CZ20031972A3 - Nové 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamidové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující - Google Patents

Nové 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamidové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ20031972A3
CZ20031972A3 CZ20031972A CZ20031972A CZ20031972A3 CZ 20031972 A3 CZ20031972 A3 CZ 20031972A3 CZ 20031972 A CZ20031972 A CZ 20031972A CZ 20031972 A CZ20031972 A CZ 20031972A CZ 20031972 A3 CZ20031972 A3 CZ 20031972A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
branched
linear
group
Prior art date
Application number
CZ20031972A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Madelmont
Isabelle Giraud
Aurélien Vidal
Emmanuelle Mounetou
Maryse Rapp
Jean-Claude Maurizis
Pierre Renard
Daniel-Henri Caignard
Jean-Guy Bizot-Espiard
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Institut National De La Recherche Medicale
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier, Institut National De La Recherche Medicale filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of CZ20031972A3 publication Critical patent/CZ20031972A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Předložený vynález se týká nových l,l-dioxo-2//-l,2-benzothiazin-3karboxamidových sloučenin, způsobů jejich přípravy a farmaceutických přípravků je obsahujících a jejich použití při léčení patologických stavů chrupavky.
Dosavadní stav techniky
V současné době protizánětlivé látky dostupné k léčení artikulárních patologických onemocnění, např. artritida nebo artróza, obecně vykazují nízkou afinitu k cílovým tkáním a k dosažení požadovaného terapeutického účinku vyžadují podání vysokých dávek.
Podání takových silných dávek aktivních složek poskytuje prostor pro zvýšení výskytu vedlejších účinků. Například je známo, že podání nesteroidních protizánětlivých látek způsobuje výraznou gastrointestinální toxicitu.
Tudíž zde existuje potřeba syntetizovat nové sloučeniny, které by byly schopné specificky zasahovat chrupavčitou tkáň, a tím omezit nebo potlačit nežádoucí účinky pozorované u existujících protizánětlivých látek.
l,l-Dioxo-2//-l,2-benzothiazin-3-karboxamidové sloučeniny a jejich ------------ _ potenciální -použití při léčení patologických stavů chrupavky- byly popsány v J.
\ Med. Chem. 1999, 42, 5235-40.
Nicméně tyto sloučeniny mají pouze slabou aktivitu vzhledem k expresi proteglykanů chránícím chrupavku.
··· ···· ·· β β β β β β· · · · · • · · ·«·· · ·
Podstat vynálezu
Nové sloučeniny tvořící podstatu předloženého vynálezu si udržují velmi silnou afinitu ke chrupavčitým tkáním, která již byla popsána u látek z dosavadního stavu techniky, nicméně navíc mají vlastnosti, které chrupavku chrání a tyto vlastnosti jsou zcela určitě lepší než vlastnosti doposavad popsaných sloučenin, a z hlediska jejich struktury dosud nebyly připraveny. Díky těmto vlastnostem jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu velmi užitečné při léčení patologických stavů, např. artritidy nebo artrózy,
Podrobněji se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (I):
reprezentuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu, substituent Ri reprezentuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkoxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cé)-acyloxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cójalkyl-sulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu nebo aryl-(Ci-C6)alkoxyskupinu, ve které alkoxy část je lineární nebo rozvětvená, substituent R2 reprezentuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou (€T=G6)afkyÍOVou_skupinu;
každý ze substituentů R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje atom vodíku, atom halogenu nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cď)-alkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)-alkoxyskupinu,
Ak reprezentuje lineární nebo rozvětvený (Ci-C6)alkylenový řetězec, • · · ·
každý ze substituentů R5, R.6 a R?, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-Céjaíkylovou skupinu, nebo substituenty R5, R6 a R7 spojeny dohromady s atomem dusíku je nesoucím vytvářejí nasycený nebo nenasycený heterocykl obsahující dusík,
X reprezentuje atom halogenu, a jeho optické izomery, pokud existují, s výjimkou sloučenin, ve kterých současně reprezentuje dvojnou vazbu, substituent Ri reprezentuje hydroxyskupinu, každý ze substituentů R2, R5 a Rď reprezentuje methylovou skupinu, každý ze substituentů R3 a R4 reprezentuje atom vodíku a Ak reprezentuje skupinu -(Cřhjj-.
Termín „nasycený nebo nenasycený heterocykl obsahující dusík“ znamená nasycenou nebo nenasycenou, aromatickou nebo nearomatickou, monocyklickou skupinu mající 5 až 7 členů v kruhu a obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, jeden z těchto heteroatomů je atom dusíku a další heteroatom(y) je/jsou případně přítomné,.přičemž jsou vybrány z atomů kyslíku, dusíku nebo síry, a dále by mělo být zřejmé, že heterocykl obsahující dusík může být případně substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými lineárními nebo rozvětvenými (Ci-Cg)-alkylovými skupinami. Výhodné heterocykly obsahující dusík jsou skupiny pyridylové a piperidylové, které jsou V-substituované lineární nebo rozvětvenou (Ci-Có)alkylovou skupinou.
-—Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou ty, ve kterých substituent R2 reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-Ce)alkylovou skupinu.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou ty, ve kterých X reprezentuje atom jodu.
···· ·· · ·· · • · ·
Podle výhodného provedení jsou výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu ty, ve kterých každý ze substituentů Rg a R.7, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (C2-C6)alkylovou skupinu.
Mezi výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu patří {3-[(4hydroxy-2-methyl-1,1 -dioxo-2//-l,2-benzothiazin-3-yl)-karbonyl amino] -propyl} diethylmethylamonium-jodid.
Předložený vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I), vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (II):
(Π) kde substituenty R3 a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se nechá reagovat v přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (III):
(m) kde substituenty R3 a R4 mají význam definovaný výše, která se nechá reagovat, pokud je třeba, se sloučeninou obecného vzorce (IV): R’2-Yi (IV)
-kde—substituent-^^—reprezentuje-lineární nebo rozvětvenou (CHCěJalkylovou skupinu a Yireprezentuje odstupující skupinu.standardně používanou v oboru organické chemie, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (V):
OMe (V) ···· kde substituenty Rý, R3 a R4 mají význam definovaný výše, přičemž sloučeniny obecného vzorce (III) nebo (V) se nechají reagovat, pokud je třeba, se sloučeninou obecného vzorce (VI):
R’i-Y2 (VI) kde substituent R'i reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cójalkylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)acylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu nebo aryl-(CiCójalkylovou skupinu, ve kterých alkylová část je lineární nebo rozvětvená a Y2 reprezentuje odstupující skupinu běžně používanou v oboru organické chemie, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VII):
kde substituenty R'i, R2, R3 a R4 mají význam definovaný výše, nebo s vhodným redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce
která se případně konvertuje:
* eliminací na sloučeninu obecného vzorce (IX) za standardních podmínek používaných v organické chemii:
(IX) ····
kde substituenty R2, R3 a R4 mají význam definovaný výše, která se redukuje, pokud je třeba, na sloučeninu obecného vzorce (X):
(X) kde substituenty R2, R3 a R4 mají význam definovaný výše, nebo reakcí se sloučeninou obecného vzorce (VI) za vzniku sloučeniny
kde substituenty RT, R2, R3 a R4 mají význam definovaný výše, kde sloučeniny obecných vzorců (III), (V), (VII), (VIII), (IX), (X) a (XI) představují souhrn sloučenin obecného vzorce (XII):
kde ---- , Ri, R2, R3 a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), které se konvertují na sloučeninu obecného vzorce (XIII):
(xm) kde substituenty Ri, R2, R3 a K4 mají význam definovaný výše, Ak má význam definovaný u obecného vzorce (I) a Z reprezentuje buď skupinu X mající význam definovaný u obecného vzorce (I) nebo skupinu NR'5R'6, kde každý ze substituentů R'5 a RX, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentují lineární nebo rozvětvenou (Ci-Céjalkylovou skupinu nebo společně vytvářejí nasycený nebo nenasycený, nearomatický heterocykl obsahující dusík, která se nechá reagovat:
pokud Z reprezentuje skupinu NR^RX mající význam definovaný výše, se sloučeninou obecného vzorce (XIV):
R’7-X (XIV) kde substituent R'7 reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-Ce)alkylovou skupinu a X má význam definovaný u obecného vzorce (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ia), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce (I):
kde Rt, R2, R3, R4, Ak, R'5, R'é, R'7 a X mají význam definovaný výše, nebo pokud Z reprezentuje skupinu X mající význam definovaný výše, se sloučeninou obecného vzorce (XV):
NR”5R”6R”7 (XV) kde substituenty R5, Ré a R”7 vytvářejí společně s atomem dusíku je nesoucím aromatický heterocykl obsahující dusík, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (Ib), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce (I):
· ·
kde Ri, R2, R3, R<b Ak, Rs, Rď, R? aX mají význam definovaný výše, přičemž sloučeniny obecných vzorců (Ia) a (Ib) představují souhrn sloučenin obecného vzorce (I), které se purifikují, pokud je třeba, standardními purifikačními technikami, a které se separují, pokud je třeba, na své optické izomery standardními separačními technikami.
Sloučenina obecného vzorce (II) se připraví ze sloučeniny obecného vzorce (XVI):
(XVD kde substituenty R3 a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), podle způsobu popsaného v J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40.
Při biologických studiích vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu zvýšený tropizmus ke chrupavčitým tkáním. Tyto molekuly také mají takové -vlastnosti—vzhledem—ke—chrupavce;—které—je—činí—použitelnými—při—léčení patologických stavů, např. artrózy a artritidy.
Předložený vynález se také týká farmaceutických přípravků, vyznačujících se tím, že zahrnují jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I) s jedním nebo více inertními, netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči. Mezi farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu patří zejména ty, které jsou vhodné pro perorální, parenterální (intravenózní nebo subkutánní) nebo nazální podání, tablety nebo dražé, sublingvální tablety, želatinové kapsle, pastilky, čípky, krémy, masti, dermální gely, injikovateiné preparáty, poživatelné suspenze, atd.
Vhodné dávkování bude závislé na charakteru a závažnosti poruchy, způsobu podání a věku a hmotnosti pacienta. Rozmezí dávky se pohybuje od 0,5 mg do 2 g za 24 hodin v jednom nebo více podáních.
Následující příklady ilustrují předložený vynález, ale nemají ho nikterak limitovat.
Použité výchozí látky jsou známé produkty nebo mohou být připraveny známými způsoby.
