HU206361B - Process for producing 6-aryl-5,6-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing 6-aryl-5,6-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU206361B
HU206361B HU907633A HU763390A HU206361B HU 206361 B HU206361 B HU 206361B HU 907633 A HU907633 A HU 907633A HU 763390 A HU763390 A HU 763390A HU 206361 B HU206361 B HU 206361B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
thiazole
compounds
dihydro
phenylimidazo
Prior art date
Application number
HU907633A
Other languages
English (en)
Other versions
HU907633D0 (en
HUT59414A (en
Inventor
Alfons Herman Marg Raeymaekers
Leopold F C Roevens
Laerhoven Willy J C Van
Wauwe Jean Pierre Frans Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Priority to HU70792A priority Critical patent/HUT62276A/hu
Priority to HU70992A priority patent/HUT62277A/hu
Publication of HU907633D0 publication Critical patent/HU907633D0/hu
Publication of HUT59414A publication Critical patent/HUT59414A/hu
Publication of HU206361B publication Critical patent/HU206361B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát új 6-aril-5,6-dihidroimidazo[2,lbjtiazol-származékok, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárása képezi.
A 3274209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás többek között 6-aril-2,3,5,6-tetrahidroimidazo[2,l-b]tiazol-származékokat ismertet, amelyek féregellenes hatásúak (leírják az 5,6-dihidro-származékokat is). A 2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazolnak a daganatos megbetegedések visszafejlesztésében való alkalmazását a 4584305 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Az (S)-(-)-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazolnak, amelyet általánosan levamiszolként ismernek, az immunstimuláló tulajdonságát az Immunopharmacology I, 245-254 (1979), Clin. exp. Immunoi., 22, 486-492 (1975) irodalmi hely és az ebben említett hivatkozási helyek írják le. Az 5,6-díhidro-3,5,6-trifenil-imidazol[2,l-b]tiazolt a Gazz. Chim. Ital., 114, 201-204 (1984) (CA; 101:211027f) irodalmi hely írja le az 5,6-dihidro-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazol-3-ecetsav-etil-észter-dihidrokloridot pedig a J. Heterocycl. Chem., 19, 343-348 (1982) irodalmi hely ismerteti. Az utóbbi két vegyületről nem írják le, hogy gyógyászati szempontból hasznos tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek a technika állása szerint ismert vegyületektől telítettségükben különböznek, illetve abban, hogy a 2-es és 3-as helyzet legalább egyike helyettesített. A találmány szerinti vegyületek nem várt módon sokkal erősebb immunstimuláló hatásúak, mint a technika állása szerint ismert levamiszol.
A találmányunk tárgya tehát eljárás az új (I) általános képletű 6-aril-5,6-dihidroimidazo[2,l-b]tiazolszármazékok, ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, sztereokémiái izomerjeik vagy azok keveréke formájában történő előállítására. A képletben Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen egymástól függetlenül helyettesítve lehet halogénatommal, vagy egyszeresen C,_4 alkil-, nitro- vagy C,_4 alkoxicsoporttal; vagy
Ar jelentése piridinil-, tienil- vagy furanil-csoport,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül fenil-, Ct_2o alkil-, vagy (Cy.7 cikloalkil)- C,^ alkil- vagy CH cikloalkil-csoport, vagy
R1 és R2 egyike hidrogénatom, másika valamely előbbi csoport, vagy
R1 és R2 együtt C^ alkándiil-csoportot alkot.
A Cj alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoport, amely 1-4 szénatomot tartalmaz, így például metil-, etil-, propil-, 1-metil-propil-, butik, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, 1,1-dimetil-etil-csoport; a C]_20 alkilcsoport lehet C^ alkilcsoport vagy ennek nagyobb szénatomszámú homológja, így 5-20 szénatomos csoportok, például pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, oktadecil-, nonadecil-, eikozil-csoport és a megfelelő elágazó szénláncú
361 B 2 izomerjeik; a C3_7 cikloalkil-csoport lehet ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, vagy cikloheptilcsoport; a C^ alkándiil-csoport kétértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú 3-6 szénatomos csoport, így például
1,3-propándiil-, 2,4-butándiil-, 1,5-pentándiil-, 1,6-hexándiil-csoport; a halogénatom lehet fluor-, klór-, brómvagy jódatom.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyeknek képletében R jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportja az, amelyeknek képletében R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében R1 jelentése C^io alkilcsoport és Árjelentése adott esetben egyszeresen halogénatommal, nitro-, metoxi- vagy metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport.
Legelőnyösebb a 6-(4-bróm-fenil)-2-hexil-5,6-dihidroimidazo-[2,l-b]tiazol- a 6-(4-bróm-fenil)-2-pentil-5,6-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol-, az 5,6-dihidro-2pentil-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazol-, a 2-hexil-5,6-dihidro-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazol, 2-heptil-5,6-dihidro-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazol- és az 5,6-dihidro-2-oktil-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazol, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és sztereokémiái izomerjei.
Előnyösek a 2-hexil-5,6-dihidro-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazol sztereoizomerjei, az (S)(-)-2-hexil5,6-dihidro-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazol és az (R)-(+)2-hexil-5,6-dihidro-6-fenil-imidazo[2, l-b]tiazol, valamint az utóbbi enantiomer formák bármilyen elegye és a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
A különböző szubsztituensek természetétől függően az (I) általános képletű vegyületek több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. Ha másként nem említjük vagy jelöljük, a vegyületek kémiai neve az összes sztereokémiái izomeralak elegyét magában foglalja, ezek az elegyek az alapmolekula összes lehetséges diasztereomerjét és enantiomerjét tartalmazzák. A királis központok abszolút konfigurációját a szokásos sztereokémiái R és S jelölésekkel jelöljük. Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomeralakjai természetesen a találmányunk oltalmi körébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek bázisosak, így gyógyászatilag hatásos, nem toxikus savaddíciós sóikká alakíthatók megfelelő savval, így például szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy szerves savakkal, így például ecetsavval, propionsavval, hidroxi-ecetsavval, 2-hidroxi-propionsavval, 2oxo-propionsavval, etán-disavval, propán-disavval, bután-disavval, (Z)-2-bután-disavval, (E)-2-bután-disavval, 2-hidroxi-bután-disavval, 2,3-dihidroxi-bután-disavval, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, . 4-metil-benzolszulfonsavval, ciklohexán-szulfaminsavval, 2-hidroxi-benzoesavval, 4-amino-2-hidroxibenzoesavval. A vegyületek sóformája lúggal szabad bázissá alakítható.
HU 206 361 Β
A találmányunk magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek lehetséges szolvátjait is és ezek a szolvátok is találmányunk oltalmi körébe tartoznak. A szolvátok lehetnek például hidrátok vagy alkoholátok.
Az (I) általános képletű vegyűleteket az a) eljárás szerint célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű intermediert megfelelő aktiválószer jelenlétében adott esetben megfelelő, a reakcióval szemben inért oldószerben ciklizáljuk. A reakciót az a) reakcióvázlat szemlélteti.
Megfelelő aktiválószerek az olyan reagensek, amelyekkel a hidroxilcsoport W reakcióképes, lehasadó csoporttá alakítható, ilyenek például a szervetlen vagy szerves savak, például a hidrogén-halogenidek, a kénsav, a foszforsav, a polifoszforsav, a polifoszforsavetil-észterek, az ecetsav, továbbá a halogénező reagensek, például a tionil-klorid, a foszfor-triklorid, a foszforil-klorid, a cink-klorid, és a szulfonálószerek, például a metán-szulfonil-klorid, a metil-benzolszulfonil-klorid, az acilezőszerek, például az ecetsav-, propionsavés a benzoesav-anhidrid, az acetil-, a propionil- és a benzoil-klorid, a dehidratálószerek, például a diciklohexil-karbodiimid. A (ΠΙ) általános képletű intermedierben a W lehasadócsoport például hidroxóniumion, halogénatom, például klór vagy brómatom, acilcsoport, például acetil-, propionil-, benzoilcsoport, vagy szulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxi-, metilbenzolszulfonil-oxi-csoport. A reakcióval szemben inért, megfelelő oldószerek például az aromás szénhidrogének, például a benzol, a metil-benzol, a dimetilbenzol, a halogénezett szénhidrogének, például a diklór-metán, a triklór-metán, az éterek, például a tetrahidrofurán, az 1,1-oxi-biszetán, az 1,4-dioxán, az ecetsavanhidrid, vagy ezeknek az elegyei. Bizonyos körülmények között a (ΠΙ) általános képletű intermedier ciklizálását lefolytathatjuk bázis, például alkálifémvagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, így például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, vagy szerves bázis, így például tercier-amin, például NJí-dietil-etán-amin, N,N-di(metil-etil)-etán-amin jelenlétében. A ciklizálási reakciót célszerűen szobahőmérsékleten folytatjuk le, de előnyös lehet bizonyos körülmények között, ha a reakcióelegyet enyhén melegítjük.
