JP2018065830A - ヘテロアリール化合物およびそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
精神病および統合失調症を含むがこれらに限定されない様々な神経障害(neurological disorder)の処置に有用なチオフェン化合物、前記化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法を本明細書において提供する。
中枢神経系障害は、広範な集団において異なる重症度で発症する。一般に、このクラスの障害の主な特徴としては、以前の機能レベルからの著しい低下を示す重大な認知および記憶機能障害が挙げられる。
式(I)の化合物:
またはそれらの医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を提供する。前記化合物は、様々な障害、例えば、精神病および統合失調症を含むがこれらに限定されない神経障害に有用である。
別段の定義がない限り、本明細書において用いるすべての専門および科学用語は、通常の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。ある実施形態における略語は、J.Org.Chem.2007,72,23Aにおいて定義されているとおりである。本明細書に引用するすべての出版物および特許は、それら全体が参照により本明細書に援用されている。
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いる場合の不定冠詞「a」および「an」ならびに定冠詞「the」は、文脈による明確な別段の指示がない限り、単数の指示物ばかりでなく複数の指示物も含む。
1つの実施形態では、式(I)の化合物:
Xは、SおよびOから選択され;
R1aおよびR1bの一方は、複素環(heterocyclic ring)もしくはヘテロアリール環であり;ならびにR1aおよびR1bの他方は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され;または
R1aは、複素環もしくはヘテロアリール環であり;およびR1bとR2とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環もしくはヘテロアリール環を形成し;ならびに
R2およびR3は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され;またはR2とR3とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環もしくはヘテロアリール環を形成する)
またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
Xが、SおよびOから選択され;
R1aおよびR1bの一方が、複素環もしくはヘテロアリール環であり;ならびにR1aおよびR1bの他方が、水素、ハロ、アルキルおよびアリールから選択され;または
R1aが、複素環もしくはヘテロアリール環であり;およびR1bとR2とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキルもしくはアリール環を形成し;ならびに
R2およびR3が、各々独立して、水素、ハロ、アルキルおよびアリールから選択され;またはR2とR3とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキルもしくはアリール環を形成する、
本明細書中の他の箇所で定義するとおりの式(I)の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
R5は、水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択され;
R6、R7、R8およびR9は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8は、それらが結合している原子とが一緒に、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキ環ルもしくはヘテロシクリル環を形成する)
から選択される。
Yは、SまたはOであり;
R10は、水素またはアルキルであり;ならびに
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は、各々独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびアリールから選択される。
R5は、水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択され;
R6、R7、R8およびR9は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され;またはR7およびR8は、それらが結合している原子とが一緒に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成する)
から選択される。
Yは、SまたはOであり;
R10は、水素またはアルキルであり;ならびに
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は、各々独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびアリールから選択される。
1つの実施形態において、R5は、水素である。1つの実施形態において、R5は、アルキル(例えば、メチルまたは2−(ピロリジン−2,5−ジオニル)エタン)である。
1つの実施形態において、R6は、水素である。1つの実施形態において、R9は、水素である。1つの実施形態において、R8は、水素である。1つの実施形態において、R8は、(C1−C4)アルキル(例えば、メチル)である。
1.in vivoアッセイ
1つの実施形態では、当該技術分野において公知である疾患モデルにおいて、本明細書において提供する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を投与する方法を、本明細書において提供する。1つの実施形態において、前記疾患モデルは、動物モデルである。1つの実施形態では、ヒトの一定の疾患の処置における有効性を予測する動物モデルにおいて、本明細書において提供する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を投与する方法を、本明細書において提供する。前記方法は、本明細書において提供する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を、対象に投与することを含む。1つの実施形態において、前記方法は、治療有効量の本明細書において提供する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を、対象に投与することを含む。1つの実施形態において、前記方法は、本明細書において提供する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体での試験対象(例えば、マウスまたはラット)の処置を含む。1つの実施形態において、前記方法は、本明細書において提供する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体、ならびに参照化合物での試験対象(例えば、マウスまたはラット)の、別々の動物群での(例えば、対照群では参照化合物を投与し、試験群では本明細書において提供する化合物を投与する)処置、または同じ動物群での(例えば、併用療法としての)処置を含む。1つの実施形態において、本明細書において提供する化合物のin vivo活性は、用量依存性である。
1つの実施形態では、神経障害を含むがこれらに限定されない様々な障害を処置、予防および/または管理する方法を本明細書において提供する。1つの実施形態では、神経障害の1つ以上の症状を処置、予防および/または管理する方法を本明細書において提供する。1つの実施形態において、前記方法は、治療または予防有効量の本明細書において提供する組成物もしくは化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を対象(例えば、ヒト)に投与することを含む。1つの実施形態において、前記対象は、ヒトである。1つの実施形態において、前記対象は、動物である。1つの実施形態において、本明細書において提供する化合物は、前記対象において高度に脳浸透性である。ある実施形態において、本明細書において提供する化合物の効果的濃度は、10nM未満、100nM未満、1μM未満、10μM未満、100μM未満、または1mM未満である。1つの実施形態では、本明細書中の他の箇所に記載のまたは文献において公知の、様々な、当該技術分野において認められている動物モデルにおいて、化合物の活性を評定することがある。
医薬組成物を個々の単一単位剤形の調製に使用することができる。本明細書において提供する医薬組成物および剤形は、本明細書において提供する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを含む。医薬組成物および剤形は、1つ以上の賦形剤をさらに含む場合がある。
経口投与に適している医薬組成物は、個別の剤形、例えば、錠剤(例えば、咀嚼錠)、カプレット、カプセル、および液体(例えば、着香シロップ)(しかしこれらに限定されない)として提供することができる。かかる剤形は、所定量の活性成分を含有し、当業者に周知の調剤法によってかかる剤形を調製することができる。一般的には、Remington’s The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott Williams & Wilkins(2005)を参照されたい。
本明細書において提供する活性成分を、制御放出手段によって投与することができ、または通常の当業者に周知である送達デバイスによって投与することができる。例としては、米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,536,809号;同第3,598,123号;および同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、および同第5,733,566号明細書に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されず、前記特許文献の各々は、参照により本明細書に援用されている。かかる剤形を使用して、例えば、所望の放出プロファイルを生じさせるためにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェアまたはこれらの組合せを様々な比率で使用して、1つ以上の活性成分を徐放または制御放出させることができる。本明細書に記載するものを含む通常の当業者に公知の適する制御放出製剤を、本明細書において提供する活性剤とともに使用するために、容易に選択することができる。1つの実施形態では、経口投与に適した単一単位剤形、例えば、制御放出に適応している錠剤、カプセル、ゲルキャップおよびカプレットを提供する。
非経口剤形を様々な経路によって患者に投与することができ、それらの経路としては、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内および動脈内経路が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、非経口剤形の投与は、汚染物質に対する患者の自然防御を迂回するので、これらの実施形態での非経口剤形は、無菌である、または患者への投与の前に滅菌され得る。非経口剤形の例としては、注射できる状態の溶液、注射用の医薬的に許容され得るビヒクルに溶解するまたは懸濁させることができる状態の乾燥製品、注射できる状態の懸濁液、およびエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において提供する局所および粘膜剤形としては、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルジョン、懸濁液、点眼剤もしくは他の眼科用製剤、または当業者に公知の他の形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott Williams & Wilkins(2005);およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia(1985))を参照されたい。口腔内の粘膜組織の処置に適する剤形を、マウスウォッシュとして、または経口ゲルとして調合することができる。
1つの実施形態では、本明細書において提供する活性成分を同時に、または同じ投与経路によって、患者に投与しない。もう1つの実施形態では、適量の活性成分の投与を簡単にすることができるキットを提供する。
特定の実施形態を以下の非限定的実施例によって例証する。
下記の実施例において、別段の指示がない限り、すべての温度を摂氏度で示し、すべての部および百分率は重量によるものである。試薬は、商業サプライヤー、例えば、Sigma−Aldrich(登録商標)Chemical Companyから購入することができ、別段の指示がない限り、さらに精製せずに使用することができる。当業者に公知の標準的な文献手順に従って試薬を調製することもできる。溶媒は、Sure−Seal(登録商標)ボトルでSigma−Aldrich(登録商標)から購入し、受け取ったままの状態で使用することができる。すべての溶媒は、別段の指示がない限り、当業者に公知の標準的な方法を用いて精製することができる。
2−フルオロベンゾ[b]チオフェン(304mg、2mmol)およびピリミジン(320mg、4mmol)をTFA(1.0mL)に溶解し、得られた混合物をマイクロ波反応器において120℃で10分間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を水に注入し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、その溶液を濃縮して、粗製表題化合物を得た。それをさらに精製せずに直接使用した。
水中の6−(2−フルオロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−1,6−ジヒドロピリミジンの溶液を、pHが9に達するまで、Na2CO3で処理した。その後、乾燥EtOAc中のBoc2Oの溶液(20mL)を滴下した。出発原料が、TLCによって示されるとおり完全に消費された後、その反応混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、ブライン(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
Et2O中の6−(2−フルオロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)ピリミジン−1(6H)−tert−ブチルの溶液を0℃で10分間、気体HClで処理した。沈殿した固体を真空濾過によって回収し、乾燥させて、所望の生成物を得た。
2,5−ジエチルチオフェン(280mg、2mmol)および1−メチルピリミジン−1−イウムヨージド(888mg、4mmol)をTFA(1.0mL)に溶解し、その混合物をマイクロ波反応器において120℃で10分間加熱した。室温で冷却した後、その反応混合物を水に注入し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物を分取HPLCによって精製して、表題化合物を得た。
Et2O中の上記生成物の溶液を0℃で10分間、気体HClで処理した。沈殿した固体を真空濾過によって回収し、乾燥させて、所望の生成物を得た。
2,5−ジフルオロベンゾ[b]チオフェン(340mg、2mmol)およびピリミジン(320mg、4mmol)をTFA(1.0mL)に溶解し、得られた混合物を超音波反応器に4時間、入れておいた。その後、その反応混合物を水に注入し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、その溶液を濃縮して、粗製表題化合物を得た。
AcOH(10mL)およびDCM(25mL)中のベンゾ[b]チオフェン(1.34g、10mmol)の溶液に、NBS(1.78g、10mmol)を少しずつ添加した。一晩、室温で撹拌した後、その反応混合物をNa2SO4および水で処理し、その後、EtOAcで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
100mL丸底フラスコに、窒素下、室温で、二酸化物(50mL)中の2−ブロモベンゾ[b]チオフェン(1.06g、5mmol)、フェニルボロン酸(1.22g、10mmol)、PPh3(265mg、1mmol)およびPd(OAc)2(224mg、1mmol)を投入した。30分間撹拌した後、Na2CO3(159mg、7.5mmol)およびH2O(10mL)を添加した。得られた混合物を3時間、還流させながら加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を水に注入し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
0℃でHOAc(50mL)中の2,5−ジメチルチオフェン(3.36g、30mmol)の溶液に、NCS(4.42g、33mmol)を一度に添加した。その反応混合物を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。その後、その混合物をNa2SO3および水で処理し、続いてEtOAcで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
CH2Cl2(200mL)中の5−メチルチオフェン−2−カルボアルデヒド(63g、0.5mol)の溶液に、室温でトリフェニルホスホラン(191.4g、0.55mol)を添加し、一晩撹拌した。濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
メタノール(2000mL)中の(E)−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)アクリル酸エチル(80g、408mmol)の溶液に、室温でNaOH(130g,3.25mol)および水(2000mL)を添加した。その混合物を50℃に加熱し、0.5時間撹拌した。出発原料が、TLCによって示されるとおり完全に消費された後、その反応混合物を濃縮した。その粗製生成物をさらに精製せずに直接使用した。
水(1000mL)に溶解された(E)−3−(5−メチルチオフェン−2−イル)アクリル酸(20g、119mmol)の溶液に、触媒量のPd/Cを添加した。3回、真空を適用し、その反応混合物に水素ガスを充填し直した。得られた混合物を大気H2下で撹拌した。還元が完了した後、その反応混合物を濾過し、濾過ケーク(filter cake)を水で洗浄した。濾液をpH2に酸性化し、EtOAcで抽出し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
DCE(200mL)中の3−(5−メチルチオフェン−2−イル)プロパン酸(20g、117mmol)の溶液にPPA(300g)を添加し、得られた混合物を一晩還流させた。濃縮後、その反応混合物を固体NaCO3で処理し、その後、水を添加した。30分間撹拌した後、その混合物をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
エチレングリコール(10mL)および水(2mL)中の2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−4−オン(5g、33mmol)の溶液に、KOH(7.4g、132mmol)およびヒドラジン水和物(50mL)を添加した。その後、その得られた混合物を48時間還流させた。室温に冷却した後、水で反応を失活させ、EtOAcで抽出した。その後、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
DCM(100mL)中の3,4−ジメチルチオフェン(2g、17.8mmol)の溶液に、NBS(3.2g、17.8mmol)を添加し、その混合物を一晩、室温で撹拌した。濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
N2下、−60℃でTHF(50mL)中の2−ブロモ−3,4−ジメチルチオフェン(1g、5.2mmol)の溶液にn−BuLi(2.1mL、5.2mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下した。−78℃で1時間撹拌した後、その反応混合物を放置して−20℃に温め、0.5時間撹拌した。その後、その反応混合物を−78℃に冷却し、CH3I(1.5g、10mmol)を添加した。その反応混合物を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。その混合物を水に注入し、エチルエーテル(3×100mL)で抽出し、併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
DCM(50mL)中の2,3−ジメチルチオフェン(2.24g、2mmol)の溶液にNBS(3.56g、2mmol)を添加し、その混合物を一晩撹拌した。濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
水(10mL)および1,4−ジオキサン(25mL)中の5−ブロモ−2,3−ジメチルチオフェン(1.9g、1mmol)の溶液に、Pd(OAc)2(22.4mg、0.1mmol)、トリフェニルホスフィン(118mg、0.45mmol)、フェニルボロン酸(244mg、2mmol)およびNa2CO3(318mg、3mmol)を添加した。その反応混合物を4時間還流させた。その後、その混合物を水に注入し、ジエチルエーテル(3×20mL)で抽出した。その後、併せた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
ジオキサン(10mL)および水(10mL)中の4−ブロモ−2−メチルチオフェン(3.6g、20.3mmol)、フェニルボロン酸(5.0g、40.7mmol)、Pd(OAc)2(456mg、2.03mmol)、PPh3(2.4g、9.1mmol)およびNa2CO3(6.5g、60.9mmol)の溶液をN2下で12時間還流させた。室温に冷却した後、その反応混合物をEtOAcで数回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
窒素雰囲気下、エーテル(20mL)中の4−ブロモ−2−メチルチオフェン(5g、28.25mmol)およびNi(dppf)Cl2(46mg、0.085mmol)の溶液にMeMgBr(4.2g、35.3mmol)をゆっくりと添加し、その反応混合物を24時間、還流させながら加熱した。室温に冷却した後、その反応物を水で希釈し、エーテル(50mL×3)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
0℃でCHCl3およびAcOH(1:1、60mL)中の2−エチルチオフェン(5g、44.6mmol)の溶液にNBS(8.7g、49.6mmol)を添加し、得られた混合物を3時間撹拌した。出発原料が、TLCによって示されるとおり完全に消費された後、反応を飽和炭酸ナトリウムで失活させ、CHCl3で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
窒素雰囲気下、−70℃で無水THF(50mL)中の2−ブロモ−5−エチルチオフェン(4g、21.05mmol)の溶液にLDA(42.1mmol)を滴下し、得られた混合物を2時間撹拌した。その後、MeOH(120mL)をその反応物に添加し、撹拌をさらに1時間継続した。その後、その温度を室温に温まらせ、反応混合物を飽和炭酸ナトリウムで失活させ、EtOAc(200mL×3)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
窒素雰囲気下、無水エーテル(20mL)中の4−ブロモ−2−エチルチオフェン(5g、28.25mmol)およびNi(dppf)Cl2(46mg、0.085mmol)の溶液にMeMgBr(4.2g、35.3mmol)をゆっくりと添加した。その後、その反応溶液を24時間、還流させながら加熱した。室温に冷却した後、その反応物を水で希釈し、エーテル(20mL×3)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
−78℃で無水THF(100mL)中のベンゾ[b]チオフェン(1.34g、10mmol)の溶液に、ブチルリチウム(4.4mL、11mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下した。−78℃で30分間撹拌した後、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI、6.3g、20mmol)を添加した。その反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。その混合物を室温に徐々に温め、2日間撹拌し、その後、水で失活させ、エーテル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
−78℃で無水THF(100mL)中のベンゾ[b]チオフェン(1.34g、10mmol)の溶液に、ブチルリチウム(4.4mL、11mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下した。−78℃で30分間撹拌した後、硫酸ジエチル(2.34g、15mmol)を滴下した。その後、その反応混合物を室温に温め、2日間撹拌した。その混合物を水で失活させ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得た。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
0℃でDMF(150mL)中の4−クロロベンゼンチオール(100mmol)およびK2CO3(13.8g、100mmol)の溶液に、2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(18.7g、110mmol)を添加した。そのベンゼンチオールが、TLCによって示されるとおり完全に消費された後、水(200mL)を添加し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
(4−クロロフェニル)(2,2−ジメトキシエチル)スルファン(95mmol)をクロロベンゼン(50mL)に溶解した。得られた混合物をクロロベンゼン(100mL)中の沸騰ポリリン酸(200g)に10分にわたって滴下した。その後、その混合物を氷水(500mL)に注入し、pH8までNa2CO3を添加した。その後、その混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、併せた有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
室温でAcOH(10mL)およびDCM(50mL)中の5−クロロベンゾ[b]チオフェン(30mmol)の溶液にNBS(30mmol)を一度に添加した。一晩撹拌した後、その反応混合物をNa2SO3および水で処理し、その後、EtOAcで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
窒素下、−78℃で乾燥THF(100mL)中の2−ブロモ−5−クロロベンゾ[b]チオフェン(25mmol)の溶液にブチルリチウム(10mL、ヘキサン中2.5M)を滴下した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した。その後、それを−20℃に温め、ヨードメタン(7.1g、50mmol)を添加した。−20℃で30分間撹拌した後、その反応混合物を水に注入し、エーテル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
5mLマイクロ波反応管の中にブロモエタン(2mL)およびピリミジン(320mg、4mmol)を添加し、得られた混合物をそのマイクロ波反応器の中で20分間、80℃で加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を濾過し、濾過ケークをエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製表題化合物を得た。
エーテル(30mL)中の2,5−ジクロロピリミジン(5mmol)およびNi(dppf)Cl2(0.25mmol)の溶液に、窒素雰囲気下でMeMgBr(6mmol、THF中1M)を滴下し、得られた混合物を一晩還流させた。室温に冷却した後、水(20mL)を添加し、その混合物をエーテル(3×35mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
エーテル(30mL)中の5−クロロピリミジン(5mmol)およびNi(dppf)Cl2(0.25mmol)の溶液に、窒素雰囲気下でMeMgBr(6mmol、THF中1M)を滴下し、得られた混合物を一晩還流させた。室温に冷却した後、水(20mL)を添加し、その混合物をエーテル(3×35mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
THF(30mL)中の5−クロロ−4−メチル−4,5−ジヒドロピリミジン(2g)の溶液に0℃でDDQ(1g)を滴下し、得られた混合物を6時間撹拌した。5−クロロ−4−メチル−4,5−ジヒドロピリミジンが、TLCによって示されるとおり完全に消費された後、水(30mL)を添加し、その混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
100mL丸底フラスコに窒素下、室温で、二酸化物(50mL)中の5−クロロピリミジン(5mmol)、フェニルボロン酸(1.22g、10mmol)、PPh3(265mg、1mmol)およびPd(OAc)2(224mg、1mmol)を投入した。30分間撹拌した後、Na2CO3(159mg、7.5mmol)およびH2O(10mL)を添加し、得られた混合物を3時間、還流させながら加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を水に注入し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
THF(30mL)中の5−クロロピリミジン(5mmol)およびMeONa(5.5mmol)の溶液を一晩、150℃で撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、水(20mL)をその残留物に添加した。得られた混合物をEtOAc(3×35mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
THF(30mL)5−クロロピリミジン−2−アミン(6mmol)の溶液にNaH(6.6mmol)を0℃で4回に分けて添加した。得られた混合物を1時間撹拌した。その後、MeI(6mmol)をその反応混合物に0℃で滴下し、さらに2時間撹拌した。LC−MSに基づいて5−クロロピリミジン−2−アミンが完全に消費された後、水(30mL)をその反応混合物に添加し、その混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および濃縮後、その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
27. チエノ[3,2−d]ピリミジン
統合失調症のPCP多動(ラットでの)およびプレパルス抑制(PPI;マウスでの)モデルを使用して、マウスにおいて化合物の抗精神病薬様活性を評価した。
1.方法
試験チャンバーは、2つの鋼フレーム(9.5×18インチ)を内側に取り付け、水平および垂直歩行活動をモニターするための二次元4×8格子梁がはめ込まれている、プレキシグラス方形チャンバー(24×45cm)(Hamilton Kinder、カリフォルニア州サンディエゴ)であった。そのチャンバーのオープンフィールドを中央ゾーンおよび周囲ゾーンに分割するように分析を構成した。移動距離は、ラットが移動したときの水平梁中断点から測定したのに対し、立ち上がり活動は、垂直梁中断点から測定した。
聴覚驚愕は、外部からの聴覚刺激に対する無条件反射反応である。驚愕のプレパルス抑制(PPI)は、驚愕刺激前に低強度の聴覚刺激を与えることによって生じる驚愕反応の低下を指す。ヒトでの研究からの結果と齧歯動物での研究の結果は類似しているため、PPIパラダイムは、統合失調症および抗精神病作用の研究に用いられる。PPIは、統合失調症で認められる感覚−運動ゲーティングの欠陥の評定のためのツールとして、および可能性のある抗精神病薬についてスクリーニングするために用いられている。PCPなどの様々な精神異常発現薬は、PPIを乱すことができる。マウスにおいて、クロザピンなどの抗精神病薬は、PCPによって誘導されたPPIの乱れを逆転させることができる。
−: PPIの変化なし
+: 1プレパルス強度でのPPIの有意な増加(P値<0.05)
++: 2プレパルス強度でのPPIの有意な増加(P値<0.05)
+++: 3プレパルス強度でのPPIの有意な増加(P値<0.05)
Claims (45)
- 式(I)の化合物:
Xは、SおよびOから選択され;
R1aおよびR1bの一方は、複素環もしくはヘテロアリール環であり;ならびにR1aおよびR1bの他方は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され;または
R1aは、複素環もしくはヘテロアリール環であり;およびR1bとR2とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環もしくはヘテロアリール環を形成し;ならびに
R2およびR3は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され;またはR2とR3とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環もしくはヘテロアリール環を形成する)
またはその医薬的に許容され得る塩。 - R1aおよびR1bの一方が、ジヒドロピリミジン、ジヒドロキナゾリン、およびピリミジン基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1aおよびR1bの一方が、1,6−ジヒドロピリミジン、1,4−ジヒドロピリミジン、およびピリミジンから選択される、請求項2に記載の化合物。
- R1aおよびR1bの一方が、ジヒドロピリミジン、およびピリミジン基から選択され、ならびにR1aおよびR1bの他方が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラルキルから選択され;または
R1aが、ジヒドロピリミジンおよびピリミジン基から選択され;ならびにR1bとR2とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環もしくはヘテロアリール環を形成する、
請求項2に記載の化合物。 - R7およびR8が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールから選択される、請求項6に記載の化合物。
- R7およびR8が、それらが結合している原子とが一緒に、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、請求項6に記載の化合物。
- R7およびR8が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールから選択される、請求項21に記載の化合物。
- R5が、水素またはアルキルであり;ならびにR6、R7およびR8が、各々独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびアリールから選択される、請求項22に記載の化合物。
- R7およびR8が、それらが結合している原子とが一緒に、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、請求項20に記載の化合物。
- R10が、水素またはアルキルであり;ならびにR11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19が、各々独立して、水素、ハロおよびアルキルから選択される、請求項27に記載の化合物。
- R5が、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり;ならびにR6、R8およびR9が、各々独立して、水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキルおよびアリールから選択される、請求項31に記載の化合物。
- XがSである、請求項1から請求項8、請求項10から請求項15、請求項17、請求項18、請求項20から請求項23、請求項26から請求項29、請求項31、請求項33および請求項35から請求項36のいずれか一項に記載の化合物。
- XがOである、請求項1から請求項8、請求項10から請求項15、請求項17、請求項18、請求項20から請求項23、請求項26から請求項29、請求項31、請求項33および請求項35から請求項36のいずれか一項に記載の化合物。
- R1aが、複素環またはヘテロアリール環であり;およびR1bとR2とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環またはヘテロアリール環を形成する、請求項1から請求項19または請求項38から請求項39のいずれか一項に記載の化合物。
- R2とR3とそれらが結合している原子とが一緒になって、シクロアルキル環、アリール環、複素環またはヘテロアリール環を形成する、請求項1から請求項40のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される、請求項1から請求項40のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から請求項42のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得る賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
- 治療または予防有効量の、請求項1から請求項42のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩を対象に投与することを含む、神経障害の処置方法。
- 前記障害が、統合失調症、統合失調症圏障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、スキゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、精神病、精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害、薬物誘発精神病、精神情動障害、攻撃性、せん妄、パーキンソン精神病、興奮性精神病、トゥレット症候群、器質性またはNOS精神病、発作、激越、外傷後ストレス障害、行動障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、ハンチントン病、認知症、気分障害、不安、情動障害、うつ病、大うつ病性障害、気分変調症、双極性障害、躁病、季節性情動障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、めまい、てんかん、疼痛、神経障害性疼痛、神経障害性疼痛に伴う感作、炎症性疼痛、線維筋痛症、片頭痛、認知機能障害、統合失調症に随伴する認知機能障害(CIAS)、運動障害、下肢静止不能症候群、多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、時差ボケ、医薬品の眠気を催す副作用、不眠症、物質乱用または依存症、嗜癖、摂食障害、性機能不全、高血圧、嘔吐、レッシュ・ナイハン病、ウィルソン病、自閉症、ハンチントン舞踏病、および月経前ジスホリア(premenstrual dysphoria)である、請求項44に記載の方法。
- 前記障害が、精神病または統合失調症である、請求項44または請求項45に記載の方法。
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