JP2002512233A - 薬剤としてのジヒドロピリミジン類の使用及び新規な物質 - Google Patents

薬剤としてのジヒドロピリミジン類の使用及び新規な物質

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JP2002512233A JP2000544651A JP2000544651A JP2002512233A JP 2002512233 A JP2002512233 A JP 2002512233A JP 2000544651 A JP2000544651 A JP 2000544651A JP 2000544651 A JP2000544651 A JP 2000544651A JP 2002512233 A JP2002512233 A JP 2002512233A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式（Ｉ）のジヒドロピリミジンならびにＢ型肝炎の処置及び予防のための薬剤としてのその使用に関する。本発明は、本発明のジヒドロピリミジンを含有する薬剤の調製法にも関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は薬剤としてのジヒドロピリミジン類の使用、新規な物質、その製造法
に関し、特定的にはＢ型肝炎の処置及び予防のための薬剤としてのジヒドロピリ
ジン類の使用に関する。
【０００２】 刊行物ＥＰ １０３ ７９６ Ａ２はすでに循環に影響する効果を有するジヒ
ドロピリミジン類を開示している。
【０００３】 驚くべきことに、今回、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化３８】
【０００５】 のジヒドロピリミジン又はそのメソメリー形態（ｍｅｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ
）（Ｉａ）
【０００６】
【化３９】
【０００７】 ［式中、 Ｒ1はフェニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、炭素数が３〜６
のシクロアルキルであるか、又は式
【０００８】
【化４０】
【０００９】 の基であり、 ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、それ自身が炭素数が
６〜１０のアリールもしくはハロゲンにより置換されていることができる（Ｃ1
−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ6）
−アルキルより成る群から選ばれる置換基により同一にもしくは異なって一−も
しくは多置換されていることができ、 ならびに／あるいは上記の環系は場合により式−Ｓ−Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯ−Ｎ
Ｒ9Ｒ10、ＳＯ2−ＣＦ3及び−Ａ−ＣＨ2−Ｒ11の基により置換されていることが
でき、 ここで Ｒ6は場合によりハロゲンで置換されていることができるフェニルであり、 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は同一もしくは異なり、水素、フェニル、ヒドロキシ
−置換フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アシル又は（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キルであり、、それ自身はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル
、フェニルもしくはヒドロキシ−置換フェニルにより置換されていることができ
、 Ａは基Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり、 Ｒ11は場合によりハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシより成る群から選ばれる置換基により同一
にもしくは異なって一−もしくは多置換されていることができるフェニルであり
、 Ｒ2は式−ＸＲ12又は−ＮＲ13Ｒ14の基であり、 ここで Ｘは結合又は酸素であり、 Ｒ12は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル又
は直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和（Ｃ1−Ｃ8）−炭化水素
基であり、それは場合によりＯ、ＣＯ、ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
、−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2、Ｓ及びＳＯ2より成る群からの１つもし
くは２つの同一もしくは異なる複素鎖メンバーを含有することができ、且つ場合
によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、炭素数が６〜１０のアリール
もしくは炭素数が６〜１０のアラルキル、ヘテロアリール又は式−ＮＲ15Ｒ16の
基により置換されていることができ、 ここで Ｒ15及びＲ16は同一もしくは異なり、水素、ベンジル又は（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキルであり、 Ｒ13及びＲ14は同一もしくは異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は炭素
数が３〜６のシクロアルキルであり、 Ｒ3は水素、アミノであるか、又は 式
【００１０】
【化４１】
【００１１】 の基であるか、あるいは ホルミル、シアノ、ヒドロキシ−置換（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ、トリフルオ
ロメチル又はピリジルであるか、あるいは 炭素数が最高で８の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和炭化水
素基であり、それは場合により炭素数が６〜１０のアリールオキシ、アジド、ハ
ロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、それ自身がアジドもしくはアミ
ノにより置換されていることができる（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、５
−〜７−員複素環式環、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルコ
キシにより同一にもしくは異なって、一−もしくは多置換されていることができ
、 ならびに／あるいは、それ自身が（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルにより最
高で３回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されており、 ならびに／あるいは式−ＯＳＯ2−ＣＨ3又は（ＣＯ）a−ＮＲ17Ｒ18の基により
置換されていることができ、 ここで ａは０もしくは１の数であり、 Ｒ17及びＲ18は同一もしくは異なり、水素又はアリール、炭素数が６〜１０の
アラルキルであるか、 あるいは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、それは場合により（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより
置換されていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒド
ロキシル、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）−アル
コキシにより同一にもしくは異なって一−もしくは多置換されていることができ
るか あるいは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは場合により式ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3又はＮＨ
−ＣＯ−ＣＦ3の基により置換されていることができるか、 あるいは Ｒ17及びＲ18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニル又はピロリ
ジニル環を形成するか、 あるいは Ｒ3は場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルであるか、 あるいは Ｒ2及びＲ3は一緒になって式
【００１２】
【化４２】
【００１３】 の基を形成し、 Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル、ベンゾイル
であるか、あるいは炭素数が２〜６のアシルであり、 Ｒ4は水素、メチル、ベンゾイルであるか、又は（Ｃ2−Ｃ6）−アシルであり、
Ｒ5はピリジル、ピリミジル又はピラジニルである］ ならびにその塩が、驚くべきことにＢ型肝炎（ＨＢＶ）に対する抗ウィルス作用
を有し、従ってウィルス−誘導疾患、特に急性的に及び慢性的に持続性の（ａｃ
ｕｔｅｌｙ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ）ＨＢＶ
ウィルス感染の予防及び抑制に適していることが見いだされた。
【００１４】 本発明の目的の場合、炭素数が３〜６のシクロアルキルはシクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロブチル又はシクロヘキシルである。以下を好適に挙げるこ
とができる：シクロペンチル又はシクロヘキシル。
【００１５】 アリールは一般に炭素数が６〜１０の芳香族基である。好ましいアリール基は
フェニル及びナフチルである。
【００１６】 本発明の目的の場合、（Ｃ1−Ｃ6）−アシルは炭素数が１〜６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アシル基である。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル基
が好ましい。特に好ましいアシル基はアセチル及びプロピオニルである。
【００１７】 本発明の目的の場合、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは炭素数が１〜６の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキル基である。示すことができる例は：メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルである
。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基が好ましい。
【００１８】 本発明の目的の場合、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルは炭素数が２〜６の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルケニル基である。示すことができる例は：エテニル、プロペ
ニル、イソプロペニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル及びｎ−ヘキセニ
ルである。炭素数が３〜５の直鎖状もしくは分枝鎖状低級アルケニル基が好まし
い。
【００１９】 本発明の目的の場合、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシは炭素数が１〜６の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルコキシ基である。示すことができる例は：メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びｎ
−ヘキソキシである。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基が
好ましい。
【００２０】 本発明の目的の場合、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルは炭素数が１〜６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニル基である。示すことができる例
は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニ
ル及びｎ−ヘキソキシカルボニルである。炭素数が１〜４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルコキシカルボニル基が好ましい。
【００２１】 Ｒ1がフェニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、シクロペンチ
ル又はシクロヘキシルであるか、 又は式
【００２２】
【化４３】
【００２３】 の基であり、 ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ＳＯ 2 −ＣＦ3、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、カルボキシ
ル、メトキシカルボニル又は式−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＯ−
ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6Ｈ5、
−ＣＯ−ＮＨ−（ｐＯＨ）−Ｃ6Ｈ4、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5又は−Ｓ−ｐＣｌ−
Ｃ6Ｈ4の基より成る群から選ばれる置換基により同一にもしくは異なって一−も
しくは二置換されていることができ、 Ｒ2が式−ＸＲ12又は−ＮＲ13Ｒ14の基であり、 ここで Ｘは結合又は酸素原子であり、 Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニ
ル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、それらは場合によりピリジル、シアノ、
フェノキシ、ベンジルにより、あるいは式−ＮＲ15Ｒ16の基により置換されてい
ることができ、 ここで Ｒ15及びＲ16は同一もしくは異なり、水素、ベンジル又は（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルキルであり、 Ｒ13及びＲ14は同一もしくは異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はシク
ロプロピルであり、 Ｒ3が水素、アミノ又は式
【００２４】
【化４４】
【００２５】 の基であるか、 あるいは ホルミル、シアノ、ヒドロキシ−置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、シクロプロピル又はビリジルであるか、あるいは （Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、それは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−ア
ルコキシカルボニル、ヒドロキシルにより、あるいはそれ自身が（Ｃ1−Ｃ4）−
アルコキシカルボニルにより最高で３回置換されていることができるトリアゾリ
ルにより置換されていることができ、 ならびに／あるいはアルキルは場合により式−ＯＳＯ2−ＣＨ3又は（ＣＯ）a−
ＮＲ17Ｒ18の基により置換されていることができ、 ここで ａは０又は１の数であり、 Ｒ17及びＲ18は同一もしくは異なり、水素、フェニル又はベンジルであるか、
あるいは Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり、それは場合により（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカル
ボニル、アミノ、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されてい
ることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カ
ルボキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシにより
同一にもしくは異なって一−もしくは多置換されていることができ、 ならびに／あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルは場合により式−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ
Ｈ3又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3の基により置換されていることができるか、 あるいは Ｒ17及びＲ18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニルもしくはピ
ロリジニル環を形成するか、 あるいは Ｒ3が場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルであるか、 あるいは Ｒ2及びＲ3が一緒になって式
【００２６】
【化４５】
【００２７】 の基を形成し、 Ｒ4が水素、メチル、ビニル又はアセチルであり、 Ｒ5がピリジル、ピリミジル又はピラジニルである 一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及びその塩を、Ｂ型肝炎の抑制及び予防にお
いて使用するのが好ましい。
【００２８】 Ｒ1がフェニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルであるか、又は 式
【００２９】
【化４６】
【００３０】 の基であり、 ここで、上記の環系は場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、
トリフルオロメチル、ニトロ、ＳＯ2−ＣＦ3、メチル、シアノ、トリフルオロメ
トキシ、カルボキシル、メトキシカルボニル又は式−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（
ＣＨ3）3、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ−ＮＨ−（ｐＯＨ）−Ｃ6Ｈ4、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5
又は−Ｓ−ｐＣｌ−Ｃ6Ｈ4の基より成る群から選ばれる置換基により同一にもし
くは異なって、最高で２回置換されていることができ、 Ｒ2が式−ＸＲ12又は−ＮＲ13Ｒ14の基であり、 ここで Ｘは結合又は酸素原子であり、 Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ3）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニ
ル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、それらは場合によりピリジル、シアノ、
フェノキシ、ベンジルにより、又は式−ＮＲ15Ｒ16の基により置換されているこ
とができ、 ここで Ｒ15及びＲ16は同一もしくは異なり、水素又はメチルであり、 Ｒ13及びＲ14は同一もしくは異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル又はシク
ロプロピルであり、 Ｒ3が水素、アミノであるか、又は式
【００３１】
【化４７】
【００３２】 の基であるか、 あるいは ホルミル、シアノ、ヒドロキシ−置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、シクロプロピル又はピリジルであるか、あるいは （Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、それは場合によりフッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ3）
−アルコキシカルボニル、ヒドロキシルにより、又はそれ自身が（Ｃ1−Ｃ3）−
アルコキシカルボニルにより最高で３回置換されていることができるトリアゾリ
ルにより置換されていることができ、 ならびに／あるいはアルキルは場合により式−ＯＳＯ2−ＣＨ3又は（ＣＯ）a−
ＮＲ17Ｒ18の基により置換されていることができ、 ここで ａは０又は１の数であり、 Ｒ17及びＲ18は同一もしくは異なり、水素、フェニル又はベンジルであるか、
あるいは （Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、それは場合により（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ
カルボニル、アミノ、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換され
ていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル
、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシに
より同一にもしくは異なって一−もしくは二置換されていることができ、 ならびに／あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルは場合により式−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ
Ｈ3又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3の基により置換されていることができるか、 あるいは Ｒ17及びＲ18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニルもしくはピ
ロリジニル環を形成するか、 あるいは Ｒ3が場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルであるか、 あるいは Ｒ2及びＲ3が一緒になって式
【００３３】
【化４８】
【００３４】 の基を形成し、 Ｒ4が水素、メチル、ビニル又はアセチルであり、 Ｒ5がピリジル、ピリミジル又はピラジニルである 一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物ならびにその塩をＢ型肝炎の抑制及び予防に
使用するのが特に好ましい。
【００３５】 Ｒ1がフェニル又はトリアゾリルであり、それらは場合によりフッ素、塩素、
臭素又はヨウ素により同一に、もしくは異なって、最高で２回置換されているこ
とができ、 Ｒ2が炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルであり
、 Ｒ3がメチル、エチル又はシクロプロピルであるか、 あるいは Ｒ2及びＲ3が一緒になって式
【００３６】
【化４９】
【００３７】 の基を形成し、 Ｒ4が水素、ビニル又はアセチルであり、 Ｒ5がビリジルである 一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の新規な化合物をＢ型肝炎の予防及び抑制に使用する
のが特別に好ましい。
【００３８】 本発明は、表Ａに挙げる新規な物質にも関する：
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】
【表３】
【００４２】
【表４】
【００４３】
【表５】
【００４４】
【表６】
【００４５】
【表７】
【００４６】
【表８】
【００４７】
【表９】
【００４８】
【表１０】
【００４９】
【表１１】
【００５０】
【表１２】
【００５１】
【表１３】
【００５２】
【表１４】
【００５３】
【表１５】
【００５４】
【表１６】
【００５５】
【表１７】
【００５６】
【表１８】
【００５７】
【表１９】
【００５８】
【表２０】
【００５９】 表Ｂに挙げる新規な化合物を使用するのが好ましい。
【００６０】
【表２１】
【００６１】
【表２２】
【００６２】
【表２３】
【００６３】
【表２４】
【００６４】
【表２５】
【００６５】
【表２６】
【００６６】 新規な化合物は、像と鏡像として挙動する（エナンチオマー）、又は像と鏡像
として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体として存在し得る。本発明は
エナンチオマー又はジアステレオマーあるいはそれらの対応する混合物の両方に
関する。ラセミ体を、ジアステレオマーのように、既知の方法によって立体異性
体的に均一な成分に同様に分離することができる。
【００６７】 新規な物質は塩の形態にあることもできる。本発明の目的の場合、生理学的に
許容され得る塩が好ましい。
【００６８】 生理学的に許容され得る塩は、無機もしくは有機酸との新規な化合物の塩であ
ることができる。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸との塩
あるいは有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、マレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又はメタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジ
スルホン酸との塩が好ましい。
【００６９】 生理学的に許容され得る塩は同様に、新規な化合物の金属もしくはアンモニウ
ム塩であることができる。例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカル
シウム塩ならびにアンモニアから、又は有機アミン、例えばエチルアミン、ジ−
もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミ
ン又は２−フェニルエチルアミンから誘導されるアンモニウム塩が特に好ましい
。
【００７０】 一般式（Ｉ）の新規な化合物及び新規な化合物（表Ａ）は、 ［Ａ］一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、 Ｒ1は上記で定義した通りである］ のアルデヒドを式（ＩＩＩ）
【００７１】
【化５０】
【００７２】 ［式中、 Ｒ5は上記で定義した通りである］ のアミジン及び一般式（ＩＶ） Ｒ3−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒ2 （ＩＶ） ［式中、 Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである］ の化合物と、場合により不活性有機溶媒の存在下に、塩基もしくは酸を添加して
、又は添加せずに反応させるか、 あるいは ［Ｂ］一般式（Ｖ）
【００７３】
【化５１】
【００７４】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである］ の化合物を一般式（ＩＩＩ）
【００７５】
【化５２】
【００７６】 ［式中、 Ｒ5は上記で定義した通りである］ のアミジン又はその塩酸塩と、場合により不活性有機溶媒の存在下に、２０℃〜
１５０℃の温度で、塩基もしくは酸を添加して又は添加せずに反応させるか、 あるいは ［Ｃ］一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、 Ｒ1は上記で定義した通りである］ のアルデヒドを一般式（ＶＩ）
【００７７】
【化５３】
【００７８】 ［式中、 Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである］ の化合物及び上記の通りの一般式（ＩＩＩ）のアミジンと反応させるか。 あるいは ［Ｄ］一般式（ＩＩ）のアルデヒドを一般式（ＩＶ）の化合物及び一般式（ＶＩ
Ｉ）
【００７９】
【化５４】
【００８０】 ［式中、 Ｒ5は上記で定義した通りであり、 Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである］ のイミノエーテルと、アンモニウム塩の存在下で反応させる ことにより製造され得る。
【００８１】 好ましい新規な方法［Ａ］を例えば以下の式により示すことができる：
【００８２】
【化５５】
【００８３】 すべての変法Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの場合に、適した溶媒はすべての不活性有機溶
媒である。これらには好ましくはアルコール類、例えばエタノール、メタノール
、イソプロパノール、エーテル類、例えばジオキサン、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、グリコールモノメチルエーテル、グリコールジメチルエーテル
あるいは酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
、ピリジン及びヘキサメチルリン酸トリアミドが含まれる。
【００８４】 反応温度は比較的大きい範囲内で変わることができる。通常の温度は２０〜１
５０℃であるが、好ましくは特定の溶媒の沸騰温度で行われる。
【００８５】 大気圧で、又は高められた圧力において反応を行うことができる。用いられる
圧力は一般に大気圧である。
【００８６】 塩基もしくは酸を添加して、又は添加せずに反応を行うことができるが、本発
明の目的の場合、反応は比較的弱い酸、例えば酢酸又はギ酸の存在下で好適に行
われることが示された。
【００８７】 出発材料として用いられる一般式（ＩＩ）のアルデヒドは既知であるか、又は
文献から既知の方法により製造され得る［Ｔ．Ｄ．Ｈａｒｒｉｓ ａｎｄ Ｇ．
Ｐ．Ｒｏｔｈ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４，１４６（１９７９）、ドイツ公開
明細書（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔ） ２
１６５ ２６０，１９７２年７月、ドイツ公開明細書 ２ ４０１ ６６５，１
９７４年７月、Ｍｉｊａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．５９，（
１９６３），１３ ９２９ ｃ、Ｅ．Ａｄｌｅｒ ａｎｄ Ｈ．−Ｄ．Ｂｅｃｋ
ｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１５，８４９（１９６１）、Ｅ．Ｐ．Ｐａｐａｄ
ｏｐｏｕｌｏｓ，Ｍ．Ｍａｒｄｉｎ ａｎｄ Ｃｈ．Ｉｓｓｉｄｏｒｉｄｉｓ，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７８，２５４３（１９５６）を参照されたい］
。
【００８８】 出発材料として用いられる式（Ｖ）のイリデン−β−ケトエステルは文献で既
知の方法により製造され得る［Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，“Ｔｈｅ Ｋｎｏｅｖｅｎａｇ
ｅｌ Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ”，ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ
ｓ，Ｖｏｌ．ＸＶ，２０４及びそれ以下（１９６７）を参照されたい］。
【００８９】 出発材料として用いられる式（ＶＩ）のエナミノカルボン酸エステル及び一般
式（ＶＩＩ）のイミノエーテルは既知であり、文献で既知の方法により製造され
得る［Ｓ．Ａ．Ｇｌｉｃｋｍａｎ ａｎｄ Ａ．Ｃ．Ｃｏｐｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．６７，１０１７（１９４５）を参照されたい］。
【００９０】 出発材料として用いられる一般式（ＩＶ）のβ−ケトカルボン酸エステルは既
知であるか、又は文献で既知の方法により製造され得る［例えばＤ．Ｂｏｒｒｍ
ａｎｎ，“Ｕｍｓｅｔｚｕｎｇ ｖｏｎ Ｄｉｋｅｔｅｎ ｍｉｔ Ａｌｋｏｈ
ｏｌｅｎ，Ｐｈｅｎｏｌｅｎ ｕｎｄ Ｍｅｒｃａｐｔａｎｅｎ”［Ｒｅａｃｔ
ｉｏｎ ｏｆ ｄｉｋｅｔｅｎｅ ｗｉｔｈ ａｌｃｏｈｏｌｓ，ｐｈｅｎｏｌ
ｓ ａｎｄ ｍｅｒｃａｐｔａｎｓ］，ｉｎ Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔ
ｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．ＶＩＩ
／４，２３０及びそれ以下（１９６８）；Ｙ．Ｏｉｋａｗａ，Ｋ．Ｓｕｇａｎｏ
ａｎｄ Ｏ．Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２０８７（
１９７８）］。
【００９１】 一般式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ） Ｒ5−ＣＮ （ＶＩＩＩ） ［式中、 Ｒ5は上記で定義した通りである］ の化合物を通常通りにイミノエーテルを介し、最後にメタノール中で塩化アンモ
ニウムと反応させることにより製造され得る［これに関し、Ｗ．Ｋ．Ｆｉｆｅ，
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２２，９３−９６（１９８４）；Ｔ．Ｓａｋａｍｏ
ｔｏ，Ｓ．Ｋａｎｅｄａ，Ｓ．Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｈ．Ｙａｍａｎａｋａ，Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３，５７１（１９８６）を、類似において参
照されたい］。
【００９２】 すべてのプロセス段階は大気圧において、且つ０℃〜１３０℃、好ましくは２
０℃〜１００℃の温度範囲内で行われる。
【００９３】 一般式（ＶＩＩＩ）の化合物はそれ自体既知である。
【００９４】 新規な化合物の抗ウィルス作用は、Ｓｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．（Ｍ．Ａ．Ｓｅ
ｌｌｓ，Ｍ．−Ｌ．Ｃｈｅｎ，ａｎｄ Ｇ．Ａｃｓ（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８４，１００５−１００９）及びＫｏｒｂａ ｅｔ
ａｌ．（Ｂ．Ｅ．Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｊ．Ｌ．Ｇｅｒｉｎ（１９９２）Ａｎｔ
ｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９，５５−７０）により記載されている方
法に従って決定された。
【００９５】 ９６−ウェルミクロタイタープレート（ｍｉｃｒｏｔｉｔｒｅ ｐｌａｔｅｓ
）において抗ウィルス試験を行った。プレートの第１の垂直の列は生育培地及び
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞のみを含有した。これはウィルス標準として働いた。
試験化合物の倍液（５０ｍＭ）を最初にＤＭＳＯ中に溶解し、ＨｅｐＧ２．２．
１５生育培地中でさらなる希釈液を調製した。通常は、新規な化合物をそれぞれ
ミクロタイタープレートの第２の垂直の試験列中に１００μＭ（第１試験濃度）
の試験濃度においてピペットで入れ、次いで生育培地プラス２％の胎児ウシ血清
中で（容積２５μｌ）、２倍づつの段階で２10倍に希釈した。 次いでミクロタイタープレートの各ウェルに生育培地プラス２％の胎児ウシ血清
中のＨｅｐＧ２．２．１５細胞懸濁液の２２５μｌ（５ｘ１０4細胞／ｍｌ）を
含有させた。 試験バッチを３７℃、５％ＣＯ2で４日間インキュベーションした。 次いで上澄み液を吸引により除去して捨て、ウェルに２２５μｌの新しく調製さ
れた生育培地を加えた。新規な化合物をそれぞれ１０倍の濃度の溶液として２５
μｌの容積で再び加えた。混合物をさらに４日間インキュベーションした。 抗ウィルス効果を決定するために上澄み液を収穫する前に、ＨｅｐＧ２．２．１
５細胞を光学顕微鏡を用いて、又は生化学的検出法（例えばＡｌａｍａｒブルー
染色又はＴｒｙｐａｎブルー染色）を用いて細胞毒性変化に関して調べた。次い
で上澄み液を収穫し、真空を用いてナイロン膜で覆われた９６−ウェル点染チャ
ンバー（ｄｏｔ ｂｌｏｔ ｃｈａｍｂｅｒ）上に吸収させた（製造者の指示に
従って）。細胞毒性の決定 ＨｅｐＧ２．２．１５細胞における物質−誘導細胞毒性もしくは静細胞性変化
を、例えば光学顕微鏡を用いて細胞の形態における変化として決定した。未処理
細胞と比較したＨｅｐＧ２．２．１５細胞におけるそのような物質−誘導変化は
、例えば細胞溶解、空胞化又は改変された細胞形態として見られ得る。５０％毒
性（Ｔｏｘ．−５０）は、細胞の５０％が対応する細胞標準と同等の形態を有す
ることを意味する。 いくつかの新規な化合物の適合性を、例えばＨｅＬａ細胞、一次末梢ヒト血球（
ｐｒｉｍａｒｙ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｈｕｍａｎ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ
）又は形質転換された細胞系、例えばＨ−９細胞のような他の宿主細胞に関して
さらに調べた。 ＞１０μＭの新規な化合物の濃度において、細胞毒性変化は見られなかった。抗ウィルス作用の決定 点染装置（上記を参照されたい）のナイロン膜に上澄み液を移した後、Ｈｅｐ
Ｇ２．２．１５細胞の上澄み液を変性させ（１．５Ｍ ＮａＣｌ／０．５Ｎ Ｎ
ａＯＨ）、中和し（３Ｍ ＮａＣｌ／０．５Ｍ トリスＨＣｌ、ｐＨ７．５）、
洗浄した（２ｘＳＳＣ）。次いでフィルターを１２０℃で２〜４時間インキュベ
ーションすることにより、ＤＮＡを膜上に焼き付けた（ｂａｋｅｄ）。ＤＮＡのハイブリッド形成 ナイロンフィルター上の処理されたＨｅｐＧ２．２．１５細胞からのウィルス
ＤＮＡの検出は通常、非−放射性、ジゴキシゲニン−標識Ｂ型肝炎−特異的ＤＮ
Ａプローブを用いて行われ、それはそれぞれ製造者の指示に従ってジゴキシゲニ
ンで標識され、精製され、ハイブリッド形成に用いられた。 ５ｘＳＳＣ、１ｘ遮断薬（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）、０．１％ Ｎ
−ラウロイルサルコシン、０．０２％ ＳＤＳ及び１００μｇのニシン精子ＤＮ
Ａ中で予備ハイブリッド形成及びハイブリッド形成を行った。６０℃で３０分間
予備ハイブリッド形成を行い、特異的ハイブリッド形成は２０〜４０ｎｇ／ｍｌ
のジゴキシゲニン化、変性ＨＢＶ−特異的ＤＮＡを用いて行った（１４時間、６
０℃）。次いでフィルターを洗浄した。ジゴキシゲニン抗体によるＨＢＶ ＤＮＡの検出 ジゴキシゲニン−標識ＤＮＡの免疫学的検出は、製造者の指示に従って行われ
た。 フィルターを洗浄し、遮断薬中で予備ハイブリッド形成させた（製造者の指示に
従って）。次いでアルカリ性ホスファターゼにカップリングしている抗−ＤＩＧ
抗体を用いて３０分間ハイブリッド形成を行った。洗浄段階の後、アルカリ性ホ
スファターゼの基質であるＣＳＰＤを加え、フィルターと一緒に５分間インキュ
ベーションし、次いでプラスチックフィルム内に包み、３７℃でさらに１５分間
インキュベーションした。Ｂ型肝炎−特異的ＤＮＡシグナルの化学発光を、Ｘ−
線フィルムにフィルターを露出することにより視覚化した（インキュベーション
はシグナル強度に依存する：１０分〜２時間）。 半−最大阻止濃度（ＩＣ−５０、阻止濃度５０％）を、Ｂ型肝炎−特異的バンド
が新規な化合物により未処理試料と比較して５０％減少する濃度として決定した
。
【００９６】 新規な化合物でＢ型肝炎ウィルス−生産性ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を処理す
ると、驚くべきことに、細胞からビリオンの形態で細胞培養上澄み液中に排出さ
れる、細胞培養上澄み液中のウィルスＤＮＡの減少を生じた。
【００９７】 新規な化合物はウィルスに対して新規な、予期され得ぬ、且つ有用な効果を示
す。それはＢ型肝炎（ＨＢＶ）に対して驚くべき抗ウィルス作用を有し、かくし
てウィルス−誘導疾患の、特に急性及び慢性持続性ＨＢＶウィルス感染の処置に
適している。ＨＢＶによって生ずる慢性ウィルス疾患は種々の重度の症候群に導
き得る；既知の通り、慢性Ｂ型肝炎ウィルス感染は多くの場合に肝硬変及び／又
は肝細胞癌を生ずる。
【００９８】 本発明に従って有用であり得る化合物に関する指示分野の例は： 感染性肝炎に導き得る急性及び慢性ウィルス感染、例えばＢ型肝炎ウィルスによ
る感染の処置である。慢性Ｂ型肝炎感染の処置及び急性Ｂ型肝炎ウィルス感染の
処置は特に好ましい。
【００９９】 本発明は無毒性、不活性で製薬学的に適した担体の他に１種もしくはそれより
多い式（Ｉ）、（Ｉａ）及び表Ａの化合物を含むか、あるいは１種もしくはそれ
より多い式（Ｉ）、（Ｉａ）及び表Ａの活性成分から成る製薬学的調剤、ならび
にこれらの調剤の調製法も包含する。
【０１００】 式（Ｉ）、（Ｉａ）及び表Ａの活性成分は、好ましくは合計混合物の約０．１
〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で上記の製薬学的調
剤中に存在しなければならない。
【０１０１】 上記の製薬学的調剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び表Ａの化合物と別に、さらに
別の製薬学的活性成分も含むことができる。
【０１０２】 上記の製薬学的調剤は既知の方法による通常のやり方で、例えば単数もしくは
複数の活性成分を単数もしくは複数の担体と混合することにより調製される。
【０１０３】 人間の医学及び又、獣医学の両方において、所望の結果を達成するために、単
数もしくは複数の新規な活性成分を２４時間当たりに体重の１ｋｇにつき約０．
５〜約５００、好ましくは１〜１００ｍｇの合計量で、場合により２回もしくは
それより多い投薬の形態で投与するのが一般に有利であることがわかった。１回
の投薬量は、好ましくは体重の１ｋｇ当たりに約１〜約８０、特に１〜３０ｍｇ
の量で単数もしくは複数の活性成分を含有する。しかしながら、処置されるべき
患者の性質及び体重、疾患の性質及び重度、調剤及び薬剤の適用の性質ならびに
又、投与が行われる期間もしくは間隔に依存して、上記の投薬量から変動させる
ことが必要であり得る。
【０１０４】
【実施例】製造実施例 実施例１ ４−（２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−６−メチル−１，
４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【０１０５】
【化５６】
【０１０６】 ６５０ｍｇのアセト酢酸エチル、７９０ｍｇ（５ミリモル）の２−アミジノピ
リジニウム塩酸塩（供給者として例えばＡｖｏｃａｄｏ）及び４３．０６ｍｇの
酢酸ナトリウムを１５ｍｌのイソプロパノール中の７００ｍｇ（５ミリモル）の
２−クロロベンズアルデヒドに連続的に加え、混合物を６時間煮沸する。次いで
混合物を冷却し、蒸発させ、４０ｍｌの０．５Ｎ ＨＣｌ及び酢酸エチル中に溶
解し、分離し、有機相を１０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで抽出し、合わせた水相をエー
テルで洗浄する。希アンモニア水を用いて水相を塩基性とし、酢酸エチルで抽出
する；抽出された物質をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、蒸発させる。それを少量のア
セトニトリル中に溶解し、結晶化させる。それを吸引濾過し、アセトニトリルで
洗浄し、減圧下に、６０℃において乾燥する。 ＴＬＣ：純粋（トルエン／酢酸エチル＝４：１） 収量：７５０ｍｇ（４２％） 融点：１３７〜１３８℃ 実施例１の指示に従い、表１に挙げる化合物を製造する：
【０１０７】
【表２７】
【０１０８】
【表２８】
【０１０９】
【表２９】
【０１１０】
【表３０】
【０１１１】
【表３１】
【０１１２】
【表３２】
【０１１３】
【表３３】
【０１１４】
【表３４】
【０１１５】
【表３５】
【０１１６】
【表３６】
【０１１７】
【表３７】
【０１１８】
【表３８】
【０１１９】
【表３９】
【０１２０】
【表４０】
【０１２１】
【表４１】
【０１２２】
【表４２】
【０１２３】
【表４３】
【０１２４】
【表４４】
【０１２５】
【表４５】
【０１２６】
【表４６】
【０１２７】
【表４７】
【０１２８】
【表４８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 409/14 Ｃ０７Ｄ 409/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 Ｂａｙｅｒｗｒｋ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅ ｎ，ＢＲＤ (72)発明者 グレフ，エルビン ドイツ・デー−42553フエルベルト・コン ラート−アデナウアー−シユトラーセ35 (72)発明者 ロツトマン，シユテフアン ドイツ・デー−42115ブツペルタール・カ テルンベルガーシユトラーセ169ツエー Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB06 CC29 CC42 CC62 CC92 DD12 DD14 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 BC84 GA04 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA75 ZB33

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 のジヒドロピリミジン又はそのメソメリー形態（Ｉａ） 【化２】 ［式中、 Ｒ1はフェニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、炭素数が３〜６
    のシクロアルキルであるか、又は式 【化３】 の基であり、 ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シア
    ノ、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキシル、それ自身が炭素数が
    ６〜１０のアリールもしくはハロゲンにより置換されていることができる（Ｃ1
    −Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル及び（Ｃ1−Ｃ6）
    −アルキルより成る群から選ばれる置換基により同一にもしくは異なって一−も
    しくは多置換されていることができ、 ならびに／あるいは上記の環系は場合により式−Ｓ−Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯ−Ｎ
    Ｒ9Ｒ10、ＳＯ2−ＣＦ3及び−Ａ−ＣＨ2−Ｒ11の基により置換されていることが
    でき、 ここで Ｒ6は場合によりハロゲンで置換されていることができるフェニルであり、 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は同一もしくは異なり、水素、フェニル、ヒドロキシ
    −置換フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アシル又は（Ｃ1−Ｃ6）−アル
    キルであり、それ自身はヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、
    フェニルもしくはヒドロキシ−置換フェニルにより置換されていることができ、 Ａは基Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり、 Ｒ11は場合によりハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−ア
    ルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシより成る群から選ばれる置換基により同一
    にもしくは異なって一−もしくは多置換されていることができるフェニルであり
    、 Ｒ2は式−ＸＲ12又は−ＮＲ13Ｒ14の基であり、 ここで Ｘは結合又は酸素であり、 Ｒ12は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル又
    は直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和（Ｃ1−Ｃ8）−炭化水素
    基であり、それは場合によりＯ、ＣＯ、ＮＨ、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
    、−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2、Ｓ及びＳＯ2より成る群からの１つもし
    くは２つの同一もしくは異なる複素鎖メンバーを含有することができ、且つ場合
    によりハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、炭素数が６〜１０のアリール
    もしくは炭素数が６〜１０のアラルキル、ヘテロアリール又は式−ＮＲ15Ｒ16の
    基により置換されていることができ、 ここで Ｒ15及びＲ16は同一もしくは異なり、水素、ベンジル又は（Ｃ1−Ｃ6）−ア
    ルキルであり、 Ｒ13及びＲ14は同一もしくは異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は炭素
    数が３〜６のシクロアルキルであり、 Ｒ3は水素、アミノであるか、又は 式 【化４】 の基であるか、あるいは ホルミル、シアノ、ヒドロキシ−置換（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ、トリフルオ
    ロメチル又はピリジルであるか、あるいは 炭素数が最高で８の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状、飽和もしくは不飽和炭化水
    素基であり、それは場合により炭素数が６〜１０のアリールオキシ、アジド、ハ
    ロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、それ自身がアジドもしくはアミ
    ノにより置換されていることができる（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、５
    −〜７−員複素環式環、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルチオ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルコ
    キシにより同一にもしくは異なって、一−もしくは多置換されていることができ
    、 ならびに／あるいは、それ自身が（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルにより最
    高で３回置換されていることができるトリアゾリルにより置換されており、 ならびに／あるいは式−ＯＳＯ2−ＣＨ3又は（ＣＯ）a−ＮＲ17Ｒ18の基により
    置換されていることができ、 ここで ａは０もしくは１の数であり、 Ｒ17及びＲ18は同一もしくは異なり、水素又はアリール、炭素数が６〜１０の
    アラルキルであるか、 あるいは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、それは場合により（Ｃ1−Ｃ6）−ア
    ルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより
    置換されていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒド
    ロキシル、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ6）−アル
    コキシにより同一にもしくは異なって一−もしくは多置換されていることができ
    るか あるいは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは場合により式ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3又はＮＨ
    −ＣＯ−ＣＦ3の基により置換されていることができるか、 あるいは Ｒ17及びＲ18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニル又はピロリ
    ジニル環を形成するか、 あるいは Ｒ3は場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルであるか、 あるいは Ｒ2及びＲ3は一緒になって式 【化５】 の基を形成し、 Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル、ベンゾイル
    であるか、あるいは炭素数が２〜６のアシルであり、 Ｒ4は水素、メチル、ベンゾイルであるか、又は（Ｃ2−Ｃ6）−アシルであり、
    Ｒ5はピリジル、ピリミジル又はピラジニルである］ 及びそれらの塩の、Ｂ型肝炎の処置及び予防用の薬剤の調製のための使用。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がフェニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジ
    ル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであるか、 又は式 【化６】 の基であり、 ここで、上記の環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ＳＯ 2 −ＣＦ3、メチル、シアノ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、カルボキシ
    ル、メトキシカルボニル又は式−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＯ−
    ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6Ｈ5、
    −ＣＯ−ＮＨ−（ｐＯＨ）−Ｃ6Ｈ4、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5又は−Ｓ−ｐＣｌ−
    Ｃ6Ｈ4の基より成る群から選ばれる置換基により同一にもしくは異なって一−も
    しくは二置換されていることができ、 Ｒ2が式−ＸＲ12又は−ＮＲ13Ｒ14の基であり、 ここで Ｘは結合又は酸素原子であり、 Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニ
    ル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、それらは場合によりピリジル、シアノ、
    フェノキシ、ベンジルにより、あるいは式−ＮＲ15Ｒ16の基により置換されてい
    ることができ、 ここで Ｒ15及びＲ16は同一もしくは異なり、水素、ベンジル又は（Ｃ1−Ｃ4）−ア
    ルキルであり、 Ｒ13及びＲ14は同一もしくは異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はシク
    ロプロピルであり、 Ｒ3が水素、アミノ又は式 【化７】 の基であるか、 あるいは ホルミル、シアノ、ヒドロキシ−置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオ、トリフルオ
    ロメチル、シクロプロピル又はビリジルであるか、あるいは （Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、それは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−ア
    ルコキシカルボニル、ヒドロキシルにより、あるいはそれ自身が（Ｃ1−Ｃ4）−
    アルコキシカルボニルにより最高で３回置換されていることができるトリアゾリ
    ルにより置換されていることができ、 ならびに／あるいはアルキルは場合により式−ＯＳＯ2−ＣＨ3又は（ＣＯ）a−
    ＮＲ17Ｒ18の基により置換されていることができ、 ここで ａは０又は１の数であり、 Ｒ17及びＲ18は同一もしくは異なり、水素、フェニル又はベンジルであるか、
    あるいは Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり、それは場合により（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカル
    ボニル、アミノ、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換されてい
    ることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル、カ
    ルボキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシにより
    同一にもしくは異なって一−もしくは多置換されていることができ、 ならびに／あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルは場合により式−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ
    Ｈ3又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3の基により置換されていることができるか、 あるいは Ｒ17及びＲ18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニルもしくはピ
    ロリジニル環を形成するか、 あるいは Ｒ3が場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルであるか、 あるいは Ｒ2及びＲ3が一緒になって式 【化８】 の基を形成し、 Ｒ4が水素、メチル、ビニル又はアセチルであり、 Ｒ5がピリジル、ピリミジル又はピラジニルである 請求項１に従う使用。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がフェニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジ
    ル、シクロペンチル、シクロヘキシルであるか、又は 式 【化９】 の基であり、 ここで、上記の環系は場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、
    トリフルオロメチル、ニトロ、ＳＯ2−ＣＦ3、メチル、シアノ、トリフルオロメ
    トキシ、カルボキシル、メトキシカルボニル又は式−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（
    ＣＨ3）3、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5、−Ｃ
    Ｏ−ＮＨ−Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ−ＮＨ−（ｐＯＨ）−Ｃ6Ｈ4、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5
    又は−Ｓ−ｐＣｌ−Ｃ6Ｈ4の基より成る群から選ばれる置換基により同一にもし
    くは異なって、最高で２回置換されていることができ、 Ｒ2が式−ＸＲ12又は−ＮＲ13Ｒ14の基であり、 ここで Ｘは結合又は酸素原子であり、 Ｒ12は水素、（Ｃ1−Ｃ3）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニ
    ル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、それらは場合によりピリジル、シアノ、
    フェノキシ、ベンジルにより、又は式−ＮＲ15Ｒ16の基により置換されているこ
    とができ、 ここで Ｒ15及びＲ16は同一もしくは異なり、水素又はメチルであり、 Ｒ13及びＲ14は同一もしくは異なり、水素、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル又はシク
    ロプロピルであり、 Ｒ3が水素、アミノであるか、又は式 【化１０】 の基であるか、 あるいは ホルミル、シアノ、ヒドロキシ−置換（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルチオ、トリフルオ
    ロメチル、シクロプロピル又はピリジルであるか、あるいは （Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、それは場合によりフッ素、塩素、（Ｃ1−Ｃ3）
    −アルコキシカルボニル、ヒドロキシルにより、又はそれ自身が（Ｃ1−Ｃ3）−
    アルコキシカルボニルにより最高で３回置換されていることができるトリアゾリ
    ルにより置換されていることができ、 ならびに／あるいはアルキルは場合により式−ＯＳＯ2−ＣＨ3又は（ＣＯ）a−
    ＮＲ17Ｒ18の基により置換されていることができ、 ここで ａは０又は１の数であり、 Ｒ17及びＲ18は同一もしくは異なり、水素、フェニル又はベンジルであるか、
    あるいは （Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、それは場合により（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシ
    カルボニル、アミノ、ヒドロキシル、フェニルもしくはベンジルにより置換され
    ていることができ、ここでフェニルもしくはベンジルは場合によりヒドロキシル
    、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシに
    より同一にもしくは異なって一−もしくは二置換されていることができ、 ならびに／あるいは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルは場合により式−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ
    Ｈ3又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＦ3の基により置換されていることができるか、 あるいは Ｒ17及びＲ18は窒素原子と一緒になってモルホリン、ピペリジニルもしくはピ
    ロリジニル環を形成するか、 あるいは Ｒ3が場合によりメトキシで置換されていることができるフェニルであるか、 あるいは Ｒ2及びＲ3が一緒になって式 【化１１】 の基を形成し、 Ｒ4が水素、メチル、ビニル又はアセチルであり、 Ｒ5がピリジル、ピリミジル又はピラジニルである 請求項１又は２の１つに従う使用。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がフェニル又はトリアゾリルであり、それらは場合によ
    りフッ素、塩素、臭素又はヨウ素により同一にもしくは異なって、最高で２回置
    換されていることができ、 Ｒ2が炭素数が最高で４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルであり
    、 Ｒ3がメチル、エチル又はシクロプロピルであるか、 あるいは Ｒ2及びＲ3が一緒になって式 【化１２】 の基を形成し、 Ｒ4が水素、ビニル又はアセチルであり、 Ｒ5がビリジルである 請求項１〜３の１つに従う使用。
  5. 【請求項５】 以下の構造 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 ［式中、 【化３２】 に相当する］ を有するジヒドロピリジン。
  6. 【請求項６】 ［Ａ］一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、 Ｒ1は上記で定義した通りである］ のアルデヒドを式（ＩＩＩ） 【化３３】 ［式中、 Ｒ5は上記で定義した通りである］ のアミジン及び一般式（ＩＶ） Ｒ3−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｒ2 （ＩＶ） ［式中、 Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである］ の化合物と、場合により不活性有機溶媒の存在下に、塩基もしくは酸を添加して
    又は添加せずに反応させるか、 あるいは ［Ｂ］一般式（Ｖ） 【化３４】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである］ の化合物を一般式（ＩＩＩ） 【化３５】 ［式中、 Ｒ5は上記で定義した通りである］ のアミジン又はその塩酸塩と、場合により不活性有機溶媒の存在下に、２０℃〜
    １５０℃の温度で、塩基もしくは酸を添加して又は添加せずに反応させるか、 あるいは ［Ｃ］一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） ［式中、 Ｒ1は上記で定義した通りである］ のアルデヒドを一般式（ＶＩ） 【化３６】 ［式中、 Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである］ の化合物及び上記の通りの一般式（ＩＩＩ）のアミジンと反応させるか。 あるいは ［Ｄ］一般式（ＩＩ）のアルデヒドを一般式（ＩＶ）の化合物及び一般式（ＶＩ
    Ｉ） 【化３７】 ［式中、 Ｒ5は上記で定義した通りであり、 Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである］ のイミノエーテルと、アンモニウム塩の存在下で反応させる ことにより請求項１〜４の一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物ならびに請求項５
    の化合物を製造する方法。
  7. 【請求項７】 請求項６の変法［Ａ］に従う方法。
  8. 【請求項８】 不活性有機溶媒中で、２０〜１５０℃において、好ましくは
    溶媒の沸騰温度において、大気圧下で、場合により酸もしくは塩基の存在下に、
    好ましくは弱酸を用いて反応を行うことを特徴とする請求項６又は７に従う方法
    。
  9. 【請求項９】 無毒性、不活性の製薬学的に適した担体に加えて、１種もし
    くはそれより多い請求項１〜４の１つに従う一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物
    及び／又は請求項５に従う化合物を含んでなるか、あるいは１種もしくはそれよ
    り多い該化合物から成る製薬学的調剤。
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