JP6486950B2 - 新規の官能性1,3−ベンゼンジオール及び肝性脳症を治療するためのそれらの使用方法 - Google Patents

新規の官能性1,3−ベンゼンジオール及び肝性脳症を治療するためのそれらの使用方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、2014年1月13日出願の米国仮出願第61926869号の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、新規の官能性1,3−ベンゼンジオール及び肝性脳症及び関連状態の治療に有用な方法について記載する。本発明は、肝性脳症に関連する疾患の治療に有用な新規の化学型についてさらに記載する。本発明は、神経保護薬として有用な新規の化学型についてさらに記載する。
肝性脳症(HE)は、学習能力欠陥及び長期記憶障害を含む神経精神障害である。検査されないまま放置されると、HEは、肝性昏睡(hepatic coma)(肝性昏睡(coma hepaticum)とも称される)に進行し、最終的には死に至ることがある(Cordoba,2011)。HEの原因には、前頭前野、線条体、及び海馬への損傷が含まれる(Aria et al.,2013)。肝性脳症は、通常肝臓により取り除かれる血流中の有害物質の蓄積によって引き起こされる。肝機能障害及び肝疾患がフリーラジカル及び酸化ストレスの生成に関連することが以前に実証されている(Bailey and Cunningham,1998)。これらのフリーラジカル及び酸化ストレスの蓄積は、認知障害、学習能力欠陥、記憶障害、ならびに神経組織の損傷及び死に寄与する。
フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスの予防による神経保護が肝性脳症に関連する神経損傷を予防し、HEに関連する認知障害、学習能力欠陥、記憶障害、ならびに神経組織の損傷及び死を予防するという新たな概念が存在する。フリーラジカル及び酸化ストレスによって引き起こされる損傷を阻止することによって神経保護薬として作用することができる化合物が、肝性脳症に関連する神経損傷を予防し、HEに関連する認知障害、学習能力欠陥、記憶障害、ならびに神経組織の損傷及び死を予防する。フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスが、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含むが、これらに限定されないさらなる病理学的状態に寄与することも知られている。神経保護薬として作用することができる化合物が、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療に有用である。
疾患修飾性であるだけでなく、HEを罹患する患者の治療にも有効な神経保護薬が長年にわたって切実に必要とされている。本発明は、フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを予防する必要性、ならびにHEに関連する神経損傷を予防する必要性に対処する。本発明は、HEに関連する認知障害、学習能力欠陥、記憶障害、ならびに神経組織の損傷及び死を予防する必要性にさらに対処する。本発明は、病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患、例えば、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)等を予防するための新たな治療、ならびにそれを予防するための手段に対する長年にわたる切実な必要性にも対処する。
本発明は、式(I):
の化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及びそれらの複合体等)である新規の官能性1,3−ベンゼンジオールを対象とし、式中、
Aが、
、及び
よりなる群から選択され、
zが、0、1、又は2であり、
Aが
である場合、R1
及び
よりなる群から選択され、
Aが
であり、zが0である場合、R1
であり、
Aが
であり、zが1である場合、R1
であり、
Aが
であり、zが2である場合、R1
及び
よりなる群から選択され、
1
である場合、nが0ではなく、
1
である場合、nが0ではなく、
1
である場合、nが0ではなく、
2
であり、
Wが、(CH2mであり、
mが、1又は2であり、
Yが、(CH2qであり、
qが、1又は2であり、
nが、0、1、2、又は3であり、
bが、0、1、2、又は3であり、
dが、0、1、2、又は3であり、
3が、COR5、CO26、CONR7a7b、SO2NR7a7b SO28、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
4a及びR4bが各々独立して、水素及びC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
4cが、水素及びOHよりなる群から選択され、
5が、水素、C1〜6アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、
−C(R9a9b)NR7a7b、及びC(R9a9b)OR10よりなる群から選択され、
5も、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、
6が、C1〜6アルキルであり、
6も、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、
7a及びR7bが各々独立して、水素及びC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
7a及びR7bも各々独立して、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、
8が、水素、C1〜6アルキル、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
8も、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、
9a及びR9bが各々独立して、よりなる群から選択され、水素、C1〜6アルキル、C3〜7分岐状アルキル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(4−OH−Ph)、(CH24NH2、(CH23NHC(NH2)NH、CH2(3−インドール)、CH2(5−imidazole)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2、及びCH2CH2CONH2
10が、水素及びC1〜6アルキルよりなる群から選択される。
本発明の化合物は、式(I)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(I)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(II):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、式(II)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(II)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(III):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、式(III)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(III)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(IV):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、式(IV)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(IV)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(V):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、式(V)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(V)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(VI):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(VI)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(VI)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、式(VII):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、式(VII)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(VII)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(VIII):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、式(VIII)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(VIII)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(IX):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、式(IX)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(IX)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(X):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、式(X)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(X)の化合物をさらに含む。
本発明はさらに、有効量の本発明による1つ以上の化合物及び賦形剤を含む組成物に関する。
本発明は、肝性脳症を治療又は予防するための方法にも関し、本方法は、対象に有効量の本発明による化合物又は組成物を投与することを含む。
本発明はなおさらに、肝性脳症を治療又は予防するための方法に関し、本方法は、対象に有効量の本発明による1つ以上の化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
本発明は、肝性脳症に関連する疾患又は状態を治療又は予防するための方法にも関する。本方法は、対象に有効量の本発明による化合物又は組成物を投与することを含む。
本発明はなおさらに、肝性脳症に関連する疾患又は状態を治療又は予防するための方法に関し、本方法は、対象に有効量の本発明による1つ以上の化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
本発明は、病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患、例えば、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)等を治療又は予防するための方法にも関し、本方法は、対象に有効量の本発明による化合物又は組成物を投与することを含む。
本発明はなおさらに、病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患、例えば、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)等を治療又は予防するための方法に関し、本方法は、対象に有効量の本発明による1つ以上の化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
本発明は、病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患に関連する疾患又は状態、例えば、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)等を治療又は予防するための方法にも関する。本方法は、対象に有効量の本発明による化合物又は組成物を投与することを含む。
本発明はなおさらに、病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患に関連する疾患又は状態、例えば、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)等を治療又は予防するための方法に関し、本方法は、対象に有効量の本発明による1つ以上の化合物及び賦形剤を含む組成物を投与することを含む。
本発明はさらに、本発明の官能性1,3−ベンゼンジオールを製造するためのプロセスに関する。
これら及び他の目的、特徴、及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び添付の特許請求の範囲を読むことにより当業者には明らかになるであろう。本明細書における全ての百分率、比率、及び割合は、別途明記されない限り、重量によるものである。全ての温度は、別途明記されない限り、摂氏温度(℃)である。引用される全ての文書は、その関連部分において参照により本明細書に組み込まれるが、いかなる文書の引用も、それが本発明に対する先行技術であることを認めるものと見なされるべきではない。
図1は、CD1マウス(N=3/時点)における単回IV及びPO投与後のKLS−13019(実施例2)の平均血漿濃度−時間プロファイルである。 図2は、CD1マウス(N=3/時点)における単回10mg/kgPO投与後のKLS−13019(実施例2)の平均血漿濃度−時間プロファイルである。
本発明の官能性1,3−ベンゼンジオールは、フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスに関連する疾患、例えば、肝性脳症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、外傷性頭部損傷、脳卒中、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、及びてんかん性脳症等を治療及び予防することができる。フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスの予防が神経組織の損傷及び死を予防し、神経組織の損傷及び死に関連する認知障害、学習能力欠陥、及び記憶障害も予防することが見出されている。理論によって限定されるものではないが、本開示の神経保護薬がフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスに関連する疾患を改善するか、緩和するか、さもなければその制御を引き起こすと考えられている。フリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスに関連する疾患としては、肝性脳症、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書を通して、組成物が特定の成分を有するか、含む(include)か、又は含む(comprise)と記載される場合、又はプロセスが特定のプロセスステップを有するか、含む(include)か、又は含む(comprise)と記載される場合、本教示の組成物が列挙される成分から本質的になるか、又はそれからなることも企図され、本教示のプロセスが列挙される処理ステップから本質的になるか、又はそれからなることも企図される。
本出願において、要素又は成分が列挙される要素又は成分の一覧に包含され、かつ/又はその一覧から選択されると言われる場合、その要素又は成分が列挙される要素又は成分のうちのいずれか1つであり得、列挙される要素又は成分のうちの2つ以上よりなる群から選択され得ることを理解されたい。
本明細書における単数形の使用は、別途具体的に述べられていない限り、複数形を含む(逆も同様である)。加えて、「約」という用語が定量値の前で使用される場合、本教示は、別途具体的に述べられていない限り、その特定の定量値自体も含む。
本教示が動作可能に保たれる限り、ステップの順序又はある特定の行為を行う順序が重要ではないことを理解されたい。さらに、2つ以上のステップ又は行為が同時に実行されてもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を意味するものとする。
本明細書で使用される場合、特に示さない限り、「アルキル」及び/又は「脂肪族」は、単独で使用されるか、又は置換基の一部として使用されるかにかかわらず、1〜20個の炭素原子又はこの範囲内の任意の数、例えば、1〜6個の炭素原子又は1〜4個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐状の炭素鎖を指す。指定された数の炭素原子(例えば、C1〜6)は独立して、アルキル部分における炭素原子の数又はより大きいアルキル含有置換基のアルキル部分を指すものとする。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。アルキル基は、任意に置換されてもよい。置換アルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、1−クロロエチル、2−ヒドロキシエチル、1,2−ジフルオロエチル、3−カルボキシプロピル等が挙げられる。(C1〜6アルキル)2アミノ等の複数のアルキル基を有する置換基では、これらのアルキル基は、同一であっても異なってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」基及び「アルキニル」基という用語は、単独で使用されるか、又は置換基の一部として使用されるかにかかわらず、2個以上、好ましくは2〜20個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐状の炭素鎖を指し、アルケニル鎖がその鎖内に少なくとも1つの二重結合を有し、アルキニル鎖がその鎖内に少なくとも1つの三重結合を有する。アルケニル基及びアルキニル基は、任意に置換されてもよい。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、3−プロペニル、1−プロペニル(2−メチルエテニルも)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルも)、ブテン−4−イル等が挙げられる。置換アルケニル基の非限定的な例としては、2−クロロエテニル(2−クロロビニルも)、4−ヒドロキシブテン−1−イル、7−ヒドロキシ−7−メチルオクト−4−エン−2−イル、7−ヒドロキシ−7−メチルオクト−3,5−ジエン−2−イル等が挙げられる。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロプ−2−イニル(プロパルギルも)、プロピン−1−イル、及び2−メチル−ヘキサ−4−イン−1−イルが挙げられる。置換アルキニル基の非限定的な例としては、5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサ−3−イニル、6−ヒドロキシ−6−メチルヘプト−3−イン−2−イル、5−ヒドロキシ−5−エチルヘプト−3−イニル等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、単独で使用されるか、又は別の基の一部として使用されるかにかかわらず、例えば、3〜14個の環炭素原子、好ましくは3〜7個若しくは3〜6個の環炭素原子、又はさらには3〜4個の環炭素原子を有し、かつ1つ以上の(例えば、1、2、若しくは3つの)二重又は三重結合を任意に含有する、環化アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基を含む非芳香族炭素含有環を指す。シクロアルキル基は、単環式(例えば、シクロヘキシル)であっても多環式(例えば、縮合、架橋、及び/又はスピロ環系を含有するもの)であってもよく、これらの炭素原子は、その環系内又は外に位置する。シクロアルキル基の任意の好適な環位は、定義された化学構造に共有結合していてもよい。シクロアルキル環は、任意に置換されてもよい。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、2−メチル−シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、2,3−ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、2,5−ジメチルシクロペンチル、3,5−ジクロロシクロヘキシル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、3,3,5−トリメチルシクロヘキサ−1−イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−1H−インデニル、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−3H−インデン−4−イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ[6.2.0]デカニル、デカヒドロナフタレニル、及びドデカヒドロ−1H−フルオレニルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語は、二環式炭化水素環である炭素環式環も含み、この非限定的な例としては、ビシクロ−[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3−ジメチル[2.2.1]ヘプタン−2−イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、及びビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが挙げられる。
「ハロアルキル」は、1個以上のハロゲンで置換される特定の数の炭素原子を有する分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むよう意図されている。ハロアルキル基は、ペルハロアルキル基を含み、アルキル基の全ての水素がハロゲンで置き換えられている(例えば、−CF3、−CF2CF3)。ハロアルキル基は、ハロゲンに加えて1個以上の置換基で任意に置換されてもよい。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル基、ジクロロエチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、及びペンタクロロエチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」という用語は、基−O−アルキルを指し、アルキル基は上記で定義される通りである。アルコキシ基は、任意に置換されてもよい。C3〜C6環式アルコキシという用語は、3〜6個の炭素原子及び少なくとも1個の酸素原子を含有する環(例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−2H−ピラン)を指す。C3〜C6環式アルコキシ基は、任意に置換されてもよい。
単独で使用されるか、又は別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、6個の炭素員の不飽和芳香族単環式環又は10〜14個の炭素員の不飽和芳香族多環式環として本明細書で定義される。アリール環は、例えば、1個以上の水素原子を置き換えることができる1つ以上の部分で各々任意に置換されたフェニル環又はナフチル環であってもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチレン−1−イル、ナフチレン−2−イル、4−フルオロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−メチルフェニル、2−アミノ−4−フルオロフェニル、2−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル、2−シアノフェニル、2,6−ジ−tert−ブチルフェニル、3−メトキシフェニル、8−ヒドロキシナフチレン−2−イル、4,5−ジメトキシナフチレン−1−イル、及び6−シアノ−ナフチレン−1−イルが挙げられる。アリール基としては、例えば、芳香族及び/又は飽和若しくは部分飽和環の1個以上の炭素原子において置換されてもよい、1個以上の飽和又は部分飽和炭素環(例えば、ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエニル、インダニル)で縮合されたフェニル環又はナフチル環も挙げられる。
「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、基−アルキル−アリールを指し、このアルキル基及びアリール基は、本明細書で定義される通りである。本発明のアラルキル基は、任意に置換されてもよい。アリールアルキル基の例としては、例えば、ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、フルオレニルメチル等が挙げられる。
「複素環式」及び/又は「複素環」及び/又は「ヘテロシリル」という用語は、単独で使用されるか、又は別の基の一部として使用されるかにかかわらず、3〜20個の原子を有する1個以上の環として本明細書で定義され、少なくとも1個の環内の少なくとも1個の原子が、窒素(N)、酸素(O)、又は硫黄(S)から選択されるヘテロ原子であり、さらにこのヘテロ原子を含む環が非芳香族である。2個以上の縮合環を含む複素環基では、非ヘテロ原子を持つ環は、アリール(例えば、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル)であってもよい。例示的な複素環基は、3〜14個の環原子を有し、それらのうちの1〜5個が、窒素(N)、酸素(O)、又は硫黄(S)から独立して選択されるヘテロ原子である。複素環基における1個以上のN原子又はS原子は、酸化されてもよい。複素環基は、任意に置換されてもよい。
単一の環を有する複素環式単位の非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、ウラゾリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−2−オニル(バレロラクタム)、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−アゼピニル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール、及び1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンが挙げられる。2個以上の環を有する複素環式単位の非限定的な例としては、ヘキサヒドロ−1H−ピロリジニル、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インドリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、及びデカヒドロ−1H−シクロオクタ[b]ピロリルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用されるか、又は別の基の一部として使用されるかにかかわらず、5〜20個の原子を有する1個以上の環として本明細書で定義され、少なくとも1個の環内の少なくとも1個の原子が、窒素(N)、酸素(O)、又は硫黄(S)から選択されたヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環のうちの少なくとも1個が芳香族である。2個以上の縮合環を含むヘテロアリール基において、非ヘテロ原子を持つ環は、炭素環(例えば、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン)又はアリール(例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル)であってもよい。例示的なヘテロアリール基は、5〜14個の環原子を有し、窒素(N)、酸素(O)、又は硫黄(S)から独立して選択される1〜5個の環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基における1個以上のN原子又はS原子は、酸化されてもよい。ヘテロアリール基は、置換されてもよい。単一の環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例としては、1,2,3,4−テトラゾイル、[1,2,3]トリアゾリル、[1,2,4]トリアゾリル、トリアジニル、チアゾイル、1H−イミダゾイル、オキサゾイル、フラニル、チオフェンイル、ピリミジニル、2−フェニルピリミジニル、ピリジニル、3−メチルピリジニル、及び4−ジメチルアミノピリジニルが挙げられる。2個以上の縮合環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾイル、ベンズチアゾイル、ベンズトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、7H−プリニル、9H−プリニル、6−アミノ−9H−プリニル、5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジニル、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−d]ピリミジニル、2−フェニルベンゾ[d]チアゾイル、1H−インドリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−H−インドリル、キノキサリニル、5−メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、8−ヒドロキシ−キノリニル、及びイソキノリニルが挙げられる。
上記のヘテロアリール基の1つの非限定的な例は、1〜5個の炭素環原子、及び窒素(N)、酸素(O)、又は硫黄(S)から独立して選択されるヘテロ原子である少なくとも1個の追加の環原子(好ましくは、ヘテロ原子である1〜4個の追加の環原子)を有する、C1〜C5ヘテロアリールである。C1〜C5ヘテロアリールの例としては、トリアジニル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−イミダゾール−4−イル、イソオキサゾリン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、及びピリジン−4−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
特に示さない限り、2個の置換基が一緒になって、指定数の環原子を有する環を形成する(例えば、R2及びR3が、それらが結合する窒素(N)と一緒になって、3〜7個の環員を有する環を形成する)とき、その環は、炭素原子、及び任意に、窒素(N)、酸素(O)、又は硫黄(S)から独立して選択される1個以上の(例えば、1〜3個の)追加のヘテロ原子を有してもよい。この環は、飽和又は部分飽和であってもよく、かつ任意に置換されてもよい。
本発明の目的で、単一のヘテロ原子を含む縮合環単位、ならびにスピロ環式環、二環式環等は、ヘテロ原子含有環に対応する環族に属すると見なされる。例えば、式:
を有する1,2,3,4−テトラヒドロキノリンは、本発明の目的で、複素環式単位と見なされる。式:
を有する6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジンは、本発明の目的で、ヘテロアリール単位と見なされる。縮合環単位が飽和環及びアリール環の両方にヘテロ原子を含有するとき、アリール環が優位であり、その環が割り当てられるカテゴリーの種類を決定する。例えば、式:
を有する1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジンは、本発明の目的で、ヘテロアリール単位と見なされる。
用語又はそれらの接頭辞語幹のいずれかが置換基の名称に現れるときはいつでも、その名称は、本明細書に提供される制限を含むと解釈されるものとする。例えば、「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はそれらの接頭辞語幹のいずれかが置換基の名称(例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ)に現れるときはいつでも、その名称は、「アルキル」及び「アリール」に対して上記に示される制限を含むと解釈されるものとする。
「置換された」という用語が本明細書全体を通して使用される。「置換された」という用語は、非環状又は環状であるかにかかわらず、本明細書で以下に定義されるような1個の置換基又はいくつかの(例えば、1〜10個の)置換基によって置き換えられる1個以上の水素原子を有する部分として本明細書で定義される。これらの置換基は、一度に単一の部分の1個又は2個の水素原子を置き換えることができる。加えて、これらの置換基は、2個の隣接炭素上の2個の水素原子を置き換えて、該置換基、新しい部分、又は単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子の置き換えを必要とする置換単位は、ハロゲン、ヒドロキシル等を含む。2個の水素原子の置き換えは、カルボニル、オキシイミノ等を含む。隣接炭素原子からの2個の水素原子の置き換えは、エポキシ等を含む。「置換された」という用語は、ある部分が置換基によって置き換えられた水素原子のうちの1個以上を有することができることを示すために、本明細書全体を通して使用される。ある部分が「置換された」と記載されるとき、任意の数の水素原子が置き換えられ得る。例えば、ジフルオロメチルは、置換C1アルキルであり、トリフルオロメチルは、置換C1アルキルであり、4−ヒドロキシフェニルは、置換芳香族環であり、(N,N−ジメチル−5−アミノ)オクタニルは、置換C8アルキルであり、3−グアニジノプロピルは、置換C3アルキルであり、2−カルボキシピリジニルは、置換ヘテロアリールである。
単独で使用されるか、又は別の基の一部として使用されるかにかかわらず、本明細書で定義される可変基、例えば、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、複素環、及びヘテロアリール基は、任意に置換され得る。任意に置換された基はそのように示される。
以下は、ある部分上の水素原子を置換することができる置換基の非限定的な例、ハロゲン(塩素(Cl)、臭素(Br)、フッ素(F)及びヨウ素(I))、−CN、−NO2、オキソ(=O)、−OR11、−SR11、−N(R112、−NR11C(O)R11、−SO211、−SO2OR11、−SO2N(R112、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)N(R112、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C3〜14シクロアルキル、アリール、複素環、又はヘテロアリールであり、これらのアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリール基のそれぞれは任意に、ハロゲン、−CN、−NO2、オキソ、及びR11から独立して選択される1〜10個(例えば、1〜6若しくは1〜4個)の基で置換され、式中、R11は、各出現において、独立して、水素、−OR12、−SR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−C(O)N(R122、−SO212、−S(O)2OR12、−N(R122、−NR12C(O)R12、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクロアルキル(例えば、C3〜6シクロアルキル)、アリール、複素環、又はヘテロアリールであるか、又は2つのR11単位が、それらが結合する原子(複数可)と一緒になって、任意に置換された炭素環若しくは複素環を形成し、前記炭素環若しくは複素環は、3〜7個の環原子を有し、R12は、各出現において、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、シクロアルキル(例えば、C3〜6シクロアルキル)、アリール、複素環、若しくはヘテロアリールであるか、又は2つのR12単位が、それらが結合する原子(複数可)と一緒になって、任意に置換された炭素環若しくは複素環を形成し、前記炭素環若しくは複素環は、好ましくは3〜7個の環原子を有する。
いくつかの実施形態では、これらの置換基は、
から選択され、式中、各R13は、独立して、水素、任意に置換されたC1〜C6直鎖若しくは分岐状アルキル(例えば、任意に置換されたC1〜C4直鎖若しくは分岐状アルキル)、若しくは任意に置換されたC3〜C6シクロアルキル(例えば、任意に置換されたC3〜C4シクロアルキル)であるか、又は2つのR13単位が一緒になって、3〜7個の環原子を含む環を形成し得る。ある特定の態様では、各R13は、独立して、水素、ハロゲン若しくはC3〜C6シクロアルキルで任意に置換されたC1〜C6直鎖若しくは分岐状アルキル、又はC3〜C6シクロアルキルである。
本明細書の様々な箇所において、化合物の置換基は、群又は範囲で開示される。この記載が、そのような群及び範囲の構成員のありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「C1〜6アルキル」という用語は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1〜C6、C1〜C5、C1〜C4、C1〜C3、C1〜C2、C2〜C6、C2〜C5、C2〜C4、C2〜C3、C3〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C4〜C5、及びC5〜C6アルキルを個々に開示することが具体的に意図される。
本発明の目的で、「化合物」、「類似体」、及び「物質組成物」という用語は、全ての鏡像異性型、ジアステレオマー型、塩等を含む、本明細書に記載される新規の官能性1,3−ベンゼンジオールを同等にうまく表し、「化合物」、「類似体」、及び「物質組成物」という用語は、本明細書全体を通して同義に使用される。
本明細書に記載される化合物は、不斉原子(キラル中心とも称される)を含有することができ、これらの化合物のうちのいくつかは、1個以上の不斉原子又は中心を含有することができ、したがって、光学異性体(鏡像異性体)及びジアステレオマーを生じさせることができる。本明細書に開示される本教示及び化合物は、そのような鏡像異性体及びジアステレオマー、ならびに鏡像異性体的に純粋なラセミ及び分解R及びS立体異性体、ならびにR及びS立体異性体及びその薬学的に許容される塩の他の混合物を含む。光学異性体は、当業者に既知の標準的な手順によって純粋な形態で得られ得、それらの手順には、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、及び不斉合成が挙げられるが、これらに限定されない。本教示はまた、アルケニル部分(例えば、アルケン及びイミン)を含有する化合物のシス及びトランス異性体を包含する。また、本教示が全ての考えられる位置異性体及びこれらの混合物を包含し、それらは、当業者に既知であり、かつカラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、及び高速液体クロマトグラフィを含むがこれらに限定されない、標準的な手順によって純粋な形態で得られ得ることも理解される。
酸性部分を有することができる本教示の化合物の薬学的に許容される塩は、有機及び無機塩基を使用して形成され得る。モノアニオン塩及びポリアニオン塩の両方が、脱プロトン化のために利用可能な酸性水素の数に応じて企図される。塩基で形成される好適な塩としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属等の金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、若しくはマグネシウム塩;モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジ、若しくはトリ低級アルキルアミン(例えば、エチル−tert−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、若しくはジメチルプロピルアミン)、又はモノ、ジ、若しくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン(例えば、モノ、ジ、若しくはトリエタノールアミン)で形成されるもの等のアンモニア塩及び有機アミン塩が挙げられる。無機塩基の特定の非限定的な例としては、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4、及びNa3PO4が挙げられる。分子内塩も形成され得る。同様に、本明細書に開示される化合物が酸性部分を含有するとき、塩は、有機及び無機酸を使用して形成され得る。例えば、塩は、以下の酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、ジクロロ酢酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及びカンファースルホン酸、ならびに他の既知の薬学的に許容される酸から形成され得る。
任意の構成要素又は任意の式において任意の可変物が2回以上出現するとき、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している(例えば、N(R122、において、各R12は、他と同じでもよく、又は異なってもよい)。置換基及び/又は可変物の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
本明細書で使用される場合、「治療する」及び「治療すること」及び「治療」という用語は、患者が罹患している疑いのある状態を部分的又は完全に軽減すること、阻止すること、改善すること、及び/又は緩和することを指す。
本明細書で使用される場合、「治療的に有効な」及び「有効用量」は、所望の生物学的活性又は効果を導く物質又は量を指す。
本明細書で使用される場合、「神経保護」という用語は、死及び/又は損傷からの脳、中枢神経系、又は末梢神経系内のニューロンの保護を意味するものとする。好ましくは、ニューロンは、酸化ストレス又は過剰なグルタミン酸によって引き起こされる死又は損傷から保護される。
本明細書で使用される場合、「神経保護薬」という用語は、神経保護を提供する化合物を意味するものとする。
記述される場合を除いて、「対象」又は「患者」という用語は、同義に使用され、ヒト患者及び非ヒト霊長類等の哺乳動物、ならびにウサギ、ネズミ、及びマウス、及び他の動物等の実験動物を指す。したがって、本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語は、本発明の化合物が投与され得る任意の哺乳類患者又は対象を意味する。本発明の例示的な実施形態では、本発明の方法に従う治療のために対象患者を識別するために、認められたスクリーニング方法が用いられて、標的とされる、若しくは疑いのある疾患若しくは状態に関連するリスク要因を決定するか、又は対象における既存の疾患若しくは状態の状況を決定する。これらのスクリーニング方法は、例えば、標的とされる、又は疑いのある疾患又は状態に関連し得るリスク要因を決定するための従来の精密検査を含む。これら及び他の常法は、臨床医が、本発明の方法及び化合物を使用して、治療を必要としている患者を選択することを可能にする。
本発明の新規の官能性1,3−ベンゼンジオール
本発明の化合物は、官能性1,3−ベンゼンジオールであり、式:
を有する、その全ての鏡像異性型及びジアステレオマー型ならびに薬学的に許容された塩を含み、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及びそれらの複合体を含み、式中、
Aが
及び
よりなる群から選択され、
zが、0、1、又は2であり、
Aが
である場合、R1
及び
よりなる群から選択され、
Aが
であり、zが0である場合、R1
であり、
Aが
であり、zが1である場合、R1
であり、
Aが
であり、zが2である場合、R1
及び
よりなる群から選択され、
1
である場合、nが0ではなく、
1
である場合、nが0ではなく、
1
である場合、nが0ではなく、
2
であり;
Wが、(CH2mであり、
mが、1又は2であり、
Yが、(CH2qであり、
qが、1又は2であり、
nが、0、1、2、又は3であり、
bが、0、1、2、又は3であり、
dが、0、1、2、又は3であり、
3が、COR5、CO26、CONR7a7b、SO2NR7a7b SO28、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
4a及びR4bが各々独立して、水素及びC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
4cが、水素及びOHよりなる群から選択され、
5が、水素、C1〜6アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、
−C(R9a9b)NR7a7b、及びC(R9a9b)OR10よりなる群から選択され、
5も、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、
6が、C1〜6アルキルであり、
6も、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、
7a及びR7bが各々独立して、水素及びC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
7a及びR7bも各々独立して、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、
8が、水素、C1〜6アルキル、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
8も、任意に置換されたC1〜6アルキルから選択され、
9a及びR9bが各々独立して、よりなる群から選択され、水素、C1〜6アルキル、C3〜7分岐状アルキル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(4−OH−Ph)、(CH24NH2、(CH23NHC(NH2)NH、CH2(3−インドール)、CH2(5−imidazole)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2、及びCH2CH2CONH2
10が、水素及びC1〜6アルキルよりなる群から選択される、化合物。
本発明の化合物は、式(I)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(I)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(II):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、式(II)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(II)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(III):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、式(III)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(III)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(IV):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、式(IV)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(IV)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(V):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、式(V)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(V)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(VI):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、式(VI)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(VI)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(VII):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、式(VII)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(VII)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(VIII):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、式(VIII)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(VIII)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(IX):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、式(IX)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(IX)の化合物をさらに含む。
本発明の化合物は、式(X):
を有する化合物(水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及びそれらの複合体等)を含む。
本発明の化合物は、式(X)の化合物の鏡像異性体をさらに含む。
本発明の化合物は、1〜10個の重水素原子で同位体標識された式(X)の化合物をさらに含む。
いくつかの実施形態では、Aは
である。
いくつかの実施形態では、Aは
である。
いくつかの実施形態では、Aは
である。
いくつかの実施形態では、Aは
である。
いくつかの実施形態では、zは、0である。
いくつかの実施形態では、zは、1である。
いくつかの実施形態では、zは、2である。
いくつかの実施形態では、R1
である。
いくつかの実施形態では、R1
である。
いくつかの実施形態では、R1
である。
いくつかの実施形態では、R1
である。
いくつかの実施形態では、R2
である。
いくつかの実施形態では、nは、0である。
いくつかの実施形態では、nは、1である。
いくつかの実施形態では、nは、2である。
いくつかの実施形態では、nは、3である。
いくつかの実施形態では、bは、0である。
いくつかの実施形態では、bは、1である。
いくつかの実施形態では、bは、2である。
いくつかの実施形態では、bは、3である。
いくつかの実施形態では、dは、0である。
いくつかの実施形態では、dは、1である。
いくつかの実施形態では、dは、2である。
いくつかの実施形態では、dは、3である。
いくつかの実施形態では、Wは、(CH2)である。
いくつかの実施形態では、Wは、(CH22である。
いくつかの実施形態では、mは、1である。
いくつかの実施形態では、mは、2である。
いくつかの実施形態では、Yは、(CH2)である。
いくつかの実施形態では、Yは、(CH22である。
いくつかの実施形態では、qは、1である。
いくつかの実施形態では、qは、2である。
いくつかの実施形態では、R3は、COR5である。
いくつかの実施形態では、R3は、CO26である。
いくつかの実施形態では、R3は、CONR7a7bである。
いくつかの実施形態では、R3は、SO2NR7a7bである。
いくつかの実施形態では、R3は、SO28である。
いくつかの実施形態では、R3は、任意に置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、R4aは、水素である。
いくつかの実施形態では、R4aは、C1〜6アルキルである。
いくつかの実施形態では、R4bは、水素である。
いくつかの実施形態では、R4bは、C1〜6アルキルである。
いくつかの実施形態では、R4cは、OHである。
いくつかの実施形態では、R4cは、水素である。
いくつかの実施形態では、R5は、水素である。
いくつかの実施形態では、R5は、C1〜6アルキルである。
いくつかの実施形態では、R5は、任意に置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、R5は、−C(R9a9b)NR7a7bである。
いくつかの実施形態では、R5は、−C(R9a9b)OR10である。
いくつかの実施形態では、R5は、任意に置換されたC1〜6アルキルである。
いくつかの実施形態では、R6は、C1〜6アルキルである。
いくつかの実施形態では、R6は、任意に置換されたC1〜6アルキルである。
いくつかの実施形態では、R7aは、水素である。
いくつかの実施形態では、R7aは、C1〜6アルキルである。
いくつかの実施形態では、R7aは、任意に置換されたC1〜6アルキルである。
いくつかの実施形態では、R7bは、水素である。
いくつかの実施形態では、R7bは、C1〜6アルキルである。
いくつかの実施形態では、R7bは、任意に置換されたC1〜6アルキルである。
いくつかの実施形態では、R8は、水素である。
いくつかの実施形態では、R8は、C1〜6アルキルである。
いくつかの実施形態では、R8は、任意に置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、R8は、任意に置換されたC1〜6アルキルである。
いくつかの実施形態では、R9aは、水素である。
いくつかの実施形態では、R9aは、C1〜6アルキルである。
いくつかの実施形態では、R9aは、C3〜7分岐状アルキルである。
いくつかの実施形態では、R9aは、CH2OHである。
いくつかの実施形態では、R9aは、CH(OH)CH3である。
いくつかの実施形態では、R9aは、CH2Phである。
いくつかの実施形態では、R9aは、CH2(4−OH−Ph)である。
いくつかの実施形態では、R9aは、(CH24NH2である。
いくつかの実施形態では、R9aは、(CH23NHC(NH2)NHである。
いくつかの実施形態では、R9aは、CH2(3−インドール)である。
いくつかの実施形態では、R9aは、CH2(5−イミダゾール)である。
いくつかの実施形態では、R9aは、CH2CO2Hである。
いくつかの実施形態では、R9aは、CH2CH2CO2Hである。
いくつかの実施形態では、R9aは、CH2CONH2である。
いくつかの実施形態では、R9aは、CH2CH2CONH2である。
いくつかの実施形態では、R9bは、水素である。
いくつかの実施形態では、R9bは、C1〜6アルキルである。
いくつかの実施形態では、R9bは、C3〜7分岐状アルキルである。
いくつかの実施形態では、R9bは、CH2OHである。
いくつかの実施形態では、R9bは、CH(OH)CH3である。
いくつかの実施形態では、R9bは、CH2Phである。
いくつかの実施形態では、R9bは、CH2(4−OH−Ph)である。
いくつかの実施形態では、R9bは、(CH24NH2である。
いくつかの実施形態では、R9bは、(CH23NHC(NH2)NHである。
いくつかの実施形態では、R9bは、CH2(3−インドール)である。
いくつかの実施形態では、R9bは、CH2(5−イミダゾール)である。
いくつかの実施形態では、R9bは、CH2CO2Hである。
いくつかの実施形態では、R9bは、CH2CH2CO2Hである。
いくつかの実施形態では、R9bは、CH2CONH2である。
いくつかの実施形態では、R9bは、CH2CH2CONH2である。
いくつかの実施形態では、R10は、水素である。
いくつかの実施形態では、R10は、C1〜6アルキルである。
本発明の化合物は、式(III):
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩形態を含み、式中、R3、R4c、Y、W、及びnの非限定的な例は、本明細書で以下の表1に定義される。
本発明の化合物は、式(II):
又はその薬学的に許容される塩形態を有する化合物を含み、式中、R1及びnの非限定的な例は、本明細書で以下の表2に定義される。
本発明の化合物は、式(IX)
又はその薬学的に許容される塩形態を有する化合物を含み、式中、R3、Y、W、及びdの非限定的な例は、本明細書で以下の表3に定義される。
本発明の化合物は、式(X):
又はその薬学的に許容される塩形態を有する化合物を含み、式中、R3、Y、W、及びbの非限定的な例は、本明細書で以下の表4に定義される。
本発明の化合物が命名され、本明細書で参照される方法を説明する目的で、式:
を有する化合物は、化学名5−(2−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル)−2−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンゼン−1,3−ジオールを有する。
本発明の化合物が命名され、本明細書で参照される方法を説明する目的で、式:
を有する化合物は、化学名1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−イル)エタノンを有する。
本発明の化合物が命名され、本明細書で参照される方法を説明する目的で、式:
を有する化合物は、化学名エチル3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボン酸を有する。
本明細書に提供される実施形態の全てにおいて、好適な任意の置換基の例は、特許請求される発明の範囲を制限することを意図していない。本発明の化合物は、本明細書に提供される置換基又は置換基の組み合わせのいずれかを含有してもよい。
プロセス
本発明はさらに、本発明の1つ以上の賦形剤を製造するためのプロセスに関する。
本教示の化合物は、当業者に既知の標準的な合成方法及び手順を用いることによって、市販の出発材料、文献で既知の化合物、又は容易に製造される中間体から、本明細書に概説される手順に従って製造できる。有機分子の製造ならびに官能基変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連科学文献から、又は当該分野の標準的な教科書から容易に得られ得る。典型的な、又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等)が与えられる場合、他のプロセス条件もまた、別段の指定がない限り使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、通常の最適化手順によって、当業者によって決定され得る。有機合成の当業者であれば、提示される合成ステップの本質及び順序が、本明細書に記載される化合物の形成を最適化する目的で異なり得ることを認識するであろう。
本明細書に記載されるプロセスは、当該技術分野において既知の任意の好適な方法に従って監視され得る。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法(例えば、1H又は13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば、UV可視)、質量分析法等の分光学的手段によって、又は高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)、ガスクロマトグラフィ(GC)、ゲル浸透クロマトグラフィ(GPC)、又は薄層クロマトグラフィ(TLC)等のクロマトグラフィによって監視され得る。
本化合物の製造は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis、2d.Ed.(Wiley&Sons,1991)で見ることができ、その開示全体が、全ての目的で参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される反応又はプロセスは、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実施され得る。好適な溶媒は、典型的には、反応が実施される温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点に及び得る温度で、反応物質、中間体、及び/又は生成物と実質的に反応しない。所与の反応は、1つの溶媒又は2つ以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップのための好適な溶媒が選択され得る。
これらの教示の化合物は、有機化学の分野において既知の方法によって製造できる。これらの教示の化合物の製造で使用される試薬は、商業的に入手され得るか、あるいは文献に記載される標準的な手順によって製造できる。例えば、本発明の化合物は、以下の一般的合成スキームに例示される方法に従って製造できる。
化合物の製造のための一般的合成スキーム
本発明の化合物の製造で使用される試薬は、商業的に入手され得るか、あるいは文献に記載される標準的な手順によって製造できる。本発明に従って、属する化合物は、以下の反応スキームのうちの1つによって生成できる。
式(I)の化合物は、スキーム1〜48に概説されるプロセスに従って製造できる。
スキームI
式(1)の適切に置換された化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物(式中、pは、0、1、又は2である)は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等の有機溶媒中で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤と反応して、式(2)の化合物をもたらす。次いで、式2の化合物は、式(3)の化合物に変換され、式中、LGは、以下の方法のうちの1つによるヨウ素、臭素、メタンスルホン酸、トシラート等の脱離基である。式(2)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンの存在下で、イミダゾールの存在下で、要素と反応して、LGがヨウ素原子である式(3)の化合物をもたらす。あるいは、式(2)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンの存在下で、イミダゾールの存在下で、臭素と反応して、LGが臭素原子である式(3)の化合物をもたらす。あるいは、式(2)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンの存在下で、イミダゾールの存在下で、四臭化炭素と反応して、LGが臭素原子である式(3)の化合物をもたらす。あるいは、式(2)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、メタンスルホニルクロリドと反応して、LGがメタンスルホン酸である式(3)の化合物をもたらす。あるいは、式(2)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、トルエンスルホニルクロリドと反応して、LGがトルエンスルホン酸である式(3)の化合物をもたらす。
スキーム2
式(3)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(4)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(5)の化合物をもたらす。式(5)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(6)の化合物をもたらす。あるいは、式(5)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(6)の化合物をもたらす。
スキーム3
式(6)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(8)の化合物をもたらす。
スキーム4
式(3)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(9)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(10)の化合物をもたらす。式(10)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(11)の化合物をもたらす。あるいは、式(10)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(11)の化合物をもたらす。
スキーム5
式(11)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(12)の化合物をもたらす。
スキーム6
式(3)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(13)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(14)の化合物をもたらす。式(14)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(15)の化合物をもたらす。あるいは、式(14)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(15)の化合物をもたらす。
スキーム7
式(15)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(16)の化合物をもたらす。
スキーム8
式(17)の化合物(式中、Xは、ハロゲンである)、既知の化合物、又は既知の方法によって作製される化合物(式中、pは、0、1、又は2である)は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンと反応して、式(18)の化合物をもたらす。式(18)の化合物(式中、Xは、ハロゲンである)は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(19)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(20)の化合物をもたらす。
スキーム9
式(20)の化合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、炭素上のパラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式(21)の化合物をもたらす。次いで、式(21)の化合物は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸と反応して、式(22)の化合物をもたらす。
スキーム10
式(22)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(23)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(24)の化合物をもたらす。式(24)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(25)の化合物をもたらす。あるいは、式(24)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(25)の化合物をもたらす。次いで、式(25)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(26)の化合物をもたらす。
スキーム11
式(22)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(27)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(28)の化合物をもたらす。式(28)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(29)の化合物をもたらす。あるいは、式(28)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(29)の化合物をもたらす。次いで、式(29)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(30)の化合物をもたらす。
スキーム12
式(22)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(31)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(32)の化合物をもたらす。式(32)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(33)の化合物をもたらす。あるいは、式(32)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(33)の化合物をもたらす。次いで、式(33)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(34)の化合物をもたらす。
スキーム13
式(22)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(35)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(36)の化合物をもたらす。式(36)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(37)の化合物をもたらす。あるいは、式(36)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(37)の化合物をもたらす。次いで、式(37)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(38)の化合物をもたらす。
スキーム14
式(22)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等等の塩基の存在下で、式(39)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(40)の化合物をもたらす。式(40)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(41)の化合物をもたらす。あるいは、式(40)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(41)の化合物をもたらす。次いで、式(41)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(42)の化合物をもたらす。
スキーム15
式(43)の化合物(式中、pは、0、1、又は2である)は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、塩化ベンジルと反応して、式(44)の化合物をもたらす。次いで、式(44)の化合物は、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応して、式(45)の化合物をもたらす。次いで、式(45)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化リンと反応して、式(46)の化合物をもたらす。次いで、式(46)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンと反応して、式(47)の化合物をもたらす。
スキーム16
式(48)の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等の酸と反応して、式(49)の化合物をもたらす。次いで、式(49)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式(50)の化合物と反応して、式(51)の化合物をもたらす。
スキーム17
式(47)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(51)の化合物と反応して、式(52)の化合物をもたらす。式(52)の化合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、炭素上のパラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式(53)の化合物をもたらす。次いで、式(53)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(54)の化合物をもたらす。
スキーム18
式(49)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式(55)の化合物と反応して、式(56)の化合物をもたらす。
スキーム19
式(56)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(47)の化合物と反応して、式(57)の化合物をもたらす。式(57)の化合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、炭素上のパラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式(58)の化合物をもたらす。次いで、式(58)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(59)の化合物をもたらす。
スキーム20
式(49)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式(60)の化合物と反応して、式(61)の化合物をもたらす。
スキーム21
式(61)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(47)の化合物と反応して、式(62)の化合物をもたらす。式(62)の化合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、炭素上のパラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式(63)の化合物をもたらす。次いで、式(63)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(64)の化合物をもたらす。
スキーム22
式(49)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、任意に重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式(65)の化合物と反応して、式(66)の化合物をもたらす。
スキーム23
式(66)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(47)の化合物と反応して、式(67)の化合物をもたらす。式(67)の化合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、炭素上のパラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式(68)の化合物をもたらす。次いで、式(68)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(69)の化合物をもたらす。
スキーム24
式(49)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式(70)の化合物と反応して、式(71)の化合物をもたらす。
スキーム25
式(71)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(47)の化合物等と反応して、式(72)の化合物をもたらす。式(72)の化合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、炭素上のパラジウム、硫酸バリウム上のパラジウム、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、炭素上のパラジウム、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒の存在下で、水素と反応して、式(73)の化合物をもたらす。次いで、式(73)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(74)の化合物をもたらす。
スキーム26
式(22)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(75)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物(式中、R3は、任意に置換されたヘテロアリールであり、LGは、ヨウ素、臭素、メタンスルホン酸、トシラート等の脱離基である)と反応して、式(76)の化合物をもたらす。式(76)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(77)の化合物をもたらす。あるいは、式(76)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(77)の化合物をもたらす。次いで、式(77)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(78)の化合物をもたらす。
スキーム27
式(79)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(80)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物(式中、LGは、ヨウ素、臭素、メタンスルホン酸、トシラート等の脱離基である)と反応して、式(81)の化合物をもたらす。次いで、式(81)の化合物は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸と反応して、式(82)の化合物を提供する。
スキーム28
式(82)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(83)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(84)の化合物をもたらす。式(84)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(85)の化合物をもたらす。あるいは、式(84)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(85)の化合物をもたらす。次いで、式(85)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(86)の化合物をもたらす。
スキーム29
式(82)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(87)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(88)の化合物をもたらす。式(88)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(89)の化合物をもたらす。あるいは、式(88)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(89)の化合物をもたらす。次いで、式(89)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(90)の化合物をもたらす。
スキーム30
式(82)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(91)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(92)の化合物をもたらす。式(92)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(93)の化合物をもたらす。あるいは、式(92)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(93)の化合物をもたらす。次いで、式(93)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(94)の化合物をもたらす。
スキーム31
式(82)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(95)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(96)の化合物をもたらす。式(96)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(97)の化合物をもたらす。あるいは、式(96)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(97)の化合物をもたらす。次いで、式(97)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(98)の化合物をもたらす。
スキーム32
式(82)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(99)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(100)の化合物をもたらす。式(100)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(101)の化合物をもたらす。次いで、式(101)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(102)の化合物をもたらす。
スキーム33
式(103)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物(式中、Mtは、MgCl、MgBr、ZnCl、Li等の金属塩である)は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式(19)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(104)の化合物をもたらす。次いで、式(104)の化合物は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸と反応して、式(105)の化合物をもたらす。
スキーム35
式(105)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(23)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(106)の化合物をもたらす。式(106)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(107)の化合物をもたらす。あるいは、式(106)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(107)の化合物をもたらす。次いで、式(107)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(108)の化合物をもたらす。
スキーム36
式(105)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(27)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(109)の化合物をもたらす。式(109)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(110)の化合物をもたらす。あるいは、式(109)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(110)の化合物をもたらす。次いで、式(110)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(111)の化合物をもたらす。
スキーム37
式(105)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(31)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(112)の化合物をもたらす。式(112)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(113)の化合物をもたらす。次いで、式(113)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(114)の化合物をもたらす。
スキーム38
式(105)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(35)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(115)の化合物をもたらす。式(115)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(116)の化合物をもたらす。あるいは、式(115)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(116)の化合物をもたらす。次いで、式(116)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(117)の化合物をもたらす。
スキーム39
式(105)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(39)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(118)の化合物をもたらす。式(118)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(119)の化合物をもたらす。あるいは、式(118)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(119)の化合物をもたらす。次いで、式(119)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(120)の化合物をもたらす。
スキーム40
式(105)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(75)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物(式中、R3は、任意に置換されたヘテロアリールであり、LGは、ヨウ素、臭素、メタンスルホン酸、トシラート等の脱離基である)と反応して、式(121)の化合物をもたらす。式(121)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(122)の化合物をもたらす。あるいは、式(121)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(122)の化合物をもたらす。次いで、式(122)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(123)の化合物をもたらす。
スキーム41
式(3)の化合物(式中、pは、0、1、又は2である)は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化カリウム、アジ化テトラメチルアンモニウム等のアジ化塩と反応して、式(124)の化合物をもたらす。次いで、式(124)の化合物は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にベンゼン塩化ルテニウム(II)、ビス(2,2′−ビピリジン)−(5−アミノフェナントロリン)ルテニウムビス(ヘキサフルオロホスフェート)、ビス(シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)、ビス(シクロペンタジエニルルテニウムジカルボニル)二量体、カルボニルジヒドリドトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)、塩化クロロペンタアンミンルテニウム(II)、シスージクロロビス(2,2′−ビピリジン)ルテニウム(II)、ジクロロテトラキス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)等のルテニウム触媒の存在下で、任意に臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)等の銅(I)塩の存在下で、アセチレン(125)と反応して、式(126)の化合物をもたらす。式(126)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(127)の化合物をもたらす。あるいは、式(126)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(127)の化合物をもたらす。式(127)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(128)の化合物をもたらす。
スキーム42
式(79)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意に水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基等の塩基の存在下で、式(129)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物(式中、LGは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の脱離基であり、PGは、tert−ブチルオキシカルボニル、カルボベンジルオキシ等の保護基である)と反応して、式(130)の化合物をもたらす。次いで、式(130)の化合物の保護基は、式(130)の化合物を、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸と反応させることによって除去されて、式(131)の化合物をもたらす。あるいは、次いで、式(130)の化合物の保護基は、式(130)の化合物を、酢酸エチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の有機溶媒中で、活性炭上のパラジウム、酸化白金等の触媒の存在下で、水素と反応させることによって除去されて、式(131)の化合物をもたらす。あるいは、次いで、式(130)の化合物の保護基は、式(130)の化合物を、水、メタノール、テトラヒドロフラン1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基と反応させることによって除去されて、式(131)の化合物をもたらす。
スキーム43
次いで、式(131)の化合物は、式(131)の化合物を、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等対応するスルホニルクロリドと反応させることによって、式(132)の化合物(式中、LG1は、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の脱離基である)に変換されて、式(132)の化合物をもたらす。次いで、式(132)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式(133)の化合物(式中、Mは、ナトリウム、リチウム、カリウム、テトラメチルアンモニウム等の対イオンである)と反応して、式(134)の化合物をもたらす。
次いで、式(134)の化合物は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にベンゼン塩化ルテニウム(II)、ビス(2,2′−ビピリジン)−(5−アミノフェナントロリン)ルテニウムビス(ヘキサフルオロホスフェート)、ビス(シクロペンタジエニル)ルテニウム(II)、ビス(シクロペンタジエニルルテニウムジカルボニル)二量体、カルボニルジヒドリドトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)、塩化クロロペンタアンミンルテニウム(II)、シスージクロロビス(2,2′−ビピリジン)ルテニウム(II)、ジクロロテトラキス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(II)等のルテニウム触媒の存在下で、任意に臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)等の銅(I)塩の存在下で、アセチレン(125)と反応して、式(135)の化合物をもたらす。
スキーム44
式(135)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(136)の化合物をもたらす。あるいは、式(135)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(136)の化合物をもたらす。式(136)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(137)の化合物をもたらす。
スキーム45
次いで、式(132)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意に水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(138)の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物と反応して、式(139)の化合物をもたらす。式(139)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(140)の化合物をもたらす。あるいは、式(139)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(140)の化合物をもたらす。式(140)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(141)の化合物をもたらす。
スキーム46
次いで、式(132)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意に水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(142)の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物と反応して、式(143)の化合物をもたらす。式(143)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(144)の化合物をもたらす。あるいは、式(143)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(144)の化合物をもたらす。式(144)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(145)の化合物をもたらす。
スキーム47
式(3)の化合物(式中、pは、0、1、又は2である)は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基等の塩基の存在下で、式(146)の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって製造される化合物と反応して、式(147)の化合物をもたらす。式(147)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(148)の化合物をもたらす。あるいは、式(147)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(148)の化合物をもたらす。式(148)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(149)の化合物をもたらす。
スキーム48
式(150)の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンと反応して、式(151)の化合物をもたらす。式(151)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、n−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基の存在下で、式(152)の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物と反応して、式(153)の化合物をもたらす。式(153)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、任意にテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、酢酸中の臭化水素と反応して、式(154)の化合物をもたらす。あるいは、式(153)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、三臭化ホウ素と反応して、式(154)の化合物をもたらす。式(154)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にp−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等の酸の存在下で、任意に三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、式(7)の化合物と反応して、式(155)の化合物をもたらす。
スキーム49
式(156)の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、式(157)の化合物、既知の化合物、又は既知の手段によって製造される化合物(式中、LGは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の脱離基である)と反応して、式(158)の化合物をもたらす。次いで、式(158)の化合物は、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射を用いて、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等の有機溶媒中で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等と反応して、式(146)の化合物をもたらす。
以下に提供される実施例は、本発明の例示的な化合物を製造するための代表的な方法を提供する。当業者であれば、本発明の化合物を製造するために、当業者に既知の適切な試薬、出発材料、及び精製方法を置き換える方法を理解するであろう。
1H−NMRスペクトルをVarian Mercury 300−MHz NMR上で得た。210〜400 nmの2996ダイオードアレイ検出器を有するWaters Alliance 2695 HPLC/MS(Waters Symmetry C18、4.6×75mm、3.5μm)を用いて、質量スペクトルデータを決定した。Phenomenex Luna 5μ C18(2)、100A、AXIA Packed、250×21.2mm HPLCカラムを備えたShimadzu LC−8A HPLCシステムを使用して、分取HPLC精製を実施した。15mL/分の速度で30分間の水及びメタノールを使用した勾配溶離(66%の水/メタノールからメタノール中20%の水)を用い、回収のために220nMの識別された化合物に対してUV検出器を設定した。
実施例
実施例1〜3は、代表的な式(I)の化合物を製造するための方法を提供する。当業者であれば、本発明の追加の化合物を製造するために、当業者に既知の適切な試薬、出発材料、及び精製方法を置き換える方法を理解するであろう。
実施例1:5−(2−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル)−2−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンゼン−1,3−ジオールの合成
ステップ1:2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エタノールの合成:
テトラヒドロフラン(25mL)中のLiAlH4(0.43g、11.33mmol、1.1当量)の懸濁液に、内温度を30℃未満で維持する速度で、テトラヒドロフラン(20mL)中の(3,5−ジメトキシ−フェニル)−酢酸(2g、10.19mmol、1.0当量)の溶液を滴加し、混合物をさらに30分間撹拌し続けた。薄層クロマトグラフィ分析は、(3,5−ジメトキシ−フェニル)−酢酸の消費を示した。水(1mL)をゆっくりと添加して反応停止処理し、続いて、15%の水性KOH(1mL)及び水(3mL)を添加した。形成された固体を濾過し、濾過されたケーキをテトラヒドロフラン(2×30mL)で洗浄した。合わせた濾液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、黄色油として粗2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エタノールを得て、それをさらなる精製なしで使用した。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.41−6.31(m、3H)、3.71(s、6H)、3.59(m、2H)、2.66(t、J=7.2Hz、2H)。
ステップ2:1−(2−ヨード−エチル)−3,5−ジメトキシ−ベンゼンの合成:
ジクロロメタン(80mL)中のトリフェニルホスフィン(4.56g、17.38mmol、1.5当量)、ヨウ素(4.41g、17.37mmol、1.5当量)及びイミダゾール(1.97g、28.93mmol、2.5当量)の混合物中に、ジクロロメタン(25mL)中の2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エタノール(2.11g、11.57mmol、1.0当量)の溶液を添加し、結果として得られた混合物を45分間室温で撹拌し続けた。薄層クロマトグラフィ分析は、2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エタノールの完全な消費を示した。NaHSO3(100mL)の水溶液を添加して反応停止処理した。水相をジエチルエーテル(3×100mL)によって抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として粗1−(2−ヨード−エチル)−3,5−ジメトキシ−ベンゼンを得た。原料をカラムクロマトグラフィによって精製して、黄色油として1−(2−ヨード−エチル)−3,5−ジメトキシ−ベンゼンを得た。H−NMR(300 MHz、CDCl3)δ 6.39−6.36(m、3H)、6.36(s、6H)、3.36(t、J=8.1Hz、2H)、3.14(t、J=7.8Hz、2H)。
ステップ3:1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾルの合成:
N,N−ジメチルアセトアミド(72mL)中の2H−1,2,3−トリアゾル(0.28g、4.05mmol、1.0当量)の溶液に、NaH(60%、0.2g、5.0mmol、1.2当量)を添加し、30分間室温で撹拌した。1−(2−ヨード−エチル)−3,5−ジメトキシ−ベンゼン(1.2g、4.1mmol、1.0当量)を添加し、結果として得られた混合物を14時間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。水(100mL)を添加して反応停止処理した。水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。酢酸エチル相を塩水(3×50mL)で逆洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾルを得た。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.64(s、1H)、7.31(s、1H)、4.63(t、J=7.2Hz、2H)、3.75(s、6H)、3.16(t、J=7.2Hz、3H)。
ステップ4:5−(2−[1,2,3]トリアゾル−1−イル−エチル)−ベンゼン−1,3−ジオールの合成:
40% HBr/酢酸(1:1)(6mL)中の1−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−1H−[1,2,3]トリアゾル(0.13g、0.56mmol、1.0当量)の溶液を、窒素の保護下で12時間還流させた。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に溶解し、飽和NaHCO3の溶液で処理して、pHを5〜6に調節した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(2×5mL)によって抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として粗5−(2−[1,2,3]トリアゾル−1−イル−エチル)−ベンゼン−1,3−ジオールを得た。粗5−(2−[1,2,3]トリアゾル−1−イル−エチル)−ベンゼン−1,3−ジオールを、さらなる精製なしで次のステップに直接使用した。H−NMR(300MHz、CD3OD)δ 7.76(s、1H)、7.66(s、1H)、6.09(m、3H)、4.64(t、J=7.0Hz、2H)、3.05(t、J=7.0Hz、2H)。
ステップ5:5−(2−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル)−2−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンゼン−1,3−ジオールの合成:
テトラヒドロフラン/ジクロロメタン(4:1)(10mL)の混合溶媒中の5−(2−[1,2,3]トリアゾル−1−イル−エチル)−ベンゼン−1,3−ジオール(200mg、0.98mmol、1.0当量)及びp−トルエンスルホン酸(74mg、0.43mmol、0.4当量)の混合物に、4−(R)−イソプロペニル−1−(S)−メチル−シクロヘキサ−2−エノール(223mg、1.46mmol、1.5当量)をゆっくり添加した。反応混合物はまた懸濁液であった。次いで、酢酸(2mL)を添加し、反応物を0.5時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈した。飽和NaHCO3溶液の添加によって、pH値を約7に調節した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(2×10mL)によって抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCを通して精製して、5−(2−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル)−2−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンゼン−1,3−ジオールを得た。LCMS(ESI):m/z 340(M+1)、m/z 362(M+Na)。H−NMR(300MHz、CD3OD)δ 7.63(s、1H)、7.61(s、1H)、6.04(s、2H)、5.26(s、1H)、4.61(t、J=6.9Hz、2H)、4.45(d、J=3Hz、2H)、4.00−3.92(m、1H)、3.00−2.90(m、3H)、2.30−2.00(m、2H)、1.80−1.70(m、2H)、1.68(s、3H)、1.64(s、3H)。
実施例2:1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−イル)エタノン(KLS−13019)の合成:
ステップ1:(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの合成:
トルエン(100mL)中の1−ブロモメチル−3,5−ジメトキシ−ベンゼン(12g、51.92mmol、1.0当量)及びトリフェニルホスフィン(15g、57.18mmol、1.1当量)の溶液を4時間還流させた。薄層クロマトグラフィ分析は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、結果として得られた固体を濾過によって回収した。固体を1時間メタノール/石油エーテル(1:20、220mL)中で超音波分解し、濾過し、濾過ケーキを石油エーテル(3×20mL)によって洗浄して、白色固体として粗生成物(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミドを得た。粗(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミドを、さらなる精製なしで次のステップに直接使用した。H−NMR(300 MHz、CDCl3)δ 7.94−7.89(m、3H)、7.79−7.65(m、12H)、6.43(s、1H)、6.12(t、J=2.4Hz、2H)、5.08(s、1H)、5.03(s、1H)、3.50(s、6H)。
ステップ2:3−(3,5−ジメトキシ−ベンジリジン)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
無水テトラヒドロフラン(150mL)中の(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミド(23.07g、46.76mmol、2.0当量)の懸濁液に、0℃で、ブチルリチウム(テトラヒドロフラン中2.5M、21mL、52.5mmol、2.2当量)を滴加した。20分間撹拌した後、乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の3−オキソ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4g、23.36mmol、1.0当量)の溶液を滴加した。冷却槽を添加後に除去し、反応混合物を1時間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、3−オキソ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの消費を示した。水(200mL)を添加して反応停止処理した。反応停止処理した反応混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン=1/15)によって生成して、経時的に固化した淡黄色油として純生成物3−(3,5−ジメトキシ−ベンジリジン)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.38−6.36(m、1H)、6.27(s、2H)、6.21(s、1H)、4.85−4.83(m、2H)、4.66−4.64(m、2H)、3.80(s、6H)、1.50(s、9H)。
ステップ3:3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
窒素でパージした後、酢酸エチル(800mL)中の3−(3,5−ジメトキシ−ベンジリジン)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.5g、14.73mmol、1.0当量)及び炭素上の10%のパラジウム(4g)の懸濁液を、4時間室温で、水素雰囲気(バルーン)下で撹拌した。薄層クロマトグラフィは、3−(3,5−ジメトキシ−ベンジリジン)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの完全な消費を示した。炭素触媒上のパラジウムをセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て、それをさらなる精製なしで次のステップに直接使用した。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.32−6.29(m、3H)、4.03−3.97(m、2H)、3.78(s、6H)、3.67−3.62(m、2H)、2.86−2.76(m、3H)、1.47(s、9H)。
ステップ4:3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジンの合成:
窒素の保護下で、化合物3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.5g、4.88mmol、1.0当量)、トリフルオロ酢酸(10mL)、及びジクロロメタン(30mL)の混合物を、40分間0℃で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。反応混合物を濃縮して、残渣をジクロロメタンス(dichloromethance)(20mL)中に溶解した。溶液を水性NaHCO3でpH=8〜9に調節した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、白色固体として粗生成物3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジンを得て、それをさらなる精製なしで次のステップに使用した。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.35(s、1H)、6.28(s、2H)、4.09(t、J=10.5Hz、2H)、3.83(t、J=7.2Hz、2H)、3.78(s、6H)、3.28−3.10(m、1H)、2.94(d、J=8.1Hz、2H)。
ステップ5:1−[3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノンの合成
ジクロロメタン(20mL)中の3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジン(1.0g、4.83mmol、1当量)、トリエチルアミン(0.98g、9.68mmol、2当量)及び塩化アセチル(0.46g、5.8mmol、1.2当量)の混合物を、1時間室温で撹拌した。水を添加して反応停止処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として1−[3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノンを得て、それをさらなる精製なしで次のステップに使用した。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.35−6.30(m、3H)、4.30−4.00(m、2H)、3.90−3.70(m、8H)、3.00−2.80(m、3H)、1.86(s、3H)。
ステップ6:1−[3−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノンの合成
ジクロロエタン(30mL)中のBBr3(7.7g、30.84mmol、8.0当量)の溶液を、−5〜0℃で、20分間窒素下で、ジクロロメタン(100mL)中の1−[3−(3,5−ジメトキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノン(0.96g、3.86mmol、1.0当量)の溶液にゆっくり添加した。結果として得られた反応混合物を、さらに2.5時間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。NH4Cl(80mL)の水溶液を添加して反応停止処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、1−[3−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノンを得た。H−NMR(300MHz、CD3OD)δ 6.14(m、3H)、4.28−4.20(m、1H)、4.00−3.95(m、1H)、3.95−3.85(m、1H)、3.60−3.50(m、1H)、2.95−2.80(m、1H)、2.78(m、2H)、1.86(s、3H)。
ステップ7:1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−イル)エタノン(KLS−13019)の合成:
ジクロロメタン/テトラヒドロフラン(4:1、50mL)中の1−[3−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノン(350.0mg、1.58mmol、1当量)及びBF3−Et2O(673mg、4.74mmol、3当量)の溶液に、15分間室温で、ジクロロメタン/テトラヒドロフラン(4:1、3mL)中の4−(R)−イソプロペニル−1−(S)−メチル−シクロヘキサ−2−エノール(241mg、1.58mmol、1当量)の溶液を添加した。添加後、混合物をさらに50分間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、1−[3−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノンの20〜30%の変換を示した。反応をその時点で停止した。NaHCO3(20mL)の水溶液を添加して反応停止処理した。水層を酢酸エチル/テトラヒドロフラン(1:1)(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィを通して精製して、70〜80%の純度を有する粗生成物1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−イル)エタノンを得て、中間体1−[3−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノンを回収した。粗1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−イル)エタノンを、分取薄層クロマトグラフィによってさらに精製して、1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−イル)エタノンを得た。続いて、同じ手順を使用して、回収した1−[3−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−イル]−エタノンを化合物1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−イル)エタノンに変換した。2つのバッチを組み合わせて、1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−イル)エタノンを得た。LCMS(ESI):m/z 356(M+1)、m/z 378(M+Na)。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.35−6.15(br s、2H)、6.15−5.95(br s、1H)、5.55(s、1H)、4.65(s、1H)、4.55(s、1H)、4.25−4.15(m、1H)、4.15−4.00(m、1H)、3.95−3.85(m、1H)、3.85−3.65(m、2H)、2.90−2.70(m、3H)、2.45−2.35(m、1H)、2.30−2.00(m、3H)、1.90−1.80(m、7H)、1.67(s、3H)。
実施例3:エチル3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボン酸の合成。
ステップ1:3−オキソ−アゼチジン−1−カルボン酸エチルエステルの合成:
ジクロロメタン中の30%トリフルオロ酢酸中の3−オキソ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.3g、25.1mmol、1当量)の溶液を、2時間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、3−オキソ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの消失を示した。ロータリーエバポレータ上で反応混合物を乾燥するまで濃縮して、粗アゼチジン−3−オンを得た。粗アゼチジン−3−オンをテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解し、クロロギ酸エチル(2)(4.07g、37.7mmol、1.5当量)で処理した。結果として得られた混合物に、0℃で、水(20mL)中のK2CO3(10.4g、75.3mmol、3当量)の水溶液を滴加した。添加後、反応混合物を室温まで温め、1.5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、塩水(30mL)によって逆洗浄し、乾燥させ、濃縮して、固体として3−オキソ−アゼチジン−1−カルボン酸エチルエステルを得た。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 4.77(s、4H)、4.20(q、J=7.1Hz、2H)、1.30(t、J=7.1Hz、3H)。
ステップ2:3,5−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸ベンジルエステルの合成:
N、N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の3,5−ジヒドロキシ安息香酸(8.0g、51.9mol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(28.6g、0.2076mol)を添加した。混合物を30分間室温で撹拌した。N、N−ジメチルホルムアミド(25mL)中の塩化ベンジル(21.6g、171.3mmol、3.3当量)の溶液が添加され、結果として得られた懸濁液を一晩70℃で撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィによって監視した。出発材料が消費された後、水(50mL)を添加して反応停止処理した。反応停止処理した反応混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を10%塩水(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、茶色固体として粗生成物3,5−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸ベンジルエステルを得て、それをさらなる精製なしで次のステップに使用した。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.50−7.28(m、17H)、6.84(s、1H)、5.37(s、2H)、5.09(s、4H)。
ステップ3:(3,5−ビス−ベンジルオキシ−フェニル)−メタノールの合成:
テトラヒドロフラン(100mL)中のLiAlH4(14g、0.368 mol、4当量)の懸濁液に、20分間、テトラヒドロフラン(100mL)中の3,5−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸ベンジルエステル(39g、0.092mol、1当量)の溶液を添加し、結果として得られた混合物を1時間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、反応の完了を示した。次いで、反応混合物に、水(40mL)、15%KOH水溶液(40mL)、及び水(120mL)を順にゆっくり添加した。結果として得られた固体を濾過した。有機相を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン=1/8)を通して精製し、所望の生成物(3,5−ビス−ベンジルオキシ−フェニル)−メタノールを得た。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.50−7.30(m、10H)、6.66−6.50(m、3H)、5.06(s、4H)、4.65(d、J=6.0Hz、2H)。
ステップ4:1,3−ビス−ベンジルオキシ−5−ブロモメチル−ベンゼンの合成:
アセトニトリル(100mL)中の(3,5−ビス−ベンジルオキシ−フェニル)−メタノール(18g、56mmol、1.0当量)の溶液に、0〜5℃で、アセトニトリル(50mL)中の三臭化リン(22.8g、84mmol、1.5当量)の溶液を滴加した。添加後、反応混合物を2時間0〜5℃で撹拌し続けた。薄層クロマトグラフィは、反応の完了を示した。水(50mL)を30分間添加した。形成された固体を濾過した。固体を酢酸エチル(100mL)中に再溶解し、塩水(100mL)によって洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物1,3−ビス−ベンジルオキシ−5−ブロモメチル−ベンゼンを得て、それをさらなる精製なしで使用した。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.45−7.33(m、10H)、6.67(s、2H)、6.58(s、1H)、5.05(s、4H)、4.44(s、2H)。
ステップ5:(3,5−ビス−ベンジルオキシ−ベンジル)−トリフェニルホスホニウムブロミドの合成:
トルエン(100mL)中の1,3−ビス−ベンジルオキシ−5−ブロモメチル−ベンゼン(16g、42mmol、1.0当量)及びトリフェニルホスフィン(12g、46.2mmol、1.1当量)の溶液を、3〜4時間還流させた。薄層クロマトグラフィによって示されるように、出発材料1,3−ビス−ベンジルオキシ−5−ブロモメチル−ベンゼンを完全に消費した。反応混合物を室温まで冷却した。形成された固体を濾過によって回収した。固体を、1時間メタノール/石油エーテル(1:20、220mL)中で超音波分解し、濾過し、濾過ケーキを石油エーテル(3×20mL)によって洗浄して、白色固体として生成物(3,5−ビス−ベンジルオキシ−ベンジル)−トリフェニルホスホニウムブロミドを得て、それをさらなる精製なしで使用した。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.89−7.78(m、3H)、7.77−7.68(m、12H)、7.40−7.21(m、10H)、6.62(s、1H)、6.22(s、2H)、5.08(s、1H)、5.03(s、1H)、4.82(s、4H)。
ステップ6:3−(3,5−ビス−ベンジルオキシ−ベンジリジン)−アゼチジン−1−カルボン酸エチルエステルの合成:
窒素の保護下で、ヘキサン(2.5M、15.1mL、37.75mmol、2当量)中のn−ブチルリチウムを、20分間−5〜0℃で、乾燥テトラヒドロフラン(150mL)中の(3,5−ビス−ベンジルオキシ−ベンジル)−トリフェニルホスホニウムブロミド(8.1g、12.59mmol、1.0当量)の懸濁液に添加した。20分間0℃で撹拌した後、テトラヒドロフラン(100mL)中の3−オキソ−アゼチジン−1−カルボン酸エチルエステル(3.6g、25.17mmol、2当量)の溶液を滴加した。添加後、氷塩冷却槽を除去し、反応物を室温まで温め、さらに1時間撹拌し続けた。薄層クロマトグラフィは、3−オキソ−アゼチジン−1−カルボン酸エチルエステルの消失を示した。水(150mL)を添加して反応停止処理した。混合物を酢酸エチル(3×100mL)によって抽出した。合わせた有機相を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン=1/10)によって精製して、所望の生成物3−(3,5−ビス−ベンジルオキシ−ベンジリジン)−アゼチジン−1−カルボン酸エチルエステルを得た。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.77−7.37(m、10H)、6.54−6.53(m、1H)、6.33(d、J=1.9 Hz、2H)、6.19(s、1H)、5.05(s、4H)、4.78(s、2H)、4.68(s、2H)、4.21−4.13(q、J=7.1Hz、2H)、1.30(t、J=7.1Hz、3H)。
ステップ7:3−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−カルボン酸エチルエステルの合成:
酢酸エチル(400mL)中の3−(3,5−ビス−ベンジルオキシ−ベンジリジン)−アゼチジン−1−カルボン酸エチルエステル(4.0g、9.3mmol、1当量)及び炭素上の10%のパラジウム(1.0g、0.1当量)の懸濁液を、4時間室温で、水素バルーン下で撹拌した。薄層クロマトグラフィは、反応の完了を示した。炭素触媒上のパラジウムをセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物3−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−カルボン酸エチルエステルを得て、それをさらなる精製なしで次のステップに直接使用した。LCMS(ESI):m/z 252(M+1)。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.24−6.19(m、2H)、5.98(brs、1H)、4.17−4.11(m、2H)、4.06−4.01(m、2H)、3.70−3.67(m、1H)、2.77(brs、2H)、1.30−1.23(m、3H)。
ステップ8:エチル3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボン酸の合成:
4つの平行バッチを以下の通り実施した。クロロホルム(45mL)中の3−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−カルボン酸エチルエステル(0.45g、1.79mmol、1.2当量)の懸濁液に、p−トルエンスルホン酸(68mg、0.39mmol、0.26当量)及び4−(R)−イソプロペニル−1−(S)−メチル−シクロヘキサ−2−エノール(0.23g、1.5mmol、1当量)を添加し、結果として得られた混合物を、10分間室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィ分析は、出発材料3−(3,5−ジヒドロキシ−ベンジル)−アゼチジン−1−カルボン酸エチルエステルの約60〜70%の変換を示した。飽和NaHCO3溶液を反応混合物に添加して、pHを9〜10に調節した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗エチル3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボン酸を得た。4つの平行バッチからの粗エチル3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボン酸の4つのバッチを組み合わせて、カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)によって精製し、分取HPLCによってさらに精製して、エチル3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボン酸を得た。HPLC:99%。LCMS(ESI):m/z 408(M+Na)。H−NMR(300MHz、CDCl3)δ 6.18−6.03(m、3H)、5.56(s、1H)、5.12(s、1H)、4.64(s、1H)、4.53(s、1H)、4.15−4.04(m、4H)、3.90−3.86(m、1H)、3.70−3.65(m、2H)、2.86−2.74(m、3H)、2.43−2.35(m、1H)、2.24−2.21(m、1H)、2.13−2.08(m、1H)、1.86−1.76(m、5H)、1.66(s、3H)、1.25(t、J=7.1Hz、3H)。
製剤
本発明はまた、本発明による官能性1,3−ベンゼンジオールを含む組成物又は製剤に関する。概して、本発明の組成物は、肝性脳症の治療及び予防の提供に有効な、本発明による有効量の1つ以上の官能性1,3−ベンゼンジオール及びその塩ならびに1つ以上の賦形剤を含む。
本発明の目的で、「賦形剤」及び「担体」という用語は、本発明の説明全体を通して同じ意味で使用され、該用語は、「安全かつ有効な薬学的組成物の製剤化の実施において使用される成分」として本明細書で定義される。
製剤者は、賦形剤が、主に、安全で、安定した、かつ機能的な薬剤中で機能するために使用され、送達のための全体的なビヒクルの一部としてだけではなく、活性成分の受容者による有効な吸収を達成するための手段として機能することを理解するであろう。賦形剤は、不活性充填剤と同じくらい単純かつ直接的な役割を果たしてもよく、又は賦形剤は、本明細書で使用される場合、胃への安全な成分の送達を確実にするために、pH安定化系若しくはコーティングの一部であってもよい。製剤者はまた、本発明の化合物が改善された細胞能力、薬物動態特性、ならびに改善された経口バイオアベイラビリティを有するという事実を利用し得る。
本教示はまた、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、及び1つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。そのような担体の例は、当業者に周知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th edition,ed.Alfonoso R.Gennaro,Mack Publishing Company,Easton,PA(1985)に記載されるような許容できる薬学的手順に従って製造され得、その開示全体が、全ての目的で参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」は、毒物学的観点から、薬学的用途での使用にふさわしく、かつ活性成分との悪い相互作用を起こさない物質を指す。したがって、薬学的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合し、かつ生物学的に許容されるものである。補助的活性成分もまた、薬学的組成物に組み込まれ得る。
本教示の化合物は、そのままで、又は従来の薬学的担体と組み合わせて、経口又は非経口で投与され得る。適用できる固体担体は、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤又は錠剤崩壊剤、又は封入材料としても機能することができる1つ以上の物質を含むことができる。本化合物は、従来の方法で、例えば、既知の治療剤のために使用される方法と同様の方法で製剤化され得る。本明細書に開示される化合物を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル、口腔形態、トローチ、ドロップ、及び経口液体、懸濁液、又は溶液を含む、任意の伝統的に使用される経口形態を含むことができる。粉末において、担体は、微粉化合物との混合物である微粉固体であってもよい。錠剤において、本明細書に開示される化合物は、好適な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮され得る。粉末及び錠剤は、最大で99%の化合物を含有することができる。
カプセルは、本明細書に開示される1つ以上の化合物(複数可)の、薬学的に許容されるデンプン(例えば、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン)、糖、人工甘味剤、粉末セルロース(例えば、結晶及び微結晶セルロース)、小麦粉、ゼラチン、ゴム等の不活性充填剤(複数可)及び/又は希釈剤(複数可)との混合物を含有することができる。
有用な錠剤製剤は、従来の圧縮、湿式造粒又は乾式造粒方法によって作製され得、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤(界面活性剤を含む)、懸濁化剤又は安定剤を利用することができる。表面改質剤は、非イオン性及びアニオン性表面改質剤を含む。代表的な例の表面改質剤としては、ポロキサマー188、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、デシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書の経口製剤は、化合物(複数可)の吸収を変更するために、標準的な遅延又は持続放出製剤を利用することができる。経口製剤はまた、必要に応じて適切な可溶化剤又は乳化剤を含有する、水又は果汁中の本明細書に開示される化合物を投与することからなってもよい。
液体担体は、溶液、懸濁液、乳液、シロップ、エリキシル剤の製造で、かつ吸入送達のために使用され得る。本教示の化合物は、水等の薬学的に許容される液体担体、有機溶媒、若しくは両方の混合物、又は薬学的に許容される油若しくは脂肪中に溶解又は懸濁され得る。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、防腐剤、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、及び浸透圧調節剤等の他の好適な薬学的添加剤を含有することができる。経口及び非経口投与のための液体担体の例としては、水(特に、本明細書に記載されるような添加剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液等のセルロース誘導体を含有する)、アルコール(一価アルコール及び多価アルコール、例えば、グリコールを含む)及びそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油及びラッカセイ油)が挙げられるが、これらに限定されない。非経口投与に対して、担体は、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであってもよい。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形態の組成物で使用される。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容される噴射剤であってもよい。
滅菌溶液又は懸濁液である液体薬学的組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内又は皮下注射によって利用され得る。滅菌溶液はまた、静脈内投与され得る。経口投与用の組成物は、液体あるいは固体形態であってもよい。
好ましくは、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳剤、顆粒、又は坐薬として、単位投与形態である。そのような形態において、薬学的組成物は、適切な量の化合物を含有する単位量(複数可)にさらに分割され得る。単位投与形態は、パッケージ化された組成物、例えば、パック入り粉末、バイアル、アンプル、充填済み注射器又は液体を含有する小袋であってもよい。あるいは、単位投与形態は、カプセル若しくは錠剤自体であってもよく、又はそれは、パッケージ形態の適切な数の任意のそのような組成物であってもよい。そのような単位投与形態は、約1mg/kgの化合物〜約500mg/kgの化合物を含有することができ、単回投与又は2回以上の投与で与えられ得る。そのような用量は、経口、インプラントを介して、非経口(静脈内、腹腔内、及び皮下注射を含む)、経直腸、経膣、ならびに経皮を含む、受容者の血流に化合物(複数可)を誘導するのに有用な任意の方法で投与され得る。
特定の病状又は障害の治療又は抑制のために投与されるとき、有効投与量が利用される特定の化合物、投与方法、及び治療される状態の重症度、ならびに治療される個人に関連する様々な物理的要因に応じて異なり得ることが理解される。治療用途において、本教示の化合物は、疾患及びその合併症の症状を治癒又は少なくとも部分的に改善するのに十分な量で、疾患をすでに患っている患者に提供され得る。特定の個人の治療で使用されることになる投与量は、典型的には、主治医によって主観的に決定されなければならない。関連する変数は、特定の状態及びその状況、ならびに患者のサイズ、年齢、及び応答パターンを含む。
場合によっては、定量吸入器、呼吸操作吸入器、複数回用量乾燥粉末吸入器、ポンプ、圧搾作動型噴霧スプレーディスペンサ、エアロゾルディスペンサ、及びエアロゾルネブライザなどであるがこれらに限定されない装置を使用して、患者の気道に直接化合物を投与することが好ましい場合がある。鼻腔内又は気管支内吸入による投与に対して、本教示の化合物は、液体組成物、固体組成物、又はエアロゾル組成物に製剤化され得る。液体組成物は、例示として、1つ以上の薬学的に許容される溶媒中に溶解、部分的に溶解、又は懸濁される1つ以上の本教示の化合物を含むことができ、例えば、ポンプ又は圧搾作動型噴霧スプレーディスペンサによって投与され得る。溶媒は、例えば、等張食塩水又は静菌水であってもよい。固体組成物は、例示として、気管支内の使用にふさわしいラクトース又は他の不活性粉末と混合される1つ以上の本教示の化合物を含む、粉末製造物であってもよく、例えば、エアロゾルディスペンサ、又は固体組成物を包むカプセルを破壊又は穿孔して、吸入のために固体組成物を送達する装置によって投与され得る。エアロゾル組成物は、例示として、1つ以上の本教示の化合物、噴射剤、表面活性剤、及び共溶媒を含むことができ、例えば、定量装置によって投与され得る。噴射剤は、クロロフルオロ炭素(CFC)、ヒドロフルオロアルカン(HFA)、又は生理学的及び環境的に許容できる他の噴射剤であってもよい。
本明細書に記載される化合物は、非経口又は腹腔内投与され得る。これらの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくはエステルの溶液又は懸濁液は、ヒドロキシル−プロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合される水中で製造できる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及び油中のこれらの混合物中で製造できる。通常の貯蔵及び使用条件下で、これらのを製造は、典型的には、微生物の増殖を抑制するために防腐剤を含有する。
注射に好適な医薬品形態は、滅菌注射用溶液又は分散液の即時製造のための滅菌水溶液又は分散液及び滅菌粉末を含むことができる。いくつかの実施形態では、形態は滅菌であってもよく、その粘度は、それが注射器を流動することを可能にする。形態は、好ましくは、製造及び貯蔵条件下で安定しており、細菌及び菌類等の微生物の汚染作用に対して保存され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール)、これらの好適な混合物、及び植物油を含有する、溶媒又は分散培地であってもよい。
本明細書に記載される化合物は、経皮投与、すなわち、身体の表面ならびに上皮及び粘膜組織を含む身体通路の内壁にわたって投与され得る。そのような投与は、ローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、溶液、ならびに坐薬(経直腸的又は経膣的)中で本教示の化合物(その薬学的に許容される塩、水和物、又はエステルを含む)を使用して実施され得る。
経皮投与は、本明細書に開示される化合物等の化合物、及び化合物に対して不活性であり得、皮膚に対して非毒性であり得、かつ皮膚を介した血流内への体内吸収のための化合物の送達を可能にし得る担体を含有する、経皮パッチを使用して達成され得る。担体は、クリーム及び軟膏、ペースト、ゲル、ならびに閉塞装置等の様々な形態をとることができる。クリーム及び軟膏は、水中油あるいは油中水型の粘性液体又は半固体乳剤であってもよい。化合物を含有する石油又は親水性石油中に分散される吸収性粉末からなるペーストもまた、好適であり得る。担体あり若しくはなしで化合物を含有する貯蔵器を被覆する半透膜、又は化合物を含有するマトリクス等、種々の閉塞装置が、化合物を血流中に放出するために使用され得る。他の閉塞装置が文献中で既知である。
本明細書に記載される化合物は、従来の坐薬の形態で経直腸的又は経膣的に投与され得る。坐薬製剤は、坐薬の融点を変化させるためのワックス、及びグリセリンあり又はなしで、ココアバターを含む、従来の材料から作製され得る。様々な分子量のポリエチレングリコール等の水溶性坐薬基剤もまた使用され得る。
脂質製剤又はナノカプセルが、インビトロ若しくはインビボで宿主細胞内に本教示の化合物を導入するために使用され得る。脂質製剤及びナノカプセルは、当該技術分野において既知の方法によって製造できる。
本教示の化合物の有効性を増加させるために、標的疾患の治療において有効な他の薬剤と化合物を組み合わせることが望ましくあり得る。例えば、標的疾患の治療において有効な他の活性化合物(すなわち、他の活性成分又は薬剤)が、本教示の化合物と共に投与され得る。他の薬剤は、本明細書に開示される化合物と同時に、又は異なる時間に投与され得る。
本教示の化合物は、哺乳動物、例えば、ヒト対象における病理学的状態又は障害の治療又は抑制に有用であり得る。したがって、本教示は、哺乳動物に、本教示の化合物(その薬学的に許容される塩を含む)、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて、若しくはそれと伴って1つ以上の本教示の化合物を含む薬学的組成物を提供することによって、病理学的状態又は障害を治療又は抑制する方法を提供する。本教示の化合物は、単独で、あるいは他の治療上有効な化合物、又は病理学的状態若しくは障害の治療若しくは抑制のための療法と組み合わせて投与され得る。
本発明による組成物の非限定的な例は、本発明による約0.001mg〜約1000mgの1つ以上の官能性1,3−ベンゼンジオール及び1つ以上の賦形剤、本発明による約0.01mg〜約100mgの1つ以上の官能性1,3−ベンゼンジオール及び1つ以上の賦形剤、ならびに本発明による約0.1mg〜約10mgの1つ以上の官能性1,3−ベンゼンジオール及び1つ以上の賦形剤を含む。
手順
以下の手順を、エタノール及びアンモニア毒性に対する神経保護薬としての化合物を評価及び選択する際に利用することができる。
細胞培養:
全ての化合物を、一次試験システムとして胎生期18日目のラットから得られる解離海馬培養物を用いてスクリーニングした。この製造物を用いて、一次ニューロンを使用して、肝性脳症(HE)に対する非常に関連した実験系において、毒性ならびに神経保護に関して試験した。簡潔に、海馬組織をBrain Bits(Springfield,IL)を通して商業的に得て、培養物をすでに記載されたように製造した(Brewer,1995)。海馬ニューロンを、96ウェル型に低密度で(10,000細胞/ウェル)播種し、B27及びGlutaMAX(Gibco)が補充されたNeurobasal Mediumからなる無血清培地中で維持した。このマトリクス支持体上の海馬ニューロン及びグリアの付着及び生存のため、プレコートポリ−D−リシンでコートされたプレートが使用される。
インビトロ神経保護試験:エタノール及びアンモニア処理に関連する酸化ストレスからの強力な神経保護が、HEの治療における主要目的である。全ての神経保護アッセイの中心的目標は、HE及び他に関連した酸化ストレス、又は一般的な酸化ストレスに関連する他の疾患に対するそれらの関連性であった。これらの研究は、カンナビジオール様保護物質の作用を仲介する分子標的(複数可)が不明であるため、神経保護の表現型アッセイを使用する。アッセイで使用されるエタノール及びアンモニアの量の両方、ならびに処理時間及び実験継続時間は、HEに関連するように設計した(Ong et al,2003)。さらに、これらの研究で用いられる全ての時間パラメータを、カンナビジオール(Hamelink et al.,2005)及びカンナビジオール様物質を用いたが、それでもなお疾患に関連した量のエタノール(30mM)及びアンモニア(300μMの酢酸アンモニウム)を使用した処理後に、可逆的毒性事象の制限内であるように実験的に決定した。
エタノール毒性に関して、重要な特徴は、海馬ニューロンを処理するために使用されるエタノールの量である。海馬培地中で毒性をもたらすことが実験的に決定されたエタノールの有効作用濃度は、30mMであった。ヒトにおいて中毒をもたらすために必要とされる血中アルコール濃度に関して、エタノールのこの量は、重症中毒をもたらす。National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholismによる総体的な設定に対して、「過飲」は、0.08gパーセント(20mM)又はそれ以上を超える血中アルコール濃度として定義されている。したがって、インビトロ試験システムで使用される量は関連性がある。
アンモニア毒性及びHEに関して、血中アンモニア濃度の重要な臨床的特徴が、Ong et al.,2003の研究から得られた。HEの重症例(病期3及び4)において、動脈アンモニア濃度は、150〜200μMと観察された。全ての現行の研究において、酢酸アンモニウムを使用して、アンモニア毒性をモデリングした(Warren,1957)。この急性毒性研究において利用される酢酸アンモニウムの作用濃度は、300μMであった。最大で1mMの酢酸アンモニウムまで試験したとき、300μMの酢酸アンモニウムで観察されたものから、さらなる毒性はもたらされなかった。酢酸アンモニウム及びエタノールからの神経保護に関する別々の試験に加えて、30mMのエタノール及び300μMの酢酸アンモニウムの組み合わせによってもたらされる毒性に対して試験されたプログラム化合物の保護効果もまた、HEとの関連性をさらに証明するために評価した。
利用された生体色素
全ての神経保護研究のための生体染色法で、カルボキシフルオレセイン(CFDA)を使用した。CytoFluor蛍光光度計を使用して、CFDAアッセイを用いて、ニューロンの生存を評価した。CFDAは、細胞質エステラーゼによる細胞移入及び分裂後に蛍光になる色素である(Petroski及びGeller,1994)。切断された色素が経時的にグリアによって細胞外に押し出されると同時に、ニューロン内の色素が細胞内に留まるため、ニューロン特異性が星状膠細胞に対して得られる。このアッセイによる以前の経験は、複合体培地中のニューロン同一性のための基準マーカーである、ニューロン特異的エノラーゼ抗体で免疫細胞化学的に染色された神経細胞数との良好な相関を示した。培養反応をさらに評価するために、ヨウ化プロピジウム方法をすでに記載されたように使用して(Sarafian et al.,2002)、死細胞の数を測定した。ヨウ化プロピジウムは、死細胞のDNAに結合したときに蛍光になる。培養物を、HEと関連した毒素に対する培養脆弱性の期間内、細胞播種後11日目から22日目の間に処理した。5時間の試験期間中に2つのアッセイで試験薬を評価した。全てのアッセイに対して、96ウェル型を使用した。スクリーニングのために、5つの複製を用いて、10nM〜100μMで、対数濃度−効果研究を実施した。処理期間の開始前に、培養物に完全な培地の変化を与えた。酢酸アンモニウム及びエタノールからの神経保護に対する試験を別々に、かつ30mMのエタノール及び300μMの酢酸アンモニウムの組み合わせとして実施して、HEとの関連性を証明した。
CFDAアッセイに対する実験の詳細(Petroski,.E.;Geller,H.M Selective labeling of embryonic neurons cultures on astrocyte monolayers with 5(6)−carboxyfluorescein diacetate(CFDA).J.Neurosci.Methods 1994、52、23−32):試験前に、本開示の化合物をジメチルスルホキシド中に10mMまで溶解し、次いで、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS、Sigma:D−5780)で希釈した。本開示の化合物を5時間の期間にわたって海馬培養物に添加した。化合物を10nMから100μMまで試験した。試験期間の終わりに、CFDA方法によって、ニューロン生存の量に関して培養物を試験した。ニューロン生存アッセイに対して、1mgの5,6−カルボキシフルオレセインジアセテート(CFDA)色素(Sigma)を100mLのDPBS(Gibco:D−5780)中に溶解し、海馬培養物に添加するまで暗室で保持した。試験日の培地の完全な変化後、海馬試験培養物に、暗室において37度で、15分間のインキュベーションにわたって、100μLのCFDA色素溶液を添加した。インキュベーション期間の終わりに、色素を培養物から除去し、100μLのDPBSで一度洗浄した。第1の洗浄液の除去後、DPBSの第2の洗浄液を培養物に添加し、次いで、30分間インキュベートして、培養物中のグリアから色素を流出させた。30分間の流出期間の終わりに、培養物流出培地を除去し、CytoFluor蛍光光度計においてEx490/Em517で読み取る前に、100μLの0.1%の水中トリトン−X100を培養物に添加した。結果を相対蛍光単位(RFU)で表した。
ヨウ化プロピジウムアッセイに対する実験の詳細(Sarafian,T.A.;Kouyoumjian,S.;Tashkin,D.;Roth,M.D.Synergistic cytotoxicity of 9−tetrahydrocannabianol and butylated hydroxyanisole,Tox.Letters,2002.133、171−179):本開示の化合物をジメチルスルホキシド中で10mMまで溶解した。試験前に、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS;Sigma:D−5780)中で、目標濃度まで連続希釈を行った。本開示の化合物を5時間の試験期間にわたって海馬培養に添加した。化合物を10nMから100μMまで試験した。試験期間の終わりに、ヨウ化プロピジウム方法によって、細胞死の量に関して培養物を試験した。1mg/mLのヨウ化プロピジウム(PI)原液(1.5mM)をSigmaから得た。PI原料を、50μMの最終作用濃度のためにDPBS中で1:30で希釈した。増殖培地の除去後、50μLの50μMのPI溶液を培養物に添加し、15分間、室温で、暗室においてインキュベートした。次いで、培養物を、CytoFluor蛍光光度計においてEx536/Em590nmでの蛍光強度に関して評価した。結果は、相対蛍光単位で、かつ対照値の%として表した。
強力な神経保護は、神経疾患の治療に対するこのプログラムのアプローチを特徴付ける決定的な作用である。具体的に、以前の研究は、カンナビジオールが神経保護作用を有することを示しており(Nagayama et al.,1999)、カンナビジオール類似体が神経変性の治療に有用であることを示唆する。エタノール及びアンモニウムからの神経保護の研究に加えて、興奮毒性及び酸化ストレスの予防におけるプログラム化合物の有効性に関する追加の研究は、てんかん、アルツハイマー病、及び神経障害性疼痛を含む、神経学的用途に関連した。アッセイで使用されるグルタミン酸及び過酸化水素の量の両方、ならびに処理時間及び実験継続時間を、てんかん、おそらくカンナビジオール様化合物に対する用途と関連するように設計した。さらに、これらの研究で用いられた時間パラメータを、なおも疾患に関連した量のグルタミン酸及び過酸化水素を使用して、可逆的毒性事象の制限内であるように実験的に決定した。グルタミン酸毒性に関して、重要な特徴は、海馬ニューロンの処理の継続時間であった。グルタミン酸を用いた短い5分間の処理を使用したことに対する論理的根拠は、Randall及びThayerの観察(1992)に基づいた。彼らの研究は、グルタミン酸を用いた短期処理が、ニューロンに過負荷をかけ、細胞死をもたらした、細胞内カルシウムの遅延であるが実質的な増加をもたらしたことを証明した。論理的根拠は、このグルタミン酸及び得られるカルシウム過負荷の突然の出現が発作に関連し、したがって、スクリーニングアッセイにおいて捕捉することが重要なデータであったことである。我々のスクリーニングで用いられたグルタミン酸の量(30μM)は、てんかん患者からの海馬の微小透析測定で観察されたグルタミン酸の基礎レベルに基づく(Cavus et al.,2008)。過酸化水素に関して、用いられた量(10μM)を、カイニン酸誘発てんかん重積状態後のラットの海馬中で検出した(Jarrett et al,2008)。これらの量のグルタミン酸及び過酸化水素を用いて神経損傷及び死をもたらすために、培養物を、化合物での処理の直前に、規定培地サプリメントB−27中の抗酸化成分の有意な喪失を伴う培地に変化させた。これは、海馬ニューロンにおける有意及び再現可能な毒性信号を得るために、かつ抗酸化制御の損失がてんかん発生の一構成要素であり得るために実施した(Waldbaum及びPatel,2010;Wu et al.,2010)。
ヨウ化プロピジウム神経保護アッセイの実験の詳細:
酸化ストレスからの神経保護:試験前に、本開示の化合物を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS;Sigma:D−5780)中に10mMまで溶解した。過酸化水素からの神経保護を試験するために、11日目の海馬培養物に、抗酸化物質を含有しないB27を有する100μLのNeurobasal培地を含有する培地の完全な変化をもたらした。培地の変化の24時間後、過酸化水素神経保護研究を開始した。本開示の化合物を、1pM〜300μMに及ぶ濃度で、4時間の試験期間にわたって海馬培養物に添加した。本開示の化合物の処理と同時に、4時間の試験期間にわたって10μMの過酸化水素を添加した。試験期間の終わりに、ヨウ化プロピジウム方法によって、細胞死の量に関して培養物を試験した。1mg/mLのヨウ化プロピジウム(PI)原液(1.5mM)をSigmaから得た。PI原料を、50μMの最終作用濃度のためにDPBS中で1:30で希釈した。増殖培地の除去後、50μLの50μMのPI溶液を培養物に添加し、15分間、室温で、暗室においてインキュベートした。次いで、培養物を、CytoFluor蛍光光度計においてEx536/Em590nmでの蛍光強度に関して評価した。結果は、相対蛍光単位及び本開示の化合物の用量応答から計算されたEC50’で表した。
興奮毒性からの神経保護:
ヨウ化プロピジウムアッセイを用いたグルタミン酸神経保護研究に対して、過酸化水素アッセイに関して記載される方法からいくつかの修正を行った。グルタミン酸神経保護アッセイに関して、19日目の海馬培養物に、抗酸化物質を含有しないB27を有する100μLのNeurobasal培地を含有する培地の完全な変化をもたらした。培地の変化の24時間後、グルタミン酸神経保護研究を開始した。20日目の培養物を、DPBS中に溶解した30μMのグルタミン酸で5分間処理した。この短い処理後、グルタミン酸を含有する培地を培養物から除去し、抗酸化物質を有する新鮮な培地を添加した。次いで、本開示の化合物を、1pM〜300μMに及ぶ濃度で、4時間の試験期間にわたって海馬培養物に添加した。試験期間の終わりに、ヨウ化プロピジウム方法によって、細胞死の量に関して培養物を試験した。1mg/mLのヨウ化プロピジウム(PI)原液(1.5mM)をSigmaから得た。PI原料を、50μMの最終作用濃度のためにDPBS中で1:30で希釈した。増殖培地の除去後、50μLの50μMのPI溶液を培養物に添加し、15分間、室温で、暗室においてインキュベートした。次いで、培養物を、CytoFluor蛍光光度計においてEx536/Em590nmでの蛍光強度に関して評価した。結果は、相対蛍光単位及び本開示の化合物の用量応答から計算されたEC50’で表した。
CFDA神経保護アッセイの実験の詳細:
酸化ストレスからの神経保護:
試験前に、本開示の化合物を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS;Sigma:D−5780)中に、10mMまで溶解した。過酸化水素からの神経保護を試験するために、11日目の海馬培養物に、抗酸化物質を含有しないB27を有する100μLのNeurobasal培地を含有する培地の完全な変化をもたらした。培地の変化の24時間後、過酸化水素保護研究を開始した。本開示の化合物を、1nM〜300μMに及ぶ濃度で、4時間の試験期間にわたって12日目の海馬培養物に添加した。本開示の化合物の処理と同時に、4時間の試験期間にわたって10μMの過酸化水素を添加した。試験期間の終わりに、CFDA方法によって、ニューロン生存の量に関して培養物を試験した。ニューロン生存アッセイに関して、1mgの5,6−カルボキシフルオレセインジアセテート(CFDA)色素(Sigma)を100mLのDPBS(Gibco:D−5780)中に溶解し、海馬培養物に添加するまで暗室で保持した。12日目の海馬試験培養物の培地の完全な変化後、100μLのCFDA色素溶液を、暗室において37度で、15分間のインキュベーションにわたって添加した。インキュベーション期間の終わりに、色素を培養物から除去し、100μLのDPBSで一度洗浄した。第1の洗浄液の除去後、第2のDPBSの洗浄液を培養物に添加し、次いで、30分間インキュベートして、培養物中のグリアから色素を流出させた。30分間の流出期間の終わりに、培養物流出培地を除去し、CytoFluor蛍光光度計においてEx490/Em517で読み取る前に、100μLの0.1%の水中トリトン−X100を培養物に添加した。結果を、相対蛍光単位(RFU)及び本開示の化合物の用量応答から計算されたEC50で表した。
興奮毒性からの神経保護:
CFDAアッセイを用いたグルタミン酸神経保護研究に対して、過酸化水素アッセイに関して記載される方法からいくつかの修正を行った。グルタミン酸神経保護アッセイに関して、19日目の海馬培養物に、抗酸化物質を含有しないB27を有する100μLのNeurobasal培地を含有する培地の完全な変化をもたらした。培地の変化の24時間後、グルタミン酸神経保護研究を開始した。20日目の培養物を、DPBS中に溶解した30μMのグルタミン酸で5分間処理した。この短い処理後、グルタミン酸を含有する培地を培養物から除去し、抗酸化物質を有する新鮮な培地を添加した。次いで、本開示の化合物を、1pM〜300μMに及ぶ濃度で、4時間の試験期間にわたって海馬培養物に添加した。試験期間の終わりに、CFDA方法によって、ニューロン生存の量に関して培養物を試験した。ニューロン生存アッセイに関して、1mgの5,6−カルボキシフルオレセインジアセテート(CFDA)色素(Sigma)を100mLのDPBS(Gibco:D−5780)中に溶解し、海馬培養物に添加するまで暗室で保持した。20日目の海馬試験培養物の培地の完全な変化後、100μLのCFDA色素溶液を、暗室において37度で、15分間のインキュベーションにわたって添加した。インキュベーション期間の終わりに、色素を培養物から除去し、100μLのDPBSで一度洗浄した。第1の洗浄液の除去後、第2のDPBSの洗浄液を培養物に添加し、次いで、30分間インキュベートして、培養物中のグリアから色素を流出させた。30分間の流出期間の終わりに、培養物流出培地を除去し、CytoFluor蛍光光度計においてEx490/Em517で読み取る前に、100μLの0.1%の水中トリトン−X100を培養物に添加した。結果を、相対蛍光単位(RFU)及び本開示の化合物の用量応答から計算されたEC50で表した。結果を、相対蛍光単位及び本開示の化合物の用量応答から計算されたEC50で表した。
過酸化水素に関連する反応性酸素種増加の予防。
14日目の大脳皮質培養物を利用して、酸化ストレス又は過酸化水素を用いた処理後に生成された反応性酸素種(ROS)の増加を研究した。処理前、培養物の培地を、18時間にわたって、抗酸化物質なしのB27 neural basal培地で置き換えた。過酸化水素によって生成されたROSを検出するために、海馬ニューロンを、Molecular Probes(カタログ番号C13293)から得られる蛍光色素カルボキシ−2’,7’−ジフルオロジヒドロフルオレセインジアセテート(CDFFDA)でインキュベートした。色素を、使用原液として、10mMの濃度でジメチルスルホキシド中に溶解した。このCDFFDAの原液をDPBS中で、1:1000で希釈し、37℃で1時間培養物に添加した。1時間の色素の充填後、培養物をDPBSで2回洗浄した。次いで、本開示の化合物での処理前に、ROS感受性色素が充填された培養物を、抗酸化物質なしのB27培地neural basal培地中に戻した。培養物を本開示の化合物に対する用量応答で処理し、次いで、培地の再平衡化のためにインキュベータ内に戻した(10分間)。次いで、培養物を3時間、30μMの過酸化水素で処理し、蛍光をEx/Em485/508で測定した。背景蛍光を細胞なしのウェルから得られた値から引いた。
発作関連アッセイ:
以前の研究は、カンナビジオールが発作を予防することができることを示している(Consroe and Wolkin,1977)。カンナビジオール関連化合物を評価する別の手段は、それらの抗けいれん効果に対する。
最大電気ショック試験:抗けいれん活性に関する最も決定的なアッセイは、最大電気ショック(MES)試験である(Swinyard,E.A.Laboratory evaluation of antiepileptic drugs:review of laboratory Methods,Epilepsia,1969,10,107−119)。ヒトてんかんにおける有効性を高度に予測するこのモデルは、腹腔内投与後のマウス及び経口投与後のラットにおける抗けいれん活性を証明するために利用される。両方の齧歯動物のアッセイによって、作用継続時間は、応答の能力と同様に重要性が高い。
本発明による代表的な化合物に関する結果は、表5に列挙される。
表5:海馬培養物中の神経保護的活性のアッセイにおける本開示の例示的な化合物及びそれらの能力
*NP=海馬培養物中の30mMのエタノールからの神経保護
**NP=海馬培養物中の300μMの酢酸アンモニウム(AmAc)からの神経保護
***NP=海馬培養物中の30mMのエタノール+300μMの酢酸アンモニウムからの神経保護
EC50=最大の観察された保護値の50%を生成するために必要とされる本開示の化合物の濃度(対照レベル)。
完全有効性保護レベルは、未処理対照と統計的に異なっていなかった値として定義される。
本開示の例示的な化合物の薬物動態プロファイル
本開示の化合物の薬物動態プロファイルは、本開示の化合物の静脈内及び経口用量をCD1マウスに投与することによって、CD1マウスにおいて決定される。血漿試料を0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、及び24時間に採取して、本開示の化合物の血漿濃度を決定した。脳及びCSF試料を、投与後0.25時間、2時間、及び8時間に回収した。静脈内用量を、0.4mg/mLで、5%ジメチルアセトアミド(DMAC)、5% Solutol HS15、及び90%生理食塩水中の溶液として製造し、経口用量を、1mg/mLで、5%ジメチルアセトアミド(DMAC)、5% Solutol HS15、及び90%生理食塩水中の溶液として製造した。本開示の例示的な化合物に関する実験結果は、表6〜9ならびに図1及び2に記載される。
表6(図1):CD1マウスにおける2mg/kgの静脈内投与後のKLS−13019(実施例2)のPKパラメータ。

表7(図1):CD1マウスにおける10mg/kgの経口投与後のKLS−13019(実施例2)のPKパラメータ。

表8(図2):脳及びCSF透過性を決定するための、CD1マウスにおける10mg/kgの単回経口投与後のKLS−13019(実施例2)のPKパラメータ。

表9(図2):CD1マウスにおける10mg/kgの経口投与後のKLS−13019(実施例2)の個々及び平均の脳及びCSF透過性−時間データ

Claims (18)

  1. 次式(I):
    を有する化合物又はその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは鏡像異性体であって、式中、
    Aが
    であり、
    nが、0、1、2又は3であり、
    1
    及び
    よりなる群から選択され
    1
    である場合、nが0ではなく、
    1
    である場合、nが0ではなく、
    1
    である場合、nが0ではなく
    が、(CH2mであり、
    mが、1又は2であり、
    Yが、(CH2qであり、
    qが、1又は2であり
    3が、COR5、CO26、CONR7a7b、SO2NR7a7b SO28、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
    4a及びR4bが各々独立して、水素及びC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
    4cが、水素及びOHよりなる群から選択され、
    5が、水素、任意に置換された1〜6アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、−C(R9a9b)NR7a7b、及びC(R9a9b)OR10よりなる群から選択され
    6が、任意に置換された1〜6アルキルであり
    7a及びR7bが各々独立して、水素及び任意に置換された1〜6アルキルよりなる群から選択され
    8が、水素、任意に置換された1〜6アルキル、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され
    9a及びR9bが各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜7分岐状アルキル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2Ph、CH2(4−OH−Ph)、(CH24NH2、(CH23NHC(NH2)NH、CH2(3−インドール)、CH2(5−イミダゾール)、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CONH2、及びCH2CH2CONH2よりなる群から選択され、
    10が、水素及びC1〜6アルキルよりなる群から選択される、前記化合物又はその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは鏡像異性体
  2. 式(II):
    を有する請求項1に記載の化合物又はその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは鏡像異性体。
  3. 式(III):
    を有する請求項1に記載の化合物又はその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは鏡像異性体。
  4. 式(IV):
    を有する請求項1に記載の化合物又はその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは鏡像異性体。
  5. 式(V):
    を有する請求項1に記載の化合物又はその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは鏡像異性体。
  6. 式(VI):
    を有する請求項1に記載の化合物又はその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩若しくは鏡像異性体。
  7. 5−(2−(1H−1,2,3−トリアゾル−1−イル)エチル)−2−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンゼン−1,3−ジオール、
    1−(3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−イル)エタノン、
    3−(3,5−ジヒドロキシ−4−((1R,6R)−3−メチル−6−(プロプ−1−エン−2−イル)シクロヘキサ−2−エニル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボン酸エチル
    である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 次式(I):
    を有する化合物であって、式中、
    Aが
    であり、
    nが、0、1、2又は3であり、
    1
    及び
    よりなる群から選択され、
    1
    である場合、nが0ではなく、
    1
    である場合、nが0ではなく、
    1
    である場合、nが0ではなく、
    Wが、(CH 2 m であり、
    mが、1又は2であり、
    Yが、(CH 2 q であり、
    qが、1又は2であり、
    3 が、COR 5 、CO 2 6 、CONR 7a 7b 、SO 2 NR 7a 7b SO 2 8 、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
    4a 及びR 4b が各々独立して、水素及びC 1〜6 アルキルよりなる群から選択され、
    4c が、水素及びOHよりなる群から選択され、
    5 が、水素、任意に置換されたC 1〜6 アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、−C(R 9a 9b )NR 7a 7b 、及びC(R 9a 9b )OR 10 よりなる群から選択され、
    6 が、任意に置換されたC 1〜6 アルキルであり、
    7a 及びR 7b が各々独立して、水素及び任意に置換されたC 1〜6 アルキルよりなる群から選択され、
    8 が、水素、任意に置換されたC 1〜6 アルキル、及び任意に置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され、
    9a 及びR 9b が各々独立して、水素、C 1〜6 アルキル、C 3〜7 分岐状アルキル、CH 2 OH、CH(OH)CH 3 、CH 2 Ph、CH 2 (4−OH−Ph)、(CH 2 4 NH 2 、(CH 2 3 NHC(NH 2 )NH、CH 2 (3−インドール)、CH 2 (5−イミダゾール)、CH 2 CO 2 H、CH 2 CH 2 CO 2 H、CH 2 CONH 2 、及びCH 2 CH 2 CONH 2 よりなる群から選択され、
    10 が、水素及びC 1〜6 アルキルよりなる群から選択され、
    前記化合物が1〜10個の重水素原子で同位体標識された化合物。
  9. 有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を含む、組成物。
  10. 少なくとも1つの賦形剤をさらに含む、請求項に記載の組成物。
  11. 肝性脳症を治療又は予防するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が肝性脳症を治療又は予防するのに有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を含む、医薬組成物
  12. 前記医薬組成物が、少なくとも1つの賦形剤をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物
  13. 肝性脳症に関連する疾患又は状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、前記疾患又は状態を治療又は予防するのに有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を含む、医薬組成物
  14. 前記医薬組成物が、少なくとも1つの賦形剤をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物
  15. 病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスを伴う疾患を治療又は予防するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が前記疾患を治療又は予防するのに有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を含み、前記疾患が任意に、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)よりなる群から選択される、医薬組成物
  16. 前記医薬組成物が、少なくとも1つの賦形剤をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物
  17. 病因としてフリーラジカル媒介ストレス及び酸化ストレスに関連する疾患を治療又は予防するか、又は前記疾患に関連する状態を治療又は予防するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が前記疾患又は状態を治療又は予防するのに有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物を含み、前記疾患又は状態が任意に、てんかん、神経障害性疼痛、外傷性頭部損傷、脳卒中、慢性外傷性脳症(CTE)、心停止後低酸素性虚血性脳症、てんかん性脳症、及び神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症(ALS)よりなる群から選択される、医薬組成物
  18. 前記医薬組成物が、少なくとも1つの賦形剤をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物
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