RO108869B1 - DERIVATI DE 6-ARIL-5,6-DIHIDROIMIDAZO-/2,1-b/-TIAZOL, PROCEDEU PENTRU PREPARAREA LOR SI INTERMEDIARI PENTRU REALIZAREA ACESTORA - Google Patents

DERIVATI DE 6-ARIL-5,6-DIHIDROIMIDAZO-/2,1-b/-TIAZOL, PROCEDEU PENTRU PREPARAREA LOR SI INTERMEDIARI PENTRU REALIZAREA ACESTORA Download PDF

Info

Publication number
RO108869B1
RO108869B1 RO146390A RO14639090A RO108869B1 RO 108869 B1 RO108869 B1 RO 108869B1 RO 146390 A RO146390 A RO 146390A RO 14639090 A RO14639090 A RO 14639090A RO 108869 B1 RO108869 B1 RO 108869B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
general formula
carbon atoms
alkyl
compounds
thiazole
Prior art date
Application number
RO146390A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfons Herman Mar Raeymaekers
Leopold Frans Corneel Roevens
Willy Johannes Caro Laerhoven
Jean Pierre Frans Van Wauwe
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RO108869B1 publication Critical patent/RO108869B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la noi derivați de 6-aril-5,6-dihidroimidazo[2,1bjtiazol care pot fi utilizați ca imunostimulatori, la procedee pentru prepararea lor, precum și la intermediari pentru realizarea acestora.
Se cunosc derivați de 2,3,5,6tetrahidro-6-fenilimidazo[2,1 -bjtiazol care pot fi utilizați pentru regresia bolii neoplazice (US 4584305).
Se cunoaște compusul 5,6-dihidro-
3.5.6- (trifenilimidazo[2,1-b]tiazol, care se obține prin tratarea unei halogenuri de alchil tioimidazol cu hidroxid de potasiu (Gazz. Chem. Italiana, 114 (1981) C.A. 101, 211027 f).
De asemenea, se cunoaște compusul
5.6- dihidro-6-fenilimidazo[2,1 -b]tiazol-3- acetatul de etil ca diclorhidrat în J.Heterocycl.Chem., 19, 343...348 (1962). Nici unul din aceși compuși nu pare să aibă vreo proprietate farmaceutică sau de alt fel utilă.
Derivații 6-aril-5,6-dihidroimidazo[2,1-b]tiazolului, conform prezentei invenții, au structura chimică din formula generală I:
în care Ar -este fenil substituit cu 1 la 3 substituienți, aleși independent unul de altul, dintre halogen, hidroxi, alchilalcoxi cu 1 la 6 atomi de carbon, mercapto, alchiltio cu 1 la 6 atomi de carbon, alchil cu 1...6 atomi de carbon, nitro, amino, mono și c^alchil cu 1 la 6 atomi de carbon) amino, arilcarbonilamino, alchilsulfonilamino cu 1 la 6 atomi de carbon, trifluormetilcian, aminocarbonil, mono- și d/[alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, aminocarbonil, hidroaxicarbonil, alchiloxicarbonil cu 1 la 6 atomi de carbon, carboxaldehido, hidroximetil, piridinil, tienil, furanil, furanil substituit cu alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, sau cu halogen, R3 și Ra sunt fiecare independent alchil cu 1 la 20 atomi de carbon, cicloalchilalchil cu 3 la 7 atomi de carbon în grupa cicloalchil cu 1 la 6 atomi de carbon în grupa alchilcicloalchil cu 3 la 7 atomi de carbon, arii sau arilalchil cu 1 la 6 atomi de carbon în grupa alchil și unul dintre R3 și R2 mai poate fi și hidrogen, sau R1 și R2 luați împreună pot forma un radical alcandiil cu 3 la 6 atomi de carbon; fiecare grupă arii independent este fenil, eventual substituit cu 1 la 3 substituenți, aleși independent unul de altul dintre halogen, hidroxi, alchiloxi cu 1 la 6 atomi de carbon, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, nitro, amino, trifluormetil sau ciano, sau săruri de adiție farmaceutic acceptabile ale lor sau formele stereochimice izomere ale lor.
Un alt obiect al invenției îl constituie diferite procedee pentru prepararea derivaților de 6-aril-5,6-dihidro-imidazo-[2,1 b)tiazol. Un astfel de pocedeu de preparare constă în ciclizarea unui intermediar cu formula generală II:
I
H în prezența unui reactiv de activare, eventualîntr-un solvent inert pentru reacție, și se separă eventual formele enantiomere ale compușilor cu formula generală I prin eluarea unei soluții a amestecului de reacție pe o fază staționară de asimetrie și, dacă se dorește, se transformă apoi compușii cu formula generală I într-o sare, prin tratarea lor cu un acid, acceptabil farmaceutic, sau invers, se transformă sarea în bază liberă prin tratarea cu alcalii și/sau se prepară formele stereochimic izomere ale acestora.
Un alt procedeu pentru prepararea derivaților de 6-aril-5,6-dihidroimidazol-(2,1bjtiazol constă în ciclizarea unei imidazoline cu formula generală IV;
RO 108869 Bl
în care Ar este definit în formula generală I, care reacționează cu un reactiv cu formula generală V:
R1-CH(W1’>C(=0)IÎ în care R, și 10 au semnificațiile din formula generală I și Rt este o grupă reactivă ușor de ~ îndepărtat, într-un solvent inert pentru reacție, eventual în prezența unei baze și se separă formele enantiomere ale 15 compușilor cu formula generală I, prin eluarea unei soluții a amestecului racemic pe o fază staționară de asimetrie și, dacă se dorește, se transformă apoi compușii cu formula generală I într-o sare prin 20 tratarea lor cu un acid acceptabil farmaceutic sau invers, se transformă sarea în baza liberă prin tratarea cu alcalii și/sau se prepară formele stereochimic izomere ale acestora. 25
Un alt procedeu de prepararea derivaților de 6-arik5,6-dihidroimidazo-(2', 1bjtiazol, constă în tratarea unei imidazoline cu formula IV, cu un acetal cu formula generală VII: 30
r~h H OR
Ar/ I
n—I R,—CH-C-OR
H vs I I νή r2
(IV) (VII)
în care Rq și Rg au semnificațiile din formula generală I, W4 este o grupă reactivă care părăsește molecule și R este metil sau etil sau ambele grupe R când sunt luate împreună formează un radical etandiil sau 35 propandiil, când se obține un intermediar cu formula generală IV:
RO
care se ciclizează prin tratare cu un acid adecvat sau se separă formele enantiomere ale compușilor cu formula generală I prin eludarea unei soluții a amestecului racemic pe o fază staționară de asimetrie și, dacă se dorește, se transformă apoi compușii cu formula generală I într-o sare prin tratarea cu alcalii și/sau se prepară formele stereochimic izomere ale acestora.
Un alt obiect al invenției îl constituie noi intermediari pentru realizarea procedeelor de mai sus și au structura dimer din formula generală II:
în care Ar, R.| și Rg au semnificațiile de mai sus, o sare de adiție cu acizii, acceptabilă farmaceutic sau o formă izomeră stereochimică a acestuia și cu formula generală VIII:
în care Ar, R4 și Rg au semnificațiile de mai sus, cu condiția ca, R2 este altul decât hidrogen atunci când Ar este fenil, metoxifenil, 4-fluorfenil sau 2-tienil și Rt este metil, etil sau fenilmetil; și R2 este altul decât fenil, metil și fenilmetil atunci când Ar este fenil, 4-halofenil, 4-nitrofenil sau metoxifenil și Rq este hidrogen sau fenil, compușii având proprietăți importante.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează noi derivați de 6-aril-5,6dihidroimidazo-[2,1 -bjtiazol printr-un procedeu simplu și ușor de realizat.
In definițiile de mai sus, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon reprezintă radicali de hidrocarbură saturată, liniară sau ramificată, ca de exemplu metil, etil, propil, 1-metiletil, butii, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, pentil, hexil, etc; alchil cu 1 la 20 atomi de carbon înseamnă grupele alchil cu 1 ...6 atomi de carbon și omologii
RO 108869 Bl lor superiorii având de la 7 la 20 atomi de carbon cum sunt, de exemplu, heptil, octil, nonil, decil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, și izomerii ramificați ai acestora; cicloalchil cu 3 la 7 atomi de carbon 5 înseamnă ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil sau cicloheptil; alcandiil cu 3 la 6 atomi de carbon înseamnă un radical bivalent de hidrocarbură cu catenă liniară sau ramificată cu 3 la 6 atomi de carbon, 10 ca de exemplu 1,3-propandiil, 1,4-butandiil, 1,5-pentandiil, 1,6-hexandiil și alții; halogen înseamnă fluor, clor, brom și iod.
grupă specială dintre compușii cu formula generală I, definiți mai sus, o 15 constituie acei compuși în care R2 este hidrogen. O altă subgrupă specială o constituie acei compuși cu formula generală I, în care R2 este diferit de hidrogen. Dintre compușii cu formula 20 generală I, incluși în aceste două subgrupe, sunt interesanți acei compuși în care Ar este fenil, eventual substituit cu 1 sau 2 substituenți, aleși independent unul de altul dintre halogen, nitrohidroxi, alchiloxi cu 1 25 la 6 atomi de carbon, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, alchilcarbonilamino cu 1 la 6 atomi de carbon la alchil și arilcarbonilamino; tienil; furanil sau piridinil.