A (I) általános képletű vegyűleteket úgy is előállíthatjuk [b) eljárás] hogy a (IV) általános képletű imidazolint vagy ekvivalens tautomer tiol-alakját az (V) általános képletű reagenssel reagáltatjuk. A reakciót a b) reakcióvázlat szemlélteti.
Az (V) általános képletben és a továbbiakban a W1 jelentése reakcióképes lehasadócsoport, így például halogénatom, például klór- vagy brómatom, szulfoniloxi-csoport, például metánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, 4-metil-benzilszulfonil-oxi-csoport. A ciklizálási reakciót lefolytathatjuk keverés közben és kívánt esetben a reagenseknek a reakcióval szemben inért oldószerben, adott esetben megfelelő bázis jelenlétében való melegítésével. Megfelelő oldószerek például az alkanolok, például az etanol, a metanol, a ketonok, például a 2-propanon, a 4-metil-2-pentanon, a karbonsavak, például az ecetsav, a propionsav, az aromás szénhidrogének, például a benzol, a metil-benzol, a halogénezett szénhidrogének, például a diklór-metán, a triklór-metán, a tetraklór-metán, az éterek, például az l,l’-oxi-biszetán, a tetrahidrofurán, az 1,4-dioxán, a dipoláros aprotikus oldószerek, például az N,N-dimetil-formamid, az Ν,Ν-dimetil-acetamid, a piridin, valamint ezeknek az elegyei. Megfelelő bázisok például a szervetlen bázisok, például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, oxidok- vagy -hidroxidok, például a nátrium-karbonát, a nátrium-hidrogén-karbonát, a kálium-karbonát, a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a nátrium-hidrid vagy a szerves bázisok, így például az alkálifém-alkoxidok, például a nátrium-metoxid, a nátrium-etoxid, a káliumterc-butoxid, az aminok, például az N-(l-metil-etil)-2propán-amin, az Ν,Ν-dietil-etán-amin, az 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én. A reakciósebesség megnövelése céljából előnyös lehet a reakcióelegy melegítése, különösen a visszafolyatás közbeni forralása.
Bizonyos körülmények között [c) eljárás] a (IV) általános képletű imidazolint célszerűen az (V) általános képletű vegyület védett származékával, különösen a (VII) általános képletű acetállal, például dimetil-, dietil-, etán-diil- vagy propán-diil-acetállal reagáltatjuk és így a (IV) általános képletű intermediert kapjuk. A reakciót a c) reakciővázlat szemlélteti.
A (VI) általános képletű intermediert ezután az (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk megfelelő savval, így például sósavval, kénsavval vagy karbonsavval, például ecetsavval, propionsavval, triklór-ecetsavval, trifluor-ecetsavval, megfelelő, a reakcióval szemben inért oldószerben, mint azt az előzőekben felsoroltuk.
Az intermedierek és kiindulási vegyületek egy része ismert és ezek ismert módon vagy az ismert eljárásokhoz hasonló módon állíthatók elő, az intermedierek egy része pedig új. Ilyen előállítási eljárásokat a következőkben ismertetünk részletesen.
A (II) általános képletű intermedierek újak, és ezeket általában a (VIII) általános képletű intermedier-ketonokból állíthatjuk elő redukálással. A reakciót a d) reakciővázlat szemlélteti.
A redukálást célszerűen a (VIII) általános képletű intermedier-ketonnak megfelelő, a reakcióval szemben inért oldószerben redukálószerrel való kezeléssel folytatjuk le. A redukálószer lehet például alkálifém-bórhidrid, például lítium-, kálium- vagy előnyösen nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid, nátriumtri(l-metil-propil)-bór-hidrid, nátrium-trietil-bór-hidrid, nátrium-trimetoxi-bór-hidrid, nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid, lítium-alumínium-hidrid, lítium-trialkoxi-alkánok. Megfelelő oldószer például a víz, az alkoholok, például a metanol, az etanol, az 1-propanol, a 2-propanol, az éterek, például az 1,1’oxi-biszetán, a tetrahidrofurán, az 1,4-dioxán, a 2-metoxi-etanol, a 2,2’-oxi-biszpropán, az 1,2-dimetoxietán, az l,l’-oxi-bisz(2-metoxi-etán), az aromás szénhidrogének, például a benzol, a metil-benzol, a dimetil-benzol, valamint ezeknek az oldószereknek az elegyei.
HU 206 361 Β
A (II) általános képletű intermediereket előállíthatjuk a (IX) általános képletű epoxidnak a (X) általános képletű tiazol-aminnal való reagáltatásával is. A reakciót az e) reakcióvázlat szemlélteti.
A reakciót célszerűen úgy folytatjuk le, hogy a reagenseket a reakcióval szemben inért oldószerben, adott esetben megfelelő sav jelenlétében keverjük, adott esetben melegítés közben. A reakcióval szemben inért oldószer célszerűen egy aromás szénhidrogén, például benzol, metil-benzol, halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, éter, például Ι,Γ-oxi-biszetán, tetrahídrofurán, 1,4-dioxán, dipoláros aprotikus oldószer, például N,N-dimetilformamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril, vagy ezeknek az oldószereknek az elegye. Megfelelő savak a szerves savak, így a 4-metil-benzolszulfonsav és a metánszulfonsav.
A (VIII) általános képletű intermediereket előállíthatjuk a (X) általános képletű tiazol-aminnak a (XI) általános képletű reagenssel - a képletben W jelentése reakcióképes lehasadócsoport, az előzőekben megadott definíciónak megfelelően - való N-alkilezésével. A reakciót az f) reakcióvázlat mutatja.
Az N-alkilezési reakciót úgy folytatjuk le, hogy a reagenseket a reakcióval szemben inért oldószerben keverjük, adott esetben melegítés közben. A reakcióval szemben inért oldószerek például az etanol, a metanol, a 2-propranol, az 1-butanol, a ketonok, például a 2-propanol, a 4-metil-2-pentanon, az aromás szénhidrogének, például a benzol, a metil-benzol, a halogénezett szénhidrogének, például a diklór-metán, a triklór-metán, a tetraklór-metán, az éterek, például az Ι,Γ-oxibiszetán, a tetrahídrofurán, az 1,4-dioxán, az észterek, például az etil-acetát, a dipoláros aprotikus oldószerek, például az Ν,Ν-dimetil-formamid, az Ν,Ν-dimetilacetamid, a dimetil-szulfoxid, az acetonitril és ezeknek az oldószereknek az elegyei. Bizonyos körülmények között célszerű lehet alkálifém-jodidnak például kálium-jodidnak az adagolása.
A (IV) általános képletű intermediereket előállíthatjuk a (XIII) általános képletű diaminnak a (XIII) általános képletű reagenssel - a képletben L jelentése megfelelő lehasadó csoport - való ciklizálásával. A reakciót a g) reakcióvázlat szemlélteti.
A (XIII) általános képletű reagenesek példáiként megemlítjük a tiokarbamidot, a tionszénsav-dikloridot, a szén-diszulfidot, az l,l’-karbono-tioil-bisz[lH-imidazol]-t.
A ciklizálási reakciót célszerűen úgy folytatjuk le, hogy a reagenseket a reakcióval szemben inért oldószerben keverjük, adott esetben melegítés közben. Az oldószer lehet például egy aromás szénhidrogén, például benzol, metil-benzol, dimetil-benzol, halogénezett szénhidrogén, például triklór-metán, tetraklór-metán, klór-benzol, éter, például Ι,Γ-oxi-biszetán, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, dipoláros, aprotikus oldószerek, például Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, l-metil-2-pirrolidinon, piridin, metilpíridin, dimetil-piridin, tetrahidro-tiofén-l,l-dioxid vagy ezeknek az oldószereknek az elegye. Bizonyos körülmények között a reagenseket előnyösen oldószer nélkül melegítjük. Előnyös lehet, ha a reakcióelegyhez bázist, így például egy amint, például N,N-dietil-etánamint, N-(l-metil-etil)-2-propán-amint, 4-metil-morfolint adunk. Ha a (XIII) általános képletű reagens széndiszulfid, a reakciót lefolytathatjuk célszerűen vízben vagy alkanolban, például metanolban, etanolban vagy propanolban, bázis, így például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid jelenlétében. Ez utóbbi reakciót lefolytathatjuk bázisos oldószerben is, például piridinben, egy foszfit, így például difenil-foszfit jelenlétében.
A (XII) általános képletű intermediereket általában az Ann. Chem. 494, 143 (1932) irodalmi helyen leírtak szerint állíthatjuk elő és rezolválhatjuk. A (XII) általános képletű diaminokat előállíthatjuk a megfelelően helyettesített Ar-CHO általános képletű aldehideknek alkálifém-cianiddal, például nátrium- vág}' kálium-cianiddal való reagáltatásával ammónia vagy ennek savaddíciós sója, így például ammónium-hidroklorid jelenlétében. Az így kapott amino-nitrilt a (ΧΠ) általános képletű diaminná redukálhatjuk ismert redukálást eljárások szerint, így például katalikus hidrogénezéssel, csontszéntre felvitt palládiummal, csontszénre felvitt platinával, Raney-nikellel, megfelelő oldószerben, így például alkanolban, például metanolban, etanolban vagy 2-propanolban, éterben így például l,l’-oxi-biszetánban, 2,2’-oxibiszpropánban, tetrahidro-furánban,
1,4-dioxánban, aromás szénhidrogénben, például benzolban, metil-benzolban, megfelelő sav, péládul hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy ecetsav jelenlétében.
A (X) általános képletű intermediereket az (V) általános képletű vegyületek a (XIV) általános képletű tiokarbamiddal való reagáltatásával állíthatjuk elő. A reakciót a h) reakcióvázlat szemlélteti.
A reakciót célszerűen az előzőekben az (I) általános képletű vegyületeknek a (IV) és (V) általános képletű intermedierekből való előállításánál leírtak szerint folytatjuk le,
A (X) általános képletű vegyületek előállíthatók a (VII) általános képletű intermediereknek a (XIV) általános képletű tiokarbamidokkal való reagáltatásával, majd a kapott (XV) általános képletű intermediernek megfelelő savval való ciklizálásával az előzőekben az (I) általános képletű vegyületeknek a (IV) és (VII) általános képletű intermedierekből való előállításánál leírtak szerint. A reakciót az i) reakcióvázlat mutatja.
Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereokémiái izomerjeit ismert módon állíthatjuk elő. A diasztereoizomereket fizikai elválasztási módszerekkel, így szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás úton, például ellenáramú megosztással folyadékkromatográfiásán választhatjuk el. Az enantiomereket a diasztereomer-sóknak optikailag aktív savakkal való szelektív kristályosításával vagy előnyösen kromatográfiás úton, például folyadékkromatográfiásán választhatjuk el egy királis stacioner fázisnak, így célszerűen egy cellulóz-származéknak, például tri(dimetil-karbamoil)-cellulóznak (Chiracel ODR) alkalmazásával. A
HU 206361 Β sztereokémiailag tiszta izomer-alakokat előállíthatjuk a megfelelő, sztereokémiái izomer kiindulási vegyületekből, figyelembevéve, hogy a reakció sztereó-specifikusán megy végbe.
A találmány szerinti vegyületek rendkívül meglepő módon sokkal erősebb immunstimuláló szerek, mint a technika állása szerinti ismert (S)-(-)-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazol (3274209 és 4584305 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és amely általánosan levamiszolként ismert. A találmány szerinti vegyületek erősebb immunstimuláló tulajdonságát a 3H-timidinnek a Concanavalin A-val stimulált egér timocitákba való beépülése útján vizsgáljuk mikromoláris mennyiségű találmány szerinti vegyületek jelenlétében. Míg az (S)-(-)-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo-[2,l-b]tiazol (levamiszol) maximális kostimuláló hatása mintegy 100 pmól (Immunopharmacology 1, 46 (1979): „...a 3-timidin beépülése maximálisan 50 pg/ml (»200 pmól)”, a találmány szerinti vegyületek maximális kostimuláló hatása mintegy 0,1-1 pmól. A találmány szerinti vegyületek így tehát 100-1000-szeresen kisebb koncentráció-tartományban hatásosak, mint a technika állása szerint ismert vegyületek.
A kedvező immunstimuláló hatás következtében az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak embereknek és melegvérű állatoknak a kezelésére olyan esetekben, amikor a rendellenesség és/vagy megbetegedés az immunrendszer nem kielégítő működése következtében lép fel. Ilyen megbetegedések és/vagy rendellenességek tipikus példái például a bakteriális fertőzések, a vírusos fertőzések, például a szemölcs, a herpesz-szimplex, a vírusos hepatitisz, az AIDS, a tuberkulózis és a reumás rendellenességek. Különösen előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületek a daganatos megbetegedések gyógyításában adjuvánsként. Az alkalmazás során a beteget az (I) általános képletű vegyülettel a daganatellenes terápiával együtt, vagy pedig a beteget a daganatellenes terápiát követően a megbetegedés újbóli fellépése ellen kezeljük. A „daganatellenes terápia” kifejezés a rosszindulatú megbetegedésektől szenvedő betegeknél általánosan szokásos kezelést jelenti, így például a sebészeti kezelést, a radioterápiás kezelést és különösen a kemoterápiát.
A találmány szerinti vegyületeket előnyös farmakológiai tulajdonságaik révén különböző módon alkalmazható gyógyászati készítményekké formálhatjuk. A találmány szerint a gyógyászati készítmények előállítása céljából a meghatározott találmány szerinti vegyületnek, ezek savaddíciós sójának vagy bázisalakjának a hatásos mennyiségét összekeverjük egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, a hordozóanyagok a kívánt adagolási módtól függően különbözők lehetnek. A gyógyászati készítményeket célszerűen egységnyi alakban állítjuk elő, előnyösen orális, rektális vagy parenterális injekció formájában történő adagolás céljából. Ha például orális adagolási formának megfelelő készítményt állítunk elő, a szokásos gyógyászati közegeket alkalmazhatjuk, ilyenek például a víz, a glikolok, az olajok, az alkoholok orális folyékony készítmények, így szuszpenziók, szirupok és elixírek esetén, vagy pedig a szilárd hordozóanyagok, így a keményítők, a cukrok, a kaolin, a síkosítóanyagok, a kötőanyagok, a szétesést elősegítő anyagok, porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetén. Könnyű adagolásuk révén a legelőnyösebb orális adagolási egységek a tabletták és kapszulák, amelyekben általában szilárd gyógyászati hordozóanyagokat alkalmazunk. A parenterális készítményekben a hordozóanyag általában steril víz, legalábbis nagyrészt, bár egyéb komponenseket, így például oldhatóságot elősegítő anyagokat is alkalmazhatunk. Az injekciós készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hordozóanyag sóoldat, glükózoldat vagy sóoldatnak és glükózoldatnak az elegye. Injektálható szuszpenziókat is előállíthatunk, ebben az esetben folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálószereket használhatunk. A perkután adagolással alkalmazott készítményekben a hordozóanyag adott esetben tartalmaz penetrációt elősegítő szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert, adott esetben megfelelő egyéb adalékanyaggal - amelyeket kis mennyiségben alkalmazunk és amelyek a bőrőn nem fejthetnek ki káros hatást. Ezek az adalékanyagok a bőrbe való behatolást segíthetik elő és/vagy a készítmények előállítását könnyíthetik meg. A készítményeket különböző módon, így például transzdermális tapaszként vagy kenőcsként alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói a bázishoz viszonyított jobb vízoldhatóságuk következtében előnyösebbek a vizes készítmények előállításánál.
Az előzőekben említett gyógyászati készítményeket különösen előnyösen adagolási egységek formájában formáljuk a különböző adagolási módok esetében. Az adagolási forma olyan diszkrét egységeket jelent, amelyek egyszeri adagként alkalmazhatók és amelyek előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, amely a kívánt gyógyhatás eléréséhez elegendő, és emellett tartalmaznak gyógyászati hordozóanyagot.
Ilyen adagolási egységek a tabletták (ezek lehetnek rovátkákkal ellátott tabletták vagy bevont tabletták), a kapszulák, a pirulák, a porcsomagok, az ostyák, az injektálható oldatok vagy szuszpenziók, a kávéskanálnyi vagy evőkanálnyi mennyiségek és ezeknek többszörösei. A hatóanyag mennyisége adagolási egységenként 0,1 és 500 mg, különösen 0,5 és 100 mg, és előnyösen 2 és 40 mg közötti.
A találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók immunstimulánsokként. E célból az embereknek vagy a melegvérű állatoknak az (I) általános képletű vegyületnek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak, például sztereokémiái izomerjeinek az immunstimulálási szempontból hatásos mennyiségét adagoljuk gyógyászati hordozóanyaggal együtt. Az immunrendszer elégtelensége révén kialakult rendellenességek és/vagy megbetegedések kezelése terén tapasztalt szakember könnyen meghatározhatja az (I) általános képletű vegyületnek a hatásos mennyiségét. A hatásos napi adagolási mennyiség az (I) általános képletű vegyület esetén 0,01 mg/kg és 5 mg/kg testtö5
HU 206 361 Β meg közötti, előnyösen 0,04 mg/kg és 2,5 mg/kg testtömeg közötti naponta. A kívánt dózist adagolhatjuk egyetlen adagban vagy pedig két, három vagy négy kisebb adagra osztva megfelelő intervallumokban a nap folyamán. A kisebb adagokat adagolási egységekké formálhatjuk. A hatásos napi adagolási mennyiség függ a kezelt beteg állapotától, a gyógyszerrel szembeni viselkedésétől, a megbetegedés és/vagy rendellenesség súlyosságától és az orvos előírásaitól és ezt a hatásos mennyiséget csökkenteni, illetve növelni is lehet. A megadott hatásos mennyiség csak javaslat, találmányunk oltalmi körét nem korlátozza.
Az (I) általános képletű vegyületnek, az immunstimuláló szempontból hatásos mennyiségét adagolhatjuk daganatellenes terápiával egyidejűleg, így például a sebészeti beavatkozással, radioterápiás vagy különösen a kemoterápiás kezeléssel egyidejűleg is. A kemoterápiás kezelés során alkalmazható daganatellenes hatóanyagok például a következők lehetnek: ancitabin (cikloxitidin), azatioprin, bleomicinek, buszulfán, kaluszteron, karboquon, karmusztin, klórambucil, ciszplatina, ciklofoszfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, doxorubicin (adriamicin), dromosztanolon-propionát, epitiosztanol (epitioadrosztan), ösztramusztin-foszfát, etopozid, fluor-racil, dietilstilbösztrol-difoszfát, hidroxi-karbamid, lomusztin, melengösztrol, melfalán, 6merkaptopurin, metotrexát, mitobronit, mitomicin-C, mitopodozid, mitotan, mikofenolsav, nimusztin, pipobroman, piposzulfan, prednimusztin, prokarbazin, razoxán, tegafur, tenipozide, tesztolakton, trietilénetiofoszfor-amid, tio-guanin, triazequon, trofoszfamid, uramusztin, vinblasztin, vinkrisztin, vindezin és egyéb antineoplasztikus hatóanyagok.
A találmány szerint egy daganatellenes hatóanyagnak, különösen az előzőekben felsorolt egy vagy több hatóanyagnak a hatásos mennyiségét adagoljuk a kezelt betegnek egyidejűleg vagy külön, egymást követően az (I) általános képletű vegyületnek a hatásos mennyiségével. A daganatellenes hatóanyag hatásos mennyisége általában a daganatellenes terápiában szokásos mennyiség, az (I) általános képletű vegyületnek hatásos immunstimuláló mennyisége az előzőekben megadott. A daganatellenes terápián átesett beteget is kezelhetjük az (I) általános képletű vegyületnek az immunstimuláló szempontból hatásos mennyiségével a megbetegedés ismételt fellépése ellen.
A következő példákkal találmányunkat szemléltetjük bárminemű korlátozás nélkül. Ha másként nem adjuk meg, a részek tömegrészt jelentenek.
Kísérleti rész
A) Az intermedierek előállítása
J. példa
a) 21 rész oktadekanalnak 65 rész diklór-metánban és 250 rész 1,4-dioxánban készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 34,1 rész brómot. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 50 rész vízbe öntjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk és az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így 28 rész (95%) 2-bróm-oktadekanalt (1. intermedier) kapunk.
b) 6,7 rész tiokarbamidnak 28 rész 1. intermediernek és 80 rész etanolnak az elegyét egy órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot nátrium-hidroxid-oldattal (vizes) mossuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk és az extraktumot szántjuk, szűrjük és bepároljuk, így 11,8 rész (45%) 5-hexadecil-2-tiazol-amint (2. intermedier) kapunk.
2. példa rész 5-heptil-2-tiazol aminnak (előállítható a 2. intermedierhez hasonlóan), a 6 rész 2-bróm-l-fenil etanonnak és 120 rész acetonitrilnek az elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot kiszűrjük, 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk és szárítjuk így 10 rész 2-(5-heptil-2,3-dibidro-2-imino-3-tiazolil)-l-fenil-etanon-hidrobromidot (3. intermedier) kapunk.
3. példa rész 3. intermediernek 120 rész metanolban készített elegyéhez keverés és hűtés (jégfürdő) közben hozzáadunk 1 rész nátrium-tetrahidroborátot. A reakcióelegyet két órán át keverjük szobahőmérsékleten, 100 rész vízzel hígítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízben trituráljuk, a kapott terméket kiszűrjük és feloldjuk diklór-metában. Az így kapott oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot
2-propanolból kristályosítjuk, így 5,3 rész 5-heptil-2,3dihidro-2-imino-a-fenil-3-tiazol-etanolt kapunk, olvadáspontja: 123,5 °C (4. intermedier).
Az 1. és 2. táblázatban felsorolt intermediereket hasonló módon állítjuk elő.
