PL165413B1

PL165413B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-arylo-5,6-dwuhydroimidazo [2,1-b] tiazolu PL PL

Info

Publication number: PL165413B1
Application number: PL90287907A
Authority: PL
Inventors: Alfons H M Raeymaekers; Leopold F C Roevens; Laerhoven Willy J C Van; Wauwe Jean P F Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1989-11-24
Filing date: 1990-11-23
Publication date: 1994-12-30
Also published as: AU6680990A; HUT59414A; JPH03170487A; PT95978A; NO905086L; PT95978B; ATE127795T1; CZ281422B6; NO905086D0; YU47955B; ZM5390A1; RU2051153C1; PL287907A1; ZW17890A1; IL96435A0; YU220890A; RO108869B1; DE69022370D1; IL96435A; KR910009714A

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6 - arylo- 5 , 6 -dwuhydroimidazo( 2 , 1-b)tiazolu o ogólnym wzorze 1 w którym Ar oznacza fenyl ewentualnie pod- stawiony 1 - 3 podstawnikami niezaleznie wybranymi z grupy obejmujacej atom chlorowca, hydroksyl, C1-6 al- koksyl, grupe merkapto, grupe C1-6 alkilotio, C1-6 alkil, grupe nitrowa, grupe aminowa, grupe mono- lub dwu (C1 -6 alkilo)aminowa, grupe C 1 -6 alkilokarbonyloamino- wa, grupe arylokarbonyloaminowa, grupe C 1-6 alkilo- sulfonyloaminowa, trójfluorometyl, grupe cyjanowa, grupe aminokarbonylowa grupe mono- lub dwu (C 1 -6 alkilo) aminokarbonylowa grupe hydroksykarbonylo- wa, grupe C1-6 alkoksykarbonylowa, grupe karboksyal- dehydowa, hydroksymetyl; pirydynyl: tienyl, furanyl lub furanyl ewentualnie podstawiony C 1-6 alkilem lub ato- mem chlorowca, R 1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja C1-20 alkil, (C3-7 cykloalkilo)-C1 - 6 alkil, C3-7 cykloalkil, a takze jeden z podstawników R 1 i R2 moze oznaczac atom wodoru: kazdy aryl niezaleznie oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 - 3 podstawnikami niezalez- nie wybranymi z grupy obejmujacej atom chlorowca, hydroksyl, C1-6 alkoksyl, C1-6 alkil, grupe nitrowa, gru- pe aminowa, trójfluorometyl grupe cyjanowa albo farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami lub stereoizomerycznych postaci tego zwiaz- ku, zn a m ie n n y ty m , ze cyklizuje sie zwiazek posredni o wzorze 2 , w którym R 1 , R2 i Ar maja znaczenie poddane dla zwiazku 1, . . . Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-aoylo-5l6-dwuhydrtimSdazo /2.1-b] tiazolu. a także ich farmakologicznie dopuszczalnych stli z kwasami. Związki te wykazują właściwości ieeunostymulujące i stosowane są do leczenia ludzi i zwierząt ^ιο^^oistywh.

165 413

W patencie St. Zjedn. Ameryki nr 3 274 209 opisano pochodne 6-arylo-2,3,5,6-czterohydroimidazo[2,l-b7 tiazolu stosowane jako środki o działaniu przeciwko pasożytom. Natomiast stosowanie związku 2,3,5,6-czterohydro-6-fenyloimidazo [2,1-b7 tiazolu jako środka wspomagającego cofanie się chorób nowotworowych opisano w patencie St. Zjedn. Ameryki nr 4 584 305.

Właściwości immunostymulujące /S/-/-/-2,3,5,6-czterohydro-6-fenyloimidazo/2,1-b7 tiazolu, znanego jako lek o nazwie handlowej Levamisole, opisano w Immunopharmacology 1, 245-254 /1979/, Clin.exp.Immunol., 22, 486-492 /1975/ oraz w odnośnikach literaturowych tam cytowanych. Związek 5,6-dwuhydro-3-5-6-trójfenyloimidazo Γΐ,Ι-bJ aiazol opisano w Gzzz.Chim.atal., 114,

201-204 /1984/ [CA:101:211027f], a dwuchlorowodorek estru etylowego kwasu 5,6-dwuhydro-6fenyloimidazo [2,1-b] tiazolo-3 octowego opisano w J. Heterocycl. Chem., 19, 343-348 /1982/.

Żaden z tych związków nie wykazuje jakichkolwiek użytecznych właściwości farmakologicznych. Związki wytworzone sposobem według wynalazku różnią się od dotychczas znanych w technice tym, że wiązanie w pozycji 2,3 jest nienasycone, a także tym, że- obie pozycje 2 i/lub 3 są podstawione .

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych 6-arylo-5,6-dwuhydroomOdizo [2,1-bJ tiazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, alkoksyl, grupę merkapto, grupę C^6 alkolotCo, ^o-, alkil, grupę n itrową, grupę aminową, grupę monolub dwu /Cj_g alkilo/ aminową, grupę alkilokarbonyloaminową, grupę arytokarbonyloamOnową, grupę £^-6 ^alkilo suiamcylwą-inowjf trójfltolimetyl, grjpę cyjagową, grino aminoktΓęonylową, grupę mono- lub dwu /C1-6 alkolo/ gminokαrbonylową, grupę hydroksykarbonylową, grupę C^ 6 atoksykarbonotową, grupę kαΓbokpoαtdehodoęą, hydroksymetyl; porydynyl; toenyl; furanyl lub furanyl ewentualnie podstawiony £^6 alkilem lub atomem chlorowca; R i R2 niezależnie od siebie oznaczają ^C]-20 ^alkil, /C3-7 coktoalkOto/Cl-6 alkil, Cj_7 cyk^al^l, a także jeden z podstawników R¹ i R⁴ może oznaczać atom wodoru; każdy aryl niezależnie oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, £j_g al^ksyl, £*1_6 alkil, grupę nitrową, grupę aminową, trójfluorometyl, grupę cyjanową, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami lub ρterloizomerocznych postaci tego związku.

W powyższych określeniach alkil oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik węglowodorowy o 1 - 6 atomach węgla, taki jak na przykład metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl, 1-π.οlopropol, 2-metylopropyl, 1,1-dwumetyloetyl, pentyl, heksyl, i podobne; ^_2θ alkil oznacza alkil o jego wyższe homolcgo o 7 - 20 atomach węgla, takie jak na przykład heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, t^rade^l, pentadlcol, hlkpadecyl, hlptgdlcyl, oklade^l, nonadlcol, elko^l, oraz ich izomery rozgałęzione; C-_? ^kloal^l oznacza cyklopropyl, ^klobu^l, cyklopen^l, coklohlkpot lub cykloheptyl; atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub atom jodu.