Compuși deosebit de interesanți 30 dintre aceștia sunt cei în care Rq este alchil cu 4 la 10 atomi de carbon și Ar este fenil, eventual substituit cu o grupă halo, nitro, metoxi sau metil. Cei mai interesanți compuși sunt 6-(4-bromfenil)-2-hexil-5,6- 35 dihidroimidazo[2,1 -b]tiazol; 6-(4-bromfenilj2-pentil-5,6-dihidroimidazo[2,1 -b]tiazol; 5,6dihidro-2-pentil-B-fenilimidazo[2,1-b]tiazol; 2-hexil-5,6-dihidro-6-fenilimidazol[2,1 b]tiazol; 2-heptil-5,6-dihidro-6-fenili- 40 midazo[2,1 -bjtiazol și 5,6-dihidro-2-octil-6femilmidazo[2,1-b]tiazol, sărurile de adiție cu acizi acceptabile farmaceutic ale acestora și formele stereochimice izomere ale lor. Compușii preferați sunt 2-hexil-5,6- 45 dihidro-6-fenil-imidazo[2,1-bjtiazol ;(S]-(-]-2hexil-5,6-dihidro-6-fenilimidazo[2,1-bjtiazol; (R]-(+)-hexil-5,6-dihidro-6-fenilimidazo[2,1 bjtiazol toate amestecurile ultimelor două forme enantiomere, precum și sărurile de adiție cu acizi, acceptabile farmaceutic, ale acestora.
Formele stereochimice izomere ale compușilor cu formula generală I, desigur sunt incluse în scopul prezentei invenții.
Compușii cu formula generală I au proprietăți bazice, în consecință, ei pot fi transformați în formele lor de sare de adiție, ca acizi, netoxice, active terapeutic prin tratare cu acizii adecvați, cum sunt de exemplu acizii anorganici, ca acizii clorhidric, bromhidric și alții, acidul sulfuric, acidul azotic, acidul fosforic și alții asemenea, sau acizi organici, cum sunt de exemplu acizii acetic, propanoic, hidroxiacetic, 2-hidroxipropanoic, 2-oxopropanoic, etandioic, propandioic, butandioic, (Zj-2butandioic, (E)-2-butandioic, 2-hidroxi-butandioic, 2,3-dihidroxibutandioic, 2-hidroxi-
1.2.3- propantricarboxilic, 2,3-dihidroxibutandioic, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilic, 2,3-dihidroxibutandioic, 2-hidroxi-
1.2.3- propantricarbolixilic,metansulfonic, etansulfonic, benzensulfonic, 4-metilbenzensulfonic, ciclohexansulfamic, 2-hidroxibenzoic, 4-amino-2-hidroxibenzoic și alții asemenea acizi. Compușii sub formă de sare se pot transforma prin tratare cu alcalii în formă de bază liberă.
Termenul săruri de adiție cu acizi, acceptabile farmaceutic, mai cuprinde și solvații, pe care compușii cu formula generală I îi pot forma, solvați care sunt incluși în scopul prezentei invenții. Exemple de astfel de solvați sunt hidrații, alcoolații și alții asemenea.
Compușii cu formula generală I se pot prepara convenabil prin ciclizarea unui intermediar cu formula generală II, în prezența unui reactiv de activare corespunzător, eventual într-un solvent inert adecvat reacției:
(II
activare (III)
RO 108869 Bl
Reactivii de activare corespunzători sunt reactivii care transformă o grupă de hidroxi într-o grupare reactivă W care se va îndepărta, cum sunt de exemplu, acizii anorganici și organici cu acizii halogehidrici, acidul sulfuric, acidul fosforic, acidul polifosforic, esterul etilic al acidului polifosforic, acidul acetic și alți acizi, reactivii de halogenare, de exemplu clorură de tionil, triclorura de fosfor, clorură de fosforil, clorură de zinc și alți agenți de halogenare, reactivi de sulfonilare, ca de exemplu de clorură de metansulfonil, clorură de metilbenzensulfonil și alții.
Reactivii de acilare sunt, de exemplu, anhidridele acetică, propanică și benzoică, clorurile de acetil, propionil și benzoil, reactivi de deshidratare, de exemplu diciclohexilcarbodiimida și alții asemenea. Grupa care se îndepărtează W din intermediarul III reprezintă de exemplu hidroxoniu, halogen, ca de exemplu clor sau brom, o grupă acil, ca de exemplu acetil, propionil, benzoil și altele sau o grupă sulfoniloxi, ca de exemplu metansulfoniloxi, metilbenzensulfoniloxi și alte grupe asemănătoare. Solvenții inerți corespunzători pentru reacție sunt, de exemplu, hidrocarburile aromatice, ca benzen, metilbenzen, dimetilbenzen și alții, hidrocarburile halogenate, ca diclormetanul, triclormetanul, tetraclormetanul și altele, eterii ca tetrahidrofuranul, 1,1 '-oxibisetanul 1,4dioxanul și alții, anhidrida acetică și altele, sau un amestec din acești solvenți. In unele cazuri, poate fi avantajos să se efectueze ciclizarea compusului intermediar III în prezența unei baze, cum ar fi, de exemplu, un carbonat de metal alcalin sau alcalinopământos sau un carbonat acid, cum sunt carbonatul de sodiu, carbonatul de potasiu și alții, sau o bază organică, cum ar fi, de exemplu, o amină terțiară ca N,N-dietilanamina, N,N-di(1-metiletil)-etanamina și altele. Reacția de ciclizare se poate efectua corespunzător la temperatura camerei, deși poate fi avantajos în unele cazuri particulare să se încălzească puțin amestecul de reacție.
Compușii cu formula generală I se mai pot prepara și prin reacția unei imidazoline cu formula generală IV sau cu formula tautomeră de tiol echivalentă a acesteia cu un reactiv cu formula Rr CH(W1)+C0R2
In formula V și în continuare în text, \N3 reprezintă o grupă reactivă, care părăsește molecula cum ar fi, de exemplu, halogen și anume clor sau brom, o grupă sulfoniloxi ca metansulfoniloxi, benzensulfoniloxi, 4metilbenzensulfoniloxi și altele. Reacția de ciclizare se poate efectua prin agitare și, dacă se dorește, încălzirea reactanților întrun solvent inert de reacție, eventual în prezența unei baze adecvate. Ca solvenți corespunzători sunt, de exemplu, alcanolii ca metanol, etanol și alții, cetonele ca 2propanona, 4-metil-2-pentanona și altele, acizii carboxilici ca acidul acetic, propionic și alții, hidrocarburile aromatice ca benzenul, metilbenzenul și altele, hidrocarburile halogenate ca diclormetanul, și altele, eterii ca 1,1'-oxibismetanul, tetrahidrofuranul,
1,4-dioxanul și alții, solvenții aprotici dipolari ca, Ν,Ν-dimetilformamida, piridină și alții, sau amestecuri ale acestor solvenți. Ca baze adecvate sunt, de exemplu, bazele anorganice, cum sunt carbonații de metale alcaline și alcalino-pământoase, carbonații acizi, oxizii sau hidroxizii lor, ca de exemplu carbonatul de sodiu, carbonatul acid de sodiu, carbonatul de potasiu, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu și altele; hidrură de sodiu; sau baze organice, ca.de exemplu, alcoxizi de metale alcaline ca metoxidul de sodiu, etoxidul de sodiu, terțbutoxidul de potasiu și altele, aminele ca N=( 1 -metiletil)-2-propamina, N, Ndietiletanamina, 1,8-diazobiciclo[5,4o]undec-7-ena și alte baze asemănătoare.
In scopul îmbunătățirii vitezei reacției, poate
RO 108869 Bl fi avantajos să se încălzească amestecul de reacție, în special să se încălzească amestecul de reacție la temperatura de reflux.
In unele cazuri poate fi convenabil să reacționeze imidazolina IV cu un derivat protejat al reactivului V, anume acetalul VII ca de exemplu, dimetil-, dietil-, etandiilsau propandiil-acetalul, obținându-se astfel un intermediar cu formula generală VI:
RO RO
(IV) (VI) (VI)
Intermediarul VI poate să se ciclizeze apoi la compusul cu formula generală I prin tratarea cu un acid corespunzător ca, de exemplu, acidul clorhidric, acidul sulfuric și alții, un acid carboxilic de acidul acetic, propionic, tricloracetic, trifluoracetic și alții asemănători, într-un solvent inert corespunzător pentru reacție, așa cum s-a arătat în procedeul descris mai sus.
O parte din intermediarii și materiile prime, din cele de mai sus, sunt cunoscută și se pot prepara conform cu metodologiile cunoscute, de obținere a lor sau a unor intermediari similari și materii prime similare, iar o parte din intermediari sunt noi.
De aceea, în continuare, se vor descrie mai detaliat metodele lor de preparare:
Intermediarii cu formula generală II sunt noi și în general se pot prepara din cetonele intermediare cu formula VIII prin reducere.
Η H (VIII) (II) cu un agent de reducere, ca de exemplu, o borohidrură de metal alcalin ca borohidrura de litiu, potasiu sau, de preferință, de sodiu, cianborohidrură de sodiu, borohidrură de £r(1 -metilpropiljsodiu, borohidrură de trimetoxisodiu, hidrură de sodiu și b/s(2-metoxietoxi)-aluminiu, hidrură de litiu și aluminiu, trialcoxialcani de litiu și alți agenți reducători. Ca solvenți corespunzători sunt, de exemplu, apa, alcanolii, ca metanol, etanol, propanol, 2-propanol și alții, eterii ca 1 ,Γ-oxibismetanul, tetrahidrofuranul, 1,4-dioxanul, 2-metoxietanolul, 2,2'-oxibispropanul1 1,2-dimetoxietanul, 1, T-oxibis(2-metoxietanul) și alții, hidrocarburile aromatice cu benzenul, metilbenzenul, dimetilbenzenul și altele, sau amestecuri ale acestor solvenți.
