KR20090130051A - 헤지호그 경로의 억제제 - Google Patents

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KR20090130051A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ｉ의 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물, 및 화학식 Ｉ의 화합물을 제조하는 방법, 및 암을 치료하기 위해 화학식 Ｉ의 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다:

Description

헤지호그 경로의 억제제{INHIBITORS OF THE HEDGEHOG PATHWAY}
본 발명은 헤지호그(Hedgehog) 경로를 조정하는 화합물을 이용하여 암을 치료하는 방법, 및 이의 단독 또는 항암제와 조합하여 발생된 세포 활성(예를 들어, 증식, 분화, 프로그램화된 세포 사멸, 이동, 화학물질 침투(chemoinvasion) 및 대사)의 조정에 관한 것이다.
헤지호그(Hh) 단백질은 배아형성에서 다수의 구조의 형성을 책임지는 분비 신호 단백질과로 추측된다(J. C. Smith, Cell 76 (1994) 193 196, N. Perrimon, Cell 80 (1995) 517 520, C. Chiang et al., Nature 83 (1996) 407, M. J. Bitgood et al., Curr. Biol. 6 (1996) 296, A. Vortkamp et al., Science 273 (1996) 613, C. J. Lai et al., Development 121 (1995) 2349). 이의 생합성 동안, 20 kD의 N-말단 도메인 및 25 kD의 C-말단 도메인이 신호 서열의 절단 및 자가촉매 절단 후에 수득된다. 자연 발생 단백질에서, N-말단 도메인은 C-말단 도메인의 절단 후에 상기 N-말단 도메인의 C-말단에서 콜레스테롤로 변형된다(J. A. Porter et al., Science 274 (1996) 255 259). 보다 고등한 생물 형태에서, Hh 과는 적어도 3개의 일원, 즉, 소닉(sonic), 인디언(indian) 및 데저트(desert) Hh로 구성된다(sHh, IHh, DHh; M. Fletz et al., Development (Suppl.) (1994) 43 51). 재조합적으로 생성된 헤지호그 단백질의 활성의 차이가 원핵생물 및 진핵생물에서의 생성 후에 관찰되었다(M. Hynes et al., Neuron 15 (1995) 35 44 and T. Nakamura et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 237 (1997) 485 469).
암, 대사 및 염증 질병과 같은 다양한 질병 상태를 치료하는데 사용되는 작용제의 특이성의 개선이 매우 흥미로운데, 이는 상기 작용제의 투여와 관련된 부작용이 감소되는 것이 실현되는 치료적 이점이 존재하기 때문이다. 전통적으로, 암 치료에서의 극적인 개선이 신규한 메커니즘을 통해 작용하는 치료제의 확인과 관련이 있다.
이상 헤지호그(Hh) 경로 신호전달이 피부의 반-악성 종양으로부터 뇌, 폐, 췌장, 유방, 전립선 및 림프양 계통의 매우 공격적인 암에 이르는 인간 악성종양과 관련이 있다(Rubin, L. L. and de Sauvage, F. J. Nat Rev Drug Discov , 2006, 5, 1026-1033). 이러한 경로의 조절곤란은 경로의 원위 말단에 존재하는 전사 인자의 GLI 과(GLI1-3)의 조절을 통해 제어되지 않는 증식, 침범, 전이, 아폽토시스의 회피 및 화학요법 치료에 대한 내성에 기여한다(Kasper, M., et. al. Eur J Cancer , 2006, 42, 437-445). 이상 Hh 신호전달이 암 개시 및/또는 진행에서 중요한 역할을 하는 최초의 증거는 중요한 조절 경로 구성요소가 다수의 암에서 돌연변이되는 관찰로부터 유래하였다. 이는 기저 세포 암종, 수모세포종 및 횡문근육종에서 관찰되는 12-막횡단 Hh 수용체 patched1(PTCH1)에서의 기능 상실 돌연변이, 및 7-막횡단 및 "GPCR-유사" 단백질 smoothened (SMO)에서의 활성 돌연변이를 포함한다(참조: Johnson et. al. Science , 272: 1668-1671, 1996; Hahn, et. al. Cell, 85: 841-851, 1996; Unden, et. al. Cancer Res, 56: 4562-4565, 1996; and Chidambaram, et. al. Cancer Res, 56: 4599-4601, 1996).
PTCH1에서의 산발적 기능 상실 돌연변이가 관찰되는 경우, 이러한 암은 기저 세포 암종(Wolter, M., et. al. Cancer Res , 1997, 57, 2581-2585; Reifenberger, J., et. al. Cancer Res , 1998 , 58, 1798-1803; Lam, C. W., et. al. Oncogene , 1999 , 18, 833-836; Couve-Privat, S., et. al. Cancer Res , 2002, 62, 7186-7189; Xie, J., et. al. Nature , 1998, 391, 90-92), 수모세포종(Wolter, M., et. al. Cancer Res , 1997, 57, 2581-2585; Raffel, C., et. al. Cancer Res , 1997, 57, 842-845; Pietsch, T., et. al. Cancer Res, 1997, 57, 2085-2088; Vorechovsky, I., et. al. Oncogene , 1997, 15, 361-366; Couve-Privat, S., et. al. Cancer Res, 2002, 62, 7186-7189; Xie, J., et. al. Nature , 1998, 391, 90-92), 유방 암종(Xie, J., et. al. Cancer Res , 1997, 57, 2369-2372), 수막종(id .), 및 횡문근육종(Calzada-Wack, J., et. al. Hum Mutat , 2002 , 20, 233-234)과 관련된다.
또한, Hh 경로의 활성은 췌장(Berman, D. et. al. Nature , 425: 846-851, 2003; Thayer, S. P., et. al. Nature 2003 , 425, 851-856; Pasca di Magliano, M., Genes Dev , 20: 3161-3173, 2006; and Gao, J., et. al.Gene Ther , 13: 1587-1594, 2006), 전립선(Karhadkar, S. S., et. al. Nature , 431: 707-712, 2004; Sanchez, P., et. al. Proc Natl Acad Sci U S A, 101: 12561-12566, 2004; Sheng, T., et. al. Mol Cancer , 3: 29, 2004; and Fan, L.,et. al. Endocrinology , 145: 3961-3970, 2004), 소화관(Berman, D. et. al. Nature , 425: 846-851, 2003; Thayer, S. P., et. al. Nature 2003 , 425, 851-856; Fukaya, M., et. al. Gastroenterology, 131: 14-29, 2006; Ohta, M., et. al. Cancer Res , 65: 10822-10829, 2005), 및 소세포 폐암(Watkins, D. N., et. al. Nature , 422: 313-317, 2003), 및 비소세포 폐암(Yuan, Z., et. al. Oncogene, 26: 1046-1055, 2007)의 경로 구성요소를 포함하는 임의의 규정된 경로 구성요소에서 돌연변이를 포함하지 않는 다수의 종양의 성장 및 전이에 중요한 것으로 밝혀졌다
Hh 경로 구성요소는 식도암(Ma, X., et. al. Int J Cancer, 118: 139-148, 2006; Berman, D. et. al. Nature , 425: 846-851, 2003)과 관련되고, 이는 화학요법 내성의 식도암 표본의 광대한 대다수(87%, n=43)에서 고도로 발현된다(Sims-Mourtada, J. et. al. Clin Cancer Res, 12: 6565-6572, 2006). Hh 경로가 관련되는 다른 암은 담관암(Berman, D. et. al. Nature , 425: 846-851, 2003), 흑색종(Stecca, B., et. al. Proc Natl Acad Sci U S A, 104: 5895-5900, 2007), 및 위암(Berman, D. et. al. Nature , 425: 846-851, 2003; Ma, X., et. al. Carcinogenesis, 26: 1698-1705, 2005)을 포함한다. 매우 증식성인 "종양 줄기 세포"를 포함하고, 치료 범위를 나타내는 종양은 아교세포 암(Clement, V., et. al. Curr Biol , 17: 165-172, 2007), 전립선암(Li, C., Heidt, et. al.. Cancer Res, 67: 1030-1037, 2007), 유방암(Liu, S., et. al. Cancer Res , 66: 6063-6071, 2006), 다발골수종(Peacock, C. D., et. al. PNAS , 104: 4048-4053, 2007), 및 결장암(Ricci-Vitiani, L., et. al. Nature , 445: 111-115, 2007)을 포함한다.
최종적으로, Hh 경로는 매우 향상된 생존, 자기재생 및 종양원성 특성을 나 타내는 별개의 종양 세포 집단인 "암 줄기 세포(CSC)"의 필수적인 조절자이다(Beachy, P. A., et. al. Nature, 432: 324-331, 2004). Hh 경로의 활성화는 유방(Liu, S., et. al. Cancer Res, 66: 6063-6071, 2006), 중추신경계(Clement, V., Curr Biol, 17: 165-172, 2007) 뿐만 아니라 혈액 악성종양(Peacock, C. D., PNAS, 104: 4048-4053, 2007)의 CSC에 대해 중요한 것으로 밝혀졌다. 몇몇 실험 상황에서 이러한 세포는 현재 사용되는 화학요법에 내성을 부여하는 것으로 밝혀졌다(Bao, S., et. al. Nature, 444: 756-760, 2006; Dean, M., et. al. Nat Rev Cancer, 5: 275-284, 2005). 따라서, Hh 경로 억제제는 광범위한 범위의 화학요법 내성 악성종양의 치료에서 광범위한 임상적 유용성을 가질 수 있다.
생물학적 과정 및 질병 상태에서 헤지호그 경로의 중요한 역할에 비추어, 상기 경로의 조정자가 요망된다.
발명의 개요
하기는 단지 본 발명의 특정 양태를 요약한 것으로, 사실상 이로 제한되는 것이 아니다. 이러한 양태 및 다른 양태 및 구체예가 하기에 더욱 상세히 기재된다. 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 이의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다. 본 명세서와 참조로서 포함되는 참고문헌의 명시된 기재내용이 불일치하는 경우, 본 명세서의 명시된 기재내용이 우선한다.
본 발명의 조성물은 비정상 및 조절되지 않는 세포 활성과 관련된 질병을 치료하는데 사용된다. 본원에 제공된 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 질병 상태는 암을 포함한다. 본 발명은 화학식 Ｉ의 화합물, 단독 또는 다른 항암제와 조합하여 화학식 Ｉ의 화합물을 투여하여 상기 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 Ｉ의 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물에 관한 것이다:
Figure 112009062862254-PCT00001
상기 식에서,
R1은 알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 1, 2 또는 3개의 R6로 치환되거나 비치환되고;
R2 및 R3는 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 및 8-위치에서 알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 및 알킬로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 퀴나졸리닐을 형성하거나;
R2 및 R3는 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 및 8-위치의 탄소 원자에서 알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 및 알킬로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐 또는 피리도[2,3-d]피리미디닐을 형성하거나;
R2 및 R3는 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐 또는 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미디닐을 형성하거나;
R2 및 R3는 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 및 8-위치에서 알킬, 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 치환되거나 비치환된 페닐알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미디닐 또는 5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미디닐을 형성하고;
R6이 존재하는 경우, 각각의 R6은 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 할로페닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 알킬옥시알킬아미노, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 단독이거나 헤테로시클로알킬알킬의 일부인 헤테로시클로알킬은 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환되고;
R40은 수소 또는 알킬이고;
R50은 하기로부터 선택되고:
Figure 112009062862254-PCT00002
n1은 0, 1 또는 2이고;
R5가 존재하는 경우, 각각의 R5는 독립적으로 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 니트로, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬알킬옥시이고, 여기서 단독이거나 R5 내의 또 다른 기의 일부인 각각의 헤테로시클로알킬은 독립적으로 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환되고;
R4a는 수소 또는 알킬이고;
R4는 하나의 R8으로 치환되고, 1 또는 2개의 R8a로 추가로 치환된 헤테로아릴이거나; R4는 하나의 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가된 페닐이거나; R4는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 시클로알킬이거나; R4는 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R17은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬(알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨), 페닐알킬아미노, 페닐알킬 또는 페닐이고, 여기서 단독이거나 R17 내의 기의 일부인 각각의 페닐은 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환되고;
R18은 수소, 할로 또는 알킬이고;
R18a는 수소 또는 알킬이고;
R18b는 1, 2 또는 3개의 R8a로 치환된 헤테로아릴이거나, R18b는 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이고;
R19는 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이거나, R19는 1, 2 또는 3개의 R8a로 치환된 헤티로아릴이고;
R20은 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐 또는 알콕시카르보닐이고;
R20a는 수소 또는 알킬이고;
R20b는 1, 2 또는 3개의 R8a로 치환된 헤테로아릴이거나, R20b는 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이고;
R21은 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이거나, R21은 1, 2 또는 3개의 R8a로 치환된 헤테로아릴이거나, R21은 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R22는 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이거나, R22는 1, 2 또는 3개의 R8a로 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 페닐알킬옥시알킬 또는 R9b이고;
각각의 R8a는 독립적으로 수소, 할로 또는 R8이고;
각각의 R9a는 독립적으로 수소, R9b 또는 R9c이고;
R29는 R9b 또는 R9c이고, 단, R29는 R1이 헤테로시클로알킬이고, R1이 비치환된 페닐이고, R1이 알킬, 할로, 알콕시, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R6로 치환된 페닐인 경우 R9b이고;
R9b가 존재하는 경우, 각각의 R9b는 독립적으로 시아노, 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬옥시, 아미노알킬옥시, 알킬아미노알킬옥시, 디알킬아미노알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 시아노, -C(O)R14, -CR14a(=NR14b), -C(=NR24)R24a, -S(O)2NR13R13a, -NR23C(O)R23a, 또는 -C(O)NR12R12a이고;
R9c가 존재하는 경우, 각각의 R9c는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로 또는 페닐카르보닐이고;
각각의 R11은 히드록시, -NR15R15a, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬 및 치환되거나 비치환된 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 수소 또는 알킬이고, R12a는 수소, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나, R12 및 R12a는 이들이 결합되는 질소와 함께 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 및 치환되거나 비치환된 페닐알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R13은 수소 또는 알킬이고;
R13a는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이고;
각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;
각각의 R14a는 수소 또는 알킬이고; R14b는 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R15는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬 또는 할로알킬이고;
R15a는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 디알킬아미노카르보닐알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐알킬이고;
R23은 수소 또는 알킬이고;
R23a는 수소, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;
R24는 수소 또는 알킬, 히드록시 또는 알콕시이고; R24a는 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다.
본 발명의 두번째 양태는, (a) A가 CH 또는 N이고, R6이 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 5의 중간체 또는 이의 염을 R17, R21 및 R22가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 R17C(O)OH, R21S(O)2Cl 또는 R22Cl의 중간체를 반응시켜, R이 -C(O)R17, -S(O)2R21 또는 -R22인 하기 화학식 6의 본 발명의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R6, R17, R21 및 R22 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 6의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계;
(b) A 및 D가 독립적으로 CH 또는 N이고, R6이 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 8의 중간체를 R9a 및 R29가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 9의 중간체와 반응시켜, 하기 화학식 ⅩＩ의 본 발명의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R6, R29 및 R9a 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 ⅩＩ의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계;
(c) A가 CH 또는 N이고, R6 및 R18이 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 8a의 중간체를 화학식 NHR18aR18b의 중간체와 반응시켜, R18a 및 R18b가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 8d의 본 발명의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R6, R18 및 R18b 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 8d의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계;
(d) A가 CH 또는 N이고, R6 및 R20이 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 8b의 중간체를 화학식 NHR20aR20b의 중간체와 반응시켜, R20a 및 R20b가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 8e의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R6 및 R20b 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 8e의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계;
(e) A 및 D가 독립적으로 CH 또는 N이고, R9a 및 R6이 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 11의 중간체를 화학식 NHR12R12a의 중간체와 반응시켜, R12 및 R12b가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 8f에 따른 본 발명의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R6, R9a 및 R12b 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 8f의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계;
(f) A 및 D가 독립적으로 CH 또는 N이고, R9a 및 R6이 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 13의 중간체를 화학식 NHR15R15a의 중간체와 반응시켜, R15 및 R15a가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 ⅩⅡ의 본 발명의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R6, R9a 및 R15 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 ⅩⅡ의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계;
(g) A 및 D가 독립적으로 CH 또는 N이고, R9a 및 R6이 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 15a의 중간체를 화학식 NH2R15의 중간체와 반응시켜, R15가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 ⅩⅢ의 본 발명의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R6, R9a 및 R15 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 ⅩⅢ의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계;
(h) A 및 D가 독립적으로 CH 또는 N이고, R9a 및 R6이 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 23의 중간체를 R23a가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 R23aC(O)OH 또는 R23aC(O)Cl의 중간체와 반응시켜, 하기 화학식 ⅩⅣ의 본 발명의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R6, R9a 및 R23a 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 ⅩⅣ의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계;
(i) A 및 D가 독립적으로 CH 또는 N이고, R9a 및 R6이 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 26의 중간체를 R"이 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 화학식 R"B(OH)2의 중간체와 반응시켜, 하기 화학식 ⅩⅤ의 본 발명의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R6, R9a 및 R" 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 ⅩⅤ의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계;
(j) R19가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 28의 중간체를 R1이 1, 2 또는 3개의 R6로 각각 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R6가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 17의 중간체와 반응시켜, 하기 화학식 Ⅶ의 본 발명의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R6, R1 및 R19 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 Ⅶ의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계;
(k) R1이 시클로알킬이고, D가 CH 또는 N인 하기 화학식 31의 중간체를 상기 정의된 바와 같은 화학식 9의 중간체와 반응시켜, R29 및 R9a가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 ⅩⅥ의 본 발명의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R6, R1, R9a 및 R29 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 ⅩⅥ의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계; 또는
(l) R1이 1, 2 또는 3개의 R6로 각각 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고, R이 알킬, 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 및 치환되거나 비치환된 페닐알킬인 하기 화학식 33의 중간체를 R29 및 R9a가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 34의 중간체와 반응시켜, 하기 화학식 ⅩⅦa의 본 발명의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R, R6, R1, R9a 및 R29 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 ⅩⅦa의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계를 포함하는, 화학식 Ｉ의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112009062862254-PCT00003
Figure 112009062862254-PCT00004
Figure 112009062862254-PCT00005
Figure 112009062862254-PCT00006
Figure 112009062862254-PCT00007
Figure 112009062862254-PCT00008
Figure 112009062862254-PCT00009
Figure 112009062862254-PCT00010
Figure 112009062862254-PCT00011
Figure 112009062862254-PCT00012
Figure 112009062862254-PCT00013
Figure 112009062862254-PCT00014
Figure 112009062862254-PCT00015
Figure 112009062862254-PCT00016
Figure 112009062862254-PCT00017
Figure 112009062862254-PCT00018
Figure 112009062862254-PCT00019
Figure 112009062862254-PCT00020
Figure 112009062862254-PCT00021
Figure 112009062862254-PCT00022
Figure 112009062862254-PCT00023
Figure 112009062862254-PCT00024
Figure 112009062862254-PCT00025
Figure 112009062862254-PCT00026
Figure 112009062862254-PCT00027
Figure 112009062862254-PCT00028
Figure 112009062862254-PCT00029
본 발명의 세번째 양태는 헤지호그 경로의 단백질에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 Ｉ의 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물, 및 임의로 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 질병에 걸린 환자에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 네번째 양태는 헤지호그 경로의 단백질에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 항암제와 조합된, 치료적 유효량의 화학식 Ｉ의 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물, 및 임의로 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 질병에 걸린 환자에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 네번째 양태는 하기 화학식 ⅩⅩ의 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물에 관한 것이다:
Figure 112009062862254-PCT00030
상기 식에서,
R1은 알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환되고;
R2 및 R3은 이들이 결합되는 탄소와 함께 알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, 및 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐을 형성하고;
R6이 존재하는 경우, R6은 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 알킬옥시알킬아미노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 할로페닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬은 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환되고;
R40은 수소 또는 알킬이고;
R50은 하기로부터 선택되고:
Figure 112009062862254-PCT00031
R4는 1, 2 또는 3개의 R8로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; R9로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환되거나 비치환된 페닐; 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 치환되거나 비치환되고, 헤테로시클로알킬은 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환되고;
R4a는 수소 또는 알킬이고;
n1은 0, 1 또는 2이고;
R5가 존재하는 경우, 각각의 R5는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 니트로, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬알킬옥시이고, 여기서 단독이거나 R5 내의 또 다른 기의 일부인 각각의 헤테로시클로알킬은 독립적으로 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환되고;
R17은 페닐알킬아미노, 시클로알킬, 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 페닐알킬 또는 페닐이고, 여기서 단독이거나 R17 내의 기의 일부인 각각의 페닐은 1, 2 또는 3개의 R9로 치환되거나 비치환되고;
R18는 수소, 할로 또는 알킬이고;
R18a는 수소 또는 알킬이고;
R18b는 1, 2 또는 3개의 R8로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나, R18b는 1, 2 또는 3개의 R9로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R19는 1, 2 또는 3개의 R9로 치환되거나 비치환된 페닐이거나, R19는 1, 2 또는 3개의 R8로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
R20은 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐 또는 알콕시카르보닐이고;
R20a는 수소 또는 알킬이고;
R20b는 1, 2 또는 3개의 R9로 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R21은 1, 2 또는 3개의 R9로 치환되거나 비치환된 페닐이거나, R21은 1 내지 3개의 R8로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나, R21은 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R22는 1, 2 또는 3개의 R9로 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 1, 2 또는 3개의 R8로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
R8가 존재하는 경우, 각각의 R8은 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬 및 페닐알킬옥시알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R9가 존재하는 경우, 각각의 R9는 독립적으로 할로; 알콕시; 1 또는 2개의 R11로 치환되거나 비치환된 알킬; 치환되거나 비치환된 페닐카르보닐; 히드록시; 히드록시알킬, 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬옥시; 아미노알킬옥시; 알킬아미노알킬옥시; 디알킬아미노알킬옥시; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 니트로; 시아노; -C(O)R14; -C(NR14a)R14b; -S(O)2NR13R13a; -NR16C(O)R16a; 또는 -C(O)NR12R12a이고, 여기서
R11이 존재하는 경우, 각각의 R11은 독립적으로 히드록시, -NR15R15a, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬 및 치환되거나 비치환된 시클로알킬이고;
R15는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬 또는 할로알킬이고;
R15a는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐알킬이고;
R12는 수소 또는 알킬이고; R12a는 수소, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나; R12 및 R12a는 이들이 결합되는 질소와 함께 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 및 치환되거나 비치환된 페닐알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R13은 수소 또는 알킬이고;
R13a는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이고;
각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;
각각의 R14a는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고; R14b는 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R16은 수소 또는 알킬이고;
R16a는 수소, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;
R9a는 R9이다.
본 발명의 여섯번째 양태는 하기 화학식 ⅩⅩＩ의 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물에 관한 것이다:
Figure 112009062862254-PCT00032
상기 식에서,
R1은 알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환되고;
R2 및 R3은 이들이 결합되는 탄소와 함께, 알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 및 알킬로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 벤조기를 형성하거나; R2 및 R3은 이들이 결합되는 탄소와 함께, 알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 및 알킬로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 피리도기를 형성하거나; R2 및 R3은 이들이 결합되는 탄소와 함께, 알킬, 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 페닐알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 피페리디노기를 형성하고;
R6이 존재하는 경우, 각각의 R6은 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 할로페닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 알킬옥시알킬아미노, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 단독이거나 헤테로시클로알킬알킬의 일부인 헤테로시클로알킬은 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환되고;
R40은 수소 또는 알킬이고;
R50은 하기로부터 선택되고:
Figure 112009062862254-PCT00033
n1은 0, 1 또는 2이고;
R5가 존재하는 경우, 각각의 R5는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 니트로, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬알킬옥시이고, 여기서 단독이거나 R5 내의 또 다른 기의 일부인 각각의 헤테로시클로알킬은 독립적으로 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환되고;
R4a는 수소 또는 알킬이고;
R4는 1개의 R8로 치환되고, 1 또는 2개의 R8a로 추가로 치환된 헤테로아릴이거나; R4는 1개의 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이거나; R4는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 치환되거나 비치환된 시클로알킬이거나; R4는 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R17은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬(알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환됨), 페닐알킬아미노, 페닐알킬 또는 페닐이고, 여기서 단독이거나 R17 내의 기의 일부인 각각의 페닐은 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환되고;
R18는 수소, 할로 또는 알킬이고;
R18a는 수소 또는 알킬이고;
R18b는 1, 2 또는 3개의 R8a로 치환된 헤테로아릴이거나, R18b는 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이고;
R19는 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이거나, R19는 1, 2 또는 3개의 R8a로 치환된 헤테로아릴이고;
R20은 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐 또는 알콕시카르보닐이고;
R20a는 수소 또는 알킬이고;
R20b는 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이고;
R21은 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이거나, R21은 1, 2 또는 3개의 R8a로 치환된 헤테로아릴이거나, R21은 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R22는 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이거나, R22는 1, 2 또는 3개의 R8a로 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R8는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 페닐알킬옥시알킬 또는 R9b이고;
각각의 R8a는 독립적으로 수소, 할로 또는 R8이고;
각각의 R9a는 독립적으로 수소, R9b 또는 R9c이고;
R29는 R9b 또는 R9c이고, 단, R1이 비치환된 페닐이거나, R1이 알킬, 할로, 알콕시, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환된 페닐인 경우, R29는 R9b이고;
R9b가 존재하는 경우, 각각의 R9b는 독립적으로 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬옥시; 아미노알킬옥시; 알킬아미노알킬옥시; 디알킬아미노알킬옥시; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 시아노; -C(O)R14; -CR14a(=NR14b); -C(=NR24)R24a; -S(O)2NR13R13a; -NR23C(O)R23a; 또는 -C(O)NR12R12a이고;
R9c가 존재하는 경우, 각각의 R9c는 독립적으로 할로, 히드록시, 알콕시, 니트로, 알킬, 할로알킬, 페닐카르보닐 또는 -NR16C(O)R16a이고;
각각의 R11은 독립적으로 히드록시, -NR15R15a, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬 및 치환되거나 비치환된 시클로알킬로부터 선택되고;
R12는 수소 또는 알킬이고; R12a는 수소, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나; R12 및 R12a는 이들이 결합되는 질소와 함께 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 및 치환되거나 비치환된 페닐알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R13은 수소 또는 알킬이고;
R13a는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이고;
각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;
각각의 R14a는 수소 또는 알킬이고; R14b는 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
R15는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬 또는 할로알킬이고;
R15a는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 디알킬아미노카르보닐알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐알킬이고;
R16은 수소 또는 알킬이고;
R16a는 수소, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;
R23은 수소 또는 알킬이고; R23a는 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;
R24는 수소 또는 알킬, 히드록시 또는 알콕시이고; R24a는 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다.
본 발명의 상세한 설명
하기 단락은 본 발명의 화합물의 다수의 구체예를 제시한다. 각각의 예에서, 구체예는 언급된 화합물 및 이의 단일한 이성질체, 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 R40이 수소이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 및 8-위치에서 알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 및 알킬로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 퀴나졸리닐을 형성하고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 치환되지 않거나, 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 메틸, 클로로, 메톡시, 4-메틸-피페라지닐-1-일 및 3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시로부터 선택된 1개의 기로 치환된 퀴나졸리닐을 형성하고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 치환되지 않거나, 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 1개의 클로로로 치환된 퀴나졸리닐을 형성하고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 치환되지 않고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 및 8-위치의 탄소 원자에서 알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, 헤테로시클로알킬 및 알킬로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐 또는 피리도[2,3-d]피리미디닐을 형성하고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 및 8-위치에서 치환되지 않은 피리도[2,3-d]피리미디닐을 형성하고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐 또는 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미디닐을 형성하고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미디닐을 형성하고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 및 8-위치에서 알킬, 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 치환되거나 비치환된 페닐알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미디닐 또는 5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미디닐을 형성하고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 7-위치에서 치환되거나 비치환된 페닐알킬로 치환되거나 비치환된 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미디닐을 형성하고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 7-위치에서 벤질로 치환되거나 비치환된 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미디닐을 형성하고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 7-위치에서 치환되거나 비치환된 페닐알킬로 치환되거나 비치환된 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐을 형성하고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 7-위치에서 벤질로 치환되거나 비치환된 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐을 형성하고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬이 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환되고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴이 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환되고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R6 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 피롤릴(알킬로 치환되거나 비치환됨), 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴(알킬로 치환되거나 비치환됨), 푸라닐, 옥사졸릴(1 또는 2개의 알킬로 치환되거나 비치환됨) 또는 인돌릴(알킬로 치환되거나 비치환됨)이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 N-메틸-피롤-2-일, 티엔-2-일, 피리딘-2-일, 피라졸-4-일, N-메틸-피라졸-4-일, 푸란-3-일, 3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일 또는 인돌-5-일이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고, 여기서 R6 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬로 치환되거나 비치환된 피페리디닐이거나, R1이 모르폴리닐이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 N-메틸-피페리딘-4-일 또는 모르폴린-4-일이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환된 시클로알킬이고, 여기서 R6 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 시클로프로필 또는 시클로헥실이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 시클로프로필이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 R6 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐 또는 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R6이 독립적으로 할로 또는 알콕시이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐, 또는 플루오로, 클로로, 브로모 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 R6으로 치환된 페닐이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-브로모-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디플로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐 또는 4-메톡시-페닐이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R6이 독립적으로 할로알콕시, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 트리플루오로메톡시 및 N,N-디메틸아미노메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 R6으로 치환된 페닐이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-(N,N-디메틸아미노메틸)-페닐 또는 4-(N,N-디메틸아미노메틸)-페닐이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 1 또는 2개의 R6으로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R6이 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노 또는 디알킬아미노알킬아미노이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 이소프로필아미노, 이소부틸아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 모르폴린-4-메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸 또는 3-(N,N-디메틸아미노)-프로필아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 R6으로 치환된 페닐이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 4-메틸아미노-페닐, 4-이소프로필아미노페닐, 4-이소부틸아미노-페닐, 4-디메틸아미노-페닐, 3-디메틸아미노카르보닐)-페닐, 4-(아미노카르보닐)-페닐, 3-(모르폴린-4-메틸)-페닐, 4-(모르폴린-4-메틸)-페닐, 3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐 또는 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0 또는 1이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R5가 존재하는 경우, 각각의 R5가 독립적으로 알킬, 알콕시, 아미노, 할로, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬알킬옥시이고; 여기서 단독이거나 R5 내의 또 다른 기의 일부인 각각의 헤테로시클로알킬이 독립적으로 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환되고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 1이고, R5가 알킬, 메톡시, 아미노, 할로, 모르폴리닐에틸옥시, 피롤리디닐에틸옥시, N-메틸피페라지닐 또는 N-메틸피페리디닐아미노이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 1이고, R5가 할로, 알킬 또는 아미노이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 1이고, R5가 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 아미노이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R50이
Figure 112009062862254-PCT00034
이고, 여기서 R4, R4a, R5, n1 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R50이
Figure 112009062862254-PCT00035
또는
Figure 112009062862254-PCT00036
이고, 여기서 R4, R5 및 n1이 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ｉa의 화합물을 제공한다:
Figure 112009062862254-PCT00037
여기서, R1, R2, R3, R4, R4a, R5 및 n1은 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의되어 있는 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 시클로알킬이고; n1이 0 또는 1이고; R1, R2, R3, R5, R4a 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉa의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R4a가 수소이고; R4가 시클로프로필이고; R1, R2, R3 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉa의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 시클로알킬이고; n1이 0이고; R4a가 수소이고; R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 할로 및 알킬로부터 선택된 1개의 기로 치환되거나 비치환된 퀴나졸리닐을 형성하고; R1, R5 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉa의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 시클로알킬이고; n1이 0이고; R4a가 수소이고; R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 치환되지 않은 퀴나졸리닐을 형성하고; R1, R5 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉa의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고; R1, R2, R3, R5, R4a, n1 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉa의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R4a가 수소이고; R4가 알킬로 치환되거나 비치환된 피롤리디닐이고; R1, R2, R3 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉa의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; R4a가 수소이고; R4가 4-메틸-피롤리디닐이고; R1, R2, R3 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉa의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고; n1이 0이고; R4a가 수소이고; R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 할로 및 알킬로부터 선택된 1개의 기로 치환되거나 비치환된 퀴나졸리닐을 형성하고; R1 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉa의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고; n1이 0이고; R4a가 수소이고; R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 치환되지 않은 퀴나졸리닐을 형성하고; R1 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉa의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R8로 치환되고, 1 또는 2개의 R8a로 추가로 치환된 헤테로아릴이거나, R4가 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고; R1, R2, R3, R5, R4a, n1 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉa의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R8로 치환되고, 1 또는 2개의 R8a로 추가로 치환된 헤테로아릴이고; R1, R2, R3, R5, R4a, n1 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉa의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R8로 치환되고, 1 또는 2개의 R8a로 추가로 치환된 헤테로아릴이고; n1이 0 또는 1이고; R1, R2, R3, R5, R4a 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉa의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R4a는 수소이고; n1은 0이고; R4는 1개의 R8로 치환되고, 1 또는 2개의 R8a로 추가로 치환된 헤테로아릴이고; R8은 알킬, 시클로알킬, 페닐알킬옥시알킬 및 R9b로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R9b는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같고; 각각의 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R1, R2, R3 및 나머지 모든 기는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, R4a는 수소이고; n1은 0이고; R4는 1개의 R8로 치환되고, 1 또는 2개의 R8a로 추가로 치환된 헤테로아릴이고; R8은 알킬, 시클로알킬, 페닐알킬옥시알킬 및 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되고; R8a는 수소 또는 메틸이고; R1, R2, R3 및 나머지 모든 기는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, R4a는 수소이고; n1은 0이고; R4는 1개의 R8로 치환되고, 1 또는 2개의 R8a로 추가로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이고; R8은 알킬, 히드록시알킬 또는 페닐알킬옥시알킬이고; R8a는 수소 또는 메틸이고; R1, R2, R3 및 나머지 모든 기는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, R4a는 수소이고; n1은 0이고; R4는 1개의 R8로 치환되거나 비치환된 티아디아졸릴이고, 여기서 R8은 시클로알킬이고; R1, R2, R3 및 나머지 모든 기는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, R4a는 수소이고; n1은 0이고; R4는 1개의 R8로 치환되거나 비치환된 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제피닐이고, 여기서 R8은 알킬이고; R1, R2, R3 및 나머지 모든 기는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, R4a는 수소이고; n1은 0이고; R4는 1개의 R8로 치환되거나 비치환된 피라졸릴이고, 여기서 R8은 알킬 또는 시클로알킬이고; R1, R2, R3 및 나머지 모든 기는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, R4a는 수소이고; n1은 0이고; R4는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일, 2-(2-히드록시-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일, 2-(2-(페닐메틸옥시)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일, 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 2,3,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일, 2-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-5-일, 4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제피닐 또는 3-시클로프로필-피라졸-5-일이고; R1, R2, R3 및 나머지 모든 기는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R8로 치환되고, 1 또는 2개의 R8a로 추가로 치환된 헤테로아릴이고; R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 할로 및 알킬로부터 선택된 1개의 기로 치환되거나 비치환된 퀴나졸리닐을 형성하고; R1, R4a, n1 및 R5 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉa의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R8로 치환되고, 1 또는 2개의 R8a로 추가로 치환된 헤테로아릴이고; R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 치환되지 않은 퀴나졸리닐을 형성하고; R1, R4a, n1 및 R5 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉa의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 치환되지 않은 퀴나졸리닐을 형성하고; R4a가 수소이고; n1이 0이고; R4가 1개의 R8로 치환되고, 1 또는 2개의 R8a로 추가로 치환된 헤테로아릴이고; R8이 알킬, 시클로알킬, 페닐알킬옥시알킬 및 R9b로부터 선택되고, 여기서 R9b가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같고; 각각의 R8a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R1 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉa의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R2 및 R3는 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 치환되지 않은 퀴나졸리닐을 형성하고; R4a는 수소이고; n1은 0이고; R4는 1개의 R8로 치환되고, 1 또는 2개의 R8a로 추가로 치환된 헤테로아릴이고; R8은 알킬, 시클로알킬, 페닐알킬옥시알킬 및 히드록시알킬로부터 선택되고; 각각의 R8a는 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R1 및 나머지 모든 기는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체에에서, 본 발명은 하기 화학식 Ｉb의 화합물을 제공한다:
Figure 112009062862254-PCT00038
상기 식에서, R1, R4, R4a, R5 및 n1은 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R8로 치환되고, 1 또는 2개의 R8a로 추가로 치환된 헤테로아릴이거나, R4가 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고; n이 0 또는 1이고; R1, R5, R4a, R8, R8a, R29, R9a 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉb의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉb의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R4가 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R4a가 수소이고; R1, R29, R9a 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉb의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉb의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다:
Figure 112009062862254-PCT00039
상기 식에서, R1, R29 및 R9a는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이거나, 알킬, 할로, 알콕시, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 R6로 치환된 페닐이고; R29 및 R9a, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이거나, 알킬, 할로, 알콕시, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 R6으로 치환된 페닐이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 R9c이고; R29가 R9b이고; R9c, R9b, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉd의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이거나, 알킬, 할로, 알콕시, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 R6으로 치환된 페닐이고; 1개의 R9a가 수소이고, 나머지 R9a가 알킬이고, R29가 R9b이고; R9b 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이거나, 알킬, 할로, 알콕시, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 R6으로 치환된 페닐이고; 1개의 R9a가 수소이고, 나머지 R9a가 메틸이고, R29가 R9b이고; R9b 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이거나, 알킬, 할로, 알콕시, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 R6으로 치환된 페닐이고; R29는 R9b이고, R9b가 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬옥시, 아미노알킬옥시, 알킬아미노알킬옥시, 디알킬아미노알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -C(O)R14, -NR23C(O)R23a, -C(O)NR12R12a, 또는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; R9a, R14, R23, R23a, R12, R12a, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이거나, 알킬, 할로, 알콕시, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 R6으로 치환된 페닐이고; R29가 R9b이고, R9b가 -NR23C(O)R23a, 디알킬아미노알킬옥시, 또는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R23, R23a, R11, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이고; R29가 R9b이고, R9b가 -NR23C(O)R23a, 디알킬아미노알킬옥시, 또는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R23, R23a, R11, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이고; R29가 R9b이고, R9b가 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R11 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이고; 1개의 R9a가 수소이고, 나머지 R9a가 메틸이고; R29가 R9b이고, R9b가 -NR23C(O)R23a, 디알킬아미노알킬옥시, 또는 1개의 R11로 치환된 알킬이고, 여기서 R11이 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이거나, R11이 -NR15R15a이고, R23이 수소 또는 알킬이고, R23a가 디알킬아미노알킬이고; R15, R15a, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이고; 1개의 R9a가 수소이고, 나머지 R9a가 메틸이고; R29가 R9b이고, R9b가 -NHC(O)R23a(여기서, R23a는 디알킬아미노알킬임), 디알킬아미노알킬옥시, 또는 1개의 R11로 치환된 알킬이고, 여기서 R11이 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬 또는 -NR15R15a이고, 여기서 R15는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬 또는 할로알킬이고, R15a가 수소, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬 또는 히드록시알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이고; 1개의 R9a가 수소이고, 나머지 R9a가 메틸이고; R29가 R9b이고, R9b가 1개의 R11로 치환된 알킬이고, 여기서 R11이 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬 또는 -NR15R15a이고; R15, R15a, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이고; 1개의 R9a가 수소이고, 나머지 R9a가 메틸이고; R29가 R9b이고, R9b가 1개의 R11로 치환된 알킬이고, 여기서 R11이 -NR15R15a이고, R15가 수소 또는 알킬이고, R15a가 수소 또는 알킬이고; 또 다른 예에서, R15가 알킬이고, R15a가 수소 또는 알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬이거나, R1이 1 또는 2개의 R6로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R6이 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 할로페닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 알킬옥시알킬아미노, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서 단독이거나 헤테로시클로알킬알킬의 일부인 헤테로시클로알킬이 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환되고; R29, R9a 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬이거나, R1이 1 또는 2개의 R6로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R6이 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 할로페닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 알킬옥시알킬아미노, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고; R29, R9a 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬이거나, R1이 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 고리 상에서 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노, 및 알킬옥시알킬아미노로부터 선택된 1개의 R6으로 치환된 페닐이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 R9c이고; R29가 R9b 또는 R9c이고; R9b, R9c, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬이거나, R1이 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬알킬(고리 상에서 알킬로 치환되거나 비치환됨), 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노 및 알킬옥시알킬아미노로부터 선택된 1개의 R6로 치환된 페닐이고; 1개의 R9a가 수소이고, 나머지 R9a가 알킬이고; R29가 R9b 또는 R9c이고; R9b, R9c, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬이거나, R1이 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬알킬(고리 상에서 알킬로 치환되거나 비치환됨), 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노 및 알킬옥시알킬아미노로부터 선택된 1개의 R6로 치환된 페닐이고; 1개의 R9a가 수소이고, 나머지 R9a가 메틸이고; R29가 R9c이고, 여기서 R9c가 알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬이거나, R1이 할로알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 고리 상에서 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬아미노 및 알킬옥시알킬아미노로부터 선택된 1개의 R6으로 치환된 페닐이고; 1개의 R9a가 수소이고, 나머지 R9a가 메틸이고; R29가 메틸이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉd의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R8이 알킬, 시클로알킬, 페닐알킬옥시알킬이거나 R9b이고; R9b 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R8이 알킬, 시클로알킬, 페닐알킬옥시알킬 또는 R9b이고, 여기서 R9b가 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고, R11이 히드록시이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R8이 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬 또는 페닐알킬옥시알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R8이 메틸, 시클로프로필, 히드록시에틸, 2-(페닐메틸옥시)-에틸이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R8이 메틸이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 각각의 R8a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 각각의 R8a는 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 나머지 모든 기는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R8으로 치환되고, 1 또는 2개의 R8a로 추가로 치환된 헤테로아릴이고; R8, R8a, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R8이 알킬 또는 시클로알킬이고, 각각의 R8a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R29로 치환되고, 1개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고, 여기서 R9a가 R9b이고; R29, R9b, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R29로 치환되고, 1개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고; R9a가 R9b이고, R9b가 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고, 여기서 R11이 히드록시이고; R29 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R29로 치환되고, 1개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고; R9a가 R9c이고; R29, R9c 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R29로 치환되고, 1개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고; R9a가 R9c이고, R9c가 할로, 알킬 또는 니트로이고; R29 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, R1은 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환되고; R4는 1개의 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고; R29는 R9c이고; 각각의 R9a는 독립적으로 수소 또는 R9c이고; R6, R9c, 및 나머지 모든 기는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009062862254-PCT00040
상기 식에서, R1, n1, R5, R29 및 R9a는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로, 아미노 또는 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 R9c이고; R29, R9c 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, R1은 알킬이고; n1은 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5는 클로로, 플루오로, 아미노 또는 메틸이고; 각각의 R9a는 독립적으로 수소 또는 R9c이고; R29, R9c 및 나머지 모든 기는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, R1은 알킬이고; n1은 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5는 클로로, 플루오로, 아미노 또는 메틸이고; 각각의 R9a는 독립적으로 수소 또는 R9c이고; R29 및 R9c는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬이고; n1이 0이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -NR23C(O)R23a, 디알킬아미노알킬옥시, 또는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R11, R23, R23a, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬이고; n1이 0이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -NR23C(O)R23a, 디알킬아미노알킬옥시, 또는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 각각의 R11이 독립적으로 -NR15R15a 및 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; R23이 수소 또는 알킬이고; R23a가 디알킬아미노알킬이고; R15, R15a, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고; n1이 0이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -NR23C(O)R23a, 디알킬아미노알킬옥시, 또는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R11, R23, R23a, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고; n1이 0이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -NR23C(O)R23a, 디알킬아미노알킬옥시, 또는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 각각의 R11이 독립적으로 모르폴리닐 또는 -NR15R15a이고, 여기서 R15가 수소 또는 알킬이고, R15a가 수소, 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 페닐알킬이고; R23이 수소이고; R23a가 디알킬아미노알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고; n1이 0이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 각각의 R11이 독립적으로 모르폴리닐 또는 -NR15R15a이고, 여기서 R15가 수소 또는 메틸이고, R15a가 수소, 메틸 또는 페닐메틸이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬이고; n1이 0이고; R29가 R9c이고, 여기서 R9c가 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 R9c이고, 여기서 R9c가 알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬이고; n1이 0이고; R29가 메틸이고; 1개의 R9a가 메틸이고, 나머지 R9a가 수소이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고; n1이 0이고; R29가 R9c이고, 여기서 R9c가 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 R9c이고, 여기서 R9c가 알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고; n1이 0이고; R29가 메틸이고; 1개의 R9a가 수소이고, 나머지 R9a가 메틸이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로, 아미노 또는 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 R9c이고; R6, R29, R9c, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; n1이 0 또는 1이고, R5가 존재하는 경우, R5가 클로로, 플루오로, 아미노 또는 메틸이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 R9c이고; R6, R29, R9c 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, R1은 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; n1은 0이고; 각각의 R9a는 독립적으로 수소 또는 R9c이고; R6, R29, R9c 및 나머지 모든 기는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 1 또는 2개의 R6로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; n1이 0이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -NR23C(O)R23a, 디알킬아미노알킬옥시, 또는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R6, R11, R23, R23a, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; n1이 0이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -NR23C(O)R23a, 디알킬아미노알킬옥시, 또는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R11이 독립적으로 -NR15R15a 및 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; R23이 수소 또는 알킬이고; R23a가 디알킬아미노알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R6, R15, R15a 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 각각이 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환된 피롤릴, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 푸라닐 또는 옥사졸릴이고, 여기서 R6이 알킬이고; n1이 0이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -NR23C(O)R23a, 디알킬아미노알킬옥시, 또는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R11 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 각각이 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환된 피롤릴, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 푸라닐 또는 옥사졸릴이고, 여기서 R6이 알킬이고; n1이 0이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -NR23C(O)R23a, 디알킬아미노알킬옥시, 또는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 각각의 R11이 -NR15R15a이고, 여기서 R15가 수소 또는 알킬이고, R15a가 수소 또는 알킬이고; R23이 수소 또는 알킬이고; R23a가 디알킬아미노알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 각각이 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환된 피롤릴, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 푸라닐 또는 옥사졸릴이고, 여기서 R6이 알킬이고; n1이 0이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -NHC(O)R23a, 디알킬아미노알킬옥시, 또는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 각각의 R11이 -NR15R15a이고, 여기서 R15가 수소 또는 메틸이고, R15a가 수소 또는 메틸이고; R23a가 디알킬아미노알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; n1이 0이고; R29가 R9c이고, 여기서 R9c가 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 R9c이고, 여기서 R9c가 알킬이고; R6 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; n1이 0이고; R29가 메틸이고; 1개의 R9a가 메틸이고, 나머지 R9a가 수소이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 각각이 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환된 피롤릴, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 푸라닐 또는 옥사졸릴이고, 여기서 R6이 알킬이고; n1이 0이고; R29가 R9c이고, 여기서 R9c가 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 R9c이고, 여기서 R9c가 알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 각각이 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환된 피롤릴, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 푸라닐 또는 옥사졸릴이고, 여기서 R6이 알킬이고; n1이 0이고; R29가 메틸이고; 1개의 R9a가 수소이고, 나머지 R9a가 메틸이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 시클로알킬이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로, 아미노 또는 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 R9c이고; R29, R9c, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 시클로알킬이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 클로로, 플루오로, 아미노 또는 메틸이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 R9c이고; R29, R9c, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 시클로알킬이고; n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 R9c이고; R29, R9c, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 시클로알킬이고; n1이 0이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -NR23C(O)R23a, 디알킬아미노알킬옥시, 또는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R11, R23, R23a, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 시클로알킬이고; n1이 0이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -NR23C(O)R23a, 디알킬아미노알킬옥시, 또는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 각각의 R11이 독립적으로 -NR15R15a 및 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; R23이 수소 또는 알킬이고; R23a가 디알킬아미노알킬이고; R15, R15a, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 시클로프로필 또는 시클로헥실이고; n1이 0이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -NR23C(O)R23a, 디알킬아미노알킬옥시, 또는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R11, R23, R23a, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 시클로프로필 또는 시클로헥실이고; n1이 0이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -NR23C(O)R23a, 디알킬아미노알킬옥시, 또는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 각각의 R11이 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬 또는 -NR15R15a이고, 여기서 R15가 수소 또는 알킬이고, R15a가 수소 또는 알킬이고; R23이 수소 또는 알킬이고; R23a가 디알킬아미노알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 시클로프로필 또는 시클로헥실이고; n1이 0이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 모르폴리닐이거나, R9b가 1개의 R11로 치환된 알킬이고, 여기서 R11이 -NR15R15a이고, R15가 수소 또는 메틸이고, R15a가 수소 또는 메틸이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 시클로알킬이고; n1이 0이고; R29가 R9c이고, 여기서 R9c가 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 R9c이고, 여기서 R9c가 알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 시클로알킬이고; n1이 0이고; R29가 메틸이고; 1개의 R9a가 메틸이고, 나머지 R9a가 수소이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 시클로프로필 또는 시클로헥실이고; n1이 0이고; R29가 R9c이고, 여기서 R9c가 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 R9c이고, 여기서 R9c가 알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 시클로프로필 또는 시클로헥실이고; n1이 0이고; R29가 메틸이고; 1개의 R9a가 수소이고, 나머지 R9a가 메틸이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉc의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009062862254-PCT00041
상기 식에서, R6이 존재하는 경우, R6은 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬알킬(알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환됨), 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노 또는 디알킬아미노알킬아미노이고; R29은 R9c이고, 여기서 R9c는 알킬이고; R9a는 수소 또는 R9c이고, 여기서 R9c는 알킬이고; n1, R5, 및 나머지 모든 기는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 1개의 R9a가 수소이고, R29 및 나머지 R9a가 독립적으로 R9c인 하기 화학식 Ｉf의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009062862254-PCT00042
상기 식에서, R1, n1, R5, R9c, 및 나머지 모든 기는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬이 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환되고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로, 알킬 또는 아미노이고; 1개의 R9c가 수소, 할로 또는 알킬이고, 나머지 R9c가 아미노, 할로, 알킬, 니트로 또는 시아노이고; R6 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉf의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬 또는 헤테로아릴이고; n1이 0이고; 1개의 R9c가 수소 또는 메틸이고, 나머지 R9c가 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 아미노, 니트로 또는 시아노이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉf의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬 또는 헤테로아릴이고; n1이 0이고; 각각의 R9c가 메틸이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉf의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 1 또는 2개의 R6으로 치환된 페닐이고, 여기서 R6이 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 할로페닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 알킬옥시알킬아미노, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로, 알킬 또는 아미노이고; 1개의 R9c가 수소, 할로 또는 알킬이고, 나머지 R9c가 아미노, 할로, 알킬, 니트로 또는 시아노이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉf의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 1 또는 2개의 R6로 치환된 페닐이고, 여기서 R6가 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 할로페닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 알킬옥시알킬아미노, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고; n1이 0이고; 1개의 R9c가 수소 또는 메틸이고, 나머지 R9c가 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 아미노, 니트로 또는 시아노이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉf의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 1 또는 2개의 R6으로 치환된 페닐이고, 여기서 R6이 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노, 디메틸아미노카르보닐, 모르폴리닐메틸, 디메틸아미노메틸, 메틸아미노, 이소부틸아미노, 이소프로필아미노 및 3-(에틸옥시)-프로필아미노로부터 선택되고; n1이 0이고; 각각의 R9c가 메틸인, 화학식 Ｉf의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 1 또는 2개의 R6로 치환된 페닐이고, 여기서 R6이 디메틸아미노, 디메틸아미노카르보닐, 모르폴리닐메틸, 디메틸아미노메틸, 메틸아미노, 이소부틸아미노, 이소프로필아미노 및 3-(에틸옥시)-프로필아미노로부터 선택되고; n1이 0이고; 각각의 R9c가 메틸인, 화학식 Ｉf의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ｉe 또는 Ｉg의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009062862254-PCT00043
상기 식에서, n1은 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, 각각의 R5는 독립적으로 할로 또는 알킬이고; 나머지 모든 기는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉg의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고; R9b가 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 디알킬아미노알킬옥시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, -C(O)NR12R12a, -S(O)2NR13R13a, -C(O)R14, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 -NR23C(O)R23a, 또는 1개의 R11로 치환된 알킬이고; R12, R12a, R13, R13a, R14, R23, R23a, R11, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉg의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고; R9b가 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 디알킬아미노알킬옥시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, -C(O)NR12R12a, -S(O)2NR13R13a, -C(O)R14, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 -NR23C(O)R23a, 또는 1개의 R11로 치환된 알킬이고; R12, R12a, R13, R13a, R14, R23, R23a, R11, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; R11 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 각각의 R11이 독립적으로 히드록시, -NR15R15a(여기서, R15는 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 히드록시알킬이고, R15a는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 아미노카르보닐알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 또는 페닐메틸임), 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 1개의 R11로 치환된 메틸 또는 에틸이고, 여기서 R11이 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 디-(할로알킬)아미노, 히드록시알킬아미노, 디-(히드록시알킬)-아미노, 카르복시알킬아미노, 아미노카르보닐알킬아미노, N-알킬-N-히드록시알킬아미노, N-알킬-N-할로알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 디-(알콕시알킬)-아미노, 헤테로시클로알킬, 알킬로 치환된 헤테로시클로알킬, 알킬카르보닐로 치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬카르보닐로 치환된 헤테로시클로알킬, 페닐카르보닐로 치환된 헤테로시클로알킬, 알콕시알킬카르보닐로 치환된 헤테로시클로알킬, N-시클로알킬아미노, N-알킬-N-시클로알킬아미노, N-페닐메틸아미노, N-알킬-N-페닐메틸아미노, N-(1-페닐-에틸)-아미노, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 히드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, n-프로필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 이소-부틸아미노메틸, 세크-부틸아미노메틸, 터트-부틸아미노메틸, 3-메틸부탄-2-아미노메틸, 2,4,4-트리메틸펜탄-2-아미노메틸, 4-메틸펜탄-2-아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 1-(디메틸아미노)-에틸, N,N-디에틸아미노메틸, 디-이소프로필아미노메틸, N-메틸-N-에틸아미노메틸, N-메틸-N-이소프로필아미노메틸, N-에틸-N-이소프로필아미노메틸, 1-[N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-N-에틸-아미노]-에틸, N-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노메틸, 1-(비스(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)-에틸, N-(2-히드록시에틸)아미노메틸, N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미노메틸, N,N-디-(2-히드록시에틸)아미노메틸, N-에틸-N-(2-히드록시에틸)아미노메틸, N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미노메틸, N-(2-히드록시에틸)-N-에틸-아미노메틸, N-(2-메톡시-에틸)-아미노메틸, N-디-(2-메톡시-에틸)-아미노메틸, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노메틸, 카르복시메틸아미노메틸, 아미노카르보닐메틸아미노메틸, 3-카르복시-아제티디닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 1-(모르폴리닐)-에틸, 피페라지닐메틸, 4-(메틸카르보닐)-피페라지닐메틸, 4-(이소부틸카르보닐)-피페라지닐메틸, 4-(시클로프로필카르보닐)-피페라지닐메틸, 4-(시클로펜틸카르보닐)-피페라지닐메틸, 4-(페닐카르보닐)-피페라지닐메틸, 4-(메톡시메틸카르보닐)-피페라지닐메틸, 피페리디닐메틸, 2,6-디메틸피페리디닐메틸, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐메틸, 4-메틸-피페라지닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸, N-시클로프로필아미노메틸, N-메틸-N-시클로헥실아미노메틸, N-페닐메틸아미노메틸, N-(1-페닐-에틸)-아미노메틸, N-메틸-N-페닐메틸아미노메틸, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일메틸 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일메틸인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 히드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 이소-부틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, N-메틸-N-에틸-아미노메틸, N-메틸-N-이소프로필-아미노메틸, 디에틸아미노메틸, N-시클로프로필아미노메틸, N-메틸-N-페닐메틸아미노메틸, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸 또는 모르폴리닐메틸인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 4-메틸-피페라지닐인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 디알킬아미노알킬옥시인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, R9b는 2-(디메틸아미노)-에틸옥시이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 헤테로시클로알킬알킬옥시인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 2-(모르폴리닐)-에틸옥시 또는 3-(모르폴리닐)-프로필옥시인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, R9b가 -C(O)NR12R12a이고, 여기서 R12가 수소 또는 알킬이고, R12a가 수소, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, R9b가 -C(O)NR12R12a이고, 여기서 R12가 수소 또는 알킬이고, R12a가 수소, 알킬, 디알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 히드록시알킬인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 2-(디메틸아미노)-에틸아미노카르보닐, 3-(디메틸아미노)-프로필아미노카르보닐, 3-(모르폴리닐)-프로필아미노카르보닐, 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일아미노카르보닐, (2-모르폴린-4-일-1,1-디메틸-에틸)-아미노카르보닐, 2-히드록시에틸아미노카르보닐 또는 1,2,3,4-테트라졸-5-일아미노카르보닐인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, R9b는 디메틸아미노카르보닐, 2-(디메틸아미노)-에틸아미노카르보닐, 3-(디메틸아미노)-프로필아미노카르보닐, 2-(모르폴리닐)-에틸아미노카르보닐 또는 3-(모르폴리닐)-프로필아미노카르보닐이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -C(O)NR12R12a이고, R12 및 R12a가 이들이 결합되는 질소와 함께 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 및 치환되거나 비치환된 페닐알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -C(O)NR12R12a이고, R12 및 R12a가 이들이 결합되는 질소와 함께 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 또는 페닐알킬(여기서, 페닐 고리는 할로로 치환되거나 비치환됨)을 형성하는, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, R9b가 -C(O)NR12R12a이고, R12 및 R12a가 이들이 결합되는 질소와 함께 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-에틸피페라지닐, 4-(2-히드록시에틸)피페라지닐, 4-(시클로프로필메틸)-피페라지닐, 4-(1-메틸-이미다졸-2-일메틸)-피페라지닐, 4-(푸란-2-일메틸)-피페라지닐, 4-(푸란-3-일)-피페라지닐, 4-(페닐메틸)-피페라지닐, 4-(4-플루오로-페닐메틸)-피페라지닐, 4-(피리딘-2-일메틸)-피페라지닐, 4-(피리딘-3-일메틸)-피페라지닐, 4-(피리딘-4-일메틸)-피페라지닐, (R)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일 또는 (S)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진2-일을 형성하는, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -S(O)2NR13R13a이고; R13 및 R13a가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -S(O)2NR13R13a이고; R13이 수소 또는 알킬이고; R13a가 수소, 알킬 또는 디알킬아미노알킬인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 2-(디메틸아미노)-에틸아미노술포닐인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -C(O)R14이고, R14가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -C(O)R14이고, R14가 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 모르폴리닐메틸카르보닐, 이미다졸릴메틸 또는 2-메틸이미다졸릴메틸인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 피라졸-1-일, 피라졸-2-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1-메틸-1,2,4,5-테트라졸-3-일, 1-메틸-1,3,4,5-테트라졸-2-일, 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-2-일인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -NR23C(O)R23a이고, R23 및 R23a가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -NR23C(O)R23a이고, 여기서 R23이 수소 또는 알킬이고, R23a가 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 1-아미노-1-메틸-에틸카르보닐아미노, 디에틸아미노메틸카르보닐아미노, 디메틸아미노메틸카르보닐아미노 또는 모르폴린-4-일메틸카르보닐아미노인, 화학식 Ｉe의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 1개의 R9a가 수소 또는 알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 각각의 R9b가 독립적으로 1개의 R11로 치환된 알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬; 디알킬아미노알킬옥시; 헤테로시클로알킬알킬옥시; -C(O)NR12R12a; -S(O)2NR13R13a; -C(O)R14; 치환되거나 비치환된 헤테로아릴; 또는 -NR23C(O)R23a이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; R11 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고, 각각의 R11이 독립적으로 히드록시, -NR15R15a(여기서, R15는 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 히드록시알킬이고, R15a는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 아미노카르보닐알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 또는 페닐메틸임), 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 1개의 R11로 치환된 메틸 또는 에틸이고, R11이 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 디-(할로알킬)-아미노, 히드록시알킬아미노, 디-(히드록시알킬)-아미노, 카르복시알킬아미노, 아미노카르보닐알킬아미노, N-알킬-N-히드록시알킬아미노, N-알킬-N-할로알킬아미노, 알콕시알킬아미노, 디-(알콕시알킬)-아미노, 헤테로시클로알킬, 알킬로 치환된 헤테로시클로알킬, 알킬카르보닐로 치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬카르보닐로 치환된 헤테로시클로알킬, 페닐카르보닐로 치환된 헤테로시클로알킬, 알콕시알킬카르보닐로 치환된 헤테로시클로알킬, N-시클로알킬아미노, N-알킬-N-시클로알킬아미노, N-페닐메틸아미노, N-알킬-N-페닐메틸아미노, N-(1-페닐-에틸)-아미노, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 히드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, n-프로필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, 이소-부틸아미노메틸, 세크-부틸아미노메틸, 터트-부틸아미노메틸, 3-메틸부탄-2-아미노메틸, 2,4,4-트리메틸펜탄-2-아미노메틸, 4-메틸펜탄-2-아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 1-(디메틸아미노)-에틸, N,N-디에틸아미노메틸, 디-이소프로필아미노메틸, N-메틸-N-에틸아미노메틸, N-메틸-N-이소프로필아미노메틸, N-에틸-N-이소프로필아미노메틸, 1-[N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-N-에틸-아미노]-에틸, N-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노메틸, 1-(비스(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)-에틸, N-(2-히드록시에틸)아미노메틸, N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미노메틸, N,N-디-(2-히드록시에틸)아미노메틸, N-에틸-N-(2-히드록시에틸)아미노메틸, N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미노메틸, N-(2-히드록시에틸)-N-에틸-아미노메틸, N-(2-메톡시-에틸)-아미노메틸, N-디-(2-메톡시-에틸)-아미노메틸, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)아미노메틸, 카르복시메틸아미노메틸, 아미노카르보닐메틸아미노메틸, 3-카르복시-아제티디닐메틸, 피롤리디닐메틸, 모르폴리닐메틸, 1-(모르폴리닐)-에틸, 피페라지닐메틸, 4-(메틸카르보닐)-피페라지닐메틸, 4-(이소부틸카르보닐)-피페라지닐메틸, 4-(시클로프로필카르보닐)-피페라지닐메틸, 4-(시클로펜틸카르보닐)-피페라지닐메틸, 4-(페닐카르보닐)-피페라지닐메틸, 4-(메톡시메틸카르보닐)-피페라지닐메틸, 피페리디닐메틸, 2,6-디메틸피페리디닐메틸, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐메틸, 4-메틸-피페라지닐메틸, 호모피페리디닐메틸, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸, N-시클로프로필아미노메틸, N-메틸-N-시클로헥실아미노메틸, N-페닐메틸아미노메틸, N-(1-페닐-에틸)-아미노메틸, N-메틸-N-페닐메틸아미노메틸, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일메틸 또는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일메틸이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 히드록시메틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 이소-부틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, N-메틸-N-에틸-아미노메틸, N-메틸-N-이소프로필-아미노메틸, 디에틸아미노메틸, N-시클로프로필아미노메틸, N-메틸-N-페닐메틸아미노메틸, 피롤리디닐메틸, 피페리디닐메틸 또는 모르폴리닐메틸이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 4-메틸-피페라지닐이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 디알킬아미노알킬옥시이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 2-(디메틸아미노)-에틸옥시이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 헤테로시클로알킬알킬옥시이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 2-(모르폴리닐)-에틸옥시 또는 3-(모르폴리닐)-프로필옥시이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 -C(O)NR12R12a이고, 여기서 R12가 수소 또는 알킬이고, R12a가 수소, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 -C(O)NR12R12a이고, R12가 수소 또는 알킬이고, R12a가 수소, 알킬, 디알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 히드록시알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 2-(디메틸아미노)-에틸아미노카르보닐, 3-(디메틸아미노)-프로필아미노카르보닐, 3-(모르폴리닐)-프로필아미노카르보닐, 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일아미노카르보닐, (2-모르폴린-4-일-1,1-디메틸-에틸)-아미노카르보닐, 2-히드록시에틸아미노카르보닐 또는 1,2,3,4-테트라졸-5-일아미노카르보닐이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, R9b는 디메틸아미노카르보닐, 2-(디메틸아미노)-에틸아미노카르보닐, 3-(디메틸아미노)-프로필아미노카르보닐, 2-(모르폴리닐)-에틸아미노카르보닐 또는 3-(모르폴리닐)-프로필아미노카르보닐이고; 나머지 모든 기는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 -C(O)NR12R12a이고, R12 및 R12a가 이들이 결합되는 질소와 함께 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 및 치환되거나 비치환된 페닐알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 -C(O)NR12R12a이고, R12 및 R12a가 이들이 결합되는 질소와 함께 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 또는 페닐알킬(여기서, 페닐 고리는 할로로 치환되거나 비치환됨)을 형성하고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 -C(O)NR12R12a이고, R12 및 R12a가 이들이 결합되는 질소와 함께 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-에틸피페라지닐, 4-(2-히드록시에틸)피페라지닐, 4-(시클로프로필메틸)-피페라지닐, 4-(1-메틸-이미다졸-2-일메틸)-피페라지닐, 4-(푸란-2-일메틸)-피페라지닐, 4-(푸란-3-일)-피페라지닐, 4-(페닐메틸)-피페라지닐, 4-(4-플루오로-페닐메틸)-피페라지닐, 4-(피리딘-2-일메틸)-피페라지닐, 4-(피리딘-3-일메틸)-피페라지닐, 4-(피리딘-4-일메틸)-피페라지닐, (R)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일 또는 (S)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일을 형성하고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 -S(O)2NR13R13a이고; R13, R13a, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 -S(O)2NR13R13a이고, 여기서 R13가 수소 또는 알킬이고, R13a가 수소, 알킬 또는 디알킬아미노알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 2-(디메틸아미노)-에틸아미노술포닐이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 -C(O)R14이고, R14 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 -C(O)R14이고, R14가 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 모르폴리닐메틸카르보닐, 이미다졸릴메틸 또는 2-메틸이미다졸릴메틸이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 피라졸-1-일, 피라졸-2-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1-메틸-1,2,4,5-테트라졸-3-일, 1-메틸-1,3,4,5-테트라졸-2-일, 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-2-일이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 -NR23C(O)R23a이고, R23, R23a, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 -NR23C(O)R23a이고; R23이 수소 또는 알킬이고; R23a가 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R9b가 1-아미노-1-메틸-에틸카르보닐아미노, 디에틸아미노메틸카르보닐아미노, 디메틸아미노메틸카르보닐아미노 또는 모르폴린-4-일메틸카르보닐아미노이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 디알킬아미노알킬옥시이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 헤테로시클로알킬알킬옥시이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -C(O)NR12R12a이고; R12, R12a, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -S(O)2NR13R13a이고; R13, R13a, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -C(O)R14이고; R14 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 1개의 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 -NR23C(O)R23a이고; R23, R23a, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ｉ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009062862254-PCT00044
상기 식에서, n1은 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5는 할로 또는 알킬이고; 1개의 R9c는 알킬이고, 나머지 R9c는 수소 또는 알킬이고; R1은 알킬이거나, R1은 헤테로아릴이거나, R1은 트리플루오로메톡시, 메틸아미노, 이소프로필아미노, 이소부틸아미노, 디메틸아미노, 디메틸아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 모르폴리닐메틸, 4-메틸피페라지닐메틸 또는 디메틸아미노메틸로 치환된 페닐이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; 둘 모두의 R9c가 알킬이고; R1이 알킬이거나, R1이 헤테로아릴이거나, R1이 트리플루오로메톡시, 메틸아미노, 이소프로필아미노, 이소부틸아미노, 디메틸아미노, 디메틸아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 모르폴리닐메틸, 4-메틸피페라지닐메틸 또는 디메틸아미노메틸로 치환된 페닐인, 화학식 Ⅱ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009062862254-PCT00045
상기 식에서, R1, n1, R5 및 R29는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬 또는 헤테로아릴이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R29가 R9b 또는 R9c이고; R9b, R9c, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅲ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬 또는 헤테로아릴이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, R9b가 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 디알킬아미노알킬옥시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, C(O)NR12R12a, S(O)2NR13R13a, C(O)R14, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, NR23C(O)R23a, 또는 1개의 R11로 치환된 알킬인, 화학식 Ⅲ의 화합물에 관한 것으로, 여기서
R11은 히드록시, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 NR15R15a(여기서, R15는 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 히드록시알킬이고, R15a는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 아미노카르보닐알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 또는 페닐메틸임)이고;
R12는 수소 또는 알킬이고, R12a는 수소, 알킬, 디알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 히드록시알킬이거나; R12 및 R12a는 이들이 결합되는 질소와 함께 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 또는 페닐알킬(여기서, 페닐 고리는 할로로 치환되거나 비치환됨)을 형성하고;
R13은 수소 또는 알킬이고, R13a는 수소, 알킬 또는 디알킬아미노알킬이고;
R14는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R23은 수소 또는 알킬이고, R23a는 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬 또는 헤테로아릴이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R29가 R9c이고, R9c가 알킬, 할로 또는 알콕시인, 화학식 Ⅲ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노 및 디알킬아미노알킬아미노로부터 선택된 1개의 R6으로 치환된 페닐이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R29가 R9b 또는 R9c이고; R9b, R9c, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅲ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노 및 디알킬아미노알킬아미노로부터 선택된 1개의 R6으로 치환된 페닐이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, R9b가 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 디알킬아미노알킬옥시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, C(O)NR12R12a, S(O)2NR13R13a, C(O)R14, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, NR23C(O)R23a, 또는 1개의 R11로 치환된 알킬인, 화학식 Ⅲ의 화합물에 관한 것으로, 여기서
R11은 히드록시, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, NR15R15a(여기서, R15는 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 히드록시알킬이고, R15a는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 아미노카르보닐알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 또는 페닐메틸임)이고;
R12는 수소 또는 알킬이고, R12a는 수소, 알킬, 디알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 히드록시알킬이거나; R12 및 R12a는 이들이 결합되는 질소와 함께 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 또는 페닐알킬(여기서, 페닐 고리는 할로로 치환되거나 비치환됨)을 형성하고;
R13은 수소 또는 알킬이고, R13a는 수소, 알킬 또는 디알킬아미노알킬이고;
R14는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R23는 수소 또는 알킬이고, R23a는 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노 및 디알킬아미노알킬아미노로부터 선택된 1개의 R6으로 치환된 페닐이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R29가 R9c이고, R9c가 알킬, 할로 또는 알콕시인, 화학식 Ⅲ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬, 할로, 알콕시, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환된 페닐이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅲ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬, 할로, 알콕시, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환된 페닐이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R29가 R9b이고; R9b가 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 디알킬아미노알킬옥시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, -C(O)NR12R12a, S(O)2NR13R13a, C(O)R14, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, NR23C(O)R23a, 또는 1개의 R11로 치환된 알킬인, 화학식 Ⅲ의 화합물에 관한 것으로; 여기서
R11은 히드록시, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 NR15R15a(여기서, R15는 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 히드록시알킬이고, R15a는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 아미노카르보닐알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 또는 페닐메틸임)이고;
R12는 수소 또는 알킬이고, R12a는 수소, 알킬, 디알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 히드록시알킬이거나; R12 및 R12a는 이들이 결합되는 질소와 함께 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 또는 페닐알킬(여기서, 페닐 고리는 할로로 치환되거나 비치환됨)을 형성하고;
R13은 수소 또는 알킬이고, R13a는 수소, 알킬 또는 디알킬아미노알킬이고;
R14는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R23은 수소 또는 알킬이고, R23a은 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅳ의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009062862254-PCT00046
상기 식에서, R1, n1, R5 및 R29는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬 또는 헤테로아릴이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R29가 R9b 또는 R9c이고; R9b, R9c, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅳ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬 또는 헤테로아릴이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, R9b가 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 디알킬아미노알킬옥시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, -C(O)NR12R12a, -S(O)2NR13R13a, -C(O)R14, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -NR23C(O)R23a, 또는 1개의 R11로 치환된 알킬인, 화학식 Ⅳ의 화합물에 관한 것으로; 여기서
R11은 히드록시, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 -NR15R15a(여기서, R15는 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 히드록시알킬이고, R15a는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 아미노카르보닐알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 또는 페닐메틸임)이고;
R12는 수소 또는 알킬이고, R12a는 수소, 알킬, 디알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 히드록시알킬이거나; R12 및 R12a는 이들이 결합되는 질소와 함께 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 또는 페닐알킬(여기서, 페닐 고리는 할로로 치환되거나 비치환됨)을 형성하고;
R13은 수소 또는 알킬이고, R13a는 수소, 알킬 또는 디알킬아미노알킬이고;
R14는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R23은 수소 또는 알킬이고, R23a는 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬 또는 헤테로아릴이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R29가 R9c이고, R9c가 알킬, 할로 또는 알콕시인, 화학식 Ⅳ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노 및 디알킬아미노알킬아미노로부터 선택된 1개의 R6으로 치환된 페닐이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R29가 R9b 또는 R9c이고; R9b, R9c, 및 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅳ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노 및 디알킬아미노알킬아미노로부터 선택된 1개의 R6으로 치환된 페닐이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, R9b가 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 디알킬아미노알킬옥시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, -C(O)NR12R12a, -S(O)2NR13R13a, -C(O)R14, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -NR23C(O)R23a, 또는 1개의 R11로 치환된 알킬인, 화학식 Ⅳ의 화합물에 관한 것으로; 여기서
R11은 히드록시, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 -NR15R15a(여기서, R15는 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 히드록시알킬이고, R15a는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 아미노카르보닐알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 또는 페닐메틸임)이고;
R12는 수소 또는 알킬이고, R12a는 수소, 알킬, 디알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 히드록시알킬이거나; R12 및 R12a는 이들이 결합되는 질소와 함께 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 또는 페닐알킬(여기서, 페닐 고리는 할로로 치환되거나 비치환됨)을 형성하고;
R13이 수소 또는 알킬이고, R13a는 수소, 알킬 또는 디알킬아미노알킬이고;
R14는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R23은 수소 또는 알킬이고, R23a는 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노 및 디알킬아미노알킬아미노로부터 선택된 1개의 R6으로 치환된 페닐이고; n1은 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R29가 R9c이고, R9c가 알킬, 할로 또는 알콕시인, 화학식 Ⅳ의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬, 할로, 알콕시, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환된 페닐이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅳ의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬, 할로, 알콕시, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환된 페닐이고; n1이 0 또는 1이고; R5가 존재하는 경우, R5가 할로 또는 알킬이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 디알킬아미노알킬옥시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, -C(O)NR12R12a, -S(O)2NR13R13a, -C(O)R14, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -NR23C(O)R23a, 또는 1개의 R11로 치환된 알킬인, 화학식 Ⅳ의 화합물에 관한 것으로; 여기서
R11은 히드록시, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 -NR15R15a(여기서, R15는 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 히드록시알킬이고, R15a는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 아미노카르보닐알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 또는 페닐메틸임)이고;
R12는 수소 또는 알킬이고, R12a는 수소, 알킬, 디알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 히드록시알킬이거나; R12 및 R12a는 이들이 결합되는 질소와 함께 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 또는 페닐알킬(여기서, 페닐 고리는 할로로 치환되거나 비치환됨)을 형성하고;
R13은 수소 또는 알킬이고, R13a는 수소, 알킬 또는 디알킬아미노알킬이고;
R14는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
R23은 수소 또는 알킬이고, R23a는 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 제공한다:
Figure 112009062862254-PCT00047
상기 식에서, R1은 알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환되고; R17은 페닐, 페닐알킬, 페닐알킬아미노, 헤테로시클로알킬(알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨) 또는 시클로알킬이고, 여기서 단독이거나 R17 내의 기의 일부인 각각의 페닐은 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환되고, 여기서 R9a는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 페닐 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 나머지 모든 기가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅴ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이고, R17이 페닐, 페닐알킬, 페닐알킬아미노, 헤테로시클로알킬(1개의 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환됨) 또는 시클로알킬이고, 여기서 단독이거나 R17 내의 기의 일부인 페닐이 1 또는 2개의 할로로 치환된, 화학식 Ⅴ의 화합물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, R1이 비치환된 페닐이고, R17이 페닐, 2,6-디클로로-페닐, 페닐메틸, 1-페닐에틸, 2,6-디클로로-페닐메틸, 3,4-디클로로페닐메틸아미노, N-(터트 -부톡시카르보닐)-피페리딘-3-일 또는 시클로헥실인, 화학식 Ⅴ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 페닐이고, R17이 페닐알킬이고, 여기서 페닐이 1 또는 2개의 할로로 치환되거나 비치환된, 화학식 Ⅴ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 제공한다:
Figure 112009062862254-PCT00048
상기 식에서, R1은 알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환되고; R18는 수소, 할로 또는 알킬이고; R18b는 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이고, 여기서 R9a는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이고, R18가 수소 또는 클로로이고; R18b가 1 또는 2개의 R9a로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R9a가 독립적으로 알킬 또는 R9b이고, R9b가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅵ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 제공한다:
Figure 112009062862254-PCT00049
상기 식에서, R1은 알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환되고; R19는 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이고, 여기서 R9a는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이고, R19가 1 또는 2개의 R9a로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R9a가 독립적으로 알킬 또는 R9b이고, 여기서 R9b가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅶ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅷ의 화합물을 제공한다:
Figure 112009062862254-PCT00050
상기 식에서, R1은 알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환되고; R20은 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐 또는 알콕시카르보닐이고; R20a 는 수소 또는 알킬이고; R20b는 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이고, 여기서 R9a는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이고; R20이 알킬이고; R20a가 수소이고; R20b가 1 또는 2개의 R9a로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R9a가 독립적으로 알킬 또는 R9b이고, 여기서 R9b가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅷ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅸ의 화합물을 제공한다:
Figure 112009062862254-PCT00051
상기 식에서, R1은 알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환되고; R21은 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이고, 여기서 R9a는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같거나, R21은 1, 2 또는 3개의 R8a로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R8a는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이고, R21이 1 또는 2개의 R8a로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 R8a가 알킬인, 화학식 Ⅸ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅹ의 화합물을 제공한다:
Figure 112009062862254-PCT00052
상기 식에서, R1은 알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 R6으로 치환되거나 비치환되고; R22는 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이거나, R22는 1, 2 또는 3개의 R8a로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R9a 및 R8a는 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 R1이 비치환된 페닐이고, R22가 헤테로아릴인, 화학식 Ⅹ의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 구체예 중 임의의 구체예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 환자에 투여하거나, 젬시타빈 또는 알킬화제, 예를 들어, 테모졸로미드와 조합된 치료적 유효량의 상기 구체예 중 임의의 구체예의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅰ, Ⅰa, Ⅰb, Ⅰc, Ⅰd, Ⅰe, Ⅰf, Ⅰg, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ, Ⅵ, Ⅶ, Ⅷ, Ⅸ 및 Ⅹ의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅰa, Ⅰb, Ⅰc, Ⅰe, Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅰa, Ⅰb, Ⅰc, Ⅰe, Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물로부터 선택되고, 이는 젬시타빈과 조합되어 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 화학식 화학식 Ⅰa, Ⅰb, Ⅰc, Ⅰe, Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물로부터 선택되고, 이는 테모졸로미드와 조합되어 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 표 1의 화합물로부터 선택되고, 이는 젬시타빈과 조합되어 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 표 1의 화합물로부터 선택되고, 이는 테모졸로미드와 조합되어 투여된다.
대표적 화합물
화학식 Ｉ의 대표적 화합물이 하기 기재된다. 이러한 예는 단지 예시일 뿐이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 표 1의 화합물은 ACD/Labs 소프트웨어 v. 8.08을 이용하여 국제 순수 화학 및 응용 화학 연맹(IUPAC), 국제생화학 및 분자생물학연맹(IUBMB), 및 화학 초록 서비스(CAS)에 의해 동의된 명명법 규칙의 체계적인 적용에 따라 명명된다. 표 1의 구조는 ISIS 드로우(Draw)를 이용하여 생성시켰다.
표 1
Figure 112009062862254-PCT00053
Figure 112009062862254-PCT00054
Figure 112009062862254-PCT00055
Figure 112009062862254-PCT00056
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Figure 112009062862254-PCT00061
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Figure 112009062862254-PCT00075
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Figure 112009062862254-PCT00081
Figure 112009062862254-PCT00082
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Figure 112009062862254-PCT00091
Figure 112009062862254-PCT00092
Figure 112009062862254-PCT00093
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Figure 112009062862254-PCT00095
Figure 112009062862254-PCT00096
Figure 112009062862254-PCT00097
Figure 112009062862254-PCT00098
Figure 112009062862254-PCT00099
Figure 112009062862254-PCT00100
Figure 112009062862254-PCT00101
본 발명의 또 다른 구체예에서, 표 1의 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 표 1의 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물이고, 여기서 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 뿐만 아니라 유기산, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, p-톨루엔술폰산, 및 살리실산으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 산으로 형성된다.
약어 및 정의
하기 약어 및 용어가 본 명세서를 통해 지정된 의미를 갖는다:
Figure 112009062862254-PCT00102
Figure 112009062862254-PCT00103
화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 임의의 치환기는 R2 및 R3와 이들이 결합되는 피리미디닐에 의해 형성된 퀴나졸리닐 고리의 5-, 6-, 7- 및 8-위치에 위치된다. 5-, 6-, 7- 및 8-위치는 하기 구조식(a)에 도시되어 있다.
Figure 112009062862254-PCT00104
화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 임의의 치환기는 R2 및 R3와 이들이 결합되는 피리미디닐에 의해 형성된 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐 및 피리도[2,3-d]피리미디닐 고리의 5-, 6-, 7- 및 8-위치에 위치된다. 5-, 6-, 7- 및 8-위치는 하기 구조식 (b), (c), (d) 및 (e)에 도시되어 있다.
Figure 112009062862254-PCT00105
5-, 6-, 7- 및 8-위치의 원자가 질소인 경우, 이는 치환되지 않음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
기호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미하고, "≡"은 삼중 결합을 의미하고, "
Figure 112009062862254-PCT00106
"는 단일 결합 및 임의로 이중 결합을 의미한다. 화학 구조가 도시되거나 기재되는 경우, 명백히 달리 언급 되지 않는 경우, 모든 탄소는 수소 치환기를 가져, 4개 원자가를 가지는 것으로 가정된다.
본 발명의 화합물과 관련하여 "투여" 및 이의 변형(예를 들어, 화합물을 "투여하는")은 화합물 또는 화합물의 프로드러그를 치료가 필요한 동물의 계로 도입시키는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드러그가 하나 이상의 다른 작용제(예를 들어, 수술, 방사선 및 화학요법 등)와 조합하여 제공되는 경우, "투여" 및 이의 변형은 화합물 또는 이의 프로드러그 및 다른 작용제의 동시 또는 순차적 도입을 포함하는 것으로 각각 이해된다.
"알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이는 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-에닐, 1-펜트-3-에닐, 1-헥스-5-에닐 등을 포함한다. "저급 알케닐"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기를 의미한다.
"알케닐카르보닐"은 R이 본원에 정의된 알케닐인 C(O)R기를 의미한다.
"알케닐옥시" 또는 "저급 알케닐옥시"는 R이 본원에 정의된 알케닐인 -OR기를 의미한다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 1-메톡시프로프-1-엔-3-일, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함한다.
"알콕시", "저급 알콕시" 또는 "알킬옥시"는 R이 본원에 정의된 알킬인 -OR기를 의미한다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 1-메톡시프로프-1-엔-3-일, 프로폭시, 이소프로폭시 등을 의미한다.
"알콕시알킬"은 본원에 정의된 1, 2 또는 3개의 알콕시기로 치환된 본원에 정의된 알킬기를 의미한다.
"알콕시카르보닐"은 R이 본원에 정의된 알킬인 -C(O)OR기를 의미한다.
"알콕시알킬카르보닐"은 R이 본원에 정의된 알콕시알킬인 -C(O)R기를 의미한다.
"알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 저급 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. "C0" 알킬("C0-C6-알킬"에서와 같이)은 공유 결합이다. "C6알킬"은, 예를 들어, n-헥실, 이소-헥실 등을 의미한다.
"알킬아미노"는 R이 본원에 정의된 알킬인 -NHR 라디칼, 또는 이의 N-옥시드 유도체, 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, n-, 이소-프로필아미노, n-, 이소-, 터트-부틸아미노, 또는 메틸아미노-N-옥시드 등을 의미한다.
"알킬아미노알킬"은 본원에 정의된 1 또는 2개의 알킬아미노기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"알킬아미노알킬옥시"는 R이 본원에 정의된 알킬아미노알킬인 -OR기를 의미한다.
"알킬아미노카르보닐"은 R이 본원에 정의된 알킬아미노인 -C(O)R기를 의미한다.
"알킬아미노카르보닐알킬"은 본원에 정의된 1개 이상, 예를 들어, 1 또는 2개의 알킬아미노카르보닐로 치환된 본원에 정의된 알킬기를 의미한다.
"알킬카르보닐"은 R이 본원에 정의된 알킬인 -C(O)R기를 의미한다.
"알킬카르보닐아미노"는 R이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'이 본원에 정의된 알킬인 -NRC(O)R'기를 의미한다.
"알킬렌"은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 불포화를 포함하지 않는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소를 의미한다. 알킬렌의 예는 에트-디일(-CH2CH2-), 프로프-1,3-디일, (-CH2CH2CH2-), 2,2-디메틸프로프-1,3-디일(-CH2C(CH3)2CH2-) 등을 포함한다.
"알킬술포닐"은 R이 본원에 정의된 알킬인 -S(O)2R기를 의미한다.
"알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜틴-2-일 등을 포함한다. "저급 알키닐"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기를 의미한다.
"아미노"는 -NH2를 의미한다.
"아미노알킬"은 하나 이상, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 아미노기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"아미노알킬옥시"는 R이 본원에 정의된 아미노알킬인 -OR기를 의미한다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NH2기를 의미한다.
"아미노카르보닐알킬"은 본원에 정의된 하나 이상, 예를 들어, 1 또는 2개의 아미노카르보닐기(들)로 치환된 본원에 정의된 알킬기를 의미한다.
"아릴"은 1가의 6 내지 14원의 모노- 또는 바이-카르보시클릭 고리를 의미하고, 여기서 모노시클릭 고리는 방향족이고, 바이시클릭 고리의 고리 중 하나 이상은 방향족이다. 대표적 예는 페닐, 나프틸, 및 인다닐 등을 포함한다.
"아릴알킬"은 본원에 정의된 1 또는 2개의 아릴기로 치환된 본원에 정의된 알킬기를 의미한다. 예로 벤질, 펜에틸, 페닐비닐, 페닐알릴 등을 포함한다.
"아릴알킬아미노"는 R이 본원에 정의된 아릴알킬인 -NHR기를 의미한다.
"아릴알킬(알킬)아미노"는 R이 본원에 정의된 알킬이고, R'이 본원에 정의된 아릴알킬인 -NRR'기를 의미한다.
"아릴카르보닐"은 R이 본원에 정의된 아릴인 -C(O)R기를 의미한다.
"아릴옥시"는 R이 본원에 정의된 아릴인 -OR기를 의미한다.
"아릴알킬옥시"는 R이 본원에 정의된 아릴알킬인 -OR기를 의미한다.
"아릴술포닐"은 R이 본원에 정의된 아릴인 -SO2R기를 의미한다.
"카르복시알킬"은 1, 2 또는 3개의 -C(O)OH 기로 치환된 본원에 정의된 알킬기를 의미한다.
"카르복시 에스테르"는 R이 각각 본원에 정의된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬인 -C(O)OR기를 의미한다. 대표적 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다.
"시아노알킬"은 하나 이상, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 시아노기로 치환된 본원에 정의된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 의미한다.
"시클로알킬"은 3 내지 13개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있으나, 방향족 고리는 함유하지 않는다. 시클로알킬은 융합된(fused) 고리 시스템, 브릿징된(bridged) 고리 시스템, 스피로 고리 시스템을 포함한다. 이러한 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"시클로알킬알킬"은 본원에 정의된 1 또는 2개의 시클로알킬기(들)로 치환된 알킬기를 의미한다. 대표적 예는 시클로프로필메틸 및 2-시클로부틸-에틸 등을 포함한다.
"시클로알킬카르보닐"은 R이 본원에 정의된 시클로알킬인 -C(O)R기를 의미한다.
"디알킬아미노"는 R 및 R'이 독립적으로 본원에 정의된 알킬인 -NRR' 라디칼, 또는 이의 N-옥시드 유도체, 또는 보호된 유도체, 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N,N-메틸프로필아미노 또는 N,N-메틸에틸아미노 등을 의미한다.
"디알킬아미노알킬"은 본원에 정의된 하나 이상, 예를 들어, 1 또는 2개의 디알킬아미노기(들)로 치환된 알킬기를 의미한다.
"디알킬아미노알킬옥시"는 R이 본원에 정의된 디알킬아미노알킬인 -OR기를 의미한다.
"디알킬아미노카르보닐"은 R이 본원에 정의된 디알킬아미노인 -C(O)R기를 의미한다.
"디알킬아미노카르보닐알킬"은 본원에 정의된 하나 이상, 예를 들어, 1 또는 2개의 디알킬아미노카르보닐로 치환된 본원에 정의된 알킬기를 의미한다.
"디(아릴알킬)아미노"는 R 및 R'이 본원에 정의된 아릴알킬인 -NRR'기를 의미한다.
"융합된 고리 시스템" 및 "융합된 고리"는 브릿징되거나 융합된 고리를 함유하는, 즉, 2개의 고리가 이의 고리 구조 내에 하나 이상의 공유된 원자를 갖는 폴리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 이러한 적용에서, 융합된 폴리시클릭 및 융합된 고리 시스템은 반드시 모두 방향족 고리 시스템일 필요는 없다. 통상적으로, 그러나 필수적이지는 않게, 융합된 폴리시클릭, 예를 들어, 나프탈렌 또는 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌은 인접한 세트의 원자를 공유한다. 스피로 고리 시스템은 상기 정의에 의한 융합된 폴리시클릭이 아니지만, 본 발명의 융합된 폴리시클릭 고리 시스템은 스스로 융합된 폴리시클릭의 단일한 고리 원자를 통해 부착된 스피로 고리를 가질 수 있다. 몇몇 예에서, 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 방향족 시스템 상의 2개의 인접한 기는 함께 융합되어 고리 구조를 형성할 수 있다. 융합된 고리 구조는 헤테로원자를 함유할 수 있고, 1개 이상의 기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 추가로, 상기 융합된 기의 포화 탄소(즉, 포화된 고리 구조)가 2개의 치환기를 함유할 수 있는 것이 인지되어야 한다.
"할로알콕시"는 R'이 본원에 정의된 할로알킬인 -OR'기, 예를 들어, 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시 등을 의미한다.
"할로알콕시알킬"은 본원에 정의된 1, 2 또는 3개의 할로알콕시로 치환된 본원에 정의된 알킬기를 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
"할로알케닐"은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어, 1 내지 5개의 할로 원자로 치환된 본원에 정의된 알케닐기를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로 원자로 치환된 본원에 정의된 알킬기를 의미한다. 대표적 예는 2,2-디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 및 2-클로로-1-플루오로에틸 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 -O-, -S(O)n-(n은 0, 1 또는 2임), -N-, -N(Rx)-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 탄소인, 5 내지 14개 고리 원자의 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 융합된 트리시클릭 1가 라디칼을 의미하고, 여기서 모노시클릭 라디칼을 포함하는 고리는 방향족이고, 바이시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 포함하는 융합 고리의 하나 이상은 방향족이다. 바이시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 포함하는 임의의 비방향족 고리의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)- 또는 -C(=NH)- 기로 치환될 수 있다. Rx는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아실 또는 알킬술포닐이다. 융합된 바이시클릭 라디칼은 브릿징된 고리 시스템을 포함한다. 달리 언급되지 않는 경우, 원자가는 원자가 규칙이 허용하는 한 헤테로아릴기의 임의의 고리의 임의의 원자에 위치될 수 있다. 특히, 원자가의 포인트가 질소에 위치되는 경우, Rx가 부재한다. 더욱 특히, 용어 헤테로아릴은 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,5-트리아졸릴, 프탈이미딜, 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴(예를 들어, 2,3-디히드로-1H-인돌-2-일 또는 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일 등을 포함함), 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥솔-4-일, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 나프티리딘-3-일, 프탈라진-3-일, 프탈라진-4-일, 프테리디닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 테트라조일, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐(예를 들어, 테트라히드로이소퀴놀린-4-일 또는 테트라히드로이소퀴놀린-6-일 등을 포함함), 피롤로[3,2-c]피리디닐(예를 들어, 피롤로[3,2-c]피리딘-2-일 또는 피롤로[3,2-c]피리딘-7-일 등을 포함함), 벤조피라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 및 이들의 유도체 또는 N-옥시드 또는 보호된 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴알킬"은 본원에 정의된 1 또는 2개의 헤테로아릴기(들)로 치환된 알킬기를 의미한다.
"헤테로시클로알킬"은 3 내지 9개의 고리 원자의 포화되거나 부분적으로 불포화된 1가 모노시클릭기 또는 5 내지 12개의 고리 원자의 포화되거나 부분적으로 불포화된 1가 융합 바이시클릭기를 의미하고, 여기서 하나 이상, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자는 -O-, -S(O)n-(n은 0, 1 또는 2임), -N=, -N(Ry)-(여기서, Ry는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아실 또는 알킬술포닐임)로부터 독립적으로 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)- 또는 -C(=NH)- 기로 대체될 수 있다. 융합된 바이시클릭 라디칼은 브릿징된 고리 시스템을 포함한다. 달리 언급되지 않는 경우, 기의 원자가는 원자가 규칙이 허용하는 한, 라디칼 내의 임의의 고리의 임의의 원자에 위치될 수 있다. 특히, 원자가 포인트가 질소 원자에 위치되는 경우, Ry는 부재한다. 더욱 특히, 용어 헤테로시클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 2-옥소피페리디닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 퍼히드로아제피닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로푸릴, 및 테트라히드로피라닐, 및 이들의 유도체 및 N-옥시드 또는 보호된 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로시클로알킬알킬"은 본원에 정의된 1 또는 2개의 헤테로시클로알킬기(들)로 치환된 본원에 정의된 알킬기를 의미한다.
"헤테로시클로알킬알킬옥시"는 R이 본원에 정의된 헤테로시클로알킬알킬인 OR기를 의미한다.
"히드록시알킬"은 하나 이상, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 히드록시기(들)로 치환된 본원에 정의된 알킬 라디칼을 의미하고, 단, 2개의 히드록시기가 존재하는 경우, 이들은 둘 모두가 동일한 탄소 원자 상에 존재하지 않는다. 대표적인 예는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필, 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 또는 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"히드록시아미노"는 -NH(OH)기를 의미한다.
"임의적" 또는 "임의로"는 이후에 기재되는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 것을 의미하고, 이러한 기재는 상기 사건 또는 상황이 발생하는 예 또는 상기 사건 또는 상황이 발생하지 않는 예를 포함한다. 당업자는 하나 이상의 임의의 치환기를 함유하는 것으로 기재된 임의의 분자와 관련하여, 단지 입체적으로 실질적 및/또는 합성 실행가능한 화합물이 포함되는 것을 의미하는 것으로 이해할 것이다. "치환되거나 비치환된"은 용어에서의 모든 이후의 수식어구(modifier)를 의미한다. 따라서, 예를 들어, 용어 "치환되거나 비치환된 아릴 C1 -8 알킬"에서, 분자의 "C1 -8 알킬" 부분 및 "아릴" 부분 둘 모두는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시적인 임의적 치환의 목록이 하기 "치환된"의 정의에 제시된다.
"치환되거나 비치환된 알킬"은 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알케닐카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 시아노, 시아노알킬아미노카르보닐, 알콕시, 알케닐옥시, 히드록시, 히드록시알콕시, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬-S(O)0-2-, 알케닐-S(O)0-2-, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐-NRc-(여기서, Rc는 수소, 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시 또는 시아노알킬임), 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아미노알킬옥시, 디알킬아미노알킬옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 디알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시알킬옥시 및 -C(O)NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시 또는 시아노알킬임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들), 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 비치환된 본원에 정의된 알킬 라디칼을 의미한다.
"치환되거나 비치환된 알케닐"은 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알케닐카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 시아노, 시아노알킬아미노카르보닐, 알콕시, 알케닐옥시, 히드록시, 히드록시알콕시, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬-S(O)0-2-, 알케닐-S(O)0-2-, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 알킬술포닐-NRc-(여기서, Rc는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알키닐, 히드록시, 알콕시 또는 알케닐옥시임), 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아미노알킬옥시, 디알킬아미노알킬옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 디알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시알킬옥시, 및 -C(O)NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 히드록시, 알콕시 또는 알케닐옥시임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들), 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 본원에 정의된 알케닐 라디칼을 의미한다.
"치환되거나 비치환된 아릴"은 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 알콕시, 카르복시, 카르복시 에스테르, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -C(O)NR'R"(여기서, R'은 수소 또는 알킬이고, R"는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬임), -NR'C(O)R"(여기서, R'은 수소 또는 알킬이고, R"는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬임), 및 -NHS(O)2R'(여기서, R'은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 비치환된 본원에 정의된 아릴기를 의미한다.
"치환되거나 비치환된 시클로알킬"은 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 옥소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, -C(O)NR'R"(여기서, R'은 수소 또는 알킬이고, R"는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬임), -NR'C(O)R"(여기서, R'은 수소 또는 알킬이고, R"는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬임), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 -NHS(O)2R'(여기서, R'은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 비치환된 본원에 정의된 시클로알킬을 의미한다.
"치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬"은 본원에 정의된 1 또는 2개의 치환되거나 비치환된 시클로알킬기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"치환되거나 비치환된 헤테로아릴"은 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 알콕시, 히드록시, 옥소(원자가 규칙이 허용하는 한), 알킬카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 아릴, -C(O)NR'R"(여기서, R'은 수소 또는 알킬이고, R"는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬임), -NR'C(O)R"(여기서, R'은 수소 또는 알킬이고, R"는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬임), 및 -NHS(O)2R'(여기서, R'은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴임)로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 비치환된 본원에 정의된 헤테로아릴기를 의미한다.
"치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬"은 본원에 정의된 1개의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 치환된 알킬기를 의미한다.
"치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬"은 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 옥소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 알콕시, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, -C(O)NR'R"(여기서, R'은 수소 또는 알킬이고, R"는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬임), -NR'C(O)R"(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R"는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬임), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 -NHS(O)2R'(여기서, R'은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 비치환된 본원에 정의된 헤테로시클로알킬을 의미한다.
"치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬"은 본원에 정의된 1개의 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬옥시"는 R이 본원에 정의된 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬인 -OR기를 의미한다.
"치환되거나 비치환된 페닐"은 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 알콕시, 알킬카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -C(O)NR'R"(여기서, R'은 수소 또는 알킬이고, R"는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬임), -NR'C(O)R"(여기서, R'은 수소 또는 알킬이고, R"는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬임), 및 -NHS(O)2R'(여기서, R'은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐기를 의미한다.
"치환되거나 비치환된 페닐알킬"은 본원에 정의된 1개의 치환되거나 비치환된 페닐로 치환된 알킬기를 의미한다.
"페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"페닐알킬옥시알킬"은 R이 본원에 정의된 페닐알킬인 1개의 -OR기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"포화된 브릿징된 고리 시스템"은 방향족이 아닌 바이시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 이러한 시스템은 분리되거나 컨쥬게이션된 불포화를 함유할 수 있으나, 이의 구조 내에 방향족 또는 헤테로방향족 고리는 함유하지 않는다(그러나, 방향족 치환은 가질 수 있음). 예를 들어, 헥사히드로-푸로[3,2-b]푸란, 2,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1H-인덴, 7-아자-바이시클로[2.2.1]헵탄, 및 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타히드로-나프탈렌이 모두 "포화된 브릿징된 고리 시스템" 부류에 포함된다.
"스피로시클릴" 또는 "스피로시클릭 고리"는 또 다른 고리의 특정 고리 모양의 탄소로부터 유래되는 고리를 의미한다. 예를 들어, 하기 도시되는 바와 같이, 브릿지헤드(bridgehead) 원자가 아닌, 포화 브릿지된 고리 시스템(고리 C 및 C')의 고리 원자는 포화 브릿지된 고리 시스템과 이에 결합된 스피로시클릴(고리 D) 사이에 공유된 원자일 수 있다. 스피로시클릴은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있다:
Figure 112009062862254-PCT00107
"아미노알킬아미노"는 R이 본원에 정의된 아미노알킬인 -NHR기를 의미한다.
"알킬아미노알킬아미노"는 R이 본원에 정의된 알킬아미노알킬인 -NHR기를 의미한다.
"디알킬아미노알킬아미노"는 R이 본원에 정의된 디알킬아미노알킬인 -NHR기를 의미한다.
"알킬옥시알킬"은 본원에 정의된 1, 2 또는 3개의 알킬옥시기로 치환된 본원에 정의된 알킬기를 의미한다.
"알킬옥시알킬아미노"는 R이 본원에 정의된 알킬옥시알킬인 -NHR기를 의미한다.
"할로페닐"은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로기로 치환된 페닐기를 의미한다.
"헤테로시클로알킬아미노"는 R이 본원에 정의된 헤테로시클로알킬인 -NHR기를 의미한다 .
"페닐알킬아미노"는 R이 본원에 정의된 페닐알킬인 -NHR기를 의미한다.
"페닐카르보닐"은 R이 페닐인 -C(O)R기를 의미한다.
"치환되거나 비치환된 페닐카르보닐"은 R이 본원에 정의된 치환되거나 비치 환된 페닐인 -C(O)R기를 의미한다.
"암"은 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종(편평세포, 미분화 소세포, 미분화 거대 세 포, 샘암종), 꽈리(세기관지) 암종, 기관지 샘종, 육종, 림프종, 콘드로마토스 한라토마(chondromatous hanlartoma), 이네소텔리오마(inesothelioma); 위장관: 식도(편평 세포 암종, 샘암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종(vip oma)), 소장(샘암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종(Karposi's sarcoma), 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장(샘암종, 관상선종, 융모샘종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장(샘암종, 윌름즈 종양(Wilm's tumor)[신장모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 이행세포 암종, 샘암종), 전립선(샘암종, 육종), 고환(고환종, 기형종, 배아암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질세포 암종, 섬유종, 섬유샘종, 샘모양종양, 지방종); 간: 간암(간세포암종), 담관암, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 샘종, 혈관종; 골: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유조직구종, 연골육종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 악성 림프종(세망세포육종), 다발골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종(골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 콘드로믹소피브로마(chondromyxofibroma), 유골골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성골염(osteitis defornians)), 수막(수막종, 수막섬 유육종(meningiosarcoma), 신경교종증), 뇌(별아교세포종, 수모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 배아종[송과체종], 다형성 교모세포증, 핍지교종, 신경집종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 기네콜로지칼(Gynecological): 자궁(자궁내막암종), 경부(경부암종, 전종양 자궁목 형성이상), 난소(난소 암종[장액낭샘암종, 점액성 낭선종, 분류되지 않은 암종], 과립층-난포막세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 음문(편평세포 암종, 상피내암종, 샘암종, 섬유육종, 흑색종), 질(투명세포암종, 편평세포암종, 포도육종(태아횡문근육종], 자궁관(암종); 혈액: 혈액(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프모세포성 백혈병, 만성 림프모세포성 백혈병, 골수증식 질병, 다발골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병(Hodgkin's disease), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)[악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종(Karposi's sarcoma), 몰스 이형성 반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 부신: 신경모세포종; 및 유방을 포함하나 이에 제한되지는 않는 세포 증식성 질병 상태를 의미한다. 따라서, 본원에서 제공되는 용어 "암성 세포"는 상기 확인된 질환 중 임의의 하나에 걸린 세포를 포함한다.
"대사물질"은 동물 또는 인간 체내에서 대사 또는 생체내변환, 예를 들어, 산화, 환원 또는 가수분해와 같은 보다 극성인 분자로의 생체내변환 또는 컨쥬게이트로의 생체내변환에 의해 생성된 화합물 또는 이의 염의 분해 또는 최종 산물을 의미한다(참조: Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990 for a discussion of biotransformation). 본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 대사물질은 체내에서 화합물의 생물학적 활성 형태일 수 있다. 한 예에서, 프로드러그는 생물학적 활성 형태인 대사물질이 생체내에서 방출되도록 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 생물학적 활성 대사물질이 뜻밖에 발견되고, 즉, 프로드러그 다지인이 본질적으로 수행되지 않았다. 본 발명의 화합물의 대사물질의 활성에 대한 검정이 본 명세서의 기재사항에 비추어 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 목적상 "환자"는 인간 및 다른 동물, 특히 포유동물, 및 다른 유기체를 포함한다. 따라서, 상기 방법은 인간 요법 및 척추동물 적용 둘 모두에 적용가능하다. 또 다른 구체예에서, 환자는 포유동물이고, 또 다른 구체예에서, 환자는 인간이다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되고, 모 화합물의 요망되는 약리학적 활성을 지니는 염을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염은 비독성인 것이 이해된다. 적절한 약학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985] 또는 [S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19]에서 발견될 수 있다. 또한 , 화합물은 이와 관련된 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염을 가질 수 있음이 이해된다.
약학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 뿐만 아니라 유기산, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, p-톨루엔술폰산, 및 살리실 산 등으로 형성된 것을 포함한다.
약학적으로 허용되는 염기 부가염의 예는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄염 등으로 대체되는 경우에 형성된 것을 포함한다. 바람직하게는, 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 일차, 이차 및 삼차 아민, 치환된 아민, 예를 들어, 천연 발생 치환 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기의 예는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 트로메타민, N-메틸글루카민, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 예시적인 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"프로드러그"는 생체내에서, 예를 들어, 혈액에서의 가수분해에 의해 변형(통상적으로 급속함)되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성시키는 화합물을 의미한다. 통상적인 예는, 카르복실산 부분을 지닌 활성 형태를 가진 화합물의 에스테르 및 아미드 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스테르의 예는 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 알킬 에스테르(예를 들어, 약 1 내지 약 6개의 탄소를 가짐)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 허용되는 에스테르는 또한 시클로알킬 에스테르 및 아릴알킬 에스테르, 예를 들어, 비제한적인 예로 벤질을 포함한다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 아미드의 예는 일차 아미드, 및 이차 및 삼차 알킬 아미드(예를 들어, 약 1 내지 약 6개의 탄소를 가짐)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 아미드 및 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 프로드러그의 충분한 논의는 모든 목적상 참조로서 본원에 포함되는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제시되어 있다.
"치료적 유효량"은 환자에게 투여되는 경우 질병의 증상을 개선시키는 본 발명의 화합물의 양이다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질병 상태 및 이의 중증도, 치료되는 환자의 연령 등에 따라 다양할 것이다. 치료적 유효량은 당업자의 지식 및 본 발명의 기재에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 질병, 장애 또는 증후군을 "치료하는" 또는 이들의 "치료"는, (ⅰ) 질병, 장애 또는 증후군의 인간 발생의 예방, 즉, 질병, 장애 또는 증후군에 노출되거나 이에 걸리기 쉬우나, 아직 상기 질병, 장애 또는 증후군의 증상을 경험하지 않거나 이를 나타내지 않는 동물에서 질병, 장애 또는 증후군을 발달시키지 않는 것; (ⅱ) 질병, 장애 또는 증후군의 억제, 즉, 이의 발달을 억류시키는 것; 및 (ⅲ) 질병, 장애 또는 증후군의 경감, 즉, 질병, 장애 또는 증후군의 회귀를 야기시키는 것을 포함한다. 당 분야에 공지된 바와 같이, 전신 대 국소 전달, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 질환의 중증도의 판단이 필요할 수 있고, 이는 당업자에 의해 통상적인 실험으로 확인될 것이다.
일반적 투여
한 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 헤지호그 경로의 조정자 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 다른 특정 구체예에서, 투여는 경구 경로에 의해 이루어질 수 있다. 순수한 형태 또는 적절한 약제 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여는 유사한 유용성을 제공하는 투여 또는 작용제의 허용되는 임의의 방식을 통해 수행될 수 있다. 따라서, 투여는 정확한 투여량의 간단한 투여에 적합한 단위 투여 형태의 고체, 반고체, 동결건조 분말 또는 액체 투여 형태, 예를 들어, 정제, 좌약, 환약, 연성 탄성 및 경성 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액 또는 에어로졸 등의 형태로, 예를 들어, 경구, 비내, 비경구(정맥내, 근내 또는 피하), 국소, 경피, 질내, 방광내, 수조내 또는 직장 투여될 수 있다. 교모세포종을 포함하는 뇌암을 치료하는 경우, 투여는 화학요법 약물(특히, BCNU)을 함유하는 용해가능한 물질인 글리아델(gliadel)을 수술 동안 뇌종양에 직접 주입함으로써 이루어질 수 있다.
조성물은 활성제로서 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물을 포함할 것이고, 통상적인 약학적 담체 또는 부형제를 포함할 것이고, 이는 또한 암에 대해 치료되는 환자에 일반적으로 투여되는 다른 의약 작용제 및 약학 작용제를 포함할 수 있다.
애쥬번트는 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 착향제, 방향제, 유화제 및 분산제를 포함한다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항생제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 요망될 수 있다. 주사가능한 약제 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 발생될 수 있다.
요망시, 본 발명의 약제 조성물은 또한 소량의 보조 물질, 예를 들어, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 항산화제 등, 예를 들어, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 부틸화된 히드록시톨루엔 등을 함유할 수 있다.
제형의 선택은 약물 투여 방식(예를 들어, 경구 투여, 정제, 환약 또는 캡슐 형태의 제형) 및 약물 물질의 생체이용율과 같은 여러 요인에 좌우된다. 최근에, 표면적을 증가(즉, 입자 크기 감소)시킴으로써 생체이용율이 증가될 수 있다는 원리에 기초하여 불량한 생체이용율을 나타내는 약물이 특히 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호 제 4,107,288호에는 활성 물질이 거대분자의 가교된 매트릭스 상에서 지지되는 10 내지 1,000 nm의 크기 범위의 입자를 갖는 약제 제형이 기재되어 있다. 미국 특허 번호 제 5,145,684호에는 약물 물질이 표면 개질제의 존재하에서 나노입자(400 nm의 평균 입자 크기)로 분쇄된 후, 액체 매질에 분산되어 현저하게 높은 생체이용율을 나타내는 약제 제형을 발생시키는, 약제 제형의 생성이 기재되어 있다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사용수 또는 현탁액에 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석액, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일(예를 들어, 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올리에이트를 포함한다. 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우에서 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 적당한 유동성이 유지될 수 있다.
한 투여 경로는 치료되는 질병 상태의 중증도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 요법을 이용하는 경구 투여이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 통상적인 비활성 부형제(또는 담체), 예를 들어, 시트르산 나트륨 또는 제2인산칼슘 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들어, 셀룰로오스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 및 검 아카시아(gum acacia), (c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕괴제, 예를 들어, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로오스 나트륨, 복합 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올, 및 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등, (h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 또는 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘(shell), 예를 들어, 장용 코팅 및 당 분야에 널리 공지된 다른 코팅 및 쉘을 이용하여 제조될 수 있다. 이들은 진정제(pacifying agent)를 함유할 수 있고, 이는 또한 지연 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 엠베딩(embedding)된 조성물의 예는 중합 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한 적절한 경우 하나 이상의 상기 언급된 부형제를 가진 미세피막화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어, 담체, 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등; 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드; 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 올리브유, 피마자유 및 참기름, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르; 또는 이들 물질 등의 혼합물에 본 발명의 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물, 및 임의로 약학적 애쥬번트를 용해시키고, 분산시키고, 그 밖에 과정을 수행하여, 용액 또는 현탁액을 형성시켜 제조된다.
활성 화합물에 더하여 현탁액은 현탁제, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트래거캔쓰, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 통상적인 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체여서, 적절한 체강에서 용해되어 본 발명의 활성 성분을 방출하는, 예를 들어, 적절한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 투여 형태는 연고, 분말, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 생리학적으로 허용되는 담체 및 임의의 보존제, 완충제, 또는 필요한 경우 추진제와 혼합된다. 안구용 제형, 안구 연고, 분말 및 용액이 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다.
가압된 가스가 에어로졸 형태로 본 발명의 화합물을 분산시키는데 사용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 비활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다.
일반적으로, 소정의 투여 방식에 따라, 약학적으로 허용되는 조성물은 약 1 내지 약 99 중량%의 본 발명의 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물, 및 99 내지 1 중량%의 적절한 약학적 부형제를 함유할 것이다. 한 예에서, 조성물은 약 5 내지 약 75 중량%의 본 발명의 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물과 나머지의 적절한 약학적 부형제를 함유할 것이다.
이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나, 당업자에게 명백할 것이며, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]을 참조하라. 투여되는 조성물은 어떠한 경우에서도 본 발명의 교시에 따라 질병-상태의 치료를 위한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 함유할 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물은 사용되는 특정 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반 건강상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 질병-상태의 중증도, 및 치료되는 숙주를 포함하는 다양한 요인에 따라 다양한 치료적 유효량으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 하루당 약 0.1 내지 약 1,000 mg의 범위의 투여 수준으로 환자에 투여될 수 있다. 약 70 Kg의 체중을 지닌 정상적인 인간 성인에 대해, 예를 들어, 하루당 체중 Kg 당 약 0.01 내지 약 300 mg의 범위의 투여량이 투여된다. 또 다른 예에서, 투여량 범위는 하루당 체중 Kg당 3-100 mg이다. 그러나, 사용되는 특정 투여량은 다양할 수 있다. 예를 들어, 투여량은 환자의 요구사항, 치료되는 질환의 중증도, 및 사용되는 화합물의 약리학적 활성을 포함하는 다수의 요인에 좌우될 수 있다. 특정 환자에 대한 최적의 투여량의 결정은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
고정된 용량으로 제형화되는 경우, 이러한 조합 생성물은 상기 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 내의 다른 약학적으로 활성인 작용제(들)을 이용한다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 조합 제형이 부적절한 경우 공지된 약학적으로 허용되는 작용제(들)과 함께 순차적으로 사용될 수 있다.
화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형이 하기 약제 조성물 실시예에 기재된다.
유용성
화학식 Ⅰ의 특정 화합물을 생물학적 실시예 1 및 2에 기재된 검정을 이용하여 시험하였고, 헤지호그 경로의 조정자인 것으로 결정하였다. 이와 같이, 화학식 Ⅰ의 화합물은 질병, 특히 헤지호그 경로 활성이 질병의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 암을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 헤지호그 경로 활성이 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 암은 기저세포 암종, 수모세포종, 횡문근육종, 유방암종, 수막종, 췌장암, 위암, 식도암, 담관암, 전립선암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 아교세포암, 다발골수종, 및 결장암 등을 포함한다.
헤지호그 경로 활성 및 화합물에 의한 이의 억제를 측정하는 적절한 시험관내 검정이 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Chen et al., Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99,14071-14076]을 참조하라. 또한, 문헌[Chen et. al. Genes Dev 2002, 16, 2743-2748]을 참조하라. 세포 활성을 측정하기 위한 시험관내 검정의 추가 세부사항은 하기의 생물학적 실시예 1, 2, 3, 4 및 5를 참조하라. 암의 적절한 생체내 모델은 당업자에게 공지되어 있다. 생체내 검정의 추가 세부사항은 하기 생물학적 실시예 6-9를 참조하라. 약역학 검정은 생물학적 실시예 10에 기재되어 있다. 효능 모델은 실시예 11-12에 기재되어 있다. 본원에 기재되고, 당 분야에 기재된 실시예에 따라, 당업자는 헤지호그 경로 활성을 조정하는 본 발명의 화합물의 능력을 결정할 수 있다.
본 발명의 중간체 및 화합물의 제법
프로드러그는 당업자에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술은 일반적으로 제공된 화합물에서 적절한 작용기를 변형시킨다. 이러한 변형된 작용기는 통상적인 조작에 의하거나 생체내에서 본래의 작용기를 재생시킨다. 본 발명의 화합물의 아미드 및 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 프로드러그의 충분한 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있고, 상기 두 문헌은 모든 목적상 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물은 이의 구조에서 비대칭 탄소 원자 또는 4차화된(quaternized) 질소 원자를 가질 수 있다. 본원에 기재된 합성을 통해 제조될 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물은 단일한 입체이성질체, 라세미체, 및 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 화합물은 또한 기하학적 이성질체로 존재할 수 있다. 모든 이러한 단일한 입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물, 및 기하학적 이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다. 용어 "단일한 이성질체"가 사용되는 경우, 이는 용어 입체이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하학적 이성질체, 및 아트로프(atrope) 이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부는 토토머(tautomer)로 존재할 수 있다. 예를 들어, 케톤 또는 알데히드가 존재하는 경우, 분자는 에놀 형태로 존재할 수 있고; 아미드가 존재하는 경우, 분자는 이미드산으로 존재할 수 있고; 에나민이 존재하는 경우, 분자는 이민으로 존재할 수 있다. 모든 이러한 토토머는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 화합물의 N-옥시드 유도체 및 보호된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물이 산화가능한 질소 원자를 함유하는 경우, 질소 원자는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 N-옥시드로 전환될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물이 히드록시, 카르복시, 티올 또는 질소 원자(들)을 함유하는 임의의 기와 같은 기를 함유하는 경우, 이러한 기는 적절한 "보호기" 또는 "보호성 기"로 보호될 수 있다. 적절한 보호기의 포괄적인 목록은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991]에서 발견될 수 있으며, 이러한 문헌의 전체내용은 참조로서 본원에 포함된다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 보호된 유도체는 당 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
입체이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물로부터 단일한 입체이성질체를 제조하고/하거나, 분류하고, 분리하기 위한 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 이용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기술을 이용하여 분리될 수 있다. 거울상 이성질체(R- 및 S-이성질체)는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염 또는 복합물의 형성에 의하거나, 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 유도체의 형성, 거울상 이성질체 특이적 시약, 예를 들어, 효소 산화 또는 환원제를 이용한 하나의 거울상 이성질체의 선택적 반응, 이후 변형된 및 변형되지 않은 거울상 이성질체의 분리를 통하거나; 키랄 환경, 예를 들어, 키랄 지지체, 예를 들어, 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카, 또는 키랄 용매의 존재하에서의 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 요망되는 거울상 이성질체가 또 다른 화합물(chemical entity)로 전환되는 경우, 요망되는 거울상 이성질체 형태를 유리시키기 위해 추가 단계가 필요할 수 있는 것이 인지될 것이다. 대안적으로, 특정 거울상 이성질체가 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 이용한 비대칭 합성, 또는 비대칭 변형에 의한 거울상 이성질체의 다른 거울상 이성질체로의 전환에 의해 합성될 수 있다. 특정 거울상 이성질체로 부화된 거울상 이성질체의 혼합물에 대해, 대다수 구성의 거울상 이성질체는 재결정화에 의해 추가로 부화(수율의 손실을 동반함)될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 용매, 예를 들어, 물, 에탄올 등을 이용하여 용해되지 않은 형태 뿐만 아니라 용해된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용해된 형태는 본 발명의 목적상 용해되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 반대로 특정되지 않는 경우, 본원에 기재된 반응은 주위 압력 및 약 -78℃ 내지 약 150℃, 또 다른 예에서 0℃ 내지 약 125℃, 또 다른 예에서 대략 실온(또는 주위 온도), 예를 들어, 20℃의 온도 범위에 걸쳐 수행된다. 달리 언급(수소화 반응의 경우에서와 같이)되지 않은 경우, 모든 반응은 질소 분위기 하에서 수행된다.
R1이 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 페닐 및 피리디닐이 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환되고, R50이
Figure 112009062862254-PCT00108
,
Figure 112009062862254-PCT00109
또는
Figure 112009062862254-PCT00110
이고, 모든 다른 기는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
R1이 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 페닐 및 피리디닐이 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환된, 화학식 3의 중간체가 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위해 하기 반응식을 이용하여 제조될 수 있고, 여기서 모든 다른 기는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
반응식 A
Figure 112009062862254-PCT00111
케톤 1(여기서, A는 CH 또는 N임)은 약 105-110℃의 온도에서 아세트산의 존재하에서 우레아와 반응되고, 약 18시간 반응되어, 고체로서 화합물 2가 생성되고, 이는 이후 임의로 세척되고, 건조된다. 이후, 중간체 2는 POCl3와 같은 염소화제와 반응되고, 약 30분 동안 대략 환류하에서 상기와 유사하게 수행된다. 이후, 반응 혼합물은 임의로 얼음/물 혼합물 상에 부어 워크업(worked up)되고, 여과되어, 생성된 고체가 수집된다.
R1이 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 페닐 및 피리디닐이 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환되고, R50이
Figure 112009062862254-PCT00112
,
Figure 112009062862254-PCT00113
또는
Figure 112009062862254-PCT00114
이고, 여기서 R17, R21, R22, R5 및 n1이 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 5의 중간체는 하기 반응식 B 및 C를 이용하여 제조될 수 있다.
반응식 B
Figure 112009062862254-PCT00115
중간체 3은 n-부탄올과 같은 용매 중에서 중간체 4로 처리된다. 회전 증발기 상에서 n-부탄올을 제거한 후, 디클로로메탄과 같은 용매가 첨가되고, 현탁액이 초음파 처리되고, 여과된 후, 용매가 제거된다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있고, 이후 약 1시간 동안 약 100℃의 온도에서 1,4-디옥산 중의 4N HCl로 처리되어, 중간체 5(여기서, A는 CH 또는 N이고, R6은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같음)가 생성된다.
반응식 C
Figure 112009062862254-PCT00116
화학식 5의 중간체는 DMF와 같은 용매 중에서, HATU와 같은 커플링 시약 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 R17이 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 화학식 R17C(O)OH의 중간체와 반응될 수 있다. 대안적으로, 화학식 5의 중간체는 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 R21이 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 화학식 R21S(O)2Cl의 중간체와 반응될 수 있다. 대안적으로, 화학식 5의 중간체는 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 R22가 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같은 화학식 R22Cl의 중간체와 반응될 수 있다.
R1이 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 페닐 및 피리디닐이 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환되고, R50이
Figure 112009062862254-PCT00117
또는
Figure 112009062862254-PCT00118
이고, 모든 다른 기가 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
반응식 D
Figure 112009062862254-PCT00119
상기 반응식 A에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 3의 중간체(여기서, A는 CH 또는 N이고, R6은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같음)은 약 4시간 동안 대략 환류하에서 이소프로판올과 같은 용매 중에서 화학식 7의 중간체(여기서, D는 CH 또는 N이고, R5 및 n1은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같음)와 반응되어, 화학식 8의 중간체가 생성된다.
이후, 화학식 8의 중간체는 DMF와 같은 용매 중에서 HATU와 같은 커플링 작용제 및 N,N-디에틸-N-이소프로필-아민과 같은 염기의 존재하에서 화학식 9의 아닐린(여기서, R29 및 R9a는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같음)과 반응되어, 화학식 ⅩⅠ의 본 발명의 화합물이 생성된다. 대안적으로, 화학식 8의 중간체는 실온에서 DMF와 같은 용매 중에서 SOCl2와 같은 염소화제로 처리되어, 산 염화물이 생성되고, 이는 이후 상기 기재된 바와 같이 아닐린으로 처리되어, 화학식 ⅩⅠ의 본 발명의 화합물이 생성된다.
R1이 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 페닐 및 피리디닐이 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환되고, R50이
Figure 112009062862254-PCT00120
또는
Figure 112009062862254-PCT00121
이고, 여기서 R6, R18, R18a, R18b, R20, R20a 및 R20b가 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅰ의 화합물은 반응식 S에 따라 제조될 수 있다.
반응식 S
Figure 112009062862254-PCT00122
반응식 S에서, 상기 반응식 A에 기재된 바와 같이 제조된, A가 CH 또는 N이고, R6이 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 중간체 3은 반응식 D의 중간체 7이 중간체 7a 또는 7b로 치환되고, 반응식 D의 화학식 9의 중간체가 화학식 NHR18aR18b 또는 NHR20aR20b의 중간체로 대체되는 것을 제외하고는 반응식 D의 조건을 이용하여 처리되어, 화학식 Ⅰ의 본 발명의 화합물이 생성될 수 있고, 여기서 R18a, R18b, R20a, R20b는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
R1이 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 페닐 및 피리디닐이 1, 2 또는 3개의 R6로 치환되거나 비치환되고, R50이
Figure 112009062862254-PCT00123
또는
Figure 112009062862254-PCT00124
이고, 모든 다른 기가 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
반응식 E
Figure 112009062862254-PCT00125
반응식 D에 기재된 바와 같이 제조된 중간체 8은, 1) 대략 하룻밤 동안 약 60℃의 온도에서 DMF와 같은 용매 중에서 휴니그 염기(Hunig's base)와 같은 염기 및 HATU와 같은 커플링 작용제의 존재하에서 화학식 10의 아닐린(여기서, R9a는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같음)으로 처리되고, 2) 워크업(worked up)되고, THF 및 ACN의 혼합물에 용해되고(taken up), 3) 약 3시간 동안 약 70℃에서 NaOH와 같은 염기로 비누화되어, 화학식 11의 유리산(여기서, A 및 D는 독립적으로 CH 또는 N이고, n1, R5 및 R6은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의되어 있음)이 생성된다.
이후, 중간체 11은 실온에서 약 2시간 동안 DMF와 같은 용매 중에서 HATU와 같은 커플링 작용제 및 휴니그 염기와 같은 염기의 존재하에서 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드로 처리된 후, 워크업(worked up)되어, 웨인렙(Weinreb) 아미드 12가 생성된다. 이후, 중간체 12는 약 -78℃의 온도에서 DCM과 같은 용매 중에서 Dibal과 같은 환원제로 처리되어, 화학식 13의 중간체가 생성된다. 메탄올, 및 이후 물이 강한 교반과 함께 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가된다. 이후, 1N 염산이 첨가되고, 형성된 침전물이 수거된다.
대략 하룻밤 동안 DCM과 같은 용매 중에서 아세트산 및 THF 및 환원제, 예를 들어, NaBH(OAc)3의 존재하에서 중간체 13에 대해 환원성 아민화가 수행되어, 화학식 ⅩⅡ의 본 발명의 화합물(여기서, R15 및 R15a는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같음)이 생성된다.
R1이 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 페닐 및 피리디닐이 1, 2 또는 3개의 R6로 치환되거나 비치환되고, R50이
Figure 112009062862254-PCT00126
또는
Figure 112009062862254-PCT00127
이고, 여기서 R4가 1개의 R11로 치환된 알킬인 R9b인 R29로 치환된 페닐이고, 여기서 R11이 -NR15R15a이고, 모든 다른 기가 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
반응식 F
Figure 112009062862254-PCT00128
반응식 D에 기재된 바와 같이 제조된 중간체 8은 실온에서 촉매량의 DMF의 존재하에서 디클로로메탄과 같은 용매(50 mL) 중에서 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제로 처리되어, 산 염화물이 생성된 후, 이는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 화학식 14의 아닐린(여기서, R9a는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같음)으로 처리되어, 화학식 15의 중간체(여기서, A 및 D는 독립적으로 CH 또는 N이고, R9a는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같음)가 생성된다. 이후, 중간체 15는 약 2시간 동안 약 0℃의 온도에서 DCM과 같은 용매 중에서 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제로 처리된 후, 농축되고, 약 0℃에서 THF와 같은 용매 중에서 화학식 NHR15R15a의 아민(여기서, R15 및 R15a는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같음)으로 처리된다.
R1이 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴이 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환된 화학식 17의 중간체는 하기와 같이 제조된 후, 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
반응식 G
Figure 112009062862254-PCT00129
화학식 16의 중간체는 약 14시간 동안 약 80℃의 온도에서 디메톡시에탄/물과 같은 용매(들) 중에서 디클로로-((비스-디페닐포스피노)페로세닐)-팔라듐(II)(메틸렌 클로라이드와 착화됨)와 같은 촉매, 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 화학식 R1B(OH)2의 보론산으로 처리되어, 화학식 17의 중간체가 생성된다.
R9a가 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같고, R29가 -OR(여기서, R은 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬임)인, 화학식 Ⅰ의 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 화학식 19의 중간체는 하기 반응식을 이용하여 제조될 수 있다.
반응식 H
Figure 112009062862254-PCT00130
화학식 18의 화합물은 약 1시간 동안 질소하에서 실온에서 트리페닐포스핀 및 디이소프로필아조 디카르복실레이트의 존재하에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 R이 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬인 화학식 ROH의 중간체와 반응된 후, 에탄올과 같은 용매 중에서 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 및 농축된 염산의 점적의 존재하에서 H2로 처리되어, 화학식 19의 중간체가 생성된다.
R9a가 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같고, R29가 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인, 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 화학식 21의 중간체는 하기 반응식을 이용하여 제조될 수 있다.
반응식 J
Figure 112009062862254-PCT00131
첫번째 단계는 약 100℃의 온도에서 DMF와 같은 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 수행된다. 두번째 단계는 에탄올과 같은 용매 중에서 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 H2를 이용하여 수행된다.
R1이 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 페닐 및 피리디닐이 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환되고, R50이
Figure 112009062862254-PCT00132
또는
Figure 112009062862254-PCT00133
이고, 여기서 R4가 -NHC(O)R23a인 R9b인 R29로 치환되고, 모든 다른 기가 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
반응식 K
Figure 112009062862254-PCT00134
화학식 22의 중간체는 반응식 D에 기재된 바와 같이 제조된다. 이후, 이는 테트라히드로푸란/에탄올과 같은 용매(들) 중에서 포름산, 포타슘 포르메이트 및 탄소상 팔라듐과 같은 촉매로 처리되고, 약 1시간 동안 대략 환류하에서 가열되어, 화학식 23의 중간체가 생성된다. 이후, 중간체 23은 디메틸 포름아미드와 같은 용매 및 HATU와 같은 커플링 작용제 중에서 휴니그 염기와 같은 염기의 존재하에서 화학식 R23aC(O)OH의 산으로 처리되고, 약 1시간 동안 약 80℃로 가열되어, 화학식 ⅩⅣ의 화합물이 생성된다.
R1이 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 페닐 및 피리디닐이 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환되고, R50이
Figure 112009062862254-PCT00135
또는
Figure 112009062862254-PCT00136
이고, 여기서 R4가 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 R9b인 R29로 치환된 페닐이고, 모든 다른 기가 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
반응식 L
Figure 112009062862254-PCT00137
화학식 24의 중간체는 산 염화물 24가 화학식 8의 중간체의 산으로부터 제조되는 반응식 D에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 이후, 이는 실온에서 THF와 같은 용매 중에서 휴니그 염기와 같은 염기의 존재하에서 화학식 25의 아닐린으로 처리되어, 화학식 26의 중간체가 생성된다. 이후, 화학식 26의 중간체는 디옥산과 같은 용매 중에서 K2CO3와 같은 염기 및 Pd(PPh3)4와 같은 촉매의 존재하에서 화학식 RB(OH)2의 보론산으로 처리되고, 약 110℃로 가열되어, 화학식 ⅩⅤ의 화합물이 생성된다.
대안적으로, 화학식 26의 중간체는 질소의 분위기 하에서 DMF와 같은 용매 중에서 구리(Ⅰ) 요오다이드 및 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에서 R 및 R'가 이들이 결합되는 질소와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성하는 화학식 RR'NH의 중간체로 처리되고, 약 110℃로 가열되어, 화학식 ⅩⅤ의 화합물이 생성될 수 있다.
R1 및 R19이 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
반응식 M
Figure 112009062862254-PCT00138
아세트산 중의 중간체 27(여기서, n1 및 R5는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같음) 및 화학식 R19NH2의 중간체의 혼합물은 대략 하룻밤 동안 약 100℃에서 가열된다. 생성물은 에탄올과 같은 용매 중에 용해되고, 주석(Ⅱ) 클로라이드가 첨가된다. 혼합물은 약 5시간 동안 대략 환류하에서 가열된다. 반응 혼합물은 냉각되고, 예를 들어, 수성 2N 수산화나트륨을 첨가함으로써 염기성이 된다. 이후, 생성물은 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 추출되고, 물 및 포화된 염화나트륨으로 세척되고, 무수 황산나트륨과 같은 건조 작용제 상에서 건조되고, 여과되고, 진공하에서 농축되어, 추가 정제 없이 사용될 수 있는 중간체 28이 생성된다.
n-부탄올과 같은 용매 중에서 화학식 28의 중간체 및 화학식 17의 중간체의 혼합물은 모든 용매가 증발될때까지 약 120℃에서 가열된다. 추가 용매가 첨가되고, 상기 공정이 2회 반복된다. 반응 혼합물이 냉각된 후, 물이 첨가된다. 형성되는 침전물은 흡인 여과에 의해 수거된다. N,N-디메틸아세트아미드가 첨가되어 분취용 역상 HPLC에 의해 이후에 정제될 수 있는 고체가 용해된다.
R1이 시클로알킬이고, D가 탄소 또는 질소이고, R9a 및 R29가 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
반응식 N
Figure 112009062862254-PCT00139
무수 에테르와 같은 용매 중에서 화학식 29의 중간체를 함유하는 건조된 둥근 바닥 플라스크에 무수 에테르와 같은 용매 중의 2-아미노벤조니트릴의 용액이 적가된다. 혼합물은 약 2시간 동안 실온에서 교반된 후, 약 0℃로 냉각된다. 건조 에테르와 같은 용매 중의 메틸 클로로포르메이트의 용액이 첨가된다. 반응 혼합물은 실온으로 복귀되고, 약 2일 동안 교반된다. 반응은 1N 염산과 같은 산으로 켄칭되고, 약 30분 동안 교반되어, 화학식 30의 중간체가 생성된다.
중간체 30 및 염소화제, 예를 들어, 옥시염화인의 혼합물은 약 1시간 동안 대략 환류 하에서 가열된다. 휘발성 물질은 감압하에서 제거된 후, 잔여물은 얼음물로 처리될 수 있고, 에틸 아세테이트로 추출될 수 있다. 이에 중간체 7, 트리에틸아민과 같은 염기, 및 n-부탄올과 같은 용매가 첨가된다. 이러한 혼합물은 약 25분 동안 약 140℃로 가열된다. 혼합물은 실온으로 냉각되고, 에테르와 같은 용매로 분쇄된다. 잔여 고체가 진공 여과를 통해 수거되고, 에테르와 같은 용매로 세척되고, 화합물 31로 건조된다.
중간체 31, HATU와 같은 커플링 작용제, 휴니그 염기와 같은 염기, 및 디메틸포름아미드와 같은 용매의 교반된 혼합물에 화학식 9의 중간체가 첨가된다. 반응물은 대략 하룻밤 동안 약 50℃로 가열된다. 혼합물이 냉각되고, 물과 같은 용매로 희석되고, 에틸 아세테이트와 같은 용매로 추출된다. 결합된 유기 추출물은 1N 중탄산나트륨과 같은 용액 및 리튬 클로라이드의 5% 수용액으로 세척될 수 있다. 이후, 생성물은 1N 염산과 같은 용매로 추출될 수 있다. 결합된 산 세척물은 1N 수산화나트륨과 같은 염기로 중화되고, 디클로로메탄과 같은 용매로 추출된다. 이러한 결합된 유기 추출물이 건조되고, 여과되고, 진공하에서 농축된다. 수득된 잔여물은 메탄올과 같은 용매로부터의 재결정화에 의해 정제되어, 화학식 ⅩⅥ의 본 발명의 화합물이 생성될 수 있다.
R1이 1, 2 또는 3개의 R6으로 각각 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고; R이 알킬, 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐알킬이고; R9a 및 R29가 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은, 화학식 ⅩⅦa의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
반응식 P
Figure 112009062862254-PCT00140
중간체 31(이는 시판되거나 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 제조될 수 있음), 및 옥시염화인과 같은 염소화제의 용액은 약 18시간 동안 약 110℃에서 교반된다. 반응 혼합물은 냉각되고, 농축되고, 염기성이 될때까지 농축된 수산화암모늄과 같은 염기로 처리된다. 생성물은 에틸 아세테이트로 추출되고, 포화된 염화나트륨과 같은 용액으로 세척되고, 건조되고, 감압하에서 농축되어, 추가 정제 없이 사용될 수 있는 화학식 32의 중간체가 생성된다.
중간체 32를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 R1B(OH)2, 촉매, 예를 들어, 디클로로-((비스-디페닐포스피노)페로세닐)-팔라듐(Ⅱ)(메틸렌 클로라이드와 착화됨), 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 디메톡시에탄 및 물이 첨가된다. 반응 혼합물은 약 14시간 동안 약 80℃로 가열된 후, 실온으로 냉각되고, 에틸 아세테이트와 같은 용매로 희석된다. 유기층은 포화된 중탄산 나트륨과 같은 용액으로 세척되고, 건조되고, 여과되고, 감압하에서 농축된다. 물질은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 중간체 33이 생성될 수 있다.
중간체 33를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 화학식 34의 중간체(시판되거나 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 제조될 수 있음), 디아세톡시팔라듐(Ⅱ)과 같은 촉매, 디-터트-부틸(페닐)포스핀과 같은 리간드, 탄산세슘과 같은 염기, 및 톨루엔과 같은 용매가 첨가된다. 반응 혼합물은 약 14시간 동안 약 100℃로 가열된 후, 냉각되고, 에틸 아세테이트와 같은 용매로 희석된다. 유기층은 포화된 중탄산나트륨과 같은 용액으로 세척되고, 건조되고, 여과되고, 감압하에서 농축될 수 있다. 물질은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 화학식 ⅩⅦa의 화합물이 생성될 수 있다.
R1이 1, 2 또는 3개의 R6으로 각각 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고; R9a 및 R29가 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된, 화학식 ⅩⅦb의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
반응식 Q
Figure 112009062862254-PCT00141
반응식 P에 기재된 바와 같이 제조된, R이 벤질기인 화학식 ⅩⅦa의 화합물은 에탄올과 같은 용매 중에서 10% 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 1,4-시클로헥사디엔으로 처리되어, 벤질기가 제거될 수 있다. 반응물은 대략 하룻밤 동안 약 80℃로 가열된다. 냉각 후, 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, 감압하에서 농축된다. 생성된 잔여물은 분취용 역상 HPLC에 의해 정제되어, 화학식 ⅩⅦb의 화합물이 생성될 수 있다.
대안적으로, 화학식 ⅩⅦb의 화합물은 당업자에게 공지된 적절한 시약과의 반응에 의해 R이 알킬, 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 치환되거나 비치환된 페닐알킬인 화학식 ⅩⅦa의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에 유용한 화학식 42의 중간체(여기서, R1은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 페닐 및 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환됨)는 반응식 R의 조건을 이용하여 제조될 수 있다.
반응식 R
Figure 112009062862254-PCT00142
EtOH와 같은 용매 중의 중간체 39, 우레아 및 염산(37%, 수성)의 용액은 약 24시간 동안 약 80℃로 가열된다. 혼합물은 실온으로 냉각되고, 여과에 의해 침전물이 수거되고, 건조되어, 중간체 40이 생성된다.
중간체 40 및 옥시염화물과 같은 염소화제의 교반된 혼합물은 약 30분 동안 약 105℃로 가열된다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 얼음/물 혼합물 상에 천천히 부어진다. 형성된 고체는 여과에 의해 수거되고, 물(50 mL)로 세척되고, 감압하에서 건조되어, 중간체 41이 생성된다.
중간체 41을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 R1B(OH)2, 촉매, 예를 들어, 디클로로-((비스-디페닐포스피노)페로세닐)-팔라듐(Ⅱ)(메틸렌 클로라이드와 착화됨), 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 및 용매 혼합물, 예를 들어, 디메틸포름아미드 및 물이 첨가된다. 반응 혼합물은 약 14시간 동안 약 80℃로 가열된 후, 실온으로 냉각되고, 에틸 아세테이트로 희석된다. 유기층은 포화 중탄산나트륨과 같은 용액으로 세척되고, 건조되고, 여과되고, 감압하에서 농축된다. 물질은 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 중간체 42가 생성될 수 있다.
R1이 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에 유용한 화학식 35에 대한 중간체는 반응식 N의 조건과 유사한 조건을 이용하여 반응식 T에 따라 제조될 수 있다.
반응식 T
Figure 112009062862254-PCT00143
유사하게, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에 유용한 화학식 36, 37 및 38의 중간체는 반응식 T의 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
Figure 112009062862254-PCT00144
이후, 화학식 35, 36, 37, 38 및 42의 중간체는 반응식 B의 중간체 3 대신에 사용될 수 있고, 이는 반응식 C의 단계를 통해 생성된 중간체로 이어진다. 또한, 화학식 35, 36, 37, 38 및 42의 중간체가 반응식 D의 중간체 3 대신에 사용될 수 있고, 이는 반응식 E, F, K 및 L의 단계를 통해 생성된 중간체로 이어진다. 또한, 화학식 35, 36, 37, 38 및 42의 중간체는 반응식 M의 중간체 17 대신에 사용될 수 있다.
R1, R2, R3, R40 및 R50가 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 기재되어 있는 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
반응식 U
Figure 112009062862254-PCT00145
Z가 이탈기인 화학식 44의 중간체는 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 화학식 NHR40R50의 중간체로 처리된다.
R1, R2, R3, R4 및 R4a가 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 기재되어 있는 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
반응식 V
Figure 112009062862254-PCT00146
A가 CH 또는 N이고, Z가, 예를 들어, OH 또는 할로인 화학식 45의 중간체는 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 화학식 NHR4R4a의 중간체로 처리된다.
R1, R2, R3, R17, R21 및 R22가 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 기재되어 있는 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
반응식 W
Figure 112009062862254-PCT00147
A가 CH 또는 N이고, Z가, 예를 들어, OH 또는 할로인 화학식 45의 중간체는 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 화학식 NHR4R4a의 중간체로 처리된다.
R1, R2, R3, R18, R18a 및 R18b가 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 기재되어 있는 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
반응식 X
Figure 112009062862254-PCT00148
Z가, 예를 들어, OH 또는 할로인 화학식 47의 중간체는 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 화학식 NHR18aR18b의 중간체로 처리된다.
R1, R2, R3, R20, R20a 및 R20b가 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 기재되어 있는 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
반응식 Y
Figure 112009062862254-PCT00149
Z가, 예를 들어, OH 또는 할로인 화학식 48의 중간체는 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 화학식 NHR20aR20b의 중간체로 처리된다.
본 발명의 대표적인 화합물의 합성은 하기의 상세한 절차에 기재되어 있다. 이러한 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 알드리치 케미컬 코포레이션(Aldrich Chemical Co.)(Milwaukee, Wis.) 또는 바켐(Bachem)(Torrance, Calif.)과 같은 공급 업체에서 시판되거나, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]과 같은 참고문헌에 기재된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 이러한 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법의 단지 예시이고, 이러한 반응식에 대한 여러 변형이 이루어질 수 있고, 이는 상기 기재를 참조로 하여 당업자에게 암시될 것이다. 반응의 출발 물질 및 중간체는 요망시 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 이용하여 분리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 이용하여 특성규명될 수 있다.
하기 화합물 각각은 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및/또는 수화물로 제조될 수 있다. 특히, 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 뿐만 아니라 유기산, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜타네프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, p-톨루엔술폰산 및 살리실산으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 산으로 형성될 수 있다.
실시예 1
반응식 1
Figure 112009062862254-PCT00150
실시예 1: N-[1-(시클로헥실카르보닐)피페리딘-4-일]-4-페닐퀴나졸린-2-아민.
2-아미노벤조페논(100 g, 0.51 mol), 우레아(55 g, 0.93 mol) 및 아세트산(300 mL)의 용액을 18시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 고체를 물로 세척하고, 감압하에서 건조시켰다. 4-페닐퀴나졸린-2(1H)-온을 황색 고체로 분리시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
플라스크에 4-페닐퀴나졸린-2(1H)-온(110 g, 0.51 mol) 및 옥시염화인(300 mL)으로 충전시키고, 혼합물을 30분 동안 105℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물 혼합물 상에 천천히 부었다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(50 mL)로 세척하고, 감압하에서 건조시켰다. 생성물 2-클로로-4-페닐퀴나졸린을 회백색 고체로 분리시켰다(110 g, 91%).
2-클로로-4-페닐퀴나졸린(1.38 g, 5.75 mmol) 및 터트-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(2.81 g, 14.1 mmol)의 용액을 4시간 동안 n-부탄올(20 mL) 중에서 환류하에 가열하였다. 회전 증발기 상에서 n-부탄올의 제거 후, 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 초음파 처리하고, 여과하였다. 이후, 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켜, 갈색 잔여물을 생성시켰다. 이러한 잔여물을 실리카 겔(95:5 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 녹색 오일을 생성시키고, 1시간 동안 100℃에서 1,4-디옥산(100 mL) 중의 4M HCl로 처리하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여, 어두운 황색 고체로서 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민(2.05 g, 90%)을 생성시켰다.
디메틸포름아미드(15 mL) 중의 4-페닐-N-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민(0.34 g, 1.0 mmol), 시클로헥산카르복실산(0.15 g, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민(1.38 mL, 10 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)-N,N, N' - N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.57 g, 1.5 mmol)를 첨가하고, 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 리튬 클로라이드(100 mL)의 5% 수용액을 첨가하고, 생성된 고체를 여과시키고, 메탄올/메틸-터트-부틸 에테르 중에서 재결정화시켜, 황색 고체로서 N-[1-(시클로헥실카르보닐)피페리딘-4-일]-4-페닐퀴나졸린-2-아민(0.32g, 77%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.81 (d, 1H), 7.70-7.65 (m, 4H), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.28 (t, 1H), 2.94 (t, 1H), 2.51 (tt, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 5H), 1.57-1.44 (m, 4H), 1.30-1.26 (m, 2H). C26H30N4O에 대한 MS (EI): 415.3 (MH+).
반응식 1에 기재된 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 2: N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]피페리딘-1-카르복스아미드. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, 1H), 7.70-7.66 (m, 4H), 7.55 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 5.26 (d, 1H),4.89 (t, 1H), 4.39 (d, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.52 (m, 2H). C27H25Cl2N5O에 대한 MS (EI): 506.0 (MH+).
실시예 3: N-[1-(1H-벤즈이미다졸-2-일)피페리딘-4-일]-4-페닐퀴나졸린-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.33 (s, 1H), 7.72-7.54 (m, 8H), 7.21 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 2.08 (br d, 2H), 1.65 (m, 2H). C26H24N6에 대한 MS (EI): 421.2 (MH+).
실시예 4: 4-페닐-N-[1-(페닐카르보닐)피페리딘-4-일]퀴나졸린-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (m, 4H) 7.69 (m, 5H), 7.47 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.21 (br s, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.60 (br s, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.18 (br s, 1H), 2.00 (br d, 2H), 1.50 (br s, 2H). C26H24N4O에 대한 MS (EI): 409.2 (MH+).
실시예 5: 4-페닐-N-[1-(페닐아세틸)피페리딘-4-일]퀴나졸린-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (m, 3H), 7.67-7.50 (m, 5H), 7.33 (t, 2H), 7.24-7.16 (m, 4H), 4.30 (d, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.30 (t, 1H), 2.85 (t, 1H), 1.95 (br s, 2H), 1.40 (m, 2H). C27H26N4O에 대한 MS (EI): 423.2 (MH+).
실시예 6: 4-페닐-N-[1-(2-페닐프로파노일)피페리딘-4-일]퀴나졸린-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (t, 1H), 7.79-7.59 (m, 4H), 7.52 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 3H), 5.31 (d, 1/2 H), 5.02 (d, 1/2 H), 4.67 (d, 1/2 H), 4.45 (m, 1/2 H), 4.20 (m, 1H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.19-2.83 (m, 2H), 2.14 (d, 1H), 1.97 (d, 1H), 1.84 (d, 2H), 1.46 (m, 3H), 1.31 (m, 1H), 0.50 (m, 1H). C28H28N4O에 대한 MS (EI): 437.2 (MH+).
실시예 7: N-{1-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)술포닐]피페리딘-4-일}-4-페닐퀴나졸린-2-아민. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, 1H), 7.70-7.62 (m, 4H), 7.54 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.74 (m, 1H). C24H25N5O3S에 대한 MS (EI): 464.2 (MH+).
실시예 8: N-{1-[(2,6-디클로로페닐)카르보닐]피페리딘-4-일}-4-페닐퀴나졸린-2-아민. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.77 (d, 1H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.62-7.54 (m, 4H), 7.49-7.39 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 3H). C26H22Cl2N4O에 대한 MS (EI): 477.1 (MH+).
실시예 9: 1,1-디메틸에틸 3-({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]피페리딘-1-일}카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.44 (m, 3H), 7.18 (t, 1H), 4.65-3.95 (m, 8H), 3.29 (m, 1H), 2.98-1.68 (m, 9H), 1.41 (s, 9H). C30H37N5O3에 대한 MS (EI): 516.4 (MH+).
실시예 10
반응식 2
Figure 112009062862254-PCT00151
실시예 10: N-(5-시아노-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드.
2-프로판올(130 mL) 중의 2-클로로-4-페닐퀴나졸린(9.6 g, 40 mmol)의 용액에 4-아미노벤조산(8.2 g, 60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 2-프로판올로 세척하였다. 생성물 4-(4-페닐퀴나졸린-2-일아미노)벤조산을 황색 고체로 분리시켰다(12.9 g, 95%).
디메틸포름아미드(10 mL) 중의 4-(4-페닐퀴나졸린-2-일아미노)벤조산(1.37 g, 4.02 mmol), 3-아미노-4-메틸벤조니트릴(529 mg, 4.01 mmol) 및 휴니그 염기(2.1 mL, 12 mmol)의 교반된 혼합물에 HATU(3.04 g, 8.00 mmol)를 첨가하였다. 교반된 혼합물을 밤새 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 추출하였다. 유기층을 포화된 중탄산나트륨으로 세척하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔여물을 아세토니트릴로 초음파처리하고, 여과시켜, 밝은 황색 고체를 생성시키고, 이를 다시 물 및 아세토니트릴로 세척하고, 감압하에서 건조시켜, 밝은 황색 고체로서 N-(5-시아노-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(1.18 g, 65%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.91-7.78 (m, 6H), 7.66-7.62 (m, 4H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 2.36 (s, 3H). C29H21N5O에 대한 MS (EI): 456.1 (MH+).
반응식 2에 기재된 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 11: N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.88-7.79 (m, 5H), 7.64 (t, 3H), 7.41 (t, 1H), 7.13 (s, 3H), 2.20 (s, 6H). C29H24N4O에 대한 MS (EI): 445.2 (MH+).
실시예 12: N-(4-메틸피롤리딘-3-일)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (s, 1H), 8.18-8.08 (dd, 3H), 7.87-7.79 (m, 7H), 7.64 (d, 3H), 7.40 (t, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.09 (q, 2H), 2.68 (q, 1H), 2.37 (q, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.01 (d, 3H). C26H25N5O에 대한 MS (EI): 424.1 (MH+).
실시예 13: N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.84-7.81 (m, 3H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.63- 7.61 (m, 3H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (m, 6H). C31H29N5O에 대한 MS (EI): 488.3 (MH+).
실시예 14: 4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-N-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.56 (m, 6H), 7.45 (br s, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.78 (d, 2H), 3.75 (d, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.59 (t, 2H). C30H25N5O에 대한 MS (EI): 472.2 (MH+).
실시예 15: N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.65-7.62 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.34 (s, 3H). C31H27N5O에 대한 MS (EI): 486.4 (MH+).
실시예 16: N-[5-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}술포닐)-2-메틸페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 6H), 7.65-7.40 (m, 7H), 2.83 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 2.07 (s, 6H). C32H32N6O3S에 대한 MS (EI): 581.2 (MH+).
실시예 17: N-(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.70 (s, 1H), 10.40 (s, 2H), 8.15 (m, 4H), 7.85 (m, 5H), 7.60 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 1.00 (m, 2H). C26H20N6OS에 대한 MS (EI): 465.2 (MH+).
실시예 18: N-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.92-7.78 (m, 5H), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.57 (br s, 2H), 2.80 (app t, 2H), 2.64 (br s, 2H), 2.38 (s, 3H). C31H27N5O에 대한 MS (EI): 486.2 (MH+).
실시예 19: N-(2,6-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.94-7.88 (m, 5H), 7.64-7.60 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.00 (d, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). C32H29N5O에 대한 MS (EI): 500.2 (MH+).
실시예 20: N-[2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 3H), 7.88-7.78 (m, 6H), 7.64 (m, 4H), 7.41 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 9.96 (d, 1H), 6.77 (m, 1H), 3.90 (t, 4H), 2.47 (t, 4H), 2.23 (s, 6H). C33H32N6O에 대한 MS (EI): 529.3 (MH+).
실시예 21: N-(4-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤족사제핀-7-일)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.88-7.79 (m, 5H), 7.65-7.63 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.30 (s, 3H). C31H27N5O2에 대한 MS (EI): 502.3 (MH+).
실시예 22: N-(3-시클로프로필-1H-피라졸-5-일)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.90-7.70 (m, 5H), 7.65 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 6.30 (s, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.95 (d, 2H), 0.75 (d, 2H). C27H22N6O에 대한 MS (EI): 447.2 (MH+).
실시예 23: N-[2-(2-히드록시에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s,1H), 9.61 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.91-7.76 (m, 5H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.41 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.17 (s, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.56 (t, 2H). C32H29N5O2:에 대한 MS (EI): 517.0 (MH+).
실시예 24: N-(2-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s,1H), 9.61 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.91-7.76 (m, 5H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.74-7.22 (m, 7H), 7.16 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.65 (m,4H), 2.72 (m, 6H). C39H35N5O2:에 대한 MS (EI): 607.0 (MH+).
실시예 25: N-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일아세틸)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.88-7.78 (m, 5H), 7.63 (m, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). C34H31N5O3:에 대한 MS (EI): 559.0 (MH+).
실시예 26: N-{2-메틸-5-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세틸]페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.02-6.67 (m, 18H), 3.97 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). C34H28N6O2:에 대한 MS (EI): 554.0 (MH+).
실시예 27: 4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-N-(2,3,3-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.02-7.00 (m, 16H), 3.60 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.00 (s, 6H). C33H31N5O에 대한 MS (EI): 515.0 (MH+).
실시예 28: N-[2,5-비스(히드록시메틸)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.25-7.07 (m, 16H), 5.66 (t, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.51 (d, 1H). C29H24N4O3에 대한 MS (EI): 477.0 (MH+).
실시예 29
반응식 3
Figure 112009062862254-PCT00152
실시예 29: 4-메틸-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]벤조산.
디메틸포름아미드(15 mL) 중의 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조된 4-(4-페닐퀴나졸린-2-일아미노)벤조산 (1.02 g, 2.99 mmol), 메틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트(496 mg, 3.01 mmol) 및 휴니그 염기(1.57 mL, 9.01 mmol)의 교반된 용액에 HATU(1.14 g, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 교반된 혼합물을 밤새 60℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 2N 수성 수산화나트륨으로 세척하였다. 이후, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔여물을 아세토니트릴과 함께 초음파 처리하고, 여과시켜, 밝은 황색 고체를 생성시키고, 이를 메탄올(22 mL) 및 테트라히드로푸란(11 mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 수산화나트륨의 1N 수용액(11 mL)을 첨가하고, 교반된 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 물에 재용해시킨 후, 용액의 pH가 5에 도달할때까지 1N 수성 염산으로 산성으로 만들었다. 형성된 침전물을 수거하고, 진공에서 건조시켜, 황색 고체로서 4-메틸-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]벤조산(1.23 g, 86%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.78 (m, 5H), 7.72 (dd, 1H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.42 (ddd, 1H), 7.36 (d, 1H), 2.31 (s, 3H). C29H22N4O3에 대한 MS (EI): 475.3 (MH+).
N,4-디메틸-N-(메틸옥시)-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]벤즈아미드. 디메틸포름아미드(15 mL) 중의 4-메틸-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)-아미노]벤조산(1.10 g, 2.32 mmol), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(226 mg, 2.32 mmol) 및 휴니그 염기(1.62 mL, 9.30 mmol)의 혼합물에 HATU(882 mg, 2.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 2N 수산화나트륨으로 세척하였다. 분리된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔여물을 짧은 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 N,4-디메틸-N-(메틸옥시)-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]벤즈아미드(1.16 g, 97%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). C31H27N5O3:에 대한 MS (EI): 518.3 (MH+).
N-(5-포르밀-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 디클로로메탄(150 mL) 중의 N,4-디메틸-N-(메틸옥시)-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]벤즈아미드(1.16 g, 2.24 mmol)의 교반된 용액을 질소하에서 -78℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(6.7 mL, 6.7 mmol) 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1M 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 냉각된 용액을 추가 1시간 동안 교반한 후, 과량의 에틸 아세테이트를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 냉각 수조를 제거하고, 혼합물을 얼음 수조를 이용하여 0℃로 가온시켰다. 메탄올(2 mL), 및 이후 물(2 mL)을 강한 교반과 함께 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 이후, 1N 염산(20 mL)의 용액을 첨가하고, 형성된 침전물을 수거하였다. 여과액을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켜, 황색 고체를 생성시키고, 이를 이전에 수거된 침전물과 조합시키고, 물로 세척하고, 감압하에서 건조시켜, N-(5-포르밀-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(791 mg, 77%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.98 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.78 (q, 3H), 7.03 (m, 1H), 7.76 (t, 3H), 7.46 (d, 1H), 2.43 (s, 3H). C29H22N4O2:에 대한 MS (EI): 459.0 (MH+).
N-{5-[(시클로프로필아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. N-(5-포르밀-2-메틸페닐)-4-(4-페닐퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드(250 mg, 0.546 mmol), 시클로프로필아민(238 ㎕, 3.44 mmol), 디클로로메탄(10 m:), 테트라히드로푸란(2 점적) 및 아세트산(2 점적)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(275 mg, 1.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 미정제 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 회전 증발기 상에서 농축시키고, HPLC로 정제하여, 황색 고체(143 mg, 52%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.17-8.16 (d, 2H), 8.00-7.98 (s, 2H), 7.90-7.86 (m, 3H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.65-7.64 (m, 3H), 7.44-7.40 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20-7.18 (d, 1H), 7.12-7.10 (d, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 0.35-0.32 (m, 2H), 0.27-0.25 (m, 2H). C32H29N5O에 대한 MS (EI): 500.2 (MH+).
반응식 3에 기재된 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 33: N-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.88-7.79 (m, 5H), 7.65 (m, 3H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.57 (t, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.36 (br s, 4H), 2.23 (s, 3H). C33H31N5O2에 대한 MS (EI): 530.3 (MH+).
실시예 34: N-{2-메틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.65-7.63 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.34 (br s, 8H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). C34H34N6O에 대한 MS (EI): 543.3 (MH+).
실시예 35: N-[2-메틸-5-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.65-7.63 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.43 (t, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.69 (m, 4H). C33H31N5O에 대한 MS (EI): 514.3 (MH+).
실시예 36: N-{3-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.88-7.79 (m, 5H), 7.65-7.63 (m, 3H), 7.43- 7.39 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 6H). C31H29N5O에 대한 MS (EI): 488.2 (MH+).
실시예 37: N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-메틸-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.41 (t, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.88-7.79 (m, 6H), 7.68-7.63 (m, 4H), 7.42 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 6H). C33H32N6O2에 대한 MS (EI): 545.3 (MH+).
실시예 38: N-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.91-7.62 (m, 9H), 7.42 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.16 (s, 6H). C30H27N5O에 대한 MS (EI): 475.0 (MH+).
실시예 32: N,N,4-트리메틸-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.90-7.78 (m, 5H), 7.64 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.30 (s, 3H). C31H27N5O2에 대한 MS (EI): 502.2 (MH+).
실시예 40: N-{5-[(디에틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.46 (q, 4H), 2.20 (s, 3H), 0.98 (t, 6H). C33H33N5O에 대한 MS (EI): 516.4 (MH+).
실시예 41: N-[2-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.32 (bs, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.50-1.47 (m, 4H), 1.39-1.38 (m, 2H). C34H33N5O에 대한 MS (EI): 528.4 (MH+).
실시예 42: N-(5-{[시클로헥실(메틸)아미노]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.78 (m, 5H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.43-2.37 (m,1H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.80-1.73 (m, 4H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.31-1.14 (m, 4H), 1.12-1.06 (m, 1H). C36H37N5O에 대한 MS (EI): 556.4 (MH+).
실시예 43: 4-메틸-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.88-7.79 (m, 5H), 7.66 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 3.74 (m, 6H), 3.36 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.86 (m, 2H). C36H36N6O3에 대한 MS (EI): 601.0 (MH+).
실시예 44: N-히드록시-4-메틸-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (br s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.91-7.78 (m, 5H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.56 (dd, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 7.35 (d, 1H), 2.29 (s, 3H). C29H23N5O3에 대한 MS (EI): 490.3 (MH+).
실시예 45: 4-메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (br s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.91-7.79 (m, 5H), 7.66 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.42 (m, 6H), 2.51 (m, 2H), 2.35 (br s, 4H), 1.91 (s, 3H). C35H34N6O3:에 대한 MS (EI): 587.0 (MH+).
실시예 46: N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-메틸-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 7.96-7.79 (m, 5H), 7.74 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 3.11 (m, 2H) 2.95 (m, 4H), 2.57 (m, 6H), 1.96 (m, 3H), 1.29 (br s, 2H). C34H34N6O2:에 대한 MS (EI): 559.0 (MH+).
실시예 47: N-{5-[(2,6-디메틸피페리딘-1-일)메틸]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.00-7.78 (m, 4H), 7.62 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.00 (s, 4H). C36H37N5O에 대한 MS (EI): 556.3 (MH+).
실시예 48: N-{2-메틸-5-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)메틸]페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 7.88-7.79 (m, 5H), 7.64 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.54-1.47 (m, 6H), 0.98 (s, 12H). C38H41N5O에 대한 MS (EI): 584.4 (MH+).
실시예 49: N-(5-{[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.07 (m, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 4H), 7.53 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.67 (br s, 4H), 2.79 (br s, 4H), 2.48 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H), 0.89 (m, 1H), 0.55 (d, 2H), 0.16 (d, 2H). C37H36N6O2:에 대한 MS (EI): 597.3 (MH+).
실시예 50: N-[2-메틸-5-({4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]피페라진-1-일}카르보닐)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.13 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.84-7.79 (m, 4H), 7.63-7.60 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.74 (s, 5H), 3.56 (s, 2H), 2.50 (d, 4H), 2.37 (s, 3H). C38H36N8O2:에 대한 MS (EI): 635.3 (MH+).
실시예 51: N-(5-{[4-(푸란-2-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-2-메틸페닐)- 4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.14 (m, 2H), 8.00 (m, 3H), 7.80 (m, 4H), 7.62 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.20 (br s, 2H), 3.80 (br s, 4H), 3.02 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H). C38H34N6O3에 대한 MS (EI): 623.3 (MH+).
실시예 52: N-(2-메틸-5-{[4-(페닐메틸)피페라진-1-일]카르보닐}페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.64 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 3.51 (m, 6H), 2.40 (br s, 4H), 2.30 (s, 3H). C40H36N6O2에 대한 MS (EI): 633.3 (MH+).
실시예 53: N-[5-(아제판-1-일메틸)-2-메틸페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, 2H), 8.00 (br s, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.88 (d 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.60 (m, 3H), 7.35 (dt, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.90 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.75 (m, 4H), 1.64 (m, 4H). C35H35N5O에 대한 MS (EI): 542.2 (MH+).
실시예 54: N-(2-메틸-5-{[(1,1,3,3-테트라메틸부틸)아미노]메틸}페닐)-4- [(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, 2H), 7.92 (m, 4H), 7.88 (d, 2H), 7.76 (m, 4H), 7.66 (m, 3H), 7.35 (t, 1H), 7.16 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.15 (br s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.55 (s, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.05 (s, 9H). C37H41N5O에 대한 MS (EI): 572.2 (MH+).
실시예 55: N-(2-메틸-5-{[(페닐메틸)아미노]메틸}페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (t, 3H), 7.93 (m, 4H), 7.78 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (t, 3H), 7.34 (q, 5H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 3.83 (d, 4H), 2.35 (s, 3H). C36H31N5O에 대한 MS (EI): 550.1 (MH+).
실시예 56: N-[5-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일메틸)-2-메틸페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.87-7.78 (m, 5H), 7.65-7.63 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.11-7.10 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.25 (s, 3H). C38H33N5O에 대한 MS (EI): 576.4 (MH+).
실시예 57: N-(2-메틸-5-{[메틸(페닐메틸)아미노]메틸}페닐)-4-[(4-페닐퀴나 졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.90-7.85 (m, 3H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.38-7.32 (m, 5H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). C37H33N5O에 대한 MS (EI): 564.2 (MH+).
실시예 58: N-(2-메틸-5-{[(1-메틸에틸)아미노]메틸}페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.75 (m, 5H), 7.67-7.60 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.01 (d, 6H). C32H31N5O에 대한 MS (EI): 502.0 (MH+).
실시예 59: N-(5-{[비스(1-메틸에틸)아미노]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.70 (m, 5H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.00 (d, 12H). C35H37N5O에 대한 MS (EI): 544.0 (MH+).
실시예 60: N-(5-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.40 (q, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.02 (t, 3H). C32H31N5O에 대한 MS (EI): 502.2 (MH+).
실시예 61: N-(5-{[에틸(1-메틸에틸)아미노]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.92 (q, 1H), 2.40 (q, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.00 (m, 9H). C34H35N5O에 대한 MS (EI): 530.2 (MH+).
실시예 62: N-{5-[1-(디메틸아미노)에틸]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.97 (br s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.91-7.79 (m, 5H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.44-7.29 (m, 3H), 2.70-2.55 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 1.58 (s, 3H). C32H31N5O에 대한 MS (EI): 502.0 (MH+).
실시예 63: N-[2-메틸-5-(1-모르폴린-4-일에틸)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.42 (dt, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.34-3.31 (m, 4H), 2.34-2.31 (m, 8H), 1.28 (s, 3H). C34H33N5O2에 대한 MS (EI): 544.0 (MH+).
실시예 64: N-(2-메틸-5-{[(2-메틸프로필)아미노]메틸}페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.30 (d, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 0.88 (d, 6H). C33H33N5O에 대한 MS (EI): 516.2 (MH+).
실시예 65: N-(2-메틸-5-{[(1-페닐에틸)아미노]메틸}페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.20 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 3.70 (q, 1H), 3.48 (q, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.26 (d, 3H). C37H33N5O에 대한 MS (EI): 564.2 (MH+).
실시예 66: N-(5-{[(1,2-디메틸프로필)아미노]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.89-7.78 (m, 5H), 7.64 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13 (dd, 2H), 3.63 (dd, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 0.89 (d, 3H), 0.83 (t, 6H). C34H35N5O에 대한 MS (EI): 530.3 (MH+).
실시예 67: N-{5-[(4-에틸피페라진-1-일)카르보닐]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.06-7.93 (m, 4H), 7.82 (m, 5H), 7.64-7.49 (m, 5H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 3.52 (br s, 2H), 3.35 (br s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.18 (q, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.29 (t, 3H). C35H34N6O2에 대한 MS (EI): 571.2 (MH+).
실시예 68: N-[2-메틸-5-(피페라진-1-일카르보닐)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.07 (m, 3H), 7.98 (m, 3H), 7.89 (m, 3H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.56 (t, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.89 (br s, 4H), 3.30 (s, 4H), 2.38 (s, 3H). C33H30N6O2에 대한 MS (EI): 543.3 (MH+).
실시예 69: N-(5-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.88-7.79 (m, 5H), 7.64 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.60 (br s, 2H), 3.51 (q, 2H), 3.40 (br s, 2H), 2.43 (m, 6H), 2.30 (s, 3H). C35H34N6O3에 대한 MS (EI): 587.4 (MH+).
실시예 70: N-(5-{1-[에틸(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]에틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.14 (m, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.85-7.78 (m, 4H), 7.61 (m, 3H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 3.84 (q, 1H), 2.82-2.53 (m, 4H), 2.51 (m, 5H), 1.38 (d, 3H), 1.04 (t, 3H). C35H34F3N5O에 대한 MS (EI): 598.3 (MH+).
실시예 71: N-(5-{1-[비스(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]에틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.89 (q, 1H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.30 (d, 3H). C36H33F6N5O에 대한 MS (EI): 666.3 (MH+).
실시예 72: N-(2-메틸-5-{[메틸(1-메틸에틸)아미노]메틸}페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, 2H), 7.94 (m, 5H), 7.76 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.34 (br t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (br d, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.21 (d, 6H). C33H33N5O에 대한 MS (EI): 516.4 (MH+).
실시예 73: N-[5-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일메틸)-2-메틸페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23-7.70 (m, 13H), 7.58 (m, 3H), 7.35 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.30-6.93 (m, 2H), 6.58-6.49 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (m, 2H). C38H33N5O에 대한 MS (EI): 576.0 (MH+).
실시예 74: N-(2-메틸-5-{[(1-메틸프로필)아미노]메틸}페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92-7.72 (m, 12H), 7.61 (br s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.51 (br s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.58 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 0.92 (d, 5H). C33H33N5O에 대한 MS (EI): 516.4 (MH+).
실시예 75: N-[5-({4-[(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}카르보닐)-2-메틸페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.64 (m, 3H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.17 (q, 3H), 3.61 (br s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.39 (br s, 4H), 2.39 (br s, 4H), 2.29 (s, 3H). C40H35FN6O2에 대한 MS (EI): 651.3 (MH+).
실시예 76: N-(2-메틸-5-{[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.00-7.93 (q, 3H), 7.86-7.79 (m, 5H), 7.60 (t, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.37 (s, 3H). C39H35N7O2에 대한 MS (EI): 634.3 (MH+).
실시예 77: N-(2-메틸-5-{[4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.85 (d, 2H), 8.08 (m, 5H), 7.98 (m, 3H), 7.89 (m, 3H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.85 (br s, 4H), 3.04 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H). C39H35N7O2에 대한 MS (EI): 634.3 (MH+).
실시예 78: 1-({4-메틸-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]페닐}메틸)아제티딘-3-카르복실산. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (br s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.89-7.75 (m, 5H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). C33H29N5O3에 대한 MS (EI): 544.0 (MH+).
실시예 79: N-(5-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.75 (m, 5H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.52 (br t, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.22 (s, 3H). C31H29N5O2에 대한 MS (EI): 504.0 (MH+).
실시예 80: N-(5-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4- 페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.75 (m, 5H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.40 (br t, 1H), 3.55-3.40 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). C32H31N5O2에 대한 MS (EI): 518.0 (MH+).
실시예 81: 4-메틸-N-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (br s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.82-7.76 (m, 5H), 7.62 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.26 (m, 4H), 1.73 (m, 6H), 1.21 (br s, 2H). C37H36N6O2에 대한 MS (EI): 597.0 (MH+).
실시예 82: N-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일에틸)-4-메틸-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (br s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.85-7.78 (m, 5H), 7.62 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.26 (s, 2H), 1.31 (s, 3H). C37H38N6O3에 대한 MS (EI): 615.0 (MH+).
실시예 83: N-(2-히드록시에틸)-4-메틸-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (br s, 1H), 9.84 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.88-7.79 (m, 5H), 7.68-7.63 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H). C31H27N5O3에 대한 MS (EI): 518.0 (MH+).
실시예 84: N-[5-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일카르보닐)-2-메틸페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (br s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.65 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.23 (br s, 1H). C34H30N6O2에 대한 MS (EI): 555.0 (MH+).
실시예 85: N-{5-[(에틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20-7.82 (m, 8H), 7.80-7.71 (m, 4H), 7.58 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.90 (br s, 1H), 2.72 (q, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.18 (t, 3H). C31H29N5O에 대한 MS (EI): 488.2 (MH+).
실시예 86: N-{2-메틸-5-[(프로필아미노)메틸]페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.89 (m, 8H), 7.80-7.72 (m, 4H), 7.62 (br s, 3H), 7.32 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 0.94 (t, 3H). C32H31N5O에 대한 MS (EI): 502.2 (MH+).
실시예 87: N-{2-메틸-5-[(E)-(모르폴린-4-일이미노)메틸]페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, 2H), 8.01-7.99 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.70 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 4H), 7.44-7.40 (t, 1H), 7.38-7.35 (d, 1H), 7.28-7.25 (d, 1H), 3.78-3.76 (t, 4H), 3.10-3.08 (t, 4H), 2.25 (s, 3H). C33H30N6O2에 대한 MS (EI): 543.4 (MH+).
실시예 88: N-(5-{[(1,3-디메틸부틸)아미노]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.90-7.77 (m, 5H), 7.65 (m, 3H), 7.40 (dt, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (dd, 2H), 3.68 (dd, 2H), 2.60 (q, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.82 (d, 6H). C35H37N5O에 대한 MS (EI): 544.3 (MH+).
실시예 89: N-[2-메틸-3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.64 (m, 3H), 7.41 (dt, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.24 (s, 3H). C33H31N5O2에 대한 MS (EI): 530.3 (MH+).
실시예 90: N-[5-({[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}메틸)-2-메틸페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.75 (m, 5H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.43 (br t, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.45-3.30 (m, 4H), 2.57 (m, 1H), 2.22 (s, 3H). C32H31N5O3에 대한 MS (EI): 534.0 (MH+).
실시예 91: N-[2-메틸-5-({[2-(메틸옥시)에틸]아미노}메틸)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.75 (m, 5H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.52 (br s, 1H), 7.42 (br t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.97 (br t, 2H), 2.27 (s, 3H). C32H31N5O2에 대한 MS (EI): 518.0 (MH+).
실시예 92: N-(5-{[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.75 (m, 5H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.58 (br t, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.24 (d, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.00 (s, 6H). C33H33N5O2에 대한 MS (EI): 532.0 (MH+).
실시예 93: N-{5-[(4-아세틸피페라진-1-일)메틸]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.84 (m, 5H), 7.65 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). C35H34N6O2에 대한 MS (EI): 571.3 (MH+).
실시예 94: N-(5-{[4-(2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.84 (m, 5H), 7.64 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.17 (s, 9H). C38H40N6O2에 대한 MS (EI): 613.3 (MH+).
실시예 95: N-(5-{[비스(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.22 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.05 (q, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.20 (t, 4H). C33H33N5O3에 대한 MS (EI): 548.2 (MH+).
실시예 96: N-[5-({비스[2-(메틸옥시)에틸]아미노}메틸)-2-메틸페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.42 (t, 4H), 3.20 (s, 6H), 2.64 (t, 4H), 2.22 (s, 3H). C35H37N5O3에 대한 MS (EI): 576.2 (MH+).
실시예 97: N-(5-{[4-(시클로펜틸카르보닐)피페라진-1-일]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.86 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 3.47 (m, 6H), 2.94 (m, 1H), 2.34 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.78-1.45 (m, 8H). C39H40N6O2에 대한 MS (EI): 625.4 (MH+).
실시예 98: N-(2-메틸-5-{[4-(페닐카르보닐)피페라진-1-일]메틸}페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.87 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.44 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.33 (br s, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.23 (s, 3H). C40H36N6O2에 대한 MS (EI): 633.3 (MH+).
실시예 99: N-[2-메틸-5-({4-[(메틸옥시)아세틸]피페라진-1-일}메틸)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.87 (m, 3H), 7.80 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.27 (d, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.24 (s, 3H). C36H36N6O3에 대한 MS (EI): 601.3 (MH+).
실시예 100: N-(5-{[에틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.75 (m, 5H), 7.80-7.60 (m, 3H), 7.42 (br t, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.26 (q, 2H), 2.50 (q, 2H), 2.22 (s, 3H), 0.99 (t, 3H). C33H30F3N5O에 대한 MS (EI): 570.0 (MH+).
실시예 101: N-[5-(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일메틸)-2-메틸페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.80-7.75 (m, 5H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.50-7.35 (m, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.28-1.20 (m, 4H). C35H33N5O에 대한 MS (EI): 540.0 (MH+).
실시예 102: N-(5-{[에틸(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.70 (m, 5H), 7.65-7.63 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.35 (br t, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.48 (q, 2H), 2.55-2.45 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 0.98 (t, 3H). C33H33N5O2에 대한 MS (EI): 532.0 (MH+).
실시예 103: N-[5-(아미노메틸)-2-메틸페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.75 (m, 5H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.20 (br s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.23 (s, 3H). C29H25N5O에 대한 MS (EI): 460.0 (MH+).
실시예 104: N-{4-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.75 (m, 5H), 7.65-7.43 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 6H). C31H29N5O에 대한 MS (EI): 488.0 (MH+).
실시예 105: N-(4-{[에틸(1-메틸에틸)아미노]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.90-7.78 (m, 5H), 7.64 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.42 (q, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.00 (d, 6H), 0.97 (t, 3H). C34H35N5O에 대한 MS (EI): 530.3 (MH+).
실시예 106: N-(2-메틸-4-{[메틸(페닐메틸)아미노]메틸}페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.85-7.78 (m, 5H), 7.64 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 6H), 6.24 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). C37H33N5O에 대한 MS (EI): 564.3 (MH+).
실시예 107: N-{4-[(디에틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, 2H), 7.99-7.97 (d, 2H), 7.88-7.79 (m, 5H), 7.65-7.63 (m, 3H), 7.44-7.39 (t, 1H), 7.30-7.28 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16-7.14 (d, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.46 (q, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.00 (t, 6H). C33H33N5O에 대한 MS (EI): 516.4 (MH+).
실시예 108: N-[2-메틸-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2- 일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, 2H), 7.99-7.97 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.65-7.64 (m, 3H), 7.44-7.40 (t, 1H), 7.33-7.31 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16-7.14 (d, 1H), 3.60-3.57 (t, 4H), 3.43 (s, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.24 (s, 3H). C33H31N5O2에 대한 MS (EI): 530.4 (MH+).
실시예 109: N-(5-{[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.86 (m, 3H), 7.81 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 3.67 (br s, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.41 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 0.70 (m, 4H). C37H36N6O2에 대한 MS (EI): 597.3 (MH+).
실시예 110: N-{3-[(디에틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.82 (m, 5H), 7.61 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.22 (m, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.02 (t, 6H). C33H33N5O에 대한 MS (EI): 516.4 (MH+).
실시예 111: N-[3-(아제판-1-일메틸)-2-메틸페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (br s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.88-7.80 (m, 5H), 7.65 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 3.62 (br s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.43 (br s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.62 (br s, 8H). C35H35N5O에 대한 MS (EI): 542.0 (MH+).
실시예 112: 4-메틸-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]-N-1H-테트라졸-5-일벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (br s, 1H), 9.84 (br s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.87-7.73 (m, 5H), 7.59 (m, 4H), 7.36 (m, 2H), 6.50 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). C30H23N9O2에 대한 MS (EI): 542.0 (MH+).
실시예 113: 4-메틸-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.46 (d, 2H), 3.90 (br s, 2H), 2.36 (s, 3H). C29H23N5O2에 대한 MS (EI): 474.1 (MH+).
실시예 114: N-{5-[(8aR)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카르보 닐]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (br s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.82-7.72 (m, 5H), 7.58 (m, 4H), 7.36 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.63 (m, 1H). C36H34N6O2에 대한 MS (EI): 583.0 (MH+).
실시예 115: N-{5-[(8aS)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카르보닐]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (br s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.78-7.73 (m, 5H), 7.59 (m, 4H), 7.36 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.63 (m, 1H). C36H34N6O2에 대한 MS (EI): 583.0 (MH+).
실시예 116: N-(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, 2H), 8.00-7.98 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.44-7.40 (t, 1H), 7.30-7.28 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17-7.15 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.69-3.67 (d, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.60-2.55 (q, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.99 (m, 1H). C31H29N5O2에 대한 MS (EI): 504.4 (MH+).
실시예 117: N-(4-{[에틸(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, 2H), 8.00-7.98 (d, 2H), 7.89-7.79 (m, 5H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.44-7.40 (t, 1H), 7.31-7.29 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17-7.15 (d, 1H), 4.39-4.37 (t, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.50-3.46 (q, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.01-0.98 (t, 3H). C33H33N5O2에 대한 MS (EI): 532.4 (MH+).
실시예 118: N-[2-(히드록시메틸)-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.24-7.07 (m, 16H), 5.67 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.38 (m, 4H). C33H31N5O3에 대한 MS (EI): 546.0 (MH+).
실시예 119: N-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.24-6.96 (m, 17H), 3.60 (m, 4H), 3.46(s, 2H), 2.38 (m, 4H). C32H29N5O2에 대한 MS (EI): 516.0 (MH+).
실시예 120: N-(5-{[시클로프로필(메틸)아미노]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.88-7.79 (m, 5H), 7.65 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.36 (m, 2H). C33H31N5O에 대한 MS (EI): 514.3 (MH+).
실시예 121: N-[5-(히드록시메틸)-2-메틸페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.89-7.76 (m, 5H), 7.61 (s, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.47 M, 2H), 2.21 (s, 3H). C29H24N4O2에 대한 MS (EI): 461.2 (MH+).
반응식 4
실시예 122
Figure 112009062862254-PCT00153
실시예 122: N-{2-메틸-5-[(메틸아미노)메틸]페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드
디클로로메탄(50 mL) 중의 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조된 4-(4-페닐퀴나졸린-2-일아미노)벤조산(1.19 g, 3.49 mmol)의 교반된 현탁액에 촉매량의 디메틸포름아미드(100 ㎕) 및 티오닐 클로라이드(1.50 mL, 20.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과시키고, 헥산으로 세척하고, 감압(높은 진공)하에서 건조시켜, 황색 고체로서 생성물 (4-(4-페닐퀴나졸린-2-일아미노)벤조일 클로라이드)(1.21 g, 97%)을 생성시켰다. 이후, 이러한 물질을 얼음 수조에서 0℃로 냉각된 디클로로메탄(50 mL) 중의 시판되는 3-아미노-4-메틸벤질 알코올(600 mg, 4.37 mmol) 및 트리에틸아민(1.0 mL, 7.2 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 한 후, 고체를 여과에 의해 수거하고, 포화된 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, 감압하에서 건조시켜, 순수한 황색 고체로서 N-(5-히드록시메틸-2-메틸페닐)-4-(4-페닐퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드(1.33 g, 86%)를 생성시켰다.
얼음 수조에서 0℃로 냉각된 디클로로메탄(50 mL) 중의 N-(5-히드록시메틸-2-메틸페닐)-4-(4-페닐퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드(1.88 g, 4.08 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(475 ㎕, 6.54 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 과량의 티오닐 클로라이드 및 디클로로메탄을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔여물을 에테르로 교반하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜, 황색 고체로서 N-(5-클로로메틸-2-메틸페닐)-4-(4-페닐퀴나졸린- 2-일아미노)벤즈아미드(2.15 g, 100%)를 생성시켰다. 이후, 이러한 물질을 얼음 수조 중에서 0℃로 냉각된 테트라히드로푸란(20 mL, 32 mmol) 중의 1.6M 메틸아민 용액에 첨가하였다. 교반된 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 한 후, 회전 증 발기 상에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이후, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 N-{2-메틸-5-[(메틸아미노)메틸]-페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(1.12 g, 57%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.89-7.79 (m, 5H), 7.65 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). C30H27N5O에 대한 MS (EI): 474.2 (MH +).
반응식 4에 기재된 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 123: N-(5-{[(1,1-디메틸에틸)아미노]메틸}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.78 (m, 5H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.44-7.39 (dt, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.14-7.11 (dd, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.10 (s, 9H). C33H33N5O에 대한 MS (EI): 516.0 (MH +).
실시예 124: N-{5-[(시클로펜틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.78 (m, 5H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.44-7.39 (dt, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.14-7.10 (dd, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.76-1.57 (m, 4H), 1.48-1.30 (m, 4H). C34H33N5O에 대한 MS (EI): 528.0 (MH+).
실시예 125
반응식 5
Figure 112009062862254-PCT00154
실시예 125: N-(2,6-디메틸페닐)-3-메틸-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드.
n-부탄올 중의 2-클로로-4-페닐퀴나졸린(200 mg, 0.83 mmol) 및 메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트(137 mg, 0.83 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 160℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물(10 mL)을 첨가하고, 여과에 의해 생성물을 수거하여, 메틸 3-메틸-4-(4-페닐퀴나졸린-2-일아미노)벤조에이트(244 mg, 79%)를 생성시키고, 이를 수산화나트륨(100 mg, 2.5 mmol)을 함유하는 물 및 메탄올(10 mL)의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 에틸 아세테이 트(100 mL)를 첨가하고, 상을 분리시켰다. 수성층을 10% 수성 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켜, 3-메틸-4-(4-페닐퀴나졸린-2-일아미노)벤조산(188 mg, 80%)을 생성시켰다.
디메틸아세트아미드(10 mL) 중의 2,6-디메틸아닐린(130 ㎕, 1.06 mmol), 3-메틸-4-(4-페닐퀴나졸린-2-일아미노)벤조산(188 mg, 0.53 mmol), HATU(433 mg, 1.13 mmol) 및 휴니그 염기(350 ㎕, 2.00 mmol)의 교반된 용액을 밤새 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, 염화리튬의 10% 수용액 및 수산화나트륨의 1N 용액으로 추출하였다. 결합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 생성물을 분취용 역상 HPLC(CH3CN/H2O)로 정제시켰다. 회전 증발기 상에서 분리된 순수한 분획으로부터 아세토니트릴을 제거하고, 수성의 잔여물을 동결건조시켜, 백색 고체로서 N-(2,6-디메틸페닐)-3-메틸-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(114 mg, 47%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.65 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 6H). C30H26N4O에 대한 MS (EI): 459.0 (MH+).
실시예 126: 반응식 5의 단계 1에 따라, 메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트를 5-아미노-2-(2,6-디메틸페닐)이소인돌린-1,3-디온으로 대체하여, 하기 화합물을 제조하였다. 2-(2,6-디메틸페닐)-5-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 2.10 (s, 6H). C30H22N4O2에 대한 MS (EI): 471 (MH+).
반응식 5의 단계 1-3의 절차를 이용하여, 하기 실시예 127-146의 화합물을 제조하였다.
N-(2-메틸페닐)-5-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.76 (q, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.93 (m, 4H), 7.82 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 2.34 (s, 3H). C27H21N5O에 대한 MS (EI): 432.2 (MH+).
N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-5-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.44 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.96-7.59 (m, 9H), 7.47 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 6H). C30H28N6O에 대한 MS (EI): 490.0 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-3-(메틸옥시)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.80 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.22 (s, 6H). C30H26N4O2에 대한 MS (EI): 475.0 (MH+).
3-브로모-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.15 (s, 2H), 2.54 (s, 6H). C29H23BrN4O에 대한 MS (EI): 524.0 (MH +).
2-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.78 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.10 (s, 3H), 2.20 (s, 6H). C29H25N5O에 대한 MS (EI): 460.0 (MH+).
3-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.80 (m, 3H), 7.65 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.15 (s, 2H), 2.28 (s, 6H). C29H23ClN4O에 대한 MS (EI): 479.0 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-3-[(2-모르폴린-4-일에틸)옥시]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.79 (m, 4H), 7.64 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.14 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.20 (m, 6H). C35H35N5O3에 대한 MS (EI): 574.0 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-3-[(2-피롤리딘-1-일에틸)옥시]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.64 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.14 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 1.67 (m, 4H). C35H35N5O2에 대한 MS (EI): 558.0 (MH+).
2-클로로-N-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일) 아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.80 (m, 3H), 7.64 (m, 4H), 7.44 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 3.58 (br s, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.37 (br s, 4H), 2.28 (s, 3H). C33H30ClN5O2에 대한 MS (EI): 565.0 (MH+).
2-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.70 (m, 3H), 7.64 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.13 (s, 3H), 2.28 (s, 6H). C29H23ClN4O2에 대한 MS (EI): 479.0 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[(2-모르폴린-4-일에틸)옥시]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.90 (m, 4H), 7.83 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.14 (s, 3H), 4.40 (m, 2H), 3.05 (br s, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.34 (br s, 4H), 2.20 (s, 6H). C35H35N5O3에 대한 MS (EI): 574.0 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-2-[(2-피롤리딘-1-일에틸)옥시]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.38 (m, 4H), 7.82 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 4.39 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.20 (m, 6H), 1.20 (m, 4H). C35H35N5O2에 대한 MS (EI): 558.0 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-2-(메틸옥시)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.72 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.22 (s, 6H). C30H26N4O2에 대한 MS (EI): 475.0 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-1-메틸-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-1H-이미다졸-2-카르복스아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.76 (m, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.20 (s, 6H). C27H24N6O에 대한 MS (EI): 449.0 (MH+).
5-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]티오펜-2-카르복스아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.15 (s, 3H), 2.22 (s, 6H). C27H21ClN4OS에 대한 MS (EI): 486.0 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-2-플루오로-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (s, 1H), 9.50 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.80 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.12 (s, 3H), 2.23 (s, 6H). C29H23FN4O에 대한 MS (EI): 463.0 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.30 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (m, 4H), 7.64 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.25 (s, 6H). C34H34N6O에 대한 MS (EI): 543.0 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.85 (m, 7H), 7.75 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 2.88 (br s, 1H), 2.28 (br s, 4H), 2.08 (br s, 4H), 1.98 (s, 6H), 1.50 (br s, 3H). C35H36N6O에 대한 MS (EI): 557.0 (MH+).
2-플루오로-N-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2- 일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.52 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.90-7.76 (m, 7H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.26 (s, 3H). C33H30FN5O2에 대한 MS (EI): 548.0 (MH+).
3-플루오로-N-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.43 (t, 1H), 7.90-7.75 (m, 7H), 7.64-7.63 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). C33H30FN5O2에 대한 MS (EI): 548.0 (MH+).
실시예 147
반응식 6
Figure 112009062862254-PCT00155
실시예 147: N-(2,6-디메틸페닐)-4-{[4-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-2-일]아미노}벤즈아미드
2,4-디클로로퀴나잘린(800 mg, 4.02 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 인돌-5-보론산(647 mg, 4.02 mmol), 디클로로-((비스-디페닐포스피노)-페로세닐)-팔라듐(Ⅱ)(메틸렌 클로라이드와 착화됨, 235 mg, 0.32 mmol), 트리에틸아민(1.5 mL, 10 mmol), 디메톡시에탄(20 mL) 및 물(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 80℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서 2-클로로-4-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린(740 mg, 66%)을 생성시켰다.
2-클로로-4-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린(740 mg, 2.65 mmol)을 함유하는 튜브에 4-아미노벤조산(363 mg, 2.65 mmol) 및 n-부탄올(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 용매를 비등시키면서 1시간 동안 환류하에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 여과시켜, 황색 고체로서 4-(4-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤조산(869 mg, 86%)을 수거하였다.
4-(4-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-2-일아미노)-벤조산(428 mg, 1.13 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 2,6-디메틸아닐린(137 mg, 1.13 mmol), HATU(428 mg, 1.13), 휴니그 염기(400 ㎕, 2.3 mmol) 및 디메틸아세트아미드(4 mL)를 첨가하였다. 교반된 혼합물을 14시간 동안 50℃로 가열하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세 테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 5% 수성 염화리튬 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 미정제 물질을 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 N-(2,6-디메틸페닐)-4-{[4-(1H-인돌-5-일)퀴나졸린-2-일]아미노}벤즈아미드(24 mg, 5%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.02 (m, 4H), 7.83 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.13 (s, 3H), 6.63 (m, 1H), 2.20 (s, 6H). C31H25N5O에 대한 MS (EI): 484.2 (MH+).
실시예 148-189
반응식 6에 기재된 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-{[4-(4-플루오로페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.90-7.50 (m, 5H), 7.50-7.41 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 6H). C31H28FN5O에 대한 MS (EI): 506.0 (MH+).
N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-{[4-(2-플루오로페닐)퀴나졸린-2- 일]아미노}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.57-7.39 (m, 5H), 7.27 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 3.68 (br, 2H), 2.36 (br, 6H), 2.26 (s, 3H). C31H28FN5O에 대한 MS (EI): 506.0 (MH+).
4-{[4-(3-브로모페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.02-7.97 (m, 3H), 7.91-7.78 (m, 5H), 7.60 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 6H). C31H28BrN5O에 대한 MS (EI): 566.1 (MH+).
4-{[4-(4-클로로페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.90-7.80 (m, 5H), 7.70 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 6H). C31H28ClN5O에 대한 MS (EI): 522.2 (MH+).
4-{[4-(2-클로로페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2- 메틸페닐}벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.44 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 6H). C31H28ClN5O에 대한 MS (EI): 522.4 (MH+).
4-{[4-(2,6-디플루오로페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.23 (s, 3H). C31H27F2N5O에 대한 MS (EI): 524.4 (MH+).
4-{[4-(2,4-디플루오로페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.82 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 6H). C31H27F2N5O에 대한 MS (EI): 524.4 (MH+).
4-{[4-(2-브로모페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2- 메틸페닐}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.12 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.60-7.46 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 6H). C31H28BrN5O에 대한 MS (EI): 566.1 (MH+).
4-{[4-(2'-브로모비페닐-2-일)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.74-7.60 (m, 5H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (br, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.24 (s, 3H). C37H32BrN5O에 대한 MS (EI): 642.2 (MH+).
4-{[4-(3-클로로페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-{5-[(디메틸-아미노)메틸]-2-메틸페닐}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.92-7.83 (m, 4H), 7.78-7.64 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 6H). C31H28ClN5O에 대한 MS (EI): 522.2 (MH+).
4-{[4-(3,5-디클로로페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-{5-[(디메틸아미노)메틸] -2-메틸페닐}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.85 (m, 6H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.12 (s, 3H). C31H27Cl2N5O에 대한 MS (EI): 556.3 (MH+).
4-{[4-(2,3-디클로로페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.92-7.83 (m, 3H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.24 (s, 3H). C31H27Cl2N5O에 대한 MS (EI): 556.2 (MH+).
N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-{[4-(1-메틸-1H-피롤-2-일)퀴나졸린-2-일]아미노}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 6H). C30H30N6O에 대한 MS (EI): 491.4 (MH +).
4-{[4-(2,4-디클로로페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-{5-[(디메틸아미노)메틸] -2-메틸페닐}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.92-7.83 (m, 3H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 6H). C31H27Cl2N5O에 대한 MS (EI): 556.0 (MH+).
4-{[4-(3,4-디클로로페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.92-7.78 (m, 5H), 7.42 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 6H). C31H27Cl2N5O에 대한 MS (EI): 556.1 (MH+).
4-{[4-(2,5-디클로로페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.92-7.83 (m, 3H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 6H). C31H27Cl2N5O에 대한 MS (EI): 556.3 (MH+).
N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-{[4-(2-티에닐)퀴나졸린-2-일]아 미노}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 6H). C29H27N5OS에 대한 MS (EI): 494.2 (MH+).
4-{[4-(3,5-디플루오로페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.91-7.82 (m, 3H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 6H). C31H27F2N5O에 대한 MS (EI): 524.2 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.91-7.82 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.12 (s, 3H), 2.20 (s, 6H). C30H23F3N4O2에 대한 MS (EI): 529.2 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-({4-[4-(메틸옥시)페닐]퀴나졸린-2-일}아미노)벤즈아 미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.88-7.76 (m, 4H), 7.40 (t, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.12 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.20 (s, 6H). C30H26N4O2에 대한 MS (EI): 475.2 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-{[4-(1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일]아미노}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.10 (s, 3H), 2.17 (s, 6H). C26H22N6O에 대한 MS (EI): 435.3 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-푸란-3-일퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.97 (m, 3H), 7.85 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (s, 3H), 2.17 (s, 6H). C27H22N4O2에 대한 MS (EI): 435.1 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-({4-[3-(메틸옥시)페닐]퀴나졸린-2-일}아미노)벤즈아 미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.55 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.20 (s, 6H). C30H26N4O2에 대한 MS (EI): 475.2 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-({4-[2-(메틸옥시)페닐]퀴나졸린-2-일}아미노)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.85-7.78 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.12 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.20 (s, 6H). C30H26N4O2에 대한 MS (EI): 475.3 (MH+).
4-({4-[4-(디메틸아미노)페닐]퀴나졸린-2-일}아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.04-8.00 (m, 3H), 7.84-7.70 (m, 4H), 7.40 (t, 1H), 7.12 (s, 3H), 6.90 (d, 2H), 3.05 (s, 6H), 2.20 (s, 6H). C31H29N5O에 대한 MS (EI): 488.3 (MH+).
3-{2-[(4-{[(2,6-디메틸페닐)아미노]카르보닐}페닐)아미노]퀴나졸린-4-일}-N,N-디메틸벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.90-7.80 (m, 5H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.12 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.20 (s, 6H). C32H29N5O2에 대한 MS (EI): 516.4 (MH+).
4-({4-[4-(아미노카르보닐)페닐]퀴나졸린-2-일}아미노)-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.91-7.82 (m, 5H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.22 (s, 3H), 2.20 (s, 6H). C30H25N5O2에 대한 MS (EI): 488.3 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-({4-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]퀴나졸린-2-일}아미노)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.90-7.88 (m, 3H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.12 (s, 3H), 3.60 (m, 6H), 2.42 (t, 4H), 2.20 (s, 6H). C34H33N5O2에 대한 MS (EI): 544.4 (MH+).
4-{[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.11 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 6H). C28H25N5O2에 대한 MS (EI): 464.3 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.12 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.34 (br s, 2H), 2.44 (br s, 6H), 2.20 (s, 9H). C35H36N6O에 대한 MS (EI): 557.3 (MH+).
4-[(4-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}퀴나졸린-2-일)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.12 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.19 (s, 6H). C32H31N5O에 대한 MS (EI): 502.4 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-({4-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]퀴나졸린-2-일}아미노)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.28 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.12 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 6H), 2.42 (t, 4H), 2.20 (s, 6H). C34H33N5O2에 대한 MS (EI): 544.3 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.12 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.50-2.30 (m, 8H), 2.20 (s, 6H), 2.16 (s, 3H). C35H36N6O에 대한 MS (EI): 557.5 (MH+).
4-[(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}퀴나졸린-2-일)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.12 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.19 (s, 6H). C32H31N5O에 대한 MS (EI): 502.4 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-({4-[4-(메틸아미노)페닐]퀴나졸린-2-일}아미노)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.05-7.98 (m, 3H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.12 (s, 3H), 6.73 (d, 2H), 6.38 (q, 1H), 2.79 (d, 3H), 2.20 (s, 6H). C30H27N5O에 대한 MS (EI): 474.2 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-{4-[(2-메틸프로필)아미노]페닐}퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.06-8.00 (m, 3H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.12 (s, 3H), 6.78 (d, 2H), 6.46 (t, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.90 (m, 1H), 0.99 (d, 6H). C33H33N5O에 대한 MS (EI): 516.2 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-{4-[(1-메틸에틸)아미노]페닐}퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.03 (t, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.12 (s, 3H), 6.75 (d, 2H), 6.20 (d, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.20 (d, 6H). C32H31N5O에 대한 MS (EI): 502.3 (MH+).
4-{[4-(4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.05-7.98 (m, 3H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.12 (s, 3H), 6.75 (d, 2H), 6.36 (t, 1H), 3.14 (q, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 1.74 (s, 2H). C34H36N6O에 대한 MS (EI): 545.3 (MH +).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일]아미노}벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.08 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.13 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.20 (s, 6H). C27H24N6O에 대한 MS (EI): 449.3 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-{[4-(4-{[3-(에틸옥시)프로필]아미노}페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.05-7.98 (m, 3H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.22 (s, 3H), 6.76 (d, 2H), 6.32 (t, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 3.18 (q, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.83 (s, 2H), 1.14 (t, 3H). C34H35N5O2에 대한 MS (EI): 546.4 (MH +).
4-{[4-(4-플루오로페닐)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.91-7.83 (m, 6H), 7.50-7.31 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.57 (t, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.36 (br s, 4H), 2.23 (s, 3H). C33H30FN5O2에 대한 MS (EI): 548.3 (MH+).
N-[5-(아미노메틸)-2-메틸페닐]-4-{[4-(4-클로로페닐)-퀴나졸린-2-일]아미노}벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.98 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.72 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.22 (s, 3H). C29H24ClN5O에 대한 MS (EI): 495.0 (MH+).
실시예 190
반응식 7
Figure 112009062862254-PCT00156
실시예 190: N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-[(4-피리딘-2-일퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드
2-아미노페닐-2-피리딜 케톤(0.95 g, 4.8 mmol), 우레아(500 mg, 8.3 mmol) 및 아세트산(10 mL)의 용액을 18시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 고체를 물로 세척하고, 감압하에서 건조시켜, 황색 고체로서 4-(피리딘-2-일)퀴나졸린-2(1H)-온(0.83 g, 78%)을 생성시키고, 이를 옥시염화물(3 mL)에 용해시키고, 혼합물을 30분 동안 환류하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물 혼합물 상에 천천히 부었다. 혼합물을 여과시키고, 고체를 감압하에서 건조시켜, 회백색 고체로서 2-클로로-4-(피리딘-2-일)퀴나졸린(56 mg, 6%)을 생성시켰다.
부탄올 중의 2-클로로-4-(피리딘-2-일)퀴나졸린(60 mg, 0.25 mmol)의 용액에 4-아미노벤조산(36 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 교반된 혼합물을 20분 동안 환류하에서 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 잔여물을 디메틸포름아미드(20 mL) 및 5-((디메틸-아미노)메틸)-2-메틸아닐린(50 mg, 0.30 mmol)에 재용해시키고, HATU(170 mg, 0.45 mmol) 및 휴니그 염기(150 ㎕, 0.87 mmol)를 용액에 첨가하였다. 교반된 혼합물을 18시간 동안 70℃로 가열한 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 용액을 10% 수성 염화리튬 및 1N 염산으로 추출하였다. 결합된 산성 세척물을 포화 중탄산나트륨으로 염기성이 되도록 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이후, 결합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-[(4-피리딘-2-일퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(39 mg, 16% 수율)를 생성시켰다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.30 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.84-8.83 (m, 1H), 8.49-8.47 (d, 1H), 8.16-8.09 (m, 3H), 8.16-8.09 (m, 2H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 3.43 (br s, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.20 (s, 3H). C30H28N6O에 대한 MS (EI): 489.3 (MH+).
실시예 191
반응식 8
Figure 112009062862254-PCT00157
실시예 191: N-(2,6-디메틸페닐)-4-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-일]아미노}벤즈아미드
질소하에서 불로 건조된 둥근 바닥 플라스크 중의 건조 THF(50 mL) 중의 마그네슘(1.8 g, 74 mmol)의 현탁액에 4-클로로-1-메틸피페리딘(9.0 g, 68 mmol)을 첨가하였다. 요오드의 결정 및 촉매량의 시클로헥실마그네슘 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열하였다. 회색 침전물을 형성시키고, 이를 질소 분위기 하에서 진공 여과를 통해 제거하였다. 여과액에 건조 THF(15mL) 중의 2-아미노벤조니트릴(1.6 g, 14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 교반된 혼합물을 2시간 동안 45℃로 가열하였다. 얼음을 첨가하고, 반응을 1M 황산으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 산성 수성층을 1N 수산화나트륨으로 중화시키고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 황색 오일로서 (2-아미노페닐)(1-메틸피페리딘-4-일)메탄온(1.0 g, 7%)을 생성시켰다.
(2-아미노페닐)(1-메틸피페리딘-4-일)메탄온(1.10 g, 4.58 mmol), 우레아(550 mg, 9.17mmol) 및 아세트산(15 mL)의 교반된 혼합물을 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 수산화나트륨으로 중화시키고, 회전 증발기 상에서 ~10 mL로 농축시켰다. 수성 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켜, 황색 고체로서 4-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-2(1H)-온(1.10 g, 97%)을 생성시켰다.
4-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-2(1H)-온(500 mg, 2.29 mmol) 및 옥시염화인(5 mL, 56 mmol)의 교반된 혼합물을 3시간 동안 환류하에서 가열하였다. 이후, 반응물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 얼음물로 처리하였다. 이후, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔여물을 4-아미노벤조산(534 mg, 3.90 mmol), 트리에틸아민(660 ㎕, 4.58 mmol) 및 n-부탄올(5 mL)로 처리하고, 혼합물을 25분 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 이후, 이러한 물질을 디메틸포름아미드(10 mL) 중의 HATU(1.63 g, 4.29 mmol) 및 휴니그 염기(1.1 mL, 6.3 mmol)로 처리하고, 혼합물을 균일하게 될때까지 교반하였다. 이러한 혼합물에 2,6-디메틸아닐린(620 mg, 5.12 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 50℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 1N 중탄산나트륨 및 염화리튬의 5% 수용액으로 세척한 후, 1N 염산으로 추출하였다. 결합된 산성 세척물을 1N 수산화나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이러한 결합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 분취용 역상 HPLC로 이러한 물질을 정제시켜, 백색 고체로서 N-(2,6-디메틸페닐)-4-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-일]아미노}벤즈아미드(19.7 mg, 2%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.95 (m, 5H), 7.85-7.72 (m, 3H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 3H), 4.20-3.65 (br s, 3H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.20 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.39-2.18 (m, 10H), 2.07 (s, 2H), 1.99 (d, 2H). C29H31N5O에 대한 MS (EI): 466.0 (MH+).
실시예 192-224
반응식 8에 기재된 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
4-[(6-클로로-4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-N-(2-메틸페닐)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.63 (m, 5H), 7.38-7.16 (m, 5H), 2.25 (s, 3H). C28H21ClN4O에 대한 MS (EI): 465.2 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(6-메틸-4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.79-7.75 (m, 4H), 7.64 (m, 4H), 7.13 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (s, 6H). C30H26N4O에 대한 MS (EI): 459.2 (MH+).
4-{[6,7-비스(메틸옥시)-4-페닐퀴나졸린-2-일]아미노}-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.83 (m, 3H), 7.63 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.19 (s, 6H). C31H28N4O3에 대한 MS (EI): 505.2 (MH+).
4-[(6-클로로-4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-N-메틸-N-페닐벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.80 (m, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.62 (m, 3H), 7.29 (t, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.18 (d, 3H), 3.38 (s, 3H). C28H21ClN4O에 대한 MS (EI): 465.0 (MH+).
4-[(6-클로로-4-페닐퀴나졸린-2-일)(메틸)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.13 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.19 (s, 6H). C30H25ClN4O에 대한 MS (EI): 493.1 (MH+).
4-[(6-클로로-4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-N-시클로프로필벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.90-7.75 (m, 7H), 7.66-7.64 (m, 3H), 2.84 (q, 1H), 0.71-0.67 (m, 2H), 0.57-.055 (m, 2H). C24H19ClN4O에 대한 MS (EI): 415 (MH+).
4-[(6-클로로-4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-N-[2-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.80 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.92-7.78 (m, 8H), 7.65 (m, 3H), 7.32 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.02 (t, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.58 (s, 4H), 1.85 (s, 4H). C32H 28ClN5O에 대한 MS (EI): 534.2 (MH+).
4-[(6-클로로-4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-N-[2-(모르폴린-4-일메틸)페닐] 벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.24 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.97-7.78 (m, 7H), 7.66 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.66 (t, 4H), 2.48 (br s, 4H). C32H28ClN5O2에 대한 MS (EI): 550.2 (MH+).
4-[(6-클로로-4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-N-(2-모르폴린-4-일페닐)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.51 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.21 (m, 3H), 7.98 (d, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.66 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 3.82 (t, 4H), 2.88 (t, 4H). C31H26ClN5O2에 대한 MS (EI): 534.3 (MH+).
4-[(6-클로로-4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-N-(2-플루오로페닐)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.47 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.86-7.77 (m, 3H), 7.67-7.60 (m, 4H), 7.32-7.20 (m, 3H). C27H18ClFN4O에 대한 MS (EI): 469.1 (MH+).
N-{1-[(2,6-디클로로페닐)아세틸]피페리딘-4-일}-4-페닐퀴나졸린-2-아민. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (m, 5H), 7.60 (m, 5H), 7.45 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.15 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.05 (d, 1H), 2.00 (d, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.45 (m, 1H). C27H24Cl2N4O에 대한 MS (EI): 491.1 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-{[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-페닐퀴나졸린-2-일]아미노}벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.84-7.78 (m, 4H), 7.65-7.62 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 4H), 3.81 (d, 2H), 3.25 (d, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). C34H34N6O.C2H3O2에 대한 MS (EI): 541.4 (MH+).
4-[(6-클로로-4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-N-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 2), 10.16 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.92-7.80 (m, 6H), 7.72-7.65 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.44 (s, 6H). C30H26ClN5O에 대한 MS (EI): 508.2 (MH+).
4-[(6-클로로-4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-N-(4-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.08 (d, 2H) 7.87-7.75 (m, 7H), 7.65 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.38 (q, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.03 (d, 3H). C26H24ClN5O에 대한 MS (EI): 458.2 (MH+).
N-(2-아미노페닐)-4-[(6-클로로-4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, 2H), 8.07-7.99 (m, 3H), 7.91-7.99 (m, 4H), 7.67-7.66 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H). C27H20ClN5O에 대한 MS (EI): 466 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-{[7-(메틸옥시)-4-페닐퀴나졸린-2-일]아미노}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (s, 3H), 7.02 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.20 (s, 6H). C30H26N4O2에 대한 MS (EI): 475.2 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(7-히드록시-4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.12 (s, 3H), 7.02 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 2.19 (s, 6H). C29H24N4O2에 대한 MS (EI): 461.4 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-({7-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]-4-페닐퀴나졸린-2-일}아미노)벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.59 (t, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.38 (t, 4H), 2.20 (s, 6H), 1.96 (m, 2H). C36H37N5O3에 대한 MS (EI): 588.3 (MH+).
4-[(6-클로로-4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-N-(2-에틸페닐)벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.91-7.77 (m, 5H), 7.68-7.76 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 2.64 (q, 2H), 1.41 (t, 3H). C29H23ClN4O에 대한 MS (EI): 479.0 (MH +).
N-(2-클로로페닐)-4-[(6-클로로-4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H). C27H18Cl2N4O에 대한 MS (EI): 487.1 (MH+).
4-[(6-클로로-4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메 틸페닐}벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.44 (s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.91-7.63 (m, 8H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 6H). C31H28ClN5O에 대한 MS (EI): 523.0 (MH+).
N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-{[4-(1-메틸에틸)퀴나졸린-2-일]아미노}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 1.37 (d, 6H). C28H31N5O에 대한 MS (EI): 454.4 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-{[4-(1-메틸에틸)퀴나졸린-2-일]아미노}벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.11 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 1.36 (d, 6H). C26H26N4O에 대한 MS (EI): 411.4 (MH+).
4-[(4-시클로프로필퀴나졸린-2-일)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.27 (d, 1H), 8.06-7.96 (m, 4H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.13 (s, 3H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H). C26H24N4O에 대한 MS (EI): 409.0 (MH+).
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-메틸퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03-7.91 (m, 5H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.30 (s, 6H). C24H22N4O에 대한 MS (EI): 383.0 (MH+).
N-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[(4-메틸퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09-7.88 (m, 5H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.94 (br s, 2H), 3.31 (br s, 2H), 2.91 (m, 5H), 2.39 (s, 3H). C28H29N5O2에 대한 MS (EI): 468.4 (MH+).
4-[(6-클로로-4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-N-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.16-8.14 (d, 2H), 8.00-7.98 (d, 2H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.88-7.77 (m, 3H), 7.68-7.65 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.23-7.21 (d, 1H), 7.10-7.08 (d, 1H), 3.58-3.56 (t, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). C33H30ClN5O2에 대한 MS (EI): 564.0 (MH+).
4-[(4-에틸퀴나졸린-2-일)아미노]-N-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐]벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.13-8.06 (m, 3H), 7.97 (d, 2H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.69 (t, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.51 (br s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.48-1.42 (dt, 3H). C29H31N5O2에 대한 MS (EI): 482.0 (MH+).
4-[(4-시클로프로필퀴나졸린-2-일)아미노]-N-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐]벤즈아미드. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, 1H), 8.10-7.93 (m, 4H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.69 (t, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.50 (br s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.42-1.37 (m, 2H), 1.27-1.21 (m, 2H). C30H31N5O2에 대한 MS (EI): 494.0 (MH+).
4-{[4-(1-메틸에틸)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06-7.89 (m, 6H), 7.83-7.65 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.34 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 2.59-2.42 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.47-1.39 (m, 6H). C30H33N5O2에 대한 MS (EI): 496.0 (MH+).
4-{[4-(1-메틸에틸)퀴나졸린-2-일]아미노}-N-(2-메틸-5-{[메틸(페닐메틸)아미노]메틸}페닐)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06-7.88 (m, 6H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 5H), 7.25-7.13 (m, 2H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.66-3.45 (m 4H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.48-1.41 (m, 4H). C34H35N5O에 대한 MS (EI): 530.0 (MH+).
N-(2-메틸-5-{[메틸(페닐메틸)아미노]메틸}페닐)-4-[(4-메틸퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.17-8.14 (d, 2H), 8.13-8.10 (d, 1H), 8.00-7.97 (d, 2H), 7.85-7.81 (t, 1H), 7.74-7.72 (d, 1H), 7.45-41 (t, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.15-7.13 (d, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). C32H31N5O에 대한 MS (EI): 502.0 (MH+).
4-[(4-에틸퀴나졸린-2-일)아미노]-N-(2-메틸-5-{[메틸(페닐메틸)아미노]메틸}페닐)벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 3H), 8.00-7.95 (d, 2H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.46-7.10 (m, 9H), 3.49 (d, 4H), 3.30-3.21 (q, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.38 (t, 3H). C33H33N5O에 대한 MS (EI): 516.3 (MH+).
실시예 225
반응식 9
Figure 112009062862254-PCT00158
실시예 225: N-(5-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드.
디클로로메탄(50 mL) 중의 4-메틸-3-니트로페놀(250 mg, 1.6 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(542 mg, 2.45 mmol), N,N-디메틸에탄올아민(246 ㎕, 2.45 mmol) 및 디이소프로필아조 디카르복실레이트(475 ㎕, 2.45 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 질소하에서 실온에서 교반하였다. 용액을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체(286 mg, 80%)를 생성시켰다. 이러한 물질을 에탄올(50 mL)에 용해시키고, 5% 탄소상 팔라듐(100 mg) 및 농축된 염산 점적액과 함께 수소화 용기에 두었다. 반응물을 1시간 동안 수소 분위기(~45 ppm) 하에서 파르(Parr) 장치 상에서 진탕시킨 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여, 5-(2-(디메 틸아미노)에톡시)-2-메틸아닐린(262 mg, 100%)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 이러한 물질을 테트라히드로푸란(100 mL) 중에 용해시키고, 휴니그 염기(300 ㎕, 1.7 mmol) 및 4-(4-페닐퀴나졸린-2-일아미노)벤조일 클로라이드(530 mg, 1.48 mmol, 상기 참조)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 N-(5-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(76 mg, 11%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.86 (br s, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.19 (s, 3H). C32H31N5O2에 대한 MS (EI): 518.4 (MH+).
반응식 9에 기재된 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 226: N-{2-메틸-5-[(3-모르폴린-4-일프로필)옥시]페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.90-7.78 (m, 5H), 7.65 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.58 (br s, 4H), 2.49 (br s, 4H), 1.89 (br s, 2H). C35H35N5O3에 대한 MS (EI): 574.3 (MH+).
실시예 227: N-(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.64 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.07 (s, 3H). C32H31N5O2에 대한 MS (EI): 518.4 (MH+).
실시예 228: N-{2-메틸-5-[(2-모르폴린-4-일에틸)옥시]페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.88-7.76 (m, 5H), 7.63-7.61 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.57 (br s, 4H), 2.67 (br s, 2H), 2.46 (br s, 2H), 2.16 (s, 3H). C34H33N5O3에 대한 MS (EI): 560.3 (MH+).
실시예 229
반응식 10
Figure 112009062862254-PCT00159
실시예 229: N-[2-메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드
디메톡시에탄(6 mL) 중의 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조된 N-(5-시아노-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(273 mg, 0.600 mmol), 트리메틸실릴아지드(160 ㎕, 1.2 mmol) 및 디부틸틴 옥시드(36 mg, 0.060 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기(120℃, 100 psi, 2)에서 반응시켰다. 이후, 반응물을 회전 증발기에서 농축시키고, 잔여물을 분취용 역상 HPLC로 정제시켜, 황색 고체로서 N-[2-메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(242 mg, 81%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.36 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.91-7.79 (m, 5H), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 2.36 (s, 3H). C29H22N8O에 대한 MS (EI): 499.3 (MH+).
N-[2-메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미 노]벤즈아미드. 디메틸포름아미드(2 mL) 중의 N-[2-메틸-5-(1H-테트라졸-5-일)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(100 mg, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(83 mg, 0.60 mmol) 및 메틸 요오다이드(100 ㎕, 1.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여, N-[2-메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(51 mg, 50%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.91-7.78 (m, 5H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 4.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). C30H24N8O에 대한 MS (EI): 513.3 (MH+).
실시예 231: N-[2-메틸-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 상기와 동일한 반응으로부터, HPLC 정제로 또한 N-[2-메틸-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(7.1 mg, 7%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.90-7.79 (m, 5H), 7.67-7.64 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). C30H24N8O에 대한 MS (EI): 513.2 (MH+).
실시예 232
반응식 11
Figure 112009062862254-PCT00160
실시예 232: 메틸 4-메틸-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}-카르보닐)아미노]벤젠카르복스이미도에이트.
무수 염산 가스를 10분 동안 무수 에탄올(5 mL) 중의 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조된 N-(5-시아노-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(273 mg, 0.60 mmol)의 현탁액에 버블링(bubbling)시키고, 플라스크를 건조 튜브와 붙이고, 밤새 냉장고에 방치시켰다. 반응물을 회전 증발기 상에서 농축시켜, 황색 고체로서 메틸 4-메틸-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]벤젠카르복스이미도에이트(311 mg, 100%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.90 (br s, 1H), 11.20 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.20 (t, 2H), 8.03 (t, 2H), 7.87 (m, 3H), 7.82 (m, 3H), 7.65 (t, 3H), 7.43 (dt, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.30 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). C30H25N5O2에 대한 MS (EI): 488.1 (MH+).
N-[2-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 에탄올(2 mL) 중의 메틸 4-메틸-3-[({4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]페닐}카르보닐)아미노]벤젠카르복스이미도에이트(50 mg, 0.10 mmol), 포르밀히드라진(30 mg, 0.5 mmol) 및 휴니그 염기(17 ㎕, 0.20 mmol)의 혼합물을 밤새 밀봉된 튜브에서 150℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔여물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 N-[2-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(10.9 mg, 22%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 9.84-9.82 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.06-7.99 (m, 3H), 7.90-7.78 (m, 5H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.42 (ddd, 1H), 7.36 (d, 1H), 2.36 (s, 3H). C30H23N7O에 대한 MS (EI): 498.2 (MH +).
실시예 234: 반응식 11에 기재된 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다. N-{5-[(디에틸아미노)(이미노)메틸]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.64 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (dt, 1H), 7.38 (m, 1H), 3.68 (q, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.23 (t, 3H). C33H32N6O에 대한 MS (EI): 529.2 (MH+).
실시예 235
반응식 12
Figure 112009062862254-PCT00161
실시예 235: N-[2-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드
디메틸포름아미드(32 mL) 중의 5-플루오로-2-니트로톨루엔(1.27 g, 8.20 mmol) 및 피라졸(1.3 g, 19.3 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.3 g, 9.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 10% 수성 염화리튬, 물 및 포화 염화나트륨으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켜, 1-(3-메틸-4-니트로페닐)-1H-피라졸(1.78 g, 100%)을 생성시켰다. 이러한 물질을 에탄올(50 mL)에 용해시키고, 5% 탄소상 팔라듐(100 mg)을 첨가한 후, 반응물을 밤새 수소 풍선하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에탄올로 세척하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여, 2-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)아닐린을 생성시켰다. 이러한 물질의 일부(52 mg, 0.30 mmol)를 테트라히드로푸란(2 mL) 중의 4-(4-페닐퀴나졸린-2-일아미노)벤조일 클로라이드(110 mg, 0.30 mmol) 및 휴니그 염기(157 ㎕, 0.90 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 플 래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 N-[2-메틸-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(90 mg, 60%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.86 (m, 3H), 7.80 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.64 (t, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.58 (t, 1H), 2.30 (s, 3H). C31H24N6O에 대한 MS (EI): 497.4 (MH+).
실시예 236: 반응식 12에 기재된 절차를 이용하여, N-[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.64 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.34 (s, 3H). C31H24N6O에 대한 MS (EI): 497.2 (MH+).
실시예 237
반응식 13
Figure 112009062862254-PCT00162
실시예 237: N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드
테트라히드로푸란(50 mL) 및 디클로로메탄(10 mL) 중의 4-(4-페닐퀴나졸린-2-일아미노)벤조일 클로라이드(1.56 g, 4.35 mmol) 및 휴니그 염기(1.3 mL, 7.5 mmol)의 용액에 2-메틸-5-니트로아닐린(726 mg, 4.78 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(522 mg, 58%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.10 (d, 3H), 7.80 (m, 5H), 7.73 (m, 3H), 7.66 (d, 1H), 7.50 (dt, 1H), 2.50 (s, 3H). C28H21N5O3에 대한 MS (EI): 476.0 (MH+).
N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 테트 라히드로푸란(10 mL) 및 에탄올(10 mL) 중의 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(500 mg, 1.05 mmol), 포름산(140 ㎕, 3.71 mmol), 포름산칼륨(312 mg, 3.71 mmol) 및 5% 탄소상 팔라듐(150 mg, 촉매)의 교반된 혼합물을 1시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 고온인 채로 유지하면서 셀라이트를 통해 여과시키고, 고온의 에탄올로 세척하였다. 혼합물이 혼탁해질 때까지 물을 첨가한 후, 휘발성 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 고체를 여과에 의해 수거하여, N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(397 mg, 85%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.84 (m, 5H), 7.65 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H). C28H23N5O에 대한 MS (EI): 446.1 (MH+).
N-{5-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 디메틸포름아미드(1 mL) 중의 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(200 mg, 0.45 mmol), N,N-디메틸글리신(70 mg, 0.68 mmol) 및 휴니그 염기(365 ㎕, 2.1 mmol)의 교반된 혼합물에 HATU(310 mg, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 교반된 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 N-{5-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(83 mg, 35%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.85 (m, 6H), 7.65 (m, 3H), 7.45 (dq, 2H), 7.18 (d, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.0 (s, 3H). C32H30N6O2에 대한 MS (EI): 531.1 (MH+).
반응식 13에 기재된 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 240: N-{2-메틸-5-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 9.70 (s, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.84 (m, 5H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 3.64 (t, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.20 (s, 3H). C34H32N6O3에 대한 MS (EI): 573.2 (MH+).
실시예 241: N-{2-메틸-5-[(2-메틸알라닐)아미노]페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (br t, 1H), 9.86 (br s, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.90-7.62 (m, 9H), 7.42 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 3.42 (br s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.32 (s, 6H). C32H30N6O2에 대한 MS (EI): 531.0 (MH+).
실시예 242: N-{5-[(N,N-디에틸글리실)아미노]-2-메틸페닐}-4-[(4-페닐퀴나 졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 3H), 7.42 (q, 2H), 7.20 (d, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.60 (q, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.02 (t, 6H). C34H34N6O2에 대한 MS (EI): 559.28 (MH+).
실시예 243
반응식 14
Figure 112009062862254-PCT00163
실시예 243: N-(5-브로모-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드
테트라히드로푸란(25 mL) 중의 4-(4-페닐퀴나졸린-2-일아미노)벤조일 클로라이드(1.0 g, 2.8 mmol) 및 휴니그 염기(600 ㎕, 3.4 mmol)의 용액에 5-브로모-2-메틸아닐린(600 mg, 3.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼 합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 N-(5-브로모-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(1.0 g, 70%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.18 (d, 2), 7.98 (d, 2H), 7.82 (m, 6H), 7.65 (m, 4H), 7.41 (dt, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 2.24 (s, 3H). C28H21BrN4O에 대한 MS (EI): 511.2 (MH+).
N-[2-메틸-5-(1H-피라졸-5-일)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 디옥산(2 mL) 중의 N-(5-브로모-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(116 mg, 0.228 mmol), 피라졸-2-보론산(218 mg, 1.9 mmol), 탄산칼륨(1.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(27 mg, 0.023 mmol)의 혼합물을 밤새 110℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 회전 증발기 상에서 농축시키고, 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 N-[2-메틸-5-(1H-피라졸-5-일)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(78 mg, 69%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.86 (m, 3H), 7.80 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.42 (dt, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 2.50 (s, 3H). C31H24N6O에 대한 MS (EI): 497.1 (MH+).
실시예 245: 반응식 14에 기재된 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다. N-[2-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.86 (t, 2H), 7.82 (m, 3H), 7.64 (t, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). C31H24N6O에 대한 MS (EI): 497.0 (MH+).
실시예 246
반응식 15
Figure 112009062862254-PCT00164
실시예 246: N-[5-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드
디메틸포름아미드(400 ㎕) 중의 실시예 14에 기재된 바와 같이 제조된 N-(5-브로모-2-메틸페닐)-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(198 mg, 0.39 mmol), 구리(Ⅰ)요오다이드(90mg, 0.47mmol), 1S,2S-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(25 mg, 0.17 mmol), 탄산세슘(270 mg, 0.83 mmol) 및 이미다졸(40 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 밀봉된 튜브에서 결합시키고, 밤새 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 불용성 물질을 여과시키고, 2개 층의 여과액을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고, 결합된 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여, N-[5-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(31 mg, 16%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.90-7.70 (m, 8H), 7.65 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 2.30 (s, 3H). C31H24N6O에 대한 MS (EI): 497.2 (MH+).
실시예 247
반응식 16
Figure 112009062862254-PCT00165
실시예 247: 2-(2,6-디메틸페닐)-5-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
아세트산(50 mL) 중의 5-니트로프탈산 무수물(1.0 g, 5.2 mmol) 및 2,6-디메 틸아닐린(0.65 mL, 5.3 mmol)의 혼합물을 밤새(14시간) 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성물을 에탄올(50 mL)에 용해시키고, 주석(Ⅱ)클로라이드(1.4 g, 6.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 2N 수산화나트륨을 첨가하여 염기성이 되도록 하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켜, 5-아미노-2-(2,6-디메틸페닐)이소인돌린-1,3-디온(0.93 g, 67%)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
n-부탄올(10 mL) 중의 2-클로로퀴나졸린(0.62 g, 2.6 mmol) 및 5-아미노-2-(2,6-디메틸페닐)이소인돌린-1,3-디온(0.69 g, 2.6 mmol)의 혼합물을 모든 부탄올이 증발될때까지 120℃에서 가열하였다. 추가 부탄올(10 mL)을 첨가하고, 상기 과정을 2회 반복하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물(20 mL)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 흡인 여과에 의해 수거하였다. N,N-디메틸아세트아미드(5 mL)를 첨가하여, 고체를 용해시키고, 이를 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 2-(2,6-디메틸페닐)-5-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(0.26 g, 21%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.88 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 2.10 (s, 6H). C30H22N4O2에 대한 MS (EI): 471.0 (MH+).
실시예 248
반응식 17
Figure 112009062862254-PCT00166
4-[(4-시클로헥실퀴나졸린-2-일)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드
무수 에테르(10 mL) 중의 시클로헥실마그네슘 클로라이드(26 mL, 51 mmol)를 함유하는 건조된 둥근 바닥 플라스크에 무수 에테르 중의 2-아미노벤조니트릴(2.0 g, 17 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 건조 에테르(10 mL) 중의 메틸 클로로포르메이트(2.6 mL, 34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 복귀시키고, 2일 동안 교반하였다. 반응물을 1N 염산으로 켄칭시키고, 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 진공 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜, 황갈색 고체로서 4-시클로헥실퀴나졸린-2(1H)-온(545mg, 14%)을 생성시켰다.
4-시클로헥실퀴나졸린-2(1H)-온(500 mg, 2.2 mmol) 및 옥시염화인(10 mL, 111 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에서 가열하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거한 후, 잔여물을 얼음물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 이의 잔여물에 4-아미노벤조산(300 mg, 2.2 mmol), 트리에틸아민(435 ㎕, 3.0 mmol) 및 n-부탄올(5 mL)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 25분 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 분쇄시켰다. 잔여 고체를 진공 여과를 통해 수거하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜, 회백색 고체로서 4-(4-시클로헥실퀴나졸린-2-일아미노)벤조산(370 mg, 48%)을 생성시켰다.
디메틸포름아미드(1 mL) 중의 4-(4-시클로헥실퀴나졸린-2-일아미노)벤조산 (300 mg, 0.86 mmol), HATU(327 mg, 0.86 mmol) 및 휴니그 염기(555 ㎕, 4.3 mmol)의 교반된 혼합물에 2,6-디메틸아닐린(620 mg, 5.12 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 50℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 1N 중탄산나트륨 및 리튬 클로라이드의 5% 수용액으로 세척한 후, 1N 염산으로 추출하였다. 결합된 산성 세척물을 1N 수산화나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이러한 결합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 수득된 잔여물을 메탄올로부터의 재결정화에 의해 정제하여, 백색 고체로서 4-[(4-시클로헥실퀴나졸린-2-일)아미노]-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드(99.8 mg, 27%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06-7.94 (m, 5H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.58-7.49 (br s, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 3H), 3.53-3.44 (m, 1H), 2.65-2.59 (s, 5H), 2.31 (s, 6H), 2.04-1.91 (m, 4H), 1.89-1.70 (m, 3H), 1.60-1.31 (m, 3H). C29H30N4O에 대한 MS (EI): 451.0 (MH+).
실시예 249
반응식 18
Figure 112009062862254-PCT00167
N-(2,6-디메틸페닐)-4-{[4-페닐-7-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노}벤즈아미드
시판되는 7-벤질-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.18 g, 8.5 mmol) 및 옥시염화인(25 mL, 0.27 mol)의 용액을 18시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔여물을 염기성이 될때까지 농축된 수산화암모늄으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시켜, 회색 고체로서 7-벤질-2,4-디클 로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
7-벤질-2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘(578 mg, 1.96 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 페닐보론산(260 mg, 2.13 mmol), 디클로로-((비스-디페닐포스피노)페로세닐)-팔라듐(Ⅱ)(메틸렌 클로라이드와 착화됨, 160 mg, 0.32 mmol), 트리에틸아민(600 ㎕, 4.3 mmol), 디메톡시에탄(20 mL) 및 물(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 7-벤질-2-클로로-4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘(210 mg, 32%)을 생성시켰다.
7-벤질-2-클로로-4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘(73 mg, 0.22 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 시판되는 4-아미노-N-(2,6-디메틸페닐)벤즈아미드(56 mg, 0.23 mmol), 디아세톡시팔라듐(Ⅱ)(12 mg, 0.05 mmol), 디-터트-부틸(페닐)포스핀(39 mg, 0.13 mmol), 탄산세슘(125 mg, 0.38 mmol) 및 톨루엔(5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 100℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 포화 중탄사나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 N-(2,6-디메틸페닐)-4-{[4-페닐-7-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘- 2-일]아미노}벤즈아미드(60 mg, 50%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.93 (m, 4H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.29 (m, 5H), 7.11 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.17 (s, 6H). C35H33N5O에 대한 MS (EI): 540.3 (MH+).
실시예 250
반응식 19
Figure 112009062862254-PCT00168
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드
에탄올(2 mL) 중의 실시예 249에 기재된 바와 같이 제조된 N-(2,6-디메틸페닐)-4-{[4-페닐-7-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노}벤즈아미드(60 mg, 0.11 mmol), 1,4-시클로헥사디엔(11 ㎕, 0.11 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(8 mg)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드(3 1 mg, 62%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.96 (m, 4H), 7.62 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.11 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.17 (s, 6H). C28H27N5O에 대한 MS (EI): 450.2 (MH+).
실시예 249 및 250에 기재된 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 251: N-(2,6-디메틸페닐)-4-{[4-페닐-6-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일]아미노}벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 10.05 (m, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.93 (m, 4H), 7.69-7.29 (m, 9H), 7.11 (m, 3H), 4.57-4.26 (m, 2H), 3.76-3.56 (m, 2H), 2.92-2.62 (m, 4H), 2.17 (s, 6H). C35H33N5O에 대한 MS (EI): 540.3 (MH+).
실시예 252: N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.92 (m, 4H), 7.67 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.11 (m, 3H), 3.87 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.17 (s, 6H). C28H27N5O에 대한 MS (EI): 450.1 (MH+).
실시예 253
반응식 20
Figure 112009062862254-PCT00169
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드
EtOH(100 mL) 중의 에틸 2-옥소시클로펜탄카르복실레이트(15.6 g, 0.10 mol), 우레아(9.0 g 0.15 mol) 및 염산(37%, 수성, 5 mL)의 용액을 24시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켜, 백색 고체로서 6,7-디히드로-1H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온(11.1 g, 73%)을 생성시켰다.
6,7-디히드로-1H-시클로펜타[d]피리미딘-2,4(3H,5H)-디온(10.0 g, 0.66 mol) 및 옥시염화인(300 mL)의 교반된 혼합물을 30분 동안 105℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물 혼합물 상에 천천히 부었다. 형성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(50 mL)로 세척하고, 감압하에서 건조시켜, 회백색 고체로서 2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘(8.5 g, 74%)을 생성시켰다.
2,4-디클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘(1.85 g, 10.5 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 페닐보론산(1.43 g, 11.8 mmol), 디클로로-((비스-디페닐포스피노)페로세닐)-팔라듐(Ⅱ)(메틸렌 클로라이드와 착화됨)(800 mg, 0.98 mmol), 트리에틸아민(4.1 mL, 29 mmol), 디메틸포름아미드(30 mL) 및 물(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 2-클로로-4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘(1.25 g, 52%)을 생성시켰다.
2-프로판올(30 mL) 중의 2-클로로-4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘(1.3 g, 5.4 mmol)의 교반된 혼합물에 4-아미노벤조산(0.82 g, 6.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 2-프로판올로 세척하고, 건조시켜, 황색 고체로서 중간체 벤조산(1.5 g, 84%)을 생성시켰다. 이러한 중간체의 일부(1.3 g, 3.9 mmol)에 디메틸포름아미드(10 mL) 중의 2,6-디메틸아닐린(498 mg, 4.12 mmol), 트리에틸아민(2.1 mL, 15 mmol) 및 HATU(1.91 g, 5.00 mmol)를 처리하였다. 교반된 혼합물을 밤새 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 밝은 황색 고체로서 N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜 타[d]피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드(1.18 g, 69%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.98 (m, 6H), 7.56 (m, 3H), 7.17 (m, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.17 (m, 2H). C28H26N4O에 대한 MS (EI): 435.2 (MH+).
실시예 254
반응식 21
Figure 112009062862254-PCT00170
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-모르폴린-4-일퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드
디메틸포름아미드(1 mL) 중의 2,4-디클로로퀴나졸린(200 mg, 1.00 mmol) 및 모르폴린(131 mg, 1.50 mmol)의 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 및 5% 수성 염화리튬으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여, 백색 고체를 생성시켰다. n-부탄올(2.5 mL) 중의 이러한 물질 및 4-아미노벤조산(119 mg, 0.868 mmol)의 혼합물을 부탄올이 비등할때까지 135℃로 가열하였다. 고체 잔여물을 수거하고, 물로 세척하여, 회백색 고체로서 4-(4-모르폴리노퀴나졸린-2-일아미노)벤조산(303 mg, 100%)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 이러한 물질을 DMF(5 mL) 중의 2,6-디메틸아닐린(210 mg, 1.73 mmol), 휴니그 염기(300 ㎕, 1.72 mmol) 및 HATU(329 mg, 0.865 mmol)와 결합시키고, 혼합물을 밤 새 65℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-모르폴린-4-일퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드(120 mg, 26%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (bs, 1H), 9.70 (bs, 1H), 8.05-8.01 (m, 3H), 7.83-7.79 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.13 (s, 3H), 3.97 (bs, 4H), 3.84-3.82 (m, 4H), 2.19 (s, 6H). C27H27N5O2에 대한 MS (EI): 454.0 (MH+).
실시예 255: 실시예 254에 기재된 절차를 이용하여, N-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[(4-모르폴린-4-일퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.94 (s, 4H), 7.86 (d, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.77-3.75 (m, 4H), 3.70-3.68 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.55 (bs, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.97 (s, 2H). C31H34N6O3에 대한 MS (EI): 539.0 (MH+).
실시예 255
반응식 22
Figure 112009062862254-PCT00171
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드
실온에서 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 페닐마그네슘 브로마이드(8.46 mL, 에테르 중의 3.0M, 25.4 mmol)의 교반된 용액에 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 2-아미노니코틴니트릴(1.01 g, 8.46 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 얼음물 수조에서 0℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 내부 온도가 절대 0℃ 이상으로 상승하지 않도록 하며 무수 테트라히드로푸란(10 mL) 중의 메틸 클로로포르메이트(1.31 mL, 16.9 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시키고, 3N 염산으로 켄칭시켰다. 혼합물을 2N 수성 수산화나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 농축시켜, 황색 고체로서 중간체(215 mg, 11%)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 이러한 물질을 옥시염화인(5 mL)과 결합시키고, 혼합물을 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 회전 증발기 상에서 제거하여, 황색 고체로서 2-클로로-4-페닐피리도[2,3-d]피리미 딘(233 mg, 100%)을 생성시켰다.
2-클로로-4-페닐피리도[2,3-d]피리미딘(233 mg, 0.965 mmol), 4-아미노벤조산(133 mg, 0.965 mmol), 휴니그 염기(300 ㎕, 1.72 mmol) 및 n-부탄올(5 mL)의 혼합물을 30분 동안 138℃로 가열하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여, 흑색 오일로서 중간체 산을 생성시키고, 이에 DMF(1 mL) 중의 2,6-디메틸아닐린(88 mg, 0.73 mmol), 휴니그 염기(100 ㎕, 0.57 mmol) 및 HATU(137 mg, 0.36 mmol)를 처리하였다. 혼합물을 밤새 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 황색 고체로서 N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드(29.6 mg, 18%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.96 (d, 1H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.13 (s, 3H), 2.27 (s, 6H). C28H23N5O에 대한 MS (EI): 446.0 (MH+).
실시예 256: 실시예 255에 기재된 절차를 이용하여, N-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[(4-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 3.58 (bs, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.26 (bs, 4H), 2.23 (s, 3H). C32H30N6O2에 대한 MS (EI): 531.0 (MH+).
생물학적 실시예
생물학적 실시예 1
라이트(Light) Ⅱ 검정
SHh-Smo 검정은 미국 미생물보존센터(American Tissue Culture Center, ATCC)에서 입수가능한 SHh 라이트 Ⅱ 세포주(NIH-3T3)에서의 세포 기재 리포터 검정이다. 이러한 세포주는 재조합 헤지호그 단백질의 N-말단 단편 또는 소분자 효능제 HhAg1.5으로 자극시 6-14배의 유도를 나타내는 Gli-루시퍼라아제(개똥벌레) 리포터를 지닌다(Frank-Kamenetsky, et. al. J Bio, 2002, 1, 10.). 또한, 이러한 세포주는 세포독성을 포함하는 임의의 비특이적 화합물 효과를 검출하기 위한 판독(readout)으로 사용될 수 있는 항시 발현 레닐라(renilla) 루시퍼라아제 리포터(CMV 프로모터를 통함)를 함유한다.
시험 화합물을 DMSO에 연속 희석시키고, 1.5 ㎕의 분취량을 384-웰 비-결합 플레이트로 옮겼다. 화합물을 85 ㎕의 검정 매질(DMEM + 0.5% FBS, 5mM Hepes, 1% NEAA, 1% PenStrep, 0.8% 제네티신(Geneticin))로 희석시켰다. 50 ㎕의 검정 매질(240개의 세포/㎕)를 백색의 TC 코팅된 384-웰 플레이트에 첨가(12,000개의 세포/웰의 최종 세포 농도)하여 세포 플레이트를 제조하였다. 세포 플레이트를 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
매질을 세포 플레이트로부터 제거하고, 검정 매질 + rSHh (1.5 ㎍/웰) 중의 30 ㎕의 화합물을 세포 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 밤새의 인큐베이션 후, 세포 플레이트로부터 매질을 흡출하고, 20 ㎕의 루시퍼라아제 매질(Bright-glo, Promega)을 세포에 첨가하였다. 세포를 5분 동안 인큐베이션하고, 루시퍼라아제 검출 프로토콜을 이용하여 엔비젼(Envision™) 플레이트 판독기(Perkn Elmer)에서 측정하였다. 자극되지 않은 세포에 비한 rSHh 자극된 세포로부터의 루시퍼라아제 신호의 억제 퍼센트로서 IC50 값을 계산하였다.
본 발명의 화합물을 이러한 검정으로 시험하였고, 이는 헤지호그 경로 활성을 조정하는 능력을 입증하였다. 표 1에 기재된 화합물을 이러한 검정으로 모두 시험하였고, 이는 약 2 μM 미만의 활성을 가졌다. 하기 구체예는 화합물 자체 뿐만 아니라 치료 방법에서의 이의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 한 구체예에서, 헤지호그 경로 조정자는 라이트 Ⅱ 검정에서 약 2000 nM 이하의 세포 활성을 갖는 표 1의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 헤지호그 경로 조정자는 라이트 Ⅱ 검정에서 약 250 nM 이하의 세포 활성을 갖는 표 1의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 헤지호그 경로 조정자는 라이트 Ⅱ 검정에서 약 100 nM 이하의 세포 활성을 갖는 표 1의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 헤지호그 경로 조정자는 라이트 Ⅱ 검정에서 약 30 nM 이하의 세포 활성을 갖는 표 1의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 헤지호그 경로 조정자는 라이트 Ⅱ 검정에서 약 20 nM 이하의 세포 활성을 갖는 표 1의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 헤지호그 경로 조정자는 라이트 Ⅱ 검정에서 약 10 nM 이하의 세포 활성을 갖는 표 1의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 헤지호그 경로 조정자는 라이트 Ⅱ 검정에서 약 5 nM 이하의 세포 활성을 갖는 표 1의 화합물로부터 선택된다.
Figure 112009062862254-PCT00172
Figure 112009062862254-PCT00173
생물학적 실시예 2
Daoy-Gli1 검정
Daoy는 경로 구성요소 Gli1 및 PTCH1를 포함하는 다수의 유전자의 유도에 의해 소닉 헤지호그(sonic hedgehog)에 반응하는 인간 수모세포종 세포주이다. 이러한 검정은 인간 종양 세포주에서 내생 표적 유전자의 Hh-특이적 유도를 측정한다. GPCR-유사 수용체 Smoothened(Smo)에서 돌연변이의 활성화가 산발성 BCC의 약 40%(6, 12-14) 및 원시신경외배엽종양의 25%(12, 14)에서 발견된다. Daoy 수모세포종 세포주(W353L 및 S533N)에서의 돌연변이 Smo 수용체의 강제된 발현은 rSHh-N의 첨가에 의해 추가로 유도되지 않는 상승된 경로 활성을 발생시킨다. 이러한 공학처리된 세포주 Daoy_Smo_W535L 및 Daoy_Smo_S533N을 병리학적으로 관련된 돌연변이 수용체의 기능을 억제하는 화합물의 능력을 평가하는데 사용하였다.
Daoy 세포를 96-웰 플레이트에서 MEM/10% FCS 중에 3 x 104 세포/웰로 플레이팅하고, 다음날 세포를 24시간 동안 MEM/0.05% FCS에서 혈청 고갈시켰다. 이후, 세포를 24시간 동안 화합물이 첨가되거나 첨가되지 않은 MEM/0.05% FCS/0.3% DMSO 중의 50 ㎍/mL rSHh-N로 처리하였다. KAAD-시클로파민이 대조군 길항제였다. 시작 용량은 본 발명의 화합물에 대해 1000 nM이었다. 화합물 처리를 4배 연속 희석을 이용한 6개 포인트의 용량으로서 삼중으로 수행하였다. 화합물 처리 후, 하기 키트를 이용하여 mRNA 분리, cDNA 합성 및 TaqMan® 반응을 수행하였다: mRNA Catcher™(Invitrogen) 및 TaqMan®(Applied Biosystems). TaqMan® 반응을 Gli1(표적) 및 β2-마크로글로불린(대조군)에 대한 이중화된(duplexed) 프로브를 이용하여 4중(quadruplicate)으로 수행하였다. 이러한 프로토콜을 이용한 rSHh에 의한 Gli1 유도는 일반적으로 10배 내지 20배이다.
본 발명의 화합물을 이러한 검정으로 시험하였고, 헤지호그 경로 활성을 조정하는 능력을 입증하였다. 하기 구체예는 화합물 자체 뿐만 아니라 치료 방법에서의 이의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 한 구체예에서, 헤지호그 경로 조정자는 Daoy-Gli1 검정에서 약 2800 nM 이하의 세포 활성을 갖는 표 1의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 헤지호그 경로 조정자는 Daoy-Gli1 검정에서 약 1000 nM 이하의 세포 활성을 갖는 표 1의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 헤지호그 경로 조정자는 Daoy-Gli1 검정에서 약 450 nM 이하의 세포 활성을 갖는 표 1의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 헤지호그 경로 조정자는 Daoy-Gli1 검정에서 약 200 nM 이하의 세포 활성을 갖는 표 1의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 헤지호그 경로 조정자는 Daoy-Gli1 검정에서 약 50 nM 이하의 세포 활성을 갖는 표 1의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 헤지호그 경로 조정자는 Daoy-Gli1 검정에서 약 20 nM 이하의 세포 활성을 갖는 표 1의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 헤지호그 경로 조정자는 Daoy-Gli1 검정에서 약 10 nM 이하의 세포 활성을 갖는 표 1의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 헤지호그 경로 조정자는 Daoy-Gli1 검정에서 약 6 nM 이하의 세포 활성을 갖는 표 1의 화합물로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 헤지호그 경로 조정자는 Daoy-Gli1 검정에서 약 4 nM 이하의 세포 활성을 갖 는 표 1의 화합물로부터 선택된다.
생물학적 실시예 3
헤지호그 세포 기재 판독: KYSE-180 세포에서의 실시간 PCR(Taqman®) 검정
KYSE-180은 경로 Gli1 및 PTCH1을 포함하는 다수의 Hh-반응성 유전자의 유도에 의해 측정되는, SHh 자극에 대해 반응하는 것으로 밝혀진 인간 식도암 세포주이다. 이러한 검정은 인간 종양 세포주에서 내인성 표적 유전자의 Hh-특이적 유도를 측정한다.
KYSE-180 세포를 96-웰 플레이트에 RPMI/10% FCS 중에 1.4 x105개의 세포로 플레이팅하였다. 다음날, 세포를 24시간 동안 MEM/0.05% FCS에서 혈청 고갈시켰다. 이후, 세포를 24시간 동안 화합물이 첨가되거나 첨가되지 않은 MEM/0.05% FCS/0.3% DMSO에서 처리하였다. 화합물 처리를 4배 연속 희석을 이용한 6개 포인트의 용량으로서 삼중으로 수행하였다. 화합물 처리 후, 하기 키트를 이용하여 mRNA 분리, cDNA 합성 및 TaqMan® 반응을 수행하였다: mRNA Catcher™(Invitrogen) 및 TaqMan®(Applied Biosystems). TaqMan® 반응을 Gli1(표적) 및 β2-마크로글로불린(대조군)에 대한 이중화된 프로브를 이용하여 4중으로 수행하였다. 이러한 프로토콜을 이용한 KYSE-180 세포에 대한 rSHh에 의한 Gli1 유도 는 일반적으로 5배 내지 10배이다.
생물학적 실시예 4
헤지호그 세포 기재 판독: Gli1, Gl2 및 Gli3 단백질 축적
Gli1 및 Gli2 둘 모두는 전사 활성제로서 일차적으로 기능하는 것으로 밝혀졌고, 상승된 Hh 신호전달은 활성의 Gli1 및 Gli2 단백질의 축적을 발생시킨다. 한편으로는, Gli3는 전사 활성제 및 억제자 둘 모두의 기능을 갖는다. Hh 신호전달의 부재시, 보다 큰 Gli3 활성제(Gli3A, 190 kDa)는 보다 작은 억제자 형태(Gli3R, 85 kDa)로 가공되는 한편, 경로의 자극은 Gli3R을 소비하여 Gli3A를 축적시킨다. 시험관내 및 생체내에서 Hh-반응성 세포주(종양 이종이식편으로부터 기원)에서의 상기 근위 판독의 수준을 평가하는 것은 경로 활성화에 대한 직접적인 판독을 제공한다.
생물학적 실시예 5
헤지호그 세포 기재 판독: Gli1, Gl2 및 Gli3 단백질 축적 면역침전(IP)-웨스턴 프로토콜
3 ㎍의 포획 항체(항-Gli1(AF3324, R&D Systems), 항-Gli2(sc-28674, Santa Cruz Biotechnology) 또는 항-Gli3(sc-20688, Santa Cruz Biotechnology)를 투명화된 용해질(종양 또는 세포 기재 연구로부터 기원)로부터의 2000 ㎍의 전체 단백질과 독립적으로 인큐베이션함)를 20 ㎕의 단백질 G-코팅된 세파로오스 비드(Amersham)의 존재하에서 4℃에서 밤새 이용하였다. 비드를 용해 완충용액(50 mM Tris-HCl, pH 8.0, 150 mM NaCl, 1% Triton X-100, 0.1%SDS, 0.5% 소듐 데옥시 콜레이트, 1 mM EDTA, 50 mM NaF, 1 mM 소듐 피로포스페이트, 1 mM 소듐 오르토바나데이트, 2 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드, 10 ㎍/ml 아프로티닌, 5 ㎍/mL 류펩틴 및 5 ㎍/mL 펩스타틴 A)으로 4회 세척하였다. 포획 비드를 20 ㎕의 LDS 샘플 완충용액 및 환원 시약과 혼합시키고, 10분 동안 75℃에서 가열하였다. 샘플을 크리테리온(Criterion) 4-12% 비스-Tris 젤(Biorad)에 로딩시키고, 단백질을 니트로셀룰로오스 막으로 옮겼다. 4℃에서 밤새 5% 비-지방 밀크(milk)/TBST에 1:200 희석된 일차 항체(항-Gli1(sc-20687, Santa Cruz Biotechnology), 항-Gli2(sc-28674, Santa Cruz Biotechnology) 또는 항-Gli3(sc-20688, Santa Cruz Biotechnology))를 이용하여 블로팅(blotting)시켜 Gli 단백질을 검출하였다. 블롯을 TBST로 3회 세척하고, ReliaBLOT 키트(WB120, Bethyl Labs)를 이용하여 60분 동안 5% 비-지방 밀크/TBST 중의 HRP-컨쥬게이션된 항-래빗 항체로 블로팅시켰다. 막을 SuperSignal West Pico 키트(Pierce)를 이용하여 실온에서 5분 동안 프로빙(probing)시키고, 필름에 노출시켰다. ImageQuant TL을 이용하여 정량화를 수행하였다.
생물학적 실시예 6-9
약역학적 이종이식 종양 모델
Daoy 인간 수모세포종 세포주
인간 Daoy 수모세포종 세포주를 소닉 헤지호그의 N-말단 도메인(SHh-N)을 과발현하도록 공학처리하였다. SHh의 상승된 수준(Taqman® 검정에 의해 확인됨)을 갖는 상기 세포주의 단일 클론(클론 4)을 Gli1 및 Ptch1 mRNA의 시험관내 발현의 높은 수준을 기초로 하여 선택하였다. 또한, 암컷 무흉선 마우스에서 이종이식편 으로 성장한 이러한 클론의 분석은 종 특이적 프라이머를 이용한 실시간 PCR(Taqman®) 검정으로 평가되는 모(parental) Daoy 세포주로 구성된 종양과 비교하는 경우 인간 및 마우스 둘 모두의 Hh 반응성 유전자(Gli1 및 Ptch1)의 상승된 수준을 나타내었다. 따라서, 이러한 세포주를 생체내에서 경로의 활성을 조정하는 헤지호그 경로 억제제의 능력을 평가하는데 사용하였다.
누드 마우스의 후부 옆구리에 5x106개의 세포(HBSS 중) + 50% 마트리겔(Matrigel)(HBSS 중)를 이식하여 피내(ID) 종양을 생성시켰다. 화합물을 경구 위관 영양법(po)으로 종양을 지닌 마우스에 투여하였다. 종양을 다양한 시점에서 수거한 후, 하기와 같은 키트를 이용하여 RNA 분리, cDNA 합성 및 TaqMan® 반응을 수행하였다: mRNA Catcher™(Invitrogen) 및 TaqMan®(Applied Biosystems). TaqMan® 반응을 Gli1(표적) 및 GAPDH(대조군)에 대해 이중화된 프로브를 이용하여 사중으로 수행하였다. 또한, 전혈을 수거하고, 화합물의 생체분석 검정을 위해 혈장을 제조하였다. 미정제 종양 용해질의 생체분석 검정을 또한 수행하였다.
Panc-1 인간 췌장암 세포주
Panc-1 인간 췌장 관상 암종 세포가 SHh 리간드를 발현하는 것을 발견하였다. 마우스 Hh 반응성 유전자(Gli1 및 Ptch1)가 암컷 누드 마우스 숙주에서 성장된 Panc-1 종양의 마우스 간질(stromal) 구획에서 상향조절되고, Hh 경로 억제제의 투여가 마우스 Gli1 및 Ptch1의 발현 수준을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, Panc-1 종양을 지닌 마우스에서 Hh 억제제 투여 후에 인간 Hh 반응성 유전자 의 현저한 억제가 관찰되지 않았다. 따라서, Panc-1 이종이식 종양은 종양 성장을 지지하는 간질 구획에서 SHh를 분비하고 Hh 경로의 활성을 조절하는 췌장 종양의 임상적으로 관련된 모델이다. 인간 췌장 샘암종 및 이의 선구 병변의 대부분은 비정상적으로 SHh를 발현한다. 또한, 전립선 이종이식 종양 모델에서 SHh의 강제된 발현은 종양 성장을 향상시키는 것이 밝혀졌다. 생체내 이식을 위해, 100　㎕의 저온 행크 균형염 용액(Hanks balanced salt solution) 중의 3　x　106개의 세포를 암컷 누드 마우스의 우측 후부 옆구리에 주사하였다.
HT-29 인간 결장암 세포주
HT29 세포는 분화된 인간 결장 샘암종이다. 이러한 세포주는 외인성 SHh 자극에 반응하는 것으로 문헌에 보고되어 있다. 분석은 SHh 및 IHh 리간드의 과발현을 나타내었다. 마우스 Hh 반응성 유전자(Gli1 및 Ptch1)가 암컷 누드 마우스 숙주에서 성장된 Panc-1 종양의 마우스 간질 구획에서 상향조절되고, Hh 경로 억제제의 투여가 마우스 Gli1 및 Ptch1의 발현 수준을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, HT-29 종양을 지닌 마우스에서 Hh 억제제 투여 후에 인간 Hh 반응성 유전자의 현저한 억제가 관찰되지 않았다. 따라서, HT-29 이종이식 종양은 종양 성장을 지지하는 간질 구획에서 SHh를 분비하고 Hh 경로의 활성을 조절하는 결장 종양의 임상적으로 관련된 모델이다. SHh 경로의 조절곤란이 인간 직장결장암에서 매우 흔하게 발견되는 것이 문헌에 보고되었다. 또한, 전립선 이종이식 종양 모델에서 SHh의 강제된 발현은 종양 성장을 향상시키는 것이 밝혀졌다. 따라서, HT-29 이종이식 종양은 인간 직장결장 샘암종에서 SHh 경로 억제자의 효과를 연구하기 위한 관련 모델이다. 생체내 이식을 위해, 100　㎕의 저온 행크 균형염 용액 중의 2 x　106개의 세포를 암컷 누드 마우스의 우측 후부 옆구리에 주사하였다.
U-87MG 인간 교모세포종 세포주
U-87MG 세포주는 시험관내 및 생체내 연구 둘 모두에서 Smo 억제제 실로파민(cylopamine) 처리에 민감한 것으로 이전에 문헌에 기재되었다. 또한, 이러한 세포주는 다수의 줄기세포성(stemness) 유전자를 발현하는 것으로 보고되었으며, 이는 화학요법 후에 종양 자기재생(self-renewal) 및 재성장을 책임지는 종양 줄기 세포의 존재를 나타낸다. 교모세포종의 임상 과정에 대한 줄기 세포의 중요성은 잘 확립된 것으로 보이며, Hh 억제제를 이용하여 상기 세포 집단을 표적으로 하는 것은 치료적 이점을 제공할 수 있다. 따라서, U-87MG 교모세포종 이종이식편은 CNS 종양의 줄기 세포 구동된 재성장 및 화학물질 저항성(chemoresistance)에 대한 Hh 경로 억제제의 효과를 시험하기 위한 가치있고 관련된 동물 모델을 제공할 수 있다. 생체내 이식을 위해, 100　㎕의 저온 행크 균형염 용액 중의 2　x　106개의 세포를 암컷 누드 마우스의 우측 후부 옆구리에 주사하였다.
생물학적 실시예 10
약역학 연구 프로토콜
상기 기재된 바와 같이 누드 마우스에서 피하 이종이식 종양을 생성시켰다. 화합물을 용액으로부터 균일한 현탁액까지 다양한, 각각의 화합물 스캐폴드에 특이 적인 제형으로 경구 위관 영양법(po)에 의해 종양을 지닌 마우스에 투여하였다. 종양을 다양한 시점에서 수거한 후, 하기와 같은 키트를 이용하여 RNA 분리, cDNA 합성 및 TaqMan® 반응을 수행하였다: mRNA Catcher™(Invitrogen) 및 TaqMan®(Applied Biosystems). TaqMan® 반응을 마우스 및 인간 Gli1, Ptch1 및 GAPDH(대조군)에 대한 종 특이적 프로브를 이용하여 사중으로 수행하였다. 전혈 및 미정제 종양 용해질을 수거하고, 시험 화합물의 농도를 결정하기 위한 생체분석 검정을 준비하였다.
생물학적 실시예 11-12: 효능 연구 프로토콜
단일 작용제 처리
이러한 연구를 위한 표준 실험 고안은 PD 연구에 기초하여 Hh 신호전달 경로를 조정하는 것으로 예상되는 용량 범위의 Smo 억제제의 경구 투여를 포함하였다. 투여 요법은 확립된 고형 종양이 ~100 mg에 도달하는 경우에 개시된다. 주기적 양식(q2d 또는 q3d)으로 화합물을 투여함으로써 대안적 투여 요법의 탐구를 또한 수행하였다. 14일의 투여 기간에 걸쳐, 종양 크기를 매주 2회 측정하고, 체중을 매일 측정하였다. 체중의 매일의 측정에 의해 상기 연구에서 내약성을 모니터하였다. 혈액 혈장 샘플을 임상 화학 및 혈액학 검정, 및 화합물 농도의 혈장 프로파일을 결정하기 위해 수거하였다.
표준 화학요법을 이용한 조합 및/또는 순차적 치료
암 줄기 세포는 특정 세포 표면 마커를 발현하고, 고도로 향상된 생존, 자기재생 및 종양원성 특성을 나타내는 별개의 세포 집단으로 정의된다. 문헌에 기재 된 몇몇 실험 상황에서의 이러한 암 줄기 세포는 현재 사용되는 화학요법에 내성을 부여하는 것으로 밝혀졌다. 상기 문헌에서, 헤지호그 경로는 유방, 중추신경계의 종양, 및 다발골수종에서 줄기 세포 재생에 필수적인 것으로 밝혀졌다. 추가로, 문헌에 식도암 모델에서 화학요법 후의 Hh 신호전달의 상향조절이 기재되어 있다. 췌장암 및 신경아교종은 가장 화학내성인 인간 악성 종양이며, 줄기성 유전자 발현 프로파일("줄기성 징후(Stemness signature)")이 임상 샘플 뿐만 아니라 문헌의 둘 모두의 종양 유형의 이종이식 모델에서 기재되어 있다. 이러한 종양 모델은 Hh 경로의 억제제가 조합 치료로 투여되는 경우에 표준 화학요법 작용제의 효능을 강화시키거나, 화학요법제의 투여 후에 순차적으로 사용되는 경우 종양 재성장을 지연시킬 수 있는지 다루기 위해 사용된다. 젬시타빈과 같은 항대사물질 치료제가 Panc-1 췌장암에서 조합되어 사용되고, 알킬화제인 테모졸로미드(temozolomide)가 U-87MG 교모세포종 종양 이종이식 모델에서 사용된다.
동반 조합 치료에서, Hh 경로 억제제가 표준 화학요법제(젬시타빈 또는 테모졸로미드)와 조합되어 투여된다. 화합물이 조합되어 투여되는 경우 잠재적인 부가적 또는 상승작용 효과를 평가히기 위해 단일 작용제 처리가 수행된다. 확립된 고형 종양이 ~100 mg에 도달하는 경우 투여 요법이 개시된다. 14일의 투여 기간에 걸쳐, 종양 크기를 매주 2회 측정하고, 체중을 매일 측정하였다. 체중의 매일의 측정에 의해 상기 연구에서 내약성을 모니터하였다. 혈액 혈장 샘플을 임상 화학 및 혈액학 검정, 및 화합물 농도의 혈장 프로파일을 결정하기 위해 수거하였다.
순차적 요법에서, 종양 성장을 억제하고/하거나 종양 회귀를 유도하기 위해 단일 작용제 표준 화학요법제(젬시타빈 또는 테모졸로미드)가 14일의 기간 동안 투여된다. 표준 화학요법제 처리 후에, 종양 재생에 대한 효과를 결정하기 위해 Hh 억제제가 투여된다. Hh 억제제를 이용한 처리는 연구 고안에 따라 표준 화학요법 완료 직후 또는 특정 "처리 종료(off-treatment)" 기간 후에 개시될 수 있다. 확립된 고형 종양이 ~100 mg에 도달한 경우 투여 요법이 개시된다. 14일의 투여 기간에 걸쳐, 종양 크기를 매주 2회 측정하고, 체중을 매일 측정하였다. 체중의 매일 측정에 의해 상기 연구에서 내약성을 모니터하였다. 혈액 혈장 샘플을 임상 화학 및 혈액학 검정, 및 화합물 농도의 혈장 프로파일을 결정하기 위해 수거하였다.
면역조직화학
효능 연구의 종료시에, 종양을 절제하고, 아폽토시스의 유도(TUNEL), 미세혈관 밀도(CD31 염색), 증식 세포(Ki67 염색) 및 괴사(헤마톡실린/에오신 염색)에 대해 조직학적으로 시험하였다. 추가로, 종양 절제물을 SHh 경로(Gli1, SHh, Smo) 및 암 줄기 세포의 바이오마커(biomarker)(예를 들어, 네스틴(Nestin), CD131, ALDH)의 발현에 대해 염색하였다. 체중의 매일의 측정에 의해 상기 연구에서 내약성을 모니터하였다. 임상 화학 및 혈액학 검정, 및 화합물 농도의 혈장 프로파일을 결정하기 위해 혈액 혈장 샘플을 수거하였다.
상기 본 발명은 명료 및 이해를 위해 예시 및 실시예의 방식으로 다소 상세하게 기재되었다. 첨부된 청구의 범위 내에서 변화 및 변형이 실시될 수 있는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 기재는 예시적인 것이며 이로 제한되는 것이 아님이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기재를 참조로 하는 것이 아니라, 대신 하기 첨부된 청구항과 함께 이러한 청구의 범위가 권리를 부여하는 동등물의 완전한 범위를 참조로 하여 결정되어야 한다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 모든 목적상 각각의 개별적 특허, 특허 출원 또는 간행물이 개별적으로 언급되는 것과 동일한 범위로 전체 내용이 참조로서 포함된다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 Ｉ의 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물:
    Figure 112009062862254-PCT00174
    상기 식에서,
    R1은 알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R6로 치환되거나 비치환되고;
    R2 및 R3는 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 및 8-위치에서 알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 및 알킬로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 퀴나졸리닐을 형성하거나;
    R2 및 R3는 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 및 8-위치의 탄소 원자에서 알킬, 알콕시, 할로, 히드록시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, 헤테로시클로알킬, 및 알킬로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐 또는 피리도[2,3-d]피리미디닐을 형성하거나;
    R2 및 R3는 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐 또는 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[d]피리미디닐을 형성하거나;
    R2 및 R3는 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 및 8-위치에서 알킬, 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 치환되거나 비치환된 페닐알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미디닐 또는 5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미디닐을 형성하고;
    R6이 존재하는 경우, 각각의 R6은 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 할로페닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 알킬옥시알킬아미노, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 단독이거나 헤테로시클로알킬알킬의 일부인 상기 헤테로시클로알킬은 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환되고;
    R40은 수소 또는 알킬이고;
    R50은 하기로부터 선택되고:
    Figure 112009062862254-PCT00175
    n1은 0, 1 또는 2이고;
    R5가 존재하는 경우, 각각의 R5는 독립적으로 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 니트로, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로알킬알킬옥시이고, 여기서 단독이거나 R5 내의 또 다른 기의 일부인 각각의 헤테로시클로알킬은 독립적으로 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환되고;
    R4a는 수소 또는 알킬이고;
    R4는 하나의 R8으로 치환되고, 1 또는 2개의 R8a로 추가로 치환된 헤테로아릴이거나; R4는 하나의 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이거나; R4는 알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 시클로알킬이거나; R4는 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
    R17은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬(알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환됨), 페닐알킬아미노, 페닐알킬 또는 페닐이고, 여기서 단독이거나 R17 내의 기의 일부인 각각의 페닐은 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환되고;
    R18은 수소, 할로 또는 알킬이고;
    R18a는 수소 또는 알킬이고;
    R18b는 1, 2 또는 3개의 R8a로 치환된 헤테로아릴이거나, R18b는 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이고;
    R19는 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이거나, R19는 1, 2 또는 3개의 R8a로 치환된 헤테로아릴이고;
    R20은 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐 또는 알콕시카르보닐이고;
    R20a는 수소 또는 알킬이고;
    R20b는 1, 2 또는 3개의 R8a로 치환된 헤테로아릴이거나, R20b는 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이고;
    R21은 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이거나, R21은 1, 2 또는 3개의 R8a로 치환된 헤테로아릴이거나, R21은 알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
    R22는 1, 2 또는 3개의 R9a로 치환된 페닐이거나, R22는 1, 2 또는 3개의 R8a로 치환된 헤테로아릴이고;
    각각의 R8는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 페닐알킬옥시알킬 또는 R9b이고;
    각각의 R8a는 독립적으로 수소, 할로 또는 R8이고;
    각각의 R9a는 독립적으로 수소, R9b 또는 R9c이고;
    R29는 R9b 또는 R9c이고, 단, R29는 R1이 비치환된 페닐이고, R1이 알킬, 할로, 알콕시, 히드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 R6로 치환된 페닐인 경우 R9b이고;
    R9b가 존재하는 경우, 각각의 R9b는 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬옥시, 아미노알킬옥시, 알킬아미노알킬옥시, 디알킬아미노알킬옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 시아노, -C(O)R14, -CR14a(=NR14b), -C(=NR24)R24a, -S(O)2NR13R13a, -NR23C(O)R23a, -C(O)NR12R12a, 또는 1 또는 2개의 R11로 치환된 알킬이고;
    R9c가 존재하는 경우, 각각의 R9c는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 시아노, 니트로 또는 페닐카르보닐이고;
    각각의 R11은 히드록시, -NR15R15a, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬 및 치환되거나 비치환된 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R12는 수소 또는 알킬이고, R12a는 수소, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 히드록시알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나, R12 및 R12a는 이들이 결합되는 질소와 함께 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거 나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 및 치환되거나 비치환된 페닐알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R13은 수소 또는 알킬이고;
    R13a는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이고;
    각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;
    각각의 R14a는 수소 또는 알킬이고;
    R14b는 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬이고;
    R15는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬 또는 할로알킬이고;
    R15a는 수소, 알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐알킬, 디알킬아미노카르보닐알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐알킬이고;
    R23은 수소 또는 알킬이고;
    R23a는 수소, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 치 환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬이고;
    R24는 수소 또는 알킬, 히드록시 또는 알콕시이고;
    R24a는 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다.
  2. 제 1항에 있어서, N-[2-메틸-5-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[(4-페닐피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드; 및 N-(2,6-디메틸페닐)-4-[(4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드로부터 선택된 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  3. 제 1항에 있어서, R40이 수소이고, R2 및 R3이 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 및 8-위치에서 알킬, 알콕시, 할로 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 비치환된 퀴나졸리닐을 형성하는 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  4. 제 3항에 있어서, 하기의 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물:
    Figure 112009062862254-PCT00176
  5. 제 3항에 있어서, R2 및 R3가 이들이 결합되는 피리미디닐과 함께 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 치환되지 않은 퀴나졸리닐을 형성한 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  6. 제 5항에 있어서, R1이 알킬인 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  7. 제 5항에 있어서, R1이 1, 2 또는 3개의 R6로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  8. 제 5항에 있어서, R1이 1, 2 또는 3개의 R6로 치환되거나 비치환된 시클로알킬인 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  9. 제 5항에 있어서, R1이 1 또는 2개의 R6로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R6이 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬알킬(알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환됨), 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노 또는 디알킬아미노알킬아미노인 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  10. 제 5항에 있어서, R1이 비치환된 페닐인 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  11. 제 10항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합 물:
    Figure 112009062862254-PCT00177
  12. 제 5항에 있어서, R50이 하기 화학식의 화합물인 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물:
    Figure 112009062862254-PCT00178
  13. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 Ｉb에 따른 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물:
    Figure 112009062862254-PCT00179
  14. 제 12항 또는 제 13항에 있어서, R4가 1개의 R8로 치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  15. 제 14항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물:
    Figure 112009062862254-PCT00180
  16. 제 12항 또는 제 13항에 있어서, R4가 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  17. 제 16항에 있어서, 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬인 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  18. 제 5항에 있어서, R1이 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로아릴이 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환되고; R50이
    Figure 112009062862254-PCT00181
    또는
    Figure 112009062862254-PCT00182
    이고; R4가 1개의 R29로 치환되고, 1 또는 2개의 R9a로 추가로 치환된 페닐이고; R29가 R9c이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 R9c인 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  19. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 Ｉc에 따른 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물:
    Figure 112009062862254-PCT00183
  20. 제 19항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물:
    Figure 112009062862254-PCT00184
  21. 제 19항에 있어서, R1이 1개의 R6으로 치환되거나 비치환된 알킬 또는 헤테로아릴이고; R29이 R9c이고, 여기서 R9c가 알킬이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 R9c이고, 여기서 R9c가 알킬인 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  22. 제 19항에 있어서, R1이 1 또는 2개의 R6으로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 R6가 독립적으로 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 헤테로시클로알킬알킬(알킬 또는 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환됨), 아미노알킬아미노, 알킬아미노알킬아미노 또는 디알킬아미노알킬아미노이고; R29가 R9c이고, 여기서 R9c가 알킬이고; R9a가 수소 또는 R9c이고, 여기서 R9c가 알킬인 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  23. 제 19항에 있어서, R1이 비치환된 페닐이고; 각각의 R9a가 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R29가 R9b인 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  24. 제 22항 또는 제 23항에 있어서, R9b가 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 디알킬아미노알킬옥시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, -C(O)NR12R12a, -S(O)2NR13R13a, -C(O)R14, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -NR23C(O)R23a, 또는 1개의 R11로 치환된 알킬인 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  25. 제 24항에 있어서, N-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드; 및 N-[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-4-[(4-페닐퀴나졸린-2-일)아미노]벤즈아미드로부터 선택된 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  26. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅱ에 따른 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물:
    Figure 112009062862254-PCT00185
    상기 식에서, R1은 알킬이거나; R1은 1 또는 2개의 알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나; R1은 1개의 메틸아미노, 이소프로필아미노, 이소부틸아미노, 디메틸아미노, 디메틸아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 모르폴리닐메틸, 4-메틸피페라지닐메틸 또는 디메틸아미노메틸로 치환된 페닐이다.
  27. 제 26항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물:
    Figure 112009062862254-PCT00186
  28. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅲ에 따른 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물:
    Figure 112009062862254-PCT00187
  29. 제 28항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물:
    Figure 112009062862254-PCT00188
    Figure 112009062862254-PCT00189
    Figure 112009062862254-PCT00190
  30. 제 28항에 있어서, R1이 비치환된 페닐이고; n1이 0이고; R29가 R9b이고, 여기서 R9b가 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 디알킬아미노알킬옥시, 헤테로시클로알킬알킬옥시, -C(O)NR12R12a, -S(O)2NR13R13a, -C(O)R14, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -NR23C(O)R23a, 또는 1개의 R11로 치환된 알킬이고; 여기서,
    R11이 히드록시, -NR15R15a(여기서, R15는 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 히드록시알킬이고, R15a는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 아미노카르보닐알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 또는 페닐메틸임), 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    R12가 수소 또는 알킬이고, R12a가 수소, 알킬, 디알킬아미노알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 히드 록시알킬이거나; R12 및 R12a가 이들이 결합되는 질소와 함께 1개의 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 또는 페닐알킬(여기서, 페닐 고리는 1개의 할로로 치환되거나 비치환됨)로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R13이 수소 또는 알킬이고;
    R13a가 수소, 알킬 또는 디알킬아미노알킬이고;
    R14이 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R23가 수소 또는 알킬이고;
    R23a가 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬인,
    화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물.
  31. 제 30항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물:
    Figure 112009062862254-PCT00191
    Figure 112009062862254-PCT00192
    Figure 112009062862254-PCT00193
    Figure 112009062862254-PCT00194
    Figure 112009062862254-PCT00195
    Figure 112009062862254-PCT00196
  32. 하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물:
    Figure 112009062862254-PCT00197
  33. (a). A 및 D가 독립적으로 CH 또는 N인 하기 화학식 8의 중간체 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물과 하기 화학식 9의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 ⅩⅠ의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의 로 R6, R29 및 R9a 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 ⅩⅠ의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계; 또는
    (b). A 및 D가 독립적으로 CH 또는 N인 하기 화학식 11의 중간체 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물과 화학식 NHR12R12a의 중간체를 반응시켜 하기 화학식 8f의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R6, R9a 및 R12b 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 8f의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계; 또는
    (c). A 및 D가 독립적으로 CH 또는 N인 하기 화학식 13의 중간체 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물과 화학식 NHR15R15a의 중간체를 반응시켜 하기 화학식 ⅩⅡ의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R6, R9a 및 R15 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 ⅩⅡ의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계; 또는
    (d). A 및 D가 독립적으로 CH 또는 N인 하기 화학식 15a의 중간체 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물과 화학식 NH2R15의 중간체를 반응시켜 하기 화학식 ⅩⅢ의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R6, R9a 및 R15 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 ⅩⅢ의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계; 또는
    (e). A 및 D가 독립적으로 CH 또는 N인 하기 화학식 23의 중간체 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물과 화학식 R23aC(O)OH 또는 R23aC(O)Cl의 중간체를 반응시켜 하기 화학식 ⅩⅣ의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R6, R9a 및 R23a 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 ⅩⅣ의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계; 또는
    (f). A 및 D가 독립적으로 CH 또는 N인 하기 화학식 26의 중간체 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물과 R"가 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 화학식 R"B(OH)2의 중간체를 반응시켜 하기 화학식 ⅩⅤ의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R6, R9a 및 R12b 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 ⅩⅤ의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계; 또는
    (g). R1이 시클로알킬이고, D가 CH 또는 N인 하기 화학식 31의 중간체 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물과 상기 정의된 화학식 9의 중간체를 반응시켜 R29 및 R9a가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 ⅩⅥ의 본 발명의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R6, R1, R9a 및 R29 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 ⅩⅥ의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계; 또는
    (h). R1이 각각 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로아릴이고, R이 알킬, 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 및 치환되거나 비치환된 페닐알킬인 하기 화학식 33의 중간체 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물과 R29 및 R9a가 화학식 Ｉ의 화합물에 대해 본 발명의 요약에 정의된 바와 같은 하기 화학식 34의 중간체 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 반응시켜 하기 화학식 ⅩⅦa의 본 발명의 화합물을 생성시키고; 임의로 개별 이성질체로 분리시키고; 임의로 R, R6, R1, R9a 및 R29 기 중 어느 하나를 변형시키고; 임의로 상기 화학식 ⅩⅦa의 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 형성시키는 단계를 포함하는, 제 1항 내지 제 32항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법:
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    Figure 112009062862254-PCT00215
  34. 제 1항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물, 및 임의로 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물.
  35. 헤지호그(Hedgehog) 경로에서 단백질에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 질병에 걸린 환자에 임의로 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께, 유효량의 제 1항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 단일 이성질체, 또는 임의로 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  36. 제 35항에 있어서, 상기 질병이 증식성 질병인 방법.
  37. 제 35항에 있어서, 상기 질병이 암인 방법.
  38. 제 37항에 있어서, 상기 암이 기저 세포 암종, 수모세포종, 횡문근육종, 췌장암, 유방암종, 수막종, 교모세포종, 흑색종, 위암, 식도암, 담관암, 전립선암, 소세포폐암, 비소세포폐암, 아교세포암, 다발골수종, 및 결장암으로부터 선택되는 방법.
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