Szczególna podgrupa spośród związków o wzorze 1, określona wyżej, obejmuje związki, w 2 których R oznacza atom wodoru /otrzymanych przez cyklizację związków o wzorze 2, w których 2

R2 oznacza atom wodoru/.

Inną szczególną podgrupę stanowią związki o wzorze 1, w którym R oznacza atom inny niż wodór.

Interesującymi związkami o wzorze 1, należącymi do wyżej określonych podgrup, są związki, w których Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony od jednego do dwóch podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę nitrową, hydroksyl, C₁_^ alkoksyl, C1_6 alkil, grupę alkotokarbonoloam0noęą i grupę aΓylokarbonoloαrinoęą; Umyl, furanyl lub pirodonyl /otrzymanych przez ^^iza^ę związków o wzorze 2, w których Ar ma uprzednio podane znaczenie/

Szczególnie interesującymi związkami są związki, w których r1 oznacza £4.^0 alkil, a Ar oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony jednym atomem chlorowca, grupą nitrową, grupą metoksylową lub metylową /otrzymanych przez cy^^a^ę związków o wzorze 2, w których R^, Ar mają uprzednio podane znaczenie/.

165 413

Najbardziej interesującymi związkami są; 6-/4-bromofenylo/-2-heksylo-5,6-dwuhydroimidazo /2,1-b] tiazol /sól z kwasem karboksykarboksylowym tt. 132,3°C/; 6-/4-bromofenylo/-2-pentylo5,6-dwuhydroimidazo [2,1-b] tiazol /chlorowodorek tt. 210,6°C/ 5,6-dwuhydro-2-pentylo-6-fenyloimidazo [2,l-b7 tiazol /sól z kwasem karboksykarboksylowym tt. 110,5°C/i 2-heksylo-5,l-dwuhydro-6-fenyloimidazo [2,1-b] tiazol /sól z kwasem karboksykarboksylowym tt. 110,1°°/3 2-heptylo-5,6-dwuhydro-6-fenyloimidazo-/2,1-b] tiazol /sól z kwasem karboksykarboksylowym tt. 108,7°C; 5,ć-dwuhydro-2-oktylo-ó-fenyloimidazo [2,1-b] tiazol /chlorowodorek tt. 149,2°C - z rozkładem/, farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole tych związków z kwasami lub stereoizomeryczne postacie tych związków.

Preferowanymi związkami są 2-heksylo-5,6-dwuhydro-6-fenyloimidazo/2,l-b7 tiazol; /S/-/-/ -2-heksylo-5,6-dwuhydro-6-fenyloimidazo [2,1-b] tiazol /sól z kwasem karboksykarboksylowym tt. 142,2°C; /α/βθ = -32,3°°, c = ll w CH/ l/; /R/-/+/-2-heksylo-5,ć-dwuhydrofć-fenyloimidazo/^jl-b7 tiazol /sól z kwasem karboksykarboksylowym tt. 135,1°C; /oć/0° = +32,22°° c=1l w CH3OH/; oraz wszystkie mieszaniny postaci enancjomerycznych ostatniego z wymienionych związków, jak również farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole tych związków z kwasami.

W zależności od charakteru różnych podstawników, związki o wzorze 1 mogą zawierać szereg asymetrycznych atomów węgla. Wzór chemiczny związku, o ile nie wymieniono lub zaznaczono inaczej, oznacza mieszaninę wszystkich możliwych konfiguracji stereoizomerycznych, a także wspomniana mieszanina zawiera wszystkie diastereoizomery oraz enancjomery podstawowej struktury molekularnej. Bezwzględną konfigurację każdego centrum chiralności wskazują symbole stereochemiczne R i S.

Związki o wzorze 1 wykazują właściwości zasadowe i w związku z tym można je przekształcić w terapeutycznie aktywne oraz nietoksyczne formy addycyjne soli poprzez traktowanie ich odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, na przykład chlorowodorowy, bromowodorowy i podobne, kwas 'siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy 1 podobne; lub kwasy organiczne, takie jak np., kwas octowy, kwas etanokarboksylowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksyetanokarboksylowy,

2-ketoetanok^rt]ol<syloiwy, karboksykarboksylowy, metanodwukarboksylowy, etanodwukarboksylowy, /Z/^-etanodwukarboksylowy, /E/-2-etanodwukarboksyIowy, 2-hydroksyetanodwukarboksylowy, 2,3-dwuhydroksyetanodwukarboksylowy, 2-hydroksy-1,2,3-propanotrójkarboksylowy , meta-osulfo-owy, eta-osulfo-owy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2hydroksybenzoesowy i podobne kwasy. Odwrotnie, traktując alkaliami formę soli można przekształcić go w wolną formę zasadową.

Termin farmakologicznie dopuszczalna addycyjna sól danego związku z określonym kwasem obejmuje również solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze 1. Przykładami solwatów są np. hydraty, alkoholany i temu podobne.

Związki o wzorze 1 można wygodnie wytwarzać przez cyklizację związku o wzorze 2 w obecności odpowiedniego odczynnika aktywującego, ewentualnie w obojętnym w warunkach reakcji odpowiednim rozpuszczalniku. Reakcję tę ilustruje przedstawiony na rysunku schemat 1.

Odpowiednie odczynniki aktywujące obejmują związki, które mogą przekształcić grupę hydroksylową w reaktywną odszczepiającą się grupę w takie jak, przykładowo, kwasy organiczne i nieorganiczne np. kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas polifosforowy, ester etylowy kwasu polifosforowego, kwas octowy i podobne kwasy, a także odczynniki chlorujące, np. chlorek tionylu, trójchlorek fosforu, tlenochlorek fosforu, chlorek cynku i podobne.

Wspomniana odszczepiająca się grupa W w półprodukcie o wzorze 3 oznacza, przykładowo, grupę hydroksoniową, atom chlorowca, np. atom chloru lub bromu, grupę acylową, np.acetyl, propionyl, benzoil i podobne.

