JP2021522327A - ミトコンドリア脱共役剤として有用なオキサジアゾロピラジンおよびオキサジアゾロピリジン - Google Patents

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Abstract

本開示は、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩を提供する。変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、およびＺが本明細書で定義される。式Ｉのある特定の化合物は、形質膜電位に影響を及ぼさない選択的ミトコンドリアプロトノフォア脱共役剤として作用する。式Ｉの化合物および塩は、がん、肥満症、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、パーキンソン病、虚血再灌流傷害、心不全、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの、ミトコンドリア脱共役に応答する状態の治療またはそのリスクの減少に有用である。ミトコンドリア脱共役剤が加齢に伴う細胞傷害に寄与することで知られている反応性酸素種（ＲＯＳ）の産生を減少させるため、式Ｉの化合物は、寿命の延長に有用である。式Ｉの化合物および塩は、患者におけるグルコース恒常性またはインスリン作用の調節にも有用である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、２０１８年４月２０日に出願された米国仮出願第６２／６６０，８８０号の優先権を主張する。
細胞呼吸は、ＡＴＰの形態でエネルギーを生成することを基本的な目的とする生理学的プロセスである。細胞呼吸中に、栄養素に由来する化学エネルギーがＡＴＰに変換される。具体的には、ミトコンドリア基質中の栄養素の酸化は、ミトコンドリア内膜（ＭＩＭ）に位置するミトコンドリア電子伝達鎖（ＥＴＣ）によって酸化される高エネルギー電子担体のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）およびフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤＨ２）を生成する。ＥＴＣを通る電子流は、一連のプロトンポンプを駆動して、基質から膜間腔（ＩＭＳ）にプロトンをそれらの濃度勾配に対して排出するエネルギー発生プロセスである。得られたプロトン濃度（ΔｐＨ）および電気（ΔΨ）勾配は、プロトン駆動力（ｐｍｆ）として知られている。ＡＴＰシンターゼを介してミトコンドリア基質に再進入するプロトンは、ＡＴＰの吸エネルギー産生を駆動する。したがって、ミトコンドリアのＡＴＰ産生は、ＭＩＭを横断するプロトン勾配を介したリン酸化反応への電子伝達の共役を伴う。
ミトコンドリア脱共役は、ＡＴＰ産生から栄養素酸化を脱共役するプロセスを説明する。ミトコンドリア脱共役は、膜間腔からの基底または誘導性プロトン漏出のいずれかとして生じる正常な生理学的プロセスである。基底プロトン漏出は、哺乳動物の基礎代謝率の約２０〜２５％を占めている。このような代謝の非効率性の理由は完全には理解されていないが、膜脂質組成およびアデニンヌクレオチド転位酵素（ＡＮＴ）の豊富さは、プロトン漏出の基礎速度に寄与する因子である。誘導されたプロトン漏出は、脱共役タンパク質（ＵＣＰ）を活性化する反応性種および脂肪酸によって駆動される。ＵＣＰは、ＭＩＭ内に位置し、ＡＴＰシンターゼとは無関係に、基質へのプロトンの移動を容易にする。
哺乳動物において、異なる組織局在化を有する５つの既知のＵＣＰ、ＵＣＰ１〜５が存在する。最も特徴がわかっているＵＣＰは、ＵＣＰ１およびＵＣＰ２である。ＵＣＰ１は、褐色およびベージュ脂肪組織で発現され、震えなし発熱において役割を有する。ＵＣＰ１は、単純なプロトンチャネルとして動作する可能性は低いが、代わりに、長鎖脂肪酸を必要とする機構を介してプロトンを移動させる。対照的に、ＵＣＰ２は広範な組織分布を有し、発熱には役割を果たさない。ＵＣＰ２は、ミトコンドリアを脱共役して、過分極を防止し、ミトコンドリアの超酸化物産生を減少させる。
小分子のミトコンドリア脱共役剤は、タンパク質複合体とは独立してプロトンを基質に伝達することによってプロトノフォアとして直接作用するか、あるいは、ＡＮＴなどのタンパク質を介して脱共役を媒介するかのいずれかである。プロトノフォア脱共役剤は、ＭＩＭを通過することを可能にするのに十分な親油性であり、部分的かつ可逆的なｐＨ依存性イオン化を可能にするために弱酸性である。ミトコンドリア脱共役は、ＡＴＰ産生における効率の欠如を補償するための栄養素酸化の増加、およびＥＴＣからの超酸化物産生の減少を含む、治療的関連性の２つの主要な表現型を有する。ＥＴＣは、ほとんどの組織における活性酸素種（ＲＯＳ）の主要な供給源である。ＥＴＣに誘導される超酸化物の形成は、レドックスセンターの補酵素または補欠分子族上の単一電子が分子状酸素と相互作用するときに、非酵素的プロセスを介して生じる。ＥＴＣの単一電子はレドックスセンターに一過性にしか存在せず、不安定な状態の単一電子の滞留時間は超酸化物産生の可能性を増加させる。ミトコンドリア脱共役剤は、ＥＴＣの単一電子の滞留時間を減少させるより速い電子移動を刺激することによって、ミトコンドリアの超酸化物産生を減少させる。
ミトコンドリア脱共役剤の治療可能性は、栄養素酸化を増加させ、ＥＴＣからのＲＯＳ産生を減少させることにおけるそれらの二重の役割に関連している。一方では、栄養素酸化の増加は痩身を促進し、肥満および関連する代謝疾患を治療するための治療戦略である。一方では、ミトコンドリアＲＯＳは、虚血再灌流傷害、炎症、インスリン抵抗性、神経変性、および多くの他の病理を含む多数の病理に関連している。重要なことに、ミトコンドリア脱共役剤はＲＯＳ産生を防止し、これは既に産生されたＲＯＳを消去する抗酸化剤と比較して有利である。そのため、ミトコンドリアＲＯＳ産生の減少は、抗酸化消去剤を超える優位性を有する重要な治療的可能性を有する。
ミトコンドリアは、細胞の代謝を調節し、肥満症、がん、糖尿病、神経変性、および心臓疾患を含む最も一般的なヒト疾患のいくつかの病因に重要な役割を果たす。これらの疾患の多くは、ミトコンドリアの酸化的損傷を軽減し、エネルギー消費を増加させるミトコンドリア脱共役剤のような薬理学的薬剤の使用によって改善することができる。遺伝的および薬理学的脱共役は、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、インスリン抵抗性、加齢、および心不全、ならびに肥満症などのエネルギー消費の増加から利益を得ることができる障害などのミトコンドリア酸化的ストレスに関連する障害に有益な効果を有する。
ミトコンドリア脱共役剤は既知であり、肥満症の治療に有効であることが示されている。例えば、２，４−ジニトロフェノール（ＤＮＰ）は、ヒトの体重減少をもたらす周知の小分子ミトコンドリアプロトノフォアである。約３００ｍｇ／日を摂取している患者は、食物摂取量の変化なしに数ヶ月にわたって週平均１．５ポンド着実に減少した。同様に、ＤＮＰで処理したマウスは、血清グルコース、トリグリセリド、およびインスリンレベルの改善、ならびに酸化的損傷の減少、体重の減少、および寿命の延長を示す。しかしながら、ＤＮＰは、他の細胞膜に対するオフターゲット効果を有し、低い治療指数をもたらす。その後、ＤＮＰは１９３８年に米国食品医薬品局によって北米市場から撤退された。現在、ヒトに使用するのに十分に安全な脱共役薬剤はない。
形質膜電位に影響を与えない選択的なミトコンドリアのプロトノフォア脱共役剤の開発は、ミトコンドリアの脱共役剤の安全マージンを広げ、ミトコンドリアの脱共役が肥満症、ＩＩ型糖尿病、ならびにミトコンドリア機能に関連する他の疾患、障害、および状態の治療を標的にし得るという新たな希望を提供するであろう。肥満症、糖尿病の予防および治療、グルコース恒常性の調節、脂肪症の軽減、虚血再灌流傷害からの保護、ならびにミトコンドリア脱共役剤を使用してインスリン作用を調節するのに有用な組成物および方法、ならびにミトコンドリア脱共役剤として有用な化合物に対する当技術分野における長期にわたるニーズが存在する。本開示は、これらのニーズを満たす。
本開示は、式Ａの化合物、
Figure 2021522327
 およびその医薬的に許容される塩を提供する。
式Ａ中、変数Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、以下の定義を有する。
Ｚは、ＯまたはＳである。
Ｘ１およびＸ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方がＮである。
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３は、Ｎ、Ｏ、およびＣＨから選択され、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３のうちの少なくとも１つがＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３のうちの少なくとも１つが酸素である。Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３を含む５員環は、芳香族である。
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくはＣ２−Ｃ８アルキニルである。
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、あるいは
Ｒ２は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（単環式もしくは二環式ヘテロアリール）、または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（４〜７員ヘテロシクロアルキル）であり、これらの各々は、Ｒ１１および０もしくは１つの置換基Ｒ１２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、あるいは
Ｒ１とＲ２が連結されて、１個の炭素がＮ、Ｓ、またはＯによって任意に置き換えられる３〜７員環式環を形成する。
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくはＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、あるいは
Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ１１置換基で任意に置換される−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）である。
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の定義における各Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される。
Ｒ１０は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ０−Ｃ２アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）から選択される。
Ｒ１１は、各出現において、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、ハロスルファニル、およびＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、Ｒ１１の定義における各Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、各Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される。
Ｒ１２は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、および−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（３〜６員ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
Ｒ１３は、各出現において、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびフェニルから選択される。
本開示は、医薬的に許容される賦形剤と共に、式Ａの化合物または塩を含む医薬組成物を含む。
本開示は、ミトコンドリア脱共役に応答する状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の式Ａの化合物または塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を含む。ミトコンドリア脱共役に応答する状態には、肥満症、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、パーキンソン病、虚血再灌流傷害、心不全、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）が含まれる。
本開示は、有効量の式Ｉの化合物またはその塩をヒトまたは非ヒト動物に投与することを含む、寿命を延長させる方法も含む。寿命の延長は、神経変性疾患、加齢関連認知低下、または運動神経細胞応答の加齢関連減少を含む、加齢関連疾患、または加齢関連変化の発症を遅らせることによって加齢を遅らせることを介するものであり得る。本開示は、有効量の式Ｉの化合物またはその塩をヒトまたは非ヒト動物に投与することを含む、加齢に関連する疾患の発症を遅延させることによって寿命を延長させる方法を含む。
本開示は、患者におけるグルコース恒常性またはインスリン作用を調節する方法であって、治療有効量の式Ａの化合物または塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を含む。
本開示は、患者における高脂血症、糖血症、グルコース耐性、インスリン感受性、脂肪症、インスリン抵抗性、肥満症、または糖尿病を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む、方法も含む。
図１Ａ−図１Ｆは、化合物濃度の関数としての酵素消費速度（基礎酸素消費量パーセント）を示す。実施例２５２に提供するプロトコルを使用して本アッセイを行う。図１Ａ：化合物１−３、図１Ｂ：化合物１−４、図１Ｃ：化合物１−７、図１Ｄ：化合物１−８、図１Ｅ：化合物１−９、図１Ｆ：化合物１−１０ 図１Ｇ−図１Ｋは、化合物濃度の関数としての酵素消費速度（基礎酸素消費量パーセント）を示す。実施例２５２に提供するプロトコルを使用して本アッセイを行う。図１Ｇ：化合物１−１１、図１Ｈ：化合物１−２０、図１Ｉ：化合物１−４４、図１Ｊ：化合物１−４５、図１−Ｋ：化合物４６。 図２Ａ〜２Ｃは、通常の飼料食餌、西洋型食餌、または西洋型食餌＋化合物１−１１２を与えたマウスの食餌誘導性肥満逆転データを示す。図１Ａは、時間に対する体重であり、図１Ｂは、時間に対する脂肪量（ＥｃｈｏＭＲＩにより測定）であり、図１Ｃは、時間に対する食物摂取量（最後の１４日間）である。
明細書および特許請求の範囲において、用語は、別段の記載がない限り、または文脈に反する場合を除き、本項に記載される定義を有する。別途定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が関連する技術分野の当業者によって一般に理解されるものを有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料が本開示の実施形態の実施または試験において有用であり得るが、好ましい方法および材料が以下に記載される。
「ａ」および「ａｎ」という用語は、数量の制限を示すものではなく、むしろ、参照されるアイテムのうちの少なくとも１つの存在を示す。「または」という用語は、「および／または」を意味する。本明細書で使用される「約」という用語は、およそ、その領域内、おおまかに、またはその周辺であることを意味する。「約」という用語が数値範囲と共に使用される場合、これは、記載された数値の上下の境界を拡張することによってその範囲を変更する。一般に、「約」という用語は、本明細書では、数値を、記載された値を上下に１０％の変動で変更するために使用される。したがって、約５０％は、４５％〜５５％の範囲内であることを意味する。
端点によって本明細書に列挙される数値範囲には、その範囲内に含まれる全ての数値および分数が含まれる（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．９０、４、および５を含む）。
「追加の治療活性化合物」または「追加の治療剤」という用語は、治療される特定の傷害、疾患、または障害に対する追加の治療用途のための化合物の使用または投与を指す。このような化合物は、例えば、無関係の疾患もしくは障害、または治療される傷害、疾患もしくは障害の一次治療に応答しない場合がある疾患もしくは障害を治療するために使用される化合物を含み得る。
本明細書で使用される場合、「化合物の投与」および／または「投与」は、本開示の化合物を、治療を必要とする対象に提供することを意味すると理解されるべきである。
「アゴニスト」は、ヒトなどの哺乳動物に投与すると、対象における標的化合物または目的の分子のレベルもしくは存在に起因する生物学的活性を増強または延長する物質の組成物である。
「疾患または障害症状を緩和する」とは、症状の重症度もしくはそのような症状が対象によって経験される頻度、またはその両方を減少させることを意味する。
「アンタゴニスト」は、ヒトなどの哺乳動物に投与すると、対象における標的化合物または目的の分子のレベルもしくは存在に起因する生物学的活性を阻害する物質の組成物である。
本明細書で使用される「式Ａの化合物」は、式Ａの範囲内の任意の化合物を指し、文脈が別段の指示をしない限り、式Ａの医薬的に許容される塩を含む。式Ａの化合物は、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩を包含する。
用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、および代替的な移行句「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、および「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、米国特許法においてそれらに帰属する意味を有するオープンエンドの移行語句である。「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」およびその他のオープンエンド用語は、中間用語「〜から本質的になっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」およびクローズドエンド用語「〜からなっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」ならびに「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」を包含する。オープンエンドの移行句のうちの１つを列挙する特許請求の範囲は、文脈または技術によって明確に排除されない限り、より限定的であり得る任意の他の移行句と共に書き込むことができる。
「送達ビヒクル」という用語は、インビボで化合物を送達するために使用され得るか、または植物もしくは動物に投与される化合物を含む組成物に添加され得る任意の種類のデバイスまたは材料を指す。これには、移植可能なデバイス、細胞の凝集体、基質材料、ゲルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「疾患」は、動物が恒常性を維持することができず、疾患が改善されないならば、そのときは、動物の健康状態が悪化し続ける動物の健康状態である。対照的に、動物における「障害」は、動物が恒常性を維持することができるが、障害がない場合よりも動物の健康状態が好ましくない健康状態である。未治療のままにしても、障害は、必ずしも動物の健康状態のさらなる低下を引き起こすものではない。
本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」は、疾患または障害の症状の緩和などの選択された効果をもたらすのに十分な量を意味する。複数の化合物などの組み合わせの形態で化合物を投与する文脈において、各化合物の量は、別の化合物（複数可）と組み合わせて投与する場合、その化合物を単独で投与する場合とは異なる場合がある。したがって、有効量の化合物の組み合わせは、全体としてまとめて組み合わせを指すが、各化合物の実際の量は変化し得る。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「など」、「含んでいる」などは、より一般的な主題をさらに明確にする例を導入することを意味する。別途記載のない限り、これらの例は、本開示を理解するための補助としてのみ提供され、いかなる方法でも限定的であることを意図するものではない。
「式」および「構造」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
本明細書で使用される「阻害する」という用語は、本開示の化合物が、阻害性ナトリウムチャネル活性を有するなど、記載される機能を低減または妨害する能力を指す。好ましくは、阻害は、少なくとも１０％まで、より好ましくは、少なくとも２５％まで、さらにより好ましくは、少なくとも５０％までであり、最も好ましくは、機能は、少なくとも７５％まで阻害される。「阻害する」、「低減する」、および「遮蔽する」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「注射または適用」は、限定されないが、局所的、経口的、口腔内、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、心室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、経腸、局所的、舌下、膣内、点眼、肺、または直腸手段を含む任意の数の経路および手段による本開示の化合物の投与を含む。
本明細書で使用される場合、「説明資料」は、本明細書に列挙される様々な疾患または障害の緩和をもたらすためのキットにおける本開示の化合物の有用性を伝達するために使用することができる刊行物、記録、図、または任意の他の表現媒体を含む。任意に、または代替的に、説明資料は、哺乳動物の細胞または組織における疾患もしくは障害を緩和する１つ以上の方法を説明し得る。本開示のキットの説明資料は、例えば、特定された開示化合物を含有する容器に貼付されてもよく、または特定された化合物を含有する容器と一緒に出荷されてもよい。
あるいは、説明資料は、説明資料および化合物が受容者によって併せて使用されることを意図して、容器とは別個に出荷されてもよい。
「脱共役」とも称される「ミトコンドリア脱共役」という用語は、プロトンがＡＴＰシンターゼとは独立した経路を介してミトコンドリア基質に進入し、それによってＡＴＰ産生から栄養素酸化を脱共役するところのプロセスを指す。このプロセスは、ミトコンドリア内膜にわたってプロトンをマトリクス内に直接シャトルする小分子ミトコンドリアプロトノフォアによって薬理学的に誘導され得る。好気性細胞におけるエネルギー産生のための一次経路は、ミトコンドリアにおける栄養素（脂肪、炭水化物、およびアミノ酸を含む）の酸化を伴い、これは、ミトコンドリア基質からのプロトンの流出を促進する。このプロセスは、ミトコンドリア内膜にわたってｐＨおよび電気化学的勾配を作り出す。プロトンは、通常、ＡＴＰシンターゼを介してミトコンドリア基質に再進入し、ＡＴＰ産生をもたらす。プロトンはまた、ＡＴＰシンターゼとは独立した経路を介してミトコンドリア基質に再進入することができ、これは、ＡＴＰ産生からの栄養素酸化および陽子流出を「脱共役」する。
「調節する」という用語は、活性、機能、またはプロセスのレベルを変更することを意味する。「調節する」という用語は、活性、機能、またはプロセスの阻害および刺激の両方を包含する。
本明細書で使用される場合、医薬組成物の「非経口投与」は、対象の組織の物理的破壊および組織における破壊を通じた医薬組成物の投与を特徴とする任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与としては、組成物の注射による医薬組成物の投与、外科的切開による組成物の適用、組織透過性非外科的創傷による組成物の適用などが挙げられるが、これらに限定されない。特に、非経口投与は、限定されないが、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析注入技術を含むように企図される。
本明細書で使用される「適用あたり」という用語は、対象への組成物、薬物、または化合物の投与を指す。
「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの活性成分と、医薬的に許容される賦形剤などの医薬的に許容される担体と、を含む組成物をいう。
「医薬的に許容される賦形剤」は、一般に、安全、非毒性の生物学的にも別様にも望ましくない医薬組成物／組み合わせの調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒト医薬的使用が許容される賦形剤を含む。この用語はまた、米国連邦政府の規制当局によって、またはヒトを含む動物で使用するために米国薬局方に列挙されている、医薬組成物を使用するために承認されている不活性薬剤のいずれかも包含する。
「医薬的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、油／水または水／油エマルション、および種々の種類の湿潤剤などの標準的な医薬的担体のうちのいずれかを含む。この用語はまた、米国連邦政府の規制当局によって、またはヒトを含む動物で使用するために米国薬局方に列挙されている、承認されている薬剤のいずれかも包含する。
「医薬的に許容される」とは、ヒトまたは獣医学的用途のいずれかのための生理学的に容認されることを意味する。本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、ヒトおよび獣医学的使用のための製剤を含む。
「複数の」は、少なくとも２つを意味する。
本明細書で使用される「予防する」という用語は、何かが起こるのを止める、または何かが起こる可能性があるもしくは考えられる結果に対して事前の措置を講じることによって、何かが起こる可能性を著しく低減することを意味する。医学という面においては、「予防」には、疾患または状態を得る機会を減らすために取られる行動が含まれる。
「予防的（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）」または「予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）」処置は、疾患または障害の徴候を示さないか、または初期徴候のみを示す対象に施される処置である。予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）処置は、疾患または障害を発症することに関連する病理を発症するリスクを低減することを目的として施される。
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、場合によっては、親薬物よりも投与しやすい場合があるため、しばしば有用である。これらは、例えば、経口投与によって生体利用可能であり得るが、親薬物は生体利用可能ではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物中の改善された溶解性を有し得るか、または増加した嗜好性を示し得るか、または製剤化がより容易であり得る。
分析、診断、または治療の「対象」は、動物である。このような動物としては、哺乳動物、好ましくはヒトが挙げられる。本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」は、本開示の方法から利益を受ける患者、動物、哺乳動物、またはヒトである。
本明細書で使用される「症状」という用語は、患者によって経験され、疾患を示す、構造、機能、または感覚における任意の病的現象または正常からの逸脱を指す。対照的に、「徴候」は疾患の客観的証拠である。例えば、鼻出血は徴候である。これは、患者、医師、看護師、およびその他の観察者には明らかである。
「治療的」処置は、それらの徴候を減少または排除することを目的として病理学的徴候を示す対象に施される処置である。
化合物の「治療有効量」は、化合物が投与される対象に有益な効果を提供するのに十分である化合物の量である。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、傷害もしくは疾患関連状態、または傷害もしくは疾患関連状態の症状を治療すること、改善すること、または阻害することを含む。一実施形態では、疾患、傷害もしくは疾患関連状態または傷害もしくは疾患関連状態の症状は予防され、一方別の実施形態は、傷害もしくは疾患関連状態または傷害もしくは疾患関連状態の症状の予防的処置を提供する。
化学的定義
「アルキル」は、指定された数の炭素原子、一般に１〜約８個の炭素原子を有する分枝鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用されるＣ１−Ｃ６アルキルという用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を示す。他の実施形態は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１もしくは２個の炭素原子、例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ２アルキルを有するアルキル基を含む。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ０−Ｃｎアルキル」は、別の基、例えば、Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）と共に使用して、他方の基、この場合、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルが、単一共有結合（Ｃ０）により置換する基に結合するか、または示された数の炭素原子を有するアルキレンリンカーを通して結合するかのいずれかであることを示す。
「アルケニル」は、指定された数の炭素原子を有する、鎖に沿った任意の安定点で生じ得る１つ以上の二重炭素−炭素結合を有する分枝鎖または直鎖の脂肪族炭化水素基である。アルケニルの例として、エテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、ヘキセニル、およびペンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、指定された数の炭素原子を有する、鎖に沿った任意の安定点で生じ得る１つ以上の三重炭素−炭素結合を有する分枝鎖または直鎖の脂肪族炭化水素基である。アルキニルの例として、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および１−ペンチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルカノイル」は、カルボニル架橋（−Ｃ（＝Ｏ）−）によって置換される基に共有結合した、上記に定義されるアルキル基である。カルボニル酸素は、置換基の炭素数に含まれる。Ｃ２アルカノイルは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
「アルコキシ」は、酸素架橋（−Ｏ−）によって置換される基に共有結合した、示された数の炭素原子を有する上で定義されるアルキル基である。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルアミノ」は、アミノ結合によって置換される基に共有結合する、本明細書で定義されるアルキル基である。アルキルアミノ基は、アミノが第二級アミノ（アルキルＮＨ−）であるモノアルキル基であるか、またはアミノが第三級アミノ（アルキル１）（アルキル２）Ｎ−であるジアルキル基であり得る。ジアルキルアミノのアルキル基は、同じであるか、または異なる。
「アルキルエステル」は、エステル結合によって置換される基に共有結合する、本明細書で定義されるアルキル基である。エステル結合は、いずれかの配向、例えば、式−ＯＣ（Ｏ）−アルキルの基または式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基であってよい。
「アリール」は、少なくとも１つの芳香環を有する単環式、二環式、または三環式環系を示す。アリール基は、芳香環または環中に炭素のみを含有する。アリール基は、Ｎ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含有する非芳香族環に縮合してもよい。典型的なアリール基は、１〜３個の別個の、縮合した、またはペンダント環と、６〜約１８個の環原子を含有し、環員としてヘテロ原子は含まない。示される場合、このようなアリール基は、炭素または非炭素原子もしくは基でさらに置換されてもよい。例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびインデニル基が挙げられる。
「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する飽和炭化水素環基である。単環式シクロアルキル基は、典型的には、３〜約８個の炭素環原子、３〜７個の環原子、または３〜６個の（３、４、５、もしくは６個の）炭素環原子を有する。シクロアルキル置換基は、置換窒素、酸素、もしくは炭素原子からのペンダントであってもよく、または２つの置換基を有してもよい置換炭素原子は、シクロアルキル基を有してもよく、シクロアルキル基は、スピロ基として結合される。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
「架橋シクロアルキル」は、炭素環原子のみを含有する２つ以上の環を有するシクロアルキル基であり、炭素環のうちの１つは、炭素環内の２つの「橋頭」原子に連結された１個の炭素原子または２〜３個の非分岐炭素原子の「架橋」を含有する。橋頭原子は、通常、非隣接炭素環原子である。架橋シクロアルキル基の例として、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、アダマンタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」または「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードを含む。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子から最大許容数のハロゲン原子までで置換された指定された数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖アルキル基の両方を示す。ハロアルキルの例として、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）を介して結合した本明細書で定義されるハロアルキル基を示す。
「ハロスルファニル」は、１つ以上のハロゲン原子から最大許容数のハロゲン原子までで置換された硫黄である。
「ヘテロアリール」は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含有する少なくとも１つの芳香族環を有し、残りの環原子は炭素である環または環系である。縮合環は、ヘテロ原子を含有しても含有しなくてもよく、芳香族である必要はない。ヘテロアリール環系におけるヘテロ原子の総数が４個以下であり、ヘテロアリール環系におけるＳおよびＯ原子の総数が２個以下であることが好ましい。単環式ヘテロアリール基は、典型的には５〜７個の環原子を有する。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリール基は、９〜１０員のヘテロアリール基、すなわち、１つの５〜７員の芳香環が第２の芳香族環または非芳香族環に縮合される９または１０個の環原子を含有する基である。ヘテロアリール基の芳香族環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。ヘテロアリール基の例として、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、およびイソオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上の環原子と共に、炭素である残りの環原子を含有する飽和環状基である。ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チアゾリジニル、およびピロリジニルが挙げられる。
「医薬的に許容される塩」は、その無機および有機の、非毒性の、酸または塩基付加塩を作製することによって親化合物が修飾される、開示される化合物の誘導体を含む。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論的量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、もしくはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論的量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。有機酸（例えば、カルボン酸）のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）、またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製され得る。
このような反応は、典型的には、水もしくは有機溶媒、または２つの混合物中で実施される。
医薬的に許容される塩の例として、アミンまたは窒素含有ヘテロアリール環などの塩基性残基のミネラルまたは有機酸塩（例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン）、例えばカルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩としては、従来の非毒性塩、ならびに例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸、イセチオン酸、ＨＯ２Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは０〜４である）などの有機酸から調製される塩が挙げられる。
無機塩基に由来する塩としては、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩としては、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式アミン、三複素環式アミン、混合ジアミンおよびトリアミン（アミン上の置換基のうちの少なくとも２つが異なるものであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群から選択される）などの第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されない。２つまたは３つの置換基が、アミノ窒素と共に複素環式またはヘｓテロアリール基を形成するアミンも含まれる。好適なアミンの例としては、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、ナルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ネチルピペリジンなどが挙げられる。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含むカルボン酸アミドが、本開示の実施において有用であろうことも理解されたい。
追加の好適な塩のリストは、例えば、Ｇ．Ｓｔｅｆｆｅｎ Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７，５０，６６６５ ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ Ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２に見出すことができる。
「置換された」という用語は、指定された原子または基上の任意の１つ以上の水素が、指定された原子の通常の価を超えない限り、示された基からの選択で置き換えられることを意味する。別途記載のない限り、各置換基は、他の置換基とは独立して選択される。「任意に置換される」とは、０から最大許容数の置換基が存在することを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。オキソ基が複素芳香族部分を置換する場合、結果として生じる分子は、互変異性形態を採用することがある。例えば、２位または４位でオキソにより置換されたピリジル基は、ピリジンまたはヒドロキシピリジンと書かれることがある。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物または有用な合成中間体をもたらす場合のみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物および後続の製剤からの有効な治療剤への単離を生き残るのに十分に堅牢な化合物を意味する。別途記載のない限り、置換基はコア構造に対して命名される。例えば、アミノアルキルは、この置換基のコア構造への結合点がアルキル部分にあることを意味し、アルキルアミノは、結合点がアミノ基の窒素への結合であることを意味することを理解されたい。しかしながら、ダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示す。−Ｃ１−Ｃ４アルキル（シクロアルキル）は、１〜４個の炭素のアルキレンリンカーで結合される。
本開示のある特定の化合物は、化合物が異なる立体異性体形態で存在することができるように、例えば、立体中心、立体軸などの１つ以上の不斉元素、例えば、不斉炭素原子を含有してもよい。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性形態であってもよい。２つ以上の不斉元素を有する化合物については、これらの化合物はさらに、ジアステレオマーの混合物であり得る。不斉中心を有する化合物については、全ての光学異性体およびそれらの混合物が包含されることを理解されたい。これらの状況において、単一の鏡像異性体、すなわち、光学活性形態は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成によって、またはラセミ体の分割によって得ることができる。例えば、ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えば、キラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーの使用などの従来の方法によって達成することもできる。加えて、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、化合物の全ての異性体形態が本開示に含まれるＺ形態およびＥ形態で生じ得る。
本開示は、式Ａおよび式Ｉの重水素化化合物を含み、式中、任意の水素が重水素に置き換えられる。「重水素化」とは、指定された位置にある水素が重水素によって置き換えられることを意味する。ある位置が重水素化される式Ｉの化合物の任意の試料では、式Ｉの化合物のいくつかの別個の分子は、重水素ではなく、指定された位置に水素を有する可能性が高い。しかしながら、指定された位置に重水素を有する試料中の式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物の分子の割合は、天然に生じるよりもはるかに大きくなるであろう。重水素化位置の重水素は、濃縮されている。本明細書で使用される「濃縮」という用語は、その場所で重水素対他の水素種の割合を指す。一例として、式Ｉの化合物中の位置が５０％重水素濃縮を含有していると言われる場合、それは、指定された位置での水素ではなく、重水素含量が５０％であることを意味する。明確にするために、本明細書で使用される「濃縮された」という用語は、自然豊富さに対して濃縮されたパーセンテージを意味するものではないことが確認される。一実施形態では、式Ａおよび式Ｉの重水素化化合物は、任意の重水素化位置で少なくとも１０％の重水素濃縮を有することになる。他の実施形態では、指定された重水素化位置（複数可）において、少なくとも５０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の重水素濃縮が存在することになる。「重水素化置換基」は、少なくとも１つの水素が、指定された濃縮パーセントで重水素によって置き換えられている置換基である。「任意に重水素化された」とは、位置が水素であってもよく、その位置にある重水素の量が天然に存在する重水素レベルに過ぎないか、またはその位置が天然に存在する重水素レベルを上回る重水素で濃縮されることを意味する。
化合物が種々の互変異性体形態で存在する場合、本開示は、特定の互変異性体のいずれか１つに限定されるものではなく、むしろ全ての互変異性体形態を含む。本開示の化合物は、互変異性体形態で存在してもよく、混合物および別個の互変異性体の両方が含まれる。例えば、
Figure 2021522327
 は、
Figure 2021522327
 も含む。
化学的説明
本開示は、式Ｉの化合物、
Figure 2021522327
 またはその医薬的に許容される塩を提供する。式Ｉの変数、例えば、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＺは、以下の定義を有する。
Ｘ１およびＸ２は、ＣまたはＮであり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方がＮである。
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、またはＳである。
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくはＣ２−Ｃ８アルキニルである。
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、あるいは
Ｒ２は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（単環式もしくは二環式ヘテロアリール）、または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（４〜７員ヘテロシクロアルキル）であり、これらの各々は、Ｒ１１および０もしくは１つの置換基Ｒ１２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、あるいは
Ｒ１とＲ２が連結されて、１個の炭素がＮ、Ｓ、またはＯによって任意に置き換えられる３〜７員環式環を形成する。
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくはＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、あるいは
Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ１１置換基で任意に置換される−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）である。
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の定義における各Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される。
Ｒ１０は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ０−Ｃ２アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）から選択される。
Ｒ１１は、各出現において、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、ハロスルファニル、およびＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、Ｒ１１の定義における各Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、各Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される。
Ｒ１２は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、および−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（３〜６員ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
Ｒ１３は、各出現において、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびフェニルから選択される。
式Ｉ中、以下の条件が適用される。
（ｉ）Ｘ１およびＸ２が両方ともＮであり、ＺがＯであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３が水素である場合、Ｒ２は非置換フェニルではなく、（ｉ）Ｘ１およびＸ２が両方ともＮであり、ＺがＯであり、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３が水素である場合に、Ｒ２は、ナフチル、３，４−ジ−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、または３−Ｃｌ，４−メチル−フェニルではない。
（ｉｉ）Ｘ１およびＸ２が両方ともＮであり、ＺがＯであり、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３がメチルである場合に、Ｒ２は４−ニトロ−フェニルではない。
（ｉｉｉ）Ｘ１およびＸ２が両方ともＮであり、ＺがＯであり、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３がナフチルである場合に、Ｒ２は３，４−ジ−クロロ−フェニルではない。
（ｉｖ）Ｘ１およびＸ２が両方ともＮであり、ＺがＯであり、Ｒ１が水素である場合、Ｒ３が３，４−ジ−クロロ−フェニルである場合に、Ｒ２は３，４−ジ−クロロ−フェニルではない。
式Ｉは、変数が以下の定義のうちのいずれかを有する部分式も含む。安定した化合物がもたらされる限り、以下の変数の定義のうちのいずれかが組み合わせられ得る。
Ｘ１およびＸ２は両方とも窒素であり得る。
Ｘ１およびＸ２の一方が窒素であり得、他方が炭素であり得る。
本開示は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、およびＩ−Ｃを含む。
Figure 2021522327
Ｒ１変数
Ｒ１は、以下の定義を有し得る。
（ｉ）Ｒ１は、水素または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
（ｉｉ）Ｒ１は、水素である。
Ｒ２変数
Ｒ２は、以下の定義を有し得る。
（ｉ）Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、各Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される。
（ｉｉ）Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである。
（ｉｉｉ）Ｒ２は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（単環式もしくは二環式ヘテロアリール）、または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（４〜７員ヘテロシクロアルキル）であり、これらの各々は、Ｒ１１および０もしくは１つの置換基Ｒ１２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、各Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される。
（ｉｖ）Ｒ２は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）であり、これらの各々は、Ｒ１１および０もしくは１つの置換基Ｒ１２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｃ０−Ｃ４アルキルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、Ｃ０−Ｃ４アルキルは、Ｒ１３によって任意に置換される。
（ｖ）Ｒ２は、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ０−Ｃ２アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）である。
（ｖｉ）Ｒ２は、アダマンタン−１−イルまたは−ＣＨ２（アダマンタン−１−イル）であり、これらの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ２アルキル（モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシで置換される。
（ｖｉｉ）Ｒ２は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（フェニル）、ナフチル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、またはフルオレニル、またはフルオレニルであり、これらの各々は、Ｒ１１および０もしくは１つの置換基Ｒ１２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｃ０−Ｃ４アルキルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、Ｃ０−Ｃ４アルキルは、Ｒ１３によって任意に置換される。
（ｖｉｉｉ）Ｒ２は、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるフェニルである。
（ｉｘ）Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロスルファニル、およびＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１１の定義における各Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、各Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される。
（ｘ）Ｒ２は、Ｒ１１および０もしくは１つの置換基Ｒ１２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される−Ｃ０−Ｃ４アルキル（フェニル）であり、Ｃ０−Ｃ４アルキルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、Ｃ０−Ｃ４アルキルは、Ｒ１３によって任意に置換される。
Ｒ１２は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（フェニル）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（フェニル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）から選択され、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
Ｒ３変数
Ｒ３は、以下の定義のうちのいずれかを有し得る。
（ｉ）Ｒ３は、水素である。
（ｉｉ）Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルである。
Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される。
（ｉｉｉ）Ｒ３は、ヒドロキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
（ｉｖ）Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲ１１置換基で任意に置換される−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）である。
一実施形態では、本開示は、変数が以下の定義を有する式Ｉの化合物または塩を含む。
Ｘ１およびＸ２は、ＣまたはＮであり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方がＮであり、Ｘ１およびＸ２が両方ともＮであることが好ましい。
Ｚは、Ｏである。
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルである。
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、あるいは
Ｒ２は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（単環式もしくは二環式ヘテロアリール）、または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（４〜７員ヘテロシクロアルキル）であり、これらの各々は、Ｒ１１および０もしくは１つの置換基Ｒ１２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
Ｒ３は、Ｈまたはヒドロキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２の定義における各Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される。
Ｒ１０は、各出現において、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ０−Ｃ２アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）から選択される。
Ｒ１１は、各出現において、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、ハロスルファニル、およびＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、Ｒ１１の定義における各Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、各Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルは、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される。
Ｒ１２は、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、および−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（３〜６員ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
Ｒ１３は、各出現において、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびフェニルから選択される。
本開示の式の化合物を調製するためのプロセス、または本開示の式Ａ、式Ｉ、または他の式の化合物の調製に有用な中間体を調製するためのプロセスが、さらなる実施形態として提供される。式Ａ、式Ｉ、または他の式の化合物の調製に有用な中間体も、本開示のさらなる実施形態として提供される。
医薬組成物
本開示は、医薬的に許容される賦形剤と共に、本開示の化合物またはその塩を含む医薬組成物を含む。
本開示は、式Ａおよび式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本開示の１つ以上の化合物およびその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含み得る。一実施形態では、化合物は医薬組成物として投与される。
投与経路は、投与される化合物の種類に応じて変化し得る。一態様では、化合物は、経口、局所、直腸、筋肉内、粘膜内、鼻腔内、吸入、点眼、および静脈内等の経路を介して投与される。
本開示はさらに、即時放出または制御放出製剤としての式Ａおよび式Ｉの化合物の投与を提供する。
投与される活性化合物（複数可）の投与量は、治療される状態、特定の化合物、ならびに治療される対象の年齢、性別、体重、および健康、化合物（複数可）の投与経路、ならびに投与される組成物の種類（錠剤、ゲルキャップ、カプセル、溶液、懸濁液、吸入器、エアロゾル、エリキシル、ロゼンジ、注射、パッチ、軟膏、クリームなど）の他の臨床的因子に依存する。本開示は、ヒトおよび獣医学的使用の両方に対する適用例を有することを理解されたい。
さらなる実施形態として、本開示の式のいずれかの化合物を調製するためのプロセス、または本開示の式のいずれかの化合物を調製するために有用な中間体を調製するためのプロセスが提供される。式Ａおよび式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体も、本開示のさらなる実施形態として提供される。
本開示の式のうちのいずれかの化合物を調製するためのプロセスは、本開示のさらなる実施形態として提供され、別途修飾されない限り、汎用ラジカルの意味が上記の通りである以下の手順によって例示される。
一実施形態では、本開示の化合物は、全身的に、例えば、経口的に、不活性希釈剤または同化可能な食用担体などの医薬的に許容される担体と組み合わせて、全身的に、例えば経口的に投与され得る。これらは、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入されてもよく、錠剤に圧縮されてもよく、または患者の食事の食品に直接組み込まれてもよい。経口治療投与のため、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わされ、摂取可能な錠剤、口内錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハなどの形態で使用され得る。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有しなければならない。組成物および調製物の割合は、もちろん変化してよく、所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％であり得る。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬量レベルが得られることを示す。
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどには、以下のもの：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびにスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームなどの甘味剤、またはペパーミント、ウィンターグリーンの油、もしくはチェリー風味などの風味剤を添加してもよい。単位剤形がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有してもよい。種々の他の材料は、コーティングとして存在してもよく、さもなければ固体単位剤形の物理形態を修飾してもよい。例えば、錠剤、ピル、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖などでコーティングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、ならびにチェリーまたはオレンジの風味などの風味剤を含有し得る。もちろん、任意の単位剤形の調製に使用される任意の材料は、医薬的に許容され、使用される量で実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、持続放出調製物およびデバイスに組み込むことができる。
活性化合物は、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与されてもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、任意に非毒性界面活性剤と混合された水中で調製することができる。分散体はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中および油中で調製することができる。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。
注射または注入に適した医薬的剤形は、滅菌水溶液もしくは分散液、またはリポソームに任意に封入された滅菌注射液もしくは注入可能な溶液または分散液を即時調製するために適合される活性成分を含む滅菌粉末を含み得る。いずれの場合においても、最終剤形は、製造および保存条件下で無菌、流動性および安定でなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または液体分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合には必要な粒径を維持することによって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの種々の抗菌剤および抗真菌剤によってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中の吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム、およびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
滅菌注射溶液は、必要に応じて、上に列挙される様々な他の成分を含む適切な溶媒に、必要とされる量の活性化合物を組み込み、その後、濾過滅菌することによって調製する。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、予め滅菌濾過した溶液中に活性成分に加えて任意の追加の所望の成分の粉末を得る。
局所投与のために、本化合物は、純粋な形態、すなわち、それらが液体であるときに適用され得る。しかしながら、それらを、固体であっても液体であってもよい皮膚学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に投与することが一般的に望ましいであろう。
有用な固体担体としては、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの超微粒子状固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコールもしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、本化合物は、任意に非毒性界面活性剤を補助して、有効レベルで溶解または分散することができる。香料および追加の抗菌剤などのアジュバントを添加して、所与の使用のための特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用することができ、包帯および他の包帯剤を含浸させるために使用するか、またはポンプタイプもしくはエアロゾル噴霧器を使用して患部にスプレーすることができる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物材料などの増粘剤も、液体担体と共に使用して、使用者の皮膚に直接適用するための拡散可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成することができる。
式Ａまたは式Ｉの化合物を皮膚に送達するために使用することができる有用な皮膚学的組成物の例は、当技術分野において既知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。本開示の化合物の有用な投与量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性、およびインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウスおよび他の動物における有効投与量をヒトに外挿するための方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
一般に、ローションなどの液体組成物中の本開示の化合物（複数可）の濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％であろう。ゲルまたは粉末などの半固体または固体組成物中の濃度は、約０．１〜５重量％、好ましくは約０．５〜２．５重量％である。治療で使用するために必要とされる化合物、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的には、主治医または臨床医の裁量によって変化するであろう。
例えば、ヒトへの経口投与に関する一実施形態では、およそ０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、またはおよそ０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、またはおよそ１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量は、概ね十分であるが、治療される障害、治療時間の長さ、対象の年齢、性別、体重、および／または健康などに応じて変化するであろう。一態様では、単位用量が使用される。一態様では、単位用量は、シリンジで供給される。薬物の組み合わせは、使用されている全ての薬物を含有する製剤で投与することができるか、または薬物を別々に投与することができる。場合によっては、複数の用量／投与時間が必要であるか、または有用であることが予想される。加えて、いくつかの治療レジメンについて、少なくとも２つの化合物が使用されるであろう。一態様では、少なくとも３つの化合物が投与されるであろう。本開示はさらに、治療時間の長さを変化させることを提供する。
しかしながら、一般に、好適な用量は、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり受容者の体重１キログラム当たり３〜約５０ｍｇ、好ましくは、６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲などの、１日当たり体重の約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。
化合物は、単位剤形で好都合に投与され、例えば、単位剤形当たり５〜１０００ｍｇ、好都合には、１０〜７５０ｍｇ、最も好都合には、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。
理想的には、活性成分が循環に入り、血液を介して送達される必要がある場合、一実施形態では、活性成分は、約０．５〜約７５μＭ、好ましくは約１〜５０μＭ、最も好ましくは約２〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために投与されるべきである。これは、例えば、任意に生理食塩中の活性成分の０．０５〜５％の溶液を静脈内注射することによって、または約１〜１００ｍｇの活性成分を含有するボーラスとして経口投与することによって達成され得る。望ましい血液レベルは、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時を提供するために連続注入によって、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの有効成分（複数可）を含有する断続的注入によって維持され得る。
所望の用量は、好都合に、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２、３、４回以上の副用量として提示され得る。副用量自体は、例えば、インサフラレータからの複数の吸入、または複数の液滴を眼に適用することによって、いくつかの離散した大まかな間隔の投与にさらに分割されてもよい。
本開示の医薬組成物は、単独で、または組み合わせて、追加の治療添加剤（例えば、２、３、または４つの追加の添加剤）をさらに含むことができる。追加の添加剤の例としては、（ａ）抗菌剤、（ｂ）ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン）、（ｃ）鎮痛剤（例えば、アスピリン、ＮＳＡＩＤ、および局所麻酔薬）、（ｄ）抗炎症剤、および（ｅ）これらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。体内で酵素的に消化されるコラーゲン、グリコサミノグリカン、およびヒアルロン酸などの非合成基質タンパク質は、送達に有用であり（米国特許第４，３９４，３２０号、同第４，４７２，８４０号、同第５，３６６，５０９号、同第５，６０６，０１９号、同第５，６４５，５９１号、および同第５，６８３，４５９号を参照されたい）、本開示と共に使用するのに好適である。他の移植可能な媒体およびデバイスは、インビボでの本開示の化合物の送達のために使用することができる。これらとしては、Ｉｎｔｅｇｒａからのものなどのスポンジ、フィブリンゲル、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー（ＰＬＡＧＡ）の焼結微小球から形成されるスキャフォールド、および天然コラーゲンから形成されるナノ繊維、ならびに他のタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物は、増殖因子、栄養因子、医薬品、カルシウム含有化合物、抗炎症剤、抗菌剤、または骨もしくは組織の成長、安定性、およびリモデリングを推進もしくは促進することができる任意の他の物質とさらに組み合わせることができる。
本開示の組成物はまた、無機充填剤または粒子と組み合わせることができる。例えば、移植可能な移植片での使用のために、無機充填剤または粒子は、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、セラミックガラス、非晶質リン酸カルシウム、多孔質セラミック粒子もしくは粉末、メッシュチタンもしくはチタン合金、または粒子状チタンまたはチタン合金から選択され得る。
本開示で使用することができる他の抗菌剤の例としては、イソニアジド、エタンブトール、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、クロファジミン、リファブチン、フルオロキノロン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、リファンピン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ダプソン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、アンピシリン、アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、フルコナゾール、ピリメタミン、スルファジアジン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ペンタミジン、アトバコン、パロモマイシン、ジクララザリル、アシクロビル、トリフルオロウリジン、フォスカルネット、ペニシリン、ゲンタミシン、ガンシクロビル、イアトロコナゾール、ミコナゾール、Ｚｎ−ピリチオン、および塩化物、臭化物、ヨウ化物、および過ヨウ素酸などの銀塩が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、本開示の化合物は、まず、マイクロカプセル、ミクロスフィア、微粒子、マイクロファイバー、補強繊維などに封入して、混合を促進し、制御された、延長された、遅延された、および／または持続放出、ならびに他の薬剤または薬物との組み合わせを達成することができる。生物学的に活性な薬剤を封入することはまた、本開示の複合体の形成中に薬剤を分解から保護することができる。
本開示の別の実施形態では、化合物は、細胞リモデリングから生じる時間スケールに依存する生体吸収のために、本開示の組成物が対象に移植されるときに対象に制御可能に放出される。一態様では、組成物は、組織内の不連続領域を置き換えるために使用され得る。不連続領域は、外傷、疾患、障害、または状態、手術、傷害などの結果であり得る。
本明細書で使用される場合、「説明資料」は、本開示の組成物のその指定された使用のために有用性を伝達するために使用することができる刊行物、記録、図、または任意の他の表現媒体を含む。本開示のキットの説明資料は、例えば、組成物を含有する容器に貼付されてもよく、または組成物を含有する容器と一緒に出荷されてもよい。あるいは、説明資料は、説明資料と組成物が受容者によって併せて使用されることを意図して、容器とは別個に出荷されてもよい。
本開示の方法は、本開示で特定された化合物を含むキットと、対象に化合物または化合物を含む組成物を投与することを記載する説明資料とを含む。これは、対象に化合物を投与する前に、本開示の組成物を溶解または懸濁させるのに好適な（好ましくは滅菌された）溶媒を含むキットなどの、当業者に既知のキットの他の実施形態を含むと解釈されるべきである。好ましくは、対象は、ヒトである。
本開示によれば、上述のように、または以下の実施例で論じられるように、当業者に既知の従来の化学、細胞、組織化学、生化学、分子生物学、微生物学、およびインビボ技法が用いられ得る。このような技術は文献で十分に説明されている。
さらなる説明なしに、当業者は、前述の説明および以下の例示的な実施例を使用して、本開示の化合物を作製し、利用することができると考えられる。
治療方法
ミトコンドリアは、細胞の代謝を調節し、肥満症、がん、糖尿病、神経変性、および心臓疾患を含む最も一般的なヒト疾患のいくつかの病因に重要な役割を果たす。本開示の化合物は、これらの疾患および障害、ならびに本明細書に記載される他のもの、ならびにミトコンドリア脱共役剤が有用である他のものの治療および予防に有用である。
インスリン増感剤などの多くの抗糖尿病薬は、栄養素の過負荷組織にグルコースを効果的に「押し込む」ことによって、血液からのグルコースのクリアランスを促進するが、このアプローチとは対照的に、我々の戦略は、組織が循環からグルコースを「引き出す」ように細胞栄養素貯蔵を減らすことを目的としている。本方法は、糖血症およびインスリン感受性を改善するために細胞栄養素貯蔵も減少させる運動およびカロリー制限介入の後にモデル化される。原理証明は、ミトコンドリア脱共役剤２，４−ジニトロフェノール（ＤＮＰ）で処理されたヒトにおいて検証される。ＤＮＰは、脂肪症を軽減し、ヒトにおける代謝を改善するが、これはまた、非常に狭い治療ウィンドウを有し、１９３８年にＦＤＡの承認から除外された。甲状腺ホルモンのアゴニストおよび１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤を含む他の抗糖尿病薬は、これらの化合物の保護効果のいくつかを媒介し得るエネルギー消費の増加のオフターゲット効果を有する。しかしながら、エネルギー消費の増加のために特異的に標的化された薬物は存在しない。
一実施形態では、本開示の化合物は、ミトコンドリア機能の欠陥に関連するか、または脱共役剤として作用する薬物もしくは薬剤で治療することができる疾患、障害、および状態を治療するために有用である。方法は、第１の治療剤としての有効量の式Ａまたは式Ｉの化合物またはその塩と共に、医薬的に許容される担体と、任意に、少なくとも１つの追加の治療剤とを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含むことができる。
一実施形態では、本開示は、ミトコンドリア脱共役剤を使用して電子伝達鎖に電子を供与することなく、酸素消費を増加させる、細胞活性酸素種を減少させる、ミトコンドリア内膜を脱分極させる、および酸素消費速度を増加させるための組成物および方法を提供し、当該方法は、細胞またはミトコンドリアを、本開示の少なくとも１つの化合物、および任意に追加の治療剤を含む組成物と接触させることを含む。
例えば、本開示のミトコンドリア脱共役剤は、高脂肪および高糖の西洋型食餌を給餌したマウスにおける体脂肪量の増加を予防および逆転させることの両方を本明細書に開示する。体脂肪とは別に、ミトコンドリア脱共役剤はインスリンレベルを低下させ、これは、高インスリン血症を補正し、グルコース耐性を改善し、食餌誘導性グルコース耐性から保護するために重要である。ミトコンドリア脱共役剤の投与が、食餌誘導性インスリン耐性を含むインスリン耐性を逆転させ、インスリン感受性指数を修復することも本明細書に開示される。したがって、本開示の化合物は、糖尿病の予防および治療に有用である。本開示の化合物が肝脂肪を減少させ、したがって脂肪肝疾患の治療を提供することも開示される。本開示の化合物は、食物摂取量を変更することなく体重増加を予防することができ、食餌誘導性脂肪蓄積を予防することができることが、本明細書に開示される。本開示の化合物は、食餌誘導性体重増加または脂肪増加を逆転させるのにも有用であり、食餌誘導性脂肪増加および脂肪肝を逆転させることができる。
呼吸中に生成される活性酸素種は、時間の経過とともに生物学的損傷に寄与し、がん、加齢、および寿命の短縮につながる変異および他の生物学的変化を引き起こす。ミトコンドリア脱共役は、活性酸素種の産生を減少させ、潜在的にがんのリスクを低下させ、加齢の影響を減少させ、かつ寿命を延ばす。ミトコンドリアの脱共役剤は、がん代謝の多くの側面を逆転または妨害し、したがって、幅広いがんの種類に有効である。例えば、ミトコンドリア脱共役剤は、ある特定の乳癌および卵巣癌などのｐ５３発現または活性障害を有するがん（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ｓ４１４６７−０１８−０５８０５−１）、Ｒａｓ変異体癌（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌ．ｃｏｍ／ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−ｃｅｌｌ／ｐｄｆ／Ｓ１０９７−２７６５（１５）００００４−０．ｐｄｆ）、および／またはβ−カテニン変異体癌（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／２８１０７５８８）の治療に有効である。ミトコンドリア脱共役剤は、副腎皮質癌（ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｃａｎｃｅｒｒｅｓ．ａａｃｒｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｃｌｉｎｃａｎｒｅｓ／ｅａｒｌｙ／２０１６／０２／１２／１０７８−０４３２．ＣＣＲ−１５−２２５６．ｆｕｌｌ．ｐｄｆ）、黒色腫（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５８３３６８９／）、原発性結腸癌（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ６０５６２４７／）、および肝臓を含む遠隔臓器への転移（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎａｔｕｒｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ｓ４１４１９−０１７−００９２−６）を治療することが実証されている。
本開示の化合物は、以下の特性または活性のうちの少なくとも１つを発揮することができる：エネルギー消費アゴニスト、ミトコンドリア脱共役剤、抗酸化剤、酸素消費量を増加させること、ミトコンドリア内膜を脱分極させること、単離されたミトコンドリアで呼吸を刺激すること、電子伝達鎖に電子を供与せずに酸素消費量を増加または刺激すること、形質膜においてプロトノフォア活性を欠如すること、再灌流誘導ミトコンドリア酸化ストレスを減少させること、細胞活性酸素種を減少させること、グルコース耐性を改善すること、高脂肪誘導グルコース耐性から保護を提供すること、ＡＴＰの枯渇なしにＡＭＰＫを活性化させること、インスリン抵抗性を予防、逆転または治療すること、高インスリン血症を予防、逆転または治療すること、高脂血症を予防、逆転または治療すること、血液脂質プロファイルを改善すること、痩せを改善すること、インスリン感受性を改善すること、虚血再灌流傷害から保護すること、および他のミトコンドリア阻害剤よりも毒性が低いこと。一実施形態では、本開示の化合物は、これらの特性のうちの２つ以上を有する。一実施形態では、本開示の化合物は、これらの特性のうちの３つ以上を有する。一実施形態では、本開示の化合物は、これらの特性のうちの４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個、またはそれ以上を有する。一実施形態では、本開示の化合物は、これらの特性のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個を有する。
本開示の化合物は、例えば、対象の年齢、性別、健康、および体重に応じて、ならびに治療または予防される特定の疾患、障害、または状態に応じて、様々な時間、投与量、および２回以上で対象に投与することができる。一態様では、化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で投与される。別の態様では、化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で投与される。さらに別の態様では、化合物は、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で投与される。一態様では、約３．０ｍｇ／ｋｇが投与される。別の態様では、約５．０ｍｇ／ｋｇが投与される。一態様では、用量は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、３００、４００、および５００ｍｇ／ｋｇ体重、ならびに列挙される数字の範囲内の全ての分数、小数、および整数から選択される。別の態様では、化合物は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ／単位用量の範囲の単位用量として投与される。
一態様では、化合物は、対象に２回以上投与される。一態様では、化合物は、形質膜においてプロトノフォア活性を欠くミトコンドリア型プロトノフォア脱共役剤である。
一態様では、本開示は、ミトコンドリア脱共役に応答する状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の式Ａまたは式Ｉの化合物またはその塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ミトコンドリア脱共役に応答する状態を治療または予防する方法を提供する。
一態様では、ミトコンドリア機能の欠損に関連する疾患、障害または状態は、肥満症、虚血再灌流傷害、高インスリン血症、高脂血症、糖血症、グルコース耐性、インスリン感受性、脂肪症、インスリン抵抗性、肥満症、糖尿病、がん、神経変性症、心臓病、腎臓病、心不全、パーキンソン病、外傷性脳損傷、脳卒中、加齢、および増加したエネルギー消費から利益を得る立場にある障害からなる群から選択される。一態様では、化合物は、ミトコンドリア脱共役剤である。
一態様では、ミトコンドリア脱共役に応答する状態は、肥満症、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、多発性硬化症、がん、ハンチントン病、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、虚血再灌流傷害、心不全、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
本開示は、治療有効量の式Ａまたは式Ｉのいずれか１つの化合物または塩を、患者に投与することを含む、患者のグルコース恒常性またはインスリン作用を調節する方法を含む。
本開示は、治療有効量の式Ａまたは式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、患者における高脂血症、糖血症、グルコース耐性、インスリン感受性、脂肪性、インスリン抵抗性、肥満症、または糖尿病を治療する方法を含む。
当業者は、本明細書に開示される教示に基づいて、全ての構成が、属の他の化合物と同様に有効である必要があるわけではないことを理解するであろう。
ここで、本開示を以下の実施例および実施形態を参照しながら記載する。さらなる説明なしに、当業者は、前述の説明および以下の例示的な実施例を使用して、本開示を作製および利用し、主張された方法を実践することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、例示のみを目的として提供され、本開示の好ましい実施形態を具体的に指摘するものであり、本開示の残りの部分をいかなる方法でも限定するものと解釈されるべきではない。故に、実施例は、本明細書に提供される教示の結果として明らかになる任意のおよび全ての変形を包含すると解釈されるべきである。
一般方法
以下の出発材料および一般手順は、以下の合成例で使用される。
全ての合成例では、室温（ｒｔ）は約２１℃である。
ＮＭＲ溶媒基準：ｉ（ＣＤ３）２ＣＯ（２．０５／２９．８４ｐｐｍ）、（ＣＤ３）２ＳＯ（２．５０／３９．５２ｐｐｍ）。
ＮＭＲ略語：ａｑ．＝水性、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｐ＝五重線。＊は、回転異性体を意味する。
出発材料の合成
実施例１．［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５，６−ジオール（１−１）の合成
Figure 2021522327
 冷却管を備えた５００ｍＬの丸底フラスコ内で、ＨＣｌ（２５０ｍＬ、１０ｖ／ｖ％）水溶液中１，２，５−オキサジアゾール−３，４−ジアミン（５０．０ｇ、５００ｍｍｏｌ）およびシュウ酸（４９．６ｇ、５５１ｍｍｏｌ）の混合物を砂浴中で４時間還流加熱した。結果として生じた混合物を氷浴中で冷却させ、沈殿物を濾過し、水（２０ｍＬ）、その後、エーテル（２×１５０ｍＬ）ですすぎ、収集して、１−１（５５．２ｇ、７２％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ １１．６５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１００ＭＨｚ） δ １５３．９、１４４．８。
実施例２．５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン（１−２）の合成
Figure 2021522327
 Ｎａ２ＣＯ３水溶液トラップに接続したガラス栓および冷却管を備えた５００ｍＬの二口丸底フラスコ内で、ＰＯＣｌ３（４５ｍＬ）中ジオール１−１（３７．０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（１２０ｇ、５７６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間かけて９５℃に加熱した。混合物を室温に冷却させ、その後、氷浴中で５〜１０℃に冷却させた。反応混合物を氷冷水（３×２５０ｍＬのビーカー（各々１００ｍＬのＨ２Ｏを有する））に緩徐に注ぎ、水の温度を２５℃超に上昇しないようにした（水浴中の温度計により監視）。無色の沈殿物を濾過し、水ですすぎ、アセトン（約２００ｍＬ）中に溶解した。水（アセトンの３倍の体積）を有機溶液に添加して沈殿を促進し、無色の固体を濾過し、収集し、真空下で乾燥剤としてＰ２Ｏ５で乾燥させて、１−２（３５．１ｇ、７７％）を無色の固体として得た。１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１００ＭＨｚ） δ １５５．９、１５１．９。
出発材料１−１および１−２の大規模合成をスキーム１に示す。
Figure 2021522327
一般手順
芳香族求核置換による化合物の調製のための一般手順
一般手順１−Ａ．ねじ蓋バイアルまたは丸底フラスコ内で、必要なアミン（０．７０〜０．９８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（または指示される場合アセトン）（０．１〜０．２Ｍ）中ジクロロ１−２（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。その後、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、またはアミン塩を使用する場合、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた暗色の混合物を室温（別途指示されない限り）で２〜２０時間撹拌した。混合物をＫＯＨ水溶液（６当量）で希釈し、撹拌を３０分間〜２時間続けた。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して残渣を得た。残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒系を使用したＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。追加の精製が必要な場合、固体を最小量の温アセトン中に溶解し、室温に冷却させ、ヘキサンを添加して沈殿させた。沈殿物を濾過し、ヘキサンですすぎ、収集して、所望の生成物を得た。
一般手順１−Ｂ．撹拌棒を有する丸底フラスコに、ジクロロ１−２（１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、これを無水ＴＨＦ（４ｍＬ）、その後、アミン（０．８３８ｍｍｏｌ、０．８当量）で希釈した。結果として生じた溶液を５０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中ＫＯＨ（６．２８ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加し、撹拌をさらに１時間続けた。その後、混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して固体を得た。固体を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用したＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物、６−アミノ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オールを得た。
スキーム２は、一般手順１−Ａおよび１−Ｂを説明する。
Figure 2021522327
一般手順１−Ｃ．５−クロロ−６−アルコキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジンを取り込み、無水ＴＨＦ（０．１Ｍ〜０．２Ｍ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下で密封管に添加した。対応するアニリン（２．２当量）を添加し、反応物を６５℃で１６時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒系を用いたＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物、５−アミノ−６−アルコキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジンを得た。スキーム３は、一般手順１−Ｃを説明する。
Figure 2021522327
一般手順１−Ｄ．水素化ナトリウム（１．２当量、６０％分散）をアルゴン下で５分間、乾燥ＴＨＦ（０．２Ｍ）中で撹拌した。混合物に、ＴＨＦ（０．２Ｍ）中適切なアミドの溶液を１分間かけて滴加し、結果として生じた混合物を室温で３０分間撹拌させた。その後、撹拌混合物に、乾燥ＴＨＦ（０．１Ｍ〜０．２Ｍ）中５−クロロ−６−アルコキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジンの溶液を添加し、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒系を使用したＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物、５−アミド−６−アルコキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジンを得た。スキーム４は、一般手順１−Ｄを説明する。
Figure 2021522327
鈴木カップリングによる化合物１の調製のための一般手順
使用前に、水および１，４−ジオキサン（１：２）の混合物を、Ｎ２で少なくとも１０〜３０分間スパージして脱酸素した。
一般手順１−Ｅ．密封バイアル内で、脱酸素ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２：１、３ｍＬ）中アリールＢＰｉｎ（０．４２２ｍｍｏｌ）、ハロゲン化アリール（０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．９７１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して茶色の残渣を得た。残渣を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶媒系を使用したＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより精製して、固体を得た。固体を最小量のアセトン中に溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させた。沈殿物を濾過し、ヘキサンですすぎ、収集して、所望の生成物、６−ビフェニルアミノ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オールを得た。
一般手順１−Ｆ．ハロゲン化（Ｂｒ、Ｉ）アニリンを一般手順１−Ｂに従って１−２に取り込んだ。結果として生じた化合物（０．６１６ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を有する反応管に添加し、その後、必要なアリールボロン酸（０．６１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．８４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１モル％）を添加した。管を密封し、真空にし、Ｎ２（３回）を充填した。その後、脱酸素１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２：１、３ｍＬ）を添加し、反応物を１６時間かけて９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却させ、結果として生じた二相混合物を減圧下で凝縮し、Ｃｅｌｉｔｅに装填した。化合物をＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィー（勾配：１−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物、６−ビフェニルアミノ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オールを固体として得た。スキーム５は、鈴木カップリング一般手順１−Ｅ（下方）および１−Ｆ（上方）を説明する。
Figure 2021522327
ビフェニルアミン中間体の調製のための一般手順
使用前、水およびジオキサンの混合物を、Ｎ２で少なくとも３０分間スパージして脱酸素した。
一般手順１−Ｇ．密封バイアル内で、脱酸素ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２：１、０．１〜０．２Ｍ）中アリールボロン酸またはアリールＢＰｉｎ（１．３当量）、ハロゲン化アリール（１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１〜５モル％）、およびＮａ２ＣＯ３（２．３当量）の混合物をＮ２雰囲気下で、９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して残渣を得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒系を用いたＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望のアリールアニリンを得た。スキーム６は、鈴木カップリング一般手順１−Ｇを説明する。
Figure 2021522327
アルキニルおよびアルキルアニリン中間体の調製のための一般手順
一般手順１−Ｈ．撹拌棒を有する乾燥反応管に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２５ｍｍｏｌ）、およびハロゲン化アニリン（１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、真空にし、Ｎ２（３回）を再充填した。その後、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ）、続いて、必要なアルキン（２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４８時間撹拌させた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ヘキサンですすぎ、濃縮した。＊存在する場合、エチニルトリメチルシランを、化合物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解して除去し、Ｋ２ＣＯ３（１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去して、所望のアルキン置換アニリンを得た。
一般手順１−Ｉ．アルキニルアニリン、続いて、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）を、隔膜を取り付けた撹拌棒を有する二口丸底に添加し、結果として生じた混合物をＮ２で１０分間スパージした。その後、１０％Ｐｄ／Ｃをフラスコに添加した。結果として生じた混合物をＨ２ガス（バルーン）正圧下に置き、一晩撹拌させた。反応物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、減圧下で濃縮して、アルカン置換アニリンを暗色の油として得た。スキーム７は、一般手順１−Ｈおよび１−Ｉを説明する。
Figure 2021522327
オキサジアゾロピリジンの調製のための一般手順
一般手順１−Ｊ．Ｐｄ２ｄｂａ３（１０モルパーセント）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０モルパーセント）、６−クロロ−５−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１当量）、およびＫ２ＣＯ３（２．５当量）を含む密封バイアルを真空にし、アルゴンを３回戻し充填した。脱酸素無水ジオキサン（０．２Ｍ）を隔膜に通して必要なアニリン（１．１当量）と共に添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、その後、室温に冷却させた。混合物を酢酸エチルで洗浄しながらＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を収集し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2021522327
 一般手順１−Ｋ．Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（１５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を密封バイアルに入れ、ジオキサン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、その後、室温にさせた。混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性にし、沈殿物を収集し、水で洗浄し、収集し、乾燥させて、所望の生成物を得た。
Figure 2021522327
単純なハロアニリンを有するヒドロキシ系列化合物
実施例３．６−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−３）を手順１−Ａにより合成して、１−３を淡黄色の固体として８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１２９．３３−−１２９．４０（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５５．０（ｄ、ＪＣＦ＝２４５．７Ｈｚ）、１５３．５、１５１．４、１５０．２、１４５．１、１２７．２（ｄ、ＪＣＦ＝７．７Ｈｚ）、１２６．３（ｄ、ＪＣＦ＝１０．４Ｈｚ）、１２５．６（ｄ、ＪＣＦ＝３．９Ｈｚ）、１２４．１、１１６．２（ｄ、ＪＣＦ＝１９．５Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ５ＦＮ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値２４６．０４３３、実測値２４６．０４３８。
実施例４．６−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−４）を手順１−Ａにより合成して、１−４を淡黄色の固体として１０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｔ、Ｊ＝１１．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｔ、Ｊ＝８．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１１３．１５−−１１３．２２（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １６３．６（ｄ、ＪＣＦ＝２４２．４Ｈｚ）、１５３．４、１５１．４、１５０．２、１４５．１、１４０．４（ｄ、ＪＣＦ＝１１．１Ｈｚ）、１３１．３（ｄ、ＪＣＦ＝９．４Ｈｚ）、１１７．９（ｄ、ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ）、１１２．３（ｄ、ＪＣＦ＝２１．３Ｈｚ）、１０９．０（ｄ、ＪＣＦ＝２６．９Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ５ＦＮ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値２４６．０４３３、実測値２４６．０４４０。
実施例５．６−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−５）を手順１−Ｂにより合成して、１−５を黄色の固体として４４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．６９（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１９−８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１１８．４４−−１１８．５６（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６０．５９（ｄ、ＪＣＦ＝２４３．０Ｈｚ）、１５３．６１、１５１．２２、１５０．４３、１４５．１５、１３５．０３（ｄ、ＪＣＦ＝２．７Ｈｚ）、１２４．２５、１２４．１７、１１６．４１、１１６．１８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ７ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２４８．０５７８、実測値２４８．０５９１。
実施例６．６−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−６）を手順１−Ｂにより合成して、１−６を黄色の固体として５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．６２−８．５２（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｔｐ、Ｊ＝７．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ 回転異性体 −６１．１９、−６１．２１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ７Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２９８．０５４６、実測値２９８．０５３８。
実施例７．６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−７）の合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−７）を手順１−Ａにより合成して、１−７を黄色の固体として６６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −６２．５９（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５３．４、１５１．６、１５０．２、１４５．１、１４２．１、１２７．０（ｑ、ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ）、１２６．７（ｑ、ＪＣＦ＝３２．６Ｈｚ）、１２５．３（ｑ、ＪＣＦ＝２７０．８Ｈｚ）、１２２．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ５Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値２９６．０４０１、実測値２９６．０４１９。
実施例８．６−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−８）を手順１−Ａにより合成して、１−８を黄色の固体として２７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ 回転異性体 −５８．５１６（ｓ）、−５８．５２２（ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５３．７、１５１．３、１５０．２、１４５．２、１４０．５（ｑ、ＪＣＦ＝１．２Ｈｚ）、１３０．８、１２８．９、１２６．８、１２３．７、１２１．９、１２１．６（ｑ、ＪＣＦ＝２５８．０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ７Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１４．０４９６、実測値３１４．０４７４。
実施例９．６−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−９）を手順１−Ａにより合成して、１−９を黄色の固体として６４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −５８．５（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５３．４、１５１．５、１５０．２、１５０．１（ｑ、ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ）、１４５．１、１４０．３、１３１．３、１２１．５（ｑ、ＪＣＦ＝２５５．９Ｈｚ）、１２０．７、１１７．８、１１４．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ５Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値３１２．０３５０、実測値３１２．０３７２。
実施例１０．６−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−１０）を手順１−Ａにより合成して、１−１０を黄色の固体として７５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２７−８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −５８．７９（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５３．５、１５１．３、１５０．３、１４６．４（ｑ、ＪＣＦ＝２．０Ｈｚ）、１４５．１、１３７．７、１２３．７、１２２．５、１２１．５（ｑ、ＪＣＦ＝２５５．３Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ５Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値３１２．０３５０、実測値３１２．０３６９。
実施例１１．６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−１１）を手順１−Ａにより合成して、１−１１を黄色の固体として５１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ １２．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４０−８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −５９．８７−−５９．８８（ｍ、３Ｆ）、−１２８．８６−−１２８．９６（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５４．９（ｄ、ＪＣＦ＝２４８．７Ｈｚ）、１５３．３、１５１．５、１５０．１、１４５．１、１３９．２（ｄ、ＪＣＦ＝１０．０Ｈｚ）、１３３．１（ｄ、ＪＣＦ＝１２．５Ｈｚ）、１２５．２、１２１．５（ｑ、ＪＣＦ＝２５７．２Ｈｚ）、１１８．６（ｄ、ＪＣＦ＝３．７Ｈｚ）、１１０．９（ｄ、ＪＣＦ＝２４．４Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ４Ｆ４Ｎ５Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値３３０．０２５６、実測値３３０．０２８９。
実施例１２．６−（（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−１２）を手順１−Ｂにより合成して、１−１２を黄色の固体として１７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．９８（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．３６（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６２．８７（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５２．７５、１５１．２７、１４９．４６、１４４．３４、１３６．３８、１３６．２６、１３１．４６、１２８．２７（ｑ、Ｊ＝３２．４Ｈｚ）、１２４．３０（ｑ、Ｊ＝２７１．２Ｈｚ）、１２２．５１（ｑ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１２０．６８（ｑ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、１７．０２ ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１２．０７０２、実測値３１２．０７００。
実施例１３．６−（（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（２、６−ジフルオロフェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−１３）を手順１−Ｂにより合成して、１−１３を黄色の固体として２３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．６７（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１１７．８７−−１１７．９５（ｍ、２Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５９．３９（ｄｄ、ＪＣＦ＝２５０．９、４．７Ｈｚ）、１５３．２４、１５２．９５、１５０．３２、１４５．４３、１３０．１８（ｔ、ＪＣＦ＝９．９Ｈｚ）、１１４．６７（ｔ、ＪＣＦ＝１６．６Ｈｚ）、１１２．７０（ｄｄ、ＪＣＦ＝１６．８、３．４Ｈｚ）、１１２．７０（ｄ、ＪＣＦ＝２３．８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ６Ｆ２Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２６６．０４８４、実測値２６６．０４８０。
実施例１４．６−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（２、３−ジフルオロフェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−１４）を手順１−Ｂにより合成して、１−１４を黄色の固体として２９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．０９（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１３９．５３−−１３９．８４（ｍ、１Ｆ）、−１５２．０７−−１５２．３４（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．４４、１５１．８２、１５１．３２（ｄｄ、ＪＣＦ＝２４５．６、１１．０Ｈｚ）、１５０．１９、１４５．２９、１４３．９５（ｄｄ、ＪＣＦ＝２４７．２、１４．６Ｈｚ）、１２８．１７（ｄｄ、ＪＣＦ＝７．８、１．９Ｈｚ）、１２５．４２（ｄｄ、ＪＣＦ＝８．０、５．０Ｈｚ）、１２０．１０（ｄ、ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ）、１１４．７０（ｄ、ＪＣＦ＝１６．９Ｈｚ）ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ６Ｆ２Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２６６．０４８４、実測値２６６．０４７９。
実施例１５．６−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール
Figure 2021522327
 ６−（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−１５）を手順１−Ｂにより合成して、１−１５を黄色の固体として１９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．１１（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．８８（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｔｔ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１１０．２３−−１１０．３３（ｍ、２Ｆ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６３．８４（ｄｄ、ＪＣＦ＝２４４．１、１４．８Ｈｚ）、１５３．２０、１５１．５１、１４９．９３、１４５．０１、１４１．１４（ｔ、ＪＣＦ＝１３．９Ｈｚ）、１０４．９７（ｄｄ、ＪＣＦ＝２１．１、９．１Ｈｚ）、１００．５６（ｔ、ＪＣＦ＝２６．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ６Ｆ２Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２６６．０４８４、実測値２６６．０４８８。
実施例１６．６−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オールを手順１−Ｂにより合成して、１−１６を黄色の固体として１４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．９２（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．６７（ｍ、２Ｈ）；；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６２．８２（ｓ、３Ｆ）、−１２７．０５（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５４．２４（ｄ、ＪＣＦ＝２４８．５Ｈｚ）、１５３．４２、１５１．５７、１４９．９９、１４５．２５、１３０．１３（ｄ、ＪＣＦ＝１１．３Ｈｚ）、１２７．７３（ｄｄ、ＪＣＦ＝３５．９、７．６Ｈｚ）、１２４．４４（ｄｑ、ＪＣＦ＝２７１．１、３．１Ｈｚ）、１２４．０９、１２２．９７（ｐ、ＪＣＦ＝４．３Ｈｚ）、１１３．６９（ｄｑ、ＪＣＦ＝２３．１、４．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ６Ｆ４Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１６．０４５２、実測値３１６．０４５３。
実施例１７．６−（（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オールを手順１−Ｂにより合成して、１−１７を黄色の固体として２６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．９９（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６２．６６（ｓ、３Ｆ）、−１２２．４４−−１２２．５３（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５７．０４（ｄ、ＪＣＦ＝２５２．７Ｈｚ）、１５３．５４、１５１．９１、１５０．１１、１４５．４４、１２７．６３（ｄ、ＪＣＦ＝４．０Ｈｚ）、１２７．４４（ｄ、ＪＣＦ＝１１．６Ｈｚ）、１２４．８６（ｑ、ＪＣＦ＝２７１．４Ｈｚ）、１２４．４９（ｄｄ、ＪＣＦ＝９．５、４．３Ｈｚ）、１２１．５０−１２１．４１（ｍ）、１１７．５０（ｄ、ＪＣＦ＝２１．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ６Ｆ４Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１６．０４５２、実測値３１６．０４７６。
実施例１８．６−（（３−ヨードフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（３−ヨードフェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オールを手順１−Ｂにより合成して、１−１８を黄色の固体として４７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．０６（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、１．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．４７、１５１．３４、１５０．２６、１４５．１５、１４０．０２、１３４．７２、１３１．５６、１３０．６１、１２１．５３、９４．３０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ７ＩＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３５５．９６３８、実測値３５５．９６４８。
実施例１９．６−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−ヨードフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−１９）を手順１−Ｂにより合成して、１−１９を黄色の固体として６１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．８９（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０１−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．７９（ｍ、２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ７ＩＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３５５．９６３８、実測値３５５．９６４１。
実施例２０．６−（（２−クロロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（２−クロロフェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−２０）を手順１−Ａにより合成して、１−２０を黄色の固体として２４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ １２．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７８−８．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５３．７、１５１．２、１５０．２、１４５．１、１３４．８、１３０．４、１２９．０、１２７．０、１２６．９＊、１２５．３、１２３．１、１２３．０＊；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ５ＣｌＮ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値２６２．０１３７、実測値２６２．０１６０。
実施例２１．６−（（２−クロロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−クロロフェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−２１）を手順１−Ａにより合成して、１−２１を黄色の固体として５９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ１５３．５、１５１．３、１５０．３、１４５．１、１３７．６、１３０．４、１２９．７、１２３．７；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ７ＣｌＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２６４．０２８３、実測値２６４．０２８９。
実施例２２．６−（（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−２２）を手順１−Ａにより合成して、１−２２をオレンジ色の固体として６８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｔ、Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −５８．７０（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５３．８、１５１．１、１５０．６、１５０．３、１４６．５（ｑ、ＪＣＦ＝２．１Ｈｚ）、１４５．１、１２６．７、１２１．５（ｑ、ＪＣＦ＝２５５．６Ｈｚ）、１２１．３、１１３．７、１０５．７、５７．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ７Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ−Ｈ）−の計算値３４２．０４５６、実測値３４２．０４４８。
実施例２３．６−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−２３）を手順１−Ａにより合成して、１−２３を黄色の固体として４２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １１．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１２５．４８−−１２５．６８（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５８．０（ｄ、ＪＣＦ＝２４５．９Ｈｚ）、１５４．６、１５２．３、１５０．４、１４５．７、１３４．６（ｄ、ＪＣＦ＝１２．８Ｈｚ）、１２９．７（ｄ、ＪＣＦ＝７．８Ｈｚ）、１２８．７、１２５．６（ｄ、ＪＣＦ＝３．９Ｈｚ）、１１６．７（ｄ、ＪＣＦ＝２０．２Ｈｚ）、４２．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ７ＦＮ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値２６０．０５８９、実測値２６０．０５９３。
実施例２４．６−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−２４）を手順１−Ａにより合成して、１−２４を黄色がかったオレンジ色の固体として５１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｑ、Ｊ＝９．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −５８．８７−−５８．８８（ｍ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５３．３４、１５１．５３、１５０．０６、１４５．１６、１４１．９８（ｑ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１３８．７７、１２７．８２、１２４．２９、１２３．８５、１２２．０７、１２１．４８（ｑ Ｊ＝２５７．３Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ４ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値３４５．９９６０、実測値３４５．９９４９。
実施例２５．６−（（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−２５）を手順１−Ａにより合成して、１−２５を淡黄色の固体として２３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３３−８．３１（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．８０（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −４４．２３（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５３．４、１５１．５、１５０．２、１４５．１、１４１．６、１３８．１、１３０．８（ｑ、ＪＣＦ＝３０７．１Ｈｚ）、１２３．０、１１９．７（ｑ、ＪＣＦ＝２．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ５Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ−Ｈ）−の計算値３２８．０１２２、実測値３２８．０１１３。
実施例２６．６−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−２６）を以下のように調製した。ねじ蓋バイアル内で、アセトン／Ｈ２Ｏ（９：１、４ｍＬ）中１−２（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．１２５ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（０．１００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＫＯＨ水溶液（４ｍＬ中０．３２０ｇ）で希釈し、撹拌を２時間続けた。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してオレンジ色の残渣を得た。残渣をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（勾配：０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、粘性の黄色の固体（０．１９６ｇ）を得た。固体を最小量のアセトン中に溶解し、その後、ヘキサンを添加して沈殿させた。沈殿物を濾過し、ヘキサンですすぎ、収集して、１−２６（０．１５５ｇ、８１％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３０−８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −７５．６４（ｓ、６Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．５、１５１．５、１５０．３、１４５．１、１４０．４、１２８．５、１２７．７、１２４．１（ｑ、ＪＣＦ＝２８８．１Ｈｚ）、１２２．０、７８．１（ｐ、ＪＣＦ＝２９．７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ８Ｆ６Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９６．０５２６、実測値３９６．０５３０。
実施例２７．６−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−２７）を手順１−Ａにより合成して、１−２７を淡黄色の固体として７２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１９−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、ＪＨＦ＝７４．３Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −８２．６４（ｄ、Ｊ＝７４．１Ｈｚ、２Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５３．５、１５１．２、１５０．４、１４９．１（ｔ、ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ）、１４５．１、１３６．０、１２３．８、１２０．５、１１７．５（ｔ、ＪＣＦ＝２５７．４Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ８Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２９６．０５９０、実測値２９６．０５９４。
実施例２８．６−（（４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−（１、１、２、２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−２８）を手順１−Ａにより合成して、１−２８を黄色の固体として７０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２５−８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｔｔ、ＪＨＦ＝５２．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −８９．１０（ｔｄ、Ｊ＝５．５、２．７Ｈｚ、２Ｆ）、−１３８．６３（ｄｔ、Ｊ＝５２．４、５．８Ｈｚ、２Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５３．５、１５１．３、１５０．３、１４６．１（ｔ、ＪＣＦ＝２．１Ｈｚ）、１４５．１、１３７．３、１２３．６、１２３．１、１１７．６（ｔｔ、ＪＣＦ＝２７０．０、２８．６Ｈｚ）、１０９．０７（ｔｔ、ＪＣＦ＝２４９．０、４０．７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ８Ｆ４Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４６．０５５８、実測値３４６．０５６２。
実施例２９．６−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−２９）を手順１−Ａにより合成して、１−２９を淡黄色の固体として６５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２９−８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −２６．２３（ｓ、２Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５３．５、１５１．４、１５０．３、１４７．５、１４５．１、１３７．９、１２６．３（ｔ、ＪＣＦ＝２８６．８Ｈｚ）、１２３．６、１２２．９；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ７ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３０．０２００、実測値３３０．０２０２。
実施例３０．６−（（４−（ペンタフルオロ−Ｌ６−スルファンイル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファンイル）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−３０）を手順１−Ａにより合成して、１−３０を無色の布様の固体として３８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９−７．９６（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１２０．７４−−１２１．６７（ｍ、５Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５３．４、１５１．６、１５０．１、１５０．１（ｐ、ＪＣＦ＝１７．５Ｈｚ）、１４５．２、１４１．８、１２７．８（ｐ、ＪＣＦ＝４．８Ｈｚ）、１２１．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ５Ｆ５Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ−Ｈ）−の計算値３５４．００９０、実測値３５４．００８０。
実施例３１．６−（（４−（ペンタフルオロ−Ｌ６−スルファンイル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（３−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファンイル）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−３１）を手順１−Ａにより合成して、１−３１を無色の固体として３７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ １２．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．７７−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．４６−８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６９（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１２０．７８−−１２１．７０（ｍ、５Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５４．６（ｐ、ＪＣＦ＝１７．１Ｈｚ）、１５３．４、１５１．７、１５０．１、１４５．２、１３９．４、１３０．５、１２５．６、１２２．９（ｐ、ＪＣＦ＝４．３Ｈｚ）、１１９．７（ｐ、ＪＣＦ＝４．９Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ７Ｆ５Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３５６．０２３５、実測値３５６．０２３２。
実施例３２．６−（（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−３２）を手順１−Ａにより合成して、１−３２を淡黄色の結晶性固体として４２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −５８．６２（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５３．７、１５２．１、１５０．５、１４７．４（ｑ、ＪＣＦ＝１．７Ｈｚ）、１４５．２、１３５．５、１３５．４、１２６．７、１２３．９、１２１．５（ｑ、ＪＣＦ＝２５５．５Ｈｚ）、１１９．８、１７．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３２８．０６５２、実測値３２８．０６５０。
実施例３３．６−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−３３）を手順１−Ｂにより合成して、１−３３を黄色の固体として１０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．７９（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝６．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、４．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ４ＢｒＦＮ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値３２３．９５２７、実測値３２３．９５３３。
実施例３４．６−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（３、５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−３４）を手順１−Ｂにより合成して、１−３４を黄色の固体として６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．９３−８．８６（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．８５（ｍ、１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ４ＢｒＦＮ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値３６４．０２７４、実測値３６４．０２６１。
実施例３５．６−（（４−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−３５）を手順１−Ｂにより合成して、１−３５を黄色の固体として８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．６８（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｐ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．６３（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．７０、１５１．３５、１５０．１０、１４５．３２、１４０．５４（ｑ、ＪＣＦ＝１．９Ｈｚ）、１３８．２５、１３１．０８、１３０．７７（ｑ、ＪＣＦ＝１．７Ｈｚ）、１２５．１２、１２１．４９（ｑ、ＪＣＦ＝２５９．０Ｈｚ）、８８．００；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ４Ｆ３ＩＮ５Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値４３７．９３１６、実測値４３７．９３００。
実施例３６．６−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−３６）を手順１−Ｂにより合成して、１−３６を黄色の固体として２３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．５３（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．２８（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５９．０２（ｓ、３Ｆ）、−１２３．５１−−１２３．５９（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５５．０７（ｄ、ＪＣＦ＝２４９．９Ｈｚ）、１５３．４３、１５１．６９、１５０．１４、１４６．６２（ｄｄ、ＪＣＦ＝１０．７、２．３Ｈｚ）、１４５．２６、１２５．７０（ｄ、ＪＣＦ＝１０．７Ｈｚ）、１２５．４８（ｄ、ＪＣＦ＝２．３Ｈｚ）、１２１．３３（ｑ、ＪＣＦ＝２５６．６Ｈｚ）、１１８．２９（ｄｄ、ＪＣＦ＝４．２、１．２Ｈｚ）、１１０．４２（ｄｄ、ＪＣＦ＝２３．６、１．３Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ４Ｆ４Ｎ５Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値３３０．０２５５、実測値３３０．０２５７。
実施例３７．６−（（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−３７）を手順１−Ｂにより合成して、１−３７を黄色の固体として２１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．２１（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．７５−８．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．５１（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６１．７５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、３Ｆ）、−１２９．７４−−１２９．９３（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ 回転異性体 １５２．４３、１５２．３９＊、１５１．５４（ｄｄ、ＪＣＦ＝２５６．３、２．４Ｈｚ）、１５１．００、１５０．８８＊、１４９．１７、１４９．１６＊、１４４．３５、１２８．１８（ｄ、ＪＣＦ＝１８．９Ｈｚ）、１２６．８２、１２５．３７（ｄ、ＪＣＦ＝２７１．６Ｈｚ）、１２４．９６（ｄｄ、ＪＣＦ＝５．１、２．１Ｈｚ）、１２３．０４（ｄｄ、ＪＣＦ＝４．７、１．２Ｈｚ）、１１７．９３（ｄｄ、ＪＣＦ＝３３．１、１０．８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ４Ｆ４Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値３１４．０３０６、実測値３１４．０３０６。
実施例３８．６−（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−３８）を手順１−Ｂにより合成して、１−３８を黄色の固体として５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．７７（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．９７（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．６９、１５１．４２、１５０．０７、１４６．２５（ｄ、ＪＣＦ＝２．１Ｈｚ）、１４５．２４、１３５．５５、１２６．６４（ｄ、ＪＣＦ＝１．２Ｈｚ）、１２４．２４、１２２．３９（ｄ、ＪＣＦ＝１．４Ｈｚ）、１２１．３９（ｑ、ＪＣＦ＝２５６．７Ｈｚ）、１１６．１５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ４ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値３８９．９４５５、実測値３８９．９４５４。
実施例３９．６−（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−３９）を手順１−Ｂにより合成して、１−３９を黄色の固体として３４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．７７（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．５４（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．３７、１５１．５５、１５０．１０、１４５．２１、１４３．３８（ｑ、ＪＣＦ＝２．１Ｈｚ）、１３８．８７、１２６．９４、１２３．９０（ｑ、ＪＣＦ＝１．５Ｈｚ）、１２２．７７、１２１．４４（ｑ、ＪＣＦ＝２４８．５Ｈｚ）、１１６．５１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ４ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値３８９．９４５５、実測値３８９．９４５３。
実施例４０．６−（（３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−４０）を手順１−Ｂにより合成して、１−４０を黄色の固体として２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １０．０６（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｑ、Ｊ＝９．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．７６ ９（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．３６、１５１．８９、１４９．９８、１４５．３８、１４３．７０、１３８．７６、１３７．３３、１２７．６９、１２５．３１（ｑ、ＪＣＦ＝１．２Ｈｚ）、１２１．３０（ｑ、ＪＣＦ＝２５８．５Ｈｚ）、１１８．９７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ４Ｆ３Ｎ６Ｏ５（Ｍ−Ｈ）−の計算値３５７．０２００、実測値３５７．０１９８。
実施例４１．６−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−４１）を手順１−Ｂにより合成して、１−４１を黄色の固体として９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １３．７３（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．９９（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．７０、１５１．４０、１５０．０９、１４６．２１（ｄ、ＪＣＦ＝２．４Ｈｚ）、１４５．２７、１３４．３０、１２６．４３、１２４．３７、１２３．５６（ｑ、ＪＣＦ＝１．３Ｈｚ）、１２１．８７（ｑ、ＪＣＦ＝１．１Ｈｚ）、１２１．３９（ｑ、ＪＣＦ＝２５６．４、９．５Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ６ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４８．０１０５、実測値３４８．００８９。
実施例４２．６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−４２）を手順１−Ｂにより合成して、１−４２を黄色の固体として１１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．６５（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、２．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６１．２７（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、３Ｆ）、−１１４．５４−−１１４．７３（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ 回転異性体 １６０．５９（ｄｑ、Ｊ＝２５１．６、２．５Ｈｚ）、１５３．２６＊、１５３．２１、１５１．７９＊、１５１．７１、１４９．９５、１４５．１９、１４４．４０−１４４．０４（ｍ）、１２８．７９−１２８．５５（ｍ）、１２３．８２（ｄｄ、Ｊ＝２７０．０、２．３Ｈｚ）、１１７．６０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）＊、１１７．５１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１１３．８７（ｄｄ、Ｊ＝３３．０、１２．８Ｈｚ）、１０９．７９（ｄ、Ｊ＝２６．３Ｈｚ）＊、１０９．７１（ｄ、Ｊ＝２６．４Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ４Ｆ４Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値３１４．０３０６、実測値３１４．０３５２。
実施例４３．６−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−４３）を手順１−Ｂにより合成して、１−４３を黄色の固体として３０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．０６（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５１（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ 回転異性体 １５４．８０（ｄ、Ｊ＝２５１．０Ｈｚ）、１５４．７０（ｄ、Ｊ＝２５０．６Ｈｚ）＊、１５３．３６、１５３．３３＊、１５１．４１、１５１．３０＊、１５０．０７、１５０．０６＊、１４５．１２、１２８．７６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１２８．７４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）＊、１２５．８７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１２５．４５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、１２５．２８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）＊、１１９．７１（ｄ、Ｊ＝２２．６Ｈｚ）、１１９．６９（ｄ、Ｊ＝２２．７Ｈｚ）＊、１１８．１４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、１１８．０７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）＊；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ６ＢｒＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３２５．９６８３、実測値３２５．９６８０。
脂肪族アニリンを有するヒドロキシ系列
実施例４４．６−（ナフタレン−２−イルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（ナフタレン−２−イルアミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−４４）を手順１−Ａにより合成して、１−４４をオレンジ色の固体として１７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５３．７、１５１．３、１５０．５、１４５．２、１３６．２、１３４．７、１３２．０、１２９．５、１２８．８、１２８．５、１２７．６、１２６．４、１２２．０、１１９．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１０Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２８０．０８２９、実測値２８０．０８３５。
実施例４５．６−（メチル（フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（メチル（フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−４５）を手順１−Ａにより合成して、１−４５を黄色の固体として９３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ １１．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５４．６、１５２．３、１５０．６、１４７．４、１４５．８、１２９．８、１２７．７、１２６．５、４３．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ８Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値２４２．０６８３、実測値２４２．０６９４。
実施例４６．６−（（３−エチルフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（３−エチルフェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−４６）を手順１−Ａにより合成して、１−４６を黄色の固体として８６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １５３．６４、１５３．６０＊、１５１．１、１５１．０＊、１５０．５、１４５．９、１４５．０、１３８．６４、１３８．５５＊、１２９．７、１２５．５、１２１．５、１２１．４＊、１１９．５、１１９．４＊、２９．５、１５．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１０Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値２５６．０８４０、実測値２５６．０８５６。
実施例４７．１−（４−（（６−ヒドロキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）エタン−１−オンの合成
Figure 2021522327
 １−（４−（（６−ヒドロキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）エタン−１−オン（１−４７）を以下のように合成する。１−２（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、４−アミノアセトフェノン（０．１３０ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．２００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコをアセトン／Ｈ２Ｏ（９：１、３ｍＬ）で希釈し、結果として生じた暗色の混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物をＨ２Ｏ中ＫＯＨ溶液（４ｍＬ中０．３２０ｇ）で希釈し、撹拌をさらに３０分間続けた。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して黄色の残渣を得た。残渣をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（勾配：０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１−４７（ＬＣ／ＭＳにより９３％の純度で０．０５７ｇ、１９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２６ＭＨｚ） δ １９６．７、１５３．５、１５１．４、１５０．２、１４５．２、１４２．７、１３４．５、１３０．２、１２１．５、２６．６；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１０Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２７２．０７７８、実測値２７２．０７９３。
実施例４８．６−（（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−４８）を調製するために、１−２（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを真空にし、Ｎ２（３回）を再充填した。フラスコを氷浴中で冷却し固体を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）中２−（４−アミノフェニル）エタン−１−オール（０．１３０ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）の混合物、およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で順次希釈した。氷浴中で冷却した混合物を１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＳｉＯ２プラグ（ＥｔＯＡｃ）に通して濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（４ｍＬ）中ＫＯＨ溶液（３２０ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈した。結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌し、１ＭＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して淡黄色の残渣（０．１５０ｇ）を得た。残渣をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（勾配：０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、生成物（０．１３５ｇ）を灰色がかった白色の固体としてＮＭＲにより約９０％の純度で得た。固体をＥｔＯＡｃ、その後、ヘキサンで希釈して、約７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの最終混合物にした。固体を濾過し、ヘキサンですすぎ、収集して、１−４８（ＮＭＲにより９５％の純度で０．１０６ｇ、３９％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ） δ １３．３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．２（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．７、１５１．０、１５０．５、１４５．１、１３７．７、１３６．６、１３０．３、１２２．１、６３．８、３９．８．；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１０Ｎ５Ｏ３（Ｍ−Ｈ）の計算値２７２．０７８９、実測値２７２．０７９６。
実施例４９．６−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−４９）を手順１−Ａにより合成して、１−４９を薄黄色の固体として４０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、５００ＭＨｚ） δ １３．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５２．９、１５１．３、１４９．５、１４４．７、１４２．３、１３６．０、１２７．９、１２１．７、４３．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ８Ｎ５Ｏ４Ｓ（Ｍ−Ｈ）−の計算値３０６．０３０２、実測値３０６．０３０７。
実施例５０．６−（ナフタレン−１−イルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（ナフタレン−１−イルアミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−５０）を手順１−Ａにより合成して、１−５０を黄色の固体として４６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９−８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．０２−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．９、１５２．９、１５０．７、１４５．３、１３５．２、１３３．５、１２９．５、１２９．０、１２７．７、１２７．４、１２７．２、１２６．５、１２３．０、１２２．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ８Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値２７８．０６８３、実測値２７８．０６８９。
実施例５１．６−（（４−（ＴＥＲＴ−ブチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−５１）を手順１−Ｂにより合成して、１−５１を褐色の固体として６４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．９８（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２４−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５２．７５、１５０．０６、１４９．６０、１４７．８９、１４４．１２、１３５．１４、１２５．５９、１２０．９８、３４．１４、３０．７２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２８６．１２９８５、実測値２８６．１２８９。
実施例５２．６−（（４−（ＴＥＲＴ−ブチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（フェニルアミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−５２）を手順１−Ｂにより合成して、１−５２を黄色の固体として３９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．０４（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５３．０４、１５０．７７、１４９．６９、１４４．５３、１３７．７８、１２８．６５、１２４．８２、１２１．８３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１０Ｈ８Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２３０．０６７２、実測値２３０．０６７１。
実施例５３．６−（（３−（ＴＥＲＴ−ブチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−５３）を手順１−Ｂにより合成して、１−５３を黄色の固体として４７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．９３（ｓ、１Ｈ）、９．５３−９．４１（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．６５、１５２．８２、１５１．０３、１５０．４６、１４５．０１、１３８．４０、１２９．３９、１２２．８９、１１９．４３、１１９．１９、３５．４２、３１．５７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１４Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値２８４．１１５３、実測値２８４．１１５２。
実施例５４．６−（（４−ブチルフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−ブチルフェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−５４）を手順１−Ｂにより合成して、１−５４を黄色の固体として３３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．０４（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２５−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ 回転異性体 ｚ１５３．５５、１５３．５１＊、１５０．８２、１５０．７３＊、１５０．４３、１４４．９１、１４０．５６、１３６．２３、１３６．１４＊、１２９．５１、１２２．０２、１２１．９３＊、３５．６４、３４．４２、２２．９１、１４．１７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２８６．１２９８、実測値２８６．１３０７。
実施例５５．６−（（４−ブチル−２−フルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−ブチル−２−フルオロフェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−５５）を手順１−Ｂにより合成して、１−５５を黄色の固体として２１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．１３（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．４１−８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．６２（ｔ、２Ｈ）、１．６９−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．３１（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１２９．４６−−１２９．５４（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３０４．１２０４、実測値３０４．１２０７。
実施例５６．６−（（２，６−ジメチルフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（２、６−ジメチルフェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−５６）を手順１−Ｂにより合成して、１−５６を黄色の固体として３９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．９７（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．４９、１５２．８７、１５０．９７、１４５．４０、１３６．６９、１３５．２３、１２８．８８、１２８．５３、１８．４５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１２Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２５８．０９８５、実測値２５８．０９９３。
実施例５７．３−（（６−ヒドロキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）ベンゾニトリルの合成
Figure 2021522327
 ３−（（６−ヒドロキシ−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）ベンゾニトリル（１−５７）を手順１−Ｂにより合成して、１−５７を黄色の固体として１７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．０９（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６３−８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．３９、１５１．６７、１５０．１４、１４５．１９、１３９．６８、１３１．１３、１２９．１３、１２６．５６、１２５．０２、１１９．１１、１１３．６１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ７Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２５５．０６２５、実測値２５５．０６３９。
実施例５８．６−（Ｐ−トリルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（ｐ−トリルアミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−５８）を手順１−Ｂにより合成して、１−５８を黄色の固体として３９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．９６（ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．６６、１５０．９４、１５０．５０、１４５．０５、１３６．１４、１３５．５２、１３０．１７、１２２．０５、２０．９４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１０Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２４４．０８２９、実測値２４４．０８１２。
実施例５９．６−（メシチルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（メシチルアミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−５９）を手順１−Ｂにより合成して、１−５９を無色の固体として２５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．８３（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．６２、１５３．０３、１５１．１０、１４５．４８、１３８．１０、１３６．３６、１３２．６６、１２９．６１、２１．０７、１８．４４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１２Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値２７０．０９９６、実測値２７０．０９９２。
実施例６０．６−（（３，４−ジメチルフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（３、４−ジメチルフェニル）アミノ）−［１、２、５］オキサジアゾロ［３、４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−６０）を手順１−Ｂにより合成して、１−６０を黄色の固体として４８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．９３（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．７４、１５０．９３、１５０．６０、１４５．１０、１３７．８９、１３６．４５、１３４．３６、１３０．７５、１２３．２１、１１９．６２、２０．０６、１９．３４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１０Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値２５６．０８４０，実測値２５６．０８４７。
実施例６１．６−（（４−エチルフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 ６−（（４−エチルフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−６１）を手順１−Ｂにより合成して、１−６１を黄色の固体として５６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．９２（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０７−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．６２、１５３．５８＊、１５０．９３、１５０．８３＊、１５０．４８、１４５．００、１４２．００、１４１．９９＊、１３６．３０、１３６．２１、１２９．００、１２２．１５、１２２．０６、２８．９１、１６．０４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１２Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２５８．０９８５、実測値２５８．０９８４。
実施例６２．６−（（２−フルオロ−４−（ペント−１−イン−１−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
ステップ１．２−フルオロ−４−（ペント−１−イン−１−イル）アニリン（１−６２−中間体）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−６２−中間体を手順１−Ｈにより合成して粗１−６２−中間体を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ６．９９−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．７４（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６（ｈ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．６、７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ−１３７．２１−−１３７．３０（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５１．２６（ｄ、ＪＣＦ＝２３７．２Ｈｚ）、１３７．３５（ｄ、ＪＣＦ＝１２．８Ｈｚ）、１２９．０６（ｄ、ＪＣＦ＝３．０Ｈｚ）、１１８．５９（ｄ、ＪＣＦ＝１９．７Ｈｚ）、１１６．９８（ｄ、ＪＣＦ＝５．０Ｈｚ）、１１２．９５（ｄ、ＪＣＦ＝８．３Ｈｚ）、８８．１２、８１．２０（ｄ、ＪＣＦ＝２．９Ｈｚ）、２３．１１、２１．７４、１３．８０。
ステップ２．６−（（２−フルオロ−４−（ペント−１−イン−１−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−６２）ＳＨＧ２０６１８１９）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−６２を１−６２−中間体を用いて手順１−Ｂにより合成して、１−６２を黄色の固体として２７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．９０（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．２６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１２９．４９−−１２９．６６（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５４．２３（ｄ、Ｊ＝２４６．３Ｈｚ）、１５３．５８、１５１．２６、１５０．２３、１４５．２４、１２８．９９（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１２６．１９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、１２３．５９、１２２．７１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、１１８．８１（ｄ、Ｊ＝２０．７Ｈｚ）、９２．４８、８０．１５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、２２．８３、２１．７１、１３．８０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１４．１０４７、実測値３１４．１０４５。
実施例６３．６−（（２−フルオロ−４−（ヘキシ−１−イン−１−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
ステップ１．２−フルオロ−４−（ヘキシ−１−イン−１−イル）アニリン（１−６３−中間体）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−６３−中間体を手順１−Ｈにより合成して粗１−６３−中間体を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ６．９９−６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９−１．４０（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ−１３７．２０−−１３７．３０（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５１．２７（ｄ、ＪＣＦ＝２３７．３Ｈｚ）、１３７．３５（ｄ、ＪＣＦ＝１２．８Ｈｚ）、１２９．０７（ｄ、ＪＣＦ＝２．７Ｈｚ）、１１８．６０（ｄ、ＪＣＦ＝１９．５Ｈｚ）、１１６．９８（ｄ、ＪＣＦ＝５．０Ｈｚ）、１１２．９８（ｄ、ＪＣＦ＝８．４Ｈｚ）、８８．２６、８１．０５（ｄ、ＪＣＦ＝２．７Ｈｚ）、３１．８７、２２．６９、１９．４７、１３．９８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値１９２．１１８３、実測値１９２．１１７７。
ステップ２．６−（（２−フルオロ−４−（ヘキシ−１−イン−１−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−６３）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−６３を１−６３−中間体を用いて手順１−Ｂにより合成して、１−６３を黄色の固体として２９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．１６（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｔ、１Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４−１．４４（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ 回転異性体 −１２９．４６−−１２９．６０（ｍ）、−１２９．７１−−１２９．８３（ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５４．２４（ｄ、ＪＣＦ＝２４６．３Ｈｚ）、１５３．６１、１５１．２７、１５０．２４、１４５．２７、１２８．９９（ｄ、ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ）、１２６．１９（ｄ、ＪＣＦ＝１０．６Ｈｚ）、１２３．６０（ｄ、ＪＣＦ＝１．６Ｈｚ）、１２２．７４（ｄ、ＪＣＦ＝９．８Ｈｚ）、１１８．８１（ｄ、ＪＣＦ＝２０．７Ｈｚ）、９２．６３、８０．０１（ｄ、ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ）、３１．５４、２２．７１、１９．４８、１３．９６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３２８．１２０４，実測値３２８．１２１５。
実施例６４．６−（（４−（ペント−１−イン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
ステップ１．４−（ペント−１−イン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１−６４−中間体）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−６４−中間体を手順１−Ｈにより合成して粗１−６４−中間体を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ７．１５−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７−５．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｈ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．７０（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １４０．９６、１３４．６７、１３１．１５、１２４．４７、１２０．９７（ｑ、ＪＣＦ＝２５６．０Ｈｚ）、１１６．２６、１１１．８４、８７．５０、７９．８２、２２．０８、２０．７２、１２．８０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２４４．０９４３、実測値２４４．０９４４。
ステップ２．６−（（４−（ペント−１−イン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 化合物１−６４を１−６４−中間体を用いて手順１−Ｂにより合成して、１−６４を黄色の固体として４４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．０６（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｐ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．５９（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．７３、１５１．１８、１５０．１６、１４５．２７、１３９．９２（ｑ、ＪＣＦ＝１．８Ｈｚ）、１３２．０７、１３０．４８、１２４．５１、１２３．２３、１２２．３９、１２１．５７（ｑ、ＪＣＦ＝２５８．７Ｈｚ）、９３．００、７９．８８、２２．８２、２１．７４、１３．８３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３８０．０９６５、実測値３８０．０９４７。
実施例６５．６−（（４−（ヘキシ−１−イン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
ステップ１．４−（ヘキシ−１−イン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）アニリンの合成（１−６５−中間体）
Figure 2021522327
 化合物１−６５−中間体を手順１−Ｈにより合成して粗１−６５−中間体を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ７．１４−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９−１．４０（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．６９（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １４１．９８、１３５．７１、１３２．１８、１２５．４９、１２２．０１（ｑ、ＪＣＦ＝２５６．０Ｈｚ）、１１７．３０、１１２．９０、８８．６７、８０．７０、３１．８５、２２．７２、１９．４８、１３．９９、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２５８．１１００、実測値２５８．１０９２。
ステップ２．６−（（４−（ヘキシ−１−イン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール
Figure 2021522327
 （１−６５）を１−６５−中間体を用いて手順１−Ｂにより合成して、１−６５を黄色の固体として５１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．０３（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｐ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５−１．４４（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．５９（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．７４、１５１．１８、１５０．１７、１４５．２８、１３９．９３（ｑ、ＪＣＦ＝２．０Ｈｚ）、１３２．０７、１３０．４７、１２４．５０（ｑ、ＪＣＦ＝１．８Ｈｚ）、１２３．２３、１２２．４１、１２１．５７（ｑ、ＪＣＦ＝２５９．０Ｈｚ）、９３．１５、７９．７３、３１．５３、２２．７４、１９．５０、１３．９７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９４．１１２１、実測値３９４．１１１３。
実施例６６．６−（（２−フルオロ−４−ペンチルフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
ステップ１．２−フルオロ−４−ペンチルアニリンの合成（１−６６−中間体）
Figure 2021522327
 化合物１−６６−中間体を１−６２−中間体を用いて手順１−Ｉにより合成して粗１−６６−中間体を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ６．８４−６．７０（ｍ、３Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．２４（ｍ、４Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１３７．４９−−１３７．６２（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５２．２９（ｄ、ＪＣＦ＝２３６．４Ｈｚ）、１３２．９３、１２６．０１、１２５．１０（ｄ、ＪＣＦ＝２．８Ｈｚ）、１１７．４４（ｄ、ＪＣＦ＝４．４Ｈｚ）、１１５．５５（ｄ、ＪＣＦ＝１８．４Ｈｚ）、３５．５１（ｄ、ＪＣＦ＝１．５Ｈｚ）、３２．２７、３２．２０、２３．２９、１４．４２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１７ＦＮ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値１８２．１３３９、実測値１８２．１３３６。
ステップ２．６−（（２−フルオロ−４−ペンチルフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オールの合成
Figure 2021522327
 化合物１−６６を１−６６−中間体を用いて手順１−Ｂにより合成して、１−６６を黄色の固体として３７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．９６（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｑ、１Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、２Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ 回転異性体−１２９．５６−−１２９．６５（ｍ、１Ｆ）、−１２９．８０−−１２９．８９（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５４．９７（ｄ、ＪＣＦ＝２４５．６Ｈｚ）、１５３．６３、１５１．３４、１５０．３７、１４５．２０、１４３．０２（ｄ、ＪＣＦ＝７．１Ｈｚ）、１２５．３８（ｄ、ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ）、１２４．０４、１２３．８３（ｄ、ＪＣＦ＝１０．８Ｈｚ）、１１５．９６（ｄ、ＪＣＦ＝１８．９Ｈｚ）、３５．８７（ｄ、ＪＣＦ＝１．５Ｈｚ）、３２．１４、３１．７２、２３．１８、１４．３３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１８．１３６０、実測値３１８．１３６５。
実施例６７．６−（（２−フルオロ−４−ヘキシルフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成
ステップ１．２−フルオロ−４−ヘキシルアニリン（１−６７−中間体）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−６７中間体を手順１−Ｉにより合成して粗１−６７−中間体を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ６．８３−６．７１（ｍ、３Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．９、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．２５（ｍ、６Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１３７．４２−−１３７．６７（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５２．２８（ｄ、ＪＣＦ＝２３６．１Ｈｚ）、１３４．５９（ｄ、ＪＣＦ＝１３．０Ｈｚ）、１３２．９１（ｄ、ＪＣＦ＝６．０Ｈｚ）、１２５．１０（ｄ、ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ）、１１７．４４（ｄ、ＪＣＦ＝４．６Ｈｚ）、１１５．５５（ｄ、ＪＣＦ＝１８．４Ｈｚ）、３５．５４（ｄ、ＪＣＦ＝１．５Ｈｚ）、３２．５５、２９．６５、２３．３９、１４．４５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１９ＦＮ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値１９６．１４９６、実測値１９６．１４９６。
ステップ２．６−（（２−フルオロ−４−ヘキシルフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−６７）（ＳＨＧ２０６１８２２）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−６７を１−６７−中間体を用いて手順１−Ｂにより合成して、１−６７を黄色の固体として５０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．９１（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．２６（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ 回転異性体 −１２９．５８−−１２９．７１（ｍ、１Ｆ）、−１２９．８３−−１２９．９２（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５４．９１（ｄ、ＪＣＦ＝２４５．６Ｈｚ）、１５３．５８、１５１．２７、１５０．３３、１４５．１５、１４２．９７（ｄ、ＪＣＦ＝７．０Ｈｚ）、１２５．３５（ｄ、ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ）、１２３．９６、１２３．８０（ｄ、ＪＣＦ＝１０．７Ｈｚ）、１１５．９２（ｄ、ＪＣＦ＝１８．７Ｈｚ）、３５．８９（ｄ、ＪＣＦ＝１．４Ｈｚ）、３２．４０、３１．９７、２９．６０、２３．２８、１４．３７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３２．１５１７、実測値３３２．１５１５。
実施例６８．６−（（４−エチル−２−フルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オールの合成（１−６８）
Figure 2021522327
 化合物１−６８を手順１−Ｂにより合成して、１−６８を黄色の固体として３３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．５４（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１３（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ 回転異性体−１２９．３８−−１２９．４８（ｍ、１Ｆ）、−１２９．６３−−１２９．７１（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５５．０５（ｄ、ＪＣＦ＝２４５．５Ｈｚ）、１５３．６３、１５１．３７、１５０．３７、１４５．２１、１４４．３７（ｄ、ＪＣＦ＝６．９Ｈｚ）、１２４．８１（ｄ、ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ）、１２４．１１（ｄ、ＪＣＦ＝１６．１Ｈｚ）、１２３．８１（ｄ、ＪＣＦ＝１０．７Ｈｚ）、１１５．４７（ｄ、ＪＣＦ＝１９．０Ｈｚ）、２８．８９（ｄ、ＪＣＦ＝１．６Ｈｚ）、１５．７５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１１ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２７６．０８９１、実測値２７６．０８９３。
実施例６９．６−（（４−ペンチル−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−６９）の合成
ステップ１．４−ペンチル−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１−６９−中間体）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−６９−中間体を１−６４−中間体を用いて手順１−Ｉにより合成して粗１−６９−中間体を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ６．９８−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．２５（ｍ、４Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．４０（ｓ、１Ｆ）、−５８．８０（ｓ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １４５．３１、１３８．５５、１３１．５６、１２７．７０、１２１．２０、１２１．０９（ｑ、Ｊ＝２５５．２Ｈｚ）、１１６．６２、３４．３８、３１．２６、３１．１４、２２．２４、１３．３９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１７Ｆ３ＮＯ＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２４８．１２５６、実測値２４８．１２５１。
ステップ２：６−（（４−ペンチル−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−６９）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−６９を１−６９−中間体を用いて手順１−Ｂにより合成して、１−６９を黄色の固体として４７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．１９（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ 回転異性体 −５８．４２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｆ）、−５８．４４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５２．７２、１５０．１６、１４９．３２、１４４．２２、１４１．４７、１３９．４３、１２７．７８（ｑ、ＪＣＦ＝１．５Ｈｚ）、１２７．３９、１２２．５５、１２０．８５（ｑ、ＪＣＦ＝２５９．２Ｈｚ）、１２０．８２、３４．８６、３１．１６、３０．８５、２２．２１、１３．３７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３８４．１２７８、実測値３８４．１２９６。
実施例７０．６−（（４−ヘキシル−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−７０）の合成
ステップ１．４−ヘキシル−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１−７０−中間体）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−７０−中間体を１−６５−中間体を用いて手順１−Ｉにより合成して粗１−７０−中間体を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ６．９８−６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ、６Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．３７（ｓ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１９Ｆ３ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２６２．１４１３、実測値２６２．１４０８。
ステップ２．６−（（４−ヘキシル−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−７０）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−７０を１−７０−中間体を用いて手順１−Ｂにより合成して、１−７０を黄色の固体として１４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．１４（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．２８（ｍ、６Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．３１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、３Ｆ）、−５８．３９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｆ）、１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．８０、１５１．２７、１５０．３４、１４５．２７、１４２．５３、１４０．５４（ｑ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１２８．７８、１２８．４８、１２３．７１、１２１．８４、１２１．６７（ｑ、Ｊ＝２５８．０Ｈｚ）、３５．９１、３２．４５、３２．１３、２９．６１、２３．３５、１４．４１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９８．１４３４、実測値３９８．１４４１。
実施例７１．６−（（４−ペンチルフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−７１）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−７１を手順１−Ｂにより合成して、１−７１を黄色の固体として５５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．９５（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０５−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．２８（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．６６、１５０．９２、１５０．５１、１４５．０３、１４０．６７、１３６．３２、１２９．５８、１２２．０９、３５．９７、３２．１９、３２．００、２３．１９、１４．３４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３００．１４５５、実測値３００．１４４３。
実施例７２．６−（（４−ヘキシルフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−７２）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−７２を手順１−Ｂにより合成して、１−７２を黄色の固体として４０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．９８（ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０４−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．２５（ｍ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．６８、１５０．９６、１５０．５４、１４５．０６、１４０．７０、１３６．３５、１２９．６２、１２２．１１、３６．０３、３２．４８、３２．３２、２９．７０、２３．３３、１４．３９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１４．１６１１、実測値３１４．１６０２。
アルキルアミンを有するヒドロキシ系列
実施例７３．６−（イソプロピルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−７３）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−７３を手順１−Ｂにより合成して、１−７３を褐色の固体として６０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、４．５６−４．１１（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．３１、１５２．５３、１５０．８８、１４４．８１、４４．０３、２１．６８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ７Ｈ１０Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値１９６．０８２９、実測値１９６．０８２６。
実施例７４．６−（オクチルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−７４）の合成
Figure 2021522327
 アセトン／Ｈ２Ｏ（９：１、３ｍＬ）中１−２（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを、アセトン／Ｈ２Ｏ（９：１、１ｍＬ）中ｎ−オクチルアミン（０．１２５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の溶液で緩徐に希釈し、結果として生じた暗色の混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物をＨ２Ｏ中ＫＯＨ溶液（４ｍＬ中０．３２０ｇ）で希釈し、撹拌をさらに３０分間続けた。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して茶色の残渣を得た。残渣をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（勾配：０．５〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、茶色の粗固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、２〜３Ｍ ＮａＯＨで抽出した。水層をＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１−７４（９％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、５００ＭＨｚ） δ １３．０５（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｐ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３−１．２０（ｍ、１０Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５２．８、１５２．７、１５０．２、１４４．４、４０．７、３１．２、２８．７、２８．６、２７．８、２６．４、２２．１、１３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ２０Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２６６．１６１２、実測値２６６．１６２８。
実施例７５．６−（フェネチルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−７５）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−７５を手順１−Ａにより合成して、１−７５を無色の固体として２０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １１．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．１７（ｍ、５Ｈ）、３．８５−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．０７−２．９９（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６、１５３．３、１５０．９、１４５．０、１４０．０、１２９．７、１２９．３、１２７．２、４３．４、３５．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１０Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値２５６．０８４０、実測値２５６．０８４５。
実施例７６．６−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−７６）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−７６を手順１−Ａにより合成して、１−７６を薄黄色の固体として６６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １１．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｑｔ、Ｊ＝１１．１、７．０Ｈｚ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −６５．９８−−６６．０５（ｍ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．８、１５３．２、１５０．７、１４５．１、１２７．６（ｑ、ＪＣＦ＝２７６．１Ｈｚ）、３５．４（ｑ、ＪＣＦ＝４．０Ｈｚ）、３２．７（ｑ、ＪＣＦ＝２７．８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ７Ｈ５Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値２４８．０４０１、実測値２４８．０４１３。
実施例７７．６−（（４−ブロモベンジル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−７７）の合成
Figure 2021522327
 アセトン／Ｈ２Ｏ（９：１、３ｍＬ）中１−２（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを、アセトン／Ｈ２Ｏ（９：１、１ｍＬ）中（４−ブロモフェニル）メタンアミン（０．１８５ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）の溶液で緩徐に希釈し、結果として生じたオレンジ色の混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、混合物をＨ２Ｏ中ＫＯＨ溶液（４ｍＬ中０．３２０ｇ）で希釈し、撹拌をさらに３０分間続けた。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して茶色の固体を得た。固体をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（勾配：０．５〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１−７７（４４％）を淡ピンク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １１．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．８、１５３．４、１５０．８、１４５．２、１３８．３、１３２．２、１３０．９、１２１．５、４４．６；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ９ＢｒＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３２１．９９３４、実測値３２１．９９４０。
実施例７８．６−（（４−メチルベンジル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−７８）の合成
Figure 2021522327
 アセトン／Ｈ２Ｏ（９：１、３ｍＬ）中１−２（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを、アセトン／Ｈ２Ｏ（９：１、１ｍＬ）中ｐ−トリルメタンアミン（０．１２０ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）の溶液で緩徐に希釈し、結果として生じた暗色の混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、混合物をＨ２Ｏ中ＫＯＨ溶液（４ｍＬ中０．３２０ｇ）で希釈し、撹拌をさらに３０分間続けた。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して茶色の残渣を得た。残渣をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（０．７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１−７８（２９％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １１．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６、１５３．５、１５０．９、１４５．１、１３７．７、１３５．８、１２９．９、１２８．８、４５．０、２１．１；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１２Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２５８．０９８６、実測値２５８．０９９３。
実施例７９．６−（ベンズヒドリルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−７９）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−７９を手順１−Ａにより合成して、１−７９を無色の固体として６３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ １１．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３９９−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１００ＭＨｚ） δ １５３．４、１５２．９、１５０．８、１４５．２、１４１．８、１２９．５、１２８．６、１２８．４、５９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１２Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値３１８．０９９６、実測値３１８．１００３。
実施例８０．６−（（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−８０）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ａにより合成して、１−８０を無色の固体として３６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １１．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ａｐｐ ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −５８．６５（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．９、１５３．５、１５０．９、１４９．１（ｑ、ＪＣＦ＝１．６Ｈｚ）、１４５．２、１３８．４、１３０．６、１２１．９、１２１．４（ｑ、ＪＣＦ＝２５５．２Ｈｚ）、４４．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ７Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値３２６．０５０６、実測値３２６．０４９２。
実施例８１．６−（（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−８１）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−８１を７５℃で手順１−Ａにより合成して、１−８１を灰色がかった白色の固体として５５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １１．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、２．３０−２．２４（ｍ、６Ｈ）、２．１６−２．１２（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６、１５２．０、１５０．４、１４４．７、５４．２、４１．０、３６．９、３０．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値２８６．１３０９、実測値２８６．１３１１。
実施例８２．６−（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）−３，５−ジメチルアダマンタン−１−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−８２）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−８２を７５℃で手順１−Ａにより合成して、１−８２を黄色の固体として３８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １１．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、２．２２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｄｔ、Ｊ＝１２．２、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｑｔ、Ｊ＝１２．４、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、６Ｈ）。；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６、１５２．０、１５０．４、１４４．７、５５．８、５１．１、４６．９、４３．２、３９．５、３１．０、３０．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値３１４．１６２２、実測値３１４．１６１６。
実施例８３．６−（（１−（（１Ｓ，３Ｓ）−アダマンタン−１−イル）エチル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−８３）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−８３を７５℃で手順１−Ａにより合成して、１−８３をベージュ色の固体として８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １１．８４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｑ、Ｊ＝１０．０、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｐ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ、１２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６、１５３．３、１５１．０、１４４．９、５５．９、３９．１、３７．７、３７．３、２９．３、１３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値３１４．１６２２、実測値３１４．１６１８。
実施例８４．６−（（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−８４）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−８４を７５℃で手順１−Ａにより合成して、１−８４を灰色がかった白色の固体として３０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １１．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．３１−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．１１（ｍ、６Ｈ）、１．７７−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６、１５２．０、１５０．４、１４４．７、６８．７、５６．６、４８．６、４５．０、４０．０、３５．７、３１．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３０４．１４０４、実測値３０４．１３９９。
実施例８５．６−（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−アダマンタン−２−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−８５）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−８５を０．１％ＴＦＡ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ溶媒系を使用した逆相ＨＰＬＣ精製を用いて手順１−Ａにより合成して、１−８５を無色の固体として５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １１．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、４．２７−４．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、８Ｈ）、１．８３−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．７０（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．９、１５２．６、１５１．０、１４５．３、５６．２、３８．０、３７．６、３２．４、３１．９、２８．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２８８．１４５５、実測値２８８．１４５８。
アルコキシアニリンを有するヒドロキシ系列
実施例８６．６−（（４−（ベンジルオキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−８６）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−８６を７５℃で手順１−Ａにより合成して、１−８６を黄色の固体として３０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １１．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０５−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５７．１、１５３．７、１５０．８、１５０．６、１４５．１、１３８．３、１３１．９、１２９．３、１２８．７、１２８．５、１２３．７、１１５．８、７０．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１４Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３６．１０９１、実測値３３６．１０８８。
実施例８７．６−（ベンゾ［Ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−８７）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−８７を手順１−Ａにより合成して、１−８７を黄色の固体として６０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）。；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６、１５０．８、１５０．５、１４８．７、１４５．８、１４５．０、１３２．９、１１５．６、１０８．８、１０３．９、１０２．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ６Ｎ５Ｏ４（Ｍ−Ｈ）−の計算値２７２．０４２５、実測値２７２．０４３０。
実施例８８．６−（（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−８８）の合成
ステップ１．１−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１−８８−中間体）の合成
Figure 2021522327
 密封バイアル内で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．５００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、および２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（０．５０ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、水で希釈した。黄色の沈殿物を濾過し、水ですすぎ、乾燥させて、１−８８−中間体（９４％）を黄色の結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ８．３１−８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２．６−（（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−８８）の合成
Figure 2021522327
 丸底フラスコ内で、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）中１−８８−中間体および鉄（３２５メッシュ、０．２００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濃縮して暗色の油を得た。油を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリンを暗色の粗油（０．５３９ｇ）として得た。
生成物１−８８を、粗アニリンを使用して手順１−Ａにより、黄色の固体として６０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｑ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −７４．７３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５５．６、１５３．７、１５１．０、１５０．５、１４５．１、１３３．３、１２４．９（ｑ、ＪＣＦ＝２８９．２Ｈｚ）、１２３．８、１１６．１、６６．４（ｑ、ＪＣＦ＝３５．１Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ７Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値３２６．０５０６、実測値３２６．０５０８。
実施例８９．６−（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−８９）の合成の合成
ステップ１．２−メチル−４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１−８９−中間体）の合成
Figure 2021522327
 密封バイアル内で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（０．５００ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、および２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（０．５０ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、ブラインおよび水の混合物で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１−８９−中間体（７９％）を黄色の結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ８．１６−８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．１４−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
ステップ２．６−（（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−８９）の合成
Figure 2021522327
 丸底フラスコ内で、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）中１−８９−中間体および鉄（３２５メッシュ、０．２００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濃縮して暗色の油を得た。油を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリンを暗色の粗油（０．１４３ｇ）として得た。生成物１−８９を、粗アニリンを使用して手順１−Ａにより、黄色の固体として６６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １１．９８（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −７４．９２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．８、１５３．７、１５０．９、１５０．５、１４５．１、１３３．０、１２８．３、１２５．０（ｄ、ＪＣＦ＝２７７．３Ｈｚ）、１２５．０、１２１．０、１１３．４、６６．７（ｑ、ＪＣＦ＝３４．８Ｈｚ）、１６．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値３４０．０６６３、実測値３４０．０６６７。
実施例９０．６−（（３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−９０）の合成
ステップ１．３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリン（１−９０−中間体）の合成
Figure 2021522327
 密封バイアル内で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（０．３００ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６００ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、および２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（０．３０ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２１時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、水およびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２−フルオロ−４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（０．４６１ｇ）を黄色の粗油として得た。
バイアル内で、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１、５ｍＬ）中粗油（０．４６１ｇ）および鉄（３２５メッシュ、０．５００ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、５０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（勾配：１５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−９０−中間体（６１％）を透明な黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ６．９５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −７５．１９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｆ）、−１３４．１８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．６Ｈｚ、１Ｆ）。
ステップ２．６−（（３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−９０）
Figure 2021522327
 化合物１−９０を、１−９０−中間体を使用して手順１−Ｂにより合成して、１−９０を黄色の固体として５３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、１Ｈ）、４．７９（ｑ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −７４．９４（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、３Ｆ）、−１３２．８９−−１３３．０４（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ 回転異性体 １５３．４８、１５３．４４＊、１５２．８９（ｄ、ＪＣＦ＝２４４．５Ｈｚ）、１５１．１９、１５１．１０＊、１５０．２８、１４５．１２、１４３．２１（ｄｄ、ＪＣＦ＝１１．１、１．３Ｈｚ）、１３４．１８（ｄ、ＪＣＦ＝９．６Ｈｚ）、１２４．７２（ｑ、ＪＣＦ＝２７６．７Ｈｚ）、１１８．３７（ｄ、ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ）、１１８．２７（ｄ、ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ）＊、１１７．７０（ｄ、ＪＣＦ＝２．７Ｈｚ）、１１０．８８（ｄ、ＪＣＦ＝２３．７Ｈｚ）、１１０．７９（ｄ、ＪＣＦ＝２３．８Ｈｚ）＊、６７．７５（ｑ、ＪＣＦ＝３５．６Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ８Ｆ４Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４６．０５５７，実測値３４６．０５７４。
実施例９１．６−（（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−９１）の合成
ステップ１．４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１−９１−中間体）の合成
Figure 2021522327
 密封バイアル内で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、および２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（０．５０ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、ブラインおよび水の混合物で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１−９１−中間体（８７％、ＮＭＲにより９５％の純度）をいくつかの結晶が生じた状態の黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ８．５９（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −６３．７２（ｓ、３Ｆ）、−７４．７８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｆ）。
ステップ２．６−（（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−９１）
Figure 2021522327
 丸底フラスコ内で、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）中１−９１−中間体（０．２００ｇ）および鉄（３２５メッシュ、０．２００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濃縮して暗色の油を得た。油を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリンを透明な油（０．１５２ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．８９（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｑ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −６２．３８（ｓ、３Ｆ）、−７５．０３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｆ）。
生成物１−９１を、粗アニリンを使用して手順１−Ａにより、オレンジ色の固体として４６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −６２．７８（ｍ、３Ｆ）、−７４．８４（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．５、１５２．８、１５１．４、１５０．３、１４５．２、１３３．２、１２７．６、１２４．６（ｑ、ＪＣＦ＝２７６．８Ｈｚ）、１２４．２（ｑ、ＪＣＦ＝２７１．５Ｈｚ）、１２１．４（ｑ、ＪＣＦ＝５．６Ｈｚ）、１１９．８（ｑ、ＪＣＦ＝３１．４Ｈｚ）、１１５．７、６７．０（ｑ、ＪＣＦ＝３５．７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ６Ｆ６Ｎ５Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値３９４．０３８０、実測値３９４．０３８４。
実施例９２．６−（（４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール）（１−９２）の合成
Figure 2021522327
 密封バイアル内で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルメタノール（０．２５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２２時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、水およびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗油を得た。ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１、３ｍＬ）中油および鉄（３２５メッシュ、０．３００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、５０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリンを黄色の油（０．２４０ｇ）として得た。油を粗のまま次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ６．９５−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５−１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．５７−０．５２（ｍ、２Ｈ）、０．３６−０．３１（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −６２．２０（ｓ、３Ｆ）。
生成物１−９２を、粗アニリンを使用して手順１−Ａにより、黄色の固体として４０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４−１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．６３−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．４３−０．４０（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −６２．７１（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５５．０（ｑ、ＪＣＦ＝１．９Ｈｚ）、１５３．５、１５１．３、１５０．４、１４５．１、１３１．４、１２７．６、１２４．６（ｑ、ＪＣＦ＝２７１．９Ｈｚ）、１２１．３（ｑ、ＪＣＦ＝５．５Ｈｚ）、１１９．２（ｑ、ＪＣＦ＝３０．７Ｈｚ）、１１５．１、７４．１、１０．７、３．３；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３６８．０９６５、実測値３６８．０９６６．．
実施例９３．６−（（２，２−ジフルオロベンゾ［Ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−９３）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−９３を手順１−Ａにより合成して、１−９３を黄色の固体として５９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −５１．１２（ｓ、２Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．５、１５１．４、１５０．２、１４５．１、１４４．２、１４１．１、１３５．３、１３２．７（ｔ、ＪＣＦ＝２５２．９Ｈｚ）、１１８．１、１１０．７、１０４．８；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ６Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１０．０３８２、実測値３１０．０３８６。
実施例９４．６−（（２−メトキシフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−９４）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−９４を手順１−Ｂにより合成して、１−９４を黄色の固体として２１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．１８（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ８Ｎ５Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値２５８．０６３２、実測値２５８．０６４２。
実施例９５．６−（（４−ブトキシフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−９５）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−９５を手順１−Ｂにより合成して、１−９５を褐色の固体として７５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．９７（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１６−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．０８−６．８９（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．４２（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．６１、１５２．７８、１４９．７４、１４９．６６、１４４．０９、１３０．６３、１２２．７１、１１４．４４、６７．５６、３１．１８、１８．９９、１３．２３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３０２．１２４７、実測値３０２．１２５３。
実施例９６．６−（（３−ブトキシフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−９６）の合成
Figure 2021522327
 バイアル内で、１−ヨードブタン（０．２０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）をアセトン（１．５ｍＬ）中Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（０．１５０ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。結果として生じた混合物を２日間撹拌した。１−ヨードブタン（０．２０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を９時間かけて４０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して透明な油（０．１７７ｇ）を得た。油を６Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物中で、９０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、１Ｍ ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、３−ブトキシアニリンをオレンジ色の粗油（０．１２３ｇ）として得た。
生成物１−９６を、粗アニリンを使用して手順１−Ａにより、灰色がかった白色の固体として３７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ １２．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１、０．９Ｈｚ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．４７（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １６０．５、１５３．６、１５１．０、１５０．４、１４５．０、１３９．７、１３０．５、１１４．１、１１１．９、１０８．４、６８．４、３２．０、１９．９、１４．１；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３０２．１２４８、実測値３０２．１２５１。
実施例９７．６−（（３−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−９７）の合成
ステップ１．３−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アニリン（１−９７−中間体）の合成
Figure 2021522327
 バイアル内で、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．３５０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をアセトン（１．５ｍＬ）中Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（０．１５０ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。結果として生じた混合物を２日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ中に希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して無色の固体を得た。固体をヘキサンで粉砕し、濾過し、ヘキサンですすぎ、収集して、Ｎ−（３−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）アセトアミド（０．２９１ｇ）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ９．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、１．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −６２．９９（ｓ、３Ｆ）。
固体を６ＭＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物中で、９０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、１Ｍ ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１−９７−中間体（４９％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ７．７５−７．６６（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０−６．２４（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −６２．９６（ｓ、３Ｆ）。
ステップ２．６−（（３−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−オール（１−９７）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−９７を手順１−Ａにより合成して、１−９７を灰色がかった白色の固体として６０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ａｐｐ ｓ、４Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −６２．９（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５９．８、１５３．５、１５１．１、１５０．３、１４５．０、１４２．９、１３９．８、１３０．６、１３０．２（ｑ、ＪＣＦ＝３２．１Ｈｚ）、１２８．９、１２６．２（ｑ、ＪＣＦ＝３．９Ｈｚ）、１２５．３（ｑ、ＪＣＦ＝２７１．３Ｈｚ）、１１４．７、１１２．３、１０８．７、６９．７；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４０４．０９６５、実測値４０４．０９６１。
実施例９８．２−（３−（（６−ヒドロキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェノキシ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−オン（１−９８）の合成
Figure 2021522327
 バイアル内で、２−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−オン（０．３００ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）中Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（０．１５０ｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。結果として生じた混合物を２日間撹拌した。ハロゲン化アルキル（０．０５０ｇ）をさらに添加し、混合物を４０℃で９時間に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してオレンジ色の油（０．４３６ｇ）を得た。
粗油を６ＭＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物中で、９０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、１Ｍ ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２−（３−アミノフェノキシ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン−１−オンをオレンジ色の粗残渣（０．４００ｇ）として得た。
生成物１−９８を、粗アニリンを使用して手順１−Ａにより、茶色の固体として３２％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −５８．３８（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １９３．７、１５９．６、１５３．５、１５３．４（ｑ、ＪＣＦ＝１．９Ｈｚ）、１５１．１、１５０．３、１４５．０、１３９．８、１３４．５、１３１．３、１３０．６、１２１．７、１２１．３（ｑ、ＪＣＦ＝２５７．１Ｈｚ）、１１４．８、１１２．０、１０８．６、７１．３；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４４８．０８６３、実測値４４８．０８７５。
実施例９９．６−（（３−フルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−９９）の合成
Figure 2021522327
 密封マイクロ波バイアル内で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（０．３５０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール（０．３５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．７００ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２２時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、水およびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色の粗液体（０．６５７ｇ）を得た。６ドラムバイアル内で、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１、５ｍＬ）中液体（０．６５７ｇ）および鉄（３２５メッシュ、０．６５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、５０℃で２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（ＥｔＯＡｃ）に通して濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（勾配：２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−フルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）アニリン（０．４２１ｇ）をオレンジ色の粗液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ６．８６（ｄｄ、Ｊ＝９．５、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）６．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −６７．０５（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、３Ｆ）、−１３４．８５−−１３４．９１（ｍ、１Ｆ）。
生成物１−９９を、粗アニリンを使用して手順１−Ａにより、黄色の固体として６０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、５００ＭＨｚ） δ １３．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９３（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −６７．０１（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、３Ｆ）、−１３３．９７−−１３４．０３５（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５２．９７、１５０．８７（ｄ、ＪＣＦ＝２４２．１Ｈｚ）、１５０．５５、１４９．６０、１４４．５１、１４２．９８（ｄ、ＪＣＦ＝１０．８Ｈｚ）、１３１．５３（ｄ、ＪＣＦ＝９．６Ｈｚ）、１２７．６１（ｑ、ＪＣＦ＝２７６．１Ｈｚ）、１１７．９６（ｄ、ＪＣＦ＝３．４Ｈｚ）、１１５．２０（ｄ、ＪＣＦ＝２．５Ｈｚ）、１０９．９８（ｄ、ＪＣＦ＝２３．１Ｈｚ）、６７．３５、２９．４３（ｑ、ＪＣＦ＝２８．０Ｈｚ）、２１．６４（ｑ、ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１０Ｆ４Ｎ５Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値３７２．０７２５、実測値３７２．０７２６。
実施例１００．６−（（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１００）の合成
Figure 2021522327
 密封マイクロ波バイアル内で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．４００ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール（０．３５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．７００ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２２時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、水およびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してオレンジ色の粗液体（０．９１３ｇ）を得た。６ドラムバイアル内で、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１、５ｍＬ）中液体（０．９１３ｇ）および鉄（３２５メッシュ、０．６５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で、５０℃で２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（ＥｔＯＡｃ）に通して濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（勾配：２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．４５２ｇ）をオレンジ色の粗液体として得て、灰色がかった白色の固体に固化した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ６．９９−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ−６２．８１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｆ）、−６７．１３（ｄｔ、Ｊ＝１１．０、３．５Ｈｚ、３Ｆ）。
生成物１−１００を、粗アニリンを使用して手順１−Ａにより、黄色の固体として５３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、５００ＭＨｚ） δ １３．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９４（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −６２．８１（ｓ、３Ｆ）、−６７．０９（ｔ、ＪＨＦ＝１１．５Ｈｚ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．０、１５２．８、１５０．８、１４９．６、１４４．６、１３０．８、１２７．６（ｑ、ＪＣＦ＝２７６．０Ｈｚ）、１２７．４、１２３．５（ｑ、ＪＣＦ＝２７２．１Ｈｚ）、１２０．５（ｑ、ＪＣＦ＝５．９Ｈｚ）、１１６．８（ｑ、ＪＣＦ＝ ３０．４Ｈｚ）、１１４．０、６６．８、２９．３（ｑ、ＪＣＦ＝２８．３Ｈｚ）、２１．６（ｑ、ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値４２２．０６９３、実測値４２２．０６９６。
ビフェニルアニリンを有するヒドロキシ系列
実施例１０１．６−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１０１）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１０１を手順１−Ａにより合成して、１−１０１を黄色の固体として５９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．８１（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６、１５１．２、１５０．３、１４５．１、１４１．２、１３６．３、１２１．０、８４．６、２５．２；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１９ＢＮ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３５６．１５２５、実測値３５６．１５４０。
実施例１０２．６−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１０２）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１０２を手順１−Ａにより合成して、１−１０２を薄黄色の固体として４５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ １１．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．２８−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄｔ、Ｊ＝７．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）。
実施例１０３．６−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１０３）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１０３をアセトン中で手順１−Ａにより合成して、１−１０３を濃いオレンジ色の固体として５３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２５−８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、１Ｈ）。；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６６、１５１．１５、１５０．４８、１４５．１５、１４１．０７、１３８．４０、１３８．０７、１２９．７９、１２８．１９、１２８．１０、１２７．５４、１２２．５０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１０Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値３０４．０８４０、実測値３０４．０８５０。
実施例１０４．６−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１０４）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１０４を、１−１８を使用して手順１−Ｆにより合成して、１−１０４を黄色の固体として４７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．０４（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｔｔ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．７２、１５１．３７、１５０．５１、１４５．１９、１４２．６９、１４１．４１、１３９．３１、１３０．４０、１２９．９０、１２８．６３、１２７．８７、１２４．４４、１２１．０５、１２０．７５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１０Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値３０４．０８４０、実測値３０４．０８７２。
実施例１０５．６−（（４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１０５）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１０５を、１−１０１を使用して手順１−Ｅにより合成して、１−１０５を黄色の固体として５７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ １２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２８−８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．８７−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４３（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −５８．５７（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６、１５１．２、１５０．４、１４９．３（ｑ、ＪＣＦ＝２．２Ｈｚ）、１４５．１、１４０．３、１３８．５、１３６．８、１２９．３、１２８．２、１２２．５、１２２．３、１２１．５（ｑ、ＪＣＦ＝２５５．３Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９０．０８０９、実測値３９０．０８２１。
実施例１０６．６−（（４−（チオフェン−２−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１０６）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１０６を、１−１０１を使用して手順１−Ｅにより合成して、１−１０６を黄色の固体として６６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ １２．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２１−８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６、１５１．１、１５０．４、１４５．２、１４４．３、１３８．０、１３２．０、１２９．２、１２６．９、１２５．９、１２４．２、１２２．５；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１０Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１２．０５５０、実測値３１２．０５６６。
実施例１０７．６−（（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１０７）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１０７を、１−１０１を使用して手順１−Ｅにより合成して、１−１０７を黄色の固体として７１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６−８．３３（ｍ、２Ｈ）、７．９６−７．９２（ｍ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −６８．１９（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６、１５１．４、１５０．４、１４９．１、１４６．９（ｑ、ＪＣＦ＝３４．３Ｈｚ）、１４５．２、１３９．６、１３６．４、１３３．４、１２８．８、１２３．０（ｑ、ＪＣＦ＝２７２．９Ｈｚ）、１２２．８、１２１．５（ｑ、ＪＣＦ＝２．６Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１０Ｆ３Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７５．０８１２、実測値３７５．０８２１。
実施例１０８．６−（（４’−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１０８）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１０８を、１−１０１を使用して手順１−Ｅにより合成して、１−１０８を黄色の固体として６５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２６−８．２２（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、ＪＨＦ＝７４．３Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −８２．７０（ｄ、ＪＨＦ＝７４．３、２Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．７、１５１．９（ｔ、ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ）、１５１．１、１５０．４、１４５．２、１３８．２２、１３８．１６、１３７．２、１２９．１、１２８．０、１２２．５、１２０．３、１１７．５（ｔ、ＪＣＦ＝２５７．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１２Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７２．０９０３、実測値３７２．０９０２。
実施例１０９．６−（（３’−（ジフルオロメチル）−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１０９）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１０９を、１−１０１を使用して手順１−Ｅにより合成して、１−１０９を黄色の固体として３２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２８−８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．９６−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、ＪＨＦ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１１４．５２−−１１４．６８（ｍ、２Ｆ）、−１２２．９０−−１２２．９８（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １６０．７（ｄｔ、ＪＣＦ＝２５１．１、５．１Ｈｚ）、１５３．６、１５１．２、１５０．４、１４５．１、１３８．５、１３８．０（ｄｔ、ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ）、１３６．３、１３２．１（ｄｔ、ＪＣＦ＝８．５、１．９Ｈｚ）、１２８．２、１２６．２（ｄｔ、ＪＣＦ＝６．２、３．０Ｈｚ）、１２３．１（ｄｔ、ＪＣＦ＝２３．１、１２．８Ｈｚ）、１２２．６、１１７．６（ｄ、ＪＣＦ＝２０．８Ｈｚ）、１１２．８（ｄｔ、ＪＣＦ＝２３６．１、４．３Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７４．０８５９、実測値３７４．０８６０。
実施例１１０．６−（（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１１０）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１１０を、１−１０１を使用して手順１−Ｅにより合成して、１−１１０を黄色の固体として４４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３０−８．２７（ｍ、２Ｈ）、８．０２−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．８７−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．７１（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −６３．０９（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６、１５１．２、１５０．４、１４５．１、１４２．１、１３８．８、１３６．６、１３１．６（ｑ、ＪＣＦ＝３１．９Ｈｚ）、１３１．４、１３０．８、１２８．４、１２５．４（ｑ、ＪＣＦ＝２７１．７Ｈｚ）、１２４．７（ｑ、ＪＣＦ＝４．０Ｈｚ）、１２４．１（ｑ、ＪＣＦ＝３．９Ｈｚ）、１２２．６；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７４．０８５９、実測値３７４．０８５９。
実施例１１１．６−（（３’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１１１）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１１１を、１−１０１を使用して手順１−Ｅにより合成して、１−１１１を黄色の固体として４３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２９−８．２６（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −５８．４３（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６、１５１．２、１５０．５（ｑ、ＪＣＦ＝１．９Ｈｚ）、１５０．４、１４５．１、１４３．４、１３８．８、１３６．５、１３１．６、１２８．３、１２６．４、１２２．６、１２１．５（ｑ、ＪＣＦ＝２５５．５Ｈｚ）、１２０．５、１２０．１；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９０．０８０９、実測値３９０．０８１１。
実施例１１２．６−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１１２）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１１２を、アセトンを使用して手順１−Ａにより合成して、１−１１２を黄色の固体として６０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１１７．３０−−１１７．３８（ｍ、Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １６３．３（ｄ、ＪＣＦ＝２４４．６Ｈｚ）、１５３．６、１５１．１、１５０．４、１４５．１、１３８．１、１３７．５（ｄ、ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ）、１３７．３、１２９．４（ｄ、ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ）、１２８．０、１２２．５、１１６．５（ｄ、ＪＣＦ＝２１．７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３２４．０８９１、実測値３２４．０８９５。
実施例１１３．６−（（４’−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１１３）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１１３を、１−１０２を使用して手順１−Ｅにより合成して、１−１１３を灰色がかった白色の固体として４３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｔ、ＪＨＦ＝７４．２Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −８２．７４（ｄ、ＪＨＦ＝７４．２Ｈｚ、２Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．７、１５２．２（ｔ、ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ）、１５１．３、１５０．４、１４５．１、１４１．５、１３９．３、１３８．５、１３０．４、１２９．４、１２４．３、１２１．１、１２０．６、１２０．３、１１７．５（ｔ、ＪＣＦ＝２５７．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１２Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７２．０９０３、実測値３７２．０９１５。
実施例１１４．６−（（３’−（ジフルオロメチル）−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１１４）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１１４を、１−１０２を使用して手順１−Ｅにより合成して、１−１１４を黄色の固体として３４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３９−８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．３０−８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、ＪＨＦ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１１４．８４（ｄｄ、ＪＨＦ＝５４．６Ｈｚ、ＪＦＦ＝４．０Ｈｚ、２Ｆ）、−１２２．４３−−１２２．５１（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １６０．９（ｄｔ、ＪＣＦ＝２５１．６、５．３Ｈｚ）、１５３．６、１５１．３、１５０．４、１４５．１、１４０．６、１３９．４、１３８．２（ｄ、ＪＣＦ＝３．７Ｈｚ）、１３２．４（ｄｔ、ＪＣＦ＝８．６、２．０Ｈｚ）、１３０．６、１２６．４（ｄｔ、ＪＣＦ＝６．１、３．１Ｈｚ）、１２４．３、１２３．２（ｄｔ、ＪＣＦ＝２３．２、１２．９Ｈｚ）、１２１．４、１２０．７、１１７．７（ｄ、ＪＣＦ＝２０．８Ｈｚ）、１１２．６（ｄｔ、ＪＣＦ＝２３６．３、４．５Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７４．０８５９、実測値３７４．０８５５。
実施例１１５．６−（（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１１５）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１１５を、１−１０２を使用して手順１−Ｅにより合成して、１−１１５を灰色がかった白色の固体として１１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １１．９７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、９．１０−９．０９（ｍ、１Ｈ）、８．５２−８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．３９−８．３５（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −６８．２３（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．７、１５１．５、１５０．４、１４９．３、１４７．４（ｑ、ＪＣＦ＝３４．２Ｈｚ）、１４５．３、１３９．９、１３９．７、１３７．９、１３６．８、１３０．９、１２４．７、１２２．９（ｑ、ＪＣＦ＝２７３．１Ｈｚ）、１２２．５、１２１．７（ｑ、ＪＣＦ＝２．８Ｈｚ）、１２１．０；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１０Ｆ３Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７５．０８１２、実測値３７５．０８１５。
実施例１１６．６−（（４−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１１６）の合成
Figure 2021522327
 必要なアニリンを手順１−Ｇにより調製して、粗４−フルオロ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アニリンを得た。生成物１−１１６を、粗アニリンを使用して手順１−Ａにより、薄黄色の粉末として４４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ １２．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、９．０１−９．００（ｍ、１Ｈ）、８．４０−８．３２（ｍ、３Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −６８．３８（ｓ、３Ｆ）、−１２３．２７−−１２３．３２（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５７．５（ｄ、ＪＣＦ＝２４７．０Ｈｚ）、１５３．５、１５１．４、１５０．７（ｄ、ＪＣＦ＝３．９Ｈｚ）、１５０．３、１４７．７（ｑ、ＪＣＦ＝３４．１Ｈｚ）、１４５．１、１３８．９（ｄ、ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ）、１３５．８（ｄ、ＪＣＦ＝１．６Ｈｚ）、１３５．３、１２５．３（ｄ、ＪＣＦ＝１４．５Ｈｚ）、１２４．８（ｄ、ＪＣＦ＝８．５Ｈｚ）、１２４．５、１２２．８（ｑ、ＪＣＦ＝２７２．８Ｈｚ）、１２１．５、１１７．６（ｄ、ＪＣＦ＝２３．９Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ９Ｆ４Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９３．０７１８、実測値３９３．０７１６。
実施例１１７．６−（（４−（トリフルオロメトキシ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１１７）の合成
Figure 2021522327
 必要なアニリンを手順１−Ｇにより調製して、粗４−（トリフルオロメトキシ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アニリンを得た。生成物１−１１７を、粗アニリンを使用して手順１−Ａにより、薄黄色の固体として２１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １１．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −５８．３２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｆ）、−６８．３９（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．４７、１５１．５５、１５０．９３、１５０．１８、１４７．８３（ｑ、ＪＣＦ＝３４．７Ｈｚ）、１４５．１９、１４３．２７、１３９．３４、１３８．３３、１３６．４５、１３１．９０、１２４．９７、１２４．０１、１２３．４２、１２２．７７（ｑ、ＪＣＦ＝２７３．３Ｈｚ）、１２１．３４（ｑ、ＪＣＦ＝２．６Ｈｚ）、１２１．３３（ｄ、ＪＣＦ＝２５６．９Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ９Ｆ６Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４５９．０６３５、実測値４５９．０６３４。
実施例１１８．６−（（９，９−ジメチル−９Ｈ−フルオレン−２−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１１８）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１１８を手順１−Ａにより合成して、１−１１８を黄色の固体として４９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５５．３、１５４．６、１５３．７、１５０．９、１５０．５、１４５．１、１３９．５、１３８．０、１３７．０、１２８．１、１２８．０、１２３．６、１２１．２、１２０．８、１１６．７；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１４Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値３４４．１１５３、実測値３４４．１１２２。
実施例１１９．６−（（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１１９）の合成
Figure 2021522327
 必要なアニリンを手順１−Ｇにより調製して、３’、５’−ジフルオロ−［１、１’−ビフェニル］−３−アミンをオレンジ色の油８５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ７．２４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄｔ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、１．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１１１．４８−−１１１．５５（ｍ、２Ｆ）。
生成物１−１１９を、アセトンを溶媒として使用して手順１−Ａにより、灰色がかった白色の固体として４３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｔｔ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１１０．８２−−１１０．９０（ｍ、２Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １６４．４（ｄｄ、ＪＣＦ＝２４６．５、１３．５Ｈｚ）、１５３．６、１５１．３、１５０．４、１４５．１、１４５．０（ｔ、ＪＣＦ＝９．５Ｈｚ）、１３９．９（ｔ、ＪＣＦ＝２．７Ｈｚ）、１３９．４、１３０．６、１２４．３、１２２．１、１２０．７、１１０．７（ｄｄ、ＪＣＦ＝２０．０、６．３Ｈｚ）、１０３．５（ｔ、ＪＣＦ＝２５．９Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ８Ｆ２Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値３４０．０６５２、実測値３４０．０６４２。
実施例１２０．６−（（３−（ベンゾ［Ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１２０）の合成
Figure 2021522327
 必要なアニリンを手順１−Ｇにより調製して、３−（ベンゾ［ｄ］［１、３］ジオキソール−５−イル）アニリンを黄色の油として６２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ７．１４−７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、１．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
生成物１−１２０を、アセトンを溶媒として使用して手順１−Ａにより、茶色の固体として５４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、５００ＭＨｚ） δ １３．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．１、１５０．９、１４９．７、１４８．１、１４７．１、１４４．６、１４０．３、１３８．３、１３４．１、１２９．２、１２２．８、１２０．２２、１２０．１９、１１９．９、１０８．８、１０７．０、１０１．２；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１０Ｎ５Ｏ４（Ｍ−Ｈ）−の計算値３４８．０７３８、実測値３４８．０７３５。
実施例１２１．６−（（３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１２１）の合成
Figure 2021522327
 必要なアニリンを手順１−Ｇにより調製して、粗３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを黄色の固体として得た。
生成物１−１２１を、アセトンを溶媒として使用して手順１−Ａにより、濃いオレンジ色の固体として４０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３０−８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔｔ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１１１．００−−１１１．０９（ｓ、２Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １６４．４（ｄｄ、ＪＣＦ＝２４６．２、１３．３Ｈｚ）、１５３．６、１５１．３、１５０．４、１４５．１、１４４．８（ｔ、ＪＣＦ＝９．７Ｈｚ）、１３９．２、１３５．６（ｔ、ＪＣＦ＝２．５Ｈｚ）、１２８．３、１２２．５、１１０．４（ｄｄ、ＪＣＦ＝１９．９、６．３Ｈｚ）、１０３．１（ｔ、ＪＣＦ＝２６．０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ８Ｆ２Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値３４０．０６５２、実測値３４０．０６４３。
実施例１２２．６−（（４−（ベンゾ［Ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１２２）の合成
Figure 2021522327
 必要なアニリンを手順１−Ｇにより調製して、４−（ベンゾ［ｄ］［１、３］ジオキソール−５−イル）アニリンを黄色の固体として６１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、δ ７．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．９、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４−６．７０（ｍ、２Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
生成物１−１２２を、アセトンを溶媒として使用して手順１−Ａにより、薄茶色の固体として６１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ １２．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２１−８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６、１５１．１、１５０．５、１４９．３、１４８．２、１４５．１、１３８．２、１３７．７、１３５．４、１２７．８、１２２．４、１２１．１、１０９．４、１０７．９、１０２．２；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１０Ｎ５Ｏ４（Ｍ−Ｈ）−の計算値３４８．０７３８、実測値３４８．０７３９。
実施例１２３．４−（４−（（６−ヒドロキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）チオフェン−２−カルボニトリル（１−１２３）の合成
Figure 2021522327
 必要なアニリンを手順１−Ｇにより調製して、粗４−（４−アミノフェニル）チオフェン−２−カルボニトリルをベージュ色の固体として得た。
生成物１−１２３を、アセトンを溶媒として使用して手順１−Ａにより、黄色の固体として４１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １１．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．２６−８．２１（ｍ、３Ｈ）、７．８９−７．８４（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６、１５１．２、１５０．４、１４５．２、１４３．１、１３８．７、１３７．５、１３１．２、１２８．５、１２７．８、１２２．６、１１４．７、１１１．１；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ７Ｎ６Ｏ２Ｓ（Ｍ−Ｈ）−の計算値３３５．０３５７、実測値３３５．０３６７。
実施例１２４．６−（（３，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１２４）の合成
Figure 2021522327
 必要なアニリンを手順１−Ｇにより調製して、３、４’−ジフルオロ−［１、１’−ビフェニル］−４−アミンを黄色の固体として７４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ７．６３−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝９．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１１８．６２−−１１８．７０（ｍ、１Ｆ）、−１３６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．５Ｈｚ、１Ｆ）。
生成物１−１２４を、アセトンを溶媒として使用して手順１−Ａにより、濃いオレンジ色の固体として１１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、２Ｈ）。；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１１６．２２−−１１６．２９（ｍ、１Ｆ）、−１２８．７２−−１２８．７８（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １６３．７（ｄ、ＪＣＦ＝２４５．６Ｈｚ）、１５５．２（ｄ、ＪＣＦ＝２４５．８Ｈｚ）、１５３．６、１５１．４、１５０．３、１４５．２、１３９．０（ｄ、ＪＣＦ＝７．６Ｈｚ）、１３６．２（ｄ、ＪＣＦ＝２．７Ｈｚ）、１２９．７（ｄ、ＪＣＦ＝８．３Ｈｚ）、１２５．５（ｄ、ＪＣＦ＝１０．６Ｈｚ）、１２４．３、１２３．８（ｄ、ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ）、１１６．６（ｄ、ＪＣＦ＝２１．６Ｈｚ）、１１４．４（ｄ、ＪＣＦ＝２０．４Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ８Ｆ２Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値３４０．０６５２、実測値３４０．０６５４。
実施例１２５．６−（（２，４’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１２５）の合成
Figure 2021522327
 必要なアニリンを手順１−Ｇにより調製して、２、４’−ジフルオロ−［１、１’−ビフェニル］−４−アミンを無色の固体として８０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ７．５２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１１８．１８−−１１８．２７（ｍ、１Ｆ）、−１１９．９３（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、９．３Ｈｚ、１Ｆ）。
生成物１−１２５を、アセトンを溶媒として使用して手順１−Ａにより、黄色の固体として５２％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ １１６．０５−１１６．１３（ｍ、１Ｆ）、１１７．５４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、８．９Ｈｚ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １６３．３（ｄ、ＪＣＦ＝２４５．６Ｈｚ）、１６０．２（ｄ、ＪＣＦ＝２４５．０Ｈｚ）、１５３．４、１５１．４、１５０．２、１４５．１、１３９．６（ｄ、ＪＣＦ＝１１．３Ｈｚ）、１３２．４（ｄ、ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ）、１３１．７１（ｄ、ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ）、１３１．６５（ｄ、ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ）、１２４．９（ｄ、ＪＣＦ＝１３．６Ｈｚ）、１１８．３（ｄ、ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ）、１１６．２（ｄ、ＪＣＦ＝２１．６Ｈｚ）、１０９．６（ｄ、ＪＣＦ＝２８．８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ８Ｆ２Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値３４０．０６５２、実測値３４０．０６４４。
実施例１２６．６−（（３−（２，２−ジフルオロベンゾ［Ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１２６）の合成
Figure 2021522327
 必要なアニリンを手順１−Ｇにより調製して、３−（２、２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１、３］ジオキソール−５−イル）アニリンを油として９５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１．８、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｔ、Ｊ＝８．５、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７、１．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −５１．２０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｆ）。
生成物１−１２６を、アセトンを溶媒として使用して手順１−Ａにより、灰色がかった白色の固体として４５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −５１．１４（ｓ、２Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６、１５１．３、１５０．４、１４５．１、１４５．０、１４４．０、１４１．２、１３９．３、１３８．４、１３２．６（ｔ、ＪＣＦ＝２５２．７Ｈｚ）、１３０．５、１２４．４、１２３．９、１２１．３、１２０．７、１１１．０、１０９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ８Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ−Ｈ）−の計算値３８４．０５５０、実測値３８４．０５５４。
実施例１２７．２−（（６−ヒドロキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−９Ｈ−フルオレン−９−オン（１−１２７）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１２７を７５℃で手順１−Ａにより合成して、１−１２７をオレンジ色の固体として３２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、５００ＭＨｚ） δ １３．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、１２５ＭＨｚ） δ １９２．９、１５２．９、１５１．０、１４９．５、１４４．６、１４３．９、１３９．８、１３９．１、１３５．６、１３３．９、１３３．６、１２９．１、１２７．７、１２４．１、１２１．５、１２１．０、１１７．２；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１０Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３２．０７７８、実測値３３２．０７８２。
実施例１２８．６−（（４’−フルオロ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１２８）の合成
Figure 2021522327
 必要なアニリンを手順１−Ｇにより調製して、４’−フルオロ−３’−メトキシ−［１、１’−ビフェニル］−４−アミンを黄色の油として２４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ７．３７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１４− ７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．７５−６．７２（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１４１．１１−−１４１．１８（ｍ、１Ｆ）。
生成物１−１２８を、アセトンを溶媒として使用して手順１−Ａにより、黄色の固体として６０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １２．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１３８．８１−−１３８．８７（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５３．６、１５２．８（ｄ、ＪＣＦ＝２４５．０Ｈｚ）、１５１．２、１５０．５、１４８．９（ｄ、ＪＣＦ＝１０．８Ｈｚ）、１４５．１、１３８．１、１３８．０（ｄ、ＪＣＦ＝３．７Ｈｚ）、１３７．７、１２８．２、１２２．５、１１９．８（ｄ、ＪＣＦ＝６．８Ｈｚ）、１１６．９（ｄ、ＪＣＦ＝１８．５Ｈｚ）、１１３．１（ｄ、ＪＣＦ＝２．０Ｈｚ）、５６．６；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３５４．０９９７、実測値３５４．１００５。
実施例１２９．４−フルオロ−４’−（（６−ヒドロキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（１−１２９）の合成
Figure 2021522327
 必要なアニリンを手順１−Ｇにより調製して、４’−アミノ−４−フルオロ−［１、１’−ビフェニル］−３−カルボニトリルを灰色がかった白色の固体として９０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ７．９７−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．７９−６．７６（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１１５．１８−−１１５．２５（ｍ、１Ｆ）。
生成物１−１２９を手順１−Ａにより黄色の固体として６７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、５００ＭＨｚ） δ １３．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝６．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９−８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．１３−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１１２．６９−−１１２．７４（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、１２５ＭＨｚ） δ １６１．８（ｄ、ＪＣＦ＝２５５．９Ｈｚ）、１５３．０、１５０．８、１４９．６、１４４．６、１３８．１、１３７．０（ｄ、ＪＣＦ＝３．３Ｈｚ）、１３３．９（ｄ、ＪＣＦ＝８．６Ｈｚ）１３３．１、１３１．５、１２７．１、１２２．１、１１７．１（ｄ、ＪＣＦ＝１９．５Ｈｚ）、１１４．１、１００．８（ｄ、ＪＣＦ＝１５．４Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ８ＦＮ６Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値３４７．０６９８、実測値３４７．０７１２。
実施例１３０．６−（（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１３０）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１３０を、１−１９を使用して手順１−Ｆにより合成して、１−１３０を黄色の固体として２３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３２−８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．９７−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．８８−７．８０（ｍ、４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６２．９０（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．５６、１５１．１７、１５０．３０、１４５．１２、１４４．８３（ｑ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１３８．９０、１３６．４１、１２９．３９（ｑ、Ｊ＝３２．７Ｈｚ）、１２８．３９、１２８．０６、１２７．５５（ｑ、Ｊ＝２７４．５Ｈｚ）、１２６．５５（ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１２２．４８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７４．０８５９、実測値３７４．０８６３。
実施例１３１．６−（（４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１３１）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１３１を手順１−Ｂにより合成して、１−１３１をピンク色の固体として５５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４９−８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ 回転異性体 １５３．５７＊、１５３．５５、１５１．３３＊、１５１．２２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１５０．３４、１４５．１９（ｑ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、１４５．０７、１４０．９１、１３９．４０＊、１３９．３１、１３０．５６、１２９．９０（ｑ、Ｊ＝３２．１Ｈｚ）、１２８．４６、１２６．６７（ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１２５．４２（ｑ、Ｊ＝２７１．６Ｈｚ）、１２４．５３（ｑ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、１２１．８７、１２１．７８、１２０．８４、１２０．７５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７４．０８５９、実測値３７４．０８７１。
実施例１３２．６−（（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１３２）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１３２を手順１−Ｂにより合成して、１−１３２をピンク色の固体として６４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．３６（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｔ、Ｊ＝７．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ 回転異性体 １５３．５９、１５３．５５＊、１５１．２１、１５１．１２＊、１５０．３９、１４５．０４、１４２．４９、１３９．１３、１３９．０４＊、１３８．３８、１３８．２１、１３０．４２、１３０．２１、１２７．５９、１２４．１０、１２４．０９＊、１２０．６３、１２０．５４、１２０．３７、１２０．２８、２１．０６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１４Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３２０．１１４２、実測値３２０．１１３７。
実施例１３３．６−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１３３）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１３３を、１−１８を使用して手順１−Ｆにより合成して、１−１３３を黄色の固体として２４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．１７（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝２．１、０．５Ｈｚ、３Ｈ）、８．２８−８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．４６（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．６６、１５１．３７、１５０．４５、１４５．１５、１４１．２７、１４０．１４、１３９．３８、１３４．２０、１３０．５２、１２９．９３、１２９．４６、１２４．３１、１２１．３７、１２０．６１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４０．０５９５、実測値３４０．０５９５。
実施例１３４．６−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１３４）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１３４を手順１−Ｂにより合成して、１−１３４を黄色の固体として７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１１６．７９−−１１６．９１（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １６２．０２（ｄ、ＪＣＦ＝２４４．４Ｈｚ）、１５３．０６、１５０．９０、１４９．６５、１４４．５８、１３９．５４、１３８．３８、１３６．３３（ｄ、ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ）、１２９．３４、１２８．６２（ｄ、ＪＣＦ＝８．２Ｈｚ）、１２３．０２、１２０．６４、１２０．１１、１１５．８９（ｄ、ＪＣＦ＝２１．５Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３２４．０８９１、実測値３２４．０８９３。
実施例１３５．６−（（３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１３５）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１３５を手順１−Ｂにより合成して、１−１３５を黄色の固体として４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．６８（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４７−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．０７−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．５９（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６３．１０（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．６１、１５１．３９、１５０．３９、１４５．１２、１４２．３６、１４０．９０、１３９．４６、１３１．６５（ｄ、ＪＣＦ＝２．３Ｈｚ）、１３１．６３（ｑ、ＪＣＦ＝３２．５Ｈｚ）、１３０．８８、１３０．６２、１２５．３６（ｄ、ＪＣＦ＝２７１．１Ｈｚ）、１２５．１７（ｑ、ＪＣＦ＝４．３Ｈｚ）、１２４．４８、１２４．３４（ｑ、ＪＣＦ＝４．３Ｈｚ）、１２１．７４、１２０．８６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７４．０８５９、実測値３７４．０８７７。
実施例１３６．６−（（４’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１３６）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１３６を手順１−Ｂにより合成して、１−１３６を黄色の固体として１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．１５（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４３（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．５６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３９０．０８０９、実測値３９０．０８２６。
実施例１３７．６−（（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−１３７）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１３７を手順１−Ｂにより合成して、１−１３７を黄色の固体として２５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １２．０７（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２７−８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６１．３０、１５３．７０、１５１．２０、１５０．５４、１４５．１９、１４２．６０、１３８．３７、１３８．２１、１３０．８７、１２８．２６、１２２．５１、１１９．９２、１１３．８１、１１３．１４、５５．６６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１４Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３６．１０９１，実測値３３６．１０９２。
アルコキシ系列
実施例１３８．５−クロロ−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン（１−１３８）の合成
Figure 2021522327
 ５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１−２）（２．００ｇ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１．４６ｍＬ、１当量）を添加した。溶液を混合し、ＭｅＯＨ（０．９当量）を数分間かけて滴加した。溶液がスラリーに変わり、室温で３０分間撹拌させた。その後、溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに（勾配：５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）より精製して、１−１３８（６８％）を無色の固体として得た。
実施例１３９．Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１３９）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１３９を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１３９を灰色がかった白色の固体として８９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３−７．７５（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６３．５７（ｓ ６Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．２２、１５１．２８、１５０．６１、１４７．９２、１４０．７８、１３２．６３（ｑ、Ｊ＝３３．３Ｈｚ）、１２４．３０（ｄ、Ｊ＝２７２．７Ｈｚ）、１２２．３０（ｑ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、１１８．５６（ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５６．７５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ８Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８０．０５７７、実測値３８０．０５７８
実施例１４０．Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４０）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１４０を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１４０をベージュ色の固体として８０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．３８−９．２５（ｍ、１Ｈ）、８．５４−８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄｄｄ、Ｊ＝８．２、６．６、１．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔｔ、Ｊ＝８．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６１．７５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ ３Ｆ）、−１２６．９１−−１２７．０８（ｍ １Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．２３、１５２．３５（ｄｑ、Ｊ＝２５６Ｈｚ、２．４、Ｈｚ）、１５１．５９、１５０．８２、１４８．３２、１３０．９５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、１２７．４１（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、１２５．６９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１２４．６８（ｑ、Ｊ＝４．８、１．３Ｈｚ）、１２３．５８（ｑ、Ｊ＝２７２．９Ｈｚ）、５６．８１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ８Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３０．０６０９、実測値３３０．０６５５。
実施例１４１．６−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４１）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１４１を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１４１を黄色の固体として９５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｔｄ、Ｊ＝２．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄｔ、Ｊ＝８．３、２．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．５０（ｓ ３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．３０、１５１．５７、１５０．５４、１４９．９９（ｑ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１４７．７０、１４０．３８、１３１．２２、１２１．４４（ｑ、Ｊ＝２５７．９Ｈｚ）、１２０．９９、１１７．８４、１１４．８７、５６．５６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２８．０６５２、実測値３２８．０６６６。
実施例１４２．６−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４２）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１４２を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１４２を灰色がかった白色の固体として９３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６２．８０（ｓ ３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．５５、１５１．９５、１５０．８３、１４８．９１、１３９．２６（ｄ、ＪＣＦ＝１．６Ｈｚ）、１３７．１３、１３２．４３、１２９．０７（ｄ、ＪＣＦ＝３２．４Ｈｚ）、１２５．５０（ｄ、ＪＣＦ＝２７２．０Ｈｚ）、１２４．０８（ｑ、ＪＣＦ＝４．０Ｈｚ）、１２３．６０（ｑ、ＪＣＦ＝４．３Ｈｚ）、５６．６５、１８．１７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２６．０８５９、実測値３２６．０９０６。
実施例１４３．Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４３）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１４３を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１４３を黄色の固体として７４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｔ、Ｊ＝１１．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔｄ、Ｊ＝８．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔｔ、Ｊ＝８．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１１３．０３−−１１３．１７（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６３．４７（ｄ、ＪＣＦ＝２４２．０Ｈｚ）、１５６．２４、１５１．５８、１５０．４６、１４７．５４、１４０．３７（ｄ、ＪＣＦ＝１１．３Ｈｚ）、１３１．１４（ｄ、ＪＣＦ＝９．６Ｈｚ）、１１８．０７（ｄ、ＪＣＦ＝３．５Ｈｚ）、１１２．２３（ｄ、ＪＣＦ＝２１．５Ｈｚ）、１０９．２８（ｄ、ＪＣＦ＝２７．１Ｈｚ）、５６．５２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ９ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６２．０７３５、実測値２６２．０７７４。
実施例１４４．６−メトキシ−Ｎ−（Ｐ−トリル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４４）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１４４を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１４４を黄色の固体として８９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １８５．２３、１８０．６４、１７９．３０、１７６．３８、１６４．９１、１６４．１６、１５８．８８、１５１．３７、１４６．８１、８５．２５、４９．５２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５８．０９８６、実測値２５８．０９９０。
実施例１４５．６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４５）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１４５を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１４５を黄色の固体として９０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １８６．８５、１８５．３２、１８０．７４、１７９．３６、１７６．４１、１５９．５８、１５３．１７、１４６．８２、１４３．５３、８５．２３、８４．６４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７４．０９３５、実測値２７４．０９４０。
実施例１４６．６−メトキシ−Ｎ−フェニル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４６）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１４６を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１４６をベージュ色の固体として９４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、３Ｈ）；炭素；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１０Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２４４．０８２９、実測値２４４．０８３４。
実施例１４７．Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４７）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１４７を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１４７を灰色がかった白色の固体として９０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．７６（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｔｔ、Ｊ＝９．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１１０．３１−−１１０．４３（ｍ ２Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６３．８５（ｄｄ、Ｊ＝２４４．２、１４．９Ｈｚ）、１５６．２０、１５１．４２、１５０．５２、１４７．７１、１４１．３２（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、１０５．６２−１０４．８４（ｍ）、１００．６２（ｔ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ）、５６．６２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ８Ｆ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８０．０６４１、実測値２８０．０６４５。
実施例１４８．Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４８）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１４８を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１４８を灰色がかった白色の固体として９８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１３９．４１−−１３９．５５（ｍ、１Ｆ）、−１４８．５２−−１４８．７９（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．２４、１５１．６６、１５１．４１（ｄｄ、Ｊ＝２４５．７、１１．２Ｈｚ）、１５０．８０、１４８．３２、１４４．８５（ｄｄ、Ｊ＝２４９．２、１４．４Ｈｚ）、１２７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ）、１２５．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．０Ｈｚ）、１２１．８１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１１７．７８、１１５．３８（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、５６．７５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ８Ｆ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８０．０６４１、実測値２８０．０６５４。
実施例１４９．Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１４９）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１４９を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１４９をベージュ色の固体として９６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．３７、１５１．７２、１５０．５６、１４７．５８、１３７．６１、１３０．３７、１２９．６２、１２４．０３、５６．５０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７８．０４３９、実測値２７８．０４５５。
実施例１５０．Ｎ−（４−（ＴＥＲＴ−ブチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５０）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１５０を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１５０を黄色の固体として９７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５５．７３、１５１．１２、１４９．７８、１４８．６１、１４６．９５、１３４．５４、１２５．７４、１２１．７４、１１７．２５、５５．７１、３４．１２、３０．４７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３００．１４５５、実測値３００．１４６８。
実施例１５１．Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５１）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１５１を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１５１をベージュ色の固体として９７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．４２−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０５−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５９．８７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｆ）、−１２８．９１（ｓ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．２８（ｄ、ＪＣＦ＝４．７Ｈｚ）、１５４．８８（ｄ、ＪＣＦ＝２４８．８Ｈｚ）、１５１．４８（ｄ、ＪＣＦ＝３．６Ｈｚ）、１５０．５８（ｄ、ＪＣＦ＝３．７Ｈｚ）、１４７．７０（ｄ、ＪＣＦ＝５．４Ｈｚ）、１３９．５０−１３９．１２（ｍ）、１３３．３１−１３２．８５（ｍ）、１２５．１０（ｄ、ＪＣＦ＝２．４Ｈｚ）、１２１．４８（ｄ、ＪＣＦ＝２５６．８Ｈｚ）、１１８．８１、１１１．５６−１１０．６６（ｍ）、５６．６１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ８Ｆ４Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４６．０５５８、実測値３４６．０５６８。
実施例１５２．６−メトキシ−Ｎ−（ナフタレン−２−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５２）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１５２を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１５２を黄色の固体として９７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．８１−８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．００−７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ａｐｐ ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．５１、１５１．９１、１５０．６２、１４７．６８、１３６．２７、１３４．５９、１３１．９８、１２９．４０、１２８．７０、１２８．４７、１２７．５４、１２６．４２、１２２．２４、１１９．４７、５６．５０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９４．０９８６、実測値２９４．０９９２。
実施例１５３．Ｎ−（４−エチルフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５３）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１５３を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１５３を黄色の固体として５７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．４３、１５１．９４、１５０．５２、１４７．４６、１４２．０４、１３６．３１、１２８．９３、１２２．６０、５６．４１、２８．９０、１６．０１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７２．１１４２、実測値２７２．１１５８。
実施例１５４．Ｎ−（３−フルオロ−４−ペンチルフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５４）
Figure 2021522327
 化合物１−１５４を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１５４を黄色の固体として６８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．００−０．８８（ｍ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１１８．５７−−１１８．６７（ｍ、１Ｆ）。；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６１．４３（ｄ、ＪＣＦ＝２４１．７Ｈｚ）、１５６．３４、１５１．７３、１５０．５２、１４７．５０、１３８．０２（ｄ、ＪＣＦ＝１１．３Ｈｚ）、１３１．５７（ｄ、ＪＣＦ＝６．６Ｈｚ）、１２６．７７（ｄ、ＪＣＦ＝１６．７Ｈｚ）、１１８．０６（ｄ、ＪＣＦ＝３．６Ｈｚ）、１０９．３２（ｄ、ＪＣＦ＝２８．３Ｈｚ）、５６．４９、３２．１７、２９．５３、２９．１０、２３．１０、１４．２７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３２．１５１７、実測値３３２．１５３３。
実施例１５５．Ｎ−（２−フルオロ−４−ペンチルフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５５）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１５５を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１５５を黄色の固体として９０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．１９（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１２６．３４（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．２５、１５５．８１（ｄ、ＪＣＦ＝２４６．６Ｈｚ）、１５１．８２、１５０．６８、１４８．０２、１４３．６８（ｄ、ＪＣＦ＝７．３Ｈｚ）、１２５．９０（ｄ、ＪＣＦ＝１．４Ｈｚ）、１２５．１６（ｄ、ＪＣＦ＝３．６Ｈｚ）、１２３．２８（ｄ、ＪＣＦ＝１１．７Ｈｚ）、１１６．０８（ｄ、ＪＣＦ＝１９．２Ｈｚ）、５６．６８、３５．８０（ｄ、ＪＣＦ＝１．８Ｈｚ）、３２．０８、３１．６５、２３．１１、１４．２９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３２．１５１７、実測値３３２．１５２７。
実施例１５６．６−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５６）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１５６を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１５６を黄色の固体として６６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１８−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．４、１５１．８、１５０．６、１４７．８、１４６．５（ｑ、ＪＣＦ＝２．３Ｈｚ）、１３７．８、１２４．２、１２２．４、１２１．５（ｑ、ＪＣＦ＝２５５．２Ｈｚ）、５６．５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．７８（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２８．０６５２、観測値：３２８．０６６７。
実施例１５７．Ｎ−（４−ブチルフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５７）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１５７を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１５７を黄色の固体として６６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９４−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．６１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．３７（ｈ、２Ｈ、Ｊ＝７．８）、０．９３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５５．５９、１５１．０８、１４９．６６、１４６．６１、１３９．７７、１３５．４４、１２８．６１、１２１．６５、５５．５２、３４．７８、３３．５８、２２．０５、１３．２９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３００．１４５５、観測値：３００．１４４３。
実施例１５８．Ｎ−（−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５８）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１５８を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１５８を黄色の固体として８３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．７４−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５７．９３（ｄ、Ｊ＝２５４Ｈｚ）、１５６．２６、１５１．５８、１５０．８５、１４８．２７、１２７．３４（ｑ、Ｊ＝３４Ｈｚ）、１２７．０８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、１２５．１７（ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１２４．７６（ｑ、Ｊ＝２７２Ｈｚ）、１２３．３７（ｍ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１１７．７０（ｄ、Ｊ＝２１Ｈｚ）、５６．９１；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６２．６２（ｓ、３Ｆ）、−１１９．２１−−１１９．３１（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８Ｆ４Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３０．０６０９、観測値：３３０．０６１１。
実施例１５９．Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１５９）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１５９を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１５９を黄色の固体として９５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２６−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ、３Ｈ）、４．２９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．４４（ｄ、Ｊ＝２４６Ｈｚ）、１５６．１１、１５１．９３、１５０．８８、１４８．２８、１２８．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１２６．３１、１２６．１２（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、１２５．５５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１１６．５３（ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ）、５６．８５；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１２５．９０−−１２６．０４（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ９ＦＮ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２６２．０７３５、観測値：２６２．０７４１。
実施例１６０．６−メトキシ−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６０）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１６０を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１６０を黄色の固体として９０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８９−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．３４、１５１．８３、１５０．８５、１４９．３２、１３５．７５（ｑ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１３４．２７（ｑ、Ｊ＝１Ｈｚ）、１２９．３３、１２８．１２、１２７．６０（ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１２５．３９（ｑ、Ｊ＝３０Ｈｚ）、１２４．８６（ｑ、Ｊ＝２７４Ｈｚ）、５６．９７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６１．１６（ｓ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１２．０７０３、観測値：３１２．０７００。
実施例１６１．Ｎ−（［１，１‘−ビフェニル］−４−イル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６１）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１６１を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１６１を黄色の固体として７０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．２５（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２０．１１４２、観測値：３２０．１１２７。
実施例１６２．Ｎ−（４−（ＴＥＲＴ−ブチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６２）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１６２を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１６２を黄色の固体として９８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｍ、９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．５７、１５２．０６、１５０．６５、１４８．９１、１４７．６１、１３６．１８、１２６．５３、１２２．４０、５６．５２、３５．１４、３１．７２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３００．１４５５，観測値：３００．１４６４。
実施例１６３．Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６３）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１６３を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１６３を黄色の固体として９６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３０（ｔ、１Ｈ Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．２９（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．３６、１５６．１６（ｄ、Ｊ＝２５０Ｈｚ）、１５１．７７、１５０．９１、１４８．３６、１４７．３９（ｄｑ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、１２７．６１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１２５．４３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、１２１．４１（ｑ、Ｊ＝２５７Ｈｚ）、１１８．２１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１１０．６４（ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ）、５６．８６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．９７（ｓ、３Ｆ）、−１２０．２０（ｔ、１Ｆ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８Ｆ４Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４６．０５５８、観測値：３４６．０５３８。
実施例１６４．Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６４）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１６４を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１６４を黄色の固体として９５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｈ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．６１、１５２．０９、１５０．６７、１４７．６５、１４６．７７、１３６．５１、１２７．６０、１２２．７８、５６．５２、３４．５０、２４．４０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８６．１２９９、観測値：２８６．１２９９。
実施例１６５．６−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６５）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１６５を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１６５を黄色の固体として７９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２４（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６２．６２（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．０７０３、観測値：３１２．０７１０。
実施例１６６．６−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６６）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１６６を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１６６を黄色の固体として７９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．２４、１５１．５１、１５０．５０、１４７．６９、１３９．４８、１３１．３５（ｑ、Ｊ＝３２Ｈｚ）、１３０．７２、１２５．８６（ｑ、Ｊ＝１Ｈｚ）、１２５．０４（ｑ、Ｊ＝２７２Ｈｚ）、１２２．１０（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１１８．８５（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５６．５６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６３．１９（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１２．０７０３、観測値：３１２．０６９６。
実施例１６７．６−メトキシ−Ｎ−（４−ペンチルフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６７）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１６７を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１６７を黄色の固体として４５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．６２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．４０−１．２７（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．４４、１５１．９７、１５０．５５、１４７．４２、１４０．７１、１３６．３４、１２９．５２、１２２．５１、５６．４９、３６．００、３２．２５、３２．０２、２３．２４、１４．４０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１４．１６１１、観測値：３１４．１６１９。
実施例１６８．Ｎ−（４−（ＴＥＲＴ−ブチル）−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６８）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１６８を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１６８を黄色の固体として８８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３９−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．４５、１５４．３１（ｄ、Ｊ＝２４４Ｈｚ）、１５１．９９、１５０．８７、１４８．５８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１４８．３１、１２５．０３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１２３．５６、１１５．８９（ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ）、１１３．６４（ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ）、５６．８９、３５．３９、３１．８３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１２９．４１−−１２９．５３（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１８．１３６１、観測値：３１８．１３５３。
実施例１６９．Ｎ−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１６９）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１６９を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１６９を黄色の固体として９５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．５３、１５１．８４、１５０．６８、１４７．７２、１３８．８２、１２４．６３、１２４．５３、８９．１２、５６．６２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ９ＩＮ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６９．９７９５、観測値：３６９．９８１０。
実施例１７０．Ｎ−（３−ヨードフェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７０）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１７０を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１７０を黄色の固体として９４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．４７、１５１．７８、１５０．６９、１４７．７４、１４０．１８、１３４．８３、１３１．６１、１３１．０８、１２１．９５、９４．２８、５６．６５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ９ＩＮ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６９．９７９５、観測値：３６９．９７８２。
実施例１７１．Ｎ−（２−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７１）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１７１を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１７１を黄色の固体として６７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９６−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．１９、１５１．５３、１５０．６６、１４８．０１、１４６．９５（ｑ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１３８．６５、１３２．６６、１２６．２２、１２２．７８、１２１．２８（ｑ、Ｊ＝２５６Ｈｚ）、９４．３４、５７．０９；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．７８（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８ＩＦ３Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５３．９６２４、観測値：４５３．９６３６。
実施例１７２．Ｎ−（２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７２）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１７２を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１７２を黄色の固体として９８％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．６１−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．００、１５１．３３、１５０．５３、１４７．５３、１４６．６０（ｑ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１３４．０８、１２７．６６、１２５．９６、１２３．３２、１２１．４９、１２１．２４（ｑ、Ｊ＝２５６Ｈｚ）、５７．１０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．８７（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８Ｆ３ＣｌＮ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６２．０２６８、観測値：３６２．０２６５。
実施例１７３．Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７３）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１７３を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１７３を黄色の固体として８５％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５０（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５５．８１、１５１．０８、１５０．１８、１４７．１４、１４１．７４（ｑ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１３８．４２、１２７．５０、１２３．８４、１２３．６９、１２１．８４、１２１．２１（ｑ、Ｊ＝２５６Ｈｚ）、５６．４３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．７９（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８Ｆ３ＣｌＮ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６２．０２６８、観測値：３６２．０２６５。
実施例１７４．Ｎ−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７４）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１７４を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１７４を黄色の固体として９７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４９（ｄｑ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５５．８５、１５１．１３、１５０．２２、１４７．１７、１４３．１６（ｑ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１３８．５１、１２６．７９、１２３．４５、１２２．５６、１２１．２２（ｑ、Ｊ＝２５７Ｈｚ）、１１６．２１、５６．４７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．４３（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８Ｆ３ＢｒＮ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４０５．９７６３、観測値：４０５．９７６３。
実施例１７５．６−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７５）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１７５を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１７５を黄色の固体として７３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．７２（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５８．０７６３、観測値：３５８．０７５６。
実施例１７６．Ｎ−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７６）の合成
Figure 2021522327
 ねじ蓋バイアル内で、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（０．１００ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中１−１３８（０．１００ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。その後、茶色の混合物にＥｔ３Ｎ（０．０９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた暗色の混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色の固体を得た。固体をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（勾配：４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色の固体を得た。固体を最小量のアセトン中に溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させた。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、収集して、１−１７６（６６％）を鮮黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１１７．２７−−１１７．３５（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １６３．３（ｄ、ＪＣＦ＝２４４．７Ｈｚ）、１５６．５、１５１．９、１５０．６、１４７．６、１３８．１、１３７．５（ｄ、ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ）、１３７．４、１２９．４（ｄ、ＪＣＦ＝８．１Ｈｚ）、１２８．０、１２２．９、１１６．５（ｄ、ＪＣＦ＝２１．７Ｈｚ）、５６．５；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３８．１０４８、実測値３３８．１０６８。
実施例１７７．６−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７７）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１７７を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１７７を黄色の固体として７２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６２．７４（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２６．０８５９、観測値：３２６．０８４５。
実施例１７８．Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１７８）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１７８を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１７８を黄色の固体として８４％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３６−８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．０５−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６１．２８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、−１１４．５２（ｔｄ、Ｊ＝１２．７、８．２Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６０．４８（ｄｑ、Ｊ＝２５２．０、２．４Ｈｚ）、１５６．１２、１５１．２５、１５０．４８、１４７．６５、１４４．４３−１４４．２０（ｍ）、１２８．６３−１２８．３８（ｍ）、１２３．７５（ｄｄ、Ｊ＝２６９．７、１．１Ｈｚ）、１１７．６１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１１４．４５−１１３．２６（ｍ）、１０９．８９（ｄ、Ｊ＝２６．４Ｈｚ）、５６．６７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｃ１２Ｈ８Ｆ４Ｎ５Ｏ２＋）＋［Ｍ＋Ｈ］−の計算値：３３０．０６０９，実測値：３３０．０６２４
実施例１７９．５−ブトキシ−６−クロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン（１−１７９）の合成
Figure 2021522327
 ５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１．００ｇ）乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）を中に溶解し、ＴＥＡ（０．７３ｍＬ、１当量）を添加した。溶液を混合し、１−ブタノール（０．９当量）を数分間かけて滴加した。溶液がスラリーに変わり、室温で３０分間撹拌させた。その後、溶媒を減圧下で除去し、シリカにより精製して、５−ブトキシ−６−クロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１−１７９）８７９ｍｇ（収率７４％）をオレンジ色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ４．６６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．０６−０．９７（ｍ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５８．１１、１５３．２９、１５２．０９、１５１．３２、７１．１６、３０．８０、１９．７３、１３．９２。
実施例１８０．６−ブトキシ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８０）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１８０を、１−１７９を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１８０を黄色の固体として５７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．３２−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．２４（ｍ、３Ｈ）、４．７３−４．６５（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．０８−０．９６（ｍ、３Ｈ）。）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１２６．３１−−１２６．６９（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５５．８０（ｄ、Ｊ＝２４６．４Ｈｚ）、１５５．７６、１５１．６２、１５０．７２、１４８．０４、１２７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１２６．０４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１２５．８５、１２５．４４（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１１６．３０（ｄ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ）、７０．４８、３０．９０、１９．７４、１４．００；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０４．１２０４、実測値３０４．１２１１。
実施例１８１．６−ブトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８１）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１８１を、１−１７９を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−１８１を灰色がかった白色の固体として６３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．７０−９．５２（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．３５（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．７８（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５５．９３、１５１．５８、１５０．６４、１４７．８０、１４６．４５（ｑ、ＪＣＦ＝１．９Ｈｚ）、１３７．６３、１２４．４１、１２２．３７、１２１．４４ｆ（ｑ、ＪＣＦ＝２５５．４Ｈｚ）、７０．４０、３０．８８、１９．６８、１４．０２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７０．１１２２、実測値３７０．１１２９。
実施例１８２．６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８２）の合成
Figure 2021522327
 ５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１５０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、１．１当量）を添加した。溶液を混合し、２，２，２−トリフルオロエタノール（１．１当量）を数分間かけて滴加した。溶液がスラリーに変わり、室温で３０分間撹拌させた。その後、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（．９当量）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌させた。その後、溶媒を減圧下で除去し、シリカにより精製して、表題化合物１−１８２（６２ｍｇ、２０％）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．１７−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．７８（ｓ、３Ｆ）、−７３．３５（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５３．８２、１５１．０７、１４９．１２、１４６．４８、１４５．８６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１３６．４５、１２４．０９、１２３．１０（ｑ、２７７．５Ｈｚ）、１２１．４７、１２０．７５（ｄ、Ｊ＝２６０．５Ｈｚ）、６４．９６−６３．１３（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ８Ｆ６Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９６．０５２６、実測値３９６．０５４３。
実施例１８３．６−イソプロポキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８３）の合成
ステップ１．５−クロロ−６−イソプロポキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１−１８３−中間体））の合成
Figure 2021522327
 ２５ｍＬの丸底フラスコ内で、５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１−２）（０．４０３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２１４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解した。イソプロパノール（０．１２７ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−１８３−中間体（１９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ５．５８（ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５７．５８、１５３．７６、１５２．２７、１５１．３５、７６．０９、２１．６６。
ステップ２．６−イソプロポキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８３）の合成
Figure 2021522327
 ねじ蓋バイアル内で、１−１８３−中間体（０．０８８ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解し、４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．１４５ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流加熱し、１６時間撹拌した。翌日、混合物を濃縮し、ＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−１８３（８３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．６８（ｈ、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．５２（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５５．３４、１５１．４８、１５０．８２、１４８．１７、１４２．３０、１２６．９８（ｑ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１２６．８８（ｑ、Ｊ＝３２．４Ｈｚ）、１２５．４５（ｑ、Ｊ＝２７２．６Ｈｚ）、１２２．８２、７５．３０、２１．７６；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６２．６１（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｆ６ＩＮ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１９．９７０５、観測値：５１９．９７１４。
実施例１８４．６−（２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８４）の合成
Figure 2021522327
 ねじ蓋バイアル内で、１−２（０．３００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を８ｍＬの無水ＴＨＦ中に０℃で溶解した。別個のバイアル内で、２−フルオロフェノール（０．１６６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１９４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＴＨＦ中に０℃で混合した。この混合物を撹拌しながら最初のバイアルに滴加した。その後、４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．５０６ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流し、１６時間撹拌した。翌日、混合物を濃縮し、ＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−１８４（１８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １０．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ）、７．５３−７．３６（ｍ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６２．５７（ｓ、３Ｆ）、−１２９．４１−−１２９．４９（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９Ｆ６ＩＮ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：５１９．９７０５、観測値：５１９．９７１４。
実施例１８５．６−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８５）の合成
Figure 2021522327
 ねじ蓋バイアル内で、１−２（０．１５０ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ＴＨＦ中に０℃で溶解した。別個のバイアル内で、４−（トリフルオロメチル）フェノール（０．１２７ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７６ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＴＨＦ中に０℃で混合した。この混合物を撹拌しながら最初のバイアルに滴加した。その後、４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．５０６ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流し、１６時間撹拌した。翌日、混合物を濃縮し、ＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−１８５（４５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １０．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６２．６２（ｓ、３Ｆ）、−６２．７２（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１０Ｆ６Ｎ５Ｏ２ ＋の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．０７３３、観測値：４４２．０７２６。
実施例１８６．６−フェノキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８６）の合成
Figure 2021522327
 ねじ蓋バイアル内で、１−２（０．３００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＴＨＦ中に０℃で溶解した。別個のバイアル内で、４−（トリフルオロメチル）フェノール（０．１４０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水ＴＨＦ中に０℃で混合した。この混合物を撹拌しながら最初のバイアルに滴加した。その後、４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．６０７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流し、１６時間撹拌した。翌日、混合物を濃縮し、ＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより精製して、１−１８６（２１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １０．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．３９（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５６．０８、１５２．４６、１５１．７８、１５０．３３、１４７．９９、１４２．３７（ｑ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１３０．７９、１２７．７５、１２６．９９（ｑ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１２６．８３（ｑ、Ｊ＝３２．６Ｈｚ）、１２５．３４（ｑ、Ｊ＝２７０．５Ｈｚ）、１２２．７１、１２２．５４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６２．６２（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７４．０８５９、観測値：３７４．０８５７。
実施例１８７．Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−１８７）の合成
Figure 2021522327
 １−２（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを真空にし、Ｎ２（３回）を流した。その後、Ｎ２雰囲気下で、固体を氷浴中で冷却し、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）、２−フルオロアニリン（０．１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で順次希釈した。結果として生じた赤色の溶液を氷浴中で冷却し、２．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃですすぎながら濾過して塩を除去し、濃縮して溶媒を除去し、ＳｉＯ２プラグ（ＣＨ２Ｃｌ２）に通し、濃縮して黄色／オレンジ色の粗固体（０．１７９ｇ）を得た。丸底フラスコ内の粗固体（０．１７９ｇ）を真空にし、Ｎ２（３回）を再充填した。その後、固体を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．１５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で順次希釈した。結果として生じた混合物をＮ２雰囲気下で、室温で１７時間撹拌し、ＥｔＯＡｃですすぎながら濾過して塩を除去し、濃縮して赤色の固体を得た。固体をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（勾配：１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−１８７（３４％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、３Ｈ）、５．３２（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５６．５（ｄ、ＪＣＦ＝２４７Ｈｚ）、１５４．５、１５２．１、１５０．２、１４７．８、１２８．６（ｄ、ＪＣＦ＝８．０Ｈｚ）、１２６．９、１２５．８（ｄ、ＪＣＦ＝１１．４Ｈｚ）、１２５．５（ｄ、ＪＣＦ＝３．８Ｈｚ）、１２４．１（ｑ、ＪＣＦ＝２７７Ｈｚ）、１１６．６（ｄ、ＪＣＦ＝１９．６Ｈｚ）、６５．１２（ｑ、ＪＣＦ＝３７．１Ｈｚ）。１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −７３．７（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｆ）、−１２４．６−−１２４．７（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ６Ｆ４Ｎ５Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値３２８．０４６３、実測値３２８．０４９２。
実施例１８８．３−（（６−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−イル）オキシ）プロパン−１−オール（１−１８８）の合成
Figure 2021522327
 １−２（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを真空にし、Ｎ２（３回）を再充填した。その後、フラスコを氷浴中に入れ、固体を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．１３ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で順次希釈した。結果として生じた混合物をＮ２下で、０℃で２時間撹拌し、その後、室温に加温させ、１，３−プロパンジオール（１．４０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で希釈し、さらに４．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して赤色の油を得た。油をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（勾配：７０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−１８８（３６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ９．６８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８−３．７８（ｍ、３Ｈ）、２．１６−２．０９（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −５８．８（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５６．０、１５１．７、１５０．７、１４７．９、１４６．５（ｑ、ＪＣＦ＝２．１Ｈｚ）、１３７．７、１２４．３、１２２．４、１２１．５（ｑ、ＪＣＦ＝２５５Ｈｚ）、６８．４、５９．２、３２．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７２．０９１４、実測値３７２．０９０８。
実施例１８９．２−メチル−３−（（６−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−イル）オキシ）プロパン−１−オール（１−１８９）の合成
Figure 2021522327
 １−２（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを真空にし、Ｎ２（３回）を再充填した。その後、フラスコを氷浴中に入れ、固体を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．１３ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で順次希釈した。結果として生じた混合物を氷浴中で冷却し、Ｎ２下で２時間撹拌し、その後、室温に加温させ、２−メチル−１，３−プロパンジオール（１．７０ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）で希釈し、さらに４．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して赤色の油を得た。油をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（勾配：１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１−１８９（８８％）を粘性の黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ９．６１（ｂｓ、１Ｈ）、８．１０−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −５８．８（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １５６．１、１５１．６、１５０．７、１４７．９、１４６．６（ｑ、ＪＣＦ＝２．１Ｈｚ）、１３７．６、１２４．４、１２２．４、１２１．５（ｑ、ＪＣＦ＝２５５Ｈｚ）、７３．２、６４．８、３５．９、１４．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３８６．１０７１、実測値３８６．１０６４。
実施例１９０．１−（（６−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−イル）オキシ）プロパン−２−オン（１−１９０）の合成
Figure 2021522327
 ねじ蓋バイアル内で、４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（０．１７５ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中１−２（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に迅速に添加した。茶色の混合物にＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた赤褐色の混合物を室温で３時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中１−ヒドロキシプロパン−２−オン（０．１５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、撹拌を２１時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄褐色の固体を得た。固体をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（勾配：３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−１９０（４２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ ９．７４（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．７６ −７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１１７．２５−−１１７．３２（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ ２００．４、１６３．４（ｄ、ＪＣＦ＝２４４．７Ｈｚ）、１５５．２、１５２．０、１５０．２、１４７．３、１３８．０、１３７．５４、１３７．４５（ｄ、ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ）、１２９．５（ｄ、ＪＣＦ＝８．１Ｈｚ）、１２８．１、１２３．０、１１６．５（ｄ、ＪＣＦ＝２１．４Ｈｚ）、７２．６、２６．１；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ５Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値３７８．１００８、実測値３７８．１０１０。
実施例１９１．３−（（６−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−イル）オキシ）プロパン−１，２−ジオール（１−１９１）の合成
Figure 2021522327
 ねじ蓋バイアル内で、４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（０．１７５ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中１−２（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に迅速に添加した。茶色の混合物にＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた赤褐色の混合物を室温で３時間撹拌した。その後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中プロパン−１，２，３−トリオール（１．７５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、撹拌を２１時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄褐色の固体を得た。固体をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（勾配：０〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１−１９１（２６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ ９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２５−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０９−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −１１７．２５−−１１７．３２（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １６３．３（ｄ、ＪＣＦ＝２４４．８Ｈｚ）、１５６．１、１５１．８、１５０．６、１４７．６、１３７．９、１３７．５、１３７．４（ｄ、ＪＣＦ＝３．１Ｈｚ）、１２９．４（ｄ、ＪＣＦ＝８．１Ｈｚ）、１２８．０、１２３．２、１１６．５（ｄ、ＪＣＦ＝２１．５Ｈｚ）、７２．５、７０．２、６３．９；ＨＲＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１５ＦＮ５Ｏ４（Ｍ−Ｈ）−の計算値３９６．１１１４、実測値３９６．１１１４。
実施例１９２．Ｎ−（６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１−１９２）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１９２を、１−１３８を使用して手順１−Ｄにより合成して、１−１９２を無色の固体として２７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １０．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２９−８．１２（ｍ、２Ｈ）、８．０７−７．８２（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６３．５９（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４０．０６５２、実測値３４０．０６７２
実施例１９３．Ｎ−（６−ブトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（１−１９３）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１９３を、１−１７９を使用して手順１−Ｄにより合成して、１−１９３を無色の固体として３２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．３５（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１１４．１７−−１１４．３２（ｍ、１Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６１．３４（ｄ、Ｊ＝２４７．９Ｈｚ）、１６０．９７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１５５．６８、１５１．３５、１５０．８１、１４６．７４、１３６．１３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、１３２．７４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１２６．３０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１２１．９９（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、１１７．４０（ｄ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ）、７０．８２、３０．８９、１９．６４、１３．９５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３２．１１５３、実測値３３２．１１４９。
実施例１９４．Ｎ−（６−ブトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−イル）−２，４−ジフルオロベンズアミド（１−１９４）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１９４を、１−１７９を使用して手順１−Ｄにより合成して、１−１９４を無色の固体として２６％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１９−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１０３．３７−−１０３．８１（ｍ、１Ｆ）、−１０９．１３−−１０９．６５（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５０．１０５９、実測値３５０．１０７１。
実施例１９５．（３Ｒ，５Ｒ，７Ｒ）−Ｎ−（６−ブトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド（１−１９５）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１９５を、１−１７９を使用して手順１−Ｄにより合成して、１−１９５を無色の固体として５７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．８９（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｑ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ、８Ｈ）、１．８６−１．６８（ｍ、７Ｈ）、１．６１−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １７４．３５、１５３．６４、１４９．９３、１４９．１４、１４４．５３、７０．５０、４３．１１、３９．１１、３８．７６、３６．５３、３６．３０、３０．２９、２８．００、１９．３２、１３．８３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７２．２０３０、実測値３７２．２０１７
実施例１９６．Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１−１９６）の合成
ステップ１．５−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（１−１９６中間体）の合成
Figure 2021522327
 ５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（７５０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（０．６００ｍＬ、１．１当量）を添加し、溶液を０℃に冷却した。溶液を混合し、ベンジルアルコール（０．９当量）を数分間かけて滴加した。混合物を０℃で１時間、その後、室温で３０分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、シリカにより精製して、表題化合物１−１９６中間体（４００ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ７．６４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．３６（ｍ、３Ｈ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）。
ステップ２．Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１−１９６）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−１９７を、１−１７９を使用して手順１−Ｄにより合成して、１−１９６を無色の固体として６３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １０．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．２７（ｍ、３Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６３．５８（ｓ、３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１６．０９６５、実測値４１６．０９６３
実施例１９７．６−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−チオール（１−１９７）の合成
Figure 2021522327
 アセトン／Ｈ２Ｏ（９：１、４ｍＬ）中１−２（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコを、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．１３ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）で緩徐に希釈し、結果として生じた混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、混合物をＨ２Ｏ中ＮａＳＨ水和物溶液（４ｍＬ中０．２００ｇ）で希釈し、撹拌をさらに３０分間続けた。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮してオレンジ色の残渣を得た。残渣をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィー（０．７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１−１９７（５３％）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、５００ＭＨｚ） δ １３．６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、３７６ＭＨｚ） δ −５８．７８（ｓ、３Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、１２５ＭＨｚ） δ １７９．０、１５２．３、１５１．７、１４６．６（ｑ、ＪＣＦ＝２．０Ｈｚ）、１４３．８、１３７．７、１２３．９、１２２．６、１２１．５（ｑ、ＪＣＦ＝２５５．４Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ７Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３３０．０２６７、実測値３３０．０２７６。
実施例２００．６−エトキシ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−２００）の合成
Figure 2021522327
 ６ドラムバイアル内で、１−１６３（０．１２００ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を１．７０ｍＬの３：１エタノール／ジオキサン中に溶解した。炭酸ナトリウム（０．１１０５ｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。結果として生じた混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−２００を黄色の固体として８２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５５．９１（ｄ、Ｊ＝２５０．６Ｈｚ）、１５５．５５、１５１．４４、１５０．７４、１４８．１１、１４７．１９（ｄｑ、Ｊ＝１０．６、１．９Ｈｚ）、１２７．２４、１２５．２９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、１２１．２７（ｑ、Ｊ＝２５７．０Ｈｚ）、１１８．０４（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１１０．４２（ｄｑ、Ｊ＝２３．７、１．２Ｈｚ）、６６．８４、１４．０８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．９４（ｓ、３Ｆ）、−１２０．４６−−１２０．５５（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０Ｆ４Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６０．０７２０、観測値：３６０．０７２７。
実施例２０１．Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−プロポキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−２０１）の合成
Figure 2021522327
 ６ドラムバイアル内で、１−１６３（０．１０００ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を１．３３ｍＬの３：１プロパノール／ジオキサン中に溶解した。炭酸ナトリウム（０．０９２１ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。結果として生じた混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−２０１を黄色の固体として９３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４３−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９７（ｈ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．１１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５５．７６、１５１．５２、１５０．８１、１４８．１９、１４７．２２（ｄｑ、Ｊ＝１０．７、２．３Ｈｚ）、１２７．２６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、１２５．４０（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、１２１．３３（ｑ、Ｊ＝２５６．７Ｈｚ）、１１８．１３（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１．０Ｈｚ）、１１０．４８（ｄｄ、Ｊ＝２３．７、１．０Ｈｚ）、７２．２９、２２．２８、１０．６４；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．９８（ｓ、３Ｆ）、−１２０．８−−１２０．９０（ｍ、１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１２Ｆ４Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７４．０８７１、観測値：３７４．０８７０。
実施例２０２．Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−２０２）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−２０２を、１−１３８を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−２０２を黄色の固体として８７％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ、４００ＭＨｚ） δ ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．６３−８．５７（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６２．８６（ｓ、３Ｆ）、−１２３．８４（ｔ、１Ｆ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）。
実施例２０３．６−エトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−アミン（１−２０３）の合成
Figure 2021522327
 ６ドラムバイアル内で、１−１５６（０．１０００ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を１．７０ｍＬの３：１エタノール／ジオキサン中に溶解した。炭酸ナトリウム（０．１６００ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。結果として生じた混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−２０３を黄色の固体として８２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｑｄ、Ｊ＝７．０、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｑｔ、Ｊ＝７．１、１．０Ｈｚ、３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５８．７６（ｓ ３Ｆ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５５．８０、１５１．５７、１５０．６２、１４７．７７、１４６．４２（ｑ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１３７．６８、１２４．２８、１２２．３７、１２１．４４（ｑ、Ｊ＝２５５．３Ｈｚ）、６６．６１、１４．１３。
実施例２０４．６−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−２０４）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−２０４を手順１−Ｃにより合成して、１−２０４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１２．８６（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、４Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−１］−＝２２０．１
実施例２０５．６−（（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−２０５）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−２０５を手順１−Ｃにより合成して、１−２０５にした。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１３．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−１］−＝３１０．２。
実施例２０６．６−（（３−ニトロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−２０６）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−２０６を手順１−Ｃにより合成して、１−２０６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１３．３６（ｓ、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−１］−＝２７３．０
実施例２０７．Ｎ−（６−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１−２０７）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−２０７を手順１−Ｃにより合成して、１−２０７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−１］−＝３９０．０。
実施例２０８．６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−２０８）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−２０８を手順１−Ｃにより合成して、１−２０８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１３．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．８１（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−１］−＝２９７．０。
実施例２０９．６−（キノリン−５−イルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−２０９）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−２０９を手順１−Ｃにより合成して、１−２０９を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１３．２８（ｓ、１Ｈ）、１０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−１］−＝２７９．０
実施例２１０．６−モルホリノ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−２１０）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−２１０を手順１−Ｃにより合成して、１−２１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１２．９５（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−１］−＝２２２．１。
実施例２１１．６−（アゼチジン−１−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−２１１）
Figure 2021522327
 化合物１−２１１を、を使用して手順１−Ｃにより合成して、１−２１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１２．８５（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−１］−＝１９２．１。
実施例２１２．６−（シクロヘキシルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−２１２）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−２１２を手順１−Ｃにより合成して、１−２１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１３．０６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−１］−＝２３４．１。
実施例２１３．６−（（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−２１３）
Figure 2021522327
 化合物１−２１３を手順１−Ｃにより合成して、１−２１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１３．４０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−１］−＝３６８．９。
実施例２１４．６−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−２１４）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−２１４を手順１−Ｃにより合成して、１−２１４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１３．１８（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−１］−＝１９０．１。
実施例２１５．４−（６−ヒドロキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ＴＥＲＴ−ブチル（１−２１５）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−２１５を手順１−Ｃにより合成して、１−２１５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１２．９６（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、４Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ−１］−＝３２１．１。
実施例２１６．６−（チアゾール−２−イルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピラジン−５−オール（１−２１６）の合成
Figure 2021522327
 化合物１−２１６を手順１−Ｃにより合成して、１−２１６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１３．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝２３７．１。
実施例２１７．５，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１−２１７）の合成
Figure 2021522327
 酢酸（１００ｍＬ）中６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（２０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮＣＳ（１６．２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、これにＮＣＳ（２．００ｇ）をさらに添加した。得られた反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却させ、酢酸を蒸留により除去した。残渣を水中に懸濁し、ｐＨが８になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、固体残渣を濾過し、水で２回洗浄した。固体を収集し、アセトン中に溶解し、水で沈殿させ、濾過して、１−２１７を純黄色の固体として得た（１１ｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、２Ｈ）。
実施例２１８．５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン１−オキシド（１−２１８）
Figure 2021522327
 ピリジン１−２１７（４．５０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）および二酢酸ヨードベンゼン（１７．４２１ｇ、５４．０８７ｍｍｏｌ）を密封管に添加し、アセトン（１００ｍＬ）中で、８０℃で１６時間撹拌した。その後、反応物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残留酢酸を減圧下で１１０℃での蒸留により除去した。結果として生じた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−２１８を黄色の固体として得た（２．００ｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．５２（ｓ、１Ｈ）。
実施例２１９．５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン（１−２１９）の合成
Figure 2021522327
 乾燥フラスコ内で、１−２１８（１．０００ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（３．８２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で、０℃で緩徐に添加した。混合物を３５℃で２４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。全ての有機画分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５％酢酸エチル）により精製して、１−２１９を灰色がかった白色の固体として得た（１．００ｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．９０（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５８．７９、１５７．２５、１４４．０６、１３４．７０、１２７．０３。
実施例２２０．６−クロロ−５−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン（１−２２０）
Figure 2021522327
 火炎乾燥フラスコ内で、ＮａＨ（０．１３ｇ、３．２ｍｍｏｌ、６０ｗ／ｗ％分散）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に添加し、アルゴン下で１分間撹拌させた。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中メタノール（１４１μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴加し、混合物を１０分間撹拌させた。その後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中１−２１９（６００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌させた。その後、混合物を加圧下で還元し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン０〜５％）により精製して、１−２２０を白色の結晶性固体として得た（５３８ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．５７（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）。
実施例２２１．Ｎ−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−６−アミン（１−２２１）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｊを使用して、１−２２１を黄色の固体として得た（５５ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６１．１７、１５７．３６（ｄ、Ｊ＝２４７．４Ｈｚ）、１５４．８９、１４４．２０、１３６．９３、１２８．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１２７．３４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、１２７．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１２６．０９（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１１７．４６（ｄ、Ｊ＝１９．９Ｈｚ）、９３．７１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、５６．１９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２６１．０７８２，実測値２６１．０７８１
実施例２２２．６−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−オール（１−２２２）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｋを使用して、１−２２２を黄色の固体として得た（１０ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ−（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、３Ｈ）、６．８２−６．７６（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５８．７２、１５５．６８（ｄ、Ｊ＝２４６．６Ｈｚ）、１４７．７２、１４２．００、１３８．１７、１２６．６９（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、１２６．５３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、１２５．１３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１２４．７２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１１６．６２−１１６．０４（ｍ）、８９．８３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ８ＦＮ４Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２４７．０６２６，実測値２４７．０６２２
実施例２２３．５−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−６−アミン（１−２２３）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｊを使用して、１−２２３を白色の固体として得た（１５８ｍｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄｑ、Ｊ＝２．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｏ３＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３２７．０７００，実測値３２７．０７０１。
実施例２２４．６−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−オール（１−２２４）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｋを使用して、１−２２４を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．７７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５９．６７、１４８．５７、１４５．９３（ｑ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１４２．９５、１３９．２９、１３８．９２、１２４．３７、１２３．２１、１２１．４８（ｑ Ｊ＝２５５．２Ｈｚ）、９０．３８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ４Ｏ３＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１３．０５４３，実測値３１３．０５４３
実施例２２５．５−メトキシ−Ｎ−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−６−アミン（１−２２５）
Figure 2021522327
 手順１−Ｊを使用して、１−２２５を黄色の固体として得た（９３ｍｇ、３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ９．０８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４−８．２９（ｍ、２Ｈ）、７．９６−７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．７２−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６１．４４、１５４．８６、１４８．９６、１４６．７９（ｑ、Ｊ＝３４．５Ｈｚ）、１４４．２１、１４１．３０、１３９．６３−１３９．５４（ｍ）、１３６．２２、１３６．０２、１３２．７３、１２９．４４、１２３．４２、１２２．９５（ｑ、Ｊ＝２７２．８Ｈｚ）、１２１．５１（ｑ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、９４．１４、５６．１６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３８８．１０１６，実測値３８８．１０１７。
実施例２２６．５−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−６−アミン（１−２２６）
Figure 2021522327
 手順１−Ｊを使用して、１−２２６を黄色の固体として得た（１８２ｍｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６１．３８、１５４．８５、１４６．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１４４．２０、１３９．４０、１３６．４９、１２４．９０、１２３．２８、１２０．４４（ｑ、Ｊ＝２５４．７Ｈｚ）、９３．６１、５６．１４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｏ３＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３２７．０７００，実測値３２７．０７０１。
実施例２２７．５−メトキシ−Ｎ−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−６−アミン（１−２２７）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｊを使用して、１−２２７を白色の固体として得た（６０ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、２．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６１．３０、１５５．６５（ｄ、Ｊ＝２５０．４Ｈｚ）、１５４．８９、１４４．０５、１４１．２４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、１３５．５３、１３２．８２−１３２．２３（ｍ）、１２５．７７、１２１．５０（ｄ、Ｊ＝２５６．５Ｈｚ）、１１８．９５（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１１１．３５（ｄ、Ｊ＝２１．９Ｈｚ）、９５．６４、５６．１８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ９Ｆ４Ｎ４Ｏ３＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４５．０６０５，実測値３４５．０６０４。
実施例２２８．５−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−６−アミン（１−２２８）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｊを使用して、１−２２８を黄色の固体として得た（４９ｍｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．４７−８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．１８（ｍ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６１．３９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１５４．９０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、１４４．１９、１４４．０４、１３５．２６、１２７．５５（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１２６．０９（ｑ、Ｊ＝２７０．２Ｈｚ）、１２５．６０（ｑ、Ｊ＝３２．６Ｈｚ）、１２２．０８、９５．７４、５６．１７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１１．０７５０、実測値３１１．０７４９。
実施例２２９．６−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−オール（１−２２９）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｋを使用して、１−２２９を灰色がかった白色の固体として得た（８ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄｔ、Ｊ＝２．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．０９（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５９．６４、１５０．６５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１４８．６４、１４２．９０、１４２．０３、１３８．５０、１３１．９０、１２１．４３（ｑ、Ｊ＝２５５．９Ｈｚ）、１２１．０４、１１７．０８、１１５．２５、９１．３６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ６Ｆ３Ｎ４Ｏ３−（Ｍ−Ｈ）−の計算値３１１．０３９７，実測値３１１．０４０７。
実施例２３０．６−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−オール（１−２３０）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｋを使用して、１−２３０を灰色がかった白色の固体として得た（７ｍｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５９．９４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｆ）、−１２６．８３−−１３０．２７（ｍ、１Ｆ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５９．５９、１５５．６２（ｄ、Ｊ＝２５０．２Ｈｚ）、１４８．６８、１４２．８４、１４１．０８（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、１３８．１９、１３２．４２（ｄｔ、Ｊ＝１５．４、２．４Ｈｚ）、１２５．７４、１２１．５１（ｑ、Ｊ＝２５６．４Ｈｚ）、１１８．６６（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、１１１．１１（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ）、９２．２８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ５Ｆ４Ｎ４Ｏ３−（Ｍ−Ｈ）−の計算値３２９．０３０３，実測値３２９．０３０２。
実施例２３１．６−（（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−オール（１−２３１）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｋを使用して、１−２３１を黄色の固体として得た（８ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．８０（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０８−７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５９．７６、１４８．９８、１４８．６０、１４６．７９（ｄ、Ｊ＝３４．１Ｈｚ）、１４３．００、１４１．１７、１３９．６０、１３８．４９、１３６．２４、１３２．５７、１２９．４１、１２３．０１、１２２．９７（ｑ、Ｊ＝２７３．３Ｈｚ）、１２１．５２（ｑ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、９０．９３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ９Ｆ３Ｎ５Ｏ２−（Ｍ−Ｈ）−の計算値３７２．０７１４，実測値３７２．０７１３。
実施例２３２．６−（（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−オール（１−２３２）
Figure 2021522327
 手順１−Ｋを使用して、１−２３２を白色の固体として得た（７ｍｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０５−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）ＯＨ不可視１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６１．８０（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、３Ｆ）、−１２７．０６（ｑｔ、Ｊ＝１３．０、６．９Ｈｚ １Ｆ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５９．４９、１５３．４９（ｄ、Ｊ＝２５６．３Ｈｚ）、１４８．７４、１４２．７６、１３８．７８、１２９．９７、１２９．３４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１２６．２６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１２３．９８−１２３．６５（ｍ）、１２３．６４（ｄ、Ｊ＝２７１．８Ｈｚ）、１１９．８９−１１９．３７（ｍ）、９１．９９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ５Ｆ４Ｎ４Ｏ２−（Ｍ−Ｈ）−の計算値３１３．０３５４，実測値３１３．０３６４。
実施例２３３．５−メトキシ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−６−アミン（１−２３３）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｊを使用して、１−２３３を白色の固体として得た（７８ｍｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６１．３５、１５４．８８、１４４．１０、１４１．２７、１３６．０３、１３２．１９（ｑ、Ｊ＝３２．２Ｈｚ）、１３１．４６、１２６．３７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、１２５．０１（ｑ、Ｊ＝２７１．２Ｈｚ）、１２１．５６（ｑ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、１１９．７０（ｑ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、９４．４６、５６．１６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３１１．０７５０，実測値３１１．０７４９。
実施例２３４．６−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−オール（１−２３４）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｋを使用して、１−２３４を黄色の固体として得た（５ｍｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｔｔ、Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｔ、Ｊ＝７．８、１．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −６３．３１（ｓ、３Ｆ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ６Ｆ３Ｎ４Ｏ２−（Ｍ−Ｈ）−の計算値２９５．０４４８，実測値２９５．０４４６。
実施例２３５．Ｎ−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−６−アミン（１−２３５）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｊを使用して、１−２３５を黄色の固体として得た（１４６ｍｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６０．２２、１５６．３５（ｄ、Ｊ＝２５１．１Ｈｚ）、１５４．０６、１４３．２４、１３５．７８、１２７．４８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１２６．０１（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、１２０．４３（ｑ、Ｊ＝２５６．４Ｈｚ）、１１７．９３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、１１０．７０、１１０．５０、９３．７２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、５５．３３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ９Ｆ４Ｎ４Ｏ３＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４５．０６０５，実測値３４５．０６０５。
実施例２３６．５−メトキシ−Ｎ−（Ｐ−トリル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−６−アミン（１−２３６）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｊを使用して、１−２３６を黄色の固体として得た（７８ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６１．４１、１５４．７５、１４４．３４、１３７．３２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１３５．４７、１３０．９５、１２４．０２、１２３．９１、９１．８６、５６．０４、２０．９３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１３Ｎ４Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２５７．１０３３，実測値２５７．１０３３。
実施例２３７．Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−６−アミン（１−２３７）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｊを使用して、１−２３７を黄色の固体として得た（１１８ｍｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６１．１１、１５４．９５、１５２．１８（ｄｄ、Ｊ＝２４６．６、１１．５Ｈｚ）、１４５．７７（ｄｄ、Ｊ＝２４９．１、１４．０Ｈｚ）、１４４．１１、１３６．５０、１２９．７５−１２９．３５（ｍ）、１２５．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．１Ｈｚ）、１２２．１７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１１５．０１（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、９４．９３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、５６．２２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ９Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２７９．０６８８，実測値２７９．０６８９。
実施例２３８．５−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−６−アミン（１−２３８）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｊを使用して、１−２３８を黄色の固体として得た（３７ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、） δ ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ３＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３４１．０８５６，実測値３４１．０８５７。
実施例２３９．６−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オール（１−２３９）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｋを使用して、１−２３９をベージュ色の固体として得た（１２ｍｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５８．９３、１５２．７１、１４７．５９、１４２．２０、１３８．７９、１３８．４３、１２９．１３、１２１．６１、１１９．７０、１１９．０３、８８．１７、３０．６４、２９．７０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２８５．１３４６，実測値２８５．１３４３。
実施例２４０．６−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−オール（１−２４０）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｋを使用して、１−２４０を黄色の固体として得た（１２ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１１２．９６−−１１３．０８（ｍ、１Ｆ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６４．２０（ｄ、Ｊ＝２４３．９Ｈｚ）、１５９．６６、１４８．５７、１４２．９２、１４２．０４（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、１３８．４８、１３１．８９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、１１８．２５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１１１．５７（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）、１０９．４６（ｄ、Ｊ＝２４．８Ｈｚ）、９１．１７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ８ＦＮ４Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２４７．０６２６，実測値２４７．０６２４。
実施例２４１．６−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オール（１−２４１）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｋを使用して、１−２４１を黄色の固体として得た（１０ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．７０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏ３（Ｍ・）＋の計算値２５８．０７５３，実測値２５８．０７５１。
実施例２４２．６−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−オール（１−２４２）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｋを使用して、１−２４２を黄色の固体として得た（１２ｍｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ６Ｆ３Ｎ４Ｏ２−（Ｍ−Ｈ）−の計算値２９５．０４４８，実測値２９５．０４５６。
実施例２４３．６−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−オール（１−２４３）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｋを使用して、２４３をベージュ色の固体として得た（８ｍｇ、６０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ５Ｆ６Ｎ４Ｏ２−（Ｍ−Ｈ）−の計算値３６３．０３２２，実測値３６３．０３３２。
実施例２４４．５−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−６−アミン（１−２４４）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｊを使用して、１−２４４を黄色の固体として得た（９９ｍｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６１．３５、１５８．３７、１５４．７３、１４４．３９、１３８．０５、１３２．３３、１２６．４２、１２６．３４、１１５．６６、９１．０４、５６．０１、５５．７７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ１３Ｎ４Ｏ３＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２７３．０９８２，実測値２７３．０９８２。
実施例２４５．６−（Ｐ−トリルアミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−オール（１−２４４）
Figure 2021522327
 手順１−Ｋを使用して、１−２４４を黄色の固体として得た（１２ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１１Ｎ４Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２４３．０８７７，実測値２４３．０８７５。
実施例２４６．Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−５−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（１−２４６）
Figure 2021522327
 手順１−Ｊを使用して、１−２４６を褐色の固体として得た（９４ｍｇ、５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄｄ、Ｊ＝９．８、７．８、２．１、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６１．４５、１５４．７６、１５３．６５、１４４．３３、１３９．７４、１３７．０４、１３０．０７、１２２．７５、１２１．０８、１２０．６２、９２．２２、５６．０８、３５．３７、３１．５２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２９９．１５０３，実測値２９９．１５０２。
実施例２４７．Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−６−アミン（１−２４７）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｊを使用して、１−２４７を黄色の固体として得た（９４ｍｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６４．２４（ｄ、Ｊ＝２４３．４Ｈｚ）、１６１．３９、１５４．８６、１４４．１８、１４２．１８、１３６．０４、１３１．９５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、１１８．７２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１１２．０４−１１１．２１（ｍ）、１１０．３３−１０９．５８（ｍ）、９４．４５、５６．１４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ４Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２６１．０７８２，実測値２６１．０７８２。
実施例２４８．Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−６−アミン（１−２４８）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｊを使用して、１−２４８をベージュ色の固体として得た（１３９ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６１．４６、１５５．１２、１４４．０２、１４３．０２、１３５．３３、１３３．３１（ｄ、Ｊ＝３３．４Ｈｚ）、１２４．２８（ｑ、Ｊ＝２７２．２Ｈｚ）、１２２．４５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１１７．６０（ｑ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、９７．２３、５６．２６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ９Ｆ６Ｎ４Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３７９．０６２４，実測値３７９．０６２１。
実施例２４９．Ｎ−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メトキシ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−６−アミン（１−２４９）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｊを使用して、１−２４９を黄色の固体として得た（７８ｍｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ ８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．０１−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １６１．１１、１５４．９７、１５４．２４（ｄｑ、Ｊ＝２５６．８、２．２Ｈｚ）、１４４．０４、１３６．３４、１３１．２８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１２９．２１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、１２６．２９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１２４．４７（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１２３．６３（ｑ、Ｊ＝２７２．０Ｈｚ）、１２０．３０−１１９．３５（ｍ）、９５．１６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、５６．２６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ９Ｆ４Ｎ４Ｏ２＋（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３２９．０６５６，実測値３２９．０６５７。
実施例２５０．６−（（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−オール（１−２５０）
Figure 2021522327
 手順１−Ｋを使用して、１−２５０を黄色の固体として得た（１２ｍｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．８７（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．８８（ｍ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −１３８．３６−−１３９．２５（ｍ、１Ｆ）、−１４８．８２−−１４９．４８（ｍ、１Ｆ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ５Ｆ２Ｎ４Ｏ２−（Ｍ−Ｈ）−の計算値２６３．０３８６，実測値２６３．０３９１。
実施例２５１．６−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−５−オール（１−２５１）の合成
Figure 2021522327
 手順１−Ｋを使用して、１−２５１をベージュ色の固体として得た（１６ｍｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １１．８６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ −５９．０４、−１１９．２４−−１１９．７４（ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、アセトン−ｄ６） δ １５９．８５−１５９．０５（ｍ）、１５６．４８（ｄｄ、Ｊ＝２５０．４、１０．９Ｈｚ）、１４８．６２（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、１４７．１３−１４６．１６（ｍ）、１４２．７９、１３８．８８（ｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ）、１２７．２１−１２６．９４（ｍ）、１２６．８０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、１２６．６２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１２２．３５（ｑ、Ｊ＝２５６．４Ｈｚ）、１１８．７５、１１１．３１（ｄ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ）、９１．７７−９１．２４（ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ５Ｆ４Ｎ４Ｏ３−（Ｍ−Ｈ）−の計算値３２９．０３０３，実測値３２９．０３１１。
本開示の追加の化合物
Figure 2021522327
実施例２５２．化合物の生物学的活性
合成した化合物の生物学的活性を、酸素消費速度（ＯＣＲ）の増加を決定することにより決定する。
全細胞の酸素消費速度（ＯＣＲ）を、概してＫｅｎｗｏｏｄ ＢＭ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌ．Ｍｅｔ．（２０１４）３：１１４−１２３）の方法に従って測定する。
ＯＣＲを、Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ−２４ Ｆｌｕｘ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎｏｒｔｈ Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）を使用して測定する。Ｓｅａｈｏｒｓｅ ２４ウェル組織培養プレート内に、ＮＭｕＬｉ、Ｃ２Ｃ１２、およびＬ６細胞を３．５×１０４細胞／ウェルの密度で播種し、単離心筋細胞を４×１０４細胞／ウェルの密度で播種し、ヒト初代線維芽細胞を１．１×１０４細胞／ウェルの密度で播種する。その後、細胞を２４時間かけて接着させる。アッセイ前に、培地をピルビン酸塩およびグルタミンを含有する非緩衝ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ番号１２８００−０１７、３７℃でｐＨ＝７．４）に交換し、細胞を３７℃で３０分間平衡にする。アッセイ中に化合物を注入し、２分間の測定期間を使用してＯＣＲを測定する。
１条件毎に２〜３ウェルを使用し、３つのプレートを平均する（ｎ＝６〜９）。統計的有意性を、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後テストを用いて２元配置ＡＮＯＶＡにより決定する。
活性（ＯＣＲの増加）を表１に提示する。活性をビニングしたＥＣ５０値として報告する。Ａ＝５μＭ以下、Ｂ＝５μＭ超〜２０μＭ、Ｃ＝２０μＭ超、ＮＡ＝不活性。
Figure 2021522327
Figure 2021522327
Figure 2021522327
Figure 2021522327
実施例２５３．食餌誘導性肥満逆転マウスの研究
３ヶ月齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、２８日間の標準飼料食餌（Ｃｈｏｗ、ｎ＝５）または西洋型食餌（ＷＤ、ｎ＝１０）のいずれかに割り当てた。２８日後、ＷＤ群の半分を、約６０ｍｇ／ｋｇ／日の１−１１２の消費をもたらす濃度（１−１１２ ６０ｍｐｋ）で化合物１−１１２を含むＷＤに切り替えた。体重（Ａ）、脂肪量（ＥｃｈｏＭＲＩ（Ｂ）により測定）、および食物摂取量（Ｃ、最後の１４日間）を示されるように記録した。１−１１２を含むＷＤを受けたマウスの体重および脂肪量が食物摂取量の有意な変化なしに減少した。
実施例２５４．ＲＯＳ産生アッセイ
本開示のある特定の化合物は、このアッセイで測定され得るＲＯＳ産生も減少させる。Ｌ６筋芽細胞を、Ｌ６成長培地中の底が透明な黒色壁付の９６ウェルマイクロプレートに播種し、コンフルエンスに成長させる。その後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、７．５μＭのＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡおよび２５ｍＭのＤ−グルコースを補充したＫＲＰ緩衝液（１３６ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＮａＰＯ４、０．９ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．９ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）中０．５ｎｇ／μＬの各ヒット化合物またはビヒクル対照（ＤＭＳＯ）と５％ＣＯ２／９５％空気中で、３７℃で１時間共インキュベートする。１００ｎＭのＨ２Ｏ２をＲＯＳ産生の陽性対照として使用する。インキュベーション後、細胞をＰＢＳで３回洗浄して過剰なプローブを除去する。その後、細胞を１００μＬ／ウェルのＰＢＳで被覆し、蛍光強度を、上位読み取り設定を使用し、かつ励起フィルターおよび発光フィルターを、それぞれ、４９５±９ｎｍおよび５３０±２０ｎｍに設定したＴｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ（登録商標）Ｍ２００ マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）により測定する。蛍光データをＭａｇｅｌｌａｎ（バージョン６．４）ソフトウェアに記録し、その後の分析のためにＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにエクスポートする。バックグラウンド蛍光（ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡプローブを受けないウェルから放出されたもの）を各ウェルから差し引いた後、ＲＯＳ産生を１条件毎のビヒクル対照の蛍光パーセンテージで表す。ＲＯＳレベルを２０％超増加させる化合物を排除する。

Claims (29)

  1. 式Ｉの化合物、
    Figure 2021522327
     またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
    Ｘ１およびＸ２が、ＣまたはＮであり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方がＮであり、
    Ｚが、ＯまたはＳであり、
    Ｒ１が、水素またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、あるいは
    Ｒ２が、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（単環式もしくは二環式ヘテロアリール）、または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（４〜７員ヘテロシクロアルキル）であり、これらの各々が、Ｒ１１および０もしくは１つの置換基Ｒ１２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、あるいは
    Ｒ１とＲ２が連結されて、１個の炭素がＮ、Ｓ、またはＯによって任意に置き換えられる３〜７員環式環を形成し、
    Ｒ３が、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、もしくはＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、あるいは
    Ｒ３が、１つ以上の独立して選択されるＲ１１置換基で任意に置換される−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）であり、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の定義における各Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、前記Ｃ０−Ｃ４アルキル、前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、前記Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または前記Ｃ２−Ｃ８アルキニルが、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換され、
    Ｒ１０が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ０−Ｃ２アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）から選択され、
    Ｒ１１が、各出現において、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、ハロスルファニル、およびＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、Ｒ１１の定義における各Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、各Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルが、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換され、
    Ｒ１２が、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、および−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（３〜６員ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１３が、各出現において、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびフェニルから選択されるが、
    但し、
    （ｉ）Ｘ１およびＸ２が両方ともＮであり、ＺがＯであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３が水素である場合、Ｒ２が非置換フェニルではなく、
    Ｘ１およびＸ２が両方ともＮであり、ＺがＯであり、Ｒ１が水素である場合、
    （ｉ）Ｒ３が水素である場合に、Ｒ２が、ナフチル、３，４−ジ−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、または３−Ｃｌ，４−メチル−フェニルではなく、
    （ｉｉ）Ｒ３がメチルである場合に、Ｒ２が４−ニトロ−フェニルではなく、
    （ｉｉｉ）Ｒ３がナフチルである場合に、Ｒ２が３，４−ジ−クロロ−フェニルではなく、
    （ｉｖ）Ｒ３が３，４−ジ−クロロ−フェニルである場合に、Ｒ２が３，４−ジ−クロロ−フェニルではないことを条件とする、化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. ＺがＯであり、Ｘ１およびＸ２が両方とも窒素である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. ＺがＯであり、Ｘ１およびＸ２の一方が窒素であり、他方が炭素である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ１が水素または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ１が水素である、請求項４に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、各Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、前記Ｃ０−Ｃ４アルキル、前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、前記Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または前記Ｃ２−Ｃ８アルキニルが、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、およびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ２が、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（単環式もしくは二環式ヘテロアリール）、または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（４〜７員ヘテロシクロアルキル）であり、これらの各々が、Ｒ１１および０もしくは１つの置換基Ｒ１２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    各Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、前記Ｃ０−Ｃ４アルキル、前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、前記Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または前記Ｃ２−Ｃ８アルキニルが、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  9. Ｒ２が、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）であり、これらの各々が、Ｒ１１および０もしくは１つの置換基Ｒ１２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    Ｃ０−Ｃ４アルキルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、前記Ｃ０−Ｃ４アルキルが、Ｒ１３によって任意に置換される、請求項８に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｒ２が、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるＣ０−Ｃ２アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）である、請求項９に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｒ２が、アダマンタン−１−イルまたは−ＣＨ２（アダマンタン−１−イル）であり、これらの各々が、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ０−Ｃ２アルキル（モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ２ハロアルコキシで置換される、請求項９に記載の化合物またはその塩。
  12. Ｒ２が、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（フェニル）、ナフチル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、またはフルオレニルであり、これらの各々が、Ｒ１１および０もしくは１つの置換基Ｒ１２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    Ｃ０−Ｃ４アルキルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、前記Ｃ０−Ｃ４アルキルが、Ｒ１３によって任意に置換される、請求項９に記載の化合物またはその塩。
  13. Ｒ２が、Ｒ１１から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるフェニルである、請求項９に記載の化合物またはその塩。
  14. Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロスルファニル、およびＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるフェニルであり、Ｒ１１の定義における各Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、各Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルが、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される、請求項９に記載の化合物またはその塩。
  15. Ｒ２が、Ｒ１１および０もしくは１つの置換基Ｒ１２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される−Ｃ０−Ｃ４アルキル（フェニル）であり、
    Ｃ０−Ｃ４アルキルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、前記Ｃ０−Ｃ４アルキルが、Ｒ１３によって任意に置換され、
    Ｒ１２が、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（フェニル）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（フェニル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（３〜６員ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（３〜６員ヘテロアリール）から選択され、これらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項９に記載の化合物またはその塩。
  16. Ｒ３が水素である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  17. Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、
    Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、前記Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または前記Ｃ２−Ｃ８アルキニルが、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  18. Ｒ３が、ヒドロキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１７に記載の化合物またはその塩。
  19. Ｒ３が、１つ以上の独立して選択されるＲ１１置換基で任意に置換される−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  20. Ｘ１およびＸ２が、ＣまたはＮであり、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方がＮであり、
    Ｚが、Ｏであり、
    Ｒ１が、水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルであるか、あるいは
    Ｒ２が、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（架橋Ｃ７−Ｃ１２シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（単環式もしくは二環式ヘテロアリール）、または−Ｃ０−Ｃ４アルキル（４〜７員ヘテロシクロアルキル）であり、これらの各々が、Ｒ１１および０もしくは１つの置換基Ｒ１２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されるか、あるいは
    Ｒ３が、Ｈまたはヒドロキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２の定義における各Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、前記Ｃ０−Ｃ４アルキル、前記Ｃ１−Ｃ８アルキル、前記Ｃ２−Ｃ８アルケニル、または前記Ｃ２−Ｃ８アルキニルが、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換され、
    Ｒ１０が、各出現において、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ０−Ｃ２アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）から選択され、
    Ｒ１１が、各出現において、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、ハロスルファニル、およびＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、Ｒ１１の定義における各Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、およびＣ２−Ｃ８アルキニルにおいて、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−によって任意に置き換えられ、ここで、ｎが、０、１、または２であり、各Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルが、１つ以上の置換基Ｒ１３で任意に置換され、
    Ｒ１２が、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（アリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（５〜６員ヘテロアリール）、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（３〜６員ヘテロシクロアルキル）、および−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４アルキル（３〜６員ヘテロシクロアルキル）から選択され、これらの各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、−Ｃ０−Ｃ４アルキル（モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ）、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１３が、各出現において、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、オキソ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  21. Ｘ１およびＸ２が両方ともＮである、請求項２０に記載の化合物またはその塩。
  22. 前記化合物が、
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     である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  23. 医薬的に許容される担体と共に、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、医薬組成物。
  24. ミトコンドリア脱共役に応答する状態を治療するか、またはその状態を発症するリスクを減少させる方法であって、治療有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
  25. 前記ミトコンドリア脱共役に応答する状態が、肥満症、ＩＩ型糖尿病、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、多発性硬化症、がん、ハンチントン病、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、虚血再灌流傷害、心不全、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項２４に記載の方法。
  26. 患者におけるグルコース恒常性またはインスリン作用を調節する方法であって、治療有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または塩を前記患者に投与することを含む、方法。
  27. 患者における高脂血症、糖血症、グルコース耐性、インスリン感受性、脂肪症、インスリン抵抗性、肥満症、または糖尿病を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
  28. がんのリスクを有する患者におけるがんのリスクを減少させるための方法であって、治療有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
  29. 前記ミトコンドリア脱共役に応答する状態ががんであり、前記がんが、ｐ５３発現または活性障害を有するがん細胞を有するがん、Ｒａｓ変異を有するがん細胞を有するがん、ベータ−カテニン変異を有するがん細胞を有するがん、副腎皮質癌、黒色腫、原発性結腸癌、または肝臓への転移を有するがんである、請求項２４に記載の方法。
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