RU2051153C1 - Производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6-дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция - Google Patents
Производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6-дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2051153C1 RU2051153C1 SU904831684A SU4831684A RU2051153C1 RU 2051153 C1 RU2051153 C1 RU 2051153C1 SU 904831684 A SU904831684 A SU 904831684A SU 4831684 A SU4831684 A SU 4831684A RU 2051153 C1 RU2051153 C1 RU 2051153C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- derivatives
- thiazole
- pharmaceutically acceptable
- alkyl
- cyclohexyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 5
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- -1 (cyclohexyl)methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 51
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKNDEKYQRZXCMG-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=C2SC(CCCCCC)=CN2CC1C1=CC=CC=C1 ZKNDEKYQRZXCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=C2SCCN2CC1C1=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- WXVUCMFEGJUVTN-UHFFFAOYSA-N phenyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 WXVUCMFEGJUVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- ZKNDEKYQRZXCMG-MRXNPFEDSA-N (6s)-2-hexyl-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1([C@H]2CN3C=C(SC3=N2)CCCCCC)=CC=CC=C1 ZKNDEKYQRZXCMG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAOAIQDBUQQGQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imino-5-methyl-1,3-thiazol-3-yl)-1-thiophen-2-ylethanone;hydrobromide Chemical compound Br.N=C1SC(C)=CN1CC(=O)C1=CC=CS1 KAOAIQDBUQQGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USCJAKKSTRBWJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-heptyl-2-imino-1,3-thiazol-3-yl)-1-phenylethanol Chemical compound N=C1SC(CCCCCCC)=CN1CC(O)C1=CC=CC=C1 USCJAKKSTRBWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYLLRFXETDLLDE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-heptyl-2-imino-1,3-thiazol-3-yl)-1-phenylethanone;hydrobromide Chemical compound Br.N=C1SC(CCCCCCC)=CN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 HYLLRFXETDLLDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHWNENCHFSDZQP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-thiophen-2-ylethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CS1 UHWNENCHFSDZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVLWUDKKPUDRIZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromooctanal Chemical compound CCCCCCC(Br)C=O MVLWUDKKPUDRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCHNWURRBFGQCD-UHFFFAOYSA-N 2-chlorocyclohexan-1-one Chemical compound ClC1CCCCC1=O CCHNWURRBFGQCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPWYNBJRNACMBL-UHFFFAOYSA-N 2-heptyl-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=C2SC(CCCCCCC)=CN2CC1C1=CC=CC=C1 NPWYNBJRNACMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHVDPDDZRVMPC-UHFFFAOYSA-N 2-octyl-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=C2SC(CCCCCCCC)=CN2CC1C1=CC=CC=C1 AQHVDPDDZRVMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRXNWZDDMUGDW-UHFFFAOYSA-N 2-pentyl-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=C2SC(CCCCC)=CN2CC1C1=CC=CC=C1 GZRXNWZDDMUGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MABUPVNEGYIKOI-UHFFFAOYSA-N 4-phenylimidazolidine-2-thione Chemical compound N1C(=S)NCC1C1=CC=CC=C1 MABUPVNEGYIKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNOGSSUZDLBROJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CCC1=CN=C(N)S1 HNOGSSUZDLBROJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOMKWWRVNXKSAN-UHFFFAOYSA-N 5-heptyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CCCCCCCC1=CN=C(N)S1 GOMKWWRVNXKSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQMKEZMRLDGAR-UHFFFAOYSA-N 5-hexadecyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC1=CN=C(N)S1 RJQMKEZMRLDGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYXFWNECACQNT-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromophenyl)-2-ethyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=C2SC(CC)=CN2CC1C1=CC=C(Br)C=C1 RYYXFWNECACQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKYINBTOKECCU-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromophenyl)-2-hexyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound N1=C2SC(CCCCCC)=CN2CC1C1=CC=C(Br)C=C1 QIKYINBTOKECCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADXCKRAVPSHRGJ-SECBINFHSA-N C1[C@@H](N=CN1S)C2=CC=CC=C2 Chemical compound C1[C@@H](N=CN1S)C2=CC=CC=C2 ADXCKRAVPSHRGJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N Melengestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 UDKABVSQKJNZBH-DWNQPYOZSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- SVTNFVYWKXNABL-PKLMIRHRSA-N OC(=O)C(O)=O.C1([C@H]2CN3C=C(SC3=N2)CCCCCC)=CC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@H]2CN3C=C(SC3=N2)CCCCCC)=CC=CC=C1 SVTNFVYWKXNABL-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol diphosphate Chemical compound C=1C=C(OP(O)(O)=O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000297 fosfestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004805 melengestrol Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002367 phosphate rock Substances 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical class OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, в частности в качестве соединений с иммуностимулирующей активностью для создания лечебных композиций. Сущность изобретения: производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2.1-b]тиазола ф-лы I, где Ar -фенил, не- или замещенный галогеном, C1-C6 алкокси-, C1-C6 алкил-, нитрогруппой или двумя галогенами, пиридинил, тиенил, фуранил, R1 и R2 независимы C1-C20 алкил, циклогексил)метил; циклогексил или фенил: один из R1 и R2 может быть водородом или вместе образовывать алкилфенильный радикал, или их фармацевтически приемлемые соли или их стереохимические изомерные формы. Производные 2-имино-тиазола ф-лы II в качестве промежуточных продуктов для получения соединений ф-лы I. Получение последних ведут циклизацией соединения ф-лы II в инертном растворителе в присутствии активирующего агента. Иммуностимулирующая композиция содержит в инертном носителе 0,1-500 мг на одну дозу. Структура соединений ф-лы I и II указаны в тексте описания. 4 с. п. ф-лы, 5 табл.
Description
Известны (патент США N 3274209) 6-арил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1-b] тиазол производные, которые применялись как глистогонное средство. Использование 2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазола для лечения опухолевых заболеваний было описано в патенте США N 4584305. Иммуностимулирующие свойства [S]-[-]-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо [2,1-b]тиазол, известного под названием левамизол были описаны в Immunofarmacology 1, 1979, 245-254; clin exp.Immunol, 22, 1975, 486-492; и в ссылках к этим статьям. Соединение 5,6-дигидро-3,5,6-трифенилмидазо[2,1-b] тиазол описано в Gazz.Chim.Ital, 114, 1984, 201-204 (СА; 101; 211027) и соединение 5,6-дигидро-6-фенилимидазо[2,1-b] -уксусной кислоты этиловый эфир, дигидрохлорид в I.Heterocycl. Chem, 19, 1982 343-348. Ни одно из соединений не проявило никаких полезных фармакологических или других свойств.
Соединения согласно данному изобретению отличаются от известных тем, что 2,3-связь является ненасыщенной и положение 2 и/или 3 является замещенным. Данные соединения обладают неожиданно значительно большими возможностями как иммуностимулирующее средство по сравнению с известным левамизолом.
Данное изобретение относится к новым производным 6-арил-5,6-дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, имеющим общую формулу I
Ar R1 их фармацевтически пригодным солям присоединения кислот и стереохимическим изомерам,
где Аr это фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-С6-алкилокси-, С1-С6-алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиснил, фуранил;
R1 и R2 каждый может быть С1-С20-алкил, циклогексил) метил или фенил, один из R1 и R2 может быть водородом; R1 и R2 совместно могут образовывать С3-С6-алкандиилрадикал.
Ar R1 их фармацевтически пригодным солям присоединения кислот и стереохимическим изомерам,
где Аr это фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-С6-алкилокси-, С1-С6-алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиснил, фуранил;
R1 и R2 каждый может быть С1-С20-алкил, циклогексил) метил или фенил, один из R1 и R2 может быть водородом; R1 и R2 совместно могут образовывать С3-С6-алкандиилрадикал.
В приведенных выше определениях С1-С6-алкил является линейным и разветвленным углеводородным радикалом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, гексил и т.п. С1-С20-алкил означает С1-С6-алкил и их высшие гомологи, имеющие от 7 до 20 атомов углерода, такие, как, например, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, эйкозил и их разветвленные изомеры; С3-С7-циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; С3-С6-алкадиил означает двухвалентные линейные или разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие, как, например, 1,3-пропандиил, 1,6-гексадиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентадиил и т.д. галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Определенная подгруппа из веществ, описываемых формулой I, определенных ранее в тексте, включает соединения, где R2 водород. Другая определенная подгруппа из веществ, описываемых формулой I, включает соединения, где R2 не является водородом. Представляют интерес соединения формулы I из упомянутых ранее подгрупп, в которых Ar фенил, при необходимости замещенный от 1 до 2 независимо выбранных заместителей из группы: галоген, нитро-, гидроксил, С1-С6-алкилокси-, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилкарбониламино и арилкарбониламино, тиенил, фуранил или пиридинил.
Особый интерес из упомянутой выше группы интересных соединений представляют соединения, где R1 С4-С10-алкил и Ar фенил, частично замещенный на галоген, нитро-, метоксигруппы или метил.
Наиболее интересными соединениями являются 6-(4-бромфенил)-2-гексил-5,6-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол; 6-(4-бромофенил)-2-пентил-5,6-дигидроимидазо-2,1-тиа- зол; 5,6-дигидро-2-пентил-6-фенилимидазо[2,1-b]тиазол; 2-гексил-5,6-дигидро-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазол; 2-гептил-5,6- дигидро-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазол; и 5,6-дигидро-2-октил-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазол, их фармацевтически пригодные кислые соли и их стереоизомеры.
Предпочтительными соединениями являются 2-гексил-5,6-дигидро-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазол; [S] -[-] -2-гексил-5,6- дигидро-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазол; [R]-[+]-2-гексил-5,6-дигидро-6-фенилимидазо [2, 1-b]тиазол; все смеси последних упомянутых энантиомеров, также, как и их фармакологически пригодные кислые соли.
В зависимости от природы заместителей, соединения формулы I имеют несколько асимметричных атомов углерода. За исключением особо оговоренных случаев химическое название соединения означает смесь всех возможных стереоизомеров, упомянутые смеси содержат диастереоизомеры и энантиомеры основных молекул. Точная конфигурация каждого хирального центра может отличаться стереохимическими указателями R и S.
Данное изобретение охватывает также стереохимические изомеры соединений формулы I.
Соединения формулы I, имеющие основные свойства, могут быть превращены в терапевтически активные нетоксичные соли присоединения кислот путем обработки соответствующими кислотами, такими, как, например, неорганические кислоты, хлористоводородная, бромистоводородная и т.п. серная, азотная, фосфорная и т.п. или органическими кислотами, такими, как, например, уксусная, пропановая, оксиуксусная, 2-оксипропановая, 2-оксопропановая, этандионовая, пропандионовая, бутандионовая, [Z] -2-бутендионовая, [E]-2-бутендионовая, 2-оксибутендионовая, 2,3-диоксибу- тендионовая, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфиновая, этансульфоновая, бензосульфоновая, 4-метилбензосуль- фоновая, циклогексансульфаминовая, 2-оксибензойная, и т.п. Обратное превращение может быть осуществимо путем обработки соли щелочью.
Термин "фармацевтически пригодные соли" также включает сольваты, которые могут образовывать соединения формулы I и упомянутые сольваты охватываются данным изобретением. Примерами таких сольватов служат, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Соединения формулы I могут быть получены путем циклизации промежуточного вещества формулы II в присутствии соответствующего реагента, при необходимости в подходящем инертном растворителе
ArR1 ArR1
Соответствующие активирующие реагенты включают реагенты, которые могут превращать гидроксильную группу в реакционную остаточную группу W, также, как, например, неорганические и органические кислоты, галогенводородные кислоты, серная, фосфорная, полифосфорная, этиловый эфир полифосфорной кислоты, уксусная и т.п. кислоты, галогенирующие реагенты, например, тионилхлорид, трихлорид фосфора, фосфорилхлорид, хлорид цинка и подобные галогенирующие реагенты; сульфонилирующие реагенты, например, метансульфонил хлорид, метилбензосульфонилхлорид и т.п. ацилирующие реагенты, например, уксусная, пропановая кислоты, бензангидрид, ацетил, пропионил и бензоилхлориды; дегидратирующие реагенты, например, дициклогексикарбодиимид и т.п. Упомянутая остаточная группа W в промежуточном веществе III представляет, например, гидроксоний, галогены, т.е. ионы хлора и брома, ацильная группа, т. е. ацетил, пропионил, бензоил и т.п. или сульфонилоксигруппа, т.е. сульфонилоксиметан, метилсульфонилоксибензол и т.п. Подходящими инертными растворителями являются, например, ароматические углеводороды, т.е. бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. галоидозамещенные углеводороды, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. эфиры, например, тетрагидрофуран, 1,1'-оксибисэтан, 1,4-диоксан и т.п. уксусный ангидрид и т.п. или смесь таких растворителей. В некоторых случаях проводят циклизацию промежуточного вещества III в присутствии оснований, таких, как, например, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов или гидрокарбонатов, например, карбонат натрия, карбонат калия и т.п. или органических оснований, таких, как, например, третичных аминов, т. е. N, N-диэтилэтанамин, N,N-ди(1-метилэтил)этанамин и т.п. Упомянутая реакция циклизации может проводиться при комнатной температуре, хотя в некоторых случаях был бы полезен небольшой подогрев.
ArR1 ArR1
Соответствующие активирующие реагенты включают реагенты, которые могут превращать гидроксильную группу в реакционную остаточную группу W, также, как, например, неорганические и органические кислоты, галогенводородные кислоты, серная, фосфорная, полифосфорная, этиловый эфир полифосфорной кислоты, уксусная и т.п. кислоты, галогенирующие реагенты, например, тионилхлорид, трихлорид фосфора, фосфорилхлорид, хлорид цинка и подобные галогенирующие реагенты; сульфонилирующие реагенты, например, метансульфонил хлорид, метилбензосульфонилхлорид и т.п. ацилирующие реагенты, например, уксусная, пропановая кислоты, бензангидрид, ацетил, пропионил и бензоилхлориды; дегидратирующие реагенты, например, дициклогексикарбодиимид и т.п. Упомянутая остаточная группа W в промежуточном веществе III представляет, например, гидроксоний, галогены, т.е. ионы хлора и брома, ацильная группа, т. е. ацетил, пропионил, бензоил и т.п. или сульфонилоксигруппа, т.е. сульфонилоксиметан, метилсульфонилоксибензол и т.п. Подходящими инертными растворителями являются, например, ароматические углеводороды, т.е. бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. галоидозамещенные углеводороды, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. эфиры, например, тетрагидрофуран, 1,1'-оксибисэтан, 1,4-диоксан и т.п. уксусный ангидрид и т.п. или смесь таких растворителей. В некоторых случаях проводят циклизацию промежуточного вещества III в присутствии оснований, таких, как, например, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов или гидрокарбонатов, например, карбонат натрия, карбонат калия и т.п. или органических оснований, таких, как, например, третичных аминов, т. е. N, N-диэтилэтанамин, N,N-ди(1-метилэтил)этанамин и т.п. Упомянутая реакция циклизации может проводиться при комнатной температуре, хотя в некоторых случаях был бы полезен небольшой подогрев.
Соединения формулы I также могут быть получены путем взаимодействия имидазолина формулы IV или эквивалентного таутометрического тиола, с реагентом формулы R1-CH[W1]-C[=O]-R2 (V).
Ar + (I)
В формуле V и ниже W1 представляет удаляемую реакционную группу, такую, как, например, галоидные ионы: ионы хлора и брома, сульфонилоксигруппу: сульфонилоксиметан, 4-метилсульфонилоксибензол и т.п. Упомянутая реакция циклизации может выполняться путем перемешивания, если необходимо с нагреванием реагентов в реакционно-инертном растворителе, иногда в присутствии подходящего основания. Подходящими растворителями являются, например, алканолы: метанол, этанол и т.п. кетоны: 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и т.п. карбоновые кислоты, уксусная, пропановая и т.п. кислоты; ароматические углеводороды: бензол, метилбензол и т.п. галоидозамещенные углеводороды: дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. эфиры: 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. биполярный апротонный растворитель: N,N-формамид, N, N-диметилацетиламид, пиридин т.п. или смесь этих растворителей. Подходящими основаниями являются, например, неорганические основания: карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты, оксиды или гидроксиды: карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. гидрид натрия; или органические основания, такие, как, например, алкоксиды щелочных металлов: метоксид натрия, этоксид натрия, трет.бутоксид т.п. амины: N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, N,N-диэтилэтанамин, 1,8-диазобицикло[5,4,0] ундец-7-ен и т.п. основания. Для увеличения скорости возможен подогрев реакционной смеси, точнее до температуры флегмы.
В формуле V и ниже W1 представляет удаляемую реакционную группу, такую, как, например, галоидные ионы: ионы хлора и брома, сульфонилоксигруппу: сульфонилоксиметан, 4-метилсульфонилоксибензол и т.п. Упомянутая реакция циклизации может выполняться путем перемешивания, если необходимо с нагреванием реагентов в реакционно-инертном растворителе, иногда в присутствии подходящего основания. Подходящими растворителями являются, например, алканолы: метанол, этанол и т.п. кетоны: 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и т.п. карбоновые кислоты, уксусная, пропановая и т.п. кислоты; ароматические углеводороды: бензол, метилбензол и т.п. галоидозамещенные углеводороды: дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. эфиры: 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. биполярный апротонный растворитель: N,N-формамид, N, N-диметилацетиламид, пиридин т.п. или смесь этих растворителей. Подходящими основаниями являются, например, неорганические основания: карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты, оксиды или гидроксиды: карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. гидрид натрия; или органические основания, такие, как, например, алкоксиды щелочных металлов: метоксид натрия, этоксид натрия, трет.бутоксид т.п. амины: N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, N,N-диэтилэтанамин, 1,8-диазобицикло[5,4,0] ундец-7-ен и т.п. основания. Для увеличения скорости возможен подогрев реакционной смеси, точнее до температуры флегмы.
В некоторых случаях можно провести реакцию между имидазолином (IV) с защищаемым производным реагента формулы V, конкретно ацеталем (VII): диметил-, диэтил-, этандиил- или пропандиилацеталем, получая таким образом промежуточное вещество формулы VI.
Ar + RO ___→ Ar ___→ (I)
Упомянутое промежуточное вещество (VI) может быть далее циклизировано в соединение формулы I путем обработки соответствующей кислотой, такой, как, например, хлористоводородная, серная и т.п. карбоновой кислотой: уксусной, пропановой, трихлоруксусной, трифторуксусной и т.п. кислотами, в подходящем реакционно-инертном растворителе, который был определен ранее.
Упомянутое промежуточное вещество (VI) может быть далее циклизировано в соединение формулы I путем обработки соответствующей кислотой, такой, как, например, хлористоводородная, серная и т.п. карбоновой кислотой: уксусной, пропановой, трихлоруксусной, трифторуксусной и т.п. кислотами, в подходящем реакционно-инертном растворителе, который был определен ранее.
Некоторые из промежуточных и исходных веществ, которые упоминаются далее, известны и могут быть получены по известным методикам получения упомянутых или аналогичных промежуточных или исходных веществ, а определенное количество промежуточных веществ являются новыми. Некоторые способы получения этих новых промежуточных веществ будут подробно описаны в тексте.
Промежуточные вещества формулы II являются новыми и могут в общем случае приготовляться путем окисления промежуточных кетонов формулы VII.
ArR1 ____→ ArR1
Упомянутое окисление проводят путем обработки промежуточного кетона (VIII) в подходящем реакционно-инертном растворителе с использованием окислителей, таких, как, например, боргидрид щелочного металла: лития, калия или предпочтительно боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триметоксиборгидрид натрия, бис-(2-метоксиэтокси) гидрид алюминия, литийалюминийгидрид, триалкоксиаланы лития и т.п. окислители. Подходящими растворителями являются, например, вода, алканолы, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и т. п. например, 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 2-метоксиэтанол, 2,2'-оксибиспропан, 1,2-диметоксиэтан, 1,1'-окси- бис(2-метоксиэтан) и т.п. ароматические углеводороды: бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. или смеси этих растворителей.
Упомянутое окисление проводят путем обработки промежуточного кетона (VIII) в подходящем реакционно-инертном растворителе с использованием окислителей, таких, как, например, боргидрид щелочного металла: лития, калия или предпочтительно боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триметоксиборгидрид натрия, бис-(2-метоксиэтокси) гидрид алюминия, литийалюминийгидрид, триалкоксиаланы лития и т.п. окислители. Подходящими растворителями являются, например, вода, алканолы, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и т. п. например, 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 2-метоксиэтанол, 2,2'-оксибиспропан, 1,2-диметоксиэтан, 1,1'-окси- бис(2-метоксиэтан) и т.п. ароматические углеводороды: бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. или смеси этих растворителей.
Другим способом получения промежуточных веществ формулы II является реакция между эпоксидом формулы IX и тиазоламином формулы X
ArO + ____→ (II)
Упомянутая реакция может проводиться путем нагревания, иногда с нагреванием реагентов в реакционно-инертном растворителе, иногда в присутствии соответствующей кислоты. Подходящим растворителем является ароматическое углеводороды: бензол, метилбензол и т.п. галоидозамещенные углеводороды: дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. эфиры: 1,1'-оксибисетан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. биполярные апротонные растворители: N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и т. п. или смеси этих растворителей. Соответствующими кислотами являются органические кислоты 4-метилбензосульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и т.п.
ArO + ____→ (II)
Упомянутая реакция может проводиться путем нагревания, иногда с нагреванием реагентов в реакционно-инертном растворителе, иногда в присутствии соответствующей кислоты. Подходящим растворителем является ароматическое углеводороды: бензол, метилбензол и т.п. галоидозамещенные углеводороды: дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. эфиры: 1,1'-оксибисетан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. биполярные апротонные растворители: N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и т. п. или смеси этих растворителей. Соответствующими кислотами являются органические кислоты 4-метилбензосульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и т.п.
Промежуточные вещества формулы VIII могут быть получены путем N-алкилирования тиазоламина формулы X с реагентом формулы XI, где W это остаточная реакционная группа, которая была определена ранее
Ar W + ____→ (VIII)
Упомянутая реакция N-алкилирования может выполняться путем перемешивания, иногда с нагреванием, агентов в реакционно-инертном растворителе. В качестве реакционно-инертных растворителей можно отметить: метанол, этанол, 2-пропанол, 1-бутанол и т.п. кетоны: 2-пропонанон, 4-метил-2-пентанон и т.п. ароматические углеводороды: бензол, метилбензол и т.п. галоидозамещенные углеводороды: дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. эфиры: 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. сложные эфиры: этилацетат и т. п. биполярные растворители: N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п. или смеси этих растворителей. В некоторых случаях может использоваться добавка иодида щелочного металла, например иодида натрия.
Ar W + ____→ (VIII)
Упомянутая реакция N-алкилирования может выполняться путем перемешивания, иногда с нагреванием, агентов в реакционно-инертном растворителе. В качестве реакционно-инертных растворителей можно отметить: метанол, этанол, 2-пропанол, 1-бутанол и т.п. кетоны: 2-пропонанон, 4-метил-2-пентанон и т.п. ароматические углеводороды: бензол, метилбензол и т.п. галоидозамещенные углеводороды: дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. эфиры: 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. сложные эфиры: этилацетат и т. п. биполярные растворители: N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п. или смеси этих растворителей. В некоторых случаях может использоваться добавка иодида щелочного металла, например иодида натрия.
Промежуточное вещество формулы IV может быть получено путем циклизации диамина формулы XII с реагентом формулы L-C[=S]-L (XIII), где L представляет подходящую остаточную группу
AR + L-L ____→ Ar
В качестве типичных примеров реагентов XIII можно отметить тиомочевину, дихлорангидрид карбонотионовой кислоты, сероуглерод, 1,1-карбонотиоилбис-[1H-имидазол] и т.п. реагенты.
AR + L-L ____→ Ar
В качестве типичных примеров реагентов XIII можно отметить тиомочевину, дихлорангидрид карбонотионовой кислоты, сероуглерод, 1,1-карбонотиоилбис-[1H-имидазол] и т.п. реагенты.
Упомянутая реакция циклизации может проводиться путем перемешивания, при необходимости с подогревом, реагентов в реакционно инертном растворителе, таком, как, например, ароматические углеводороды: бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. галоидзамещенные углеводороды: трихлорметан, тетрахлорбензол, хлорбензол и т.п. эфиры: 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. диполярные апротонные растворители: N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон, метилпиридин, диметилпиридин, 1,1-диоксид тетрагидротиофена и т.п. или смеси этих растворителей. В некоторых случаях, однако, предпочтительно проводить реакцию с нагреванием в отсутствии растворителя. Иногда следует добавлять к реакционной смеси основание, такое, как, например, амины: N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-метилморфолин и т.п. амины. В случае применения в качестве реагента формулы XIII сероуглерода реакцию можно проводить также в воде или алканоле, таком, как, например, метанол, этанол, пропанол и т. п. в присутствии таких оснований, как гидроксид калия, натрия, и т.п. Или другим способом эта реакция может проводиться в основном растворителе, таком, как, например, пиридин и т.п. в присутствии фосфоритов, например, дифенилфосфата.
Промежуточные вещества формулы XIII в общем случае получают и растворяют согласно описанию в статье Ann.Chem. 1932, 494, 143 и в ссылках к этой статье. Другим способом также можно получить диамины формулы XII: реакцией соответствующего альдегида Ar-CHO с цианидом щелочного металла: цианидом натрия или калия и т.п. в присутствии аммиака или его кислой соли типа гидрохлорида аммония и т.п. Полученный таким образом аминонитрил может быть затем окислен до диамина (XII) по известным способам окисления, например, гидрогенизацией с палладиевым, платиновым, никелевым и т.п. катализаторами в подходящем растворителе, например, в алканоле: метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. в эфире: 1,1'-оксибисэтан, 2,2'-оксибиспропан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан; в ароматических углеводородах: бензол, метилбензол и т.п. в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористоводородная, бромистоводородная, уксусная и т.п.
Промежуточные вещества формулы X, в свою очередь, могут быть получены реакцией промежуточного вещества формулы V с тиомочевиной XIV
H2N H2 ____→ H2NR1
Упомянутая реакция может проводиться согласно способу получения соединений формулы I из промежуточных веществ IV и V, описанному ранее.
H2N H2 ____→ H2NR1
Упомянутая реакция может проводиться согласно способу получения соединений формулы I из промежуточных веществ IV и V, описанному ранее.
Другим способом получения промежуточных веществ формулы X также служит реакция между промежуточным веществом VII и тиомочевиной XIV и последующая циклизация таким способом полученного промежуточного вещества XV c помощью соответствующей кислоты, как описано в случае получения соединений формулы I из промежуточных веществ IV, VII
Чистые стереохимические изомеры соединений формулы I могут быть получены применением известных способов. Диастереоизомеры могут разделяться физическими методами, такими, как, например, селективная кристаллизация и хроматография: противоточное разделение, жидкостная хроматография и т.п. энантиомеры могут разделяться путем селективной кристаллизации их диастереомерных солей с помощью оптически активных кислот или предпочтительно путем хроматографии: жидкостной хроматографией с использованием в качестве хиральной стационарной фазы подходящего производного целлюлозы, например, три(диметилкарбомоил) целлюлоза (Chiroal OD ) и т.п. Чистые стереохимические изомеры могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимических изомеров подходящих начальных веществ при условии, что реакция является стереоспецифической.
Чистые стереохимические изомеры соединений формулы I могут быть получены применением известных способов. Диастереоизомеры могут разделяться физическими методами, такими, как, например, селективная кристаллизация и хроматография: противоточное разделение, жидкостная хроматография и т.п. энантиомеры могут разделяться путем селективной кристаллизации их диастереомерных солей с помощью оптически активных кислот или предпочтительно путем хроматографии: жидкостной хроматографией с использованием в качестве хиральной стационарной фазы подходящего производного целлюлозы, например, три(диметилкарбомоил) целлюлоза (Chiroal OD ) и т.п. Чистые стереохимические изомеры могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимических изомеров подходящих начальных веществ при условии, что реакция является стереоспецифической.
Совершенно неожиданно оказалось, что предлагаемые вещества обладают значительно большими возможностями в качестве иммуностимулирующих препаратов по сравнению с известным ранее [S]-[-]-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-в] тиазол, что в патентах США NN 3274209 и 4584305 и известно под названием левамизол. Улучшенные иммуностимулирующие свойства предлагаемых веществ четко проявляются при измерении степени включения 3Н-тимидина в конкавалине А-стимулированных в тимоцитах мышей [in Conconavalin A-stimulated murine thymocytes] в присутствии микромолярных количеств предлагаемых веществ.
Когда [S] -[-]-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилмидазo[2,1-b]тиазол(левамизол) проявляет свой максимальный стимулирующий эффект только около 100 μМ (Immunopharma- cology, 1979, 1, 246): "внедрение 3Н-тимидина максимально при концентрации 50 мг/мл (-200 μМ))", предлагаемого вещества показывают максимальный стимулирующий эффект при концентрации 0,1-1,0 μМ. Таким образом, предлагаемые вещества наиболее активные при концентрациях в 100-1000 раз ниже, чем концентрации известных ранее веществ.
Весьма неожиданно, что промежуточные вещества формулы II и VIII также проявляют иммуностимулирующие свойства, что может быть показано с помощью описанной методики анализа.
С учетом улучшенных иммуностимулирующих свойств соединения формулы I и промежуточные вещества формул II и VIII являются полезными при лечении человека и теплокровных животных, страдающих заболеваниями, при которых иммунная система ослаблена или подавлена. Типичным примером таких заболеваний служат, например, бактериальные, вирусные инфекции, например, verrucal, herpes simplex, вирусный гепатит, СПИД и т.п. туберкулез, ревматические заболевания и т. п. Особый интерес представляет использование этих соединений в качестве вспомогательных лекарственных препаратов в лечении опухолевых заболеваний.
Такое использование включает лечение пациента соединениями формулы I или промежуточными веществами формулы I или VIII совместно с противоопухолевой терапией также, как и пациентов, у которых есть угроза рецидива после противоопухолевого лечения. Термин "противоопухолевое лечение" определяется как методы, обычно используемые для лечения пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями, например, хиpургические, радиотерапевтические и особенно химиотерапия. С точки зрения полезности фармакологических свойств данные соединения и промежуточные вещества могут применяться в различных формах.
Для получения фармацевтического препарата по изобретению необходимое количество определенного соединения или промежуточного вещества в виде кислой соли или основной формы смешивается с фармацевтически пригодным носителем, в результате чего можно получить различные формы употребления в зависимости от способа применения лекарств. Желательно получать эти фармацевтические составы в одноразовых дозах, подходящих предпочтительно для следующих способов применения: через рот, ректально, подкожно или парэнтеральной инъекции. Например, при приготовлении препарата для применения через рот может использоваться любая обычная фармацевтическая среда: вода, гликоли, масла, алкоголи и т.п. для случая жидких составов, таких, как, суспензия, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие, как крахмал, сахара; каолин, консистентные масла, связующие, разлагающие агенты и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Таблетки и капсулы, в которых используется твердый фармацевтический носитель, наиболее удобны вследствие легкости их применения. Для парэнтеральных составов носитель обычно включает дистиллированную воду, по крайней мере большем количестве, чем другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Растворы для инъекций, например, могут приготовляться с использованием носителей, включающих солевые растворы, растворы глюкозы или их смеси. Суспензии для инъекций могут также получаться с использованием подходящих жидких носителей, суспендирующих агентов и т.п.
Для составов для подкожного применения носитель включает агент для ускорения введения и/или подходящий смачивающий агент, иногда смешанный с небольшими количествами подходящих добавок, причем эти добавки не должны оказывать вредного воздействия на кожу. Упомянутые добавки способствуют введению препарата и/или могут быть полезны при приготовлении желаемых составов. Эти составы могут применяться различными способами, например, в виде мази с повязкой. Кислые соли формулы I и промежуточные вещества формул II и VIII благодаря своей более высокой растворимости в воде, по сравнению с основными формами, очевидно более удобны для получения водных составов.
Особенно важно изготавливать упомянутые фармацевтические составы в формах разовых доз для облегчения их применения и однородности распределения веществ в дозе. Используются физически раздельные дозы для разового применения, причем каждая доза содержит предварительно рассчитанное количество активного ингредиента для получения необходимого терапевтического эффекта, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких доз служат таблетки (обычные или в оболочке), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, инъекционные растворы или суспензии, чайные и столовые ложки и т.п. разделенные между собой. Количество активного ингредиента на одну дозу находится в диапазоне 0,1-500 мг, точнее 0,5-100 мг, предпочтительно 2-40 мг.
С точки зрения полезных свойств данных соединений и промежуточных веществ как иммуностимулянтов, изобретение дает метод лечения людей и теплокровных животных, страдающих от расстройств и/или заболеваний, при которых ослаблена иммунная система, упомянутый метод включает применение эффективного количества иммуностимулирующего соединения формулы I или промежуточных веществ формулы II или VIII, их фармацевтически пригодных кислых солей или стереохимических изомеров, в смеси с фармацевтическим носителем. Специалисты в области лечения расстройств и/или заболеваний, связанных с ослаблением иммунной системы, могут легко определить эффективное количество иммуностимулирующего соединения формулы I и промежуточных веществ II и VIII из экспериментальных результатов, приводимых далее в тексте. В общем случае предполагается, что эффективная дневная доза соединения формулы I или пpомежуточных веществ формул II и VIII составляет 0,01-5,0 мг/кг веса тела, предпочтительно 0,04-2,5 мг/кг веса тела в день. В некоторых случаях необходимую дозу следует принимать в один прием или два, или три, или четыре, или более приемов с соответствующими интервалами в течение дня. Уменьшенные дозы могут приготовляться в виде единичных форм. Очевидно, что эффективная дневная доза зависит от состояния, реакции пациента на лечение, тяжести заболевания, оценки лечащим врачом данных соединений, т.е. эффективное количество может быть соответственно снижено или увеличено. Диапазон эффективного количества является лишь общим направлением и не служит пределом для использования изобретения.
Предлагается метод лечения пациентов, страдающих опухолевыми заболеваниями. Предлагаемый метод включает применение эффективного количества иммуностимулирующего соединения формулы II или VIII совместно с антиопухолевым лечением, таким, как, хирургия, радиотерапия и особенно химиотерапия. В качестве примера противоопухолевых лекарств, которые могут использоваться в химиотерапии, следует отметить анцитабин (циклокситидин), азатиоприн, блеомицин, бисульфан, каластерон, карбоквон, кармустин, хлорамбицил, цисплатин, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, доксорубицин (адриамицин), дромостанолон пропинат, эпитиостанол (эпитиоадростанол), эстрамустин фосфат, этопосид, фторурацил, диэтилстилбестрол дифосфат, оксимочевина, ломустин, меленгестрол, мельфалан, 6-меркаптопурин, метотрексат, митобронитол, митомецин С, митоподозид, митотан, микофеноликовая кислота, нимустин, пипоброман, пипосульфан, преднимустин, прокарбазин, разоксан, тегафур, тенипозид, тестолактон, триэтиленфосфоромид, тиогуанин, триазеквон, трофосфамид, урамустин, винбластин, винкристин и т.п. антиопухолевые лекарства.
Эффективное количество противоопухолевого лекарства, особенно одно или несколько из лекарств, дается пациенту одновременно, отдельно или последовательно с эффективным количеством иммуностимулирующего соединения формулы I или промежуточных веществ формул II или VIII. В общем случае считается, что эффективная доза противоопухолевого лекарства равна обычно применяемой дозе в противоопухолевой терапии, и эффективное количество иммуностимулирующего соединения формулы I или промежуточных веществ формул II или VIII будет находиться в следующем диапазоне 0,01-5 мг/кг веса тела, предпочтительно 0,04-2,5 мг/кг веса тела.
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают его существа. За исключением особо оговоренных случаев, все количества веществ выражены в вес.ч.
Экспериментальная часть
А. Получение промежуточных веществ.
А. Получение промежуточных веществ.
П р и м е р 1. К перемешиваемому раствору 21 ч. октодеканала в 65 ч. дихлорметана и 50 ч. 1,4-диоксана по капле добавлены 34,1 ч. брома. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в 250 ч.воды. Продукт экстрагировали дихлорметаном и экстракт высушивали, фильтровали и испаряли с выходом 28 ч (95% ) 2-бромооктодеканала (промежуточное вещество 1).
Смесь 6,7 ч тиомочевины, 28 ч. промежуточного вещества 1 и 80 ч этанола перемешивали в течение 1 ч при температуре флегмы. Реакционная смесь испарялась, и остаток промывали NaOH (водн.). Продукт экстрагировали дихлорметаном, экстракт высушивали, фильтровали и испаряли с выходом 11,8 ч (45%) 5-гексадецил-2-тиазоламина (промежуточное вещество 2).
П р и м е р 2. Смесь 6 ч. 5-гептил-2-тиазоламина (полученный как промежуточное вещество 2), 6 ч. 2-бромо-1-фенилэтанона и 120 ч. ацетонитрила перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали, промывали 2,2-оксибиспропаном и высушивали с выходом 10 ч. гидробромида 2-(5-гептил-2,3-дигидро-2-имино-3-тиазолил)-1-фенилэтанона (промежуточное вещество 3).
П р и м е р 3. К перемешиваемой и охлажденной (ледяной ванной) смеси 10 ч. промежуточного вещества 3 в 120 ч. метанола небольшими порциями была добавлена 1 ч. тетрагидробората натрия. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли 100 ч. воды и затем осуществляли выпаривание. Остаток растирали в порошок в воде, фильтровали и растворяли в трихлорметане. Этот раствор высушивали, фильтровали и испаряли. Остаток кристаллизовали из 2-пропанола с выходом 5,3 ч. 5-гептил-2,3-дигидро-2-имино-α-фенил-3-тиазолэтанола; т.п. 123,5оС (промежуточное вещество 4). Промежуточные вещества, приведенные в табл. 1 и 2, получены аналогичным образом.
П р и м е р 4. Смесь 51 ч 2-бромо-1-(2-тиенил)этанона, 28,5 ч. 5-этил-2-тиазоламина и 240 ч. ацетонитрила перемешивали в течение 1 ч при нагревании на водяной бане. После охлаждения осадок был отфильтрован, промыт этанолом и высушен под вакуумом с выходом 54 ч. гидробромида 2-(2,3-дигидро-2-имино-5-метил-3-тиазолил) -1-(2-тиенил)этанона; т. пл. 207,5-208оС (промежуточное вещество 56).
Смесь 38 ч. промежуточного вещества 56,19 ч. уксусного ангидрида, 19 ч. пиридина и 300 ч. трихлорметана нагревали в течение 6 ч на паровой бане. После охлаждения реакционную смесь промывали гидроксидом аммония. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и испаряли. Остаток перекристаллизовывали из метилбензола с выходом 20 ч. N-[2,3-дигидро-3-[2-оксо-2-(2-тиенил)этил]-5-метил-2-тиазолиден]-ацета- мида; т.пл. 187-188,5оС (промежуточное вещество 57).
К перемешанной суспензии 7 ч. промежуточного вещества 57 в 100 ч. метанола по капле был добавлен 0,95 ч. тетрагидробората натрия. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель испаряли. Остаток помещался в воду и экстрагировали трихлорметаном. Экстракт высушивали, фильтровали и испаряли. Остаток перекристаллизовывали из горячего метилбензола с выходом 6 ч. N-[2,3-дигидро-3-[2-окси-2-(2-тиенил)этил] -5-метил-2-тиазо- лиден]-ацетамида; т.пл. 114-115оС (промежуточное вещество 55).
Аналогичным образом получен N-[2,3-дигидро-3-[2-окси-2(2-тиенил)этил]-4-метил-2-тиазолиден] ацетамид; т. пл. 105,5-107оС (промежуточное вещество 59).
Б. Получение целевых соединений.
П р и м е р 5. Смесь 4 ч промежуточного вещества 4 и 36 ч. серной кислоты перемешивали в течение 0,5 ч при 0оС и в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь наливали в сосуд с дробленным льдом, куда добавляли NH4OH (водн.). Продукт экстрагировали дихлорметаном и экстракт высушивали, фильтровали и испаряли. Остаток превращали в этандиоат в 2-пропаноле. Продукт отфильтровывали и высушивали с выходом 3 ч. 2-гептил-5,6-дигидро-6-фенилимидазо[2,1-b]тиазол-этан-диоата; т.пл. 108,7оС (соединение 34).
П р и м е р 6. К перемешанному раствору 9,8 ч. промежуточного вещества 6 в 75 ч. трихлорметана по капле добавляли 5 ч. тиенилхлорида. После перемешивания в течение 1 ч при 50оС реакционную смесь испаряли и остаток помещали в водный раствор 100 ч. Na2CO32N. Этот раствор перемешивали в течение 1 ч при 90оС, охлаждали и экстрагировали трихлорметаном. Экстракт высушивали, инфильтровали и испаряли. Остаток кристаллизовали из смеси метилбензола и петролейного эфира с выходом 3,5 ч. 6-(4-бромофенил)-2-этил-5,6-дигидроимидазо-[2,1-b]-тиазола; т.пл. 74,8оС (соединение 2).
П р и м е р 7. К перемешанным и охлажденным (0оС) 16 ч. тионилхлорида были добавлены небольшими порциями 5,6 ч. промежуточного вещества 58, причем температура поддерживалась ниже 10оС. После перемешивания в течение 2 ч. при комнатной температуре добавляли 50 ч. ацетангидрида при температуре ниже 20оС. Образовавшийся ацетилхлорид отгонялся (136оС) и остаток испаряли. Кубовой остаток растворяли в смеси воды и соляной кислоты. После фильтрования к этому раствору добавляли NH4OH и экстрагировали метилбензолом. Экстракт высушивали, фильтровали и испаряли. Остаток превращали в этандиоад в 2-пропаноле. Соль отфильтровывали, промывали 2-пропаноном и высушивали с выходом 1,5 ч (±)-5,6-дигидро-2-метил-6-(2-тиенил)имидазо-[1,2-b]-тиа- зол-этандиоата; т.пл. 170-171,5оС (соединение 56).
П р и м е р 8. К раствору 5,3 ч (S)-(+)-1-меркапто-4-фенил-2-имидазолина (патент США N 3274209) в 63 ч. уксусной кислоты добавляли 6,2 ч 2-бромооктальдегида. После перемешивания в течение 1,5 ч при температуре флегмы растворителя испаряли. Остаток помещали в воду и добавляли NH4OH. Свободное основание экстрагировали метилбензолом и экстракт высушивали, фильтровали и испаряли. Остаток превращали в этандиоад в 2-пропаноле. Соль отфильтровывали и высушивали с выходом 3,1 ч (27,4%) продукта; т.пл. 132,7оС. Маточный раствор испаряли, и остаток обрабатывали NH4OH. Продукт экстрагировали дихлорметаном, экстракт высушивали, фильтровали и испаряли. Остаток очищали на хроматографической колонке (силикагель; СН2Cl2(CH3OH)NH3 (97,5:2,5). Элюент желаемой фракции испаряли и остаток превращали в этандиоат также, как и раньше, с выходом 1,6 ч. (14,2%) продукта; т.пл. 136,3оС. Общий выход: 4,7 ч. (З41,6% ) (S)-(-)-2-гексил-5,6-дигидро-6-фенилимидазо-[2,1-b] -тиазолэтандиоата (1:1) (соединение 50).
[α]D 20 (фракция 2)=-32,40о (конц.1% в СН3ОН).
Соединение 51 получали аналогичным образом, используя метанол вместо уксусной кислоты, и перегоняли в течение 15 ч вместо 1,5 ч.
Соединение 52 приготовляли аналогичным образом, перегоняя в течение 17 ч в метаноле на первом этапе, затем заменив растворитель на уксусную кислоту, перегоняли еще в течение 15 ч.
П р и м е р 9. Смесь 1,78 ч 2-меркапто-4-фенил-2-имидазолина, 44,5 ч, тетрагидрофурана и 0,92 ч. дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50% ) перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 1,5 ч. 2-хлорциклогексанона и продолжали перемешивать в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, после чего испаряли. Остаток перемешивали в HCl 2 н. в течение 15 мин, после чего добавляли NH4OH. Продукт экстрагировали дихлорметаном, экстракт высушивали, фильтровали и испаряли. Остаток дважды очищали на хроматографической колонке [силикагель; CH2Cl(CH3OH 95:5; CH2Cl2(CH3OH)CH3OH(NH3) 97: 2:1] Элюент желаемой фракции испаряли и остаток превращали в этандиоад в тетрагидрофуране. Соль отфильтровывали и высушивали с выходом 1,6 ч. (46,2%) 2,3,5,6,7,8-гексагидро-2-фенилимидазо [2,1-b]бензотиазолэтанди- оата (1:1); т.пл. 146,2оС (соединение 53).
П р и м е р 10. 3,8 ч. соединения 33 разделяли на R- и S-изомеры путем препаративной хроматографии (Chiracel OD ): гексанол (2-С3Н7OH 90:10). Элюент (R)-(+)-фракции испаряли, и остаток превращали в этандиоат в 2-пропаноле. Продукт отфильтровывали и высушивали с выходом 1,2 ч. (24,0%) (R)-(+)-2-гексил-5,6-дигидро-6-фенилимидазо-[2,1-b] тиазолэтандиоат (1:1); т.пл. 135,1оС; [α] D 20= +32,23о (конц. 1% в СН3ОН) (соединение 54). Испарением элюента (S)-(-)-фракции и аналогичной обработкой, как и для (S)-(-)-2-гексил-5,6-дигидро-6-фенилимидазо-[2,1-b] тиазол-этандиоата (1: 1); т. пл. 142,2оС; [α]D 20=-32,34о (конц.1% в СН3ОН) (соединение 50).
Аналогичные соединения, указанные в табл.3 и 4, были получены способами, аналогичными способам, указанным в примерах.
В. Фармакологические примеры.
Иммуностимулирующие свойства соединений по изобретению могут быть проиллюстрированы следующими примерами.
П р и м е р 11. Ко-стимулирующий эффект на внедрение 3Н-тимидина в мышиные тимоциты, стимулированные Конканавалином А (описано в Int.I=Immunopharm, 1979, 1, 233-237).
Культуральная среда состоит из EarLe-среды с добавлением 100 ед/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина и 2 мМ L-глутамина (GIBCO, Grand Osland, N-Y) вместе с 5% эмбриональной сыворотки (FCS).
Культуральная процедура.
Мышиные тимусы асептически удаляли, с помощью щипцов помещали в культуральную холодную среду и фильтровали через нейлоновую сетку. Обсчет клеток и тест на прорастание проводили с помощью нейбауэровского темоцитомера. Культуры высаживали в тройную емкость размером 16х25 мм из пластиковых трубок. Культуры содержали 106 тимоцитов. КОН А (2 мг) и тестовое соединение в количестве 1,0 мл. Трубки инкубировали в 5% СО2-атмосфере. После инкубации в течение 64 ч при 37оС клетки подвергались импульсам (Were pulsed) путем добавки 1 μCi 3H-тимидина. После этого культуры промывались однократно 2 мл 0,9% -ной NaCl и дважды 1 мл 5%-ной трихлоруксусной кислоты. Полученный осадок растворяли в 0,3 мл 0,5 н. гидроксида Na, переводили в обсчетные емкости и добавляли 10 мл Instagel. Внедрение измеряли с помощью Packard Tri-Carp жидкостного scintillation спектрометра. Ко-стимулирующий эффект испытуемых веществ определяли следующим образом.
Для различных концентраций испытуемого вещества формулы I рассчитывалось отношение между количеством cpm/culture в присутствии конконовалина А (2 мг/мл) и испытуемым соединением, и количество cpm/culture в присутствии конконовалина А (2 мг/мл) отдельно. В табл.5 приведена концентрация (мкм) испытуемого вещества при максимальном ко-стимуляционном эффекте, т.е. максимально рассчитанном отношении, при внедрении 3Н-тимидина.
Г. Типичные формы фармацевтических составов в дозировках, пригодных для систематического применения для теплокровных животных в соответствии с изобретением. Термин "активный ингредиент" (АИ), используемый в данных примерах, относится к соединению формулы I, фармацевтически пригодной его кислой соли или его стереохимических изомеров.
П р и м е р 12. Капли для орального применения.
500 г АИ растворяли в 0,5 л 2-оксипропановой кислоты и 1,5 полиэтиленгликоля при 60-80оС. После охлаждения до 30-40оС добавляли 35 л полиэтиленгликоля, и смесь хорошо перемешивали. Затем добавляли раствор 1750 г сахарина Na в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавляли 2,5 л кокосовой заправки и полиэтиленгликоль до объема в 50 л, получая раствор капель орального применения, содержащий 10 мг/мл АИ. Полученный раствор переливали в подходящую тару.
П р и м е р 13. Растворы для орального применения.
9 г метил 4-оксибензоата и 1 г пропил-4-оксибензоата растворяли в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора растворяли сначала 10 г 2,3-диоксибутандионовой кислоты и потом 20 г АИ. Последний раствор сливали с оставшейся частью предыдущего раствора и 12 л 1,2,3-пропантpиол и добавляли 3 л 70% -ного раствора сорбита. 40 г сахарина Na растворяли в 0,5 л воды и добавляли 2 мл малины и 2 мл эссенции крыжовника. Последний раствор сливали с предыдущим и разбавляли водой до объема в 20 л, получая раствор для орального применения, содержащий 5 мг АИ на 1 чайную ложку (5 мл). Полученный раствор переливали в подходящую тару.
П р и м е р 14. Капсулы.
20 г АИ, 6 г лауринсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния тщательно перемешивали. Полученную смесь пересыпали в 1000 подходящих твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержала 20 мг АИ.
П р и м е р 15. Таблетки в оболочке.
Приготовление внутренней части (сердцевины).
Смесь 100 г АИ, 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивали увлажняли раствором 5г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона (Kollidon-K90) в 200 мл воды. Мокрый порошок просеивали, высушивали и вновь просеивали. Затем добавляли 100 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel) и 15 г гидрогенезированного растительного масла (Sterotex). Все хорошо перемешивали. Отпрессовали в 10 000 таблеток, каждая содержащая 10 мг АИ.
Оболочка.
К раствору 10 г метилцеллюлозы (Methocel 60 HG) в 75 мл денатурированного этанола добавили 5 г этилцеллюлозы (Ehhocel 22 eps) в 150 мл дихлорметана. Затем добавляли 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля расплавляли и растворяли в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляли к предыдущему, а затем добавляли 2,5 г октадекансата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной цветной суспензии (Opaspray K-1-2109) и гомогенизировали. Сердцевина таблетки была покрыта в специальном устройстве полученной смесью.
П р и м е р 16. Растворы для инъекций.
1,8 г 4-оксибензоата и 0,2 г пропил-4-оксибензоата растворяли в 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения до ≈50оС при перемешивании добавляли 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г АИ. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой до объема в 1 л, полученный раствор содержал 4 мг ИА/мл. Раствор стерилизовали путем фильтрации (U.S.P. XVII р. 811) и разливали в стерильные ампулы.
П р и м е р 17. Свечи.
3 г АИ растворяли в растворе 3 г 2,3-диоксибутандионовой кислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. 12 г поверхностно активного вещества (SPAN) и триглицерид (Witepsol 555) добавляли до 300 г и все расплавляли. Смесь хорошо перемешивали с предыдущим раствором. Полученную таким образом смесь заливали в формы при 37-38оС. Получено 100 свечей, каждая из которых содержала 30 мг АИ.
Claims (4)
1. Производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо[2,1 тиазола общей формулы I
где Ar фенил, необязательно замещенный галогеном, C1 - C6-алкилокси-, C1 C6-алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиенил или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C2 0-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил, один из R1 и R2 может быть также водородом или R1 и R2, взятые вместе, образуют C3 C6-алкандиильный радикал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью.
где Ar фенил, необязательно замещенный галогеном, C1 - C6-алкилокси-, C1 C6-алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиенил или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C2 0-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил, один из R1 и R2 может быть также водородом или R1 и R2, взятые вместе, образуют C3 C6-алкандиильный радикал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью.
2. Способ получения производных 6-арил-5,6-дигидроимидазо[2,1-b]тиазола общей формулы I
где Ar фенил, необязательно замещенный галогеном, C1 - C6-алкилокси-, C1 C6 алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиенил или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C2 0-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил;
R1 и R2 один может быть также водородом или R1 и R2, взятые вместе, образуют C3 C6-алкандиильный радикал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, или их стереохимически изомерных форм, отличающийся тем, что производные 2-иминотиазола общей формулы II
где Ar фенил, необязательно замещенный галогеном, C1 - C6-алкилокси, C1 C6-алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиенил или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C2 0-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил;
R1 и R2 один может быть также водородом или R1 и R2, взятые вместе, могут также образовывать C3 -C6-алкандиильный радиал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, подвергают циклизации в присутствии активирующего агента, в случае необходимости в реакционно-инертном растворителе и при желании отделяют энантиомерные формы соединения формулы I элюированием раствора рацемической смеси над хиральной неподвижной фазой и при желании превращают соединения формулы I в соль обработкой фармацевтически приемлемой кислотой, или, наоборот, превращают соль в свободное основание обработкой щелочью и/или получают стереохимические изомеры.
где Ar фенил, необязательно замещенный галогеном, C1 - C6-алкилокси-, C1 C6 алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиенил или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C2 0-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил;
R1 и R2 один может быть также водородом или R1 и R2, взятые вместе, образуют C3 C6-алкандиильный радикал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, или их стереохимически изомерных форм, отличающийся тем, что производные 2-иминотиазола общей формулы II
где Ar фенил, необязательно замещенный галогеном, C1 - C6-алкилокси, C1 C6-алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиенил или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C2 0-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил;
R1 и R2 один может быть также водородом или R1 и R2, взятые вместе, могут также образовывать C3 -C6-алкандиильный радиал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, подвергают циклизации в присутствии активирующего агента, в случае необходимости в реакционно-инертном растворителе и при желании отделяют энантиомерные формы соединения формулы I элюированием раствора рацемической смеси над хиральной неподвижной фазой и при желании превращают соединения формулы I в соль обработкой фармацевтически приемлемой кислотой, или, наоборот, превращают соль в свободное основание обработкой щелочью и/или получают стереохимические изомеры.
3. Производные 2-иминотиазола общей формулы II
где Ar фенил, необязательно замещенный галогеном, C1 - C6-алкилокси-, C1 C6-алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиенил или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C2 0-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил;
R1 и R2 один может быть также водородом или R1 и R2, взятые вместе, могут также образовывать C3 - C6-алкандиильный радикал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6-дигидроимидазо-[2,1-b]тиазола.
где Ar фенил, необязательно замещенный галогеном, C1 - C6-алкилокси-, C1 C6-алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиенил или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C2 0-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил;
R1 и R2 один может быть также водородом или R1 и R2, взятые вместе, могут также образовывать C3 - C6-алкандиильный радикал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6-дигидроимидазо-[2,1-b]тиазола.
4. Иммуностимулирующая композиция, содержащая активный ингредиент и инертный носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо[2,1 b] тиазола общей формулы I
где Ar фенил, необязательно замещенный галогеном, C1 C6 алкилокси-,C1 C6-алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиенил, или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C2 0-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил, R1 и R2 один может быть также водородом или R1 и R2, взятые вместе, могут также образовывать C3 C6 алкандиильный радикал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в количестве 0,1 500 мг на дозу.
где Ar фенил, необязательно замещенный галогеном, C1 C6 алкилокси-,C1 C6-алкил-, нитрогруппой или двумя атомами галогена, пиридинил, тиенил, или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C2 0-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил, R1 и R2 один может быть также водородом или R1 и R2, взятые вместе, могут также образовывать C3 C6 алкандиильный радикал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в количестве 0,1 500 мг на дозу.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US44084289A | 1989-11-24 | 1989-11-24 | |
US440842 | 1989-11-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2051153C1 true RU2051153C1 (ru) | 1995-12-27 |
Family
ID=23750399
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU904831684A RU2051153C1 (ru) | 1989-11-24 | 1990-11-23 | Производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6-дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0430334B1 (ru) |
JP (1) | JPH03170487A (ru) |
KR (1) | KR910009714A (ru) |
CN (1) | CN1032754C (ru) |
AT (1) | ATE127795T1 (ru) |
AU (1) | AU630766B2 (ru) |
BG (1) | BG60587B1 (ru) |
CA (1) | CA2028756A1 (ru) |
CZ (1) | CZ281422B6 (ru) |
DE (1) | DE69022370T2 (ru) |
FI (1) | FI93459C (ru) |
HU (1) | HU206361B (ru) |
IE (1) | IE67656B1 (ru) |
IL (1) | IL96435A (ru) |
MY (1) | MY131024A (ru) |
NO (1) | NO300065B1 (ru) |
NZ (1) | NZ236026A (ru) |
PL (1) | PL165413B1 (ru) |
PT (1) | PT95978B (ru) |
RO (1) | RO108869B1 (ru) |
RU (1) | RU2051153C1 (ru) |
YU (1) | YU47955B (ru) |
ZA (1) | ZA909445B (ru) |
ZM (1) | ZM5390A1 (ru) |
ZW (1) | ZW17890A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0524055A1 (fr) * | 1991-07-19 | 1993-01-20 | Synthelabo | Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique |
US6165253A (en) * | 1994-05-23 | 2000-12-26 | New Jersey Institute Of Technology | Apparatus for removal of volatile organic compounds from gaseous mixtures |
US6593353B1 (en) | 1999-01-29 | 2003-07-15 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | p53 inhibitors and therapeutic use of the same |
EP1797880A3 (en) * | 1999-01-29 | 2010-04-28 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | P53 inhibitors and their use for the treatment of cancer, hyperthermia, hypoxia, a burn, trauma to the central nervous system, a seizure, acute inflammation, tissue ageing, preservation of organs for transplant and preparation of a host for bone marrow transplant |
DK1799269T3 (en) | 2004-09-28 | 2016-10-03 | Quark Pharmaceuticals Inc | Oligoribonucleotides and methods of use thereof for treating alopecia, acute renal failure, and other diseases |
US7825099B2 (en) | 2006-01-20 | 2010-11-02 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Treatment or prevention of oto-pathologies by inhibition of pro-apoptotic genes |
US7910566B2 (en) | 2006-03-09 | 2011-03-22 | Quark Pharmaceuticals Inc. | Prevention and treatment of acute renal failure and other kidney diseases by inhibition of p53 by siRNA |
EP2170403B1 (en) | 2007-06-27 | 2014-04-16 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of pro-apoptotic genes |
CN104557979A (zh) * | 2013-10-23 | 2015-04-29 | 丹阳恒安化学科技研究所有限公司 | 盐酸左旋咪唑的制备方法 |
RU2763739C1 (ru) * | 2021-06-28 | 2021-12-30 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | (Z)-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-(((Z)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы, обладающие противомикробной активностью |
WO2023093700A1 (zh) * | 2021-11-29 | 2023-06-01 | 中国海洋大学 | 咪唑并噻唑衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU409983B2 (en) * | 1965-07-19 | 1970-12-31 | Imperial Chemical Industries Of Australia New Zealand Limited | Process for the manufacture of thia zolidines and thiazolidines produced thereby |
GB1444743A (en) * | 1973-09-20 | 1976-08-04 | Pfizer Ltd | 7-substituted imidazo-1,1-b-thiazolium and 9-substituted thiazolo-3,2-a-benzimidazolium derivatives having hypogly caemic and/or growth promotant properties |
US4340738A (en) * | 1979-06-21 | 1982-07-20 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]benzothiazoles |
-
1990
- 1990-10-29 CA CA002028756A patent/CA2028756A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-09 NZ NZ236026A patent/NZ236026A/xx unknown
- 1990-11-15 DE DE69022370T patent/DE69022370T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-15 EP EP90203031A patent/EP0430334B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-15 AT AT90203031T patent/ATE127795T1/de active
- 1990-11-17 JP JP2310193A patent/JPH03170487A/ja active Pending
- 1990-11-20 YU YU220890A patent/YU47955B/sh unknown
- 1990-11-21 MY MYPI90002052A patent/MY131024A/en unknown
- 1990-11-21 AU AU66809/90A patent/AU630766B2/en not_active Ceased
- 1990-11-22 CZ CS905803A patent/CZ281422B6/cs unknown
- 1990-11-22 BG BG93298A patent/BG60587B1/bg unknown
- 1990-11-22 IL IL9643590A patent/IL96435A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-23 HU HU907633A patent/HU206361B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-23 RU SU904831684A patent/RU2051153C1/ru active
- 1990-11-23 PT PT95978A patent/PT95978B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-23 RO RO146390A patent/RO108869B1/ro unknown
- 1990-11-23 NO NO905086A patent/NO300065B1/no unknown
- 1990-11-23 ZW ZW178/90A patent/ZW17890A1/xx unknown
- 1990-11-23 ZM ZM53/90A patent/ZM5390A1/xx unknown
- 1990-11-23 FI FI905788A patent/FI93459C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-23 ZA ZA909445A patent/ZA909445B/xx unknown
- 1990-11-23 IE IE424190A patent/IE67656B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-23 KR KR1019900019029A patent/KR910009714A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-11-23 PL PL90287907A patent/PL165413B1/pl unknown
- 1990-11-24 CN CN90109407A patent/CN1032754C/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1986, т. II с.169. * |
Патент США N 3274209, кл. 260 - 306,7, опубл. 1966. * |
Патент США N 4584305, кл. A 61K 31/425, опубл. 1986. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2409715C (en) | .beta.-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase | |
DE602005002562T2 (de) | Pyrrolylsubstituierte pyridoä2,3-düpyrimidin-7-one und derivate davon als therapeutische mittel | |
RU2478099C2 (ru) | Производные 2-аза-бицикло[3.3.0]октана | |
EP2164847B1 (en) | 3-aza-bicyclo[3.3.0]octane compounds | |
DE60315615T2 (de) | Tricyclische verbindungen basierend auf thiophen und arzneimittel, die diese umfassen | |
JP2504879B2 (ja) | アゾ―ル誘導体 | |
KR20210143803A (ko) | Tead 전사인자의 신규한 소분자 저해제 | |
CN86101906A (zh) | 制备新的1,2苯并异唑-3-基与1,2苯并异噻唑-3-基衍生物的方法 | |
CZ20032946A3 (en) | Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf) | |
WO1999009845A1 (en) | Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors | |
HUE029733T2 (en) | Benzothiazole and azabenzothiazole compounds as kinase inhibitors | |
RU2051153C1 (ru) | Производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2,1-b]тиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью, способ их получения, производные 2-иминотиазола, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов для получения производных 6-арил-5,6-дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, иммуностимулирующая композиция | |
US6077841A (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction | |
GB2378702A (en) | Novel corticotropin-releasing factor compounds | |
KR100251892B1 (ko) | 신규한 4-(3-벤조푸라닐)피페리디닐 및 4-(3-벤조티에닐)피페리디닐 유도체 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 | |
EP2813508A1 (en) | Heterocyclic compound and use thereof | |
ES2256506T3 (es) | Agonistas triciclicos del receptor crf. | |
DE69024058T2 (de) | Tetrazyklische imidazochinazolinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen. | |
US5212192A (en) | Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole derivatives | |
US7273871B2 (en) | Phenyl-5,6,6A,7,8,9-hexahydro-4H-1,4,9-triaza-phenalene derivatives as CRF antagonists | |
US5527915A (en) | Immunostimulating 6-aryl-5,6-dihydroimidazo[2,1-beta]thiazole derivatives | |
EP0575442A1 (en) | TETRACYCLIC IMIDAZOQUINAZOLINE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. | |
IL109651A (en) | History of H3) -2 (- Aminothiazole |