Odpowiednimi obojętnymi w warunkach reakcji rozpuszczalnikami są, na przykład, węglowodory aromatyczne, np . benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen i podobne, chlorowcowane węglowodory, np. dwuchlorometan, trójchlorometan, czterochlorometan i podobne, etery, np czterohydrofuran, eter dwuetylowy, 1,4-dioksan i podobne, bezwodnik octowy i podobne, lub mieszaniny tych rozpuszczalników. W niektórych przypadkach proces cyklizacji półproduktu o wzorze 3 należy prowadzić

165 413 w obecności zasad, takich jak np. węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak, na przykład, węglan sodu, węglan potasu i podobne, lub w obecności zasad organicznych, takich jak, na przykład, trzeciorzędowe aminy, np. N,N-dwuetyloamina, N,N-dwu/1-metyloetylo/etanoamina i podobne. Wspomniana reakcja cyklizacji przebiega łatwo w temperaturze pokojowej, chociaż w niektórych przypadkach korzystnie jest prowadzić reakcję w nieco podwyższonej temperaturze.

Związki pośrednie o wzorze 2 są nowe i na ogół otrzymuje się je przez redukcję ketonów o wzorze 4. Reakcję ilustruje przedstawiony na rysunku schemat 2.

Reakcję redukcji według schematu 2 przeprowadza się dogodnie na drodze reakcji ketonu o wzorze 4, w odpowiednim obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, z odczynnikiem redukującym, takim jak, na przykład, borowodorek metalu alkalicznego, np. litu, potasu lub korzystnie borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu, trój/1-metylopropylo/borowodorek sodu, trójetyloborowodorek sodu, trójmetoksyborowodorek sodu, bis/2-metoksyetoksy/glinowodorek sodu, wodorek litowo-glinowy, wodorek trójalkoksyglinowo-litowy itp. odczynnikami redukującymi. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, np. woda, alkanole, np. metanol, etanol, propanol-1, propanol-2 itp.; etery, np. eter etylowy, czterohydrofuran, 1,4-dioksan, 2-metoksyetanol, eter izo-propylowy, 1,2-dwumetoksyetan, eter dwu/2-metoksyetylowy/; węglowodory aromatyczne, np. benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen itp., albo mieszaniny tych rozpuszczalników.

Związek pośredni o wzorze 2 otrzymuje się także drogą reakcji epoksydu o wzorze 5 z tiazoloaminą o wzorze 6. Reakcję ilustruje przedstawiony na rysunku schemat 3.

Reakcję tę wygodnie przeprowadza się na drodze mieszania i ewentualnie ogrzewania w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności właściwego kwasu. Odpowiednim rozpuszczalnikiem obojętnym w warunkach reakcji jest węglowodór aromatyczny, np. benzen, metylobenzen i podobne, chlorowcowany węglowodór, np. dwuchlorometan, trójchlorometan, czterochlorometan i podobne, eter, np. eter etylowy, czterohydrofuran, 1,4-dioksan i podobne, polarny rozpuszczalnik aprotonowy, np. N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, acetonitryl i podobne lub mieszanina takich rozpuszczalników. Odpowiednimi kwasami są kwasy organiczne jak kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas metanosulfonowy i podobne.

Związki pośrednie o wzorze 4 otrzymuje się przez N-alkilowanie tiazoloaminy o wzorze 6 odczynnikiem o wzorze 7, w którym W oznacza odszczepiającą się reaktywną grupę określoną wyżej. Reakcję ilustruje przedstawiony na rysunku schemat 4.

Wymienioną reakcję N-alkilowania przeprowadza się na drodze mieszania i ewentualnie ogrzewania reagentów w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku. Przykładem takich rozpuszczalników mogą być wspomniane alkanole, np. metanol, etanol, propanol-2, butanol-1 i podobne; ketony, np. propanon -2, 4-metylopentanon-2 i podobne; węglowodory aromatyczne, np. benzen, metylobenzen i podobne, chlorowcopochodne węglowodorów, np. dwuchlorometan, trójchlorometan, czterochlorometan i podobne; etery, np. eter etylowy, czterohydrofuran, 1,4-dioksan i podobne estry, np. octan etylu i podobne, polarne rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dwumetyloformamid,. N,N-dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, acetonitryl i podobne lub mieszaniny tych rozpuszczalników. W niektórych przypadkach korzystnie jest wprowadzić jodek potasu i podobne.

Z kolei, związki pośrednie o wzorze 6 można wytwarzać na drodze reakcji związku niego o wzorze 8 z tiomocznikiem o wzorze 9. Reak^a ilusrujja pzzedsaawinna aa ryuukku schemat 5.

Wymienianą reakcję cyklizacji przeprowadza się na drodze mieszania, z w razie potrzeby, ogrzewania reagentów w obojętnym wobec rea^al rozpuszczalnuku lub ewentualna e w ooecnoóci odpowiedniej zasady. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przykład, alkanole, np. metanol, etanol itp.; ketony, np. propanon^, 4-metnlipentαuin-2 itp.; kwasy karboksylowe, np. octowy, etanikαrbiksnliwn itp. kwasy; węglowodory aromatyczne, np. benzen, metylobenzen itp.; węglowodory chlorowcowane /chlorowcopochodne węglowodorów/, np. dwuchlorimetau, trójchlorometan, czterochlorometan itp.; etery, np. eter etylowy, czterohydrofuran, 1,4-dioksan itp.; polarne rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dwumetnloformamid, ^N-dwuraetyloacetamid, pirydyna itp.; a także mieszaniny tych rozpuszczalników. Odpowiednimi zasadami są, np. zasady nieorganiczne, np. węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, wodorowęglany tlenki lub

165 413 wodorotlenki, np. węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, węglan potasowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek-potaswy, itp.; wodorek sodowy; lub zasady organiczne, takie jak np. alkoholany metali alkalicznych, np. metylan sodowy, etylan sodowy, trzeciorzędowy butylan potasowy itp.; aminy, np. N-/1-metyloetylo/-2-propanoamina, N,N-dwuetyloetanoamina, 1,8-dwuazobicyklo-[5,4,0 ] udekkn--7 i podbbne zasady. Aby zwiększyć stopień przereagowania należy mieszaninę reakcyjną ogrzewać, a w szczególności prowadzić ogrzewanie w temperaturze wrzenia, w warunkach powrotu skroplin.

Alternatywnie, związki pośrednie o wzorze 6 wytwarza się również na drodze reakcji związku pośredniego o wzorze 10 z tiomocznikiem o wzorze 9, a następnie cyklizuje się otrzymany związek pośredni o wzorze 11 za pomocą odpowiedniego kwasu. Opisaną wyżej reakcję ilustruje przedstawiony na rysunku schemat 6.

Czyste stkrkolzpmkryczue postacie związków o wzorze ogólnym 1 wytwarza się znanymi sposobami. Rozdzielanie diastkreplzpmerów przeprowadza się metodami fizycznymi, takimi jak krystalizacja selektywna, metodami chromatograficznymi, np. rozdzielanie w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa i podobne. Enancjomery rozdziela się na drodze selektywnej krystalizacji ich soli diastereomerycznych z optycznie aktywnymi kwasami lub korzystnie metodami chromatograficznymi, np. chromatografia cieczowa, gdzie faza stacjonarna zawiera centrum chiralne, spotykane w odpowiednich pochodnych celulozy na przykład w trój0wumetylpkarbampίlo/cklulozie/ Chira_{cel O}D® ^{1 1} p°^dobny^ch·

Czyste stkrepizomery otrzymuje się również z odpowiadających im czystych st^^^omeiycznych postaci odpowiedniego materiału wyjściowego, pod warunkiem, że reakcja przebiega w sposób stereospecyficzny.

Zupełnie nieoczekiwanie, opisywane związki wykazują znacznie silniejsze działanie immunostymulujące niż znany związek /S/-/-/-2,3,5,6-czterohy0ro-6-feuylplmidazp [ϊ,1-b/tiazol, który został ujawniony w patencie St. Zjedn. Ameryki nr 3 274 209 i nr 4 584 305, znany jako lek o handlowej nazwie Levamisole.

Doskonałe właściwości opisywanych związków można w prosty sposób zademonstrować, mierząc zwiększającą się zawartość 3H-tymidyny w tymocytach gryzoni /myszy, szczury/, stymulowanych preparatem o nazwie Concanavallau A w obecności mikromolarnych ilości opisywanych tu związków.

W przypadku związku ^/-/-/-Ź^^^-czterohydro^-fenyloimidazo-ZŹ, 7-b/tiazol /Levlmasple/ najsilniejszy efekt współstymulujący występuje przy stężeniu około 100 μΜ /Immunopharmacolgy, 1, 246 /1979/: ...wbudowywanie 3H-tymidyny jest największe przy stężeniu rzędu 50pg/ml/200μΜ/, natomiast obecne związki wykazują największy efekt współstymulujący w zakresie stężeń od około 0,1 do około 1 μΜ.

Tak więc, nowe związki wykazują aktywność przy stężeniach w zakresie 100 do 1000 razy niZszych aniżeli znany związek.

Nieoczekiwanie, również związki pośrednie o wzorze 2 i wzorze 4 wykazują właściwości immunostymulujące, co można łatwo zademonstrować, przeprowadzając wyżej opisany test.

Związki o wzorze 1 i związki pośrednie o wzorach 2 i 4, z uwagi na ich lepsze właściwości immunostymulujące, uważa się za przydatne w leczeniu ludzi i zwierząt ciepłokrwisytch, cierpiących na zaburzenia i/lub choroby, w których system immunologiczny jest upośledzony lub jego działanie jest osłabione.

Typowymi przykładami tego rodzaju zaburzeń i/lub chorób są, na przykład, zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, np. brodawek, opryszczka zwykła, wirusowe zapalenie wątroby, AIDS i podobne, gruźlica, dolegliwości reumatologiczne i podobne.

Szczególnie interesujące jest zastosowanie opisywanych tu związków jako środków wspomagających /adiuwantów/ w terapii przeciwnowotworowej. W tym przypadku leczenie pacjentów polega na podawaniu im związku o wzorze 1 lub związków pośrednich o wzorze 2 lub wzorze 4, towarzyszących terapii przeciwnpwptwoΓowej. Wspomniane związki stosuje się również przy leczeniu pacjentów, u których istnieje ryzyko nawrotu choroby po przebytej kuracji przkciwnowptworowej. Określenie terapia przeciwnowotworowa oznacza metody leczenia nowotworów złośliwych, takie jak chirurgia, radioterapia, a w szczególności chemoterapia.

Omawiane nowe związki i związki pośrednia, z uwagi na ich użyteczne właściwości farmakologiczne, można przygotowywać, do podawania jako lek, w postaci różnorodnych form farmaceutycznych.

165 413

Sporządzenie mieszanki farmaceutycznej, zawierającej efektywną ilość danego związku lub związku pośredniego jako składnika aktywnego, występującego w postaci addycyjnej soli tego związku z kwasem lub zasadą, polega na dokładnym wymieszaniu go z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który może przyjmować różne formy, w zależności od sposobu przygotowania żądanego leku. Mieszanki te sporządza się w postaci odpowiednich dawek jednostkowych, zwłaszcza do podawania doustnego, doodbytniczego, poprzezskórne lub jako zastrzyku pozajelitowego. Natomiast stałe nośniki, takie jak skrobia, cukier, kaolin, środki poślizgowe, lepiszcza, środki dezyntegrujące i podobne stosuje się przy sporządzaniu proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z uwagi na łatwość podawania tabletki i kapsułki stanowią najwygodniejszą formę jednostkowej dawki doustnej, przy sporządzeniu której stosuje się, oczywiście, nośniki farmaceutyczne w postaci stałej. W przypadku mieszanek stosowanych pozajelitowo, skład nośnika stanowi głównie woda sterylizowana, a także i inne składniki zwiększające, na przykład, rozpuszczalność.

W przypadku roztworów iniekcyjnych jako nośnik stosuje się roztwór soli, roztwór glukozy lub ich mieszaninę.

Przy sporządzaniu zawiesin iniekcyjnych stosuje się odpowiednie nośniki ciekłe, środki utrzymujące zawiesinę i podobne.

W przypadku sporządzania mieszanek do podawania przezskórnego wspomniany nośnik może zawierać środek zwiększający penetrację i/lub czynnik zwilżający lub ewentualnie w połączeniu z niewielką ilością odpowiednich dodatków dowolnego pochodzenia nie wykazujących szkodliwego działania na skórę. Wspomniane dodatki ułatwiają dawkowanie poprzezskórnie lub też mogą służyć do sporządzania żądanych mieszanek farmaceutycznych. Mieszanki te można podawać w różny sposób, np.poprzezskórnie, miejscowo lub jako maść.

Addycyjne sole związków o wzorze 1 i związków pośrednich o wzorach 2 i 4 z odpowiednim kwasem, z uwagi na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w stosunku do odpowiednich form zasadowych, są oczywiście bardziej odpowiednie do sporządzania mieszanek wodnych.

Dla ułatwienia podawania i równomierności dawkowania korzystnie jest przygotowanie wyżej wymienionych mieszanek farmaceutycznych w postaci dawek jednostkowych. Pojęcie dawki jednostkowej wymienionej w zestawieniu odnosi się do fizycznie skończonej jednostki, stanowiącej dawki jednorazowe, zawierające określoną ilość składnika aktywnego wyliczoną w ten sposób, aby spowodować pożądany efekt terapeutyczny w połączeniu z danym nośnikiem farmaceutycznym.

Przykładem tego rodzaju dawek jednostkowych są tabletki /w tym tabletki powlekane i nacinane/, kapsułki, pigułki, proszki w kapsułkach i opłatkach, iniekcyjne roztwory i suspensje, łyżka do herbaty i łyżka stołowa jako miary ilości płynu i temu podobne, a także określone wielokrotności tych dawek.

Ilość składnika aktywnego zawartego w dawce jednostkowej może zawierać się w zakresie 0,1 - 500 mg, szczególnie 0,5 - 100 mg i korzystnie 2-40 mg.

Z uwagi na użyteczność omawianych związków i związków pośrednich jako immunostymulatorów związki te stosuje się leczenia ludzi i zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na zaburzenia i/lub choroby, w których system immunologiczny jest upośledzony. Związki podaje się ludziom lub zwierzętom ciepłokrwistym w skutecznej immunostymulującej ilości związku o wzorze 1 lub związku pośredniego o wzorze 2 lub wzorze 4 w postaci farmakologicznej dopuszczalnej addycyjnej soli tych związków z kwasem lub ich postaci stereoizomerycznych w połączeniu z nośnikiem farmaceutycznym. Na podstawie opisanych tutaj testów, osoby doświadczone w leczeniu cierpiących na zaburzenia i/lub choroby, w których system immunologiczny jest upośledzony mogą z łatwością ustalić skutecznie immunostymulującą ilość związków o wzorze 1 lub półproduktów o wzorach 2 i 4.

Na ogół uważa się, że skuteczna dawka dzienna związku o wzorze 1 lub związku pośredniego o wzorze 2 i wzorze 4 może wynosić od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie od 0,04 mg/kg do 2,5 mg/kg ciężaru ciała na dzień. Zaleca się podawanie wymaganej dawki jednorazowo lub podzielonej na dwie, trzy, cztery lub więcej dawek częściowych, podawanych w określonych odstępach czasu w ciągu całego dnia. Wspomniane dawki częściowe można przygotować w postaci dawek jednostkowych. Jest oczywiste, że dzienna dawka zależy od warunków, reakcji pacjenta, ostrości przebiegu zaburzenia i/lub choroby oraz od oceny lekarza zapisującego zestaw leków na bieżąco i stąd też skuteczna ilość dawki może być odpowiednio zmniejszona lub

165 413 zwiększona. Wspomniane wyżej zakresy ilości skutecznych, stanowię jedynie wskazówkę i nie były pomyślane jako ograniczenie zakresu i stosowania w jakimkolwiek stopniu. Leczenie pacjentów cierpiących na choroby nowotworowe polega na podawaniu skutecznej immunostymulującej ilości związku o wzorze 1 lub związków pośrednich o wzorach 2 lub 4 w trakcie terapii przeciwnowotworowej, prowadzonej takimi metodami, jak na przykład, chrurgia,radioterapia i w szczególności chemoterapia. Przykładani leków przecrw-owotworowych, które można stosować w chemoterapii są: ancitabine /cycloxytrdine/, azathiopiryna, bleomycis, busulfan, calusterone, carboquone, carmustine, chlorambucil, cisplatin, cyclophosphamide, cytarabine, daca rbazine, dactinomycin, doKorubicin /adriamycin/, dromostanolone propionate, epitrosta-ol /epithioadrostanol/, estramustine phosphate, etoposide, fluorouracii, diethylstilbestrol diphosphate, hydroxyurea, lomustine, melengestrol, melphalan, 6-mercaptopurine, methotrexate, mitobronitol, mitomycin C, mitopodozide, mitotane, mycophenolicacid, -ιγ^^-β, pipobroman, piposulfan, prednimustine, procarbazine, razoxane, tegafur, teniposide, testolactone, triethylenetiophosphoramide, thioguanine, trrazequo-e₁ trophosphamide, uramustine, vi-blasti-s, υι^ιι^ι-β, vi-dssins i podobne leki przeciwnowotworowe.

Skuteczną ilość leku przeciwnowotworowego, a w szczególności jednego lub więcej leków wymienionych wyżej, podaje się pacjentowi równocześnie, osobno lub na przemian ze skuteczną immunostymulującą ilością związku o wzorze 1 lub związku pośredniego o wzorze 2 lub wzorze 4.

Na ogół przyjmuje się, że skuteczna dawka leku przeciwnowotworowego powinna odpowiadać ogólnie stosowanej dawce z tego rodzaju terapii, natomiast skuteczna immunostymulująca ilość związku o wzorze 1 lub związku pośredniego o wzorze 2 lub wzorze 4 może zawierać się w przedziale od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg ciężaru ciała na dzień, korzystnie od 0,04 mg/kg do 2,5 mg/kg.

Ponadto, wspomniany sposób obejmuje również leczenia pacjentów z ryzykiem nawrotu choroby po przebytej kuracji przecrwnowotwomowej w trakcie, której stosowane są skuteczne immunostymulujące ilości związku o wzorze 1 lub związku pośredniego o wzorze 2 lub 4.

Przykłady podane niżej stanowią jedynie ilustrację i w żaden sposób nie ograniczają zakresu obecnego wynalazku. Podane ilości substancji, o ile nie zaznaczono inaczej, wyrażone są w częściach wagowych.

A. Otrzymywanie związków pośrednich

Przykład I.

a/ Do roztworu zawierającego 21 części oktadekanalu w 65 częściach dwuchlorometanu i 50 częściach 1,4-dioksanu podczas mieszania dodaje się kroplami 34,1 części bromu. Po 4 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej miesza-rnę reakcyjną wylewa się do 250 części wody. Otrzymany produkt ekstrahuje się dwuchlorometanem, a ekstrakt suszy się i odparowuje uzyskując wydajność 28 części /951/ 2-bromooktadekanalu /związek pośredni nr 1/.

b/ Mieszaninę zawierającą 6,7 części tiomocznika, 28 części związku pośredniego oraz 80 części etanolu miesza się przez 1 godzinę ogrzewając w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się a pozostałość przemywa wodnym roztworem NaOH. Otrzymany produkt ekstrahuje się dwuchlorometanem, a ekstrakt suszy się, sączy i odparowpar uzjsluząc wydaiwośa 11,8 οζ,8;ί ęś5il 55lelsadecsad-2-lia2olrminy /ml;zew poeredni nr 2/.

Przykład II. Mieszaninę zawierającą 6 części 5-he-tylo-2-tiaoolamr-ą, 6 części 2-bro/l-1-fenąloetanl-u oraz 120 części acstinitrylu miesza się przez całą noc w temperaturze pokojowej. Otrzymany osad odsącza się, przemywa etersm 2,2 -dwupropylowym i suszy. Wydajność reakcji wo-osI 10 części bromowlślrku 2-/5-hhe-tl<l-2>2ydwuhydśOl-2ir/no-3-tlaoolo/ -1-fsnąloetαnlnu /związek pośredni nr 3/.

Przykłśd. III. Do misszαnrny zawierającej 10 części związku pośredniego nr 3 w 120 częściach /etanolu dodaje się podczas mieczania i chłodzenia w ką-ieli z lodem, -omayami 1 część aotsmlwldlmoblmα-u sodu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mrsczanrnę reakcyjną rozcieńcza się 100 częścia/i wody, po czy/ całość odparowuje się. Pozostałość rozcisi-a się w wodzis na proszek, odsącza i odparowuje a nαstę--ie rozpuszcza w tmichlorlmetanie. Otrzymany roztwór suszo się, sączy i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z 2--ropanolu

165 413

uzyskując 5,3 części 5-heptylo -2,3-dwuhydro-2-imino-α-fenylotopnienia 123,5°C /związek pośredni nr 4/. Związki pośrednie zostały otrzymane w podobny sposób. Tabela 1 Związek o wzorze 12	3-tiazoloetanol o temperaturze wymienione w tabelach 1 i 2
Związek pośredni	nr	R	r1	r2	Właściwości fizyczne
1		2	3	4	5
5		4-Cl	CH3	CH3	i52,2°C
6		4-Br	C2H5	H	i66,i°C
7		H	CH3	CHj	i40,5°C
8		4-Cl	ch₃	^CA	i43,5°C
9		3-Br	CH3	CH3	i46,8°C
i0		4-I	CHj	CH3	i56,7°C
ii		4-Br	CHj	CHj	i46,5°C
i2		H	C²”⁵	H	i46,4°C
i3		3,4-Cl₂	C2H5	H	i38,7°C
i4		4-8r	CHj	H	i62,7°C
i5		H	ch₃	H	i41,3°C
i6		3-Br	CHj	H	i46,3°C
i7		H	C³”⁷	H	i37,2°C
i8		3-Br	C3H7	H	i22,8°C
i9		4-I	CHj	H	i76,8°C
20		4-Cl	^CjH7	H	ić2,9°C
2i		3-NO₂	CH3	H	i67,i°C
22		3-NO₂	C3H7	H	94,5°C
23		H	C4H9	H	i25,7°C
24		H	l-Cj”⁷	H	i48,0°C
25		3-Br	C4H9	H	95,8°C
26		4-Br	C4H9	H	i70,5°C
27		3-NO₂		H	i02,5°C
28		4-Br	i-C₃ ^H7	H	i70,5°C
29		4-Br	^CjH7	H	i67,7°C
30		4-Br	C6”i3	H	i44,2°C
3i		4-Cl	i-C^	H	i83-i85°C
32		3-Br	Cfi^Hi3	H	87,6°C
33		3-8r	Ι-CjH⁷	H	ii9,i°C
34		3-Br	C5”ii	H	73,7°C
35		H	C₅«ii	H	i24,9°C
36		4-Br	C5^Hii	H	i59,i°C
37		H	C6”i₃	H	ii8,5°C
38		H	C5HI7	H	i20,0°C
39		H	c** H ^L 10 21	H	-
40		H	Ci6”33	H	-
4i		H	Cii”23	H	-
42		H	Ci2”25	H	-
43		H	Ci8”37	H	-
44		H	Ci3”27	H	-
45		4-Br	H	CH3	i41,6°C
46		3,4-Cl₂	H	CH3	i61,0°C
47		4-CH3O	H	CH3	i29,7°C

165 413 dalszy ciąg tabeli 1

1		2	3		4	5
48	/_X/	H	C13^HR7	H		-
49		R-CH3	C6^H13	H		155.1°C/HBr
lxl	Jako	rozpuszczalnik	stosowano etanol	zamiast	metanolu

Tabela R

Związek o wzorze 13

Związek pośredni R r1

R²

Właściwości fizyczne

50	wzór	14	C6^H13
51	wzór	15	^C6^H13
5R	wzór	16	C6H13
53	wzór	17	^C6^H13
54	wzór	18	^C6^H13
55	wzór	19	^C6H13

H 193.5°C/HCl

H 135.8°C/HCl

H RAZ.^CCZHBr

H 183.8°C/HCl

H 186.0°CC2HCl

H R18.6°C/2HCl

8. Otrzymywanie związków końcowych

Przykład IV. Mieszaninę zawierającą 4 części związku pośredniego nr 4 oraz 36 części kwasu siarkowego poddaje się mieszaniu przez pół godziny w temperaturze 0°C i przez pół godziny w temperaturze pokojowej.

Otrzymaną mnlszazizę reakcyjną wylewa się na pokruszony lód i całość ^kal^uje wodnym roztworem NH4OH. Otrzymany produkt ekstrahuje się douwhlorteltαzlm. a ekstrakt suszy się. sączy i odparowuje. Pozostałość przekształca się w sól kwasu szczawiowego w propanolu-R. Tak otrzymany produkt odsącza się i suszy uzyskując wydajność 3 części soli R-heptylo^^dwuhydrt-6-fezylosmidczo /’R.1-b7 tiazolu i kwasu kcoboksykaobtksyltwego o temperaturze topnienia 108.7°C /związek nr 34/.

Przykład V. Podczas mieszania. do roztworu zawierającego 9.8 części związku pośredniego nr 6 w 75 częściach trójchlorteltczu dodaje się kroplami 5 części chlorku tiony^. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze 50°C miliocznnę reakcyjną odparowuje się. a pozostałość rozpuszcza się w 100 częściach wodnego roztworu R N NCrCO3. Tak otrzymany roztwór miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 90°C. po czym oziębia i ekstrahuje tróJchloroeetanee. Ekstrakt suszy się. sączy i odparowuje. Otrzymaną pozostałość krystalizuje się z mieszaniny metylobenzenu i eteru naftowego uzyskując wydajność 3.5 części 6-/4-booetflnylt/-2-etylo-5.6-dwuhydooimnocdo /7.1^7 tiazolu o temperaturze topnienia 74.8°C /związek nr R/.

Przykład VI. 3.8 części związku zo 33 rozdziela się na R oraz S izomery za pomocą chromatografii kolumnowej /Chiracel OD®; heksanol /CH3H7OH-R 90:10/. Eluent zawierający frakcję /R/-/+/ odparowuje się. a pozostałość przekształca się w sól kwasu etcntdwukaobtksyltwlgo w R-propanolu. Otrzymany produkt odsącza się i suszy uzyskując 1.R części /R4.0%/ soli /R/-/+/-R-hekiylt-5.6_dwuhydro-6-fezyloieidazo-/2.R-U/-tiaotlu i kwasu karboksykarboksylooego /1:1/ o temperaturze topnienia 135.1°0; /= + 3R.23⁰ /stężenie = 1% CH3OH/ /związek nr 49/.

Wszystkie pozostałe związki wymienione w tabeli 3 i tabeli 4 zostały otrzymane według sposobów podanych w przykładach. których numery podane są w kolumnie zatytułowanej Przykład nr .

165 413

Tabela 3

Związek o wzorze 20

Związek nr	Przykład	r1	R²	Dane fizyczne Temperatura topnienia /°C/
nr	R
1	2	3	4	5	6
1	IV	4-Cl	CH3	CH3	1543/HNO3
2	V	4-Br	C2^H5	H	74,8
3	IV	H	CH3	CH3	157,3/ (COOH)2
4	IV	4-Cl	CHj	c₂h₅	136,5/HClO4
5	IV	3-Br	CH3	CH3	161,8/ (COOH)2
6	V	4-I	CH3	CH3	228,2/HClO^
7	IV	4-Br	CHj	CH3	154,5/ (COOH)2
8	IV	H	CA	H	164(rozk.) (COOH^
9	IV	3,4-Cl2	C2H5	H	148,2/ (COOH)2
10	IV	H	CH3	H	82,8
11	IV	4-Br	CH3	H	178,5/ (COOH>2
12	IV	3-Br	ch₃	H	142 /cykloheksanosulfonian/
13	IV	H		H	156,5 /cykloheksano- sulfonian
14	IV	3-Br	C3H7	H	146-147 /cykloheksa- uosulfiuiau
15	V	4-I	CH3	H	190,9/ (COOH)2
16	IV	4-Cl	^C3^H7	H	138,6/ (COOH)2
17	IV	3-NO₂	CH3	H	205,9/HCl
18	IV	3-NO2	C3H7	H	204-205,3/HCl
19	IV	H	C4H9	H	161,8 /cykloheksano sulfonian
20	IV	H	i-C^3H7	H	174,2/ (COOH>2
21	IV	3-Br	C4H9	H	189/HCl
22	IV	4-Br	C4H9	H	210,4/HCl
23	IV	3-N0₂	^1-ίύ^Η7	H	205 /rozk./ cyklohe- ksanosulfonian
24	IV	4-Br	^i-CA	H	207,7/HCl
25	IV	4-Br	C3H7	H	166,1/ (COOH)2
26	IV	4-Br	CfiHu	H	132,3/ (COOH)2
27	IV	4-Cl	X-^C3^H7	H	167,B/ (COOH)2
28	IV	3-Br	CfiHu	H	188,3/HCl
29	IV	3-Br	i-C3H₇	H	217 /rozkład/HCl
30	IV	3-Br	CAi	H	189,5-192/HCl
31	IV	4-Br	C5-H1	H	210,6/HCl
32	IV	H	C5H11	H	110,5/ (COOH)2
33	IV	H	C₆H13	H	110,1/ (COOH)2
34	IV	H	C₇H15	H	108,7/ (COOH)₂
35	IV	H	C8H17	H	149,2 /rozkład/ HCl
36	IV	H	C10H21	H	152,4/HCl
37	IV	H	C16_H33	H	149,7/HCl
38	IV	H	C11H23	H	143,8/HCl
39	IV	H	C4H9	H	150,1/HCl

165 413 dalszy ciąg tabeli 3

Związek nr	Przykład nr	R	r1	r2	Dane fizyczne
Temperatura top-
nienia /°C/
1	2	3	4	5	6
40	IV	H	^C12^H25	H	149,4/HCl
41	IV	H	C18H37	H	149,1/HCl
42	IV	H	C13H27	H	146,1/HCl
43	IV	4-Br	H	CH3	167,4/ (COOH)2
44	IV	H	H	CH3	186,3/ (COOH)2
45	IV	3,4-Cl2	H	CH3	170,3/ (OOOH)2
46	V	4-CH3O	H	CH3	175,7/ (COOH)2
47	V	2-CH3	C6H13	H	106,0/ (COOH)2
43	VI	H	^C6^H13	H	136,3/ (COOH)2/ (S)-(-) [aCJ0D (1%MeOH) = = -32,40°
49	VI	H	C6^H13	H	135,1/ (COOH>2

(R)-(+) [o]70° (1%MeOH) = = -32,23°

Tabela 4

Związek o wzorze 1

Związek nr	Przykład	Dane fizyczne Temperatura topnienia /°C/
nr	Ar	r1	r2
50	V	wzór 14	^C6^H13	H	122,6/ (COOH)2
51	V	wzór 15	^C6^H13	H	114,4/ (COOH>2
52	V	wzór 16	^C6^H13	H	116,1/3/2/(COOH)2
53	V	wzór 17	^C6^H13	H	105,5/ (COOH)2
54	V	wzór 19	C6^H13	H	79,2/ 2(COOH)2
55	V	wzór 18	C6H13	H	156,4/ 3(COOH)2

C. Badania farmakologiczne

Właściwości immunostymulujące związków wytworzonych sposobem według wynalazku można zilustrować za pomocą następującego testu.

Przykład VII.Współstymulujący efekt na wbudowywanie się 3H-tymidyny w tymocytach gryzoni stymulowanych preparatem Concanavalin A /opisano w Int.J.Immunopharm., 1, 233-237 (1979)/.

Pożywka , na której dokonano posiewu zawierała /MEM/ z dodatkiem 100 jednostek/ml penicyliny, 100 pg/ml streptomycyny oraz 2 mM L-glutaminy /GIBCO, Grand Island, New York/, a także 5% grasicy płodu cielęcia /FSC/.

Tymocyty myszy wypreparowano w sposób aseptyczny, rozdzielając igłą, a następnie za pomocą szczypiec umieszczono w płynie i odsączono przez sito wykonane z nylonu. Następnie komórki

165 413 przemywano dwukrotnie pożywką. Liczebność oraz żywotność komórek testowano za pomocą hemocytometru Neubauera. Przygotowano trzy porcje posiewu w luźno przykrytych plastikowych kapilarach o wymiarach 16 x 25 mm /falcon no. 3033/. Posiew zawierał 106 zdolnych do życia tymocytów, Cρucauavallu A /2 ig/ oraz testowany związek. Całkowita objętość posiewu wynosiła 1 ml . Kapilary z posiewem lukubowaup w temperaturze 37°C, w atmosferze zawierającej 5% CC^. Po 64 godzinnym okresie iukubowauia komórki poddano pulsowaniu przez 4 godziny, wprowadzając 1 7 Ci 7H-tymidyny. 7o tym czazls pożowki 7opoooo 7edeoUPkrpeme przemewaniu, etotoj^c 7 m1 0,9% NaCl oraz dwukrotnemu przemywaniu za pomocą 1 ml 5% kwasu trójchloeooctowego. Otrzymany osad rozpuszczono w 0,3 ml 0,5 N wodorotlenku sodu 1 przeniesiono do kuwety, dodając 10 ml preparatu Instagel. Wbudowywanie się Tymidyny nerzoGno a a ogocc7 zkekrpokeruu ckunyllakj-nego Packard Tri-Carb.

Efekt kootymulacyjny tekOowlnych związków ooreślano w nnatępujący sszρSó. Dla różnych stężeń testowanych związków o wzorze 1 obliczono stosunek liczby /zliczeń/ czm/zosikw w obecności ppeparatu Ccpuanavalian A /2271γπ11 i testowanego ewiązko do 7:i.cztoy cpm/posiew w obecności tylko preparatu Coucauavaliu A /2 ig/ml/.

Tabela 5 przedstawia stężenia / μΜ/ testowanych związków, przy których zaobserwowano maksymalne kρstymulacyjuk /tzn. maksymalna wartość stosunku/ efekty wbudowywania się 3t-tymidyny.

Tabela 5

Związek	Maksymalny efekt
nr	^stymulujący (μΜ)
1	2
18	1
20	5
21	1
22	1
23	1
25	1
26	0,1
30	0,5
31	0,1
32	0,1
33	0,1
34	0,1
35	0,1
36	1
37	1
39	1

Związek odniesienia: Levamisolk: 100 μΜ

165 413

R² xy.pl aktywowanie

H

Wzór 2 at-<^n

N H

Wzór i

_R1 cyklizację

-R¹

R² ^wri

H Wzór 3

Schemat

R²

Schemat 2

-> ^Ar—

OH

N H

Wzór 2

Wzór 1

R²

R

R²

R¹

165 413

Wzór 5

Wzór 2

Schemat 3 ^ArYw o

Wzór 7 h₂n

OyR²

W^R' * Wzór β

OR

RO—t-R²

W¹ R s

H₂N-C-NH2^

Wzór 9

Wzór 10

Schemat 6

165 413

Wzór 17 Wzór 18 Wzór 19

Wzór 16

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-arylo-5.6-dwuhydroimidazo /

2,l-b^tiazolu o ogólnym wzorze 1. w którym Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca. hydroksyl. C^_^ alkoksyl. grupę merkapto. grupę C1-6 alkilotio. C^_ć alkil. grupę nitrową. grupę aminową. grupę mono- lub dwu /^_₆ alkilo/aminową, grupę C^^ alkilokarbonyloaminową. grupę arylokarbonyloaminową. grupę C^ al kilo-sulfonyloaminową. trójfluorometyl. grupę cyjanową. grupę aminokarbonylową. grupę monolub dwu /Cj-6 alkilo/amino-karbonylową. grupę hydroksykarbonylową. grupę C^^ alkoksykarbonylową. grupę karboksyaldehydową. hydroksymetyl; pirydynyl; tienyl; furanyl lub furanyl ewentualnie podstawiony C^_₆ alkilem lub ttomem hhlooowca ; R IR niezależnie~dd siebim ozn-~ czają C1-R0 alkil. /C3-7 wykloalknlt/-CR_g alkii. C^-7 wykloclkni. a także jeden z podstawziIów R i R może oznaczać atom wodoru; każdy aryl niezależnie oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca. hydroksyl. C|_£ alkoksyl, Cj.g sUcII, grupę nitrową. grupę aminową. trójfiloroeetyi lub grupę cyjanową albo farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych imli z kwesdml d ub -teoeońotelrywonywh postaci tego związku. znamienny tym, że cyklizujl się związek pośredni o wzorze R. w którym R . R i Ar mają znaczenie podane dla związku 1. w obecności kwasu nieorganicznego lub organicznego albo środka chlorowcującego jako środka aktywującego ewentualnie w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i ewentualnie wyodrębnia się postać enazcjtmlryconą związku o wzorze 1 na drodze wymywania roztworu eieszznlny racemicznej nad stacjonarną fazą zawierającą centrum chiralności. a w oczsi potrzeby przekształca się związki o wzorze 1 w sól zc drodze traktowania farmakologicznie dopuszczalnym kwasem lub odwrotnie przekształca się sól w wolną zasadę przez traktowanie alkaliami.

R. Sposób według zastrz. 1. znamienny tym, że wyklnouje się związek o wzorze R. 2 w którym RR oznacza atom wodoru.

3. Sposób według zastrz. 1. znamienny tym, że cyklizuje się związek o wzorze R.

w którym Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 1 lub R podstawnikami niezależnie do siebie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca. grupę nitrową. hydroksyl. alkoksyl.

alkil. grupę C^^ aikilokarbonyltaeintoą lub aoyltkarbtnyioaenntwą. tienyl furanyl lub pirydynyl.

4. Sposób wwUug zzstrz. 1, znamienny tym. te ocynuje się zzóązek o wworze R. w którym r1 oznacza C^^ alkil. a Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca. grupę nitrową. metoksyl lub metyl.

5. Sposób medług zzstrz. znamienny tym. te cckllzuje 5-_elkilit--imino _oα-flnylo-4-tiαztlSno-3-etazoi w obecności kwasu nieorganicznego lub organicznego z wytworzeniem R-heksyio-5l6-douhydoo-6-fezyioimidazo /2,1-t^ tiazolu. który ewentualnie rozdziela się za pomocą poeparαtyonlj chromatografii kolumnowej nad stacjonarną fazą chira^ą otrzymując /R/-/+/-2-hekiyio-5.ć-douhydoo-ć-fezyloimndαot /’2.1_t^ tiazol i /S/-/-/-2_hlkiylo-5.6-dwuhydoo -6-fenyloSmidaoo /Ζ^-^ tiazol.