Intermediarii cu formula generală II pot fi obținuți de asemenea prin reacția unui epoxid cu formula IX cu o tiazolamină cu formula X:
rlj IM * Ί (IX) (X)
Această reacție poate avea loc convenabil sub agitare și eventual încălzirea reactanților într-un solvent inert pentru reacție, eventual în prezența unui acid adecvat. Ca solvent inert adecvat este, de exemplu, o hidrocarbură aromatică și anume benzen, metilbenzen și altele, o hidrocarbură halogenată ca diclormetan, triclormetan, tetraclormetan și altele un eter ca 1 ,Τ-oxibisetan, tetrahidrofuran,
1,4-dioxan și ații, un solvent aprotic dipolar ca N-N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfoxidul, acetonitrilul și alții sau amestecuri ale acestor solvenți. Acizii corespunzători sunt acizii organici ca acidul 4-metil-benzensulfonic, acidul metansulfonic și alții asemănători.
Intermediarii cu formula generală VII se pot obține prin N-alchilarea tiazolaminelor cu formula generală X, în care W este o grupă ușor detașabilă așa cum s-a arătat mai sus.
Reducerea se poate efectua convenabil prin tratarea intermediarului cetonic VIII într-un solvent inert, corespunzător pentru reacție,
RO 108869 Bl
Ar--ιΟ (XI)
Α,Χ h2n b R, —(VIII) (X)
Reacția de N-alchilare se poate efectua prin agitarea și eventual încălzirea reactanților într-un solvent inert pentru reacție. Ca exemple de solvenți inerți sunt menționați alcanolii ca metanol, etanol, 2-propanol, ··- 5 1-butanol și alții, cetonele ca 2-propanona, 4-metil-2-pentanona și altele; hidrocarburile aromatice ca benzen, metilbenzen și altele; hidrocarburile halogenate, ca diclormetanul, triclormetanul, tetraclormetanul și 10 altele; eterii ca 1 ,T-oxibisetanul, tetrahidrofuranul, 1,4-dioxanul și alții; esterii ca acetatul de etil și alții, solvenții aprotici dipolari ca Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, dimetilsulfoxidul, aceto- 15 nitrilul și alții sau amestecuri ale acestor solvenți. In unele cazuri, adăugarea unei ioduri de metal alcalin, ca de exemplu, iodura de potasiu și altele, poate fi utilă.
Intermediarii cu formula generală 20 IV se pot obține prin ciclizarea unei diamine cu formula generală XII, cu un reactiv cu formule L-O(=S)-L (XIII), în care L reprezintă o grupă detașabilă adecvată.
/— nh2 ,-NH
Ar\ + L-C(=S)-L — Ar/ î xnh2 xnz s
H (XII) (XIII) (IV)
Exemple tipice de reactivi cu formula 25 generală XIII sunt tiourea, diclorura carbonotioică, disulfura de carbon, 1,1'carbonotioilbis(IH-imidazol) și alți reactivi asemănători. Reacția de ciclizare se poate efectua convenabil prin agitare și eventual 30 încălzirea reactanților într-un solvent inert pentru reacție, ca, de exemplu, o hidrocarbură aromatică, ca benzenul, metilbenzenul, și altele; o hidrocabură halogenată ca triclormetanul, tetraclormetanul, clor- 35 benzenul și altele; un eter ca 1,1 '-oxibisetanul, tetrahidrofuranul, 1,4-dioxanul și alții; un solvent aprotic dipolar ca Ν,Νdimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfoxidul, 1-metil-2-pirolidonă, piridina, metilpiridina, dimetilpiridina, tetrahidrotiofenul, 1,1-dioxidul și alții, sau un amestec al acestor solvenți. In unele cazuri, însă, este de preferat să se încălzească reactanții fără solvent. In plus, poate fi adecvat să se adauge amestecului de reacție o bază, ca de exemplu, o amină ca Ν,Ν-dietiletanamina, N-(1-metiletil)-2propanamina, 4-metilmorfolina și alte asemenea amine. Când reactivul cu formula generală XIII este disulfura de carbon, reacția se mai poate efectua avantajos în apă sau în alcanol, ca de exemplu, metanol, etanol, propanol și alții, în prezența unei baze, ca de exemplu, hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu și altele. Se poate alternativ ca ultima reacție să se efectueze într-un solvent bazic, cum este, de exemplu, piridină, etc., în prezența unui fosfit, ca de exemplu, difenilfosfitul.
Intermediarii cu formula generală XII se pot prepara în general și redizolva conform procedeelor descris în Ann.Chem. 494, 143 (1932). Intr-un altă variantă, diaminele cu formula generală XII se pot obține prin reacția unei aldehide substituite corespunzător Ar-CHO cu o cianură de metal alcalin, de exemplu cianura de sodiu sau de potasiu și altele, în prezența amoniacului sau a unui derivat al său cu sare de adiție cu acizii, cum este clorura de amoniu și altele. Aminonitrilul astfel obținut se poate reduce la diamina XII conform procedeelor cunoscute de reducere, ca de exemplu, hidrogenarea catalitică cu paladiu pe cărbune, platină pe cărbune, nichel Raney și altele, într-un solvent corespunzător, ca de exemplu, 1 ,Toxibisetanul, 2,2'.oxibispropanul, tetrahidrofuranul, 1,4-dioxanul, o hidrocarbură aromatică, de exemplu benzenul, metilbenzenul și altele, în prezența unui acid corespunzător, ca exemplu, acidul clorhidirc, acidul bromhidric, acidul acetic, și alții.
RO 108869 Bl
Intermediarii cu formula generală X se pot obține prin reacția intermediarilor cu formula generală V cu o tiouree XIV.
o r2 s zR2
Y II N....Z
+ h2n-c—nh2 —
/k h2n s R
W, R,
(V) (XIV) (X)
Această reacție se poate efectua convenabil prin procedeele descrise mai sus pentru prepararea compușilor cu formula generală I din intermediarii IV și V.
Intr-o altă variantă, intermediarii cu formula generală X se mai pot obține prin reacționarea intermediarului VII cu o tiouree
XIV urmată de ciclizarea intermediarului
XV astfel obținut cu un acid adecvat, așa cum s-a descris mai sus pentru prepararea
compușilor cu formula generală intermediarii IV și VII. I din
RO H RO
Ro4-R2 S + H2N-C-NHj ---- W, R, N Ro|-R2 H,N L Rd - (X)
(VII) (XIV) (XV)
Formele izomere stereochimice pure ale compușilor cu formula generală I se pot obține prin aplicarea procedeelor cunoscute în stadiul tehnicii. Diastereoizomerii se pot separa prin metodele de separare fizică, cum este cristalizarea selectivă și cum sunt tehnicile cromatografice, de exemplu distribuția contracurent, cromatog rafia lichidă și altele; enantiomerii se pot separa unul de altul prin cristalizarea selectivă a sărurilor diasteroizomerilor lor cu acizi activi optic sau de referință prin tehnicile cromatografice, de exemplu prin cromatografia lichidă folosind o fază staționară asimetrică, cum este un derivat de celuloză adecvat, de exemplu tr(dimetilcarbamoil]celuloza. Formele izomere stereochimcie pure mai pot fi derivate din formele izomere stereochimice pure corespunzătoare ale materiilor prime, cu condiția ca reacția să se efectueze stereospecific.
In mod neașteptat, compușii conform prezentei invenții sunt agenți imunostimulatori mult mai puternici decât compusul cunoscut anterior (S)-(-)-2,3,5,6tetrahidro-6-fenilimidazo[2,1 -bjtiazol care este descris în brevetul US 3274209 și 4584305 și este cunoscut sub numele de levamisol. Proprietățile imunostimulatoare separatoare ale compușilor, conform prezenței invenții, pot fi demonstrate clar prin măsurarea înglobării R3-timidinei în timocitele de murină Concanavalin A-stimulate în prezența unei cantități micromolare de compus conform invenției. In timp ce (S)-(-]-2,3,5,6tetrahidro-6-fenilimidazol[2,1b]tiazolul(levamisolul)își arată efectul maxim costimulator numai la circa 1QQ μΜ (Immunopharmacology 1, 246 (1979); ...Încorporarea R3-timidinei este maximă la concentrații în domeniul de 50 pg/ml (~200 pM)“, compus conform invenției, manifestă efecte maxime costimulatoare la concentrații în domeniul de la circa 0,1 până la circa 1 μΜ. Compușii conform invenției sunt astfel activi la concentrații variind între 100 și 1000 ori mai mici decât la compusul cunoscut anterior.
In mod surprinzător, și intermediarii cu formulele generale II și VIII au proprietăți imunostimulatoare care se pot demonstra prin procedeul de testare descris mai sus. Având în vedere proprietățile imunostimulatoare îmbunătățite, compușii cu formula generală I și intermediarii cu formulele generale II și VIII sunt utili în tratamentul oamenilor și animalelor cu sânge cald care suferă de dereglări și/sau boli în care sistemul imun este deranjat sau distrus. Ca exemple de astfel de dereglări și/sau boli sunt infecțiile bacteriene, infecțiile virale, de exemplu verrucae, herpes simplex, hepatitele virale, SIDA și altele, tuberculoza, dereglările reumatice și altele. O utlizare deosebit de interesantă a compușilor conform invenției este utilizarea lor ca ajutători în antitera
RO 108869 Bl pia/neoplazică. Această utilizare poate consta în tratarea pacientului cu un compus cu formula generală I sau cu un intermediar cu formula generală II sau VIII concomitent cu terapia antineoplazică, precum și tratamentul pacienților care riscă să le revină boala după ce li s-a aplicat terapia antineoplazică. Termenul de terapie antineoplazică definește metodele utilizate în general pentru tratarea subiecților care suferă de boli maligne, cum sunt de exemplu, chirurgie, radioterapia și în special chemoterapia.