Struktury sloučenin popsaných v příkladech jsou určeny standardními spektroskopickými technikami (IČ, NMR, MS).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 {3-[(4-hydroxy-2-methyl-1,1 -dioxo-2//-1,2-benzothiazin-3yl)karbonylamino]propyl}-diethylmethylamonium-jodid
Krok A: N-[3 -(diethylamino)-propyl]-4-hydroxy-2-methyl-1,1 -dioxo-2//-1,2________________benzothiazin-3-karboxamid _______, _____-_______....... ________ „ _________
Suspenze 10 mmol methyl-4-hydroxy-2-methyl-l,l-dioxo-2H-l,2benzothiazin-3-karboxylátu (připravený podle J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) a mmol 3-(diethylamino)-propylaminu v xylenu se refluxuje za inertní atmosféry po dobu 18 hodin. Po ochlazení a odpaření se výsledný zbytek čistí chromatografií na silikagelu (mobilní fáze: gradient ethanolu v dichlormethanu od 0 do 50%, pak •· ©·«· ·· ···· dichlormethan/ethanol/amoniak 50/48/2) a rekrystalizuje, čímž se získá požadovaný produkt ve formě hezove pevne látky.
Teplota tání: 107-110°C
Krok B: {3-[(4-hydroxy-2-methyl-1,1 -dioxo-2/j -1,2-benzothiazin-3 -yi)karbonylamino]propyl}diethylmethylamonium-jodid
Do 10 mmol sloučeniny podle výše uvedeného kroku A suspendované v acetonu se přidá 2,5 ml methyljodidu. Reakční směs se refluxuje za inertní atmosféry po dobu 6 hodin. Po vychladnutí na pokojovou teplotu a odpaření směsi se výsledný zbytek filtruje, promyje, suší a pak rekrystalizuje, čímž se získá požadovaný produkt ve formě béžové látky.
Teplota tání: 169-171°C
Příklad 2 {3-[(4-hydroxy-2-methyl-l,l-dioxo-2fř-l,2-benzothiazin-3-yl)karbonylamino] -propyl} triethylamonium-j odid
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroku B příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny podle kroku A příkladu 1 a ethyljodidu.
Teplota tání: 204-206°C
Příklad 3 {4-[(4-hydroxy-2-methyl-1,1 -dioxo-277-1,2-benzothiazin-3-yl)karbonylamino]-butyl} trimethylamonium-jodid
Krok A: 4-(dimethylamino)-butyronitril
Do suspenze 10 mmol dimethylamin-hydrochloridu, 15 mmol uhličitanu draselného a 1 mmol jodidu draselného ve stejném rozpouštědle se přidá při teplotě 50°C 10 mmol 4-brombutyronitrilu. Směs se pak udržuje při této teplotě po dobu 16 hodin. Po odpaření se výsledný zbytek promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se promyje etherem, neutralizuje IN roztokem fr frfrfrfr frfr frfrfrfr· frfr frfrfrfr '·♦ ♦ · · · frfrfr • · frfrfr frfrfr • · * · · · Ofrfr « fr. · fr·· frfrfrfr ** *'· · frfr · 'frfr 'frfr hydroxidu sodného a znovu extrahuje několikrát etherem. Organické fáze se spojí, suší, filtrují a odpařují, čímž se získá požadovaný produkt ve formě tmavého oleje.
Krok B: 4-(dimethylamino)-butylamin
Do suspenze liťniumaiuminiumhydridu (26,7 mmol) v etheru se při teplotě
0°C za inertní atmosféry přidá roztok sloučeniny podle kroku A (17,8 mmol) v etheru. Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Po hydrolýze podle Mihailovice (1 g vody, 1 g 15% hydroxidu sodného a 3 g vody) se reakční směs filtruje přes vrstvu Celitu. Odpařením filtrátu za sníženého tlaku se získá požadovaný produkt izolovaný ve formě světlého oleje.
Krok C: A-[4-(dimethylamino)-butyl]-4-hydroxy-2-methyl-l,l-dioxo-27/-l,2benzothiazin-3-karboxamidu
Požadovaný produkt se připraví podlé způsobu z kroku A příkladu 1, přičemž se vychází z methyl-4-hydroxy-2-methyl-l, 1-di oxo-2//-1,2-benzothiazin3-karboxylátu (připravený podle způsobu z J. Méd. Chem. 1999, 42, 5235-40) a sloučeniny připravené podle výše uvedeného kroku B.
MS (elektrospray) m/z: 354,13 [M + H]+
Krok D: {4-[(4-hydroxy-2-methyl-l,l-dioxo-2/ř-l,2-benzothiazin-3-yl)karbonylamino]butyl}trimethylamonium-jodid
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroku B příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny podle kroku C a methyljodidu.
Teplota tání: 240-242°C
Příklad 4 {3-[(4-hydroxy-2-methyl-l,l-dioxo-2/7-l,2-benzothiazin-3-yl)karbonylamino]-propyl} pyridinium-j odid
Krok A: A-[3-hydroxy-propyl ]-4-hydroxy-2-methyl-1,1 -dioxo-277-1,2b enzothiazin-3-karboxamid
0« ·0«· * · » · 0 *0 0»«0 ► 0 0 4
00
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroku A příkladu 1, přičemž se vychází z methyl-4-hydroxy-2-methyl-l,l-dioxo-2ff-l,2-benzothiazin3-karboxylátu (připravený podle způsobu z J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) a 3amino-1 -propanolu.
Krok Β: V-[ 3-j o d-pr opyl ]-4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-2//-1,2-benzothiazin-3karboxamid
K 15 mmol trifenylfosfinu a 15 mmol imidazolu rozpuštěného ve směsi etheru a acetonitrilu (75:25) se po částech při teplotě 0°C přidává 15 mmol jodu, poté 10 mmol sloučeniny podle výše uvedeného kroku rozpuštěné v etheru. Reakční směs se pak míchání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a následně hydrolyzuje a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí, suší, filtrují a pak koncentrují. Výsledný zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (mobilní fáze: dichlormethan), čímž se získá požadovaný produkt.
Krok C: {3-[(4-hydroxy-2-methyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)karbonylaminojpropyl} pyridinium-jodid
Požadovaný produkt se připraví ze sloučeniny podle výše uvedeného kroku způsobem podle kroku B příkladu 1 a nahrazením pyridinu za methyljodid.
Příklad 5 {3-[(4-methoxy-2-methyl-l,l-dioxo-2í/-l,2-benzothiazin-3-yl)karbonylamino]-propyl} trimethylamonium-j odid
-KrOk-AYmethyl-4-mothoxy-2-methyMT4-dioxo-2-#-ly2-benzothtazin^dcarboxylát— Suspenze 10 mmol methyl-4-hydroxy-2-methyl-l,l-dioxo-2//-l,2benzothiazin-3-karboxylátu (připravený podle způsobu z J. Med. Chem.
1999,42,5235-40), 20 mmol uhličitanu draselného a 15 mmol dimethylsulfátu v acetonu se míchá při pokojové teplotě za inertních podmínek po dobu 24 hodin. Po filtraci se reakční směs nechá reagovat s 1 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a pak odpařuje. Výsledný zbytek se vytřepává ethylacetátem a promyje vodou. Organická fáze se pak suší, filtruje a odpařuje. Výsledný • · · · • · purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu čímž se získá požadovaný produkt ve formě olej ovitý zbytek se následně /♦vx zxlx-i 1*X ' JJ~L1_____xi \ (RIGviini laóC. UlVlllUUIlClllžinJ, světlého oleje, který krystalizuje. Teplota tání: 79-80°C
Krok B: 2V-[3-(dimethylamino)-propyl]-4-methoxy-2-methyl-l,l-dioxo-2H-l,2-benzothiazin-3 -karboxamid
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroku A příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny podle kroku A a 3-(dimethylamino)propyl aminu.
MS (elektrospray) m/z: 354,15 [M + H]+
Krok C: {3-[(4-methoxy-2-methyl-l,l-dioxo-2//-1,2-benzothiazin-3-yl)-karbonylamino]propyl}trimethylamonium-jodid
Požadovaný produkt sé připraví podle způsobu z kroku B příkladu 1, přičemž se vychází ze sloučeniny podle výše uvedeného kroku B a methyljodidu.
MS (elektrospray) m/z: 368,15 [M+]
Příklad 6 {3-[(4-acetoxy-2-methyl-l,l-dioxo-2//-l,2-benzothiazin-3-yl)-karbonylaminoj-propyl} trimethylamonium-j odid
Krok A: methyl-4-acetoxy-2-methyl-1,1 -dioxo-2//-1,2-benzothiazin-3-karboxylát
Do 10 mmol methyl-4-hydroxy-2-methyl-l,l-dioxo-2/í-l,2-benzothiazin-3-karboxylátu—(připravený-podle-způsobu z /. CKěm. 199974275235^40)- rozpuštěného v etheru se přidá 11,5 mmol pyridinu_a při teplotě 0°C 11,5 mmol acetylchloridu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin a následně hydrolyzuje a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí, suší, filtrují a pak koncentrují. Výsledný zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (mobilní fáze: dichlormethan), čímž se získá požadovaný produkt.
Krok B; {3-[(4-acetoxy-2-methyl-l,l-dioxo-2íf-l,2-benzothiazin-3-yl)karbonylamino] propyl} trimethylamonium-j odid
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroků B a C příkladu 5, přičemž se vychází ze sloučeniny podle výše uvedeného kroku.
Příklad 7 {3-[(4-hydroxy-2-methyl-l,l-dioxo-3,4-dihydro-2//-l,2-benzothiazin-3-yl)karbonylamino]propyl}trimethylamonium-jodid
Krok A: methyl-4-hydroxy-2-methyl-1, 1-di oxo-3,4-dihydro-2//-1,2-benzothiazin3-karboxylát
Do 10 mmol methyl-4-hydroxy-2-methyl-l,Í-dioxo-2H-l,2-benzothiazin-3karboxylátu (připravený podle způsobu z J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-40) v methanolu se přidá 10 mmol borohydridu sodného a pak se reakční směs míchá po dobu 2 hodin. Po odstranění rozpouštědla odpařením se výsledný zbytek hydrolyzuje a následně extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí, suší, filtrují a pak koncentrují. Výsledný zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (mobilní fáze; dichlormethan), Čímž se získá požadovaný produkt.
Krok B: {3-[(4-hydroxy-2-methyl-l, 1-dioxo-3,4-dihydro-2H-l,2-benzothiazin-3yl)karbonylamino]propyl}trimethylamonium-jodid
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroků B a C příkladu 5, přičemž se vychází ze sloučeniny podle výše uvedeného kroku.
Příklad 8 _________ ___________________________ __________ {3-[(4-acetoxy-2-methyl-1,1 -dioxo-3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-karbonylamino]propyl}trimethylamonium-jodid
Krok A: methyl-4-acetoxy-2-methyl-1,1 -dioxo-3,4-dihydro-27/-1,2-benzothiazin3-karboxylát • · ··
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroku A příkladu 6, přičemž se vychází ze sloučeniny podle kroku A. příkladu 7.
Krok B: {3 -[(4-acetoxy-2-methyl-1,1 -dioxo-3,4-dihydro-277-1,2-benzothiazin-3yl)karbonylamino]propyl}írimethylamonium-jodid
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroků B a C příkladu 5, přičemž se vychází ze sloučeniny podle výše uvedeného kroku.
Příklad 9 {3-[(2-tn ethyl-1,1 -dioxo-277-1,2-benzothiazin-3 -yl)karbonylamino]propyl} -trimethylamonium-jodid
Krok A: methyl-2-methyl-l,l-dioxo-2//-l,2-benzothiazin-3-karboxylát
Do 10 mmol sloučeniny podle kroku A příkladu 8 rozpuštěné v tetrahydrofuranu se přidá 10 mmol l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-enu a pak se reakční směs míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Po hydrolýze a extrakci ethylacetátem se spojené organické fáze promyjí, suší, filtrují a pak koncentrují. Výsledný zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (mobilní fáze: dichlormethan), čímž se získá požadovaný produkt.
Krok B: {3-[(2-methy!-l,l-dioxo-2//-l,2-benzothiazin-3-yl)karbonylamino]-propyl} trimethylamonium-j odid
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroků B a C příkladu 5, ^řičemž-se-v-yoházÁ-ze-slouůenmy-podlewýše-uvedeného-krokmPříklad 10 {3-[(2-methyl-1,1 -dioxo-3,4-dihydro-2/f-1,2-benzothiazin-3-yl)-karbonylamino]-propyl} trimethylamonium-j odid • ·
• ·
Krok A: methyl-2-methyl-1,1 -dioxo-3,4-dihydro-2//-1,2-benzothiazin-3VarhnYvlát
Roztok sloučeniny podle kroku A příkladu 9 (10 mmol) v methanolu se zavede pod tlak vodíku v přítomnosti 10% Pd/C přes noc. Po odstranění katalyzátoru filtrací se rozpouštědlo odstraní odpařováním, čímž se získá požadovaný produkt.
Krok B: {3-[(2-methyl-l, 1-dioxo-3,4-dihydro-2//-l,2-benzothiazin-3-yl)-karbonylamino]propyl}trimethylamonium-jodid
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroků B a C příkladu 5, přičemž se vychází ze sloučeniny podle výše uvedeného kroku.
Příklad 11 {3-[(4-(para-toluensulfonyloxy)-2-methyl-l, 1 -di oxo-2//-1,2-benzothiazi n-3-yl)karbonylamino]propyl}trimethylamonium-jodid
Krok A: methyl-2-methyl-4-(para-toluensulfonyloxy)-1,1 -dioxo-2//-1,2benzothiazin-3-karboxylát
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroku A příkladu 6 nahrazením para-toluensulfonylchloridu za acetylchlorid.
Krok B: {3-[(4-(para-toluensulfonyloxy)-2-methyl-1,1 -dioxo-2//-1,2benzothiazin-3 -yl)karbonylamino]propyl} trimethylamonium-j odid
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroků B a C příkladu 5, -př-ičemž-V-ýchozí-látkou-j£-sloučenina4)opsaná-V-4)ředešlém-kEoku-A-Příklad 12 {3-[(4-(methansulfonyloxy)-2-methyl-1,1 -dioxo-2//-1,2-benzothiazin-3-yl)karbonylamino]propyl}trimethylamonium-jodid • · · · 17
Krok A; methyl-2-methyl-4-(metbansulfonyloxy)-l,l-dioxo-2/ř-l,2-benzothiazin3-karboxyIát
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroku A příkladu 6 nahrazením methansulfonylchloridu za acetylchlorid.
Krok B: {3-[(4-(methansulfonyloxy)-2-methyl-1,1 -dioxo-2//-1,2-benzothiazin-3yl)karbonylamino]propyl}trimethylamonium-jodid
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroků B a C příkladu 5, přičemž výchozí látkou je sloučenina popsaná v předchozím kroku A.
Příklad 13 {3-[(4-benzyloxy-2-methyl-l, 1 -dioxo-2//-1,2-benzothiazin-3-yl)karbonylamino3-propyl} trimethylamonium-j odid
Krok A; methyl-4-benzyloxy-2-methyl-1,1 -dioxo-2//-1,2-benzothiazin-3karboxylát
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroku A příkladu 6 nahrazením benzylchloridu za acetylchlorid.
Krok B: {3-[(4-benzyloxy-2-methyl-l,l-dioxo-2//-l,2-benzothiazin-3-yl)-karbonylaminojpropyl} trimethylamonium-j odid
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroků B a C příkladu 5, přičemž výchozí látkou je sloučenina popsaná v předchozím kroku A.
^říkíad-14-{3-[(4-hydrbxy-2-methyl-l, 1 -dioxo-2//-í,2-benzothiazin-3-yl)karbonylamino]-propyl}diethylmethylamonium-bromid
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroku B příkladu 1, přičemž výchozí látkou je sloučenina připravená podle kroku A příkladu 1 a brommethan.
Příklad 15 {3 -[(4-hydroxy-2-methyl-1,1 -dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)karbonylamino] -propyl} diethylmethylamonium-chlorid
Požadovaný produkt se připraví podle způsobu z kroku B příkladu 1, přičemž výchozí látkou je sloučenina připravená podle kroku A příkladu 1 a chlormethan.
Farmakologická studie sloučenin podle předloženého vynálezu
Příklad 16
Farmakokinetická studie: studie distribuce v tkáni
Tato studie se provádí s molekulami značenými 14C. Studie distribuce vtkáni se provede přímým měřením radioaktivity po celém těle podle následujícího způsobu: samčím krysám kmene sprague-dawley še intravenozně nebo perorálně podají dávky se značenými molekulami. Po 5 minutách až 24 hodinách se zvířata usmrtí inhalací etherem a zmrazí v tekutém dusíku. Řezy se připraví pomocí kryomikrotomu a po vysušení se měří distribuce radioaktivity pomocí analyzátoru obrazu.
Výsledky získané od sloučenin podle předloženého vynálezu demonstrují fakt, že sloučeniny mají zvýšený tropizmus ke chrupavčité tkáni.
Příklad 17
Exprese aggrecanu v kloubních chondrocytech léčených IL-1
Exprese aggrecanu se analyzuje northernovým přenosem („Nothern blot“).
Celková RNA z kultury telecích kloubních chondrocytů (CAC) kultivovavných v DMEM + 10% FCS a podrobených různým koncentracím testovaných sloučenin v přítomnosti IL-1 (10 ng/ml) se extrahuje a 10 pg celkové RNA se frakcionuje elektroforézou na 1% agarosovém gelu v přítomnosti MOPS-formaldehydového
pufru, transferuje na nylonovou membránu a hybridizuje se specifickou aggrecanovou cDNA sondou.
Jako příklad lze uvézt sloučeninu podle nároku 1, která při koncentracích 10'6 a 10'8 M stimuluje expresi aggrecanu ze 150%, resp. 200%, v porovnání s kulturami ošetřovanými 10 ng/ml IL-1.
Při srovnání „propoxicam N+“ popsaný v publikaci J. Med. Chem. 1999, 42, 5235-5240 o koncentracích 10’6 a 10'8M stimuluje za stejných podmínek expresi aggrecanu pouze z 28%, resp. 30%.
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají velmi cenné vlastnosti a to takové, které chrání chrupavku.
Příklad 18 > Farmaceutický přípravek
Formulace pro přípravu 1000 tablet, kde každá obsahuje dávku 10 mg b aktivní složky
10g 2g 10 g 100 g g
-3-g(Sloučenina podle příkladu 1 Hydroxypropylcelulosa | Pšeničný škrob f Laktosa
Stearát hořečnatý Talek
/I:·
Sloučenina obecného vzorce (I):

Claims (11)

  1. NH-Ak-A^R, .© kde:
    reprezentuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu, substituent Ri reprezentuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkoxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou (CiCóíácyloxyskupinu, lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)alkyl-sulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu nebo _aryl-(Ci-C6)alkoxyskupinu, ve které alkoxy část je lineární nebo rozvětvená, substituent R2 reprezentuje atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-Céjalkylovou skupinu, každý ze substituentů R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje atom vodíku, atom halogenu nebo lineární nebo rozvětvenou (CiCe)alkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo lineární nebo rozvětvenou (CiCójalkoxyskupinu,
    Ak reprezentuje lineární nebo rozvětvený (Ci-Cójalkylenový řetězec,_ každý ze substituentů R5, Ró a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cé)alkylovou skupinu, nebo substituenty R5, Re a R- spojeny dohromady s atomem dusíku je nesoucím vytvářejí nasycený nebo nenasycený heterocykl obsahující dusík,
    X reprezentuje atom halogenu, • · • · • · • · a jej optické izomery, pokud existují, s výjimkou sloučenin, ve kterých současně reprezentuje dvojnou vazbu, substituent Ri reprezentuje hydroxyskupinu, každý ze substituentů R2, R5 a Rg reprezentuje methylovou skupinu, každý ze substituentů R3 a R4 reprezentuje atom vodíku a Ak reprezentuje skupinu -(CH2)3-, a s tím, že termín „nasycený nebo nenasycený heterocykl obsahující dusík“ znamená nasycenou nebo nenasycenou, aromatickou nebo nearomatickou, monocyklickou skupinu mající 5 až 7 členů v kruhu a obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, kde jeden z těchto heteroatomů je atom dusíku a další heteroatom(y) je/jsou případně přítomné, přičemž jsou vybrány z atomů kyslíku, dusíku nebo síry, a dále by mělo být zřejmé, že heterocykl obsahující dusík může být případně substituován jednou nebo více stejnými nebo rozdílnými lineárními nebo rozvětvenými (Ci-C6)alkylovými skupinami, výhodné heterocykly obsahující dusík jsou skupiny pyridylové a piperidylové, které jsou A-substituované lineární nebo rozvětvenou (Ci-Céjalkylovou skupinou.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde substituent R2 reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cójalkylovou skupinu.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce (I) buď podle nároku 1 nebo nároku 2, kde každý ze substituentů R5, Re a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cójalkylovou skupinu.
  4. 4. — Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku.3, kde každý ze substituentů R6 a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (C2-Cé)alkylovou skupinu.
    1 <·
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce (I) buď podle nároku 1 nebo nároku 2, kde substituenty R5, Ré a R7 společně s atomem dusíku je nesoucím vytvářejí nasycený nebo nenasycený heterocykl obsahující dusík.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 5, kde substituenty R5, R& a R7 společně s atomem dusíku je nesoucím vytvářejí pyridylovou skupinu.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde X reprezentuje atom jodu.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, která je {3-[(4-hydroxy-2methyl-1,1-dioxo-2//-l,2-benzothiazin-3-yl)-karbonylamino]-propyl }diethylmethylamonium-jodid.
    9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce (II): *3\ p (D) O SO, λ—OMe o7
    kde substituenty R3 a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), se nechá reagovat v přítomnosti báze, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (III):
    kde substituenty R3 a R4 mají význam definovaný výše, která se nechá reagovat, pokud je třeba, se sloučeninou obecného vzorce (IV):
    (IV)
    R’2-Yi '· ·· · kde substituent RT reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-Cňjalkylovou skupinu a Yi reprezentuje odstupující skupinu standardně používanou v oboru
    organické chemie, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (V): OH 0 A vfOMe (V) χ SO2 r-2 5
    kde substituenty R'2, R3 a R4 mají význam definovaný výše, přičemž sloučeniny obecného vzorce (III) nebo (V) se nechají reagovat, pokud je třeba, se sloučeninou obecného vzorce (VI):
    R’i-Y2 (VI)
    J kde substituent RT reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-Céjalkylovou skupinu, lineární nebo rozvětvenou (Ci-Céjacylóvou skupinu, lineární nebo rozvětvenou (Ci-Céjalkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu nebo aryl-(CiGejálkylovou skupinu, kde alkylová část je lineární nebo rozvětvená a Y2 reprezentuje odstupující skupinu běžně používanou v oboru organické chemie, kde substituenty RT, R2, R3 a R4 mají význam definovaný výše, nebo s vhodným redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (VIII):
    «· 9999 ·· ···· 'e · '· · · ► · (· © β © © .· ι» · · · • ;· · · · · ·· '· ·· ·· kde substituenty R2, R3 a R4 mají význam definovaný výše, která se případně konvertuje:
    * eliminací na sloučeninu obecného vzorce (IX) za standardních podmínek používaných v organické chemii:
    kde substituenty R2, R3 a R4 mají význam definovaný výše, která se redukuje, pokud je třeba, na sloučeninu obecného vzorce (X):
    (X) kde substituenty R2, R3 a R, mají význam definovaný výše, nebo reakcí se sloučeninou obecného vzorce (VI) za vzniku sloučeniny kde substituenty R'j, R2, R3 a R4 mají význam definovaný výše, kde sloučeniny obecných vzorců (III), (V), (VII), (VIII), (IX), (X) a (XI) představují souhrn sloučenin obecného vzorce (XII):
    OMe (ΧΠ) '·« ···· '·'*·· · · . .«· '· '9 ·
  9. 9 · » · ·· · ,···'· <· 9 9 9
    9 .9 9 9 9 9 9
    9 9 ' 1· ··. ·· kde , Ri, R2, R3 a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce (I), které se konvertují na sloučeninu obecného vzorce (XIII):
    kde substituenty Rb R2, R3 a R4 mají význam definovaný výše, Ak má význam definovaný u obecného vzorce (I) a Z reprezentuje buď skupinu X mající význam definovaný u obecného vzorce (I) nebo skupinu NRTRT, kde každý ze substituentů R'5 a RT, které mohou být stejné nebo rozdílné, reprezentují lineární nebo rozvětvenou (Ci-Céjalkylovou skupinu nebo společně vytvářejí nasycený nebo nenasycený, nearomatický heterocykl obsahující dusík, která se nechá reagovat:
    pokud Z reprezentuje skupinu NRTRT mající význam definovaný výše, se sloučeninou obecného vzorce (XIV):
    R’7-X (XIV) kde .substituent R'7 reprezentuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-Céjalkylovou skupinu a X má význam definovaný u obecného vzorce (I), za vzniku sloučeniny obecného vzorce (la), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzorce (I):
    κ.
    « 0 0 '0 * '·· » • 0···
    00 * '0 ·* kde Ri, R2, R3, R4, Ak, R'5, R^, R'7 a X mají význam definovaný výše, nebo pokud Z reprezentuje skupinu X mající význam definovaný výše, se sloučeninou obecného vzorce (XV):
    NR”5R”6R”7 (XV) kde substituenty Rs, R 'ó a R7 vytvářejí společně s atomem dusíku je nesoucím aromatický heterocykl obsahující dusík, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (lb), což je zvláštní případ sloučenin obecného vzoree (I):
    kde Ri, R2, R3, R4, Ak, R5, R6, R”7 a X mají význam definovaný výše, přičemž sloučeniny obecných vzorců (Ia) a (lb) představují souhrn sloučenin obecného vzorce (I), které se purifikují, pokud je třeba, standardními purifikačními technikami, a které se separují, pokud je třeba, na své optické izomery standardními separačními technikami.
  10. 10. —Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 v kombinaci s jedním nebo více inertními, netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči.
  11. 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že je určen pro použití jako léčivý přípravek při léčení artrózy nebo artritidy.
CZ20031972A 2000-12-21 2001-12-21 Nové 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamidové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující CZ20031972A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0016739A FR2818641B1 (fr) 2000-12-21 2000-12-21 Nouveaux derives de 1,1-dioxo-2h-1,2-benzothiazine 3-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031972A3 true CZ20031972A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=8857980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031972A CZ20031972A3 (cs) 2000-12-21 2001-12-21 Nové 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamidové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20040063696A1 (cs)
EP (1) EP1343774A1 (cs)
JP (1) JP2004519442A (cs)
KR (1) KR20030086247A (cs)
CN (1) CN1481372A (cs)
AR (1) AR032380A1 (cs)
AU (1) AU2002228120A1 (cs)
BR (1) BR0116424A (cs)
CA (1) CA2432807A1 (cs)
CZ (1) CZ20031972A3 (cs)
EA (1) EA200300672A1 (cs)
FR (1) FR2818641B1 (cs)
HU (1) HUP0600065A2 (cs)
MX (1) MXPA03005556A (cs)
NO (1) NO20032497D0 (cs)
PL (1) PL361664A1 (cs)
SK (1) SK9092003A3 (cs)
WO (1) WO2002050049A1 (cs)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4434164A (en) * 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Crystalline benzothiazine dioxide salts
IT1206525B (it) * 1982-12-10 1989-04-27 Zionale S R L A Roma Preparato anti-infiammatorio nonsteroideo, per il trattamento delle affezioni artroreumatiche e metodo per la sua preparazione
DE3431588A1 (de) * 1983-09-12 1985-04-04 Pfizer, Inc., New York, N.Y. Kristalline benzothiazindioxid-salze und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US4623486A (en) * 1985-05-29 1986-11-18 Pfizer Inc. [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity
JP2002514192A (ja) * 1996-11-13 2002-05-14 セフアロン・インコーポレーテツド ベンゾチアゾおよび関連の複素環基を含有するシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤
FR2795412B1 (fr) * 1999-06-23 2001-07-13 Adir Nouveaux derives d'ammonium quaternaire, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
CA2432807A1 (fr) 2002-06-27
AR032380A1 (es) 2003-11-05
FR2818641A1 (fr) 2002-06-28
JP2004519442A (ja) 2004-07-02
EP1343774A1 (fr) 2003-09-17
WO2002050049A1 (fr) 2002-06-27
FR2818641B1 (fr) 2004-03-05
EA200300672A1 (ru) 2003-12-25
PL361664A1 (en) 2004-10-04
BR0116424A (pt) 2006-02-21
MXPA03005556A (es) 2004-05-31
US20040063696A1 (en) 2004-04-01
KR20030086247A (ko) 2003-11-07
AU2002228120A1 (en) 2002-07-01
CN1481372A (zh) 2004-03-10
SK9092003A3 (en) 2004-01-08
NO20032497L (no) 2003-06-03
NO20032497D0 (no) 2003-06-03
HUP0600065A2 (en) 2006-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3409276B1 (en) Ire-1a inhibitors
CA2844982A1 (en) Lysophosphatidic acid receptor antagonists
AU2014240003A1 (en) Coumarin derivatives and methods of use in treating hyperproliferative diseases
PT99394A (pt) Processo para a preparacao de uma combinacao sinergistica de inibidores da transcriptase reversa de hiv, contendo aminopiridonas e nucleosideos
JP2010095550A (ja) キノリン誘導体
KR100204119B1 (ko) 다수 약제 내성 역전제용 디벤즈 [비,에프][1,4] 옥사제핀-11(10에이치)-온
CN101076525B (zh) 用作肿瘤坏死因子-α抑制剂的稠合三环化合物
ES2782357T3 (es) Inhibidores de IRE 1 alfa
JPH10114766A (ja) 新規フラボン化合物、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物
EP1142885B1 (en) 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
RO108869B1 (ro) DERIVATI DE 6-ARIL-5,6-DIHIDROIMIDAZO-/2,1-b/-TIAZOL, PROCEDEU PENTRU PREPARAREA LOR SI INTERMEDIARI PENTRU REALIZAREA ACESTORA
EP2042173A2 (en) Kappa-opioid receptor agonist comprising 2-phenylbenzothiazoline derivative
US6232337B1 (en) Selective β3 adrenergic agonists
CZ20031972A3 (cs) Nové 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamidové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující
EP0039919B1 (en) Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity
LU85780A1 (fr) Nouveaux esters enoliques precurseurs de medicaments et composition pharmaceutique les contenant
KR100556157B1 (ko) 바닐로이드 수용체의 효현제로서 강력한 진통효과를나타내는 단순구조의 레시니페라톡신 동족체 및 이를함유하는 약학적 조성물
JPH0114235B2 (cs)
KR20220062376A (ko) 인지 기능 개선 및 약물 중독 방지를 위한 티아졸 및 디페닐 치환 설폭사이드
US20090030049A1 (en) Medicament for genital herpes
FI66872B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat
KR910003007B1 (ko) 아미드 화합물의 제조방법
KR20050007056A (ko) 5-리폭시게나제 억제용 약학적 조성물
JPS63250374A (ja) 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体
HK1060127A (en) 1，1-dioxo-2h-1, 2-benzothiazine-3-carboxamide derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions comprising same