I. táblázat (Π-a) képletű vegyületek
Az intermedier száma R R1 R2 Fizikai jellemző
5 4-CI ch3 ch3 152,2 °C
6 4-Br c2h5 H 166,1 °C
7 H ch3 ch3 140,S °C
8 4-CI ch3 c2h5 143,5 °C
9 3-Br ch3 ch3 146,8 °C
10 4-1 ch3 ch3 156,7 °C
11 4-Br ch3 ch3 146,S °C
12 H c2h5 H 146,4°C
13 3,4-Cl2 c2h5 H 138,7 °C
14 4-Br ch3 H 162,7 °C
15 H ch3 H 141,3 °C
16 3-Br ch3 H 146,3 °C
17 H c3h7 H 137,2 °C
HU 206 361 Β
Az intermedier száma R R1 R2 Fizikai jellemző
18 3-Br C3H7 H 122,8 °c
19 4-1 CH3 H 176,8 °C
20 4-C1 c3h7 H 162,9 ’C
21 3-NO2 ch3 H 167,1 ’C
22 3-NO2 C3H7 H 94,5 °C
23 H C4H9 H 125,7 ’C
24 H UC3H7 H 148,0’C
25 3-Br C4H9 H 95,8 ’C
26 4-Br C4H9 H 170,5 °C
27 3-NO2 i-C3H7 H 102,5 ’C
28 4-Br í-C3H7 H 170,5 ’C
29 4-Br c3h7 H 167,7 ’C
30 4-Br c6h13 H 144,2 ’C
31 4-C1 Í-C3H7 H 183-185’C
32 3-Br c6h13 H 87,6 ’C
33 3-Br i-Cr3H7 H 119,1 ’C
34 3-Br C5Hn H 73,7’C
35 H c5h„ H 124,9’C
36 4-Br CsH„ H 159,1 ’C
37 H C6H13 H 118,5’C
38 H C8Hi7 H 120,0’C
39 4-Br H ch3 141,6’C
40 3,4-Cl2 H ch3 161,0’C
41 4-OCH3 H ch3 129,7 ’C
42 2-CH3 0013 H 155,1 ’C/HBr
2. táblázat (Π-b) általános képletű vegyületek
Az intermedier száma R R1 R2 Fizikai jellemző
43 α CeH.3 H 193,5 ’C/HCl
44 c6h13 H 135,8 ’C/HCl
45 Q C6H,3 H 242,9 °C/2HBr
Az intermedier szá- ma R R1 R2 Fizikai jellemző
46 C6H13 H 183,8 ’C/HCl
47 0 C6H13 H 186,0 °C/2HC1
48 0 CfiHn H 218,6 °C/2HC1
4. példa
a) 51 rész 2-bróm-l-(2-tienil)-etanonnak, 28,5 rész
5-metil-2-tiazol-aminnak és 240 rész acetonitrilnek az elegyét 1 órán át keverjük vízfürdőn való melegítés közben. Lehűlés után a kiváló csapadékot szűrjük, etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk, így 54 rész 2-(2,3-dihidro-2-imino-5-metil-3-tiazolil)-l-(2-tienil)etanon-hidrobromidot kapunk, olvadáspont: 207,5208,0 °C (44. intermedier).
b) 38 rész 49. intermediernek, 19 rész ecetsavanhidridnek, 19 rész piridinnek és 300 rész triklór-metánnak az elegyét 6 órán át gőzfürdőn melegítjük. Lehűlés után az elegyet ammónium-hidroxiddal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot metil-benzolból kristályosítjuk, így 20 rész N-{2,3-dihidro-3-[2oxo-2-(2-tienil)-etil]-5-metil-2-tiazolilidén}-acetamidot kapunk, olvadáspont: 187-188,5 °C (50. intermedier).
c) 7 rész 50. intermediernek 100 rész metanolban készített szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetünk 0,95 rész nátrium-tetrahidroborátot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük vízben és triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot forró metil-benzolból átkristályosítjuk, így 6 rész N-{2,3-dihidro-3-[2-hidroxi-2-(2-tienil)-etil]-5-metil-2-tiazolilidén}-acetamidot kapunk, olvadáspont: 114-115 °C (51. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő az N-{2,3-dihidro-3-[2hidroxi-2-(2-tienil)-etil]-4-metil-2-tiazolilidén}-acetamidot, olvadáspont: 105,5-107 °C (52. intermedier).
B) A végtermék előállítása
5. példa rész 4. intermediernek és 36 rész kénsavnak az elegyét fél órán át 0 °C hőmérsékleten és 1,5 órán át
HU 206 361 Β szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet aprított jégre öntjük és az így kapott frakcióelegyet ammónium-hidroxid-oldattal (vizes) meglúgosítjuk. A kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk és az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanoIban etándioát-sójává alakítjuk. A kapott terméket szűrjük és szárítjuk, így 3 rész 2heptil-5,6-dihidro-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazol-etándioátot kapunk, olvadáspont: 108,7 °C (34. vegyület).
6. példa
9,8 rész 6. intermediernek 75 rész triklór-metánban készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 5 rész tionil-kloridot. A reakcióelegyet egy órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, a reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük 2 n nátrium-karbonát-oldatban (vizes). A kapott reakcióelegyet 1 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük, lehűtjük és triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot metil-benzol és petroléter elegyéből kristályosítjuk, így 3,5 rész 6-(4-bróm-fenil)-2-etil-5,6dihidroimidazo[2,l-b]tiazolt kapunk, olvadáspont:
74,8 °C (2. vegyület).
7. példa rész tionil-kloridhoz keverés és hűtés (0 °C) közben részletekben hozzáadunnk, 53 rész 51. intermediert, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet két órán át keverjük szobahőmérsékleten, hozzáadunk 50 rész ecetsavanhidridet 20 °C alatti hőmérsékleten. A kiváló acetil-kloridot ledesztilláljuk (136 °C) és a visszamaradó anyagot bepároljuk. Az így kapott olajat feloldjuk víz és sósav elegyében. Szűrés után a reakcióelegyet ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot etándioát-sójává alakítjuk 2-propanolban. A kapott sót kiszűrjük, 2-propanollal mossuk és szárítjuk, így 1,5 rész (±)-5,6-dihidro-2-metil-6-(2-tienil)imidazo[2,l-b]tiazol-etándioátot kapunk, olvadáspont: 170-171,5 °C (56. vegyület).
8. példa
5,3 rész (S)-(+)-2-merkapto-4-fenil-2-imidazolinnak (3 274209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) 63 rész ecetsavban készített oldatához hozzáadunk 6,2 rész 2-bróm-oktaldehidet. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük visszafolyatás közben, majd az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük vízben, és a reakcióelegyet ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szabad bázist metilbenzollal extraháljuk és az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolban etándioát-sójává alakítjuk. A sót kiszűrjük, szárítjuk, így 3,1 rész (27,4%) terméket kapunk, olvadáspont: 132,7 °C. Az anyalúgot bepároljuk és a visszamaradó anyagot ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk és az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anya8 got oszlopkromatográfiásan tisztítjuk [szilikagél; CH2C12/CH3OH (NH3) 97,5:2,5], A kívánt terméket tartalmazó frakciót bepároljuk és a visszamaradó anyagot az előzőekben leírtak szerint etándioát-sójává alakítjuk, így 1,6 rész (14,2%) terméket kapunk, olvadáspont: 136,3 °C.
Összes kitermelés: 4,7 rész (41,6%) (S)-(—)-2-hexiI5,6-dihidro-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazol-etándioátot (1:1) kapunk (50. vegyület).
[a]§(2. frakció) = -32,400 (c~ 1% CH3OH-ban).
Az 51. vegyűletet hasonló módon állítjuk elő, oldószerként ecetsav helyet metanolt és 13 órás visszafolyatás helyett 15 órás visszafolyatást alkalmazva.
Az 52. vegyűletet szintén hasonlóan állítjuk elő, először 17 órán át metanolban való visszafolyatással, majd oldószerként ecetsavat alkalmazva 15 órán át végzett visszafolyatással.
9. példa
1,78 rész 2-merkapto-4-fenil-2-imidazolinnak,
44,5 rész tetrahidrofuránnak és 0,92 rész ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperziónak (50%os) az elegyét 45 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután 1,5 rész 2-klór-ciklohexanont adunk és 2 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2 n sósav-oldatban keverjük 15 percig, majd az egészet meglúgosítjuk ammónium-hidroxiddal. A kapott terméket diklór-metánnal extraháljuk és az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A viszamaradó anyagot kétszer tisztítjuk oszlopkromatográfiásan [szilikagél; CH2C12/CH3OH 95:5; CH2C12/CH3OH/CH3OH(NH3) 97:2:1], A kívánt terméket tartalmazó frakciót bepároljuk és a visszamaradó anyagot etándioát-sójává alakítjuk tetrahidrofuránban. A sót kiszűrjük és szárítjuk, így 1,6 rész (46,2%) 2,3,5,6,7,8-hexahidro-2-fenil-imidazo[2,lb]benzotiazol-etándioátot (1:1) kapunk, olvadáspont: 146,2 °C (53. vegyület).
10. példa
3,8 rész 33. vegyűletet R és S izomerjeivé választunk preparatív oszlopkromatográfiásan (Chiracel OD(R); hexanol/2-C3H7OH 90:10). Az (R)-(+)-terméket tartalmazó frakciót bepároljuk és a visszamaradó anyagot 2-propanolban etándioát sójává alakítjuk. Az így kapott terméket szűrjük és szárítjuk, így 1,2 rész (24,0%) (R)-(+)-2-hexil-5,6-dihidro-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazol-etándioátot (1:1) kapunk, olvadáspont: 135,1 °C; [a]d = +32,23 ° (c-1% CH3OH-ban) kapunk (54. vegyület).
A (S)-(-) terméket tartalmazó frakció bepárlásával és a (R)-(+) terméket tartalmazó frakcióhoz hasonló módon való feldolgozása után 1,1 rész (22,0%) (S)-(—)2-hexil-5,6-dihidro-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazol-etándioátot (1:1) kapunk, olvadáspont: 1422 °C; [a]§-32,34 ° (c-1% CH3OH-ban) (50. vegyület).
A következő 3. és 4. táblázatban felsorolt vegyületeket a táblázatokban megadott példaszámoknak megfelelően állítjuk elő.
HU 206 361 Β
3. táblázat (I-a) képletű vegyületek
A vegyület száma A példa száma R R1 R2 Fizikai jellemző (Op.’C)
1 5 4-C1 ch3 ch3 154,4/HNO3
2 6 . 4-Br c2h5 H 74,8
3 5 H ch3 CH3 157,3/(COOH)2
4 5 4-C1 ch3 c2h5 136,5/HC1O4
5 5 3-Br ch3 ch3 161,8/(COOH)2
6 6 4-1 ch3 ch3 228,2/HC104
7 5 4-Br ch3 ch3 154,5/(COOH)2
8 5 H ch5 H 164,0(bomlás)/(COOH)2
9 5 3,4-Cl2 c2h5 H 148,2/(COOH)2
10 5 H ch3 H 82,8
11 5 4-Br ch3 H 178,5/(COOH)2
12 5 3-Br ch3 H 142,0/ciklohexán-szulfamát
13 5 H c3h7 Η 156,5/ciklohexán-szulfamát
14 5 3-Br c3h7 H 146-147/ciklohexán-szulfamát
15 6 4-1 ch3 H 190,9/(COOH)2
16 5 4-C1 c3h7 H 138,6/(COOH)2
17 5 3-NO2 ch3 H 205,9/HCl
18 5 3-NO c3h7 H 204-205,3/HC1
19 5 H C4H9 H 161,8/ciklohexán-szulfamát
20 5 H Í-C3H7 H 174,2/(COOH)2
21 5 3-Br C4H9 H 189/HC1
22 5 4-Br C4H9 H 210,4/HCl
23 5 3-NO2 Í-C3H7 H 205,0(bomlás)/ciklohexán-szulfa- mát
24 5 4-Br Í-C3H7 Η 207,7/HCl
25 5 4-Br C3H7 H 166,1/(COOH)2
26 5 4-Br CéHn H 132,3/(COOH)2
27 5 4-C1 í-C3H7 H 167,8/(COOH)2
28 5 3-Br C6H13 Η 188,3/HCl
29 5 3-Br Í-C3H7 H 217,0(bomlás)/HCl
30 5 3-Br CsH„ H 189,5-192/HCI
31 5 4-Br c5h„ H 210,6/HCl
32 5 H c5h„ H 1105/(COOH)2
33 5 H CöHn H 110,1/(COOH)2
34 5 H g7h15 H 108,7/(COOH)2
35 5 H C8H,4 H 149,2(bomlás)/HCI
36 5 H G10H21 H 152.4/HCI
37 5 H C16H33 H 149,7/HCl
38 5 H c„h23 H 143,8/HCl
39 5 H c4h9 H 150,1/HCl
40 5 H G12H25 H 149,4/HCl
41 5 H Gl8H37 H 149,1/HCI
HU 206 361 Β
A vegyidet száma A példa száma R R1 R2 Fizikai jellemző (Op. ’C)
42 5 H Ci3H27 H 146,1/HCl
43 5 4-Br H ch3 167,4/(COOH)2
44 5 H H ch3 186,3/(COOH)2
45 5 3,4-Cl2 H ch3 170,3/(COOH)2
46 6 4-CHjO H ch3 175,7/(COOH)2
47 6 2-CH3 C6H13 H 106,0/(COOH)2
48 8 H C6H5 H 216,1/(COOH)2
49 8 H c.C6Hn-CH2- H 150,4/(COOH)2
50 8 vagy 10 H c6h13 H 136,3/(COOH)2/(S)-(-) Md I% MeoH” “32,40 °
51 8 H H C6H13 124,1/(COOH)2
52 8 H c.C6Hh H 188,1/(COOH)2
53 9 H -ÍCHJ4- 146,2/(COOH)2
54 10 H C6Hi3 H 135,l/(COOH)2/(R)-(+) Md 1% MeOH - +32,23°
4. táblázat
Az (I) általános képletű vegyületek
A vegyület száma A példa száma Ar R1 R2 Fizikai jellemző (Op.’C)
55 7 /5\_ H ch3 182,5-184/(COOH)2
56 7 ch3 H 170-171,5/(COOH)2
57 6 <JT C6H13 H 122,6/(COOH)?
58 6 c6h13 H 114,4/(COOH)2
59 6 c6h13 H 116,1/3/2(COOH)z
60 6 Cl C6H,3 H 105,5/(COOH)2
HU 206 361 Β
A vegyület száma A példa száma Ar R1 R2 Fizikai jellemző (Op.’C)
61 6 o CőHn H 79,2/2(COOH)2
62 6 CeHtf H 156,4/3(COOH)2
5. táblázat
C) Farmakológiai példák 15
A találmány szerinti vegyületek immunstimuláló hatását a következő vizsgálattal mutatjuk be:
11. példa
Kostimuláló hatás a 3H-timidinnek Concanavalin-A- 20 val stimulált egér-timocitákba való beépülésének vonatkozásában [Int. J. Immunopharm., 1,233-237 (1979)].
A tenyésztési közeg Earle-féle minimális alapvető közeg (NEM), amely 100 U/ml penicillint, 100 gg/ml sztreptomicint és 2 mmól L-glutamint (GIBCO, Grand 25 Island, New York) tartalmaz 5% lábikra-szérummal (FCS).
A tenyésztési eljárás:
Egerek csecsemőmirigyét aszeptikus körülmények között eltávolítjuk, majd hideg tenyésztési közegben 30 csipesszel rostokra tépjük és nejlongézen keresztül szűrjük. A sejteket ezután kétszer a közeggel mossuk.
A sejtek számlálását és az életképességi vizsgálatot Neubauer hemocitométerben végezzük. Három ismétlésben a tenyészeteket 16x25 mm-es lazán lezárt mű- 35 anyag csövekbe (Falcon No. 3033) helyezzük. A tenyészetek 106 életképes timocitát, Con-A-t (2 gg) és 1,0 ml össztérfogatnyi vizsgálati vegyületet tartalmaznak. A csöveket 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk 5%os CO2 atmoszférában. 64 órás inkubálás után a sejte- 40 két 4 órán át 1 gCi 3H-timidin adagolással pulzáljuk.
Ezt követően a tenyészeteket egyszer 2 ml 0,9%-os NaCl-oldattal és kétszer 1 ml 5%-os triklór-ecetsavval való mosással feldolgozzuk. A kapott csapadékot feloldjuk 0,3 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatban, majd 45 számláló fiolákba visszük és hozzáadunk 10 ml Instagelt. A beépülést Packard Tri-Carb folyadékszcintillációs spektrométerben mérjük.
A vizsgált vegyületek konstimuláló hatását a következők szerint határozzuk meg: 50
Az (I) általános képletű vizsgálati vegyületek különböző koncentrációjára meghatározzuk a cpm/tenyészet számarányt Concanavalin-A (2 gg/ml) és a vizsgált vegyület jelenlétében, valamint meghatározzuk a cpm/tenyészet számot csak Concanavalin-A (2 gg/ml) jelen- 55 létében.
Az 5. táblázat tartalmazza a vizsgálat vegyületeknek azt a koncentrációját (gmól), amelynél a maximális kostimuláló hatást tapasztaltuk (azaz a maximális számított arányt) a 3H-timidin beépülése vonatkozásában. 60
A vegyület száma Maximális kostimuláló hatás (gmól)
18 1
20 5
21 1
22 1
23 1
25 1
26 0,1
30 03
31 0,1
32 0,1
33 0,1
34 0,1
35 θ’1
36 1
37 1
39 I
Referenciavegyület: levaniszol: lOOgmól
D) Készítményelőállítási példák
A következő készítmények adagolási-forma gyógyászati készítményeket mutatnak be, amelyek alkalmasak melegvérű állatoknak a találmányunk szerinti szisztemikus adagolására.
A „hatóanyag” (A.I.) az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat vagy sztereokémiái izomerjeiket jelenti.
12. példa
Orális cseppek
500 g hatóanyagot feloldunk 0,512-hidroxi-propánsavban és 1,5 1 polietilén-glikolban 60-80 °C hőmérsékleten. 30-40 °C-ra való lehűlés után az oldathoz 35 1 polietilén-glikolt adunk és a reakcióelegyet alaposan összekeverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 1750 g nátrium-szacharinnak 2,5 1 tisztított vízben ké11
HU 206 361 Β szítéit oldatát adjuk és keverés közben beadagolunk
2,5 1 kakaóízesítőanyagot és a reakcióelegy térfogatát polietilén-glikollal 50 1-re egészítjük ki, így orálisan alkalmazható cseppeket kapunk, amely milliliterenként 10 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot megfelelő edényekbe öntjük.
13. példa
Orális oldatok g metil-4-hidroxi-benzoátot és 1 g propil-4-hidroxi-benzoátot feloldunk 41 forró, tisztított vízben. 3 1 ilyen oldatban ezután feloldunk először 10 g 2,3dihidroxi-butándisavat, majd 20 g hatóanyagot. Ezt az oldatot egyesítjük az előző oldat visszamaradó részével és hozzáadunk 12 1 1,2,3-propántriolt és 3 1 70%-os szorbit-oldatot. 40 g nátrium-szacharint feloldunk 0,5 1 vízben és hozzáadunk 2 ml málna- és 2 ml egres-aromát. Az így kapott oldatot egyesítjük az előző oldattal és 20 1 össztérfogatig vizet adunk hozzá, így olyan orálisan alkalmazható oldatot kapunk, amely kávéskanálnyi mennyiségként (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot megfelelő edényekbe töltjük.
14. példa
Kapszulák g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilícium-díoxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot erélyesen összekeverünk. A kapott elegyet ezután 1000 megfelelő kemény-zselatin kapszulába töltjük, minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
15. példa
Filmbevonatú kapszulák
A tablettamag előállítása
100 g hatóanyagnak, 570 g laktóznak és 200 g keményítőnek az elegyét alaposan összekeverjük, majd megnedvesítjük 5 g nátrium-dodecil-szulfátnak és 10 g polivinil-pirrolidonnak (Kollidon-K 90(R)) mintegy 200 ml vízben készített oldatával. A nedves porelegyet szitáljuk, szárítjuk és ismét szitáljuk. A kapott anyaghoz 100 mg mikrokristályos cellulózt (AvicelÍR)) és 15 g hidrogénezett ehető olajat (Sterotex (R)) adunk. Az így kapott elegyet alaposan összekeverjük és tablettákká sajtoljuk, így 10000 tablettát állítunk elő, amelyeknek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
A bevonat előállítása g metil-cellulóznak (Methocel 60 HG(R)) 75 ml denaturált etanolban készített oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóznak (Ethocel 22 cps<R)) 150 ml diklór-metánban készített oldatát. Ezt követően beadagolunk 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 g polietílén-glikolt megolvasztunk és feloldunk 75 ml diklór-metánban. Ezt az oldatot hozzáadjuk az előző oldathoz, majd beadagolunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g polivinil-pirrolidont és 30 ml tömény színszuszpenziót (Opaspray K-l-2109 (R)) az elegyet homogenizáljuk. A tablettamagokat az így kapott elegygyel bevonó-berendezésben bevonjuk.
16. példa
Injektálható oldatok
1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4hidroxi-benzoátot feloldunk mintegy 0,5 1 forró, injekciós célra szolgáló vízben. Mintegy 50 °C-ra való lehűlés után keverés közben beadagolunk 4 g tejsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 g hatóanyagot. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre és injekciós célra szolgáló vízzel 1 1 térfogatra egészítjük ki, így olyan oldatot kapunk, amely ml-enként 4 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot szűréssel sterilizáljuk (U.S.P. XVII p. 811) és steril edényekbe töltjük.
17. példa
Kúpok g hatóanyagot feloldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butándisavnak 25 ml polietilén-glikol-400-ban készített oldatában. 12 g felületaktív anyagot (SPAN(R)) és triglicerideket (Vitepsol 555 (R)) 300 g össztömegnyi mennyiségig terjedő mennyiségben összeolvasztunk. Az elegyet alaposan összekeverjük az előző oldattal. A kapott keveréket olvasztóformákba helyezzük és 3738 °C hőmérsékleten 100 kúpot készítünk, amelyek mindegyike 30 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik sztereokémiái izomerjeik vagy azok keveréke formájában történő előállítására - a képletben
    Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen egymástól függetlenül helyettesítve lehet halogénatommal, vagy egyszeresen CM alkil, nitro vagy C,_4 alkoxicsoporttal; vagy
    Ar jelentése piridinil-, tienil- vagy furanil-csoport,
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül fenil-, C,_20 alkil- (C\7 cikloalkil)-C1-6-alkil- vagy C3.7 cikloalkil-csoport, vagy
    R1 és R2 egyike hidrogénatom, másika pedig valamely előbbi csoport, vagy
    R1 és R2 együtt C3^ alkándiil-csoportot alkot - , azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
    R1, R2 és Árjelentése az (í) általános képletnél megadott - aktiválószer jelenlétében, adott esetben a reakcióval szemben inért oldószerben ciklizálunk, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Ar jelentése az (I) általános képletnél megadott egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R! és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott és W1 jelentése reakcíóképes lehasadócsoport - a reakcióval szemben inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében ciklizálunk, vagy
    c) egy (IV) általános képletű imidazolin-származékot egy a (VII) általános képletű acetállal - a képletben R1 és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott,
    HU 206 361 Β
    W1 jelentése reakcióképes lehasadócsoport és R jelentése metil- vagy etilcsoport, vagy a két R csoport együtt etándiil- vagy propándiil-csoportot alkot - reagáltatunk, majd a kapott (VI) általános képletű intermediert ezt követően megfelelő savval való kezeléssel ciklizáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeit a racém-elegy oldatának királis stacioner fázison való eluálásával elválasztjuk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk, vagy egy kapott sót lúggal a szabad bázissá alakítunk és/vagy a vegyületek sztereokémiái izomeqeit képezzük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén C4_10 alkilcsoportot és Ar helyén egyszeresen halogénatommal, nitro-, metoxi- vagy metilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás
    6-(4-brőm-fenil)-2-hexil-5,6-dihidroimidazo[2,1 -b] tiazol,
    6-(4-bróm-fenil)-2-pentil-5,6-dihidroimidazo[2,1 -b] t iazol,
  5. 5.6- dihidro-2-pentil-6-fenil-imidazo[2,l-b],tiazol 2-hexil-5,6-dihidro-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazol, 2-heptil-5,6-dihidro-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazol,vagy
    5.6- dihidro-2-oktil-6-fenil-imidazo[2,1 -b] tiazol, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, sztereokémiái izomerjeik vagy ezek keveréke formájában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    5. A 4. igénypont szerinti eljárás 2-hexil-5,6-dihidro-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazol, (S)-(-)-2-hexil-5,6-dihidro-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazol, (R)-(+)-2-hexil-5,6-dihidro-6-fenil-imidazo[2,l-b]tiazol, vagy az enantiomer alakok elegye, vagy a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  6. 6. Eljárás az immunrendszer elégtelensége következtében fellépő rendellenességektől vagy megbetegedésektől szenvedő embereknek vagy melegvérű állatoknak a kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a - gyógyszeigyártásban szokásos hordozó- és vivőanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítjuk.
HU907633A 1989-11-24 1990-11-23 Process for producing 6-aryl-5,6-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU206361B (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU70792A HUT62276A (en) 1989-11-24 1990-11-23 Process for producing 2-(2,3)-dihydro-2-imino-3-thiazolyl)-1-arylethanone derivatives
HU70992A HUT62277A (en) 1989-11-24 1990-11-23 Process for producing 2,3-dihydro-2-imino-l-aryl-3-thiazoleethanol derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44084289A 1989-11-24 1989-11-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU907633D0 HU907633D0 (en) 1991-06-28
HUT59414A HUT59414A (en) 1992-05-28
HU206361B true HU206361B (en) 1992-10-28

Family

ID=23750399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907633A HU206361B (en) 1989-11-24 1990-11-23 Process for producing 6-aryl-5,6-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0430334B1 (hu)
JP (1) JPH03170487A (hu)
KR (1) KR910009714A (hu)
CN (1) CN1032754C (hu)
AT (1) ATE127795T1 (hu)
AU (1) AU630766B2 (hu)
BG (1) BG60587B1 (hu)
CA (1) CA2028756A1 (hu)
CZ (1) CZ281422B6 (hu)
DE (1) DE69022370T2 (hu)
FI (1) FI93459C (hu)
HU (1) HU206361B (hu)
IE (1) IE67656B1 (hu)
IL (1) IL96435A (hu)
MY (1) MY131024A (hu)
NO (1) NO300065B1 (hu)
NZ (1) NZ236026A (hu)
PL (1) PL165413B1 (hu)
PT (1) PT95978B (hu)
RO (1) RO108869B1 (hu)
RU (1) RU2051153C1 (hu)
YU (1) YU47955B (hu)
ZA (1) ZA909445B (hu)
ZM (1) ZM5390A1 (hu)
ZW (1) ZW17890A1 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0524055A1 (fr) * 1991-07-19 1993-01-20 Synthelabo Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
US6165253A (en) * 1994-05-23 2000-12-26 New Jersey Institute Of Technology Apparatus for removal of volatile organic compounds from gaseous mixtures
DE60037394T2 (de) 1999-01-29 2009-01-02 The Board Of Trustees For The University Of Illinois, Urbana VERWENDUNG VON p53 INHIBITOREN ZUR BEHANDLUNG VON NEBENERSCHEINUNGEN BEI DER KREBSTHERAPIE
EP1797880A3 (en) * 1999-01-29 2010-04-28 Board Of Trustees Of The University Of Illinois P53 inhibitors and their use for the treatment of cancer, hyperthermia, hypoxia, a burn, trauma to the central nervous system, a seizure, acute inflammation, tissue ageing, preservation of organs for transplant and preparation of a host for bone marrow transplant
JP4991547B2 (ja) 2004-09-28 2012-08-01 クアーク・ファーマスーティカルス、インコーポレイテッド 脱毛症、急性腎不全および他の疾患の治療のためのオリゴリボヌクレオチドおよびその使用の方法
US7825099B2 (en) 2006-01-20 2010-11-02 Quark Pharmaceuticals, Inc. Treatment or prevention of oto-pathologies by inhibition of pro-apoptotic genes
US7910566B2 (en) 2006-03-09 2011-03-22 Quark Pharmaceuticals Inc. Prevention and treatment of acute renal failure and other kidney diseases by inhibition of p53 by siRNA
PT2170403E (pt) 2007-06-27 2014-07-17 Quark Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para inibição da expressão de genes pró-apoptóticos
CN104557979A (zh) * 2013-10-23 2015-04-29 丹阳恒安化学科技研究所有限公司 盐酸左旋咪唑的制备方法
RU2763739C1 (ru) * 2021-06-28 2021-12-30 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (Z)-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-(((Z)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы, обладающие противомикробной активностью
CN117203211A (zh) * 2021-11-29 2023-12-08 中国海洋大学 咪唑并噻唑衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU409983B2 (en) * 1965-07-19 1970-12-31 Imperial Chemical Industries Of Australia New Zealand Limited Process for the manufacture of thia zolidines and thiazolidines produced thereby
GB1444743A (en) * 1973-09-20 1976-08-04 Pfizer Ltd 7-substituted imidazo-1,1-b-thiazolium and 9-substituted thiazolo-3,2-a-benzimidazolium derivatives having hypogly caemic and/or growth promotant properties
US4340738A (en) * 1979-06-21 1982-07-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. 2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]benzothiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
NO905086L (no) 1991-05-27
AU630766B2 (en) 1992-11-05
RO108869B1 (ro) 1994-09-30
NO905086D0 (no) 1990-11-23
NO300065B1 (no) 1997-04-01
PL165413B1 (pl) 1994-12-30
RU2051153C1 (ru) 1995-12-27
ZM5390A1 (en) 1992-06-30
PT95978A (pt) 1991-09-13
AU6680990A (en) 1991-05-30
FI93459C (fi) 1995-04-10
ATE127795T1 (de) 1995-09-15
FI905788A (fi) 1991-05-25
JPH03170487A (ja) 1991-07-24
CZ281422B6 (cs) 1996-09-11
PT95978B (pt) 1998-01-30
YU220890A (sh) 1992-12-21
PL287907A1 (en) 1992-04-21
FI93459B (fi) 1994-12-30
BG93298A (bg) 1993-12-24
HU907633D0 (en) 1991-06-28
IE67656B1 (en) 1996-04-17
NZ236026A (en) 1992-03-26
EP0430334B1 (en) 1995-09-13
HUT59414A (en) 1992-05-28
YU47955B (sh) 1996-07-24
FI905788A0 (fi) 1990-11-23
CN1052117A (zh) 1991-06-12
IE904241A1 (en) 1991-06-05
CA2028756A1 (en) 1991-05-25
CN1032754C (zh) 1996-09-11
EP0430334A1 (en) 1991-06-05
IL96435A (en) 1995-03-15
CZ580390A3 (en) 1996-06-12
ZW17890A1 (en) 1992-07-08
ZA909445B (en) 1992-07-29
KR910009714A (ko) 1991-06-28
DE69022370D1 (de) 1995-10-19
IL96435A0 (en) 1991-08-16
DE69022370T2 (de) 1996-03-14
MY131024A (en) 2007-07-31
BG60587B1 (bg) 1995-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2409715C (en) .beta.-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase
KR930009791B1 (ko) 테트라하이드로-벤즈티아졸의제조방법
AU2011290126B2 (en) Heterocyclic compound and use thereof
HU186909B (en) Process for producing heterocyclic carboxamides
HUE029733T2 (hu) Benzotiazol és azabenzotiazol vegyületek kinázinhibitorokként
US7034151B2 (en) Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
EP2646443B1 (en) Kat ii inhibitors
HU206361B (en) Process for producing 6-aryl-5,6-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US6077841A (en) 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction
IE66198B1 (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US5212192A (en) Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole derivatives
US20040077878A1 (en) Process for the preparation of tri-nitrogen containing heteroaryl-diamine derivatives useful as pharmaceutical agents and methods of producing pharmaceutical agents
SI8910358A (sl) Postopek za pripravo novih bazično substituiranih 5-halogen-tienoizotiazol-3(2h)-on-1,1 -dioksidov
US5527915A (en) Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydroimidazo[2,1-beta]thiazole derivatives
IL109651A (en) History of H3) -2 (- Aminothiazole

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee