JPWO2018181883A1 - 4−ピリドン化合物またはその塩、それを含む医薬組成物および剤 - Google Patents
4−ピリドン化合物またはその塩、それを含む医薬組成物および剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2018181883A1 JPWO2018181883A1 JP2019510237A JP2019510237A JPWO2018181883A1 JP WO2018181883 A1 JPWO2018181883 A1 JP WO2018181883A1 JP 2019510237 A JP2019510237 A JP 2019510237A JP 2019510237 A JP2019510237 A JP 2019510237A JP WO2018181883 A1 JPWO2018181883 A1 JP WO2018181883A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituents selected
- optionally substituted
- substituent
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 73
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- -1 4-pyridone compound Chemical class 0.000 title description 90
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 177
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims abstract description 40
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims abstract description 9
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical group O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 355
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 38
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 37
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 33
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 29
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 26
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 12
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N NMP Substances CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 1,4-diiodobutane Chemical compound ICCCCI ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000012767 chemiluminescent enzyme immunoassay Methods 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000285424 HBV genotype C Species 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 3
- YHTMYOXYKIJCJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[4-(dimethylamino)phenyl]-4-oxopyran-3-carboxylate Chemical compound N(C)(C1=CC=C(C2=CC(=O)C(C(=O)OCC)=CO2)C=C1)C YHTMYOXYKIJCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- BWRWNUQAQPAYCK-RXMQYKEDSA-N (3r)-3-methoxypyrrolidine Chemical compound CO[C@@H]1CCNC1 BWRWNUQAQPAYCK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 0 *C(N(*)C=C1C(O)O*)=CC1=O Chemical compound *C(N(*)C=C1C(O)O*)=CC1=O 0.000 description 2
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUCSJGBXJBQHNI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-nitro-1,3-benzothiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N=C(Cl)SC2=C1 KUCSJGBXJBQHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyridine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1C=CC=CC1=O YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYVTXKFQNGDTPN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound BrC1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1CCCC1 IYVTXKFQNGDTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZONZSSDKDKMTKM-UHFFFAOYSA-N 6-(3-fluoro-4-pyrrolidin-1-ylphenyl)-1-(2-morpholin-4-yl-1,3-benzothiazol-6-yl)-4-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1N(CCOC1)C1=NC2=CC=C(N3C=C(C(=O)C=C3C3=CC=C(N4CCCC4)C(F)=C3)C(=O)O)C=C2S1 ZONZSSDKDKMTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFXHNHROGIAYIE-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(dimethylamino)phenyl]-1-(2-morpholin-4-yl-1,3-benzothiazol-6-yl)-4-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1N(CCOC1)C1=NC2=CC=C(N3C(C4=CC=C(N(C)C)C=C4)=CC(=O)C(C(=O)O)=C3)C=C2S1 OFXHNHROGIAYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101150111062 C gene Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- CCBSGEZYOWRYLF-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-methoxyethyl)-6-nitro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound COCCN(C=1SC2=C(N=1)C=CC(=C2)[N+](=O)[O-])CCOC CCBSGEZYOWRYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- 101150003160 X gene Proteins 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N chloromethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCS(Cl)(=O)=O KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- MEXODRJLJUOGPH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-6-(5-bromothiophen-2-yl)-4-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound C=1SC2=C(N=1)C=CC(N1C(C=3SC(Br)=CC=3)=CC(=O)C(C(=O)OCC)=C1)=C2 MEXODRJLJUOGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NGIGLOKJPWGIJT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-methoxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound COC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 NGIGLOKJPWGIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIRYIAHXUHAHQG-VIFPVBQESA-N (3aS)-2,3,3a,4-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazine-7-carboxylic acid Chemical compound [C@H]12COC3=C(N1CCC2)C=CC(=C3)C(=O)O JIRYIAHXUHAHQG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IUCVEPJVGGMMLK-SSDOTTSWSA-N (3r)-3-(2-methoxyethoxy)pyrrolidine Chemical compound COCCO[C@@H]1CCNC1 IUCVEPJVGGMMLK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- NFRQMOAZTXAWGI-LLVKDONJSA-N (3r)-3-[(4-fluorophenyl)methoxy]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CO[C@H]1CNCC1 NFRQMOAZTXAWGI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- UTCSZBQLFBSBHC-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzothiazol-6-yl)-6-[5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl]-4-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CSC2=C1C=CC(N1C(C=3SC(C4=CC=C(F)C=C4)=CC=3)=CC(=O)C(C(=O)O)=C1)=C2 UTCSZBQLFBSBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTHMKRQNPYPTAU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)-4-oxo-6-(2-pyrrolidin-1-yl-1,3-thiazol-5-yl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(SC2=CC(=CC=C12)N1C(C=2SC(=NC=2)N2CCCC2)=CC(=O)C(C(=O)O)=C1)C QTHMKRQNPYPTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTLAHBMLAEDEL-LJQANCHMSA-N 1-[2-(3-ethoxyazetidin-1-yl)-1,3-benzothiazol-6-yl]-6-[3-fluoro-4-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]phenyl]-4-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)OC1CN(C1)C=1SC2=C(N=1)C=CC(=C2)N1C=C(C(C=C1C1=CC(=C(C=C1)N1C[C@@H](CC1)OC)F)=O)C(=O)O JMTLAHBMLAEDEL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- XFBASZLLESKNSE-DHIUTWEWSA-N 1-[2-[(2R)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-1,3-benzothiazol-6-yl]-6-[4-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]phenyl]-4-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC[C@@H]1N(CCC1)C=1SC2=C(N=1)C=CC(=C2)N1C=C(C(C=C1C1=CC=C(C=C1)N1C[C@@H](CC1)OC)=O)C(=O)O XFBASZLLESKNSE-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 1
- QWNPKJRKMFGRQF-JOCHJYFZSA-N 1-[2-[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-1,3-benzothiazol-6-yl]-4-oxo-6-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CN([C@H]1CN(CC1)C=1SC2=C(N=1)C=CC(=C2)N1C=C(C(C=C1C1=CC=C(C=C1)N1CCCC1)=O)C(=O)O)C QWNPKJRKMFGRQF-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- SMMLORTUJKNMJR-OAQYLSRUSA-N 1-[2-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]-1,3-benzothiazol-6-yl]-4-oxo-6-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CO[C@H]1CN(CC1)C=1SC2=C(N=1)C=CC(=C2)N1C=C(C(C=C1C1=CC=C(C=C1)N1CCCC1)=O)C(=O)O SMMLORTUJKNMJR-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- SMMLORTUJKNMJR-NRFANRHFSA-N 1-[2-[(3S)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]-1,3-benzothiazol-6-yl]-4-oxo-6-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CO[C@@H]1CN(CC1)C=1SC2=C(N=1)C=CC(=C2)N1C=C(C(C=C1C1=CC=C(C=C1)N1CCCC1)=O)C(=O)O SMMLORTUJKNMJR-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- NGPVUXDMPDRERI-QGZVFWFLSA-N 1-[2-[3-(difluoromethoxy)azetidin-1-yl]-1,3-benzothiazol-6-yl]-6-[3-fluoro-4-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]phenyl]-4-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC(OC1CN(C1)C=1SC2=C(N=1)C=CC(=C2)N1C=C(C(C=C1C1=CC(=C(C=C1)N1C[C@@H](CC1)OC)F)=O)C(=O)O)F NGPVUXDMPDRERI-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical group C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQKMFJGFQHPVHL-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound C1=C(N)C=C2SC(COC)=NC2=C1 AQKMFJGFQHPVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDFIMVJIVRSMCL-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-6-nitro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2SC(COC)=NC2=C1 SDFIMVJIVRSMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIWAKNZZIUTYIV-LBPRGKRZSA-N 2-[(3S)-3-morpholin-4-ylpyrrolidin-1-yl]-1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound C1N(CCOC1)[C@@H]1CN(CC1)C1=NC2=CC=C(N)C=C2S1 GIWAKNZZIUTYIV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UJDSRXSZJCJVCS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-nitrobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1S UJDSRXSZJCJVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BESGTWHUMYHYEQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C(Br)S1 BESGTWHUMYHYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)ethanamine Chemical compound COCCNCCOC IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HFUJOSYKJMNSFQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-benzothiazol-6-amine Chemical compound C1=C(N)C=C2SC(C)=NC2=C1 HFUJOSYKJMNSFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- KPQGRYOIUITVHX-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-yl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CN=C1N1CCCC1 KPQGRYOIUITVHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNHNFGRFEUYRKA-SECBINFHSA-N 3-chloro-4-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]benzoic acid Chemical compound [C@H]1(OC)CN(CC1)C1=C(Cl)C=C(C(=O)O)C=C1 ZNHNFGRFEUYRKA-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ICTYJBKSXOEFEB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1CCCC1 ICTYJBKSXOEFEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGNIOBMURNNLMR-SECBINFHSA-N 3-fluoro-4-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]benzoic acid Chemical compound [C@H]1(OC)CN(CC1)C1=C(F)C=C(C(=O)O)C=C1 FGNIOBMURNNLMR-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- HXPJLYBFMBIXKY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound FC1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1CCCC1 HXPJLYBFMBIXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFZJKNJJVDNFX-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1N1CCCC1 ADFZJKNJJVDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGJDXRVQCYBXAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzoyl chloride Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 UGJDXRVQCYBXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKZORRLMEQUCKO-CYBMUJFWSA-N 4-[(3R)-3-(2-methoxyethoxy)pyrrolidin-1-yl]benzoic acid Chemical compound O(CCOC)[C@H]1CN(CC1)C1=CC=C(C(=O)O)C=C1 MKZORRLMEQUCKO-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- QLVDGJQLISBZFZ-SNVBAGLBSA-N 4-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]benzoic acid Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QLVDGJQLISBZFZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JNFDUAIWZYGOSH-LLVKDONJSA-N 4-[(3r)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]benzoic acid Chemical compound C1[C@H](OC)CCN1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JNFDUAIWZYGOSH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHCUBGPSZDGABM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=CC1=O CHCUBGPSZDGABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCBFFYRSJPCJH-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1CCCC1 KPCBFFYRSJPCJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JWRJAVGOLFMZOB-UHFFFAOYSA-N 6-(3-cyano-4-pyrrolidin-1-ylphenyl)-1-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)-4-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(SC2=CC(=CC=C12)N1C(C2=CC(=C(N3CCCC3)C=C2)C#N)=CC(=O)C(C(=O)O)=C1)C JWRJAVGOLFMZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHGZSBKVYTKAI-LJQANCHMSA-N 6-[(3aR)-2,3,3a,4-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazin-7-yl]-1-(2-morpholin-4-yl-1,3-benzothiazol-6-yl)-4-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1N(CCOC1)C1=NC2=CC=C(N3C(C4=CC=5OC[C@@H]6N(CCC6)C=5C=C4)=CC(=O)C(C(=O)O)=C3)C=C2S1 VZHGZSBKVYTKAI-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- OVNKUWPWUJJBAK-SFHVURJKSA-N 6-[(3aS)-2,3,3a,4-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazin-7-yl]-1-[2-(3-methoxyazetidin-1-yl)-1,3-benzothiazol-6-yl]-4-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1CN(C1)C=1SC2=C(N=1)C=CC(=C2)N1C=C(C(C=C1C=1C=CC2=C(OC[C@H]3N2CCC3)C=1)=O)C(=O)O OVNKUWPWUJJBAK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- WEZUYPPZCVPICB-LJQANCHMSA-N 6-[3-chloro-4-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]phenyl]-1-(2-morpholin-4-yl-1,3-benzothiazol-6-yl)-4-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1N(CCOC1)C1=NC2=CC=C(N3C=C(C(=O)C=C3C3=CC(=C(N4C[C@H](OC)CC4)C=C3)Cl)C(=O)O)C=C2S1 WEZUYPPZCVPICB-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- IGFCOLQMFWPWOS-LJQANCHMSA-N 6-[3-fluoro-4-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]phenyl]-1-(2-morpholin-4-yl-1,3-benzothiazol-6-yl)-4-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1C[C@@H](CC1)OC)C1=CC(C(=CN1C1=CC2=C(N=C(S2)N2CCOCC2)C=C1)C(=O)O)=O IGFCOLQMFWPWOS-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LEZDGBUWTZABFA-LJQANCHMSA-N 6-[3-fluoro-4-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]phenyl]-1-[2-(3-methoxy-3-methylazetidin-1-yl)-1,3-benzothiazol-6-yl]-4-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1C[C@@H](CC1)OC)C1=CC(C(=CN1C1=CC2=C(N=C(S2)N2CC(C2)(C)OC)C=C1)C(=O)O)=O LEZDGBUWTZABFA-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- DACIDYDYIPQRME-GOSISDBHSA-N 6-[3-fluoro-4-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]phenyl]-1-[2-(3-methoxyazetidin-1-yl)-1,3-benzothiazol-6-yl]-4-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1C[C@@H](CC1)OC)C1=CC(C(=CN1C1=CC2=C(N=C(S2)N2CC(C2)OC)C=C1)C(=O)O)=O DACIDYDYIPQRME-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- MVHPFFVLCPGXJE-ZMFCMNQTSA-N 6-[3-fluoro-4-[(3R)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]phenyl]-4-oxo-1-[2-[3-(oxolan-2-ylmethoxy)azetidin-1-yl]-1,3-benzothiazol-6-yl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1C[C@@H](CC1)OC)C1=CC(C(=CN1C1=CC2=C(N=C(S2)N2CC(C2)OCC2OCCC2)C=C1)C(=O)O)=O MVHPFFVLCPGXJE-ZMFCMNQTSA-N 0.000 description 1
- UZJACDYGOOKPJZ-OAQYLSRUSA-N 6-[4-[(3R)-3-(2-methoxyethoxy)pyrrolidin-1-yl]phenyl]-1-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)-4-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(SC2=C1C=CC(N1C(C3=CC=C(N4C[C@H](OCCOC)CC4)C=C3)=CC(=O)C(C(=O)O)=C1)=C2)C UZJACDYGOOKPJZ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- MEVBTQIURWUYIB-HSZRJFAPSA-N 6-[4-[(3R)-3-(2-methoxyethoxy)pyrrolidin-1-yl]phenyl]-1-(2-morpholin-4-yl-1,3-benzothiazol-6-yl)-4-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COCCO[C@H]1CN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC(C(=CN1C1=CC2=C(N=C(S2)N2CCOCC2)C=C1)C(=O)O)=O MEVBTQIURWUYIB-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- KSMPDBYLYIOQSI-BJKOFHAPSA-N 6-[4-[(3R)-3-(2-methoxyethoxy)pyrrolidin-1-yl]phenyl]-1-[2-[(3S)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]-1,3-benzothiazol-6-yl]-4-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1N(CC[C@@H]1OC)C1=NC2=CC=C(N3C(C4=CC=C(N5C[C@H](OCCOC)CC5)C=C4)=CC(=O)C(C(=O)O)=C3)C=C2S1 KSMPDBYLYIOQSI-BJKOFHAPSA-N 0.000 description 1
- YZEYDAUNBWNECW-RUZDIDTESA-N 6-[4-[(3R)-3-[(4-fluorophenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]phenyl]-1-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)-4-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(SC2=C1C=CC(N1C(C3=CC=C(N4C[C@H](OCC5=CC=C(C=C5)F)CC4)C=C3)=CC(=O)C(C(=O)O)=C1)=C2)C YZEYDAUNBWNECW-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- ZNGSPLYLWYMHFW-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=C1)C1=CC(C(=CN1C1=CC2=C(N=C(S2)N2CCOCC2)C=C1)C(=O)O)=O)Cl Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)C1=CC(C(=CN1C1=CC2=C(N=C(S2)N2CCOCC2)C=C1)C(=O)O)=O)Cl ZNGSPLYLWYMHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNQVLAAXSKWFGI-SECBINFHSA-N C1CC[C@H]2N1C1=C(OC2)C=CC=C1 Chemical compound C1CC[C@H]2N1C1=C(OC2)C=CC=C1 DNQVLAAXSKWFGI-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MRUWPEDADKFBDN-UHFFFAOYSA-N CCOC(C1=CN(c2ccc3nc(N4CCOCC4)[s]c3c2)C(c(cc2)cc(F)c2N2CCCC2)=CC1=O)=O Chemical compound CCOC(C1=CN(c2ccc3nc(N4CCOCC4)[s]c3c2)C(c(cc2)cc(F)c2N2CCCC2)=CC1=O)=O MRUWPEDADKFBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPPJNPPJDGRMT-UHFFFAOYSA-N CCOC(C1=COC(c(cc2)cc(F)c2N2CCCC2)=CC1=O)=O Chemical compound CCOC(C1=COC(c(cc2)cc(F)c2N2CCCC2)=CC1=O)=O CRPPJNPPJDGRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVTWZPRVVGQLJO-BRIWLPCBSA-N CC[C@@H]1C(CCN1C2=C(C=C(C=C2)C3=CC(=O)C(=CN3C4=CC5=C(C=C4)N=C(S5)N6CCOCC6)C(=O)O)Cl)OC Chemical compound CC[C@@H]1C(CCN1C2=C(C=C(C=C2)C3=CC(=O)C(=CN3C4=CC5=C(C=C4)N=C(S5)N6CCOCC6)C(=O)O)Cl)OC WVTWZPRVVGQLJO-BRIWLPCBSA-N 0.000 description 1
- LIGVCLFSVUWXCE-UHFFFAOYSA-N CC[O](C(c(cc1)ccc1N)=O)=C Chemical compound CC[O](C(c(cc1)ccc1N)=O)=C LIGVCLFSVUWXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091036055 CccDNA Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710142246 External core antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 101150084044 P gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 101150010882 S gene Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 101710086987 X protein Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPIHYFCXNIDUJZ-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-6-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]-dicyclohexylphosphane Chemical group ClC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(C=CC=C1OC(C)C)OC(C)C)P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 NPIHYFCXNIDUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid Chemical compound CC#N.OC=O XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- NVVXJVMOIGXUGC-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 NVVXJVMOIGXUGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004652 decahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004609 dihydroquinazolinyl group Chemical group N1(CN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQSOVGAUOHMPLK-SOFGYWHQSA-N ethyl (2e)-2-(dimethylaminomethylidene)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C(C)=O)=C\N(C)C LQSOVGAUOHMPLK-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- USUZNEDGQXROIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,2-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CNC1 USUZNEDGQXROIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEKZEDRMMGDFI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-3-chlorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 MFEKZEDRMMGDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDINDBNRZWUYBR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-3-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C(F)=C1 DDINDBNRZWUYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEXOMRYUWCPOEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(3-bromo-4-pyrrolidin-1-ylphenyl)-1-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)-4-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(SC2=C1C=CC(N1C(C3=CC(=C(N4CCCC4)C=C3)Br)=CC(=O)C(C(=O)OCC)=C1)=C2)C UEXOMRYUWCPOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFXMQSHGFGLLU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-bromo-3-chlorophenyl)-1-(2-morpholin-4-yl-1,3-benzothiazol-6-yl)-4-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)C1=CC(C(=CN1C1=CC2=C(N=C(S2)N2CCOCC2)C=C1)C(=O)OCC)=O)Cl GSFXMQSHGFGLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJGXDMRCGWVHDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-bromophenyl)-1-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)-4-oxopyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=C(SC2=C1C=CC(N1C(C3=CC=C(Br)C=C3)=CC(=O)C(C(=O)OCC)=C1)=C2)C ZJGXDMRCGWVHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEJZLBAIGHDUFL-KRWDZBQOSA-N ethyl 6-[4-[(3S)-3-(2-methoxyethoxy)pyrrolidin-1-yl]phenyl]-4-oxopyran-3-carboxylate Chemical compound COCCO[C@@H]1CN(CC1)C1=CC=C(C=2OC=C(C(=O)C=2)C(=O)OCC)C=C1 SEJZLBAIGHDUFL-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- KFZYRZDGZDSFRF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate;toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.CCOC(=O)N=NC(=O)OCC KFZYRZDGZDSFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrate Chemical compound O.OC=O HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- BYRPTKZOXNFFDB-UHFFFAOYSA-N lithium;bis(trimethylsilyl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C BYRPTKZOXNFFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- DJLFOMMCQBAMAA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(OC)=C1 DJLFOMMCQBAMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGWNEOTLGLGDG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(O)=C1 CUGWNEOTLGLGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000010665 pine oil Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001420 substituted heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BFFLLBPMZCIGRM-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1CO BFFLLBPMZCIGRM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- APCBTRDHCDOPNY-SSDOTTSWSA-N tert-butyl (3r)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](O)C1 APCBTRDHCDOPNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008371 vanilla flavor Substances 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
HBs抗原は、Dane粒子以外に、中空粒子、小型球形粒子または桿状粒子として存在する。DNAには、pre−S/S遺伝子領域、P遺伝子領域、X遺伝子領域、pre−C/C遺伝子領域の4種類の転写解読枠(open reading frame、ORF)がある。X遺伝子領域のcore promoter、C遺伝子領域のprecore領域は、HBe抗原(hepatitis B envelope antigen、HBeAg)構成蛋白の産生に関与し、この領域のpoint mutationによりHBe抗原構成蛋白が産生されなくなり、HBe抗原陰性となる。
HBVは肝細胞に侵入すると、ウイルス遺伝子が肝細胞の核内に移動し、不完全環状二本鎖DNAは完全閉鎖二本鎖DNA(covalenty closed circular DNA、cccDNA)に転換される。HBVの慢性感染状態では、複製中間体であるcccDNAは肝細胞1個あたり5〜50個、ミニ染色体として存在する。肝細胞核内のcccDNAからは4種のmRNAが転写され、それらより構造蛋白であるHBs抗原、HBc抗原、HBe抗原および逆転写酵素を含むポリメラーゼ、X蛋白が翻訳される。mRNAの1つはpregenomic RNAとしてコア粒子に取り込まれ、逆転写酵素の働きによりマイナス鎖DNAが合成され、次にプラス鎖DNAが合成され不完全環状二本鎖DNAとなる。さらに、HBs抗原より形成されるエンベロープに包まれてウイルス粒子(Dane粒子)となり血中に放出される。Dane粒子の血中放出以外の増殖ルートとして、mRNAにより翻訳されたHBs抗原、HBc抗原およびp22cr抗原を含む中空粒子(DNAの核が無い粒子)や肝細胞膜を通過するHBe抗原などは、Dane粒子血中放出とは別ルートとして多量に血中に放出、分泌される。この作用は、HBV感染における宿主免疫機構の攻撃から逃れている作用と考えられる。HBe抗原、HBc抗原およびp22cr抗原は、HBcr抗原(hepatitis B core−related antigen、HBcrAg)として測定可能であり、ウイルス複製のマーカーとして使用されている。
B型肝炎の治療には、インターフェロンおよび核酸アナログなどが使用されているが、その効果は十分ではない。
一方、抗菌活性を有するピリドンカルボン酸誘導体が知られている(たとえば、特許文献1および2)。しかし、特許文献1および2に記載されているピリドンカルボン酸誘導体が、抗ウイルス活性を有することは知られていない。
<1>
一般式[1]で表される化合物またはその塩:
R2は、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し;
R3は、水素原子またはカルボキシ保護基を示す。
<2>
化合物が、一般式[1−1]で表される化合物である、<1>に記載の化合物またはその塩:
Rb1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されてもよいアシルアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよい複素環式基または保護されてもよいカルボキシ基を示し;
R2は、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し;
R3は、水素原子またはカルボキシ保護基を示し;
mは、0〜3の整数を示す。
<3>
m個のRa1が、それぞれ独立に同一または異なって、ハロゲン原子、置換されてもよいC1−6アルキル基または置換されてもよいC1−6アルコキシ基であり;
mが、0または1の整数である、<2>に記載の化合物またはその塩。
<4>
Rb1が、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されてもよい複素環式基である、<2>または<3>に記載の化合物またはその塩。
<5>
R2が、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいチエニル基、置換されてもよいチアゾリル基または置換されてもよいベンゾオキサジニル基である、<1>〜<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
<6>
R2が、置換基群A1から選択される一つ以上の置換基を有してもよいフェニル基、置換基群A1から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチエニル基、置換基群A1から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチアゾリル基、または、一般式[2]で表されるベンゾオキサジニル基である、<1>〜<4>のいずれか一に記載の化合物またはその塩:
Rb2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよい複素環式基または保護されてもよいカルボキシ基を示し;
あるいは、Ra2とRb2は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい5員複素環または置換されてもよい6員複素環を形成してもよく;*は、結合位置を示す:
ここで、上記置換基群A1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルアミノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり;
上記置換基群A2は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルアミノ基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり;
上記置換基群A3は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルアミノ基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり;
上記置換基群A4は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
C1−6アルキル基、
アリール基、
C1−6アルコキシ基、
C1−6アルキルアミノ基、
ジ(C1−6アルキル)アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、
およびカルボキシ基で表される基からなる。
<7>
置換基群A1が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルアミノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、または、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基であり;
置換基群A2が、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、または、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基であり;
置換基群A3が、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、または、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基であり;
置換基群A4が、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
C1−6アルキル基である、<6>に記載の化合物またはその塩。
<8>
置換基群A1が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルアミノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、または、
保護されてもよいカルボキシ基であり;
置換基群A2が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
C1−6アルキル基、
アリール基、
C1−6アルコキシ基、
C1−6アルキルアミノ基、
ジ(C1−6アルキル)アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、または、
カルボキシ基である、<6>に記載の化合物またはその塩。
<9>
置換基群A1が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
C1−6アルキル基、
アリール基、
C1−6アルコキシ基、
C1−6アルキルアミノ基、
ジ(C1−6アルキル)アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、または、
カルボキシ基である、<6>に記載の化合物またはその塩。
<10>
Ra2が、水素原子または置換されてもよいC1−6アルキル基であり;
Rb2が、水素原子であり;
または、Ra2とRb2が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい5員複素環を形成していてもよい、<6>に記載の化合物またはその塩。
<11>
<1>〜<10>のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含む、医薬組成物。
<12>
<1>〜<10>のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含む、抗B型肝炎ウイルス剤。
<13>
<1>〜<10>のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含む、B型肝炎ウイルス(HBVとも表記する)のDNAの産生阻害剤。
<14>
<1>〜<10>のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含む、B型肝炎表面抗原(HBs抗原またはHBsAgとも表記する)産生または分泌阻害剤。
<a>
HBV感染の治療または予防において使用するための、<1>〜<10>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
<b>
HBV感染の治療または予防のための、<1>〜<10>のいずれか一に記載の化合物またはその塩の使用。
<c>
HBV感染の治療または予防のための医薬の製造における、<1>〜<10>のいずれか一に記載の化合物またはその塩の使用。
<d>
HBV感染の治療または予防のための方法であって、<1>〜<10>のいずれか一に記載の化合物またはその塩の有効量を、対象に投与する工程を含む方法。
<e>
HBsAg産生または分泌の阻害において使用するための、<1>〜<10>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
<f>
HBVのDNA産生の阻害において使用するための、<1>〜<10>のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
<g>
<1>〜<10>のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含む、HBV感染が関与する疾患の処置剤。
<h>
<1>〜<10>のいずれか一に記載の化合物またはその塩を対象に投与する工程を含む、HBV感染の治療または予防方法。
<i>
<1>〜<10>のいずれか一に記載の化合物またはその塩を対象に投与する工程を含む、HBV感染が関与する疾患の処置方法。
<j>
<1>〜<10>のいずれか一に記載の化合物またはその塩を対象に投与する工程を含む、HBsAg産生または分泌の阻害方法。
<k>
<1>〜<10>のいずれか一に記載の化合物またはその塩を対象に投与する工程を含む、HBVのDNA産生の阻害方法。
本発明において、特に断らない限り、%は質量%である。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
C1−3アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
C1−6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキル基を意味する。
C2−6アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、1,3−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルケニル基を意味する。
C2−6アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のC2−6アルキニル基を意味する。
C3−8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのC3−8シクロアルキル基を意味する。
アリール基とは、フェニル、トリルおよびナフチル基などのC6−18アリール基を意味する。
アリールC1−6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアリールC1−6アルキル基を意味する。
C1−6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルコキシ基を意味する。
C1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、メトキシメチル、2−メトキシエチルおよび1−エトキシエチル基などのC1−6アルコキシC1−6アルキル基を意味する。
アリールC1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアリールC1−6アルコキシC1−6アルキル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイル、トルオイルおよびナフトイル基などのC6−18アリールカルボニル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基などを意味する。
アシル基とは、ホルミル基、C2−6アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基などを意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルおよびナフタレンスルホニル基などのC6−18アリールスルホニル基を意味する。
C1−6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびプロピルスルホニルオキシ基などのC1−6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシおよびナフタレンスルホニルオキシ基などのC6−18アリールスルホニルオキシ基を意味する。
C1−6アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルアミノ基を意味する。
ジ(C1−3アルキル)アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノおよびN−メチル−N−プロピルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ(C1−3アルキル)アミノ基を意味する。
ジ(C1−6アルキル)アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ(tert−ブチル)アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノおよびN−メチル−N−プロピルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ(C1−6アルキル)アミノ基を意味する。
アリールアミノ基とは、フェニルアミノ、p−トリルアミノおよび2−ナフチルアミノ基などのC6−18アリールアミノ基を意味する。
アシルアミノ基とは、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、ピバロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、トルイルアミノ、ナフトイルアミノ、フロイルアミノ、テノイルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ、ピペラジニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、ピリジニルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ、N−ホルミル−N−メチルアミノ、N−アセチル−N−メチルアミノ、N−アセチル−N−エチルアミノ、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−ピリジニルカルボニルアミノ、N−メチル−N−ピリミジニルカルボニルアミノ、N−ホルミル−N−フェニルアミノおよびN−アセチル−N−フェニルアミノ基などのアシル基で置換されたアミノ、C1−6アルキルアミノまたはアリールアミノ基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニルまたはピラニル基を意味する。
