BG60587B1 - Имуностимулиращи 6-арил-5,6-дихидроимидазо(2,1-в)тиазолови производни - Google Patents

Имуностимулиращи 6-арил-5,6-дихидроимидазо(2,1-в)тиазолови производни Download PDF

Info

Publication number
BG60587B1
BG60587B1 BG93298A BG9329890A BG60587B1 BG 60587 B1 BG60587 B1 BG 60587B1 BG 93298 A BG93298 A BG 93298A BG 9329890 A BG9329890 A BG 9329890A BG 60587 B1 BG60587 B1 BG 60587B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
thiazole
alkyl
compounds
general formula
Prior art date
Application number
BG93298A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfons Raeymaekers
Leopold Roevens
Laerhoven Willy Van
Wauwe Jean Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of BG60587B1 publication Critical patent/BG60587B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията намират приложение за лечение на хора и топлокръвни животни, страдащи от нарушения и/или заболявания, свързани с увреждане или потисканена имунната система. Те се включват като активен компонент във фармацевтични състави.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до имуностимул пращи 6-арил-5,6-дихидроимидазо (2.1-Ь)-тиазолови производни, които намират приложение като фармакологични средства.
Предшестващо състояние на техниката
Известни са 6-апил-2,3,5,6-тетрахидроимидазо (2,1-Ь)-тиазолови производни, описани като антхелмитни средства, US 3274209. Приложението на 2,3.5,6-тетрахидро-6-финилимидазо (2,1-Ь)-тиазол за потискане развитието на непластични заболявания е описано в US 4584305. Имуностимулиращите свойства на /S/-/-/-
2.3.5.6- тетрахидро-6-фенилимидазо(2,1-Ь)тиазол. обикновено познат като Левамизол. са описани в Immunopharmacology 1.245-254 (1979) и Clin. exp. Immunol. 22.486-492 (1975). В Gazz. Chem. Ital„ 114.201204 (C.A. 101:211027f) е описано съединението 5,6-дихидро-3.5,6-трифенилимидазо (2.1-Ь)тиазол, а етилов естер на 5.6-дихидро-6-фетилимидазо-(2,1 -Ь)тиазол-3-оцетна киселина, дихидрохлорид е описан в J.Heterocycl. Chem., 19.343-348 (1982). Никое от посочените съединения не притежава някакви полезни фармакологични свойства или други свойства.
Техническа сигурност на изобретението
Съгласно изобретението са синтезирани нови 6-арил-5.6-дихидроимидазо (2,1 -Ь)-тиазолови производни, които се различават от известните досега къединения по това, че 2,3- връзката е ненаситена и че или L-10 място или 3-то място е заместено. Освен това, тези съединения проявяват иму ностимулиращи свойства, които са посилни от тези на известния левамизол.
Съгласно изобретението са синтезирани нови 6-арил-5,6-дихидроимидазо (2.1-Ь)-тиазолови производни с формула:
техни фармацевтично приемливи, присъединителни с киселини соли и техни стереохимични изомери, в която формула Аг означава фенил. незадължително заместен с 1 до 3 заместители. всеки поотделно избран от групата, халоген, хидрокси, С] ό алкилокси, меркапто, С( ь алкилтио, С алкил, нитро, амино, моно- и ди(С( 6 алкил) амино, 6 алкилкарбониламино. арилкарбониламино,, С алкилсулфониламино, трифлуорметил, циано, аминокарбонил, моно и ди(С,6 алкил) аминокарбонил. хидроксикарбонил, С алкилоксикарбонил, карбоксалдехид и хидроксиметил, пиридинил, тиенил, фуранил или фуранил, заместен с С, , алкил или хало, R1 и R2 поотделно означават Cf 20 алкил. (Сл. циклоалкил) С( ό алкил, С циклоалкил, арил или (арил)С| й алкил, и единият от R1 и R2 може също да бъде водород, или R1 и R2 взети заедно могат също така да образуват С, 6 алкандиилов радикал, всеки арил поотделно означава фенил. незадължително заместен с 1 до 3 заместителя, всеки поотделно избран от хало. хидрокси, С, 6 алкилокси, Cf ь алкил. нитро. амино, трифлуормител или циано.
В горепосочените дефиниции С 6 алкил означава наситени въглеводородни радикали с права или разклонена верига, имащи от 1 до 6 въгле2 родни атома, например метил етил, пропил, 1-метилетил. бутил, 1-метилпроиил. 2-метилпропил, 1,1-диметилетил, пентил, хексил и др., С, ,н алкил означава С, к алкил и негови по-висши хомолози. имащи от 7 до 20 въглеродни атома, такива като например хептил, октил, нонил, децил. ундецил, додецил, тридецил. тетрадецил, пентадецил,хексадецил, хептадецил, октадецил, нонадецил, аикозил и техни изомери с разклонена верига, С3, циклоалкил означава циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или циклохептил. С, 6 алкандиил означава двувалентни въглеводородни радикали с права или разклонена верига, имащи от 3 до 6 въглеродни атома, като например 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6хександиил и др., хало означава флуор, хлор, бром и йод.
Една подгрупа на съединенията с формула I включва тези съединения с формула I, в която R2 означава водород.
Друга подгрупа включва тези съединения с формула I, в която R2 е различен от водород.
Интересни съединения с формула I в гореопределените подгрупи са тези съединения с формула I, в която Аг е фенил. незадължително заместен с един до два заместителя, поотделно избрани от хало, нитро, хидрокси, С] 6 алкилокси, С, б алкил, С] йалкилкарбониламино и арилкарбониламино, тиенил, фуранил или пиридинил.
Осочено интересни съединения са тези съединения с формула I, в която R' означава С4 алкил и Аг означава фенил. незадължително заместен с един хало, нитро, метокси или метил.
Най-интересните съединения са 6/4-бромфенил/-2-хексил-5,6-дихидроимидазо (2,1-Ь)-тиазол, 6-/4-бромфе нил/-2-пентил-5.6-дихидроимидазо (2,1-Ь)-тиазол, 5,6-дихидро-2-пентил6-фенилимидазо (2,1-Ь)тиазол, 2-хексил-5.6-дихидро-6-фенилимидазо (2,1-б)тиазол, 2-хептил-5,6-дихидро6-фенилимидазо (2,1-б)тиазол и 5,6дихидро-2-октил-6-фенилимидазо (2,1-6) тиазол и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли и техните стереохимични изомери.
Предпочитани съединения са 2хексил-5.6-дихидро-6-фенилимидазо (2.1-6) тиазол. /8/-/-/-2-хексил-5,6дихидро-6-фенилимидазо (2,1-6) тиазол, /R/-/+/-2-хексил-5,6-дихидро6-фенилимидазо (2,1-6) тиазол, всички смеки на последните енантиомерни форми, както и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.
В зависимост от природата на различните заместители, съединенията с формула I могат да имат няколко асиметрични въглеродни атома. Освен ако не е споменато или посочено нещо друго, химическото обозначение на съединенията посочва сместа на всички възможни стереохимични изомери, като споменатите смеси съдържат всички диастереомери и енантиомери на основната молекулна структура. Абсолютната конфигурация на всеки хирален център може да бъде показана чрез ст ереохимичните обозначения R и S.
Стереохимичните изомерни форми на съединенията с формула I е очевидно, че се включват в обхвата на изобретението.
Съединенията с формула I имат основни свойства и следователно могат да бъдат превърнати н техните терапевтично активни нетоксични присъединителни с киселина соли чрез обработване с подходящи киселини, като например с неорганични кисели ни. например сипна киселина, бромоводородна киселина и др.. сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и др. или с органични киселини. такива като например оцетна, пропанова, чидроксиоцетна. 2-хидроксипропанова, 2-оксопропанова. оксалова, янтарна, адипинова, I'Ll-2-адипинова, /Е/-2-адипинова. 2-хидроксиадипинова, 2.3-дихидроксиадипинова. 2-хидрокси- 1,2,3-пропантрикарбоксилна киселина, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, 4метилбензенсулфонова, циклохексансулфаминова, 2-хидроксибензоена. 4амино-2-хидроксибензоена и други киселини. Обратно, солевата форма може да бъде превърната във форма та на свободна основа чрез обработване с основа.
Терминът фармацевтично прием5 ливи. присъединителни с киселина соли включва също солватите. които съединенията с формула I могат да образуват и споменатите солвати също се включват в обхвата на изобретението. Примери на такива солвати 10 са например хидратите, алкохолатите и други.
Съединенията с формула 1 могат удобно да се получат чрез циклизиране на междинно съединение с фор15 мула II в присъствието на подходящ активиращ реагент, по желание в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител.
Активация
Циклизация (I) (III)
Подходящи активиращи реагенти са реагенти, които могат да превърнат една хидрокси група в реактивос- 30 пособна отцепваща се група VV, такава като например неорганична и органична киселина, например халоводородни киселини, сярна киселина, фосфорна киселина, полифосфорна киселина, етилов естер на полифосфорна киселина, оцетна киселина и други киселини, халогениращи реагенти, например тионилхлорид, фос форен трихлорид, фосфорилхлорид, 40 цинков хлорид и други халогениращи реагенти, сулфониращи реагенти, например метансулфонилхлорид, метилбензолеулфонилхлорид и други, ацилиращи реагенти, например ан- 45 хидрид на оцетна, пропанова и бензоена киселина, ацетил. пропионил и бензоилхлорид, дихидратиращи реагенти, например дициклохексилкарбодиимид и други. Споменатата отцепваща се група VV в междинното съединение с формула III се представя например от хидроксониева група, хало група, например хлор или бром, 35 ацилна група, например ацетил, пропионил, бензоил и други или сулфонилокси група, например метансулфонилокси, метилбензенсулфонилокси и други подобни групи. Подходящи инертни спрямо реакцията разтворители са например ароматните въгле водороди, например бензен, метилбен зен. диметилбензен и други, халоге нирани въглеводороди, например дих лорметан, трихлорметан, тетрахлор метан и други, етери, напримертет рахидрофуран, 1,1'-оксибисетан, 1,4 диоксан и други, анхидрид на оцетна киселина и други или смес на такива разтворители. В някои случаи може да бъде благоприятно да се проведе циклизацията на междинното съединение е формула III в присъствието на основа, такава като например карбонат на алкал или алкалоземметал или хидрогенкарбонат, като например натриев карбонат, калиев карбонат и други или органична основа, такава като например терциерен амин, например Ν',Ν-лиетилетанамин, N.N-ли/
-мегилетил. атенамин и други. Споменатата реакция на циклизация мо5 же удобно да се извърши при стайна температура, въпреки че може да бъде благоприятно в дадени случаи да се нагрее реакционната смес слабо.
Съединенията с формула I могат да се получат също чрез взаимодейс10 твие на имидазолин с формула IV или негова еквивалентна тавтомерна тиолова форма, с реагент с формулата:
R1 - СН/VVl/ - С/=О/ - R' (V)
(IV) (V)
Циклизация (I)
---------------------->
Във формула V и по-нататък, VV1 означава реактивоспособна отцепваща 25 се група, такава като напмиер халоген, например хлор или бром, сулфонилокси група, например метансулфонилокси, бензенсулфонилокси, 4-метилбензенсулфонилокси и други. Спомена- 30 тата реакция на циклизация може да се извърши чрез разбъркване и при желание - нагряване на реакционната смес в инертен спрямо реакцията разтворител, незадължително в при- 35 съствието на подходяща основа. Подходящи разтворители са например алканоли. например метанол. етанол и други, кетони, например 2-пропанон.
4-мстил-2-пентанон и други, карбок- до силни киселини, например оцетна, пропанова и други киселини, ароматни въглеводороди, например бензев, метилбензен и други, халогенирани въглеводороди, например дихлорме- 45 тан, трихлорметан, тетрахлорметан и други, етери, например 1,Г-оксиби сетан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и други, допилярни апротни разтворители. например Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, пиридин и други, или смеси на такива разтворители. Подходящи основи са например неорганичните основи, например карбонати на алкалометални или алкалоземнометални. кисели карбонати, оксиди или хидроксиди, например натриев карбонат, натриев хидрогенкарбонат. калиев карбонат, натриев хидроксид. калиев хидроксид и други, наприев хидрид, или органични основи, като например алкалометални алкохолати, например натриев метилат, натриев етилат. калиев терц.бутилат и други, амини, например №-/1-метилетил/-2-пропанамин, Ν,Ν-диетилетанамин, 1,8-диазабицикло/5,4,0/ундец7-ен- и други подобни основи. За да се ускори реакцията, може да бъде благоприятно да се нагрее реакционната смес, по-специално да се нагрее реакционната смес при температура на кипенс на разтворителя на сместа под обратен хладник.
В някои случаи може да бъде удобно да взаимодейства пмидазолинът с формула IV със защитено производно на реагента с формула V, поспециално ацетал с формула VII, например диметил, диетил. етандиил или 5 иропанлиилацетал, като по този начин се получава междинното съединение с формула VI.
RO
(IV) (VII)
(VI)
Споменатото междинно съединение VI може след това да се циклизира до съединение с формула I чрез обработване с подходуща киселина, такава като например долна киселина, сярна киселина и други, карбоксилни киселини, например оцетна, пропанова, трихлороцетна, трифлуороцетна и други подобни киселини, в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител, както е посочено в процедурата по-горе.
Някои от междинните съединения и изходните продукти в горепосочените параграфи са познати и могат да се получат съгласно известни в 20 практиката методи за получаване на споменатите или подобни междинни съединения и изходни продукти, а някои от междинните съединения са номи. Някои от методите за получаване 25 ще бъдат описани по-подробно.
Междинните съединение с формула II са нови и обикновено могат да се получат от междинни кетони с формула VIII чрез реакция.
Редукцията може да се извърши 40 удобно чрез обработване на междинния кетон с формула VIII в подходящ инертен спрямо реакцията разтворител, с редуциращ агент, такъв като например алкалометален борохид- 45 рид, например литиев, калиев или за предпочитане натриев борохидрид, натриев цианоборохидрид, натриев три/1-метилпропил/борохидрид, натриев триетилборохидрид, натриев триметоксиборохидрид, натриев бис/ 2-метоксиетокси/алуминиев борохидрид, литиевоалуминиев хидрид, литиевотриалкоксиалкани и други подобни редуциращи реагенти. Подходящи разтворители са например вода, алканоли, например метанол. етанол. 1пропанол. 2-пропанол и други, етери, например 1,Г-оксибпсетан. тетрахидрофуран. 1,4-диоксан. 2-метоксиетанол. 2.2'-оксибиспропан. 1.2-диметоксиетан, 1,Г-оксибис/2-метоксиетан/ и други, ароматни въглеводороди, нап ример бензен, метилбензен, диметилбензен и други или смеси на такива разтворители.
В даден случаи междинните съединения с формула II могат да се получат също така чрез взаимодействие на епоксид с формула IX с тиазоламин с формула X:
________________________________> (II) (IX) (X)
Споменатата реакция може да се извърши удобно чрез разбъркване и по желание - нагряване на реакционната смес в инертен спрямо реакцията разтворител, по желание в присъствието на подходяща киселина. Подходящи инертни спрямо реакцията разтворители са ароматни въглеводороди. например бензен, метилбензен и други подобни, халогенирани въглеводороди, например дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и други, етер, например 1,1'-оксибисетан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и други, диполярен апротен разтворител.
например Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсулфоокис, ацетонитрил и други или смес на такива разтворители. Подходящи 20 киселини са органичните киселини.
като например 4-метилбензенсулфонова киселина, метансулфонова киселина и други.
Междинните съединения с форму25 ла VIII могат да се получат чрез Nалкилиране на тиазоламин с формула X с реагент с формулата XI, където VV означава реактивоспособна отцепваща се група, както е опреде30 лено по-горе.
(XI) (X)
Споменатата реакция на N-алки- 40 лиране може да се извършичрез разбъркване и по желание нагряване на реакционната смес в инертен спрямо реакцията разтворител. Като пример на инертен спрямо реакцията разтво- 45 рител могат да бъдат споменати алканоли, например метанол, етанол, 2 пропанол, 1-бутанол и други, кетони, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и други, ароматни въглеводороди, например бензен, метилбензен и други, халогенирани въглеводороди, например дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и други, етери, например 1,Г-оксибисетан, тетра хидрофуран, 1,4-диоксан и други, естери, например етилацетат и други, диполярни апротни разтворители, например N.N-димстилформамид. Ν,Νдиметилацетамид, диметилсулфоокис, ацетонитрил и други или смеси на такива разтворители. В някои случаи може да бъде подходящо прибавянето на алкалометален бодил, такъв като например калиев йодид и други.
Междинните съединения с форму5 ла IV могат да се получат чрез циклизиране на диамин с формула XII с реагент с формула L-C/=S/-L XIII. в която L означава подходяща отцепваща се група.
N Н 4- 1 -С/—Ъ! I /--NH . v / \
Агу V- / kJ / \ N λ
NH, H
(XII) (ΧΠΙ) (IV)
Като типичен пример на реагенти с формула XIII могат да се посочат 20 тиокарбамид, карбонотионов дихлорид. серовъглерод, 1,1’-карбонотиолбис/1 Н-имидазол/ и други подобни реагенти.
Споменатата реакция на циклизация може удобно да се извърши чрез разбъркване и по желание нагруване на реакционната смес в инертен спрямо реакцията разтворител, такъв като например ароматен въглеводород, например бензен, метилбензен, диметилбензен и други, халогениран въглеводород, например трихлорметан, тетрахлорметан, хлорбензен и други, етер, например 1,Г-оксибисетан, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан и други, диполярен апротен разтворител, например Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид. диметилсулфоксид, 1-метил-2-пиролидинон, пиридин, метилпиридин, тетрахидротиофен, 1,1диоксид и други, или смес на такива разтворители. В някои случаи обаче може да се предпочете да се нагрява реакционната смес без разтворител. Освен това може да бъде подходящо към реакционната смес да се приба ви основа, такава като например амин, например N.N-диетилетанамин, Ν-/1метилетил/-2-пропанамин. 4-метилморфолин и други подобни амини. Когато споменатият реагент с формула XIII е серовъглерод, реакцията мо25 же също така да се проведе удобно в присъствието на вода или на алканол. като например метанол, етанол, пропанол и други, в присъствието на основа, като например натриев хидрок30 сид. калиев хидроксид и други. В даден случай, последната реакция може също така да се извърши в алкален разтворител, като например пиридин и други в присъствието на фос35 фит като например дифенилфосфит.
Междинните съединения с формула XII обикновено могат да се получат, като се следват известни методи Ann. Chem. 494, 143 (1932). В даден 40 случай диамините с формула XII могат да се получат също чрез взаимодействие на подходящо заместен алдехид Аг-СНО с алкалометален цианид, например натриев или калиев ци45 анид и други, в присъствието на амоняк или на негова присъединителна с киселина сол, такава като амониев хидрохлорид if други. Така подученият аминонитрил може да се редуцира до диамин XII като се следват познати в практиката методи на ре- 5 дукция, като например каталитично хидрираие с паладий върху въглен, платина върху въглен. Ранейникел и други, в подходящ разтворител, като например алкаиол, например метаиол, етанол. 2-пропанол и други, етер, нап- 10 ример 1, Г-оксибисетан, 2.2’-оксибис пронан, тстрахидрофуран. 1.4-диоксан, ароматен въглеводород, например бензен. метилбензен и други, в присъствието на подходяща киселина, например солна киселина, бромоводородна киселина и други.
М еждинните съединения с формула X на свой ред могат да се получат чрез взаимодействие на междинното съединение с формула V с тиокарбамид с формула XIV:
S
II + H.N-C-NH,
R1
(V) (XIV)
Споменатата реакция може да се извърши удобно, като се следва описаната по-горе процедура за получаването на съединенията с формула I от междинните съединения с формули IV и V.
В даден случай междинните съединения с формула X могат също да се получат чрез взаимодействие на междинното съединение с формула VII с тиокарбамид с формула XIV и последващо циклизиране на така 25 полученото междинно съединение с формула XV с подходяща киселина, както е описано по-горе за получаването на съединенията с формула I от междинните съединения IV 30 и VII.
OR
RO--R2
W'^R‘
S
II + H.N-C-NH, (VII) (XIV)
H OR
(XV) (X)
------>
Чисти стереохимични изомери на съединенията с формула 1 могат да се получат чрез прилагането на познати в практиката процедури. Диас- 45 тереоизомерите могат да се разделят чрез методи на физическо разделяне, такива като селективна кристализация и хроматографски техники, например разпределение в противоток, течна хроматография и други, а енантиомерите могат да се разделят един от друг чрез селективна кристализация на техните диастереоизомерни соди с оптичноактивнп киселини или за предпочитане чрез хроматографски техники, например чрез течна хроматография. като се използва хирална стационарна фаза, като например подходящо дериватизирана целулоза, например три/диметилкарбамоил/целулоза/Chiracel OD® и други. Чисти стереохимични изомери могат да се получат от съответните чисти стереохимични изомери на подходящите изходни продукти, при условие, че реакцията протича стереоспецифично.
Твърде неочаквано съединенията от изобретението, са много по-активни имуностимулиращи агенти, отколкото известното съединение /S/-/-/-
2,3.5,6-тетрахилро-6-фенилимидазо/ 2,1-Ь/-тиазол, описано в (US 3274209, US 4584305), което е поднато под името левамизол. По-добрите имуностимулиращи свойства на съединенията съгласно изобретението могат ясно да се демонстрират чрез измерване на повишено включване на ЗН@тимидин в Конканавалин А-днимулирани тимоцити на мишка в присъствие на микромоларни количества от настоящите съединения. Докато съединението / S/-/-/-2,3.5,6-тетрахидроб-фенилимидазо/2.1 -Ь/-тиазол (левамизол) проявява своя максимален костимулаторен ефект едва при около 100 цМ Immunopharmacology. 1.246 (1979): “включването на Ή-тимидив е максимално при концентрация в граници от 50 uG/'ml (~200μΜ)), το настоящите съединения проявяват максимални ко-стимелаторни ефекти при концентрация в граници от 0,1 до около ΙμΜ. Така е установено, че съединенията съгласно изобретението са активни в концентрация от 100 до 1000 пъти по-ниска в сравнение със съединението от нивото на техниката.
Изненадващо е установено, че междинните съединения с формули II и V III също имат имуностимулиращи свойства, както може да се демонстрира чрез описаната по-горе методика. Съединенията с формула VIII, в които Ar. R1 и R2 имат посочените при формула 1 значения, при условие, че R2 е различно от водород, когато Аг е фенил, метоксифенил, 4-флуорофенил или 2-тиенил и R1 е метил, етил или фенилметил. и R2 е резлично от фенил, метил или фенилметил, когато Аг е фенил. 4-халофенил, 4-нитрофенил или метоксифенил и R1 е водород или фенил са нови съединения.
С оглед на техните по-добри имуностимулиращи свойства съединенията с формула I и междинните съединения с формули II и VIII са полезни за лечението на хора и топлокръвни животни, страдащи от разстройства и/или заболявания на имунната система.Типичен пример на такива разстройства и/или болести са например бактериални или вирусни инфекции, като брадавици, херпес симплекс, вирусен хепатит, СПИН и други, туберкулоза, ревматични нарушения и други. От особен интерес е използването на настоящите съединения като спомагателни средства при терапия на неопластични болести. Това използване включва лечение със съединенията с формули I, съответно II или VIII едновременно с антинеопластичната терапия, както и лекуването на пациенти, веднъж подлагани на антинеопластична терапия при риск от повтаряне на болестта. Антинеопластичната терапия включва изместиите методи за лекуване на лица, страдащи от злокачествени болести, като хирургическа намеса, радиотерапия или химиотерапия.
Съединенията съгласно изобретението и междинните съединения могат да бъдат включени във фармацев тични форми за приложение. За получаване на фармацевтичните състави съгласно изобретението ефективно количество от съединение с формула I. съответно II или VIII във вид на присъединителна с киселина сол или на база се смесва хомогенно с фармацевтично приемлив носител, различен в зависимост от желаната форма за приложение. Желателно е фармацевтичните състави да бъдат във вид на единична доза за орално, ректално. подкожно или парентерално приложение. Например за приготвяне на състави за орално приложение може да се използва носител, представляващ обикновено фармацевтична среда като вода, гликоли. алкохоли и др., при което се получават орални течни препарати като суспензии, сиропи и разтвори. Твърди носители като нишестета, захаз, каолин, смазващи вещества, свързващи вещества, пълнители и др. се използват за получаване на прахове, хапчета, капсули и таблети. Поради това, че се приемат лесно, таблетките и капсулите са най-благоприятната орална форма за единично дозиране, като в този случай е очевидна необходимостта от използване на твърди фармацевтични носители. За парентералните състави като носител обикновено се използва стерилна вода, поне в голяма част въпреки другите ингредиенти. например за подпомагане на разтворимостта. Могат да се получат разтвори, в които носителят е физиологичен разтвор или смес на физиологичен разтвор и разтвор на глюкоза. Могат да се приготвят също така и суспензии за инжектиране, в който случай могат да се използват подходящи течни носители, суспендиращи агенти и други. При съставите подходящи за подкожно прилагане носителят незадължително включва агент, който усилва проникването и/или подходящ умокрящ агент, незадължително смесен с подходящи полезни прибавки в минимални количества, които полезни прибавки не причиняват съществени увреждания върху кожата. Споменатите полезни прибавки могат да улеснят приложението към кожата и/или да бъдат от полза за приготвянето на желаните състави. Тези състави могат да се нанесат по различен начин, например трансдермално, локално или като помада. Присъединителните с киселини соли на съединенията с формула I и междинните съединения с формули II и VIII поради тяхната повишена разтворимост във вода в сравнение със съответната основа, са очевидно по-подходящи за получаването на водни състави.
Особено благоприятно е гореспоменатите фармацевтични състави да се приготвят във вид на дозирана единица, за да се приема дозата лесно и равномерно. Дозираната единица, както е използван този термин в описанието и претенциите, се отнася до физическа единица, която е подходяща като неразделна доза, като всяка единица съдържа предварително изчислено количество активен ингредиент, което да даде желания терапевтичен ефект, заедно с необходимия фармацевтичен носител. Примери на такива форми на дозирани единици са таблетките включващи такива с резка за пречупване и покрити таблетки, капсули, дражета, пакетирани прахчета, желатинови капсули, разтвори или суспензии за инжектиране, пълна чаена лъжичка, пълна супена лъжица и др. и техни разделени помалки дози. Количеството на активния ингредиент за единица доза може да варира от 0,1 до 500 mg, особено от 0,5 до 100 mg и за предпочи тапи от 2 до 40 mg.
С оглед на ползата от въпросните съединения и междинните съединения като имуностимулиращи средства, изобретението осигурява също така метод за лекуване на хора и толпокръвни животни, страдащи от нарушения и/или заболявания. при които е увредена имунната система, като споменатият метод включва даване на хора или на топлокръвни животни на ефективно имуностимулиращо количество от съединение с формула I или междинно съединение с формула II или VIII, негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол или негов стереохимичен изомер, в смес с фармацевтичен носител. Специалистите в областта на лекуването на лица, страдащи от нарушения и/ или болести, при които е увредена имунната система, могат лесно да определят ефективното имуностимулиращо количество от съединенията с формула I и междинните съединения II или VIII от тестовите резултати, представени по-нататък в текста. Очаква се, че една ефективна дневна доза от съединение с формула I или междинно съединение II или VIII е от 0.01 nig/kg до 5 mg/kg телесно тегло. за предпочитане от 0.04 mg/kg до
2,5 mg/kg телесно тегло дневно. Може да е подходящо да се даде необходимата доза като единична доза или разделена на две. три. четири или повече дози при подходящи интервали през деня. Споменатите разделени дози могат да се формулират като единици дозирани форми. Очевидно е, че споменатата ефективна дневна доза зависи от условията, реакцията на лекуваното лице, остротата на нарушението и/или заболяването и оценката на лекаря, предписващ съединенията на изобретението и че споменатото ефективно количество може съ ответно да бъде намалено или увеличено.
Споменатите по-горе граници на ефективното количество са следователно само ориентировъчни и не ограничават обхвата на изобретението, нито неговото използване.
В друг аспект, изобретението осигурява метод за лечение на пациенти. страдащи от неопластични болести, като споменатият метод включва приложението на ефективно имуностимулиращо количество от съединение с формула I или междинно съединение с формула II или VIII едновременно с антинеопластична терапия, като например хирургическа намеса, радиотерапия и особено хемотерапия. Като примери на неопластични лекарства, които могат да бъдат използвани в хемотерапията съгласно настоящия метод, могат да бъдат посочени анцитабин (циклокситидин), азатиоприн, блеомицини, бусулфан, калустерон. кармустин, хлорамбуцин, цисплатин, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, доксорубицин (адриамицин), дромостанолон пропионат, епитиостанол (епитиоадростанол). естрамустин фосфат, етопозид. флуорурацил, диетилстилбестрол дифосфат. хидроксикарбамид. ломустин. меленгеетрол, мелфалан, 6меркаптопурин. метотрексат, митобронитол, митомицин С, митоподозид, митотан, микофенолова киселина, нимустин, пипоброман, пипосулфан, преднимустин. прокарбазин, разоксан, тегафур. тенипозид, тестолактон. тиетилентиофосфорамид, тиогуанин, тиазеквон, трофосфамид, урамустин, винбластин, винкристин, виндезин и други антинео-пластични лекарства.
Съгласно метода на изобретението, ефективно антинеопластично количество от антинеопластично лекарство, по-специално едно или повече от лекарствата, «.поменати по-горе, се прилага па лицето, което трябва ла 61,де лекувано, едновременно, отделно или последователно, с ефективно и.муностимулиращо количество от съединение с формула I или междинно съединение с формула II или VIII. Обикновено се приема, че една ефективна лоза от антинсопластичното лекарство ще бъде такава, каквато се използва обикновено в антинеопластичната терапия и ефективното имуностимулиращо количество от съединение с формула I или междинно съединение с формула П или VIII ще бъде в границата от 0,01 mg/kg до 5 mg/ kg телесно тегло, за предпочитане от 0,04 mg/kg до 2,5 mg/kg.
Споменатият метод допълнително включва също така лекуване на пациенти при риск от повтаряне на болестта. след като вече е била проведена антинеопластична терапия, с ефективно имуностимулиращо лекарство от осъединение с формула I или междинно съединение с формула II или VIII.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери имат за цел да илюстрират, а не да ограничат изобретението. Освен ако не е посочено нещо друго, всички части тук са тегловни.
А. Получаване на междинни съединения.
Пример 1.
а) Към разбъркан разтвор на 21 части октадеканал в 65 части дихлорметан и 50 части 1,4-диоксан се прибавя на капки 34,1 части бром. След разбъркване в продължение на 4 h при стайна температура реакционната смес се излива в 250 части вода. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява, при което се получават 28 части (95%) 2-бро.мооктадеканал (междинно съединение 1).
б) Смес на 6,7 части тиокарбамид. 28 части междинно съединение 1 и 80 части етанол се разбъркват в продължение на 1 h при температура на кипене на разтворителя на сместа. Реакционната смес се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява, при което се получават 11.8 части (45%) 5-хексадецил-2-тиазоламин (междинно съединение 2).
Пример 2. Смес от 6 части 5-хептил-2-тиазоламин (получен като междинно съединение 2). 6 части 2-бром-
1- фенилетанон и 120 части ацетонитрил се разбърква една нощ при стайна температура. Утайката се отфилтрира, промива се с 2,2'-оксибиспропан. суши се и се получава 10 части
2- /5-хептил-2,3-дихидро-3-тиазолил/ -1-фенилетанон хидробромид (междинно съединение 3).
Пример 3. Към разбъркана и охладена (ледена баня) смес от 10 части междинно съединение 3 в 120 части метанол се прибавя на порции 1 част натриев тетрахидроборат. След разбъркване в продължение на 2 h при стайна температура реакционната смес се разрежда със 100 части вода и общата смес се изпарява. Остатъкът се разбърква с вода, филтрира се и се разтваря в трихлорметан. Този разтвор се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът кристализира из 2-пропанол и се получава 5.3 части 5-хептил-2,3-дихидро-2-и.мино-афенил-3-тиазолетанол, т.топене 123,5° С (междинно съединение 4).
По подобен начин се получават междинните съединения, пасачени в таблици 1 и 2.
Таблица I
Межд. съед. № R R1 R- Физични данни
5 4-CI CH, CH? 152,2C
6 4-Вг C21T H 166.1 C
7 Н ch3 CHS 140,5C
8 4-С1 CH. C2Hy 143,5C
9 З-Вг CH, CH3 146,8C
10 4-1 CH, CH3 156,7UC
11 4-Вг CH, CH3 146,5C
12 Н C,H. H 146,4C
13 3.4-CI, C.H, H 138,7”C
14 4-Вг CH, H 162,7UC
15 Н CH, H 141.3°C
16 З-Вг CH, H 146,3UC
17 Н c,H7 H 137,2°C
18 З-Вг c,H7 H 122,8°C
19 4-1 CH, H 176,8°C
20 4-С1 CH. H 162,9°C
21 3-NO2 CH, H 167,1 °C
22 3-no2 СзН 7 H 94.5°C
23 Η СД H 125.7°C
24 Η i-C,H. H 148°C
25 3-Br c4h_, H 95,8C
26 4-Br H 170,5uC
27 3-NO2 i-C,H, H 102,5C
28 4-Br i-C,H, H 170,5C
29 4-Br C,H. H 167,7«C
30 4-Br е.»,, H 144,2°C
31 4-CI i-C,H7 H 183-185°C
32 3-Br с6н,з H 87,6C
33 3-Br i-C,H7 H 119,1C
34 3-Br A H 73,7C
35 H СД H 124,9°C
36 4-Br H 159, l'’C
37 H СЛ, H 118,50C
38 H cxHt7 H 120°C
39 H c,A, H
Межд. съед. № R R1 R2 Физични данни
40 Н Н
41 Н син:з Н -
42 Н с12н;. Н -
43 Н с1Хн,. н -
44 н с1Лнг н -
45 4-Вг н сн, 141,6°С
46 3.4-С1, н сн, 16Г’С
47 4-СН,0 н сн, 129,7С
48(*) Н С„Нг н -
49 2-СН, СД, н 155,1°С/НВг
(*) Вместо метанол, като разтворил използван етанол
Таблица 2
Межд. съед. № R R’ R2 Физични данни
50 с6н13 Н 193,5°С/НС1
51 с6н„ Н 135,8°С/НС1
52 о- с6н„ Н 242,9°С/2НВг
53 с6н„ Н 183,8°С/НС1
54 с6н„ н 186,0°С/2НС1
55 С6Н|3 н 218,6С/2НС1
Пример 4.
а) Смес от 51 части 2-бром-1-/2тиенил/етанон. 28,5 части 5-метил-2тиазоламин и 240 части ацетонитрил се разбърква в продължение на 1 h . като през това време се нагряма върху водна баня. След охлаждане утайката се филтрира, промива се с етанол и се суши под вакуум, при което се получават 54 части 2-/2,3-дихидро-2-имино-5-метил-3-тиазолил/-1 -/ 2-тиенил/етанон хидробромид, точка на топене 2О7.5-2О8С (междинно съединение 56).
б) Смес от 38 части от междинно съединение 56. 19 части оцетен анхидрид, 19 части пиридин и 300 части трихлорметан се нагрява в продължение на 6 h на парна баня. След охлаждане реакционната смес се промива с NHuOH. Органичният слой се отделя, суши се, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се прекристализира из метилбензен, при което се получават 20 части ГЧ-/2,2-дихидро-3-/ 2-оксо-2-/2-тиенил/етил/-5-метил-2тиазолил-иден/ацетамид. точка на топене 187-188,5°С (междинно съединение 57).
в) Към разбъркана суспензия на 7 части междинно съединение 57 в 100 части метанол се прибавя на капки 0.95 части натриев тетрахидроборат. След разбъркване за 1 h при стайна температура разтворителят се изпарява. Остатъкът се разбърква във вола и се екстрахира с трихлорметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се прекристализира из метилбензен. при което се получават 6 части М-/2,3-дихидро-3/2-хидрокси-2-/2-тиенил/етил/-
5-метил-2-тиазолилиден/ацетамид, точка на топене 114-115оС@ (междинно съединение 58).
По подобен начин се получава също N-/2,3-дихидро/-3-/2-хидрокси-2 /2-тиенил/етил/-4-метил-2-тиазолилиден/ацетамид, точка на топене 105,5-107С (междинно съединение 59).
Б. Получаване на крайните съединения.
Пример 5.
Смес от 4 части междинно съединение 4 и 36 части сярна киселина се разбърква в продължение на 1/2 h при температура О°С и за 1/2 h при стайта температура. Реакционната смес се излива върху натрошен лед и общата смес се алкализира с NH4OH. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се превръща в оксалатна сол в 2пропанол. Продуктът се филтрира и се суши, при което се получават 3 части 2-хептил-5,6-дихидро-6-финилимидазо /2,1-Ь/ тиазол оксалат, точка на топене 108,7°С (съединение 34).
Пример 6.
Към разбъркан разтвор от 9,8 части междинно съединение 6 в 76 части трихлорметан се прибавя на капки 5 частитионилхлорид. След разбъркване в продължение на 1 h при температура 50°С реакционната смес се изпарява и остатъкът се разбърква в 100 части Na,CO3, 2N. Този разтвор се разбърква за 1 h при 90°С, охлажда се и се екстрахира с трихлборметан. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се кристализира из смес на метилбензен и петролев етер, при което се получават 3,5 части 6-/4-бромфенил/-2етил-5,6-дихидроимидазо/2,1 -Ь/тиазол, точка на топене 74,8°С (съединение 2).
Пример 7.
Към разбъркано и охладено (О°С) количество от 16 части тионилхлорид се прибавя на порции 5,5 части междинно съединение 58, като през това време температурата се по.цържа под 10С. След разбъркване в продължение на 2 11 при стайна температура се прибавят 50 части оцетен анхидрид при температура пол 20С. Образуваният ацетилхлорид се дестилира (136С) и остатъкът се изпарява. Полученото масло се разтваря в смес от вода и солна киселина. След филтриране този разтвор се алкализира с NH4OH и се екстрахира с метилбензен. Екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се превръща в оксалатна сол в 2-пропанол. Солта се филтрира, промива се с 2-пропанон и се суши, при което се получава 1.5 части /±/-5,6-дихидро-2-метил-6- /2-тиенил/имидазо/ 2,1 b/тиазол оксалат. точка на топене 170-171,5°С (съединение 56).
Пример 8.
Към разтвор от 5.3 части /S/-/+/ -2-меркапто-4-фенил-2-имидазолин) САЩ патент 3274209) в 63 части оцетна киселина се прибавят 6,2 части 2-бром-окталдехид. След разбъркване в продължение на 1 1/2 h при температура на кипене на разтворителя на сместа, разтворителят се изпарява. Остатъкът се разбърква във вода и общата смес се алкализира с NH4OH. Свободната основа се екстрахира с метилбензен и екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се превръща в оксалатна сол в 2-пропаиол. Солта се филтрира и се суши, при което се получават 3.1 части (27,4%) продукт, точка на топене 132,7С. Матерната луга се изпарява и остатъкът се разбърква с NH4OH. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, филтрира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; СН,С1,/ CH,OH/NH,/ 97:5:2,5. Елуентът на желаната фракция се изпарява и ос татъкът се превръща в оксалатна сол както по-горе; при което се получава
1.6 части (14.2%) продукт, точка на топене 136.3С. Общ добив: 4,7 части (41,6%) / S / - / - / - 2 - х е к с и л - 5.6 - д и х и д ро-б-фенилимидазо/2,1 -Ь/тиазол оксалат (1:1) (съдениение 50). /d/2%/ фракция 2/=-32.40/конц.= 1 % в сн,он/.
Съединение 51 се получава по подобен начин, като се използва метанол като разтворител вместо оцетна киселина и се нагрява при температура на кипене на разтворителя на сместа в продължение на 15 h вместо за 1 1/2 h.
Съединение 52 се получава по подобен начин, като най-напред се нагрява при температура на кипене на разтворителя на сместа в продължение на 17 h, след това се заменя разтворителят с оцетна киселина и нагряването при температура на кипене на разтворителя на сместа продължава 15 h.
Пример 9.
Смес от 1.78 части 2-меркапто-4фенил-2-имидазолин, 44,5 части тетрахидрофуран и 0,92 части дисперсия на натриев хидрид в минерално масло (50%) се разбърква в продължение на 45 min при стайна температура. Прибавя се 1,5 части 2-хлорциклохексанон и разбъркването продължава 2 h. Реакционната смес се разрежда с вода и след това се изпарява. Остатъкът се разбърква в HCI 2N за 15 min и след това общата смес се алкализира с NH4OH. Продуктът се екстрахира с дихлорметан и екстрактът се суши, филтлира се и се изпарява. Остатъкът се пречиства 2 пъти чрез колонна хроматография (силикагел; СН,С1,/СН,ОН 95:5; СН,С12/СН,ОН/‘ CH,OH/NH3/ 97:2:1). Елуентът на желаната фракция се изпарява и остатъкът се прев
6()587 ръта в оксалагна со.т в тетрахилрофуран. Солта се филтрира и се суши. при което се получават 1,6 части (46,2%) 2.3,5,6.7,8-хсксахилро-2-фенил-имидазо/2.1 -Ь/бензотиазол оксалат (1:1), точка на топене 146,2С (съединение 53).
Пример 10.
3.8 части от съединение 33 се разделят в R и S изомери чрез препаративна колонна хроматография (Chiracel ОГ)% хексанол) 2-С.Н.ОН 90:10/. Елуеитът на /R/-/+/ фракцията се изпарява и остатъкът се превръща в оксалатна сол в 2-пропанол. Продуктът се филтрира и се суши, при което се получава 1,2 части (24,0%) /R-/-+-/-2-хексил-5,6-дихидТаблица 3 ро-6-фенилимилазо-/2,1 -б/тиазол оксалат (1:1), точка на топене 135,1С; /6/’%= +32,23 (конц.= 1% в СН,ОН/ 5 (съединение 54).
При изпаряване на елуента на / S-/-/ фракцията и подобно обработване както за /R-/+/ фракцията се получава 1,1 части (22,0%) /S/-/-/2-хексил-5.6-лихидро-6-фенилимида10 зо/2.l-b/тиазол оксалат (1:1), точка на топуене 142,2С; /а/’^ -32,34 (конц. = 1% в СН,ОН/ (съединение 50).
Всички съединения, посочени в •5 таблица 3 и таблица 4 се получават, като се следва процедурата на примера. цитиран в колоната, озаглавена Пример № w
Съед. № Пример № R R' R2 Физични данни/т. т. °C
1 5 4-CI СН, СН, 154.4/HNO,
2 6 4-Вг с,н, Н 74,8
3 5 Н СН. СН, 157.3/(СООН),
4 5 4-CI СН, с.1% 136.5/НСЮ4
5 5 З-Вг СН, СН, 161,8/(СООН),
6 6 4-1 СН, СН, 228,2/НСЮ4
7 5 4-Вг снз снз 154,5/(СООН)2
8 5 Н С.н, н 164 (разлагане)/СООН),
9 5 3.4-С1, с.н. н 148,2/(СООН),
10 5 Н СН, н 82.8
11 5 4-Вг СН, н 178.5/(СООН)2
12 5 З-Вг СН, н 142/циклохексансулфамат
13 5 Н с,н. н 156,5/циклохексансулфамат
14 5 З-Вг СА н 146-147/циклохексансулфамат
15 6 4-1 СН, н 190,9/(СООН)2
16 5 4-С1 с,н7 н 138,6/(СООН)2
17 5 3-no2 СН, н 205,9/НС!
Съел. № Пример N'_’ R R1 R2 Физични данни/т. т. С
18 5 3-NO, C3H7 н 204-205.3/HCI
19 5 H C4H4 н 161,8/циклохексансулфамат
20 5 H i-C,H, н 174,2/(СООН)2
21 5 3-Br с4нч н 189/НС1
22 5 4-Br СД н 210,4/НС1
23 5 3-NO2 i-c,H. н 205 (разлагане)/циклохексансулфамат
24 5 4-Br i-C,H. н 207.7/HCI
25 5 4-Br C,H, н 166,1/(СООН)2
26 5 4-Br ЦДз н 132,3/(СООН),
27 5 4-0 i-C,H. н 167,8/(СООН)2
28 5 3-Br СЛз н 188,3/НС1
29 5 3-Br i-C,H, н 217(разлагане/НС!
30 5 3-Br СЛ н 189,5-192/НС1
31 5 4-Br счн„ н 210,6/НС1
32 5 H С5Нн н 1 Ю,5/(СООН)2
33 5 H СД3 н 110,1/(СООН),
34 5 H с-н,5 н Ю8,7/(СООН),
35 5 H csh17 н 149,2(разлагане)/НС1
36 5 H с10н21 н 152,5/НС1
37 5 H с16н33 н 149,7/НС1
38 5 H С|(Н„ н 143,8/НС1
39 5 H С4Н9 н 150,1 /НС1
40 5 H С.Л н 149,4/НС1
41 5 H С.Лз: н 149,1 /НС1
42 5 H с1Лн27 н 146,1 /НС1
43 5 4-Br н СН, 167,4/(СООН)2
44 5 H н СН, 186,3/(СООН)2
45 5 3,4-CI, н СН, 170,3/(СООН)2
46 6 4-CH,O н СНз 175,7/(СООН)2
47 6 2-CH, с.н.з и Ю6,0/(СООН),
48 8 H с6н5 н 216,1/(СООН)2
49 8 H сЛЛгС* ,Н 150,4/(СООН)2
50 8 or 10 H Н 136,3/(C))H)2/(S)-() [oc]2°d1 %МеОН=-32,40|)
51 8 H н 124,1/(СООН)2
52 8 H с.С6 Нн н 188,1/(СООН)2
53 9 H (СН2)4- 146,2/(СООН)2
54 10 H сл н 135,1/(COOH)2/(R)-(+) [ос]2°01 %МеОН=4-32,23и
Таолица 4
R
Съед. Νθ Пример Аг R' R- Физични данни/т. τ. С
55 7 Н сн3 182,5-184/(СООН),
56 •7 / (У СН, л Η 170-171,5/(СООН)2
57 6 ύ- С6Н,з Η 122,6/(СООН),
58 6 а chH„ Η 114,4/(СООН),
59 6 о СД, 6 1 л Η 116,1/3/2(СООН)2
60 6 Η Ю5,5/(СООН)2
61 6 о ς,Η.Λ Η 79.2/2(СООН)2
62 6 NOH CeH.3 Η 156.4/3(СООН),
В.Фармакологични примери Имуностимулиращите свойства на настоящите съединения могат да се демонстрират в следващите опитни процедури.
Пример 11. Състимулиращ ефект по отношение включването на 3Н-тимидин в тимоцити на мишка, стимулирани от Конкавалин А. (описано в 45 Int.J.Immunopharm., 1, 233-237/1979).
Културна среда, състояща се от минимална есенциална среда на Earte /МЕМ/ с добавка на 100 U/ml, пенецилин, 100 mg/μΐ стрептомицин и 40 2 тМ I-глутамин (GIBCO, Grand
Island. N.Y.), заедно с 5% говежди серум (FCS).
Културна процедура.
Тимуси от мишка се отстраняват асептично, разнищват се с форцепс в студена културна среда и се филтрира през найлонова тъкан. След това клетките се промиват 2 пъти със среда. Броят на клетките и тестването на жизнеспособността се определя в хемоцитометър на 1\епЬаиегл Културите се създават в 3 повторения в хлабаво затворени пластмасови епруветки с размери 16 х 25 mm (Falcon N 3033). Културите съдържат 10 жизнеспособни тимоцити. Con А (2 pg) и изпитваното съединение в общ обем от 1,0 ml. Епруветките се инкубират при температура 37С в атмосфера на 5% CO,. След инкубация в продължение на 64 h. клетките се пулсират за 4 h чрез прибавяне на 1 pCi Ήтимидин. След това културите се обработват чрез промиване с 2 ml 0,9% NaCi 1 път и след това се промиват 2 пъти с 1 ml 5% трихлороцетна киселина. Получената утайка се разтваря в 0,3 1 0.5 N натриев хидроксид.
Таблица 5 прехвърля се в градуирани епруветки и се прибавят IB ml Instagel. Вкюлчването се измерва, като се използва 5 Packard Tri-Carb течен сцинтилационен спектрометър.
Стимулиращият ефект на изпитваните съединения се определя, както следва. За различни концентрации от изпитваното съединение с форму10 ла I се изчислява съотношението между броя на срт (култура в присъствието на Конкавалин А) 2 mg/ml и изпитваното съединение и броя на срт (култура в присъствието на Кон15 кавалин А) 2 mg/ml самостоятелно. Таблица 5 показва концентрацията (тМ) на изпитваното съединение, при която се наблюдават максимални стимулиращи ефекти (т.е. максимално 20 изчислено съотношение) по отношение включването на ’Н-тимидин.
Съедин. Νθ Макс.състимулиращ ефект (μΜ)
18 1
20 5
21 1
22 1
23 1
25 1
26 0,1
30 0.5
31 0.1
32 0.1
33 0.1
34 0,1
35 0.1
36 1
37 1
39 1
Известно съединение: левамизол: 100 μΜ
Г. Примери <а състави
Следващите формулировки са примери за типични фармацевтични състави във формата на дозирана единица, подходяща за системно приложение към топлокръвни животни съгласно изобретението.
„Активен ингредиент“- както е използван този термин в примерите, се отнася до съединение с формула I, негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол или негов стереохимичен изомер.
Пример 12: Капки за приемане през устата. 500 грама активен ингредиент се разтваря в 0,5 I 2-хидроксипропанова киселина и 1,5 I полиетиленгликол при температура 6080С. След охлаждане до 30-40С се прибавят 35 I полиетиленгликол и сместа се разбърква добре. След това се прибавя разтвор на 1750 g натриев захарин в 2.5 I пречистена вода и при разбъркване се прибавя 2,5 1 коксова ароматизираща добавка и полиетиленгликол до довеждане обема до 50 1, осигурявайки разтвор за даване на капки през устата, съдържащ 10 mg/ml от активния ивгредиент. Полученият разтвор се пълни в подходящи контейнери.
Пример 13: Орални разтвори.
g метил 4-хидроксибензоат и I g пропил 4-хидроксибензоат се разтварят в 4 I кипяща пречистена вода. В 3 1 от този разтвор се разтварят найнапред 10 g 2,3-дихидрокси-адипинова киселина, а след това 20 g от активния ингредиент. Последният разтвор се смесва с останалата част от първия разтвор и към него се прибавят 12 1 1,2,3-пропантриол и 3 I сорбитол, 70% разтвор. 40 g натриев захарин се разтварят в 0,5 I вода и се прибавя 2 ml есенция от малина и 2 ml есенция от цариградско грозде. Последният разтвор се смесва с пре дишния. прибавя се вода до получаване на общ обем от 20 I, като се осигурява орален разтвор, съдържащ 5 mg активен ингредиент за пълна чаена лъжичка (5 ml), полученият разтвор се пълни в подходящи контейнери.
Пример 14: Капсули. 20 g от активния ингредиент, 6 g натриев лаурил сулфат. 56 g нишесте. 56 g лактоза, 0.8 g колоиден силициев диоксид и 1.2 g магнезиев стеарат се разбъркват енергично заедно. Получената смес се пълни след това в 1000 подходящо втвърдени желатинови капсули, като всяка от тях съдържа 20 mg от активния ингредиент.
Пример 15: Таблетки, покрити с филм. Получаване сърцевината на таблетките. Смес от 100 g активен ингредиент, 570 g лактоза и 200 g нишесте се размесва добре и след това се овлажнява с разтвор на 5 g натриев додецилеулфат и 10 g поливинилпиролидон (Kollidin-K 90®) в около 200 ml вода. Влажната прохообразна смес се пресява, суши се и се пресява отново. След това се прибавят 100 g микрокристална целулоза (Avicel®) и 15 g хидрирано растително масло (Sterotec®). Цялата смес се размесва добре и се пресува в таблетки, като се получават 10,000 таблетки, всяка съдържаща 10 mg активен ингредиент.
Покритие. Към разтвор на 10 g метилцелулоза (Methocel 60 HG®) в 75 ml денатуриран етанол се прибавя разтвор на 5 g етилцелулоза (Ethocel 22 cps ®) в 150 ml дихлорметан. След това се прибавят 75 ml дихлорметан и 2.5 ml 1,2,3-пропантриол. Стопяват се 10 g полиетиленгликол и се разтваря в 75 ml дихлорметан. Последният разтвор се прибавя към предишния разтвор и след това се прибавя 2,5 g магнезиев октадеканоат, 5 g по22
6()587 ливинилииролидон и 30 ml концентрирана оцветена суспензия (Opaspray К-1-2109к') и цялата смес се хомогенизира. С ърцевините на таблетките се 5 покриват с така получената смес в апарат за нанасяне на покритие.
Пример 16: Разтвори за инжектиране. 1.8 g метил 4-хидроксибензоат и 0,2 g пропил 4-хидроксибензоат се разтварят в около 0,5 1 кипяща вода 10 за инжектиране. След охлаждане до около 50С при разбъркване се прибавя 4 g млечна киселина, 0.05 g полиетиленгликол и 4 g активен ингредиент. Разтворът се охлажда до стай- 15 на температура и се прибавя вода за инжектиране за довеждане обема до 1 1. при което се получава разтвор, съдържаш 4 mg активен ингредиент за милилитър. Разтворът се стерилизира чрез филтриране (САЩ патент XVII р. 811) и се напълва в стерилни контейнери.
Пример 17: Супозитори. 3 g активен ингредиент се разтваря в разтвор от 3 g 2,3-дихидроксиоксалова киселина в 25 ml полиетиленгликол 400. 12 g повърхностно активно вещество (SPAN®) и триглицериди (Witepsol 555®) 300 g се стопяват заедно. Пое- 30 ледната смес се размесва добре с първия разтвор. Така получената смес се излива в матрици при температура 3738С, за да се образуват 100 супозитори, всеки от тях съдържащ 30 mg 35 активен ингредиент.

Claims (8)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения с общата формула I
    45 и техните фермацевтично приемливи присъединителни с киселини соли или техни стереохимични изомери. в която формула Аг означава фенил. в даден случай заместен с 1 до 3 заместителя. независимо елин от друг избрани от хало. хидрокси. С алкилокси. меркапто. С, алкилтио. С, алкил. нитро. моно- и ди (С алкил)амино. С алкилкарбониламино, арилкарбониламино. С, й алкилеулфониламино. трифлуорметил, циано, аминокарбонил, моно- и ди (С, h алкил )аминокарбонил. хидроксикарбонил. С, 6 алкоксикарбонил. карбоксалдехид и хидроксиметил; пириди^ц тиенил. фуранил или фуранил, заместен с С, алкил или хало, R1 и R2 незивисимо елин от друг С алкил, (С,. циклоалкил) С, п алкил. С,. циклоалкил, арил или ( арил) С, ь алкил. и единият от заместителите R1 и R2 може да бъде също водород; или R1 и R2 взети заедно също могат да образуват С. й алкандиилов радикал, всеки арил самостоятелно означава фенил. в даден случай заместен с 1 до 3 заместители, независимо един от друг избрани от хало, хидрокси, С алкилокси. С 6 алкил, нитро, амино, трифлуорметил или циано.
  2. 2. Съединение съгласно претенция
    1, характеризиращо се с това, че R2 означава водород.
  3. 3. Съединение съгласно претенция
    2, характеризиращо се с това, че Аг означава фенил. по избор заместен с един или два заместителя, независимо елин от друг избрани от хало, нитро. хидрокси. С алкокси, С, й алкил, С алкилкарбониламино или алкилкарбониламино. тиенил. фуранил или пирилинил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция
    3, характеризиращо се с това, че R1 означава С410 алкил и Аг означава фенил, по избор заместен с един от заместителите хало, нитро, мегокси или метил.
  5. 5. C i.c/iiиleutie съгласно претенция
    4, характеризиращо се с това, че съедин синята са 6-/4-бромфенил/-2хексид-5.6-дихидроимидазо/2.1-Ь/тиазол; 6-/4-бромфенил/-2-пентил-5,6дихидроимидазо/2,1 -b/тиазол: 5,6-дихидро-2-пентил-6-фенилимидазо/2.1b/тиазол: 2-хсксил-5.6-дихидро-6-фенилимидазо/2.1 -b/тиазол; 2-хептил-
    5.6- дихидро-6-фенилимидазо/ 2,1 -Ь/тиазол и 5.6-, 1ихидро-2-октил-6-фенилимидазо/2,1-b/тиазол; техни фармацевтично приемливи приеьединителни с киселини соли или техни стереохимични изомери.
  6. 6. Съединение съгласно претенция
    5, характеризиращо се с това, че съединението представлява 2-хексил-
    5.6- дихидро-6-фенилимилазо/2,1 -Ь/ тиазол; /S/-/-/-2-хексил-5,6-дихидро-
    6-фенилимидазо/2.1 -Ь/-тиазол; /R//+/-2-хексил-5.6-дихидро-6-фенилимидазо/2, l-b/тиазол. смес от споменатите енантиомери или техни фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли.
  7. 7. Съединения с общата формула в която Аг. R' и R2 имат посочените в претенция 1 значения, при условие, че R2 е различно от водород, когато Аг е фенил.метоксифенил. 4-флуорофенил или 2-тиенил и R1 е метил, етил или фенилметил; и R2 е различно от фенил, метил или фенилметил, когато Аг е фенил, 4-халофенил, 4нитрофенил или метоксифенил и R1 е водород или фенил, техни фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли или техни стереохимични изомерни форми.
    9. Имуностимулиращ състав, характеризиращ се с това, че съдържа инертен носител и като активен ингредиент ефективно имуностимулиращо количество от съединение с формула I съгласно претенции 1 до 6.
    10. Метод за лечение на хора и топлокръвни животни с увредена имунна система, характеризиращ се с това, че хората и животните се третират системно с ефективно имуностимулиращо количество от съединение с формула I съгласно претенции 1 до 6.
    11. Метод за получаване на съединения с формула I съгласно претенции 1 до 6, характеризиращ се с това, че се състои в
    а) циклизиране на междинно съединение с обща формула II техни фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли или техни стереохимични изомери. в която формула Ar. R1 и R2 са дефинирани както в претенция 1.
  8. 8. Съединения с обща формула в която Аг, R1 и R2 имат значенията, посочени за формула I, в присъствието на активиращ реагент, в даден случай в присъствието на инертен по отношение на реакцията разтворител или
    б) 1111К.1ЦЗИр;П1С н.л ИМНЛаЗО.ЩН С обща формула в която R' и R-’ имат посочените за формула I значения, a VV означава реактивоспособна отцепваща се група и R означава метил или етил или и двете R-групи взети заедно образуват етандиил или пропанлиилов радикал и последващо циклизиране на така полученото междинно съединение с обща формула в която Ar притежава значенията, по- 10 сочени за формула I, с реагент с обща формула
    R'-CH(W')-C(=O)-R2 (V)
    15 в която R1 и R2 имат значенията, посочени за формула I и W1 означава реактивоспособна отцепваща се група, в присъствие на инертен по отношение на реакцията разтворител, при 20 желание в присъствие на основа или
    в) взаимодействие на имидазолин с обща формула VI и ацетал с обща формула
    25 OR
    I
    R1 — СН — С -- OR (VII)
    I I
    W R2 30
    R2
    R' (VI) чрез обработка с подходяща киселина:
    г) разделяне на етантиомерите на съединенията с обща формула I чрез елуиране на разтвор на рацемичната смес над хирална стационарна фаза и при желание съединенията с формула 1 се превръщат във вид на сол чрез обработване с фармацевтично приемлива киселина, или обратно, солта се превръща в свободна основа чрез обработка с основи и/или получаване на техни стереохимични изомери.
BG93298A 1989-11-24 1990-11-22 Имуностимулиращи 6-арил-5,6-дихидроимидазо(2,1-в)тиазолови производни BG60587B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44084289A 1989-11-24 1989-11-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60587B1 true BG60587B1 (bg) 1995-09-29

Family

ID=23750399

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG93298A BG60587B1 (bg) 1989-11-24 1990-11-22 Имуностимулиращи 6-арил-5,6-дихидроимидазо(2,1-в)тиазолови производни

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0430334B1 (bg)
JP (1) JPH03170487A (bg)
KR (1) KR910009714A (bg)
CN (1) CN1032754C (bg)
AT (1) ATE127795T1 (bg)
AU (1) AU630766B2 (bg)
BG (1) BG60587B1 (bg)
CA (1) CA2028756A1 (bg)
CZ (1) CZ281422B6 (bg)
DE (1) DE69022370T2 (bg)
FI (1) FI93459C (bg)
HU (1) HU206361B (bg)
IE (1) IE67656B1 (bg)
IL (1) IL96435A (bg)
MY (1) MY131024A (bg)
NO (1) NO300065B1 (bg)
NZ (1) NZ236026A (bg)
PL (1) PL165413B1 (bg)
PT (1) PT95978B (bg)
RO (1) RO108869B1 (bg)
RU (1) RU2051153C1 (bg)
YU (1) YU47955B (bg)
ZA (1) ZA909445B (bg)
ZM (1) ZM5390A1 (bg)
ZW (1) ZW17890A1 (bg)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0524055A1 (fr) * 1991-07-19 1993-01-20 Synthelabo Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
US6165253A (en) * 1994-05-23 2000-12-26 New Jersey Institute Of Technology Apparatus for removal of volatile organic compounds from gaseous mixtures
EP1797880A3 (en) * 1999-01-29 2010-04-28 Board Of Trustees Of The University Of Illinois P53 inhibitors and their use for the treatment of cancer, hyperthermia, hypoxia, a burn, trauma to the central nervous system, a seizure, acute inflammation, tissue ageing, preservation of organs for transplant and preparation of a host for bone marrow transplant
ATE380548T1 (de) * 1999-01-29 2007-12-15 Univ Illinois Verwendung von p53 inhibitoren zur behandlung von nebenerscheinungen bei der krebstherapie
MX2007003795A (es) 2004-09-28 2007-07-11 Quark Biotech Inc Oligoribonucleotidos y metodos de uso de los mismos para tratamiento de la alopecia, insuficiencia renal aguda y otras enfermedades.
US7825099B2 (en) 2006-01-20 2010-11-02 Quark Pharmaceuticals, Inc. Treatment or prevention of oto-pathologies by inhibition of pro-apoptotic genes
US7910566B2 (en) 2006-03-09 2011-03-22 Quark Pharmaceuticals Inc. Prevention and treatment of acute renal failure and other kidney diseases by inhibition of p53 by siRNA
US8785408B2 (en) 2007-06-27 2014-07-22 Quark Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for reducing or protecting against delayed graft function (DGF)
CN104557979A (zh) * 2013-10-23 2015-04-29 丹阳恒安化学科技研究所有限公司 盐酸左旋咪唑的制备方法
RU2763739C1 (ru) * 2021-06-28 2021-12-30 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (Z)-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-(((Z)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы, обладающие противомикробной активностью
WO2023093700A1 (zh) * 2021-11-29 2023-06-01 中国海洋大学 咪唑并噻唑衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU409983B2 (en) * 1965-07-19 1970-12-31 Imperial Chemical Industries Of Australia New Zealand Limited Process for the manufacture of thia zolidines and thiazolidines produced thereby
GB1444743A (en) * 1973-09-20 1976-08-04 Pfizer Ltd 7-substituted imidazo-1,1-b-thiazolium and 9-substituted thiazolo-3,2-a-benzimidazolium derivatives having hypogly caemic and/or growth promotant properties
US4340738A (en) * 1979-06-21 1982-07-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. 2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]benzothiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
CN1052117A (zh) 1991-06-12
NZ236026A (en) 1992-03-26
NO905086D0 (no) 1990-11-23
PL165413B1 (pl) 1994-12-30
FI905788A (fi) 1991-05-25
KR910009714A (ko) 1991-06-28
RO108869B1 (ro) 1994-09-30
PT95978B (pt) 1998-01-30
CZ580390A3 (en) 1996-06-12
FI93459C (fi) 1995-04-10
PT95978A (pt) 1991-09-13
CA2028756A1 (en) 1991-05-25
CN1032754C (zh) 1996-09-11
ZA909445B (en) 1992-07-29
NO300065B1 (no) 1997-04-01
AU6680990A (en) 1991-05-30
ZW17890A1 (en) 1992-07-08
EP0430334B1 (en) 1995-09-13
ATE127795T1 (de) 1995-09-15
DE69022370D1 (de) 1995-10-19
FI93459B (fi) 1994-12-30
IE904241A1 (en) 1991-06-05
IE67656B1 (en) 1996-04-17
IL96435A (en) 1995-03-15
HUT59414A (en) 1992-05-28
CZ281422B6 (cs) 1996-09-11
JPH03170487A (ja) 1991-07-24
RU2051153C1 (ru) 1995-12-27
AU630766B2 (en) 1992-11-05
HU206361B (en) 1992-10-28
DE69022370T2 (de) 1996-03-14
ZM5390A1 (en) 1992-06-30
NO905086L (no) 1991-05-27
FI905788A0 (fi) 1990-11-23
PL287907A1 (en) 1992-04-21
IL96435A0 (en) 1991-08-16
YU220890A (sh) 1992-12-21
EP0430334A1 (en) 1991-06-05
YU47955B (sh) 1996-07-24
MY131024A (en) 2007-07-31
HU907633D0 (en) 1991-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60101479T2 (de) Betacarbolinderivate als phosphodiesterase-inhibitoren
JP4084410B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体リガンドとして有用なテトラヒドロナフチリヂン誘導体
ES2935173T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de imidazotiadiazol e imidazopiridazina como inhibidores del receptor activado por proteasa 4 (PAR4) para tratar la agregación plaquetaria
DE60005695T2 (de) Oxazol- und thiazolderivate für die sekretionsförderung von neurotrophin
AU2001236698A1 (en) 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors
NZ244429A (en) Benzoxazole and benzothiazole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU6143899A (en) Fused pyridine inhibitors of cgmp phosphodiesterase
AU2012240026A1 (en) Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases
WO2004041279A1 (en) Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
BG60587B1 (bg) Имуностимулиращи 6-арил-5,6-дихидроимидазо(2,1-в)тиазолови производни
JPH09315973A (ja) 特定の４−アリール−５−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジンを含む医薬組成物
JPH11503121A (ja) アミジン誘導体
EP3259256B1 (en) Compounds and methods for inducing browning of white adipose tissue
US5212192A (en) Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole derivatives
KR0168978B1 (ko) 헤테로고리 접합 티아졸 유도체
BRPI0813777B1 (pt) composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US5527915A (en) Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydroimidazo[2,1-beta]thiazole derivatives
CZ280883B6 (cs) 3-/1H-Indazol-3-yl/-4-pyridinaminy, způsob a meziprodukty pro jejich přípravu a jejich použití jako léčiv
JPS61205275A (ja) 新規の８‐チオテトラヒドロキノリン誘導体及びそれらの塩
KR100636515B1 (ko) 신규 형태의 축합 피리다지논 화합물
US6004954A (en) Condensed thiazine derivatives, their production and use thereof
IL109651A (en) History of H3) -2 (- Aminothiazole
JP2010534231A (ja) デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するための化合物