기 잔류물에 첨가하고 상기 혼합물을 15분간 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 물로 세척하여 Na₂SO₄로 건조시킨 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 상기 생성된 갈색 오일을 실리카겔 (DCM) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3.78 g의 3을 황색 오일로서 수득하였다 (수율 74%).

티아졸-5-일메탄티올을 (3-브로모페닐)(페닐)메탄올 (4)과 추가로 축합하여, 라세미 5-((((3-브로모페닐)(페닐)메틸)티오)메틸)티아졸 (6)을 얻었다.

5-((((3-브로모페닐)(페닐)메틸)티오)메틸)티아졸 (6)

3-브로모벤즈히드롤 1.0 g (6.6 mmol) 및 티아졸-5-일메탄티올 0.88 g (6.6mmol)을 빙초산에 용해시켰다. 1.1 당량 (1.9 mL, 7.3 mmol)의 BF₃·Et₂O를 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하에 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 소량의 물을 첨가하고, 고체 NaHCO₃를 첨가하여 아세트산을 중화시켰다. 이후, 생성물을 50 ml의 에틸 아세테이트로 (3회) 추출하였다. 유기층을 수집하여 혼합하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켜 여과한 후, 감압 하에 농축하였다. 다음으로, 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 2/1)로 정제하여 0.48 g의 6을 오일성 생성물로서 수득하였다 (수율 19%).

다음 단계에서, 화합물 6은 CHIRALPACK IA 반분취용 컬럼 (직경 10 mm x 길이 20 mm) (일본 도쿄 소재의 Daicel Inc)과 에탄올을 이동상으로 사용하여 각 거울상이성질체 7과 8로 분리시켰다. 주이 1회당 40 mg/mL의 6을 적용하였고, EtOH의 유속은 10 mL/분으로 설정하였다. 각각의 거울상이성질체를 추가로 산화시켜 라세미 화합물 믹스_1 및 믹스_2를 각각 생성하였고, 이를 CHIRALPACK IA 반분취용 컬럼 (25 mg/mL 주입, EtOAc 유속 10 mL/분)을 사용하여 각 입체이성질체 1_1, 1_2, 2_1, 2_2를 최종적으로 분리하였다. 모든 분리에서, 유속을 10 mL/분으로 설정하였고, 모든 분리는 실온에서 수행하였다.

절대 배열 (AC)의 속성규명

화합물 1_1, 1_2, 2_1, 2_2의 절대 배열 (AC)의 속성규명은 VCD (진동 원편광 이색성) 방법을 사용하여 수행하였다. 부분입체이성질체 1_1의 절대 배열은 S1 (S) C1 (S)로 지정하였고, 즉 1_1 = 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸이고; 1_2의 절대 배열은 S1 (R) C1 (S)로 지정하였으며, 즉 1_2 = 5-((((R),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-티아졸이며; 2_1의 절대 배열은 S1 (S) C1 (R)로 지정하였고, 즉 2_1 = 5-((((S),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸이고; 2_2의 절대 배열은 S1 (R) C1 (R)로 지정하였으며, 즉 2_2 = 5-(((((R),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-티아졸이다.

부분입체이성질체 1_1의 절대 배열은 결정학적 데이터에 의해 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸인 것을 추가로 확인하였다.

B. 구멍판 ( Holeboard ) 시험:

동물 및 사육 조건:

3개 세트/코호트의 수컷 스프라그 돌리 (Sprague-Dawley) 랫트 [18개월령 (그룹당 n=10; 그룹들: 비히클-1 mg/kg bw-10 mg/kg bw의 1_1-치료된, 노화 행동의 특징 없음), 24개월령의, 기억력 저하 노화 그룹/열등 (n=10, 그룹 비히클, 1 mg/kg bw의 부분입체이성체 1_1로 처리됨) 및 25개월령의 동물 (그룹당 n=10; 그룹들: 모두 노화된 랫트에 대한 보통 수준 기억력, 비히클-1 mg/kg bw-10 mg/kg bw의 부분입체이성체 1_1)]를, 비엔나 의과대학 실험동물과학 및 유전학부의 생물의학연구 핵심 유닛에서 사육하여 유지하였다. 동물들을 실험 절차를 시작하기 1주일 전에 별도의 실험실로 옮긴 후, 오토클레이빙한 우드칩으로 채워진 표준 매크롤론 우리 (Makrolon cage)에서 실험을 수행하는 동안 개별적으로 보관하였다 (온도: 22 ± 2℃; 습도: 55 ± 5%; 12시간 인공 광주기/12시간 암주기: 오전 7시 점등). 본 연구는 비엔나 의과대학 윤리위원회 지침에 따라 수행되었으며 ,오스트리아 연방교육과학문화부의 승인을 받았다.

구멍판 장치와 훈련:

구멍판 (1m × 1m)은 검은색 플라스틱으로 제조되었으며 반투명 플렉시유리 벽으로 둘러싸여 있다. 상기 벽에는 공간적 단서들을 구비하였다. 원위 단서들은 상기 판 외부의 방 구조들로 제공되었다. 규칙적으로 배열된 16개의 구멍들 중 4개 (직경 및 깊이 7cm)를 미끼로 만들었다 (먼지 없는 정밀 펠릿, 45 mg, Bioserv®). 미끼 구멍의 패턴은 전체 시험을 수행하는 동안 동일하게 유지하였다. 후각 방향을 피하기 위해, 펠릿들은 판 아래 영역에도 존재하였다. 실험에 앞서, 3일간 랫트들을 15분간 다루면서 해당 실험자에게 익숙해지도록 한 후, 이틀 동안은 구멍판에 익숙해지도록 하여 그 동안 동물들이 먹이 펠릿에 접근하여 매일 15분간 미로를 탐험할 수 있도록 하였다. 각 랫트의 체중은 음식을 제한하여 감소시켜, 실험 시작 전 초기 체중의 85%에 도달하도록 하였다. 수돗물은 무제한으로 자유롭게 제공하였다. 랫트들은 3일 동안 훈련시켰다 (1일째에 5회 시험, 2일째에 4회 시험, 3일째에 유지 시험). 모든 시험은 120초 동안, 또는 4개의 펠릿이 모두 발견될 때까지 지속하였다. 냄새 단서를 제거하기 위해 시험들 사이에 해당 장치를 0.1% Incidin® (독일 뒤셀도르프 소재의 Ecolab)으로 세척하였다. 한 개체에 대한 2번의 연속적인 시험 간의 간격은 20분이었다. 방 천장에 장착된 카메라는 미로에서 랫트들의 행동을 기록하였다. 구멍 방문과 펠릿 제거를 각 시험에 대해 표시하였다. 동기 수준이 유사한 랫트들을 비교하기 위해, 10회의 시험 동안 총 40홀 미만을 방문한 랫트들은 분석에서 제외하였다. 참조 기억 오류는 미끼가 없는 구멍을 방문한 횟수로 기록하였다. 참조 기억 지수 (RMI)는 공식: (미끼가 있는 구멍의 첫방문 + 재방문)/모든 구멍들의 총 방문을 사용하여 계산하였다. 모든 행동 훈련/시험은 명암 주기의 명단계에서 수행하였다.

구멍판에서 학습 및 기억에 대한 결과:

모노아민 수송체 재흡수 억제

흡수 억제 측정은 문헌 [S. Sucic et al. (The N Terminus of Monoamine Transporters Is a Lever Required for the Action of Amphetamines. J. Biol. Chem. 2010, 285 (14), 10924-10938)] 및 [Kalaba et al. (Heterocyclic Analogues of Modafinil as Novel, Atypical Dopamine Transporter Inhibitors. J. Med. Chem. 2017, 60 (22), 9330-9348)]에 설명된 바와 같이 수행하였다. 둘베코의 변형된 이글 배지 (DMEM), 트립신 및 소태아 혈청 (FCS)은 Sigma-Aldrich Handels GmbH (오스트리아)에서 구입하였다. [3H]5-HT (하이드록시트립타민 크레아티닌 설페이트; 5-[1,2-3H[N]]; 45.3 Ci/mmol), [3H]DA (디하이드록시페닐에틸아민; 3,4-[고리-2,5,6-3[H]]-도파민; 55.8 Ci/mmol) 및 [3H]MPP+ (메틸-4-페닐피리디늄 요오다이드; 1-[메틸-3H]; 80 Ci/mmol)는 미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 Perkin Elmer에서 구입하였다. DAT, NET 및 SERT의 억제는 인간 DAT, NET 및 SERT를 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 293 (HEK 293)에서 평가하였다. 세포들은 실험 24시간 전에 폴리-D-리신 (PDL)(4x10⁴ 개의 세포/웰)으로 사전에 코팅된 96-웰 플레이트에서 단층으로 성장시켰다. 실험 당일, 배지를 흡인 제거하고, 각 웰을 따뜻한 (30℃) 0.1 mL의 Krebs-HEPES 완충액 (KHB; 10 mM HEPES, 120 mM NaCl, 3 mM KCl, 2 mM CaCl₂·2H₂O, 2 mM MgCl₂·6H₂O, 5 mM D-(+)-글루코스 일수화물, pH 7.3)으로 세척하였다. 세포들을 1%의 디메틸 설폭사이드 및 시험 화합물 (농도를 점진적으로 증가시킴)을 함유하는 KHB에서 5분간 사전 항온배양하였다. 사전 항온배양 용액의 흡인한 후, 세포들을 0.2 μM [3H]-도파민 (DAT의 경우), 0.02 μM [3H]-MPP+ (NET의 경우) 및 0.2 μM [3H]-5-HT (SERT의 경우)와 함께 시험 화합물 (농도를 점진적으로 증가시킴)을 함유하는 KHB에서 5분간 항온배양하였다. 항온배양 시간은 DAT 및 SERT의 경우 1분, NET의 경우 3분이었다. 30 μM 코카인의 존재 하의 비특이적 [3H]-도파민 및 [3H]-MPP+ 흡수는 총 흡수에서 차감하였다. 30 μM 파록세틴의 존재 하의 비특이적 [3H]-5-HT 흡수는 총 흡수에서 차감하였다. 실온에서 항온배양한 후, 0.1 mL의 매우 차가운 KHB를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 마지막으로, 세포들을 0.3 mL의 1% SDS로 용해시키고, 방출된 방사능을 액체 섬광 계수기 (Tri-carb-2300TR, Perkin Elmer)로 측정하였다. IC₅₀ 값 계산을 위해 비선형 회귀 분석 (GraphPad Prism 버전 5.0, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 GraphPad Software)을 사용하였다.

보다시피, 본 발명의 화합물은 도파민 수송체 (DAT)를 효과적이고도 선택적으로 억제함으로써, 세포외 도파민이 시냅스로 재흡수되는 것을 억제하고, 도파민의 세포외 농도를 증가시키므로, 학습 능력, 특히 공간 학습 능력의 개선 및/또는 참조 기억의 개선을 유도할 수 있다. 통상적으로 사용되는 억제제와는 달리, DAT 억제는 다소 특이적이고, 노르아드레날린 및 세로토닌 수송체는 본 발명의 화합물로 억제되지 않거나 적어도 현저하게 억제되지 않고, 특히 5-((((S),(S)-3-할로페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸로 억제되지 않으며, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸로 억제되지 않거나 적어도 현저하게 억제되지 않고, 심지어 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸로 억제되지 않거나 적어도 현저하게 억제되지 않는다. 결과적으로, 본 발명의 화합물의 사용으로 원치 않는 부작용이 생략될 수 있다.

당업자에 의해 이에 대한 변형과 변화를 제안할 수 있으나, 본 출원인은 본 출원에서 보증하는 특허 내에서 합리적으로 당업계에 대한 기여 범위 내에 있는 모든 변화와 변형을 구현하는 하고자 한다. 신규한 것으로 생각되는 본 발명의 특징들은 첨부된 특허청구범위에 상세히 기재되어 있다. 발명의 상세한 설명, 도면 및 청구범위에 개시된 특징들은 단독으로 또는 그의 서로 다른 실시형태들에서 본 발명의 실현을 위한 모든 조합에서 필요할 수 있다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물:

화학식 (I)
상기 식에서,
R₁은 페닐기이고,
R₂는 메타-치환된 페닐기이며;
R_TA는 치환 또는 비치환된 티아졸 고리이되,
여기서, 치환은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알킬티오, 에테르, 하이드록실, 불화물, 염화물, 브롬화물 및 요오드화물로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기로 치환되었다는 것을 의미한다.
제1항에 있어서,
상기 치환 또는 비치환된 티아졸 고리가 하기 일반식 (IIa)의 2-1,3-, 4-1,3- 또는 5-1,3-티아졸 고리인 것인, 화합물:

화학식 (IIa)
상기 식에서, R₃은 화학식 (IIa)에 따른 고리에 동일하거나 독립적으로 1회 또는 2회 존재하고,
R₃은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬아미노, 특히 디알킬아미노, 아릴아미노, 특히 디아릴아미노, 하이드록시알킬아미노, 알콕시, 아릴알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 할로알킬, 할로아릴, 할로아릴알킬, 할로알콕시, 일치환 또는 다치환된 알킬, 일치환 또는 다치환된 사이클로알킬, 일치환 또는 다치환된 헤테로사이클로알킬, 일치환 또는 다치환된 알킬아미노, 특히 디알킬아미노, 일치환 또는 다치환된 아릴아미노, 특히 디아릴아미노, 일치환 또는 다치환된 하이드록시알킬아미노, 일치환 또는 다치환된 알콕시, 일치환 또는 다치환된 아릴알킬, 일치환 또는 다치환된 하이드록시알킬, 일치환 또는 다치환된 티오알킬, 일치환 또는 다치환된 할로알킬, 일치환 또는 다치환된 할로아릴, 일치환 또는 다치환된 할로아릴알킬, 일치환 또는 다치환된 할로알콕시 및 카르복실레이트 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1항 또는 제2항에 있어서,
일반식 (I)을 갖는 화합물의 4개의 부분입체이성질체들 중 1개가 풍부한 부분입체이성질체 혼합물, 또는 일반식 (I)을 갖는 4개의 부분입체이성질체들 중 1개의 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물인, 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 잔기 R₂의 메타-치환기가
알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬아미노, 특히 디알킬아미노, 아릴아미노, 특히 디아릴아미노, 하이드록시알킬아미노, 알콕시, 하이드록실, 카르복실산기, 카르복실레이트 에스테르기, 할로겐, 특히 브롬 치환기, 아릴알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 할로알킬, 할로아릴, 할로아릴알킬, 할로알콕시, 일치환 또는 다치환된 알킬, 일치환 또는 다치환된 사이클로알킬, 일치환 또는 다치환된 헤테로사이클로알킬, 일치환 또는 다치환된 알킬아미노, 특히 디알킬아미노, 일치환 또는 다치환된 아릴아미노, 특히 디아릴아미노, 일치환 또는 다치환된 하이드록시알킬아미노, 일치환 또는 다치환된 알콕시, 일치환 또는 다치환된 아릴알킬, 일치환 또는 다치환된 하이드록시알킬, 일치환 또는 다치환된 티오알킬, 일치환 또는 다치환된 할로알킬, 일치환 또는 다치환된 할로아릴, 일치환 또는 다치환된 할로아릴알킬, 일치환 또는 다치환된 할로알콕시 및 카르복실레이트 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서, 치환이 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알킬티오, 에테르, 하이드록실, 불화물, 염화물, 브롬화물 및 요오드화물로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기로 치환되었다는 것을 의미하는 것인, 화합물.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R₃이 수소 또는 알킬, 특히 메틸, 또는 옥시알킬, 특히 옥시메틸이거나, 또는 헤테로사이클로알킬, 카르복실산, 아미드 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 잔기로 치환된 알킬, 특히 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 적어도 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬로 치환된 메틸인 것인, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R_TA가 2-1,3-티아졸기 또는 5-1,3-티아졸기, 특히 5-1,3-티아졸인 것인, 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R₂가 메타 위치에 염소, 브롬 또는 요오드 치환기, 특히 브롬 치환기를 갖는 페닐 고리인 것인, 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
5-(페닐-3-브로모페닐-메탄설피닐메틸)티아졸, 특히 5-(페닐-3-브로모페닐-메탄설피닐메틸)-1,3-티아졸인 것인, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸인 것인, 화합물.
제9항에 있어서, 본질적으로
임의의 5-((((R),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸, 특히 임의의 5-((((R),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸,
5-((((R),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸, 특히 5-((((R),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 및
5-((((S),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸, 특히 5-((((S),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸을 함유하지 않는 것인, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸이 풍부한,
5-((((R),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((R),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸,
5-((((R),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((R),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸,
5-((((S),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(R)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸, 및
5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)티아졸, 특히 5-((((S),(S)-3-브로모페닐)(페닐)메틸)설피닐)메틸)-1,3-티아졸의 부분입체이성질체 혼합물인 것인, 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한, 화합물.
제12항에 있어서, 노인성 인지 기능 저하를 치료 및/또는 예방하기 위한, 화합물.
제13항에 있어서, 2018 ICD-10-CM 진단 코드 R41.81에 따른 노인성 인지 기능 저하를 치료 및/또는 예방하기 위한, 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 개체에서, 인지 기능, 특히 학습 능력 및/또는 기억 성능을 개선하는데 사용하기 위한, 화합물.
제15항에 있어서, 인간 개체에서 공간 학습 능력 및/또는 참조 기억 작업을 개선하는데 사용하기 위한 화합물.
제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 인간 개체가 인지 기능의 결함 및/또는 참조 기억 결손 및/또는 동기 결핍이 없으며, 특히 뇌질환으로 인한 어떠한 참조 기억 결손도 없는 것인, 화합물.
제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 인간 개체가 인지 기능의 결함 및/또는 참조 기억 결손 및/또는 동기 결핍이 없으며, 특히 어떠한 참조 기억 결손도 없는 것인, 화합물.
제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 인간 개체가 인지 기능의 결함 및/또는 참조 기억 결손 및/또는 동기 결핍, 특히 뇌질환으로 인한 참조 기억 결손이 있는 것인, 화합물.
제19항에 있어서,
상기 인간 개체가 알츠하이머; 다운 증후군; 혈관성 인지 장애; 뇌졸중; 전두측두엽 치매; 행동, 의미 또는 진행성 실어증형 치매; 루이소체를 동반한 치매; 피질하 치매; 파킨슨병 치매; 알코올성 치매; 외상성 뇌손상으로 인한 치매; 헌팅턴병 관련 치매; AIDS 관련 치매; 주의력 결핍 장애; 노화와 관련된 참조 기억 결손; 뇌의 바이러스 감염과 관련된 참조 기억 장애; 내인성 정신병적 장애, 예컨대 조현병, 또는 외인성 정신병적 장애, 예컨대 약물 소비로 인한 정신병적 장애에 의해 유발된, 인지 기능의 결함 및/또는 참조 기억 결손 및/또는 동기 결핍, 특히 참조 기억 결손 또는 인지 기능의 결함 또는 참조 기억 결손과 인지 기능의 결함을 갖는 것인, 화합물.
제20항에 있어서,
상기 인지 기능의 결함 및/또는 참조 기억 결손 및/또는 동기 결핍, 특히 참조 기억 결손 또는 인지 기능의 결함 또는 참조 기억 결손과 인지 기능의 결함이 조현병에 의해 유발되는 것인, 화합물.
제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 인간 개체가 노화가 진행중인 개체인 것인, 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 개체의 뇌 시냅스에서 DAT 매개형 도파민 재흡수를 특히 선택적으로 억제하는데 사용하기 위한, 화합물.
인지 기능을 개선하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제24항에 있어서,
개선될 인지 기능이 인간 개체의 학습 능력, 특히 공간 학습 능력 및/또는 기억 성능, 특히 참조 기억인 것인, 용도.
제24항 또는 제25항에 있어서,
상기 인간 개체가 인지 기능의 결함 및/또는 참조 기억 결손 및/또는 동기 결핍이 없으며, 특히 인지 기능의 결함 및/또는 참조 기억 결손이 없는 것인, 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 제제.
제27항에 있어서, 특히 노인성 인지 기능 저하를 치료 및/또는 예방하기 위한, 특히 2018 ICD-10-CM 진단 코드 R41.81에 따른 노인성 인지 기능 저하를 치료 및/또는 예방하기 위한 요법에 사용하기 위한, 약제학적 제제.
제27항 또는 제28항에 있어서, 인간 개체에서 인지 기능, 특히 학습 능력, 특히 공간 학습 능력, 및/또는 기억 성능, 특히 참조 기억을 개선하는데 사용하기 위한, 약제학적 제제.
제29항에 있어서, 노화중인 인간 개체에서, 학습 능력 및/또는 기억 성능, 특히 공간 학습 능력 및/또는 참조 기억, 및 특히 공간 학습 능력을 개선하는데 사용하기 위한, 약제학적 제제.
제27항에 있어서, 인간 개체의 뇌 시냅스에서 DAT 매개형 도파민 재흡수를 특히 선택적으로 억제하는데 사용하기 위한, 약제학적 제제.
인지 기능의 결함 및/또는 참조 기억 결손 및/또는 동기 결핍이 없는, 특히 건강한 인간 개체의 뇌 시냅스에서 DAT 매개형 도파민 재흡수를 특히 선택적으로 억제하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
알코올 중독, 니코틴 중독 또는 약물 중독, 특히 코카인 및/또는 메스암페타민 중독의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화합물.
알코올 중독, 니코틴 중독 또는 약물 중독, 특히 코카인 및/또는 메스암페타민 중독의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
알코올 중독, 니코틴 중독 또는 약물 중독, 특히 코카인 및/또는 메스암페타민 중독의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제27항에 있어서,
알코올 중독, 니코틴 중독 또는 약물 중독, 특히 코카인 및/또는 메스암페타민 중독의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 약제학적 제제.