KR101481952B1 - 신경보호제로서의 유레아 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뇌에서 mPTP의 작용을 선택적으로 억제하여 미토콘드리아의 기능을 향상시키는 신경보호제로서 작용하여 중추신경계 질환의 치료 또는 예방제로 효과를 보이는 유레아 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약학조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 미토콘드리아에 작용하여 신경보호제로서 약학적 활성을 보이는 유레아 유도체 또는 이의 약제적으로 허용가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약학조성물에 관한 것이다.
알츠하이머병(Alzheimer's disease)은 대표적인 중추신경계 퇴행성 뇌질환으로 기억력, 사고력, 이해력, 계산력, 언어능력, 학습력 그리고 판단력이 점차 감소하여 환자가 치매에 이르게 되는 질병이다. 알츠하이머병의 호발 연령은 65세 이후이나 드물게 40~50대에서도 발생하며, 65세에서 85세 범위에서는 나이가 5세 증가할 때마다 발병률이 2배씩 증가하고, 85세 이상의 경우에는 거의 50%가 이 병에 걸린다고 알려져 있다. 더불어 과학의 발달로 점차 평균 수명이 증가함에 따라 알츠하이머병의 중요성이 두각되고 있다.
알츠하이머병은 매우 서서히 발병하여 점진적으로 진행되는 되는 경과가 특징이며, 일단 발병한다면 계속 진행되고 근본적인 치료법이 없으며 연령대별 정상군에 비해 평균 기대수명이 단축된다. 알츠하이머병 초기에는 의욕이 저하되고 기억력이 감소하며, 병이 점차 진행됨에 따라 언어기능, 인지기능의 이상 또는 성격변화, 초조행동, 우울증, 망상, 환각, 공격성 증가, 수면 장애 등의 정신행동 증상이 동반되고, 말기에는 경직, 보행 이상 등 혼자 일상생활을 할 수 없다가 결국에는 대사기능이 떨어져 죽음을 맞이하게 된다.
이러한 알츠하이머병의 정확한 병인은 아직 밝혀지지 않았으며, 베타 아밀로이드와 같은 신경 독성물질의 축적으로 인한 양측 측두엽의 기능저하로 시작되어 점차 신경세포 밖에 베타 아밀로이드가 쌓여 비정상적으로 뭉쳐있는 특징적인 단백질 덩어리인 노인성 반과 신경세포 안에 비정상적인 타우단백질이 실타래처럼 꼬여 있는 신경섬유매듭 등이 전반적인 뇌의 피질부로 확산되면서 병이 진행된다고 보고되었다. 신경 독성물질인 베타 아밀로이드는 세포막을 관통해 있는 아밀로이드 전구체 단백질이 잘려 36-42개의 아미노산을 포함하는 단백질로써 이러한 베타 아밀로이드는 매우 독성이 있어 적은 양이라도 신경세포들에 손상을 주는 것으로 알려져 있다. 이와 같은 베타 아밀로이드의 독성은 미토콘드리아의 손상과 관계가 있다.
미토콘드리아는 산화적 인산화를 통해 ATP (adenosine triphosphate)를 생산하는 세포소기관으로 이의 기능의 변형은 알츠하이머병, 당뇨병, 파킨슨병, 허혈성질환, 헌팅톤병, 정신분열증 등과 같은 질환의 직접 또는 간접적인 원인이 되고 있다. 수용성 베타 아밀로이드는 미토콘드리아에 자리를 잡고 활성화 산소 (수퍼오사이드, 퍼옥시나이트라이트, 하이드록시 라디칼, 과산화소수 등)의 과다 생산을 초래하며 호흡과 ATP 생산을 방해하여 미토콘드리아의 구조에 손상을 주는 것으로 알려져 있다. 미토콘드리아에 대한 베타 아밀로이드의 독성은 세포 내 칼슘의 항상성과 그 신호 전달의 붕괴로 인한 것으로 알려졌으며, 비정상적으로 높은 세포 내 칼슘 농도와 칼슘 신호 기작의 조절 이상은 베타 아밀로이드 플라크 주변의 신경 세포에서 관찰되었다고 보고되었다. 또한 베타 아밀로이드 중합체는 신경 세포에서 대량의 칼슘 유입을 유도하여 미토콘드리아의 칼슘 과부하의 원인이 되고, 궁극적으로 신경 세포의 사멸을 유도한다 [Kroemer et al., FASEB J. 9:1277-87, 1995], [Newmeyer et al., Cell 70:353-64, 1994]. 미토콘드리아의 과부하는 미토콘드리아의 내부 막에 발현된 채널인 mPTP를 개방시켜 미토콘드리아의 작용과 구조를 붕괴시키며, mPTP의 작용을 억제함으로 치매 생쥐모델에서 인지 결합을 향상시키는데 성공하였다고 보고되었다 [Nat. Med. 2008, 1097-1105]. 이러한 연구를 통해 미토콘드리아에 베타 아밀로이드의 축적은 알츠하이머병의 동물모델에서의 미토콘드리아 기능장애와 밀접한 관계가 있다고 증명이 되었으나, 아직까지는 알츠하이머병에서의 미토콘드리아 기능장애를 예방하거나 치료하는 치료법은 개발되지 않은 상황이다.
본 발명이 이루고자하는 첫 번째 기술적 과제는, mPTP의 작용을 선택적으로 억제하여 미토콘드리아의 기능을 향상시켜 신경보호제로서 약학적 활성을 보이는 유레아 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 두 번째 기술적 과제는 상기 유레아 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 세 번째 기술적 과제는, 상기 유레아 유도체 또는 이의 약제적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 약학조성물을 제공하는 것이다.
상술한 첫 번째 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표현되는 유레아 유도체를 제공한다:
<화학식 1>
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4, R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 제 1 알킬기 또는 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 알콕시기일 수 있으며,
X는 탄소 또는 질소이며,
Y는 산소 또는 황이며,
R6는 탄소 수 1 내지 8개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 탄소사슬을 포함하는 제 2 알킬기, 페닐기, 벤질기, 토릴기, 나프틸기, 아다만틸기, 피페라질기, 메틸피페라질기, 에틸피페라질기, 에틸메틸피페라질기, 피롤리딜기, 피페리딜기, 할로페닐기, 디할로페닐기, 할로벤질기, 디할로벤질기, 트리할로메틸페닐기 또는 상기 제 2 알킬기의 하나 이상의 수조가 할로겐으로 치환된 제 3 알킬기일 수 있다.
상기 두 번째 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물과 아이소시아네이트 화합물 또는 아이소티오시아네이트 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 유레아 유도체의 제조방법을 제공한다:
<화학식 2>
<화학식 1>
상기 화학식 1, 2에서,
R1, R2, R3, R4, R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 제 1 알킬기 또는 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 알콕시기일 수 있으며,
X는 탄소 또는 질소이며,
Y는 산소 또는 황이며,
R6는 탄소 수 1 내지 8개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 탄소사슬을 포함하는 제 2 알킬기, 페닐기, 벤질기, 토릴기, 나프틸기, 아다만틸기, 피페라질기, 메틸피페라질기, 에틸피페라질기, 에틸메틸피페라질기, 피롤리딜기, 피페리딜기, 할로페닐기, 디할로페닐기, 할로벤질기, 디할로벤질기, 트리할로메틸페닐기 또는 상기 제 2 알킬기의 하나 이상의 수조가 할로겐으로 치환된 제 3 알킬기일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물과 벤질할라이드 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
<화학식 3>
상기 화학식 3에서,
X는 탄소 또는 질소이다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물과 벤질알콜 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
<화학식 4>
상기 화학식 4에서,
X는 탄소 또는 질소이다.
또한, 본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 하기 화학식 5의 화합물과 벤질할라이드 화합물 또는 벤질알콜 화합물을 반응시켜 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 유레아 유도체의 제조방법을 제공한다:
<화학식 5>
상기 화학식 5에서,
X는 탄소 또는 질소이며,
Y는 산소 또는 황이며,
R6는 탄소 수 1 내지 8개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 탄소사슬을 포함하는 제 2 알킬기, 페닐기, 벤질기, 토릴기, 나프틸기, 아다만틸기, 피페라질기, 메틸피페라질기, 에틸피페라질기, 에틸메틸피페라질기, 피롤리딜기, 피페리딜기, 할로페닐기, 디할로페닐기, 할로벤질기, 디할로벤질기, 트리할로메틸페닐기 또는 상기 제 2 알킬기의 하나 이상의 수조가 할로겐으로 치환된 제 3 알킬기일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물과 아이소시아네이트 화합물 또는 아이소티오시아네이트 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
<화학식 3>
상기 화학식 3에서,
X는 탄소 또는 질소이다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물을 탈벤질화 시킴으로써 제조될 수 있다:
<화학식 6>
상기 화학식 6에서,
X는 탄소 또는 질소이며,
Y는 산소 또는 황이며,
R6는 탄소 수 1 내지 8개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 탄소사슬을 포함하는 제 2 알킬기, 페닐기, 벤질기, 토릴기, 나프틸기, 아다만틸기, 피페라질기, 메틸피페라질기, 에틸피페라질기, 에틸메틸피페라질기, 피롤리딜기, 피페리딜기, 할로페닐기, 디할로페닐기, 할로벤질기, 디할로벤질기, 트리할로메틸페닐기 또는 상기 제 2 알킬기의 하나 이상의 수조가 할로겐으로 치환된 제 3 알킬기일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 6의 화합물은 하기 화학식 7의 화합물과 아이소시아네이트 화합물 또는 아이소티오시아네이트 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
<화학식 7>
상기 화학식 7에서,
X는 탄소 또는 질소이다.
상기 세 번째 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 유레아 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 유레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 뇌에서 mPTP의 작용을 선택적으로 억제하여 미토콘드리아의 기능을 향상시키는 신경보호제로써 우수한 활성을 나타내며, 알츠하이머병의 치료 또는 예방제로 효과를 보인다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표현되는 유레아 유도체를 제공한다:
<화학식 1>
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4, R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 제 1 알킬기 또는 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 알콕시기일 수 있으며,
X는 탄소 또는 질소이며,
Y는 산소 또는 황이며,
R6는 탄소 수 1 내지 8개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 탄소사슬을 포함하는 제 2 알킬기, 페닐기, 벤질기, 토릴기, 나프틸기, 아다만틸기, 피페라질기, 메틸피페라질기, 에틸피페라질기, 에틸메틸피페라질기, 피롤리딜기, 피페리딜기, 할로페닐기, 디할로페닐기, 할로벤질기, 디할로벤질기, 트리할로메틸페닐기 또는 상기 제 2 알킬기의 하나 이상의 수조가 할로겐으로 치환된 제 3 알킬기일 수 있다.
상기 제 1 알킬기는 메틸, 에틸, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기로 구성된 군 중에서 선택되는 어느 하나 또는 그 이상일 수 있으며, 상기 알콕시기는 메틸, 에틸, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기로 구성된 군 중에서 선택된 알킬기가 산소에 연결된 알콕시기일 수 있으나 이에 한정되지는 않고,
상기 제 2 알킬기는 메틸, 에틸, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 트리메틸펜틸기, 2,4,4-트리메틸펜틸기로 구성된 군 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
특히, 바람직한 상기 화학식 1로 표시되는 유레아 화합물을 예시하면 다음과 같다.
화합물 1: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
화합물 2: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
화합물 3: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3,4-다이클로로페닐) 유레아;
화합물 4: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-벤질 유레아;
화합물 5: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-페닐 유레아;
화합물 6: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
화합물 7: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
화합물 8: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 유레아;
화합물 9: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
화합물 10: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
화합물 11: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3,4-다이클로로페닐) 유레아;
화합물 12: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-벤질 유레아;
화합물 13: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-페닐 유레아;
화합물 14: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
화합물 15: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
화합물 16: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 유레아;
화합물 17: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
화합물 18: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
화합물 19: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3,4-다이클로로페닐) 유레아;
화합물 20: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 21: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 유레아;
화합물 22: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
화합물 23: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
화합물 24: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
화합물 25: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3,4-다이클로로페닐) 유레아;
화합물 26: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-벤질 유레아;
화합물 27: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-페닐 유레아;
화합물 28: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
화합물 29: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 30: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 유레아;
화합물 31: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
화합물 32: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
화합물 33: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
화합물 34: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3,4-다이클로로페닐) 유레아;
화합물 35: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-벤질 유레아;
화합물 36: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-페닐 유레아;
화합물 37: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
화합물 38: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 39: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 유레아;
화합물 40: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
화합물 41: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
화합물 42: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
화합물 43: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3,4-다이클로로페닐) 유레아;
화합물 44: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
화합물 45: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 46: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 유레아;
화합물 47: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
화합물 48: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
화합물 49: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
화합물 50: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
화합물 51: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
화합물 52: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
화합물 53: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
화합물 54: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
화합물 55: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
화합물 56: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
화합물 57: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
화합물 58: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
화합물 59: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
화합물 60: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
화합물 61: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
화합물 62: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
화합물 63: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
화합물 64: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
화합물 65: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
화합물 66: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
화합물 67: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
화합물 68: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
화합물 69: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
화합물 70: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
화합물 71: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
화합물 72: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
화합물 73: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
화합물 74: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
화합물 75: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
화합물 76: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
화합물 77: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
화합물 78: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(피페라진-1일)에틸) 유레아;
화합물 79: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
화합물 80: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
화합물 81: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(피페라진-1일)에틸) 유레아;
화합물 82: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
화합물 83: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
화합물 84: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
화합물 85: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(피페라진-1일)에틸) 유레아;
화합물 86: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
화합물 87: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
화합물 88: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(피페라진-1일)에틸) 유레아;
화합물 89: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
화합물 90: 1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
화합물 91: 1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
화합물 92: 1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3,4-다이틀로로페닐) 유레아;
화합물 93: 1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-벤질 유레아;
화합물 94: 1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-페닐 유레아;
화합물 95: 1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 96: 1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
화합물 97: 1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
화합물 98: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
화합물 99: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
화합물 100: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3,4-다이틀로로페닐) 유레아;
화합물 101: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-벤질 유레아;
화합물 102: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-페닐 유레아;
화합물 103: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 104: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
화합물 105: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
화합물 106: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
화합물 107: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
화합물 108: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3,4-다이클로로페닐) 유레아;
화합물 109: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
화합물 110: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
화합물 111: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 유레아;
화합물 112: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
화합물 113: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
화합물 114: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3,4-다이틀로로페닐) 유레아;
화합물 115: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-벤질 유레아;
화합물 116: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-페닐 유레아;
화합물 117: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 118: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
화합물 119: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
화합물 120: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
화합물 121: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
화합물 122: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3,4-다이틀로로페닐) 유레아;
화합물 123: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-벤질 유레아;
화합물 124: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-페닐 유레아;
화합물 125: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 126: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
화합물 127: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
화합물 128: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
화합물 129: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
화합물 130: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3,4-다이클로로페닐) 유레아;
화합물 131: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
화합물 132: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
화합물 133: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 유레아;
화합물 134: 1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
화합물 135: 1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
화합물 136: 1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
화합물 137: 1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
화합물 138: 1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
화합물 139: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
화합물 140: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
화합물 141: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
화합물 142: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
화합물 143: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
화합물 144: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
화합물 145: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
화합물 146: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
화합물 147: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
화합물 148: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
화합물 149: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
화합물 150: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
화합물 151: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
화합물 152: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
화합물 153: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
화합물 154: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
화합물 155: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
화합물 156: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
화합물 157: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
화합물 158: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
화합물 159: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
화합물 160: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
화합물 161: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
화합물 162: 1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
화합물 163: 1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
화합물 164: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
화합물 165: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
화합물 166: 1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
화합물 167: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
화합물 168: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(피페라진-1-일)에틸) 유레아;
화합물 169: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
화합물 170: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
화합물 171: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(피페라진-1-일)에틸) 유레아;
화합물 172: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
화합물 173: 1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
화합물 174: 1-(3-(2-니트로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 175: 1-(3-(3-니트로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 176: 1-(3-(4-니트로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 177: 1-(3-(2-메틸벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 178: 1-(3-(3-메틸벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 179: 1-(3-(3-메톡시벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 180: 1-(3-(2-플루오로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 181: 1-(3-(3-플루오로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 182: 1-(3-(4-플루오로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 183: 1-(3-(4-메틸벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 184: 1-(3-(4-메톡시벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 185: 1-(3-(2-메톡시벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 186: 1-(3-(2,4-다이메톡시벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 187: 1-(3-(3,4-다이메톡시벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
화합물 188: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 티오유레아;
화합물 189: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-이소프로필 티오유레아;
화합물 190: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 티오유레아;
화합물 191: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-벤질 티오유레아;
화합물 192: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-ρ-톨릴 티오유레아;
화합물 193: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 티오유레아;
화합물 194: 1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 티오유레아;
화합물 195: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 티오유레아;
화합물 196: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-이소프로필 티오유레아;
화합물 197: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 티오유레아;
화합물 198: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-벤질 티오유레아;
화합물 199: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-ρ-톨릴 티오유레아;
화합물 200: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 티오유레아;
화합물 201: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 티오유레아;
화합물 202: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 티오유레아;
화합물 203: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-이소프로필 티오유레아;
화합물 204: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 티오유레아;
화합물 205: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-ρ-톨릴 티오유레아;
화합물 206: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 티오유레아;
화합물 207: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 티오유레아;
화합물 208: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 티오유레아;
화합물 209: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-이소프로필 티오유레아;
화합물 210: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 티오유레아;
화합물 211: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-ρ-톨릴 티오유레아;
화합물 212: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 티오유레아;
화합물 213: 1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 티오유레아;
화합물 214: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-이소프로필 티오유레아;
화합물 215: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 티오유레아;
화합물 216: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-벤질 티오유레아;
화합물 217: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-클로로페닐) 티오유레아;
화합물 218: 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-ρ-톨릴 티오유레아;
화합물 219: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-이소프로필 티오유레아;
화합물 220: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-벤질 티오유레아;
화합물 221: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-클로로페닐) 티오유레아;
화합물 222: 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-ρ-톨릴 티오유레아;
또한, 본 발명은 상기 두 번째 기술적 과제를 달성하기 위하여,
하기 화학식 2의 화합물과 아이소시아네이트 화합물 또는 아이소티오시아네이트 화합물을 유기용매 하에서 가열 환류 반응시킴으로써 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 유레아 유도체의 제조방법을 제공한다:
<화학식 2>
<화학식 1>
상기 화학식 1 또는 2에서,
R1, R2, R3, R4, R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 제 1 알킬기 또는 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 알콕시기일 수 있으며,
X는 탄소 또는 질소이며,
Y는 산소 또는 황이며,
R6는 탄소 수 1 내지 8개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 탄소사슬을 포함하는 제 2 알킬기, 페닐기, 벤질기, 토릴기, 나프틸기, 아다만틸기, 피페라질기, 메틸피페라질기, 에틸피페라질기, 에틸메틸피페라질기, 피롤리딜기, 피페리딜기, 할로페닐기, 디할로페닐기, 할로벤질기, 디할로벤질기, 트리할로메틸페닐기 또는 상기 제 2 알킬기의 하나 이상의 수조가 할로겐으로 치환된 제 3 알킬기일 수 있다.
상기 아이소시아네이트 화합물은 메틸아이소시아네이트, 에틸아이소시아네이트, 프로필아이소시아네이트, 부틸아이소시아네이트, 아이소부틸아이소시아네이트, 2-클로로에틸아이소시아네이트, 트리메틸펜틸아이소시아네이트, 2,4,4-트리메틸펜탄-2-아이소시아네이트, 페닐아이소시아네이트, 할로페닐아이소시아네이트, 디할로페닐아이소시아네이트, 토릴아이소시아네이트, 4-트리플루오로메틸페틸아이소시아네이트, 나프틸아이소시아네이트, 벤질아이소시아네이트, 아다만틸아이소시아네이트, 시클로펜틸아이소시아네이트, 시클로헥실아이소시아네이트, 시클로헵틸아이소시아네이트로 구성된 군 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 상기 아이소티오시아네이트 화합물은 메틸아이소티오시아네이트, 에틸아이소티오시아네이트, 프로필아이소티오시아네이트, 이소프로필아이소티오시아네이트, 부틸아이소티오시아네이트, tert-부틸아이소티오시아네이트, 페닐아이소티오시아네이트, 할로페닐아이소티오시아네이트, 디할로페닐아이소티오시아네이트, 토릴아이소티오시아네이트, 나프틸아이소티오시아네이트, 벤질아이소티오시아네이트로 구성된 군 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나 이에 한정되지는 않으며,
상기 유기용매는 N,N-디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 메틸렌클로라이드을 포함하는 군중에서 선택될 수 있으며, 테트라하이드로퓨란이 좀 더 바람직하나 이에 한정되지는 않는다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물은 상기 화학식 2의 화합물과 상기 2-클로로에틸아이소시아네이트의 반응으로 얻어진 화합물을 피페라진 화합물, 피페리딘 화합물, 피롤리딘 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나와 추가 반응시켜 제조된 화합물일 수 있으며,
상기 피페라진 화합물은 피페라진, 메틸피페라진, 에틸피페라진, 에틸메틸피페라진 일 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물과 벤질할라이드 화합물을 촉매, 염기 조건 하에서 유기용매에 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
<화학식 3>
상기 화학식 3에서,
X는 탄소 또는 질소이다.
상기 촉매는 테트라부틸 암모늄 브로마이드(TBAB) 내지 테트라부틸 포스포튬 브로마이드 (TBPB)를 사용할 수 있으며, 상기 염기는 수산화나트륨 수용액 내지 수산화칼륨 수용액을 사용할 수 있고, 상기 유기용매는 N,N-디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 메틸렌클로라이드을 포함하는 군중에서 선택될 수 있으며, 메틸렌클로라이드이 좀 더 바람직하나 이에 한정되지는 않는다.
한편, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물과 벤질알콜 화합물을 수소화나트륨를 사용하여 유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합용액 하에서 가열 환류반응시킴으로써 제조될 수 있다:
<화학식 4>
상기 화학식 4에서,
X는 탄소 또는 질소이다.
상기 유기 용매는 N,N-디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란을 포함하는 군중에서 선택될 수 있으며, N,N-디메틸포름아마이드가 좀 더 바람직하나 이에 한정되지는 않는다.
참고로, 하기 반응식 1에는 화합물 3 또는 4로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 예시적인 개략 반응도를 나타내었다.
<반응식 1>
상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3, R4, R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 제 1 알킬기 또는 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 알콕시기일 수 있으며,
X는 탄소 또는 질소이며,
Y는 산소 또는 황이며,
R6는 탄소 수 1 내지 8개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 탄소사슬을 포함하는 제 2 알킬기, 페닐기, 벤질기, 토릴기, 나프틸기, 아다만틸기, 피페라질기, 메틸피페라질기, 에틸피페라질기, 에틸메틸피페라질기, 피롤리딜기, 피페리딜기, 할로페닐기, 디할로페닐기, 할로벤질기, 디할로벤질기, 트리할로메틸페닐기 또는 상기 제 2 알킬기의 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 제 3 알킬기일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물과 벤질할라이드 화합물 또는 벤질알콜 화합물을 유기용매 하에서 반응시킴으로써 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 유레아 유도체의 제조방법을 제공한다:
<화학식 5>
<화학식 1>
상기 화학식 1 또는 5에서,
R1, R2, R3, R4, R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 제 1 알킬기 또는 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 알콕시기일 수 있으며,
X는 탄소 또는 질소이며,
Y는 산소 또는 황이며,
R6는 탄소 수 1 내지 8개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 탄소사슬을 포함하는 제 2 알킬기, 페닐기, 벤질기, 토릴기, 나프틸기, 아다만틸기, 피페라질기, 메틸피페라질기, 에틸피페라질기, 에틸메틸피페라질기, 피롤리딜기, 피페리딜기, 할로페닐기, 디할로페닐기, 할로벤질기, 디할로벤질기, 트리할로메틸페닐기 또는 상기 제 2 알킬기의 하나 이상의 수조가 할로겐으로 치환된 제 3 알킬기일 수 있다.
상기 벤질할라이드 화합물은 벤질할라이드, 니트로벤질할라이드, 할로벤질할라이드, 메틸벤질할라이드, 에틸벤질할라이드, 프로필벤질할라이드, 메톡시벤질할라이드, 디메톡시벤질할라이드로 구성된 군 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 상기 벤질알콜 화합물는 벤질알콜, 니트로벤질 알콜, 할로벤질알콜, 메틸벤질알콜, 에틸벤질알콜, 프로필벤질알콜, 메톡시벤질알콜, 디메톡시벤질알콜로 구성된 군 중에서 선택되는 어느 하나 일 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 유기용매는 아세토니트릴, 디메틸포름알데하이드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르로 구성된 군 중에서 선택되는 어느 하나 일 수 있으나 이에 한정되지 않으며,
상기 화학식 5의 화합물과 벤질할라이드 화합물의 반응에 사용되는 촉매는 테트라헵틸암모늄 브로마이드(THAB), 테트라부틸암모늄 아이오다이드(TBAI)일 수 있으며, 상기 반응에 사용되는 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘으로 구성된 군 중에서 선택된 어느 하나 일 수 있으며, 상기 반응은 10 내지 90 ℃ 범위에서 수행될 수 있으나, 20 내지 30 ℃ 범위가 바람직하며, 반응은 3 내지 24시간 동안 이루어질 수 있으나, 8 내지 12시간인 것이 좀더 바람직하고,
상기 화학식 5의 화합물과 벤질알콜 화합물의 반응은 디이소프로필아조디카복실레이트, 디에틸아조디카복실레이트, 트리페닐포스핀을 이용한 미츠노부 반응을 사용할 수 있으나 이에 한정되지는 않으며, 상기 반응은 10 내지 40 ℃ 범위에서 수행될 수 있으나, 20 내지 30 ℃ 범위가 바람직하며, 반응은 3 내지 24시간 동안 이루어질 수 있으나, 8 내지 12시간인 것이 좀더 바람직하다.
또한, 상기 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물과 아이소시아네이트 화합물 또는 아이소티오시아네이트 화합물을 유기용매 하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
<화학식 3>
상기 화학식 3에서,
X는 탄소 또는 질소이다.
상기 유기용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드으로 구성된 군중에서 선택될 수 있으며, 아세토니트릴이 좀더 바람직하나 이에 한정되지는 않으며, 상기 반응은 50 내지 100 ℃ 범위에서 수행될 수 있으며, 반응은 3 내지 24시간 동안 이루어질 수 있으나, 7 내지 10시간인 것이 좀더 바람직하다.
또한, 상기 화학식 5의 화합물은 상기 화학식 6의 화합물을 수소 1기압 하에서, Pd(OH)2를 사용하여 탈벤질화시켜 제조될 수 있다:
<화학식 6>
상기 화학식 6에서,
X는 탄소 또는 질소이며,
Y는 산소 또는 황이며,
R6는 탄소 수 1 내지 8개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 탄소사슬을 포함하는 제 2 알킬기, 페닐기, 벤질기, 토릴기, 나프틸기, 아다만틸기, 피페라질기, 메틸피페라질기, 에틸피페라질기, 에틸메틸피페라질기, 피롤리딜기, 피페리딜기, 할로페닐기, 디할로페닐기, 할로벤질기, 디할로벤질기, 트리할로메틸페닐기 또는 상기 제 2 알킬기의 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 제 3 알킬기일 수 있다.
상기 반응은 10 내지 40 ℃ 범위에서 수행될 수 있으나, 20 내지 30 ℃ 범위가 바람직하며, 반응은 3 내지 24시간 동안 이루어질 수 있으나, 4 내지 8시간인 것이 좀더 바람직하다.
또한, 상기 화학식 6의 화합물은 하기 화학식 7의 화합물과 아이소시아네이트 화합물 또는 아이소티오시아네이트 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
<화학식 7>
상기 화학식 7에서,
X는 탄소 또는 질소이다.
참고로, 하기 반응식 2 에는 화학식 3 또는 7의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 예시적인 개략 반응도를 나타내었다.
<반응식 2>
상기 반응식 2에서,
R1, R2, R3, R4, R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 제 1 알킬기 또는 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 알콕시기일 수 있으며,
X는 탄소 또는 질소이며,
Y는 산소 또는 황이며,
R6는 탄소 수 1 내지 8개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 탄소사슬을 포함하는 제 2 알킬기, 페닐기, 벤질기, 토릴기, 나프틸기, 아다만틸기, 피페라질기, 메틸피페라질기, 에틸피페라질기, 에틸메틸피페라질기, 피롤리딜기, 피페리딜기, 할로페닐기, 디할로페닐기, 할로벤질기, 디할로벤질기, 트리할로메틸페닐기 또는 상기 제 2 알킬기의 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 제 3 알킬기일 수 있다.
본 발명은 상기 세 번째 기술적 과제를 달성하기 위하여,
상기 화학식 1로 표시되는 유레아 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 약학조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 유레아 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염에 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여용은 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있으며, 비경구투여용은 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 mPTP의 작용을 선택적으로 억제하여 미토콘드리아의 기능을 향상시키는 신경보호제로써 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 또는 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 뇌신경질환 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있으며, 상기 뇌신경질환은 알츠하이머병일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예
.
유레아
유도체의 합성
실시예
1.1. 3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-아민
플라스크에 수산화나트륨 (6g, 0.150 mol)을 물 (10 mL)와 메틸렌클로라이드 (15 mL)에 녹인 후, 2-아미노-3-히드록시 피리딘을 조금씩 적가한 뒤 교반 시키고, 테트라브로모암모늄브로마이드 (156 mg, 0.48 mmol)을 추가하여 15분 동안 상온에서 교반 시킨다. 교반 시키고 있는 반응물에 메틸렌클로라이드 (10 mL)에 녹인 3-플루오르 벤질 브로마이드 용액을 상온에서 천천히 적가한 뒤, 상온에서 20 시간 동안 교반한다. 반응 종결 후, 유기층과 물층을 분리한 뒤, 물 층을 메틸렌클로라이드으로 추출하여 준다. 유기층을 모두 합쳐서 황산나트륨으로 건조 후 감압 여과하여 감압 농축한다. 잔여물을 컬럼크로마토그래피법 (초산에틸/노르말헥산 =1/2)으로 분리 정제하여 목적화합물을 70.1 %의 수율로 2.46 g 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.68 (2H, brs, NH2), 5.06 (2H, s, OCH2Ph), 6.59 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 6.93 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.02-7.05 (1H, m, Ph), 7.13 (1H, dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, Ph), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.33-7.39 (1H, m, Ph), 7.69 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py)
실시예
1.2. 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-
플루오르페닐
)
유
레아
3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-아민 (150 mg, 0.69 mmol)과 2-플루오르 아이소시아네이트 (930 μL, 0.82 mmol)를 테트라하이드로퓨란(0.25 M)에 녹인 후 5시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 종결 후, 용매를 감압 농축하고, 잔여물을 디에틸에테르로 씻어준 뒤, 감압 여과하여 71.65%의 수율로 목적화합물 175 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.13 (2H, s, OCH2Ph), 6.88 (1H, dd, J1 = 5.09 Hz, J2 = 8.02 Hz, Py), 7.00-7.02 (1H, m, Ph), 7.06-7.11 (5H, m, Py+Ph), 7.14 (1H, d, J = 7.92 Hz, Ph), 7.54 (1H, s, NH), 7.90 (1H, dd, J1 = 1.24 Hz, J2 = 5.09 Hz, Py), 8.30-8.35 (1H, m, Ph), 12.20 (1H, s, NH)
이하, 하기 화합물 1 내지 47을 상기 실시예와 유사한 방법으로 수행하여 얻었으며, 이들 화합물의 분석결과는 다음과 같다:
화합물 1: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.13 (2H, s, OCH2Ph), 6.88 (1H, dd, J1 = 5.09 Hz, J2 = 8.02 Hz, Py), 6.99-7.01 (1H, m, Ph), 7.07-7.16 (2H, m, Py+Ph), 7.38-7.43 (5H, m, Ph), 7.56 (1H, s, NH), 7.88 (1H, dd, J1 = 1.19 Hz, J2 = 5.09 Hz, Py), 8.30-8.35 (1H, m, Ph), 12.22 (1H, s, NH)
화합물 2: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.13 (2H, s, OCH2Ph), 6.74-6.77 (1H, m, Ph), 6.89 (1H, dd, J1 = 5.10 Hz, J2 = 8.02 Hz, Py), 7.15 (1H, dd, J1 = 1.12 Hz, J2 = 8.02 Hz, Py), 7.38-7.43 (5H, m, Ph), 7.27 (1H, s, NH), 7.5-7.55 (2H, m, Ph), 7.86 (1H, dd, J1 = 1.12 Hz, J2 = 5.10 Hz, Py), 12.0 (1H, s, NH)
화합물 3: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3,4-
다이클로로페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.13 (2H, s, OCH2Ph), 6.91 (1H, dd, J1 = 5.13 Hz, J2 = 8.03 Hz, Py), 7.17 (1H, dd, J1 = 1.23 Hz, J2 = 8.03 Hz, Py), 7.36 (1H, d, J = 8.76 Hz, Ph), 7.38-7.42 (5H, m, Ph), 7.47 (1H, dd, J1 = 2.45 Hz, J2 = 8.76 Hz, Ph), 7.54 (1H, s, NH), 7.80 (1H, d, J = 2.45 Hz, Ph), 7.86 (1H, dd, J1 = 1.23 Hz, J2 = 5.13 Hz, Py), 12.04 (1H, s, NH)
화합물 4: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-벤질
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.62 (2H, d, J = 5.76 Hz, OCH2Ph), 5.10 (2H, s, OCH2Ph), 6.79 (1H, dd, J1 = 5.12 Hz, J2 = 7.99 Hz, Py), 7.09 (1H, dd, J1 = 1.33 Hz, J2 = 7.99 Hz, Py), 7.23-7.41 (10H, m, 2Ph), 7.48 (1H, s, NH), 7.72( 1H, dd, J1 = 1.33 Hz, J2 = 5.12 Hz, Py), 9.22 (1H, s, NH)
화합물 5: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
페닐
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.13 (2H, s, OCH2Ph), 6.87 (1H, dd, J1 = 5.10 Hz, J2 = 8.01 Hz, Py), 7.05-7.09 (1H, m, Ph), 7.14 (1H, dd, J1 = 1.27 Hz, J2 = 8.01 Hz, Py), 7.23-7.36 (2H, m, Ph), 7.38-7.42 (5H, m, Ph), 7.51 (1H, brs, NH), 7.59-7.62 (2H, m, Ph), 7.85 (1H, dd, J1 = 1.27 Hz, J2 = 5.10 Hz, Py), 11.85 (1H, s, NH)
화합물 6: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-ρ-
톨릴
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.32 (3H, s, CH3), 5.13 (2H, s, OCH2Ph), 6.86 (1H, dd, J1 = 5.09 Hz, J2 = 7.98 Hz, Py), 7.12-7.14 (3H, m, Ph+Py), 7.37-7.42 (5H, m, Ph), 7.47-7.50 (3H, m, Ph+NH), 7.84 (1H, dd, J1 = 1.26 Hz, J2 = 5.07 Hz, Py), 11.73 (1H, s, NH)
화합물 7: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.28 (2H, s, OCH2Ph), 7.08 (1H, dd, J1 = 5.05 Hz, J2 = 8.06 Hz, Py), 7.33-7.41 (3H, m, Ph+Py), 7.48 (2H, t, J = 7.89 Hz, Ph), 7.54-7.57 (4H, m, Ph), 7.63-7.67 (2H, m, Ph), 7.94 (1H, d, J = 7.74 Hz, Ph), 8.04 (1H, dd, J1 = 1.17 Hz, J2 = 5.05 Hz, Py), 8.14 (1H, d, J = 8.32 Hz, Ph), 8.18 (1H, d, J = 6.94 Hz, Ph), 8.34 (1H, s, NH), 12.40 (1H, s, NH)
화합물 8: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(4-(
트리플루오르메틸
)
페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.46 (2H, s, OCH2Ph), 7.39-7.47 (5H, m, Ph), 7.50 (1H, s, NH), 7.52 (1H, m, Py), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.77 (2H, dd, J1 = 3.2 Hz, J2 = 8.04 Hz, Py), 11.55 (1H, s, NH)
화합물 9: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.13 (2H, s, OCH2Ph), 6.88 (1H, dd, J1 = 5.09 Hz, J2 = 8.02 Hz, Py), 7.00-7.02 (1H, m, Ph), 7.06-7.11 (5H, m, Py+Ph), 7.14 (1H, d, J = 7.92 Hz, Ph), 7.54 (1H, s, NH), 7.90 (1H, dd, J1 = 1.24 Hz, J2 = 5.09 Hz, Py), 8.30-8.35 (1H, m, Ph), 12.20 (1H, s, NH)
화합물 10: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.13 (2H, s, OCH2Ph), 6.74-6.77 (1H, m, Ph), 6.89 (1H, dd, J1 = 5.10 Hz, J2 = 8.04 Hz, Py), 7.06-7.13 (3H, m, Py+Ph), 7.18 (1H, d, J = 7.74 Hz, Ph), 7.27-7.28 (2H, m, Ph), 7.37-7.41 (1H, m, Ph), 7.51 (1H, m, NH), 7.52-7.56 (1H, m, Ph), 7.87 (1H, dd, J1 = 1.22 Hz, J2 = 5.10 Hz, Py), 11.98 (1H, s, NH)
화합물 11: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3,4-
다이클로로페닐
) 유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.13 (2H, s, OCH2Ph), 6.91 (1H, dd, J1 = 5.13 Hz, J2 = 8.02 Hz, Py), 7.08-7.11 (2H, m, Ph), 7.13 (1H, dd, J1 = 1.22 Hz, J2 = 5.10 Hz, Py), 7.18 (1H, d, J = 7.82 Hz, Ph), 7.36-7.40 (2H, m, Ph), 7.47 (1H, dd, J1 = 2.47 Hz, J2 = 8.75 Hz, Ph), 7.52 (1H, s, NH), 7.80 (1H, d, J = 2.47 Hz, Ph), 7.87 (1H, dd, J1 = 1.26 Hz, J2 = 5.13 Hz, Py), 12.01 (1H, s, NH)
화합물 12: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-벤질
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.62 (2H, d, J = 5.84 Hz, OCH2Ph), 5.09 (2H, s, OCH2Ph), 6.79 (1H, dd, J1 = 5.10 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.05 (1H, dd, J1 = 1.30 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.07-7.10 (2H, m, Ph), 7.17 (1H, s, NH), 7.31-7.39 (5H, m, Ph), 7.45 (1H, s, NH), 7.74 (1H, dd, J1 = 1.30 Hz, J2 = 5.10 Hz, Py), 9.90 (1H, s, NH)
화합물 13: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
페닐
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.12 (2H, s, OCH2Ph), 6.87 (1H, dd, J1 = 5.08 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.06-7.12 (4H, m, Ph+Py), 7.19 (1H, d, J = 7.65 Hz, Py), 7.32-7.42 (3H, m, Ph), 7.49 (1H, brs, NH), 7.61 (2H, d, J = 7.53 Hz, Ph), 7.86 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 5.08 Hz, Py), 11.82 (1H, s, NH)
화합물 14: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-ρ-
톨릴
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.32 (3H, s, CH3), 5.12 (2H, s, OCH2Ph), 6.86 (1H, dd, J1 = 5.12 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.08-7.09 (3H, m, Ph+Py), 7.12 (2H, m, Ph), 7.18 (1H, m, Ph), 7.37-7.39 (1H, m, Ph), 7.48 (3H, m, Ph+NH), 7.86 (1H, dd, J1 = 1.28 Hz, J2 = 5.12 Hz, Py), 11.71 (1H, s, NH)
화합물 15: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.32 (2H, s, OCH2Ph), 7.11 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.16-7.21 (1H, m, Ph), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.45 (1H, dd, J1 = 6.0 Hz, J2= 8.0 Hz, Ph), 7.47-7.60 (4H, m, Ph), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 8.06 (1H, d, J = 4.8 Hz, Py), 8.17 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 8.22 (1H, d, J = 7.6 Hz, Ph), 8.58 (1H, s, NH), 12.45 (1H, s, NH)
화합물 16: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(4-(
트리플루오르메
틸)
페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.29 (2H, s, OCH2Ph), 6.92 (1H, dd, J1 = 5.5 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.06-7.15 (3H, m, Ph+Py), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz, Ph), 7.37-7.42 (1H, m, Ph), 7.55 (1H, s, NH), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.89 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 12.13 (1H, s, NH)
화합물 17: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.09 (2H, s, OCH2Ph), 6.90 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, Py), 7.00-7.03 (1H, m, Ph), 7.07-7.16 (5H, m, Ph+ Py), 7.37-7.41 (2H, m, Ph), 7.52 (1H, s, NH), 7.90 (1H, dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 8.30-8.34 (1H, m, Ph), 12.20 (1H, s, NH)
화합물 18: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.09 (2H, s, OCH2Ph), 6.74-6.78 (1H, m, Ph), 6.89 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.09-7.16 (3H, m, Ph+Py), 7.25-7.27 (2H, m, Ph), 7.37-7.40 (2H, m, Ph), 7.49 (1H, s, NH), 7.51-7.55 (1H, m, Ph), 7.86 (1H, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.6 Hz, Py), 11.98 (1H, s, NH)
화합물 19: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3,4-
다이클로로페닐
) 유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.09 (2H, s, OCH2Ph), 6.92 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.09-7.17 (3H, m, Ph+Py), 7.32-7.40 (4H, m, Ph), 7.47 (1H, dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, Ph), 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz, Ph), 7.87 (1H, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 12.01 (1H, s, NH)
화합물 20: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.09 (2H, s, OCH2Ph), 6.90 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, Py), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz, Py). 7.09-7.16 (3H, m, Ph), 7.22-7.26 (1H, m, Ph), 7.37-7.40 (2H, m, Ph), 7.48-7.50 (2H, m, Ph), 7.67 (1H, s, NH), 7.87 (1H, d, J = 4.8 Hz, Py), 11.96 (1H, s, NH)
화합물 21: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(4-(
트리플루오르메
틸)
페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.10 (2H, s, OCH2Ph), 6.90 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.12 (2H, t, J = 8.8 Hz, Ph), 7.17 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, Py), 7.37-7.41 (2H, m, Ph), 7.53 (1H, s, NH), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.88 (1H, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.6 Hz, Py), 12.13 (1H, s, NH)
화합물 22: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.12 (2H, s, OCH2Ph), 6.93 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.13 (2H, t, J = 8.4 Hz, Ph), 7.16 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.39-7.43 (2H, m, Ph), 7.49-7.56 (3H, m, Ph), 7.63 (1H, brs, Ph), 7.65 (1H, s, NH), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.98 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 8.22 (2H, d, J = 7.2 Hz, Ph), 12.40 (1H, s, NH)
화합물 23: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.32 (2H, s, OCH2Ph), 7.08 (2H, m, Ph+Py), 7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ph), 7.26-7.31 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Ph), 7.41-7.43 (2H, m, Ph), 7.53-7.55 (1H, m, Ph), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz, Py), 7.69-7.71 (1H, m, Ph), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz, Py), 8.20-8.24 (td, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, Ph), 8.31 (1H, s, NH), 12.01 (1H, s, NH)
화합물 24: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.24 (2H, s, OCH2Ph), 6.91-6.94 (1H, m, Ph), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz, Py), 7.30-7.38 (3H, m, Ph), 7.46-7.48 (3H, m, Ph+Py), 7.54 (1H, brs, NH), 7.80 (1H, s, Ph), 7.88 (1H, d, J = 4.8 Hz, Py), 12.01 (1H, s, NH)
화합물 25: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3,4-
다이클로로페닐
) 유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.24 (2H, s, OCH2Ph), 6.74-6.78 (1H, m, Ph), 6.91 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz, Py), 7.27-7.35 (2H, m, Ph), 7.43-7.46 (2H, m, Ph), 7.52-7.55 (2H, m, Ph+NH), 7.88 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 11.98 (1H, s, NH)
화합물 26: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-벤질
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz, OCH2Ph), 5.21 (2H, s, OCH2Ph), 6.82 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.10 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Ph), 7.26-7.34 (4H, m, Ph), 7.35-7.40 (3H, m, Ph), 7.42-7.45 (2H, m, Ph) 7.48 (1H, s, NH), 7.74 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 9.91 (1H, s, NH)
화합물 27: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
페닐
유레아
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 5.31 (2H, s, OCH2Ph), 7.02-7.09 (2H, m, Py+Ph), 7.32 (2H, t, J = 7.5 Hz, Ph), 7.38-7.43 (2H, m, Ph), 7.53-7.9 (4H, m, Ph), 7.68-7.71 (1H, m, Ph), 7.96 (1H, d, J = 5.1 Hz, Py), 8.09 (1H, s, NH), 11.69 (1H, s, NH)
화합물 28: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-ρ-
톨릴
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.32 (3H, s, CH3), 5.23 (2H, s, OCH2Ph), 6.89 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.13-7.15 (3H, m, Ph+Py), 7.31-7.34 (2H, m, Ph), 7.43-7.47 (2H, m, Ph), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.50 (1H, s, NH), 7.87 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 11.71 (1H, s, NH)
화합물 29: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.31 (2H, OCH2Ph), 7.07-7.11 (2H, m, Ph+Py), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ph), 7.40-7.43 (2H, m, Ph), 7.45-7.48 (2H, m, Ph), 7.53-7.57 (2H, m, Ph+Py), 7.68-7.70 (1H, m, Ph), 7.82 (1H, t, J = 2.0 Hz, Ph), 7.98 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 4.8 Hz, Py), 8.24 (1H, s, NH), 11.82 (1H, s, NH)
화합물 30: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(4-(
트리플루오르메틸
)페닐)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.25 (2H, s, OCH2Ph), 6.92 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.13 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.34-7.35 (2H, m, Ph), 7.45-7.46 (2H, m, Ph), 7.56-7.59 (3H, m, Ph+NH), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ph), 7.90 (1H, dd, J1 = 1.2, J2 = 5.2 Hz, Py), 12.14 (1H, s, NH)
화합물 31: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.36 (2H, s, OCH2Ph), 7.15 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.42-7.44 (2H, m, Ph), 7.49-7.60 (3H, m, Ph), 7.62 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.66-7.74 (3H, m, Ph), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 8.11 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 8.16-8.21 (2H, m, Ph), 12.38 (1H, s, NH)
화합물 32: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.27 (2H, s, OCH2Ph), 7.03-7.10 (2H, m, Ph), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ph), 7.26-7.31 (1H, m, Ph), 7.39-7.45 (2H, m, Py+Ph), 7.50-7.53 (2H, m, Ph), 7.70 (1H, s, Ph), 7.78 (1H, d, J = 5.2 Hz, Py), 8.65 (1H, s, NH), 12.06 (1H, s, NH)
화합물 33: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.26 (2H, s, OCH2Ph), 6.84-6.89 (1H, m, Ph), 7.06 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.29-7.32 (1H, m, Ph), 7.35 (1H, d, J = 6.8 Hz, Ph), 7.38-7.45 (2H, m, Py+Ph), 7.49-7.52 (2H, m, Ph), 7.60-7.64 (1H, dt, J1= 2.4 Hz, J2 = 12.0 Hz, Ph), 7.69 (1H, s, Ph), 7.95 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 8.54 (1H, s, NH), 11.87 (1H, s, NH)
화합물 34: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3,4-
다이클로로페닐
) 유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.11 (2H, s, OCH2Ph), 6.91 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.13 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.29-7.30 (1H, m, Ph), 7.36-7.38 (4H, m, Ph), 7.48 (1H, dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, Ph), 7.51 (1H, s, NH), 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz, Ph), 7.88 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 5.2 Hz, Ph), 12.01 (1H, s, NH)
화합물 35: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-벤질
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.62 (2H, d, J = 7.2 Hz, OCH2Ph), 5.07 (2H, s, OCH2Ph), 6.80 (1H, dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 8.4 Hz, Py), 7.05 (1H, dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, Ph), 7.27-7.29 (1H, m, Ph), 7.32-7.39 (7H, m, Ph), 7.45 (1H, s, NH), 7.74 (1H, dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 4.8 Hz, Py), 9.90 (1H, s, NH)
화합물 36: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
페닐
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.27 (2H, s, OCH2Ph), 7.02-7.05 (2H, m, Py+Ph), 7.33 (2H, t, J = 7.6 Hz, Ph), 7.41-7.44 (2H, m, Py+Ph), 7.48-7.51 (2H, m, Ph), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.69 (1H, s, Ph), 7.94 (1H, d, J = 4.8 Hz, Py), 8.37 (1H, s, NH), 11.72 (1H, s, NH)
화합물 37: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-ρ-
톨릴
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.32 (3H, s, CH3), 5.09 (2H, s, OCH2Ph), 6.87 (1H, dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.09 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.25-7.30 (1H, m, Ph), 7.35-7.36 (2H, m, Ph), 7.38 (1H, s, NH), 7.47 (2H, s, Ph), 7.49 (1H, s, Ph), 7.86 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 4.8 Hz, Py), 11.71 (1H, s, NH)
화합물 38: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.26 (2H, OCH2Ph), 7.06 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.10 (1H, dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, Ph), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ph), 7.41-7.52 (5H, m, Ph+Py), 7.69 (1H, s, Ph), 7.83 (1H, t, J = 2.0 Hz. Ph), 7.95 (1H, d, J = 5.2 Hz, Py), 8.56 (1H, s, NH), 11.86 (1H, s, NH)
화합물 39: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(4-(
트리플루오르메틸
)페닐)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.11 (2H, s, OCH2Ph), 6.92 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.13 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.28-7.31 (1H, m, Ph), 7.36-7.39 (3H, m, Ph), 7.54 (1H, s, NH), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 8.89 (1H, dd, J1 = 1.2, J2 = 5.2 Hz, Py), 11.71 (1H, s, NH)
화합물 40: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)
유레아
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 5.31 (2H, s, OCH2Ph), 7.11 (1H, dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 5.1 Hz, Py), 7.43-7.45 (2H, m, Ph+Py), 7.48-7.60 (4H, m, Ph), 7.66-7.73 (3H, m, Ph), 7.97 (1H, d, J = 7.2 Hz, Py), 8.08 (1H, d, J = 5.4 Hz, Ph), 8.17 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 8.22 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ph), 8.63 (1H, s, NH), 12.45 (1H, s, NH)
화합물 41: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.10 (2H, s, OCH2Ph), 6.88 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, Py), 7.01-7.03 (1H, m, Ph), 7.08-7.15 (3H, m, Ph+ Py), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.40 (2H, dd, J = 8.4 Hz, Ph), 7.52 (1H, s, NH), 7.90 (1H, dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 8.30-8.34 (1H, m, Ph), 12.19 (1H, s, NH)
화합물 42: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.10 (2H, s, OCH2Ph), 6.74-6.79 (1H, m, Ph), 6.89 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.12 (1H ,dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.23-7.29 (2H, m, Ph), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.49 (1H, s, NH), 7.51-7.55 (1H, m, Ph), 7.86 (1H, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 11.97 (1H, s, NH)
화합물 43: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3,4-
다이클로로페닐
) 유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.10 (2H, s, OCH2Ph), 6.90 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.13 (1H ,dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.32-7.35 (3H, m, Ph), 7.38-7.41 (3H, m, Ph), 7.47 (1H, dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, Ph), 7.51 (1H, s, NH), 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz, Ph), 7.87 (1H, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 12.00 (1H, s, NH)
화합물 44: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-ρ-
톨릴
유레아
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 2.26 (3H, s, CH3), 5.25 (2H, s, OCH2Ph), 7.02 (1H, dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 5.1 Hz, Py), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz, Ph), 7.44-7.49 (5H, m, Py+Ph), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.91 (1H, d, J = 5.1 Hz, Ph), 8.18 (1H, s, NH), 11.64 (1H, s, NH)
화합물 45: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.10 (2H, s, OCH2Ph), 6.90 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.03-7.06 (1H, m, Ph), 7.12 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.24 (1H, t, J = 8.4 Hz, Ph), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.48-7.50 (2H, m, Ph+NH), 7.68 (1H, t, J = 2.4 Hz, Ph), 7.87 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 11.95 (1H, s, NH)
화합물 46: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(4-(
트리플루오르메틸
)페닐)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.11 (2H, s, OCH2Ph), 6.90 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.13 (1H ,dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, Py), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.52 (1H, s, NH), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.88 (1H, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 12.12 (1H, s, NH)
화합물 47: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.14 (2H, s, OCH2Ph), 6.93 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz, Py), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.49-7.57 (3H, m, Ph), 7.63 (1H, brs, Ph), 7.65 (1H, s, NH), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.98 (1H, d, J = 5.2 Hz, Py), 8.22 (2H, d, J = 7.6 Hz, Ph), 12.39 (1H, s, NH)
실시예
2. 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(
아다만탄
-1-일)
유레아
3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-아민 (350 mg, 1.60 mmol)과 수소화나트륨 (60% in mineral oil, 128 mg, 3.2 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (0.25M)에 녹인 후, 1-아다만틸 아이소시아네이트 (341.09 mg, 1.92 mmol)를 적가 한 후 20시간 동안 가열 환류 시킨다. 반응물을 실온까지 식히고 물을 넣어 반응을 종결시킨 다음, 초산에틸로 추출한다. 추출한 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 여과하여 감압 농축한다. 잔여물을 컬럼크로마토그래피법 (초산에틸/노르말헥산 =1/2)으로 분리 정제하여 60.23 %의 수율로 목적화합물 382 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.71 (4H, s, adamantyl), 1.94 (2H, s, adamantyl), 2.11 (8H, s, adamantyl), 5.08 (2H, s, OCH2Ph), 6.75 (1H, dd, J1 = 5.07 Hz, J2 = 7.92 Hz, Py), 7.00-7.08 (3H, m, Py+ Ph), 7.15 (1H, s, NH), 7.17 (1H, s, Ph), 7.35-7.37 (1H, m, Ph), 7.74 (1H, d, J = 5.07 Hz, Py), 9.39 (1H, s, NH)
이하, 하기 화합물 48 내지 75를 상기 실시예와 유사한 방법으로 수행하여 얻었으며, 이들 화합물의 분석결과는 다음과 같다:
화합물 48: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(
아다만탄
-1-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.72 (4H, s, adamantyl), 1.94 (2H, s, adamantyl), 2.11 (8H, s, adamantyl), 5.09 (2H, s, OCH2Ph), 6.77-6.74 (1H, dd, J1 = 5.13 Hz, J2 = 7.93 Hz, Py), 7.04 (1H, d, J = 7.92 Hz, Py), 7.19 (1H, s, NH), 7.37-7.41 (5H, m, Ph), 7.73 (1H, dd, J1 = 1.14 Hz, J2 = 4.99 Hz, Py), 9.41 (1H, s, NH)
화합물 49: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
싸이클로헵틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.56-1.66 (10H, m, Cycloheptyl), 1.95-2.00 (2H, m, Cycloheptyl), 4.01-4.03 (1H, m, Cycloheptyl), 5.09 (2H, s, OCH2Ph), 6.79-6.76 (1H, dd, J1 = 5.10 Hz, J2 = 7.91 Hz, Py), 7.06 (1H, d, J = 7.95 Hz, Py), 7.33 (1H, s, NH), 7.35-7.39 (5H, m, Ph), 7.76 (1H, d, J = 5.08 Hz, Py), 9.53 (1H, s, NH)
화합물 50: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-
트리메틸펜탄
-2-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.00 (2H, s, CH2), 1.02 (9H, s, 3CH3), 1.35 (2H, s, CH2), 1.55 (2H, s, CH2), 1.81 (2H, s, CH2), 5.08 (2H, s, OCH2Ph), 6.77 (1H, dd, J1 = 5.12 Hz, J2 = 7.98 Hz, Py), 7.05 (1H, dd, J1 = 1.35 Hz, J2 = 7.98 Hz, Py), 7.21 (1H, s, NH), 7.35-7.39 (5H, m, Ph), 7.73 (1H, dd, J1 = 1.35 Hz, J2 = 5.12 Hz, Py), 9.51 (1H, s, NH)
화합물 51: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-에틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.25 (3H, t, J = 7.20 Hz, CH3), 3.40-3.43 (2H, m, CH2), 5.09 (2H, s, OCH2Ph), 6.79 (1H, dd, J1 = 5.05 Hz, J2 = 7.96 Hz, Py), 7.07 (1H, dd, J1 = 1.16 Hz, J2 = 7.96 Hz, Py), 7.36-7.42 (6H, m, Ph+NH), 7.76 (1H, dd, J1 = 1.16 Hz, J2 = 5.05 Hz, Py), 9.42 (1H, s, NH)
화합물 52: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
삼차부틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.44 (9H, s, 3CH3), 5.09 (2H, s, OCH2Ph), 6.77 (1H, dd, J1 = 5.07 Hz, J2 = 7.96 Hz, Py), 7.05 (1H, dd, J1 = 1.27 Hz, J2 = 7.96 Hz, Py), 7.23 (1H, s, NH), 7.35-7.39 (5H, m, Ph), 7.74 (1H, dd, J1 = 1.27 Hz, J2 = 5.07 Hz, Py), 9.46 (1H, s, NH)
화합물 53: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(
아다만탄
-1-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.71 (4H, s, adamantyl), 1.94 (2H, s, adamantyl), 2.11 (8H, s, adamantyl), 5.08 (2H, s, OCH2Ph), 6.75 (1H, dd, J1 = 5.07 Hz, J2 = 7.92 Hz, Py), 7.00-7.08 (3H, m, Py+ Ph), 7.15 (1H, s, NH), 7.17 (1H, s, Ph), 7.35-7.37 (1H, m, Ph), 7.74 (1H, d, J = 5.07 Hz, Py), 9.39 (1H, s, NH)
화합물 54: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
싸이클로헵틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.57-1.68 (10H, m, Cycloheptyl), 1.95-2.01 (2H, m, Cycloheptyl), 4.02-4.04 (1H, m, Cycloheptyl), 5.08 (2H, s, OCH2Ph), 6.78 (1H, dd, J1 = 5.10 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.03 (1H, dd, J1 = 1.32 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.06-7.09 (2H, m, Ph), 7.16 (1H, d, J = 7.74 Hz, Ph), 7.31 (1H, s, NH), 7.34-7.39 (1H, m, Ph), 7.78 (1H, dd, J1 = 1.32 Hz, J2 = 5.10 Hz, Py), 9.51 (1H, s, NH)
화합물 55: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-
트리메틸펜탄
-2-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.00 (4H, s, CH2), 1.03 (9H, s, 3CH3), 1.34 (2H, s, CH2), 1.81 (2H, s, CH2), 5.07 (2H, s, OCH2Ph), 6.77 (1H, dd, J1 = 5.10 Hz, J2 = 7.93 Hz, Py), 7.02 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 7.93 Hz, Py), 704-7.09 (2H, m, Ph), 7.16 (2H, d, J = 7.71 Hz, Ph), 7.18 (1H, s, NH), 7.33-7.37 (1H, m, Ph), 7.75 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 5.10 Hz, Py), 9.50 (1H, s, NH)
화합물 56: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-에틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.25 (3H, t, J = 7.20 Hz, CH3), 3.40-3.44 (2H, m, CH2), 5.08 (2H, s, OCH2Ph), 6.79 (1H, dd, J1 = 5.13 Hz, J2 = 7.95 Hz, Py), 7.03-7.08 (3H, m, Py+Ph), 7.16 (1H, d, J = 7.64 Hz, Ph), 7.34-7.38 (2H, m, Ph+NH), 7.77-7.78 (1H, m, Py), 9.42 (1H, s, NH)
화합물 57: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
삼차부틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.46 (9H, s, 3CH3), 5.08 (2H, s, OCH2Ph), 6.77 (1H, dd, J1 = 5.10 Hz, J2 = 7.99 Hz, Py), 7.02 (1H, dd, J1 = 1.32 Hz, J2 = 7.99 Hz, Py), 7.04-7.09 (2H, m, Ph), 7.16 (1H, d, J = 7.62 Hz, Ph), 7.20 (1H, s, NH), 7.33-7.39 (1H, m, Ph), 7.75 (1H, dd, J1 = 1.32 Hz, J2 = 5.10 Hz, Py), 9.45 (1H, s, NH)
화합물 58: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
싸이클로헵틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.58-1.65 (10H, m, Cycloheptyl), 1.96-1.99 (2H, m, Cycloheptyl), 4.01-4.04 (1H, m, Cycloheptyl), 5.04 (2H, s, OCH2Ph), 6.79 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, Py), 7.04-7.11 (3H, m, Ph+Py), 7.30 (1H, s, NH), 7.34-7.37 (2H, m, Ph), 7.77 (1H, d, J = 4.8 Hz, Py), 9.52 (1H, s, NH)
화합물 59: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-
트리메틸펜탄
-2-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.02 (9H, s, 3CH3), 1.48 (6H, s, 2CH3), 1.81 (2H, CH2), 5.03 (2H, s, OCH2Ph), 6.77 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.04 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.17 (1H, s, NH), 7.34-7.38 (2H, m, Ph), 7.74 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 9.50 (1H, s, NH)
화합물 60: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-에틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 3.38-3.45 (2H, m, CH2), 5.04 (2H, s, OCH2Ph), 6.80 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.05-7.12 (3H, m, Ph+Py), 7.34-7.38 (3H, m, Ph+NH), 7.77 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 9.41 (1H, s, NH)
화합물 61: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
삼차부틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.44 (9H, s, 3CH3), 5.04 (2H, s, OCH2Ph), 6.77 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, Py), 7.03-7.08 (3H, m, Ph+Py), 7.10 (1H, s, NH), 7.34-7.37 (2H, m, Ph), 7.74 (1H, dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 9.44 (1H, s, NH)
화합물 62: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(
아다만탄
-1-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.64-1.72 (4H, m, adamantyl), 1.94 (1H, m, adamantyl), 2.11 (9H, s, adamantyl), 5.20 (2H, s, OCH2Ph), 6.78 (1H, dd, J1 = 5.12 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.05 (1H, J1 = 1.32 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.19 (1H, s, NH), 7.28-7.31 (2H, m, Ph), 7.41-7.43 (2H, m, Ph), 7.75 (1H, dd, J1 = 1.32 Hz, J2 = 5.12 Hz, Py), 9.40 (1H, s, NH)
화합물 63: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
싸이클로헵틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.56-1.68 (10H, m, Cycloheptyl), 1.97-1.98 (2H, m, Cycloheptyl), 4.01-4.05 (1H, m, Cycloheptyl), 5.20 (2H, s, OCH2Ph), 6.81 (1H, dd, J1 = 5.12 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.07 (1H, dd, J1 = 1.32 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.28-7.32 (2H, m, Ph), 7.33 (1H, s, NH), 7.41-7.44 (2H, m, Ph), 7.78 (1H, dd, J1 = 1.32 Hz, J2 = 5.12 Hz, Py), 9.52 (1H, s, NH)
화합물 64: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-
트리메틸펜탄
-2-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.03 (9H, s, 3CH3), 1.49 (6H, s, 2CH3), 1.82 (2H, s, CH2), 5.19 (2H, s, OCH2Ph), 6.79 (1H, dd, J1 = 5.12 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.04 (1H, dd, J1 = 1.28 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.21 (1H, s, NH), 7.29-7.32 (2H, m, Ph), 7.41-7.45 (2H, m, Ph), 7.75 (1H, dd, J1 = 1.28 Hz, J2 = 5.12 Hz, Py), 9.51 (1H, s, NH)
화합물 65: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-에틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.25 (3H, t, J = 7.24 Hz, CH3), 3.39-3.46 (2H, m, CH2), 5.20 (2H, s, OCH2Ph), 6.79 (1H, dd, J1 = 5.12 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.04 (1H, dd, J1 = 1.28 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.30-7.34 (2H, m, Ph), 7.38 (1H, s, NH), 7.41-7.44 (2H, m, Ph), 7.78 (1H, dd, J1 = 1.28 Hz, J2 = 5.12 Hz, Py), 9.42 (1H, s, NH)
화합물 66: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
삼차부틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.44 (9H, s, 3CH3), 5.19 (2H, s, OCH2Ph), 6.79 (1H, dd, J1 = 5.12 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.06 (1H, dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.23 (1H, s, NH), 7.28-7.31 (2H, m, Ph), 7.41-7.44 (2H, m, Ph), 7.76 (1H, dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 5.12 Hz, Py), 9.46 (1H, s, NH)
화합물 67: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(
아다만탄
-1-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.69-1.75 (4H, m, adamantyl), 1.94 (1H, m, adamantyl), 2.11 (9H, s, adamantyl), 5.06 (2H, s, OCH2Ph), 6.75 (1H, dd, J1 = 5.12 Hz, J2 = 7.96 Hz, Py), 7.00 (1H, J1 = 1.36 Hz, J2 = 7.96 Hz, Py), 7.16 (1H, s, NH), 7.27-7.28 (1H, m, Ph), 7.32-7.35 (2H, m, Ph), 7.36 (1H, s, Ph), 7.74 (1H, dd, J1 = 1.36 Hz, J2 = 5.12 Hz, Py), 9.39 (1H, s, NH)
화합물 68: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
싸이클로헵틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.56-1.67 (10H, m, Cycloheptyl), 1.97-2.04 (2H, m, Cycloheptyl), 4.01-4.03 (1H, m, Cycloheptyl), 5.06 (2H, s, OCH2Ph), 6.79 (1H, dd, J1 = 5.14 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.02 (1H, dd, J1 = 1.32 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.27-7.28 (1H, m, Ph), 7.30 (1H, s, NH), 7.33-7.36 (3H, m, Ph), 7.78 (1H, dd, J1 = 1.32 Hz, J2 = 5.14 Hz, Py), 9.52 (1H, s, NH)
화합물 69: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-
트리메틸펜탄
-2-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.03 (9H, s, 3CH3), 1.49 (6H, s, 2CH3), 1.81 (2H, s, CH2), 5.05 (2H, s, OCH2Ph), 6.77 (1H, dd, J1 = 5.12 Hz, J2 = 7.96 Hz, Py), 7.01 (1H, dd, J1 = 1.32 Hz, J2 = 7.96 Hz, Py), 7.17 (1H, s, NH), 7.27-7.28 (1H, m, Ph), 7.32-7.36 (3H, m, Ph), 7.75 (1H, dd, J1 = 1.32 Hz, J2 = 5.12 Hz, Py), 9.50 (1H, s, NH)
화합물 70: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-에틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.25 (3H, t, J = 7.04 Hz, CH3), 3.38-3.45 (2H, m, CH2), 5.06 (2H, s, OCH2Ph), 6.79 (1H, dd, J1 = 5.12 Hz, J2 = 7.96 Hz, Py), 7.04 (1H, dd, J1 = 1.32 Hz, J2 = 7.96 Hz, Py), 7.26-7.28 (1H, m, Ph), 7.33-7.36 (4H, m, Ph+NH), 7.78 (1H, dd, J1 = 1.32 Hz, J2 = 5.12 Hz, Py), 9.40 (1H, s, NH)
화합물 71: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
삼차부틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.44 (9H, s, 3CH3), 5.06 (2H, s, OCH2Ph), 6.77 (1H, dd, J1 = 5.12 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.01 (1H, dd, J1 = 1.32 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.19 (1H, s, NH), 7.27-7.36 (4H, m, Ph), 7.76 (1H, dd, J1 = 1.32 Hz, J2 = 5.12 Hz, Py), 9.44 (1H, s, NH)
화합물 72: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
싸이클로헵틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.58-1.67 (10H, m, Cycloheptyl), 1.97-1.98 (2H, m, Cycloheptyl), 4.00-4.04 (1H, m, Cycloheptyl), 5.06 (2H, s, OCH2Ph), 6.81 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.03 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.31 (3H, d, J = 8.4 Hz, Ph+NH), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.77 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 9.52 (1H, s, NH)
화합물 73: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-
트리메틸펜탄
-2-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.02 (9H, s, 3CH3), 1.45 (6H, s, 2CH3), 1.81 (2H, CH2), 5.05 (2H, s, OCH2Ph), 6.77 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.02 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.17 (1H, s, NH), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.74 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 9.49 (1H, s, NH)
화합물 74: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-에틸
유레아
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 3.22-3.29 (2H, m, Ph), 5.21 (2H, s, OCH2Ph), 6.93 (1H, dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 5.1 Hz, Py), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz, Py), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.69 (1H, s, NH), 7.79 (1H, d, J = 5.1 Hz, Py), 9.21 (1H, s, NH)
화합물 75: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
삼차부틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.57 (9H, s, 3CH3), 5.10 (2H, s, OCH2Ph), 6.77 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.12 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.50 (1H, s, NH), 7.87 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 11.97 (1H, s, NH)
실시예
3.1. 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-
클로로에틸
)
유레아
3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-아민 (220 mg, 1.01 mmol)과 2-클로로에틸 아이소시아네이트 (0.1 mL, 1.21 mmol), DIPEA (0.53 mL, 3.02 mmol)를 테트라하이드로퓨란(0.25 M)에 녹인 후 15시간 동안 가열 환류 시켰다. 반응 종결 후, 용매를 감압 농축하고, 잔여물을 컬럼크로마토그래피법 (초산에틸/노르말헥산 =1/2)으로 분리 정제하여 72.92%의 수율로 목적 화합물 238 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.69-6.76 (4H, m, 2CH2), 5.11 (2H, OCH2Ph), 6.83 (1H, dd, J1 = 5.11 Hz, J2 = 7.96 Hz, Py), 7.05-7.09 (3H, m, Py+Ph), 7.16 (1H, d, J = 7.56 Hz, Ph), 7.35-7.41 (6H, m, Ph+NH), 7.81 (1H, dd, J1 = 1.30 Hz, J2 = 5.11 Hz, Py), 9.90 (1H, s, NH)
실시예
3.2. 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-(피페라진-1-일)에틸)
유레아
탄산칼륨 (128.07 mg, 0.93 mmol)과 피페라진 (53.21 mg, 0.62 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL)에 녹인 후, 1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아 (100 mg, 0.31 mmol)를 천천히 적가한 후 20 시간 동안 가열 환류시킨다. 반응물을 실온까지 식힌 후, 물을 넣은 후, 혼합용액을 초산에틸로 추출하여 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 여과하여 감압 증류시킨다. 잔여물을 컬럼크로마토그래피법 (메틸렌클로라이드/메탄올 =1/1)으로 분리 정제하여 16.99%의 수율로 목적화합물 19.6 mg 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.49 (4H, brs, piperazine), 2.58 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2), 2.91-2.93 (4H, m, piperazine), 3.49-3.53 (2H, m, CH2), 5.09 (2H, s, OCH2Ph), 6.81 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.03-7.09 (3H, m, Ph+Py), 7.16 (1H, d, J = 7.64 Hz, Ph), 7.34-7.40 (2H, m, Ph+NH), 7.81 (1H, dd, J1 = 1.04 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py),9.73 (1H, s, NH)
이하, 하기 화합물 76 내지 89를 상기 실시예와 유사한 방법으로 수행하여 얻었으며, 이들 화합물의 분석결과는 다음과 같다:
화합물 76: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-
클로로에틸
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.69-6.74 (4H, m, 2CH2), 5.10 (2H, OCH2Ph), 6.83 (1H, dd, J1 = 5.10 Hz, J2 = 8.02 Hz, Py), 7.10 (1H, dd, J1 = 1.25 Hz, J2 = 8.02 Hz, Py), 7.36-7.44 (6H, m, Ph+NH), 7.79 (1H, dd, J1 = 1.25 Hz, J2 = 5.10 Hz, Py), 9.91 (1H, s, NH)
화합물 77: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)에틸) 유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.34 (3H, s, CH3), 2.58-2.63 (10H, m, 5CH2), 3.48-3.53 (2H, m, CH2), 5.09 (2H, s, OCH2Ph), 6.82 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz, Py), 7.35-7.40 (5H, m, Ph), 7.42 (1H, s, NH), 7.78 (1H, d, J = 5.2 Hz, Ph), 9.72 (1H, s, NH)
화합물 78: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-(피페라진-1일)에틸)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.58-2.66 (H, m, piperazine), 2.76 (2H, m, CH2), 3.14-3.15 (2H, m, piperazine), 3.48-3.53 (2H, m, CH2), 5.09 (2H, s, OCH2Ph), 679-6.84 (1H, m, Py), 7.09 (1H, t, J = 8.0 Hz, Py), 7.39 (5H, m, Ph), 7.77 (1H, dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 12.0 Hz, Py), 9.74 (1H, s, NH)
화합물 79: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-
클로로에틸
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.69-6.76 (4H, m, 2CH2), 5.11 (2H, OCH2Ph), 6.83 (1H, dd, J1 = 5.11 Hz, J2 = 7.96 Hz, Py), 7.05-7.09 (3H, m, Py+Ph), 7.16 (1H, d, J = 7.56 Hz, Ph), 7.35-7.41 (6H, m, Ph+NH), 7.81 (1H, dd, J1 = 1.30 Hz, J2 = 5.11 Hz, Py), 9.90 (1H, s, NH)
화합물 80: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)에틸)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.26 (2H, t, J = 7.12 Hz, CH2), 2.31 (3H, s, CH3), 2.42-2.59 (8H, m, piperazine), 2.61 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2), 5.09 (2H, s, OCH2Ph), 6.81 (1H, dd, J1 = 5.06 Hz, J2 = 7.96 Hz, Py), 7.03-7.08 (3H, m, Ph+Py), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ph), 7.37-7.39 (2H, m, Ph), 7.80 (1H, dd, J1 = 1.28 Hz, J2 = 5.06 Hz, Py), 8.76 (1H, s, NH)
화합물 81: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-(피페라진-1일)에틸)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.49 (4H, brs, piperazine), 2.58 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2), 2.91-2.93 (4H, m, piperazine), 3.49-3.53 (2H, m, CH2), 5.09 (2H, s, OCH2Ph), 6.81 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.03-7.09 (3H, m, Ph+Py), 7.16 (1H, d, J = 7.64 Hz, Ph), 7.34-7.40 (2H, m, Ph+NH), 7.81 (1H, dd, J1 = 1.04 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 9.73 (1H, s, NH)
화합물 82: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-
클로로에틸
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.63-3.73 (4H, m, 2CH2), 5.05 (2H, s, OCH2Ph), 6.83 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.07-7.12 (3H, m, Ph+Py), 7.35-7.39 (3H, m, Ph+NH), 7.80 (1H, d, J = 5.2 Hz, Py), 9.90 (1H, s, NH)
화합물 83: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-
클로로에틸
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.69-6.76 (4H, m, 2CH2), 5.20 (2H, OCH2Ph), 6.83 (1H, dd, J1 = 5.12 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.06 (1H, dd, J1 = 1.32 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.30-7.34 (2H, m, Ph) 7.41-7.45 (3H, m, Ph+NH), 7.81 (1H, dd, J1 = 1.32 Hz, J2 = 5.12 Hz, Py), 9.91 (1H, s, NH)
화합물 84: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)에틸)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.30 (3H, s, CH3), 2.37-2.62 (10H, m, 5CH2), 3.49-3.57 (2H, m, CH2), 5.20 (2H, s, OCH2Ph), 6.83 (1H, dd, J1 = 5.12 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 6.83 (1H, dd, J1 = 5.12 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.09 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.30-7.34 (2H, m, Ph), 7.39 (1H, s, NH), 7.41-7.44 (2H, m, Ph), 7.81 (1H, dd, J1 = 5.12 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 9.72 (1H, s, NH)
화합물 85: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-(피페라진-1일)에틸) 유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.50 (4H, brs, 2CH2), 2.58 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2), 2.39 (4H, t, J = 4.8 Hz, 2CH2), 3.49-3.53 (2H, m, CH2), 5.20 (2H, s, OCH2Ph), 6.83 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.09 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.28-7.34 (2H, m, Ph), 7.39 (1H, s, NH), 7.41-7.44 (2H, m, Ph), 7.81 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 9.74 (1H, s, NH)
화합물 86: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-
클로로에틸
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.69-6.74 (4H, m, 2CH2), 5.07 (2H, OCH2Ph), 6.83 (1H, dd, J1 = 5.12 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.06 (1H, dd, J1 = 1.28 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.27-7.36 (4H, m, Ph) 7.41 (1H, s, NH), 7.81 (1H, dd, J1 = 1.28 Hz, J2 = 5.12 Hz, Py), 9.90 (1H, s, NH)
화합물 87: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)에틸)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.31 (3H, s, CH3), 2.44-2.62 (10H, m, piperazine+CH2), 3.49-3.53 (2H, m, CH2), 5.06 (2H, s, OCH2Ph), 6.81 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.04 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.26-7.28 (1H, m, Ph), 7.33-7.36 (4H, m, Ph+NH), 7.80 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 9.69 (1H, s, NH)
화합물 88: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-(피페라진-1일)에틸) 유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.52 (4H, brs, 2CH2), 2.58 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH2), 2.94 (4H, t, J = 4.8 Hz, 2CH2), 3.49-3.53 (2H, m, CH2), 6.81 (1H, dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.04 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 7.27-7.28 (1H, m, Ph), 7.33-7.37 (4H, m, Ph+NH), 7.81 (1H, dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 4.8 Hz, Py), 9.72 (1H, s, NH)
화합물 89: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(2-
클로로에틸
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.69-3.74 (4H, m, 2CH2), 5.07 (2H, s, OCH2Ph), 6.83 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, Py), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz, Py), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.38 (3H, d, J = 8.4 Hz, Ph+NH), 7.80 (1H, d, J = 4.8 Hz, Py), 9.89 (1H, s, NH)
실시예
4. 1. 3-(
벤질옥시
)피라진-2-아민
수소화나트륨 (188.6 mg, 4.72 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 (3 mL)에 녹인 후 벤질 알콜을 천천히 적가하고 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합용액에 2-아미노-3-클로로 피라진을 천천히 적가하고 100℃에서 15시간 동안 가열 환류 시킨다. 반응물을 실온까지 식힌 후 용매를 감압 증류하고 초산에틸로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 필터하여 감압 농축한다. 잔여물을 컬럼크로마토그래피법 (초산에틸/노르말헥산 =1/4)으로 분리 정제하여 53.76%의 수율로 목적 화합물 300 mg 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.29 (2H, brs, NH2), 5.41 (2H, s, OCH2Ph), 7.36-7.46 (4H, m, Ph), 7.51 (1H, d, J = 3.2 Hz, Ph), 7.71 (1H, d, J = 2.8 Hz, pyrazine), 7.93 (1H, d, J = 2.8 Hz, pyrazine)
실시예
4.2. 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-
플루오르페닐
)
유레아
3-(벤질옥시)피라진-2-아민 (100 mg, 0.5 mmol)과 2-플루오르 아이소시아네이트 (0.67 mL, 0.60 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (0.25 M)에 녹인 후 8 시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 종결 후, 용매를 감압 농축한다. 잔여물을 메탄올로 씻어주고 감압 필터하여 69.43%의 수율로 목적화합물 122.6 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.38 (2H, s, OCH2Ph), 6.96-7.09 (3H, m, Ph), 7.32-7.40 (5H, m, Ph), 7.43 (1H, s, NH), 7.67 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 7.72 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 8.21-8.23 (1H, m, Ph), 11.56 (1H, s, NH)
이하, 하기 화합물 90 내지 133을 상기 실시예와 유사한 방법으로 수행하여 얻었으며, 이들 화합물의 분석결과는 다음과 같다:
화합물 90: 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.38 (2H, s, OCH2Ph), 6.96-7.09 (3H, m, Ph), 7.32-7.40 (5H, m, Ph), 7.43 (1H, s, NH), 7.67 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 7.72 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 8.21-8.23 (1H, m, Ph), 11.56 (1H, s, NH)
화합물 91: 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.47 (2H, s, OCH2Ph), 6.86-6.88 (1H, m, Ph), 7.26-7.29 (1H, m, Ph), 7.32-7.41 (4H, m, Ph), 7.53-7.60 (3H, m, Ph), 7.83 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 7.93 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 8.21-8.23 (1H, m, Ph), 9.00 (1H, s, NH), 11.01 (1H, s, NH)
화합물 92: 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3,4-
다이틀로로페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.38 (2H, s, OCH2Ph), 7.29-7.39 (7H, m, Ph), 7.41 (1H, s, NH), 7.68-7.71 (3H, m, Ph+pyrazine), 11.35 (1H, s, NH)
화합물 93: 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-벤질
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.60 (2H, d, J = 5.84 Hz, OCH2Ph), 5.41 (2H, s, OCH2Ph), 6.96-7.09 (3H, m, Ph), 7.31-7.44 (10H, m, 2Ph), 7.62-7.64 (2H, m, pyrazine), 9.44(1H, s, NH)
화합물 94: 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-
페닐
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.45 (2H, s, OCH2Ph), 7.10 (1H, t, J = 7.40 Hz, Ph), 7.32-7.48 (6H, m, Ph+pyrazine), 7.58 (2H, d, J = 7.58 Hz, Ph), 7.72 (1H, m, Ph), 7.75 (1H, s, NH), 11.2 (1H, s, NH)
화합물 95: 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.38 (2H, s, OCH2Ph), 6.98-7.01 (1H, m, Ph), 7.18 (2H, t, J = 8.04 Hz, Ph), 7.32-7.40 (7H, m, Ph+NH), 7.58 (1H, t, J = 2.01 Hz, Ph), 7.67 (1H, d, J = 3.12 Hz, pyrazine), 7.69 (1H, d, J = 3.12 Hz, pyrazine), 11.31 (1H, s, NH)
화합물 96: 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-ρ-
톨릴
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.32 (3H, s, CH3), 5.44 (2H, s, OCH2Ph), 7.14 (2H, d, J = 8.21 Hz, Ph), 7.38-7.46 (7H, m, Ph), 7.71 (1H, d, J = 3.14 Hz, pyrazine), 7.75 (1H, d, J = 3.14 Hz, pyrazine), 11.17 (1H, s, NH)
화합물 97: 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.51 (2H, s, OCH2Ph), 7.34-7.42 (3H, m, Ph), 7.52 (1H, t, J = 7.93 Hz, Ph), 7.57-7.60 (3H, m, Ph), 7.64-7.73 (2H, m, Ph), 7.86 (1H, d, J = 3.04 Hz, pyrazine), 7.97 (1H, d, J = 8.08 Hz, Ph), 8.05 (1H, d, J = 3.04 Hz, pyrazine), 8.13 (2H, t, J = 6.98 Hz, Ph), 9.14 (1H, s, NH), 11.62 (1H, s, NH)
화합물 98: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-
플루오르페닐
) 유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.49 (2H, s, OCH2Ph), 7.08-7.11 (1H, m, Ph), 7.17-7.21 (2H, m, Ph), 7.27-7.32 (1H, m, Ph), 7.37-7.45 (2H, m, Ph), 7.50 (1H, d, J = 9.86 Hz, Ph), 7.83 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 7.91 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 8.19-8.23 (1H, m, Ph), 9.34 (1H, s, NH), 11.32 (1H, s, NH)
화합물 99: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3-
플루오르페닐
) 유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.48 (2H, s, OCH2Ph), 6.87-6.90 (1H, m, Ph), 7.14-7.16 (1H, m, Ph), 7.28-7.49 (5H, m, Ph), 7.59 (1H, d, J = 11.92 Hz, Ph), 7.84 (1H, d, J = 2.99 Hz, pyrazine), 7.95 (1H, d, J = 2.99 Hz, pyrazine), 9.18 (1H, s, NH), 11.08 (1H, s, NH)
화합물 100: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3,4-
다이틀로로페
닐)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.45 (2H, s, OCH2Ph), 7.06-7.08 (1H, m, Ph), 7.13-7.16 (1H, m, Ph), 7.22 (1H, d, J = 7.60 Hz, Ph), 7.35-7.39 (2H, m, Ph), 7.43-7.46 (1H, m, Ph), 7.47 (1H, s, NH), 7.75 (1H, m, pyrazine), 7.77-7.78 (2H, m, Ph+pyrazine), 11.40 (1H, s, NH)
화합물 101: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-벤질
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4.47 (2H, d, J = 5.95 Hz, OCH2Ph), 5.45 (2H, s, OCH2Ph), 7.15-7.17 (1H, m, Ph), 7.24-7.26 (1H, m, Ph), 7.32-7.37 (5H, m, Ph), 7.40-7.48 (2H, m, Ph), 7.73 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz, Ph), 8.69 (1H, s, NH), 9.27 (1H, s, NH)
화합물 102: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-
페닐
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.49 (2H, s, OCH2Ph), 7.08-7.21 (3H, m, Ph), 7.27-7.32 (1H, m, Ph), 7.37-7.45 (2H, m, Ph), 7.50 (1H, d, J = 9.86 Hz, Ph), 7.83 (1H, d, J = 3.01 Hz, pyrazine), 7.91 (1H, d, J = 3.01 Hz, pyrazine), 8.19-8.23 (1H, t, J = 8.12 Hz, Ph), 9.34 (1H, s, NH), 11.32 (1H, s, NH)
화합물 103: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.47 (2H, s, OCH2Ph), 7.09-7.18 (2H, m, Ph), 7.32-7.48 (5H, m, Ph), 7.80 (1H, t, J = 2.0Hz, Ph), 7.83 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 7.95 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 9.19 (1H, s, NH), 11.07 (1H, s, NH)
화합물 104: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-ρ-
톨릴
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.32 (3H, s, CH3), 5.44 (2H, s, OCH2Ph), 7.06-7.09 (1H, m, Ph), 7.15 (3H, d, J = 8.46 Hz, Ph), 7.22 (1H, d, J = 7.66 Hz, Ph), 7.34-7.38 (1H, m, Ph), 7.43 (1H, s, NH), 7.45 (2H, d, J = 8.38 Hz, Ph), 7.70 (1H, d, J = 3.09 Hz, pyrazine), 7.77 (1H, d, J = 3.09 Hz, pyrazine), 11.15 (1H, s, NH)
화합물 105: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.52 (2H, s, OCH2Ph), 7.16-7.20 (1H, m, Ph), 7.40-7.73 (7H, m, Ph), 7.87 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 7.95-7.99 (1H, m, Ph), 8.07 (1H, d, J = 3.0 Hz, Ph), 9.31 (1H, s, NH), 11.67 (1H, s, NH)
화합물 106: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-
플루오르페닐
) 유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.42 (2H, s, OCH2Ph), 7.04-7.14 (5H, m, Ph), 7.42-7.46 (2H, m, Ph), 7.49 (1H, s, NH), 7.73 (1H, d, J = 3.06 Hz, pyrazine), 7.80 (1H, d, J = 3.06 Hz, pyrazine), 8.25-8.30 (1H, m, Ph), 11.61 (1H, s, NH)
화합물 107: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3-
플루오르페닐
) 유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.42 (2H, s, OCH2Ph), 6.78-6.80 (1H, m, Ph), 7.09 (2H, t, J = 8.64 Hz, Ph), 7.24-7.28 (1H, m, Ph), 7.42-7.45 (3H, m, Ph+NH), 7.48-7.53 (1H, m, Ph), 7.73 (1H, d, J = 3.11 Hz, pyrazine), 7.77 (1H, d, J = 3.11 Hz, pyrazine), 11.39 (1H, s, NH)
화합물 108: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3,4-
다이클로로페
닐)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.42 (2H, s, OCH2Ph), 7.07-7.11 (2H, m, Ph), 7.37-7.45 (5H, m, Ph), 7.74 (1H, d, J = 3.10 Hz, pyrazine), 7.77 (2H, d, J = 3.10 Hz, pyrazine+NH), 11.41 (1H, s, NH)
화합물 109: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-ρ-
톨릴
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.32 (3H, s, CH3), 5.41 (2H, s, OCH2Ph), 7.07-7.11 (2H, m, Ph), 7.14 (2H, d, J = 8.18 Hz, Ph), 7.41-7.45 (5H, m, Ph+NH), 7.70 (1H, d, J = 3.11 Hz, pyrazine), 7.75 (1H, d, J = 3.11 Hz, pyrazine), 11.15 (1H, s, NH)
화합물 110: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.48 (2H, s, OCH2Ph), 7.23 (2H, t, J = 8.86 Hz, Ph), 7.48-7.68 (5H, m, Ph), 7.72 (1H, d, J = 8.12 Hz, Ph), 7.87 (1H, d, J = 3.03 Hz, pyrazine), 7.94-7.98 (1H, m, Ph), 8.05 (1H, d, J = 3.03 Hz, pyrazine), 8.13 (2H, t, J = 8.04 Hz, Ph), 9.18 (1H, s, NH), 11.65 (1H, s, NH)
화합물 111: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(4-(
트리플루오르
메틸)
페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.43 (2H, OCH2Ph), 7.07-7.12 (2H, m, Ph), 7.42-7.46 (2H, m, Ph), 7.50 (1H, s, NH), 7.58 (2H, d, J = 8.60 Hz, Ph), 7.70 (2H, d, J = 8.60 Hz, Ph), 7.75 (1H, d, J = 3.11 Hz, pyrazine), 7.78 (1H, d, J = 3.11 Hz, pyrazine), 11.53 (1H, s, NH)
화합물 112: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.55 (2H, s, OCH2Ph), 7.07-7.12 (1H, m, Ph), 7.19 (1H, t, J = 7.26 Hz, Ph), 7.27-7.32 (1H, m, Ph), 7.37-7.41 (1H, m, Ph), 7.50-7.53 (1H, m, Ph), 7.72-7.75 (1H, m, Ph), 7.84 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 7.93 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 8.18-8.22 (1H, m, Ph), 9.26 (1H, s, NH), 11.26 (1H, s, NH)
화합물 113: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.54 (2H, s, OCH2Ph), 6.87-6.89 (1H, m, Ph), 7.28-7.29 (1H, m, Ph), 7.35-7.40 (3H, m, Ph), 7.50-7.53 (1H, m, Ph), 7.56-7.60 (1H, m, Ph), 7.71-7.73 (1H, m, Ph), 7.85 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 7.97 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 9.08 (1H, s, NH), 11.0 (1H, s, NH)
화합물 114: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3,4-
다이틀로로페
닐)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.54 (2H, s, OCH2Ph), 7.37-7.39 (2H, m, Ph), 7.50-7.54 (2H, m, Ph), 7.56 (1H, t, J = 8.78 Hz, Ph), 7.70-7.72 (1H, m, Ph), 7.86 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 7.96-7.89 (2H, m, pyrazine+Ph), 9.19 (1H, s, NH), 11.05 (1H, s, NH)
화합물 115: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-벤질
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.60 (4.60 (2H, d, J = 5.84 Hz, OCH2Ph), 5.52 (2H, s, OCH2Ph), 7.26-7.29 (2H, m, Ph), 7.30-7.37 (5H, m, Ph), 7.40 (1H, brs, NH), 7.42-7.47 (2H, m, Ph), 7.64-7.65 (2H, m, pyrazine), 9.44 (1H, s, NH)
화합물 116: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-
페닐
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.54 (2H, s, OCH2Ph), 7.06 (1H, t, J = 7.36 Hz, Ph), 7.33 (2H, dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 8.27 Hz, Ph), 7.38-7.40 (2H, m, Ph), 7.507.53 (1H, m, Ph), 7.56 (2H, d, J = 7.6 Hz, Ph), 7.71-7.73 (1H, m, Ph), 7.83 (1H, d, J = 3.01 Hz, pyrazine), 7.96 (1H, d, J = 3.01 Hz, pyrazine), 8.94 (1H, s, NH), 10.91 (1H, s, NH)
화합물 117: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.54 (2H, s, OCH2Ph), 7.11 (1H, d, J = 7.32 Hz, Ph), 7.33-7.40 (3H, m, Ph), 7.45 (1H, d, J = 8.67 Hz, Ph), 4.50-7.53 (1H, m, Ph), 7.71-7.73 (1H, m, Ph), 7.79 (1H, t, J = 1.99 Hz, Ph), 7.85 (1H, d, J = 2.92 Hz, pyrazine), 7.97 (1H, d, J = 2.92 Hz, pyrazine), 9.09 (1H, s, NH), 11.0 (1H, s, NH)
화합물 118: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-ρ-
톨릴
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.32 (3H, s, CH3), 5.55 (2H, s, OCH2Ph), 7.14 (2H, d, J = 8.21 Hz, Ph), 7.30-7.48 (2H, m, Ph), 7.43-7.48 (5H, m, Ph+NH), 7.72 (1H, d, J = 3.09 Hz, pyrazine), 7.77 (1H, d, J = 3.09 Hz, pyrazine), 7.93 (1H, d, J = 2.66 Hz, Ph), 11.18 (1H, s, NH)
화합물 119: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.58 (2H, OCH2Ph), 7.39-7.41 (2H, m, Ph), 7.52-7.67 (4H, m, Ph), 7.72 (1H, d, J = 8.14 Hz, Ph), 7.75-7.78 (1H, m, Ph), 7.88 (1H, d, J = 2.98 Hz, pyrazine), 7.98 (1H, d, J = 8.14 Hz, Ph), 8.09 (1H, d, J = 2.98 Hz, pyrazine), 8.12-8.15 (2H, m, Ph), 9.21 (1H, s, NH), 11.62 (1H, s, NH)
화합물 120: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.47 (2H, s, OCH2Ph), 7.08-7.10 (1H, m, Ph), 7.17-7.21 (1H, t, J = 7.60 Hz, Ph), 7.27-7.32 (1H, m, Ph), 7.39-7.44 (2H, m, Ph), 7.51 (1H, d, J = 6.71 Hz, Ph), 7.40 (1H, s, Ph), 7.82 (1H, d, J = 3.02 Hz, pyrazine), 7.90 (1H, d, J = 3.02 Hz, pyrazine), 8.19-8.23 (1H, m, Ph), 9.36 (1H, s, NH), 11.32 (1H, s, NH)
화합물 121: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.46 (2H, s, OCH2Ph), 6.86-6.88 (1H, m, Ph), 7.28-7.41 (4H, m, Ph), 7.50 (1H, d, J = 6.49 Hz, Ph), 7.58-7.61 (1H, m, Ph), 7.68 (1H, brs, Ph), 7.83 (1H, d, J = 2.98 Hz, pyrazine), 7.95 (1H, d, J = 2.98 Hz, pyrazine), 9.19 (1H, s, NH), 11.06 (1H, s, NH)
화합물 122: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3,4-
다이틀로로페
닐)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.46 (2H, s, OCH2Ph), 7.38-7.42 (2H, m, Ph), 7.47-7.59 (3H, m, Ph), 7.68 (1H, brs, Ph), 7.84 (1H, d, J = 2.96 Hz, pyrazine), 7.95 (1H, d, J = 2.96 Hz, pyrazine), 7.99 (1H, d, J = 2.29 Hz, Ph), 9.28 (1H, s, NH), 11.10 (1H, s, NH)
화합물 123: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-벤질
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.60 (2H, d, J = 5.84 Hz, OCH2Ph), 5.39 (2H, s, OCH2Ph), 7.26-7.29 (1H, m, Ph), 7.30-7.37 (7H, m, Ph), 7.40 (1H, brs, NH), 7.41 (1H, brs, Ph), 7.63 (1H, d, J = 3.1 Hz, pyrazine), 7.64 (1H, d, J = 3.1 Hz, Ph), 9.42 (1H, s, NH)
화합물 124: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-
페닐
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.46 (2H, s, OCH2Ph), 7.06 (1H, t, J = 7.37 Hz, Ph), 7.33 (2H, t, J = 7.81 Hz, Ph), 7.40-7.44 (2H, m, Ph), 7.51 (1H, d, J = 6.64 Hz, Ph), 7.57 (2H, d, J = 8.23 Hz, Ph), 7.69 (1H, s, Ph), 7.81 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 7.93 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 9.05 (1H, s, NH), 10.97 (1H, s, NH)
화합물 125: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.46 (2H, s, OCH2Ph), 7.10 (1H, m, Ph), 7.35 (1H, t, J = 8.09 Hz, Ph), 7.407.41 (2H, m, Ph), 7.45 (1H, d, J = 8.26 Hz, Ph), 7.50 (1H, d, J = 6.44 Hz, Ph), 7.68 (1H, brs, Ph), 7.80 (1H, t, J = 1.90 Hz, Ph), 7.83 (1H, d, J = 2.99 Hz, pyrazine), 7.95 (1H, d, J = 2.99 Hz, Ph), 9.20 (1H, s, NH), 11.06 (1H, s, NH)
화합물 126: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-ρ-
톨릴
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.26 (3H, s, CH3), 5.46 (2H, s, OCH2Ph), 7.13 (2H, d, J = 8.34 Hz, Ph), 7.39-7.41 (2H, m, Ph), 7.45 (2H, d, J = 8.34 Hz, Ph), 7.50 (1H, d, J = 6.60 Hz, Ph), 7.69 (1H, s, Ph), 7.80 (1H, d, J = 3.02 Hz, pyrazine), 7.92 (1H, d, J = 3.02 Hz, pyrazine), 8.99 (1H, s, NH), 10.93 (1H, s, NH)
화합물 127: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.46 (2H, s, OCH2Ph), 7.36 (3H, d, J = 1.12 Hz, Ph), 7.46-7.57 (4H, m, Ph), 7.60 (1H, brs, NH), 7.68 (1H, d, J = 8.19 Hz, Ph), 7.77 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrzaine), 7.88 (1H, d, J = 3.08, pyrzaine), 7.90 (1H, s, Ph), 8.12 (1H, d, J = 8.45, Ph), 8.16 (1H, d, J =6.79 Hz, Ph), 11.76 (1H, s, NH)
화합물 128: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.42 (2H, s, OCH2Ph), 7.03-7.16 (3H, m, Ph), 7.36-7.41 (4H, m, Ph), 7.48 (1H, s, NH), 7.71 (1H, d, J = 3.04 Hz, pyrazine), 7.79 (1H, d, J = 3.04 Hz, pyrazine), 8.26-8.30 (1H, m, Ph), 11.60 (1H, s, NH)
화합물 129: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3-
플루오르페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.29 (2H, s, OCH2Ph), 6.79 (1H, m, Ph), 7.22-7.28 (2H, m, Ph), 7.36-7.40 (4H, m, Ph), 7.47 (1H, s, NH), 7.49-7.52 (1H, m, Ph), 7.72 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 7.77 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 11.38 (1H, s, NH)
화합물 130: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3,4-
다이클로로페
닐)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.45 (2H, s, OCH2Ph), 7.44 (2H, d, J = 8.44 Hz, Ph), 7.52 (1H, dd, J1= 2.36 Hz, J2 = 8.8 Hz, Ph), 7.57 (3H, d, J = 8.8 Hz, Ph), 7.83 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 7.94 (1H, d, J = 3.0 Hz, Ph), 7.98 (1H, d, J = 2.36 Hz, Ph), 9.21 (1H, s, NH), 11.11 (1H, s, NH)
화합물 131: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-ρ-
톨릴
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.32 (3H, s, CH3), 5.41 (2H, s, OCH2Ph), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.35-7.40 (4H, m, Ph), 7.42 (1H, s, NH), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.69 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 7.75 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 11.14 (1H, s, NH)
화합물 132: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.49 (2H, s, OCH2Ph), 7.45-7.54 (5H, m, Ph), 7.56-7.75 (7H, m, Ph), 7.85 (1H, d, J = 3.04 Hz, Pyrazine), 7.91-7.93 (1H, m, Ph), 8.04-8.07 (2H, m, pyrazine+Ph), 8.13 (2H, t, J = 7.45 Hz, Ph), 9.24 (1H, s, NH), 9.53 (1H, s, NH)
화합물 133: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(4-(
트리플루오르메
틸)
페닐
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.43 (2H, s, OCH2Ph), 7.27-7.29 (2H, m, Ph), 7.38-7.40 (4H, m, Ph), 7.48 (1H, s, NH), 7.59 (2H, d, J = 7.6 Hz, Ph), 7.71, (2H, d, J = 7.6 Hz, Ph), 7.75 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 7.79 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 11.52 (1H, s, NH)
실시예
5. 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(
아다만탄
-1-일)
유레아
3-(3-벤질옥시)피리딘-2-아민 (100 mg, 0.50 mmol)과 수소화나트륨 (60% in mineral oil, 22 mg, 0.55 mmol)을 테트라하이드로퓨란(0.25M)에 녹인 후, 1-아다만틸 아이소시아네이트 (106 mg, 0.6 mmol)를 적가 한 후 20 시간 동안 가열 환류 시킨다. 반응물을 실온까지 식히고 물을 넣어 반응을 종결시킨 후, 초산에틸로 추출한 뒤, 추출한 용액을 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 여과하여 감압 농축한다. 잔여물을 컬럼크로마토그래피법 (초산에틸/노르말헥산 =1/2)으로 분리 정제하여 26.6 %의 수율로 목적화합물 50 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.70 (4H, s, adamantyl), 2.08 (9H, s, adamantyl), 5.40 (2H, s, OCH2Ph), 7.15 (1H, s, NH), 7.35-7.42 (5H, m, Ph), 7.60 (1H, d, J = 3.07 Hz, pyrazine), 7.62 (1H, d, J = 3.07 Hz, pyrazine) 9.05 (1H, s, NH)
이하, 하기 화합물 134 내지 161을 상기 실시예와 유사한 방법으로 수행하여 얻었으며, 이들 화합물의 분석결과는 다음과 같다:
화합물 134: 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(
아다만탄
-1-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.70 (4H, s, adamantyl), 2.08 (9H, s, adamantyl), 5.40 (2H, s, OCH2Ph), 7.15 (1H, s, NH), 7.35-7.42 (5H, m, Ph), 7.60 (1H, d, J = 3.07 Hz, pyrazine), 7.62 (1H, d, J = 3.07 Hz, pyrazine) 9.05 (1H, s, NH)
화합물 135: 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-
싸이클로헵틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.52-1.64 (10H, m, Cycloheptyl), 1.95-2.00 (2H, m, Cycloheptyl), 3.98-4.01 (1H, m, Cycloheptyl), 5.40 (2H, s, OCH2Ph), 7.28 (1H, s, NH) 7.35-7.43 (5H, m, Ph), 7.63 (1H, d, J = 3.12 Hz, pyrazine), 7.66 (1H, d, J = 3.12Hz, pyrazine) ,9.07 (1H, s, NH)
화합물 136: 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2,4,4-
트리메틸펜탄
-2-일) 유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.01 (9H, s, 3CH3), 1.47 (6H, s, 2CH3), 1.80 (2H, s, CH2), 5.40 (2H, s, OCH2Ph), 7.15 (1H, s,NH), 7.35-7.43 (5H, m, Ph), 7.61 (1H, d, J = 3.13 Hz, pyrazine), 7.63 (1H, d, J = 3.13 Hz, pyrazine), 9.05 (1H, s, NH)
화합물 137: 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-에틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.23 (3H, t, J = 7.26 Hz, CH3), 3.37-3.44 (2H, m, CH2), 5.40 (2H, s, OCH2Ph), 7.32 (1H, s, NH), 7.36-7.43 (5H, m, Ph), 7.64 (1H, d, J = 3.11 Hz, pyrazine), 7.66 (1H, d, J = 3.11 Hz, pyrazine), 9.10 (1H, s, NH)
화합물 138: 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-
삼차부틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.42 (9H, s, 3CH3), 5.40 (2H, s, OCH2Ph), 7.17 (1H, s, NH), 7.35-7.42 (5H, m, Ph), 7.61 (1H, d, J = 3.12 Hz, pyrazine), 7.66 (1H, d, J = 3.12 Hz, pyrazine), 9.01 (1H, s, NH)
화합물 139: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(
아다만탄
-1-일) 유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.70 (5H, s, adamantyl), 2.09 (9H, s, adamantyl), 5.40 (2H, s, OCH2Ph), 7.01-7.06 (1H, m, Ph), 7.10-7.13 (2H, m, Ph), 7.19 (1H, d, J = 7.61, Ph), 7.32-7.37 (1H, m, Ph), 7.59 (1H, d, J = 3.10 Hz, pyrazine), 7.65 (1H, d, J = 3.10 Hz, pyrazine), 8.92 (1H, s, NH)
화합물 140: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-
싸이클로헵틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.52-1.65 (10H, m, Cycloheptyl), 1.96-2.00 (2H, m, Cycloheptyl), 3.98-4.02 (1H, m, Cycloheptyl), 5.40 (2H, s, OCH2Ph), 7.02-7.07 (1H, m, Ph), 7.11-7.14 (1H, m, Ph), 7.19 (1H, d, J = 7.80 Hz, Ph), 7.27 (1H, s, NH), 7.32-7.38 (1H, m, Ph), 7.62 (1H, d, J = 3.11 Hz, pyrazine), 7.66 (1H, d, J = 3.11Hz, pyrazine), 9.05 (1H, s, NH)
화합물 141: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2,4,4-
트리메틸펜
탄-2-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.01 (9H, s, 3CH3), 1.48 (6H, s, 2CH3), 1.80 (2H, s, CH2), 5.39 (2H, s, OCH2Ph), 7.03-7.07 (1H, m, Ph), 7.10-7.13 (2H, m, Ph+NH), 7.19 (1H, d, J = 7.59 Hz, Ph), 7.32-7.38 (1H, m, Ph), 7.60 (1H, d, J = 3.13 Hz, pyrazine), 7.65 (1H, d, J = 3.13 Hz, pyrazine), 9.03 (1H, s, NH)
화합물 142: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-에틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.24 (3H, t, J = 7.25 Hz, CH3), 3.38-3.45 (2H, m, CH2), 5.40 (2H, s, OCH2Ph), 7.04-7.06 (1H, m, Ph), 7.11-7.14 (1H, m, Ph), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz, Ph), 7.31 (1H, s, NH), 7.32-7.37 (1H, m, Ph), 7.63 (1H, d, J = 3.10 Hz, pyrazine), 7.68 (1H, d, J = 3.10 Hz, pyrazine), 9.12 (1H, s, NH)
화합물 143: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-
삼차부틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.43 (9H, s, 3CH3), 5.40 (2H, s, OCH2Ph), 7.03-7.05 (1H, m, Ph), 7.10-7.13 (1H, m, Ph), 7.15 (1H, s, NH), 7.19 (1H, J = 7.39 Hz, Ph), 7.32-7.36 (1H, m, Ph), 7.60 (1H, d, J = 3.14 Hz, pyrazine), 7.66 (1H, d, J = 3.14 Hz, pyrazine), 8.99 (1H, s, NH)
화합물 144: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-
싸이클로헵틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.58-1.61 (10H, m, Cycloheptyl), 1.97-2.02 (2H, m, Cycloheptyl), 3.99-4.00 (1H, m, Cycloheptyl), 5.37 (2H, s, OCH2Ph), 7.05-7.09 (3H, m, Ph+NH), 7.39-7.42 (3H, m, Ph+NH), 7.62 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 7.67 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 9.05 (1H, s, NH)
화합물 145: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2,4,4-
트리메틸펜탄
-2-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.01 (9H, s, 3CH3), 1.47 (6H, s, 2CH3), 1.80 (2H, s, CH2), 5.36 (2H, s, OCH2Ph), 7.06 (2H, t, J = 8.4 Hz, Ph), 7.12 (1H, brs, NH), 7.39-7.42 (2H, m, Ph), 7.60 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 7.64 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 9.03 (1H, s, NH)
화합물 146: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-에틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 3.37-3.44 (2H, m, CH2), 5.37 (2H, s, OCH2Ph), 7.07 (2H, t, J = 8.4 Hz, Ph), 7.30 (1H, s, NH), 7.39-7.42 (2H, m, Ph), 7.63 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 7.67 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 8.97 (1H, s, NH)
화합물 147: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-
삼차부틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.42 (9H, s, 3CH3), 5.37 (2H, s, OCH2Ph), 7.06 (2H, t, J = 8.4 Hz, Ph), 7.14 (1H, s, NH), 7.38-7.42 (2H, n, Ph), 7.60 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 7.65 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 8.99 (1H, s, NH)
화합물 148: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(
아다만탄
-1-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.65 (5H, s, adamantyl), 2.09 (9H, s, adamantyl), 5.51 (2H, s, OCH2Ph), 7.13 (1H, brs, NH), 7.27-7.31 (2H, m, Ph), 7,41-7.45 (2H, m, Ph), 7.61 (1H, d, J = 3.1, pyrazine), 7.77 (1H, d, J = 3.1 Hz, pyrazine), 8.94 (1H, s, NH)
화합물 149: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-
싸이클로헵틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.55-1.65 (10H, m, Cycloheptyl), 1.96-2.04 (2H, m, Cycloheptyl), 3.98-4.02 (1H, m, Cycloheptyl), 5.51 (2H, s, OCH2Ph), 7.27-7.34 (3H, m, Ph+NH), 7.42-7.45 (2H, m, Ph), 7.63 (1H, d, J = 3.11 Hz, pyrazine), 7.69 (1H, d, J = 3.11 Hz, pyrazine), 9.08 (1H, s, NH)
화합물 150: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2,4,4-
트리메틸펜탄
-2-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.02 (9H, s, 3CH3), 1.48 (6H, s, 2CH3), 1.80 (2H, s, CH2), 5.51 (2H, s, OCH2Ph), 7.14 (1H, s, NH), 7.28-7.31 (2H, m, Ph), 7.41-7.46 (2H, m, Ph), 7.61 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 7.66 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 9.05 (1H, s, NH)
화합물 151: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-에틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.24 (3H, t, J = 7.24 Hz, CH3), 3.38-3.45 (2H, m, CH2), 5.51 (2H, s, OCH2Ph), 7.27-7.34 (3H, m, Ph+NH), 7.42-7.46 (2H, m, Ph), 7.65 (1H, d, J = 3.11 Hz, pyrazine), 7.69 (1H, d, J = 3.11 Hz, pyrazine), 9.0 (1H, s, NH)
화합물 152: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-
삼차부틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.43 (9H, s, 3CH3), 5.51 (2H, s, OCH2Ph), 7.16 (1H, brs, NH), 7.28-7.33 (2H, m, Ph), 7.41-7.45 (2H, m, Ph), 7.61 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 7.66 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 9.01 (1H, s, NH)
화합물 153: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(
아다만탄
-1-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1.65 (5H, s, adamantyl), 2.00 (9H, s, adamantyl), 5.42 (2H, s, OCH2Ph), 7.39-7.45 (3H, m, Ph), 7.65-7.66 (1H, m, Ph), 7.69 (1H, d, J = 3.14, pyrazine), 7.77 (1H, d, J = 3.14 Hz, pyrazine), 8.22 (1H, s, NH), 8.79 (1H, s, NH)
화합물 154: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-
싸이클로헵틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.57-1.65 (10H, m, Cycloheptyl), 1.96-2.00 (2H, m, Cycloheptyl), 3.98-4.03 (1H, m, Cycloheptyl), 5.38 (2H, s, OCH2Ph), 7.30-7.33 (4H, m, Ph+NH), 7.41 (1H, s, Ph), 7.62 (1H, d, J = 3.12 Hz, pyrazine), 7.68 (1H, d, J = 3.12 Hz, pyrazine), 9.05 (1H, s, NH)
화합물 155: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2,4,4-
트리메틸펜탄
-2-일)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.01 (9H, s, 3CH3), 1.48 (6H, s, 2CH3), 1.80 (2H, s, CH2), 5.37 (2H, s, OCH2Ph), 7.13 (1H, s, NH), 7.30-7.33 (3H, m, Ph), 7.41 (1H, s, Ph), 7.60 (1H, d, J = 3.12 Hz, pyrazine), 7.65 (1H, d, J = 3.12 Hz, pyrazine), 9.03 (1H, s, NH)
화합물 156: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-에틸
유레아
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 2.26-7.27 (2H, m, CH2), 5.42 (2H, s, OCH2Ph), 7.37-7.44 (2H, m, Ph), 7.46-7.48 (1H, m, Ph), 7.67 (1H, brs, Ph), 7.71 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz, Ph), 8.52 (1H, s, NH), 8.81 (1H, s, NH)
화합물 157: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-
삼차부틸
유레아
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1.34 (9H, s, 3CH3), 5.49 (2H, s, OCH2Ph), 7.37-7.41 (2H, m, Ph), 7.43-7.48 (1H, m, Ph), 7.66 (1H, brs, Ph), 7.69 (1H, d, J = 3.0 Hz, Pyrazine), 7.79 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 8.26 (1H, s, NH), 8.82 (1H, s, NH)
화합물 158: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-
싸이클로헵틸
유레아
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1.52-7.55 (10H, s, Cycloheptyl), 1.73-1.84 (2H, s, Cycloheptyl), 3.80-3.83 (1H, s, Cycloheptyl), 5.41 (2H, s, OCH2Ph), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.70 (1H, d, J = 3.0 Hz, Py), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz, Py), 8.40 (1H, s, NH), 8.90 (1H, s, NH)
화합물 159: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2,4,4-
트리메틸펜탄
-2-일)
유레아
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 0.96 (9H, s, 3CH3), 1.39 (6H, s, 2CH3), 1.73 (2H, s, CH2), 5.41 (2H, s, OCH2Ph), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.69 (1H, d, J = 3.0 Hz, Py), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz, Py), 8.12 (1H, s, NH), 8.91 (1H, s, NH)
화합물 160: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-에틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 3.37-3.44 (2H, m, CH2), 5.38 (2H, s, OCH2Ph), 7.30 (1H, brs, NH), 7.36 (4H, brs, Ph), 7.62 (1H, d, J = 3.10 Hz, Pyrazine), 7.67 (1H, d, J = 3.10 Hz, pyrazine), 9.04 (1H, s, NH)
화합물 161: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-
삼차부틸
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.42 (9H, s, 3CH3), 5.38 (2H, s, OCH2Ph), 7.15 (1H, brs, NH), 7.35 (4H, s, Ph), 7.59 (1H, d, J = 3.14 Hz, pyrazine), 7.66 (1H, d, J = 3.14 Hz, pyrazine), 8.99 (1H, s, NH)
실시예
6.1. 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-
클로로에틸
)
유레아
3-(3-벤질옥시)피라진-2-아민 (100 mg, 0.50 mmol)과 2-클로로에틸 아이소시아네이트 (50 μL, 0.60 mmol), DIPEA (0.26 mL, 1.50 mmol)를 테트라하이드로퓨란(0.25 M)에 녹인 후 15 시간 동안 가열 환류 시킨다. 반응 종결 후, 용매를 감압 농축하고, 잔여물을 컬럼크로마토그래피법 (초산에틸/노르말헥산 =1/2)으로 분리 정제하여 71.33%의 수율로 목적 화합물 109 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.67-3.74 (4H, m, 2CH2), 5.41 (2H, s, OCH2Ph), 7.36-7.43 (6H, m, Ph+NH), 7.67 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 7.70 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 9.45 (1H, s, NH)
실시예
6.2. 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)에틸)
유레아
수소화탄산칼륨 (41.1 mg, 0.49 mmol)과 1-메틸피페라진 (0.04 mL, 0.33 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL)에 녹인 후, 1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아 (50 mg, 0.16 mmol)를 천천히 적가 한 후 20시간 동안 가열 환류시킨다. 반응물을 실온까지 식힌 후, 물을 넣는다. 혼합용액을 초산에틸로 추출한 후 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 여과하여 감압 증류시킨다. 잔여물을 컬럼크로마토그래피법 (메틸렌클로라이드/메탄올 =1/1)으로 분리 정제하여 45.38%의 수율로 목적화합물 27.4 mg 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.32 (3H, s, CH3), 2.48-2.60 (10H, m, 5CH2), 3.47-3.51 (2H, m, CH2), 5.41 (2H, s, OCH2Ph), 7.34-7.44 (6H, m, Ph+NH), 7.65 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 7.69 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 9.31 (1H, s, NH)
이하, 하기 화합물 162 내지 173을 상기 실시예와 유사한 방법으로 수행하여 얻었으며, 이들 화합물의 분석결과는 다음과 같다:
화합물 162: 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-
클로로에틸
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.67-3.74 (4H, m, 2CH2), 5.41 (2H, s, OCH2Ph), 7.36-7.43 (6H, m, Ph+NH), 7.67 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 7.70 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 9.45 (1H, s, NH)
화합물 163: 1-(3-(
벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)에틸)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.32 (3H, s, CH3), 2.48-2.60 (10H, m, 5CH2), 3.47-3.51 (2H, m, CH2), 5.41 (2H, s, OCH2Ph), 7.34-7.44 (6H, m, Ph+NH), 7.65 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 7.69 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 9.31 (1H, s, NH)
화합물 164: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-
클로로에틸
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.67-3.75 (4H, m, 2CH2), 5.41 (2H, s, OCH2Ph), 7.03-7.08 (1H, m, Ph), 7.11-7.14 (1H, m, Ph), 7.20 (1H, d, J = 7.63 Hz, Ph), 7.33-7.39 (2H, m, Ph+NH), 7.67 (1H, d, J = 3.09 Hz, pyrazine), 7.70 (1H, d, J = 3.09 Hz, pyrazine), 9.44 (1H, s, NH)
화합물 165: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-(4-
메틸피페라
진-1-일)에틸)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.31 (3H, s, CH3), 2.45-2.60 (10H, m, 5CH2), 3.47-3.51 (2H, m, CH2), 5.41 (2H, s, OCH2Ph), 7.04-7.06 (1H, m, Ph), 7.11-7.13 (1H, m, Ph), 7.20 (1H, d, J = 7.56 Hz, Ph), 7.33 (1H, s, NH), 7.34-7.36 (1H, m, Ph), 7.65 (1H, d, J = 3.07 Hz, pyrazine), 7.70 (1H, d, J = 3.09 Hz, pyrazine), 9.41 (1H, s, NH)
화합물 166: 1-(3-(4-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-
클로로에틸
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.68-3.73 (4H, m, 2CH2), 5.38 (2H, s, OCH2Ph), 7.08 (2H, t, J = 8.4 Hz, Ph), 7.36 (1H, brs, NH), 7.39-7.43 (2H, m, Ph), 7.67 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 7.71 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 9.44 (1H, s, NH)
화합물 167: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-
클로로에틸
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.67-3.75 (4H, m, 2CH2), 5.52 (2H, s, OCH2Ph), 7.27-7.35 (2H, m, Ph), 7.36 (1H, brs, NH), 7.43-7.46 (2H, m, Ph), 7.69 (1H, d, J = 3.09 Hz, pyrazine), 7.72 (1H, d, J = 3.09 Hz, pyrazine), 9.46 (1H, s, NH)
화합물 168: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-(피페라진-1-일)에틸)
유레아
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 2.51-2.69 (12H, m, 6CH2), 5.50 (2H, s, OCH2Ph), 7.37-7.40 (2H, m, Ph), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.69 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 8.11 (1H, s, NH), 8.91 (1H, s, NH)
화합물 169: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)에틸)
유레아
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 2.15 (3H, s, CH3), 2.31-3.43 (10H, m, 5CH2), 3.31-3.34 (2H, m, CH2), 5.50 (2H, s, OCH2Ph), 7.37-7.40 (2H, m, Ph), 7.49-7.54 (1H, m, Ph), 7.67-7.70 (1H, m, Ph), 7.75 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 7.80 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 8.38 (1H, s, NH), 9.08 (1H, s, NH)
화합물 170: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-
클로로에틸
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.68-3.74 (4H, m, 2CH2), 5.39 (2H, s, OCH2Ph), 7.31-7.35 (4H, m, Ph+NH), 7.41 (1H, brs, Ph), 7.67 (1H, d, J = 3.09 Hz, pyrazine), 7.72 (1H, d, J = 3.09 Hz, pyrazine), 9.44 (1H, s, NH)
화합물 171: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-(피페라진-1-일)에틸)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.49 (4H, brs, 2CH2), 2.56 (2H, t, J = 6.31 Hz, CH2), 2.93 (4H, t, J = 4.8 Hz, 2CH2), 3.47-3.51 (2H, m, CH2), 7.30-7.34 (4H, m, Ph+NH), 7.41 (1H, brs, Ph), 7.64 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 7.70 (1H, d, J = 3.08 Hz, pyrazine), 9.32 (1H, s, NH)
화합물 172: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)에틸)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.30 (3H, s, CH3), 2.32-2.61 (10H, m, 4CH2), 3.33-3.51 (4H, m, 2CH2), 5.39 (2H, s, OCH2Ph), 7.30-7.34 (4H, m, Ph+NH), 7.41 (1H, brs, Ph), 7.64 (1H, d, J = 3.06 Hz, pyrazine), 7.70 (1H, d, J = 3.06 Hz, pyrazine), 9.31 (1H, s, NH)
화합물 173: 1-(3-(4-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(2-
클로로에틸
)
유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.68-3.74 (4H, m, 2CH2), 5.39 (2H, s, OCH2Ph), 7.36 (4H, s, Ph), 7.66 (1H, d, J = 2.98 Hz, pyrazine), 7.71 (1H, d, J = 2.98 Hz, pyrazine), 7.93 (1H, d, J = 2.62 Hz, NH), 9.48 (1H, s, NH)
실시예
7.1. 1-(3-
클로로페닐
)-3-(3-
하이드록시피리딘
-2-일)
유레아
질소 하에서 테트라하이드로퓨란 (4.5 mL)에 2-아미노-3-하이드록시피리딘 (100 mg, 0.91 mmol)을 용해시킨 후, 상온에서 3-클로로페닐이소시아네이트 (0.13 mL, 1.10 mmol)를 적가하고, 9 시간 동안 70 ℃에서 환류 교반시킨다. 반응이 종결된 후, 감압 증류하여 얻어진 혼합물은 디에틸에테르를 가하면 침전물이 생기고, 이 침전물을 여과하고 건조시켜 62% 수율로 목적화합물(148 mg, 0.56 mmol)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.78 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 7.0 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H)
실시예
7.2. 1-(3-
클로로페닐
)-3-(3-
벤질옥시피리딘
-2-일)
유레아의
정제
1-(3-클로로페닐)-3-(3-벤질옥시피리딘-2-일)유레아 (50 mg, 0.14 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 용해시킨 후, Pd(OH)2( 5.0 mg, 0.036 mmol)를 넣어준다. 혼합용액을 수소분위기 하에서 5 시간 동안 교반시킨다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합용액은 셀라이트로 여과시킨 후, 여과액을 감압 증류하여, 100% 수율로 목적화합물 (38.9mg, 0.14 mmol)을 얻었다.
실시예
7.3. 1-(3-(4-
니트로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1-(3-클로로페닐)-3-(3-하이드록시피리딘-2-일)유레아 (100 mg, 0.65 mmol)를 아세토니트릴 (4.0 ml)에 용해시킨 후, 4-니트로벤질 브로마이드 (99 mg, 0.46 mmol)와 탄산칼륨 (78.77 mg, 0.57 mmol)를 상온에서 적가한 후, 10시간 동안 교반시킨다. 반응이 종결된 후, 물과 에틸아세테이트를 가하여 추출한 유기용매층을 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류한다. 혼합물에 디에틸에테르를 가한 후 얻어진 침전물을 여과하고 건조시켜 61% 수율로 목적화합물(91.78 mg, 0.23 mmol)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 3H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 5.44 (s, 2H)
이하, 하기 화합물 174 내지 182를 상기 실시예와 유사한 방법으로 수행하여 얻었으며, 이들 화합물의 분석결과는 다음과 같다:
화합물 174: 1-(3-(2-
니트로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.76 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.87-7.78(m, 4H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 5.62 (s, 2H); yield 38%
화합물 175: 1-(3-(3-
니트로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.88 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 5.40 (s, 2H); yield 65%
화합물 176: 1-(3-(4-
니트로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 3H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 5.44 (s, 2H); yield 61%
화합물 177: 1-(3-(2-
메틸벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.66 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.37-7.22 (m, 4H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.36 (s, 3H); yield 30%
화합물 178: 1-(3-(3-
메틸벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.26 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 7.24-7.12 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 2.32 (s, 3H); yield 60%
화합물 179: 1-(3-(3-
메톡시벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.37 (s, 3H); yield 40%
화합물 180: 1-(3-(2-
플루오로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.68 (s, 1H), 7.97 (dd, J= 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 3H), 7.15-7.09 (m, 2H), 5.32 (s, 2H); yield 20%
화합물 181: 1-(3-(3-
플루오로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.66 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 5.31 (s, 2H); yield 20%
화합물 182: 1-(3-(4-
플루오로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.46 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 5.3, 1.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 5.29 (s, 2H); yield 21%
실시예
8. 1-(3-(4-
메틸벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
화합물 183: 1-(3-(4-
메틸벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1-(3-클로로페닐)-3-(3-하이드록시피리딘-2-일)유레아 (100 mg, 0.65 mmol)를 아세토니트릴 (4.0 ml)에 용해시킨 후, 4-메틸벤질 브로마이드 (99 mg, 0.46 mmol)와 탄산칼륨 (78.77 mg, 0.57 mmol)를 상온에서 적가하고, 10시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물과 에틸아세테이트를 가하여 추출한 유기용매층을 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류한다. 혼합물은 컬럼크로마토그래피법(SiO2, Hex : EtOAc = 3 : 1)으로 분리 정제하여 51% 수율로 목적화합물(142 mg, 0.39 mmol)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.86 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 4H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (dd, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 5.21 (s, 2H)
실시예
9. 1-(3-(4-
메톡시벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
화합물 184: 1-(3-(4-
메톡시벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1-(3-클로로페닐)-3-(3-하이드록시피리딘-2-일)유레아 (100 mg, 0.65 mmol)를 아세토니트릴 (4.0 ml)에 용해시킨 후, 4-메톡시벤질 클로라이드 (99 mg, 0.46 mmol)와 탄산칼륨 (78.77 mg, 0.57 mmol), TBAI (56.15 mg, 0.15 mmol)를 상온에서 적가한 후, 10시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물과 에틸아세테이트를 가하여 추출한 유기용매층을 염화나트륨 포화용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류한다. 혼합물에 디에틸에테르를 가한 후 얻어진 침전물을 여과하고 건조시켜 89% 수율로 목적화합물(261 mg, 0.68 mmol)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.87 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.34 (t, J = 8.0, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)
실시예
10. 1-(3-(4-
플루오로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
화합물 185: 1-(3-(4-
플루오로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
유레아
1-(3-클로로페닐)-3-(3-하이드록시피리딘-2-일)유레아 (50 mg, 0.19 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (2.0 mL)에 용해시킨 후, (2-메톡시페닐)메탄올 (0.023 mL, 0.19 mmol)과 PPh3(76.1 mg, 0.29 mmol)를 넣고, DIAD (0.11mL, 0.57 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응용액을 상온에서 교반하였고, 반응이 종결된 후 반응용액은 감압 증류하였고, 혼합물은 관크로마토그래피법 (SiO2, Hex : EtOAc = 3 : 1)으로 분리정제하여 70% 수율로 목적화합물(51 mg, 0.13 mmol)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.86 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.44(m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 3H), 7.00 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)
이하, 하기 화합물 186 내지 187을 상기 실시예와 유사한 방법으로 수행하여 얻었으며, 이들 화합물의 분석결과는 다음과 같다:
화합물 186: 1-(3-(2,4-
다이메톡시벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
) 유레아
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.87(s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (d, J = 7.5 Hz, 3H)
화합물 187: 1-(3-(3,4-
다이메톡시벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
) 유레아
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 11.84 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93(dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.75(d, J = 3.6 Hz, 6H)
실시예 11. 1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-이소프로필 티오유레아
수소화 나트륨 (60% in mineral oil, 34 mg, 0.85 mmol)과 3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-아민 (100 mg, 0.43 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (0.25M)에 녹인 후 이소프로필 티오아이소시아네이트 (0.06 mL, 0.51 mmol)을 천천히 적가 한 후 3시간 동안 가열 환류시킨다. 반응물을 실온까지 식힌 후, 물을 적가한 다음, 혼합 용액을 초산에틸로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후 감압 필터 하여 감압 농축한다. 잔여물을 소량의 디에틸에테르로 씻어준 후 감압 필터하여 72.3%의 수율로 목적 화합물 103.4 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.35 (6H, d, J = 6.8 Hz, 2CH3), 4.55-4.60 (1H, m, Ph), 5.55 (2H, s, OCH2Ph), 7.28-7.32 (2H, m, Ph), 7.42-7.45 (2H, m, Ph), 7.69 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 7.70 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 8.40 (1H, s, NH), 11.06 (1H, s, NH)
이하, 하기 화합물 188 내지 222를 상기 실시예와 유사한 방법으로 수행하여 얻었으며, 이들 화합물의 분석결과는 다음과 같다:
화합물 188: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-에틸
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.34 (3H, t, CH3), 3.75-3.82 (2H, m, CH2), 6.85 (1H, dd, J1 = 5.1 Hz, J2 = 8.07 Hz, Py), 7.11 (1H, dd, J1 = 1.30 Hz, J2 = 8.07 Hz, Py), 7.35-7.42 (5H, m, Ph), 7.75 (1H, dd, J1 = 5.1 Hz, J2 = 1.30 Hz, Py), 8.58 (1H, s, NH), 11.59 (1H, s, NH)
화합물 189: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-이소프로필
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.35 (6H, d, J = 6.56 Hz, 2CH3), 4.59-4.60 (1H, m, CH), 5.15 (2H, s, OCH2Ph), 6.85 (1H, dd, J1 = 5.1 Hz, J2 = 8.07 Hz, Py), 7.11 (1H, dd, J1 = 1.30 Hz, J2 = 8.07 Hz, Py), 7.35-7.42 (5H, m, Ph), 7.75 (1H, dd, J1 = 1.30 Hz, J2 = 5.10 Hz, Py), 8.52 (1H, s, NH), 11.55 (1H, s, NH)
화합물 190: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
삼차부틸
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.63 (9H, s, 3CH3), 5.15 (2H, s, OCH2Ph), 6.82 (1H, dd, J1 = 5.09 Hz, J2 = 8.04 Hz, Py), 7.08 (1H, dd, J1 = 1.13 Hz, J2 = 8.04 Hz, Py), 7.34-7.41 (5H, m, Ph), 7.72 (1H, dd, J1 = 1.13 Hz, J2 = 5.09 Hz, Py), 8.43 (1H, s, NH), 11.82 (1H, s, NH)
화합물 191: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-벤질
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.02 (2H, d, J = 5.6 Hz, OCH2Ph), 5.16 (2H, s, OCH2Ph), 6.84 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.11 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.29-7.30 (1H, m, Ph), 7.34-7.42 (9H, m, Ph), 7.67 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, Py), 8.69 (1H, s, NH), 12.04 (1H, s, NH)
화합물 192: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-ρ-
톨릴
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.36 (3H, s, CH3), 5.18 (2H, s, OCH2Ph), 6.91 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.16 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.20 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.36-7.43 (5H, m, Ph), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.80 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 8.73 (1H, s, NH), 13.47 (1H, s, NH)
화합물 193: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.19 (2H, s, OCH2Ph), 6.94 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.18-7.22 (2H, m, Ph+Py), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ph), 7.37-7.42 (5H, m, Ph), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.79 (1H, t, J = 2.0 Hz, Ph), 7.81 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 8.76 (1H, s, NH), 13.73 (1H, s, NH)
화합물 194: 1-(3-(
벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.19 (2H, s, OCH2Ph), 6.96 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.22 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.36-7.44 (5H, m, Ph), 7.50-7.54 (2H, m, Ph), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz, Ph), 7.81-7.83 (2H, m, Ph+Py), 7.89-7.91 (1H, m, Ph), 8.00 (1H, d, J = 7.6 Hz, Ph), 8.07-8.09 (1H, m, Ph), 8.92 (1H, s, NH), 13.79 (1H, s, NH)
화합물 195: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-에틸
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 3.75-3.82 (2H, m, CH2), 5.14 (2H, s, OCH2Ph), 6.86 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.03-7.09 (3H, m, Ph+Py), 7.17 (1H, d, J = 7.2 Hz, Ph), 7.35-7.40 (1H, m, Ph), 7.77 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 8.56 (1H, s, NH), 11.56 (1H, s, NH)
화합물 196: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-이소프로필
티오유레아
;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.35 (6H, d, J = 6.8 Hz, 2CH3), 4.57-4.61 (1H, m, CH), 5.14 (2H, s, OCH2Ph), 6.85 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.05-7.08 (3H, m, Ph+Py), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz, Ph), 7.35-7.39 (1H, m, Ph), 7.77 (1H, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 8.50 (1H, s, NH), 11.53 (1H, s, NH)
화합물 197: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
삼차부틸
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.63 (9H, s, 3CH3), 5.14 (2H, s, OCH2Ph), 6.82 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.03-7.08 (3H, m, Ph+Py), 7.16 (1H, J = 8.0 Hz, Ph), 7.34-7.39 (1H, m, Ph), 7.74 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.6 Hz, Py), 8.40 (1H, s, NH), 11.80 (1H, s, NH)
화합물 198: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-벤질
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.01 (2H, d, J = 5.6 Hz, OCH2Ph), 5.15 (2H, s, OCH2Ph), 6.85 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.04-7.10 (3H, m, Ph), 7.18 (1H, d, J = 7.6 Hz, Ph), 7.27-7.31 (1H, m, Ph), 7.34-7.42 (5H, m, Ph), 7.69 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 8.66 (1H, s, NH), 12.02 (1H, s, NH)
화합물 199: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-ρ-
톨릴
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.36 (3H, s, CH3), 5.17 (2H, s, OCH2Ph), 6.92 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.07-7.14 (3H, m, Ph), 7.18-7.19 (1H, m, Ph), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.38-7.40 (1H, m, Ph), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.82 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 8.71 (1H, s, NH), 13.45 (1H, s, NH)
화합물 200: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.19 (2H, s, OCH2Ph), 6.94 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.07-7.11 (2H, m, Ph), 7.15 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.18-7.23 (2H, m, Ph), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ph), 7.37-7.42 (1H, m, Ph), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.79 (1H, t, J = 2.0 Hz, Ph), 7.83 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 8.74 (1H, s, NH), 13.70 (1H, s, NH)
화합물 201: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.21 (2H, s, OCH2Ph), 6.96 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, Py), 7.08-7.09(1H, m, Ph), 7.10-7.14 (1H, m, Ph), 7.18 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz, Ph), 7.38-7.44 (1H, m, Ph), 7.50-7.54 (2H, m, Ph), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.81-7.85 (2H, m, Ph+Py), 7.89-7.91 (1H, m, Ph), 8.00 (1H, d, J = 7.6 Hz, Ph), 8.07-8.09 (1H, m, Ph), 8.90 (1H, s, NH), 13.76 (1H, s, NH)
화합물 202: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-에틸
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.34 (3H, t, J = 7.6 Hz, CH3), 3.75-3.82 (2H, m, CH2), 5.25 (2H, s, OCH2Ph), 6.88 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.12 (1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.28-7.33 (2H, m, Ph), 7.41-7.44 (2H, m, Ph), 7.78 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 8.59 (1H, s, NH), 11.58 (1H, s, NH)
화합물 203: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-이소프로필
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.36 (6H, d, J = 6.8 Hz, 2CH3), 4.57-4.63 (1H, m, CH), 5.25 (2H, s, OCH2Ph), 6.87 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz, Py), 7.29-7.33 (2H, m, Ph), 7.41-7.44 (2H, m, Ph), 7.78 (1H, d, J = 5.2 Hz, Py), 8.53 (1H, s, NH), 11.54 (1H, s, NH)
화합물 204: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
삼차부틸
티오유레아
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.63 (9H, s, 3CH3), 5.24 (2H, s, OCH2Ph), 6.85 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.09 (1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Ph), 7.27-7.30 (2H, m, Ph), 7.40-7.43 (2H, m, Ph), 7.74 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 8.42 (1H, s, NH), 11.82 (1H, s, NH)
화합물 205: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-ρ-
톨릴
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.36 (3H, s, CH3), 5.29 (2H, s, OCH2Ph), 6.92 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.07-7.14 (3H, m, Ph), 7.18-7.19 (1H, m, Ph), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.38-7.40 (1H, m, Ph), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.82 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 8.74 (1H, s, NH), 13.47 (1H, s, NH)
화합물 206: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.29 (2H, s, OCH2Ph), 6.94 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.10-7.12 (1H, m, Ph), 7.19-7.24 (2H, m, Ph), 7.28-7.35 (3H, m, Ph), 7.43-7.46 (2H, m, Ph), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.78 (1H, t, J = 2.4 Hz, Ph), 7.85 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 8.76 (1H, s, NH), 13.72 (1H, s, NH)
화합물 207: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.33 (2H, s, OCH2Ph), 6.96 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, Py), 7.22-7.25 (2H, m, Ph), 7.34-7.35 (2H, m, Ph), 7.43-7.49 (2H, m, Ph), 7.50-7.58 (3H, m, Ph+Py), 7.82( 1H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.86 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.89-7.91 (1H, m, Ph), 8.0 (1H, d, J = 6.0 Hz, Ph), 8.07-8.10 (1H, m, Ph), 8.92 (1H, s, NH), 13.78 (1H, s, NH)
화합물 208: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-에틸
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 3.77-3.80 (2H, m, CH2), 5.12 (2H, s, OCH2Ph), 6.84-6.88 (1H, m, Py), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ph), 7.28 (1H, m, Ph), 7.34-7.36 (3H, m, Ph+Py), 7.77 (1H, d, J = 4.0 Hz, Py), 8.55 (1H, s, NH), 11.57 (1H, s, NH)
화합물 209: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-이소프로필
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.35 (6H, d, J = 6.8 Hz, 2CH3), 4.59-4.61 (1H, m, CH), 5.12 (2H, s, OCH2Ph), 6.85 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz, Py), 7.27 (1H, m, Ph), 7.33-7.35 (3H, m, Ph), 7.77 (1H, d, J = 5.2 Hz, Py), 8.49 (1H, s, NH), 11.53 (1H, s, NH)
화합물 210: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-
삼차부틸
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.63 (9H, s, 3CH3), 5.12 (2H, s, OCH2Ph), 6.83 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.03 (1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Ph), 7.27-7.28 (1H, m, Ph), 7.32-7.35 (3H, m, Ph), 7.73 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 8.39 (1H, s, NH), 11.80 (1H, s, NH)
화합물 211: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-ρ-
톨릴
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.36 (3H, s, CH3), 5.15 (2H, s, OCH2Ph), 6.91 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, Py), 7.12 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.29-7.31 (1H, m, Ph), 7.35-7.38 (3H, m, Ph), 7.54 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.82 (1H, dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 8.70 (1H, s, NH), 13.45 (1H, s, NH)
화합물 212: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.16 (2H, s, OCH2Ph), 6.94 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.15 (1H, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.20-7.23 (1H, m, Ph), 7.30-7.38 (5H, m, Ph), 7.64-7.67 (1H, m, Ph), 7.78 (1H, t, J = 2.0 Hz, Ph), 7.84 (1H, dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 8.72 (1H, s, NH), 13.70 (1H, s, NH)
화합물 213: 1-(3-(3-
클로로벤질옥시
)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.19 (2H, s, OCH2Ph), 6.96 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.2 Hz, Py), 7.18 (1H, dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, Py), 7.33-7.41 (4H, m, Ph), 7.50-7.54 (2H, m, Ph), 7.57 (1H, d, J = 7.6 Hz, Ph), 7.81-7.85 (2H, m, Ph+Py), 7.89-7.91 (1H, m, Ph), 7.80 (1H, d, J = 7.2 Hz, Ph), 7.07-7.09 (1H, m, Ph), 8.89 (1H, s, NH), 13.76 (1H, s, NH)
화합물 214: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-이소프로필
티오유레아
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.35 (6H, d, J = 4.2 Hz, 2CH3), 4.50-4.63 (1H, m, Ph), 5.44 (2H, s, OCH2Ph), 7.01-7.07 (1H, m, Ph), 7.20 (1H, d, J = 7.5 Hz, Ph), 7.32-7.39 (1H, m, Ph), 7.68 (1H, d, J = 3.3 Hz, pyrazine), 7.70 (1H, d, J = 3.3 Hz, pyrazine), 8.39 (1H, s, NH), 11.00 (1H, s, NH)
화합물 215: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-
삼차부틸
티오유레아
;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.61 (9H, s, 3CH3), 5.44 (2H, s, OCH2Ph), 7.01-7.06 (1H, m, Ph), 7.13 (1H, d, J = 9.0 Hz, Ph), 7.19-7.29 (1H, m, Ph), 7.31-7.38 (1H, m, Ph), 7.65 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 7.67 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 8.28 (1H, s, NH), 11.27 (1H, s, NH)
화합물 216: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-벤질
티오유레아
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 4.92 (2H, d, J = 5.7 Hz, OCH2Ph), 5.48 (2H, s, OCH2Ph), 7.15-7.20 (1H, m, Ph), 7.24-7.31 (2H, m, Ph), 7.34-7.37 (4H, m, Ph), 7.41-7.49 (2H, m, Ph), 7.82 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 7.85 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 8.92 (1H, s, NH), 11.35 (1H, s, NH)
화합물 217: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
티오유레아
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 5.49 (2H, s, OCH2Ph), 7.09-7.20 (1H, m, Ph), 7.26-7.33 (1H, m, Ph), 7.32-7.51 (4H, m, Ph), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.90-7.97 (3H, m, pyrazine+Ph), 9.40 (1H, s, NH), 12.75 (1H, s, NH)
화합물 218: 1-(3-(3-
플루오르벤질옥시
)피라진-2-일)-3-ρ-
톨릴
티오유레아
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.50 (3H, s, CH3), 5.59 (2H, s, OCH2Ph), 7.27-7.36 (4H, m, Ph), 7.44-7.49 (2H, m, Ph), 7.62 (1H, d, J = 7.5 Hz, Ph), 7.74-7.77 (2H, m, pyrazine+Ph), 7.81 (1H, d, J = 3.0 Hz, pyrazine), 8.63 (1H, s, NH), 13.09 (1H, s, NH)
화합물 219: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-이소프로필
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.35 (6H, d, J = 6.8 Hz, 2CH3), 4.55-4.60 (1H, m, Ph), 5.55 (2H, s, OCH2Ph), 7.28-7.32 (2H, m, Ph), 7.42-7.45 (2H, m, Ph), 7.69 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 7.70 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 8.40 (1H, s, NH), 11.06 (1H, s, NH)
화합물 220: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-벤질
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.99 (2H, d, J = 5.2 Hz, OCH2Ph), 5.56 (2H, s, OCH2Ph), 7.29-7.33 (3H, m, Ph), 7.34-7.41 (4H, m, Ph), 7.43-7.46 (2H, m, Ph), 7.62 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 7.71 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 8.56 (1H, s, NH), 11.50 (1H, s, NH)
화합물 221: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-(3-
클로로페닐
)
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 5.60 (2H, s, OCH2Ph), 7.22-7.25 (1H, m, Ph), 7.31-7.35 (3H, m, Ph), 7.44-7.49 (2H, m, Ph), 7.44-7.49 (2H, m, Ph), 7.62 (1H, d, J = 7.6 Hz, Ph), 7.75-7.76 (2H, m, pyrazine+Ph), 7.81 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 8.63 (1H, s, NH), 13.09 (1H, s, NH)
화합물 222: 1-(3-(2-
클로로벤질옥시
)피라진-2-일)-3-ρ-
톨릴
티오유레아
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.36 (3H, s, CH3), 5.59 (2H, s, OCH2Ph), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.30-7.34 (2H, m, Ph), 7.43-7.48 (2H, m, Ph), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ph), 7.74 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 7.78 (1H, d, J = 3.2 Hz, pyrazine), 8.61 (1H, s, NH), 12.88 (1H, s, NH)
제조예
.
유레아
유도체의 제제화
본 발명에 따른 유레아 유도체는 여러 형태로 제제화가 가능하다. 이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 제조예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기의 제조예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예
1.1 정제 (
직접가압
)
활성성분 5.0 mg을 체로 친 후, 락토스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제조예
1.2. 정제 (습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제조예
2. 분말과
캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞은 후, 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제조예
3. 주사제
활성성분으로 100 mg을 함유시키고, 그 외에 만니톨 180 mg, Na2HPO412H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
실험예
본 발명에 따라 제조된 유레아 유도체에 대하여 베타 아밀로이드에 의해 손상된 미토콘드리아의 기능회복 정도 측정을 수행하였으며, 이를 백분율로 표시하였다. 베타 아밀로이드에서 손상된 정도를 100% 로 두고 베타 아밀로이드가 없는 정상상태를 0% 로 표시하였다.
실험예
1. 베타 아밀로이드에 의한 미토콘드리아 손상 (
JC
-1
mitochondrial
membrane
potential
assay
)
실험에 쓰인 세포주는 HT-22 (mouse hippocampal cell line)으로서 10%(v/v)의 FBS와 항생제를 포함하는 Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium (DMEM, GIBCO)을 사용하여 37 ℃, 5% CO2 하에서 배양하였다.
투명한 96 well plate 에 HT-22 세포를 각 well 당 30,000개씩 하루 전에 seeding하여 준비하고, JC-1 dye (Stratagen, USA)를 Phenol Red를 포함하지 않는 Opti-MEM에 희석하여 7.5 μM 농도로 1시간 15분간 37 ℃, 5% CO2 하에서 배양하였다. 염색된 세포를 Phosphate buffered saline (PBS) 로 두 번 세척한 후에 각 화합물을 well 당 최종농도가 5μM이 되도록 처리하고 10분간 37℃에서 incubation 하였다. 여기에 10 mM의 베타 아밀로이드 용액 (American peptide, 1-42)를 추가로 첨가한 후 매 한 시간마다 plate reader를 이용하여 530/580(ex/em) nm와 485/530(ex/em) nm에서의 형광신호를 측정한다. 580 nm (red) 와 530 nm (green)에서 측정되는 형광신호의 비율을 측정하여 각 화합물을 사용했을 때의 green to red ratio가 화합물을 사용하지 않았을 때의 변화량과 비교하여 얼마나 달라졌는지를 퍼센트로 표시하였으며, 하기 표 1에 나타내었다.
실험예
2. 베타 아밀로이드에 의해
감소된
ATP
생산 능력의 회복력 % (cellular
ATP
level
assay
)
투명한 96 well plate 에 HT-22 세포를 각 well 당 30,000개씩 하루 전에 seeding하여 준비한 후, 각 화합물 (10 mM)을 함유한 25 mL 용액을 각 well 에 첨가하여 10분간 배양한 후에 10 mM의 베타 아밀로이드 용액 (American peptide, 1-42)를 추가로 첨가하고 37 ℃, 5% CO2 하에서 6시간 동안 배양하였다. 1% Triton-X 100 in TBST 버퍼를 이용하여 세포를 lysis 한 후에 BCA 단백질 정량 킷 (Thermo Scientific) 을 이용하여 각 well당 lysates 의 단백질 량을 측정하였다. 각 well 에서 동일한 양의 cell lysates 를 취하여 96 well plate 에 옮긴 후에 각 well 당 생성되는 ATP의 양을 ATP determination kit (Invitrogen)을 이용하여 측정하였다. 약물처리하지 않은 콘트롤 군의 ATP 생성량과 베타 아밀로이드로 세포독성을 유발한 군의 ATP 생성량간의 차이를 계산한 후 이 값에 비해 약물 처리했을 때 ATP 생성량이 얼마나 변화했는지를 퍼센트로 표시하였으며, 이를 하기 표 1에 나타내었다.
Claims (23)
- 하기 화학식 1로 표현되는 유레아 유도체:
<화학식 1>
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4, R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 제 1 알킬기 또는 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 알콕시기일 수 있으며,
X는 탄소 또는 질소이며,
Y는 산소 또는 황이며,
R6는 탄소 수 1 내지 8개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 탄소사슬을 포함하는 제 2 알킬기, 아다만틸기, 피페라질기, 메틸피페라질기, 에틸피페라질기, 에틸메틸피페라질기, 피롤리딜기, 피페리딜기 또는 상기 제 2 알킬기의 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 제 3 알킬기일 수 있다. - 제 1항에 있어서, 상기 제 1 알킬기는 메틸, 에틸, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기로 구성된 군 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 유레아 유도체.
- 제 1항에 있어서, 상기 알콕시기는 메틸, 에틸, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기로 구성된 군 중에서 선택된 알킬기가 산소에 연결된 알콕시기인 것을 특징으로 하는 유레아 유도체.
- 제 1항에 있어서, 상기 제 2 알킬기는 메틸, 에틸, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 트리메틸펜틸기, 2,4,4-트리메틸펜틸기로 구성된 군 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 유레아 유도체.
- 제 1항에 있어서, 상기 유레아 유도체는
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(피페라진-1일)에틸) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(피페라진-1일)에틸) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(피페라진-1일)에틸) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(피페라진-1일)에틸) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 티오유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-이소프로필 티오유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 티오유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 티오유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-이소프로필 티오유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 티오유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 티오유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-이소프로필 티오유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 티오유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 티오유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-이소프로필 티오유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 티오유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-이소프로필 티오유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 티오유레아; 및
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-이소프로필 티오유레아;로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 유레아 유도체. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 화학식 1로 표시되는 유레아 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 알츠하이머병 치료 또는 예방용 약학 조성물:
<화학식 1>
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4, R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 제 1 알킬기 또는 탄소 수 1 내지 6 개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상 탄소사슬을 포함하는 알콕시기일 수 있으며,
X는 탄소 또는 질소이며,
Y는 산소 또는 황이며,
R6는 탄소 수 1 내지 8개의 직쇄상, 분쇄상 또는 고리상의 탄소사슬을 포함하는 제 2 알킬기, 페닐기, 벤질기, 토릴기, 나프틸기, 아다만틸기, 피페라질기, 메틸피페라질기, 에틸피페라질기, 에틸메틸피페라질기, 피롤리딜기, 피페리딜기, 할로페닐기, 디할로페닐기, 할로벤질기, 디할로벤질기, 트리할로메틸페닐기 또는 상기 제 2 알킬기의 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 제 3 알킬기일 수 있다. - 삭제
- 제18항에 있어서, 상기 제 1 알킬기는 메틸, 에틸, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기로 구성된 군 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 알츠하이머병 치료 또는 예방용 약학조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 알콕시기는 메틸, 에틸, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기로 구성된 군 중에서 선택된 알킬기가 산소에 연결된 알콕시기인 것을 특징으로 하는 알츠하이머병 치료 또는 예방용 약학조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 제 2 알킬기는 메틸, 에틸, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 트리메틸펜틸기, 2,4,4-트리메틸펜틸기로 구성된 군 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 알츠하이머병 치료 또는 예방용 약학조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 유레아 유도체는
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3,4-다이클로로페닐) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-벤질 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-페닐 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3,4-다이클로로페닐) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-벤질 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-페닐 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3,4-다이클로로페닐) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3,4-다이클로로페닐) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-벤질 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-페닐 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3,4-다이클로로페닐) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-벤질 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-페닐 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3,4-다이클로로페닐) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(피페라진-1일)에틸) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(피페라진-1일)에틸) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(피페라진-1일)에틸) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-(피페라진-1일)에틸) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3,4-다이틀로로페닐) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-벤질 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-페닐 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3,4-다이틀로로페닐) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-벤질 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-페닐 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3,4-다이클로로페닐) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3,4-다이틀로로페닐) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-벤질 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-페닐 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3,4-다이틀로로페닐) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-벤질 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-페닐 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-플루오르페닐) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3,4-다이클로로페닐) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-ρ-톨릴 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(4-(트리플루오르메틸)페닐) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(아다만탄-1-일) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-싸이클로헵틸 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-에틸 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(4-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸) 유레아;
1-(3-(4-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(2-클로로에틸) 유레아;
1-(3-(2-니트로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(3-니트로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(4-니트로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(2-메틸벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(3-메틸벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(3-메톡시벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(2-플루오로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(3-플루오로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(4-플루오로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(4-메틸벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(4-메톡시벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(2-메톡시벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(2,4-다이메톡시벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(3,4-다이메톡시벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 티오유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-이소프로필 티오유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 티오유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-벤질 티오유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-ρ-톨릴 티오유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 티오유레아;
1-(3-(벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 티오유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 티오유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-이소프로필 티오유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 티오유레아;
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1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 티오유레아;
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1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-ρ-톨릴 티오유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 티오유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 티오유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-에틸 티오유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-이소프로필 티오유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-삼차부틸 티오유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-ρ-톨릴 티오유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(3-클로로페닐) 티오유레아;
1-(3-(3-클로로벤질옥시)피리딘-2-일)-3-(나프탈렌-1-일) 티오유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-이소프로필 티오유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-삼차부틸 티오유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-벤질 티오유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-클로로페닐) 티오유레아;
1-(3-(3-플루오르벤질옥시)피라진-2-일)-3-ρ-톨릴 티오유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-이소프로필 티오유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-벤질 티오유레아;
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-(3-클로로페닐) 티오유레아; 및
1-(3-(2-클로로벤질옥시)피라진-2-일)-3-ρ-톨릴 티오유레아;로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 알츠하이머병 치료 또는 예방용 약학조성물.
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| Journal of Medicinal Chemistry 49(3): 900-910 (2006) * |
| Journal of Medicinal Chemistry 49(3): 900-910 (2006)* |
| QSAR & Combinatorial Science, 28(2): 183-193(2009) * |
| QSAR & Combinatorial Science, 28(2): 183-193(2009)* |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20130115696A (ko) | 2013-10-22 |
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