単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基を意味する。
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1−オキシドチオモルホリニルおよび1,1−ジオキシドチオモルホリニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含酸素複素環式基とは、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,3−ベンゾジオキサニルおよび1,4−ベンゾジオキサニル基などの上記環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環基を意味する。
二環式の含硫黄複素環基とは、2,3−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの上記環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
スピロ環式複素環基とは、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチル、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デシル、1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デシルおよび1−チア−8−アザスピロ[4.5]デシル、6−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプチルおよび2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクチル基などの上記環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含むスピロ環式複素環基を意味する。
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルなどが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどが挙げられる。
R1のベンゾチアゾリル基は、置換基群A1から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ra1のC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基は、置換基群A1から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ra1が、ハロゲン原子、置換されてもよいC1−6アルキル基または置換されてもよいC1−6アルコキシ基である化合物が好ましい。
Ra1が、フッ素子、塩素原子、置換されてもよいC1−3アルキル基または置換されてもよいC1−3アルコキシ基である化合物がより好ましく、メチル基である化合物がさらに好ましい。
Rb1のC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、アシルアミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基および複素環式基は、置換基群A1から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Rb1が置換される置換基群A1としては、置換基群A2から選択される一つ以上の基で置換されてもよいC1−3アルキル基、置換基群A2から選択される一つ以上の基で置換されてもよいC1−3アルコキシ基または置換基群A2から選択される一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基が好ましい。
Rb1が、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されてもよい複素環式基である化合物が好ましい。
Rb1が、水素原子、フッ素子、塩素原子、置換されてもよいC1−3アルキル基、置換されてもよいC1−3アルコキシ基、置換されてもよいC1−3アルキルアミノ基、置換されてもよいジ(C1−3アルキル)アミノ基または置換されてもよい複素環式基である化合物がより好ましい。
Rb1が、水素原子、メチル基、メトキシ基、置換されてもよいC1−3アルキルアミノ基、置換されてもよいジ(C1−3アルキル)アミノ基または置換されてもよい複素環式基である化合物がさらに好ましい。
Rb1が、置換されてもよいC1−3アルキルアミノ基である場合、ピリジル基およびピリミジル基から選択される一つ以上の置換基を有する複素環式基で置換されたC1−3アルキルアミノ基である化合物が特に好ましい。
Rb1が、置換されてもよいジ(C1−3アルキル)アミノ基である場合、C1−3アルコキシ基で置換されたジ(C1−3アルキル)アミノ基である化合物がさらに好ましい。
Rb1が、置換されてもよい複素環式基である場合、置換されてもよい単環の複素環式基がさらに好ましく、置換されてもよい単環の含窒素複素環式基または置換されてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基がよりさらに好ましい。
Rb1が、置換されてもよい複素環式基である場合、C1−3アルキル基、C1−3アルコキシ基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基およびジ(C1−3アルキル)アミノ基から選択される一つ以上の置換基を有する複素環式基が特に好ましい。
Rb1である単環の含窒素複素環式基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニルまたは1,4−ジアゼパニル基が特に好ましい。
Rb1である単環の含窒素・酸素複素環式基としては、モルホリニル基が特に好ましい。
mが、0または1である化合物が好ましく、0である化合物がより好ましい。
R2のC2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、アリール基および複素環式基は、置換基群A1から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
R2が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基である化合物が好ましく、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいチエニル基、置換されてもよいチアゾリル基または置換されてもよいベンゾオキサジニル基である化合物がより好ましく、置換基群A1から選択される一つ以上の置換基を有してもよいフェニル基、置換基群A1から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチエニル基、置換基群A1から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチアゾリル基、または、一般式[2]
R2の置換基の数は、一つまたは二つが好ましい。
Ra2のC1−6アルキル基、アシル基、C1−6アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基は、置換基群A1から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ra2が、水素原子または置換されてもよいC1−6アルキル基である化合物が好ましく、水素原子または置換されてもよいC1−3アルキル基である化合物がより好ましい。
Rb2のC1−6アルキル基、アリール基、アシル基、カルバモイル基、スルファモイル基および複素環式基は、置換基群A1から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Rb2が、水素原子である化合物が好ましい。
Ra2、Rb2およびそれらが結合している原子が一緒になって形成する5員複素環または6員複素環は、置換基群A1から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
Ra2、Rb2およびそれらが結合している原子が一緒になって形成する5員複素環としては、たとえば、ピロリジン、イミダゾリジンおよびピラゾリジンなどが挙げられる。好ましい5員複素環としては、ピロリジンなどが挙げられる。
Ra2、Rb2およびそれらが結合している原子が一緒になって形成する6員複素環としては、たとえば、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジンおよびモルホリンなどが挙げられる。
Ra2とRb2が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい5員複素環を形成することが好ましい。
Ra2とRb2が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい5員複素環を形成している化合物がさらに好ましい。
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルアミノ基、置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、保護されてもよいカルボキシ基。
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルアミノ基、置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、保護されてもよいカルボキシ基。
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルアミノ基、置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、カルボキシ基。
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1−6アルキル基、アリール基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、複素環式基、カルボキシ基。
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルアミノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、または、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基であり;
置換基群A2が、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、または、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基であり;
置換基群A3が、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、または、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基であり;
置換基群A4が、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
C1−6アルキル基であることが好ましい。
置換基群A1が、
ハロゲン基、
シアノ基、
C1−3アルコキシ基、
ジ(C1−3アルキル)アミノ基、または、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいピロリジニル基であり;
置換基群A2が、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−3アルコキシ基であり;
置換基群A3が、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいフェニル基、または、
C1−3アルコキシ基であり;
置換基群A4が、
ハロゲン基であることがより好ましい。
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルアミノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、または、
保護されてもよいカルボキシ基であり;
置換基群A2が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
C1−6アルキル基、
アリール基、
C1−6アルコキシ基、
C1−6アルキルアミノ基、
ジ(C1−6アルキル)アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、または、
カルボキシ基であることが好ましい。
置換基群A1が、置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基であり;
置換基群A2が、ハロゲン原子またはシアノ基であることがより好ましい。
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
C1−6アルキル基、
アリール基、
C1−6アルコキシ基、
C1−6アルキルアミノ基、
ジ(C1−6アルキル)アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、または、
カルボキシ基であることが好ましい。
置換基群A1が、複素環式基であることがより好ましく、ピロリジニル基であることがさらに好ましい。
R3が、水素原子である化合物が好ましい。
一般式[1]で表される化合物において、異性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
さらに、本発明は、一般式[1]で表される化合物のプロドラッグも包含する。
一般式[1]で表される化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
X1で表されるハロゲン原子は、塩素原子が好ましい。
R4は、メチル基が好ましい。
一般式[S2]で表される化合物と一般式[S3]で表される化合物との反応は塩基の存在下、溶媒中で行われる。
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、好ましい溶媒としては、エーテル類が好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S3]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)が好ましく、1〜100倍量(v/w)がより好ましい。
この反応に所望により用いられる塩基としては、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの有機塩基が好ましい。
塩基の使用量は、一般式[S3]で表される化合物に対して、1〜10倍モルが好ましく、1〜5倍モルがより好ましく、0.1〜3倍モルがさらに好ましい。
この反応は、好ましくは、不活性気体(たとえば、窒素、アルゴン)雰囲気下−78〜0℃で、1分間〜1週間実施すればよい。
この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、好ましい溶媒としては、アルコール類および芳香族炭化水素類が好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[S4]で表される化合物に対して、1〜500倍量(v/w)が好ましく、1〜100倍量(v/w)がより好ましい。
この反応に所望により用いられる酸としては、酢酸およびp-トルエンスルホン酸などの酸が好ましい。
酸の使用量は、一般式[S4]で表される化合物に対して、1〜100倍モルが好ましい。
この反応は、好ましくは、0〜150℃で、1分間〜1週間実施すればよい。
この反応は、マイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
脱保護は、たとえば、W.グリーン(W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第5版、第686〜836頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
脱保護に使用される塩基としては、水酸化ナトリウムが好ましい。
この反応は、好ましくは、0〜150℃で、1分間〜1週間実施すればよい。
本発明の一般式[1]で表される化合物またはその塩を医薬、剤または医薬組成物として用いる場合、通常、薬理学的に許容される添加物を適宜混合してもよい。
添加物としては、たとえば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤および可塑剤が挙げられる。
賦形剤としては、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類;白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類;α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類;結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類;ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンが挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウムおよびメチルセルロースが挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色4号および食用黄色5号が挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油;オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス;チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー;アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料;バニリン;ならびにエチルバニリンが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLDおよびメタクリル酸コポリマーSが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。
配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制などを意味する。
処置とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
処置剤とは、各種疾患に対して予防または治療などの目的で供せられる物質を意味する。
本発明は、HBVのDNA産生の阻害のための、一般式[1]で表される化合物またはその塩の使用に関する。
本発明は、HBVの遺伝子発現の阻害のための、一般式[1]で表される化合物またはその塩の使用に関する。
HBV感染に関連する疾病の治療または予防において有用な医薬の製造のための一般式[1]で表される化合物またはその塩の使用は、本発明の目的である。
HBV感染に関連する疾病には、進行性肝線維症、炎症および壊死が含まれ、これらは肝硬変、末期肝疾患および肝細胞癌に進行する。
もう一つの態様は、HBV感染の治療または予防のための方法を含み、この方法は、有効量の一般式[1]で表される化合物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、複合体または医薬的に受容可能なこれらの塩を投与することを含む。
有効量とは、治療有効量または予防有効量を意味する。治療有効量とは、感染した対象におけるHBV感染の安定化、HBV感染の低減またはHBV感染の根絶に十分な量である。予防有効量とは、感染するリスクのある対象におけるHBV感染の予防に十分な量である。
特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ISOLERA(Biotage社)または中圧液体クロマトグラフYFLC W-prep 2XY(山善株式会社)を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNAP KP-Sil Cartridge(Biotage社)、CHROMATOREX Q-PACK SI50(富士シリシア社)、ハイフラッシュカラムW001、W002、W003、W004またはW005(山善株式会社)を使用した。
NHシリカは、SNAP KP-NH Cartridge(Biotage社)または、CHROMATOREX NH60(富士シリシア社)を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNAP KP-Sil Cartridge(Biotage社)、ハイフラッシュカラムW001、W002、W003、W004またはW005(山善株式会社)を使用した。
NHシリカは、SNAP KP-NH Cartridge(Biotage社)を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。
たとえば、「100-0%ヘキサン/酢酸エチル→100-80%酢酸エチル/メタノール」は、「100%ヘキサン/0%酢酸エチルの溶離液を0%ヘキサン/100%酢酸エチルの溶離液へ変化させた後、100%酢酸エチル/0%メタノールの溶離液を80%酢酸エチル/20%メタノールの溶離液へ変化させたことを意味する。
特に記載のない場合、表中のMSは、MS(ESI m/z):(M+H)を意味する。
s:シングレット
brs:ブロードシングレット
d:ダブレット
dd:ダブルダブレット
t:トリプレット
q:クアルテット
m:マルチプレット
DMSO-D6:重ジメチルスルホキシド
MeOD:重メタノール(MD3OD)
カラム:Waters社製BEHC 18 1.7μm、2.1x30 mm
溶媒:A液:0.1%ギ酸−水
B液:0.1%ギ酸−アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00min(A液/B液=95/5)、2.00min(A液/B液=5/95)、3.00min(A液/B液=5/95)
流速:0.5 mL/min
カラム温度:室温
検出波長:254nm
Boc:tert−ブトキシカルボニル
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
Et:エチル
Me:メチル
NMP:N−メチル−2−ピロリドン
RT, rt:retention time
THF:テトラヒドロフラン
MS(ESI m/z):288(M+H)
RT(min):1.29
MS(ESI m/z):314(M+H)
RT(min):1.49
得られた残留物のメタノール溶液(50mL)に25%水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に氷冷下で3mol/L塩酸(15.2mL)を加え、溶媒を留去した。析出物をろ取し、得られた固体を水で洗浄し、アセトニトリルで共沸して褐色固体の3−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(2g)を得た。
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):0.95
得られた残留物のアセトニトリル溶液(100mL)にN−ブロモスクシンイミド(2.7g)を加え、室温で2時間撹拌した。N−ブロモスクシンイミド(2.4g)を追加して室温で2時間撹拌した。反応混合物に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)を加えた後、溶媒を留去した。得られた混合物に水を加え、トルエンおよび酢酸エチルの混合溶液で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残留物のメタノール溶液(100mL)に5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12mL)を加え、室温で一晩撹拌した。5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12mL)を加え、氷冷下で4時間撹拌した。反応混合物に塩酸水を加え、溶媒を留去した。析出物をろ取し、得られた固体を水およびtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の3−ブロモ−4−(ピロリジン−1−イル)安息香酸(6.00g)を得た。
MS(ESI m/z):270(M+H)
RT(min):1.46
3−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)安息香酸
MS(ESI m/z):226(M+H)
RT(min): 1.43
3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イル)安息香酸
MS(ESI m/z):210(M+H)
RT(min):1.35
4−ブロモ安息香酸エチル(1.0g)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(173mg)、炭酸セシウム(4.27g)、(R)−ピロリジン−3−オール(1.14g)および1,2−ジメトキシエタン(15mL)の混合物にマイクロ波を照射(InitiatorTM、120℃、30分間、2.45GHz、0−240W)した。同様の反応を3回繰り返し、室温まで冷却後、得られた反応混合物を併せて減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;80-30%n−ヘキサン/酢酸エチル]で精製し、黄色固体の(R)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)安息香酸エチル(3.80g)を得た。
MS(ESI m/z):236(M+H)
RT(min):1.17
(1)で得られた(R)−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)安息香酸エチル(4.06g)、p−トルエンスルホン酸メチル(6.43g)、DMF(20mL)およびTHF(40mL)の混合物に、氷冷下で水素化ナトリウム(1.38g、60%、流動パラフィンに分散)を加えた。室温まで昇温して1時間攪拌後、1mol/L塩酸(15mL)および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;100-60%n−ヘキサン/酢酸エチル]で精製し、黄色油状物の(R)−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)安息香酸エチルを得た。
MS(ESI m/z):250(M+H)
RT(min):1.48
得られた(R)−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)安息香酸エチルのメタノール(30mL)の混合溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応混合物にメタノール(10mL)および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加え、80℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、3mol/L塩酸を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を水に懸濁させ、析出物をろ取し、白色固体の(R)−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)安息香酸(3.42g)を得た。
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):1.04
4−ブロモ−3−クロロ安息香酸エチル(4.78g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(342mg)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(699mg)、ナトリウム tert−ブトキシド(2.52g)、(R)−ピロリジン−3−オール(3.16g)およびトルエン(150mL)の混合物を加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;50-0%n−ヘキサン/酢酸エチル]で精製し、褐色油状物の(R)−3−クロロ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)安息香酸エチル(982mg)を得た。
MS(ESI m/z):270(M+H)
RT(min):1.35
参考例7−(2)、(3)と同様にして、以下の化合物を得た。
(R)−3−クロロ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)安息香酸
MS(ESI m/z):256(M+H)
RT(min):1.22
得られた残留物に5〜10w/w%塩酸-メタノール(30mL)を室温で加え5日間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、酢酸エチル(80mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および炭酸ナトリウムを加えた。有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残留物とジメチルスルホキシド(33mL)および炭酸カリウム(2.64g)の混合物を80℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和食塩水(75mL)を加え、固形物をろ取し、水で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、トルエンで抽出した。得られた固形物と抽出液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残留物にメタノール(60mL)および5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、室温で5日間攪拌した。反応混合物を昇温して50℃で2時間攪拌後、加熱還流下で6時間撹拌した。反応混合物を氷冷下まで冷却後、濃塩酸(12.1mL)を加えた。析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた析出物を酢酸エチルで洗浄して、黄色固体の(R)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサジン−7−カルボン酸(3.34g)を得た。
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):1.15
MS(ESI m/z):199(M+H)
RT(min):0.59
(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(250mg)、1−(ブロモメチル)−4−フルオロベンゼン(1.08g)、DMF(0.5mL)およびTHF(2.5mL)の混合物に、水素化ナトリウム(230mg、60%、流動パラフィンに分散)を室温で加えた。室温で1時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;100-60%n−ヘキサン/酢酸エチル]で精製し、(R)−3−((4−フルオロベンジル)オキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(381mg)を得た。
MS(ESI m/z):296(M+H)
RT(min):1.68
(1)で得られた(R)−3−((4−フルオロベンジル)オキシ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(381mg)およびシクロペンチルメチルエーテル(4mL)の混合物に、4.0mol/L塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル(4mL)を室温で加え、30分間撹拌した。昇温して50℃で1時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;99-80%酢酸エチル/メタノール NHシリカ]で精製し、黄色油状物の(R)−3−((4−フルオロベンジル)オキシ)ピロリジン(314mg)を得た。
MS(ESI m/z):196(M+H)
RT(min):0.74
(R)−3−(2−メトキシエトキシ)ピロリジン
参考例7−(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
(R)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
(1)で得られた(R)−3−メトキシピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(487mg)およびシクロペンチルメチルエーテル(5mL)の混合物に、4.0mol/L塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル(5mL)を室温で加えた。昇温して50℃で30分間攪拌後、分離した溶媒を除去し、油状物(370mg)を得た。得られた油状物および1,2−ジメトキシエタン(10mL)の混合物にダウエックス(登録商標) モノスフィアー(登録商標)550A(1g)を加え、中和した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、不溶物をろ去し、ろ滓を1,2−ジメトキシエタン(5mL)で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、(R)−3−メトキシピロリジンの1,2−ジメトキシエタン溶液を得た。
参考例2と同様にして、以下の化合物を得た。
ビス(2−メトキシエチル)アミン(190mg)、トリエチルアミン(142mg)、およびジクロロメタン(2mL)の混合物に、2−クロロ−6−ニトロベンゾ[d]チアゾール(100mg)のDMF(1mL)溶液を氷冷下で加えた。室温まで昇温して1時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去して、褐色油状物のN,N−ビス(2−メトキシエチル)−6−ニトロベンゾ[d]チアゾール−2−アミンを得た。
MS(ESI m/z):312(M+H)
RT(min):1.46
(1)で得られたN,N−ビス(2−メトキシエチル)−6−ニトロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン、粉末亜鉛(244mg)およびエタノール(3mL)の混合物に酢酸(1mL)を加え、30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト(登録商標)を用いて不溶物をろ去した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;100-0%ヘキサン/酢酸エチル→100-80%酢酸エチル/メタノール NHシリカ]で精製し、N2,N2−ビス(2−メトキシエチル)ベンゾ[d]チアゾール−2,6−ジアミン(127mg)を得た。
MS(ESI m/z):282(M+H)
RT(min):0.67
参考例15と同様にして、以下の化合物を得た。
2−アミノ−5−ニトロベンゼンチオール(500mg)のNMP(2mL)溶液に、メトキシアセチルクロリド(381mg)を加え、室温で20分間攪拌した。昇温して100℃で20分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加えた。析出物をろ取して、2−(メトキシメチル)−6−ニトロベンゾ[d]チアゾール(583mg)を得た。
MS(ESI m/z):225(M+H)
RT(min):1.27
参考例15−(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
2−(メトキシメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−アミン
MS(ESI m/z):195(M+H)
RT(min):0.62
(S)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサジン−7−カルボン酸
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):1.13
(R)−4−(3−(2−メトキシエトキシ)ピロリジン−1−イル)安息香酸
MS(ESI m/z):266(M+H)
RT(min):1.04
4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸エチル(500 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(94mg)、(R)−(+)−(1,1′−ビナフタレン−2,2′−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(189mg)、炭酸セシウム(1.98g)、(R)−ピロリジン−3−オール(353mg)およびトルエン(5mL)の混合物を加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;70-30%n−ヘキサン/酢酸エチル]で精製し、褐色油状物の(R)−3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)安息香酸エチル(390mg)を得た。
MS(ESI m/z):254(M+H)
RT(min):1.41
参考例7−(2)、(3)と同様にして、以下の化合物を得た。
(R)−3−フルオロ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)安息香酸
MS(ESI m/z):240(M+H)
RT(min):1.14
参考例2と同様にして、以下の化合物を得た。
参考例15と同様にして、以下の化合物を得た。
参考例15と同様にして、以下の化合物を得た。
得られた残留物にピリジン(10mL)を加え、氷冷下まで冷却後、クロロメチルスルホニルクロリド(1.25mL)を加えた。反応混合物を昇温して室温で1時間攪拌後、氷冷下でクロロメチルスルホニルクロリド(0.2mL)を追加した。反応混合物を昇温して室温で1時間攪拌後、水を加えた。減圧下で溶媒を留去後、酢酸エチル、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。水層をトルエンで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残留物とDMF(6mL)、モルホリン(2.5mL)および炭酸カリウム(1.93g)の混合物を110℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水と酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、ろ液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。ろ取した析出物と有機層および抽出液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残留物とエタノール(12mL)および酢酸(4mL)の混合物に粉末亜鉛(3.05g)を氷冷下で加え、1時間攪拌した。反応混合物の不溶物を、セライト(登録商標)を用いてろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;100-0%ヘキサン/酢酸エチル→100-90%酢酸エチル/メタノール NHシリカ]で精製し、褐色固体の(S)−2−(3−モルホリノピロリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−アミン(1.02g)を得た。
MS(ESI m/z):305(M+H)
RT(min):0.20
(S)−6−(4−(3−(2−メトキシエトキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)−4−オキソ−4H−ピラン−3−カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):388(M+H)
RT(min):1.29
参考例1で得られた6−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−4−オキソ−4H−ピラン−3−カルボン酸エチル(40mg)、6−アミノ−2−メチルベンゾチアゾール(46mg)、エタノール(3mL)および酢酸(1mL)の混合物にマイクロ波を照射(InitiatorTM、150℃、30分間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;50-0%ヘキサン/酢酸エチル→100-75%酢酸エチル/メタノール]で精製し、褐色油状物の6−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−1−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(14mg)を得た。
MS(ESI m/z):434(M+H)
RT(min):1.24
(1)で得られた得られた6−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−4−オキソ−4H−ピラン−3−カルボン酸エチルに、メタノール(1mL)および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、1mol/L塩酸を加え、析出物をろ取し、淡黄色固体の6−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−1−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(8.9mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.69 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.82 (1H, s), 6.46 (2H, d, J = 9.2 Hz), 2.93 (6H, s), 2.87 (3H, s).
MS(ESI m/z):406(M+H)
RT(min):1.28
6−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−1−(2−モルホリノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
MS(ESI m/z):477(M+H)
RT(min):1.31
実施例1−(1)、(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
実施例1−(1)、(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
実施例1−(1)、(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
実施例1−(1)、(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.66 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.78 (1H, s), 6.76-6.69 (2H, m), 6.39 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.90-3.79 (4H, m), 3.71-3.60 (4H, m), 3.44-3.32 (4H, m), 1.98-1.86 (4H, m).
MS(ESI m/z):521(M+H)
RT(min):1.53
実施例1−(1)と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(4−ブロモフェニル)−1−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):471(M+H)
RT(min):1.32
参考例7−(1)と同様にして、以下の化合物を得た。
(R)−6−(4−(3−((4−フルオロベンジル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)−1−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):584(M+H)
RT(min):1.61
実施例1−(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
(R)−6−(4−(3−((4−フルオロベンジル)オキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)−1−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31-7.24 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.05-6.97 (2H,m), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (1H, s), 6.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.52 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.47 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.32-4.20 (1H, m), 3.48-3.23 (4H, m), 2.87 (3H, s), 2.28-2.00 (2H, m).
MS(ESI m/z):556(M+H)
RT(min):1.65
(R)−6−(4−(3−(2−メトキシエトキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)−1−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (1H, s), 6.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.26-4.16 (1H, m), 3.69-3.47 (4H, m), 3.47-3.33 (5H, m), 3.33-3.21 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.26-1.97 (2H, m).
MS(ESI m/z):506(M+H)
RT(min):1.28
実施例1−(1)、(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
実施例1−(1)と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−1−(2−モルホリノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):576(M+H)
RT(min):1.39
(1)で得られた6−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−1−(2−モルホリノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(50mg)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(7mg)、炭酸セシウム(113mg)、参考例13で得られた(R)−3−メトキシピロリジンの1,2−ジメトキシエタン溶液(2mL)および1,2−ジメトキシエタン(2mL)の混合物にマイクロ波を照射(InitiatorTM、120℃、1時間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;50-0%ヘキサン/酢酸エチル→100-75%酢酸エチル/メタノール]で精製し、(R)−6−(3−クロロ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(16.4mg)を得た。
MS(ESI m/z):595(M+H)
RT(min):1.35
実施例1−(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
(R)−6−(3−クロロ−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)フェニル)−1−(2−モルホリノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.78 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.05-3.97 (1H, m), 3.90-3.80 (4H, m), 3.75 (1H, dd, J = 10.9, 5.0 Hz), 3.71-3.60 (4H, m), 3.59-3.48 (1H, m), 3.46-3.27 (5H, m), 2.15-1.91 (2H, m).
MS(ESI m/z):567(M+H)
RT(min):1.42
実施例1−(1)、(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
(R)−1−(2−モルホリノベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−6−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサジン−7−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.26 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.10 (1H, br m), 6.69-6.60 (2H, m), 6.37 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.42-4.35 (1H, m), 3.78-3.00 (12H, m), 2.10-1.80 (4H, m).
MS(ESI m/z):531(M+H)
RT(min):1.39
実施例1−(1)と同様にして、以下の化合物を得た。
1−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−6−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):461(M+H)
RT(min):1.21
(1)で得られた1−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−6−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(20mg)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(9.1mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.0mg)、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(54.2uL)および1,2-ジメトキシエタン(4mL)の混合物にマイクロ波を照射(InitiatorTM、120℃、30分間、2.45GHz、0−240W)した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;50-0%ヘキサン/酢酸エチル→100-80%酢酸エチル/メタノール]で精製し、褐色固体の1−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−6−(5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−2−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(9.4mg)を得た。
MS(ESI m/z):477(M+H)
RT(min):1.37
実施例1−(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
1−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−6−(5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−2−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.19 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.46-7.33 (3H, m), 7.09-6.96 (4H, m), 6.79 (1H, d, J = 4.0 Hz).
MS(ESI m/z):449(M+H)
RT(min):1.44
1−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−6−(2−(ピロリジン−1−イル)チアゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.87 (2H, s), 3.40-3.26 (4H, m), 2.91 (3H, s), 2.07-1.97 (4H, m).
MS(ESI m/z):439(M+H)
RT(min):1.10
実施例1−(1)と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(3−ブロモ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)−1−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):(M+H)540
RT(min):1.50
(1)で得られた6−(3−ブロモ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)−1−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(200mg)、シアン化銅(I)(128mg)およびDMF(3mL)をAce高耐圧ガラスチューブに入れ、150℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウ水溶液(9mL)を加え、固形物をろ取した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;100-50%酢酸エチル/メタノール]で精製し、黄色固体の6−(3−シアノ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)−1−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(150mg)を得た。
MS(ESI m/z):485(M+H)
RT(min):1.32
実施例1−(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(3−シアノ−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)−1−(2−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
MS(ESI m/z):457(M+H)
RT(min):1.34
実施例1−(1)、(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
実施例1−(1)、(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
実施例1−(1)、(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
実施例1−(1)、(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(4−((R)−3−(2−メトキシエトキシ)ピロリジン−1−イル)フェニル)−1−(2−((S)−3−メトキシピロリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.79 (1H, s), 6.31 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.25-4.18 (1H, m), 4.17-4.10 (1H, m), 3.73-3.25 (18H, m), 2.28-2.00 (4H, m).
MS(ESI m/z):(M+H)591
RT(min):1.31
実施例1−(1)、(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
実施例1−(1)、(2)と同様にして、以下の化合物を得た。
(抗HBVアッセイ)
肝芽細胞腫(hepatoblastoma)細胞株HepG2にHBVゲノムが導入された、持続的にウイルスを産生する細胞であるHepG2.2.15細胞(Proc. Natl. Acad. Sci. USA、84、1005-1009、1987)を用いて、代表的化合物の抗HBV活性を以下の手順で評価した。
培地として、以下を用いた。
DMEM/F-12、GlutaMAX(Invitrogen社製)+5μg/mLインスリン(Wako社製)+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Sigma社製)+10mmol/L HEPES(Sigma社製)+50μmol/Lヒドロコルチゾン(Sigma社製)+10%FBS
さらに上記培地に、試験化合物のジメチルスルホキシド(DMSO)混合物をDMSOの終濃度が0.25%(v/v)となるようを加え、各化合物の種々濃度の試験液を調製した。また、薬物非添加の対照として上記培地にDMSOのみを終濃度0.25%(v/v)となるよう加えた試験液を調製した。
(1)HepG2.2.15細胞を上記培地に懸濁し、4×105cells/mLのHepG2.2.15細胞懸濁液を調製した。この懸濁液を用いて、96穴マイクロタイタープレートに播種し(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で2日間インキュベートした。
(2)培養上清を除き、細胞をPBS(-)(100μL/ウェル)で2回洗浄した。
(3)試験液(200μL/ウェル)を(2)のプレートに加え、5%CO2インキュベーターにて37℃で4日間インキュベートした。
(4)培養上清を除き、再度試験液(200μL/ウェル)をプレートに加え、5%CO2インキュベーターにて37℃で3日間インキュベートした。
(5)培養上清を回収し、Buffer AL(QIAGEN社製)およびProteinase K(Invitrogen社製)の混合物で処理した。得られた溶液中のHBVのDNA(HBV-DNA)量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また培養上清中のHBsAg(hepatitis B surface antigen)を、ルミパルス(登録商標)HBsAg-HQ(富士レビオ社製)を用いた化学発光酵素免疫測定法にて絶対定量した。それぞれについて、化合物非添加ウェルに対する化合物添加ウェルの相対ウイルス量(%)を算出した。濃度を対数、相対ウイルス量を実数でプロットし、Microsoft Office Excel 2007のFORECAST関数(1次回帰法)を用いて化合物のIC50を算出した。
HBV-DNAのIC50は、HBVのDNA量が、化合物非添加の対照と比較して50%減少した化合物濃度(または培養上清の対数希釈)と定義した。
また、HBsAgのIC50は、HBsAgの分泌が、化合物非添加の対照と比較して50%減少した化合物濃度(または培養上清の対数希釈)と定義した。
結果を表20に示す。
試験例1−1の(3)および(4)の試験液量を100μL/ウェルに変更した以外は、試験例1−1と同一の方法で行った。
結果を表21に示す。
(PXB-cellsでの抗HBVアッセイ)
PXBマウス(ヒト肝細胞キメラマウス)から採取した新鮮肝細胞(PXB-cells、フェニックスバイオ社製)を用いて、代表的化合物の抗HBV活性を以下の手順で評価した。
培地として、以下を用いた。
DMEM(Sigma社製)+0.25μg/mLインスリン(Wako社製)+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Sigma社製)+20mmol/L HEPES(Sigma社製)+15μg/mL L-プロリン(Sigma社製)+50nmol/Lデキサメタゾン(Sigma社製)+5ng/mL EGF(Peprotech社製)+0.1mmol/L アスコルビン酸2リン酸(Wako社製)+10%FBS+2%DMSO
さらに上記培地に試験化合物をそれぞれ加え、各化合物の種々濃度の試験液を調製した。
(1)2.1×105cells/cm2の播種密度で96穴マイクロタイタープレートに播種されたPXB-cellsを、5%CO2インキュベーターにて37℃で感染日までインキュベートした。
(2)PXBマウス血清由来HBV(genotype AeUS)を、4%PEG-8000含上記培地に懸濁し、約10 copies/cellとなるよう(1)のプレートに加えて感染させ(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で1日間インキュベートした。
(3)感染後1日目の培養上清を除き、細胞を10%FBS 1%ペニシリン/ストレプトマイシン含DMEMで3回洗浄した後、上記培地をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で1日間インキュベートした。
(4)感染後2日目の培養上清を除き、細胞を10%FBS 1%ペニシリン/ストレプトマイシン含DMEMで3回洗浄した後、上記培地をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(5)感染後7日目の培養上清を除き、上記培地をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(6)感染後12日目の培養上清を除き、上記培地をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(7)感染後17日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(8)感染後22日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(9)感染後27日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(10)感染後32日目の培養上清を回収した。
(11)回収した感染後32日目の培養上清を、QIAamp(登録商標) DNA Blood Mini Kit(QIAGEN社製)で精製した。得られた溶液中のHBV-DNA量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また培養上清中のHBsAg量を、ルミパルス(登録商標)HBsAg-HQ(富士レビオ社製)を用いた化学発光酵素免疫測定法にて絶対定量した。それぞれについて化合物非添加の対照に対する相対ウイルス量(%)を算出した。濃度を対数、相対ウイルス量を実数でプロットし、Microsoft Office Excel 2007のFORECAST関数(1次回帰法)を用いて化合物のIC50を算出した。
結果を表22に示す。
(1)2.1×105cells/cm2の播種密度で96穴マイクロタイタープレートに播種されたPXB-cellsを、5%CO2インキュベーターにて37℃で感染日までインキュベートした。
(2)HBVプラスミドをHepG2細胞にトランスフェクションして調製したHBV(genotype CAT)を、4%PEG-8000含上記培地に懸濁し、約30 copies/cellとなるよう(1)のプレートに加えて感染させ(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で1日間インキュベートした。
(3)感染後1日目の培養上清を除き、細胞を10%FBS 1%ペニシリン/ストレプトマイシン含DMEMで3回洗浄した後、上記培地をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で1日間インキュベートした。
(4)感染後2日目の培養上清を除き、細胞を10%FBS 1%ペニシリン/ストレプトマイシン含DMEMで3回洗浄した後、上記培地をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(5)感染後7日目の培養上清を除き、上記培地をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(6)感染後12日目の培養上清を除き、上記培地をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(7)感染後17日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(8)感染後22日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(9)感染後27日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え(100μL/ウェル)、5%CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
(10)感染後32日目の培養上清を回収した。
(11)回収した感染後32日目の培養上清を、Buffer AL(QIAGEN社製)およびProteinase K(Invitrogen社製)の混合物で処理した。得られた溶液中のHBV-DNA量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また培養上清中のHBsAg量を、ルミパルス(登録商標)HBsAg-HQ(富士レビオ社製)を用いた化学発光酵素免疫測定法にて絶対定量した。それぞれについて化合物非添加の対照に対する相対ウイルス量(%)を算出した。濃度を対数、相対ウイルス量を実数でプロットし、Microsoft Office Excel 2007のFORECAST関数(1次回帰法)を用いて化合物のIC50を算出した。
さらに実施例6−5、19−2および20−2でのIC50(HBV-DNA/HBsAg)は、それぞれ0.076/0.061μmol/L、0.072/0.072μmol/Lおよび0.068/0.050μmol/Lであった。
(ヒト肝細胞キメラマウスでのin vivo薬効試験)
試験例3−1
PXBマウス(ヒト肝細胞キメラマウス)でのin vivo薬効試験はフェニックスバイオ社にて実施した。HBV genotype Cに感染後12週が経過した、雄性、27週齢以上、体重15g以上のマウスを3群(各2匹)に振り分け使用した。
実施例6−5および10−2の化合物をそれぞれ100mg/kgで1日2回、14日間経口投与した。残り1群については、投与を行わないコントロール群とした。初回投与日をday0とし、day0、day3、day7、day10の投与前およびday14に、イソフルラン麻酔を使用し、眼窩静脈叢より採血を実施した。採取した血液から血清を分離し、QIAamp(登録商標) DNA Blood Mini Kit(QIAGEN社製)で精製した。得られた溶液中のHBV-DNA量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また血清中のHBsAg量およびHBcrAg量を、ルミパルス(登録商標)HBsAg-HQ(富士レビオ社製)およびルミパルス(登録商標)HBcrAg(富士レビオ社製)を用いた化学発光酵素免疫測定法にてそれぞれ絶対定量した。
結果を表23に示す。
PXBマウス(ヒト肝細胞キメラマウス)でのin vivo薬効試験はフェニックスバイオ社にて実施した。HBV genotype Cに感染後13週以上経過した、雄性、19週齢以上、体重10.5g以上のマウスを各群に振り分け使用した。投薬試験は2回実施し、第1回目投薬試験と第2回目投薬試験の間に21日間の休薬期間を設けた。
第1回目投薬試験の初回投与日をday0とし、実施例6−5の化合物を1mg/kg、3mg/kg、10mg/kgおよび30mg/kgで1日2回、または0.5%メチルセルロース(媒体)を1日1回、14日間経口投与した。Day0、day3、day7、day10の投与前およびday14に、イソフルラン麻酔を使用し、眼窩静脈叢より採血を実施した。
第2回目投薬試験の初回投与日をday35とし、実施例19−2および20−2の化合物をそれぞれ3mg/kgで1日2回、または0.5%メチルセルロース(媒体)を1日1回、14日間経口投与した。Day35、day38、day42およびday45の投与前に、イソフルラン麻酔を使用し、眼窩静脈叢より採血を実施した。Day49にイソフルラン麻酔を使用し心臓より採血を実施した。
採取した血液から血清を分離し、QIAamp(登録商標) DNA Blood Mini Kit(QIAGEN社製)で精製した。得られた溶液中のHBV-DNA量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また血清中のHBsAg量を、ルミパルス(登録商標)HBsAg-HQ(富士レビオ社製)を用いた化学発光酵素免疫測定法にて絶対定量した。
結果を表24および表25に示す。
PXBマウス(ヒト肝細胞キメラマウス)でのin vivo薬効試験はフェニックスバイオ社にて実施した。HBV genotype Cに感染後8週経過した、雄性、体重15g以上のマウスを各群に振り分け使用した。
実施例20−2の化合物を2mg/kg、6mg/kg、および20mg/kgで1日1回、1mg/kg、3mg/kg、および10mg/kgで1日2回または0.5%メチルセルロース(媒体)を1日1回、14日間経口投与した。初回投与日をday0とし、day0、day3、day7、day10の投与前およびday14に、イソフルラン麻酔を使用し、眼窩静脈叢より採血を実施した。
採取した血液から血清を分離し、QIAamp(登録商標) DNA Blood Mini Kit(QIAGEN社製)で精製した。得られた溶液中のHBV-DNA量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また血清中のHBsAg量を、ルミパルス(登録商標)HBsAg-HQ(富士レビオ社製)を用いた化学発光酵素免疫測定法にて絶対定量した。
結果を表26に示す。
Claims (14)
- 化合物が、一般式[1−1]で表される化合物である、請求項1に記載の化合物またはその塩:
Rb1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、置換されてもよいアシルアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよい複素環式基または保護されてもよいカルボキシ基を示し;
R2は、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し;
R3は、水素原子またはカルボキシ保護基を示し;
mは、0〜3の整数を示す。 - m個のRa1が、それぞれ独立に同一または異なって、ハロゲン原子、置換されてもよいC1−6アルキル基または置換されてもよいC1−6アルコキシ基であり;
mが、0または1の整数である、請求項2に記載の化合物またはその塩。 - Rb1が、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC1−6アルキルアミノ基、置換されてもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基または置換されてもよい複素環式基である、請求項2または3に記載の化合物またはその塩。
- R2が、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいチエニル基、置換されてもよいチアゾリル基または置換されてもよいベンゾオキサジニル基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R2が、置換基群A1から選択される一つ以上の置換基を有してもよいフェニル基、置換基群A1から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチエニル基、置換基群A1から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチアゾリル基、または、一般式[2]で表されるベンゾオキサジニル基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその塩:
Rb2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよい複素環式基または保護されてもよいカルボキシ基を示し;
あるいは、Ra2とRb2は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい5員複素環または置換されてもよい6員複素環を形成してもよく;*は、結合位置を示す:
ここで、前記置換基群A1は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルアミノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり;
前記置換基群A2は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルアミノ基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり;
前記置換基群A3は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルアミノ基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり;
前記置換基群A4は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、C1−6アルキル基、
アリール基、
C1−6アルコキシ基、
C1−6アルキルアミノ基、
ジ(C1−6アルキル)アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、
およびカルボキシ基で表される基からなる。 - 置換基群A1が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルアミノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、または、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基であり;
置換基群A2が、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、または、
置換基群A3から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基であり;
置換基群A3が、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、または、
置換基群A4から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基であり;
置換基群A4が、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
C1−6アルキル基である、請求項6に記載の化合物またはその塩。 - 置換基群A1が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいC1−6アルキルアミノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ(C1−6アルキル)アミノ基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群A2から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、または、
保護されてもよいカルボキシ基であり;
置換基群A2が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
C1−6アルキル基、
アリール基、
C1−6アルコキシ基、
C1−6アルキルアミノ基、
ジ(C1−6アルキル)アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、または、
カルボキシ基である、請求項6に記載の化合物またはその塩。 - 置換基群A1が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
C1−6アルキル基、
アリール基、
C1−6アルコキシ基、
C1−6アルキルアミノ基、
ジ(C1−6アルキル)アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、または、
カルボキシ基である、請求項6に記載の化合物またはその塩。 - Ra2が、水素原子または置換されてもよいC1−6アルキル基であり;
Rb2が、水素原子であり;
または、Ra2とRb2が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい5員複素環を形成していてもよい、請求項6に記載の化合物またはその塩。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、抗B型肝炎ウイルス剤。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、B型肝炎ウイルスのDNAの産生阻害剤。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、B型肝炎表面抗原産生または分泌阻害剤。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017069837 | 2017-03-31 | ||
JP2017069837 | 2017-03-31 | ||
JP2017166413 | 2017-08-31 | ||
JP2017166413 | 2017-08-31 | ||
PCT/JP2018/013580 WO2018181883A1 (ja) | 2017-03-31 | 2018-03-30 | 4-ピリドン化合物またはその塩、それを含む医薬組成物および剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2018181883A1 true JPWO2018181883A1 (ja) | 2020-01-16 |
JP6813665B2 JP6813665B2 (ja) | 2021-01-13 |
Family
ID=63676176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019510237A Active JP6813665B2 (ja) | 2017-03-31 | 2018-03-30 | 4−ピリドン化合物またはその塩、それを含む医薬組成物および剤 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11161830B2 (ja) |
EP (1) | EP3604301B1 (ja) |
JP (1) | JP6813665B2 (ja) |
KR (1) | KR20190122762A (ja) |
CN (1) | CN110475775B (ja) |
AU (1) | AU2018246563B2 (ja) |
BR (1) | BR112019020401A2 (ja) |
CA (1) | CA3058111A1 (ja) |
ES (1) | ES2895023T3 (ja) |
MX (1) | MX2019011762A (ja) |
RU (1) | RU2019130519A (ja) |
SG (1) | SG11201909094VA (ja) |
TW (1) | TW201841911A (ja) |
WO (1) | WO2018181883A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201906451B (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016183266A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Ehpatitis b antiviral agents |
ES2938341T3 (es) | 2016-03-07 | 2023-04-10 | Enanta Pharm Inc | Agentes antivirales contra la hepatitis B |
AR112481A1 (es) | 2017-08-28 | 2019-10-30 | Enanta Pharm Inc | Agentes antivirales contra la hepatitis b |
US11058678B2 (en) | 2018-01-22 | 2021-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
US10729688B2 (en) | 2018-03-29 | 2020-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
KR20210065965A (ko) | 2018-09-21 | 2021-06-04 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 항바이러스제로서 작용화된 헤테로사이클 |
MX2021005850A (es) | 2018-11-21 | 2021-10-13 | Enanta Pharm Inc | Heterociclos funcionalizados como agentes antivirales. |
WO2020247444A1 (en) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Hepatitis b antiviral agents |
WO2020247575A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
WO2020247561A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Hepatitis b antiviral agents |
US11738019B2 (en) | 2019-07-11 | 2023-08-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
WO2021055425A2 (en) | 2019-09-17 | 2021-03-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
WO2021188414A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents |
WO2022268154A1 (zh) * | 2021-06-24 | 2022-12-29 | 上海齐鲁制药研究中心有限公司 | 新型抗乙肝化合物 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5980665A (ja) * | 1982-10-29 | 1984-05-10 | Toyama Chem Co Ltd | 4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸誘導体 |
JPS61246163A (ja) * | 1985-04-09 | 1986-11-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規複素環化合物およびその塩 |
JP2002512233A (ja) * | 1998-04-18 | 2002-04-23 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 薬剤としてのジヒドロピリミジン類の使用及び新規な物質 |
JP2010530374A (ja) * | 2007-06-18 | 2010-09-09 | ズハング,ズホングネング | ブロモフェニル置換チアゾリルジヒドロピリミジン |
WO2010110231A1 (ja) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | 塩野義製薬株式会社 | 置換された3-ヒドロキシ-4-ピリドン誘導体 |
JP2013521285A (ja) * | 2010-03-04 | 2013-06-10 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | カテコールo−メチルトランスフェラーゼの阻害剤および精神障害の治療におけるその使用 |
WO2016128335A1 (en) * | 2015-02-11 | 2016-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
WO2017061466A1 (ja) * | 2015-10-05 | 2017-04-13 | 富山化学工業株式会社 | 抗b型肝炎ウイルス剤 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3338846A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Toyama Chemical Co. Ltd., Tokyo | Neue 4-oxo-1,4-dihydronicotinsaeurederivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben |
JPH0261947A (ja) | 1988-08-26 | 1990-03-01 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 画像表示装置 |
DE3934082A1 (de) | 1989-10-12 | 1991-04-18 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
US6777420B2 (en) * | 2001-06-15 | 2004-08-17 | Microbiotix, Inc. | Heterocyclic antibacterial compounds |
CN1465567A (zh) | 2002-06-21 | 2004-01-07 | 陈依军 | 二氢吡啶酮类衍生物及其用途 |
ES2826273T3 (es) | 2008-09-24 | 2021-05-17 | Melinta Subsidiary Corp | Proceso para la fabricación de compuestos de quinolona |
CN103992290B (zh) | 2013-05-14 | 2016-07-06 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 二芳基乙烯结构类似化合物及其制备方法和应用 |
CN107849037B (zh) | 2015-07-21 | 2020-04-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的三环4-吡啶酮-3-甲酸衍生物 |
-
2018
- 2018-03-30 BR BR112019020401A patent/BR112019020401A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2018-03-30 AU AU2018246563A patent/AU2018246563B2/en not_active Ceased
- 2018-03-30 ES ES18775249T patent/ES2895023T3/es active Active
- 2018-03-30 RU RU2019130519A patent/RU2019130519A/ru not_active Application Discontinuation
- 2018-03-30 SG SG11201909094V patent/SG11201909094VA/en unknown
- 2018-03-30 JP JP2019510237A patent/JP6813665B2/ja active Active
- 2018-03-30 KR KR1020197028352A patent/KR20190122762A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-03-30 EP EP18775249.8A patent/EP3604301B1/en active Active
- 2018-03-30 CN CN201880022663.XA patent/CN110475775B/zh active Active
- 2018-03-30 CA CA3058111A patent/CA3058111A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-30 MX MX2019011762A patent/MX2019011762A/es unknown
- 2018-03-30 TW TW107111143A patent/TW201841911A/zh unknown
- 2018-03-30 WO PCT/JP2018/013580 patent/WO2018181883A1/ja active Application Filing
-
2019
- 2019-09-26 US US16/583,916 patent/US11161830B2/en active Active
- 2019-09-30 ZA ZA2019/06451A patent/ZA201906451B/en unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5980665A (ja) * | 1982-10-29 | 1984-05-10 | Toyama Chem Co Ltd | 4−オキソ−1,4−ジヒドロニコチン酸誘導体 |
JPS61246163A (ja) * | 1985-04-09 | 1986-11-01 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規複素環化合物およびその塩 |
JP2002512233A (ja) * | 1998-04-18 | 2002-04-23 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 薬剤としてのジヒドロピリミジン類の使用及び新規な物質 |
JP2010530374A (ja) * | 2007-06-18 | 2010-09-09 | ズハング,ズホングネング | ブロモフェニル置換チアゾリルジヒドロピリミジン |
WO2010110231A1 (ja) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | 塩野義製薬株式会社 | 置換された3-ヒドロキシ-4-ピリドン誘導体 |
JP2013521285A (ja) * | 2010-03-04 | 2013-06-10 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | カテコールo−メチルトランスフェラーゼの阻害剤および精神障害の治療におけるその使用 |
WO2016128335A1 (en) * | 2015-02-11 | 2016-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
WO2017061466A1 (ja) * | 2015-10-05 | 2017-04-13 | 富山化学工業株式会社 | 抗b型肝炎ウイルス剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11161830B2 (en) | 2021-11-02 |
CN110475775A (zh) | 2019-11-19 |
CA3058111A1 (en) | 2018-10-04 |
AU2018246563B2 (en) | 2020-07-30 |
RU2019130519A (ru) | 2021-04-30 |
US20200017459A1 (en) | 2020-01-16 |
KR20190122762A (ko) | 2019-10-30 |
EP3604301A1 (en) | 2020-02-05 |
ES2895023T3 (es) | 2022-02-17 |
JP6813665B2 (ja) | 2021-01-13 |
EP3604301A4 (en) | 2020-02-05 |
AU2018246563A1 (en) | 2019-10-17 |
TW201841911A (zh) | 2018-12-01 |
BR112019020401A2 (pt) | 2020-04-22 |
RU2019130519A3 (ja) | 2021-04-30 |
WO2018181883A1 (ja) | 2018-10-04 |
ZA201906451B (en) | 2021-01-27 |
CN110475775B (zh) | 2023-05-09 |
MX2019011762A (es) | 2019-12-02 |
EP3604301B1 (en) | 2021-09-22 |
SG11201909094VA (en) | 2019-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6813665B2 (ja) | 4−ピリドン化合物またはその塩、それを含む医薬組成物および剤 | |
EP3535261B1 (en) | Novel tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection | |
US10220030B2 (en) | Amino-quinolines as kinase inhibitors | |
JP7068295B2 (ja) | B型肝炎ウイルス感染症の処置及び予防のための新規なテトラヒドロピリドピリミジン | |
JP6559324B2 (ja) | B型肝炎ウイルス感染の治療及び予防用の新規6,7−ジヒドロピリド[2,1−a]フタラジン−2−オン類 | |
JP6506845B2 (ja) | B型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防のための新規テトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類 | |
CN107406417B (zh) | 4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮衍生物 | |
JP7065840B2 (ja) | 2,4-ジアミノ-ピリミジン化合物ならびに該化合物の作製法および使用法 | |
CN113271946A (zh) | 官能化杂环化合物作为抗病毒剂 | |
EA035499B1 (ru) | Новые ингибиторы глутаминазы | |
ES2949357T3 (es) | Inhibidores de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y usos de los mismos | |
US11236108B2 (en) | Functionalized heterocycles as antiviral agents | |
EP4347036A1 (en) | Fused heterocyclic derivatives | |
KR20230141787A (ko) | 피라졸아미드 유도체 | |
WO2021188414A1 (en) | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents | |
CN115785074B (zh) | Parp7抑制剂及其用途 | |
WO2024044183A1 (en) | Fused heterobicyclic antiviral agents | |
WO2024099225A1 (zh) | Ulk抑制剂 | |
US20230365531A1 (en) | Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumo virus |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190909 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201006 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201202 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201215 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201217 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6813665 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |