BR112016016138B1 - Novos 1,3-benzenodióis funcionalizados e método de uso dos mesmos para o tratamento da encefalopatia hepática - Google Patents

Abstract

NOVOS 1,3-BENZENODIÓIS FUNCIONALIZADOS E MÉTODO DE USO DOS MESMOS PARA O TRATAMENTO DA ENCEFALOPATIA HEPÁTICA. A presente invenção se refere a composições farmacêuticas que incluem novos 1,3 benzenodióis funcionalizados com ação modificadora de doença no tratamento de encefalopatia hepática e condições relacionadas. As composições farmacêuticas da invenção incluem ainda novos agentes neuroprotetores.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório US No. 61926869 depositado em 13 de janeiro de 2014, que está aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção descreve novos 1,3-benzenodióis funcionalizados e métodos úteis para o tratamento da encefalopatia hepática e distúrbios relacionados. A presente invenção descreve ainda um novo quimiotipo útil para o tratamento de doenças associadas à encefalopatia hepática. A presente invenção descreve ainda um quimiotipo útil como agente neuroprotetor.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] A encefalopatia hepática (HE) é um distúrbio neuropsiquiátrico que inclui deficiência de aprendizagem e prejuízo da memória a longo prazo. Se deixada sem controle, a HE pode progredir para o coma hepático (também chamado de coma hepaticum) e por fim para a morte (Cordoba, 2011). A patogênese da HE inclui danos ao córtex pré-límbico, o estriado e o hipocampo (Aria et al., 2013). A encefalopatia hepática é causada pelo acúmulo de substâncias tóxicas na corrente sanguínea que são normalmente removidas pelo fígado. Foi anteriormente demonstrado que o prejuízo da função do fígado e a doença do fígado são associados à produção de radicais livres e estresse oxidante (Bailey and Cunningham, 1998). O acúmulo desses radicais livres e estresse oxidante contribui para a deficiência cognitiva, a deficiência de aprendizagem, prejuízo da memória, bem como para o dano e a morte do tecido neuronal.

[0004] Um conceito emergente é o de que a neuroproteção pela prevenção do estresse mediado por radicais livres e o estresse oxidante evitará o dano neural associado à encefalopatia hepática e evitará a deficiência cognitiva, a deficiência de aprendizagem, prejuízo da memória, bem como o dano e a morte do tecido neuronal associada à HE. Compostos capazes de atuar como agentes neuroprotetores bloqueando o dano causado por radicais livres e estresse oxidante evitarão o dano neural associado à encefalopatia hepática e evitarão a deficiência cognitiva, a deficiência de aprendizagem, prejuízo da memória, bem como o dano e a morte do tecido neuronal associada à HE. Também se sabe que o estresse mediado por radicais livres e o estresse oxidante contribuem para problemas patológicos adicionais incluindo, mas não limitado à epilepsia, dor neuropática, ferimentos traumáticos na cabeça, derrame, Encefalopatia Traumática Crônica (CTE), Encefalopatia Isquêmica Hipóxica pós Parada Cardíaca, Encefalopatia Epiléptica, e doenças degenerativas tais como a doença de Parkinson, Alzheimer, doença de Huntington, e esclerose lateral amiotrófica (ALS). Compostos capazes de atuar como agentes neuroprotetores serão úteis para o tratamento da epilepsia, dor neuropática, ferimentos traumáticos na cabeça, derrame, Encefalopatia Traumática Crônica (CTE), Encefalopatia Isquêmica Hipóxica pós Parada Cardíaca, Encefalopatia Epiléptica, e doenças degenerativas tais como a doença de Parkinson, Alzheimer, doença de Huntington, e esclerose lateral amiotrófica (ALS).

[0005] Desde há muito existe a necessidade de agentes neuroprotetores que sejam tanto modificadores de doença quanto eficazes no tratamento de pacientes que sofram de HE. A presente invenção atende à necessidade de evitar o estresse mediado por radicais livres e o estresse oxidante, bem como evitar o dano neural associado à HE. A presente invenção atende ainda à necessidade de evitar a deficiência cognitiva, a deficiência de aprendizagem, prejuízo da memória, bem como para o dano e a morte do tecido neuronal associada à HE. A presente invenção também atende à longa necessidade de novos tratamentos para e meios de prevenir doenças com estresse mediado por radicais livres e estresse oxidante em sua etiologia, incluindo, por exemplo, epilepsia, dor neuropática, ferimentos traumáticos na cabeça, derrame, Encefalopatia Traumática Crônica (CTE), Encefalopatia Isquêmica Hipóxica pós Parada Cardíaca, Encefalopatia Epiléptica, e doenças degenerativas tais como a doença de Parkinson, Alzheimer, doença de Huntington, e esclerose lateral amiotrófica (ALS).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0006] A presente invenção é direcionada a novos 1,3-benzenodióis funcionalizados, compostos de fórmula (I), incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e complexos dos mesmos, onde: A é selecionado do grupo consistindo de z é 0, 1, ou 2; Quando A é R1 é selecionado do grupo consistindo de Quando A é e z é 0, R1 é Quando A é R1 e z é 1, R1 é Quando A é e z é 2, R1 é selecionado do grupo consistindo de Quando R1 é n não é 0; Quando R1 é n não é 0; Quando R1 n não é 0; R3é selecionado do grupo consistindo de COR5, CO2R6, CONR7aR7b, SO2NR7aR7b, SO2R8, e heteroaril opcionalmente substituído; R4ae R4bsão cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio e C1-6 alquila; R4cé selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e OH; R5é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, C1-6 alquila, heteroaril substituído opcional, 9a 9b 7a 7b 9a 9b 10 -C(R R )NR R , e -C(R R )OR ; R5é também selecionado de C1-6 alquila substituída opcional; R6é C1-6 alquila; R6é também selecionado de C1-6 alquila substituída opcional; R7ae R7bsão cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio e C1-6 alquila; R7ae R7bsão também cada um independentemente selecionado de C1-6 alquila substituída opcional; R8é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, C1-6 alquila e heteroaril substituído opcional; R8é também selecionado de C1-6 alquila substituída opcional; R9ae R9bsão cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 alquila ramificada, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, e CH2CH2CONH2. R10é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e C1-6 alquila.

[0007] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (I).

[0008] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (I) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0009] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (II): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0010] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (II).

[0011] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (II) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0012] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (III): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0013] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (III).

[0014] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (III) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0015] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (IV): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0016] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (IV).

[0017] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (IV) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0018] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (V): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0019] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (V).

[0020] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (V) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0021] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (VI): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0022] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (VI) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0023] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (VI).

[0024] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (VII): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0025] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (VII).

[0026] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (VII) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0027] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (VIII): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0028] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (VIII).

[0029] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (VIII) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0030] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (IX): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0031] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (IX).

[0032] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (IX) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0033] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (X): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0034] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (X).

[0035] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (X) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0036] A presente invenção se refere ainda a composições compreendendo: uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção e um excipiente.

[0037] A presente invenção também se refere a um método para tratar ou prevenir a encefalopatia hepática, o dito método compreendendo administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção.

[0038] A presente invenção ainda se refere a um método para tratar ou prevenir a encefalopatia hepática, onde o dito método compreende administrar a um sujeito uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção e um excipiente.

[0039] A presente invenção também se refere a um método para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados à encefalopatia hepática. Os ditos métodos compreendem administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção.

[0040] A presente invenção se refere ainda a um método para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados à encefalopatia hepática, onde o dito método compreende administrar a um sujeito uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção e um excipiente.

[0041] A presente invenção também se refere a um método para tratar ou prevenir doenças com estresse mediado por radicais livres e estresse oxidante em sua etiologia, incluindo, por exemplo, epilepsia, dor neuropática, ferimentos traumáticos na cabeça, derrame, Encefalopatia Traumática Crônica (CTE), Encefalopatia Isquêmica Hipóxica pós Parada Cardíaca, Encefalopatia Epiléptica, e doenças degenerativas tais como a doença de Parkinson, Alzheimer, doença de Huntington, e esclerose lateral amiotrófica (ALS), o dito método compreendendo administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção.

[0042] A presente invenção também se refere a um método para tratar ou prevenir doenças com estresse mediado por radicais livres e estresse oxidante em sua etiologia, incluindo, por exemplo, epilepsia, dor neuropática, ferimentos traumáticos na cabeça, derrame, Encefalopatia Traumática Crônica (CTE), Encefalopatia Isquêmica Hipóxica pós Parada Cardíaca, Encefalopatia Epiléptica, e doenças degenerativas tais como a doença de Parkinson, Alzheimer, doença de Huntington, e esclerose lateral amiotrófica (ALS), o dito método compreendendo administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção e um excipiente.

[0043] A presente invenção também se refere a um método para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados a doenças com estresse mediado por radicais livres e estresse oxidante em sua etiologia, incluindo, por exemplo, epilepsia, dor neuropática, ferimentos traumáticos na cabeça, derrame, Encefalopatia Traumática Crônica (CTE), Encefalopatia Isquêmica Hipóxica pós Parada Cardíaca, Encefalopatia Epiléptica, e doenças degenerativas tais como a doença de Parkinson, Alzheimer, doença de Huntington, e esclerose lateral amiotrófica (ALS). Os ditos métodos compreendem administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção.

[0044] A presente invenção também se refere a um método para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados a doenças com estresse mediado por radicais livres e estresse oxidante em sua etiologia, incluindo, por exemplo, epilepsia, dor neuropática, ferimentos traumáticos na cabeça, derrame, Encefalopatia Traumática Crônica (CTE), Encefalopatia Isquêmica Hipóxica pós Parada Cardíaca, Encefalopatia Epiléptica, e doenças degenerativas tais como a doença de Parkinson, Alzheimer, doença de Huntington, e esclerose lateral amiotrófica (ALS), onde o dito método compreende administrar a um sujeito uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção e um excipiente. [0001]

[0045] A presente invenção se refere ainda a um processo para preparar os 1,3-benzenodióis da presente invenção.

[0046] Esses e outros objetos, aspectos e vantagens se tornarão mais evidentes aos especialistas a partir da leitura da seguinte descrição detalhada das reivindicações anexas. Todas as percentagens, índices e proporções estão aqui em peso, salvo especificação em contrário. Todas as temperaturas estão em graus Celsius (°C) salvo especificação em contrário. Todos os documentos aqui citados são em parte relevante, aqui incorporados a título de referência; a citação de qualquer documento não deve ser considerada como uma admissão de este constitui estado da arte em relação à presente invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1: Perfis de concentração-tempo médio de plasma de KLS-13019 (exemplo 2) após administrações únicas de IV e PO em camundongos CD1 (N=3/ponto no tempo). Figura 2: Perfis de concentração-tempo médio de plasma de KLS-13019 (exemplo 2) após administração única de 10 mg/kg PO em camundongos CD1 (N=3/ponto no tempo).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0047] Os 1,3-benzenodióis funcionalizados da presente invenção são capazes de tratar e prevenir doenças associadas com estresse mediado por radicais livres e estresse oxidante incluindo, por exemplo, encefalopatia hepática, doença de Parkinson, Alzheimer, doença de Huntington, ferimentos traumáticos na cabeça, derrame, epilepsia, dor neuropática, ferimentos traumáticos na cabeça, derrame, Encefalopatia Traumática Crônica (CTE), Encefalopatia Isquêmica Hipóxica Pós Parada Cardíaca, e Encefalopatia Epiléptica. Descobriu-se que a prevenção do estresse mediado por radicais livres e o estresse oxidante evita o dano e a morte do tecido neuronal, assim como evita a deficiência cognitiva, as deficiências de aprendizagem, e o prejuízo da memória associada ao dano e à morte do tecido neuronal. Sem desejar ser limitado pela teoria, acredita-se que os agentes neuroprotetores da descrição podem melhorar, reduzir, ou de outra forma permitir controlar, doenças associadas ao estresse mediado por radicais livres e estresse oxidante. Doenças associadas a estresse mediado por radicais livres e estresse oxidante incluem, mas não estão limitadas a encefalopatia hepática, epilepsia, dor neuropática, ferimentos traumáticos na cabeça, derrame, Encefalopatia Traumática Crônica (CTE), Encefalopatia Isquêmica Hipóxica Pós Parada Cardíaca, Encefalopatia Epiléptica, e doenças neurodegenerativas tais como a doença de Parkinson, Alzheimer, a doença de Huntington, e a esclerose lateral amiotrófica (ALS).

[0048] Através do relatório, onde composições são descritas como tendo, incluindo, ou compreendendo componentes específicos, ou onde processos são descritos como tendo, incluindo, ou compreendendo etapas específicas do processo, observa-se que composições dos presentes ensinamentos também consistem essencialmente de, ou consistem de, os componentes definidos, e que os processos dos presentes ensinamentos também consistem essencialmente de, ou consistem de, as etapas de processamento definidas.

[0049] No pedido, onde se diz que um elemento ou componente é incluído em e/ou selecionado de uma lista de elementos ou componentes definidos, deve ser entendido que o elemento ou componente pode ser qualquer um dos elementos ou componentes definidos e pode ser selecionado de um grupo consistindo de dois ou mais dos elementos ou componentes definidos.

[0050] O uso do singular aqui inclui o plural (e vice versa) salvo especificação em contrário. Além disso, onde o uso do termo “aproximadamente” estiver antes de um valor quantitativo, os presentes ensinamentos também incluem o próprio valor quantitativo específico, salvo especificação em contrário.

[0051] Deve ser entendido que a ordem de etapas ou ordem para a realização de determinadas ações é imaterial contanto que os presentes ensinamentos permaneçam operáveis. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser conduzidas simultaneamente.

[0052] Conforme é usado aqui, o termo "halogenio" significa cloro, bromo, flúor e iodo.

[0053] Conforme é usado aqui, salvo especificação em contrário, “alquila” e/ou “alifático” sejam usados sozinhos ou como parte de um grupo substituinte, se referem a cadeias de carbono lineares e ramificadas tendo de 1 a 20 átomos de carbono ou qualquer número dentro desse limite, por exemplo, de 1 a 6 átomos de carbono ou de 1 a 4 átomos de carbono. Números definidos de átomos de carbono (ex. C1-6) se referem independentemente ao número de átomos de carbono em uma fração de alquila ou à porção de alquila de um substituinte maior contendo-alquila. Exemplos não limitadores de grupos alquila incluem metilo, etilo, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, iso-butil, tert-butil, e similares. Grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos não limitadores de grupos alquila substituídos incluem hidroximetilo, clorometilo, trifluorometilo, aminometilo, 1-cloroetilo, 2-hidroxietilo, 1,2-difluoroetilo, 3- carboxipropil, e similares. Em grupos substituintes com múltiplos grupos alquila tais como (C1-6alquila)2amino, os grupos alquila podem ser os mesmos ou diferentes.

[0054] Conforme são usados aqui, os termos grupos “alquenil” e “alquinil”, sejam usados sozinhos ou como parte de um grupo substituinte, se referem a cadeias de carbono tendo 2 ou mais átomos de carbono, preferivelmente de 2 a 20, onde uma cadeia alquenil tem pelo menos uma ligação dupla na cadeia e uma cadeia alquinil tem pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Grupos alquenil e alquinil podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos não limitadores de grupos alquenil incluem etenil, 3-propenil, 1-propenil (também2- metiletenil), isopropenil (também2-metileten-2-il), buten-4-il, e similares. Exemplos não limitadores de grupos alquenil substituídos incluem 2-cloroetenil (também2-clorovinil), 4-hidroxibuten-1-il, 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-il, 7- hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-il, e similares. Exemplos não limitadores de grupos alquinil incluem etinil, prop-2-inil (tambémpropargil), propin-1-il, e 2-metil-hex- 4-in-1-il. Exemplos não limitadores de grupos alquinil substituídos incluem, 5- hidroxi-5-metilhex-3-inil, 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-il, 5-hidroxi-5-etilhept-3-inil, e similares.

[0055] Conforme é usado aqui, “cicloalquil,” seja usado sozinho ou como parte de outro grupo, se refere a um anel contendo carbono não-aromático incluindo alquil ciclizado, alquenil, e grupos alquinil, ex., tendo de 3 a 14 átomos de carbono de anel, preferivelmente de 3 a 7 ou 3 a 6 átomos de carbono de anel, ou mesmo 3 a 4 átomos de carbono de anel, e opcionalmente contendo uma ou mais (ex., 1, 2, ou 3) ligações duplas ou triplas. Grupos cicloalquil podem ser monocíclicos (ex., ciclohexil) ou policíclicos (ex., contendo sistemas de anel fundido, ligado, e/ou espiro), onde os átomos de carbono estão localizados dentro ou fora do sistema de anel. Qualquer posição de anel apropriada do grupo cicloalquil pode ser covalentemente ligada à estrutura química definida. Anéis de cicloalquil podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos não limitadores de grupos cicloalquil incluem: ciclopropil, 2-metilo-ciclopropil, ciclopropenil, ciclobutil, 2,3-dihidroxiciclobutil, ciclobutenil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclopentadienil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, ciclooctanil, decalinil, 2,5-dimetilciclopentil, 3,5-diclorociclohexil, 4-hidroxiciclohexil, 3,3,5- trimetilciclohex-1-il, octahidropentalenil, octahidro-1H-indenil, 3a,4,5,6,7,7a- hexahidro-3H-inden-4-il, decahidroazulenil; biciclo [6.2.0]decanil, decahidronaftalenil, e dodecahidro-1H-fluorenil. O termo “cicloalquil” também inclui anéis carbocíclicos que são anéis de hidrocarboneto bicíclico, exemplos não limitadores dos quais incluem, biciclo- [2.1.1]hexanil, biciclo [2.2.1]heptanil, biciclo [3.1.1]heptanil, 1,3-dimetil [2.2.1]heptan-2-il, biciclo [2.2.2]octanil, e biciclo [3.3.3]undecanil.

[0056] “Haloalquil” deve incluir grupos de hidrocarboneto alifático saturado tanto de cadeia linear quanto ramificada tendo o número específico de átomos de carbono, substituído por 1 ou mais halogenios. Grupos haloalquil incluem grupos perhaloalquil, onde todos os hidrogênios de um grupo alquil foram substituídos por halgenios (ex., -CF3, -CF2CF3). Grupos haloalquil podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes em adição ao halogenio. Exemplos de grupos haloalquil incluem, mas não estão limitados a, grupos fluorometilo, dicloroetilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, e pentacloroetilo.

[0057] O termo “alcóxi” se refere ao grupo -O-alquil, onde o grupo alquil é conforme definido abaixo. Grupos alcóxi opcionalmente podem ser substituídos. O termo C3-C6 alcóxi cíclico se refere a um anel contendo de 3 a 6 átomos de carbono e pelo menos um átomo de oxigênio (ex., tetrahidrofurano, tetrahidro-2H-piran). Grupos C3-C6 alcóxi cíclicos opcionalmente podem ser substituídos.

[0058] O termo “aril”, quando é usado sozinho ou como parte de outro grupo, é definido aqui como um anel monocíclico aromático, não-saturado de 6 membros de carbono ou a um anel policíclico aromático, não-saturado de 10 a 14 membros de carbono. Anéis aril podem ser, por exemplo, anel de fenil ou naftil cada um opcionalmente substituído por uma ou mais frações capazes de substituir um ou mais átomos de hidrogênio. Exemplos não limitadores de grupos aril incluem: fenil, naftilen-1-il, naftilen-2-il, 4-fluorofenil, 2-hidroxifenil, 3- metilfenil, 2-amino-4-fluorofenil, 2-(N,N-dietilamino)fenil, 2-cianofenil, 2,6-di-tert- butilfenil, 3-metoxifenil, 8-hidroxinaftilen-2-il 4,5-dimetoxinaftilen-1-il, e 6-ciano- naftilen-1-il. Grupos aril também incluem, por exemplo, anéis de fenil ou naftil fundidos com um ou mais anéis de carbono saturados ou parcialmente saturados (ex., biciclo [4.2.0]octa-1,3,5-trienil, indanil), que podem ser substituídos em um ou mais átomos de carbono dos anéis aromáticos e/ou saturados ou parcialmente saturados.

[0059] O termo “arialquil” ou “aralquil” se refere ao grupo -alquil-aril, onde os grupos alquil e aril são conforme definidos aqui. Grupos arialquil da presente invenção são opcionalmente substituídos. Exemplos de grupos arilalquil incluem, por exemplo, benzil, 1-feniletil, 2-feniletil, 3-fenilpropil, 2-fenilpropil, fluorenilmetil e similares.

[0060] Os termos “heterocíclico” e/ou “heterociclo” e/ou heterocilil sejam usados sozinhos ou como parte de outro grupo [0002], são definidos aqui como um ou mais anel tendo de 3 a 20 átomos onde pelo menos um átomo em pelo menos um anel é um heteroátomo selecionado de nitrogênio(N), oxigênio (O), ou enxofre (S), e onde ainda o anel que inclui o heteroátomo é não-aromático. Em grupos heterociclo que incluem 2 ou mais anéis fundidos, o anel que não possui heteroátomo pode ser aril (ex., indolinil, tetraidroquinolinil, cromanil). Grupos heterociclo exemplares tem de 3 a 14 átomos de anel dos quais de 1 a 5 são heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio (N), oxigênio (O), ou enxofre (S). Um ou mais átomos N ou S em um grupo heterociclo podem ser oxidados. Grupos heterociclo podem ser opcionalmente substituídos.

[0061] Exemplos não limitadores de unidades heterocíclicas tendo um único anel incluem: diazirinil, aziridinil, urazolil, azetidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, oxazolidinil, isoxazolinil, isoxazolil, tiazolidinil, isotiazolil, isotiazolinil oxatiazolidinonil, oxazolidinonil, hidantoinil, tetrahidrofuranil, pirrolidinil, morfolinil, piperazinil, piperidinil, dihidropiranil, tetrahidropiranil, piperidin-2-onil (valerolactam), 2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepinil, 2,3-dihidro-1H-indole, e 1,2,3,4- tetrahidro-quinolina. Exemplos não limitadores de unidades heterocíclicas tendo 2 ou mais anéis incluem: hexahidro-1H-pirrolizinil, 3a,4,5,6,7,7a- hexahidro-1H-benzo [d]imidazolil, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-indolil, 1,2,3,4- tetrahidroquinolinil, cromanil, isocromanil, indolinil, isoindolinil, e decahidro-1H- cicloocta [b]pirrolil.

[0062] O termo “heteroaril” seja usado sozinho ou como parte de outro grupo, é definido aqui como um ou mais anéis tendo de 5 a 20 átomos onde pelo menos um átomo em pelo menos um anel é um heteroátomo escolhido de nitrogênio(N), oxigênio (O), ou enxofre (S), e onde ainda pelo menos um dos anéis que inclui um heteroátomo é aromático. Em grupos heteroaril que incluem 2 ou mais anéis fundidos, o anel que não possui heteroátomo pode ser um carbiciclo (ex., 6,7-Dihidro-5H-ciclopentapirimidine) ou aril (ex., benzofuranil, benzotiofenil, indolil). Grupos heteroaril exemplares tem de 5 a 14 átomos de anel e contem de 1 a 5 heteroátomos de anel independentemente selecionados de nitrogênio (N), oxigênio (O), ou enxofre (S). Um ou mais átomos N ou S em um grupo heteroaril pode ser oxidado. Grupos heteroaril podem ser substituídos. Exemplos não limitadores de anéis heteroaril contendo um único anel incluem: 1,2,3,4-tetrazolil, [1,2,3]triazolil, [1,2,4]triazolil, triazinil, tiazolil, 1H-imidazolil, oxazolil, furanil, tiofeneil, pirimidinil, 2- fenilpirimidinil, piridinil, 3-metilpiridinil, e 4-dimetilaminopiridinil. Exemplos não limitadores de anéis heteroaril contendo 2 ou mais anéis fundidos incluem: benzofuranil, benzotiofenil, benzoxazolil, benztiazolil, benztriazolil, cinnolinil, naftiridinil, fenantridinil, 7H-purinil, 9H-purinil, 6-iamino-9H-purinil, 5H- pirrolo [3,2-d]pirimidinil, 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidinil, pirido [2,3-d]pirimidinil, 2- fenilbenzo [d]tiazolil, 1H-indolil, 4,5,6,7-tetrahidro-1-H-indolil, quinoxalinil, 5- metilquinoxalinil, quinazolinil, quinolinil, 8-hidroxi-quinolinil, e isoquinolinil.

[0063] Um exemplo não limitador de um grupo heteroaril conforme descrito abaixo é C1-C5 heteroaril, que possui de 1 a 5 átomos de anel de carbono e pelo menos um átomo de anel adicional que é um heteroátomo (preferivelmente de 1 a 4 átomos de anel adicionais que são heteroátomos) independentemente selecionado de nitrogênio (N), oxigênio (O), ou enxofre (S). Exemplos de C1-C5 heteroaril incluem, mas não estão limitados a, triazinil, tiazol-2-il, tiazol-4-il, imidazol-1-il, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, isoxazolin- 5-il, furan-2-il, furan-3-il, tiofen-2-il, tiofen-4-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, piridin-2-il, piridin-3-il, e piridin-4-il.

[0064] Salvo especificação em contrário, quando dois substituintes são tomados juntos para formar um anel tendo um número específico de átomos de anel (ex., R2e R3tomados juntos com o nitrogênio (N) ao qual eles são ligados para formar um anel tendo de 3 a 7 membros de anel), o anel pode ter átomos de carbono e opcionalmente um ou mais (ex., 1 a 3) heteroátomos adicionais independentemente selecionados de nitrogênio (N), oxigênio (O), ou enxofre (S). O anel pode ser saturado ou parcialmente saturado e pode ser opcionalmente substituído.

[0065] Para o propósito da presente invenção unidades de anéis fundidos, bem como anéis espirocíclicos, anéis bicíclicos e similares, que compreendem um único heteroátomo serão considerados como pertencendo à família cíclica correspondente ao anel contendo heteroátomo. Por exemplo, 1,2,3,4- tetrahidroquinolina tendo a fórmula: é, para os propósitos da presente invenção, considerada uma unidade heterocíclica. 6,7-Dihidro-5H-ciclopentapirimidina tendo a fórmula: é, para os propósitos da presente invenção, considerada uma unidade heteroaril. Quando uma unidade de anel fundido contem heteroátomos tanto em um anel saturado quanto em um anel aril, o anel aril irá predominar e determinar o tipo de categoria ao qual o anel é designado. Por exemplo, 1,2,3,4-tetrahidro- [1,8]naftiridina tendo a fórmula: é, para os propósitos da presente invenção, considerada uma unidade heteroaril.

[0066] Sempre que um termo ou qualquer das suas raízes prefixais aparecer em um nome de um substituinte, o nome deve ser interpretado como incluindo aquelas limitações aqui fornecidas. Por exemplo, sempre que o termo “alquil” ou “aril” ou qualquer das suas raízes prefixais aparecer em um nome de um substituinte (ex., arilalquil, alquilamina) o mesmo deve ser interpretado como incluindo aquelas limitações dadas acima para “alquil” e “aril.”

[0067] O termo “substituído” é usado através do relatório. O termo “substituído” é aqui definido como uma fração, seja acíclica ou cíclica, que tem um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte ou vários (ex., 1 a 10) substituintes conforme aqui definido abaixo. Os substituintes são capazes de substituir um ou dois átomos de hidrogênio de uma única fração de cada vez. Além disso, esses substituintes podem substituir dois átomos de hidrogênio ou dois carbonos adjacentes para formar o dito substituinte, nova fração ou unidade. Por exemplo, uma unidade substituída que requer a substituição de um único átomo de hidrogênio inclui halogenio, hidroxil, e similares. Uma substituição de dois átomos de hidrogênio inclui carbonil, oximino, e similares. Uma substituição de dois átomos de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes inclui epóxi, e similares. O termo “substituído” é usado através do presente relatório para indicar que uma fração pode ter um ou mais dos átomos de hidrogênio substituído por um substituinte. Quando uma fração é descrita como “substituída” qualquer número dos átomos de hidrogênio pode ser substituído. Por exemplo, difluorometilo é um C1 alquil substituído; trifluorometilo é um C1 alquil substituído; 4-hidroxifenil é um anel aromático substituído; (N,N-dimo-5-amino)octanil é um C8 alquil substituído; 3- guanidinopropil é um C3 alquil substituído; e 2-carboxipiridinil é um heteroaril substituído.

[0068] Os grupos variáveis aqui definidos, ex., alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alcóxi, ariloxi, aril, heterociclo e heteroaril, sejam usados sozinhos ou como parte de outro grupo, podem ser opcionalmente substituídos. Grupos opcionalmente substituídos serão indicados dessa forma.

[0069] Os seguintes são exemplos não limitadores de substituintes que podem substituir átomos de hidrogênio ou uma fração: halogenio (cloro (Cl), bromo (Br), flúor (F) e iodo(I)), -CN, -NO2, oxo (=O), -OR11, -SR11, -N(R11)2, — 11 11 11 11 11 11 11 NR C(O)R , -SO2R , -SO2OR , -SO2N(R )2, -C(O)R , -C(O)OR , - C(O)N(R11)2, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C1-6 alcóxi, C2-8 alquenil, C2-8 alquinil, C3-14 cicloalquil, aril, heterociclo, ou heteroaril, onde cada um dos grupos alquil, haloalquil, alquenil, alquinil, alcóxi, cicloalquil, aril, heterociclo, e heteroaril é opcionalmente substituído por 1-10 (e.x, 1-6 ou 1-4) grupos selecionados independentemente de halogenio, -CN, -NO2, oxo, e R11; onde R11, a cada ocorrência, independentemente é hidrogênio, -OR12, -SR12, -C(O)R12, - C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -SO2R12, -S(O)2OR12, -N(R12)2, -NR12C(O)R12, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C2-8 alquenil, C2-8 alquinil, cicloalquil (ex., C3-6 cicloalquil), aril, heterociclo, ou heteroaril, ou duas unidades R11tomadas junto com o(s) átomo(s) aos quais eles são ligados formam um carbociclo ou heterociclo opcionalmente substituído onde o dito carbociclo ou heterociclo tem de 3 a 7 átomos de anel; onde R12, a cada ocorrência, independentemente é hidrogênio, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C2-8 alquenil, C2-8 alquinil, cicloalquil (ex., C3-6 cicloalquil), aril, heterociclo, ou heteroaril, ou duas unidades R12tomadas junto com o(s) átomo(s) aos quais eles são ligados para formar um carbociclo ou heterociclo opcionalmente substituído onde o dito carbociclo ou heterociclo preferivelmente possui de 3 a 7 átomos de anel.

[0070] Em algumas representações, os substituintes são selecionados de i) -OR13; por exemplo, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3; ii) -C(O)R13; por exemplo, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3; iii) -C(O)OR13; por exemplo, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, - CO2CH2CH2CH3; iv) -C(O)N(R13)2; por exemplo, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2; v) -N(R13)2; por exemplo, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3); vi) halogenio: -F, -Cl, -Br, e -I; vii) -CHeXg; onde X é halogenio, m é de 0 a 2, e+g =3; por exemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, ou -CBr3; viii) -SO2R13; por exemplo, -SO2H; -SO2CH3; -SO2C6H5; ix) Alquil C1-C6 linear, ramificado, ou cíclico; x) Ciano xi) Nitro; xii) N(R13)C(O)R13; xiii) Oxo (=O); xiv) Heterociclo; e xv) Heteroaril. onde cada R13é independentemente hidrogênio, alquil C1-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituído (ex., alquil C1-C4 linear ou ramificado opcionalmente substituído), ou C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído (ex., C3-C4 cicloalquil opcionalmente substituído); ou duas unidades R13podem ser tomadas juntas para formar um anel compreendendo 3-7 átomos de anel. Em certos aspectos, cada R13é independentemente hidrogênio, alquil C1-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituído por halogenio ou C3-C6 cicloalquil ou C3-C6 cicloalquil.

[0071] Em vários lugares do presente relatório, substituintes de compostos são divulgados em grupos ou em limites. É especificamente pretendido que o relatório inclua cada uma e toda subcombinação individual dos membros desses grupos e limites. Por exemplo, o termo “C1-6 alquil” pretende divulgar individualmente especificamente C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, e C5-C6, alquil.

[0072] Para os objetivos da presente invenção os termos “composto,” “análogo,” e “composição” significam igualmente bem os novos 1,3- benzenedióis funcionalizados descritos aqui, incluindo todas as formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sais, e similares, e os termos “composto,” “análogo,” e “composição” são usados de forma intercambiável através do presente relatório.

[0073] Compostos descritos aqui podem conter um átomo assimétrico (também chamado de um centro quiral), e alguns dos compostos podem conter um ou mais átomos assimétricos ou centros, que podem então dar origem a isômeros óticos (enantiômeros) e diastereômeros. Os presentes ensinamentos e compostos descritos aqui incluem esses enantiômeros e diastereômeros, bem como os racêmicos e resolvidos, estereoisômeros R e S enantiomericamente puros, bem como outras misturas dos estereoisômeros R e S e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Isômeros óticos podem ser obtidos em forma pura através de procedimentos padrão conhecidos dos especialistas, que incluem, mas não estão limitados a, formação de sal diastereomérico, resolução cinética, e síntese assimétrica. Os presentes ensinamentos também abrangem isômeros cis e trans de compostos contendo frações alquenil (ex., alquenes e imines). Também deve ser entendido que os presentes ensinamentos abrangem todos os possíveis regiosômeros, e misturas dos mesmos, que podem ser obtidos em forma pura através de procedimentos de separação padrão conhecidos dos especialistas, e incluem, mas não estão limitados a, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina, e cromatografia líquida de alto desempenho.

[0074] Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos dos presentes ensinamentos, que podem ter uma fração ácida, podem ser formados usando bases orgânicas e inorgânicas. Tanto os sais mono quanto polianiônicos são contemplados, dependendo do número de hidrogênios ácidos disponíveis para deprotonação. Sais adequados formados com bases incluem sais metálicos, tais como o metal álcali ou sais metálicos alcalinos terrosos, por exemplo sódio, potássio, ou sais de magnésio; sais de amônio e sais amino orgânicos, como aqueles formados com morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma alquilamina mono-, di- ou tri-inferior (ex., etilo-tert-butil-, dietilo-, diisopropil-, trietilo-, tributil- ou dimetilpropilamina), ou uma alquilamina mono-, di-, ou trihidroxi inferior (ex., mono-, di- ou trietanolamina). Exemplos não limitadores de bases inorgânicas incluem NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Cs2CO3, LiOH, NaOH, KOH, NaH2PO4, Na2HPO4, e Na3PO4. Sais internos também podem ser formados. Similarmente, quando um composto divulgado aqui contem uma fração básica, sais podem ser formados usando ácidos orgânicos e inorgânicos. Por exemplo, sais podem ser formados dos seguintes ácidos: acético, propiônico, lático, benzenosulfônico, benzóico, camforsulfônico, cítrico, tartárico, succínico, dicloroacético, etenesulfônico, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, hipúrico, hidrobrômico, hidroclorídrico, isetiônico, lático, maléico, málico, malônico, mandélico, metanosulfônico, múcico, naftalenosulfônico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fosfórico, ftálico, propiônico, succínico, sulfúrico, tartárico, toluenosulfônico, e canforsulfônico, bem como outros ácidos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos.

[0075] Quando ocorre qualquer variável mais de uma vez em qualquer constituinte ou em qualquer formula, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em toda outra ocorrência (ex., em N(R12)2, cada R12pode ser o mesmo ou diferente do outro). Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se essas combinações resultam em compostos estáveis.

[0076] Os termos “tratar” e “tratando” e “tratamento” conforme são usados aqui, se referem à parcial ou completa minoração, inibição, melhora e/ou alívio de um problema do qual um paciente seja suspeito de sofrer.

[0077] Conforme são usados aqui, “terapeuticamente eficaz” e “dose eficaz” se referem a uma substância ou uma quantidade que consegue uma atividade ou efeito biológico desejável.

[0078] Conforme é usado aqui, o termo “neuroproteção” significa a proteção dos neurônios no cérebro, sistema nervoso central ou sistema nervoso periférico da morte e/ou danos. Preferivelmente, os neurônios são protegidos da morte ou dano causado pelo estresse oxidante ou excesso de glutamato.

[0079] Conforme é usado aqui, o termo “agente neuroprotetor” significa um composto que fornece neuroproteção.

[0080] Exceto quando especificado, os termos “sujeito” ou “paciente” são usados de forma intercambiável e se referem a mamíferos tais como pacientes humanos e primatas não-humanos, bem como animais experimentais como coelhos, ratos e camundongos, e outros animais. Dessa forma, os termos “sujeito” ou “paciente” conforme usados aqui significam qualquer paciente ou sujeito mamífero ao qual os compostos da invenção podem ser administrados. Em uma representação exemplar da presente invenção, para identificar sujeitos pacientes para tratamento de acordo com os métodos da invenção, são empregados métodos de triagem aceitos para determinar fatores de risco associados a doenças, distúrbios ou problemas objetivados ou suspeitados, ou para determinar a situação de uma doença ou distúrbio existente em um sujeito. Esses métodos de triagem incluem, por exemplo, procedimentos convencionais para determinar fatores de risco que podem estar associados à doença ou distúrbio objetivada ou suspeitada. Esses e outros métodos rotineiros permitem que o médico selecione os pacientes com necessidade da terapia usando os métodos e compostos da presente invenção. Os novos 1,3-benzenodióis funcionalizados da presente invenção:

[0081] Os compostos da presente invenção são 1,3-benzenodióis funcionalizados, e incluem todas as formas enantioméricas e diastereoméricas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos tendo a fórmula: incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e complexos dos mesmos, onde: A é selecionado do grupo consistindo de Quando A é R1 é selecionado do grupo consistindo de Quando A é e z é 1, R1 é Quando A é e z é 2, R1 é selecionado do grupo consistindo de Quando R1 é n não é 0; Quando R1 é n não é 0; Quando R1 é n não é 0; W é (CH2)m; m é 1 ou 2; Y é (CH2)q; q é 1 ou 2; n é 0, 1, 2, ou 3: b é 0, 1, 2, ou 3; d é 0, 1, 2, ou 3; R3 é selecionado do grupo consistindo de COR5, CO2R6, CONR7aR7b, SO2NR7aR7b, SO2R8, é heteroaril opcionalmente substituído; R4ae R4bsão cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e C1-6 alquil; R4cé selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e OH; R5é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, C1-6 alquil, heteroaril opcionalmente substituído, 9a 9b 7a 7b 9a 9b 10 -C(R R )NR R , e -C(R R )OR ; R5é também selecionado de C1-6 alquil opcionalmente substituído; R6é C1-6 alquil; R6é também selecionado de C1-6 alquil opcionalmente substituído; R7ae R7bsão cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio e C1-6 alquil; R7ae R7bsão também cada um independentemente selecionado de C1-6 alquil opcionalmente substituído; R8é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, C1-6 alquil e heteroaril opcionalmente substituído; R8é também selecionado de C1-6 alquil opcionalmente substituído; R9ae R9bsão cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-6 alquil, C3-7 alquil ramificado, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2Ph, CH2(4-OH-Ph), (CH2)4NH2, (CH2)3NHC(NH2)NH, CH2(3-indol), CH2(5-imidazol), CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH2CONH2, e CH2CH2CONH2. R10é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e C1-6 alquil.

[0082] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (I).

[0083] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (I) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0084] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (II): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0085] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (II).

[0086] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (II) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0087] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (III): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0088] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula [0003] (III).

[0089] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (III) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0090] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (IV): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0091] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (IV).

[0092] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (IV) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0093] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (V): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0094] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (V).

[0095] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (V) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0096] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (VI): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0097] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (VI).

[0098] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (VI) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0099] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (VII): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0100] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (VII).

[0101] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (VII) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0102] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (VIII): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0103] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (VIII).

[0104] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (VIII) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0105] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (IX): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0106] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (IX).

[0107] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (IX) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0108] Os compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (X): incluindo hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e complexos dos mesmos.

[0109] Os compostos da presente invenção incluem ainda enantiômeros de compostos da fórmula (X).

[0110] Os compostos da presente invenção incluem ainda compostos da fórmula (X) que são isotopicamente marcados com de 1 a 10 átomos de deutério.

[0111] Em algumas representações A

[0004]Em algumas representações A é

[0113] Em algumas representações A

[0114][0005] Em algumas representações

[0115] Em algumas representações z é 0.

[0116] Em algumas representações z é 1.

[0117] Em algumas representações z é 2.

[0118] Em algumas representações R1

[0119] Em algumas representações R1

[0120] Em algumas representações R1

[0121] Em algumas representações R

[0122] Em algumas representações R2 é

[0123] Em algumas representações n é 0.

[0124] Em algumas representações n é 1.

[0125] Em algumas representações n é 2.

[0126] Em algumas representações n é 3.

[0127] Em algumas representações b é 0.

[0128] Em algumas representações b é 1.

[0129] Em algumas representações b é 2.

[0130] Em algumas representações b é 3.

[0131] Em algumas representações d é 0.

[0132] Em algumas representações d é 1.

[0133] Em algumas representações d é 2.

[0134] Em algumas representações d é 3.

[0135] Em algumas representações W é (CH2).

[0136] Em algumas representações W é (CH2)2.

[0137] Em algumas representações m é 1.

[0138] Em algumas representações m é 2.

[0139] Em algumas representações Y é (CH2).

[0140] Em algumas representações Y é (CH2)2.

[0141] Em algumas representações q é 1.

[0142] Em algumas representações q é 2.

[0143] Em algumas representações R3 é COR5.

[0144] Em algumas representações R3 é CO2R6.

[0145] Em algumas representações R3 é CONR7aR7b.

[0146] Em algumas representações R3 é SO2NR7aR7b.

[0147] Em algumas representações R3 é SO2R8.

[0148] Em algumas representações R3 é heteroaril opcionalmente substituído.

[0149] Em algumas representações R4a é hidrogênio.

[0150] Em algumas representações R4a é C1-6 alquil.

[0151] Em algumas representações R4b é hidrogênio.

[0152] Em algumas representações R4b é C1-6 alquil.

[0153] Em algumas representações R4c é OH.

[0154] Em algumas representações R4cé hidrogênio.

[0155] Em algumas representações R5é hidrogênio.

[0156] Em algumas representações R5é C1-6 alquil.

[0157] Em algumas representações R5é heteroaril opcionalmente substituído.

[0158] Em algumas representações R5é -C(R9aR9b)NR7aR7b.

[0159] Em algumas representações R5é -C(R9aR9b)OR10.

[0160] Em algumas representações R5é C1-6 alquil opcionalmente substituído.

[0161] Em algumas representações R6é C1-6 alquil.

[0162] Em algumas representações R6é C1-6 alquil opcionalmente substituído.

[0163] Em algumas representações R7aé hidrogênio.

[0164] Em algumas representações R7aé C1-6 alquil.

[0165] Em algumas representações R7aé C1-6 alquil opcionalmente substituído.

[0166] Em algumas representações R7bé hidrogênio.

[0167] Em algumas representações R7bé C1-6 alquil.

[0168] Em algumas representações R7bé C1-6 alquil opcionalmente substituído.

[0169] Em algumas representações R8é hidrogênio.

[0170] Em algumas representações R8é C1-6 alquil.

[0171] Em algumas representações R8é heteroaril opcionalmente substituído.

[0172] Em algumas representações R8é C1-6 alquil opcionalmente substituído.

[0173] Em algumas representações R9aé hidrogênio.

[0174] Em algumas representações R9aé C1-6 alquil.

[0175] Em algumas representações R9aé C3-7 alquil ramificado.

[0176] Em algumas representações R9aé CH2OH.

[0177] Em algumas representações R9aé CH(OH)CH3.

[0178] Em algumas representações R9aé CH2Ph.

[0179] Em algumas representações R9aé CH2(4-OH-Ph).

[0180] Em algumas representações R9aé (CH2)4NH2.

[0181] Em algumas representações R9aé (CH2)3NHC(NH2)NH.

[0182] Em algumas representações R9aé CH2(3-indol).

[0183] Em algumas representações R9aé CH2(5-imidazol).

[0184] Em algumas representações R9aé CH2CO2H.

[0185] Em algumas representações R9aé CH2CH2CO2H.

[0186] Em algumas representações R9aé CH2CONH2.

[0187] Em algumas representações R9aé CH2CH2CONH2.

[0188] Em algumas representações R9bé hidrogênio.

[0189] Em algumas representações R9bé C1-6 alquil.

[0190] Em algumas representações R9bé C3-7 alquil ramificado.

[0191] Em algumas representações R9bé CH2OH.

[0192] Em algumas representações R9bé CH(OH)CH3.

[0193] Em algumas representações R9bé CH2Ph.

[0194] Em algumas representações R9bé CH2(4-OH-Ph).

[0195] Em algumas representações R9bé (CH2)4NH2.

[0196] Em algumas representações R9bé (CH2)3NHC(NH2)NH.

[0197] Em algumas representações R9bé CH2(3-indol).

[0198] Em algumas representações R9bis CH2(5-imidazol).

[0199] Em algumas representações R9bé CH2CO2H.

[0200] Em algumas representações R9bé CH2CH2CO2H.

[0201] Em algumas representações R9bé CH2CONH2.

[0202] Em algumas representações R9b é CH2CH2CONH2.

[0203] Em algumas representações R10é hidrogênio.

[0204] Em algumas representações R10is C1-6 alquil

[0205] Compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (III) ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: onde exemplos não limitadores de R3, R4c, Y, W, e n estão definidos abaixo na Tabela 1. Tabela 1

[0206] Compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (II) ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: onde exemplos não limitadores de R1e n estão definidos abaixo na Tabela 2. Tabela 2

[0207] Compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (IX) ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: onde exemplos não limitadores de R3, Y, W, e d estão definidos abaixo na Tabela 3. Tabela 3

[0208] Compostos da presente invenção incluem compostos tendo a fórmula (X) ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: onde exemplos não limitadores de R3, Y, W, e b estão definidos abaixo na Tabela 4. Tabela 4

[0209] Para o propósito de demonstrar a maneira pela qual os compostos da presente invenção são nomeados e chamados aqui, o composto tendo a fórmula: tem o nome químico de 5-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etilo)-2-((1R,6R)-3-metilo-6- (prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enil)benzeno-1,3-diol.

[0210] Para o propósito de demonstrar a maneira pela qual os compostos da presente invenção são nomeados e chamados aqui, o composto tendo a fórmula: tem o nome químico de 1-(3-(3,5-dihidroxi-4-((1R,6R)-3-metilo-6-(prop-1-en-2- il)ciclohex-2-enil)benzil)azetidin-1-il)etanone.

[0211] Para o propósito de demonstrar a maneira pela qual os compostos da presente invenção são nomeados e chamados aqui, o composto tendo a fórmula: tem o nome químico de etilo 3-(3,5-dihidroxi-4-((1R,6R)-3-metilo-6-(prop-1-en- 2-il)ciclohex-2-enil)benzil)azetidina-1-carboxilato.

[0212] Em todas as representações aqui fornecidas, exemplos de substituintes opcionais adequados não pretendem limitar o escopo da invenção reivindicada. Os compostos da invenção podem conter qualquer um dos substituintes, ou combinação de substituintes, aqui fornecidos.

PROCESSO

[0213] A presente invenção se refere ainda a um processo para preparar um ou mais excipientes da presente invenção.

[0214] Compostos dos presentes ensinamentos podem ser preparados de acordo com os procedimentos aqui definidos, a partir de materiais de base comercialmente disponíveis, compostos conhecidos na literatura, ou intermediários facilmente preparáveis, empregando métodos e procedimentos sintéticos padrão conhecidos dos especialistas na área. Métodos e procedimentos sintéticos padrão para a preparação de moléculas orgânicas e transformações e manipulações de grupos funcionais podem ser facilmente obtidos a partir da literatura científica relevante ou de manuais padrão nesse campo. Pode ser observado que onde condições de processo típicas ou preferidas (i.e., temperaturas de reação, tempos, proporção de reagentes, solventes, pressões, etc.) são dadas, outras condições processuais também podem ser usadas, salvo especificação em contrário. As condições ideais de reação podem variar com os reagentes ou solventes em particular usados, mas essas condições podem ser determinadas por qualquer especialista na área a partir de procedimentos rotineiros de otimização. Os especialistas na área de síntese orgânica reconhecerão que a natureza e a ordem das etapas sintéticas apresentadas podem ser variadas com o propósito de otimizar a formação dos compostos aqui descritos.

[0215] Os processos aqui descritos podem ser monitorados de acordo com qualquer método apropriado conhecido. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada através de espectroscopia, como a espectroscopia por ressonância magnética nuclear (ex., 1H ou 13C), espectroscopia por infravermelho, espectrofotometria (ex., UV-visível), espectrometria de massa, ou por cromatografia como a cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), cromatografia por gás (GC), cromatografia por gel-permeação (GPC), ou cromatografia por camada fina (TLC).

[0216] A preparação dos compostos pode envolver proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção e a seleção de grupos de proteção apropriados pode ser facilmente determinada por qualquer especialista da área. A química de proteção de grupos pode ser encontrada, por exemplo, em Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991), cuja divulgação completa está aqui incorporada a título de referência para todos os propósitos.

[0217] As reações ou os processos aqui descritos podem ser realizados em solventes apropriados que podem ser facilmente selecionados por qualquer especialista em síntese orgânica. Solventes apropriados tipicamente são substancialmente não reativos com os reagentes, intermediários, e/ou produtos em temperaturas nas quais as reações são realizadas, i.e., as temperaturas podem ir da temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de fervura do solvente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação em particular, solventes apropriados para uma etapa de reação em particular podem ser selecionados.

[0218] Os compostos desses ensinamentos podem ser preparados através de métodos conhecidos na ciência da química orgânica. Os reagentes usados na preparação dos compostos desses ensinamentos podem ser ou obtidos comercialmente ou preparados através de procedimentos padrão descritos na literatura. Por exemplo, compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o método ilustrado no Esquema Sintético Geral abaixo.

ESQUEMA SINTÉTICO GERAL PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS.

[0219] Os reagentes usados na preparação dos compostos desta invenção podem ser ou obtidos comercialmente ou podem ser preparados de acordo com procedimentos padrão descritos na literatura. De acordo com esta invenção, compostos no gênero podem ser produzidos por um dos seguintes esquemas de reação.

[0220] Compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os processos descritos nos esquemas 1-48. Esquema 1

[0221] Um composto adequadamente substituído de fórmula (1), um composto conhecido ou composto preparado através de métodos conhecidos, onde p é 0, 1, ou 2, é reagido com um agente redutor como o hidreto de alumínio de lítio, borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, borohidreto de lítio, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (2). Um composto da fórmula 2 é então convertido em um composto da fórmula (3) onde LG é um grupo lábil como o iodo, bromo, metanosulfonato, tosilato e similares através de um dos seguintes métodos. Um composto da fórmula (2) é reagido com iodo na presença de trifenil fosfina, na presença de imidazol, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (3) onde LG é um átomo de iodo. Alternativamente, um composto da fórmula (2) é reagido com bromo na presença de trifenil fosfina, na presença de imidazol, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (3) onde LG é um átomo de bromo. Alternativamente, um composto da fórmula formula (2) é reagido com tetrabrometo de carbono na presença de trifenil fosfina, na presença de imidazol, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (3) onde LG é um átomo de bromo. Alternativamente, um composto da fórmula (2) é reagido com metanosulfonil cloro na presença de uma base como trietil amina, diisopropletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (3) onde LG é um metanosulfonato. Alternativamente, um composto da fórmula (2) é reagido com toluenesulfonil cloro na presença de uma base como trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (3) onde LG é um toluenesulfonato. Esquema 2

[0222] Um composto da fórmula (3) é reagido com um composto da fórmula (4), um composto conhecido ou composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como hidreto de sódio, hidreto de potássio, amido diisopropil de lítio, amido diisopropil de potássio, amido diisopropil de sódio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de sódio, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (5). Um composto da fórmula (5) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (6). Alternativamente, um composto da fórmula (5) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (6). Esquema 3

[0223] Um composto da fórmula (6) é reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenosulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (8). Esquema 4

[0224] Um composto da fórmula (3) é reagido com um composto da fórmula (9), um composto conhecido ou composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como o hidreto de sódio, hidreto de potássio, amido diisopropil de lítio, amido diisopropil de potássio, amido diisopropil de sódio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de sódio, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (10). Um composto da formula (10) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (11). Alternativamente, um composto da fórmula (10) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (11). Esquema 5

[0225] Um composto da formula (11) é reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenosulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença do eterato de trifluoreto de sódio, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (12). Esquema 6

[0226] Um composto da fórmula (3) é reagido com um composto da fórmula (13), um composto conhecido ou composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como o hidreto de sódio, hidreto de potássio, amido diisopropil de lítio, amido diisopropil de potássio, amido diisopropil de sódio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de sódio, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (14). Um composto da fórmula (14) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (15). Alternativamente, um composto da fórmula (14) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (15).

[0227] Um composto da fórmula (15) é reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenosulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (16).

[0228] Um com.osto da fórmula (17) onde X é um halogenio, um com.osto conhecido ou um com.osto feito através de métodos conhecidos, onde . é 0, 1, ou 2, é reagido com trifenilfosfina em um solvente orgânico como o tolueno, benzeno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, o.cionalmente com aquecimento, o.cionalmente com irradiação .or micro-ondas .ara fornecer um com.osto da fórmula (18). Um com.osto da fórmula (18) onde X é um halogenio, é reagido com um com.osto da fórmula (19), um com.osto conhecido ou um com.osto .re.arado através de métodos conhecidos, na .resença de uma base como lítio n-butyl, hidreto de sódio, hidreto de .otássio, amido diiso.ro.il de lítio, amido diiso.ro.il de .otássio, amido diiso.ro.il de sódio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de .otássio, hexametildisilazida de sódio, e similares, em um solvente orgânico como o tolueno, benzeno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, o.cionalmente com aquecimento, o.cionalmente com irradiação .or micro-ondas .ara fornecer um com.osto da fórmula (20). Esquema 9

[0229] Um com.osto da fórmula (20) é reagido com hidrogênio na .resença de um catalisador de .aládio como o .aládio em carbono, sulfato de .aládio ou bário, acetato de .aládio (II), tetrakis(trifenilfosfina).aládio(0), diclorobis(trifenilfosfina).aládio(II), .aládio em carbono, bis(acetonitrilo)dicloropaládio(II), e similares, em um solvente orgânico como o metanol, etanol, acetato etílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto da fórmula (21). Um composto da fórmula (21) é então reagido com um ácido como o ácido hidroclorídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, e similares, em um solvente orgânico como o metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto da fórmula (22). Esquema 10

[0230] Um composto da fórmula (22) é reagido com um composto da fórmula (23), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como a trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (24). Um composto da fórmula (24) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (25). Alternativamente, um composto da fórmula (24) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (25). Um composto da fórmula (25) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenosulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N- dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (26). Esquema 11

[0231] Um composto da fórmula (22) é reagido com um composto da fórmula (27), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (28). Um composto da formula (28) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (29). Alternativamente, um composto da fórmula (28) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (29). Um composto da fórmula (29) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenosulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (30).

[0232] Um composto da fórmula (22) é reagido com um composto da fórmula (31), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (32). Um composto da fórmula (32) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (33). Alternativamente, um composto da fórmula (32) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (33). Um composto da formula (33) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenosulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (34). Esquema 13

[0233] Um composto da fórmula (22) é reagido com um composto da fórmula (35), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (36). Um composto da fórmula (36) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (37). Alternativamente, um composto da fórmula (36) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (37). Um composto da fórmula (37) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenosulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (38). Esquema 14

[0234] Um composto da fórmula (22) é reagido com um composto da fórmula (39), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (40). Um composto da fórmula (40) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (41). Alternativamente, um composto da fórmula (40) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (41). Um composto da fórmula (41) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenosulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (42).

[0235] Um composto da fórmula (43) onde p é 0, 1, ou 2 é reagido com cloreto de benzila em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N- dimetilformamida, e similares, na presença de uma base como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (44). Um composto da fórmula (44) é então reagido com um agente redutor como o hidreto de alumínio de lítio, borohidreto de lítio, borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, e similares em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares para fornecer um composto da fórmula (45). Um composto da fórmula (45) é então reagido com tribrometo de fósforo em um solvente orgânico como o acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (46). Um composto da fórmula (46) é então reagido com trifenil fosfina em um solvente orgânico como o acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (47). Esquema 16

[0236] Um composto da fórmula (48), um composto conhecido ou um composto preparado através de meios conhecidos, é reagido com um ácido como o ácido trifluoroacético, ácido hidroclorídrico, ácido sulfúrico, e similares, em um solvente orgânico como o acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, metanol, etanol, N,N- dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto da fórmula (49). Um composto da fórmula (49) é então reagido com um composto da fórmula (50), em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente na presença de uma base como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (51). Esquema 17

[0237] Um composto da fórmula (47) é reagido com um composto da fórmula (51) na presença de uma base como n-butyl lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, amido diisopropil de lítio, amido diisopropil de potássio, amido diisopropil de sódio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de sódio, e similares, em um solvente orgânico como o tolueno, benzeno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (52). Um composto da fórmula (52) é reagido com hidrogênio na presença de um catalisador de paládio como paládio em carbono, paládio em sulfato de bário, paládio (II) acetato, tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0), diclorobis (trifenilfosfina)paládio(II), paládio em carbono, bis(acetonitrilo)dicloropaládio(II), e similares, em um solvente orgânico como o metanol, etanol, acetato etílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto da fórmula (53). Um composto da fórmula (53) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenosulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (54). Esquema 18

[0238] Um composto da fórmula (49) é reagido com um composto da fórmula (55), em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N- dimetilformamida, e similares, opcionalmente na presença de uma base como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (56). Esquema 19

[0239] Um composto da fórmula (56) é reagido com um composto da fórmula (47) na presença de uma base como n-butyl lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, amido diisopropil de lítio, amido diisopropil de potássio, amido diisopropil de sódio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de sódio, e similares, em um solvente orgânico como tolueno, benzeno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, , 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (57). Um composto da fórmula (57) é reagido com hidrogênio na presença de um catalisador de paládio como paládio em carbono, paládio em sulfato de bário, paládio (II) acetato, tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0), diclorobis (trifenilfosfina)paládio(II), paládio em carbono, bis(acetonitrilo)dicloropaládio(II), e similares, em um solvente orgânico como metanol, etanol, acetato etílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto da fórmula (58). Um composto da fórmula (58) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N- dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (59). Esquema 20

[0240] Um composto da fórmula (49) é reagido com um composto da fórmula (60), em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N- dimetilformamida, e similares, opcionalmente na presença de uma base como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (61).

[0241] Um composto da fórmula (61) é reagido com um composto da fórmula (47) na presença de uma base como n-butyl lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, amido diisopropil de lítio, amido diisopropil de potássio, amido diisopropil de sódio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de sódio, e similares, em um solvente orgânico como tolueno, benzeno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (62). Um composto da fórmula (62) é reagido com hidrogênio na presença de um catalisador de paládio como paládio em carbono, paládio em sulfato de bário, paládio (II) acetato, tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0), diclorobis (trifenilfosfina)paládio(II), paládio em carbono, bis(acetonitrilo)dicloropaládio(II), e similares, em um solvente orgânico como o metanol, etanol, acetato etílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, , 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto da fórmula (63). Um composto da fórmula (63) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,Ndimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (64). Esquema 22

[0242] Um composto da fórmula (49) é reagido com um composto da fórmula (65), em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, , 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,Ndimetilformamida, e similares, opcionalmente na presença de uma base como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (66).

[0243] Um composto da fórmula (66) é reagido com um composto da fórmula (47) na presença de uma base como n-butyl lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, amido diisopropil de lítio, amido diisopropil de potássio, amido diisopropil de sódio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de sódio, e similares, em um solvente orgânico como o tolueno, benzeno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (67). Um composto da fórmula (67) é reagido com hidrogênio na presença de um catalisador de paládio como o paládio em carbono, paládio em sulfato de bário, paládio (II) acetato, tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0), diclorobis (trifenilfosfina)paládio(II), paládio em carbono, bis(acetonitrilo)dicloropaládio(II), e similares, em um solvente orgânico como o metanol, etanol, acetato etílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, , 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto da fórmula (68). Um composto da fórmula (68) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,Ndimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (69). Esquema 24

[0244] Um composto da fórmula (49) é reagido com um composto da fórmula (70), em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,Ndimetilformamida, e similares, opcionalmente na presença de uma base como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (71). Esquema 25

[0245] Um composto da fórmula (71) é reagido com um composto da fórmula (47) na presença de uma base como n-butyl lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, amido diisopropil de lítio, amido diisopropil de potássio, amido diisopropil de sódio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de sódio, e similares, em um solvente orgânico como o tolueno, benzeno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (72). Um composto da fórmula (72) é reagido com hidrogênio na presença de um catalisador de paládio como o paládio em carbono, paládio em sulfato de bário, paládio (II) acetato, tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0), diclorobis (trifenilfosfina)paládio(II), paládio em carbono, bis(acetonitrilo)dicloropaládio(II), e similares, em um solvente orgânico como o metanol, etanol, acetato etílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto da fórmula (73). Um composto da fórmula (73) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (74). Esquema 26

[0246] Um composto da fórmula (22) é reagido com um composto da fórmula (75), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, onde R3 é um heteroaril opcionalmente substituído e onde LG é um grupo lábil como iodo, brometo, metanosulfonato, toslato e similares na presença de uma base como trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por microondas para fornecer um composto da fórmula (76). Um composto da fórmula (76) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (77). Alternativamente, um composto da fórmula (76) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (77). Um composto da fórmula (77) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por microondas para fornecer um composto da fórmula (78). Esquema 27

[0247] Um composto da fórmula (79) é reagido com um composto da fórmula (80), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, onde LG é um grupo lábil como iodo, brometo, metanosulfonato, tosilato e similares, na presença de uma base como hidreto de sódio, hidreto de potássio, amido diisopropil de lítio, amido diisopropil de potássio, amido diisopropil de sódio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de sódio, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (81). Um composto da fórmula (81) é então reagido com um ácido como o ácido hidroclorídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoracético, e similares, em um solvente orgânico como metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto da fórmula (82)

[0248] Um composto da fórmula (82) é reagido com um composto da fórmula (83), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (84). Um composto da fórmula (84) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (85). Alternativamente, um composto da fórmula (84) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (85). Um composto da fórmula (85) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgãnico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por microondas para fornecer um composto da fórmula (86). Esquema 29

[0249] Um composto da fórmula (82) é reagido com um composto da fórmula (87), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (88). Um composto da fórmula (88) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (89). Alternativamente, um composto da fórmula (88) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (89). Um composto da fórmula (89) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (90).

[0250] Um composto da fórmula (82) é reagido com um composto da fórmula (91), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (92). Um composto da fórmula (92) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (93). Alternativamente, um composto da fórmula (92) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (93). Um composto da fórmula (93) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (94).

[0251] Um composto da fórmula (82) é reagido com um composto da fórmula (95), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (96). Um composto da fórmula (96) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (97). Alternativamente, um composto da fórmula (96) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (97). Um composto da fórmula (97) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (98). Esquema 32

[0252] Um composto da fórmula (82) é reagido com um composto da fórmula (99), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (100). Um composto da fórmula (100) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (101). Um composto da fórmula (101) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com ondas para fornecer um composto da fórmula (102). Esquema 33

[0253] Um composto da fórmula (103), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos onde Mt é um sal metálico como MgCl, MgBr, ZnCl, Li, e similares, é reagido com um composto da fórmula (19), um composto conhecido ou composto preparado através de métodos conhecidos, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (104). Um composto da fórmula (104) é então reagido com um ácido como o ácido hidroclorídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, e similares, em um solvente orgânico como o metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto da fórmula (105).

[0254] Um composto da fórmula (105) é reagido com um composto da fórmula (23), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como trietil amina, diisopropletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (106). Um composto da fórmula (106) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (107). Alternativamente, um composto da fórmula (106) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (107). Um composto da fórmula (107) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (108). Esquema 36

[0255] Um composto da fórmula (105) é reagido com um composto da fórmula (27), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (109). Um composto da fórmula (109) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (110). Alternativamente, um composto da fórmula (109) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (110). Um composto da fórmula (110) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (111).

[0256] Um composto da fórmula (105) é reagido com um composto da fórmula (31), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (112). Um composto da fórmula (112) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (113). Um composto da fórmula (113) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por microondas para fornecer um composto da fórmula (114).

[0257] Um composto da fórmula (105) é reagido com um composto da fórmula (35), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (115). Um composto da fórmula (115) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (116). Alternativamente, um composto da fórmula (115) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (116). Um composto da fórmula (116) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (117).

[0258] Um composto da fórmula (105) é reagido com um composto da fórmula (39), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (118). Um composto da fórmula (118) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (119). Alternativamente, um composto da fórmula (118) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (119). Um composto da fórmula (119) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (120).

[0259] Um composto da fórmula (105) é reagido com um composto da fórmula (75), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, onde R3é um heteroaril opcionalmente substituído e onde LG é um grupo lábil como iodo, brometo, metanosulfonato, tosilato e similares na presença de uma base como trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (121). Um composto da fórmula (121) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (122). Alternativamente, um composto da fórmula (121) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (122). Um composto da fórmula (122) é então reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (123). Esquema 41

[0260] Um composto da fórmula (3) onde p é 0, 1, ou 2 é reagido com um sal de azida como azida de sódio, azida de lítio, azida de potássio, azida de tetrametilamônio e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metanol, etanol, isopropanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (124). Um composto da fórmula (124) é então reagido com um acetileno (125) opcionalmente na presença de um sal de cobre (I) como brometo de cobre (I), cloreto de cobre (I), iodo de cobre (I), e similares, opcionalmente na presença de um catalisador de rutênio como cloreto de Benzenorutênio(II), Bis(2,2‘-bipiridina)-(5-aminofenantrolina)rutênio bis(hexafluorofosfato), Bis(ciclopentadienil)rutênio(II), Bis(ciclopentadienilrutênio dicarbonil) dímero, Carbonildihidridotris(trifenilfosfina) rutênio(II), cloreto de Cloropentaamminerutênio(II), cis-Diclorobis(2,2‘-bipiridina)rutênio(II), Diclorotetrakis(trifenilfosfina)rutênio(II), e similares em um solvente orgânico como metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto da fórmula (126). Um composto da fórmula (126) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (127). Alternativamente, um composto da fórmula (126) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (127). Um composto da fórmula (127) é reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p- toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (128). Esquema 42

[0261] Um composto da fórmula (79) é reagido com um composto da fórmula (129), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, onde LG é um grupo lábil como cloro, brometo, iodo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, toluenosulfonato, e similares e PG é um grupo protetor como o tert-butiloxicarbonil, carbobenziloxi, e similares, opcionalmente na presença de uma base como hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, amido diisopropil de lítio, amido diisopropil de potássio, amido diisopropil de sódio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de sódio, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (130). O grupo protetor de um composto da fórmula (130) é então removido reagindo-se o composto da fórmula (130) com um ácido como o cloreto de hidrogênio, ácido trifluoracético, e similares em solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto da fórmula (131). Alternativamente, o grupo protetor de um composto da fórmula (130) é então removido reagindo-se o composto da fórmula (130) com hidrogênio na presença de um catalisador como o paládio em carvão ativado, óxido de platina e similares em um solvente orgânico como o acetato etílico, metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, e similares para fornecer um composto da fórmula (131). Alternativamente, o grupo protetor de um composto da fórmula (130) é então removido reagindo-se o composto da fórmula (130) com uma base como hidróxido de sódio, carbonato de potássio e similares, em um solvente como água, metanol, tetrahidrofurano1, 4-dioxano, dimetilformamida, e similares para fornecer um composto da fórmula (131). Esquema 43

[0262] Um composto da fórmula (131) é então convertido em um composto da fórmula (132) onde LG1é um grupo lábil como o metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, toluenosulfonato, e similares reagindo-se um composto da fórmula (131) com um cloreto de sulfonilo correspondente como o cloreto de metanosulfonilo, cloreto de trifluorometanosulfonilo, cloreto de toluenosulfonilo, e similares, na presença de uma base como trietil amina, diisopropletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (132). Um composto da fórmula (132) é então reagido com um composto da fórmula (133) onde M é um contra-íon como o sódio, lítio, potássio, tetrametilamômio, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metanol, etanol, isopropanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (134). Um composto da fórmula (134) é então reagido com acetileno (125) opcionalmente na presença de um sal de cobre (I) como o brometo de cobre (I), cloreto de cobre (I), iodeto de cobre (I), e similares, opcionalmente na presença de um catalisador de rutênio como o cloreto de Benzenorutênio(II) , Bis(2,2‘-bipiridina)-(5-aminofenantrolina)rutênio bis(hexafluorofosfato), Bis(ciclopentadienil) rutênio(II), Bis(ciclopentadienilrutênio dicarbonil) dímero, Carbonildihidridotris (trifenilfosfina) rutênio(II), cloreto de Cloropentaamminorutênio(II) , cis-Diclorobis(2,2‘-bipiridina)rutênio(II), Diclorotetrakis(trifenilfosfina)rutênio(II), e similares em um solvente orgânico como o metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto da fórmula (135). Esquema 44

[0263] Um composto da fórmula (135) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (136). Alternativamente, um composto da fórmula (135) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (136). Um composto da fórmula (136) é reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N- dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (137).

[0264] Um composto da fórmula (132) é então reagido com um composto da fórmula (138), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, opcionalmente na presença de uma base como hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, amido diisopropil de lítio, amido diisopropil de potássio, amido diisopropil de sódio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de sódio, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (139). Um composto da fórmula (139) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (140). Alternativamente, um composto da fórmula (139) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (140). Um composto da fórmula (140) é reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N- dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (141).

[0265] Um composto da fórmula (132) é então reagido com um composto da fórmula (142), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, opcionalmente na presença de uma base como hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, amido diisopropil de lítio, amido diisopropil de potássio, amido diisopropil de sódio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de sódio, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (143). Um composto da fórmula (143) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (144). Alternativamente, um composto da fórmula (143) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (144). Um composto da fórmula (144) é reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p-toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N- dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (145).

[0266] Um composto da fórmula (3) onde p é 0, 1, ou 2, é reagido com um composto da fórmula (146), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, opcionalmente na presença de uma base como hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de lítio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de lítio, amido diisopropil de lítio, amido diisopropil de potássio, amido diisopropil de sódio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de sódio, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (147). Um composto da fórmula (147) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (148). Alternativamente, um composto da fórmula (147) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (148). Um composto da fórmula (148) é reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido p- toluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por microondas para fornecer um composto da fórmula (149).

[0267] Um composto da fórmula (150), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, é reagido com trifenil fosfina em um solvente orgânico como o acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, N,Ndimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (151). Um composto da fórmula (151) é reagido com um composto da fórmula (152), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, na presença de uma base como n-butil lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, amido diisopropil de lítio, amido diisopropil de potássio, amido diisopropil de sódio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de sódio, e similares, em um solvente orgânico como o tolueno, benzeno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (153). Um composto da fórmula (153) é reagido com brometo de hidrogênio em ácido acético, opcionalmente em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (154). Alternativamente, um composto da fórmula (153) é reagido com tribrometo de boro em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (154). Um composto da fórmula (154) é reagido com um composto da fórmula (7) opcionalmente na presença de um ácido como o ácido ptoluenesulfônico, ácido sulfúrico, ácido hidroclorídrico, e similares, opcionalmente na presença de eterato de trifluoreto de boro, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, benzeno, tolueno, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por microondas para fornecer um composto da fórmula (155). Esquema 48

[0268] Um composto da fórmula (156), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos, é reagido com um composto da fórmula (157), um composto conhecido ou um composto preparado através de métodos conhecidos onde LG é um grupo lábil como cloro, brometo, iodeto, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, toluenosulfonato, e similares, opcionalmente na presença de uma base como trietil amina, diisopropiletilamina, piridina, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, N,N-dimetilformamida, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (158). Um composto da fórmula (158) é então reagido com um agente redutor como hidreto de alumínio de lítio, borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, borohidreto de lítio, e similares, em um solvente orgânico como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, e similares, opcionalmente com aquecimento, opcionalmente com irradiação por micro-ondas para fornecer um composto da fórmula (146).

[0269] Os exemplos abaixo fornecem métodos representativos para preparar compostos exemplares da presente invenção. O especialista na área saberá substituir os reagentes apropriados, matérias primas e métodos de purificação conhecidos, de modo a preparar os compostos da presente invenção.

[0270] Os espectros 1H-NMR foram obtidos em um Varian Mercury 300-MHz NMR. Dados espectrais de massa foram determinados com um Waters Alliance 2695 HPLC/MS (Waters Symmetry C18, 4.6 x 75 mm, 3.5 Dm) com urn detector de gama de diodo 2996 de 210-400 nm. Purificações de HPLC preparativo foram realizadas usando um sistema Shimadzu LC-8A HPLC equipado com uma coluna Phenomenex Luna 5µ C18(2), 100A, AXIA Packed, 250x21.2mm HPLC. Foi empregada a eluição de gradientes usando água e metanol por 30 minutos (66% água/metanol para 20% de água em metanol) em um índice de 15 mL/minuto e um conjunto detector de UV para 220 nM identificou compostos para coleta.

EXEMPLOS

[0271] Os exemplos 1-3 fornecem métodos para preparar compostos representativos da fórmula (I). O especialista na área saberá substituir os reagentes apropriados, matérias primas e métodos de purificação conhecidos, de modo a preparar os compostos da presente invenção.

[0272] Exemplo 1: Síntese de 5-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etilo)-2-((1R,6R)-3- metilo-6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enil)benzeno-1,3-diol:

[0273] Etapa 1: Síntese de 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etanol: Para uma suspensão de LiAlH4 (0.43 g, 11.33 mmol, 1.1 eq) em tetrahidrofurano (25ml) foi adicionada uma solução de (3,5-Dimetoxi-fenil)-ácido acético (2 g, 10.19 mmol, 1.0 eq) em tetrahidrofurano (20 mL) gota-a-gota ao índice de manter a temperatura interna abaixo de 30 °C e a mistura foi continuamente agitada por mais 30 minutos. Análise por cromatografia de camada fina indicou o consumo de (3,5-Dimetoxi-fenil)-ácido acético. Água (1 mL) foi adicionada lentamente para extinguir a reação, seguido de 15% de solução aquosa KOH (1 mL) e água (3 mL). O sólido formado foi filtrado e o bolo filtrado foi lavado com tetrahidrofurano (2 x 30 mL). O filtrado combinado foi secado em Na2SO4, concentrado para obter 2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etanol em bruto como óleo amarelo que foi usado sem outra purificação. H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.41- 6.31 (m, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.59 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H).

[0274] Etapa 2: Síntese de 1-(2-Iodo-etilo)-3,5-dimetoxi-benzeno: Para uma mistura de trifenilfosfina (4.56 g, 17.38 mmol, 1.5 eq), iodo (4.41 g, 17.37 mmol, 1.5 eq) e imidazol (1.97 g, 28.93 mmol, 2.5 eq) em diclorometano (80 mL) foi adicionada uma solução de 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etanol (2.11 g, 11.57 mmol, 1.0 eq) em diclorometano (25 mL) e a mistura resultante foi continuamente agitada em temperatura ambiente por 45 minutos. Análise por cromatografia de camada fina indicou o consumo completo de2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etanol. Uma solução aquosa de NaHSO3 (100 mL) foi adicionada para extinguir a reação. A fase de água foi extraída por dietil éter (3 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 1-(2-Iodo- etilo)-3,5-dimetoxi-benzeno em bruto como óleo amarelo. O material em bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 1-(2-Iodo-etilo)-3,5- dimetoxi-benzeno como o óleo amarelo. H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.39-6.36 (m, 3H), 6.36 (s, 6H), 3.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.8 Hz, 2H).

[0275] Etapa 3: Síntese de 1- [2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etilo]-1H- [1,2,3]triazol: Para uma solução de 2H-1,2,3-triazol (0.28 g, 4.05 mmol, 1.0 eq) em N,N- dimetilacetamida (72 mL) foi adicionado NaH (60%, 0.2 g, 5.0 mmol, 1.2 eq) e agitado em temperatura ambiente por 30 minutos. 1-(2-Iodo-etilo)-3,5-dimetoxi- benzeno (1.2 g, 4.1 mmol, 1.0 eq) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 14 horas. Análise por cromatografia de camada fina mostrou a finalização da reação. Água (100 mL) foi adicionada para extinguir a reação. A fase de água foi extraída com acetato etílico (3 x 50 mL). A fase de acetato etílico foi novamente lavada com salmoura (3 x 50 mL), secada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato etílico /hexano para dar 1- [2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etilo]-1H- [1,2,3]triazol. H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.64 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

[0276] Etapa 4: Síntese de 5-(2- [1,2,3]Triazol-1-il-etilo)-benzeno-1,3-diol: Uma solução de 1- [2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etilo]-1H- [1,2,3]triazol (0.13 g, 0.56 mmol, 1.0 eq) em 40% HBr/ácido acético (1:1) (6 mL) foi refluxada por 12 horas sob proteção por nitrogênio. Análise por cromatografia de camada fina indicou a finalização da reação. A mistura de reação foi concentrada até a secagem. O resíduo foi dissolvido em acetato etílico (10 ml) e tratado com uma solução de NaHCO3 saturada para ajustar o pH para 5-6. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída por acetato etílico (2 x 5 mL). A fase orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 5-(2- [1,2,3]Triazol-1-il-etilo)-benzeno-1,3-diol em bruto como sólido amarelo. O 5-(2- [1,2,3]Triazol-1-il-etilo)-benzeno-1,3-diol em bruto foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação. H-NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.09 (m, 3H), 4.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H).

[0277] Etapa 5: Síntese de 5-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etilo)-2-((1R,6R)-3-metilo- 6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enil)benzeno-1,3-diol: Para a mistura de 5-(2- [1,2,3]Triazol-1-il-etilo)-benzeno-1,3-diol (200 mg, 0.98mmol, 1.0eq) e ácido p- toluenesulfônico (74 mg, 0.43mmol, 0.4eq) em um solvente misturado de tetrahidrofurano/diclorometano (4:1) (10 mL) foi lentamente adicionado 4-(R)- Isopropenilo-1-(S)-metilo-ciclohex-2-enol (223 mg, 1.46 mmol, 1.5eq). A mistura de reação foi ainda uma suspensão. Ácido acético (2 mL) foi então adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 0.5 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato etílico (10 mL). O valor do pH foi ajustado para ~7 pela adição de solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi separada e a fase de água foi extraída por acetato etílico (2 x 10 mL). A fase orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado através do HPLC preparativo para dar 5-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etilo)-2-((1R,6R)-3-metilo-6-(prop-1-en-2- il)ciclohex-2-enil)benzeno-1,3-diol. LCMS (ESI): m/z 340 (M+1), m/z 362 (M+Na). H-NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 3 Hz, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 3H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).

[0278] Exemplo 2: Síntese de 1-(3-(3,5-dihidroxi-4-((1R,6R)-3-metilo-6-(prop-1- en-2-il)ciclohex-2-enil)benzil)azetidin-1-il)etanona (KLS-13019):

[0279] Etapa 1: Síntese de (3,5-Dimetoxi-benzil)-trifenil-fosfônio brometo: Uma solução de 1-Bromometilo-3,5-dimetoxi-benzeno (12 g, 51.92 mmol, 1.0 eq) e trifenilfosfina (15 g, 57.18 mmol, 1.1 eq) em tolueno (100 mL) foi refluxada por 4 horas. Análise por cromatografia de camada fina indicou que a matéria prima foi completamente consumida. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e o sólido resultante foi coletado para filtragem. O sólido foi sonicado em metanol/éter de petróleo (1:20, 220 mL) por uma hora, filtrado e o bolo filtrado foi lavado por éter de petróleo (3 x 20 mL) para dar um produto (3,5-dimetoxi-benzilo)-trifenil-fosfônio brometo em bruto como sólido branco. O (3,5-dimetoxi-benzilo)-trifenil-fosfônio brometo em bruto foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação. H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.94-7.89 (m, 3H), 7.79-7.65 (m, 12H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.50 (s, 6H).

[0280] Etapa 2: Síntese de 3-(3,5-Dimetoxi-benzilideno)-azetidina-1-ácido carboxílico tert-butil éster

[0281] Para uma suspensão de (3,5-dimetoxi-benzilo)-trifenil-fosfônio brometo (23.07 g, 46.76 mmol, 2.0 eq) em anidro tetrahidrofurano (150 mL) foi adicionado n-butil lítio (2.5M em tetrahidrofurano, 21 mL, 52.5 mmol, 2.2 eq) gota-a-gota a 0 °C. Após agitada por 20 minutos, a solução de 3-Oxo- azetidina-1-ácido carboxílico tert-butil éster (4 g, 23.36 mmol, 1.0eq) em tetrahidrofurano seco (50 mL) foi adicionada gota-a-gota. O banho refrigerador foi removido após a adição e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. Análise por cromatografia de camada fina mostrou o consumo do 3-Oxo-azetidina-1-ácido carboxílico tert-butil éster. Água (200 mL) foi adicionada para extinguir a reação. A mistura de reação extinguida foi extraída com acetato etílico (3 x 100 mL), secada e concentrada até a secagem. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia de coluna (acetato etílico/Hexano = 1/15) para dar o produto 3-(3,5-Dimetoxi-benzilideno)- azetidina-1-ácido carboxílico tert-butil éster em bruto como óleo amarelo claro que solidificou na posição. H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.38-6.36 (m, 1H), 6.27 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.85-4.83 (m, 2H), 4.66-4.64 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 1.50 (s, 9H).

[0282] Etapa 3: Síntese de 3-(3,5-Dimetoxi-benzilo)-azetidina-1-ácido carboxílico tert-butil éster

[0283] Após purgada com nitrogênio, uma suspensão de 3-(3,5-Dimetoxi- benzilideno)-azetidina-1-ácido carboxílico tert-butil éster (4.5 g, 14.73 mmol, 1.0 eq) e 10% de paládio em carbono (4 g) em acetato etílico (800 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) em temperatura ambiente por 4 horas. Cromatografia de camada fina indicou o consumo completo de 3-(3,5- Dimetoxi-benzilideno)-azetidina-1-ácido carboxílico tert-butil éster. O catalisador de paládio em carbono foi filtrado através de Celite. O filtrado foi concentrado para dar o produto 3-(3,5-Dimetoxi-benzilo)-azetidina-1-ácido carboxílico tert-butil éster em bruto, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação. H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.32-6.29 (m, 3H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.67-3.62 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 3H), 1.47 (s, 9H).

[0284] Etapa 4: Síntese de 3-(3,5-Dimetoxi-benzilo)-azetidina:

[0285] Com a proteção de nitrogênio, uma mistura do composto 3-(3,5- Dimetoxi-benzilo)-azetidina-1-ácido carboxílico tert-butil éster (1.5 g, 4.88 mmol, 1.0 eq), ácido trifluoroacético (10 mL) e diclorometano (30 mL) foi agitada a 0 °C por 40 minutos. Análise por cromatografia de camada fina indicou a finalização da reação. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL). A solução foi ajustada para pH = 8-9 com solução aquosa NaHCO3. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 20mL). A fase orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto 3- (3,5-Dimetoxi-benzilo)-azetidina em bruto como sólido branco, que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.35 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.09 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.28-3.10 (m, 1H), 2.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H).

[0286] Etapa 5: Síntese de 1- [3-(3,5-Dimetoxi-benzilo)-azetidina-1-il]-etanona

[0287] Uma mistura de 3-(3,5-Dimetoxi-benzilo)-azetidina (1.0 g, 4.83 mmol, 1 eq), trietil amina (0.98 g, 9.68 mmol, 2 eq) e cloreto acetílico (0.46 g, 5.8 mmol, 1.2 eq) em diclorometano (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. Água foi adicionada para extinguir a reação. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato etílico (2 x 20 mL). A camada orgânica foi combinada e lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 1- [3-(3,5-Dimetoxi-benzilo)-azetidina-1-il]- etanona como óleo amarelo, que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.35-6.30 (m, 3H), 4.30-4.00 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 8H), 3.00-2.80 (m, 3H), 1.86 (s, 3H).

[0288] Etapa 6: Síntese de 1- [3-(3,5-Dihidroxi-benzilo)-azetidina-1-il]-etanona

[0289] Uma solução de BBr3 (7.7 g, 30.84 mmol, 8.0eq) em dicloroetano (30 ml) foi lentamente adicionada à solução de 1- [3-(3,5-Dimetoxi-benzilo)-azetidina-1- il]-etanona (0.96g, 3.86 mmol, 1.0eq) em diclorometano (100 mL) sob nitrogênio durante 20 minutos de - 5 a 0 °C. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por mais 2.5 horas. Análise por cromatografia de camada fina indicou a finalização da reação. Uma solução aquosa de NH4Cl (80 mL) foi adicionada para extinguir a reação. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato etílico (4 x 100mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar um produto bruto como sólido amarelo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna para dar 1- [3- (3,5-Dihidroxi-benzilo)-azetidina-1-il]-etanona. H-NMR (300 MHz, CD3OD) d 6.14 (m, 3H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.603.50 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 1.86 (s, 3H).

[0290] Etapa 7: Síntese de 1-(3-(3,5-dihidroxi-4-((1R,6R)-3-metilo-6-(prop-1-en- 2-il)ciclohex-2-enil)benzilo)azetidina-1-il)etanona (KLS-13019):

[0291] Para uma solução de 1- [3-(3,5-Dihidroxi-benzilo)-azetidina-1-il]-etanona (350.0 mg, 1.58 mmol, 1 eq) e BF3-Et2O (673 mg, 4.74 mmol, 3 eq) em diclorometano/tetrahidrofurano (4:1, 50 mL) foi adicionada uma solução de 4- (R)-Isopropenil-1-(S)-metilo-ciclohex-2-enol (241 mg, 1.58 mmol, 1 eq) em diclorometano/tetrahidrofurano (4:1, 3 mL) em temperatura ambiente durante 15 minutos. Após a adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por mais 50 minutos. Análise por cromatografia de camada fina mostrou 20-30% de conversão de 1- [3-(3,5-Dihidroxi-benzilo)-azetidina-1-il]-etanona. A reação foi interrompida nesse ponto. Uma solução aquosa de NaHCO3 (20 mL) foi adicionada para extinguir a reação. A camada aquosa foi extraída com acetato etílico /tetrahidrofurano (1:1) (3 x 20 mL). A fase orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna para dar o produto 1-(3-(3,5-dihidroxi-4- ((1R,6R)-3-metilo-6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enil)benzilo)azetidina-1- il)etanona em bruto com 70-80% de pureza e o intermediário 1- [3-(3,5- Dihidroxi-benzilo)-azetidina-1-il]-etanona recuperado. O 1-(3-(3,5-dihidroxi-4- ((1R,6R)-3-metilo-6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enil)benzilo)azetidina-1- il)etanona em bruto foi ainda purificado por cromatografia em camada fina preparativa para fornecer 1-(3-(3,5-dihidroxi-4-((1R,6R)-3-metilo-6-(prop-1-en- 2-il)ciclohex-2-enil)benzilo)azetidina-1-il)etanona. O recuperado 1- [3-(3,5- Dihidroxi-benzilo)-azetidina-1-il]-etanona foi subsequentemente convertido no composto 1-(3-(3,5-dihidroxi-4-((1R,6R)-3-metilo-6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2- enil)benzilo)azetidina-1-il)etanona usando o mesmo procedimento. Os dois lotes foram combinados para dar 1-(3-(3,5-dihidroxi-4-((1R,6R)-3-metilo-6- (prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enil)benzilo)azetidina-1-il)etanona . LCMS (ESI): m/z 356 (M+1), m/z 378 (M+Na). H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.35-6.15 (br s, 2H), 6.15-5.95 (br s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.30-2.00 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 7H), 1.67 (s, 3H).

[0292] Exemplo 3: Síntese de etilo 3-(3,5-dihidroxi-4-((1R,6R)-3-metilo-6-(prop- 1-en-2-il)ciclohex-2-enil)benzilo)azetidina-1-carboxilato.

[0293] Etapa 1: Síntese de 3-Oxo-azetidina-1-ácido carboxílico éster etílico:

[0294] Uma solução de 3-Oxo-azetidina-1-ácido carboxílico tert-butil éster (4.3 g, 25.1 mmol, 1 eq) em 30% de ácido trifluoroacético em diclorometano foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Análise por cromatografia de camada fina indicou o desaparecimento do 3-Oxo-azetidina-1-ácido carboxílico tert-butil éster. A mistura de reação foi concentrada até a secagem em um rotavapor para dar Azetidina-3-ona em bruto. A Azetidina-3-ona bruta foi dissolvida em tetrahidrofurano (20 mL) e tratada com etilo cloroformato (2) (4.07 g, 37.7 mmol, 1.5 eq). À mistura resultante, uma solução aquosa de K2CO3 (10.4 g, 75.3 mmol, 3 eq) em água (20 mL) foi adicionada gota-a-gota a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi deixada a aquecer em temperatura ambiente e agitada por 1.5 horas. Análise por cromatografia de camada fina indicou a finalização da reação. A mistura de reação foi extraída com acetato etílico (3 x 30 mL), lavada novamente em salmoura (30 mL), secada e concentrada para dar 3-Oxo-azetidina-1-ácido carboxílico éster etílico como sólido. H-NMR (300 MHz, CDCl3) d4.77 (s, 4H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

[0295] Etapa 2: Síntese de 3,5-bis-benziloxi-ácido benzóico benzilo éster: Para uma solução de 3,5-ácido dihidroxibenzóico (8.0 g, 51.9 mol, 1.0 eq) em N, N- dimetilformamida (25 mL) foi adicionado K2CO3 (28.6 g, 0.2076 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução de cloreto de benzilo (21.6 g, 171.3 mmol, 3.3 eq) em N, N-dimetilformamida (25 mL) foi adicionada e a suspensão resultante foi agitada a 70 oC durante a noite. O progresso da reação foi monitorado por cromatografia de camada fina. Após a matéria prima ser consumida, água (50 mL) foi adicionada para extinguir a reação. A mistura de reação extinta foi extraída com acetato etílico (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com 10 % de salmoura (3 x 50 mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para dar o produto bruto 3,5-bis-benziloxi-ácido benzóico benzilo éster como marrom sólido, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.50-7.28 (m, 17H), 6.84 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.09 (s, 4H).

[0296] Etapa 3: Síntese de (3,5-Bis-benziloxi-fenil)-metanol: Para uma suspensão de LiAlH4 (14 g, 0.368 mol, 4 eq) em tetrahidrofurano (100 mL), foi adicionada a solução de 3,5-bis-benziloxi-ácido benzóico benzilo éster (39 g, 0.092 mol, 1 eq) em tetrahidrofurano (100 mL) durante 20 minutos e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por uma hora. Análise por cromatografia de camada fina mostrou a finalização da reação. À mistura de reação foi então lentamente adicionada água (40 mL), 15% KOH de solução aquosa (40 mL), e água (120 mL) na ordem. O sólido resultante foi filtrado. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato etílico (100 mL). A camada orgânica combinada foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (acetato etílico/hexano = 1/8) para dar o produto desejado (3,5-Bis-benziloxi-fenil)-metanol . H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.50-7.30 (m, 10H), 6.66-6.50 (m, 3H), 5.06 (s, 4H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H).

[0297] Etapa 4: Síntese de 1,3-Bis-benziloxi-5-bromometilo-benzeno: Para uma solução de (3,5-Bis-benziloxi-fenil)-metanol (18 g, 56 mmol, 1.0 eq) em acetonitrilo (100 mL) foi adicionada a solução de tribrometo de fósforo (22.8 g, 84 mmol, 1.5 eq) em acetonitrilo (50 mL) gota-a-gota de 0 a 5 °C. Após a adição, a mistura de reação foi continuamente agitada a 0-5 °C por 2 horas. Cromatografia de camada fina mostrou a finalização da reação. Água (50 mL) foi adicionada durante 30 minutos. O sólido formado foi filtrado. O sólido foi re- dissolvido em acetato etílico (100 mL) e lavado com salmoura (100 mL), secado e concentrado para obter o produto bruto 1,3-Bis-benziloxi-5- bromometilo-benzeno que foi usado sem outra purificação. H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.45-7.33 (m, 10H), 6.67 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.05 (s, 4H), 4.44 (s, 2H).

[0298] Etapa 5: Síntese de (3,5-Bis-benziloxi-benzilo)-trifenilfosfônio brometo: Uma solução de 1,3-bis-benziloxi-5-bromometilo-benzeno (16 g, 42 mmol, 1.0 eq) e trifenilfosfina (12 g, 46.2 mmol, 1.1 eq) em tolueno (100 ml) foi refluxada por 3-4 horas. A matéria prima 1,3-bis-benziloxi-5-bromometilo-benzeno foi completamente consumida conforme indicado por cromatografia de camada fina. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. O sólido formado foi coletado por filtragem. O sólido foi sonicado em metanol/éter de petróleo (1:20, 220 mL) por uma hora, filtrado e o bolo filtrado foi lavado com éter de petróleo (3 x 20 mL) para dar o produto (3,5-Bis-benziloxi-benzilo)- trifenilfosfônio brometo como sólido branco que foi usado sem outra purificação. H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.89-7.78 (m, 3H), 7.77-7.68 (m, 12H), 7.40-7.21 (m, 10H), 6.62 (s, 1H), 6.22 s, 2H), 5.08 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.82 (s, 4H).

[0299] Etapa 6: Síntese de 3-(3,5-Bis-benziloxi-benzilideno)-azetidina-1-ácido carboxílico éster etílico: Sob a proteção de nitrogênio, n-butil lítio em hexano (2.5M, 15.1 mL, 37.75 mmol, 2 eq) foi adicionado a uma suspensão de (3,5-Bis- benziloxi-benzilo)-trifenilfosfônio brometo (8.1 g, 12.59 mmol, 1.0eq) em tetrahidrofurano seco (150 mL) de -5 a 0 °C durante 20 minutos. Após ser agitado a 0 °C por 20 minutos, uma solução de 3-oxo-azetidina-1ácido carboxílico éster etílico (3.6 g, 25.17 mmol, 2 eq) em tetrahidrofurano (100 mL) foi adicionada gota-a-gota. Após a adição, o banho de resfriamento em sal de gelo foi removido e a reação foi deixada a aquecer em temperatura ambiente e agitação contínua por mais uma hora. Cromatografia de camada fina indicou o desaparecimento de 3-oxo-azetidina-1-ácido carboxílico éster etílico. Água (150 mL) foi adicionada para extinguir a reação. A mistura foi extraída por acetato etílico (3 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), secada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (acetato etílico/hexano = 1/10) para fornecer o produto desejado 3-(3,5- Bis-benziloxi-benzilideno)-azetidina-1-ácido carboxílico éster etílico. H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.77-7.37 (m, 10H), 6.54-6.53 (m, 1H), 6.33 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.05 (s, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.21-4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

[0300] Etapa 7: Síntese de 3-(3,5-dihidroxi-benzilo)-azetidina-1ácido carboxílico éster etílico: Uma suspensão de 3-(3,5-Bis-benziloxi-benzilideno)-azetidina-1- ácido carboxílico éster etílico (4.0 g, 9.3 mmol, 1 eq) e 10% de paládio em carbono (1.0 g, 0.1 eq) em acetato etílico (400 mL) foi agitada sob balão de hidrogênio em temperatura ambiente por 4 horas. Cromatografia de camada fina mostrou a finalização da reação. O catalisador de paládio em carbono foi filtrado através de Celite. O filtrado foi concentrado para dar um produto 3-(3,5- dihidroxi-benzilo)-azetidina-1-ácido carboxílico éster etílico em bruto, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação. LCMS (ESI): m/z 252 (M+1). H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.24-6.19 (m, 2H), 5.98 (brs, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 1H), 2.77 (brs, 2H), 1.301.23 (m, 3H).

[0301] Etapa 8: Síntese de etilo 3-(3,5-dihidroxi-4-((1R,6R)-3-metilo-6-(prop-1- en-2-il)ciclohex-2-enil)benzilo)azetidina-1-carboxylato: Quatro lotes paralelos foram realizados da seguinte forma. Para uma suspensão de 3-(3,5-dihidroxi- benzilo)-azetidina-1-ácido carboxílico éster etílico (0.45 g, 1.79 mmol, 1.2 eq) em clorofórmio (45 mL), foi adicionado ácido p-toluenesulfônico (68 mg, 0.39 mmol, 0.26 eq) e 4-(R)-isopropenilo-1-(S)-metilo-ciclohex-2-enol (0.23 g, 1.5 mmol, 1 eq) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Análise por cromatografia de camada fina indicou ~60-70% de conversão da matéria prima 3-(3,5-dihidroxi-benzilo)-azetidina-1-ácido carboxílico éster etílico. Uma solução saturada de NaHCO3 foi adicionada à mistura de reação para ajustar o pH para 9-10. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer etil 3- (3,5-dihidroxi-4-((1R,6R)-3-metilo-6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2- enil)benzilo)azetidina-1-carboxilato em bruto. Os quatro lotes etil 3-(3,5- dihidroxi-4-((1R,6R)-3-metilo-6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enil)benzilo)azetidina- 1-carboxilato em bruto dos quatro lotes paralelos foram combinados e purificados por cromatografia de coluna (acetato etílico/hexano = 1/3) e então mais uma vez purificados por HPLC preparativo para fornecer etil 3-(3,5- dihidroxi-4-((1R,6R)-3-metilo-6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enil)benzilo)azetidina- 1-carboxilato. HPLC: 99%. LCMS (ESI): m/z 408 (M+Na). H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 6.18-6.03 (m, 3H), 5.56 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.15-4.04 (m, 4H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 2H), 2.86-2.74 (m, 3H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 5H), 1.66 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

FORMULAÇÕES

[0302] A presente invenção também se refere a composições ou formulações que compreendem os 1,3-benzenedióis funcionalizados de acordo com a presente invenção. Em geral, as composições da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de um ou mais 1,3-benzenedióis funcionalizados e sais dos mesmos de acordo com a presente invenção e um ou mais excipientes que são eficazes para proporcionar o tratamento e prevenção da encefalopatia hepática.

[0303] Para o propósito da presente invenção os termos “excipiente” e “veículo” são usados de modo intercambiável durante o relatório da presente invenção e os ditos termos são definidos aqui como, “ingredientes que são usados na prática da formulação de uma composição farmacêutica segura e eficaz.”

[0304] O formulador entenderá que excipientes são usados primariamente para servir na administração de um medicamento seguro, estável, e funcional, servindo não apenas como parte do veículo total para administração, mas, também, como meio para alcançar a absorção eficaz do ingrediente ativo pelo receptor. Um excipiente pode desempenhar um papel simples e direto como sendo uma carga inerte, ou um excipiente conforme é usado aqui pode ser parte de um sistema estabilizador de pH ou revestimento para assegurar a administração dos ingredientes de modo seguro ao estomago.. O formulador também pode tirar vantagem do fato dos compostos da presente invenção terem maior potência celular, propriedades farmacocinéticas, bem como melhor biodisponibilidade oral.

[0305] Os presentes ensinamentos também fornecem composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto aqui descrito e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos desses veículos são conhecidos dos especialistas e podem ser preparados de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis, tais como, por exemplo, aqueles descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a edição, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), cuja divulgação está aqui incorporada em sua totalidade a título de referência para todos os propósitos. Conforme é usado aqui, “farmaceuticamente aceitável” se refere a uma substância que é aceitável para uso em aplicações farmacêuticas de uma perspectiva toxicológica e não interage adversamente com o ingrediente ativo. Consequentemente, veículos farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são compatíveis com outros ingredientes na formulação e são biologicamente aceitáveis. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados às composições farmacêuticas.

[0306] Compostos dos presentes ensinamentos podem ser administrados oralmente ou parenteralmente, puros ou em combinação com veículos farmacêuticos convencionais. Veículos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias que também podem atuar como aromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, cargas, glidantes, auxiliares de compressão, ligantes ou agentes de desintegração de comprimidos, ou materiais encapsulantes. Os compostos podem ser formulados de maneira convencional, por exemplo, de modo similar àquele usado para agentes terapêuticos conhecidos. Formulações orais contendo um composto divulgado aqui podem compreender qualquer forma oral convencionalmente usada, incluindo comprimidos, cápsulas, formas bucais, trociscos, pastilhas e líquidos orais, suspensões ou soluções. Em pó, o veículo pode ser um sólido finamente dividido, que é uma mistura com um composto finamente dividido. Em comprimidos, um composto divulgado aqui pode ser misturado com um veículo tendo as necessárias propriedades de compressão em proporções adequadas e compactado no formato e tamanho desejados. Os pós e comprimidos podem conter até 99% do composto.

[0307] Cápsulas podem conter misturas de um ou mais compostos divulgados aqui com carga(s) inerte(s) e/ou diluente(s) como amidos farmaceuticamente aceitáveis (ex., milho, batata ou goma de tapioca), açúcares, adoçantes artificiais, celuloses em pó (ex., celuloses cristalinas e microcristalinas), farinhas, gelatinas, gomas, e similares.

[0308] Formulações úteis em comprimido podem ser feitas através de compressão convencional, métodos de granulação úmida ou granulação seca e utilizar diluentes farmaceuticamente aceitáveis, agentes ligantes, lubrificantes, desintegradores, agentes modificadores de superfície (incluindo surfactantes), agentes de suspensão ou estabilização, incluindo, mas não limitado a, estearato de magnésio, ácido esteárico, sulfato de lauril de sódio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, celulose microcristalina, celulose carboximetilo de sódio, cálcio carboximetilcelulose, polivinilpirrolidina, ácido algínico, goma acácia, goma xantina, citrato de sódioe, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, sacarose, sorbitol, fosfato dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras de baixo ponto de fusão, e resinas de troca de íon. Agentes modificadores de superfície incluem agentes modificadores de superfície noniônicos e aniônicos. Exemplos representativos de agentes modificadores de superfície incluem, mas não estão limitados a, poloxâmero 188, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, álcool cetostearl, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitan, dióxido de silicone coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, silicato de alumínio de magnésio, e trietanolamina. As formulações orais aqui podem utilizar formulações padrão de retardo ou de liberação programada para alterar a absorção do(s) composto(s). A formulação oral também pode consistir em administrar um composto divulgado aqui em água ou suco de fruta, contendo solubilizantes e emulsificantes apropriados conforme necessário.

[0309] Veículos líquidos podem ser usados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires, e para administração por inalação. Um composto dos presentes ensinamentos pode ser dissolvido ou suspendido em um veículo liquido farmaceuticamente aceitável como água, um solvente orgânico, ou uma mistura de ambos, ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O veículo liquido pode conter outros aditivos farmaceuticamente adequados tais como solubilizantes, emulsificantes, agentes tamponantes, preservativos, adoçantes, aromatizantes, agentes de suspensão, agentes de espessamento, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizantes, e osmo- reguladores. Exemplos de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem, mas não estão limitados a, água (particularmente contendo aditivos conforme descrito aqui, ex., derivados de celulose como uma solução de celulose carboximetilo de sódio), alcoóis (incluindo alcoóis monohídricos e alcoóis polihídricos, ex., glicóis) e seus derivados, e óleos (ex., óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Para administração parenteral, o veículo pode ser um éster oleoso como o oleato etílico e miristato de isopropila. Veículos líquidos estéreis são usados em composições na forma líquida estéril para administração parenteral. O veículo liquido para composições pressurizadas pode ser hidrocarboneto halogenado ou outros propulsores farmaceuticamente aceitáveis.

[0310] Composições farmacêuticas líquidas, que são soluções ou suspensões estéreis, podem ser utilizadas, por exemplo, através de injeção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis também podem ser administradas intravenosamente. Composições para administração oral podem ser na forma líquida ou sólida.

[0311] Preferivelmente a composição é na forma de uma dosagem unitária, por exemplo, como comprimidos cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos, ou supositórios. Dessa forma, a composição farmacêutica pode ser sub-dividida em dose(s) unitárias contendo quantidades apropriadas do composto. As formas de dosagem unitárias podem ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringas pré- carregadas ou sachês contendo líquidos. Alternativamente, a forma de dosagem unitária pode ser uma própria cápsula ou comprimido, ou pode ser o número adequado de quaisquer dessas composições na forma embalada. Essa forma de dosagem unitária pode conter de aproximadamente 1 mg/kg de composto a aproximadamente 500 mg/kg de composto, e pode ser dada em uma única dose ou em duas ou mais doses. Essas doses podem ser administradas de qualquer maneira útil para direcionar o(s) composto(s) para a corrente sanguínea do receptor, incluindo oralmente, via implantes, parenteralmente (incluindo injeções intravenosas, intraperitoneais e subcutâneas), retalmente, vaginalmente, e transdermicamente.

[0312] Quando administrada para o tratamento ou inibição de um determinado estado de doença ou distúrbio, entende-se que uma dosagem eficaz pode variar dependendo do composto em particular utilizado, do modo de administração, e severidade do problema sendo tratado, bem como dos vários fatores físicos relacionados ao indivíduo sendo tratado. Em aplicações terapêuticas, um composto dos presentes ensinamentos pode ser fornecido a um paciente já sofrendo de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos melhorar parcialmente os sintomas da doença e suas complicações. A dosagem a ser usada no tratamento de um indivíduo específico tipicamente deve ser determinada subjetivamente pelo médico que o atende. As variáveis envolvidas incluem o problema específico e seu estado, bem como o tamanho, idade e padrão de resposta do paciente.

[0313] Em alguns casos pode ser desejável administrar um composto diretamente nas vias aéreas do paciente, usando dispositivos tais como, mas não limitado a, inaladores de dose medida, inaladores operados pela respiração, inaladores de pó seco multidose, bombas, dispensadores em spray nebulizados ativados por aperto, dispensadores em aerossol, e nebulizadores em aerossol. Para administração por inalação intranasal ou intrabrônquica, os compostos dos presentes ensinamentos podem ser formulados em uma composição líquida, uma composição sólida, ou uma composição em aerossol. A composição líquida pode incluir, a título de ilustração, um ou mais compostos dos presentes ensinamentos dissolvidos, parcialmente dissolvidos, ou suspendidos em um ou mais solventes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser administrados através de, por exemplo, uma bomba ou um dispensador em spray nebulizado ativado por aperto. Os solventes podem ser, por exemplo, solução salina isotônica ou água bacteriostática. A composição sólida pode ser, a título de ilustração, uma preparação em pó incluindo um ou mais compostos dos presentes ensinamentos misturados com lactose ou outros pós inertes que sejam aceitáveis para uso intrabrônquico, e podem ser administrados através de, por exemplo, um dispensador em aerossol ou um dispositivo que quebre ou perfure uma cápsula que revista a composição sólida e libere a composição sólida para inalação. A composição em aerossol pode incluir, a título de ilustração um ou mais compostos dos presentes ensinamentos, propulsores, surfactantes, e co-solventes, e pode ser administrada através de, por exemplo, um dispositivo com medidor. Os propulsores podem ser um clorofluorocarbono (CFC), a hidrofluoroalcano (HFA), ou outros propulsores que sejam fisiologicamente e ambientalmente aceitáveis.

[0314] Compostos descritos aqui podem ser administrados parenteralmente ou intraperitonealmente. Soluções ou suspensões desses compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou ésteres dos mesmos podem ser preparados em água adequadamente misturada com um surfactante como hidroxil-propilcelulose. Dispersões também podem ser preparadas em glicerol, glicóis de polietileno líquido, e misturas dos mesmos em óleos. Sob condições normais de armazenamento e uso, essas preparações tipicamente contem um preservativo para inibir o crescimento de micro-organismos.

[0315] As formas farmacêuticas apropriadas para injeção podem incluir soluções aquosas estéreis ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em algumas representações, a forma pode ser estéril e sua viscosidade permite que ela flua através de uma seringa. A forma preferivelmente é estável sob as condições de manufatura e armazenamento e pode ser preservada contra a ação contaminante de micro-organismos como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (ex., glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais.

[0316] Compostos descritos aqui podem ser administrados transdermicamente, i.e., administrados através da superfície do corpo e dos revestimentos internos das passagens corporais incluindo tecidos epiteliais e da mucosa. Essa administração pode ser realizada usando os compostos dos presentes ensinamentos incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, ou ésteres dos mesmos, em loções, cremes, espumas, adesivos, suspensões, soluções, e supositórios (retal e vaginal).

[0317] A administração transdérmica pode ser alcançada através do uso de um adesivo transdérmico contendo um composto, como um composto divulgado aqui, e um veículo que pode ser inerte para o composto, pode ser não tóxico para a pele, e pode permitir a liberação do composto para absorção sistêmica na corrente sanguínea através da pele. O veículo pode tomar qualquer número de formas como cremes e unguentos, pastas, géis, e dispositivos oclusivos. Os cremes e unguentos podem ser líquido viscoso ou emulsões semi-sólidas tanto do tipo óleo-em-água quanto água-em-óleo. Pastas compreendendo pós absorventes dispersados em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o composto também podem ser apropriados. Uma variedade de dispositivos oclusivos pode ser usada para liberar o composto na corrente sanguínea, como uma membrana semi-permeável cobrindo um reservatório contendo o composto com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o composto. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.

[0318] Compostos descritos aqui podem ser administrados retalmente ou vaginalmente na forma de um supositório convencional. Formulações de supositórios podem ser feitas de materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o ponto de derretimento do supositório, e glicerina. Bases de supositórios solúveis em água, como polietileno glicóis de vários pesos moleculares, também podem ser usadas.

[0319] Formulações lipídicas ou nano-cápsulas podem ser usadas para introduzir compostos dos presentes ensinamentos em células hospedeiras que podem ser in vitro ou in vivo. Formulações lipídicas e nano-cápsulas podem ser preparadas através de métodos conhecidos.

[0320] Para aumentar a eficácia de compostos dos presentes ensinamentos, pode ser desejável combinar um composto com outros agentes eficazes no tratamento da doença pretendida. Por exemplo, outros compostos ativos (i.e., outros ingredientes ativos ou agentes) eficazes no tratamento da doença pretendida podem ser administrados com compostos dos presentes ensinamentos. Os outros agentes podem ser administrados ao mesmo tempo ou em momentos diferentes daqueles dos compostos aqui divulgados.

[0321] Compostos dos presentes ensinamentos podem ser uteis para o tratamento ou inibição de um problema patológico ou distúrbio em um mamífero, por exemplo, um humano. Os presentes ensinamentos consequentemente fornecem métodos de tratamento ou inibição de um problema patológico ou distúrbio fornecendo a um mamífero um composto dos presentes ensinamentos incluindo o seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma composição farmacêutica que inclua um ou mais compostos dos presentes ensinamentos em combinação ou associação com veículos farmaceuticamente aceitáveis. Compostos dos presentes ensinamentos podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros compostos terapeuticamente eficazes ou terapias para o tratamento ou inibição do problema patológico ou distúrbio.

[0322] Exemplos não limitadores de composições de acordo com a presente invenção incluem de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1000 de um ou mais 1,3-benzenedióis funcionalizados de acordo com a presente invenção e um ou mais excipientes; de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 de um ou mais 1,3-benzenedióis funcionalizados de acordo com a presente invenção e um ou mais excipientes; e de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 de um ou mais 1,3- benzenedióis funcionalizados de acordo com a presente invenção e um ou mais excipientes.

PROCEDIMENTOS

[0323] Os seguintes procedimentos podem ser utilizados na avaliação e seleção de compostos como agentes neuroprotetores contra a toxicidade do etanol e da amônia.

[0324] Culturas celulares: Todos os compostos foram examinados com culturas hipocampais dissociadas derivadas de ratos no 18° dia embrionário como o sistema de teste primário. Com essa preparação, neurônios primários foram usados para testar a toxicidade bem como a neuroproteção em um sistema experimental altamente relevante para encefalopatia hepática (HE). Em resumo, tecido hipocampal foi obtido comercialmente através de Brain Bits (Springfield, IL) e culturas preparadas conforme anteriormente descrito (Brewer, 1995). Os neurônios hipocampais foram plaqueados em baixa densidade (10,000 célula /poço) em um formato de 96-poços e mantidos em meio livre de soro consistindo de Meio Neurobasal suplementado com B27 e GlutaMAX (Gibco). Placas revestidas com poli-D-lisina pré-revestidas serão usadas por causa da aderência e sobrevivência de neurônios hipocampais e glia nesse suporte matriz.

[0325] Teste de neuroproteção in vitro: A potente neuroproteção do estresse oxidante associado com etanol e amônia é o objetivo primário no tratamento da HE. O objetivo central de todos os testes neuroprotetores foi a sua relevância para o estresse oxidante relacionado à HE e outros e doenças associadas ao estresse oxidante em geral. Esses estudos usam ensaios fenotípicos de neuroproteção porque o(s) alvo(s) molecular mediando a ação de substâncias protetoras tipo canabidiol é desconhecido. Ambas as quantidades de etanol e amônia usadas nos ensaios, bem como o tempo de tratamento e duração do experimento, foram considerados como sendo relevantes para a HE (Ong et al, 2003). Além disso, todos os parâmetros de tempo empregados nesses estudos foram empiricamente determinados como estando dentro dos limites de eventos tóxicos reversíveis após o tratamento com canabidiol (Hamelink et al., 2005) e substância tipo canabidiol, ainda usando quantidades de etanol (30 mM) e amônia (300 DM acetato de amônio) que são relevantes para a doença.

[0326] Em vista da toxicidade do etanol, um aspecto crítico foi a quantidade de etanol usada para tratar os neurônios hipocampais. A concentração de trabalho efetiva do etanol que foi empiricamente determinada para produzir toxicidade nas culturas hipocampais foi de 30 mM. Com relação aos níveis de álcool no sangue necessários para produzir intoxicação em humanos, essa quantidade de etanol resulta em intoxicação severa. Para uma perspectiva estabelecida pelo National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, “consumo excessivo de álcool” foi definido como níveis de álcool no sangue excedendo 0.08 g percentuais (20 mM) ou mais. Assim, a quantidade usada no sistema de teste in vitroé relevante.

[0327] No que diz respeito à toxicidade da amônia e HE, o aspecto clínico importante dos níveis de amônia no sangue foi tirado dos estudos de Ong et al., 2003. Em casos severos de HE (estágios 3 e 4), níveis de amônia arterial foram observados em 150-200 DM. Em todos os estudos atuais, o acetato de amônio foi usado para moldar a toxicidade da amônia (Warren, 1957). A concentração de trabalho do acetato de amônio utilizado nos presentes estudos de toxicidade aguda foi de 300 DM. Nenhuma toxicidade adicional foi produzida a partir daquela observada com 300 DM de acetato de amônio quando testado em até 1 mM de acetato de amônio. Em adição ao teste para neuroproteção do acetato de amônio e do etanol separadamente, o efeito protetor dos compostos de programa testados contra a toxicidade produzida por uma combinação de 30mM de etanol e 300 DM de acetato de amônio também foi avaliada para demonstrar ainda a relevância para a HE.

[0328] Corantes vitais utilizados

[0329] Carboxifluoresceína (CFDA) foi usado um corante vital para todos os estudos de neuroproteção. Com o uso do fluorímetro CytoFluor, o ensaio de CFDA foi empregado para avaliar a viabilidade dos neurônios. CFDA é um corante que se torna fluorescente na entrada celular e divisão por esterases citosólicas (Petroski e Geller, 1994). A especificidade neuronal é obtida em relação aos astrócitos porque o corante dividido é extrudido de modo extracelular por glia com tempo, enquanto o corante nos neurônios permanece intracelular. Experiência anterior com esse ensaio mostrou uma boa correlação com contagens de células neuronais tingidas imunocitoquimicamente com anticorpos de enolase específica do neurônio, um marcador de referência para identidade neuronal em culturas complexas. Para ainda avaliar as respostas de cultura, um método de iodeto de propídio foi usado conforme anteriormente descrito (Sarafian et al., 2002) para medir o número de células mortas. O iodeto de propídio se torna fluorescente quando se ligando ao DNA de células mortas. Culturas foram tratadas dentro do período de vulnerabilidade de cultura para toxinas relevantes para HE: entre os dias 11 e 22 após o plaqueamento das células. Os agentes de teste foram avaliados com os dois ensaios durante um período de teste de 5 horas. Para todos os ensaios, foi usado um formato de 96-poços. Para o rastreio, estudos de log concentração-efeito foram conduzidos de 10 nM a 100 µM com 5 replicações. Foi dada às culturas uma completa mudança de meio antes da iniciação do período de tratamento. O teste para neuroproteção contra acetato de amônio e etanol foi testado separadamente e como uma combinação de 30mM de etanol e 300 DM de acetato de amônio para demonstrar a relevância para a HE.

[0330] Detalhes experimentais para o ensaio de CFDA (Petroski, R. E.; Geller, H. M Selective labeling of embryonic neurons cultures on astrocyte monolayers with 5(6)-carboxyfluorescein diacetate (CFDA). J. Neurosci. Methods 1994, 52, 23-32.): Compostos da descrição foram dissolvidos para 10 mM em dimetil sulfóxido e então diluídos com solução tamponada de fosfato de Dulbecco’s (DPBS; Sigma:D-5780) antes do teste. Um composto da descrição foi adicionado às culturas hipocampais por um período de cinco horas. Compostos foram testados de 10 nM a 100 µM. Quando da conclusão do período de teste, as culturas foram testadas para a quantidade de viabilidade neuronal pelo método CFDA. Para o ensaio de viabilidade neuronal, 1 mg de diacetato de 5,6-Carboxifluoresceína (CFDA) corante (Sigma) foi dissolvido em 100 ml de DPBS (Gibco:D-5780) e mantido no escuro até ser adicionado às culturas hipocampais. Após uma completa mudança de meio no dia do teste, culturas de teste hipocampal, 100 µl CFDA de solução corante foi adicionada por 15 min. de incubação a 37 graus no escuro. Na conclusão do período de incubação, o corante foi removido das culturas e lavado uma vez com uma solução de 100 µl de DPBS. Após a remoção da primeira lavagem, uma segunda lavagem de DPBS foi adicionada à cultura e então incubada por 30 min. para permitir o efluxo da glia nas culturas. Na conclusão do período de efluxo dos 30 min., o meio de efluxo de cultura foi removido e 100 µl de 0.1% triton-X em água 100 foi adicionado às culturas antes da leitura em Ex490/Em517 em um fluorímetro CytoFluor. Resultados foram expressados em unidades de fluorescência relativa (RFU).

[0331] Detalhes experimentais para o ensaio de iodeto de propídio (Sarafian, T. A.; Kouyoumjian, S.; Tashkin, D.; Roth, M. D. Synergistic cytotoxicity of 9- tetrahydrocannabianol and butylated hydroxyanisole, Tox. Letters, 2002. 133, 171-179.): Compostos da descrição foram dissolvidos em dimetil sulfóxido para 10 mM. Diluições seriais para as concentrações alvo foram feitas em solução salina tamponada de fosfato de Dulbecco’s (DPBS; Sigma:D-5780) antes do teste. Um composto da descrição foi adicionado às culturas hipocampais por um período de teste de 5 horas. Compostos foram testados de 10 nM a 100 µM. Na conclusão do período de teste, as culturas foram testadas para a quantidade de morte celular pelo método de iodeto de propídio. Solução estoque de iodeto de propídio (PI) de 1 mg/ml (1.5 mM) foi obtida de Sigma. A solução estoque PI foi diluída a 1:30 em DPBS para uma concentração final de trabalho de 50 µM. Após a remoção do meio de crescimento, 50 µl da solução 50 µM PI foram adicionados a culturas e deixados a incubar no escuro em temperatura ambiente por 15 min. As culturas foram então avaliadas para intensidade de fluorescência a Ex536/Em590 nm em um fluorímetro CytoFluor. Os resultados foram expressados em unidades fluorescentes relativas e como um % de valores de controle.

[0332] A potente neuroproteção é a ação decisiva que caracteriza a abordagem desse programa para o tratamento da doença neurológica. Em particular, estudos anteriores indicaram que o canabidiol tem ações neuroprotetoras (Nagayama et al., 1999), sugerindo que análogos do canabidiol seriam de utilidade no tratamento da neurodegeneração. Em adição aos estudos de neuroproteção contra etanol e amônia, estudos adicionais sobre a eficácia dos compostos do programa na prevenção da excitotoxicidade e estresse oxidante relacionados a aplicações neurológicas que incluem a epilepsia, a doença de Alzheimer e a dor neuropática. Tanto a quantidade de glutamato e peróxido de hidrogênio usados nos ensaios, bem como o tempo de tratamento e duração do experimento, foram considerados como sendo relevantes para a epilepsia, uma provável aplicação para compostos tipo canabidiol. Além disso, parâmetros de tempo empregados nesses estudos foram empiricamente determinados como estando dentro dos limites de eventos tóxicos reversíveis, ainda usando quantidades de glutamato e peróxido de hidrogênio que eram relevantes para a doença. Em vista da toxicidade do glutamato, um aspecto crítico foi a duração do tratamento dos neurônios hipocampais. A razão para usar um tratamento curto de 5 minutos com glutamato foi baseado na observação de Randall e Thayer (1992). O seu estudo demonstrou que um tratamento de curto prazo com o glutamato produziu um crescimento substancial embora tardio no cálcio intracelular que sobrecarregou os neurônios e produziu a morte celular. A lógica é que esse intenso surto de glutamato e resultante sobrecarga de cálcio é relevante para convulsões e consequentemente foi dado importante para ser capturado no teste de rastreio. A quantidade de glutamato (30 DM) empregada em nosso rastreio foi baseada nos níveis basais de glutamato observados em medições de microdiálise de hipocampos de pacientes epileptogênicos (Cavus et al., 2008). A respeito do peróxido de hidrogênio, a quantidade empregada (10 DM) foi detectada no hipocampo de ratos após o estado epilético induzido por cainato (Jarrett et al, 2008). Para produzir dano neural e morte com essas quantidades de glutamato e peróxido de hidrogênio, as culturas foram mudadas para um meio com significativa depleção de componentes antioxidantes no suplemento de meio definido B-27 logo antes do tratamento com os compostos. Isso foi realizado para obter um sinal tóxico significativo e reproduzível nos neurônios do hipocampo e porque a perda do controle antioxidante pode ser um componente da epileptogênese (Waldbaum and Patel, 2010; Wu et al., 2010).

[0333] Detalhes experimentais do teste de neuroproteção de iodeto de propídio:

[0334] Neuroproteção contra o estresse oxidante: Compostos da descrição foram dissolvidos para 10 mM em solução salina tamponada de fosfato de Dulbecco’s (DPBS; Sigma: D-5780) antes do teste. Para testar em relação à neuroproteção do peróxido de hidrogênio, foi dada a culturas hipocampais de 11 dias uma completa mudança de meio contendo 100 µl de meio Neurobasal com B27 que não continha antioxidantes. Vinte e quatro horas após a mudança de meio, os estudos de neuroproteção do peróxido de hidrogênio foram iniciados. Um composto da descrição foi adicionado às culturas hipocampais por um período de teste de 4 horas em concentrações que iam de 1 pM a 300 µM. Concomitantemente com o tratamento de um composto da descrição, 10 µM de peróxido de hidrogênio foram adicionados para o período de teste de 4 horas. Na conclusão do período de teste, as culturas foram testadas para a quantidade de morte celular pelo método de iodeto de propídio. Solução estoque de iodeto de propídio (PI) de 1 mg/ml (1.5 mM) foi obtida de Sigma. A solução estoque PI foi diluída a 1:30 em DPBS para uma concentração final de trabalho de 50 µM. Após a remoção do meio de crescimento, 50 µl da solução de 50 µM PI foi adicionado a culturas e deixada a incubar no escuro em temperatura ambiente por 15 min. As culturas foram então avaliadas para a intensidade de fluorescência a Ex536/Em590 nm em um fluorímetro CytoFluor. Os resultados foram expressados em unidades fluorescentes relativas e EC50’s calculados a partir da resposta da dose de compostos da diescrição.

[0335] Neuroproteção contra excitotoxicidade:

[0336] Para estudos de neuroproteção do glutamato com o teste de iodeto de propídio, várias modificações foram feitas a partir do método descrito para o teste de peróxido de hidrogênio. Para o ensaio de neuroproteção para glutamato, culturas hipocampais de 19 dias receberam uma completa mudança de meio contendo 100 µl de meio Neurobasal com B27 que não continham antioxidantes. Vinte e quatro horas após a mudança de meio, os estudos de neuroproteção para glutamato foram iniciados. As culturas com 20 dias foram tratadas por 5 min. com 30 µM de glutamato dissolvido em DPBS. Após esse curto tratamento, o meio contendo o glutamato foi removido das culturas e um meio novo com antioxidantes adicionado. O composto da descrição foi então adicionado às culturas hipocampais por um período de teste de 4 horas em concentrações que iam de 1 pM a 300 µM. Na conclusão do período de teste, as culturas foram testadas em relação à quantidade de morte celular pelo método de iodeto de propídio. Uma solução estoque de iodeto de propídio (PI) de 1 mg/ml (1.5 mM) foi obtida de Sigma. A solução estoque PI foi diluída a 1:30 em DPBS para uma concentração final de trabalho de 50 µM. Após a remoção do meio de crescimento, 50 µl da solução de 50 µM PI foi adicionado às culturas e deixado a incubar no escuro em temperatura ambiente por 15 min. As culturas foram então avaliadas para intensidade de fluorescência a Ex536/Em590 nm em um fluorímetro CytoFluor. Os resultados foram expressados em unidades fluorescentes relativas e EC50’s calculado a partir da resposta da dose do composto da descrição.

[0337] Detalhes experimentais do ensaio de neuroproteção de CFDA:

[0338] Neuroproteção do estresse oxidante:

[0339] Compostos da descrição foram dissolvidos para 10 mM em solução salina tamponada de fosfato de Dulbecco’s (DPBS; Sigma:D-5780) antes do teste. Para o teste de neuroproteção de peróxido de hidrogênio, culturas hipocampais de 11 dias tiveram uma completa mudança de meio contendo 100 Dl de meio Neurobasal com B27 que não continha antioxidantes. Vinte e quatro horas após a mudança de meio, os estudos de neuroproteção de peróxido de hidrogênio foram iniciados. O composto da descrição foi adicionado às culturas hipocampais de 12 dias por um período de teste de 4 horas em concentrações que iam de 1 nM a 300 µM. Concomitantemente com o tratamento do composto da descrição, 10 µM de peróxido de hidrogênio foram adicionados para o período de teste de 4 horas. Na conclusão do período de teste, as culturas foram testadas em relação à viabilidade neuronal do método de CFDA. Para o ensaio de viabilidade neuronal, 1 mg de corante 5,6-Carboxifluoresceína diacetato (CFDA) (Sigma) foi dissolvido em 100 ml de DPBS (Gibco:D-5780) e mantido no escuro até ser adicionado às culturas hipocampais. Após uma completa mudança de meio das culturas de teste hipocampais de 12 dias, 100 µl de solução corante CFDA foram adicionados por 15 min. de incubação a 37 graus no escuro. Na conclusão do período de incubação, o corante foi removido das culturas e lavado uma vez com 100 Dl de DPBS. Após a remoção da primeira lavagem, uma segunda lavagem com DPBS foi adicionada à cultura e então incubada por 30 min. para permitir o efluxo do corante para fora da glia nas culturas. Na conclusão do período de efluxo de 30 min., o meio de efluxo da cultura foi removido e 100 µl de 0.1% triton-X em água 100 foram adicionados ás culturas para antes da leitura a Ex490/Em517 em um fluorímetro CytoFluor. Os resultados foram expressados em unidades fluorescentes relativas (RFU) e EC50’s calculado a partir da resposta da dose do composto da descrição.

[0340] Neuroproteção da excitotoxicidade:

[0341] Para os estudos de neuroproteção do glutamato com o ensaio CFDA, várias modificações foram feitas a partir do método descrito para o ensaio de peróxido de hidrogênio. Para o ensaio de neuroproteção do glutamato, culturas hipocampais de 19 dias tiveram uma completa mudança de meio contendo 100µl de meio Neurobasal com B27 que não continha antioxidantes. Vinte e quatro horas após a mudança de meio, os estudos de neuroproteção do glutamato foram iniciados. As culturas de 20 dias foram tratadas por 5 min. com 30 µM de glutamato dissolvido em DPBS. Após esse curto tratamento, o meio contendo o glutamato foi removido das culturas e um meio novo com antioxidantes foi adicionado. O composto da decrição foi então adicionado às culturas hipocampais por um período de teste de 4 horas em concentrações que iam de 1 pM a 300 µM Na conclusão do período de teste, as culturas foram testadas em relação à quantidade de viabilidade neuronal pelo método CFDA. Para o ensaio de viabilidade neuronal, 1 mg de 5,6-Carboxifluoresceína diacetato (CFDA) corante (Sigma) foi dissolvido em 100 ml de DPBS (Gibco:D- 5780) e mantido no escuro até ser adicionado às culturas hipocampais. Após uma completa mudança de meio das culturas de teste hipocampais de 20 dias, 100 µl de solução corante CFDA foi adicionado por 15 min. de incubação a 37 graus no escuro. Na conclusão do período de incubação, o corante foi removido das culturas e lavado uma vez com 100 µl de DPBS. Após a remoção da primeira lavagem, uma segunda lavagem de DPBS foi adicionada à cultura e então incubada por 30 min. para o efluxo do corante sair da glia nas culturas. Na conclusão do período de efluxo de 30 min., o meio de efluxo da cultura foi removido e 100 µl de 0.1% triton-X em água 100 foi adicionado às culturas para antes da leitura a Ex490/Em517 em um fluorímetro CytoFluor. Os resultados foram expressados em unidades fluorescentes relativas (RFU) e EC50’s calculado a partir da resposta da dose do composto da descrição. Os resultados foram expressados em unidades fluorescentes relativas (RFU) e EC50’s calculado a partir da resposta da dose do composto da descrição.

[0342] Prevenção de Espécies Oxigênio Reativas aumenta associada com o Peróxido de Hidrogênio

[0343] Culturas corticais cerebrais de 14 dias foram utilizadas para estudar o aumento em espécies oxigênio reativas (ROS) produzidas após o tratamento com o estressor oxidante peróxido de hidrogênio. Antes do tratamento, o meio das culturas foi substituído por meio basal neural B27 sem antioxidantes por 18 horas. Para detectar as ROS produzidas por peróxido de hidrogênio, neurônios hipocampais foram incubados com o corante fluorescente carboxi-2’,7’- difluorodiidrofluoresceína diacetato (CDFFDA) obtido de Molecular Probes (Catalog # C13293). O corante foi dissolvido em dimetil sulfóxido em um a concentração de 10 mM como uma solução estoque de trabalho. Essa solução estoque de CDFFDA foi diluída a 1:1000 em DPBS e adicionada às culturas por uma hora a 37 oC. Após uma hora de carga do corante, as culturas foram lavadas duas vezes com DPBS. As culturas carregadas com o corante ROS- sensitivo foram então colocadas de volta no meio basal neural meio sem antioxidantes antes do tratamento com compostos da descrição. As culturas foram tratadas com uma dose resposta a compostos da descrição e então colocadas de volta no incubador para reequilíbrio do meio (10 minutos). As culturas foram então tratadas com 30 µM de peróxido de hidrogênio por três horas e a fluorescência medida em Ex/Em 485/508. A fluorescência anterior foi subtraída dos valores obtidos de poços sem células.

[0344] Ensaios relacionados a convulsões: Estudos anteriores indicaram que o canabidiol pode evitar convulsões (Consroe and Wolkin, 1977). Outro meio de avaliar os compostos canabidiol-relacionados é pelos seus efeitos anti- convulsão.

[0345] Teste de eletrochoque máximo: O ensaio mais definitivo para a atividade anti-convulsão é o teste de eletrochoque máximo (MES) (Swinyard, E.A. Laboratory evaluation of antiepileptic drugs: review of laboratory methods, Epilepsia, 1969, 10, 107-119.). Esse modelo, que é altamente preditivo da eficácia na epilepsia humana, é utilizado para demonstrar a atividade anti- convulsão em camundongos após a administração i.p. administração em ratos após a administração oral. Com ambos os ensaios dos rodentes, a duração da ação é de alta importância bem como a potência da resposta.

[0346] Resultados para compostos representativos de acordo com a presente invenção estão listados na Tabela 5. Tabela 5: Compostos exemplares da descrição e suas potências em ensaios de atividade neuroprotetora em culturas hipocampais* NP= Neuroproteção de 300 DM de Acetato de Amônio (AmAc) em culturas hipocampais 2 ** NP = Neuroproteção de 30 mM de Etanol mais 300 DM de Acetato de Amônio em culturas hipocampais EC50 = a concentração do composto da descrição necessária para produzir 50% do valor de proteção máximo observado (nível controle).

[0347] Níveis de proteção de eficácia total são definidos como valores que não eram estatisticamente diferentes dos controles não tratados.

[0348] Perfil farmacêutico de compostos exemplares da descrição. O perfil farmacêutico de compostos da descrição é determinado em camundongos CD1 através da administração de doses IV e PO dos compostos da descrição aos camundongos CD1. Amostras de plasma são retiradas em 0.083, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0, e 24 horas para determinar a concentração de plasma dos compostos da invenção. Amostras de Cérebro e CSF foram coletadas em 0.25 horas, 2 horas, e 8 horas pós dosagem. Doses IV foram preparadas como soluções em 5% Dimetilacetamida (DMAC), 5% Solutol HS 15 e 90% de Solução Salina a 0.4 mg/mL doses PO foram preparadas como soluções em 5% Dimetilacetamida (DMAC), 5% Solutol HS 15 e 90% de Solução Salina a 1 mg/mL. Resultados experimentais para compostos exemplares da descrição são descritos nas tabelas 6-9 e figuras 1 e 2. Tabela 6 (Figura 1): Parâmetros PK de KLS-13019 (exemplo 2) após uma dose IV de 2 mg/kg em camundongos CD1. Tabela 7 (figura 1): Parâmetros PK de KLS-13019 (exemplo 2) após uma dose PO dose de 10 mg/kg em camundongos CD1. Tabela 8 (Figura 2): Parâmetros PK de KLS-13019 (exemplo 2) após administração única de 10mg/kg PO em camundongos CD1 para determinar a penetração de cérebro e CSF. Tabela 9 (Figura 2): Dados de concentração-tempo de cérebro e CSF individual e médio de KLS-13019 (exemplo 2) após uma dose PO de 10 mg/kg em camundongos CD1

Claims (8)

1. Composto caracterizado por ter a fórmula (I): ncluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e enantiômeros dos mesmos, onde: R3é COR5, CO2R6, CONR7aR7b, SO2NR7aR7b, ou SO2R8; R4ae R4bsão cada um independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R4cé hidrogênio ou OH; R5é hidrogênio ou C1-6 alquila; R6é C1-6 alquila; R7ae R7bsão cada um independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; e, R8é hidrogênio ou C1-6 alquila;

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula (II): incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e enantiômeros dos mesmos.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula (III): incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e enantiômeros dos mesmos.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula (VI): incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e enantiômeros dos mesmos.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser: 5-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etilo)-2-((1R,6R)-3-metilo-6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2- enil)benzeno-1,3-diol; 1-(3-(3,5-dihidroxi-4-((1R,6R)-3-metil-6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2- enil)benzil)azetidin-1-il)etanona; etil 3-(3,5-dihidroxi-4-((1R,6R)-3-metil-6-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-enil)benzil) azetidina-1-carboxilato; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composição caracterizado por compreender uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 e pelo menos um excipiente.

7. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 5 caracterizado por ser para uso no tratamento ou prevenção de (a) encefalopatia hepática, (b) uma doença com estresse mediado por radical livre e estresse oxidante em sua etiologia que é epilepsia, dor neuropática, ferimentos traumáticos na cabeça, derrame, Encefalopatia Traumática Crônica (CTE), Encefalopatia Isquêmica Hipóxica pós Parada Cardíaca, Encefalopatia Epiléptica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, e esclerose lateral amiotrófica (ALS), ou (c) uma condição associada com (b).

8. Composição de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por ser para uso no tratamento ou prevenção de (a) encefalopatia hepática, (b) uma doença com estresse mediado por radical livre e estresse oxidante em sua etiologia que é epilepsia, dor neuropática, ferimentos traumáticos na cabeça, derrame, Encefalopatia Traumática Crônica (CTE), Encefalopatia Isquêmica Hipóxica pós Parada Cardíaca, Encefalopatia Epiléptica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, e esclerose lateral amiotrófica (ALS), e, (c) uma condição associada com (b).