Pe baza proprietăților lor farmacologice utile, compușii conform invenției și intermediarii lor pot alcătui forme farmaceutice, diferite, în scop de administrare. Pentru a prepara compozițiile farmaceutice conform prezentei invenții, se combină o cantitate eficientă, dintr-un anumit compus sau intermediar, sub forma sa de sare de adiție cu acizii sau de bază, în cantitate de ingredient activ, cu un purtător (suport) aceptabil farmaceutic, într-un amestec intim, combinația putând avea o mare varietate de forme în funcție de forma de preparare dorită prin administrare. Aceste compoziții farmaceutice sunt de dorit să fie în doze unitare corespunzătoare, de preferință, administrării orale, rectale, percutanate, sau prin injecție parenterală. De exemplu, la prepararea compozițiilor sub formă de doză orală, se poate întrebuința oricare dintre mediile farmaceutice cunoscute, cum ar fi, de exemplu, apa, glicolii, uleiurile, alcoolii și altele asemenea, în cazul preparatelor orale lichide ca suspensii, siropuri, elixire și diluții; sau purtătorii solizi, cum sunt amidonurile, zaharurile, caolin lubrifianții, lianții, agenții de dezintegrare și altele, în cazul pulberilor, pilulelor, capsulelor și tabletelor. Datorită ușurinței lor de a fi administrate, tabletele și capsulele reprezintă cele mai avantajoase forme de dozare unitare orală, în care desigur se întrebuințează suporturi farmaceutice solide. Pentru compozițiile parenterale, suportul va fi obicei apă sterilă, în cea mai mare parte cel puțin, deși pot fi incluse și alte ingrediente, ca de exemplu, adjuvanți de solubilitate. Soluțiile injectabile se pot prepara, de exemplu, folosind ca suport soluție salină, soluție de glucoză sau un amestec de soluție salină și de glucoză. Suspensiile injectabile se pot prepara folosind suporturi lichide corespunzătoare, agenți de suspendare și altele asemenea. In compozițiile corespunzătoare pentru administrarea percutantă, suportul poate conține eventual un agent de mărire a penetrației și/sau un agent adecvat de amestecare, eventual combinat cu aditivi, corespunzători de orice natură în proporții mici, aditiv care nu provoacă nici un efect nedorit semnificativ asupra pielii. Aditivii pot facilita administrarea pe piele și/sau pot fi de folos la preparea compozițiilor dorite. Aceste compoziții se pot administra pe piele și/sau pot fi de folos la prepararea compozițiilor dorite. Aceste compoziții se pot administra pe căi diferite, de exemplu, ca un plasture tranadermal, ca o picătură sau ca un unguent. Sărurile de adiție cu acizii ale compușilor I și ale intermediarilor II și VIII datorită solubilității lor mai mari în apă față de forma bază corespunzătoare, sunt desigur mai adecvate în prepararea compozițiilor apoase.
Este foarte avantajoas să se formuleze compozițiile farmaceutice menționate mai sus sub formă de doze unitare pentru ușurința administrării și uniformitatea dozării. Formă unitară de dozare așa cum este utilizată în această descriere și în revendicări înseamnă unități fizice distincte corespunzătoare ca dozări unitare conținând o cantitate predeterminată de ingredienți activi, calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit, în asociere cu suportul farmaceutic necesar. Exemple de astfel de forme unitare de dozare sunt tabletele (incluzând tabletele marcate sau acoperite), capsulele, pilulele, pachețele de pulberi, soluții injectabile, suspensii injectabile, cașete,
RO 108869 Bl doze cât o linguriță sau cât o lingură etc, precum și multipli separabili ai acestora. Cantitatea de ingredient activ per unitatea de dozare poate varia de la 0,1 la 500 mg, mai ales de la 0,5 la 100 mg și de preferință de la 2 la 40 mg.
Bazat pe utilizarea compușilor conform invenției și a intermediarilor respectivi ca imunostimulatori, prezenta invenție prevede o metodă pentru tratarea unor dereglări de dereglări și/sau boli în care sistemul imun, este afectat, metodă constând în administrarea la acești oameni și la animale cu sânge cald a unei cantități eficiente imunostimulatoare de compus cu formula generală I sau de intermediar cu formula generală II sau VIII, a unei sări de adiție cu acizii acceptabilă farmaceutic a lor sau o unei forme stereochimice a lor, în amestec cu un suport farmaceutic. Cei ce lucrează în domeniul tratării subiectelor ce suferă de dereglări și/sau boli, în care sistemul imun este afectat, pot determina cu ușurință cantitatea eficientă imunostimulatoare a compușilor cu formula generală
I și a intermediarilor cu formula generală
II sau VIII, din rezultatele testelor prezentate mai sus. In general, s-a stabilit că o doză zilnică, eficientă, de compus cu formula generală II sau VIII, este de la 0,01 până la 5 mg/kg greutate corporală, de preferință de la 0,04 până la 2,5 mg/kg greutate corporală pe zi. Poate fi util să se administreze doza necesară într-o singură doză sau divizată în două, trei, patru sau mai multe subdoze, la intervale corespunzătoare, în timpul zilei. Subdozele pot fi formulate direct ca unități de dozare. Este evident că doza zilnică eficientă depinde de starea pacientului, de răspunsul celui tratat, de gravitatea dereglării sau/și a bolii și de aprecierea medicului care prescrie compușii conform prezentei invenții și că această cantitate eficientă poate fi micșorată sau mărită corespunzător. Intervalele de cantitate eficientă menționate mai sus sunt de aceea numai un indiciu și nu se intenționează să se limiteze scopul invenției, nici utilizarea sa în vreun fel.
Un alt aspect al metodei, conform invenției de față, este și prevederea metodei de tratare a pacienților care suferă de boli neoplazice, metodă ce constă în administrarea unei cantități eficiente inumostimulatoare de compus cu formula generală I sau de intermediar cu formula generală II sau VIII concomitent cu terapia antineoplazică, cum este de exemplu chirurgia, radioterapia și mai ales chemoterapia. Ca exemple de medicamente antineoplazice care se pot întrebuința în chemoterapie conform cu prezenta metodă, se poate menționa ancitabina (cicloxitidina), exatioprina, bleomicinele, busulfanul, caliesterona, carbocona, carmustina, clorambucilul, cisplatinul, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, doxorubinul (adriamicina), propionatul de dromostanolon, epitiostanolul (epitioadrostanol), fosfat de estramustină, etopozidă, fluorouracilul, difosfatul de dietilstilbestrol, hidroxiurea, lomusetina, melengestrolul, melfalanul, 6-mercaptopurina, metoxitrexatul, mitobronitolul, mitomicina C, mitopodiozida, mitotanul, acidul micofenolic, mimustina, pipobroman, piposulfanul, prednimustina, procarbazina, razoxanul, tegafurul, tenipoxida, testolactona, trietilentiofosforamida, tioguanina, triazeocuona, trofosfamida, uramustina, vinblastina, vincristina, vindezina și alte medicamente antineoplazice.
Conform cu prezenta metodă, se administrează subiectului de tratat o cantitate eficientă antineoplazică de medicament neoplazic, în special din unul sau mai multe din medicamentele menționate mai sus, simultan, separat sau unul după altul sau o cantitate eficientă imunostimulatoare de compus cu formula generală I sau de intermediar cu formula generală II sau VIII. In general, s-a apreciat că doza eficientă de medicament antineoplazic va fi aceeași cu cea utilizată de obicei în terapia antineoplazică, iar cantitatea eficientă imunostimulatoare de compus cu formula generală I este de intermediar cu
RO 108869 Bl formula generală II sau VIII variază între 0,01 și 5 mg/kg greutate corporală pe zi, de preferința între 0,04 și 2,5 mg/kg.
Metoda cuprinde de asemenea tratarea pacienților cu riscuri de revenire 5 a bolii după ce au fost supuși terapiei antineoplazice cu o cantitate imunostilulatoare eficientă de compus cu formula generală I sau de intermediar cu formula generală II sau VIII. 10
Se dau, în continuare, exemple, care ilustrează dar nu limitează scopul prezentei invenții. Dacă nu se menționează altfel, toate părțile din exemple, sunt în greutate.
Prepararea intermediarilor. A] a) 15 La o soluție sub agitare de 21 părți octadecanal în 65 părți diclormetan și 50 părți 1,4-dioxan, se adaugă în picături 34,1 părți brom. După agitare, timp de 4 h la temperatura camerei, amestecul de reacție 20 se toarnă în 250 părți apă. Produsul se extrage cu diclormetan și extractul se usucă, se filtrează și se evaporă, obținânduse 28 părți (95%) 2-bromoctadecanal (intermediarul 1). 25
b) Un amestec de 6,7 părți tiouree, 28 părți intermediar 1 și 70 părți etanol se agită timp de o oră la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se evaporă și reziduul se spală cu NaOH apos. 30 Produsul se extrage cu diclormetan și extractul se usucă, se filtrează și evaporă, obținându-se 11,0 părți (45%) 5-hexadeciL 2-tiazolamină (intermediarul 2).
B) Un amestec de 6 părți 5 heptil-2tiazolamină (preparată ca intermediarul 2), 6 părți 2-brom-14eniletanol și 120 părți acetonitril se agită peste noapte la temperatura camerei. Precipitatul se separă prin filtrare, se spală cu 2,2'oxibispropan și se usucă, dând 10 părți 2-(5-heptil-2,3-dihidro-2-imino-3-tiazolil)-1 feniletanonă bromhidrat (intermediarul 3).
C) La un amestec aflat sub agitare și răcit pe baie de gheață, din 10 părți intermediar 3 în 120 părți metanol se adaugă în porții 1 parte tetrahidroborat de sodiu. După agitare, timp de 2 h la temperatura camerei, amestecul de reacție se diluează cu 100 părți apă și totul se evaporă. Reziduul se triturează în apă, se filtrează și se dizolvă în triclormetan. Această soluție se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cristalizează din 2-propanol, dând 5,3 părți 5-heptil-2,3dihidro-2-imino- fenil-3-tiazol-etanol cu punct de topire 123,5°C (intermediarul 4).
Tabelul 1
Intermediar nr. R Ri R2 Punct de topire °C
5 4-CI CH, ch3 152,2
6 4-Br c?h5 H 166,1
7 H ch3 ch3 140,5
8 4-CI ch3 C2H5 143,5
9 3-Br ch3 ch3 146,8
10 4-I ch3 ch3 156,7
11 4-Br ch3 ch3 146,5
12 H C.H. H 1Z1R Δ.
RO 108869 Bl
22
Continuare tabelul 1
13 3,4-CI2 C2H5 H 138,7
14 4-Br ch3 H 162,7
15 H ch3 H 141,3
16 3-Br ch3 H 146,3
17 H c3h7 H 137,2
18 3-Br .. c3h7 H 122,8
19 4-I ch3 H 176,8
20 4-CI C3H7 H 162,9
21 3-N02 ch3 H 167,1
22 3-N02 c3h7 H 94,5
23 H c4h9 H 125,7
24 H i-C3H7 H 148
25 3-Br c4h9 H 95,8
26 4-Br c4h9 H 170,5
27 3-N0a i-C3H7 H 102,5
28 4-Br i-C3H7 H 170,5
29 4-Br C3H7 H 167,7
30 4-Br ^6^13 H 144,2
31 4-CI i-C3H7 H 183-185
32 3-Br ^6^13 H 87,6
33 3-Br i-c3h7 H 119,1
34 3-Br cy-hi H 73,7
35 H C5H11 H 124,9
36 4-Br C5H11 H 159,1
37 H ^Η13 H 118,5
38 H ^8^17 H 120
39 H C10H21 H -
40 H C>irH33 H -
RO 108869 Bl
24
Continuare tabelul 1
41 H ^11^23 H -
42 H ^12^25 H -
43 H ^18^37 H -
44 H ^13^27 H -
45 4-Br H ch3 141,6
46 3,4-CI2 H ch3 161
47 4-CH30 H ch3 129,7
48*’ H ^13^27 H -
49 2-CH3 ^6^13 H 155,1°C/ KBr
Etanolul a fost folosit ca solvent în locul metanolului
Tabelul 2
Intermediar nr. R R1 r2 Punct de topire
50 ^6^13 H 193,5°C/HCI
51 13 H 135,8°C/HCI
52 0- N ^6^13 H 242,9°C/2HBr
53 CeH13 H 183,8°C/HCI
54 O ^6^13 H 183,0°C/2HCI
55 Q (-*6^13 H 218,6°C/2HCI
RO 108869 Bl 25
Intermediarii cuprinși în tabelele 1 și 2 se prepară similar cu cei din exemplele Î...3.
C. a] Un amestec de 51 părți 2-brom-
1- (2-tienil)-etanonă, 28,5 părți 5-metil-2tiazolamină și 240 părți acetonitril se agită, timp de 1 h, cu încălzire pe baie de apă. După răcire, precipitatul se separă prin filtrare, se spală cu etanol și se usucă în vid, dând 54 părți 2-{2,3-dihidro-2-imino-5metil-3-tiazolil)-1 -(2-tienil)-etanonă bromhidrat cu punct de topire 207,5... 208°C (intermediarul 56).
b) Un amestec de 38 părți din intermediarul 56, 13 părți din anhidridă acetică, 19 părți piridină și 300 părți triclormetan se încălzește timp de 6 h pe o baie de abur. După răcire, amestecul de reacție se spală cu hidroxid de amoniu. Stratul organic se separă, se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se recristalizează din metilbenzen dând 20 părți de N-[2,3-dihidro-3-]2-oxo-2-(2-tienil]-etil[-5metil-2-tiazoliliden]-acetamidă cu punct de topire 187...188,5°C (intermediarul 57).
c) La o suspensie, aflată sub agitare, de 7 părți intermediar 57 în 100 părți metanol se adaugă în picături 0,95 părți tetrahidroborat de sodiu. După agitare, timp de 1h, la temperatura camerei, solventul se evaporă. Reziduul se reia în apă și se extrage cu triclormetan. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se recristalizează din metilbenzen fierbinte, dând 6 părți de N-[2,3-dihidro-3-]2-hidroxi-
2- (2-tienil)-etil[-5-metil-2-tiazoliden]-acetamidă cu punct de topire 114...115°C (intermediarul 58).
Intr-o manieră similară, se prepară N-[2,3-dihidro-3-]2-hidroxi-2-(2-tienil)-etil [-4-metil-2-tiazoliden]-acetamida cu punct de topire 105,5...107°C (intermediarul 59).
Prepararea compușilor finali.
Exemplul 1. Un amestec de 4 părți intermediar 4 și 36 părți acid sulfuric se agită timp de 1/2 h la 0°C și 11/2 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se toarnă în gheața sfărâmată și tot ansamblul se face bazic cu hidroxid de amoniu apos. Produsul se extrage cu diclormetan și extractul se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se transformă în etandioat ca sare în 2propanol. Produsul se separă prin filtrare și se usucă, dând 3 părți de 2-heptil-5,6dihidro-6-fenilimidazo[2,1 -bjtiazol ca etandioat cu punct de topire 108,7°C (compus 34).
Exemplul 2. La o soluție sub agitare de 9,8 părți intermediar 6 la 75 părți triclormetan se adaugă în picături 5 părți clorură de tionil. După agitare, timp de 1 h la 50°C, amestecul de reacție se evaporă și reziduul se preia în 100 părți carbonat de sodiu apos. Această soluție se agită timp de 1 h la 90°C, se răcește și se extrage cu triclormetan. Extractul se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se cristalizează dintr-un amestec de metilbenzen și eter de petrol, dând 5,5 părți de 6-(4-bromfenil)-2-etil-5,6dihidroimidazo[2,1-bjtiazol cu punct de topire 74,8°C (compusul 2).
Exemplul 3. La o cantitate de 16 părți clorură de tionil sub agitare și răcită la 0°C, se adaugă în porții 5,5 părți intermediar 58, menținând temperatura sub 10°C. După agitare, timp de 2 h la temperatura camerei, se adaugă 50 părți anhidridă acetică la o temperatură sub 20°C. Acetilclorura formată se separă prin distilare (136°C) și reziduul se evaporă. Uleiul rezidual se dizolvă într-un amestec de apă și acid clorhidric. După filtrare, această soluție se alcalinizează cu hidroxid de amoniu și se extrage cu metilbenzen. Extractul se usucă, se filtrează și evaporă. Reziduul se transformă în sarea etandioat în 2-propanol. Sarea se separă prin filtrare, se spală cu 2-propanonă și se usucă, dând
1,5 părți de (±)-5,6-dihidro-2-metil-6-(2tienil(-imidazo[2,1-b]tiazol etandioat cu punct de topire 170... 171°C (compusul 56).
Exemplul 4. La o soluție de 3,5 părți (S) - ( + ) - mercapto-4-fenil-2-imidazolină
RO 108869 Bl (US 3274209) în 63 părți acid acetic se adaugă 6,2 părți 2-brom-acetaldehidă. După agitare, timp de 1 ’/2 h la temperatura de reflux, solventul se evaporă. Reziduul se preia în apă și totul se alcalinizează cu hidroxid de amoniu. Baza liberă se extrage cu metilbenzen și extractul se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se transformă la sarea etandioat în 2-propanol. Sarea se separă prin filtrare și se usucă, dând 3,1 părți (27,8%) produs; punct de topire 132,7°C. Lichidul mumă se evaporă și reziduul se tratează cu hidroxid de amoniu. Produsul se extrage cu diclormetan și extractul se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografiere pe coloană de silicagel (diclormetan/metanol (NH3) 97,5:2,5). Eluentul fracției dorite se evaporă și reziduul se transformă în sarea etandioat ca mai sus, dând 1,6 părți produs cu punct de topire 136,3°C. Randamentul total este de 4,7 părți (41,6%) de (S)-(-)-2-dihidro-6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol etandioat (1:1) (compusul 50).
/«/^fracția 2)=32,4O°(concentrația = 1% în metanol).
Compusul 51 se prepară într-o manieră similară, folosind metanol ca solvent în loc de acid acetic și refluxând timp de 15 h în loc de 1 1/2 h.
Compusul 52 se prepară similar, refluxând mai întâi timp de 17 h în metanol, apoi înlocuind solventul cu acid acetic și continuând refluxarea timp de 15 h.
Exemplul 5. Un amestec de 1,78 părți 2-mercapto-4-fenik2-imidazolină, 44,5 părți tetrahidrofuran și 0,92 părți dispersie de hidrură de sodiu în ulei mineral (50%) se amestecă timp de 45 min la temperatura camerei. Se adaugă 1,5 părți 2clorciclohexanonă și se continuă agitarea timp de 2 h. Amestecul de reacție se diluează cu apă și apoi se evaporă. Reziduul se agită în HCI 2n timp de 15 min și apoi totul se alcalinizează cu hidroxid de amoniu. Produsul se extrage cu diclormetan și extractul se usucă, se filtrează și se evaporă. Reziduul se purifică de două ori prin cromatografie pe coloană de silicagel (diclormetan/metanol 95:5; diclormetan/metanol metanol (NH3) 97:2:1). Eluentul din reacția dorită se evaporă și reziduul se transformă în sarea etandioat în tetrahidrofuran. Sarea se separă prin filtrare și se usucă, dând 1,6 părți (46,2%) 2,3,5,6,7,8-hexahidro-2-f enilimidazo[2,1-bjbenzotiazol etandioat (1:1) cu punct de topire 146,2°C (compus 53).
Exemplul 6. 3,8-părți din compusul 33 se separă în izomerii R și S prin cromatografie preparativă pe coloană (Chiracel 0DR; hexano/2-propanol 90:10). Eluentul fracției (R)-(+) se evaporă și reziduul se transformă în sarea etandioat în 2-propanol. Procedeul se separă prin filtrare și se usucă, dând 1,2 părți (24,o%) (R)-(+)-2-hexil-5,6-dihidro-6-fenilimidazo[2,1 bjtiazol etandioat (1:1) cu punct de topire 135, °C /a/^°=+32,23°(concentrația=1% în metanol) (compusul 54).
Prin evaporarea eluentului fracției (SH-) și tratament similar ca la fracția (R)(+) se obțin 1,1 părți (22,2%) de (S)-(-)-2hexil-5,6-dihidro-6-fenilimidazo[2,1-bjtiazol etandioat (1:1) cu punct de topire 142,2°C;
/a/^Q = 32,34°(concentrație=1% în metanol) (compus 50).
Toți ceilalți compuși din tabelele 3 și 4 se prepară urmărind procedeul din exemplul indicat în tabel la coloana, exemplul, numărul.
RO 108869 Bl
Tabelul 3
Compus nr. R R, r2 Punct de topire (°C)
1 4-CI- ch3 ch3 154,4/HN03
2 4-Br c2h3 H 74,8
3 H ch3 CH3 157,3/(C00H)2
4 4-CI ch3 c2h5 136,5/HCI04
5 3-Br ch3 ch3 161,8/C00H)2
6 4-I ch3 ch3 228,2/(HCI04
7 4-Br ch3 ch3 154,5/(C00H)2
8 H c2h5 H 164 [descompunere)/(COOH]2
9 3,4-Cla c2h5 H 148,2/(C00H)2
10 H ch3 H 82,8
11 4-Br ch3 H 178,5 (C00H]2
12 3-Br ch3 H 142/ciclohexanosulfamate
13 H c3h7 H 156,5/ciclohexanosulfamate
14 3-Br c3h7 H 146-147/ciclohexanosulfamate
15 4-I ch3 H 19O,9/(CO0H]2
16 4-CI c3h7 H 138,6/(C00H]a
17 3-N02 ch3 H 205,9/HCI
18 3-N02 c3h7 H 205-205,3/HCI
19 H c4h9 H 161,8/ciclohexanosulfamate
20 H i-C3H7 H 174,2/(C00H)a
21 3-Br C4Hg H 189/HCI
22 4-Br C4Hg H 210,4/HCI
23 3-N02 i-C3H7 H 205(descompunere)/ciclohexano sulfamate
24 4-Br i-C3H7 H 207,7/HCI
RO 108869 Bl
32
Continuare tabelul 3
25 4-Br C3H7 H 166,1/(C00H)2
26 4-Br ^6^13 H 132,3/(C00H)2
27 4-CI i-c3h7 H 167,8/(C00H]2
28 3-Br ^6^13 H 188,3(HCI
29 3-Br l-C3H7 H 217(descompunere]HCI
30 3-Br H 189,5-192/HCI
31 4-Br H 210,5/HCI
32 H H 110,5/(C00H)2
33 H ^6^-13 H 110,1/(C00H)2
34 H C7H15 H 108,7/[C00H)2
35 H ^8^17 H 149,2(descompunere/HCI
36 H C10H2i H 152,4/HCI
37 H ^16^33 H 149,7/HCI
38 H CiiH23 H 143,8/HCI
39 H c4h9 H 150,1/HCI
40 H C12H25 H 149,4/HCI
41 H C18H27 H 149,1/HCI
42 H ^13^27 H 146,1/HCI
43 4-Br H ch3 167,4/(C00H)2
44 H H ch3 186,3/(C00H]2
45 3,4-CI2 H ch3 170,3/(C00H]2
46 4-CH30 H ch3 175,7/(C00H]a
47 2-CH3 ^εΗ13 H 1O6,O/(C00H)2
48 2-CH3 c6h5 H 216,1/(C00H)2
49 H c.C8H1 4ch2 H 15O,4/(C00H)2
50 H C6H13 H 136,3/(C00H]2/(S>(-)
51 /a/^\°/0 MeOH=-32,4O
52 H c.C6Hh H 188,1/(C00H)2
53 H -(CH2)4- 146,2/(C00H)2
54 H CLHin H /ίτ/Ί% ΜηΠΗ=+32.23°
RO 108869 Bl r2 34
Compus nr. Ar R! r2 Punct de topire (°C)
55 H ch3 182,5-184/(C00H)a
56 O ch3 H 170-171,5/(C00H)2
57 CT ^6^13 H 122,6/(C00H)2
58 ^6^13 H 114,4/(C00H)2
59 13 H 116,1/3/2(C0CH)2
60 o 13 H 105,5%(C00H)2
61 o £»6^13 H 79,2/2(C00H)2
62 13 H 156,4/3(C00H)2
Proprietățile imunostimulatoare ale 15 compușilor conform prezentei invenții pot fi prezentate prin procedeele de testare care urmează.
A. Efectul costimulativ asupra încorporării H3-timidinei la timocitele murinei 20 stimulate de Concanavalia A (descris în Int. Immunopharm., 1, pag.233...237 (1979). Mediul de cultură constituit din mediul esențial minim Earle (MEM) la care se adaugă 100 U/ml penicilină, 100 pg/ml 25 streptomicină și 2 mM l-glutamină (GIBCO; Grand Island, New York), împreună cu 5 % aer feta de vițel (FCS). Procedeul de cultivare: timusuri de șoarece se separă aseptic, se introduc cu forcepsuri în mediul 30 de cultură rece și se filtrează printr-o pânză de nylon. Celulele se spală apoi de 2 ori cu mediul. Celulele se numără și se efectuează testul de fiabilitate într-un hemocitometru Meubauber. Culturile se 35 efectuează în 3 exemplare în tuburi de material plastic, stanțate flexibil (detașabil), de 16 x 25 mm (Falcon nr.3O33). Culturile conțin 1O6 timocite viabile, Con A (23 uS) și compusul testat într-un volum total de 1,0 ml. Tuburile se incubează la 37°C într-o atmosferă de 5% C02. După incubare timp de 64 h, celulele sunt pulsate timp de 4 h prin adăugarea a 1 pCi de H3-timidină. După această perioadă de timp, culturile se prelucrează prin spălare odată cu 2 ml NaCl 0,9% și de 2 ori cu 1 ml acid tricloracetic 5%. Precipitatul obținut se dizolvă în 0,3 ml hidroxid de sodiu 0,5 n, se transferă în flacoane gradate și se adaugă 10 ml Instagel. Se măsoară încorporarea folosită un spectrometru Packard Tri Cerb cu scintilație în lichid,
Efectul costimulator al compușilor testați se determină după cum urmează.
Se calculează, pentru diferite concentrații ale compusului cu formula generală I de testat, raportul între numărul de cpm/cultură în prezența Concanavalinei
A (“pg/ml) și compusul testat și numărul
RO 108869 Bl de cpm/cultură în prezența Concanavalinei A /2 pg/ml). In tabelul 5, sunt date concentrațiile (pH) de compus testat la ca re s-au observat efectele costimulatoare maxime (adică raportul maxim calculat] asupra încorporării de H3-timidină.
Tabelul 5
Compus nr. Efect costimulator maximum (μΜ) Compus nr. maximum Efect costimulator (μΜ)
18 1 31 0,1
20 5 32 0,1
21 1 33 0,1
22 1 34 0,1
23 1 35 1
25 1 36 1
26 0,1 37 1
30 0,5 39 1
Compus de referință: levanisol 100 μΜ.
A. Exemple de compoziții. Formu- 25 lările care urmează exemplifică compozițiile farmaceutice tipice în forme unitare, adecvate pentru administrarea sistemică în animalele cu sânge cald, conform cu prezenta invenție. Ingredient activ” (A.l.) 30 termen utilizat în toate aceste exemple se referă la un compus cu formula generală I, o sare de adiție cu acizi acceptabilă farmaceutic a sa sau o formă izomeră stereochimic a sa. 35
B. Picături orale. 500 g de substanță activă se dizolvă în 0,5 I acid 2hidroxipropanoic și 1,5 I polietilenglicol la
60...80° C. După răcirea cu 30...40° C se adaugă 35 I polietilenglicol și amestecul 40 se agită bine. Apoi se adaugă o soluție de 175 % zaharină de sodiu în 2,5 I apă distilată și în timp ce se agită se mai adaugă 2,5 I făină de cacao și poletilenglicol până la un volum de 50I, 45 obținându-se o soluție de picături orale ce conține 10 mg/ml substanță activă . Soluția obținută se introduce în containere corespunzătoare.
C. Soluții orale.9 g 4-hidroxibenzoat de metil și 1 g 4-hidroxibenzoat de propil se dizolvă la 4 I apă distilată la fierbere. In 3 I din această soluție se dizolvă mai întâi 10 g acid 2,3-dihidroxibutandioic și apoi 20 g substanță activă. Ultima soluție se combină cu partea rămasă din prima soluție și i se adaugă 12 I 1,2,3propantriol, și 3 I soluție 70% sorbitol. Se dizolvă 40% zaharină sodică în 0,5 I apă și se adaugă 2 ml esență de zmeură și 2 ml esență de agrișe. Acestă soluție se combină cu cea dinainte, se adaugă apă până la volum de 20 I când se obține o soluție orală ce conține 4 mg substanță activă per linguriță (5 ml). Soluția rezultată se introduce în containere adecvate.
O. Capsule. 6 g substanță activă, g laurilsulfat de sodiu 56 g amidon, 56 g lactoză, 0,8 g dioxid de siliciu coloidal și 1,2 g stearat de magneziu se agită împreună viguros. Amestecul obținut se introduce apoi în niște capsule de gelatină
RO 108869 Bl întărite (1OOO bucăți), fiecare conținând 20 mg substanță activă.
E. Tablete acoperite cu o peliculă. Prepararea miezului tabletei. Un amestec de 100 g substanță activă, 570 g lactoză și 200 g amidon se amestecă bine și după aceea se umezește cu o soluție de 5 g dodecilsulfat de sodiu și 10 g polivinilpirolidonă (Kollidon- L 90R, în aproximativ 200 ml apă. Amestecul pulverulent umezit se trece prin sită, se usucă și se sitează din nou. Apoi se adaugă 100 g celuloză microcristalină (AvicelR) și 15 g ulei vegetal hidrogenat (SterotexR). Totul se amestecă bine și se comprimă în tablete, dând 10000 tablete, fiecare conținând 10 mg de ingredient activ.
învelișul. La o soluție de 10 g metilceluloză (Methocel 60 HGR ) în 75 ml etanol denaturat se adaugă o soluție de 5 g etil celuloză (Ethocel 22 cps R ) în 150 ml diclormetan și 25 ml 1,2,3-propantriol. Se topesc 10 g polietilenglicol și se dizolvă în 75 ml diclormetan. Ultima soluție se adaugă la prima și apoi se adaugă 2,5 g octadecanoat de magneziu, 5 g polivinilpirolidonă și 30 ml suspensie de colorare concetrată (Opaspray K-L 2109 (R) și totul se omogenizează. Miezurile de tablete se acoperă cu această combinație obținută într-un aparat de acoperire.
F. Soluții injectabile. 1,8 g 4hidroxibenzoat de metil și 0,2 g 4hidroxibenzoat de propil se dizolvă în circa 0,1 I apă penru injecție la fierbere. După răcirea la aproximativ 50PC se adaugă sub agitare 4 g acid lactic, 0.05 g propilenglicol și 4 g substanță activă. Soluția se răcește la temperatura camerei și i se mai adaugă apă pentru injecție până la volumul de 1 I, dând o soluție de 4 mg substanță activă per ml. Soluția se sterilizează prin filtrare (U.P.S. XVII pag.811) și se introduce în containere sterile.
G. Supozitoare. 3 g substanță activă se dizolvă într-o soluție de 3 g acid 2,3-dihidroxibutandioic în 25 ml polietilenglicol 400. Se topesc împreună 12 g agent activ de suprafață (SPAR tR)) și triglicolride (Witepsol 555 ) până la 300
g. Acest amestec se amestecă bine cu soluția dinainte. Amestecul astfel obținut se toarnă în forme, la o temperatură de
37...38° C, pentru a se forma 100 supozitoare, fiecare conținând 30 mg substanță activă.

Claims (11)

  1. Revendicări
    1. Derivați de 6- aril-5,6- dihidroimidazo[2,1-b]tiazol, caracterizați prin aceea că au structura chimică din formula generală I:
    în care Ar este fenil, eventual substituit cu 1 la 3 substituenți, aleși, independent unul de altul, dintre halogen, hidroxi, alchiloxi, cu 1...6 atomi de carbon, marcapto, alchiltio cu 1 ...6 atomi de carbon, alchil cu Τ...6 atomi de carbon, nitro, amino, mono și di (alchil cu 1...6 atomi de carbon)amino, alchilcarbonilamino cu 1 la 6 atomi de carbon, arilcarbonilamno, alchilsulfonilamino cu 1 la 6 atomi de carbon, trifluormetil, cian, aminocarbonil, mono- și d/țalchilaminocarbonil cu 1 la 6 atomi de carbon, hidroxicarbonil, alchiloxicarbonil cu 1 la 6 atomi de carbon la alchil, carboxaldehido și și hidroximetil, piridinil, tienil, furanil sau furanil substituit cu alchil cu 1 la 6 atomi de carbon sau cu halogen, R3 și R2 sunt, fiecare, independent, alchil cu 1 ...20 atomi de carbon, cicloalchil-alchil cu 3 la 7 atomi de carbon în grupe cicloalchil și 1 la 6 atomi de carbon în grupa alchil, cicloalchil cu 3 la 7 atomi de carbon, arii sau arialchil cu 1 la 6 atomi de carbon în grupă alchil și unul dintre R1 și R2 mai poate fi hidrogen, sau R-i și 1¾ luați împreună pot forma un radical alcandiil cu 3 la 6 atomi de carbon, fiecare grupă arii independent este fenil, eventual
    RO 108869 Bl substituit cu 1 la 3 substituenți, aleși, la rândul lor, independent unul de altul, dintre halogen, hidroxi, alchiloxi cu 1 la 6 atomi de carbon, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, nitro, amino, trifluormetil sau cian, sau o sare de adiție acceptabilă farmaceutic a lor sau o formă izomeră stereochimic a lor.
  2. 2. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, Ar este fenil, eventual sustituit cu unul sau doi substituenți, aleși, independent unul de altul, dintre halogen, nitro, hidroxi,alchiloxi cu 1 la 6 atomi de carbon, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, alchilcarbonilamino cu 1 la 6 atomi de carbon în grupa alchil sau arilcarbonilamino, tienil, furanil sau piridinil.
  3. 3. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R5 este alchil cu 4 la 10 atomi de carbon și Ar este fenil, eventual sustituit cu un atom de halogen, o grupă nitro, metoxi sau metil.
  4. 4. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt 6-(4bromfenil)-2-hexil-5,6-dihidroimidazo[2,1bjtiazol, 6-(4-bromfenil)-2-pentil-5,6dihidroimidazo[2,1-b]tiazol, 5,6-dihidro-2pentil-6-fenilimidazo[2,1-b]tiazol, 2-hexik5,6dihidro-6-fenilimidazo[2,1-bjtiazol, 2-heptil5,6-dihidro-&fenilimidazo[2,1 -bjtiazol și 5,6dihidro 2-octil-6-fenilimidazo[2,1-bjtiazol, o sare de adiție cu acizii acceptabilă farmaceutic a lor sau o formă stereochimic a acestora.
  5. 5. Derivați, conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că, compusul reprezintă 2-hexil-5,6-dihidro-6fenilimidazo[2,1-bjtiazol, (R)-(-K)-2-hexil-5,6dihidro-6-fenilimidazo[2,1-b] tiazol un amestec al formelor enantiomere sau o sare de adiție cu acizii acceptabilă farmaceutic a acestora.
  6. 6. Compuși, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că se utilizează sub formă de compoziție imunostimulatoare în amestec cu un preparat inert.
  7. 7. Procedeu pentru prepararea derivaților de 6-aril-5,6-dihidroimidazo[2,1- bjtiazol cu formula generală I, caracterizat prin aceea că se ciclizează un intermediar cu formula generală II:
    în care Ar și Rt sunt definiți în formula generală I în prezența unui reactiv de activare, eventual într-un solvent inert pentru reacție și se separă eventual formele enantiomere ale compușilor cu formula generală I prin eluarea unei soluții a amestecului de reacție pe o fază staționară de asimetrie și, dacă se dorește, se transformă apoi compușii cu formula generală I într-o sare prin tratarea lor cu un acid acceptabil, farmaceutic, sau invers, se transformă sarea în baza liberă prin tratarea cu alcalii și/sau se prepară formele stereochimic izomere ale acestora.
  8. 8. Procedeu pentru prepararea derivaților de 6-aril-5,6-dihidroimidazo[2,1b]-tiazol, conform revendicării 1, caracterizat prn aceea că se ciclizează o imidazolină cu formula generală IV:
    r— NH
    Ar< |
    N--k
    H S în care Ar este definit în formula generală I, și se tratează cu un reactiv cu formula generală V:
    R1-CH(W1î-C(=0).R2 (VJ în care Rt și Rj au semnificațiile din formula generală I și este o grupă reactivă, ușor de îndepărtat, într-un solvent inert pentru reacție, eventual în prezența unei baze și se separă formele enantiomere ale compușilor cu formula generală I prin elu
    RO 108869 Bl area unei soluții a amestecului racemic pe o fază staționară de asimetrie și, dacă se dorește, se transformă apoi compușii cu formula generală I într-o sare prin tratarea lor cu un acid acceptabil farmaceutic sau 5 invers, se transformă sarea în baza liberă prin tratarea cu alcalii și/sau se prepară formele stereochimic izomere ala acestora.
  9. 9. Procedeu pentru prepararea derivaților de 6-arik5,6-dihidroimidazo[2,1 - 10 bjtiazol, conform revendicării 1, carac terizat prin aceea că, o imidazolină cu formula generală IV, reacționează cu un acetal cu formula generală VII:
    OR
    I
    Ri— CH-C-OR I I w4 r2 (VII) în care R.] și 1¾ au semnificațiile din formula generală I, este o grupă reactivă care părăsește molecula și R este metil sau etil sau ambele grupe R când sunt luate împreună formează un radical etandiil sau 25 propandiil, când se obține un intermediar cu formula generală VI:
    care se ciclizează prin tratare cu un acid 35 adecvat sau se separă formele enantiomere ale compușilor cu formula generală I prin eluarea unei soluții a amestecului racemic pe o bază staționară de asimetrie și, dacă se dorește, se transformă apoi 40 compușii cu formula generală I într-o sare, prin tratarea lor cu un acid acceptabil farmaceutic sau invers, se transformă sarea prin tratarea cu alcalii și/sau se prepară formele stereochimic izomere ale acestora.
  10. 10. Intermediari pentru prepararea derivaților de 6-aril-5,6-dihidroimidazo[2,1 bjtiazol cu formula generală I, caracterizați prin aceea că au structura chimică din formula generală II:
    XOH NHX S ' în care Ar, Rq, și R2 au semnificațiile din revendicarea 1, o sare de adiție cu acizii acceptabilă farmaceutic sau o formă izomeră stereochimic a acestuia.
  11. 11. Intermediari pentru prepararea derivaților de B-aril-5,6-dihidroimidazo-[2,1bjtiazol cu formula generală I, caracterizați prin aceea că au formula generală VIII:
    în care Ar, R1 și R2 au semnificațiile de mai sus, cu condiția ca R2 este altul decât hidrogen atunci când Ar este fenil, metoxifenil 4-fluorfenil sau 2-tienil și R^ste metil, etil sau fenil metil; și R2 este altul decât fenil, metil și fenilmetil atunci când Ar este fenil, 4-halofenil, 4-nitrofenil sau metoxifenil și R., este hidrogen sau fenil.
RO146390A 1989-11-24 1990-11-23 DERIVATI DE 6-ARIL-5,6-DIHIDROIMIDAZO-/2,1-b/-TIAZOL, PROCEDEU PENTRU PREPARAREA LOR SI INTERMEDIARI PENTRU REALIZAREA ACESTORA RO108869B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44084289A 1989-11-24 1989-11-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO108869B1 true RO108869B1 (ro) 1994-09-30

Family

ID=23750399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO146390A RO108869B1 (ro) 1989-11-24 1990-11-23 DERIVATI DE 6-ARIL-5,6-DIHIDROIMIDAZO-/2,1-b/-TIAZOL, PROCEDEU PENTRU PREPARAREA LOR SI INTERMEDIARI PENTRU REALIZAREA ACESTORA

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0430334B1 (ro)
JP (1) JPH03170487A (ro)
KR (1) KR910009714A (ro)
CN (1) CN1032754C (ro)
AT (1) ATE127795T1 (ro)
AU (1) AU630766B2 (ro)
BG (1) BG60587B1 (ro)
CA (1) CA2028756A1 (ro)
CZ (1) CZ281422B6 (ro)
DE (1) DE69022370T2 (ro)
FI (1) FI93459C (ro)
HU (1) HU206361B (ro)
IE (1) IE67656B1 (ro)
IL (1) IL96435A (ro)
MY (1) MY131024A (ro)
NO (1) NO300065B1 (ro)
NZ (1) NZ236026A (ro)
PL (1) PL165413B1 (ro)
PT (1) PT95978B (ro)
RO (1) RO108869B1 (ro)
RU (1) RU2051153C1 (ro)
YU (1) YU47955B (ro)
ZA (1) ZA909445B (ro)
ZM (1) ZM5390A1 (ro)
ZW (1) ZW17890A1 (ro)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0524055A1 (fr) * 1991-07-19 1993-01-20 Synthelabo Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
US6165253A (en) * 1994-05-23 2000-12-26 New Jersey Institute Of Technology Apparatus for removal of volatile organic compounds from gaseous mixtures
RU2129870C1 (ru) * 1998-04-07 1999-05-10 Ливицкий Василий Иванович Способ получения антимикробного и противоопухолевого лечебного средства
EP1797880A3 (en) * 1999-01-29 2010-04-28 Board Of Trustees Of The University Of Illinois P53 inhibitors and their use for the treatment of cancer, hyperthermia, hypoxia, a burn, trauma to the central nervous system, a seizure, acute inflammation, tissue ageing, preservation of organs for transplant and preparation of a host for bone marrow transplant
DE60037394T2 (de) 1999-01-29 2009-01-02 The Board Of Trustees For The University Of Illinois, Urbana VERWENDUNG VON p53 INHIBITOREN ZUR BEHANDLUNG VON NEBENERSCHEINUNGEN BEI DER KREBSTHERAPIE
EP1799269B1 (en) 2004-09-28 2016-09-07 Quark Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides and methods of use thereof for treatment of alopecia, acute renal failure and other diseases
RU2282438C1 (ru) * 2005-03-24 2006-08-27 Александра Петровна Безрукова Средство, обладающее противоопухолевой активностью
US7825099B2 (en) 2006-01-20 2010-11-02 Quark Pharmaceuticals, Inc. Treatment or prevention of oto-pathologies by inhibition of pro-apoptotic genes
US7910566B2 (en) 2006-03-09 2011-03-22 Quark Pharmaceuticals Inc. Prevention and treatment of acute renal failure and other kidney diseases by inhibition of p53 by siRNA
HRP20140522T1 (hr) 2007-06-27 2014-08-15 Quark Pharmaceuticals, Inc. Pripravci i metode za inhibiranje izražaja proapoptotiäśkih gena
CN104557979A (zh) * 2013-10-23 2015-04-29 丹阳恒安化学科技研究所有限公司 盐酸左旋咪唑的制备方法
RU2763739C1 (ru) * 2021-06-28 2021-12-30 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (Z)-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-(((Z)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы, обладающие противомикробной активностью
WO2023093700A1 (zh) * 2021-11-29 2023-06-01 中国海洋大学 咪唑并噻唑衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU409983B2 (en) * 1965-07-19 1970-12-31 Imperial Chemical Industries Of Australia New Zealand Limited Process for the manufacture of thia zolidines and thiazolidines produced thereby
GB1444743A (en) * 1973-09-20 1976-08-04 Pfizer Ltd 7-substituted imidazo-1,1-b-thiazolium and 9-substituted thiazolo-3,2-a-benzimidazolium derivatives having hypogly caemic and/or growth promotant properties
US4340738A (en) * 1979-06-21 1982-07-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. 2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]benzothiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
AU6680990A (en) 1991-05-30
HUT59414A (en) 1992-05-28
JPH03170487A (ja) 1991-07-24
PT95978A (pt) 1991-09-13
NO905086L (no) 1991-05-27
PT95978B (pt) 1998-01-30
ATE127795T1 (de) 1995-09-15
CZ281422B6 (cs) 1996-09-11
NO905086D0 (no) 1990-11-23
YU47955B (sh) 1996-07-24
ZM5390A1 (en) 1992-06-30
RU2051153C1 (ru) 1995-12-27
PL287907A1 (en) 1992-04-21
ZW17890A1 (en) 1992-07-08
IL96435A0 (en) 1991-08-16
YU220890A (sh) 1992-12-21
DE69022370D1 (de) 1995-10-19
IL96435A (en) 1995-03-15
KR910009714A (ko) 1991-06-28
EP0430334A1 (en) 1991-06-05
EP0430334B1 (en) 1995-09-13
PL165413B1 (pl) 1994-12-30
FI93459C (fi) 1995-04-10
AU630766B2 (en) 1992-11-05
CA2028756A1 (en) 1991-05-25
CZ580390A3 (en) 1996-06-12
IE904241A1 (en) 1991-06-05
ZA909445B (en) 1992-07-29
BG93298A (bg) 1993-12-24
NO300065B1 (no) 1997-04-01
CN1032754C (zh) 1996-09-11
HU907633D0 (en) 1991-06-28
FI905788A0 (fi) 1990-11-23
BG60587B1 (bg) 1995-09-29
IE67656B1 (en) 1996-04-17
FI905788L (fi) 1991-05-25
FI93459B (fi) 1994-12-30
HU206361B (en) 1992-10-28
MY131024A (en) 2007-07-31
CN1052117A (zh) 1991-06-12
DE69022370T2 (de) 1996-03-14
NZ236026A (en) 1992-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60101479T2 (de) Betacarbolinderivate als phosphodiesterase-inhibitoren
US10112922B2 (en) Inhibitor of bruton&#39;s tyrosine kinase
CN102369202A (zh) 氮杂喹啉酮衍生物及其应用
AU2001261167A1 (en) Beta-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase
EP2993174A1 (en) Pyrazolopyridine derivatives and their use in therapy
KR20170082577A (ko) 치환된 피라졸로(1,5-a)피리미딘 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도
RO108869B1 (ro) DERIVATI DE 6-ARIL-5,6-DIHIDROIMIDAZO-/2,1-b/-TIAZOL, PROCEDEU PENTRU PREPARAREA LOR SI INTERMEDIARI PENTRU REALIZAREA ACESTORA
AU2003257300B2 (en) Amino benzothiazole compounds with NOS inhibitory activity
CN102653522B (zh) ω-羧基取代的二苯基硫脲类化合物及其制备方法和用途
KR101941794B1 (ko) 아미노설포닐계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
KR100642570B1 (ko) 1,3-티아진 유도체를 함유하는 의약 조성물
JP2025506663A (ja) 重水素化イダゾキサン及びその使用方法
US5212192A (en) Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole derivatives
CZ37396A3 (en) Substituted dihydropyranopyridines per se and for the use in medicine, process and intermediates for their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation
US5527915A (en) Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydroimidazo[2,1-beta]thiazole derivatives
CN119546607A (zh) Lrrk2抑制剂
IL109651A (en) 2-(3h)- Iminothiazoel derivatives
CZ20031972A3 (cs) Nové 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamidové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující