FI93459C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-aryyli-5,6-dihydroimidatso/2,1-b/tiatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

93459

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-aryyli-5,6-dihydroimidatso[2,l-b]tiatsolijohdannaisten valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeutti sesti käyttökelpoisten 6-aryyli-5,6-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava »-rjcC- jossa

Ar on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 15 yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla tai Cj.g-alkyyliok-si-, Ci.g-alkyyli- tai nitroryhmällä, pyridinyyli, tienyyli tai furanyyli; R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta kumpikin C^,,-alkyyli, (sykloheksyyli)metyyli, sykloheksyyli tai fenyy-20 li, ja jompikumpi R1 tai R2 voi olla myös vety; tai R1 ja R2 voivat yhdessä muodostaa C3_6-alkaanidiyyliradikaalin, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen tai stereokemiallisten isomeerimuotojen valmistamiseksi.

25 US-patenttijulkaisussa 3 274 209 kuvataan 6-aryyli- 2,3,5,6-tetrahydroimidatso[2,1-b]tiatsolijohdannaisia ma-tolääkkeinä.2,3,5,6-tetrahydro-6-fenyyli-imidatso[2,1-b]-tiatsolin käyttöä syöpäsairauden taantumista edistämässä-kuvataan US-patenttijulkaisussa 4 584 305. Yleisnimellä 30 levamisoli tunnetun (S)-(-)-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenyyli-imidatso[2,1-b]tiatsolin vasta-aineiden muodostumista stimuloivia ominaisuuksia kuvattiin julkaisuissa Immunophar-macoloav 1. (1979) 245 - 254; Clin. Exp. Immunol. 22 (1975) 486 - 492 ja niissä mainituissa viitteissä. Yhdiste 5,6-35 dihydro-3,5,6-trifenyyli-imidatso[2,1-b]tiatsoli kuvataan 2 93459 julkaisussa Gazz. Chim. Ital. 114 (1984) 201 - 204 [CA; 101:211027f) ja yhdiste 5,6-dihydro-6-fenyyli-imidatso-[2,1-b] tiatsoli-3-etikkahappoetyyliesteri-dihydrokloridi julkaisussa J. Heterocvcl. Chem. 19 (1982) 343 - 348. Kum-5 mailakaan yhdisteellä ei vaikuta olevan mitään käyttökelpoisia farmakologisia tai muita ominaisuuksia.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet poikkeavat näistä tekniikan tason mukaisista yhdisteistä siinä, että 2,3-sidos on tyydyttymätön ja että 10 joko 2- ja/tai 3-asema on substituoitu. Lisäksi nämä yhdisteet ovat yllättäen huomattavasti tehokkaampia vasta-aineiden muodostumista stimuloivia lääkkeitä kuin tekniikan tason mukainen yhdiste levamisoli.

DE-patenttijulkaisussa 1795651 kuvataan yhdisteitä, 15 joilla on kaava (A), jossa tiatsoliryhmä on tyydyttynyt. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia matolääkkeinä.

R’ R- (A)

20 N^S

GB-patenttijulkaisuissa 1043489 ja 1109149 kuvataan matolääkkeinä käyttökelpoisia yhdisteitä, joilla on kaava (B), ja niiden valmistusta. Näissä yhdisteissä tiatsoli-25 rengas on substituoimaton, päinvastoin kuin tässä keksin nössä valmistetuissa yhdisteissä.

Ar—I / O) N®8**1- S 30 GB-patenttijulkaisussa 1444743 kuvataan kvaternää-risiä ammoniumyhdisteitä, joilla on kaava (C). Näillä yhdisteillä on hypoglykeemisiä ja/tai kasvua edistäviä omi-35 naisuuksia.

R5 K* 3 93459 (ο

N^S

R1 5 JP-patenttijulkaisussa 73-19715 kuvataan matolääk- keinä käyttökelpoisia yhdisteitä, joilla on kaava (D), jossa imidatsoliryhmä on tyydyttämätön.

R1 10 X—f ) ζ I R (D)

\=/ Nsi^S

Julkaisussa J. Med. Chem., 1981, 24(5), ss. 604 -609 kuvataan tulehduksen vastaisia yhdisteitä, joilla on kaava (E). Rakenteellisesti nämä yhdisteet eroavat tässä 15 keksinnössä kuvatuista yhdisteistä siinä, että ensiksi mainituissa yhdisteissä substituentti R6 ei ole aryyli.

R3 20 Re“Or^”R2 ®

Julkaisussa Khim. Geterosikl. Soedin, 1970 (4), ss. 508 - 511 kuvataan yhdisteitä, joiden läheisintä rakennet-25 ta tässä keksinnössä kuvattujen yhdisteiden kanssa kuvaa kaava (F), jossa R, R1, R2 ja R3 ovat vetyjä.

R R3 r,^X^~r2 w

30 Vr" S

Julkaisussa Aust. J. Chem., 1973, 26(2), ss. 435 -436 kuvataan N-bromisukkinimidin käyttö imidatsotiatsolien valmistuksessa, joilla on kaava (6), jossa R on vety 35 tai metyyli.

R1 4 93459 «-rrV»’ » n^s 5 Kaavan (I) määritelmissä C^-alkyylillä tarkoite taan suoraketjuisia tai haarautuneita tyydyttyneitä hii-livetyradikaaleja, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, 1-metyylietyyli, butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli, 1,1-dime-10 tyylietyyli, pentyyli, heksyyli ja muut vastaavat; C^q-alkyylillä tarkoitetaan C^-alkyyliä ja sen korkeampia homologeja, joissa on 7 - 20 hiiliatomia, kuten esimerkiksi heptyyli, oktyyli, nonyyli, dekyyli, undekyyli, do-dekyyli, trideyyli, tetradekyyli, pentadekyyli, heksade-15 kyyli, heptadekyyli, oktadekyyli, nonadekyyli, eikosyyli mukaan lukien niiden haarautuneet isomeerit; C3.6-alkaanidi-yylillä tarkoitetaan kaksivalenssisia suoraketjuisia tai haarautuneita hiilivetyradikaaleja, joissa on 3 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 1,3-propaanidiyyli, 1,4-bu-20 taanidiyyli, 1,5-pentaanidiyyli, 1,6-heksaanidiyyli ja vastaavat; halogeeni merkitsee fluoria, klooria, bromia tai jodia.

Edellä määriteltyjen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden erityisen alaryhmän muodostavat ne yhdisteet, jois-25 sa R2 on vety.

Toisen erityisen alaryhmän muodostavat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R2 on muu kuin vety.

Erityisen kiinnostavia edellä mainituissa alaryhmissä ovat ne yhdisteet, joissa R1 on C4_10-alkyyli ja Ar on 30 fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä halo geeni-, nitro-, metoksi- tai metyyliryhmällä.

Kiinnostavimmat yhdisteet ovat 6-(4-bromifenyyli)-2-heksyyli-5,6-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsoli; 6-(4-bro-mifenyyli)-2-pentyyli-5,6-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsoli; 35 5,6-dihydro-2-pentyyli-6-fenyyli-imidatso[2,1-b]tiatsoli; 5 93459 2-heksyyli-5,6-dihydro-6-fenyyli-imidatso[2, 1-b]tiatsoli; 2-heptyyli-5,6-dihydro-6-£enyyli-imidatso[2,1-b]tiatsoli; ja 5,6-dihydro-2-oktyyli-6-fenyyli-imidatso[2,1-b]tiatsoli, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-5 suolat ja stereokemialliset isomeerimuodot.

Edullisia yhdisteitä ovat 2-heksyyli-5,6-dihydro-6-fenyyli-imidatso[2,1-b]tiatsoli; (S)-(- )-2-heksyyli-5,6-dihydro-6-fenyyli-imidatso[2,1-b]tiatsoli; (R)-(+)-2-hek-syyli-5,6-dihydro-6-fenyyli-imidatso[2,1-b]tiatsoli; vii-10 meksi mainittujen enantiomeerimuotojen kaikki seokset sekä farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.

Eri substituenttien luonteesta riippuen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat sisältää useita asymmetrisiä hiiliatomeja. Ellei toisin mainittu tai osoitettu, yhdis-15 teiden kemiallisella merkinnällä tarkoitetaan kaikkien mahdollisten stereokemiallisten isomeerimuotojen seosta, joihin seoksiin sisältyvät perusmolekyylirakenteen kaikki diastereomeerit ja enantiomeerit. Kunkin kiraalisen keskuksen absoluuttinen konfiguraatio voidaan osoittaa ste-20 reokemiallisilla merkeillä R ja S. Ilmeistä on, että kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemiallisten isomeerimuotojen tarkoitetaan lukeutuvan keksintöön.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on emäksisiä ominaisuuksia, minkä vuoksi ne voidaan muuttaa terapeut-25 tisesti aktiivisiksi, ei-myrkyllisiksi happoadditiosuo- loikseen käsittelemällä sopivilla hapoilla, kuten esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, esim. kloorivety-, bromi-vetyhappo ja vastaavat hapot, rikkihappo, typpihappo, fos-forihappo ja vastaavat; tai orgaanisilla hapoilla, kuten 30 esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydrok-sipropaani-, 2-oksopropaani-, etaanidihappo-, propaanidi-happo-, butaanidihappo-, (Z)-2-buteenidihappo-, (E)-2-bu-teenidihappo-, 2-hydroksibutaanidihappo-, 2,3-dihydroksi-butaanidihappo-,2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, 35 metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-me- 6 93459 tyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2-hydrok-sibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoehappo ja vastaavat hapot. Kääntäen suolamuoto voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi käsittelemällä alkalilla.

5 Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi- tiosuolat" merkitsee myös solvaatteja, joita kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa, ja mainittujen sol-vaattien tarkoitetaan kuuluvan tähän keksintöön. Esimerkkejä tällaisista soivaateista ovat esim. hydraatit, alko- 10 holaatit ja vastaavat.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) syklisoidaan välituote, jolla on kaava 15 -rk*

0H N H

20 jossa R1, R2 ja Ar ovat edellä määriteltyjä, aktivoivan reagenssin läsnä ollessa mahdollisesti reaktion suhteen inertissä liuottimessa; 25 b) syklisoidaan imidatsoliini, jolla on kaava u-CT (IV)' 30 h\ jossa Ar on edellä määritelty, käyttäen reagenssia, jolla on kaava 35 R^CH ( W1) -C ( =0 ) -R2 (V) 7 93459 jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja W1 on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktion suhteen inertissä liuottimes-sa mahdollisesti emäksen läsnä ollessa; c) kaavan IV mukainen imidatsoliini saatetaan rea-5 goimaan asetaalin kanssa, jolla on kaava OR (VII)

R1— CH-C-OR

10 *' jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, W1 on reaktiivinen poistuva ryhmä ja R on metyyli tai etyyli, tai molemmat ryhmät R muodostavat yhdessä etaanidiyyli- tai propaani-diyyliradikaalin, minkä jälkeen näin saatu välituote, jol-15 la on kaava Λ,-ΓΓ r0+r1 <VI) 20 syklisoidaan käsittelemällä sopivalla hapolla; d) kaavan I mukaisten yhdisteiden enantiomeerimuo-dot erotetaan eluoimalla raseemisen seoksen käsittävää 25 liuosta kiraalisessa stationaarifaasissa, minkä jälkeen edelleen haluttaessa kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan suolan muotoon käsittelemällä farmaseuttisesti hyväksyttävällä hapolla, tai päinvastoin suolamuoto muutetaan vapaaksi emäkseksi käsittelemällä alkalilla, ja/tai valmis-30 tetaan yhdisteiden stereokemiallisia isomeerimuotoja.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kätevästi syklisoimalla kaavan (II) mukainen välituote tarkoituksenmukaisen aktivoivan reagenssin läsnä ollessa, mahdollisesti sopivassa, reaktion suhteen inertissä liuot-35 timessa.

R2 |- Rj 8 93459

Ar—{ to—/-V^^V-R1 *ykU*01—^ ©

°H N^S /-S

u W N

5 H L H -I

©) (DD

Sopivia aktivoivia reagensseja ovat reagenssit, jotka kykenevät muuttamaan hydroksyyliryhmän reaktiivi-10 seksi poistuvaksi ryhmäksi W, kuten esimerkiksi epäorgaaniset ja orgaaniset hapot, esim. halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo, polyfosforihappo, polyfosforihap-poetyyliesteri, etikkahappo ja vastaavat hapot, haloge-noivat reagenssit, esim. tionyylikloridi, fosforitriklo-15 ridi, fosforyylikloridi, sinkkikloridi ja muut samankaltaiset halogenoivat reagenssit, sulfonyloivat reagenssit, esim. metaanisulfonyylikloridi, metyylibentseenisulfonyy-likloridi ja muut vastaavat, asyloivat reagenssit, esim. asetanhydridi, propaani- tai bentsoehappoanhydridi, ase-20 tyyli-, propionyyli- tai bentsoyylikloridi, dehydratoivat reagenssit, esim. disykloheksyylikarbodi-imidi ja muut samankaltaiset. Poistuva ryhmä W välituotteessa (III) on esimerkiksi hydroksonium, halogeeni, esim. kloori tai bromi, asyyliryhmä, esim. asetyyli, propionyyli, bentsoyyli 25 tai muu vastaava, tai sulfonyylioksiryhmä, esim. metaani-sulfonyylioksi, metyylibentseenisulfonyylioksi tai muu vastaava ryhmä. Sopivia reaktion suhteen inerttejä liuottimia ovat esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja muut 00 vastaavat, halogenoidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani, tetrakloorimetaani tai muu vastaava, eetterit, esim. tetrahydrofuraani, 1,1'-oksibisetaani, 1,4-dioksaani ja vastaavat, asetanhydridi ja muut samankaltaiset, tai tällaisten liuottimien seos. Joissakin ta-35 pauksissa saattaa olla tarkoituksenmukaista syklisoida vä- 9 93459 lituote (III) emäksen läsnä ollessa, kuten esimerkiksi al-kali-tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -vetykarbonaatin kuten esimerkiksi natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin läsnä ollessa, tai jonkin orgaanisen emäksen, kuten esi-5 merkiksi tertiäärisen amiinin, esim. N,N-dietyylietaani-amiinin, N,N-di(1-metyylietyyli)etaaniamiinin tai vastaavan läsnä ollessa. Syklisointireaktio voidaan suorittaa kätevästi huoneenlämpötilassa, vaikka tietyissä tapauksissa reaktioseoksen kevyt kuumentaminen saattaa olla edul-10 lista.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös saattamalla imidatsoliini, jonka kaava on (IV), tai sen ekvivalentti tautomeerinen tiolimuoto reagoimaan rea-genssin kanssa, jonka kaava on R1-CH(W1 )-C(=0)-R2 (V).

15 *_<Λ"ΝΗ + Y sykli-sointi ΪΓ\ wA' 20 (|V) (V)

Kaavassa (V) ja tästä eteenpäin W1 on reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, esim. kloori tai bromi, sulfonyylioksiryhmä, esim. metaanisulfonyyliok-25 si, bentseenisulfonyylioksi, 4-metyylibentseenisulfonyy- lioksi tai muu vastaava. Syklisointireaktio voidaan suorittaa sekoittamalla ja haluttaessa kuumentamalla reagens-seja reaktion suhteen inertissä liuottimessa, mahdollisesti sopivan emäksen läsnä ollessa. Sopivia liuottimia ovat 30 esimerkiksi alkanolit, esim. metanoli, etanoli ja muut vastaavat; ketonit, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-penta-noni ja muut samankaltaiset; karboksyylihapot, esim. etikka-, propaanihappo tai vastaavat happo; aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentseeni ja vastaavat; 35 halogenoidut hiilivedyt, esim. dikloorimetaani, trikloori- 10 93459 metaani, tetrakloorimetaani ja muut vastaavat; eetterit, esim. 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani ja muut vastaavat; dipolaariset aproottiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, py-5 ridiini ja vastaavat; tai tällaisten liuottimien seokset. Sopivia emäksiä ovat esimerkiksi epäorgaaniset emäkset, esim. alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatit, -vetykar-bonaatit, -oksidit tai -hydroksidit, esim. natriumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti, nat-10 riumhydroksidi, kaliumhydroksidi ja vastaavat; natrium-hydridi; tai orgaaniset emäkset, kuten esimerkiksi alkali-metallialkoksidit, esim. natriummetoksidi, natriumetoksi-di, kalium-tert-butoksidi ja muut samankaltaiset; amiinit, esim. N-(1-metyylietyyll)-2-propaaniamiini, N,N-dietyyli-15 etaaniamiini, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni ja samankaltaiset emäkset. Reaktionopeuden nostamiseksi reak-tioseoksen kuumentaminen saattaa olla edullista, jolloin erityisen edullista on reaktioseoksen kuumentaminen palautus j äähdytyslämpötilassa.

20 Joissakin tapauksissa voi olla kätevää saattaa imi- datsoliini (IV) reagoimaan kaavan (V) mukaisen reagenssin suojatun johdannaisen kanssa, erityisesti asetaalin (VII), esim. dimetyyli-, dietyyli-, etaanidiyyli- tai propaanidi-yyliasetaalin kanssa, jolloin saadaan välituote, jonka 25 kaava on (VI).

R0 RO

/—/—-NH I ,

Ar—/ I . RO--RJ -- Ar—( I R0-[~R -- (D

ϋΛ A, n-^s^r- 30 H s w‘ R* (IV) (VID (VI) Välituote (VI) voidaan sitten syklisoida kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä sopivalla hapolla, 35 kuten esimerkiksi kloorivetyhappo, rikkihappo ja vastaa- 11 93459 vat, karboksyylihappo, esim. etikka-, propaani-, trikloo-rietikka-, trifluorietikkahappo tai muu vastaava happo, sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa edeltävässä menettelyssä määritellyn mukaisesti.

5 Jotkut edellä esiintyvistä välituotteista ja lähtö aineista ovat tunnettuja yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa alan tunnettujen menettelytapojen mukaan mainittujen tai samankaltaisten välituotteiden ja lähtöaineiden valmistamiseksi, jolloin kuitenkin monet välituotteet ovat 10 uusia yhdisteitä. Useita tällaisia valmistusmenetelmiä kuvataan jäljempänä yksityiskohtaisemmin.

Kaavan (II) mukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä ja ne voidaan yleisesti valmistaa kaavan (VIII) mukaisista välituoteketoneista pelkistämällä.

15 ‘"TrC»1 —- ""STvCr-

N*^S Wr" S

H H

20 _ (Π) cm

Pelkistäminen voidaan suorittaa kätevästi käsittelemällä välituoteketonia (VIII) tarkoituksenmukaisessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa pelkistimellä, 25 kuten esimerkiksi alkalimetalliborohydridillä, joka on esim. litium-, kalium- tai edullisesti natriumborohydridi, natriumsyaaniborohydridi, natriumtri-(1-metyylipropyyli)-borohydridi, natriumtrietyyliborohydridi, natriumtrimetok-siborohydridi,natriumbis-(2-metoksietoksi)aluminiumhydri-30 di, litiumaluminiumhydridi, litiumtrialkoksialaanit ja vastaavat pelkistimet. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi; alkanolit, esim. metanoli, etanoli, 1-propanoli, 2-propanoli ja vastaavat; eetterit, esim. 1,1'-oksibisetaa-ni, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani, 2-metoksietanoli, 35 2,2'-oksibispropaani, 1,2-dimetoksietaani, 1,1'-oksibis(2- 12 93459 metoksietaani) ja muut samankaltaiset; aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyylibentseeni, dimetyylibent-seeni ja vastaavat; tai tällaisten liuottimien seokset.

Vaihtoehtoisesti kaavan (II) mukaisia välituotteita 5 voidaan saada myös saattamalla epoksidi, jonka kaava on (IX), reagoimaan kaavan (X) mukaisen tiatsoliamiinin kanssa.

10 α,^ο + ^ (IX) w

Reaktio voidaan suorittaa kätevästi sekoittamalla ja mahdollisesti kuumentamalla reagensseja reaktion suh-15 teen inertissä liuottimessa mahdollisesti sopivan hapon läsnä ollessa. Sopiva reaktion suhteen inertti liuotin on aromaattinen hiilivety, esim. bentseeni, metyylibentseeni tai vastaava; halogenoitu hiilivety, esim. dikloorimetaa-ni, trikloorimetaani, tetrakloorimetaani tai vastaava; 20 eetteri, esim. 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani tai vastaava; dipolaarinen aproottinen liuotin, esim. N,N-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, di-metyylisulfoksidi, asetonitriili tai muu vastaava; tai tällaisten liuottimien seos. Sopivia happoja ovat orgaani-25 set hapot, kuten 4-metyylibentseenisulfonihappo, metaani-sulfonihappo tai muu samankaltainen.

Kaavan (VIII) mukaisia välituotteita voidaan saada N-alkyloimalla kaavan (X) mukainen tiatsoliamiini reagens-silla, jonka kaava on (XI), jossa W on reaktiivinen pois-30 tuva ryhmä edellä määritellyn mukaisesti.

d2 N-

Ar—ji^ W + (VID)

O

35 (XD W

13 93459 N-alkylointireaktio voidaan suorittaa sekoittamalla ja mahdollisesti kuumentamalla reagensseja reaktion suhteen inertissä liuottimessa. Esimerkkeinä reaktion suhteen inerteistä liuottimista voidaan mainita alkanolit, esim.

5 metanoli, etanoli, 2-propanoli, 1-butanoli ja vastaavat; ketonit, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni ja vastaavat; aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, metyyli-bentseeni ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt, esim. di-kloorimetaani, trikloorimetaani, tetrakloorimetaani ja 10 muut vastaavat; eetterit, esim. 1,1'-oksibisetaani, tetra-hydrofuraani, 1,4-dioksaani ja vastaavat; esterit, esim. etyyliasetaatti ja vastaavat; dipolaariset aproottiset liuottimet, esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyli-asetamidi, dimetyylisulfoksidi, asetonitriili ja muut vas-15 taavat; tai tällaisten liuottimien seokset. Joissain tapauksissa alkalimetallijodidin, kuten esimerkiksi kalium-jodidin tai vastaavan, lisääminen voi olla tarkoituksenmukaista.

Kaavan (IV) mukaisia välituotteita voidaan saada 20 syklisoimalla kaavan (XII) mukainen diamiini reagenssilla, jonka kaava on L-C(=S)-L (XIII), jossa L on sopiva poistuva ryhmä.

<—NH

' 25 Ai-(7 1 * L.C<=SH- -- *“£^5

25 sNHj H

(ΧΠ) (Xffl) (TV)

Tyypillisinä esimerkkeinä kaavan (XIII) mukaisista 30 reagensseista voidaan mainita tiourea, karbonotioididi-kloridi, rikkihiili, 1,1'-karbonotioyylibis-[lH-imidatso-li] ja vastaavat reagenssit.

Syklisointireaktio voidaan suorittaa kätevästi sekoittamalla ja mahdollisesti kuumentamalla reagensseja 35 vreaktion suhteen inertissä liuottimessa, joita ovat esi- 14 93459 merkiksi aromaattinen hiilivety, esim. bentseeni, metyyli-bentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat; halogenoitu hiilivety, esim. trikloorimetaani, tetrakloorimetaani, klooribentseeni ja vastaavat; eetteri, esim. 1,1'-oksibis-5 etaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani ja vastaavat; dipolaarinen aproottinen liuotin, esim. N, N-dimetyylifor-mamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, 1-metyyli-2-pyrrolidinoni, pyridiini, metyylipyridiini, di-metyylipyridiini, tetrahydrotiofeeni, 1,1-dioksidi ja vas-10 taavat; tai tällaisten liuottimien seos. Joissain tapauksissa reagenssien kuumentaminen liuotinta käyttämättä saattaa kuitenkin olla edullista. Edelleen jonkin emäksen lisääminen reaktioseokseen saattaa olla tarkoituksenmukaista, kuten esimerkiksi amiinin, esim. N,N-dietyylietaa-15 niamiini, N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiini, 4-metyyli-morfoliini ja muut samankaltaiset amiinit. Jos kaavan (XIII) mukaisena reagenssina on rikkihiili, reaktio voidaan suorittaa kätevästi niinikään vedessä tai alkanolis-sa, kuten esimerkiksi metanolissa, etanolissa, propanolis-20 sa tai muussa vastaavassa, emäksen, kuten natriumhydrok-sidin, kaliumhydroksidin tai vastaavan läsnä ollessa. Vaihtoehtoisesti viimemainittu reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös emäksisessä liuottimessa, kuten esimerkiksi pyridiinissä tai vastaavassa, jonkin fosfiitin, kuten esi-25 merkiksi difenyylifosfiitin läsnä ollessa.

Kaavan (XII) mukaisia välituotteita voidaan yleisesti valmistaa ja erottaa noudattaen menettelyjä, joita kuvataan julkaisussa Ann. Chem. 494 (1932) 143, joka sisällytetään tähän viitteeksi. Vaihtoehtoisesti kaavan 30 (XII) mukaisia diamiineja voidaan saada myös saattamalla “ tarkoituksenmukaisesti substituoitu aldehydi Ar-CHO rea goimaan alkalimetallisyanidin, esim. natrium- tai kalium-syanidin tai vastaavan kanssa ammoniakin tai tämän happo-additiosuolan, kuten ammoniumhydrokloridin tai vastaavan 35 läsnä ollessa. Näin saatu aminonitriili voidaan pelkistää 15 93459 diamiiniksi (XII) käyttämällä alalla tunnettuja pelkistys-menettelyjä, jolta ovat esimerkiksi katalyyttinen hydraus käyttäen palladiumia hiilellä, platinaa hiilellä, Raney-nikkeliä ja vastaavia, ja sopivaa liuotinta, joita ovat 5 esimerkiksi alkanoli, esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli tai vastaava; eetteri, esim. 1,1'-oksibisetaani, 2,2'-ok-sibispropaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani; aromaattinen hiilivety, esim. bentseeni, metyylibentseeni tai vastaava, sopivan hapon, kuten esimerkiksi kloorivetyha-10 pon, bromivetyhapon, etikkahapon tai vastaavan läsnä ollessa.

Kaavan (X) mukaisia välituotteita voidaan puolestaan saada saattamalla kaavan (V) mukainen välituote reagoimaan tiourean (XIV) kanssa.

Y i IX

1 ♦ h,n-c-nh, -- HlA\'

w‘ R

(V) (XIV) 00 20

Reaktio voidaan suorittaa kätevästi käyttämällä edellä kuvattua menettelyä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi välituotteista (IV) ja (V).

, Vaihtoehtoisesti kaavan (X) mukaisia välituotteita 25 voidaan saada myös saattamalla välituote (VII) reagoimaan tiourean (XIV) kanssa ja syklisoimalla sitten näin valmistettu välituote (XV) sopivaa happoa käyttäen samoin kuin . edellä kuvattiin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi välituotteista (IV) ja (VII).

. 30 Γ „ OR -i

OR H

, S N RO--R3 RO--R « Il __ + H2N-C-NH2 - /v A , 00 , A , HjN S *

w‘ *' L J

35 cm (m ^ 16 93459

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereoke-miallisia isomeerimuotoja voidaan saada käyttämällä alalla tunnettuja menettelyjä. Diastereoisomeerit voidaan erottaa käyttämällä fysikaalisia erotusmenetelmiä, kuten selektii-5 vistä kiteyttämistä ja kromatografista tekniikkaa, esim. vastavirtajakautumista, nestekromatografiaa ja vastaavia; ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan selektiivisesti kiteyttämällä niiden diastereomeerisiä suoloja optisesti aktiivisia happoja tai edullisesti kromatografisia tek-10 niikoita käyttäen, esim. nestekromatografisesti käyttäen kiraalista stationäärifaasia, kuten sopivaa selluloosajohdannaista, esimerkiksi tri(dimetyylikarbamoyyli)selluloo- saa (Chiracel OD ) ja vastaavia. Puhtaita stereokemialli- sia isomeerimuotoja voidaan saada myös käyttämällä tarkoi-15 tuksenmukaisten lähtöaineiden vastaavia puhtaita stereoke-miallisia isomeerimuotoja edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.

Aivan yllättäen esillä olevat yhdisteet ovat huomattavasti tehokkaampia vasta-aineiden muodostumista sti-20 muloivia aineita kuin tekniikan tason mukainen yhdiste (S)—(—)-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenyyli-imidatso[2,1-b]tiat-soli, joka esitetään US-patenttijulkaisuissa nrot 3 274 209 ja 4 584 305 ja tunnetaan yleisnimellä levamiso- li. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden parem-25 mat vasta-ainemuodostusta stimuloivat ominaisuudet voidaan osoittaa selvästi mittaamalla lisääntynyt 3H-tymidiininotto konkanavalliini-A:11a stimuloiduissa, hiiren kateenkorvas-ta peräisin olevissa imusoluissa, kun läsnä on mikromolaa-risia määriä näitä yhdisteitä. (S)-( -)-2,3,5,6-tetrahydro-'30 6-fenyyli-imidatso[2,1-b]tiatsoli (levamisoli) osoittaa maksimaalista ko-stimuloivaa vaikutusta pitoisuudessa vasta noin 100 μΜ ΓImmunopharmacoloav 1. (1979) 246: "... 3H-tymidiininotto on maksimissaan pitoisuudessa 50 pg/ml (noin 200 μΜ)"], kun taas esillä olevat yhdisteet osoitta-35 vat maksimaalisia ko-stimuloivia vaikutuksia pitoisuudessa 17 93459 noin 0,1 - noin 1 μΜ. Esillä olevien yhdisteiden todetaan siten olevan aktiivisia 100 - 1 000 kertaa alhaisemmissa pitoisuuksissa kuin tekniikan tason mukainen yhdiste.

Farmakologinen esimerkki 5 Esillä olevien yhdisteiden vasta-ainemuodostusta stimuloivat ominaisuudet voidaan osoittaa seuraavilla tes-timenettelyillä.

Esimerkki

Ko-stimuloiva vaikutus ^-tymidiininottoon hiiren 10 kateenkorvasta peräisin olevissa imusoluissa, joita stimuloidaan konkanavalliini-A:lla (kuvattu julkaisussa Int.-J.Immunopharm. 1 (1979) 233 - 237)

Kasvualusta koostui Earlen minimivaatimuskasvu-alustästä (MEM), jota oli täydennetty 100 yksiköllä/ml 15 penisilliiniä, 100 pg:lla/ml streptomysiiniä ja pitoisuudella 2 mM L-glutamiinia (Gibco, Grand Island, New York) sekä 5 %:lla vasikansikiöseerumia (FCS).

Viljelymenettely

Hiiristä poistettiin kateenkorvat aseptisesti, min-20 kä jälkeen ne raaputettiin pinseteillä kylmään kasvualustaan ja seos suodatettiin nylonverkon läpi. Sitten solut pestiin kahdesti kasvualustalla. Solut laskettiin ja niiden elinkelpoisuus testattiin käyttäen Neubauer-verisolu-laskulaitetta. Viljelyt suoritettiin kolminkertaisin rin-25 nakkaismäärityksin 16 x 25 mm:n muoviputkissa (Falcon nro 3033), joiden korkit suljettiin väljästi. Viljelmät käsittivät 106 elinkelpoista kateenkorvaimusolua, kon-A:ta (2 pg) sekä testiyhdistettä 1,0 ml:n kokonaistilavuudessa. Putkia inkuboitiin 37 eC:ssa 5 % hiilidioksidia sisältä-. 30 vässä ilmassa. Soluja inkuboitiin 64 tunnin ajan, minkä jälkeen niitä käsiteltiin 4 tunnin ajan 1 pCi:llä 3H-tymi-diiniä. Tämän jälkeen viljelmät pestiin kerran 2 ml:11a 0,9-%:ista natriumkloridiliuosta ja kahdesti 1 ml:11a 5-%:ista trikloorietikkahappoliuosta. Saatu sakka liuotet-35 tiin 0,3 ml:aan 0,5 N natriumhydroksidiliuosta ja liuos 18 93459 siirrettiin laskentaputkiin, joihin lisättiin 10 ml valmistetta Instagel. Siirtynyt radioaktiivisuus mitattiin käyttäen Packardin Tri-Carb -nestetuikespektrometriä.

Testiyhdisteiden ko-stimuloiva vaikutus määritet-5 tiin seuraavasti. Kaavan (I) mukaisen testiyhdisteen eri pitoisuuksille laskettiin suhde tuikkeiden lukumäärää/min, viljelmässä, kun läsnä oli konkanavalliini-A:ta (2 pg/ml) ja testiyhdistettä, verrattuna tuikkeiden lukumäärään/min, lukumäärään, kun läsnä oli vain konkanavalliini-A:ta (2 10 pg/ml). Taulukossa 5 on esitetty testiyhdisteen se pitoisuus (μΜ), jossa havaittiin maksimaaliset ko-stimuloivat vaikutukset (eli lasketun suhteen maksimiarvo) 3H-tymidii-ninottoon.

19 93459

Taulukko 5

Yhdiste nro Maks. ko-stimuloiva _vaikutus (μΜ)_ 18 1 5 20 5 21 1 22 1 23 1 25 1 10 26 0,1 30 0,5 31 0,1 32 0,1 33 0,1 15 34 0,1 35 0,1 36 1 37 1 39 1 20 -

Vertailuyhdiste: levamisoli: 100 μΜ

Ottaen huomioon kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aiempaa paremmat vasta-ainemuodostusta stimuloivat ominai-25 suudet niiden arvellaan olevan käyttökelpoisia ihmisten ja lämminveristen eläinten hoidossa, jotka kärsivät häiriötiloista tai sairauksista, joissa immuunijärjestelmän toiminta on heikentynyt tai estynyt. Tyypillisiä esimerkkejä tällaisista häiriötiloista ja/tai sairauksista ovat esi-30 merkiksi bakteeritartunnat, virustartunnat, esim. syylät, herpes simplex, viruksen aiheuttama maksatulehdus, aids ja vastaavat, tuberkuloosi, reumaattiset häiriötilat ja vastaavat. Esillä olevien yhdisteiden erityisen kiinnostava käyttö käsittää niiden käyttämisen tehosteina syöpätera- 20 93459 piassa. Mainittu käyttö voi käsittää potilaan hoitamisen kaavan (I) mukaisella yhdisteellä samanaikaisesti syöpäte-rapian kanssa, sekä sellaisten potilaiden hoitamisen, jotka ovat vaarassa sairastua uudestaan syöpäterapian päätyt-5 tyä. Ilmaisulla "syöpäterapia" tarkoitetaan menetelmiä, joita käytetään yleisesti pahanlaatuisista sairauksista kärsivien potilaiden hoidossa, kuten esimerkiksi kirurgisissa toimenpiteissä, sädehoidossa ja erityisesti kemote-rapiassa.

10 Ottaen huomioon esillä olevien yhdisteiden käyttö kelpoiset farmakologiset ominaisuudet yhdisteet voidaan koostaa erilaisiksi farmaseuttisiksi muodoiksi potilaalle annostelua silmälläpitäen. Farmaseuttisten koostumuksien valmistamiseksi tehokas määrä kyseistä yhdistettä -happo-15 additiosuolanaan tai emäsmuodossaan - yhdistetään vaikuttavana aineena likeiseksi seokseksi farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan, joka voi olla hyvin montaa eri tyyppiä riippuen annettavaksi halutun valmisteen muodosta. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat edullisesti yksit-20 täisannostusmuodoissa, jotka soveltuvat edullisesti annettaviksi suun kautta, peräsuolen kautta, ihon kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta ruiskuttamalla. Aktiivisen ainesosan määrä annostusyksikössä voi olla 0,1 - 500 mg, etenkin 0,5 - 100 mg ja edullisesti 2 - 40 mg.

25 Ihmisten ja lämminveristen eläinten, jotka kärsivät häiriötiloista ja/tai sairauksista, joissa immuunijärjestelmän toiminta on heikentynyt, hoitoa varten arvellaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen tehokkaan päiväannoksen olevan 0,01 mg/kg - 5 mg/kg ruumiin painoa, edullisesti 0,04 30 mg/kg - 2,5 mg/kg ruumiin painoa päivässä.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on havainnollistaa esillä olevaa keksintöä. Ellei toisin ole mainittu, kaikki osuudet on laskettu painosta.

21 93459 A. Välituotteiden valmistus

Esimerkki 1 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa on 21 osaa okta-dekanaalia 65 osassa dikloorimetaania ja 50 osassa 1,4- 5 dioksaania, lisättiin tipoittain 34,1 osaa bromia. Reak-tioseosta sekoitettiin 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin 250 osaan vettä. Tuote uutettiin dikloorimetaaniin ja saatu uute kuivattiin, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 28 osaa 10 (95 %) 2-bromioktadekanaalia (välituote 1).

b) Seosta, jossa oli 6,7 osaa tioureaa, 28 osaa välituotetta 1 sekä 80 osaa etanolia, sekoitettiin 1 tunnin ajan palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, ja saatu jäännös pestiin natriumhydroksidin 15 vesiliuoksella. Tuote uutettiin dikloorimetaaniin ja saatu uute kuivattiin, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 11,8 osaa (45 %) 5-heksadekyyli-2-tiatso-liamiinia (välituote 2).

Esimerkki 2 20 Seosta, jossa oli 6 osaa 5-heptyyli-2-tiatsoliamii- nia (jota valmistettiin välituotteena 2), 6 osaa 2-bromi-1-fenyylietanonia ja 120 osaa asetonitriiliä, sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Muodostunut sakka suodatettiin eroon ja pestiin 2,2'-oksibispropaanilla sekä kuivat-25 tiin sen jälkeen, jolloin saatiin 10 osaa 2-(5-heptyyli- 2,3-dihydro-2-imino-3-tiatsolyyli)-1-fenyylietanoni-hydro-bromidia (välituote 3).

Esimerkki 3

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) seokseen, 30 jossa oli 10 osaa välituotetta 3 120 osassa metanolia, lisättiin pieninä erinä 1 osa natriumtetrahydroboraattia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen sitä laimennettiin lisäämällä 100 osaa vettä ja saatu uusi seos haihdutettiin kuiviin. Jään-35 nöstä trituroitiin vedessä, se suodatettiin eroon ja liuo- 22 93459 tettiin trikloorimetaaniin. Tämä liuos kuivattiin, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 5,3 osaa 5-heptyyli-2,3-dihydro-2-imino-a-fenyyli-3-tiatsolietanolia; sp. 123,5 °C 5 (välituote 4).

Taulukoissa 1 ja 2 luetellut välituotteet valmistettiin samalla tavalla.

23 93459

Taulukko 1 ’^κ vi:, 5 Väli- R Rl r2 [Fysikaaliset tuote tiedot nro_______

5 4-C1 CH3 CH3 152,2°C

1Q 6 4-Br C2H5 H 166,1*0

7 H CH3 CH3 140,5°C

8 4-C1 CH3 C2H5 143,5°C

9 3-Br CH3 CH3 146,8°C

10 4-1 CH3 CH3 156,7°C

15 11 4-Br CH3 CH3 146,50C

12 H QH5 H 146.4°C

13 3,4-Cl2 C2H5 H 138^0

14 4-Br CH3 H 162,7°C

15 H CH3 H 141,3°C

20 16 3Br ch3 h 146,3°C

17 H C3H7 H 137,2°C

18 3-Br C3H7 H 122,8°C

19 4-1 CH3 H 176,8°C

20 4-C1 C3H7 H 162,9°C

' 25 21 3-N02 CH3 H 167,1°C

22 3-N02 C3H7 H 94,5°C

23 H C4H9 H 125,7°C

24 H 1-C3H7 H 148°C

25 3-Br C4H9 H 95,8°C

26 4-Br C4H9 H 170,5oC

27 3-N02 1-C3H7 H 102,5oC

28 4-Br 1-C3H7 H 170;5°C

29 4-Br C3H7 H 167,7eC

30 4-Br C6H13 H 144,2°C

31 4-C1 I-C3H7 H 183-185°C

35 .

24 93459 Väli- R R* R^ Fysikaaliset tuote tiedot 5 Jäte-----

32 3-Br C^Hn H 87,6°C

33 3-Br ί-ΟβΗγ H ll9fl°C

34 3-Br C5Hn H 73f7°C

35 H C5H11 H 124f9°C

36 4-Br C5H11 H 159,1°C

10 37 H C6H13 H 118j50C

38 H C8H17 H 120PC

39 H C10H21 H

40 H C16H33 H

15 41 H C11H23 H

42 H C12H25 H

43 H C18H37 H

44 H C13H27 H

45 . 4-Br H CH3 141,6°C

46 3.4-C12 H CH3 161°C

47 4-CH3O H CH3 129,7°C

48(*) H Cl3H27 H

49 2-CH3 C^Hi3 H l5^1°C/HBr 25 (*) metanolin asemesta liuottimena oli etanoli 25 93459

Taulukko 2 OH «N S R« R \ ' Ϊ 2

\-N —RJ

5 _ Väli- r Rl r2 Fysikaaliset tuote tiedot nro ____________________ 50 C6H13 H 193,5C/HC1

S

10 51 IQ>— C6H13 H 135,8°C/HC1 52 <Q>— C6Hi3 H 242,9°C / 2HBr 53 C6H13 H 183,8°C/HC1

S

15 54 QHi3 H 18ό,0·Ο/2Ηα

55 C6H13 H 218,6*C/2HCI

N —' 20 Esimerkki 4 a) Seosta, jossa oli 51 osaa 2-bromi-l-(2-tienyy-li)etanonia, 28,5 osaa 5-metyyli-2-tiatsoliamiinia ja 240 osaa asetonitriiliä, sekoitettiin 1 tunnin ajan sitä samalla vesihauteessa kuumentaen. Seoksen jäähdyttyä muodos- 25 tunut sakka suodatettiin eroon, pestiin etanolilla sekä kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 54 osaa 2-(2,3-dihyd-ro-2-imino-5-metyyli-3-tiatsolyyli )-1-( 2-tienyyli )etanoni-hydrobromidia; sp. 207,5 - 208 ®C (välituote 56).

b) Seosta, jossa oli 38 osaa välituotetta 56, 19 30 osaa asetanhydridiä, 19 osaa pyridiiniä ja 300 osaa tri- kloorimetaania, sekoitettiin 6 tunnin ajan höyryhauteessa. Reaktioseoksen jäähdyttyä se pestiin anunoniumhydroksidi-liuoksella. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Jäännös uudelleenki- 35 teytettiin metyylibentseenistä, jolloin saatiin 20 osaa N- 26 93459 [2,3-dihydro-3-[2-okso-2-(2-tienyyli)etyyli]-5-metyyli-2-tiatsolylideeni]asetamidia; sp. 187 - 188,5 °C (välituote 57).

c) Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 7 osaa vä-5 lituotetta 57 100 osassa metanolia, lisättiin tipoittain 0,95 osaa natriumtetrahydroboraattia. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin pois. Jäännös lietettiin veteen ja lietettä uutettiin trikloorimetaanilla. Saatu uute kuivattiin, suo-10 datettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Jäännös uudelleen kiteytettiin kuumasta metyylibentseenistä, jolloin saatiin 6 osaa N-[2,3-dihydro-3-[2-hydroksi-2-(2-tienyyli)etyyli]- 5-metyyli-2-tiatsolylideeni]asetamidia; sp. 114 - 115 °C (välituote 58).

15 Vastaavalla tavalla valmistettiin myös N-[2,3-di- hydro-3-[2-hydroksi-2-(2-tienyyli)etyyli]-4-metyyli-2-tiatsolylideeni]asetamidi; sp. 105,5 - 107 °C (välituote 59).

B. Lopputuotteiden valmistus 20 Esimerkki 5

Seosta, jossa oli 4 osaa välituotetta 4 ja 36 osaa rikkihappoa, sekoitettiin k tunnin ajan 0 °C:ssa ja sen jälkeen 1,5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin jäämurskaan ja seos tehtiin emäksiseksi lisää-25 mällä ammoniumhydroksidin vesiliuosta. Tuote uutettiin di-kloorimetaaniin ja saatu uute kuivattiin, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Jäännös muutettiin etaanidio-aattisuolaksi 2-propanolissa. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 3 osaa 2-heptyyli-5,6-dihydro-30 6-fenyyli-imidatso[2,1-b]tiatsoli-etaanidioaattia; sp. 108,7 °C (yhdiste 34).

Esimerkki 6

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 9,8 osaa välituotetta 6 75 osassa trikloorimetaania, lisättiin tipoit-35 tain 5 osaa tionyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 1 27 93459 tunnin ajan 50 eC:ssa, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin ja saatu jäännös lietettiin 100 osaan natriumkarbonaatin 2 N vesiliuosta. Tätä liuosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 90 eC:ssa, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja uutet-5 tiin trikloorimetaanilla. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös kiteytettiin metyylibentseenin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin 3,5 osaa 6-(4-bromifenyyli)-2-etyyli-5,6-di-hydroimidatso[2,1-b]tiatsolia; sp. 74,8 eC (yhdiste 2).

10 Esimerkki 7

Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0 °C) määrään 16 osaa tionyylikloridia lisättiin pieninä erinä 5,5 osaa välituotetta 58 pitäen samanaikaisesti lämpötila alle 10 -°C:ssa. Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneenlämpöti-15 lassa, minkä jälkeen siihen lisättiin 50 osaa asetanhyd-ridiä alle 20 eC:n lämpötilassa. Muodostunut asetyyliklo-ridi tislattiin eroon (136 °C) ja jäännös haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy liuotettiin veden ja kloo-rivetyhapon seokseen. Tämä liuos suodatettiin, minkä jäl-20 keen se tehtiin emäksiseksi lisäämällä ammoniumhydroksidia ja uutettiin sen jälkeen metyylibentseenillä. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin eroon, pestiin 2-propanonilla ja kuivattiin, 25 jolloin saatiin 1,5 osaa (+/-)-5,6-dihydro-2-metyyli-6-(2-tienyyli)imidatso[2,1-b]tiatsoli-etaanidioaattia; sp. 170 - 171,5 °C (yhdiste 56).

Esimerkki 8

Liuokseen, jossa oli 5,3 osaa (S)-(+)-2-merkapto-4-30 fenyyli-2-imidatsoliinia (US 3 274 209) 63 osassa etikka-happoa, lisättiin 6,2 osaa 2-bromioktaldehydiä. Seosta sekoitettiin 1,5 tunnin ajan palautusjäähdytyslämpötilas-sa, minkä jälkeen liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös lietettiin veteen ja seos tehtiin emäksiseksi li-35 säämällä ammoniumhydroksidia. Vapaa emäs uutettiin metyy- 28 93459 libentseeniin ja saatu uute kuivattiin, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Jäännös muutettiin etaanidioaatti-suolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,1 osaa (27,4 %) lopputuotetta; 5 sp. 132,7 eC. Emäneste haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin ammoniumhydroksidilla. Tuote uutettiin dikloo-rimetaaniin ja saatu uute kuivattiin, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kolonnikro-matografisesti (silikageeli; dikloorimetaani/metanoli (+ 10 ammoniakki), 97,5:2,5). Halutun fraktion sisältävä eluaat-ti haihdutettiin kuiviin ja jäännös muutettiin etaanidio-aattisuolaksi kuten kuvattiin edellä, jolloin saatiin 1,6 osaa (14,2 %) lopputuotetta; sp. 136,3 eC. Kokonaissaanto: 4,7 osaa (41,6 %) (S)-(-)-2-heksyyli-5,6-dihydro-6-fenyy-15 li-imidatso[2,1-b]tiatsoli-etaanidioaattia (1:1) (yhdiste 50).

[a]D20 (fraktio 2) = -32,406 (pit. = 1 % metanolis- sa).

Yhdiste 51 valmistettiin samalla tavalla käyttäen 20 metanolia liuottimena etikkahapon asemesta ja palautus-jäähdyttäen 15 tunnin ajan 1,5 tunnin asemesta.

Yhdiste 52 valmistettiin vastaavalla tavalla palautus jäähdyttäen ensin 17 tunnin ajan metanolissa ja korvaten sitten liuotin etikkahapolla ja jatkaen palautus-25 jäähdyttämistä 15 tunnin ajan.

Esimerkki 9

Seosta, jossa oli 1,78 osaa 2-merkapto-4-fenyyli-2-imidatsoliinia, 44,5 osaa tetrahydrofuraania ja 0,92 osaa natriumhydrididispersiota mineraaliöljyssä (50 %), sekoi-30 tettiin 45 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Seokseen lisättiin 1,5 osaa 2-kloorisykloheksanonia ja sekoittamista jatkettiin 2 tunnin ajan. Reaktioseosta laimennettiin lisäämällä vettä, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin 2 N kloorivetyhapossa 15 minuutin 35 ajan, minkä jälkeen seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 29 93459 ammoniumhydroksidia. Tuote uutettiin dikloorimetaaniin ja saatu uute kuivattiin, suodatettiin sekä haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kahdessa kolonnikromatogra-fia-ajossa (silikageeli; dikloorimetaani/metanoli, 95:5; 5 dikloorimetaani/metanoli/metanoli ( + ammoniakki), 97:2:1). Halutun fraktion sisältävä eluaatti haihdutettiin kuiviin ja jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi tetrahydrofu-raanissa. Suola suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,6 osaa (46,2 %) 2,3,5,6,7,8-heksahydro-2-fenyy-10 li-imidatso[2,l-b]bentsotiatsoli-etaanidioaattia (1:1); sp. 146,2 °C (yhdiste 53).

Esimerkki 10 3,8 osaa yhdistettä 33 erotettiin R- ja S-isomee-reiksi preparatiivisella kolonnikromatografiällä (Chiracel 15 0Dr; heksanoli/2-C3H7OH, 90:10). (R)-(+)-fraktion sisältävä eluaatti haihdutettiin kuiviin ja jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,2 osaa (24,0 %) (R)-( + )-2-heksyyli-5,6-dihydro-6-fenyyli-imidatso[2,1-b]-20 tiatsoli-etaanidioaattia (1:1); sp. 135,1 eC; [a]D20 * +32,23° (pit. = 1 % metanolissa) (yhdiste 54).

Haihduttamalla kuiviin (S)-(-)-fraktion sisältävä eluaatti sekä käsittelemällä sen jälkeen samoin kuin (R)-(+)-fraktiota saatiin 1,1 osaa (22,0 %) (S)-(-)-2-heksyy-25 li-5,6-dihydro-6-fenyyli-imidatso[2,1-b] tiatsoli-etaani dioaattia (1:1); sp. 142,2 °C; [a]D20 - -32,34° (pit. = 1 % metanolissa) (yhdiste 50).

Kaikki muut taulukossa 3 ja taulukossa 4 mainitut yhdisteet valmistettiin noudattaen sen esimerkin mukaista 30 menettelyä, joka mainitaan sarakkeessa "Esim. nro".

30 93459

Taulukko 3 RJ

\ /—( 1 V~Rl

5 \=/ N5^ ’S

R R1 [r2 Fysikaaliset nro nro ________ . _tiedot (sp. C)_ I 5 4-Cl CH3 CH3 154,4/HN03 10 2 6 4-Br C2H5 H 74,8 3 5 H CH3 CH3 157,3/(C00H)2 4 5 4-Cl CH3 C2H5 136^5/HCIO4 5 5 3-Br CH3 CH3 161,8/(COOH)2 6 6 4-1 CH3 CH3 228,2/HCIO4 15 7 5 4-Br CH3 CH3 154,5/(COOH)2 8 5 H C2H5 H 164(haj.)/(COOH)2 9 5 3.4-C12 C2H5 H 148,2/(C00H)2 10 5 H CH3 H 82,8 II 5 4-Br CH3 H 178,5 / (COOH)2 20 12 5 3-Br CH3 H 142/sykloheksaani- sulfamaatti 13 5 H C3H7 H 156,5/sykloheksaani- sulfamaatti 14 5 3-Br C3H7 H 146-147 7 fökSaa!t!ni" 15 6 4-1 CH3 H 190,9/(COOH)2maa 1 16 5 4-CI C3H7 H 138,6/(COOH)2 25 17 5 3-N02 CH3 H 205,9 /HC1

18 5 3-N02 C3H7 H 204-205,3 /HQ

19 5 H C4H9 H 161,8/|^|ohek||ani- 20 5 H i-C3H7 H 174,2/^000¾¾3 1

21 5 3-Br C4H9 H 189/HCI

30 22 5 4-Br C4H9 H 210,4/HC1 23 5 3-N02 i-C3H7 H 205(haj.)/svkloheksaa- 24 5 4-Br i-C3H7 H 207,7/HC1 nisulfamaatti 25 5 4-Br C3H7 H 166,1/(COOH)2 26 5 4-Br ΟόΗ13 H 132,3/(COOH)2 35 27 5 4-Cl i-C3H7 H 167,8/(COOH)2 93459 31 diste Ιεξιπι J * Π*2 I Fysikaaliset nro nro____tiedot (sp. C)__ 28 5 3-Br C6Hi3 H 188,3/HCl 29 5 3-Br 1-C3H7 H 217(hatj.)/HCl 30 5 3-Br C5H11 H 189,5-192 / HC1 31 5 4-Br C5 HU H 210,6/HC1 32 5 H C5Hu H 110,5/(COOH)2 33 5 H C6H!3 H 110,1/(COOH)2 34 5 H C7H15 H 108,7/(COOH)2 35 5 H CgHn H 149,2 (ha).)/HCl 36 5 H C10H21 H 152,4/HC1 37 5 H C16H33 H 149,7/HC1 38 5 H C11H23 H 143,8/HC1 39 5 H C4H9 H 150,1/HCl 40 5 H C12H25 H 149,4/HCl 41 5 H C18H37 H 149,1 / HCl 42 5 H C13H27 H 146,1 / HCl 43 5 4-Br H CH3 167,4/(COOH)2 44 5 H H CH3 186.3 / (COOH)2 45 5 3.4-C12 H CH3 170,3 / (COOH)2 46 6 4-CH3O H CH3 175,7 / (COOH)2 47 6 2-CH3 C6H13 H 106,0/(COOH)2 48 8 H C6H5 H 216,1/(CCXDH)2 25 49 8 H c.C6Hh-CH2 H 150,4/ (COOH)2 50 8 H C6H13 H 136,3 / (COOH)2 / (S)-(-) tail° I“)d !*McOH - -32 40° 51 8 H H C6H13 124,1/(COOH)2 52 8 H c.C6HU H 188,1/(COOH)2 30 53 9 H -(CH2)4- 146,2/(COOH)2 54 10 H C6Hj3 H 135,1/(COOH)2/(R)-(+) ^D°1%McOH“+32/23° 35 32 93459

Taulukko 4

Yh- .Ar Rl r2 Fysikaaliset 5 nr?te SrJm* tiedot sp. (°c) 55 7 H CH3 182,5-184/(COOH)2 56 7 CH3 h 170-17 l^/(COOH)2 10 57 6 C6H13 H 122,6/(COOH)2 58 6 C6H13 h 11474/(COOH)2 59 6 C6H13 H U6,l /3/2(COOH)2 15 60 6 C6H13 h 105^/(COOH)2 61 6 C6H13 H 79,2 / 2(COOH)2 62 6 C6H13 h 156^4/3(00011)2

Claims (8)

93459

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-aryyli-5,6-dihydroimidatso[2,1-b]tiatsolijohdannaisten 5 valmistamiseksi, joilla on kaava R2 (I) fr S 10 jossa Ar on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla tai Ci.g-alkyyliok-si-, Cj.g-alkyyli- tai nitroryhmällä, pyridinyyli, tienyyli 15 tai furanyyli; R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta kumpikin Cj.^-alkyyli, (sykloheksyyli)metyyli, sykloheksyyli tai fenyyli, ja jompikumpi R1 tai R2 voi olla myös vety; tai R1 ja R2 voivat yhdessä muodostaa C3.6-alkaanidiyyliradikaalin, sekä 20 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi- tiosuolojen tai stereokemiallisten isomeerimuotojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) syklisoidaan välituote, jolla on kaava

25 R2 νΛ (II)' -cp* H 30 jossa R1, R2 ja Ar ovat edellä määriteltyjä, aktivoivan reagenssin läsnä ollessa mahdollisesti reaktion suhteen inertissä liuottimessa; 35 b) syklisoidaan imidatsoliini, jolla on kaava 93459 Κλ H \ 5 jossa Ar on edellä määritelty, käyttäen reagenssia, jolla on kaava R^CHiWM-Ci-OJ-R2 (V) 10 jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä ja W1 on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktion suhteen inertissä liuottimes-sa mahdollisesti emäksen läsnä ollessa; c) kaavan IV mukainen imidatsoliini saatetaan rea-15 goimaan asetaalin kanssa, jolla on kaava OR (VII) Rl —CH—C—OR W* R2 20 jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, W1 on reaktiivinen poistuva ryhmä ja R on metyyli tai etyyli, tai molemmat ryhmät R muodostavat yhdessä etaanidiyyli- tai propaani-diyyliradikaalin, minkä jälkeen näin saatu välituote, jol-25 la on kaava RO /—Nti I (VI) *-C\ R0TR

30 S syklisoidaan käsittelemällä sopivalla hapolla; d) kaavan I mukaisten yhdisteiden enantiomeerimuo-dot erotetaan eluoimalla raseemisen seoksen käsittävää 35 liuosta kiraalisessa stationaarifaasissa, minkä jälkeen « 93459 edelleen haluttaessa kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan suolan muotoon käsittelemällä farmaseuttisesti hyväksyttävällä hapolla, tai päinvastoin suolamuoto muutetaan vapaaksi emäkseksi käsittelemällä alkalilla, ja/tai valmis-5 tetaan yhdisteiden stereokemiallisia isomeerimuotoja.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-(4-bromifenyyli )-2-heksyyli-5,6-dihydroimidatso[2,1-b]tiatso-lin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-suolan tai stereokemiallisen isomeerimuodon valmistamisek- 10 si, tunnettu siitä, että käytetään sopivia lähtöaineita.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-(4-bromifenyyli)-2-pentyyli-5,6-dihydroimidatso[2,l-b]-tiat-solin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio- 15 suolan tai stereokemiallisen isomeerimuodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään sopivia lähtöaineita.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5,6-dihydro-2-pentyyli-6-fenyyli-imidatso[2,1-b]tiatsolin tai 20 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai stereokemiallisen isomeerimuodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään sopivia lähtöaineita.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-hek-syyli-5,6-dihydro-6-fenyyli-imidatso[2,1-b]tiatsolin tai 25 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai stereokemiallisen isomeerimuodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään sopivia lähtöaineita.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-hep-tyyli-5,6-dihydro-6-fenyyli-imidatso[2,1-b]tiatsolin tai 30 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai stereokemiallisen isomeerimuodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään sopivia lähtöaineita.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5,6-dihydro-2-oktyyli-6-fenyyli-imidatso[2,1-b]tiatsolin tai 35 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai 93459 stereokemiallisen isomeerimuodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään sopivia lähtöaineita.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-hek-syyli-5,6-dihydro-6-fenyyli-imidatso[2,l-b]tiatsolin,(S)-5 ( -)-2-heksyyli-5,6-dihydro-6-fenyyli-imidatso[2,l-b]tiat- solin, (R)-(+)-2-heksyyli-5,6-dihydro-6-fenyyli-imidatso-[2,1-b]tiatsolin tai edellä olevien enantiomeerimuotojen seoksen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoaddi-tiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 10 käytetään sopivia lähtöaineita. 93459