PT95978B - Processo para de novos derivados do 6-aril-5,6-dihidroimidazo/2,l-b/-tiazol comefeito imuno-estimulante - Google Patents
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Description
A presente ínvençgo refere-se a novos derivados de S-ariX-Ç^-âihiaro-imidaoc^^fX-b^iasol com a foxmula ‘ geral
e dos seus sais famaceutiosmente aceitáveis* o suas formas estereoquimicsmente istóbss* na qual ·,, ,.
Ar-representa fenilo que pode ser substituído, 'se âeasjuâo*ccm 1 a 3 substituintes» seleccionados independentemente de entre os grupos halogénio» hidroxi» .alquilóxi com CX-06, mer capto» alquiltio m 01-06, alquile· W& 01-06» 'Miro, amino» monoalquiX-amino ou dialquil-smino tendo oa radicais, alquilo 01-06, alquilocarbonil-aaino tendo o radical alquilo 01-06, arilcarbonil-amino, slquilsulfonil-amino· tendo o radical alquilo oi-oê» trifluor-metMo* ciano» smAno^arbdnAiO*, mono* » -jí* ·**
alquilaminc-csubonilo ou dialnqullminc-carbcnilo· tende', es ra dicais alquilo 01-06, ’ hidroxicarbohilc» alquilóxi-carbonilo tendo o radical alquiltbf' 0X-06»- earbéxaXdèíde e Mârte-me* tilei « grupo pirídinilc, tiêhiie». ítwanilo ou. ftatóilo substituido cojíl alquilo oom 01-C6 ou hslogéniof
Rl e R2 representam independentemente um do outro alquilo ’ oom 01-020, eiôloalquil-alquilo tendo o radical cicloalquilo 03-07 e o radical alquilo 01*06» eiclo-alquíle cm 03-07, a# rilo ou sril-alquilo tendo o radical alquile Ol*06| podendo um dos grupos Rl ou R2 também representar hidrogénio; eu'na' qual Rl e R2 representam em conjunto ua radical slesnsdiiXò · com 03*06? e cada grupo arilo representa independentemente fenilo eventualmente substituído s® 1 s > substituintes seleccionados cada um deles isâepententemcstc de entre halogé* nio, hidroxi, alquiloxi com 01*06» alquilo com 01*06, .nitro» amino, trifluor-metilo ou ciano» las definições anteriores, alquilo eom 01*06 re» fere-se a radicais de bidreearbonetos saturados# de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo, metilo, etilo, propilo» l*metil*otiló» butilo» l*me tii-propílo, 2-metil-propilo, l»X~dím,stiX*etiXe» · pentilo» Ία& xilc e outros semelhantes? alquilo com 01*020 define grupos alquilo com 01-06 e sens homólogos superiores com 7 a 20 mos de carbono» tais como» per exemplo» .heptiXo, octilo, no* nilo, decilç, undecilc, dcdecilo# tridecilo» tetradecilo» pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo» oetaâçeilo, ronadeeiXo» eisosilo e os seus isomeros de cadeia rsmifioada? eielealqu^ lo com 03*07 define oíclopropilo» ciclobutilo, ciclcpentilo» ciclôhexile on oielcheptiXo; aXòanediiXo com 03*06 define ra dicais Mdrócarbonetos bivaleatcs» de. cadeia linear ou ramificada» com 3' a 6 átomos de' carbono» tais como»' por exemplo, l»3*propanedíilo» l»4*hnta»ediiXe# X*5*péntanediilo» X#é-he* xanediilo è semelhantes;'hslogénio - define - fluor# cloro» bro* mo e iodo.
» 3 *
Um subgrupo especial tate áos omposte da fég mula X acima definida compreende ©s compostos nos quais R2 representa hidrogénio*- '
Um outro subgrupo particular compreende os compostos da férmula I ns qual 12 tem outras dôfíniçta que nlo hidrogénio·
Compostos interessantes drftat&s. X dentro dos subgrupos acima· definidos sBo os compostos nos quais· irrepresente fenilo eventualmente substituido « um ou dois1' substituintes seleccionados independestamente de entre tolo» génio» nitro» hidroxi» alquiléxi com 61«0é* alquilo oom Cl»06» slquilcsrbonilamín© com CX»Oé nó radical alquilo ô aríl -carbonilamino; - tienilo» furanilo ou1' piridinilo*: · .«
Compostos especialmeate interessantes são os cm postos nos quais Sl representa alquilo· com- C4*C1Ô e Àr repre senis fenilo eventualmente substituido com um grupo halogénio, nitro» metoxi ou metilo*
Os - compostos mais interessantes são 6*C4-bromof£ nil )-2-feexil-5» S-diliífefiimidfâao/^ »l-b^7f taôX? 6~( 4-bromofe nil}-2-pentil*&»ô-dihiâroimidaco/w2sl-bw7tíacolç 5eé»âihi^o -S-pentil-S-fenilimitoso^S^lwb^r^®®^» 2whe^l*5#-6»díhi(feof -6 -fenilimídaao/*2*l-bjrtiazoX; 2*hepiiX«*§>6-dibídro-6-fenil imidazo^fe »X-b^tias©Xf e 5»6*díhídro-2-cctíl-6-feniXimidazc ^“^♦l-bjtissol» os seus seis de adição' famacclogicumsnte â ceifáveis e as suas fornas estereoquimicamente is&aeras*' ·
Compostos preferidos slo o g*teil*5»6»âiMte»·' -6-fenilimiãasq^^.tl—b^Ttiasoli (S)»(*)*2»tosil,«5:t黫âihidrô*r -6-feMlimi&so£*2»l-bjrtiasolí (R)*Cí*)*2»hasKiX»5.t6»áÍhíáb?o»· *6*fenilimítosq£^sl»bjtiasol$ toda®'as misturas das suas forma© esaatiosaericas» bem como os seus sais de adiqfo a sqi dos farmaceuticamente aceitáveis# w 4 *
Dependendo da natureza des varies substituintes, os compostos da fórmula I podem apresentar-diversos atamos de carbono assimétricos . Sslvo indioaçãuem - contrario, a de» signaçlo química dos eompostos fe£ere»se u mistura de todas as formas estereoquimicameííteisómeras possíveis# contendo as referidas misturas todos os díastoreomeros e enantiómeros da estrutura moXôculax‘bssica. A - configuração absoluta deca da centro quírálico pode ser indicada pelas designações este reoquímicas R e S. As fornas estereoquimicamente isómeras dos compostos da fórmula I são ©bvlsmente também abrangidas
Os compostos-da formula X possuem propriedades básicas, e consequentemente, podem ser ©«vertidos-nas suas formas terapeuticamente activas oomo sais âe adição a doidos não tóxicos, através de tratamento oom ácidos apropriados, tais esmo, por exemplo, ácidos inorgânicos, p*e* áoido elorí drico, ácido bromídrico e semelhantes, ácido stOffeoo, n£» tricô, fosfórico e semelhantes^ ou ácidos orgânicos tais co* mo, p.e. ácido-acético, propanóico, hidróxi^acéti©©, 2-hidró xi-propanóico, 2-oxopropsnóicc, etanodióico, propanodíóioo, butanodióico, (Z)»2-butenodieico, (S>**8*butenodió|ço, 2-hi» dróxi-butanodióícc, 2,3~dihidxdzi~bu±anodióico, â-hidróxl*!# 2,3*propanotriôarbóxÍXico, metano^sulftoco, etano*sulfónfoó, benzeno*sulfónioo, 4-metil»benzeno-suX£©ri©o, ciçlohexano-sul fêmico, R-hiâréxi-bejaséíco·, 4*amino*2*hÍ^*óxÍ*ben5ÍÓico, e qu tros ácidos semelhantes. Ds mesma forma,..-os sais podem ser convertidos na forma de base livre através de tratamento com alcális. ' .
A expressão sais de adição- a. , ácidos farmaceutiça mente toleráveis compreende igualmente os solvatos que os compostos da fórmula. X podem formar®-© os ref cridos, solvatos fasem também parte da presente invenção* Exemplos de tais solvatos sio p*e« os hidrates, aXceoXatos e semelhantes*
Os compostos âa ftels X podem ser preparados convenientemente ciclisandoj® composto intermediário da feb mula XI na presença de m agente activador adequado» eventual mente .asm solvente inerte aâequadõ*
activaçlc
-—- , »
Os .reagentes actlvedores adequados compreendera reagentes que podem converter um grupo Mdróxi num grupe de eliminação reactivo <».-;tal ccmo por exemplo, ácidos orgâni* cos e inorgânicos» p.e. ácidos hiàrohálicos, ácido sulfúrico, fosfórico» pclxfosfcrico» ester etílico do ácido polifosfórí co» ácido acético e ácidos s meliantes» reagentes; de haloge** ração» p.e. cloreto de tionilo» triôloreto- de fósforo» clore to de fosforilo»-cloreto de sinos» e outros reagentes Se halogenação semelhantes», reagentes.de siâfomção» p.e. cloreto —
de metano-sulfonilo». cloreto de aetilbenzeno-sUlfonilo e semelhantes, reagentes de aeilação» p*e< adáHâe acético, pro. panóico e bemóieo» cloreto de acetilo» propiohil© e benzoile, reagentes de desidrataçlô, p*e» diMelôhexiX^carbôaiimida e semelhantes» 0 referido grupo de eliminsçã© 1 n® compos te intermediário XXX representa, por exemplo» um grupo hidro xi, halogénio, p*e» clero ou bromo, um grupo acilo» p»e» ace tilo, propionilo, benzoilo e semelhantes,, o» um grupo sulfonilóxi» p*e» metanessulfonilóxi, setilbenzeno-sulfonilosi e grupos semelhantes* Solventes inertes adequados são» por e~ xemplo, hidrocarbonetos aromáticos» p*e* benzeno» metil-benzeno, dimetil-benzeno e semelhantes, hidrocarbonetos halogem dos» p»e» diolere^metano, triolcre-metano, tetraeloro*metano e eemelhant es» éteres, p.e. tetrahidrofurano» líl^-oxibiseta no» 1,4-dioxano e semelhantes» anidrido acético e semelhantes, eu uma mistura .de tais solventes» Um alguns casos, pode ser util realizar a ciclização do composto intermediário XXX na presença de uma base» tal como por exemplo um carbonato ou hidrocarbonato ds síeaii ou de terras alcalinas» como por exemplo» carbonato de sáMo» oarbonato de potássio s semelhantes, ou uma base orgânica, tal oomo por exemplo uma amina terciária» p*e* ITsU-dletll-etanaaina» n»l-di^Cl«metiletilJ 1-etanamina» & semelhantes» Â referida reacção de ciclização pode ser realizada convenientemente à temperatura ambien te, apesar de poder ser vantajoso aquecer a mistura de reacção um pouco em alguns casós»
Os compostos da formula X- podem também ser prepa rados fazendo reagir· ms imidazolina da ffaaxla XV e a sua forma, tioXios tauf©mericamentõ equivalente» com w reagente da fémOa Bl-0B{Wl)*G^0M2 <V}*
- Ba fórmula V e ea seguida, M representa w gra* pe de eliminação reactivo tal como, por. exemplo, halogénio, p.e. clore eatemo, um grupe sulfoniloxi, p.e. metanosulfo* niloxi, bensenosulfoniloxi, 4*m©tM*bensenosulfoniloxi e -se» melhantes. Á referida reaeeSb de cielisaéBo oode ser realiaa da agitando, e se desejado ’ aquecendo» os reagentes num sol* vente inerte, eventualmente na presença âe uma base adeqixads. Solventes adequados são, por exemplo, álcoois, p,.e* metanol» etanol e outros., eetcnss, p.e. 2*propanõns, 4*metil*â*pent5n© na, e outras, soldos earbexilioos, p.e* ácido acético, propa nóioo e outros, hidrocarbonetos aromáticos, pie.' benaeno, me tÍX*benzene e outros, hidrocarbonetos halogenados, p*e*. di* clorometãno, frioloro*metano, f@trnoler©*metano e outros, <* teres, pie. líl**oxibisetano, fetr^iidro-furano, 1,4-dioxano e outros, solventes dipolaresapróticôs»’'p*é* B,B*diffietilfor mamida, B,B»dimetilaoetamÍda, piridisa e outrosf ou misturas de tais solventes* Bases adequadas são, por exemplo, bases inorganioas, p*a, carbonatos, hidrooarbonatos, óxidos ou hl* dróxidos de alcális on de terras alcalinas, p*e* carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, ttidró xido de sódio, hidróxido de potássio e outros^ ou bases erga nicas tais como, por exemplo, alcóxidos de metais alcalinos p.e. metóxido de sódio, etóxido de sódio, tert.-butóxido de potássio e outras^ aminas, p.e* M*(i*metiletil5*3*propm>ina, B,l*dietil*etanamiaa, l,8-diazabiciclo/“5»4,0j?*undec*7*eno e bases semelhantes. Por forma a aumentar a taxa de reacção poderá ser vantajosb aquecer a mistura de reacção, em espe* ciai aquecer a mistura de reacção n temperatura de refluxo,
Em alguns oaso» poderá· ser çonveniente fazer rea gir a imidasolina <X1F>· com um derivado, protegido do reagente da fórmula V, p.e» o acetal dimetílico, dietílico, etanodií* lico ou propanodiílico» obtendo-se assim um composto interme diário da formula ifX»
*>
Os referidos compostos intermediários VX podem.. então ser cieXizados de mede a obter-os- composto® da fórmula I através de tratamento adequado com um ácido adequado, como por exemplo ácido clorídrico,, ácido sUlf^ien e -outros» má eido carboxílico» p*e» ácido acético» propsnóico, tricloro-acótico» trifluer^acótico e outros semelbant es» num -solvente inerte adequado» conforme definido no processo acima»
Alguns dos compostos intermediários e compostos de partida abaixo referidos são conhecidos e podem ser prep® —r 9 «» rados de acordo com metodologias conhecidas para preparação , de talo ou semelhantes compostos intermediários e compostos de partida» e alguns dos compostos 'intermediários são novos* Serão adiante descritos em pormenor alguns desses métodos de preparação*
Os compostos intermediários XI são novos e podem geralmente ser preparados por redução das eetonas Intermediá rias da formula VIII» a2
s <vm)
A referida redução pode ser-feita tratando a oe~ tona intermediária VIII num solvente, inerte adequado eom um agente redutor* some por exemplo um horohidrets de metal alcalino, p.e» lítio·, potássio ou de preferência hõrohidreto de sódio». cifíBofeorohidrêto de sódio» tri<l*síefilpropil)*horo hidreto de sódio» trietil-horohidreto de sódio» trimetóxi—ho ròhidreto de sódio» his-CSwmetóxiefoxiJalmiao-Mâretõ de sg dio, alumino-hidreto- de lítio» trialoóxl-alanas: de lítio e outros agentes redutores semelhantes-»· Solventes adequados são por exemplo» água» álcoois».' p*e» metanol» etanol, 1-propanol, 2-propanol & outros; éteres» p.e. X»l*-oxibiseiaso» .. tetrahidrofurano» 1,4-diexano» 2-metóxÍ-etanoi» 2»2f*oxihispropano» l»2-dimetóxi-etano, I*l’^oxihisC2«*mefóxietan.o) e ou tros? hidrocarbonetos aromáticos» p*e« henseno» metil-henze» no, dimetil-henseno e outros» ou misturas de tais solventes» — 10
Ea alternativa» ©s ©©apostss intermediários ds formula IX podem também ser obtidos fazendo reagir um epoxi* do-da fdrmula IX oom uma tíasolsmlna da fórmula X#
<xx)
Esta reacção pode ser realizada agitando e eventualmente aquecendo os reagentes sm solvente inerte adequado, eventualmente na presença de um acido adequado*. Solventes inertes adequados são, p.e* Mdrscarbonetos aromáticos» tais ocaso· benzeno# metil-benzeae» e semelhantes». hidrocarbonetos halogenados# p.e* dicloro-metano» tríclere-metrno# tetraclorometano e semelhantes^ éteres#: p*e« tetrUbidrofteranor l#l**ôxiblsefano# 1,4-dioxsao e semelhantes» um solvente di* polar aprótico» p.e. W*d^etW^amiáa# N»M.ametii*aceta mida# dtetil-sUlf&idOs' acctonitriX© e outrés# ou uma mistu ra de tais. solventes* ácidos adequados são- ácidos orgânicos . tais ccmo ácido- 4-metÍlbènáeno-sulféMco# ácido metsno-sulf^ nico e outros. '* ·
Os compostos intermediários da fórsaôa VIII podem ser obtidos através de B»slquiXaçã© de uma f iazolamifía da fórmula- X cm iss reagente da fórmula XX# âô qual W representa um grupo de eliminação resctlvó conforme anfexdcrmente definido.
·*
A referida resoet® âe-M-aiquilaçlo pode ser realizada agitando e eventualmente aquecendo-os reagentes num solvente inerte* Exemples de tais solventes isente© podem re ferir-se# por exemplo# álcoois# p»e* metanol# . etanol# 2-propa nol» 1-bufanol e outros $ detonas# p,e. â-propanona# 4-metÍl-2-pentanona# e outras# hitocarbonetos aromáticos# p.e. ben seno# meiiWenseno e. outros# ’ MiroòãrboBetos bslogenados# ' p.e» diclorometano# tMclorometano#' tétraol^s^metanó'e outroa? éteres# p*a* l#l*-ôxÍLlsetano# ieirabiârqíuranot' 1»4** -dioxano e outros# ésteres#.' -p*e#, acetato' de etilo e outros#” solventes dípoieres aprétiõoSí p*e* Isl*âimetilfo2msmid8> -W* N-dimetilacetsmlãs# dimetil-eulfoxido# acetonitrilo © outros > ou misturas d© tais solvexrte* ifelguns oásos# poderá ser in^ dicada a adiçlo de um Iodeto de metal àlOUXino# como por ©*-; xémplo-io^to·-de: .potássio óu -matroi· . '.
Os compostos '.intermediários da'férmula IV podem\ ser obtidos oiclisando uma dirnlna da férmula ΣΧΙ com um re® gente da férmula. Í-G<«S)*E -<SX22> sá qual 1 representa um grupe âe eliminação adequado* '.
— 12 *»
Gomo exemplos típicos de reagentes da férmula XEXX podem referir-se a tioureia# di,eloreto osrboaotioioo» -dissulfureto de carbono» Itl^-carb^otioilbis/^lIi-iaidasol^Z e outros reagentes semelhantes»,
Esta reacção pode ser realizada agitando e eventualmente aquecendo os reagentes num solvente inerte adequado, oomo por exemplo, nm Mdroóarboaeto aromático» p.e» benzeno, metil-benzeno»-dimetil-beaseno ® semelhantes, hidrocsg bonetos halogenados, p»e* trioloro-meteno# tetracloro-metano# cloro-benseno- e.semelhantesf éteres,- p.e. tetedildrofurano, l#l**oxibisetano# l»4-dioxmo», e semelhastes, um solvente di polar sprétieo, p.e-* Xí»l*dimetilfommidâ» Xf»I-dimetíl-acetj^ mida» dimetil-sUXftedô» h^aetil*2^irrolidona, piridina» me til-piridias» âlmetil-piridína, tetrahídro-tiofeno-l#l*diéxi do e outros» ou m mistura de tais solventes» Ito entanto» em alguns ossos,poderá ser·preferível aquecer os reagentes,, sem qualquer solvente» Tara alé® disso .poderá ser indicado justar â mistura, de reacção uma base» eomo por exemplo» ma amina» p*e» H»l~MêtíX~stmmina» >»Cl*metiletil)*2-prop^aamina» 4-metil-morfolíaa e entres minas semelhantes» I© caso de o reagente da f<fas£a MXX w w· dissulfureto de carbono a reacção pode também sor realizada oon^eníôntemente em agua ou. nua álcool# sw w ®«®1ô metanol» etanol» propanol s outros, na presença de uma base tal oomo por exemplo hidroxi do de sodio» hidroxido. de potássio e outras. Ou em altersati va, esta líltáma reacção pode ser também, realizada num solvert te básico» oomo por exemplo- piridina ©u outro, na presença de um fosfito# oomo por exemplo- âifeníl-fosfito*
Qs compostos intmsaedlários ΣΧΪ podem em geral ser preparados e isolados de acordo oom os métodos descritos in Ana. Chem.» 494», 143 (1932), aqui englobados por meio de referência. Ba alternativa, as dfamínss da formula 2ΪΧ podem também ser obtidas fazendo reagir w aldeído Ár*0H0 adequada mente substituido es um cianeto de metal alcalino, p.e. cia *
neto de sódio ou de potássio, e ©atros# na presença-de.amónia ou um dos seus de adição de.ácidos,.tais oomo cloreto-de amó aia q outros* Gs aminc-nitrilcs assim obtidos. podem ser »e% sidos pelos processos wsis de modo a obtes? as Mminas -XXX# como p»e» hidrogenação catsiítiea com pslsMo sobre carvão# platina sobre carvão# niquel de Jtene^.e outros# num solvente adequado tal como# p#.©« alcanóis# p*e» metas©!# · etanol» .2* -propanol © outros, ©teres» p«e» X,l**ô£iMseta®©, 2,2M»çãe Mspropas©» tetr^feitoteano# !,4*â!ôsmno# hidrôcorbonetos a romsticos ,..p#e» benzem# metll-benzem# & ©atros# na presos* ça de um áoido adequado» como p»e* áoido clorídrico» áoido bromídrico# áoido acético e outros* , Gs compostos íntermedi&ios da fórmula X podem# por seu lado# ser obtidos .fazendo reagir um composto ínterme diário ds fórmula V em uma tioureia XXV# ·
II
CV)
- Está reseçfte pode ser realizada 'seguindo o pro-7; cesso acima descrito- para a preparação de compostos de formu’ ls X a partir dos 'compostos intermediários XV o V» W alternativa# os compostos da fórmula· X podem ser também obtido fazeádo reagir m composto intermediário 7X1 com tioureia XXf e depois'oiõlizando-o empesto intermediário· XV assim preparado- com w ácido adequado conforme aci ma descrito para a preparação de compostos da ffeaxla X a partir dos compostos -intermediários XV e VXX* X4 —
B0
OB
B’
$
II * Hgt-C-fHg
Uv) tt)
As foxmias isoméríeas éstereoqnánicamente puras dos compostos da fórmula I podem ser obtidas aplicando os mé todos conhecidos. Os diástereoismeros podem ser separados através de métodos de separação físicos, tais como a cristalização seleotíva e técnicas oromatográficssa· p*e« distribui çSo em contra-corrente» cromatografia líquida © ontrosf e os enanticmeros podem ser separados através de cristalização se lectiva dos seus sais âiastereoisowríèos m fMdos optica* mente activos ou de preferência através âe técnicas cromatográficas, p»e» por mi© de cromatografia líquida utilizando ums fase estacionária qnirélica tal como celulose adequadamente' derivatigafia» p»e. tri(âimetilcarbbmoil)celulosô (OMracel OP) e outras» As formas isoméficas esfersoquimicamente puras podem ignalmente derivar das correspondentes, formas isoméricas estereoquimieame&fe puras dos compostos de partida adequados, desde que a reacção seja esterco-específica» — 15 —1
Surpreêndestemente, os compostos da presente invenção constituem agentes ámuno-estimulantes bastante mais potentes do que a já referido composto conhecidos (3)-(-)-2#3,5,6-tetrahiâro*6-feMlámídasq/72tl-biií7-tiazoÍ a que se referem as patentes õ*3» uts 3*274,209 e 4*534,305, geralmen te conhecido como XevsmísoX* As propriedades imuno-estimulnn tes superiores dos presentes empestes podem claramente ser demonstradas medindo a incorporação aumentada de ^H-timidina nos murino tiaoeitos estimulados oom concanavalina A na presença de quantidades micromolares dos presentes compostos* Enquanto que (SX-)-2>3*5*6«^etrBhidi?Q-6*fenÍlimÍdazqjr^*l-b^Ztiazol (levamisol) apenas desenvolve o seu efeito estimu Xante máximo com 100 pti (Xmmunopharmacolog^ 1, 246 (1979 )t ”...a incorporação de ^H-timidína é máxima com concentrações de 50 jxg/ml (XkOõ os presentes compostos revelam efeitos estimulantes máximos com concentrações de aprox* 0,1 a aprox. 1 pM. Assim, os presentes compostos revelaram-se acti vos em concentrações IGG a 1000· vezes inferiores do que ss do composto já conhecido* ,
Surpreendentemente, os compostos intermediários das formulas XI e VXXX também .possuem propriedades estimulan tes, conforme se pode demonstrar através. do método de ensaio acima descrito»
Considerando- as suas melhores propriedades esti** mulantes» os compostos da formula X e os compostos intermediários das ffemlas XI @ VXXX slo úteis no tratamento de' ser humano e de animais de sangue quente sofrendo de perturbações e/ou doenças nas quais & sistema haunologico se encon tra diminuído ou suprimido* Exemplos típicos de tais perturbações e/ou doenças são, p»e«* verrugas, herpes simplex, hepatite virai, SIDA ©'outras, tuberculose, doenças reumáticas e outras» Uma utilização especialmente interessante dos presentes compostos é a sua utilização como adjuvantes na terapia anti-neoplásica* Essa utilização pode compreender © tra-
tamento do doentes cosa isa ocsaposto da f óxmla X ou oom um empesto intermeditoà das: fóxwlas. XX ou TEXX ooneeBiitante* mente eoa a terapêutica antinesplásien» bea wo o· tratamento de doentes em Msôo de. reccrrêneia ..após -terem sido sutee» tidos a terapêutica antiaeeplásiea* À designação ^terspêutiea anti-neoplásíca1*' define, os métodos normalmente utilizados· pa ra tratar indivíduos sofrendo de doenças malignas» tais oomo» po» exemplo» .intervenções cirúrgicas» rsdio-terapia e om par tioular quimío-terapia*. .
Considerando as suas úteis propriedades faraaoológicas, os .oesapostos e compostos intermediários a que' se· re fere a presente invenção podem ser incorporados ea diversas' formulações farmaoeutioas para fins da sua administração*. A fia de preparar as composições farmacêuticas a que se refere a presente, invenção, combina-se oesao ingrediente activo uma quantidade eíiess do composto ou composto intermediário dese judo» sob a forma de um dos seus sais de adição a ácidos ou a base» coa um excipiente farmaceuticamente aceitável, que .5 poderá ter uma serie de formas consoante o tipo de preparação-'‘desejada para administração* Estas cmiposições farmacêuti cas apresen! am**se de preferência sob a forma de..unidades poso lógicas adequadas» em especial» para. administração oral» rec tal» psreutlnea ou por meio de Injecção pareniersl* Ror exem pio, para preparação d© ccsiposições' oom© unidades posológicas orais» podeai utilizar-se quaisquer’ des ssoi.pieja.tes faxwâ cêutíeos usuais» tais em, p«s», água» glioõís.» óleos» álcoois» e outros para as preparações-líquidas de aplicação o* rui» tais como suspensões» xaropes» elixires e soluçõesf ou; excipientes sólidos tais'como amidos» açúcares» caolina, lubrificantes» agentes agregastes» agentes.de desintegração e. outx’os so osso de pós, pílulas» cápsulas e comprimidos* Graças a sua facilidade de administração» os comprimidos © cápsulas representam, as mais vantajosas formas de unidades posg lógicas orais» sendo nestes cases utilizados» como e óbvio» . excipientes farmacêuticos sólidos* Xara composições parente» »
ricas» o essípiente CESgpreenderá.noHaalmente água, pela asnos na sua maior pàrte» apesar de poderem ser incluídos cu-·, tros ingredientes» p»e» para auxiliar a solubiiiaaçãc.-for .. exemplo» as soluçSès injectáveis peto ser - preparadas num e^ cipiente que eompreeaâé' solução '.salina» solução de -glucose; ·. ou teas mistura de ssluçSc salina s de. glucose»’ As' snspensSes injectáveis podem também ser preparadas sendo utilizados ex~. eipientes líquidos adequados» agentes cte suspensSo e outros>
las ©ôaiposiçSes adequadas para administração per, cutanea» os excipientes eompresndw éventuateente um agentepsra facilitar a penetração e/ou agente humectante adequado, eventuàlmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza, em pequena proporção» aditivos esses que nãoprovo, quem efeitos, secundários significativos ..sobre. a pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administrado através da pele e/ou ser'úteis na preparação das ooaposiçBes desejadas. Essas ccaipõsiçães podem ser administradas por diversas formas, p»e« como pense transdérmico» :eomo spraj cu como pomada» Devido ã melhor solubilidade em égua dos sais de adiçSo a éeidos dos compostos X e dós compostos intermediários XX e VXXX em comparação eom a forma básica» aqueles são obviamen t© mais adequados para a preparação de soluçSes aquosas»
É espeoialmente vantajoso formular as cemposíçães farmacêuticas acima referidas em unidades' poselógioas para facilitar a administração e uniformisar a suá aâministração» Unidades posologieas a qu© se ref orem as especificacães e reivinâicsçBes da presente 'invenção são unidades físi osméntô diserétas adequadas oomo· doses unitárias» contendo cada uma» uma quantidade prá*âete25aiaaáa de ingrediente acti vos calculada para produâia? o efeito terapêutico desejados · em associação com o excipiente-farmacêutico adequado» SSo exemplos de tais unidades posologícas comprimidos· (incluindo eomprimidôs' revestidos)» cápsulas» pílulas» saquinhos de.'.pos» wfers”, solnçãôs ou suspensBes injectáveis» doses em colhe res de chá ou âe sopa, e outras» bem como os seus múltiplos*
Δ quantidade de ingrediente activo per unidade posolágica po dem variar entre 0*1 a 500 mg» em especial de 0*5 a 100 mg» ’ de preferência de 2 a 40 mg» Senda ca conta s utilidade dos compostos e som* ' postos intermediário© a. que, se refere a presente invenção co ao imuno-gstimulantes» s presente inwnçtc fornece igualmen* te um método para tratamento de seres haaanos e animais de ‘ sangue quente sofrendo 'de perturbações e/ou doenças nas quais o sistema ímunológio© se entontra diminuído» que compreende a administração aos seres humanos ou animais de sangue quente referidos, de uma quantidade de nm composto da formula I ou de um composto inteimedisrio das formulas-22 ou TOX.» ou de um dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis ’ ou uma das suas formas estereo-quimicamente isõmerae» com e* ficácis imuno-estimulante, em mistura com um excipiente farmacêutico. Os indivíduos com experiência no tratamento de ià dividuos com perturbações e/ou doenças- nas quais o sistema J. munologiôo se encontra diminuião podem facilmente determinar’5 a quantidade com eficácia imuno-estfeulante dos eompostos dà fórmula X e dos compostos intermediários XX © V22I a partir dos resultados dos sasaíos apresentados-em segtdás* W geral a dose diária eficaa do um -composto- da formula X ou de um composto inUrmeâiârlo das fórmulas XX ou VXXX será de 0*01 mg/kg δ 5 mg/kg de peso oorporal» âe preferência de 0,04 mg/ Ag a 2*5 mg/kg de peso corporal, por- dia* Modera ser índica* do administrar a dose necessária oomo dose unica ou dividida em duas» três» quatro ou mais doses'em intervalos apropria*' dos ao longo do dia* As referidas doses pedem ser formuladas em unidades posológicas*' Gomo © obvio»- a referida dose dia* ria eficaa depende da eondiçto, da resposta do indivíduo a ·.· tratar» da gravidade da perturbação e/qú doença e da avalia* ção do medico que prescreve ©S compostos 'da presente .inven* çSo» θ a referida dose eficaz pode ser aumentada ou diminui* da em conformidade*
-»
As quantidades eficazes acima, referidas. slo» por* tanto» apenas. referências © nSo devem sen, entendidas. como -¾ mítandc o conteúdo ou s aplicaçãe 'ds presente. invenção»W outro aspeto'do. método a qus se refere a pre sente invenção consiste em fornecer um método psrs tratamento de doentes que sofrem de'. doenças neoplásicas, compreenden do esse método- a administração âs uma quantidade · eficaz como imuno-estámulante de ata composto da..fõrmula I ou de um com-, posto intermediário to fórmulas XX ou OT concomitantemente com a terapia anti-neoplsslca, tal como. por exemplo» .a ci rurgia» radio-terapia © em. particular a quimic-terapia. Oomo exemplos ds togas anii-saopXssica» que podem ser utilizadas na quámio-terspia de acordo com © presente método pedem refe rir-se a ascitabto -Ctolositidina}» .szatisprina» Meomiei* nas». busulfano» calusterona» ©arboqucna, csrmustina» clorambucil, cisplatína» ciclof©sfamids».©itarsbinn, dacarbasina, âactinomícirs.9 âoxoruMcina- (ndrimicina)» propionato de drd laoetaaolosn» epitiostanol (epitic-adrostanol),» fosfato de es. tramustína, etopósido» fluorourácil» difosfato- de dietilstil bestrol» hídróxi-ureia» lomustina» melengestrcls melfalano,
6-a$eaptopuriaa, wtotrsxtoe Mtobronitol» mitomicina C» mi topodozida» mitotono» ácido mico-fenóllos» nimustina» pipo* tecmano» piposrlfano» prednimusfinas precsrbssiaa» rasoxana» tegnfur» tenlpósido» feto-latom» triçtOeao-tiofosforami* da» tioguattina9 triasequonq» troíosfsmidgb «rssaustinsu vin* blsstisa» vineristina» vináeMne e outras drogas onti-neo* plásieas*
De acordo com o- presente método» uma quantidade Qiti-neoplssiôa eficaz de uma droga- anti-neoplásica» em espe ciai um ou mais- compostos aqui referidos, será administrada no sujeito a tratar om simultânea» separadamente ou sé sequência de uma quantidade 'iauno-estímulante eficaz de um com posto da fórmula 1 ou de um composto intermediário das formu las XX ou VXXX* Em geral, refere-se que uma dose eficaz da droga snti*Bôõplâ®Í6S será a normaliaente utilísaáa na tera* pêniios anti-neoplásiea» e w quantidade imwao-estámulante' eficaz ds iw composto da fórmula X ou de um composto interme diário das fórmulas XX w VXXX -aerâ ds 0*01 Bg/kg a S mg/kg de pese corporal, per dia» de preferencis âe O»04 mg/kg a 2*5 mg/kg* ' ..
0’-referido-método compreende também o tratamento de doentes era risco Se- doença recorrente após terem sido su> metidos a tratamento com uma dose- imuno-estámulante eficaz de um composto; da- fórmula X cu. de w composto intermediáricr das fórmulas XX ou Ό2Χ*
Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar e não a limitar o âmbito da presente invenção* Salvo- indicação em contrário* todas as partes referidas são partes em peso» s&m smms,
A* Trecesw ..para.^renaracão· dos Oomcostcs Intermediários *ju-s4.*ilPliO. 1 a> A uma solução agitada.de 21 periee.de octadecsnal em. 65 partes de dicloro-metano e 50 partes de 1,4-dioxano» adicio* nsr gota a gota M*1'partes, de bromo, Pepois de agitar duran te 4. horas â temperatura ambiente» vazar a mistura de «reacção sobre'250 partes de água, Extrair o composto com dicloro -metano e secar o extracto» filtrar e evaporar» obtendo-se assim 28 partes (95$) de 2-bromo-õçtadeôanal (comp» intermediário 1)* . .,..’’ . .... . ; . .
b) Agitar Uma mistura-de 521 partes de tio*ureiu8 20 partes de composto intermediário 1 e 80 partes de etanol durante u* ma hora à temperatura de .refluxo* Nvaporar a mistura de reac ção e lavar o resíduo com-naOH atrair o composto com dieloiO*metano e secar o extracto® .filtrar e evaporar de iao* do a obter 11«8 partes (45M) de 5*hexadecil-2*tiâsolamine *
Çeornp* intermediário 2), _ é Agite tana mistura âe 6' partes 'á@ 5~keptiX*2~Ma, solamína (preparada e<a® o ©empasto intermediário 2), 6 partes de 2*brímo»*X*feailôtanôaB ô 120 partes de acetonitrilo durante a noite â temperatura ambiente» Piltrsr o. precipitado» lavar· -eom 2>2*-oxíbispropan© o socar®·'de modo a obter 10· partes de bromidrato de 2*(5*MptiX-293wdíMdrô-2#*âmin(M-tia3Olil)-l-feniletâfiona <e<mp» intermediário 3)» i
:51QhQ 3.
A taas solução agitada &' arrefecida {banho de gelo) de 10 partes âe composto iatermédiário 3 em 120 partes, de metanol» juntar pouco a pouco 1 parte de tetrahidroborato fie sodio.'Depois d© agitar durante 2 horas à temperatura am* Mente» diluir s mistura de reacção esm 100 partes de água eevaporar* Sritursr o resíduo com água» -filtrar e dissolver sm iriGlerometm©* Secar esta solução filtrar e evaporar» Cristalizar o resíduo cm â-propanol» de modo-a obter 5*3 partes de 5«heptil-2®3*âáM^o-2*isiiaç«· Oi-fenil^-tiazolo-efanol» p.f. 1S3-*5°G -Ccomp* intermediário 4)* ’ - . Q
Os -eompostos intermediários apresentados nasf a« belas 1 e 2 foram preparados ’ por processos análogos *·
Sabe,lá .1 ’ •í
B. ' \ y—\ OH -ffi B1 ’
| Otsaposi© inter- meâiário | B | 1 ir | K2 | Dados físicos- |
| 5 | 4-01 | OH, J | CH, 3 | -152.2^0 |
| 6 | 4-Bz? | s· · | 166.1OC : | |
| Ί . | S | 0H, | 0S3 | X4G.5°O |
| 8 | 3-01 | CH, Js | 143*5°O | |
| G . | 3-3r | OB, | CH, | 14ó<W |
| 10 | 4-1 - | 0S3 | ÔH3 | 156 4 °O |
| 11 | 4-Br | 0B3 | OH^ | 146.5°O |
| 12 | B | OgHs- | H * | 146.4°e ' |
| 13 | 3,4—dg | caHs | H | 1384c0 . |
| 14 | 4-Br - | OH, | É | 1624 °0 |
| 15 | H | H | 141.3°O | |
| 16 | 3-Br | : oh3_ | B | 14^3°0 |
| 1? ' | S | 0,S? | B | - 13?.2°C |
| 18 | 3*Br | °3a? | H | 122.890 |
| 19 | 4-1 | 01, | B | l76»8o0 |
| 20 | 4-01 | Ο,Β» 3 f | H | l62.9tí0 |
| 21 | 3-ÉOg | OB, | V àÀ | W.l®0 |
| 88 - ' - | 3-HGt> á | 0 a | H - | M.5°o |
| . 23 | K | H | 1294°0 | |
| 84 | H | . ί^Ο,&γ > l | B | 148°0 |
| 25 | 3-Br | ^4¾ | B | 95.B°0 |
| 26 | 4*«Br | B | 170<$°O | |
| 27 | >~»2 | c í | B | X02.5°C |
| 28 | 4-Br | X—0 | B | 170 .5°0 |
| 29 | 4-Br | Q«ÍXfy ·> / | H | 167 4°0 |
| 30 | 4-Br | G6E13 | JiÀ | 144*2°G |
| 31 | 4—01 | 1-S3H7 CSS13 | TT | 183-185°0 |
| 32 | 3-Br | H | 87.6 °G | |
| ,9 Jj | 3-Sr | x—Ο^Ηγ. | H | 119440 |
| Gonnwte iatsr mediàrio ns - | a | çTjtfWt gtt^^pfc^fcaafeiatcn - | s w» _í | Bados físicos |
| M | 3-Br | 0Al | H | 73í?°G |
| 35 | li | gAi | B. - | 124 >9°β |
| 3& ' . | 4**Sr | 0 Já<| á| | S | 159.l°0 - |
| 3T | H. | G6H13 | B- | na*5°o |
| . 38 | g | °8δ1Τ | H . | 120 °G |
| 39 | Ii - | C1G%1 | lí. | «* a |
| 40 | Η , | G£SH33 | B | |
| 41 | K | ciA3 | a | A* ft |
| 42 | H | Η·· | ||
| 43 - | H, | ciA? | a | «* |
| 44 | H | °13E27 | . a | ** |
| 45 | 4*®r' | ; 1 | 0S3 | X4i»s°e |
| 4-S | H | OH- | ISXfG | |
| 47 | ' | H | ob3 | 129(7°C |
| 48<*> | 1 | °13K27 | a | |
| 49 | 2«0S3 - | . G6HÍ3 | H | mw |
4¾ C ) etanol foi usado como solvente em ve® àe metanol
| Ooapostô iater mediário a3 | S | - T jíy | a2 | Dados físicos |
| 50 - | 0- | °Άΐ | H | WrlO/HGl - |
| 51 | α | l %a3.3 | B | 115<8aCZH01 |
| O- | “SH13 | B | 242«-9ôG/aSr | |
| cr | -¾¾ | H | 181*8^01 | |
| 54 | o~ | °Sh13 | a | 186*0eC/2H01 |
| 55 | G- | 0 Ai | a rwryntur-m r | 21S.6W2SC1 |
s) Agítrn? wt mistura de 51 partes de 2-brcsao-l*C2-tieuil)* etsaosa» 28 e 5 partes de 5-metiX*2*tia3ôlsmÍna e 240 partes de acetonitrilo duraste tasa hora* aquecendo eia baSho-maria» • Depois de arrefecer» filtrar o precipitado* lavar com etanol
e secar nc vácuo, obtendose 54 partes fe brmidrsto fe 2- (2 t3-dihiâro-2*imÍno-5M2ôtil*3*-tiaaolil) -l*<2**tienil)*«etano · ns; p»f. 207»5-208®C (eemp, intermediário 56).
b) Aquecer teante 6 Moras em banho fe vapor uma mistura fe.
partes fe composto intermediário- 56 s 19 partes fe anídrlfe acético, 19 partee fe piridina -e 300 partes âe iricloro» ' met ano. Depois fe arrefecer», lavas? a mistura fe- reacção com. Mfefeife fe amónia, Separar a fase organica» secar, filtrar e evaporar» Hecristalizar o resíduo com .metil*benzenoj fe mo cio a obter 20 partes fe ^-^2,3*dihiârõ“3*^72*oxo*2*(2-tie* iiil)otil_Z-5‘“metil*2-tiasoliXidení>i>7acetamifef p»f» 187* -1GS.5°O Ceemp» intermediário 57?» c? A uma suspensão agitada fe 7 partes fe composto ^intexmiediâ rio 57 em 100 partes fe metanol® Juntar gota a gota Q»95 par tes fe tetrahidroborato fe sódio. Depois de agitar durante 1 hora â temperatura amMôfíte» evaporar o solvente.» Ketomar 0 resíduo com água e extrair com tricloro-mefano*. Secar o ex» trncto, filtrar e evaporar» Recristalizar 0 resíduo com metil -benaeno quente fe mofe a obter 6 partes de
-S-r^-Mdrcxi^-Ca^fejraí^mJ^^tn-a-fiazoUliâmoJX cetamida; p.f* 114»1Í5ÔO (cemp, intermediário 58}
Da mesma forma preparasse também I^/^2,3»dihidx3 -3-/^2-hidroxi*2» (2^10811)^11^^4^^611^2^1^30111130110^ acetamida; p.f» 105.5^107°G Ccomp.» intermediário 59?»
2, PROCBggQ BW. WBâMgÍQ.. W.-. g<W03fQS BXBâlg 1-SW1Q 5
Agitar w mistura fe 4 partes de qçgaposto inter mediário 4 e 36 partes de,ácido sulfáriçç durante 1/2 hora a 0°G c 1/2 hora è temperatura ambiente «_ Vazar a mistura sobre gelo picado e al&alinizaa? com EH40K- <aq»)« Extrair o ccmpos* to com diclorometano e secar, filtrar a evaporar o extracto» *
Converter o resíduo no ©al etanodioato em 2-prçpanol< filtrar o composto ô secas?» dé modo a o^es?' 3- partes de etanot&oato·de 2*heptâl~5$S-ââMârο-6-fenilimiúazc^Stl-b^tis©©1; p.f. 108.7°C (composto 34)*
A uma soXaçfo agitada de 9.8 partes de empesto intemedíário 6 em -75 parte© de triclorc-mctaBe» jwtar gota a gota 5 partes de clcretc de tienilo. Depois de agitar durante 1 hora a 50°0s evaporar a miétea de reaeçãk e retomar o resíduo-com 100 -partes dé'ÍTa2003 <sq*> 23SF* Agitar esta solução durante -1 hora a 90°Ò-« eaprefecer e extrair cora triclo-* χ’ο-metsno» Secar c extraeio,. filtrar e evaporar, Reeristslisar o resíduo com tsas mistura de meiiX-bsmere e éter de petróleo., d© modo a obter 3 »5 partes de 6«(4«í^»mofeMÍ)*2*e*' til-Ssô-diMdroímíâago/jS^l—b^tiagcíli p.f» 74*8°0 (composto í’* 1
4Í / « l£n£SD0.V.
à ®s porção agitada e arrefeeíâa (0°0) õs Xó partes de cloreto· dé tienilo Justar pouco a pouco 5*5 partes dc composto iateriaediáric. 58, mantendo a temperatura abaixo dos 10 °0. Depois de agitar durante 2 horas à temperatura ambiente-, Juntar 50 parte© de anidrido acético a ma temperaiu; ra abaixo dos -2G°Ck Bestilsr o cloreto de.acetilo formado (136 °0) e evaporar o resíduo* Dissolver o óleo residual numa mistura d© água e ácido -clorídrico*. Depois de filtrar» alcalinizar esta solução com KK4GH e extrair com aetil-benseno. iscar, filtrar e evaporar o extracto* Converter o resíduo so sal etanodioato em 2-propanol* filtrar o sal» lavar com 2-propenons e secar, de aedo a obter 1*5 parte© de etaaodioato de (❖)*£ô6«dihídrô-2-metil-S-C2-tíenil}ifâiiâazoZ“2,l«h 7¾ zol; p.f. 170*17I»5°O (composto 5ó)* & w solução-de 5*3- partes de <SM£)~2.-merc&p«*· tO“4-fsniX-2-ámidasoláma: Cb*3.«-39274e2G9) em. 63 partes de-á*· dão acético justar 6*2 partes de S-braao-octaldeído» Xtepois de agitar durante 1 1/2 horas s temperatura de refluxo, evaporar o solvente, lei ornar © resíduo con água e alealinisar esta solução cem WQS* Extrair a base-livre oom meiil-bens© no e secar* filtrar e evaporar o extractcV Converter o resíduo so sal etasodicst© em 2-propawl* filtrar & sal ô secar»· âe mod© b obter 3.1 partes (27*4$) de composto? p»f. 132*7'eG* Evaporar a solução mie e tratar, o resíduo coa ffi40tí. Extrair'' o composto c«' diclorcMaetaso, e secar* filtrar e evaporar’o extracto. SuMficar o. resíduo por meio de cromatografia em eoluns (sillcagel? GH2OX2/0u3OB (EK3) 97.5s2*S5. Evaporar o “ eluente da fracção desejada e converter o resíduo no sal ©ia nodioâiô como acima* d® modo a obter 1*6 partes' ÍI4<2$5 âe composto? p.f. 13ô*.3°0* Sendâmento totais 4*7'·partes·«L*6^>' de etanodioato de a-hessil-fsô-dihi&o-ê-fenil-imídnζΰΓ*2 i 1-b T^iascX s (emposto 50}« £*&3β* (fracção 2) » -32.40°C (cone.» 1^ em-en3W).
O.composto 51 foi preparado da mesma forma* utilizando metanol como solvente em lugar de ácido acético* e aquecendo sob refluxo durante 15 .horas em vez de 1 1/2 horas* composto 52.-foi preparado da mesma foraa aquecendo primeiro sob refluxo durante 17 horas em metanol* depois substituindo o solvente por ácido acético e continuando a aquecer sob refluxo durante 15 horas.
:C1.I?AQ.,.5 — 28 **
Agitar durante 43 minutos à temperatura ambiente uma mistura de 1.78 partes de 2-mercapto-<-feníl-2-±midasoli na, 44.5 partes ds tetohidro*fha?ano e 0*32 partes de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (50^)« Juntar
1,5 'partes de 2-clôro-ciclohexsnona e continuar a agitar du* rante 2 horas ♦ Biluir a. .mistura de reaeção com água o depois evaporar* Agitar o resíduo em.HOl 21 durante 15 minutos e de pois aloalinisar ecsa ES4O33# Extrair e composto cosa dicloro^ -metano e secar# filtrar e evaporar o extracto* Eurificsr o, resíduo duas veses por meie de croEiBtogrsfia eia coluna (sili cagelj 0Π2012/σϋ30Π 95sS| 0Η2ΟΧ2/ΟΗ3ΟΗ/ΟΒ3ΟΗ (W) 9?s2:l)*. Evaporar o eluente da fracçao desejada e converter o resíduo no sal etanodioate em tetrsMdro*fUrsnot filtrai” o sal o secar, de modo a obter 1*6 partes (46*â$) de etaaodioatô d© u»3»5 »S # 7»8*hesahidro*2*fej^*áMdaao£*2 $lUr/bensetiasol :. (lsl)$ p.f, 146.2°0 (oomposto 531, .LL.llÀkUiO 10 <*2MmtrxtMMaeriMc.*MtoBdMn*câe
Separar 3*8 partes.de oomposto 33 nos isómeros
S c S através de cromstogx’éfia preparativa em coluna (Ghira* cel OBt hexanol/â*03H7OH 90:10). Evaporar o eluente da frac* «ão (B)*<*) e converter o resíduo no sal etanodioato em 2*
-propanol» filtrar o composto e secar» de mede a obter 1*2 1 partes (24.0^} de etanoáioato d© (Hj-C^^Swhexil-^eS-dihidrâ -6-feiiilimíâãKo£^3#l*bJ7tiasol·p.f* 135*1 ÔC: Ζ*°ί7§θ=* ^32,.23° (cone* * 1$ em metanol) (composto 54)»
A evaporação do eluente da' fracção (9)-4-) e tra tamento similar ao da fracção (K)-<4) forneceu 1*1 partes (i2»0?á) de etanoâioafo de (S)-(—)-2-hexil-5>6-âiMâro«6-feniliríiâazô£^2sl-b7tiâzol (lsl)j p.f* X42*2°CU Χ**ο(7^θ « = *32,34° (cone* ~ 1$ em metanol (composto 50)·* iodos os outros compostos listados nas Tabelas 5 e 4 foram preparados de acorde com o processe descrito no exemplo indicado na respectiva coluna.
gabela 3
| Comp» | !β | iva 11—'Hrir mr—κ — a | B1 | ‘fi | Dados físíeGS |
| s9 . | ' 4 · - | ||||
| M*çek—K:i*?;nieâ— | —— | ||||
| 1 | 5 - | 4-ai | 0H3 | OiX*'7# - | 154.4/00^ |
| t.) c» | 6 | 4—3S* | OgHç | s | 7 4 «S |
| «2 ,í | 5 - | EE | 0¾ | GEL 3 - | ,15*R3/<€OGB)p |
| /í | 5- | 4-01' | GÍL | -G^ | Χ36*5/Η010λ |
| & p | |||||
| 'J | R | ,3«3r | GEL J | GiL | XêKS/COOGK^ .. fc» |
| 6 | & | 4-X' | oe3 | /0¾ .. | 228*g/H010A , |
| ? | ç | 4—3r | OSa | GíL | '· 15'4»5/<GGOIX>Ò |
| J - | & | <» | |||
| u | 5 | li | ojl - 2 3 | H | X64{de<M/<0ÔGK}g · |
| 9 | 5 | 3#4*0Xrj í—. | $2¾ | H | 148.2/(0001¾ . |
| 10 | 5 | E | ®3 | T»t tAt4i | 82*8 |
| 11 | f~> y | .4—3r | OH^ | H | 178.5/(GOOE),, 1 s»» |
| 12 | R •Λ | Vi-.- 3-Jr | OH,, | B | 142/ elelahessnôsalf a- |
| j | mato | ||||
| 13 | 5 | E | f* P '- | K | 156»3/eiclohessnosul- |
| íamatô | |||||
| 14 | 5 | 3-Br | (LHy | H | 146-147/eielohsxaíxo- |
| sulfamato |
| Gosip» | Bx# K.S | R | l1 | ρ Η | DaSos Ííeices |
| 15 | 6 | 4*1 | oh3 | Β | 190.9/(0001¾ |
| 16 | 5 - | 4-ei | Ofy | Β | 138*6/(0001¾ |
| 17 - | 5· - | 3-HO2 | CHj | Η | 2QS.9/HGX |
| 18 . | 5 | XOg | H 4 | 204*205*3/301 . | |
| 15 | : 5 | H | C4K9 | Η | ’ iSl, 8/ciclôliexano** tolfamatô |
| 20 | 5 | H | MA | Η | 174*2/C0OOB)rt :ul |
| 21 | 5 | 3—Br | °A | Η | 189/H01 ' ' |
| 22 | 5 | 4»Br | °Λ | Β | 21O#4/H01 |
| 23 | 3 | 3^TGâ | ί-δ-Βγ | Η | .205CdéCi)/cXclohexa» nosiiXfsffiEto |
| 24 | 5 | . 4-®a? | Β | 2O7/Í/H01 | |
| 25 | 3 | 4-®r | o3a7 | Η | 166.1/(000¾ |
| 26 | 5 | 4-B3? | °Λ3 | Β | 132.#3/<0OOK)2 |
| 27 | 5 . | 4*01 | í-03B7 | Β | 167.8/(0001¾ |
| t'á r» icO | #*' | 3»3r | % | Β | ISSb/BGl . |
| 23 | 5 | 3-Bi* | .i*C3S? | Π | 217 (dee# 3/1101 |
| 30 | 5 | 3—Bi? | ΰΛι | Β | X8S#5»192/BC1 |
| 31 | 5 | 4-Br | Vn | Β | 210.6/B01 |
| 5 | si | %Ηη | Η | 1XG#5/<0G0B)2 | |
| t ~ f··. | 5 | H | °6ai3 | Β | XXO #1/(0001:¾ |
| 34 | 5 | B | % | 3 | los,?/ (0001¾— |
* 31
| Ο'οδφ» | Ή*«* | Β 1 | 1 | o ; B í | Dp.úos físicos |
| s3 Bateesia^X; | iisas!sife*5*a«£ateí> | W»°o) | |||
| 35 | 5 | s | g8b17 | B | 14S.»2(dec4/B01 |
| Jb | 5 | H | f« Ϊ.Τ 10 21 | EÍ | 112,4/m |
| 37 | 5 | Π | g1SK33 | H | 14%7/H01 |
| 3S | 5 | H | 0ιί^>3· | B | 143.8/HOX |
| ··< | 5 | H | G4B9 | B | 150,l/B01 |
| 40 | R | II | C12B25 | H | 14ÍM/H0X |
| 41 | 5 | II | ho | H | X4S.XZHG1 |
| /•2 | 5 | a | giAt | Ii | 14G.1/HC1 |
| 43- | 3 | 4G3r | H | 011«. 3 | X67*4/<0Q0H)o <- |
| AA 1 í | r» ‘7 V? | E | H | cs-k 3 | X86*l/<000B>n d-. |
| Λ .£* ' '?·+ | y | 3 S 4*“0Xr» 4 | Xi | Cjl«i | X7O.3/(GOOS)g |
| 6 | 4~uH~0 | B - | 0fí3 | 175.?Z(OOOB)2 | |
| 47 | 6 | 2—CUli | , | H | 106 «OZÍCGOI-Qg |
| /,o· | O o | H | b 5 | B | 2l6àZ(0OOHK ώ |
| Ao *;·«·' | n o | H | ô«0gH^**SB | , E | Χ5Ο«4/(0ΟΟΗ}σ Ζ» |
| 50 | r*- V | K | 0gS13 | S | 136 »3/(OOOH)âZ ÍSM-). |
| ou 10 | ^7^2^6011^2 »4°° | ||||
| 51 | »·* V | íi | B | °Ai | waZ<0ooH)a |
| 52 | <0 O | H | C»0-£Ínw o jlX | B | Χ884/<αοοκ)η - £* |
| 53 | Q | k’ Εώ | -<onP | >r | 14be2/C00QB)? |
| 54 | 10 | xl | GA.3 | H | Χ35.ΐΖ<α00Η)ρ/<Β)*(·?4 ZX7d° x^eoir*^âaâ^c |
»Η*·.
| U 0 a ϋχ | ttBriTiM.-i.Ty.-»-*»?· m.iíí. < n- | Ar | 0 ΡΛ | ^»->'»'»-r*':wa3te^:.3»arwr^r‘;«gaati.-.ÍtfiagtJ«l· *-γ»λμβ~-π>.-.ι Dados físicos Cp.f.°G) | |
| Zi | í | ú~ | 7.T ii.i | Ooiít^ | 182.5-184/(000¾ |
| 56 | 7 | 0- | A | Ii | 170-171,5/(000¾ |
| 57 | J- t5 | O | fí Tf °6J13 | M | 122.6/<G00H)g |
| y | 0- | H | 114.4/(C0QH)2 | ||
| 55 | 6 | 0 | fi T£Ô υδ£Ί/ | S | 116.1/3/2CC0ÕB)o |
| 60 | 6 | α | C6H13 | H | 105.5/'C0G0H)o /7» |
Λ *3,
- **
ú. BZBMG ZâBI&OOldfíXaO
Fs propriedades imuno-estiw-lantes dos presentes compostos podem ser demonstrados através des seguintes métodos de ensaio.
XgTSZgLO. 11 ' ·
Bfeito estámalsaite da incorporação de H-tlaidina em ti* aceitos de murina estimulados por concanavalins A< (descrito in Xnt* J. Iwamopham.t 1, 233*23? (19?S:>).
meio de cultura & composto por meio mínimo ess seneial de íâarle (SffiM) suplementado com 100 Π/ml âe penicili «?.s 100 pg/ml de estreptomicína e 2 mS! de l-glntamina (61B00, Grand Islsnd, Bew forte), junto oom 5# de soro fetal de vitelo U?os). - = .
liétodo de cultura
Os támos de ratinhos foram removidos asséptica* mente, calcados com fórceps em meio de cultura frio e filtra os através de maa gaze de nylon. As células form então lavadas duas vezes com o melo de cultura. A contagem das células e os.ensaios de viabilidade foram realizados nwhemocitorneiro Seubaner*· · · .....................
As culturas foram realizadas em tx^iplicado era tu bos plásticos de tampa solta com 16::25 mm (falcon Ks 3033)* bs culturas continham 10θ tdmõcitos viáveis# Con A (2 jig) e· o composto a testar aum wlusie total de l»0 »1. Os -tubos forum incubados a.37°G numa atmqsfera.com 5# de CQg» Depois.de. incubar durante 64 horas# as células 'foram postas a vibrar durante 4 h adicionando 1 pCi de S-tâmidina* Passado esse tempo, as culturas form processadas lavando ma vez com 2 ml âe ITaGX G«S# e duas vezes com 1 ml' de 'ácido tricloro-acé* tico η 5$. C precipitado resultante foi dissolvido em 0.3 ral ãe Mdr&ido -âe sódio Q«5E# transferido'-para tubos de contaQsà e -adicionaram-se 10 mi de Instsgél. A incorpórãçao fof ’ medida utilizando ura espectróraetro de cintilação liquida Pa^ hurd bri-Osrbi efeito estimulante dos compostos testados foi determinado da seguinte,fornas Csloulou-se_para diferentes concentrações do composto da. fórmula. X a.testar# a razão entre o número ae cpm/cultura na presença; ,dé’Ooncanavalina A (a pg/mX) e composto a testar, e o número de cpm/cultura na pxsesença de Goncsnavaliàa A (2 p.g/ml) -apenas. ®a Safcéla $ são apresentadas as concentrações (pM) dos compostos testados ' com as quais se observaram efeitos estlmulantès afeámos (i.e, u razão máxima' calculada) sobre a incorporação de 2» -tiaidins*
| Oomposto n- | Bfeíto estimulante máximo CjW) |
| 18 | 1 |
| 20 | 3' |
| ax ' | 1 |
| 22 | 1 |
| 23 | 1 |
| 25 | 1 |
| 0.1 | |
| 30 | 0.5 |
| 31 | 0,1 |
| 3.2 . | 0.1 |
| 3.3 | 0.1 |
| 34 | 0.1 |
| 35 | 0.1 |
| 36 | 1 |
| 37 | 1- |
| 33 | 1 |
ΰ oaipost o de ref ea^encla:. levasdsolí 100 pH
A designação ^ingrediente setivo1* (X#À<) que será
Os seguintes exemplos cie formulações exemplificam composições farmacêuticas típicas com unidades pesológicas adequadas para a administraqlô sistémica em animais de sangue quente» de acordo com a presente invençMo.
* 36 —
usn&u aos exemplos refere-se a compostos da fórmula I» aos sons sais de adição a ácidos faaaaãceuticamexrte aceitareis ou às suas formas estareoguimiesmeate -isómeras* λΟΧΙΡΪιΟ 12 s Geias Orais >< tu -a. i <nrtr,ia—Érnbi :.wt>rw r τ r*
Dissolver 500 g de X*« em 0*5 1 de ácido 2-hiGrfeí-isropsnóico’ e 1*5 1 de polietileno-glicol a 60o£00°C* ic-pois de arrefecer a 30°^40^0 adicionar* 35 1 de polietileno -glicol e agitar hem a mistura*. Dm'seguida» juntar uma solução de 1750 B de sacarinato de sódio em 2,5 1 de água purifjL eí.du e enquanto se agita» juntar 2,5 1 & arma de cacao s polietilsne-glieol ate perfaser um Volume de 50 1# obtendo-se assim uaia solução de gotas orais com 10 sag/ml de 1*À*« Visar a solução resultante em recipientes adequados*
Χ1Γ1Π?Χ0 13 sí Soluçães orais
Dissolver 9 g de 4-Mârfeibensoato de metilo e 1 ç de 4-hidroxihe»2oato de propilo em ·4 1 de água fervente pu rifiçada, ãm 3 1 desta solução dissolver primeiro 10 g de á~ eido 2,3-dihidrósi-butanodióíco e depois 20 g de X*A*« Juntar esta última solução ao resto da solução iniciais e juntar 12 1 de ls2s3-propanotriol e 5 1 de solução de sorbitol a 70$· Dissolver 40 g de saçarinafo de sódio em 0*5 1 de água e juntar 2 ml de essência de framboesa e.2 ml de essência de groselha» Juntar esta solução à anterior» juntar água até perfaser um volume de 20 litros» obtendo-se assim uma so lução oral com 5 mg de X ,i. por colher de chá - (5 ml) * Vasar a solução resultante em recipientes adequados* ;Σ4Ι.ί?Χ0 14 s Qápsulas misturar vigorosamente 20 .g de X «ã m 6 g de lauril-sulfato de sódio» 56 g de amido» 56 g de lactoseô 0*8 g de dióxido de silício eoloidal e 1*2 g de estearato de magné sio. Dm seguida# encher com a mistura resultante 1000 cápsu* 37
Ino de gelatina dura adequadas» contende cada w 20 mg de jkA;ghO 15 s Gomprimidos. Hevestlâos.
Ireoaracão do -núcleo dos comprimidos
Bisturar bem uma mistura de 100 g de 2»À«9 570 g de lactose e 200 g de amidc, - e depois humidificar com urna so lução de 5 g de dodecil-sulfsto de sódio e 1G g âe polivínil R **
-pirrolidona (Kollidou-S 90 ) em-cerca de 200 al de águsv Sa rnizar a mistura de pó humedecido» secar e tamisar de novo» p
Depois juntar 100 g de celulose míorocristalina <A.vicel~x) e 15 g de ©le© vegetal Mdrogenad© (Sterotex’*'* J» misturar bem tudo e comprimir em cõmpriaiâôs& de. modo a-obter 10 000 cosprimidos» contendo cada w 10 mg de:ingrediente activo» hevosf Mento - 1 uma solução de 10 g de setil-celulose (Kethoosl Go ^<~Λ) em 75 ml de etanol desnaturado 8 juntar usa solução ds 5'g âe etil celulose (Jíthocel 22 eps^) em 150 ml âe dicloro-metano» Depois juntsr 75 ml de dicloro-metano e 2 «5 ml le l»£s3-propanotriolo Fundir 10. g âe polietíleno-glicol 3 dissolver em 75' ml de dicloro-metano* juntar esta solução a anterior β depois adicionar 2»5 g de ©ctadeeanoáto de magnésio» 5 g de polívinil-pirrolidona © 30 ml de suspensão corada concentrada (Onaspray £-1-2X05 ) e homogeneizar tudo» 'dw.i aparelho de tageificar» revestir os núcleos dos coaprM lidos cos a mistura assim obtida»
FfddTPIíO ló í SoluçBes Injectáveis
Dissolver 1»S g de 4-hidróxibcnsoato âe metilo e 0.2 g de ej-hidiOxibensoato de propilo em cerca âe 0»5 1 âe sgua fervente para injecção» Depois âe arrefecer a cercã âe 50°õ juntar» sob agitação» 4 g de ácido láctico» 0»G5 g de propileno-glieol e 4 g de I»À«» Arrefecer s solução S tempe3& * ratura ambiente.e completar eca água para injecção até perfa cor usi volume de 1 litro» de modo a obter uma solução com 4 mg de Σ,/l. por ml* Esterilizar a solução por filtração (V«S* 1. ΣΤΕΣ pág. 811} e vazar em recipientes estéreis*
TãlTlsÔ 17 s· Sunositórios
Dissolver 3 g de X.*A>- numa solução de 3 g de áçi do 2»3-dihidrta~butsnoâióieo em 25 ml de polietileno-glicol 400. Uundír em eoajunto 12-g de agente wrfactante (BDAl1·} -e triglicéridos .(Witepscl 555^} <*s«aâ 300 g, Misturar bem,esta xíltima mistura cem a anterior solução* Vazar a mistura .as ·> «et» sim obtida em formas g a uma temperatura \de 3?*»38°0 de modo a obter 100 supositórios contendo cada um .30 mg d© X»A»»
STocesso para preparação de eompostos âs formula
na qual ' ·
Ar x’epresenta fenilo que pode ser substituido® se desejado» eom 1 a 3 substituintes» seleccionados independentemente de entre os grupos halogénio? hidroxi3 alquiloxi coa 01-06» sier capto» alquiltio coa CX-Có» alquilo coa 01-06s nitro» amino» sionoalquil-sminc cu dialquil-amino tendo os radicais alquilo 01-06 9 alquilocarboail*amino tendo o radical alquilo 01*06, arilcarhonil-iMaíBCs alquil-snlfonilfímiao tende o radical alquilo Gl-06 s triflnor-aefilo» cimo» smino-earbonile». mono* -alquílamino-carboMlo ou dialquilamiao-carbonilo tendo os ra dicais alquilo G1-G65 hidroxicarbonilôs nlquiloxi-carbonilo tendo o radical alquiloxi 01-G63 carboraldeído e hiõroxi-mstilo5 um grupo piridinilo·, tienilo» furaailo on furanilo subs tituído coa alquilo coa 01-06 ou halogénio$ 'èf& íã representam independentemente um do outro alquilo coa ú'l-G2G cícloaXquil-alquíXo tendo o radical cicloalquilo 03* -07 e o radical alquilo 01-06» ciclo-alquilo com, 03-07» arilo ou aril-alquílo tendo o radical alquilo 01*065 podendo um dos grupos ou S. também representar hidrogénio? ou na qual E e A6* representam em conjunto um radical alcnnediilo com 03-065 e cada grupo arilo representa independentemente fenilo ewntualmente substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados cada χ-sa deles independentemente de entre hulogónios hidróxi» alquiloxi cosa 01*06# alquilo ô<m 01*06» nitro», amino» trifluor*setilo ou ciano# bsn cono os seus sais f armacologioamente aceitáveis ou os seus isômeros estereo-quíaicos»· '©uracterisado por’
a) se ciclisarm compostos intermediários da fórmula geral
II ; -
na qual .
o
H, IC &.Ar.tem as definições indicadas para a fórmula ge ral i9 na presença de um. reagente activante,. em opção.num solven te inerte5 · ,
b) se cielisar uma ámidagolina da fórmula geral IV.
na qual Âr tem as definições indicadas para a fórmula geral Is eom um reagente da fóasaula geral Τ.Β^*ΟΗ<ά^}*0(βΟ)* -Λ na qual R1 e Ra têm as definições indicadas para a fórmul a geral I e W representa um grupo de eliminação reactivos num solvente inerte# se desejado na presença ds uma base;
δ) s& fazer reagir uma imiúazolina da fórmula geral IV com, um acetal da fórmula geral VX1 oa íA—GH—e_oa ta)
*| p na qual X*~ e B têm as definições indicadas para a fórmula j} geral I» representa um grupo de eliminação reactivo e ã representa metilo ou etilo» eu. ambos os grupos B repre* sentam em conjunto um radical etanodiáb ou propanodiUo» e posteriormente se ciclisar ô omposto intermédio da fór mula 71 assim obtido
(VI) através de tratamento cm um ácido expropriado;
d) se separarem as formas enantioméricos dos compostos da fórmula geral I eluindo «a solução da mistura racémica cobre uma fase estacionária quiráliea; se for desejado» transformarem-se os eompostos da fórmula geral I nos seus sais através de tratamento com um ácido' faxmacologicamente aceitável; ou» inver emente » se transf ornar um' sal na base livre através de tratamento coei um alcali; e/ou prepararem os seus isómeros estereo-quimieos* se»· 2® —
Claims (3)
- Processo de acordo com a reivindieação 1» carac* 42 terizado por se obter.um composto da fcsauls geral X na qual .1“ representa hidrogénio.Processo de acordo oom a reivindicação 2» caracterizado por se obter um composto da fórmula geral X9 na qualAr representa fenilo eventualmente substituido com nm a dois substituintes seleccionados independestemente de entre os grupas halogénio# nitro# Mdrori# alquiloxi oom 01-069 alqui lo com 01-06# slquilcarbonil-mino tendo o radical alquilo 01-36 ou arilearbonil-amino? tienilo? furanilo ou piridínilo, •e» AC: >Processo de acordo com a reivindicação 3# caracterizado por se obter um composto da fórmula geral I# ns qual ?Λ representa alquilo com 04*010 e Ar representa fenilo even tualasate substituido coai um grupo halogénio# nitro# metoxi# ou metilo.tt» íjâ a»Processo de acordo com a reivindicação 4# caracterizado por se obterem designadamente os seguintes empostosí».- (4- bromofenil)-2«-hexil-3 # ó-dibidroiaiidazo/3^ # 1-bJTtiazol ?6 »(4-brcaaofenil) -2~pe«til~5i 6-dihidr oimiâazo/f*2 * l*bJTtiazol ? 5 s õ-dihí dro-â-pentil«»6-fej3ilimidazo£*a^'*O*tiazol?
- 2-hexil-5»l-d .ihidr c-ó-fenilimidazojf*2 sl-bJZt iazol ?2-hepf11-5 # 6-dihid3?C“6-fenilimidazç/^2 # l-bJZtiazd ?
- 5 » 6-dihidro-2-octil*6-fenilimida2o272 tl-bJTtiasoX ?- 43 — bem como os seus sais de adição a ácidos f armacologicamente. toleráveis ou os seus isómeros estereo-quânicos· —· 6 3 »Processo de acordo com a reivindicação 5# caracterissdo por se obterem áesignadamente os seguintes compostos í j*hexil*5 » 6*dlM dro-ó-fenilimidaso/Ts, l^bJUtiaaolf (8) - (* )*2-hexil*5»6-âUxidr o-ó-í enilimidazo/^S s X-hJ*t iaaol; (H)*C<*>*2*heMl*5»ó*dáMdr©*6’*fenÍliaiid«3o/*,2#Í-b 7-tiazol?.uma mistura das referidas formas enantiomericas» bem como os seus sais de adição a ácidos fsomiacologicamente toleráveis*- 7SIrscesso gera preparação de = composiçSes farmacêu tícas para tratamento de doenças do sistema iaiunológico no ser humano e animais ds sangue quente» caracterizado por se incorporar como, ingrediente activo uma quantidade com eficácia imuno-estimulante de um composto âa fórmula geral Ϊ quan do preparado de acordo com as reivindicações 1 a 7» em con* .junto eom os excipientes inertes usuais«A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 24 de Novembro de 1989» sob o número de série 440»842«
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