EA018441B1 - Ингибиторы пути хеджхога - Google Patents

Ингибиторы пути хеджхога Download PDF

Info

Publication number
EA018441B1
EA018441B1 EA200970856A EA200970856A EA018441B1 EA 018441 B1 EA018441 B1 EA 018441B1 EA 200970856 A EA200970856 A EA 200970856A EA 200970856 A EA200970856 A EA 200970856A EA 018441 B1 EA018441 B1 EA 018441B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
methyl
alkyl
benzamide
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA200970856A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970856A1 (ru
Inventor
Сулейман Бахджеджи
Уильям Баджджалиех
Джефф Чэнь
Сергей Эпштейн
Тимоти Патрик Форсайт
Тай Пхат Хойнх
Биунг Гиу Ким
Джеймс В. Лихи
Мэттью Сангъюп Ли
Гэри Л. Льюис
Моррисон Б. Мэк
Грэйс Манн
Чарльз К. Мэрлоу
Брайан Хью Риджвей
Джоан К. Сангалэнг
Сянь Ши
Крэйг Стейси Такеути
Юн ВАН
Зером Тесфай
Original Assignee
ЭКСЕЛИКСИС ПАТЕНТ КОМПАНИ ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЭКСЕЛИКСИС ПАТЕНТ КОМПАНИ ЭлЭлСи filed Critical ЭКСЕЛИКСИС ПАТЕНТ КОМПАНИ ЭлЭлСи
Publication of EA200970856A1 publication Critical patent/EA200970856A1/ru
Publication of EA018441B1 publication Critical patent/EA018441B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его отдельному изомеру; где соединение необязательно находится в виде фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их комбинации; кроме того, к способам получения соединения формулы (I) и способам применения соединения формулы (I) для лечения рака.

Description

Изобретение относится к способам лечения рака с помощью соединения, которое модулирует путь Хеджхога и в результате обеспечивает модуляцию клеточных активностей (как, например, пролиферация, дифференцировка, программированный некроз клетки, миграция, хемоинвазия и метаболизм), только им или в комбинации с противораковыми средствами.
Белки Хеджхога (Ий) понимают как семейство секретируемых сигнальных белков, которые являются ответственными за образование многочисленных структур при эмбриогенезе (ЕС. 8тйй, Се11, 76, 193196 (1994); N. Реттои, Се11, 80, 517-520 (1995); С. СЫаи§ е! а1., Νιΐιιιχχ 83, 407 (1996); М.1. Вйдооб е! а1., Сшт.ВюБ, 6, 296 (1996); А. Уойкатр е! а1., 8с1еисе, 273, 613 (1996); С.1. Ьа1 е! а1., Иеуе1ортеи1, 121, 2349 (1995)). Во время их биосинтеза Ν-концевой домен массой 20 кДа и С-концевой домен массой 25 кДа получают после расщепления сигнальной последовательности и автокаталитического расщепления. В белке природного происхождения Ν-концевой домен модифицирован холестерином на его С-конце после расщепления С-концевого домена (1.А. Ройет е! а1., 8с1еисе, 274, 255-259 (1996)). В высших жизненных формах Нй-семейство состоит по меньшей мере из трех членов, а именно кошс, тб1аи и бекег! Нй (кНй, 1Нй, ИНй; М. Р1е1х е! а1., Иеуе1ортеи! (8ирр1.), 43-51 (1994)). Различия в активности белков Хеджхога, которые продуцированы рекомбинантно, наблюдали после продуцирования в прокариотах и эукариотах (М. Нуиек е! а1., №игои, 15, 35-44 (1995) и Т. Nакати^а е! а1., Вюсйет. Вюрйук. Век. Сотт., 237, 469-485 (1997)).
Улучшения в отношении специфичности средств, используемых для лечения различных состояний заболеваний, таких как рак, метаболические и воспалительные заболевания, представляют большой интерес вследствие терапевтической пользы, которая должна быть достигнута, если ассоциированные с введением этих средств побочные эффекты могут быть уменьшены. Традиционно, поразительные улучшения при лечении рака ассоциируются с идентификацией терапевтических средств, действующих по новым механизмам.
Аберрантная передача сигнала пути Хеджхога (Нй) вовлечена в злокачественности у человека, охватывающие от условно-злокачественных опухолей кожи до очень агрессивных карцином головного мозга, легкого, поджелудочной железы, молочной железы, простаты и лимфоидных линий дифференцировки (ВиЫи Ь.Ь. и 8аиуаде Р.1., №11.Реу. Эгид И1ксоу., 5, 1026-1033 (2006)). Дисрегуляция этого пути способствует неконтролируемой пролиферации, инвазии, метастазированию, избежанию апоптоза и резистентности к химиотерапии в случае лечения за счет регуляции СМ-семейства факторов транскрипции (СБ1-3), которые находятся на дистальном конце пути (Какрег М. е! а1., Еиг. 1. Саисег, 42, 437-445 (2006)). Первоначальное доказательство того, что аберрантная передача сигнала Нй играет критическую роль в стимулировании и/или прогрессировании рака, следует из наблюдений, что важные компоненты регуляторного пути являются мутированными в целом ряде злокачественных новообразований. Они включают мутации недостаточности функции в случае 12-трансмембранного Нй-рецептора, пэтчированную 1 (РТСР1) и активирующую мутации в 7-трансмембранном СРСВ-подобном сглаженном (8МО) белке, наблюдаемые в базально-клеточных карциномах, медуллобластомах и рабдомиосаркамах (см. 1ойи8ои е! а1., 8с1еисе, 272, 1668-1671 (1996); Найи е! а1., Се11, 85, 841-851 (1996); Иибеи е! а1., Саисег Век., 55, 4562-4565 (1996); и СЫбатйатаи е! а1., Саисег Век., 56, 4599-4601 (1996)).
Там, где наблюдается спорадическая мутация недостаточности функции в случае РТСР1, под такими злокачественными новообразованиями подразумевают: базально-клеточные карциномы (\Уо11ег М. е! а1., Саисег Век., 57, 2581-2585 (1997); Вейеийегдет 1. е! а1., Саисег Век., 58, 1798-1803 (1998); Ьат С.№. е! а1., Оисодеие, 18, 833-836 (1999); Соиуе-Рпуа! 8. е! а1., Саисег Век., 62, 7186-7189 (2002); Х1е 1. е! а1., Νι!иге, 391, 90-92 (1998)), медулло-бластомы (\Уо11ег М. е! а1., Саисег Век., 57, 2581-2585 (1997); Вайе1 С. е! а1., Саисег Век., 57, 842-845 (1997); Р1е!ксй Т. е! а1., Саисег Век., 57, 2085-2088 (1997); Уотесйоукку I. е! а1., Оисодеие, 15, 361-366 (1997); Соиуе-Рпуа! 8. е! а1., Саисег Век., 52, 7186-7189 (2002); Х1е 1. е! а1., №!ите, 391, 90-92 (1998)), карциномы молочной железы (Х1е 1. е! а1., Саисег Век., 57, 2369-2372 (1997)), менингиомы (там же) и рабдомиосаркому (Са1хаба-\Уаск 1. е! а1., Нит. Ми!а!., 20, 233-234 (2002)).
Кроме того, обнаружено, что активность Нй-пути является критической для развития и метастазирования целого ряда опухолей, которые не содержат мутаций внутри какого-либо из определенных компонентов пути, включая опухоли поджелудочной железы (Вегтаи И. е! а1., №!ите, 425, 846-851 (2003); Тйауег 8.Р. е! а1., 425, 851-856 (2003); Ракса 61 Мадйаио М., Сеиек Иеу., 20, 3161-3173 (2006); и Сао 1. е! а1., Сеие Тйег., 13, 1587-1594 (2006)), простаты (Кагйабкаг 8.8. е! а1., №!ите, 431, 707-712 (2004); 8аисйе/ Р. е! а1., Ргос. Асаб.8ск И8А, 101, 12561-12566 (2004); 8йеид Т. е! а1., Мо1. Саисег, 3, 29 (2004); и Еаи Ь. е! а1., Еибоспио1оду, 145, 3961-3970 (2004)), пищеварительного тракта (Вегтаи И. е! а1., №!ите, 425, 846-851 (2003); Тйауег 8.Р. е! а1., №!ите, 425, 851-856 (2003); Еикауа М. е! а1., Сак!гоеи!его1оду, 131, 14-29 (2006); Ой!а М. е! а1., Саисег Век., 65, 10822-10829 (2005)) и мелкоклеточных карцином легких (\Уа1ктк Ό.Ν. е! а1., №!ите, 422, 313-317 (2003)) и немелкоклеточных карцином легких (Уиаи Ζ. е! а1., Оисодеие, 26, 1046-1055 (2007)).
Компоненты Нй-пути принимают участие в случае рака пищевода (Ма X. е! а1., 1и!. 1. Саисег, 118, 139-148 (2006); Вегтаи Ό. е! а1., №!ите, 425, 846-851 (2003)) и сильно экспрессируются в огромном большинстве (87%, и=43) резистентных к химиотерапии образцах рака пищевода (81тк-Моийаба 1. е! а1., СИи. Саисег Век., 12, 6565-6572 (2006)). Другие карциномы, где принимают участие Нй-пути, включают
- 1 018441 карциномы желчного тракта (Вегтап Ό. е! а1., Ыа1иге, 425, 846-851 (2003)), меланому (8!есса В. е! а1., Ргос. Ыа11. Асаб. 8ск И8Л, 104, 5895-5900 (2007)) и рак желудка (Вегтап Ό. е! а1., Ыа1иге, 425, 846-851 (2003); Ма X. е! а1., Сагсшодепеык, 26, 1698-1705 (2005)). Опухоли, которые содержат сильно пролиферативные опухолевые стволовые клетки и которые представляют собой область терапии, включают глиально-клеточные карциномы (С1етеп! V. е! а1., Сигг. Вю1, 17, 165-172 (2007)), карциномы простаты (Ь1 С, Не1б! е! а1., Сапсег Век., 67, 1030-1037 (2007)), карциномы молочной железы (Ьш 8. е! а1., 66, 6063-6071 (2006)), множественные миеломы (Реасоск СО. е! а1., ΡΝΑ8, 104, 4048-4053 (2007)) и карциномы ободочной кишки (ВюсОДйаш Ь. е! а1., №!иге, 445, 111-115 (2007)).
В заключение, Нй-путь представляет собой существенный регулятор раковых стволовых клеток (С8С), которые являются популяциями дискретных опухолевых клеток, проявляющих свойства наиболее усиленного выживания, самовосстановления и онкогенности (Веасйу Ρ.Α. е! а1., №!иге, 432 324-331 (2004)). Показано, что активация Нй-пути является критической для С8С молочной железы (Ьш 8. е! а1., Сапсег Век., 66, 6063-6071 (2006)), центральной нервной системы (С1етеп! V., Сигг. Вю1, 17, 165-172 (2007)), а также в случае гематологических злокачественных образований (Реасоск СГО, ΡΝΑ8, 104, 4048-4053 (2007)). Показано, что указанные клетки, согласно некоторым экспериментальным контекстам, придают резистентность к используемой в настоящее время химиотерапии (Вао 8. е! а1., №!иге, 444, 756-760 (2006); Эеап М. е! а1., ΝηΓ Веу. Сапсег, 5, 275-284 (2005)). Поэтому ингибиторы Нй-пути могут иметь широкую клиническую полезность в отношении лечения большого ряда резистентных к химиотерапии злокачественных образований.
Принимая во внимание важную роль пути Хеджхога в биологических процессах и состояниях заболеваний, модуляторы такого пути являются желательными.
Ниже только кратко излагаются некоторые аспекты настоящего изобретения и подразумевают, что они не носят ограничительного характера. Эти аспекты и другие аспекты и варианты осуществления описываются более полно ниже. Все ссылки, цитированные в данном описании, настоящим включены во всей их полноте посредством ссылки. В случае несоответствия между точным раскрытием настоящего изобретения и ссылками, включенными посредством ссылки, точное раскрытие настоящего изобретения нужно контролировать.
Композиции настоящего изобретения используют для лечения заболеваний, связанных с анормальной или нерегулярной клеточной активностью. Состояния, которые можно лечить способами и композициями, представленными в данном описании, включают раковое заболевание. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и способам лечения указанных заболеваний путем введения только соединения формулы (I) или в комбинации с другими противораковыми средствами.
Один аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату или их смеси, где
В1 означает алкил, циклоалкил, фенил или гетероарил, где циклоалкил, фенил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами В6;
В2 и В3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, необязательно замещенный в положениях 5, 6, 7 и 8 одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, гетероциклоалкилалкилокси, гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, замещенного алкилом; или
В2 и В3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют пиридо[3,2-б]пиримидинил, пиридо[4,3-б]пиримидинил, пиридо[3,4-б]пиримидинил или пиридо[2,3-б]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен у атома углерода в положениях 5, 6, 7 и 8 одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, гетероциклоалкилалкилокси, гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, замещенного алкилом; или
В2 и В3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют 6,7-дигидро-5Нциклопента[б]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил или 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[б] пиримидинил; или
В2 и В3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,2-б]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо-[3,4-б] пиримидинил или 5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен в положениях 5, 6, 7 и 8 одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкоксикарбонила, бензилоксикарбонила и необязательно замещенного фенилалкила;
каждый В6, когда В5 присутствует, независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, галогенфенила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гидроксиалкила, алкоксикарбонила, аминоал
- 2 018441 кила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, диалкилами ноалкиламино, алкилоксиалкиламино, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, где гетероциклоалкил, или отдельно или как часть гетероциклоалкилалкила, необязательно замещен алкилом или алкоксикарбонилом;
К40 означает водород или алкил; К50 выбирают из
Ж Х5)п1 , ΝίΥϊΥ3 Ж г γΜ (ίΥ)η1 ,
К'0 О \ νε?183κ18Ι>, (р\)л1 О , К20 ϊ Ν 1ЧК20аК20Ь,
П' кИ (В5)п1 и Χ^ΝΗ22 γΜ (Κ5)η1,
п1 равно 0, 1 или 2;
каждый К5, когда К5 присутствует, независимо означает алкил, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галоген, нитро, гетероциклоалкил, гетероциклоалкиламино или гетероциклоалкилалкилокси; где каждый гетероциклоалкил, или отдельно или как часть другой группы в случае К5 независимо, необязательно замещен алкилом или алкоксикарбонилом;
тл 4а
К означает водород или алкил;
К4 означает гетероарил, замещенный одним К8 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К8а; где гетероарил выбран из 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила или 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепинила, или К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а;
К17 означает циклоалкил, гетероциклоалкил (необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из алкила и алкоксикарбонила), фенилалкиламино, фенилалкил или фенил; где каждый фенил, или отдельно или как часть группы в случае К17, замещен 1, 2 или 3 радикалами К9а;
К18 означает водород, галоген или алкил;
К18а означает водород или алкил;
К18Ь означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами К8а, или К18Ь означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами К9а;
К19 означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами К9а, или К19 означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами К8а;
К20 означает водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил или алкоксикарбонил;
К20а означает водород или алкил;
К20Ь означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами К8а, или К20Ь означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами К9а;
К21 означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами К9а, или К21 означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами К8а; или К21 означает гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкоксикарбонилом;
К22 означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами К9а, или К22 означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами К8а;
каждый К8 независимо означает алкил, циклоалкил, фенилалкилоксиалкил или К9Ь;
каждый К8а независимо означает водород, галоген или К8;
каждый К9а независимо означает водород, К9Ь или К9с;
К29 означает алкил, замещенный КК15К15а, или алкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилом;
каждый К9Ь, когда К9Ь присутствует, независимо означает амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкилокси, аминоалкилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, необязательно замещенный гетероарил, циано, -С(О)К14, -СК14а(=КК14Ь), -С(=Ж24)К24а, -8(О)2КК13К13а, -КК23С(О)К23а, -С(О)Ж12К12а или алкил, замещенный одним или двумя К11;
каждый К9с, когда К9с присутствует, независимо означает алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, галоген, гидрокси, алкокси, циано, нитро или фенилкарбонил;
каждый К11 независимо выбирают из группы, состоящей из гидрокси, -№К15К15а, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного циклоалкила;
К12 означает водород или алкил; и
К12а означает водород, гидрокси, алкокси, алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетеро
- 3 018441 циклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероарил; или К12 и К12а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного фенилалкила;
К13 означает водород или алкил;
К13а означает алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил;
каждый К14 независимо означает водород, алкил, гидрокси, алкокси, необязательно замещенный гетероарилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил; каждый К14а означает водород или алкил;
К14Ь означает алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
К15 означает водород, алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил или галогеналкил;
К15а означает водород, алкил, алкоксиалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный фенилалкил;
К означает водород или алкил;
К23а означает водород, алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
К24 означает водород или алкил, гидрокси или алкокси; и К24а означает гидрокси, алкокси, амино, алкиламино или диалкиламино, где второй аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединений формулы (I), где способ включает:
(а) взаимодействие промежуточного соединения формулы 5 или его соли:
где А означает СН или Ν, и К6 имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); с промежуточным соединением формулы К17С(О)ОН, К218(О)2С1 или К22С1, где К17, К21 и К22 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); с получением соединения настоящего изобретения формулы 6
где К означает -С(О)К17, -8(О)2К21 или -К22; и необязательно модифицирование любого из радикалов К6, К17, К21 и К22; и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их комбинации; или (Ь) взаимодействие промежуточного соединения формулы 8
где А и Ό независимо означают СН или Ν, и К6 имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); с промежуточным соединением формулы 9 К29
η2ν где К9а и К29 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); с получением соединения настоящего изобретения формулы (XI)
- 4 018441
фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их комбинации; или (с) взаимодействие промежуточного соединения формулы 8а
где А означает СН или Ν, К6 и К18 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); с промежуточным соединением формулы ΝΗΚ18αΚ18Β; с получением соединения настоящего изобретения формулы 86
где К18а и К18Ь имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); и необязательно модифицирование любого из радикалов К6, К18 и К18Ь; и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их комбинации; или (6) взаимодействие промежуточного соединения формулы 8Ь
где А означает СН или Ν, К6 и К20 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); с промежуточным соединением формулы ΝΗ^^Η.20^ с получением соединения формулы 8е
где К20а и К20Ь имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); и необязательно модифицирование любого из радикалов К6 и К20Ь; и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их комбинации; или (е) взаимодействие промежуточного соединения формулы 11
где А и I) независимо означают СН или Ν, и К9а и К6 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); с промежуточным соединением формулы ΝΗΚ12Κ12α; с получением соединения настоящего изобретения в соответствии с формулой 8£
- 5 018441
где К12 и К12а имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); и необязательно модифицирование любого из радикалов К6, К9а и К12а; и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их комбинации; или (ί) взаимодействие промежуточного соединения формулы 13
где А и Ό независимо означают СН или Ν, и К9а и К6 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); с промежуточным соединением формулы ΝΗΚ15Κ15α; с получением соединения формулы (XII) настоящего изобретения:
где К15 и К15а имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); и необязательно модифицирование любого из радикалов К6, К9а и К15; и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их комбинации; или (д) взаимодействие промежуточного соединения формулы 15а
где А и Ό независимо означают СН или Ν, и К9а и К6 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); с промежуточным соединением формулы ΝΗ2Κ15; с получением соединения формулы (XIII) настоящего изобретения:
хш где К15 имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); и необязательно модифицирование любого из радикалов К6, К9а и К15; и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смесей; или (й) взаимодействие промежуточного соединения формулы 23
где А и Ό независимо означают СН или Ν, и К9а и К6 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); с промежуточным соединением формулы К23аС(О)ОН или К23аС(О)С1, где К23а имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I) с получением соединения формулы (XIV) настоящего изобретения:
- 6 018441
и необязательно модифицирование любого из радикалов К6, К9а и К23а; и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смесей; или (1) взаимодействие промежуточного соединения формулы 26
где А и Ό независимо означают СН или Ν, и К9а и К6 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I) с промежуточным соединением формулы КВ (ОН)2, где К необязательно замещен гетероарилом; с получением соединения формулы (XV) настоящего изобретения:
и необязательно модифицирование любого из радикалов К6, К9а и К; и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси; или (ΐ) взаимодействие промежуточного соединения формулы 28
где К19 имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); с промежуточным соединением формулы 17
где К1 означает фенил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 радикалами К6, где К6 имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); с получением соединения настоящего изобретения формулы (VII)
и необязательно модифицирование любого из радикалов К6, К1 и К19; и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их комбинации; или (к) взаимодействие промежуточного соединения формулы 31
где К1 означает циклоалкил, и Ό означает СН или Ν; с промежуточным соединением формулы 9, как определено выше; с получением соединения настоящего изобретения формулы (XVI)
где К29 и К9а имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); и необязательно модифицирование любого из радикалов К6, К1, К9а и К29; и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси; или
- 7 018441 (1) взаимодействие промежуточного соединения формулы 33
где К1 означает фенил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 радикалами К6, и К означает алкил, алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил и необязательно замещенный фенилалкил; с промежуточным соединением формулы 34
где К29 и К9а имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); с получением соединения формулы (ХУПа) настоящего изобретения:
в29
ХУПа и необязательно модифицирование любого из радикалов К, К6, К1, К9а и К29; и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их комбинации.
Третий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания, опосредуемого белком пути Хеджхога, включающему введение пациенту, имеющему такое заболевание, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси, и, необязательно, с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
Четвертый аспект настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания, опосредуемого белком пути Хеджхога, включающему введение пациенту, имеющему такое заболевание, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I); где данное соединение необязательно находится в виде фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их комбинации, и, необязательно, с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем, в комбинации с противора ковым средством.
Пятый аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (XX)
XX щ50
N
К40 или к его отдельному изомеру; где соединение необязательно находится в виде фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их комбинации, где:
К1 означает алкил, циклоалкил, фенил, гетероарил где циклоалкил, фенил, гетероарил независимо, необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами К6;
К2 и К3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенил; где фенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, гетероциклоалкилалкилокси и гетероциклоалкила, который необязательно замещен алкилом;
каждый К6, где К6 присутствует, независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, диалкиламиноалкиламино, алкилоксиалкиламино, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, галогенфенила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, алкоксикарбонила и гетероциклоалкилалкила, где гетероциклоалкил необязательно замещен алкилом или алкоксикарбонилом;
К40 означает водород или алкил;
К50 выбирают из
- 8 018441
Н(Ч4Р.4а /с (К5)п1 , γΜ (К5)п1 , κ17 γΜ (*5)η1 ,
К\ С \ НК,8аК18Ь, (ΐ^ιΡ ΧΓΧ1/Νρ19 0 , Κ2Ο /4° X N ^208^2»,
У'к'3+21 νΜ (Κ5)η1 и ^''νρΧ
К4 означает гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами К8; фенил, замещенный К9 и необязательно дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а; циклоалкил или гетероциклоалкил, где циклоалкил необязательно замещен алкилом, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино или диалкиламино, и где гетероциклоалкил необязательно замещен алкилом или алкоксикарбонилом;
К4а означает водород или алкил;
п1 равно 0, 1 или 2;
каждый К5, когда К5 присутствует, означает алкил, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галоген, нитро, гетероциклоалкил, гетероциклоалкиламино или гетероциклоалкилалкилокси; где каждый гетероциклоалкил, или отдельно или как часть другой группы в случае К5, независимо, необязательно замещен алкилом или алкоксикарбонилом;
К17 означает фенилалкиламино, циклоалкил, гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкоксикарбонилом, фенилалкил или фенил; и где каждый фенил, или отдельно или как часть группы в случае К17, необязательно замещен 1, 2 или 3 радикалами К9;
К18 означает водород, галоген или алкил;
К18а означает водород или алкил;
К18Ь означает гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами К8, или К18Ь означает фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами К9;
К19 означает фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами К9, или К19 означает гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами К8;
К20 означает водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил или алкоксикарбонил;
К20а означает водород или алкил;
К20Ь означает фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами К9;
К21 означает фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами К9, или К21 означает гетероарил, необязательно замещенный 1-3 радикалами К8; или К21 означает гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкоксикарбонилом;
К22 означает фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами К9, или гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами К8;
каждый К8, когда К8 присутствует, независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гидроксиалкила и фенилалкилоксиалкила;
каждый К9, когда К9 присутствует, независимо означает галоген, алкокси, алкил, необязательно замещенный одним или двумя К11, необязательно замещенный фенилкарбонил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкилокси, аминоалкилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, необязательно замещенный гетероарил, нитро, циано, -С(О)К14, -С(КК?4а)К14Ь, -8(О)2КК13К13а,
-КК16С(О)К16а или -С(О)КК12К12а; где каждый К11, когда К11 присутствует, независимо выбирают из группы, состоящей из гидрокси, -КК.15К15а, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного циклоалкила;
К15 означает водород, алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил или галогеналкил;
К15а означает водород, алкил, алкоксиалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный фенилалкил;
К12 означает водород или алкил; и К12а означает водород, гидрокси, алкокси, алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероарил; или К12 и К12а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила и необязательно замещенного фенилалкила;
К13 означает водород или алкил;
- 9 018441 т> 13а
К означает алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил;
каждый К14 независимо означает водород, алкил, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенный гетероарилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
каждый К14а означает водород, алкил, гидрокси, алкокси или необязательно замещенный гетероциклоалкил; К14Ь означает алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
т> 16
К означает водород или алкил;
К16а означает водород, алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил; и
К9а означает К9 или К9с.
Шестой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (XXI) к1
К4°
XXI или его отдельному изомеру; где данное соединение необязательно находится в виде фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их комбинации, где
К1 означает алкил, циклоалкил, фенил, гетероарил, где циклоалкил, фенил, гетероарил независимо, необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами К6;
К2 и К3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензогруппу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, гетероциклоалкилалкилокси, гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, замещенного алкилом; или К 2 и К3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пиридогруппу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, гетероциклоалкилалкилокси, гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, замещенного алкилом; или К 2 и К3 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пиперидиногруппу, необязательно замещенную одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкоксикарбонила, бензилоксикарбонила или фенилалкила;
каждый К 6 , когда К6 присутствует, независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, галогенфенила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гидроксиалкила, алкоксикарбонила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, диалкиламиноалкиламино, алкилоксиалкиламино, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, где гетероциклоалкил, или отдельно или как часть гетероциклоалкилалкила, необязательно замещен алкилом или алкоксикарбонилом;
т>40
К означает водород или алкил;
К50 выбирают из
хг4 («5)п1 , Ь1Н4К4а /Л (К5)п1 , к17 (К5)п1 ,
р18 X №18аРг18Ь, Г Ι,1 ΝΚ19 О , р,20 /X X N мН20аК20Ь5
У ν'8'ε?21 х^-7 (Ύηί и Χ^ΝΚ22
п1 равно 0, 1 или 2;
каждый К5 ’, когда К5 присутствует, означает алкил, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галоген, нитро, гетероциклоалкил, гетероциклоалкиламино или гетероциклоалкилалкилокси; где каждый гетероциклоалкил, или отдельно или как часть другой группы в случае КЬ, независимо, необязательно замещен алкилом или алкоксикарбонилом;
К4а означает водород или алкил;
К4 означает гетероарил, замещенный одним К8 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К8а; К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а; К4 означает циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино или диалкиламино; или К4 означает гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкоксикарбонилом;
- 10 018441
Я17 означает циклоалкил, гетероциклоалкил (необязательно замещенный алкилом или алкоксикарбонилом), фенилалкиламино, фенилалкил или фенил; и где каждый фенил, или отдельно или как часть группы в случае Я17, замещен 1, 2 или 3 радикалами Я9а;
Я18 означает водород, галоген или алкил;
Я18а означает водород или алкил;
Я18Ь означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами Я8а, или Я18Ь означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами Я9а;
Я19 означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами Я9а, или Я19 означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами Я8а;
Я20 означает водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил или алкоксикарбонил;
Я20а означает водород или алкил;
Я20Ь означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами Я9а;
Я21 означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами Я9а, или Я21 означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами Я8а; или Я21 означает гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкоксикарбонилом;
Я22 означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами Я9а, или Я22 означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами Я8а;
каждый Я8 независимо означает алкил, циклоалкил, фенилалкилоксиалкил или Я9Ь;
каждый Я8а независимо означает водород, галоген или Я8;
каждый Я9а независимо означает водород, Я9Ь или Я9с;
Я29 означает алкил, замещенный -ЫЯ15Я15а, или алкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилом;
каждый Я9Ь, когда Я9Ь присутствует, независимо означает алкил, замещенный одним или двумя Я11; амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкилокси, аминоалкилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, необязательно замещенный гетероарил, циано, -С(О)Я14, СЯ14а(=ПЯ14Ь), -С(=ЫЯ24)Я24а, -§(О)2ПЯ13Я13а, -ПЯ23С(О)Я23а или -С(О)\ЯЯ7:;
9с 9с каждый Я , когда Я присутствует, независимо означает галоген, гидрокси, алкокси, нитро, алкил, галогеналкил, фенилкарбонил или -№Я16С(О)Я16а;
каждый Я11 независимо выбирают из группы, состоящей из гидрокси, -ПЯ15Я15а, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного циклоалкила;
Я12 означает водород или алкил; и Я12а означает водород, гидрокси, алкокси, алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероарил; или Я12 и Я12а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила и необязательно замещенного фенилалкила;
Я13 означает водород или алкил;
Я13а означает алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил;
каждый Я14 независимо означает водород, алкил, гидрокси, алкокси, необязательно замещенный гетероарилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
каждый Я14а означает водород или алкил; и Я14Ь означает алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
Я15 означает водород, алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил или галогеналкил;
Я15а означает водород, алкил, алкоксиалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный фенилалкил;
Я16 означает водород или алкил;
Я16а означает водород, алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
Я23 означает водород или алкил; и Я23а означает аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил; и
Я24 означает водород или алкил, гидрокси или алкокси; Я24а означает гидрокси, алкокси, амино, алкиламино или диалкиламино.
Следующее ниже описание представляет собой некоторое количество вариантов осуществления соединений настоящего изобретения. В каждом случае, вариант осуществления включает как перечисленные соединения, так и их отдельные изомеры, а также фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или их комбинации.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где
- 11 018441
К40 означает водород, и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, необязательно замещенный в положениях 5, 6, 7 и 8 одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, гетероциклоалкилалкилокси, гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, замещенного алкилом; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, необязательно замещенный в положениях 5, 6, 7 и 8 одной группой, выбранной из метила, хлора, метокси, 4-метилпиперазинил-1-ила и 3-(морфолин-4-ил)пропилокси; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, который является незамещенным в положении 5, 6, 7 или 8 или замещен в положении 5, 6, 7 или 8 хлором; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, который является незамещенным в положении 5, 6, 7 или 8; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют пиридо[3,2-б]пиримидинил, пиридо[4,3-б]пиримидинил, пиридо[3,4-б]пиримидинил или пиридо[2,3-б]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен по атому углерода в положениях 5, 6, 7 и 8 одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, гетероциклоалкилалкилокси, гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, замещенного фенилом; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют пиридо[2,3-б]пиримидинил, который является незамещенным в положении 5, 6, 7 или 8; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют 6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил или 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклопента [б]пиримидинил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют 6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиримидинил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют 5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,2-б]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидинил или 5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен в положениях 5, 6, 7 и 8 одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкоксикарбонила, бензилоксикарбонила и необязательно замещенного фенилалкила; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидинил, необязательно замещенный в положении 7 необязательно замещенным фенилалкилом; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К2 и К3 вместе с пиримидинил ом, к которому они присоединены, образуют 5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидинил, необязательно замещенный в положении 7 бензилом; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют 5,6,7,8тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидинил, необязательно замещенный в положении 7 необязательно замещенным фенилалкилом; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они
- 12 018441 присоединены, образуют 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидинил, необязательно замещенный в положении 7 бензилом; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В1 означает алкил, циклоалкил, фенил, гетероарил где циклоалкил, фенил, гетероарил и гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами В6; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В1 означает алкил, циклоалкил, фенил или гетероарил, где циклоалкил, фенил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами В6; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В1 означает алкил, и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В1 означает метил, этил или изопропил, и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В1 означает гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами В6, где В6 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В1 означает пирролил (необязательно замещенный алкилом), тиенил, пиридинил, пиразолил (необязательно замещенный алкилом), фуранил, оксазолил (необязательно замещенный одним или двумя алкилами) или индолил (необязательно замещенный алкилом); и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В1 означает Νметилпиррол-2-ил, тиен-2-ил, пиридин-2-ил, пиразол-4-ил, №метилпиразол-4-ил, фуран-3-ил, 3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил или индол-5-ил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В1 означает циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами В6, где В6 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В1 означает циклопропил или циклогексил, и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В1 означает циклопропил, и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В1 означает фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами В6, где В6 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В1 означает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя радикалами В6, где каждый В6 независимо означает галоген или алкокси; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В1 означает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя радикалами В6, выбранными из фтора, хлора, брома и метокси; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В1 означает фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2,6-дифторфенил, 2,4дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил или 4-метоксифенил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В1 означает незамещенный фенил, и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В1 означает фенил, замещенный одним, двумя или тремя радикалами В6, где каждый В6 независимо означает галогеналкокси, алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В дру
- 13 018441 гом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К1 означает фенил, замещенный одним или двумя радикалами К6, выбранными из трифторметокси и Ν,Νдиметиламинометила; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К1 означает 4-трифторметоксифенил, 3-(Ν,Νдиметиламинометил)фенил или 4-(^№диметиламинометил)фенил, и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К1 означает фенил, замещенный одним или двумя радикалами К6, где каждый К6 независимо означает амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, гетероциклоалкилалкил, необязательно замещенный алкилом или алкоксикарбонилом, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино или диалкиламиноалкиламино; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К1 означает фенил, замещенный одним или двумя радикалами К6, выбранными из амино, метиламино, диметиламино, изопропиламино, изобутиламино, аминокарбонила, метиламинокарбонила, диметиламинокарбонила, морфолин-4-метила, 4-метилпиперазин-1-илметила или 3-(^№диметиламино)пропиламино; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К1 означает 4-метиламинофенил, 4-изопропиламинофенил, 4-изобутиламинофенил, 4диметиламинофенил, 3-(диметиламинокарбонил)фенил, 4-(аминокарбонил)фенил, 3-(морфолин-4-метил) фенил, 4-(морфолин-4-метил)фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил или 4-(4-метилпиперазин-1илметил)фенил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где п1 равно 0 или 1; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где п1 равно 0 или 1; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где каждый К5, когда К5 присутствует, независимо означает алкил, алкокси, амино, галоген, гетероциклоалкил, гетероциклоалкиламино или гетероциклоалкилалкилокси, где каждый гетероциклоалкил либо отдельно, либо как часть другой группы в К5, независимо, необязательно замещен алкилом или алкоксикарбонилом; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где п1 равно 1, и К5 означает алкил, метокси, амино, галоген, морфолинилэтилокси, пирролидинилэтилокси, Ν-метилпиперазинил или Ν-метилпиперидиниламино; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где п1 равно 1, и К5 означает галоген, алкил или амино; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где п1 равно 1, и К5 означает бром, хлор, фтор, метил или амино; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К50 означает
М34Н4а
где К4, К4а, К5, п1 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К50 означает
и К4, К5 и п1 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (!а)
- 14 018441 к1 о
1а где К1, К2, К3, К4, К4а, К5 и п1 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Да), где К4 означает циклоалкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино и диалкиламино; п1 равно 0 или 1; и К , К , К , К5, К4а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Да), где п1 равно 0 или 1; К5, когда КЬ присутствует, означает галоген или алкил; К4а означает водород; К4 означает циклопропил; и К1, К2, К3 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Да), где К4 означает циклоалкил; п1 равно 0; К4а означает водород; К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, необязательно замещенный в положении 5, 6, 7 или 8 одной группой, выбранной из галогена и алкила; и К1, К5 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Да), где К4 означает циклоалкил; п1 равно 0; К4а означает водород; К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, который является незамещенным в положении 5, 6, 7 или 8; и К1, К5 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Да), где К4 означает гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкоксикарбонилом; К1, К2, К3, К5, К4а, п1 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Да), где п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; К 4а означает водород; К4 означает пирролидинил, необязательно замещенный алкилом; и К1, К2, К3 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Да), где п1 равно 0; К4а означает водород; К4 означает 4-метилпирролидинил; К1, К2, К3 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Да), где К4 означает гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкоксикарбонилом; п1 равно 0; К 4а означает водород; К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, необязательно замещенный в положении 5, 6, 7 или 8 одной группой, выбранной из галогена и алкила; и К1 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Да), где К4 означает гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкоксикарбонилом; п1 равно 0; К 4а означает водород; К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, который является незамещенным в положении 5, 6, 7 или 8; и К1 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Да),
8 8а где К означает гетероарил, замещенный одним К и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К , или К4 означает фенил, замещенный К29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а; и К1, К2, К3, К5, К4а, п1 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Да), где К4 означает гетероарил, замещенный одним К8 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К8а; и К1, К2, К3, К5, К4а, п1 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Да)
8 8а где К означает гетероарил, замещенный одним К и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К ; п1 равно 0 или 1; и К1, К2, К3, К5, К4а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления К4а 48 означает водород; п1 равно 0; и К означает гетероарил, замещенный одним К и дополнительно заме- 15 018441 щенный одним или двумя радикалами К8а; К8 независимо выбирают из алкила, циклоалкила, фенилалкилоксиалкила и К9Ь, где К9Ь имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); каждый К8а независимо означает водород или алкил; и К1, К2, К3 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления К4а означает водород; п1 равно 0; и К4 означает 8 8а 8 гетероарил, замещенный одним К и дополнительно замещенный одним или двумя радикалами К ; К независимо выбирают из алкила, циклоалкила, фенилалкилоксиалкила и гидроксиалкила; К8а означает водород или метил; и К1, К2, К3 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления К4а означает водород; п1 равно 0; К4 означает 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, замещенный одним К8 и дополнительно замещенный одним или двумя радикалами К8а; К8 означает алкил, гидроксиалкил или фенилалкилоксиалкил; К8а означает водород или метил; и К1, К2, К3 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления К4а означает водород; п1 равно 0; К4 означает тиадиазолил, необязательно замещенный одним К8, где К8 означает циклоалкил; и К1, К2, К3 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления К4а означает водород; п1 равно 0; К4 означает 2,3,4,5-тетрагидробензо[1][1,4]оксазепинил, необязательно замещенный одним К8, где К8 означает алкил; и К1, К2, К3 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления К4а означает водород; п1 равно 0; К4 означает пиразолил, необязательно замещенный одним К8, где К8 означает алкил или циклоалкил; и К1, К2, К3 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления К4а означает водород; п1 равно 0; К4 означает 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил, 1,2,3, 4-тетрагидроизохинолин-7-ил, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил, 2-(2гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил, 2-(2-(фенилметилокси)этил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил, 2,3,3-триметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7ил, 2-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 4-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[1][1,4]оксазепинил или 3циклопропилпиразол-5-ил; и К1, К2, К3 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ы) где К4 означает гетероарил, замещенный одним К8 и дополнительно замещенный одним или двумя радикалами К8а; К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, необязательно замещенный в положении 5, 6, 7 или 8 одной группой, выбранной из галогена и алкила; и К1, К4а, п1 и К5 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ы) где К4 означает гетероарил, замещенный одним К8 и дополнительно замещенный одним или двумя радикалами К8а; К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, который является незамещенным в положении 5, 6, 7 или 8; и К1, К4а, п1 и К5 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ы) где К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, который является незамещенным в положении 5, 6, 7 или 8; К4а означает водород; п1 равно 0; К4 означает гетероарил, замещенный одним К8 и дополнительно замещенный одним или двумя радикалами К8а; К8 выбирают из алкила, циклоалкила, фенилалкилоксиалкила и К9Ь, где К9Ь имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); каждый К8а независимо означает водород или алкил; и К1 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, который является незамещенным в положении 5, 6, 7 или 8; К4а означает водород; п1 равно 0; К4 означает гетероарил, замещенный одним К8 и дополнительно замещенный одним или двумя радикалами К8а; К8 выбирают из алкила, циклоалкила, фенилалкилоксиалкила и гидроксиалкила; каждый К8а независимо означает водород или алкил; и К1 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Щ): к1 о
(К5)п1
1Ь где К1, К4, К4а, К5 и п1 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (ТЬ),
- 16 018441 где К4 означает гетероарил, замещенный одним К8 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К8а; или К4 означает фенил, замещенный К29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а; п1 равно 0 или 1; К1, К5, К4а, К8, К8а, К29, К9а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления соединение отвечает формуле ПЬ), где К4 означает фенил, замещенный К29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а; п1 равно 0 или 1; и К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; К4а означает водород; и К1, К29, К9а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (И):
н где К1, К29 и К9а имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (М), где К1 означает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя радикалами К6, выбранными из алкила, галогена, алкокси, гидроксиалкила, аминоалкила и алкоксикарбонила; и К29, К9а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (М), где К1 означает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя радикалами К6, выбранными из алкила, галогена, алкокси, гидроксиалкила, аминоалкила и алкоксикарбонила; каждый К9а независимо означает водород или К9с; и К29 означает К9Ь; и К9с, К9Ь и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (М), где К1 означает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя радикалами К6, выбранными из алкила, галогена, алкокси, гидроксиалкила, аминоалкила и алкоксикарбонила; один К9а означает водород и другой К9а означает алкил, и К29 означает К9Ь; и К9Ь и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (И), где К1 означает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя радикалами К6, выбранными из алкила, галогена, алкокси, гидроксиалкила, аминоалкила и алкоксикарбонила; один К9а означает водород и другой К9а означает метил, и К означает К ; и К и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (М), где К1 означает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя радикалами К6, выбранными из алкила, галогена, алкокси, гидроксиалкила, аминоалкила и алкоксикарбонила; К29 означает К9Ь; и К9Ь означает необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкилокси, аминоалкилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, необязательно замещенный гетероарил, -С(О)К14, -№К.23С(О)К23а, -С(О)ИК?2К12а или алкил, замещенный одним или двумя радикалами К ; и К , К , К , К , К , К и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (М), где К1 означает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или двумя радикалами К6, выбранными из алкила, галогена, алкокси, гидроксиалкила, аминоалкила и алкоксикарбонила; К29 означает К9Ь; и К9Ь означает -№К.23С(О)К23а, диалкиламиноалкилокси или алкил, замещенный одним или двумя радикалами К 1 1; и каждый К94 независимо означает водород или алкил; и К23, К23а, К11 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (М), где К1 означает незамещенный фенил; К29 означает К9Ь; и К9Ь означает -№К23С(О)К23а, диалкиламиноалкилокси 11 9а или алкил, замещенный одним или двумя радикалами К ; каждый К независимо означает водород или алкил; и К23, К23а, К11 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (М), где К1 означает незамещенный фенил; К29 означает К9Ь; и К9Ь означает алкил, замещенный одним или двумя радикалами К11; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К11 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (М), где К1 означает незамещенный фенил; один К9а означает водород, и другой К9а означает метил; К29 озна; и К означает ^К С(О)К , диалкиламиноалкилокси или алкил, замещенный одним радикалом К11, где К11 означает необязательно замещенный гетероциклоалкил или К11 означает -NК15К15а, и К23
- 17 018441 означает водород или алкил, и К23а означает диалкиламиноалкил; и К15, К15а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (И), где К1 означает незамещенный фенил; один К9а означает водород и другой К9а означает метил; К29 означает К9Ь, и К9Ь означает -ЫНС(О)К23а (где К23а означает диалкиламиноалкил), диалкиламиноалкилокси или алкил, замещенный одним К11, где К11 означает необязательно замещенный гетероциклоалкил или -NК15К15а, где К15 означает водород, алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил или галогеналкил, и К15а означает водород, алкил, алкоксиалкил, галогеналкил или гидроксиалкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (И), где К1 означает незамещенный фенил; один К9а означает водород и другой К9а означает метил; К29 означает К9Ь, и К9Ь означает алкил, замещенный одним К11, где К11 означает необязательно замещенный гетероциклоалкил или -NК15К15а, и К15, К15а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (И), где К1 означает незамещенный фенил; один К9а означает водород и другой К9а означает метил; К29 означает К9Ь, и К9Ь означает алкил, замещенный одним К11, где К11 означает -ЫК15К15а, и К15 означает водород или алкил, и К15а означает водород или алкил; в другом примере, К15 означает алкил, и К15а означает водород или алкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (И), где К1 означает алкил или К1 означает фенил, замещенный 1 или 2 радикалами К6, где каждый К6 независимо означает амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, галогеналкокси, галогенфенил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, диалкиламиноалкиламино, алкилоксиалкиламино, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил, где гетероциклоалкил либо отдельно, либо в качестве части гетероциклоалкилалкила необязательно замещен алкилом или алкоксикарбонилом; и К29, К9а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (И), где К1 означает алкил или К1 означает фенил, замещенный 1 или 2 радикалами К6, где каждый К6 независимо означает амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, галогеналкокси, галогенфенил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, диалкиламиноалкил, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, диалкиламиноалкиламино, алкилоксиалкиламино, гетероциклоалкил или гетероциклоалкилалкил; и К29, К9а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (И), где К1 означает алкил или К1 означает фенил, замещенный одним К6, выбранным из галогеналкокси, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного в кольце алкилом, диалкиламиноалкила, диалкиламиноалкиламино и алкилоксиалкиламино; каждый К9а независимо означает водород или К9с; и К29 означает К9Ь или К9с; и К9Ь, К9с и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (И), где К1 означает алкил или К1 означает фенил, замещенный одним К6, выбранным из галогеналкокси, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гетероциклоалкилалкила (необязательно замещенного в кольце алкилом), диалкиламиноалкила, диалкиламиноалкиламино и алкилоксиалкиламино; один К9а означает водород и другой К9а означает алкил; и К29 означает К9Ь или К9с; и К9Ь, К9с и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (И), где К1 означает алкил или К1 означает фенил, замещенный одним К6, выбранным из галогеналкокси, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гетероциклоалкилалкила (необязательно замещенного в кольце алкилом), диалкиламиноалкила, диалкиламиноалкиламино и алкилоксиалкиламино; один К9а означает водород и другой К9а означает метил; К29 означает К9с, где К9с означает алкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (И), где К1 означает алкил или К1 означает фенил, замещенный одним К6, выбранным из галогеналкокси, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного в кольце алкилом, диалкиламиноалкила, диалкиламиноалкиламино и алкилоксиалкиламино; один К9а означает водород и другой К9а означает метил; К29 означает метил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I),
- 18 018441 где К8 означает алкил, циклоалкил, фенилалкилоксиалкил или К9Ь; и К9Ь и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К8 означает алкил, циклоалкил, фенилалкилоксиалкил или К9Ь, где К9Ь означает алкил, замещенный одним или двумя радикалами К11, и К11 означает гидроксил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К8 означает алкил, циклоалкил, гидроксиалкил или фенилалкилоксиалкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К8 означает метил, циклопропил, гидроксиэтил, 2-(фенилметилокси)этил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К8 означает метил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где каждый К8а независимо означает водород или алкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления каждый К независимо означает водород или метил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К4 означает гетероарил, замещенный одним К8 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К8а; и К8, К8а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К8 означает алкил или циклоалкил, и каждый К8а независимо означает водород или алкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а, где каждый К9а независимо означает водород или алкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный одним К9а, где К9а означает 9Ь 29 9Ь
К ; и К , К и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный одним К9а; К9а означает К9Ь, и К9Ь означает алкил, замещенный одним или двумя К11, где К11 означает гидроксил; и К29 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный одним К9а; К9а означает К9с; и К29, К9с и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный одним К9а; К9а означает К9с, и К9с означает галоген, алкил или нитро; и К29 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления К1 означает алкил, циклоалкил или гетероарил, где циклоалкил и гетероарил независимо, необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами К6; К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а; К29 означает К9с; каждый К9а незаК9с 6 9с ; и К , К и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (!с)
1с где К1, п1, К5, К29 и К9а имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (!с), где К1 означает алкил; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген, амино или алкил;
- 19 018441 каждый К93 независимо означает водород или В9с; и В29, В9с и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления В1 означает алкил; п1 равно 0 или 1; В5, когда В5 присутствует, означает хлор, фтор, амино или метил; каждый В9а независимо означает водород или В9с; и В29, В9с и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления В1 означает алкил; п1 равно 0 или 1; В5, когда В5 присутствует, означает хлор, фтор, амино или метил; каждый В9а независимо означает водород или В9с; и В29 и В9с имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1с), где В1 означает алкил; п1 равно 0; В29 означает В9Ь, где В9Ь означает -ПВ23С(О)В23а, диалкиламиноалкилокси или алкил, замещенный одним или двумя В11; каждый В9а независимо означает водород или алкил; и В11, В23, В23а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Цс), где В1 означает алкил; п1 равно 0; В29 означает В9Ь, где В9Ь означает -№В23С(О)В23а, диалкиламиноалкилокси или алкил, замещенный одним или двумя В11; каждый В9а независимо означает водород или алкил; каждый В11 независимо выбирают из -№В15В15а и необязательно замещенного гетероциклоалкила; В23 означает водород или алкил; В23а означает диалкиламиноалкил; и В15, В15а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Вс), где В1 означает метил, этил или изопропил; п1 равно 0; В29 означает В9Ь, где В9Ь означает -ЫВ23С(О)В23а, диалкиламиноалкилокси или алкил, замещенный одним или двумя В11; каждый В9а независимо означает водород или алкил; и В11, В23, В23а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Вс), где В1 означает метил, этил или изопропил; п1 равно 0; В29 означает В9Ь, где В9Ь означает -ЫВ23С(О)В23а, диалкиламиноалкилокси или алкил, замещенный одним или двумя В11; каждый В9а независимо означает водород или алкил; каждый В11 независимо означает морфолинил или -ПВ15В15а, где В15 означает водород или алкил, и В15а означает водород, алкил или необязательно замещенный фенилалкил; В23 означает водород; В23а означает диалкиламиноалкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Вс), где В1 означает метил, этил или изопропил; п1 равно 0; В29 означает В9Ь, где В9Ь означает алкил, замещенный одним или двумя В11; каждый В9а независимо означает водород или алкил; и каждый В11 независимо означает морфолинил или -ПВ15В15а, где В15 означает водород или метил, и В15а означает водород, метил или фенилметил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Вс), где В1 означает алкил; п1 равно 0; В29 означает В9с, где В9с означает алкил; каждый В9а независимо озна9с 9с чает водород или В , где В означает алкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Вс), где В1 означает алкил; п1 равно 0; В29 означает метил; один В9а означает метил и другой В9а означает водород; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Вс), где В1 означает метил, этил или изопропил; п1 равно 0; В29 означает В9с, где В9с означает алкил; и каждый В9а независимо означает водород или В9с, где В9с означает алкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Вс), где В1 означает метил, этил или изопропил; п1 равно 0; В29 означает метил; один В9а означает водород и другой В9а означает метил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Вс), где В1 означает гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя В6; п1 равно 0 или 1; В5, когда В5 присутствует, означает галоген, амино или алкил; каждый В9а независимо означает водород или В9с; и В6, В29, В9с и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Вс), где В1 означает гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя В6; п1 равно 0 или 1; и В5, когда В5 присутствует, означает хлор, фтор, амино иди метил; каждый В9а независимо означает водород или В9с; и В6, В29, В9с и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления В1 означает гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя В6; п1 равно 0; каждый В9а независимо означает водород или В9с; и В6, В29, В9с и все другие группы имеют значения, как указано
- 20 018441 выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Цс), где В1 означает гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя В6; п1 равно 0; В29 означает В9Ь, где В9Ь означает -МВ23С(О)В23а, диалкиламиноалкилокси или алкил, замещенный одним или двумя В11; каждый В9а независимо означает водород или алкил; и В6, В11, В23 и В23а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Цс), где В1 означает гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя В6; п1 равно 0; В29 означает В9Ь, где В9Ь означает ^В23С(О)В23а, диалкиламиноалкилокси или алкил, замещенный одним или двумя В11; каждый В11 независимо выбирают из ^В15В15а и необязательно замещенного гетероциклоалкила; В23 означает водород или алкил; В23а означает диалкиламиноалкил; каждый В9а независимо означает водород или алкил; и В6, В15, В15а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Цс), где В1 означает пирролил, тиенил, пиридинил, пиразолил, фуранил или оксазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя В6, где В6 означает алкил; п1 равно 0; В29 означает В9Ь, где В9Ь означает ^В23С(О)В23а, диалкиламиноалкилокси или алкил, замещенный одним или двумя В11; каждый В9а независимо означает водород или алкил; и В11 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Цс), где В1 означает пирролил, тиенил, пиридинил, пиразолил, фуранил или оксазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя В6, где В6 означает алкил; п1 равно 0; В29 означает В9Ь, где В9Ь означает ^В23С(О)В23а, диалкиламиноалкилокси или алкил, замещенный одним или двумя В11; каждый В9а независимо означает водород или алкил; каждый В11 означает ^В15В15а, где В15 означает водород или алкил, и В15а означает водород или алкил; В23 означает водород или алкил; В23а означает диалкиламиноалкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Цс), где В1 означает пирролил, тиенил, пиридинил, пиразолил, фуранил или оксазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя В6, где В6 означает алкил; п1 равно 0; В29 означает В9Ь, где В9Ь означает -№НС(О)В23а, диалкиламиноалкилокси или алкил, замещенный одним или двумя В11; каждый В9а независимо означает водород или алкил; каждый В11 означает ^В15В15а, где В15 означает водород или метил, и В15а означает водород или метил; В23а означает диалкиламиноалкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Цс), где В1 означает гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя В6; п1 равно 0; В29 означает В9с, где В9с означает алкил; каждый В9а независимо означает водород или В9с, где В9с означает алкил; В6 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Цс), где В1 означает гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя В6; п1 равно 0; В29 означает метил; один В9а означает метил и другой В9а означает водород; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Цс), где В1 означает пирролил, тиенил, пиридинил, пиразолил, фуранил или оксазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя В6, где В6 означает алкил; п1 равно 0; В29 означает В9с, где В9с означает алкил; и каждый В9а независимо означает водород или В9с, где В9с означает алкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Цс), где В1 означает пирролил, тиенил, пиридинил, пиразолил, фуранил или оксазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя В6, где В6 означает алкил; п1 равно 0; В29 означает метил; один В9а означает водород и другой В9а означает метил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Цс), где В1 означает циклоалкил; п1 равно 0 или 1; В5, когда В5 присутствует, означает галоген, амино или алкил; каждый В9а независимо означает водород или В9с; и В29, В9с и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Цс), где В1 означает циклоалкил; п1 равно 0 или 1; В5, когда В5 присутствует, означает галоген, амино или метил; каждый В9а независимо означает водород или В9с; и В29, В9с и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Цс), где В1 означает циклоалкил; п1 равно 0; каждый В9а независимо означает водород или В9с; и В29, В9с и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
- 21 018441
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1с), где Я1 означает циклоалкил; п1 равно 0; Я29 означает Я9Ь, где Я9Ь означает ^Я23С(О)Я23а, диалкиламиноалкилокси или алкил, замещенный одним или двумя Я11; каждый Я9а независимо означает водород или алкил; и Я11, Я23, Я23а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1с), где Я1 означает циклоалкил; п1 равно 0; Я29 означает Я9Ь, где Я9Ь означает ^Я23С(О)Я23а, диалкиламиноалкилокси или алкил, замещенный одним или двумя Я11; каждый Я9а независимо означает водород или алкил; и каждый Я11 независимо выбирают из ^Я15Я15а и необязательно замещенного гетероциклоалкила; Я23 означает водород или алкил; Я23а означает диалкиламиноалкил; и Я15, Я15а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1с), где Я1 означает циклопропил или циклогексил; п1 равно 0; Я29 означает Я9Ь, где Я9Ь означает ^Я23С(О)Я23а, диалкиламиноалкилокси или алкил, замещенный одним или двумя Я11; каждый Я9а независимо означает водород или алкил; и Я11, Я23, Я23а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ^с), где Я1 означает циклопропил или циклогексил; п1 равно 0; Я29 означает Я9Ь, где Я9Ь означает ^Я23С(О)Я23а, диалкиламиноалкилокси или алкил, замещенный одним или двумя Я11; каждый Я9а независимо означает водород или алкил; каждый Я11 означает необязательно замещенный гетероциклоалкил или ^Я15Я15а, где Я15 означает водород или алкил, и Я15а означает водород или алкил; Я23 означает водород или алкил; Я23а означает диалкиламиноалкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (к), где Я1 означает циклопропил или циклогексил; п1 равно 0; Я29 означает Я9Ь, где Я9Ь означает морфолинил или Я9Ь означает алкил, замещенный одним Я11, где Я11 означает ^Я15Я15а, и где Я15 означает водород или метил, и Я15а означает водород или метил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ^с), где Я1 означает циклоалкил; п1 равно 0; Я29 означает Я9с, где Я9с означает алкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ^с), где Я1 означает циклоалкил; п1 равно 0; Я29 означает метил; один Я9а означает метил и другой Я9а означа ет водород; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ^с), где Я1 означает циклопропил или циклогексил; п1 равно 0; Я29 означает Я9с, где Я9с означает алкил; и каждый Я9а независимо означает водород или Я9с, где Я9с означает алкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ^с), где Я1 означает циклопропил или циклогексил; п1 равно 0; Я29 означает метил; один Я9а означает водород и дру9а гой Я означает метил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы ^е)
1е где Я6, когда Я6 присутствует, независимо означает амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, гетероцилоалкилалкил (необязательно замещенный алкилом или алкоксикарбонилом), аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино или диалкиламиноалкиламино; Я9а означает водород или Я9с, где Я9с означает алкил; и п1, Я5 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), 9а 29 9а 9с где Я означает водород, и Я и другой Я независимо означают Я
и где Я1, п1, Я5, Я9с и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении
- 22 018441 сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (И), где К1 означает алкил, гетероарил, где гетероарил необязательно замещены одним или двумя К6; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген, алкил или амино; один К9с означает водород, галоген или алкил и другой К означает амино, галоген, алкил, нитро или циано; и К и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (И), где К1 означает алкил или гетероарил; п1 равно 0; один К9с означает водород или метил и другой К9с означает фтор, хлор, бром, метил, этил, амино, нитро или циано; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где К1 означает алкил или гетероарил; п1 равно 0; каждый К9с означает метил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где К1 означает фенил, замещенный одним или двумя К6, где К6 выбирают из группы, состоящей из алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, галогеналкоксила, галогенфенила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкила, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, диалкиламиноалкиламино, алкилоксиалкиламино, гетероциклоалкила или гетероциклоалкилалкила; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген, алкил, нитро или циано; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где К1 означает фенил, замещенный одним или двумя К6, где К6 выбирают из группы, состоящей из амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, галогеналкоксила, галогенфенила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, диалкиламиноалкила, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, диалкиламиноалкиламино, алкилоксиалкиламино, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила; п1 равно 0; один К9с означает водород или метил и другой К9с означает фтор, хлор, бром, метил, этил, амино, нитро или циано; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где К1 означает фенил, замещенный одним или двумя К6, где К6 выбирают из группы, состоящей из трифторметокси, диметиламино, диметиламинокарбонила, морфолинилметила, диметиламинометила, метиламино, изобутиламино, изопропиламино и 3-(этилокси)пропиламино; п1 равно 0; и каждый К9с означает метил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где К1 означает фенил, замещенный одним или двумя К6, где К6 выбирают из группы, состоящей из диметиламино, диметиламинокарбонила, морфолинилметила, диметиламинометила, метиламино, изобутиламино, изопропиламино и 3-(этилокси)пропиламино; п1 равно 0; и каждый К9с означает метил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Де) или Д§)
где п1 равно 0 или 1; каждый К5, когда К5 присутствует, независимо означает галоген или алкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Д§), где п1 равно 0; каждый К независимо означает водород или алкил; и К означает К , где К и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Д§), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; К29 означает К9Ь; К9Ь означает необязательно замещенный гетероциклоалкил, диалкиламиноалкилокси, гетероциклоалкилалкилокси, -С(О)ИК_12К12а, -8(О)2ИК_13К13а, -С(О)К14, необязательно замещенный гетероарил или
-М1К С(О)К , или алкил, замещенный одним К; и К, К , К, К , К, К, К , К и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Де), где п1 равно 0; каждый К независимо означает водород или алкил; и К означает К , где К и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В
- 23 018441 другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Де), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; К29 означает К9Ь; К9Ь означает необязательно замещенный гетероциклоалкил, диалкиламиноалкилокси, гетероциклоалкилалкилокси, -С(О)ИК12К12а, -§(О)2ИК13К13а,
-С(О)К14, необязательно замещенный гетероарил или -ИК23С(О)К23а, или алкил, замещенный одним К11; и К12, К12а, К13, К13а, К14, К23, К23а, К11 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Це), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; К29 означает К9Ь, где К9Ь означает алкил, замещенный одним или двумя К11; и К11 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Це), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; К29 означает К9Ь, где К9Ь означает алкил, замещенный одним или двумя К11; каждый К11 независимо означает гидроксил, -ХК15К15а (где К15 означает водород, алкил, галогеналкил, алкоксиалкил или гидроксиалкил, и К15а означает водород, алкил, галогеналкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил или фенилметил), необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Це), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; К29 означает К9Ь, где К9Ь означает метил или этил, замещенный одним К11, где К11 означает гидроксил, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкиламино, ди(галогеналкил)амино, гидроксиалкиламино, ди(гидроксиалкил)амино, карбоксиалкиламино, аминокарбонилалкиламино, №алкил-И-гидроксиалкиламино, №алкил-И-галогеналкиламино, алкоксиалкиламино, ди(алкоксиалкил)амино, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил, замещенный алкилом, гетероциклоалкил, замещенный алкилкарбонилом, гетероциклоалкил, замещенный циклоалкилкарбонилом, гетероциклоалкил, замещенный фенилкарбонилом, гетероциклоалкил, замещенный алкоксиалкилкарбонилом, Ν-циклоалкиламино, ^алкил-И-циклоалкиламино, Ν-фенилметиламино, №алкил-Ыфенилметиламино, N-(1-фенилэтил)амино, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил или 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Це), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К29 означает К9Ь, где К9Ь означает гидроксиметил, аминометил, метиламинометил, этиламинометил, н-пропиламинометил, изопропиламинометил, изобутиламинометил, втор-бутиламинометил, трет-бутиламинометил, 3-метилбутан-2аминометил, 2,4,4-триметилпентан-2-аминометил, 4-метилпентан-2-аминометил, диметиламинометил, 1(диметиламино)этил, Ν,Ν-диэтиламинометил, диизопропиламинометил, Ν-метил-Ы-этиламинометил, Νметил-Ы-изопропиламинометил, N-этил-N-изопропиламинометил, 1-|Х-(3.3,3-трифторпропил)-Х-этиламино]этил, N-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)аминометил, 1-(бис(3,3,3-трифторпропил)амино)этил, Ν-(2гидроксиэтил)аминометил, №(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)аминометил, N,N-ди(2-гидроксиэтил)аминометил, N-этил-N-(2-гидроксиэтил)аминометил, N-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)аминометил, Ν-(2гидроксиэтил)-Н-этиламинометил, N-(2-метоксиэтил)аминометил, N-ди(2-метоксиэтил)аминометил, Νметил-Н-(2-гидроксиэтил)аминометил, карбоксиметиламинометил, аминокарбонилметиламинометил, 3карбоксиазетидинилметил, пирролидинилметил, морфолинилметил, 1-(морфолинил)этил, пиперазинилметил, 4-(метилкарбонил)пиперазинилметил, 4-(изобутилкарбонил)пиперазинилметил, 4-(циклопропилкарбонил)пиперазинилметил, 4-(циклопентилкарбонил)пиперазинилметил, 4-(фенилкарбонил) пиперазинилметил, 4-(метоксиметилкарбонил)пиперазинилметил, пиперидинилметил, 2,6-диметилпиперидинилметил, 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилметил, 4-метилпиперазинилметил, гомопиперидинилметил, 7азабицикло[2,2,1]гептан-7-илметил, Ν-циклопропиламинометил, N-метил-N-циклогексиламинометил, Νфенилметиламинометил, N-(1-фенилэтил)аминометил, N-метил-N-фенилметиламинометил, 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-илметил или 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-илметил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Це), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К29 означает К9Ь, где К9Ь означает гидроксиметил, аминометил, метиламинометил, изобутиламинометил, диметиламинометил, диэтиламинометил, N-метил-Nэтиламинометил, N-метил-N-изопропиламинометил, диэтиламинометил, Ν-циклопропиламинометил, Νметил- Ν-фенилметиламинометил, пирролидинилметил, пиперидинилметил или морфолинилметил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Це), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К29 означает К9Ь, где К9Ь означает необязательно замещенный гетероциклоалкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Це), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К29 означает К9Ь, где К9Ь означает морфолинил, пиперазинил или 4-метилпиперазинил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Це), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К29 означает К9Ь, где К9Ь означает диалкиламиноалкилокси. В другом варианте осуществления К9Ь означает 2-(диметиламино)этилокси.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Це),
- 24 018441 где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К29 означает К9Ь, где К9Ь означает гетероциклоалкилалкилокси. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1е), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К29 означает К9Ь, где К9Ь означает 2-(морфолинил)этилокси или 3-(морфолинил)пропилокси.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1е), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; К29 означает К9Ь и К9Ь означает -С(О)ЫК12К12а, где К12 означает водород или алкил, и К12а означает водород, гидроксил, алкокси, алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероцикоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1е), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К29 означает К9Ь, и К9Ь означает -С(О)ЫК12К12а, где К12 означает водород или алкил, и К12а означает водород, алкил, диалкиламиноалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или гидроксиалкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1е), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К29 означает К9Ь, где К9Ь означает аминокарбонил, диметиламинокарбонил, 2-(диметиламино)этиламинокарбонил, 3-(диметиламино)пропиламинокарбонил, 3-(морфолинил)пропиламинокарбонил, 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3иламинокарбонил, (2-морфолин-4-ил-1,1-диметилэтил)аминокарбонил, 2-гидроксиэтиламинокарбонил или 1,2,3,4-тетразол-5-иламинокарбонил. В другом варианте осуществления К9Ь означает диметиламинокарбонил, 2-(диметиламино)этиламинокарбонил, 3-(диметиламино)пропиламинокарбонил, 2-(морфолинил)этиламинокарбонил или 3-(морфолинил)пропиламинокарбонил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1е), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К29 означает К9Ь, где К9Ь означает -С(О)ЫК12К12а, и К12 и К12а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила и необязательно замещенного фенилалкила. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1е), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К29 означает К9Ь, где К9Ь означает -С(О)ИК12К12а, и К12 и К12а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом, гидроксиалкилом, циклоалкилалкилом, необязательно замещенным гетероарилалкилом или фенилалкилом (где фенильное кольцо необязательно замещено галогеном). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1е), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К29 означает К9Ь, и К9Ь означает С(О)ИК12К12а, и К12 и К12а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, 4-метилпиперазинил, 4-этилпиперазинил, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазинил, 4(циклопропилметил)пиперазинил, 4-(1 -метилимидазол-2-илметил)пиперазинил, 4-(фуран-2-илметил) пиперазинил, 4-(фуран-3-ил)пиперазинил, 4-(фенилметил)пиперазинил, 4-(4-фторфенилметил)пиперазинил, 4-(пиридин-2-илметил)пиперазинил, 4-(пиридин-3-илметил)пиперазинил, 4-(пиридин-4-илметил) пиперазинил, (К)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил или (8)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1е), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; К29 означает К9Ь, где К9Ь означает -8(О)2ЫК13К13а; и К13 и К13а имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1е), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; К29 означает К9Ь, где К9Ь означает -8(О)2ИК13К13а; К13 означает водород или алкил; и К13а означает водород, алкил или диалкиламиноалкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1е), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К29 означает К9Ь, где К913 означает 2-(диметиламино)этиламиносульфонил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1е), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К29 означает К9Ь, где К9Ь означает -С(О)К14, и К14 имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1е), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К29 означает К9Ь, где К9Ь означает -С(О)К14, и К14 означает необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероарилалкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1е), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К29 означает К9Ь, где К9Ь означает морфолинилметилкарбонил, имидазолилметил или 2метилимидазолилметил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1е), где п1 равно 0; каждый К9а независимо означает водород или алкил; и К29 означает К9Ь, где К9Ь означает гетероарил, необязательно замещенный алкилом. В другом варианте осуществления настоящее изобре
- 25 018441 тение относится к соединению формулы Це), где п1 равно 0; каждый В9а независимо означает водород или алкил; и В29 означает В9Ь, где В9Ь означает пиразол-1-ил, пиразол-2-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1-метил-1,2,4,5-тетразол-3-ил, 1-метил-1,3,4,5тетразол-2-ил, имидазол-1-ил или имидазол-2-ил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Це), где п1 равно 0; каждый В9а независимо означает водород или алкил; и В29 означает В9Ь, где В9Ь означает -ΝΚ,^ίχΟ^233, и В23 и В23а имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Це), где п1 равно 0; каждый В9а независимо означает водород или алкил; и В29 означает В9Ь, где В9Ь означает -ЫВ23С(О)В23а, где В23 означает водород или алкил, и В23а означает аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или гетероциклоалкилалкил. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы Це), где п1 равно 0; каждый В9а независимо означает водород или алкил; и В29 означает В9Ь, где В9Ь означает 1-амино-1-метилэтилкарбониламино, диэтиламинометилкарбониламино, диметиламинометилкарбониламино или морфолин-4-илметилкарбониламино.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где один В9а означает водород или алкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где каждый В9Ь независимо означает алкил, замещенный одним В11; необязательно замещенный гетероциклоалкил; диалкиламиноалкилокси; гетероциклоалкилалкилокси; -ί.'(Ο)ΝΚ.ι:Κ.12''; -§(О)2ИВ13В13а;
-С(О)В14; необязательно замещенный гетероарил или -ЫВ23С(О)В23а; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В9Ь означает алкил, замещенный одним или двумя В11; и В11 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В9Ь означает алкил, замещенный одним или двумя В11, и каждый В11 независимо означает гидрокси, -ΝΚ.15Κ15ί1 (где В15 означает водород, алкил, галогеналкил, алкоксиалкил или гидроксиалкил, и В15а означает водород, алкил, галогеналкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил или фенилметил), необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В9Ь означает метил или этил, замещенный одним В11, и В11 означает гидроксил, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкиламино, ди(галогеналкил)амино, гидроксиалкиламино, ди(гидроксиалкил)амино, карбоксиалкиламино, аминокарбонилалкиламино, Ν-алкил-Ы-гидроксиалкиламино, Ν-алкил-Ы-галогеналкиламино, алкоксиалкиламино, ди(алкоксиалкил)амино, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил, замещенный алкилом, гетероциклоалкил, замещенный алкилкарбонилом, гетероциклоалкил, замещенный циклоалкилкарбонилом, гетероциклоалкил, замещенный фенилкарбонилом, гетероциклоалкил, замещенный алкоксиалкилкарбонилом, Ν-циклоалкиламино, №алкил-Ы-циклоалкиламино, Ν-фенилметиламино, Ν-алкил-Ы-фенилметиламино, №(1-фенилэтил)амино, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где В9Ь означает гидроксиметил, аминометил, метиламинометил, этиламинометил, н-пропиламинометил, изопропиламинометил, изобутиламинометил, втор-бутиламинометил, трет-бутиламинометил, 3метилбутан-2-аминометил, 2,4,4-триметилпентан-2-аминометил, 4-метилпентан-2-аминометил, диметиламинометил, 1-(диметиламино)этил, Ν,Ν-диэтиламинометил, диизопропиламинометил, Ν-метил-Ыэтиламинометил, Ν-метил-Ы-изопропиламинометил, Ν-этил-Ы-изопропиламинометил, 1-[Ν-(3,3,3трифторпропил)-Ы-этиламино]этил, №этил-Ы-(2,2,2-трифторэтил)аминометил, 1-(бис(3,3,3-трифторпропил)амино)этил, №(2-гидроксиэтил)аминометил, №(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминометил, Ν,Ν-ди^гидроксиэтил)аминометил, №этил-Ы-(2-гидроксиэтил)аминометил, №(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил) аминометил, №(2-гидроксиэтил)-Ы-этиламинометил, №(2-метоксиэтил)аминометил, №ди(2-метоксиэтил)аминометил, №метил-Ы-(2-гидроксиэтил)аминометил, карбоксиметиламинометил, аминокарбонилметиламинометил, 3-карбоксиазетидинилметил, пирролидинилметил, морфолинилметил, 1-(морфолинил)этил, пиперазинилметил, 4-(метилкарбонил)пиперазинилметил, 4-(изобутилкарбонил)пиперазинилметил, 4-(циклопропилкарбонил)пиперазинилметил, 4-(циклопентилкарбонил)пиперазинилметил, 4-(фенилкарбонил)пиперазинилметил, 4-(метоксиметилкарбонил)пиперазинилметил, пиперидинилметил, 2,6-диметилпиперидинилметил, 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилметил, 4-метилпиперазинилметил, гомопиперидинилметил, 7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-илметил, Ν-циклопропиламинометил, Ν-метил-Ыциклогексиламинометил, Ν-фенилметиламинометил, №(1-фенилэтил)аминометил, Ν-метил-Ы-фенилметиламинометил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил или 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-илметил; и
- 26 018441 все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает гидроксиметил, аминометил, метиламинометил, изобутиламинометил, диметиламинометил, диэтиламинометил, Ы-метил-Ы-этиламинометил, Ы-метил-Ы-изопропиламинометил, диэтиламинометил, Ν-циклопропиламинометил, Ν-метил-Ы-фенилметиламинометил, пирролидинилметил, пиперидинилметил или морфолинилметил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает необязательно замещенный гетероциклоалкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает морфолинил, пиперазинил или 4-метилпиперазинил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает диалкиламиноалкилокси; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает 2-(диметиламино) этилокси; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает гетероциклоалкилалкилокси; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает 2-(морфолинил)этилокси или 3-(морфолинил)пропилокси; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает -С(О)ЫК12К12а, где К12 означает водород или алкил, и К12а означает водород, гидрокси, алкокси, алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероарил; и все другие группы имеют указанные выше значения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает -С(О)ЫК12К12а, где К12 означает водород или алкил, и К12а означает водород, алкил, диалкиламиноалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или гидроксиалкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает аминокарбонил, диметиламинокарбонил, 2-(диметиламино)этиламинокарбонил, 3-(диметиламино)пропиламинокарбонил, 3-(морфолинил) пропиламинокарбонил, 8-метил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-иламинокарбонил, (2-морфолин-4-ил-1,1диметилэтил)аминокарбонил, 2-гидроксиэтиламинокарбонил или 1,2,3,4-тетразол-5-иламинокарбонил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления К9Ь означает диметиламинокарбонил, 2(диметиламино)этиламинокарбонил, 3 -(диметиламино)пропиламинокарбонил, 2-(морфолинил)этиламинокарбонил или 3-(морфолинил)пропиламинокарбонил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает -С(О)ЫК12К12а, и К12 и К12а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила и необязательно замещенного фенилалкила; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает -С(О)ЫК12К12а, и К12 и К12а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом, гидроксиалкилом, циклоалкилалкилом, необязательно замещенным гетероарилалкилом или фенилалкилом (где фенильное кольцо необязательно замещено галогеном); и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает -С(О)ЫК12К12а, и К12 и К12а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, 4-метилпиперазинил, 4-этилпиперазинил, 4-(2-гидроксиэтил) пиперазинил, 4(циклопропилметил)пиперазинил, 4-(1-метилимидазол-2-илметил)пиперазинил, 4-(фуран-2-илметил) пиперазинил, 4-(фуран-3-ил)пиперазинил, 4-(фенилметил)пиперазинил, 4-(4-фторфенилметил)пиперазинил, 4-(пиридин-2-илметил)пиперазинил, 4-(пиридин-3-илметил)пиперазинил, 4-(пиридин-4-илметил)
- 27 018441 пиперазинил, (К)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил или (§)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает §(О)2ЫК13К13а; и К13 и К13а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает -§(О)2ИК13К13а, где К13 означает водород или алкил, и К13а означает водород, алкил или диалкиламиноалкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает 2-(диметиламино)этиламиносульфонил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает -С(О)К14, и К14 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает -С(О)К14, и К14 означает необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероарилалкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает морфолинилметилкарбонил, имидазолилметил или 2-метилимидазолилметил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает гетероарил, необязательно замещенный алкилом; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает пиразол-1-ил, пиразол-2-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, 1,2,4триазол-5-ил, 1-метил-1,2,4,5-тетразол-3-ил, 1-метил-1,3,4,5-тетразол-2-ил, имидазол-1-ил или имидазол2-ил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает -ЫК23С(О)К23а, и К23 и К23а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает -ЫК23С(О)К23а; К23 означает водород или алкил; К23а означает аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или гетероциклоалкилалкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К9Ь означает 1-амино-1-метилэтилкарбониламино, диэтиламинометилкарбониламино, диметиламинометилкарбониламино или морфолин-4-илметилкарбониламино; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный одним или двумя К9а; каждый К9а независимо означает водород или алкил; К29 означает К9Ь, где К9Ь означает алкил, замещенный одним или двумя К11 ; и К11 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а; каждый К9а независимо означает водород или алкил; К29 означает К9Ь, где К9Ь означает необязательно замещенный гетероциклоалкил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а; каждый К9а независимо означает водород или алкил; К29 означает К9Ь, где К9Ь означает диалкиламиноалкилокси; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а; каждый К9а независимо означает водород или алкил; К29 означает К9Ь, где К9Ь означает гетероциклоалкилалкилокси; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I),
- 28 018441 где К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а; каждый К независимо означает водород или алкил; К означает К , где К означает -С(О)МК К ; и К12, К12а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а; о ό 9а у·) 29 т> 9Ь т>9Ь γί/ζ-чч мт) 13т> 13а каждый К независимо означает водород или алкил; К означает К , где К означает -д(О)2МК К ; и К13, К13а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а; 9а 29 9Ь 9Ь 14 14 каждый К независимо означает водород или алкил; К означает К , где К означает -С(О)К ; и К и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а; каждый К9а независимо означает водород или алкил; К29 означает К9Ь, где К9Ь означает необязательно замещенный гетероарил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а; каждый К9а независимо означает водород или алкил; К29 означает К9Ь, где К9Ь означает -№К23С(О)К23а; и К23, К23а и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II)
где п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; один К9с означает алкил и другой К9с означает водород или алкил; и К1 означает алкил, К1 означает гетероарил или К1 означает фенил, замещенный трифторметокси, метиламино, изопропиламино, изобутиламино, диметиламино, диметиламинокарбонилом, аминокарбонилом, морфолинометилом, 4-метилпиперазинилметилом или диметиламинометилом. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; оба К9с означают алкил; и К1 означает алкил, К1 означает гетероарил или К1 означает фенил, замещенный трифторметокси, метиламино, изопропиламино, изобутиламино, диметиламино, диметиламинокарбонилом, аминокарбонилом, морфолинометилом, 4-метилпиперазинилметилом или диметиламинометилом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III)
III где К1, п1, К5 и К29 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III), где К1 означает алкил или гетероарил; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или т> 29 ό 9Ь ό 9с ό 9Ь ό 9с алкил; и К означает К или К ; и К , К и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III), где К1 означает алкил или гетероарил; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; и К29 означает К9Ь, и К9Ь означает необязательно замещенный гетероциклоалкил, диалкиламиноалкилокси, гетероциклоалкилалкилокси, -С(О)№К.12К12а, -8(О)2№К.13К13а, -С(О)К14, необязательно замещен23 23а 11 ный гетероарил, МК К или алкил, замещенный одним К ; где
К11 означает гидрокси, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероарил или №К.15К15а (где К15 означает водород, алкил, галогеналкил, алкоксиалкил или гидроксиалкил, и К15а означает водород, алкил, галогеналкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил или фенилметил);
К12 означает водород или алкил, и К12а означает водород, алкил, диалкиламиноалкил, необязательно
- 29 018441 замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или гидроксиалкил; или К12 и К12а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом, гидроксиалкилом, циклоалкилалкилом, необязательно замещенным гетероарилалкилом или фенилалкилом (где фенильное кольцо необязательно замещено галогеном);
К13 означает водород или алкил, и К13а означает водород, алкил или диалкиламиноалкил;
К14 означает необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероарилалкил; и
К23 означает водород или алкил, и К23а означает аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или гетероциклоалкилалкил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III), где К1 означает алкил или гетероарил; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; и К29 означает К9с, и К9с означает алкил, галоген или алкокси.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III), где К1 означает фенил, замещенный одним К6, выбранным из группы, состоящей из амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного алкилом или алкоксикарбонилом, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино и диалкиламиноалкиламино; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; и К29 означает К9Ь или К9с; и К9Ь, К9с и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III), где К1 означает фенил, замещенный одним К6, выбранным из группы, состоящей из амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного алкилом или алкоксикарбонилом, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино и диалкиламиноалкиламино; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; и К29 означает К9Ь, и К9Ь означает необязательно замещенный гетероциклоалкил, диалкиламиноалкилокси, гетероциклоалкилалкилокси, -С(О)ЫК12К12а, -§(О)2НК13К13а, -С(О)К14, необязательно замещенный гетероарил, -НК23С(О)К23а или алкил, замещенный одним К11; где К11 означает гидрокси, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероарил или НК15К15а (где К15 означает водород, алкил, галогеналкил, алкоксиалкил или гидроксиалкил, и К15а означает водород, алкил, галогеналкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил или фенилметил);
К12 означает водород или алкил, и К12а означает водород, алкил, диалкиламиноалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или гидроксиалкил; или К12 и К12а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом, гидроксиалкилом, циклоалкилалкилом, необязательно замещенным гетероарилалкилом или фенилалкилом (где фенильное кольцо необязательно замещено галогеном);
К13 означает водород или алкил, и К13а означает водород, алкил или диалкиламиноалкил;
К14 означает необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероарилалкил; и
К23 означает водород или алкил, и К23а означает аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или гетероциклоалкилалкил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III), где К1 означает фенил, замещенный одним К6, выбранным из группы, состоящей из амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного алкилом или алкоксикарбонилом, аминоалкиламно, алкиламиноалкиламино и диалкиламиноалкиламино; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; и К29 означает К9с, и К9с означает алкил, галоген или алкокси.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III), где К1 означает фенил, необязательно замещенной 1, 2 или 3 радикалами К6, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, алкокси, гидроксиалкила, аминоалкила и алкоксикарбонила; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; и К29 означает К9Ь, где К9Ь имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III), где К1 означает фенил, необязательно замещенной 1, 2 или 3 радикалами К6, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, алкокси, гидроксиалкила, аминоалкила и алкоксикарбонила; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; К29 означает К9Ь; и К9Ь означает необязательно замещенный гетероциклоалкил, диалкиламиноалкилокси, гетероциклоалкилалкилокси, -С(О)ЫК12К12а, -§(О)2НК13К13а, -С(О)К14, необязательно замещенный гетероарил, -НК23С(О)К23а или алкил, замещенный одним К11; где К11 означает гидрокси, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероарил или ЫК15К15а (где К15 означает водород, алкил, галогеналкил, алкоксиалкил или гидроксиалкил, и К15а означает водород, алкил, галогеналкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил или фенилметил);
- 30 018441
К12 означает водород или алкил, и К12а означает водород, алкил, диалкиламиноалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или гидроксиалкил; или К12 и К12а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом, гидроксиалкилом, циклоалкилалкилом, необязательно замещенным гетероарилалкилом или фенилалкилом (где фенильное кольцо необязательно замещено галогеном);
К13 означает водород или алкил, и К13а означает водород, алкил или диалкиламиноалкил;
К14 означает необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероар илалкил; и означает водород или алкил, и
К23а означает аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или гетероциклоалкилалкил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV) к29
IV где К1, п1, К5 и К29 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV), где К1 означает алкил или гетероарил; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; и К29 означает К9Ь или К9с; и К9Ь, К9с и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV), где К1 означает алкил или гетероарил; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; и К29 означает К9Ь, и К9Ь означает необязательно замещенный гетероциклоалкил, диалкиламиноалкилокси, гетероциклоалкилалкилокси, -С(О)КК?2К12а, -8(О)2ЫК?3К13а, -С(О)К14, необязательно замещенный гетероарил, ИК23К23а или алкил, замещенный одним К11; где
К11 означает гидрокси, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероарил или ЫК15К15а (где К15 означает водород, алкил, галогеналкил, алкоксиалкил или гидроксиалкил, и К15а означает водород, алкил, галогеналкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил или фенилметил);
К12 означает водород или алкил, и К12а означает водород, алкил, диалкиламиноалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или гидроксиалкил; или К12 и К12а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом, гидроксиалкилом, циклоалкилалкилом, необязательно замещенным гетероарилалкилом или фенилалкилом (где фенильное кольцо необязательно замещено галогеном);
К13 означает водород или алкил, и К13а означает водород, алкил или диалкиламиноалкил;
К14 означает необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероарилалкил; и
К23 означает водород или алкил, и К23а означает аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или гетероциклоалкилалкил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV), где К1 означает алкил или гетероарил; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; и К29 означает К9с и К9с означает алкил, галоген или алкокси.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV), где К1 означает фенил, замещенный одним К6, выбранным из группы, состоящей из амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного алкилом или алкоксикарбонилом, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино и диалкиламиноалкиламино; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; и К29 означает К9Ь или К9с; и К9Ь, К9с и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV), где К1 означает фенил, замещенный одним К6, выбранным из группы, состоящей из амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного алкилом или алкоксикарбонилом, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино и диалкиламиноалкиламино; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; и К29 означает К9Ь, и К9Ь означает необязательно замещенный гетероциклоалкил, диалкиламиноалкилокси, гетероциклоалкилалкилокси, -С(О)КК?2К12а, -8(О)2ЫК?3К13а, -С(О)К14, необязательно замещенный гетероарил, -№К23С(О)К23а или алкил, замещенный одним К11; где
К11 означает гидрокси, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероарил или ЫК15К15а (где К15 означает водород, алкил, галогеналкил, алкоксиалкил или гидроксиал
- 31 018441 кил, и К15а означает водород, алкил, галогеналкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил или фенилметил);
К12 означает водород или алкил, и К12а означает водород, алкил, диалкиламиноалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или гидроксиалкил; или К12 и К12а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом, гидроксиалкилом, циклоалкилалкилом, необязательно замещенным гетероарилалкилом или фенилалкилом (где фенильное кольцо необязательно замещено галогеном);
К13 означает водород или алкил, и К13а означает водород, алкил или диалкиламиноалкил;
К14 означает необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный
илалкил; и
23а
К23 означает водород или алкил, и К23а означает аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или гетероциклоалкилалкил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV), где К1 означает фенил, замещенный одним К6, выбранным из группы, состоящей из амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного алкилом или алкоксикарбонилом, аминоалкиламно, алкиламиноалкиламино и диалкиламиноалкиламино; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; и К29 означает К9с, и К9с означает алкил, галоген или алкокси.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV), где К1 означает фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами К6, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, алкокси, гидроксиалкила, аминоалкила и алкоксикарбонила; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; и К29 означает К9Ь, где К9Ь имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IV), где К1 означает фенил, необязательно замещенной 1, 2 или 3 радикалами К6, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, алкокси, гидроксиалкила, аминоалкила и алкоксикарбонила; п1 равно 0 или 1; К5, когда К5 присутствует, означает галоген или алкил; и К29 означает К9Ь, где К9Ь означает необязательно замещенный гетероциклоалкил, диалкиламиноалкилокси, гетероциклоалкилалкилокси, -С(О)ЫК12К12а, -8(О)2ЫК13К13а, -С(О)К14, необязательно замещенный гетероарил, -№К.23С(О)К23а или алкил, замещенный одним К11; где
К11 означает гидрокси, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероарил или МК15К15а (где К15 означает водород, алкил, галогеналкил, алкоксиалкил или гидроксиалкил, и К15а означает водород, алкил, галогеналкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил или фенилметил);
К12 означает водород или алкил, и К12а означает водород, алкил, диалкиламиноалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или гидроксиалкил; или К12 и К12а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом, гидроксиалкилом, циклоалкилалкилом, необязательно замещенным гетероарилалкилом или фенилалкилом (где фенильное кольцо необязательно замещено галогеном);
К13 означает водород или алкил, и К13а означает водород, алкил или диалкиламиноалкил;
К14 означает необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный
илалкил; и
23а
К23 означает водород или алкил, и К23а означает аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или гетероциклоалкилалкил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (V)
V где К1 означает алкил, циклоалкил, фенил или гетероарил, где циклоалкил, фенил и гетероарил необязательно замещены одним или двумя К6, имеющими значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); и К17 означает фенил, фенилалкил, фенилалкиламино, гетероциклоалкил (необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из алкила и алкоксикарбонила) или циклоалкил, где каждый фенил либо отдельно, либо в качестве части группы в случае К17 замещен 1, 2 или 3 радикалами К9а, где К9а имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (V), где К1 означает алкил, незамещенный циклоалкил, незамещенный фенил или незамещенный гетероарил; и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (V),
- 32 018441 где В1 означает фенил, и В17 означает фенил, фенилалкил, фенилалкиламино, гетероциклоалкил (необязательно замещенный одним алкоксикарбонилом) или циклоалкил, где фенил либо отдельно, либо в качестве части группы в случае В17 замещен одним или двумя атомами галогена. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (У), где В1 означает незамещенный фенил, и В17 означает фенил, 2,6-дихлорфенил, фенилметил, 1-фенилэтил, 2,6-дихлорфенилметил, 3,4дихлорфенилметиламино, №(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-ил или циклогексил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (У), где В1 означает фенил, и В17 означает фенилалкил, где фенил необязательно замещен одним или двумя атомами галогена.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (У1): н1
где В1 означает алкил, циклоалкил, фенил или гетероарил, где циклоалкил, фенил и гетероарил необязательно замещены одним или двумя В6, имеющими значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); В18 означает водород, галоген или алкил; и В18Ь означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами В9а, где В9а имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (VI), где В1 означает незамещенный фенил, В18 означает водород или хлор; и В1 означает фенил, замещенный одним или двумя В9а, где каждый В9а независимо означает алкил или В9Ь, и В9Ь имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (VII):
VII где В1 означает алкил, циклоалкил, фенил или гетероарил, где циклоалкил, фенил и гетероарил необязательно замещены одним или двумя В6, имеющими значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); и
В19 означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами В9а, где В9а имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (VII), где В1 означает незамещенный фенил, и В19 означает фенил, замещенный одним или двумя В9а, где каждый В9а независимо означает алкил или В9Ь, где В9Ь имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (VIII):
VIII где В1 означает алкил, циклоалкил, фенил или гетероарил, где циклоалкил, фенил и гетероарил необязательно замещены одним или двумя В6, имеющими значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); В20 означает водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил или алкоксикарбонил; и В20Ь означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами В9а, где В9а имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (VIII), где В1 означает незамещенный фенил; В20 означает алкил; В20а означает водород; и В20Ь означает фенил, замещенный одним или двумя В9а, где каждый В9а независимо означает алкил или В9Ь, где В9Ь имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IX)
н
IX где В1 означает алкил, циклоалкил, фенил или гетероарил, где циклоалкил, фенил и гетероарил не- 33 018441 обязательно замещены одним или двумя К6, имеющими значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); и К21 означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами К9а, где К9а имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); или К21 означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами К8а, где К8а имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IX), где К1 означает незамещенный фенил, и К21 означает гетероарил, замещенный одним или двумя К8а, где каждый К8а означает алкил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (X)
где К1 означает алкил, циклоалкил, фенил или гетероарил, где циклоалкил, фенил и гетероарил необязательно замещены одним или двумя К6, имеющими значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I); и К22 означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами К9а, или К22 означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами К8а, где К9а и К8а имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (X), где К1 означает незамещенный фенил, и К22 означает гетероарил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ракового заболевания, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения любого из вышеперечисленных вариантов осуществления или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их комбинации, или введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения любого из вышеперечисленных вариантов осуществления и фармацевтически приемлемого носителя, эксципиента или разбавителя, в комбинации с гемцитабином или алкилирующим агентом, таким как темозоломид. В другом варианте осуществления соединение выбирают из соединений формул (I), Ца), (ΣΒ), (Σε), (Σά), Це), (Σί), (Σβ), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) и (X). Еще в другом варианте осуществления соединение выбирают из соединений формул Ца), (ΣΒ), (Σο), Це), (III) и (IV). Еще в другом варианте осуществления соединение выбирают из соединений формул Ца), (ΣΒ), (Σο), Це), (III) и (IV) и вводят в комбинации с гемцитабином. Еще в другом варианте осуществления соединение выбирают из соединений формул Ца), (ΣΒ), (Σο), Це), (III) и (IV) и вводят в комбинации с темозоломидом. Еще в другом варианте осуществления соединение выбирают из соединений таблицы 1 и вводят в комбинации с гемцитабином. Еще в другом варианте осуществления соединение выбирают из соединений таблицы 1 и вводят в комбинации с темозоломидом.
Конкретные соединения
Конкретные соединения формулы (I) представлены ниже. Примеры являются только иллюстративными и ни в коем случае не ограничивают объема настоящего изобретения. Соединения, представленные в табл. 1, имеют названия в соответствии с систематическим применением правил номенклатуры, согласованными с Международным союзом теоретической и прикладной химии (ИЮПАК), Международным союзом биохимии и молекулярной биологии (ΣϋΒΜΒ) и реферативной службой по химии (СЛ8), с использованием программного обеспечения ЛСО/ЬаВз, версия 8.08. Структуры, представленные в таблице 1, получены при использовании системы Σ8Σ8 Огам.
- 34 018441
Таблица 1
Соед. № Структура Название
1 °'хХд хХА 4-[ ( 6-хлор-4-фенилхиназолин-2ил)амино)-Ν-(2метилфенил)бензамид;
2 Т? одх? ТТод ГТ ίθ ОД ОД' ν''-'' н Ν- (2,6-диметилфенил)-4-[ (6-метил4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
3 Η Ν- (2,6-диметилфенил)-4 -[ (4 фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
4 -Х?хТХ 4-{[6,7-бис(метилокси)-4фенилхиназолин-2-ил]амино]-Ν(2,6-диметилфенил)бензамид;
5 αΥχΤ° 4- [ ( 6-хлор-4-фенилхиназолин-2ил)амино]-Ы-метил—Ыфенилбензамид;
б к++ОД I 4- [ ( 6-хлор-4-фенилхиназолин-2ил)(метил)амино]-Ν-(2,6диметилфенил)бензамид;
7 С1 /\А > Τι X γΥη Η 4-[ ( 6-хлор-4-фенилхиназолин-2ил)амино]-Ν-циклопропилбензамид;
8 9 =η “Ход Х)Лм ' ОД' к о 4-[(6-хлор-4-фенилхиназолин-2ил)амино]-Ν-[2-(пирролидин-1илметил)фенил]бензамид;
9 Υτγ 4-[ (6-хлор-4-фенилхиназолин-2ил)амино]-Ν-[2-(морфолин-4илметил)фенил]бензамид;
10 °Υ~ . 4-[ (6-хлор-4-фенилхиназолин-2ил)амино]-Ν-(2-морфолин-4илфенил)бензамид;
- 35 018441
11 0. / £ 0 пг н Λ 9 4- [ ( 6-хлор-4-фенилхиназолин-2ил)амино]-Ν-(2фторфенил)бензамид;
п Ν- ( 2,6-диметилфенил) - 4 - { [6-(4-
12 ί .Ν. 1 / ΧνΧ метилпиперазин-1-ил)-4-
I 1 £ £ £ ηνΥ фенилхиназолин-2-
ил]амино}бензамид;
0 о XX 4-[ ( 6-хлор-4-фенилхиназолин-2-
13 τ ил)амино]-Ν-{3- [(диметиламино)метил]фенил}бензам
N ид;
0 Ο <ΝΗ 4-[ ( 6-хлор-4-фенилхиназолин-2-
14 +Χν лЛ? ил)амино]-Ν-(4-метилпирролидин-3-
Α XX Η \ ил)бензамид;
ί 3> о Ν-[(3,4-дихлорфенил)метил]-4-[(4-
15 α хх н фенилхиназолин-2- ил)амино]пиперидин-1-карбоксамид;
п Ν-(2-аминофенил)-4-[(6-хлор-4-
16 С1у Χι Ν Υ фенилхиназолин-2-
н ил)амино]бензамид;
о ΥΧ ν£\ // Ν- [1-(1Н-бензимидазол-2-
17 0 Х Χν N X н н ил)пиперидин-4-ил]-4фенилхиназолин-2-амин;
ЧуХ 0 4-фенил-Ν-[1-
18 -X Υ <νΛΧ Су (фенилкарбонил)пиперидин-4-
С ил]хиназолин-2-амин;
19 XX ^χ> X Υ^Ν Х'Х ιΧ) 4-фенил-М-[1- (фенилацетил)пиперидин-4-
и νΥ Η ил]хиназолин-2-амин;
γχ Υ Ν-{1- [ (2,6-
20 XX 'Ν Ν'' Ν X Χ£ Ν Ν Η +£> дихлорфенил)ацетил]пиперидин-4-
о τ С1 ил}-4-фенилхиназолин-2-амин;
ο Λ Ν-(4-метилпирролидин-З-ил)-4-[(4-
21 ххг Χ~ν Υν ΧΧ> фенилхиназолин-2-
и >ΑΧ Η \ ил)амино]бензамид;
- 36 018441
Ν-{5-[(диметиламино)метил]-2метилфенил}-4 -[ (4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
4-фенил-Ы-[1-(2фенилпропаноил)пиперидин-4ил]хиназолин-2-амин;
Ν-{1-[ (3,5-диметилизоксазол-4ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-4фенилхиназолин-2-амин;
Ν-(2,6-диметилфенил)-4-{[7(метилокси)-4-фенилхиназолин-2ил]амино}бензамид;
Ν-(2,6-диметилфенил)-4- [ ( 7гидрокси-4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν- (2,б-диметилфенил)— 4 —({7 —[ (3морфолин-4-илпропил)окси]-4фенилхиназолин-2ил}амино)бензамид;
4-[ ( 6-хлор-4-фенилхиназолин-2ил)амино]-Ν-(2этилфенил)бензамид;
Ν-[2-метил-5-(морфолин-4илметил)фенил]-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν-{2-метил-5-[(4-метилпиперазин1-ил)метил]фенил}-4 -[ (4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν- (5-{ [2(диметиламино)этил]окси)-2метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
- 37 018441
Ν-{2-метил-5-[(3-морфолин-4 илпропил)окси]фенил}-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν- ( 2-хлорфенил)-4-[ ( 6-хлор-4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν-(2-метилфенил)-5-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]пиридин-2-карбоксамид;
4- [ ( 4-фенилхиназолин-2-ил)амино]N-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин7-ил)бензамид;
Ν-(2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν- {5- [ (диметиламино)метил]-2метилфенил}-4-{ [4-(4фторфенил)хиназолин-2ил]амино}бензамид;
Ν-{5-[(диметиламино)метил]-2метилфенил}-4-{ [4 — (2 — фторфенил)хиназолин-2ил]амино}бензамид;
— [ ( 6-хлор-4-фенилхиназолин-2ил)амино]-Ν-{5[ (диметиламино)метил]-2метилфенил}бензамид;
4-{[4-(3-бромфенил)хиназолин-2ил]амино}— N —{5 — [(диметиламино)метил]-2метилфенил}бензамид;
-{ [ 4 - ( 4-хлорфенил)хиназолин-2 ил]амино}-Ν-{5[(диметиламино)метил]-2метилфенил}бензамид;
- 38 018441
42 α / Η 4-{ [4-(2-хлорфенил)хиназолин-2ил ]амино}-Ν-{5- [(диметиламино)метил]-2метилфенил}бензамид;
43 0 X1 X ηΧ и/Υ Η Η Ν- ( 3-{ [2- (диметиламино)этил]окси}-2метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
44 X Η Ν-[2-метил-5~(пирролидин-1илметил)фенил]- 4 -[(4 фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
45 0 . ·Χ οχσ*= Η Ν-{3- [ (диметиламино)метил]-2метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
46 1 Η Ν-{5- [ (диметиламино)метил]-2метилфенил}-4-{ [4 - (1метилэтил)хиназолин-2ил]амино}бензамид;
47 ΑίΑ Η 4-{[4-(2,6-дифторфенил)хиназолин- 2-ил]амино}-Ν-{5- [(диметиламино)метил]-2метилфенил}бензамид;
48 1 Ν θ|ρΥ 4-{ [4—(2,4-дифторфенил)хиназолин- 2-ил]амино}-Ν-{5- [(диметиламино)метил]-2метилфенил}бензамид;
49 Ο XX ζΧΝ γΧο -ΝΧΧΧν Η Ν-{5- [ (диметиламино)метил]-2метилфенил}-5- [ (4-фенилхиназолин2-ил)амино]пиридин-2-карбоксамид;
50 Ν' с?Х^ Η Ν-[2-(диметиламино)этил]-4-метил3 - [ ( { 4 — [ (4-фенилхиназолин-2- ил)амино]фенил}карбонил)амино]бен замид;
- 39 018441
4-{[4-(2-бромфенил)хиназолин-2ил]амино}—Ν—{5 — [(диметиламино)метил]-2метилфенил}бензамид;
4-{ [ 4 - ( 2'-бромбифенил-2ил)хиназолин-2-ил]амино} — N — { 5 — [(диметиламино)метил]-2метилфенил}бензамид;
4-{ [ 4-( 3-хлорфенил)хиназолин-2ил]амино}-Ν-{5[(диметиламино)метил]-2метилфенил}бензамид;
4-{[4-(3,5-дихлорфенил)хиназолин2-ил]амино}-Ν-{5[(диметиламино)метил]-2метилфенил}бензамид;
Ν-{3 - [ (диметиламино)метил]фенил}4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
-{ [ 4 - (2,3-дихлорфенил)хиназолин2-ил]амино}-Ν-{5[(диметиламино)метил]-2метилфенил}бензамид;
Ν-{5-[(диметиламино)метил]-2метилфенил}-4-{[4-(1-метил-1Нпиррол-2-ил)хиназолин-2ил]амино}бензамид;
4-{ [ 4 - ( 2,4-дихлорфенил)хиназолин2-ил]амино}—Ν—{5 — [(диметиламино)метил]-2метилфенил}бензамид;
Ν,Ν,4-триметил-3-[ ({4 — [ (4фенилхиназолин-2ил)амино]фенил}карбонил)амино]бен замид;
- 40 018441
Ν- [ 5- ( { [2(диметиламино)этил]амино}сульфони л)-2-метилфенил]-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν-(5-циклопропил-1, 3,4-тиадиазол2-ил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
4-{ [4 - ( 3,4-дихлорфенил)хиназолин2-ил]амино}-Ν-{5[(диметиламино)метил]-2метилфенил}бензамид;
4-{ [4 -(2,5-дихлорфенил)хиназолин2-ил]амино}-Ν-{5[(диметиламино)метил]-2метилфенил}бензамид;
Ν- { 5- [ (диметиламино)метил]-2метилфенил}-4-{ [ 4 - ( 2тиенил)хиназолин-2ил]амино}бензамид;
Ν- { 5- [ (диметиламино)метил]-2метилфенил}-4-[(4-пиридин-2илхиназолин-2-ил)амино]бензамид;
Ν-(2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
-{ [4 - ( 3,5-дифторфенил)хиназолин2-ил]амино}-Ν-{5[(диметиламино)метил]-2метилфенил}бензамид;
Ν—{5—[(диэтиламино)метил]-2метилфенил}-4 -[ (4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
- 41 018441
Ν-[2-метил-5-(пиперидин-1илметил)фенил]- 4 -[ (4 фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν- (5{[циклогексил(метил)амино]метил]2-метилфенил)-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν-(2,6-диметилфенил) - 4- [ ( 4-{4[ (трифторметил)окси]фенил}хиназол ин-2-ил)амино]бензамид;
Ν-(2,6-диметилфенил)-4 - ( {4 - [ 4(метилокси)фенил]хиназолин-2ил}амино)бензамид;
Ν-(2,6-диметилфенил)-4-{ [4 - (1метилэтил)хиназолин-2ил]амино}бензамид;
Ν-(2,6-диметилфенил)-4-{[4 -(1Нпиразол-4-ил)хиназолин-2ил]амино}бензамид;
Ν-(2,6-диметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν- (2,6-диметилфенил)-3(метилокси)-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
З-бром-Ν-(2,6-диметилфенил)-4[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
- 42 018441
78 С Х^Ч> XX XX χ° ^νη2 2-амино-Ы-(2,6-диметилфенил)-4[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Χ>Ν Χ^Ν Η X
/Ч |
0 Γϊι З-хлор-Ν-(2,6-диметилфенил)-4-
79 Хх <44 Χχ τ [(4-фенилхиназолин-2-
1 Х^х Ха н 1 1 %Α С1 1 Η 1 ил)амино]бензамид;
ХЧ-, [Ί ο ΓΧ Ν- (2,6-диметилфенил)-З-метил-4-
80 Χ> Χχ τ [(4-фенилхиназолин-2-
II х^х '-(Χά Η Γ ι ϊ ил)амино]бензамид;
ί X? ΑΑ 4-метил-Ы-(З-морфолин-4-
г Ογ ΝΗ илпропил)-3-[ ({4-[ (4-
81 ( χΧ фенилхиназолин-2-
0 Λ ил)амино]фенил)карбонил)амино]бен
(Ха X' н Α' Ύ замид;
π χ-Χ 0 4 XXX Ν- (2,6-диметилфенил)-4-[ (4-фуран-
82 ίί [ Ν χ> Λ . V 3-илхиназолин-2-
'ν^Ά Ό 9 ил)амино]бензамид;
Η
^4, ο< τ% 4-метил-З-[ ( {4- [ (4-
83 л 1 ) фенилхиназолин-2-
П ϊυ Η 4( кЧХ ил)амино]фенил}карбонил)амино]бен
Χχχ X зойная кислота;
θ'
ΓΧ 0 γΧ Ν,4-диметил-И-(метилокси)-3-[ ( { 4-
84 1 ζΧ X [(4-фенилхиназолин-2-
Х^Чг Χ^Μ I ХЧ -Μ ил)амино]фенил}карбонил)амино]бен
ί 1 Ч^Х χ·χ Η 3 τ 1 замид;
'•'Чч 4 -4Η Ν-гидрокси-4-метил-З-[ ( { 4 - [ (4-
85 χΧ1 С > / фенилхиназолин-2-
о αΧ ΑΧ ил)амино]фенил}карбонил)амино]бен замид;
1 γΊ
/ч I Μ Ν-[2-метил-5-(4-метилпиперазин-1-
86 Ο ο Λ ил)фенил]-4-[ (4 -фенилхиназолин-2-
XX ( 1 Ч^Х Χ^Ν Χν' 0 X' Ύ ил)амино]бензамид;
- 43 018441
Ν-(4-метил-2,3,4,5-тетрагидро1,4-бензоксазепин-7-ил)-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν- ( 2, 6-диметилфенил)-4 - ( {4-[3(метилокси)фенил]хиназолин-2ил}амино)бензамид;
Ν-(2,6-диметилфенил)-4- ( {4 - [ 2(метилокси)фенил]хиназолин-2ил}амино)бензамид;
4-метил-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)3- [ ( { 4 - [ (4-фенилхиназолин-2ил)амино]фенил}карбонил)амино]бен замид;
Ν- [ 3-(диметиламино)пропил]-4метил-3-[({4-[(4-фенилхиназолин2ил)амино]фенил}карбонил)амино]бен замид;
4- ( {4-[ 4(диметиламино)фенил]хиназолин-2ил}амино)-Ν-(2,6диметилфенил)бензамид;
Ν- (3-циклопропил-1Н-пиразол-5ил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν-{5- [ (2,6-диметилпиперидин-1ил)метил]-2-метилфенил}-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
N-{1-[(2,6дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4ил}-4-фенилхиназолин-2-амин;
- 44 018441
96 0 о , 1 X X X САчЪ ъ н 1,1-диметилэтил-3-({4 —[ (4фенилхиназолин—2 — ил)амино]пиперидин-1ил}карбонил)пиперидин-1карбоксилат;
97 н 1 он Ν- [2-(2-гидроксиэтил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил]-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
98 О ж 3-{2-[(4-{[(2,6диметилфенил)амино]карбонил}фенил) амино ] хиназолин- 4-ил } -Ν, Гудиме тил бензамид;
99 9 - г, сХ с/ХХ Ν й V ° Ν- (2-{2 - [ (фенилметил)окси]этил}1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
100 •7 Г с9саФ Ν- { 2-метил-5- [(2,2,6,6тетраметилпиперидин-1ил)метил]фенил}-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
101 η V 0 Μ α?χΧ-ν Ν- (5-{ [4- (циклопропилметил)пиперазин-1ил]карбонил}-2-метилфенил )-4-((4фенилхиназолин-2- ил)амино]бензамид;
102 о Χ°Χ С ’=7 Ν-[2-метил-5-({4-[(1-метил-1Нимидазол-2-ил)метил]пиперазин-1ил}карбонил)фенил]-4 -[ (4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
103 : 7С;? Η Ν- ( 5-{ [4-(фуран-2илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}2-метилфенил)-4- [ ( 4фенилхиназолин-2 - ил)амино]бензамид;
104 °ΎΟΥ5 Τ 0 Λ) Η Ν-(2-метил-5-{[4(фенилметил)пиперазин-1ил]карбонил}фенил )-4-((4фенилхиназолин-2- ил)амино]бензамид;
105 ο.. ,νη2 ρΛ ρχΝΌ Χα-Χ η γ Η 4- ( {4-[4- (аминокарбонил)фенил]хиназолин-2ил}амино)-Ν-(2,6диметилфенил)бензамид;
- 45 018441
106 9 А н 1 Ν-(5-{[(1,1диметилэтил)амино]метил}-2метилфенил)-4- [ (4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
О /у н 3
О 0 х Ν-(5-формил-2-метилфенил)-4-[(4-
107 /χ А А- А9 фенилхиназолин-2-
и А А, 1 ил)амино]бензамид;
N N Н
χ г ,о Ν- [5-(азепан-1-илметил)-2-
108 γΑ А метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-
А ++ Аа А 2-ил)амино]бензамид;
1 А А η 1
N N Н
ί 9 н N АХ Ν-(2-метил-5-{ [ (1,1,3,3-
109 г % γ А^А 0 3 тетраметилбутил)амино]метил}фенил) -4-[ (4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
(. Н Г !1 Ν-(2-метил-5-
110 9 0 У { [ (фенилметил)амино]метил}фенил) -
π А м'Т 4- [ (4-фенилхиназолин-2-
А А N N Н У н ! ил)амино]бензамид;
9 0
/4Α'Ν ί 'Ν Η Ах А Ν- [5- (3,4-дигидроизохинолин-
111 ·χγ^. а9 2(1Н)-илметил)-2-метилфенил] -4[(4-фенилхиназолин-2-
ил)амино]бензамид;
112 ( Л А N о αΑ А А Ν-(2-метил-5- { [метил (фенилметил)амино]метил}фе
нил)-4-[ ( 4-фенилхиназолин-2-
0 ил)амино]бензамид;
V
ΝΗ Ν-(2-метил-5-{[(1-
113 0 Л метилэтил)амино]метил}фенил)-4-
ΧΝ А -γΧ г [(4-фенилхиназолин-2-
1 А А I н 1 ил)амино]бензамид;
Ν Ν Η
А
Αχ 7Г N — ( 5 —{ [бис (1-
114 1 ΧΑ метилэтил)амино]метил}-2-
Αν А А У метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-
1 А . 9у 1 2-ил)амино]бензамид;
Ν Ν
- 46 018441
115 Χ^,Ν Ν- ( 5-{ [этил(метил)амино]метил}-2метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
о ] ' З'Х Η
С 33
3
г ΎΊ Ν- ( 5-{ [этил(1-
116 0 Αι метилэтил)амино]метил}-2-
λ Хз метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-
ГЗ -Άν ν^ν' С уАт 2-ил)амино]бензамид;
Η
1 „Ν.. Ν-(2,6-диметилфенил)-4-{ [ 4 - (1-
117 χΎΊ метилпиперидин-4-ил)хиназолин-2-
-^Ν Γ ΑΑΤ ил]амино}бензамид;
Άί Η Α )] Η |
118 ί ' ρ Ν-{5-[1-(диметиламино)этил]-2метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-
о Ά ’ ΑΐΧ Η 0 Χχ 2-ил)амино]бензамид;
3?
-+χ χ3 Ν-[2-метил-5-(1-морфолин-4-
119 Ε> о ее илэтил)фенил]-4-[(4-
+ Ν р χ< -„-ν фенилхиназолин-2-
А Η и Η Τ ил)амино]бензамид;
Α
у Ν-[2-метил-5-(морфолин-4-
120 илацетил)фенил]-4-[(4-
, Α ° А фенилхиназолин-2-
Ά Ν Ε' Αν ил)амино]бензамид;
Г ] χΧ Η •С/ г η τ
Е νΛ Ν-{2-метил-5-[(2-метил-1Н-
121 ( 0 А иу имидазол-1-ил)ацетил]фенил}-4-
а, 3 Τ χ%№ [(4-фенилхиназолин-2-
Α3 Η ι ил)амино]бензамид;
[I ΧΤ Ν- (2-метил-5- На-
122 ? Λ метил пропил )амино]метил}фенил)-4-
/д. ΑΑΧ [(4-фенилхиназолин-2-
1 Ά Α 1] η | ил)амино]бензамид;
ίί /Хх ί Αι Ν-(2-метил-5-{ [ (1-
123 и -../3 ί? Λ фенилэтил)амино]метил}фенил)-4-
ЗА, Ν^'Ν'' Η 33 [(4-фенилхиназолин-2-
О С ил)амино]бензамид;
- 47 018441
124 и γ'νη СД гД? сддт -т н Ν- (5-{ [ (1,2диметилпропил) амино]метил}-2метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
125 О ' ΝΛ О СП ДАн Н Ν— {5 —[ ( 4-этилпиперазин-1ил)карбонил]-2-метилфенил}- 4 -[ (4фенилхиназолин-2- ил)амино]бензамид;
126 о Π4 ΝΗ Ν-[2-метил-5-(пиперазин-1илкарбонил)фенил]-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
127 О Π Ν·\χΟΗ СГх £1 д Ύ Η Ν- (5-{ [4- (2гидроксиэтил)пиперазин-1- ил]карбонил}-2-метилфенил)-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
128 с?л Η Ν- ( 5-{1-[этил(3,3,3трифторпропил)амино]этил}-2метилфенил)-4- [ (4-фенилхиназолин- 2-ил)амино]бензамид;
129 А’ 9 ° СДДАД ' Ν-(5-{1-[бис(3,3,3трифторпропил)амино]этил}-2метилфенил)-4- [ (4-фенилхиназолин- 2-ил)амино]бензамид;
130 ΓΥΌ ДА А°о с$,Дн Ν-(2,6-диметилфенил)-4 - ( {4 - [ 3(морфолин-4- илметил)фенил]хиназолин-2ил}амино)бензамид;
131 0 . СХ'У'О н Ν- [1- (циклогексилкарбонил)пиперидин-4ил]-4-фенилхиназолин-2-амин;
132 Ν-(2-метил-5-{[метил(1метилэтил)амино]метил}фенил)-4[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν-[5-(3, 4-дигидрохинолин-1 (2Η)илметил)-2-метилфенил]-4- [ (4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
- 48 018441
134
135
136
Ν-(2-метил-5-{ [ (1метилпропил)амино]метил}фенил)-4[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν-(5-бром-2-метилфенил)-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν- (2,6-диметилфенил)-3-[ (2морфолин-4-илэтил)окси]-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
137
138
139
140
141
142
Ν-(2,6-диметилфенил)-4-[(4фенилхиназолин-2-ил)амино]-3-[(2пирролидин- Заплатил) окси]бензамид;
2-χπορ-Ν-[2-метил-5-(морфолин-4илметил)фенил]-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
2-χπορ-Ν-(2,6-диметилфенил)-4[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
4-{[ 4 - ( 3,5-диметилизоксазол-4ил)хиназолин-2-ил]амино}-Ν-(2,6диметилфенил)бензамид;
- [ ( 4-фенилхиназолин-2-ил)амино]N-(2,3,З-триметил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7ил)бензамид;
- (2,6-диметилфенил)-5-[ (4фенилхиназолин-2-ил)амино]-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион;
143
Ν- [5- ( {4- [ (4фторфенил)метил]пиперазин-1ил}карбонил)-2-метилфенил]-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
- 49 018441
144 ί χγγ 19 444 4 Υ-ΥνΥ Η 0 Α X Ν- (2 ,6-диметилфенил)-4-[ (4-{3[(4-метилпиперазин-1ил)метил]фенил}хиназолин-2ил)амино]бензамид;
(X ΥΥ Ν-(2-метил-5-{ [4 - (пиридин-3-
9 ΟχνΝ^4 илметил)пиперазин-1-
145 . ίί г ) ил]карбонил}фенил)-4-[(4-
СП Αΐ ΗΝ Г фенилхиназолин-2-
Ν Ν Η ил)амино]бензамид;
Гу Π Ν-(2-метил-5-{ [4- (пиридин-4-
Π 9 /N4 илметил)пиперазин-1-
146 Υ ? г ) ил]карбонил}фенил)-4-((4-
ΥΡ.ΥΥΥ фенилхиназолин-2-
Η ил)амино]бензамид;
ΥΥ· ι 1 4-[ ( 4-{3-
147 0 ' Υ [(диметиламино)метил]фенил}хиназо
ρ άχ Η 9« 1 лин-2-ил)амино]-Ν- ( 2,6-
диметилфенил)бензамид;
Υ?
Υ Ν- (2,6-диметилфенил)-4-({4 -[4 -
148 ( (морфолин-4-
ο '' ΤΊ илметил)фенил]хиназолин-2-
X X Υν Χ9 ил}амино)бензамид;
1 ΧγΥ μαν,λΥ 1
Ν Ν Η
Υ?'
Υ Ν- ( 2,6-диметилфенил)-4-[ ( 4-{4-
149 ( ”χ 0 [(4-метилпиперазин-1-
Ρϊι ил)метил]фенил}хиназолин-2-
ΓΧ X ΓΑ Λ τ ил)амино]бензамид;
1 χ^χΑ ναν-Ο Η Η 1
1 Υχ 4- [ ( 4-{4-
Υ, [(диметиламино)метил]фенил}хиназо
150 г X X. XX
Γ Ο р лин-2-ил)амино]-Ν-(2,6-
ΥΑ X χ> Υ ΑΑ диметилфенил)бензамид;
1 < χΥ Λ1Υ Η 1
Ν Ν Η
(| Υ ΝΗ?
/Υ 0 Λ Ν-(5-амино-2-метилфенил)-4- [(4-
151 ΥΧγ Ρ Ν ΥΥ Υ'Ν Χγ фенилхиназолин-2-
ί 1 Χχχ ήΥ Η τ ил)амино]бензамид;
γ
Υχ Χνη
[Γ ρ 0 » Ν-[2-метил-5-(1Н-пиразол-5-
152 ί χ/ ил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-
γγγ Η I 4.Χ ил)амино]бензамид;
ΑΑ
Η
- 50 018441
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
Ν-(2-метил-5-нитрофенил)-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν-{5 - [ (циклопропиламино)метил]-2метилфенил}— 4 — [ (4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
Ν-{5- [ (Ν,Ν-диметилглицил)амино]2-метилфенил}-4 -[ (4фенилхиназолин-2 ил)амино]бензамид;
1- Ц4-метил-3-[ ({4 - [ (4фенилхиназолин-2ил)амино]фенил]карбонил)амино]фен ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота;
Ν— ( 5—{ [ (2гидроксиэтил)амино]метил}-2 метилфенил)-4- [ (4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
Ν- (5-{ [ (2гидроксиэтил)(метил)амино]метил}2-метилфенил)-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид; 4-метил-Ы-(8-метил-8азабицикло[3,2,1]окт-3-ил) - 3[ ( {4- [ (4-фенилхиназолин-2ил)амино]фенил}карбонил)амино]бен замид;
Ν-(1,1-диметил-2-морфолин-4илэтил)-4-метил-З-[ ( { 4 - [ (4фенилхиназолин-2ил)амино]фенил}карбонил)амино]бен замид;
Ν- (2-гидроксиэтил)-4-метил-З[ ( {4 - [ ( 4-фенилхиназолин-2ил)амино]фенил}карбонил)амино]бен замид;
Ν-[5-(2,5диазабицикло[2,2,1]гепт-2 илкарбонил)-2-метилфенил]-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
- 51 018441
163 АТ Ν н 0 / =4 Ν-{5-[(этиламино)метил]-2метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
н
О Ν-{2-метил-5-
164 0 АА ’ 4 [ (пропиламино)метил]фенил}-4-[(4-
х« фенилхиназолин-2-
θΧΧ ил)амино]бензамид;
Ν-Ν
ΗΝ /ы
г э X Ν-[2-метил-5-(1Н-тетразол-5-
165 ° X ил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-
СЛ 7 а кгт ил)амино]бензамид;
N N н
о Ν-{2-метил-5-[(Е)-(морфолин-4-
166 гЛ А .ССи...... илимино)метил]фенил}-4 -[ (4 -
н фенилхиназолин-2-
н ил)амино]бензамид;
,Ν=\
ΗΝ^Ν
167 Λ Λ Ν-[2-метил-5-(1Н-1,2,4-триазол-5ил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-
тА ИТ ил)амино]бензамид;
11 Ао н 1
Н
Α Ν- (5-{ [ (1,3-
168 0 Γ--ΝΗ Λ диметилбутил)амино]метил}-2 метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-
сох ~ Н п+ 2-ил)амино]бензамид;
(ΓΊ Ν-[2-метил-З-(морфолин-4-
169 АшА γ,ο илметил)фенил]-4-[(4фенилхиназолин-2-
Ν п ил)амино]бензамид;
0 Ν Ί1 Ν-(5-циано-2-метилфенил)-4-[(4-
170 0 ΓΗ А Α 4 фенилхиназолин-2-
(А А о Η ил)амино]бензамид;
н
0 аА н Ά Τ-Α·Η Ν-({4-метил-З-[ ( { 4 — [ (4 —
171 0 δ фенилхиназолин-2-
Х« V ил)амино]фенил}карбонил)амино]фен ил}метил)глицин;
гА τΛΗ; Ν— ( 5 —{ [ (2-амино-2-
172 [1 ! Α оксоэтил)амино]метил}-2-
Оа оХ н '4 метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин- 2-ил)амино]бензамид;
- 52 018441
173 Η Ϋν 9 2 Ν-[5-({[2-гидрокси-1- (гидроксиметил)этил]амино]метил)2-метилфенил]-4-[(4фенилхиназолин-2 ил)амино]бензамид;
Η ,Ν. Ν-[2-метил-5-({[2-
ο Λ (метилокси)этил]амино}-
174 а 0 Λ метил)фенил]-4 - [ (4-
τ фенилхиназолин-2-
ил)амино]бензамид;
π Α- Ν- ( 5-{ [ (2-гидрокси-1,1-
175 γ ο со. χΑ Η ό I диметилэтил)амино]метил}-2метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
20 Ν-(2,6-диметилфенил)-2-[(2-
176 у ΗΝ Υ морфолин-4-илэтил)окси]-4-[(4-
μ Λ 1 11 фенилхиназолин-2-
ο Η° ζο ил)амино]бензамид;
ΑΑρ ΑΑ
|1 1 ...υ Ν-(2,6-диметилфенил)-4-[(4-
177 γ γίιν υ Ζν/Χ Κ] Ζ\ΖΑ фенилхиназолин-2-ил)амино]-2-[(2-
УА X ΧΑ пирролидин-1-
Ν й со илэтил)окси]бензамид;
0 Λ А Ν— { 5— [ (4-ацетилпиперазин-1-
178 Μ η Λ ил)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-
А А £Ί фенилхиназолин-2-
(ХлХГй Η ι ил)амино]бензамид;
ον Ν- ( 5—{ [4- (2,2-
ΑΑ диметилпропаноил)пиперазин-1-
179 1 ? Λ ил]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-
ΟΑ « Η Ϋ фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
он
Ί ИЧ нсС'-А-, Ν- ( 5-{ [бис(2-
180 1 ο 911 ιι 1 У гидроксиэтил)амино]метил}-2метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-
αΑ АС 2-ил)амино]бензамид;
θΖΑ Η 1
А 1 Ν- [5- ( (бис[2-
181 Ο °ζ^ ι (метилокси)этил]амино(метил)-2-
1 ? Γ ι] метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-
ΑΑ% А А 2-ил)амино]бензамид;
£Λ Α,ΧΑ η 1
Η
- 53 018441
182
183
184
185
Ν- (5-{ [4(циклопентилкарбонил)пиперазин-1ил]метил}-2-метилфенил)-4-((4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν-(2-метил-5-{[4(фенилкарбонил)пиперазин-1ил]метил}фенил )-4-( (4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν- [ 2-метил-5- ( { 4 — [(метилокси)ацетил]пиперазин-1ил}метил)фенил]-4- [ ( 4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν-[2-метил-5-(1Н-пиразол-4ил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
186
187
188
Ν-[2-метил-5-(2-метил-2Нтетразол-5-ил)фенил]-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν-[2-метил-4-(1Н-пиразол-1ил)фенил]-4-[ ( 4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
Ν-(2,6-диметилфенил)-4-((4-(4(метиламино)фенил]хиназолин-2ил}амино)бензамид;
189
190
Ν-(2,6-диметилфенил)-4-[ ( 4-{4( (2метилпропил)амино]фенил}хиназолин -2-ил)амино]бензамид;
Ν-(2, 6-диметилфенил )-4-( ( 4-{4( (1метилэтил)амино]фенил}хиназолин2-ил)амино]бензамид;
- 54 018441
191 4-{ [4- (4-{ [3- (диметиламино)пропил]амино}фенил) хиназолин-2-ил]амино}-Ν-(2,6диметилфенил)бензамид;
1 1 π 1 ς ο
XX π χσ
Ρ .
ί X ΑνΧ Ν- ( 5-{ [этил (2,2,2-
192 1’ Т о ο трифторэтил)амино]метил}-2-
ΑΧ ^Ν СОг Ν' τ метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-
11 ΧΝν н н 1 2-ил)амино]бензамид;
X г “X Ν-[5-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-
193 1 ? / илметил)-2-метилфенил]-4-[(4-
С аА I X фенилхиназолин-2-
μ 1 СС4 -аХСх н 1 ил)амино]бензамид;
он 1
χ Ν- ( 5-{ [этил ( 2-
194 -.с ъ Α с гидроксиэтил)амино]метил)-2-
Т о 1 К £ Ί метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-
XX у I лхС У С 2-ил)амино]бензамид;
Н
X νη2
1 Γ χ Ν-[5-(аминометил)-2-метилфенил]-
195 Т 0 -Ό ааО 1Л τ 4-[(4-фенилхиназолин-2-
1 к хЛх Η 1 ил)амино]бензамид;
N N Н
Х>.
Η , С X οχ Ν-{4- [ (диметиламино)метил]-2-
196 Αν X аСС •Οχχ метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-
XX а л/ н N N Н 2-ил)амино]бензамид;
Ν=Ν Ο Ν-[2-метил-5-(1-метил-1Н-
О Τ
197 'X 0 Λ тетразол-5-ил)фенил]-4-[(4-
χχ> X χΧ фенилхиназолин-2 -
ί Χ^Χ СхХх Τ ил)амино]бензамид;
N N ' Н
[ί Ό ~ Α Ν- ( 4-{ [этил (1-
198 I сс сс ο Α метилэтил)амино]метил}-2-
Χ^Χ- .ΓΥΑ Χ.,αα/ τ метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-
Ν N Η 2-ил)амино]бензамид;
[Г χ Ν-(2-метил-4 -
199 τ ? X X Ο { [метил(фенилметил)амино]метил}фе
ОС ι χΛ с X нил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-
ил)амино]бензамид;
\ Ν-Ν
V 0 Ν- ( 2,6-диметилфенил)-4-{ [ 4 - (1-
200 £χ метил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-
О Оху Η Η V 2-ил]амино}бензамид;
- 55 018441
201 ΗΝ-ОД сасгХ Η Ν- (2,6-диметилфенил)-4-{ [4 — (1Ηиндол-5-ил)хиназолин-2ил]амино}бензамид;
202 ΥΥ ГГод ОД ОД' ΝΗ | Τ τ χψ Ν-{2-метил-5- [(метиламино)метил]фенил}-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
203 ОДОДод ЭХ-ν^νη ..... Ν-{4 - [ (диэтиламино)метил]-2метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
204 γγ [Γ^ι Ν АОДОДН ОД+ Ν-[2-метил-4-(морфолин-4илметил)фенил]-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
205 оОД 9 одХ ОД-Γν ν γ Η Ν- (5-{ [4- (циклопропилкарбонил)пиперазин-1ил]метил}-2-метилфенил)-4-[(4фенилхиназолин-2- ил)амино]бензамид;
206 9 » одх;Г»ХОД Η Ν—[4 —(1Н-имидазол-1-ил)-2метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
207 X ОДОДХ Год· Χϊ н 9 Ν-{3- [ (диэтиламино)метил]-2метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
208 X ододо СОДГ/ Ν-[3-(азепан-1-илметил)-2метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
209 ΓΗΝ ΗΝγΝ о . г -ХОД ί н 4-метил-3-[ ( {4 — [ (4фенилхиназолин-2- ил)амино]фенил}карбонил)амино]-Ν1Н-тетразол-5-илбензамид;
- 56 018441
210 X' О' Ν' ' χΧ 0 Η 1 Ν- (2 ,6-диметилфенил)-2(метилокси)-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
211 /9>Хр ,-Ν ο ΟΟχχΧο Η γ Ν-(2,6-диметилфенил)-1-метил-4[ ( 4-фенилхиназолин-2-ил)амино]1Н-имидазол-2-карбоксамид;
212 ССОООх 5-хлор-Ы-(2,6-диметилфенил)-4[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]тиофен-2-карбоксамид;
213 9 °ΥΊ αχχΧ Η Ν-(2,6-диметилфенил)-2-фтор-4[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
214 ΗΝ''·='''Χ) Ο.,Ο1? Η Ν-(2,6-диметилфенил)-4-{ [4 - ( 4{ [3- (этилокси)пропил]амино}фенил)хина золин-2-ил]амино}бензамид;
215 0 Ζ° α>χΧ Η Ν-{2-метил-5-[(морфолин-4илацетил)амино]фенил]-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
216 ο Ζ αΧ; Η X. Ν-(2,6-диметилфенил)-2-(4метилпиперазин-1-ил)-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
217 9 Ζ χΧ XX Ζχ-^'ΝΗ Η 0 Ν-(2,6-диметилфенил)-2-[(1метилпиперидин-4-ил)амино]-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
218 ΟοΖ Ν-{2-метил-5-[(2-морфолин-4илэтил)окси]фенил}-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
219 г Ο ό С α9 Ζ” 9 χ/χ 4-{ [ 4 - ( 4-фторфенил)хиназолин-2ил]амино}-Ν-[2-метил-5-(морфолин4-илметил)фенил]бензамид;
- 57 018441
220 У 1 Άχ. | χζΑ ХАА Н 0 νη2 Λύ 4-метил-З-[ ( { 4 - [ (4фенилхиназолин-2ил)амино]фенил}карбонил)амино]бен замид;
Α3 1 ’ι N-{5- [ (8аВ)-
Ογ+7 гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-
221 ο [ίΑ 2(1Н)-илкарбонил]-2-метилфенил}-
ΧΝ Χ'Υ λχ 4- [ (4-фенилхиназолин-2-
ХА л ли Ν Ν Η η 1 ил)амино]бензамид;
Α N-{5- [ (8аЗ)-
А ΟγΝΧ гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-
222 [! 0 [ίΧ 2 (1Н)-илкарбонил]-2-метилфенил}-
а Д XX XV 4- [ (4-фенилхиназолин-2-
ζΝν Η Η 1 ил)амино]бензамид;
I ?ύα 4- [ (4-циклопропилхиназолин-2-
223 Αν X /π ил)амино]-Ν-(2,6-
о ίζΛ Η диметилфенил)бензамид;
Λ χχ Ν-(2,6-диметилфенил)-4-[(4-
224 с айх Α ’ метилхиназолин-2- ил)амино]бензамид;
Г?
Ν-[2-метил-5-(морфолин-4-
225 1 ο Α илметил)фенил]— 4 —[ (4 —
лгг метилхиназолин-2-
о ил)амино]бензамид;
А?
X % ;+А 2-φτορ-Ν-[2-метил-5-(морфолин-4-
226 X ο Λ лДД илметил)фенил]-4-[(4фенилхиназолин-2-
о Χ-Ο Η Η ί ил)амино]бензамид;
А?
Ί З-φτορ-Ν-[2-метил-5-(морфолин-4-
227 илметил)фенил]-4-[(4-
Α^ν фенилхиназолин-2-
а^а +Α Η τ ил)амино]бензамид;
X
ΗΝ.γΝχ/ Ν-{5- [ (диэтиламино) (имино)метил]-
228 ο χχ 2-метилфенил}-4-[(4-
ανΑχ фенилхиназолин-2-
У Г , Λ X Г и Τ ил)амино]бензамид;
Η
ΗΝ Ο...
Ο 1 метил-4-метил-З-[ ({4- [ (4-
229 Αν X \Α А? фенилхиназолин-2-
XX ) Η ил)амино]фенил}карбонил)амино]бен
аа^ Άκ золкарбоксимидоат;
- 58 018441
230
231
232
233
234
Ν- [2,5-бис(гидроксиметил)фенил]4- [ (4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид
Ν- (4-{ [ (2гидроксиэтил)амино]метил}-2метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
Ν- ( 4-{ [этил(2гидроксиэтил)амино]метил}-2метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
4-[ ( 6-хлор-4-фенилхиназолин-2ил)амино]-Ν-[2-метил-5-(морфолин4-илметил)фенил]бензамид;
Ν-[5-(1Н-имидазол-1-ил)-2метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
235
236
237
- [ ( 4-этилхиназолин-2-ил)амино]Ν-[2-метил-5-(морфолин-4илметил)фенил]бензамид;
4-[ (4-циклопропилхиназолин-2ил)амино]-Ν-[2-метил-5-(морфолин4-илметил)фенил]бензамид;
4-{[4-(1-метилэтил)хиназолин-2ил]амино}-Ν-[2-метил-5-(морфолин4-илметил)фенил]бензамид;
- 59 018441
238 0 Ж ΗνΑ^ .ΐ;'·’’· Ν-{2-метил-5-[(2метилаланил)амино]фенил}-4 -[ (4 - фенилхиназолин-2- ил)амино]бензамид;
239 9 9\ АхАА н Ν-[2-(гидроксиметил)-5-(морфолин4-илметил)фенил]-4-[(4фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
240 0 X нгА1'1'- оА/А Η Ν-{5- [ (N,Ν-диэтилглицил)амино]-2метилфенил} - 4- [ ( 4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
241 У° сАА^3 н 4-{[ 4 - (1-метилэтил)хиназолин-2ил]амино}-Ν-(2-метил-5- {[метил(фенилметил)амино]метил}фе нил)бензамид;
242 Υ ? А А0 А гА и— Ν Ν'>Χ·'χχ/ Н Ν-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]- 4-[ (4-фенилхиназолин-2- ил)амино]бензамид;
243 ( п А“ °хп Ν-(2-метил-5- {[метил(фенилметил)амино]метил}фе нил)-4-[(4-метилхиназолин-2ил)амино]бензамид;
244 9^° А А«т А\Лк -Аж Н 4 - [ ( 4-этилхиназолин-2-ил)амино]Ν-(2-метил-5- {[метил(фенилметил)амино]метил}фе нил)бензамид;
245 сХ хА А Ν Ν - Η 4-[ (4-циклогексилхиназолин-2ил)амино]-Ν-(2 , 6диметилфенил)бензамид;
246 9А С°/ А А А Н Ν-[2-метил-5-(морфолин-4илметил)фенил]-4-[(4-морфолин-4илхиназолин-2-ил)амино]бензамид;
247 А А А Ν Ν - Η Ν- (2,6-диметилфенил)-4-[ (4морфолин-4-илхиназолин-2ил)амино]бензамид;
- 60 018441
248 η Γθ Ал Па Η Ν-[2-метил-5-(морфолин-4илметил)фенил]-4-[(4фенилпиридо[2,З-ά]пиримидин-2ил)амино]бензамид;
249 9 я X 1 а л ХУ η ι Ν Ν Ν Η Ν- (2,б-диметилфенил)-4-[(4фенилпиридо[ 2,З-ά]пиримидин-2ил)амино]бензамид;
250 Λί .-X1 Η Ν- (2,6-диметилфенил)-4-[(4-фенил5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4ά]пиримидин-2-ил)амино]бензамид;
251 Η Ν- (2,6-диметилфенил)-4 -{ [4-фенил- 7-(фенилметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-ά]пиримидин2-ил]амино}бензамид;
252 . X? χ Ο ι Λ Д. XX Η ι Ν' Ν Η Ν-(2,6-диметилфенил)-4-{ [4-фенил6-(фенилметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин2-ил]амино}бензамид;
253 9? γΌ ΑΧ А Η Ν-(2,6—диметилфенил)-4-[(4-фенил5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3ά]пиримидин-2-ил)амино]бензамид;
254 αχ <αλΑ η γ Η Ν-(2,6-диметилфенил)-4-[(4-фенил- 6,7-дигидро-5Нциклопента[ά]пиримидин-2ил)амино]бензамид;
255 У-оХ Ν- (5- {[циклопропил(метил)амино]метил}2-метилфенил)-4-[(4фенилхиназолин-2- ил)амино]бензамид;
256 УдХ Η Ν- [5-(гидроксиметил)-2метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид;
257 С1 X л ?Χ Χχ Η Ν-[5-(аминометил)-2-метилфенил]4-{[4-(4-хлорфенил)хиназолин-2ил]амино}бензамид;
258 Η а 9 XV Ν Ν Η Ν-{5- [ (циклопентиламино)метил]-2метилфенил}-4- [ (4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение, указанное в табл. 1, представляет собой фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или их комбинацию. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение в табл. 1 представляет собой фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или их комбинацию, где фармацевтически приемлемую соль получают при использовании одной или двух кислот, независимо выбранных из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п.; а также из органических кислот, таких как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пирувиновая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4-гидроксибензоил) бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.
- 61 018441
Аббревиатуры и определения
Следующие аббревиатуры и термины имеют указанные на протяжении всего контекста значения: ушир. - уширенный;
°С - градусы Цельсия;
СВΖ - карбобензокси = бензилоксикарбонил;
д - дублет;
дд - дублет дублета;
дт - дублет триплета;
ΕΣ - ионизация электронным ударом;
Е! - этил;
г - грамм (граммы) (г)
ЖХ - газовая хроматография ч - час (часы)
НАТИ - гексафторфосфат метанаммоний-2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
л - литр (литры);
М - молярный или молярность;
м - мультиплет;
мг - миллиграмм (миллиграммы);
МГц - мегагерц (частота);
мин - мина (мины);
мл - миллилитр (миллилитры);
мМ - миллимолярный;
ммоль - миллимоль (миллимоли);
моль - моль (моли);
МС - масс-спектральный анализ;
н. - нормальный или нормальность;
нМ - наномолярный;
ЯМР - спектроскопия ядерного магнитного резонанса;
кв - квартет;
КТ - комнатная температура;
с - синглет;
втор- - вторичный;
трет- - третичный;
т или тр - триплет;
Т ФУК - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
мкл - микролитр (микролитры);
мкМ - микромоль (микромоли) (мкмоль) или микромолярный.
Необязательные заместители, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), находятся в положениях 5, 6, 7 и 8 хиназолинильного кольца, образованного В2 и В3 вместе с пиримидинилом, к которому К2 и К3 присоединены. Положения 5, 6, 7 и 8 представлены на следующей структуре (а):
Р1
(а)
Необязательные заместители, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), находятся в положениях 5, 6, 7 и 8 пиридо[3,2-б]пиримидинильного, пиридо[4, 3-б]пиримидинильного, пиридо[3,4-б]пиримидинильного и пиридо[2,3-б]пиримидинильного колец, образованных В2 и В3 вместе с пиримидинилом, к которому В2 и В3 присоединены. Положения 5, 6, 7 и 8 представлены на следующих структурах (Ь), (с), (б) и (е):
Специалисту в данной области понятно, что когда атом в положении 5, 6, 7 или 8 представляет собой азот, тогда он является незамещенным.
- 62 018441
Символ означает одинарную связь, символ = означает двойную связь, символ = означает тройную связь и символ -- означает одинарную связь и необязательно двойную связь. Когда химические структуры представлены или описаны, если не указано иное, предполагают, что все атомы углерода имеют замещение водородом в соответствии с валентностью, равной четырем.
Термин введение и его варианты (например, введение соединения) в отношении соединения настоящего изобретения означает введение соединения или пролекарства соединения в систему животного, нуждающегося в лечении. Когда соединение настоящего изобретения или его пролекарство вводят в комбинации с одним или более другими активными средствами (например, хирургия, излучение и химиотерапия и т.д.), подразумевают, что термин введение и его варианты, в каждом случае, включает одновременное или последовательное введение соединения или его пролекарства и других средств.
Термин алкенил означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 2 до 8 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, и включает этенил, пропенил, 1-бут-3енил, 1-пент-3-енил, 1-гекс-5-енил и т.п. Термин низший алкенил означает алкенильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода.
Термин алкенилкарбонил означает группу С(О)Я, где Я означает алкенил, как определено в данном описании.
Термин алкенилокси или низший алкенилокси означает группу -ОЯ, где Я означает алкенил, как определено в данном описании.
Термин алкокси, низший алкокси или алкилокси означает группу -ОЯ, где Я означает алкил, как определено в данном описании. Репрезентативные примеры включают метокси, этокси, 1метоксипроп-1-ен-3-ил, пропокси, изопропокси и т.п.
Термин алкоксиалкил означает алкильную группу, как определено в данном описании, замещенную одной, двумя или тремя алкоксильными группами, как определено в данном описании.
Термин алкоксикарбонил означает группу -С(О)ОЯ, где Я означает алкил, как определено в данном описании.
Термин алкоксиалкилкарбонил означает группу -С(О)Я, где Я означает алкоксиалкил, как определено в данном описании.
Термин алкил означает линейную или разветвленную углеводородную группу, имеющую от одного до восьми атомов углерода. Термин низший алкил означает алкильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода. Примеры низших алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил и т.п. Понятие С0алкил (как в случае С0-С6алкил) означает ковалентную связь. С6алкил относится, например, к н-гексилу, изогексилу и т.п.
Термин алкиламино означает радикал -ПНЯ, где Я означает алкил, как определено в данном описании, или его Ν-оксидное производное, например, метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-, изо-, трет-бутиламино или метиламино-П-оксид и т.п.
Термин алкиламиноалкил означает алкильную группу, замещенную одной или двумя алкиламиногруппами, как определено в данном описании.
Термин алкиламиноалкилокси означает группу -ОЯ, где Я означает алкиламиноалкил, как определено в данном описании.
Термин алкиламинокарбонил означает группу -С(О)Я, где Я означает алкиламино, как определено в данном описании.
Термин алкиламинокарбонилалкил означает алкильную группу, как определено в данном описании, замещенную по меньшей мере одним, например, одним или двумя, алкиламинокарбонилом(ами), как определено в данном описании.
Термин алкилкарбонил означает группу -С(О)Я, где Я означает алкил, как определено в данном описании.
Термин алкилкарбониламино означает группу -ПКС(О)Я', где Я означает водород или алкил, как определено в данном описании, и Я' означает алкил, как определено в данном описании.
Термин алкилен относится к линейному или разветвленному двухвалентному углеводороду, не содержащему ненасыщенность и включающему от двух до восьми атомов углерода. Примеры алкилена включают этдиил (-СН2СН2-), проп-1,3-диил(-СН2СН2СН2-), 2,2-диметилпроп-1,3-диил(-СН2С(СН3)2 СН2) и т.п.
Термин алкилсульфонил означает группу -§(О)2Я, где Я означает алкил, как определено в данном описании.
Термин алкинил означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 2 до 8 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь и включает этинил, пропинил, бутинил, пентин-2-ил и т.п. Термин низший алкинил означает алкинильную группу, имеющую от одного до шести атомов углерода.
Термин амино означает -ΝΗ2.
Термин аминоалкил означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, например, одной, двумя или тремя аминогруппами.
Термин аминоалкилокси означает группу -ОЯ, где Я означает аминоалкил, как определено в дан
- 63 018441 ном описании.
Термин аминокарбонил означает группу ^^ΝΉ^
Термин аминокарбонилалкил означает алкильную группу, как определено в данном описании, замещенную по меньшей мере одной или двумя аминокарбонильными группами, как определено в данном описании.
Термин арил означает одновалентный, 6-14-членный, моно- или бикарбоцикл, где моноцикл является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бицикле является ароматическим. Репрезентативные примеры включают фенил, нафтил и инданил и т.п.
Термин арилалкил означает алкильную группу, как определено в данном описании, замещенную одной или двумя арильными группами, как определено в данном описании. Примеры включают бензил, фенетил, фенилвинил, фенилаллил и т.п.
Термин арилалкиламино означает группу -N4^, где В означает арилалкил, как определено в данном описании.
Термин арилалкил(алкил)амино означает группу ^ВВ', где В означает алкил, как определено в данном описании, и В' означает арилалкил, как определено в данном описании.
Термин арилкарбонил означает группу -С(О)В, где В означает арил, как определено в данном описании.
Термин арилокси означает группу -ОВ, где В означает арил, как определено в данном описании.
Термин арилалкилокси означает группу -ОВ, где В означает арилалкил, как определено в данном описании.
Термин арилсульфонил означает группу -8О2В, где В означает арил, как определено в данном описании.
Термин карбоксиалкил означает алкильную группу, как определено в данном описании, замещенную одной, двумя или тремя группами -С(О)ОН.
Термин сложноэфирная карбоксигруппа означает группу -С(О)ОВ, где В означает низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, арил или арилалкил, каждый из которых определен в данном описании. Репрезентативные примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил и бензилоксикарбонил и т.п.
Термин цианоалкил означает алкил, алкенил или алкинил, как определено в данном описании, замещенный по меньшей мере одной, например, одной, двумя или тремя цианогруппами.
Термин циклоалкил означает моноциклический или полициклический углеводородный радикал, имеющий от трех до тринадцати атомов углерода. Циклоалкил может быть насыщенным или частично ненасыщенным, но не может включать ароматическое кольцо. Циклоалкил включает конденсированные, мостиковые и спироциклические системы. Примеры таких радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин циклоалкилалкил означает алкильную группу, замещенную одной или двумя циклоалкильными группами, как определено в данном описании. Репрезентативные примеры включают циклопропилметил и 2-циклобутилэтил и т.п.
Термин циклоалкилкарбонил означает группу -С(О)В, где В означает циклоалкил, как определено в данном описании.
Термин диалкиламино означает радикал -Ν^β', где В и В' независимо означают алкил, как определено в данном описании, или его Ν-оксидное производное или его защищенное производное, например, диметиламино, диэтиламино, Ν,Ν-метилпропиламино или Ν,Ν-метилэтиламино и т.п.
Термин диалкиламиноалкил означает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной, например, одной или двумя диалкиламиногруппами, как определено в данном описании.
Термин диалкиламиноалкилокси означает группу -ОВ, где В означает диалкиламиноалкил, как определено в данном описании.
Термин диалкиламинокарбонил означает группу -С(О)В, где В означает диалкиламино, как определено в данном описании.
Термин диалкиламинокарбонилалкил означает алкильную группу, как определено в данном описании, замещенную по меньшей мере одним, например одним или двумя, диалкиламинокарбонилами, как определено в данном описании.
Термин ди(арилалкил)амино означает группу -ΝΒΒ', где В и В' означают арилалкил, как определено в данном описании.
Термин конденсированная кольцевая система и конденсированное кольцо относится к полициклической системе, которая содержит соединенные мостиковой связью или конденсированные кольца; то есть, где два кольца имеют более чем один общий атом в своих кольцевых структурах. В данном применении конденсированные полициклические и конденсированные кольцевые системы необязательно все являются ароматическими кольцевыми системами. Как правило, но необязательно, конденсированные полициклические системы обладают совместно вицинальной совокупностью атомов, например нафталин или 1,2,3,4-тетрагидронафталин. Спирокольцевая система не является конденсированной полициклической системой согласно этому определению, и конденсированные полициклические системы настоящего
- 64 018441 изобретения сами могут иметь спироциклы, присоединенные к ним через атом кольца конденсированной полициклической системы. В некоторых примерах, как понятно специалисту в данной области, две соседние группы в ароматической системе могут быть конденсированы вместе с образованием кольцевой структуры. Конденсированная кольцевая структура может содержать гетероатомы и может быть необязательно замещена одной или несколькими группами. Дополнительно следует отметить, что насыщенные атомы углерода таких конденсированных групп (то есть, насыщенные кольцевые структуры) могут содержать две замещающие группы.
Термин галогеналкокси означает группу -ОК', где К' означает галогеналкил, как определено в данном описании, например, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и т.п.
Термин галогеналкоксиалкил означает алкильную группу, как определено в данном описании, замещенную одной, двумя или тремя галогеналкоксигруппами, как определено в данном описании.
Термин галоген или гало означает фтор, хлор, бром и йод.
Термин галогеналкенил означает алкенильную группу, как определено в данном описании, замещенную одним или более атомами галогена, например, от одного до пяти атомов галогена.
Термин галогеналкил означает алкильную группу, как определено в данном описании, замещенную одним или более атомами галогена, например, одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами галогена. Репрезентативные примеры включают 2,2-дифторэтил, трифторметил и 2-хлор-1-фторэтил и т.п.
Термин гетероарил означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический одновалентный радикал, имеющий в кольце от 5 до 14 атомов, содержащий один или более, например, один, два, три или четыре гетероатома кольца, независимо выбранных из -О-, 8(О)п- (п равно 0, 1 или 2), -Ν-, -Ν(Ρ'')-. причем остающиеся атомы кольца представляют собой атомы углерода, где кольцо, включающее моноциклический радикал, является ароматическим и где по меньшей мере одно из конденсированных колец, включающее бициклический или трициклический радикал, является ароматическим. Один или два атома углерода кольца любых неароматических колец, включающих бициклический или трициклический радикал, могут быть заменены -С(О)-, -С(8)- или -С(=НН)- группой. Кх означает водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил. Конденсированный бициклический радикал включает мостиковые кольцевые системы. Если не указано иное, валентность может быть локализована у любого атома любого кольца гетероарильной группы, допуская управление валентностью. В частности, когда место валентности локализовано у азота, Кх отсутствует. Более конкретно, термин гетероарил включает, но, не ограничиваясь ими, 1,2,4-триазолил, 1,3,5-триазолил, фталимидил, пиридинил, пирролил, имидазолил, тиенил, фуранил, индолил, 2,3-дигидро-1Н-индолил (включая, например, 2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил или 2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил и т.п.), изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, бензимидазолил, бензодиоксол-4-ил, бензофуранил, циннолинил, индолизинил, нафтиридин3-ил, фталазин-3-ил, фталазин-4-ил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, тетразолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (включая, например, тетрагидроизохинолин-4-ил или тетрагидроизохинолин-6-ил и т.п.), пирроло[3,2-с]пиридинил (включая, например, пирроло[3,2с]пиридин-2-ил или пирроло[3,2-с]пиридин-7-ил и т.п.), бензопиранил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил и их производные или их Ν-оксидные или защищенные производные.
Термин гетероарилалкил означает алкильную группу, замещенную одной или двумя гетероарильными группами, как определено в данном описании.
Термин гетероциклоалкил означает насыщенную или частично ненасыщенную одновалентную моноциклическую группу с 3-9 атомами кольца или насыщенную или частично ненасыщенную одновалентную конденсированную бициклическую группу с 5-12 атомами кольца, где один или более, например, один, два, три или четыре гетероатома кольца независимо выбирают из -О-, -8(О)п- (п равно 0, 1 или 2), -Ν=, -Ν(Ρ-')- (где Ку означает водород, алкил, гидрокси, алкокси, ацил или алкилсульфонил), причем остающиеся атомы кольца являются атомами углерода. Один или два атома углерода кольца могут быть заменены -С(О)-, -С(8)- или -С(=МН)-группой. Конденсированный бициклический радикал включает мостиковые кольцевые системы. Если не указано иное, валентность группы может быть локализована у любого атома любого кольца внутри радикала, допуская управление валентностью. В частности, когда место валентности локализовано у атома азота, Ку отсутствует. Более конкретно, термин гетероциклоалкил включает, но не ограничиваясь ими, азетидинил, пирролидинил, 2-оксопирролидинил, 2,5-дигидро1Н-пирролил, пиперидинил, 4-пиперидонил, морфолинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, тетрагидропиранил, 2-оксопиперидинил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, пергидроазепинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, хинуклидинил, изотиазолидинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, тетрагидрофурил и тетрагидропиранил, и их производные, и их Ν-оксидные или защищенные производные.
Термин гетероциклоалкилалкил означает алкильную группу, как определено в данном описании, замещенную одной или двумя гетероциклоалкильными группами, как определено в данном описании.
Термин гетероциклоалкилалкилокси означает группу ОК, где К означает гетероциклоалкилалкил,
- 65 018441 как определено в данном описании.
Термин гидроксиалкил означает алкильный радикал, как определено в данном описании, замещенный по меньшей мере одной, например, одной, двумя или тремя гидроксильными группами, при условии, что, если присутствуют две гидроксильные группы, они обе не находятся у одного и того же атома углерода. Репрезентативные примеры включают, но не ограничиваясь ими, гидроксиметил, 2гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, 2-гидроксиэтил, 2,3дигидроксипропил или 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил и т.п.
Термин гидроксиамино означает группу -ΝΗ(ΟΗ).
Термин необязательный или необязательно означает, что впоследствии описываемый случай или обстоятельство может встречаться или нет и что описание включает примеры, где вышеуказанный случай или обстоятельство встречаются, и примеры, в которых он (оно) отсутствует. Специалисту в данной области будет понятно, что в том, что касается любой молекулы, описываемой как содержащей один или более необязательных заместителей, подразумевают, что включаются только пространственно реальные и/или синтетически возможные соединения. Термин необязательно замещенный относится ко всем последующим изменениям в термине. Так, например, в термине необязательно замещенный арилС1-8алкил как часть С1-8алкил, а также часть арил молекулы может быть замещенной или нет. Перечень примеров необязательных замещений представлен ниже в определении замещенный.
Термин необязательно замещенный алкил означает алкильный радикал, как определено в данном описании, необязательно замещенный одной или более группами, например, одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, циклоалкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, циано, цианоалкиламинокарбонила, алкокси, алкенилокси, гидрокси, гидроксиалкокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбонилокси, алкил8(О)о_2-, алкенил-8(О)0-2-, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонил-НКс- (где Кс означает водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил), алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкоксиалкилокси и -С(О)МКаКЬ (где Ка и КЬ независимо означают водород, алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси, алкенилокси или цианоалкил).
Термин необязательно замещенный алкенил означает алкенильный радикал, как определено в данном описании, необязательно замещенный одной или более группами, например, одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкилкарбонила, алкенилкарбонила, циклоалкилкарбонила, алкилкарбонилокси, алкенилкарбонилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, циано, цианоалкиламинокарбонила,алкокси, алкенилокси, гидрокси, гидроксиалкокси, карбокси, алкилкарбониламино, алкилкарбонилокси, алкил-8(О)0-2-, алкенил-8(О)0-2-, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонилΝΡί:- (где Кс означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси или алкенилокси), алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкоксикарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкоксиалкилокси и -С(О)МКаКЬ (где Ка и КЬ независимо означают водород, необязательно замещенный алкил, алкенил, необязательно замещенный алкинил, гидрокси, алкокси или алкенилокси).
Термин необязательно замещенный арил означает арильную группу, как определено в данном описании, которая необязательно замещена одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, алкокси, карбокси, сложноэфирной карбоксигруппы, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -С(О^К'К (где К' означает водород или алкил, и К означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -ПК/С(О)К (где К' означает водород или алкил, и К означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -ΝΗδ^Ή (где К' означает алкил, арил или гетероарил).
Термин необязательно замещенный циклоалкил означает циклоалкил, как определено в данном описании, необязательно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, оксо, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, алкокси, необязательно замещенного гетероциклоалкила, циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного гетероарила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкилкарбонила, карбокси, алкоксикарбонила, -С(О^К'К (где К' означает водород или алкил, и К означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -ПК/С(О)К (где К' означает водород или алкил, и К означает алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), амино, алкиламино, диалкиламино
- 66 018441 и -НН8(О)2К' (где К' означает алкил, арил или гетероарил).
Термин необязательно замещенный циклоалкилалкил означает алкильную группу, замещенную одной или двумя необязательно замещенными циклоалкильными группами, как определено в данном описании.
Термин необязательно замещенный гетероарил означает гетероарильную группу, как определено в данном описании, необязательно замещенную одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, алкокси, гидрокси, оксо (допуская управление валентностью), алкилкарбонила, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, гетероарила, необязательно замещенного арила, -С(О)ЫК'К (где К' означает водород или алкил, и К означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -НК'С(О)К (где К' означает водород или алкил, и К означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -НН8(О)2К' (где К' означает алкил, арил или гетероарил).
Термин необязательно замещенный гетероарилалкил означает алкильную группу, замещенную одним, необязательно замещенным гетероарилом, как определено в данном описании.
Термин необязательно замещенный гетероциклоалкил означает гетероциклоалкил, как определено в данном описании, необязательно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, оксо, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, алкокси, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, фенилкарбонила, карбокси, алкоксикарбонила, алкоксиалкилкарбонила, -С(О)ЫК'К (где К' означает водород или алкил, и К означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -ЫК'С(О)К (где К' означает водород или алкил, и К означает алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), амино, алкиламино, диалкиламино и -НН8(О)2К' (где К' означает алкил, арил или гетероарил).
Термин необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил означает алкильную группу, замещенную одной необязательно замещенной гетероциклоалкильной группой, как определено в данном описании.
Термин необязательно замещенный гетероциклоалкилалкилокси означает группу -ОК, где К означает необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил, как определено в данном описании.
Термин необязательно замещенный фенил означает фенильную группу, которая необязательно замещена одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, алкокси, алкилкарбонила, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -С(О)НК.'К (где К' означает водород или алкил, и К означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -ЫК'С(О)К (где К' означает водород или алкил, и К означает алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -НН8(О)2К' (где К' означает алкил, арил или гетероарил).
Термин необязательно замещенный фенилалкил означает алкильную группу, замещенную необязательно замещенной фенильной группой, как определено в данном описании.
Термин фенилалкил означает алкильную группу, замещенную одной или двумя фенильными группами.
Термин фенилалкилоксиалкил означает алкильную группу, замещенную одной группой -ОК, где К означает фенилалкильную группу, как определено в данном описании.
Термин насыщенная мостиковая кольцевая система относится к бициклической или полициклической системе, которая не является ароматической. Такая система может содержать изолированную или конъюгированную ненасыщенность, но не ароматические или гетероароматические кольца в структуре ее ядра (однако, там может иметь место ароматическое замещение). Например, гексагидрофуро[3,2Ь]фуран, 2,3,3а,4,7,7а-гексагидро-1Н-инден, 7-азабицикло[2,2,1]гептан и 1,2,3,4,4а,5,8,8а- октагидронафталин все входят в класс насыщенная мостиковая кольцевая система.
Термин спироциклил или спирокольцо относится к кольцу, являющемуся производным конкретного кольцевого углерода другого кольца. Например, как описано ниже, атом кольца насыщенной мостиковой кольцевой системы (кольца С и С), но не головной мостиковый атом, может быть общим между насыщенной мостиковой кольцевой системой и спироциклилом (кольцо Ό), присоединенным к ней. Спироциклил может быть карбоциклическим или гетероалициклическим.
,0
Термин аминоалкиламино означает группу -НИК, где К означает аминоалкил, как определено в данном описании.
- 67 018441
Термин алкиламиноалкиламино означает группу -ИНК, где К означает алкиламиноалкил, как определено в данном описании.
Термин диалкиламиноалкиламино означает группу -ИНК, где К означает диалкиламиноалкил, как определено в данном описании.
Термин алкилоксиалкил означает алкильную группу, как определено в данном описании, замещенную одной, двумя или тремя алкилоксигруппами, как определено в данном описании.
Термин алкилоксиалкиламино означает группу -ИНК, где К означает алкилоксиалкил, как определено в данном описании.
Термин галогенфенил означает фенильную группу, замещенную 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена.
Термин гетероциклоалкиламино означает группу -ИНК, где К означает гетероциклоалкил, как определено в данном описании.
Термин фенилалкиламино означает группу -ИНК, где К означает фенилалкил, как определено в данном описании.
Термин фенилкарбонил означает группу -С(О)К, где К означает фенил.
Термин необязательно замещенный фенилкарбонил означает группу -С(О)К, где К означает необязательно замещенный фенил, как определено в данном описании.
Термин рак относится к состояниям клеточно-пролиферативного заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, кардиальное заболевание: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легочное: бронхогенная карцинома (сквамозная клетка, недифференцированная маленькая клетка, недифференцированная большая клетка, аденокарцинома), альвеолярная (альвеолярно-клеточная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная ганлартома, инезотелиома; желудочно-кишечное: пищевод (плоскоклеточный рак, аденокарцинома, лейомисаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомисаркома), поджелудочная железа (дистальная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкая кишка (аденокарцинома, лимфома, карционидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая опухоль, гамартома, лейомиома); заболевание мочеполового тракта: почка (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкоз), мочевой пузырь и уретра (плоскоклеточный рак, переходно-клеточный рак, аденокарцинома), простата (аденокарцинома, саркома), яичко (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, рак клетки Лейдига, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); заболевание печени: гепатома (гепатоцеллюлярный рак), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома; заболевание костей: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, омобластома, злокачественная лимфома (ретикулоклеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухоль, хордома, остеохронфрома (костнохрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остенома и гигантоклеточные опухоли; заболевание нервной системы: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), оболочки мозга (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головной мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], полиморфная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); гинекологическое заболевание: матка (эндометриальная карцинома), шейка (рак шейки, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичники (рак яичников [серозная цистаденокарцинома, слизеобразующая цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезокапсульноклеточные опухоли, опухоли клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), женские наружные половые органы (плоскоклеточный рак, внутриэпителиальный рак, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточный рак, ботриоидная саркома [эмбриональная рабдомиосаркома], фаллопиевы трубы (рак); гематологическое: кровь (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластолейкоз, хронический лимфобластолейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, лимфома не по Ходжкину [злокачественная лимфома]; кожное: злокачественная меланома, базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак, саркома Капоши, диспластические невоидные опухоли, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; заболевание надпочечников: нейробластома; и заболевание молочной железы. Таким образом, термин злокачественная (раковая) клетка, как предусмотрено в данном описании, включает клетку, пораженную любым одним из идентифицированных выше состояний.
Термин метаболит относится к продукту распада или конечному продукту соединения или его соли, продуцируемому за счет метаболизма или биотрансформации в организме животного или человека; например, биотрансформация в более полярную молекулу, как например путем окисления, восстановления или гидролиза, или в конъюгат (см. Сообщав и С11тап ТНе Рйагтасо1од1са1 Βοδίδ о£ Тйегареибск, 8.5ир.111.Еб.. Регдатоп Рге§8, Сбтап е1 а1. (редакторы), 1990, в отношении дискуссии по биотрансформации). Как используется в данном описании, метаболит соединения настоящего изобретения или его соль может быть биологически активной формой соединения в организме. В одном примере, пролекарство
- 68 018441 может быть использовано таким образом, что биологически активная форма, метаболит, высвобождается ίη νίνο. В другом примере ясно раскрыт биологически активный метаболит, то есть, по существу, гарантирована непролекарственная конструкция. Анализ в отношении активности метаболита соединения в соответствии с настоящим изобретением известен специалисту в данной области согласно настоящему раскрытию.
Термин пациент для целей настоящего изобретения включает людей и других животных, в частности млекопитающих, и другие микроорганизмы. Таким образом, методы применимы как к терапии человека, так и к применению в ветеринарии. В другом варианте осуществления пациентом является млекопитающее и в другом варианте осуществления реципиентом является человек.
Термин фармацевтически приемлемая соль соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Подразумевают, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительная информация о подходящих фармацевтически приемлемых солях может быть найдена в руководстве КетшдФп'к РДагтасеийса1 Зшепсек, 17-е издание, Маск РиЬНкЫпд Сотрапу, ЕакЮп, РА, 1985, которое включено в данное описание посредством ссылки, или З.М. Вегде е1 а1., РДагтасеи11са1 8аДк, 1. Рйагт. 8ск, 66, 1-19 (1977), оба из которых включены в данное описание посредством ссылки. Также подразумевают, что соединение может иметь одну или более фармцевтически приемлемых солей, связанных с ним.
Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот включают соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; а также с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пирувиновая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-2-карбоновая кислота), 3-фенил-пропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота и т.п..
Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей оснований включают соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, заменен ионом металла, как, например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Предпочтительными солями являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, происходящие от фармацевтически приемлемых нетоксичных органических оснований, включают, но, не ограничиваясь ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол. Примеры органических оснований включают изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, трометамин, Ν-метилглюкамин, полиаминовые смолы и т.п. Предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Термин пролекарство относится к соединениям, которые превращаются (обычно быстро) ш νίνο, давая исходное соединение вышеприведенной формулы, например, путем гидролиза в крови. Обычные примеры включают, но, не ограничиваясь ими, сложноэфирные и амидные формы соединения, имеющего активную форму, несущую остаток карбоновой кислоты. Примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров соединений настоящего изобретения включают, но, не ограничиваясь ими, сложные алкиловые эфиры (например, имеющие примерно от одного до примерно шести атомов углерода), причем алкильная группа имеет линейную или разветвленную цепь. Приемлемые сложные эфиры также включают циклоалкиловые сложные эфиры и арилалкиловые сложные эфиры, такие как, но, не ограничиваясь ими, сложный бензиловый эфир. Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединений настоящего изобретения включают, но, не ограничиваясь ими, первичные амиды и вторичные и третичные алкиламиды (например, имеющие примерно от одного до примерно шести атомов углерода). Амиды и сложные эфиры соединений настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с обычными способами. Всесторонняя дискуссия в отношении пролекарств приводится в работе Т. ШдисЫ и V. 31е11а Рго-йгидк ак Nονе1 Оебуегу ЗукЮтк, том 14, А.С.З. Зутрокшт Зепек, и в книге ВюгеуегаЫе Сатегк ш Эгид Оек1дп под ред. Ей\\агй В. Косйе, Атепсап РДагтасеийса1 АккоааЦоп апй Регдатоп Ргекк, 1987, обе из которых включены в данное описание со всеми результатами посредством ссылки.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения настоящего
- 69 018441 изобретения, которое, когда вводят пациенту, уменьшает интенсивность симптома заболевания. Количество соединения настоящего изобретения, которое образует терапевтически эффективное количество, изменяется в зависимости от соединения, состояния заболевания и его тяжести, возраста пациента, подвергаемого лечению, и т.п. Терапевтически эффективное количество может быть определено обычным образом специалистом в данной области, принимая во внимание его знание и данное раскрытие.
Термин лечение или терапия заболевания, нарушения или синдрома, как используется в данном описании, включает: (ί) предупреждение заболевания, нарушения или синдрома от проявления у человека, то есть провоцирования клинических симптомов заболевания, нарушения или синдрома, без обнаружения, у животного, которое может быть подвергнуто или предрасположено к заболеванию, нарушению или синдрому, но все еще не испытывает или не проявляет симптомов заболевания, нарушения или синдрома; (ίί) подавление заболевания, нарушения или синдрома, то есть угнетение его развития; и (ш) ослабление заболевания, нарушения или синдрома, то есть провоцирование регрессии заболевания, нарушения или синдрома. Как известно в данной области, регулировки в отношении локализованной, в отличие от системной, доставки, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, времени введения, взаимодействия лекарств и тяжести состояния могут быть необходимы и должны быть установлены с помощью обычного экспериментирования специалистом в данной области.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим модулятор пути Хеджхога настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель. В некоторых других вариантах осуществления введение может быть пероральным. Введение соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей, в чистой форме или в соответствующей фармацевтической композиции, может быть осуществлено любым из общепринятых способов введения или средств, пригодных для подобных действий. Так, введение может быть, например, пероральным, назальным, парентеральным (внутривенным, внутримышечным или подкожным), локальным, трансдермальным, интравагинальным, интравезикальным, интрацистемальным или ректальным, в виде твердого вещества, полутвердого вещества, лиофилизированного порошка или жидких лекарственных форм, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные и твердые желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли или т.п., в единичных дозированных формах, пригодных для простого введения точных дозировок. Когда лечению подвергают карциномы головного мозга, включая глиобластомы, введение может быть осуществлено путем установления глиаделя, растворимого материала, который содержит химиотерапевтическое лекарственное средство (в частности, ВСNυ), непосредственно в опухоль головного мозга во время операции.
Композиции включают соединение формулы (I) или (II) в качестве активного средства и могут включать обычный фармацевтический носитель или эксципиент и, кроме того, могут включать другие лекарственные средства и фармацевтические агенты, которые обычно вводят пациенту, подвергаемому лечению против рака.
Адъюванты включают консерванты, увлажняющие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки, ароматизирующие добавки, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предохранение от воздействия микроорганизмов может быть обеспечено различными противогрибковыми агентами, как, например, парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. Также может быть желательным включение изотонических агентов, как, например, сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированная резорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть вызвана путем использования замедляющих резорбцию агентов, как, например, моностеарат алюминия и желатин.
Если желательно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может содержать микроколичества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие агенты или эмульгаторы, буферирующие агенты для установления рН, антиоксиданты и т.п., такие как, например, лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, бутилированный гидрокситолуол и т.д.
Выбор композиции зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарственного средства (например, для перорального введения, композиции в форме таблеток, пилюль или капсул) и биодоступность лекарственного вещества. Недавно были получены фармацевтические композиции, главным образом, для лекарственных средств, которые проявляют плохую биодоступность, базирующиеся на том принципе, что биодоступность может быть увеличена за счет увеличения площади поверхности, то есть, уменьшения размера частиц. Например, в патенте США 4107288 описана фармацевтическая композиция, имеющая частицы в диапазоне размера от 10 нм до 1,000 нм, в которой активный материал нанесен на сшитую макромолекулярную матрицу. В патенте США 5145684 описано получение фармацевтической композиции, в которой лекарственное вещество измельчено до наночастиц (средний размер частицы 400 нм) в присутствии модификатора поверхности и затем диспергировано в жидкой среде, с получением фармацевтической композиции, которая замечательно проявляет очень высокую биодоступность.
Композиции, пригодные для парентеральной инъекции, могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для восстановления до стерильных инъецируемых растворов или дисперсий.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или эксципиен
- 70 018441 тов включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, за счет использования покрытия, как например лецитин, за счет сохранения необходимого размера частиц в случае дисперсий и за счет использования поверхностно-активных веществ.
Одним путем введения является пероральный, при котором используют пригодную суточную схему приема лекарственного средства, которая может быть отрегулирована в соответствии со степенью тяжести состояния заболевания, которое нужно лечить.
Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано с по меньшей мере одним обычным инертным эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или (а) наполнителями или разбавителями, как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (Ь) связующими, как, например, производные целлюлозы, крахмал, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, (с) увлажнителями, как, например, глицерин, (б) дезинтегрирующими агентами, как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, натрийкроскармеллоза, комплексные силикаты и карбонат натрия, (е) замедлителями растворения, как, например, парафин, (ί) ускорителями резорбции, как, например, четвертичные аммониевые соединения, (д) увлажняющими агентами, как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, стеарат магния, и подобными (11) адсорбентами, как, например, каолин и бентонит, и (ί) лубрикантами, как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозированные формы также могут включать буферирующие агенты.
Твердые дозированные формы, как описано выше, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие, хорошо известные в данной области. Они могут содержать успокаивающие агенты, а также могут быть такого состава, что они высвобождают активное соединение или соединения в определенной части кишечника замедленным образом. Примерами заделанных композиций, которые могут быть использованы, являются полимерные вещества и воски. Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме, при необходимости, вместе с одним или более вышеуказанными эксципиентами.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие дозированные формы получают, например, путем растворения, диспергирования и т.д. соединения (соединений) настоящего изобретения или его (их) фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их комбинации и необязательных фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и т.п.; солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид; масла, в частности масло из семян хлопчатника, арахисовое масло, масло из пшеничных проростков, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сорбитановые эфиры жирных кислот; или смеси данных веществ и т.п., для получения, таким образом, раствора или суспензии.
Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты, как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные сорбитановые эфиры, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси данных веществ и т.п.
Композиции для ректальных введений представляют собой, например, суппозитории, которые могут быть получены путем смешения соединений настоящего изобретения, например, с подходящими, не вызывающими раздражения эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозитория, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими при температуре тела и, следовательно, тогда расплавляются в подходящей полости тела и высвобождают там активный компонент.
Дозированные формы для локального введения соединения настоящего изобретения включают мази, порошки, спреи и дозированные формы для ингаляции. Активный компонент в стерильных условиях смешивают с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, при необходимости. Г лазные композиции, глазные мази, порошки и растворы также рассматривают как входящие в объем настоящего изобретения.
Сжатые газы могут быть использованы для диспергирования соединения настоящего изобретения в аэрозольной форме. Подходящими для этой цели инертными газами являются азот, диоксид углерода и т.д.
В большинстве случаев в зависимости от предназначенного способа введения фармацевтически приемлемые композиции обычно содержат примерно от 1 мас.% до примерно 99 мас.%. Соединения (соединений) настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их комбинации и от 99 до 1 мас.% подходящего фармацевтического эксципиента. Согласно одному приме- 71 018441 ру, композиция содержит примерно от 5 мас.% до примерно 75 мас.% соединения (соединений) настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их комбинации, вместе с остальной частью, представляющей собой подходящие фармацевтические эксципиенты.
Современные способы получения таких лекарственных форм известны или будут очевидны специалисту в данной области; например, см. ЯетшдФп'к Рйагтасеийса1 8с1епсек, 18-е издание (Маск РиЬ11кй1пд Сотрапу, Еак1оп, Ра., 1990). Композиции, которые должны быть введены, так или иначе, содержат терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их комбинации, для лечения состояния заболевания в соответствии с инструкциями настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты или их комбинации, вводят в терапевтически эффективном количестве, которое обычно изменяется в зависимости от факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, способа и времени введения, скорости выделения, состава лекарственного средства, тяжести конкретных состояний заболевания и реципиента, подвергаемого лечению. Соединения настоящего изобретения могут быть введены пациенту при уровнях дозировки в диапазоне примерно от 0,1 мг в сутки до примерно 1,000 мг в сутки. В случае обычного взрослого человека с массой тела примерно 70 кг, дозировка составляет, например, величину в диапазоне примерно от 0,01 мг до примерно 300 мг на килограмм массы тела в сутки. Согласно другому примеру, диапазон дозы составляет 3-100 мг/кг массы тела в сутки. Конкретно используемая дозировка, однако, может изменяться. Например, дозировка может зависеть от ряда факторов, включающих потребности пациента, тяжесть подвергаемого лечению состояния и фармакологическую активность используемого соединения.
Определение оптимальных дозировок для пациента хорошо известно специалисту в данной области.
Если приготовляют в виде фиксированной дозы, в таких комбинированных продуктах используют соединения настоящего изобретения в диапазоне дозировок, описанном выше, и другой фармацевтически активный агент (агенты) в соответствующем ему (им) диапазоне дозировок. Соединения настоящего изобретения альтернативно могут быть использованы последовательно с известным фармацевтически приемлемым агентом (агентами), когда комбинированная композиция является неподходящей.
Примеры фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I) или (II), описанные ниже в разделе Примеры фармацевтической композиции.
Полезность
Некоторые соединения формулы (I) были протестированы при использовании анализа, описанного в биологических примерах 1 и 2, и определено, что они являются модуляторами пути Хеджхога. В качестве таких модуляторов, соединения формулы (I) пригодны для лечения заболеваний, особенно рака, в случае которого активность пути Хеджхога способствует патологии и/или симптоматологии заболевания. Например, рак, в случае которого активность пути Хеджхога способствует его патологии и/или симптоматологии, включает базально-клеточные карциномы, медуллобластомы, рабдомиосаркомы, карциномы молочной железы, менингиомы, карциномы поджелудочной железы, рак желудка, эзофагиальные карциномы, карциномы желчных протоков, рак простаты, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, глиально-клеточные карциномы, множественные миеломы и рак ободочной кишки и т.п.
Подходящие ίπ νίίτο тесты для определения активности пути Хеджхога и ингибирования его соединениями известны. Например, см. Сйеп еί а1., Ргос. Лсай. 8сЕ И8Л, 99, 14071-14076 (2002). Также см. С’Неп еί а1., Сепек Эеу., 16, 2743-2748 (2002). В отношении дальнейших подробностей тестов ш νίΙΐΌ для определения клеточной активности см. ниже биологические примеры 1, 2, 3, 4 и 5. Подходящие 1п νί\Ό модели рака известны специалисту в данной области. В отношении дальнейших подробностей тестов 1п νί\Ό см. ниже биологические примеры 6-9. Фармакодинамический тест описан в биологическом примере 10. Эффективные модели описаны в примерах 11-12. Следуя раскрытым в данном описании примерам, а также примерам, раскрытым в данной области, специалист в данной области может определить способность соединения настоящего изобретения модулировать активность пути Хеджхога.
Получения промежуточных продуктов и соединений настоящего изобретения
Пролекарства могут быть получены известными специалисту в данной области способами. С помощью таких способов обычно модифицируют соответствующие функциональные группы в данном соединении. Модифицированные функциональные группы регенерируются до первоначальных функциональных групп путем обычной манипуляции или 1п νί\Ό. Амиды и сложные эфиры соединений настоящего изобретения могут быть получены согласно обычным способам. Полная дискуссия в отношении пролекарств представлена в работе Т. ШдисЫ и V. 8ίе11а Рго-Фидк ак Nονе1 Эейуегу ЗукЮтк, том 14 Л.С.8. Зутрокшт 8епек, и руководстве В|огеуегк|Ь1е Сатегк т Эгид Эекщп под ред. ЕФгагй В. Яосйе, Лтепсап Рйагтасеийса1 Лккошайоп апй Регдатоп Ргекк, 1987, оба из которых для всех целей включены в данное описание посредством ссылки.
Соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты
- 72 018441 или их комбинации могут иметь в своей структуре асимметрические атомы углерода или кватернизированные атомы азота. Соединения формулы (I), которые могут быть получены описанными в данном описании синтезами, могут находиться в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Соединения также могут находиться в виде геометрических изомеров. Подразумевают, что все такие отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси и геометрические изомеры входят в объем настоящего изобретения. Когда используют термин отдельный изомер, он включает термины стереоизомер, энантиомер, диастереомер, геометрический изомер и атропический изомер.
Некоторые из соединений настоящего изобретения могут находиться в виде таутомеров. Например, там, где присутствует кетон или альдегид, молекула может находиться в енольной форме; там, где присутствует амид, молекула может находиться в виде имидокислоты; и там, где присутствует енамин, молекула может находиться в виде имина. Все такие таутомеры входят в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также включает Ν-оксидные производные и защищенные производные соединений формулы (I). Например, когда соединения формулы (I) содержит окисляемый атом азота, атом азота может быть превращен в Ν-оксид способами, хорошо известными в данной области. Когда соединение формулы (I) содержит группы, такие как гидрокси, карбокси, тиольная или любая группа, содержащая атом (атомы) азота, такие группы могут быть защищены с помощью подходящей защищающей группы или защитной группы. Исчерпывающий перечень подходящих защитных групп можно найти в руководстве Т.^. Сгеепе Рго1есйуе Сгоирз ίπ Огдашс 8уп(Ее818, ,1о11п \У'11еу апб 8опз, ^с., 1991, описание которого во всей его полноте включено в данное описание посредством ссылки. Защищенные производные соединений формулы (I) могут быть получены хорошо известными в данной области способами.
Способы получения и/или разделения и выделения отдельных стереоизомеров из рацемических смесей или нерацемических смесей стереоизомеров хорошо известны в данной области. Например, оптически активные (К)- и (8)-изомеры могут быть получены при использовании хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены при использовании обычных способов. Энантиомеры (К- и 8изомеры) могут быть разделены способами, известными специалисту в данной области, например: путем образования диастереоизомерных солей или комплексов, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией; путем образования диастереоизомерных производных, которые могут быть разделены, например, кристаллизацией, селективной реакции одного энантиомера со специфическим для энантиомера реагентом, например ферментативным окислением или восстановлением, с последующим разделением модифицированного и немодифицированного энантиомеров; или путем газожидкостной или газовой хроматографии в хиральной окружающей среде, например, на хиральном носителе, таком как диоксид кремния со связанным хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Следует понимать, что там, где желаемый энантиомер превращен в другую химическую структурную единицу путем одного из описанных выше способов разделения, может быть необходимой дальнейшая стадия выделения желаемой энантиомерной формы. Альтернативно, конкретный энантиомер может быть синтезирован путем асимметрического синтеза, используя оптически активные реагенты, субстраты, катализаторы или растворители, или путем конвертирования одного энантиомера в другой путем асимметрического превращения. В случае смеси энантиомеров, обогащенной конкретным энантиомером, энантиомер в качестве главного компонента может быть далее обогащен (с сопутствующей потерей выхода) путем перекристаллизации.
В дополнение, соединения настоящего изобретения могут находиться в несольватированных, а также сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Обычно сольватированные формы считают эквивалентными несольватированным формам для целей настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) могут быть получены при использовании способов, известных специалисту в данной области. Если не указано иное, описываемые в данном описании реакции проводят при атмосферном давлении и в диапазоне температур примерно от -78°С до примерно 150°С, в другом примере, примерно от 0°С до примерно 125°С и, в другом примере, при примерно комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например, примерно 20°С. Если не указано иное (как в случае гидрирования), все реакции проводят в атмосфере азота.
Соединение формулы (I), где К1 означает фенил или пиридинил, где фенил и пиридинил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами К6, К50 означает:
и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), может быть получено следующим образом.
Промежуточное соединение формулы 3, где К1 означает фенил или пиридинил, где фенил и пиридинил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами К6, можно получить с использованием следующих схем для получения соединения формулы (I), где все другие группы имеют значения, как указано выше в
- 73 018441 кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I). Схема А
Α. Η2Ν ΝΗ2 Н0Ас
хлорирующий агент
Кетеон 1 (где А означает СН или Ν) подвергают взаимодействию с мочевиной в присутствии уксусной кислоты, при температуре примерно 105-110°С и затем оставляют реагировать в течение 18 ч, с получением соединения 2 в виде твердого вещества, которое затем необязательно промывают и сушат. Промежуточное соединение 2 затем подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом, таким как РОС13 и т.п., и это осуществляют при кипячении с обратным холодильником в течение примерно 30 мин. Реакционную смесь затем необязательно обрабатывают, выливая в смесь лед/вода и фильтруя, с получением образовавшегося твердого вещества.
Промежуточное соединение формулы 5, где В1 означает фенил или пиридинил, где фенил и пиридинил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами В6, и В50 означает:
(В5)п1 , (В5)п1 или (В5)п1 где В17, В21, В22, В5 и п1 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), можно получить с использованием следующих схем В и С. Схема В
2) НС1
ΝΗ ) НС1
Промежуточное соединение 3 обрабатывают промежуточным соединением 4, в растворителе, таком как н-бутанол. После удаления н-бутанола на роторном испарителе, добавляют растворитель, такой как дихлорметан, и суспензию подвергают воздействию ультразвука и фильтруют, с последующим удалением растворителя. Соединение может быть очищен колоночной хроматографией и затем обработан 4н. раствором НС1 в 1,4-диоксане при температуре примерно 100°С в течение примерно 1 ч, с получением промежуточного соединения 5 (где А означает СН или Ν, и В6 имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I)).
Схема С
В17С(О)ОН;
В213(О)2С1 или В^С! ,
~ Ν Ν Н где В - -С(О)В17; -5(О)2В21или-В22
Промежуточное соединение формулы 5 может быть подвергнуто взаимодействию с промежуточным соединением формулы В17С(О)ОН, где В17 имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), в растворителе, таком как ДМФА, и в присутствии агента сочетания, такого как НАТи, и основания, такого как триэтиламин. Альтернативно, промежуточное соединение формулы 5 может быть подвергнуто взаимодействию с промежуточным соединением формулы В218(О)2С1, где В21 имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), при использовании условий, известных специалисту в данной области. Альтернативно, промежуточное соединение формулы 5 может быть подвергнуто взаимодействию с промежуточным соединением формулы В22С1, где В22 имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), при использовании условий, известных специалисту в данной области.
Соединение формулы (I), где В1 означает фенил или пиридинил, где фенил и пиридинил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами В6, и В50 означает:
цв4в4а
ЦВ4К4а
Щ5)П1 или (К5)п1 и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобрете- 74 018441 ния для соединения формулы (I), можно получить следующим образом. Схема Ό
^1-2
Промежуточное соединение формулы 3 (где А означает СН или Ν, и К6 имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I)), полученное, как описано выше на схеме А, подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы 7 (где Ό означает СН или Ν, и К5 и п1 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I)), в растворителе, таком как изопропанол, при кипячении с обратным холодильником в течение примерно 4 ч, с получением промежуточного соединения формулы 8.
Соединение 8 затем подвергают взаимодействию с анилином формулы 9 (где К29 и К9а имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I)), в растворителе, таком как ДМФА, в присутствии агента сочетания, такого как НАТи, и основания, такого как Н№диэтил-№-изопропиламин, с получением соединения настоящего изобретения формулы (XI). Альтернативно, соединение 8 обрабатывают хлорирующим агентом, таким как 8ОС12, в растворителе, таком как ДМФА, при комнатной температуре, получая хлорангидрид кислоты, который затем обрабатывают анилином, как описано выше, с получением соединения настоящего изобретения формулы (XI).
Соединение формулы (I), где К1 означает фенил или пиридинил, где фенил и пиридинил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами К6, и К50 означает:
где К6, К18, К18а, К18Ь, К20, К20а и К20Ь имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущ-
но выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), полученное, как описано выше на схеме А, может быть обработано при использовании условий, указанных на схеме Ό, за исключением того, что промежуточное соединение 7, указанное на схеме Ό, заменено промежуточным соединением 7а или 7Ь, и промежуточное соединение формулы 9, указанной на схеме Ό, заменено промежуточными продуктами формулы ЫНК18аК18Ь или КНК20аК20Ь, с получением соединения формулы (I) настоящего изобретения, где К18а, К18Ь, К20а, К20Ь имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I).
Соединение формулы (I), где К1 означает фенил или пиридинил, где фенил и пиридинил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами К6, и К50 означает:
и все другие группы, которые имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности
- 75 018441 изобретения для соединения формулы (I), можно получить следующим образом. Схема Б
Промежуточное соединение 8, полученное, как описано на схеме I). 1) обрабатывают анилином формулы 10 (где В9а имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I)), в присутствии основания, такого как основание Хенига, и агента сочетания, такого как НАТи, в растворителе, таком как ДМФА, при температуре примерно 60°С, приблизительно в течение ночи; 2) обрабатывают и смешивают со смесью ТГФ и АС^ и 3), омыляют с помощью основания, такого как \аО11, при температуре примерно 70°С, в течение примерно 3 ч, получая свободную кислоту формулы 11 (где А и Ώ независимо означают СН или Ν, и п1, В5 и В6 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I)).
Промежуточное соединение 11 затем обрабатывают гидрохлоридом Ν,Ο-диметилгидроксиламина в присутствии агента сочетания, такого как НАТи, и основания, такого как основание Хенига, в растворителе, таком как ДМФА, в течение примерно 2 ч при комнатной температуре и затем обрабатывают, получая амид Вейнреба 12. Промежуточное соединение 12 затем обрабатывают восстановителем, таким как [)1Ьа1, в растворителе, таком как ОСМ, при температуре примерно -78°С, с получением промежуточного соединения формулы 13. К реакционной смеси при интенсивном перемешивании осторожно добавляют метанол и затем воду. Затем добавляют 1н. хлористо-водородную кислоту и осадок, который образуется, собирают.
Восстановительное аминирование промежуточного соединения 13 осуществляют в присутствии уксусной кислоты и ТГФ и восстановителя, такого как №ВН(ОАе)3, в растворителе, таком как дихлорметан, приблизительно в течение ночи, с получением соединения настоящего изобретения формулы (XII) (где В15 и В15а имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I)).
Соединение формулы (I), где В1 означает фенил или пиридинил, где фенил и пиридинил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами В6, и В50 означает:
ыеЦц43 νβ4η43
где В4 означает фенил, замещенный В29, который представляет собой В9Ь, который означает алкил, замещенный одним В11, где В11 означает -ЫВ?5В15а, и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения, можно получить следующим образом.
Схема Г
Промежуточное соединение 8, полученное, как описано на схеме Ώ, обрабатывают хлорирующим
- 76 018441 реагентом, таким как тионилхлорид, в растворителе, таком как дихлорметан (50 мл), и в присутствии каталитического количества ДМФА, при комнатной температуре, получая хлорангидрид кислоты, который затем обрабатывают анилином формулы 14 (где К9а имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I)), в присутствии основания, такого как триэтиламин, с получением промежуточного соединения формулы 15 (где А и Ό независимо означают СН или Ν, К9а имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I)). Соединение 15 затем обрабатывают хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре примерно 0°С, в течение примерно 2 ч, с последующим концентрированием и обработкой амином формулы ΝΗΠ^Ε153 (где К15 и К15а имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I)), в растворителе, таком как ТГФ, при температуре примерно 0°С.
Промежуточное соединение формулы 17, где К1 означает фенил или гетероарил, где фенил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами К6, можно получить следующим образом и затем использовать для получения соединения настоящего изобретения.
Схема О
С1 к1
------------ I, где |ч νι ]Ν с| Ρ1 = фенил или гетероарил, каждый из которых необязательно
1® Р1 = фенил или гетероарил, каждый замещен 1,2 или 3 Н6 из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 Р6
В(ОН)2
Промежуточное соединение формулы 16 обрабатывают бороновой кислотой формулы К1В(ОН)2, в присутствии катализатора, такого как дихлор ( (бисдифенилфосфино)ферроценил)палладий-(П) (комплекс с метиленхлоридом), и основания, такого как триэтиламин, в растворителе(ях), таком(их) как диметоксиэтан/вода, при температуре примерно 80°С, в течение примерно 14 ч, с получением промежуточного соединения формулы 17.
Промежуточное соединение формулы 19, которое пригодно для синтеза соединения настоящего изобретения формулы (I), где К9а имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), и К29 означает -ОК, где К необязательно замещен гетероциклоалкилалкилом, аминоалкилом, алкиламиноалкилом или диалкиламиноалкилом, можно получить, используя следующую схему.
Схема Н
кон
К необязательно замещен гетероциклалкилалкилом, аминоалкилом, алкиламиноалкилом или диалкиламиноалкилом
Соединение 18 подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы КОН, где К необязательно замещен гетероциклоалкилалкилом, аминоалкилом, алкиламиноалкилом или диалкиламиноалкилом, в растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата, при комнатной температуре, в атмосфере азота, в течение примерно 1 ч, и затем обрабатывают водородом, в присутствии катализатора, такого как палладий-на-углероде, и капли концентрированной хлористоводородной кислоты, в растворителе, таком как этанол, с получением промежуточного соединения формулы 19.
Промежуточное соединение формулы 21, которое пригодно для синтеза соединения настоящего изобретения, где К9а имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), и К29 означает необязательно замещенный гетероарил, можно получить, используя следующую схему.
Схема I ο2ν
1)ΡΡ'ΝΗ восстановление
где Р и Р' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероарильное кольцо
Первую стадию осуществляют в присутствии основания, такого как карбонат калия, и в растворителе, таком как ДМФА, при температуре примерно 100°С. Вторую стадию осуществляют с водородом, в присутствии катализатора, такого как палладий-на-углероде, в растворителе, таком как этанол.
Соединение формулы (I), где К1 означает фенил или пиридинил, где фенил и пиридинил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами К6, и К50 означает:
- 77 018441
ΝΒ4^43 ΝΚ4?!43
тп1 или (κ5)ηΐ где К4 означает фенил, замещенный К29, который означает К9Ь, который означает -ХНС(О)К23а, и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), может быть получено следующим образом.
Схема К
Промежуточное соединение формулы 22 получают, как описано на схеме I). Затем его обрабатывают муравьиной кислотой, формиатом калия и катализатором, таким как платина-на-углероде, в растворителе(ях), таких как смесь тетрагидрофуран/этанол, и кипятят с обратным холодильником, в течение примерно 1 ч, с получением промежуточного соединения формулы 23. Промежуточное соединение 23 затем обрабатывают кислотой формулы К23аС(О)ОН, в присутствии основания, такого как основание Хенига, в растворителе, таком как диметилформамид, и агента сочетания, такого как НАТи, и нагревают при температуре примерно 80°С в течение примерно 1 ч, с получением соединения формулы (XIV).
Соединение формулы (I), где К1 означает фенил или пиридинил, где фенил и пиридинил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами К6, и К50 означает:
ΝΗ4^43 ΝΒ4Β43
(ГК 7п1 ИЛИ 7η1 где К4 означает фенил, замещенный К29, который означает К9Ь, необязательно замещенный гетероарилом, и все другие группы имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), может быть получено следующим образом.
Схема Г
К = необязательно замещенный гетероарил
Промежуточное соединение формулы 24 можно получить, как описано на схеме Ώ, где хлорангидрид кислоты 24 получают из являющейся промежуточным соединением кислоты формулы 8. Затем его обрабатывают анилином формулы 25, в присутствии основания, такого как основание Хенига, и в растворителе, таком как ТГФ, при комнатной температуре, с получением промежуточного соединения формулы 26. Полученное соединение 26 затем обрабатывают бороновой кислотой формулы КВ(ОН)2, в присутствии основания, такого как К2СО3, и катализатора, такого как Ρά(ΡΡΗ3)4, в растворителе, таком как диоксан, и нагревают до температуры примерно 110°С, с получением соединения формулы (XV).
Альтернативно, промежуточное соединение формулы 26 можно обработать промежуточным соединением формулы 1КК'\11, где К и К' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный гетероарил, в присутствии йодида меди-Д) и основания, такого как карбонат цезия, в растворителе, таком как ДМФА, в атмосфере азота, и нагреть до температуры примерно 110°С, с получением соединения формулы (XV).
Соединение формулы (I), где К1 и К19 имеют значения, как указано выше в кратком изложении
- 78 018441 сущности изобретения для соединения формулы (I), можно получить следующим образом. Схема М
28 VII
Смесь промежуточного соединения 27 (где п1 и К5 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I)) и промежуточного соединения формулы Ε19ΝΗ2, в уксусной кислоте нагревают при температуре примерно 100°С приблизительно в течение ночи. Соединение растворяют в растворителе, таком как этанол, и добавляют хлорид олова-(П). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение приблизительно 5 ч. Реакционную смесь охлаждают и подщелачивают путем добавления, например, 2н. водного раствора гидроксида натрия. Соединение затем экстрагируют органическим растворителем, таким как этилацетат, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над осушителем, таким как безводный сульфат натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, с получением промежуточного соединения 28, которое можно использовать без дальнейшей очистки.
Смесь промежуточного соединения формулы 28 и промежуточного соединения формулы 17 в растворителе, таком как н-бутанол, нагревают при температуре примерно 120°С вплоть до испарения всего растворителя. Добавляют еще растворитель и процесс повторяют дважды. Затем реакционную смесь охлаждают, добавляют воду. Осадок, который образовался, отделяют фильтрованием в вакууме. Добавляют Ν,Ν-диметилацетамид для растворения твердого вещества, которое затем можно очищать препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.
Соединение формулы (I), где К1 означает циклоалкил, I) означает атом углерода или азота и К9а и К29 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), можно получить следующим образом.
Схема Ν
необязательно 3θ замещенный
1,2 или 3 В? р29
В высушенную круглодонную колбу, содержащую промежуточное соединение формулы 29, в растворителе, таком как безводный диэтиловый эфир, по каплям добавляют раствор 2-аминобензонитрила в растворителе, таком как безводный диэтиловый эфир. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч, затем охлаждают до температуры примерно 0°С. Добавляют раствор метилхлорформиата в растворителе, таком как безводный диэтиловый эфир. Реакционную смесь возвращают к комнатной температуре и перемешивают в течение приблизительно 2 дней. Реакцию гасят кислотой, такой как 1н. хлористо-водородная кислота, и перемешивают в течение приблизительно 30 мин, с получением промежуточного соединения формулы 30.
Смесь промежуточного соединения 30 и хлорирующего агента, такого как оксихлорид фосфора, кипятят с обратным холодильником, в течение приблизительно 1 ч. Летучие вещества могут быть удалены при пониженном давлении и затем остаток может быть обработан смесью лед/вода и экстрагирован этилацетатом. К полученному остатку добавляют промежуточное соединение 7, основание, такое как триэтиламин, и растворитель, такой как н-бутанол. Полученную смесь нагревают при температуре примерно 140°С в течение приблизительно 25 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растирают в растворителе, таком как диэтиловый эфир. Оставшееся твердое вещество отделяют фильтрованием в вакууме, промывают растворителем, таким как диэтиловый эфир, и сушат, с получением соединения 31.
К перемешиваемой смеси промежуточного соединения 31, агента сочетания, такого как ΗΑΤϋ, основания, такого как основание Хенига, и растворителя, такого как диметилформамид, добавляют промежуточное соединение формулы 9. Реакционную смесь нагревают при температуре примерно 50°С приблизительно в течение ночи. Смесь охлаждают, разбавляют растворителем, таким как вода, и экстрагируют растворителем, таким как этилацетат. Объединенные органические экстракты можно промывать раствором, таким как 1н. раствор бикарбоната натрия и 5%-ный водный раствор хлорида лития. Соединение затем можно экстрагировать растворителем, таким как 1н. хлористо-водородная кислота. Объединенные кислые промывочные растворы нейтрализуют основанием, таким как 1н. раствор гидроксида
- 79 018441 натрия, и экстрагируют растворителем, таким как дихлорметан. Объединенные органические экстракты сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток можно очищать перекристаллизацией из растворителя, такого как метанол, с получением соединения настоящего изобретения формулы (XVI).
Соединение формулы (XVIIа), где К1 означает фенил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 радикалами К6; К означает алкил, алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил или необязательно замещенный фенилалкил; и К9а и К29 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), можно получить следующим образом.
Схема Р
Раствор промежуточного соединения 31 (которое коммерчески доступно или его можно получить, используя методики, известные специалисту в данной области) и хлорирующий агент, такой как оксихлорид фосфора, перемешивают при температуре примерно 110°С приблизительно в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют и обрабатывают основанием, таким как концентрированный раствор гидроксида аммония, пока она не станет щелочной. Соединение можно экстрагировать этилацетатом и промывать раствором, таким как насыщенный раствор хлорида натрия, сушить и концентрировать при пониженном давлении, с получением промежуточного соединения формулы 32, которое можно использовать без дальнейшей очистки.
В круглодонную колбу, содержащую промежуточное соединение 32, добавляют КрО^^ катализатор, такой как дихлор ((бисдифенилфосфино)ферроценил)палладий-(П) (комплекс с метиленхлоридом), основание, такое как триэтиламин, диметоксиэтан и воду. Реакционную смесь нагревают при температуре примерно 80°С приблизительно в течение 14 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют растворителем, таким как этилацетат. Органический слой промывают растворителем, таким как насыщенный раствор бикарбоната натрия, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Соединение можно очищать колоночной флэш-хроматографией, с получением промежуточного соединения 33.
В круглодонную колбу, содержащую промежуточное соединение 33, добавляют промежуточное соединение формулы 34 (которое коммерчески доступно или его можно получить, используя методики, известные специалисту в данной области), катализатор, такой как диацетоксипалладий-(П), лиганд, такой как ди-трет-бутил(фенил)фосфин, основание, такое как карбонат цезия, и растворитель, такой как толуол. Реакционную смесь нагревают при температуре примерно 100°С приблизительно в течение 14 ч, затем охлаждают и разбавляют растворителем, таким как этилацетат. Органический слой можно промывать раствором, таким как насыщенный раствор бикарбоната натрия, сушить, фильтровать и концентрировать при пониженном давлении. Соединение можно очищать колоночной флэш-хроматографией, с получением соединения формулы (XVIIа).
Соединение формулы (XVIIЬ), где К1 означает фенил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 радикалами К6; и К9а и К29 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), можно получить следующим образом.
Схема О
XVII а ХУПЬ
Соединение формулы (XVIIа), где К означает бензильную группу, полученное, как описано на схеме Р, можно обработать 1,4-циклогексадиеном, в присутствии катализатора, такого как 10%-ный палладий-на-углероде, в растворителе, таком как этанол, для удаления бензильной группы. Реакционную смесь нагревают при температуре примерно 80°С приблизительно в течение ночи. После охлаждения, реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток можно очищать препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, с получением соединения формулы
- 80 018441 ^ПЬ).
Альтернативно, соединение формулы (XVIIЬ) можно использовать для получения соединения формулы (XVIIа), где В означает алкил, алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил или необязательно замещенный фенилалкил, путем взаимодействия с соответствующим реагентом, известным специалисту в данной области.
Промежуточное соединение формулы 42 (где В1 означает фенил или гетероарил, и фенил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами В6), которое пригодно для получения соединения формулы (I), можно получить, используя условия, указанные на схеме В.
Схема В
Раствор промежуточного соединения 39, мочевины и хлористоводородной кислоты (37%-ный водный раствор хлористого водорода), в растворителе, таком как этанол, нагревают при температуре примерно 80°С приблизительно в течение 24 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отделяют фильтрованием и сушат с получением промежуточного соединения 40.
Перемешиваемую смесь промежуточного соединения 40 и хлорирующего агента, такого как оксихлорид фосфора, нагревают при температуре примерно 105°С приблизительно в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно выливают в смесь лед/вода. Твердое вещество, которое образуется, отделяют фильтрованием, промывают водой (50 мл) и сушат при пониженном давлении, с получением промежуточного соединения 41.
В круглодонную колбу, содержащую промежуточное соединение 41, добавляют В1В(ОН)2, катализатор, такой как дихлор((бисдифенилфосфино)ферроценил)палладий-(П) (комплекс с метиленхлоридом), основание, такое как триэтиламин, и растворяющую смесь, такую как диметилформамид и вода. Реакционную смесь нагревают при температуре примерно 80°С приблизительно в течение 14 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают раствором, таким как насыщенный раствор бикарбоната натрия, сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Соединение можно очищать колоночной флэш-хроматографией, с получением промежуточного соединения 42.
Промежуточное соединение формулы 35, которое пригодно для получения соединения формулы (I), можно получить в соответствии со схемой Т, где В1 имеет значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I),
Схема Т
используя условия, подобно указанным на схеме Ν. Аналогично, промежуточные продукты формул 36, 37 и 38:
которые пригодны для получения соединения формулы (I), можно получить, используя методики, подобно указанным на схеме Т. Промежуточные продукты формул 35, 36, 37, 38 и 42 затем можно использовать вместо промежуточного соединения 3 согласно схеме В, продолжая стадии полученного промежуточного соединения согласно схеме С. Кроме того, промежуточные продукты формул 35, 36, 37, 38 и 42 можно использовать вместо промежуточного соединения 3 согласно схеме Ό, продолжая стадии полученного промежуточного соединения согласно схемам Е, Р, К и Ь. Кроме того, промежуточные продукты формул 35, 36, 37, 38 и 42 можно использовать вместо промежуточного соединения 17 согласно схеме М.
Соединение формулы (I), где В1, В2, В3, В40 и В50 имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), можно получить следующим образом.
Схема и
р1 К1
ΒΊι ν К3 Ν'^'Ζ ΝΗΡ^Ρ50 ' N Р3 Ν^ΝΡ40Ρ50
44 I
Промежуточное соединение формулы 44, где Ζ представляет собой удаляемую группу, обрабаты
- 81 018441 вают промежуточным соединением формулы ИНК40К50, используя условия, известные специалисту в данной области.
Соединение формулы (I), где К1, К2, К3, К4 и К4а имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), можно получить следующим образом.
где А = СН или N
XVIII
Промежуточное соединение формулы 45, где А означает СН или И и Ζ означает, например, ОН или галоген, обрабатывают промежуточным соединением формулы ИНК4К4а, используя условия, известные специалисту в данной области.
2 3 17 21 22
Соединение формулы (I), где К , К , К , К , К и К имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), можно получить следующим образом.
Схема
Κ170(Ο)Ζ;
К218(О)2С1 или
н где В = -С(О)Н17; -3(О)2В21илиЖ
XIX
Промежуточное соединение формулы 46 обрабатывают промежуточным соединением К17С(О^, К218(О)2С1 или К22С1, используя условия, известные специалисту в данной области.
Соединение формулы (I), где К1, К2, К3, К18, К18а и К18Ь имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), можно получить следующим образом.
Р1
Схема X
Промежуточное соединение формулы 47, где Ζ означает, например, ОН или галоген, обрабатывают промежуточным соединением формулы ИНК18аК18Ь, используя условия, известные специалисту в данной области.
Соединение формулы (I), где К1, К2, К3, К20, К20а и К20Ь имеют значения, как указано выше в кратком изложении сущности изобретения для соединения формулы (I), можно получить следующим образом.
Схема Υ
XXII
Промежуточное соединение формулы 48, где Ζ означает, например, ОН или галоген, обрабатывают промежуточным соединением формулы ИНК20аК20Ь, используя условия, известные специалисту в данной области.
Синтез конкретных соединений настоящего изобретения более подробно описывается ниже. Исходные вещества и реагенты, используемые при получении данных соединений или доступны от коммерческих поставщиков, таких как А1бпск Сйет1са1 Со. (МИшткее, или Васкет (Тоггапсе, СаЕТ), или их получают способами, известными специалисту в данной области, следуя методикам, изложенным в ссылках, таких как Р1езег апб Р1езег'8 Кеадеп1з £ог Огдашс 8упШе818, тома 1-17 (,1о11п \\'Пеу апб 8опз, 1991); Кобб'з СКепшИу о£ СагЬоп Сотроипбз, тома 1-5, и 8ирр1етеп1а1з (Е1зеу1ег 8с1епсе РиЬЕзкегз, 1989); Огдашс КеасЕопз, тома 1-40 (1оЬп \\'Пеу апб 8опз, 1991); МагсЕз Абуапсеб Огдашс СКепизИу (1оЬп \\'Пеу апб 8опз, 4-е изд.) и Еагоск'з Сотргекепз1уе Огдашс ТгапзГогтаЕопз (УСН РиЬНзкегз Шс., 1989). Указанные схемы являются только иллюстративными в отношении некоторых способов, с помощью которых соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы, и могут быть осуществлены различные модификации в отношении указанных схем и должны быть предложены специалисту в данной области при ссылке на данное описание. Исходные вещества и промежуточные соединения можно выделять и очищать, если желательно, при использовании стандартных методов, включая, но не ограничиваясь ими, фильтрование, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества могут быть охарактеризованы, используя стандартные методы, включая физические константы и спектральные данные.
Каждое из следующих соединений можно получить в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата. В частности, фармацевтически приемлемая соль может образовываться с одной
- 82 018441 или двумя кислотами, независимо выбранными из группы, состоящей из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п.; а также с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кисло та, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.
Пример 1
Схема 1
Пример 1. Ы-[1-(Циклогексилкарбонил)пиперидин-4-ил]-4-фенилхиназолин-2-амин.
Раствор 2-аминобензофенона (100 г, 0,51 моль), мочевины (55 г, 0,93 моль) и уксусной кислоты (300 мл) перемешивают при температуре 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердое вещество промывают водой и сушат при пониженном давлении. 4Фенилхиназолин-2(1Н)-он выделяют в виде желтого твердого вещества и используют без дальнейшей очистки.
В колбу вносят 4-фенилхиназолин-2(1Н)-он (110 г, 0,51 моль) и оксихлорид фосфора (300 мл) и смесь перемешивают при температуре 105°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно выливают в смесь лед/вода. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают водой (50 мл) и сушат при пониженном давлении. Продукт, 2-хлор-4-фенилхиназолин, выделяют в виде не совсем белого твердого вещества (110 г, выход 91%).
Раствор 2-хлор-4-фенилхиназолина (1,38 г, 5,75 ммоль) и трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (2,81 г, 14,1 ммоль) кипятят с обратным холодильником в н-бутаноле (20 мл) в течение 4 ч. После удаления н-бутанола на роторном испарителе, добавляют дихлорметан (100 мл) и суспензию диспергируют в течение 30 мин и фильтруют. Затем раствор концентрируют на роторном испарителе, получая остаток коричневого цвета. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (95:5, гексаны/этилацетат), получая масло зеленого цвета, которое обрабатывают 4М раствором НС1 в 1,4-диоксане (100 мл), при температуре 100°С, в течение 1 ч. Растворитель удаляют на роторном испарителе, получая 4-фенил-Ы-(пиперидин-4-ил)хиназолин-2-амин (2,05 г, выход 90%) в виде темно-желтого твердого вещества.
К раствору 4-фенил-Ы-(пиперидин-4-ил)хиназолин-2-амина (0,34 г, 1,0 ммоль), циклогексанкарбоновой кислоты (0,15 г, 1,2 ммоль) и триэтиламина (1,38 мл, 10 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) добавляют гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-илокси)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония (ΗΆΤϋ, 0,57 г, 1,5 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют 5%-ный водный раствор хлорида лития (100 мл), полученное твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанол/метил-трет-бутиловый эфир, получая Ы-[1-(циклогексилкарбонил)пиперидин-4-ил]-4-фенилхиназолин-2-амин (0,32 г, выход 77%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 11,81 (д, 1Н), 7,70-7,65 (м, 4Н), 7,56-7,53 (м, 3Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 5,26 (д, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 4,34-4,28 (м, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,28 (т, 1Н), 2,94 (т, 1Н), 2,51 (тт, 2Н), 2,29-2,16 (м, 2Н), 1,83-1,69 (м, 5Н), 1,57-1,44 (м, 4Н), 1,30-1,26 (м, 2Н). МС (Ер для С26Н30Ы4О: 415,3 (МН+).
Используя методики, описанные на схеме 1, получают следующие соединения.
Пример 2. Ы-[(3,4-Дихлорфенил)метил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]пиперидин-1-карбокса мид.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,82 (д, 1Н), 7,70-7,66 (м, 4Н), 7,55 (м, 3Н), 7,40 (м, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 5,26 (д, 1Н),4,89 (т, 1Н), 4,39 (д, 2Н), 4,26 (м, 1Н), 3,93 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 2, 21 (м, 2Н), 1,52 (м, 2Н).
МС (Ер для С27Н25С12Ы5О: 506,0 (МН+).
Пример 3. N-[1 -(1Н-Бензимидазол-2-ил)пиперидин-4-ил]-4-фенилхиназолин-2-амин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6: δ 11,33 (с, 1Н), 7,72-7,54 (м, 8Н), 7,21 (м, 3Н), 6,92 (м, 2Н), 4,21 (м,
- 83 018441
1Н), 4,11 (д, 2Н), 2,08 (ушир.д, 2Н), 1,65 (м, 2Н). МС (Ы) для С26Н24Х: 421,2 (МН+).
Пример 4. 4-Фенил-П-[1-(фенилкарбонил) пиперидин-4-ил]хиназолин-2-амин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 7,75 (м, 4Н) 7,69 (м, 5Н), 7,47 (м, 3Н), 7,39 (м, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 4,21 (ушир.с, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 3,60 (ушир.с, 1Н), 3,35 (ушир.с, 1Н), 3,18 (ушир.с, 1Н), 2,00 (ушир.д, 2Н), 1,50 (ушир.с, 2Н). МС (ы) для С26Н2.,\.1О: 409,2 (МН+).
Пример 5. 4-Фенил-П-[1-(фенилацетил)пиперидин-4-ил]хиназолин-2-амин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 7,70 (м, 3Н), 7,67-7,50 (м, 5Н), 7,33 (т, 2Н), 7,24-7,16 (м, 4Н), 4,30 (д, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,00 (д, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 3,30 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 1,95 (ушир.с, 2Н), 1,40 (м, 2Н). МС (Е4) для С27Н26Х4О: 423,2 (МН+).
Пример 6. 4-Фенил-П-[1-(2-фенилпропаноил)пиперидин-4-ил]хиназолин-2-амин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 7,81 (т, 1Н), 7,79-7,59 (м, 4Н), 7,52 (м, 3Н), 7,33 (м, 2Н), 7,26-7,13 (м, 3Н), 5,31 (д, 1/2Н), 5,02 (д, 1/2Н), 4,67 (д, 1/2Н), 4,45 (м, 1/2Н), 4,20 (м, 1н), 3,95-3,79 (м, 2Н), 3,19-2,83 (м, 2Н), 2,14 (д, 1Н), 1,97 (д, 1Н), 1,84 (д, 2Н), 1,46 (м, 3Н), 1,31 (м, 1Н), 0,50 (м, 1Н). МС (ЕГ) для С28Н28ХО: 437,2 (МН+).
Пример 7. П-{1-[(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)сульфонил]пиперидин-4-ил}-4-фенилхиназолин-2 амин.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,82 (д, 1Н), 7,70-7,62 (м, 4Н), 7,54 (м, 3Н), 7,18 (м, 1Н), 5,23 (д, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 3,71 (м, 2Н), 2,88 (м, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,26 (м, 2Н), 1, 74 (м, 1Н). МС (ЕР) для С24Н25П5О38: 464,2 (МН+).
Пример 8. П-{1-[(2,6-Дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}-4-фенилхиназолин-2-амин.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3Оп): δ 7,77 (д, 1Н), 7,72-7,67 (м, 3Н), 7,62-7,54 (м, 4Н), 7,49-7,39 (м, 3Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 4,66-4,62 (м, 1Н), 4,34-4,27 (м, 1Н), 3,46-3,44 (м, 1Н), 3,36 (м, 1н), 3,25-3,18 (м, 1н), 2,27-2,23 (м, 1Н), 2,12-2,09 (м, 1Н), 1,75-1,60 (м, 3Н). МС (Ер для С26Н22С12ХО: 477,1 (МН+).
Пример 9. 1,1-Диметилэтил-3-({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]пиперидин-1-ил}карбонил)пиперидин-1-карбоксилат.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,03 (с, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,67 (м, 4Н), 7,44 (м, 3Н), 7,18 (т, 1Н), 4,653,95 (м, 8Н), 3,29 (м, 1н), 2,98-1,68 (м, 9Н), 1,41 (с, 9Н). МС (Ер для С30Н37Х5О3: 516,4 (мН+).
Схема 2
Пример 10. П-(5-Циано-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
К раствору 2-хлор-4-фенилхиназолина (9,6 г, 40 ммоль) в 2-пропаноле (130 мл) добавляют 4аминобензойную кислоту (8,2 г, 60 ммоль) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отделяют фильтрованием и промывают 2-пропанолом. Продукт, 4-(4-фенилхиназолин-2-иламино)бензойную кислоту, выделяют в виде желтого твердого вещества (12,9 г, выход 95%).
К перемешиваемой смеси 4-(4-фенилхиназолин-2-иламино)бензойной кислоты (1,37 г, 4,02 ммоль), 3-амино-4-метилбензонитрила (529 мг, 4,01 ммоль) и основания Хенига (2,1 мл, 12 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляют НАТи (3,04 г, 8,00 ммоль). Перемешиваемую смесь нагревают при температуре 80°С в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и экстрагируют водой. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и концентрируют на роторном испарителе. Остаток диспергируют с ацетонитрилом и фильтруют, получая светло-желтое твердое вещество, которое снова промывают водой, ацетонитрилом и сушат при пониженном давлении, получая П-(5-циано-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамид (1,18 г, выход 65%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 10,36 (с, 1Н), 9,87 (с, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,91-7,78 (м, 6Н), 7,66-7,62 (м, 4Н), 7,51 (д, 1Н), 7,42 (ддд, 1Н), 2,36 (с, 3Н). МС (Ер для С29Н2|\5О: 456,1 (МН+).
Используя методики, описанные на схеме 2, получают следующие соединения.
Пример 11. П-(2,6-Диметилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 10,31 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н) 8,18 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,88-7,79 (м, 5Н), 7,64 (т, 3Н), 7,41 (т, 1Н), 7,13 (с, 3Н), 2,20 (с, 6Н). МС (Ер для С29Н2.1\.1О: 445,2 (МН+).
Пример 12. П-(4-Метилпирролидин-3-ил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 10,24 (с, 1Н), 8,18-8,08 (дд, 3Н), 7,87-7,79 (м, 7Н), 7,64 (д, 3Н), 7,40 (т, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,09 (кв, 2Н), 2,68 (кв, 1Н), 2,37 (кв, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 1,01 (д, 3Н). МС (Ы) для (\.Н2.\.( Г 424,1 (МН+).
Пример 13. П-{5-[(Диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бен замид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 10,30 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 7,84-7,81 (м, 3Н), 7,79-7,76 (м, 2Н), 7,63-7,61 (м, 3Н), 7,39-7,38 (м, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,03 (дд, 1Н), 3,38 (с,
- 84 018441
2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,13 (м, 6Н). МС (ΕΣ) для С31Н29М5О: 488,3 (МН+).
Пример 14. 4-[(4-Фенилхиназолин-2-ил)амино] -Ν-( 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,81 (д, 2Н), 7,70 (м, 2Н), 7,56 (м, 6Н), 7,45 (ушир.с, 2Н), 7,26 (м, 3Н), 6,78 (д, 2Н), 3,75 (д, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 2,59 (т,2Н). МС (ЕЦ для С30Н25ХО: 472,2 (МН+).
Пример 15. №(2-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,24 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 7,96 (д, 2Н), 7,90-7,79 (м, 5Н), 7,65-7,62 (м, 3Н), 7,53 (д, 2Н), 7,44,7,40 (м, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 3,47 (с, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 2,34 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С31Н27ХО: 486,4 (МН+).
Пример 16. №[5-({[2-(Диметиламино)этил]амино}сульфонил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,36 (с, 1Н), 9,90 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,90-7,79 (м, 6Н), 7,65-7,40 (м, 7Н), 2,83 (т, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,27 (т, 2Н), 2,07 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С32Н32ХО38: 581,2 (МН+).
Пример 17. №(5-Циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,70 (с, 1Н), 10,40 (с, 2Н), 8,15 (м, 4Н), 7,85 (м, 5Н), 7,60 (м, 3Н), 7,40 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 1,15 (м, 2Н), 1,00 (м, 2Н). МС (ЕЦ для С26Н2(Ц6О8: 465,2 (МН+).
Пример 18. №(2-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 7,92-7,78 (м, 5Н), 7,64-7,62 (м, 3Н), 7,42 (т, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 3,57 (ушир.с, 2Н), 2,80 (выраж. т, 2Н), 2,64 (ушир.с, 2Н), 2,38 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С31Н27ХО: 486,2 (МН+).
Пример 19. №(2,6-Диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,35 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,94-7,88 (м, 5Н), 7,64-7,60 (м, 3Н), 7,40 (т, 1Н), 7,00 (д, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 2.58 (т, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С32Н29ХО: 500,2 (МН+).
Пример 20. №[2-Метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 8.17 (д, 2Н), 7,99 (д, 3Н), 7,88-7,78 (м, 6Н), 7,64 (м, 4Н), 7,41 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 9,96 (д, 1Н), 6,77 (м, 1Н), 3,90 (т, 4Н), 2,47 (т, 4Н), 2,23 (с, 6Н).
МС (ЕЦ для С33Н32ХО: 529,3 (МН+).
Пример 21. №(4-Метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин-7-ил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,33 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 8.18 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 7,88-7,79 (м, 5Н), 7,65-7,63 (м, 3Н), 7,55 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С31Н27ХО2: 502,3 (МН+).
Пример 22. №(3-Циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,15 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 8,15 (д, 2Н), 8,05 (д, 2Н), 7,90-7,70 (м, 5Н), 7,65 (м, 3Н), 7,40 (т, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 0,95 (д, 2Н), 0,75 (д, 2Н). МС (ЕЦ для С27Н22ХО: 447,2 (МН+).
Пример 23. №[2-(2-Гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил]-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 7,91-7,76 (м, 5Н), 7,67-7,61 (м, 3Н), 7,41 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 3,61 (м, 4Н), 3,17 (с,1Н), 2,76 (м, 2Н), 2,69 (м, 2Н), 2,56 (т, 2Н). МС (ЕЦ для С32Н29ХО2: 517,0 (МН+).
Пример 24. №(2-{2-[(Фенилметил)окси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с,1Н), 9,61 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 7,91-7,76 (м, 5Н), 7,67-7,61 (м, 3Н), 7,74-7,22 (м, 7Н), 7,16 (т, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3, 65 (м, 4Н), 2,72 (м, 6Н). МС (ЕЦ для С39Н35ХО2: 607,0 (МН+).
Пример 25. №[2-Метил-5-(морфолин-4-илацетил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,33 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,88-7,78 (м, 5Н), 7,63 (м, 3Н), 7,43 (т, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 3,57 (м, 4Н),
2,48 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С34Н31ХО3: 559,0 (МН+).
Пример 26. №{2-Метил-5-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)ацетил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 8,02-6,67 (м, 18Н), 3,97 (м, 2Н), 2,24 (с,
3Н), 2,18 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С34Н28ХО2: 554,0 (МН+).
Пример 27. 4-[(4-Фенилхиназолин-2-ил)амино]-№(2,3,3-триметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7- 85 018441 ил)бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 10,32 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,02-7,00 (м, 16Н), 3,60 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1, 00 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С33Н31Н;О: 515,0 (МН+).
Пример 28. №[2,5-Бис(гидроксиметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 10,37 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 8,25-7,07 (м, 16Н), 5,66 (т, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 4,62 (д, 1Н), 4,51 (д, 1Н). МС (ΕΣ) для СиНЖ: 477,0 (МН+).
Пример 29.
Схема 3
Пример 29. 4-Метил-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил}карбонил)амино]бензойная кислота.
К перемешиваемому раствору 4-(4-фенилхиназолин-2-иламино)бензойной кислоты (1,02 г, 2,99 ммоль), полученной, как описано в примере 10, метил-3-амино-4-метилбензоата (496 мг, 3,01 ммоль) и основания Хенига (1,57 мл, 9,01 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) добавляют НАТи (1,14 г, 3,00 ммоль). Перемешиваемую смесь нагревают при температуре 60°С в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 2н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют на роторном испарителе. Остаток диспергируют с ацетонитрилом и фильтруют, получая светло-желтое твердое вещество, которое суспендируют в смеси метанола (22 мл) и тетрагидрофурана (11 мл). Добавляют 1н. водный раствор гидроксида натрия (11 мл) и перемешиваемую смесь нагревают при температуре 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют на роторном испарителе и повторно растворяют в воде, которую затем подкисляют 1н. водным раствором хлористоводородной кислоты до тех пор, пока рН раствора не достигнет 5. Осадок, который образуется, собирают и сушат в вакууме, получая 4-метил-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил}карбонил) амино]бензойную кислоту (1,23 г, выход 86%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 10,34 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,90-7,78 (м, 5Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,66-7,64 (м, 3Н), 7,42 (ддд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 2,31 (с, 3Н). МС (ΕΣ) для 475,3 (МН+).
^4-Диметил-Х-(метилокси)-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил}карбонил)амино]бен замид.
К смеси 4-метил-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил}карбонил)амино]бензойной кислоты (1,10 г, 2,32 ммоль), гидрохлорида ^О-диметилгидроксиламина (226 мг, 2,32 ммоль) и основания Хенига (1,62 мл, 9,30 ммоль) в диметилформамиде (15 мл) добавляют НАТи (882 мг, 2,32 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 2н. раствором гидроксида натрия. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, концентрируют на роторном испарителе и остаток очищают флэш-хроматографией при использовании короткой колонки, получая ^4-диметил-Х-(метилокси)-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил} карбонил)амино]бензамид (1,16 г, выход 97%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 10,34 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,90-7,79 (м, 5Н), 7,67-7,63 (м, 4Н), 7,44-7,40 (м, 2Н), 7,35 (д, 1н), 3,59 (с, 3Н), 3,27 (с, 3Н), 2, 31 (с, 3Н). МС (ΕΣ) для С31Н27^О3: 518,3 (МН+).
Х-(5-формил-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Перемешиваемый раствор ^4-диметил-Х-(метилокси)-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил}карбонил)амино]бензамида (1,16 г, 2,24 ммоль) в дихлорметане (150 мл) охлаждают до температуры -78°С, в атмосфере азота и по каплям добавляют 1М раствор диизобутилалюминийгидрида в дихлорметане (6,7 мл, 6,7 ммоль) в течение 30 мин. Охлажденный раствор перемешивают еще в течение 1 ч, затем добавляют этилацетат в избытке для гашения реакции. Охлаждающую баню удаляют и смесь нагревают до температуры 0°С, используя баню со льдом. К реакционной смеси осторожно добавляют метанол (2 мл) и затем воду (2 мл), при энергичном перемешивании. Затем добавляют 1н. раствор хлористоводородной кислоты (20 мл) и осадки, которые образуются, собирают. Фильтраты отделяют и водный
- 86 018441 слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют на роторном испарителе, получая желтое твердое вещество, которое объединяют с ранее собранным осадком, промывают водой и сушат при пониженном давлении, получая №(5-формил-2метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид (791 мг, выход 77%).
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 9,98 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,06 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 7,95 (д, 1Н), 7,85 (м, 3Н), 7,78 (кв, 3Н), 7,03 (м, 1Н), 7,76 (т, 3Н), 7,46 (д, 1Н), 2,43 (с, 3Н). МС (ΕΣ) для С29Н22^О2: 459,0 (МН+).
№{5-[(Циклопропиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Смесь №(5-формил-2-метилфенил)-4-(4-фенилхиназолин-2-иламино)бензамида (250 мг, 0,546 ммоль), циклопропиламина (238 мкл, 3,44 ммоль), дихлорметана (10 мл), тетрагидрофурана (2 капли) и уксусной кислоты (2 капли) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют триацетоксиборгидрид натрия (275 мг, 1,30 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Сырую реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Раствор концентрируют на роторном испарителе и очищают ВЭЖХ, получая желтое твердое вещество (143 мг, выход 52%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,17-8,16 (д, 2Н), 8,00-7,98 (с, 2Н), 7,907,86 (м, 3Н), 7,85-7,79 (м, 2Н), 7,65-7,64 (м, 3Н), 7,44-7,40 (т, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,20-7,18 (д, 1Н), 7,12-7,10 (д, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,05 (м, 1Н), 0,35-0,32 (м, 2Н), 0,27-0,25 (м, 2Н). МС (Еф для С32Н2<МО: 500,2 (МН+).
Используя методики, описанные на схеме 3, получают следующие соединения.
Пример 33. №[2-Метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,88-7,79 (м, 5Н), 7,65 (м, 3Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 3,57 (т, 4Н), 3,44 (с, 2Н), 2,36 (ушир.с, 4Н), 2,23 (с, 3Н). МС (Еф для С33Н31^О2: 530,3 (МН+).
Пример 34. №{2-Метил-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,90-7,79 (м, 5Н), 7,65-7,63 (м, 3Н), 7,43 (м, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 3,45 (с, 2Н), 2,34 (ушир.с, 8Н),
2.22 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н). МС (ЕЦ для ΟΙΛ'Ό: 543,3 (МН+).
Пример 35. №[2-Метил-5-(пирролидин-1-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,33 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,90-7,79 (м, 5Н), 7,65-7,63 (м, 3Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 3,54 (с, 2Н), 2,43 (т, 4Н),
2.23 (с, 3Н), 1,69 (м, 4Н). МС (ЕЦ для С33Н31^О: 514,3 (МН+).
Пример 36. №{3-[(Диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,33 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 8.19 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 7,88-7,79 (м, 5Н), 7,65-7,63 (м, 3Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,19-7,12 (м, 2Н), 3,38 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,16 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С31Н2^5О: 488,2 (МН+).
Пример 37. №[2-(Диметиламино)этил]-4-метил-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил}карбонил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,34 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 8,41 (т, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 8,03 (д, 2Н), 7,88-7,79 (м, 6Н), 7,68-7,63 (м, 4Н), 7,42 (м, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 3,38 (м, 2Н), 2,44 (т, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,19 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С33Н32Н5О2: 545,3 (МН+).
Пример 38. №{3-[(Диметиламино)метил] фенил} -4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,34 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,91-7,62 (м, 9Н), 7,42 (т, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 2,17 (с, 6Н), 2,16 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С30Н27^О: 475,0 (МН+).
Пример 39. ^^4-Триметил-3-[(4-[{(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил}карбонил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,30 (с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 7,90-7,78 (м, 5Н), 7,64 (м, 3Н), 7,46 (д, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 2,98 (с, 6Н), 2, 30 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С31Н27^О2: 502,2 (МН+).
Пример 40. №{5-[(Диэтиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,79 (м, 5Н), 7,66-7,64 (м, 3Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,09 (дд, 1Н), 3,50 (с, 2Н), 2,46 (кв, 4Н),
2,20 (с, 3Н), 0,98 (т, 6Н). МС (ЕЦ для С;;11;;\,О: 516,4 (МН+).
Пример 41. №[2-Метил-5-(пиперидин-1-илметил)фенил] -4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,79 (м,
5Н), 7,66-7,64 (м, 3Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,07 (дд, 1Н), 3,39 (с, 2Н), 2,32 (ушир.с,
- 87 018441
4Н), 2,22 (с, 3Н), 1,50-1,47 (м, 4Н), 1, 39-1, 38 (м, 2Н). МС (ЕЦ для С34Н33ОДО: 528,4 (МН+).
Пример 42. Ν-(5-{ [Циклогексил(метил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,78 (м, 5Н), 7,66-7,63 (м, 3Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 2,43-2,37 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,80-1,73 (м, 4Н), 1,59-1,56 (м, 1Н), 1,31-1,14 (м, 4Н), 1,12-1,06 (м, 1Н). МС (ЕГ) для С36Н37ОДО: 556,4 (МН+).
Пример 43. 4-Метил-Ы-(3-морфолин-4-илироиил)-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил} карбонил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,36 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,88-7,79 (м, 5Н), 7,66 (м, 4Н), 7,43 (м, 2Н), 3,74 (м, 6Н), 3,36 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 1,86 (м, 2Н), 1,86 (м, 2Н). МС (ЕЦ для С36Н3&Ы6О3: 601,0 (МН+).
Пример 44. №Гидрокси-4-метил-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил}карбонил)амино] бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 11,22 (ушир.с, 1Н), 10,34 (с, 1Н), 9,84 (с, 1Н), 9,02 (ушир.с, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,91-7,78 (м, 5Н), 7,66-7,64 (м, 3Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,42 (ддд, 1Н), 7,35 (д, 1Н),
2.29 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С29Н23ОДО3: 490,3 (МН+).
Пример 45. 4-Метил-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил}карбонил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,35 (ушир.с, 1Н), 9,86 (ушир.с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,91-7,79 (м, 5Н), 7,66 (м, 4Н), 7,48 (м, 2Н), 3,63 (м, 2Н), 3,42 (м, 6Н), 2,51 (м, 2Н), 2,35 (ушир.с, 4Н), 1,91 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С35Н34ОДО3: 587,0 (МН+).
Пример 46. N-[3-(Диметиламино)ироиил]-4-метил-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил} карбонил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,41 (ушир.с, 1Н), 9,91 (ушир.с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,26 (д, 2Н), 8,23 (д, 2Н), 7,96-7,79 (м, 5Н), 7,74 (м, 4Н), 7,43 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 2,95 (м, 4Н), 2,57 (м, 6Н), 1,96 (м, 3Н),
1.29 (ушир.с, 2Н). МС (ЕЦ для С34Н34ОДО2: 559,0 (МН+).
Пример 47. N-{5-[(2,6-Диметилиииеридин-1 -ил)метил] -2-метилфенил} -4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 8,00-7,78 (м, 4Н), 7,62 (м, 3Н), 7,42 (м, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 2,20 (с, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 1,25 (м, 2Н), 1,00 (с, 4Н). МС (ЕЦ для С36Н37ОДО: 556,3 (МН+).
Пример 48. N-{2-Метил-5-[(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-1-ил)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,33 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,16 (д, 2Н), 7,88-7,79 (м, 5Н), 7,64 (м, 3Н), 7,42 (м, 2Н), 7,23 (д, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 1,54-1,47 (м, 6Н), 0,98 (с, 12Н). МС (ЕЦ для С38Н41ОДО: 584,4 (МН+).
Пример 49. N-(5-{[4-(Циклоироиилметил)иииеразин-1-ил]карбонил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,07 (м, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 7,85 (м, 1Н), 7,77-7,70 (м, 4Н), 7,53 (м, 3Н), 7,42 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 3,67 (ушир.с, 4Н), 2,79 (ушир.с, 4Н), 2,48 (ушир.с, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 0,89 (м, 1Н), 0,55 (д, 2Н), 0,16 (д, 2Н). МС (ЕЦ для С37Н3&Ы6О2: 597,3 (МН+).
Пример 50. N-[2-Метил-5-({4-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил]иииеразин-1-ил}карбонил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,13 (м, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 7,84-7,79 (м, 4Н), 7,63-7,60 (м, 4Н), 7,46 (с, 1Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,74 (с, 5Н), 3,56 (с, 2Н), 2,50 (д, 4Н), 2,37 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С38Н3&Ы8О2: 635,3 (МН+).
Пример 51. Ν-(5-{ [4-(Фуран-2-илметил)иииеразин-1-ил]карбонил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,14 (м, 2Н), 8,00 (м, 3Н), 7,80 (м, 4Н), 7,62 (м, 4Н), 7,52 (с, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,20 (ушир.с, 2Н), 3,80 (ушир.с, 4Н), 3,02 (ушир.с, 4Н), 2,38 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С38Н34ОДО3: 623,3 (МН+).
Пример 52. №(2-Метил-5-{ [4-(фенилметил)пиперазин-1-ил]карбонил }фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2 -ил)амино] бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,34 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,90-7,79 (м, 5Н), 7,64 (м, 3Н), 7,40 (м, 2Н), 7,28 (м, 5Н), 7,26 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 3,51 (м, 6Н), 2,40 (ушир.с, 4Н), 2,30 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С40Н3&Ы6О2: 633,3 (МН+).
Пример 53. №[5-(Азепан-1-илметил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,04 (д, 2Н), 8,00 (ушир.с, 1Н), 7,94 (м, 3Н), 7,88 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,77 (м, 3Н), 7,60 (м, 3Н), 7,35 (дт, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 2,90 (т, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,75 (м, 4Н), 1,64 (м, 4Н). МС (ЕД для С35Н35ОДО: 542,2 (МН+).
- 88 018441
Пример 54. М-(2-Метил-5-{[(1,1,3,3-тетраметилбутил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,03 (д, 2Н), 7,92 (м, 4Н), 7,88 (д, 2Н), 7,76 (м, 4Н), 7,66 (м, 3Н), 7,35 (т, 1Н), 7,16 (кв, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,15 (ушир.с, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,55 (с, 2Н), 1, 27 (с, 6Н), 1, 05 (с, 9Н). МС (Е) для С37Н41М5О: 572,2 (МН+).
Пример 55. М-(2-Метил-5-{[(фенилметил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,02 (т, 3Н), 7,93 (м, 4Н), 7,78 (м, 4Н), 7,68 (с, 1Н), 7,59 (т, 3Н), 7,34 (кв, 5Н), 7,22 (д, 1Н), 7,12 (дд, 1Н), 3,83 (д, 4Н), 2,35 (с, 3Н). МС (Е) для С36Н31М5О: 550,1 (МН+).
Пример 56. М-[5-(3,4-Дигидроизохинолин-2(1Н)-илметил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,31 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 7,87-7,78 (м, 5Н), 7,65-7,63 (м, 3Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,24 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,11-7,10 (м, 3Н), 7,00 (д, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 2,84-2,81 (м, 2Н), 2,71-2,68 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н). МС (Е) для С38Н33М5О: 576,4 (МН+).
Пример 57. М-(2-Метил-5-{ [метил(фенилметил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,90-7,85 (м, 3Н), 7,83-7,79 (м, 2Н), 7,66-7,63 (м, 3Н), 7,42 (т, 1Н), 7,38-7,32 (м, 5Н), 7,27-7,23 (м, 2Н), 7,14 (д, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2, 04 (с, 3Н). МС (Е) для С37Н33М5О: 564,2 (МН+).
Пример 58. М-(2-Метил-5-{ [(1-метилэтил)амино]метил)фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,75 (м, 5Н), 7,67-7,60 (м, 3Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,33 (ушир.с, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 2,73 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 1,01 (д, 6Н). МС (Е) для С32Н31М5О: 502,0 (МН+).
Пример 59. Ν-(5-{[Бис(1-метилэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,70 (м, 5Н), 7,70-7,60 (м, 3Н), 7,49-7,40 (м, 1Н), 7,32 (ушир.с, 1Н), 7,20-7,10 (м, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 2,98 (м, 2Н),
2,20 (с, 2Н), 1,00 (д, 12Н). МС (Е) для С^Н^О: 544,0 (МН+).
Пример 60. Ν-(5-{ [Этил(метил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,30 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,88 (м, 2Н),
7,85 (с, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,64 (м, 3Н), 7,42 (т, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 2,40 (кв, 2Н),
2,22 (с, 3Н), 1,02 (т, 3Н). МС (Е) для СйН^О: 502,2 (МН+).
Пример 61. N-(5-{[Этил(1-метилэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,30 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,88 (м, 2Н),
7,85 (с, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,64 (м, 3Н), 7,42 (т, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 3,50 (с, 2Н), 2,92 (кв, 1Н), 2,40 (кв, 2Н), 2, 22 (с, 3Н), 1, 00 (м, 9Н). МС (Е) для С^Н^О: 530,2 (МН+).
Пример 62. N-{5-[1-(Диметиламино)этил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,30 (с, 1Н), 9,97 (ушир.с, 1Н), 9,78 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,91-7,79 (м, 5Н), 7,66-7,64 (м, 3Н), 7,44-7,29 (м, 3Н), 2,70-2,55 (м, 4Н), 2,29 (с, 6Н), 1,58 (с, 3Н). МС (Е) для СйН^О: 502,0 (МН+).
Пример 63. N-[2-Метил-5-(1-морфолин-4-илэтил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамцд.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,30 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8.17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,79 (м, 5Н), 7,66-7,63 (м, 3Н), 7,42 (дт, 1Н), 7,29 (ушир.с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 3,34-3,31 (м, 4Н), 2,34-
2,31 (м, 8Н), 1,28 (с, 3Н). МС (Е) для С^Н^Оу 544,0 (МН+).
Пример 64. N-(2-Метил-5-{ [(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,30 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 7,88 (м, 2Н),
7,85 (с, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,64 (м, 3Н), 7,42 (т, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 2,30 (д, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,68 (м, 1Н), 0,88 (д, 6Н). МС (Е) для СцИ^О: 516,2 (МН+).
Пример 65. N-(2-Метил-5-{[(1-фенилэтил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,30 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,88 (м, 2Н),
7,85 (с, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,64 (м, 3Н), 7,42 (т, 1Н), 7,34 (м, 5Н), 7,20 (м, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 3,70 (кв, 1Н),
3,48 (кв, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н). МС (Е) для С37Н3зЫ5О: 564,2 (МН+).
Пример 66. Ν-(5-{ [(1,2-Диметилпропил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,89-7,78 (м,
- 89 018441
5Н), 7,64 (м, 3Н), 7,40 (т, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,13 (дд, 2Н), 3,63 (дд, 2Н), 2,41 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 1,69 (м, 1Н), 0,89 (д, 3Н), 0,83 (т, 6Н). МС (Еф для СХ 1Х,О: 530,3 (МН+).
Пример 67. N-{5-[(4-Этилпиперазин-1-ил)карбонил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 8,06-7,93 (м, 4Н), 7,82 (м, 5Н), 7,64-7,49 (м, 5Н), 7,36 (д, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 3,52 (ушир.с, 2Н), 3,35 (ушир.с, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 3,18 (кв, 2Н), 3,06 (т, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,29 (т, 3Н). МС (ΕΣ) для С35Н34Н6О2: 571,2 (МН+).
Пример 68. N-[2-Метил-5-(пиперазин-1-илкарбонил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,07 (м, 3Н), 7,98 (м, 3Н), 7,89 (м, 3Н), 7,69-7,62 (м, 3Н), 7,56 (т, 2Н), 7,45 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 3,89 (ушир.с, 4Н), 3,30 (с, 4Н), 2,38 (с, 3Н). МС (Еф для СдН^О^ 543,3 (МН+).
Пример 69. N-(5-{[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 10,34 (с, 1Н), 9,78 (с, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 7,88-7,79 (м, 5Н), 7,64 (м, 3Н), 7,42 (м, 2Н), 7,33 (д, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 3,60 (ушир.с, 2Н), 3,51 (кв, 2Н), 3,40 (ушир.с, 2Н), 2,43 (м, 6Н), 2,30 (с, 3Н). МС (ЕЦ для СдНд^Од 587,4 (МН+).
Пример 70. N-(5-{1-[Этил(3,3,3-трифторпропил)амино]этил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,14 (м, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,93 (д, 1Н), 7,85-7,78 (м, 4Н), 7,61 (м, 3Н), 7,39-7,35 (м, 2Н), 7,27-7,20 (м, 2Н), 3,84 (кв, 1Н), 2,82-2,53 (м, 4Н), 2,51 (м, 5Н), 1,38 (д, 3Н), 1,04 (т, 3Н). МС (ЕЦ для СдН^Р^О: 598,3 (МН+).
Пример 71. N-(5-{1-[Бис(3,3,3-трифторпропил)амино]этил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,79 (м, 5Н), 7,66-7,63 (м, 3Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 3,89 (кв, 1Н), 2,76-2,71 (м, 2Н), 2,64-2,58 (м, 2Н), 2,46-2,38 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 1,30 (д, 3Н). МС (ЕЦ для С36Н33Р&Н5О: 666,3 (МН+).
Пример 72. N-(2-Метил-5-{ [метил(1-метилэтил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,10 (д, 2Н), 7,94 (м, 5Н), 7,76 (м, 3Н), 7,65 (д, 2Н), 7,54 (м, 3Н), 7,34 (ушир.т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,12 (ушир.д, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 2,82 (м, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 1,21 (д, 6Н). МС (ЕЦ для С33Н33Ы5О: 516,4 (МН+).
Пример 73. N-[5-(3,4-Дигидрохинолин-1(2Н)-илметил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,23-7,70 (м, 13Н), 7,58 (м, 3Н), 7,35 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,30-6,93 (м, 2Н), 6,58-6,49 (м, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2, 05 (м, 2Н). МС (ЕЦ для С^Н^О: 576,0 (МН+).
Пример 74. N-(2-Метил-5-{ [(1-метилпропил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,92-7,72 (м, 12Н), 7,61 (ушир.с, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 4,51 (ушир.с, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 2,58 (д, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 1,81 (м, 1Н), 1,22 (м, 1Н), 0,92 (д, 5Н). МС (ЕЦ для С33Н33Ы5О: 516,4 (МН+).
Пример 75. N-[5-({4-[(4-Фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}карбонил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 10,34 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,90-7,79 (м, 5Н), 7,64 (м, 3Н), 7,44-7,33 (м, 5Н), 7,17 (кв, 3Н), 3,61 (ушир.с, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 3,39 (ушир.с, 4Н), 2,39 (ушир.с, 4Н), 2,29 (с, 3Н). МС (ЕЦ для СдНдЖО^ 651,3 (МН+).
Пример 76. N-(2-Метил-5-{[4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,51 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,15 (д, 2Н), 8,00-7,93 (кв, 3Н), 7,86-7,79 (м, 5Н), 7,60 (т, 3Н), 7,46 (с, 1Н), 7,43-7,35 (м, 3Н), 7,27 (д, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 2,56 (с, 2Н), 2,47 (с, 2Н), 2,37 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С39Н35ХО2: 634,3 (МН+).
Пример 77. N-(2-Метил-5-{ [4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,85 (д, 2Н), 8,08 (м, 5Н), 7,98 (м, 3Н), 7,89 (м, 3Н), 7,69-7,62 (м, 3Н), 7,56 (м, 2Н), 7,44 (д, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 3,85 (ушир.с, 4Н), 3,04 (ушир.с, 4Н), 2,38 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С39Н35ХО2: 634,3 (МН+).
Пример 78. 1-({4-Метил-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил}карбонил)амино]фенил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,50 (ушир.с, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 7,98 (д,
2Н), 7,89-7,75 (м, 5Н), 7,70-7,60 (м, 3Н), 7,45-7,35 (м, 1Н), 7,27 (ушир.с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,15 (дд, 1Н),
- 90 018441
3,52 (с, 2Н), 3,40-3,35 (м, 1Н), 3,20-3,15 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н). МС (Ы) для СззН29П5О3: 544,0 (МН+).
Пример 79. Ν-(5-{ [(2-Г идроксиэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,75 (м, 5Н), 7,70-7,60 (м, 3Н), 7,49-7,40 (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 4,52 (ушир.т, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 2,22 (с, 3Н). МС (Ы) для С31Н2<МО2: 504,0 (МН+).
Пример 80. Ν-(5-{ [(2-Гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,75 (м, 5Н), 7,70-7,60 (м, 3Н), 7,49-7,40 (м, 1Н), 7,31 (ушир.с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 4,40 (ушир.т, 1Н), 3,55-3,40 (м, 4Н), 2,44 (т, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н). МС (Ы) для С32Н31П5О2: 518,0 (МН+).
Пример 81. 4-Метил-Ы-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]фенил}карбонил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,31 (ушир.с, 1Н), 9,83 (ушир.с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,14 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,82-7,76 (м, 5Н), 7,62 (м, 4Н), 7,40 (м, 2Н), 4,18 (м, 2Н), 2,30 (м, 4Н), 2,26 (м, 4Н), 1,73 (м, 6Н),
1,21 (ушир.с, 2Н). МС (Ы) для С37Н3&Ы6О2: 597,0 (МН+).
Пример 82. П-(1,1-Диметил-2-морфолин-4-илэтил)-4-метил-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] фенил}карбонил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,30 (ушир.с, 1Н), 9,81 (ушир.с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 7,85-7,78 (м, 5Н), 7,62 (м, 4Н), 7,57 (с, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 3,22 (ушир.с, 2Н), 2,62 (ушир.с, 2Н), 2,26 (с, 2Н),
1,31 (с, 3Н). МС (Ы) для С37Н38П6О3: 615,0 (МН+).
Пример 83. П-(2-Гидроксиэтил)-4-метил-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]фенил}карбонил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,34 (ушир.с, 1Н), 9,84 (ушир.с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,88-7,79 (м, 5Н), 7,68-7,63 (м, 4Н), 7,37 (м, 2Н), 4,74 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н). МС (Ы) для С31Н27П5О3: 518,0 (МН+).
Пример 84. №[5-(2,5-Диазабицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбонил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,34 (ушир.с, 1Н), 9,78 (ушир.с, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,90-7,79 (м, 5Н), 7,65 (м, 4Н), 7,54 (с, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 4,64 (с, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 1,91 (с, 2Н), 1,75 (м, 1Н), 1,59 (м, 1Н), 1,23 (ушир.с, 1Н). МС (Ы) для С34Н30П6О2: 555,0 (МН+).
Пример 85. №{5-[(Этиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,20-7,82 (м, 8Н), 7,80-7,71 (м, 4Н), 7,58 (м, 3Н), 7,34 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 2,90 (ушир.с, 1Н), 2,72 (кв, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 1,18 (т, 3Н). МС (Ы) для С31Н29П5О: 488,2 (МН+).
Пример 86. П-{2-Метил-5-[(пропиламино)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,02-7,89 (м, 8Н), 7,80-7,72 (м, 4Н), 7,62 (ушир.с, 3Н), 7,32 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,58 (м, 2Н), 0, 94 (т, 3Н). МС (Ы) для С32Н31П5О: 502,2 (МН+).
Пример 87. №{2-Метил-5-[(Е)-(морфолин-4-илимино)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,33 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 8,18-8,16 (д, 2Н), 8,01-7,99 (д, 2Н), 7,90-
7,79 (м, 5Н), 7,70 (с, 1Н), 7,66-7,63 (м, 4Н), 7,44-7,40 (т, 1Н), 7,38-7,35 (д, 1Н), 7,28-7,25 (д, 1Н), 3,78-3,76 (т, 4Н), 3,10-3,08 (т, 4Н), 2,25 (с, 3Н). МС (Ы) для С33Н30П6О2: 543,4 (МН+).
Пример 88. Ν-(5-{ [(1,3-Диметилбутил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 7,90-7,77 (м, 5Н), 7,65 (м, 3Н), 7,40 (дт, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,15 (дд, 2Н), 3,68 (дд, 2Н), 2,60 (кв, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 1,69 (м, 1Н), 1,33 (м, 1Н), 1,08 (т 1Н), 0, 98 (д, 3Н), 0,82 (д, 6Н). МС (ЕЦ для СШ^О: 544,3 (МН+).
Пример 89. N-[2-Метил-3-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,79 (м, 5Н), 7,64 (м, 3Н), 7,41 (дт, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,16 (м, 2Н), 3,56 (м, 4Н), 3,47 (с, 2Н), 2,39 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н). МС (ЕЦ для σ>3Η3ιΝ5Θ2: 530,3 (МН+).
Пример 90. N-[5-({[2-Гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино}метил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,75 (м, 5Н), 7,70-7,60 (м, 3Н), 7,43 (ушир.т, 1Н), 7,34 (ушир.с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 3,45-3,30 (м, 4Н), 2,57 (м, 1Н), 2, 22 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С^Н^Оу 534,0 (МН+).
Пример 91. N-[2-Метил-5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2
- 91 018441 ил)амино] бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,75 (м, 5Н), 7,65-7,60 (м, 3Н), 7,52 (ушир.с, 1Н), 7,42 (ушир.т, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 2,97 (ушир.т, 2Н), 2,27 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С32Н31^О2: 518,0 (МН+).
Пример 92. А(5-{[(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,75 (м, 5Н), 7,66-7,60 (м, 3Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,33 (ушир.с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 4,58 (ушир.т, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 3,24 (д, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,00 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С33Н33АО2: 532,0 (МН+).
Пример 93. №{5-[(4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,84 (м, 5Н),
7,65 (м, 3Н), 7,42 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 3,47 (с, 2Н), 3,42 (м, 4Н), 2,38 (м, 2Н),
2,31 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1, 97 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С35Н34^О2: 571,3 (МН+).
Пример 94. Ν-(5-{ [4-(2,2-Диметилпропаноил)пиперазин-1-ил]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,33 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,84 (м, 5Н),
7,64 (м, 3Н), 7,42 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 3,53 (м, 4Н), 3,46 (с, 2Н), 2,35 (м, 4Н),
2,23 (с, 3Н), 1,17 (с, 9Н). МС (ЕЦ для С38Н40^О2: 613,3 (МН+).
Пример 95. Ν-(5-{ [Бис(2-гидроксиэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,30 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,88 (м, 2Н),
7,85 (с, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,64 (м, 3Н), 7,42 (т, 1Н), 7,22 (с, 2Н), 4,16 (д, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,05 (кв, 4Н),
2,23 (с, 3Н), 1,20 (т, 4Н). МС (ЕЦ для С33Н33АО3: 548,2 (МН+).
Пример 96. №[5-({Бис[2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,30 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,88 (м, 2Н),
7,85 (с, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,64 (м, 3Н), 7,42 (т, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 3,42 (т, 4Н), 3,20 (с, 6Н), 2, 64 (т, 4Н), 2,22 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С35Н37АО3: 576,2 (МН+).
Пример 97. Ν-(5-{ [4-(Циклопентилкарбонил)пиперазин-1-ил]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,86 (м, 3Н),
7,80 (м, 2Н), 7,64 (м, 3Н), 7,42 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 3,47 (м, 6Н), 2,94 (м, 1Н), 2,34 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н), 1,78-1,45 (м, 8Н). МС (ЕЦ для С39Н40^О2: 625,4 (МН+).
Пример 98. №(2-Метил-5-{ [4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,87 (м, 3Н),
7,80 (м, 2Н), 7,64 (м, 3Н), 7,44 (м, 4Н), 7,38 (м, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 3,62 (м, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 3,33 (ушир.с, 2Н), 2,40 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С40Н36^О2: 633,3 (МН+).
Пример 99. №[2-Метил-5-({4-[(метилокси)ацетил]пиперазин-1-ил}метил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,87 (м, 3Н),
7,80 (м, 2Н), 7,64 (м, 3Н), 7,42 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 3,27 (д, 3Н), 2,35 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С36Н3&Ы6О3: 601,3 (МН+).
Пример 100. Ν-(5-{ [Этил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,30 (с, 1Н), 9,74 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,75 (м, 5Н), 7,80-7,60 (м, 3Н), 7,42 (ушир.т, 1Н), 7,30 (ушир.с, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 3,26 (кв, 2Н), 2,50 (кв, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 0,99 (т, 3Н). МС (ЕЦ для С33Н30Б3АО: 570,0 (МН+).
Пример 101. №[5-(7-Азабицикло[2.2.1]гепт-7-илметил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,80-7,75 (м, 5Н), 7,70-7,60 (м, 3Н), 7,50-7,35 (м, 1Н), 7,33 (ушир.с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 3,44 (с, 2Н), 3,20-3,16 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,75-1,62 (м, 4Н), 1,28-1,20 (м, 4Н). МС (ЕЦ для С35Н33АО: 540,0 (МН+).
Пример 102. Ν-(5-{ [Этил(2-гидроксиэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,70 (м, 5Н), 7,65-7,63 (м, 3Н), 7,42 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 4,35 (ушир.т, 1Н), 3,55 (с, 2Н),
3,48 (кв, 2Н), 2,55-2,45 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н), 0,98 (т, 3Н). МС (ЕЦ для С33Н33АО2: 532,0 (МН+).
Пример 103. №[5-(Аминометил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,75 (м,
- 92 018441
5Н), 7,65-7,60 (м, 3Н), 7,43 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 4,20 (ушир.с, 2Н), 3,79 (с, 2Н),
2,23 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С^Н^О: 460,0 (МН+).
Пример 104. N-{4-[(Диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,75 (м, 5Н), 7,65-7,43 (м, 3Н), 7,42 (м, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 3,35 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,15 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для ОДДО: 488,0 (МН+).
Пример 105. Ν-(4-{ [Этил(1-метилэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 7,90-7,78 (м, 5Н), 7,64 (м, 3Н), 6,92 (м, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,70 (м, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 2,93 (м, 1Н), 2,42 (кв, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,00 (д, 6Н), 0,97 (т, 3Н). МС (ЕЦ для СЩ^О: 530,3 (МН+).
Пример 106. К-(2-Метил-4-{ [метил(фенилметил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 7,85-7,78 (м, 5Н), 7,64 (м, 3Н), 7,36-7,32 (м, 6Н), 6,24 (м, 3Н), 3,51 (с, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С37Н33К5О: 564,3 (МН+).
Пример 107. N-{4-[(Диэтиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 8,18-8,16 (д, 2Н), 7,99-7,97 (д, 2Н), 7,88-
7,79 (м, 5Н), 7,65-7,63 (м, 3Н), 7,44-7,39 (т, 1Н), 7,30-7,28 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,16-7,14 (д, 1Н), 3,50 (с, 2Н), 2,46 (кв, 4Н), 2,24 (с, 3Н), 1,00 (т, 6Н). МС (ЕЦ для СЩ^О: 516,4 (МН+).
Пример 108. N-[2-Метил-4-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 8,18-8,16 (д, 2Н), 7,99-7,97 (д, 2Н), 7,90-
7,79 (м, 5Н), 7,65-7,64 (м, 3Н), 7,44-7,40 (т, 1Н), 7,33-7,31 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,16-7,14 (д, 1Н), 3,60-3,57 (т, 4Н), 3,43 (с, 2Н), 2,36 (м, 4Н), 2, 24 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С33Н3Щ5О2: 530,4 (МН+).
Пример 109. Ν-(5-{ [4-(Циклопропилкарбонил)пиперазин-1-ил]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,33 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,86 (м, 3Н),
7,81 (м, 2Н), 7,64 (м, 3Н), 7,42 (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 3,67 (ушир.с, 2Н), 3,48 (м, 4Н), 2,41 (с, 2Н), 2,33 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,95 (м, 1Н), 0,70 (м, 4Н). МС (ЕЦ для С37Н3&Н6О2: 597,3 (МН+).
Пример 110. N-{3-[(Диэтиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,24 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 7,82 (м, 5Н), 7,61 (м, 3Н), 7,42 (т, 1Н), 7,22 (м, 3Н), 3,52 (с, 2Н), 2,52 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 1,02 (т, 6Н). МС (ЕЦ для С33Н33К5О: 516,4 (МН+).
Пример 111. №[3-(Азепан-1-илметил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,24 (ушир.с, 1Н), 9,85 (ушир.с, 1Н), 8,24 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,88-7,80 (м, 5Н), 7,65 (м, 3Н), 7,42 (т, 1Н), 7,25-7,15 (м, 3Н), 3,62 (ушир.с, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 2,43 (ушир.с, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,62 (ушир.с, 8Н). МС (ЕЦ для СЩ^О: 542,0 (МН+).
Пример 112. 4-Метил-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил}карбонил)амино]-Н-1Н-тетразол-5-илбензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,29 (ушир.с, 1Н), 9,84 (ушир.с, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 7,87-7,73 (м, 5Н), 7,59 (м, 4Н), 7,36 (м, 2Н), 6,50 (с, 2Н), 2,42 (с, 3Н). МС (ЕЦ для 542,0 (МН+).
Пример 113. 4-Метил-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил}карбонил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,22 (д, 2Н), 8,03 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н), 7,86 (м, 2Н), 7,82 (м, 2Н), 7,71 (д, 1Н), 7,64 (м, 3Н), 7,46 (д, 2Н), 3,90 (ушир.с, 2Н), 2,36 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С^Н^Ох 474,1 (МН+).
Пример 114. N-{5-[(8аК)-Гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-илкарбонил]-2-метилфенил}-4[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,27 (ушир.с, 1Н), 9,74 (ушир.с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,11 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 7,82-7,72 (м, 5Н), 7,58 (м, 4Н), 7,36 (м, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,20 (м, 4Н), 2,00 (м, 2Н), 2,00 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,63 (м, 1Н). МС (ЕЦ для С^^Ох 583,0 (МН+).
Пример 115. N-{5-[(8а8)-Гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-илкарбонил]-2-метилфенил}-4[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,27 (ушир.с, 1Н), 9,74 (ушир.с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,10 (д, 2Н), 7,94 (д, 2Н), 7,78-7.73 (м, 5Н), 7,59 (м, 4Н), 7,36 (м, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,20 (м, 4Н), 2,00 (м, 2Н), 2,00 (м, 1Н), 1,81 (м, 1Н), 1,63 (м, 1Н). МС (ЕЦ для СЩ^О^ 583,0 (МН+).
Пример 116. Ν-(4-{ [(2-Г идроксиэтил)амино]метил)-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,33 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 8,18-8,16 (д, 2Н), 8,00-7,98 (д, 2Н), 7,90- 93 018441
7,79 (м, 5Н), 7,66-7,64 (м, 3Н), 7,44-7,40 (т, 1Н), 7,30-7,28 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,17-7,15 (д, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 3,69-3,67 (д, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 2,60-2,55 (кв, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,99 (м, 1н). МС (ΕΣ) для С^^Ог: 504,4 (МН+).
Пример 117. №(4-{[Этил(2-гидроксиэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,33 (с, 1Н), 9,66 (с, 1Н), 8,18-8,16 (д, 2Н), 8,00-7,98 (д, 2Н), 7,89-
7,79 (м, 5Н), 7,66-7,64 (м, 3Н), 7,44-7,40 (т, 1Н), 7,31-7,29 (д, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,17-7,15 (д, 1Н), 4,39-4,37 (т, 1Н), 3,55 (с, 2Н), 3,50-3,46 (кв, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 2,50 (м, 2н), 2,24 (с, 3Н), 1,01-0, 98 (т, 3н). МС (ΕΣ) для С33^3АО2: 532,4 (МН+).
Пример 118. №[2-(Гидроксиметил)-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил) амина]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,36 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 8,24-7,07 (м, 16Н), 5,67 (с, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,58 (м, 4Н), 3,46 (с, 2Н), 2,38 (м, 4Н). МС (ΕΣ) для С^ХОу 546,0 (МН+).
Пример 119. №[3-(Морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,33 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 8,24-6,96 (м, 17Н), 3,60 (м, 4Н), 3,46(с, 2Н), 2,38 (м, 4Н). МС для Сз^^О^ 516,0 (МН+).
Пример 120. Ν-(5-{ [Циклопропил(метил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,33 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,88-7,79 (м, 5Н), 7,65 (м, 3Н), 7,43 (м, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н),
1,73 (м, 1Н), 0,47 (м, 2Н), 0, 36 (м, 2н). МС (Е^ для СзД^: 514,3 (МН+).
Пример 121. Г[5-(Гидроксиметил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,36 (с, 1Н), 9,84 (с, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 8,05 (д, 2Н), 7,89-7,76 (м, 5Н), 7,61 (с, 3Н), 7,40 (т, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 5,11 (м, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н).
МС для Сг^ХОг: 461,2 (мН+).
Пример 122.
Схема 4
Пример 122. №{2-Метил-5-[(метиламино)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
К перемешиваемой суспензии 4-(4-фенилхиназолин-2-иламино)бензойной кислоты (1,19 г, 3,49 ммоль), полученной, как описано в примере 10, в дихлорметане (50 мл), добавляют каталитическое количество диметилформамида (100 мкл) и тионилхлорида (1,50 мл, 20,6 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывают, промывают гексанами и сушат при пониженном давлении (высокий вакуум), с получением соединения, (4-(4фенилхиназолин-2-иламино)бензоилхлорид), в виде желтого твердого вещества (1,21 г, выход 97%). Затем полученное соединение порциями добавляют к раствору коммерчески доступного 3-амино-4метилбензилового спирта (600 мг, 4,37 ммоль) и триэтиламина (1,0 мл, 7,2 ммоль) в дихлорметане (50 мл), затем смесь охлаждают до температуры 0°С на ледяной бане. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, затем твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и сушат при пониженном давлении, получая Ν-(5гидроксиметил-2-метилфенил)-4-(4-фенилхиназолин-2-иламино)бензамид в виде чистого желтого твердого вещества (1,33 г, выход 86%).
К суспензии Г(5-гидроксиметил-2-метилфенил)-4-(4-фенилхиназолин-2-иламино)бензамида (1,88 г, 4,08 ммоль) в дихлорметане (50 мл), которую затем охлаждают до температуры 0°С на ледяной бане, медленно добавляют тионилхлорид (475 мкл, 6,54 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 2 ч. Избыточное количество тионилхлорида и дихлорметан удаляют на роторном испарителе. Остаток перемешивают с диэтиловым эфиром, фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая Г(5-хлорметил-2-метилфенил)-4-(4-фенилхиназолин-2-иламино)бензамид в виде желтого твердого вещества (2,15 г, выход 100%). Полученное соединение затем добавляют к 1,6М раствору метиламина в тетрагидрофуране (20 мл, 32 ммоль), затем охлаждают до температуры 0°С на ледяной бане. Перемешиваемую смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и затем концентрируют на роторном испарителе. Остаток повторно растворяют в дихлорметане, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель затем удаляют на роторном испарителе и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, получая Х{2-метил-5[(метиламино)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид (1,12 г, выход 57%) в виде желтого твердого вещества.
- 94 018441 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 10,33 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,89-7,79 (м,
Используя методики, описанные на схеме 4, получают следующие соединения.
Пример 123. Ν-(5-{ [(1,1 -Диметилэтил)амино]метил} -2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино] бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 10,33 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,78 (м, 5Н), 7,66-7,62 (м, 3Н), 7,44-7,39 (дт, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,14-7,11 (дд, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 2,22 (с,
3Н), 1,10 (с, 9Н). МС (Ы) для С33Н33Н5О: 516,0 (МН+).
Пример 124. Н-{5-[(Циклопентиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ 10,33 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,78 (м,
Пример 125.
Схема 5
Пример 125. Н-(2,6-Диметилфенил)-3-метил-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Смесь 2-хлор-4-фенилхиназолина (200 мг, 0,83 ммоль) и метил-4-амино-3-метилбензоата (137 мг, 0,83 ммоль) в н-бутаноле нагревают при температуре 160°С в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (10 мл) и соединение отделяют фильтрованием, получая метил-3метил-4-(4-фенилхиназолин-2-иламино)бензоат (244 мг, выход 79%), который растворяют в смеси воды и метанола (1:1, 10 мл), содержащей гидроксид натрия (100 мг, 2,5 ммоль). Смесь нагревают при температуре 60°С в течение ночи. Добавляют этилацетат (100 мл) и фазы разделяют. Водный слой подкисляют 10%-ным водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе, получая З-метил-4-(4-фенилхиназолин-2-иламино)бензойную кислоту (188 мг, выход 80%).
Перемешиваемый раствор 2,6-диметиланилина (130 мкл, 1,06 ммоль), 3-метил-4-(4-фенилхиназолин-2-иламино)бензойной кислоты (188 мг, 0,53 ммоль), ΗΑΤυ (433 мг, 1,13 ммоль) и основания Хенига (350 мкл, 2,00 ммоль) в диметилацетамиде (10 мл) нагревают при температуре 70°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и экстрагируют 10%-ным водным раствором хлорида лития и 1н. раствором гидроксида натрия. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Соединение очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (СН3СМН2О). Ацетонитрил удаляют из выделенных чистых фракций на роторном испарителе и водный остаток лиофилизируют, получая Н-(2,6-диметилфенил)-3-метил-4-[(4фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид, в виде белого твердого вещества (114 мг, выход 47%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 9,68 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,80 (м, 2Н), 7,78 (м, 2Н), 7,65 (м, 4Н), 7,35 (м, 1Н), 7,13 (м, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,20 (с, 6Н). МС (Ы) для С30Н26НдО: 459,0 (МН+).
Пример 126. Следуя стадии 1 схемы 5 и при замене метил-4-амино-3-метилбензоата 5-амино-2-(2,6диметилфенил)изоиндолин-1,3-дионом, получают следующее соединение, 2-(2,6-диметилфенил)-5-[(4фенилхиназолин-2-ил)амино]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ 10,88 (с, 1Н), 8,80 (м, 1Н), 8,42 (м, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,90 (м, 2Н),
Используя методики стадий 1-3 схемы 5, получают следующие соединения примеров 127-146. Н-(2-Метилфенил)-5-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]пиридин-2-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 10,64 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 9,31 (д, 1Н), 8,76 (кв, 1Н), 8,15 (д, 1Н),
№{5-[(Диметиламино)метил]-2-метилфенил}-5-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]пиридин-2-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 10,44 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 7,96-7,59 (м, 9Н), 7,47 (т, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 3,36 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2, 16 (с, 6Н). МС (Е!) для
С30Н28^О: 490,0 (МН+). Н-(2,6-Диметилфенил)-3-(метилокси)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 9,72 (с, 1Н), 8,84 (м, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,88 (м, 3Н), 7,80 (м, 3Н), 7,70 (м, 1Н), 7,65 (м, 3Н), 7,44 (м, 1Н), 7,14 (с, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 2,22 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С. IЕЛА)< 475,0
- 95 018441 (МН+).
3-Бром-№(2,6-диметилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,83 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,48 (м, 1Н), 8,32 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 7,80 (м, 3Н), 7,65 (м, 3Н), 7,45 (м, 1Н), 7,15 (с, 2Н), 2,54 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С29Н23В1№4О: 524,0 (МН+).
2- Амино-№(2,6-диметилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,98 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 7,85 (м, 3Н), 7,78 (м, 3Н), 7,70 (с, 1Н), 7,64 (м, 3Н), 7,39 (м, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 7,10 (с, 3Н), 2,20 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С;Н;,\,О: 460,0 (МН+).
3- Хлор-№(2,6-диметилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,40 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 8.30 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 7,90 (м, 3Н),
7,80 (м, 3Н), 7,65 (м, 4Н), 7,45 (м, 1Н), 7,15 (с, 2Н), 2,28 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С29Н23СШ4О: 479,0 (МН+).
№(2,6-Диметилфенил)-3-[(2-морфолин-4-илэтил)окси]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,67 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,82 (м, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,82 (м, 1Н), 7,79 (м, 4Н), 7,64 (м, 3Н), 7,44 (м, 1Н), 7,14 (с, 3Н), 4,34 (м, 2Н), 3,60 (м, 4Н), 2,72 (м, 2Н), 2,48 (м, 4Н), 2,20 (м, 6Н). МС (ЕЦ для С35Н35^О3: 574,0 (МН+).
№(2,6-Диметилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-3-[(2-пирролидин-1-илэтил)окси]бенза мид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,68 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,84 (м, 1Н), 7,87 (м, 2Н), 7,82 (м, 1Н), 7,80 (м, 4Н), 7,64 (м, 3Н), 7,42 (м, 1Н), 7,14 (с, 3Н), 4,30 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 2,57 (м, 4Н), 2,20 (с, 6Н), 1,67 (м, 4Н).
МС (ЕЦ для С35Н35^О2: 558,0 (МН+).
2-Хлор-№[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,40 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 7,86 (м, 3Н),
7,80 (м, 3Н), 7,64 (м, 4Н), 7,44 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 3,58 (ушир.с, 4Н), 3,44 (с, 2Н), 2,37 (ушир.с, 4Н), 2,28 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С33Н30СШ5О2: 565,0 (МН+).
2-Хлор- №(2,6-диметилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,40 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 8,32 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 7,87 (м, 3Н), 7,70 (м, 3Н), 7,64 (м, 3Н), 7,44 (м, 1Н), 7,13 (с, 3Н), 2,28 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С29Н23СШ4О2: 479,0 (МН+).
№(2,6-Диметилфенил)-2-[(2-морфолин-4-илэтил)окси]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,36 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 7,90 (м, 4Н), 7,83 (м, 2Н),
7,64 (м, 3Н), 7,53 (м, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,14 (с, 3Н), 4,40 (м, 2Н), 3,05 (ушир.с, 4Н), 2,80 (м, 2Н), 2,34 (ушир.с, 4Н), 2,20 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С;,11;,\,О;: 574,0 (МН+).
№(2,6-Диметилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-2-[(2-пирролидин-1-илэтил)окси]бенза мид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,35 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н), 8,37 (м, 1Н), 8,38 (м, 4Н), 7,82 (м, 2Н),
7,65 (м, 3Н), 7,52 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,10 (м, 3Н), 4,39 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,38 (м, 4Н), 2,20 (м, 6Н), 1,20 (м, 4Н). МС (ЕЦ для С;,11;,\,О< 558,0 (МН+).
№(2,6-Диметилфенил)-2-(метилокси)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,33 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,33 (м, 1Н), 7,88 (м, 3Н), 7,72 (м, 3Н),
7,65 (м, 3Н), 7,52 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,12 (м, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 2,22 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С30Н26^О2: 475,0 (МН+).
№(2,6-Диметилфенил)-1 -метил-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] -1Н-имидазол-2-карбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,86 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 7,96 (ушир.с, 1Н), 7,82 (м, 3Н), 7,76 (м, 2Н), 7,63 (м, 3Н), 7,34 (м, 1Н), 7,32 (м, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 2,20 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С27Н24^О: 449,0 (МН+).
5-Хлор-№(2,6-диметилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]тиофен-2-карбоксамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,00 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,80 (м, 2Н),
7,73 (м, 1Н), 7,62 (м, 3Н), 7,38 (м, 1Н), 7,15 (с, 3Н), 2,22 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С27Н21СШ4О8: 486,0 (МН+).
№(2,6-Диметилфенил)-2-фтор-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,50 (с, 1Н), 9,50 (м, 1Н), 8,25 (м, 1Н), 7,90 (м, 3Н), 7,80 (м, 3Н), 7,70 (м, 1Н), 7,65 (м, 3Н), 7,45 (м, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 2,23 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С29Н23Р^О: 463,0 (МН+).
№(2,6-Диметилфенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 11,30 (ушир.с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 7,80 (м, 4Н), 7,64 (м, 3Н), 7,43 (м, 1Н), 7,13 (м, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,10 (м, 4Н), 2,49 (м, 4Н), 2,25 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С34Н34^О: 543,0 (МН+).
№(2,6-Диметилфенил)-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,05 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 7,85 (м, 7Н), 7,75 (м, 1Н),
7,64 (м, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 7,10 (м, 3Н), 2,88 (ушир.с, 1Н), 2,28 (ушир.с, 4Н), 2,08 (ушир.с, 4Н), 1,98 (с, 6Н), 1,50 (ушир.с, 3Н). МС (ЕЦ для С35Н3(^6О: 557,0 (МН+).
2-Фтор-№[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,52 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 7,90-7,76 (м, 7Н), 7,65-7,60
- 96 018441 (м, 3Н), 7,54 (с, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,57 (м, 4Н), 3,43 (с, 2Н), 2,36 (м, 4Н), 2,26 (с, 3Н). МС (Ер для С33Н30РЫ5О2: 548,0 (МН+).
3-Фтор-Ы-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 9,88 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 8,43 (т, 1Н), 7,90-7,75 (м, 7Н), 7,64-7,63 (м, 3Н), 7,42 (м, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 3,57 (м, 4Н), 3,44 (с, 2Н), 2,36 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н). МС (Ер для С33Н30ВЫ5О2: 548,0 (МН+).
Пример 147.
Схема 6
НАТО, ίΡτ2ΝΕ(
Η н
Пример 147. Ы-(2,6-Диметилфенил)-4-{[4-(1Н-индол-5-ил)хиназолин-2-ил]амино}бензамид.
В круглодонную колбу, содержащую 2,4-дихлорхиназалин (800 мг, 4,02 ммоль), добавляют индол5-бороновую кислоту (647 мг, 4,02 ммоль), дихлор((бисдифенилфосфино)ферроценил)палладий-(П) (комплекс с метиленхлоридом, 235 мг, 0,32 ммоль), триэтиламин (1,5 мл, 10 ммоль), диметоксиэтан (20 мл) и воду (0,5 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 14 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Полученное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией, получая 2-хлор-4-(1Ниндол-5-ил)хиназолин в виде твердого вещества коричневого цвета (740 мг, выход 66%).
В пробирку, содержащую 2-хлор-4-(1Н-индол-5-ил)хиназолин (740 мг, 2,65 ммоль), добавляют 4аминобензойную кислоту (363 мг, 2,65 ммоль) и н-бутанол (10 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч вплоть до выкипания растворителя, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют диэтиловый эфир и смесь фильтруют, получая 4-(4-(1Н-индол-5-ил)хиназолин-2-иламино) бензойную кислоту в виде желтого твердого вещества (869 мг, выход 86%).
В круглодонную колбу, содержащую 4-(4-(1Н-индол-5-ил)хиназолин-2-иламино)бензойную кислоту (428 мг, 1,13 ммоль), добавляют 2,6-диметиланилин (137 мг, 1,13 ммоль), ΗΆΤϋ (428 мг, 1,13 ммоль), основание Хенига (400 мкл, 2,3 ммоль) и диметилацетамид (4 мл). Перемешиваемую смесь нагревают при температуре 50°С в течение 14 ч, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 5%-ным водным раствором хлорида лития и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Неочищенное полученное соединение очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая Ν(2,6-диметилфенил)-4-{[4-(1Н-индол-5-ил)хиназолин-2-ил]амино}бензамид в виде желтого твердого вещества (24 мг, выход 5%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 11,45 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 8,02 (м, 4Н), 7,83 (м, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,13 (с, 3Н), 6,63 (м, 1Н), 2,20 (с, 6Н). МС (Ер для С31Н25Ы5О: 484,2 (МН+).
Примеры 148-189. Используя методики, описанные на схеме 6, получают следующие соединения. Ы-{5-[(Диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-{[4-(4-фторфенил)хиназолин-2-ил]амино}бензамид. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 10,30 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 7,90-7,50 (м, 5Н), 7,50-7,41 (м, 3Н), 7,31 (м, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,07 (дд, 1Н), 3,37 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,16 (с, 6Н). МС (Ер для С31Н28Ш5О: 506,0 (МН+).
Ы-{5-[(Диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-{[4-(2-фторфенил)хиназолин-2-ил]амино}бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 10,40 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,91-7,84 (м, 2Н), 7,73-7,67 (м, 2Н), 7,57-7,39 (м, 5Н), 7,27 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 3,68 (ушир., 2Н), 2,36 (ушир., 6Н), 2,26 (с, 3Н). МС (Ер для С31Н28ВЫ5О: 506,0 (МН+).
4-{[4-(3 -Бромфенил)хиназолин-2-ил] амино }-Ν-{ 5-[(диметиламино)метил] -2-метилфенил} бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,34 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,02-7,97 (м, 3Н), 7,91-7,78 (м, 5Н), 7,60 (т, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 3,40 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,18 (с, 6Н). МС (Ер для С31Н28ВгЫ5О: 566,1 (МН+).
4-{[4-(4-Хлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-Ы-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,36 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 8.17 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,90-7,80 (м, 5Н), 7,70 (д, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 3,37 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,16 (с, 6Н). МС (Ер для С31Н28С1Ы5О: 522,2 (МН+).
4-{[4-(2-Хлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-Ы-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамид.
- 97 018441 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,44 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 7,88-7,86 (м, 2Н), 7,74 (м, 1Н), 7,67-7,59 (м, 3Н), 7,38 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 3,37 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2,16 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С31Н28СШ5О: 522,4 (МН+).
4-{[4-(2,6-Дифторфенил)хиназолин-2-ил]амиио}-Н-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 10,46 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,12 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 7,88 (м, 2Н),
7,74 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,40 (м, 4Н), 7,24 (д, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 3,32 (с, 2Н), 2,28 (с, 6Н), 2,23 (с, 3Н). МС (ΕΣ) для С31Н27ЕО5О: 524,4 (МН+).
4-{[4-(2,4-Дифторфенил)хиназолин-2-ил]амиио}-Н-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 10,39 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,13 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 7,82 (м, 3Н), 7,55 (м, 2Н), 7,37 (м, 3Н), 7,21 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,19 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С31Н27ЕО5О: 524,4 (МН+).
4-{[4-(2-Бромфенил)хиназолин-2-ил]амино}-Н-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил)бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,12 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,85-7,78 (м, 3Н), 7,60-7,46 (м, 3Н), 7,40 (д, 1Н), 7,33-7,26 (м, 3Н), 7,16 (д, 1Н), 3,48 (с, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,25 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С31Н28Вг^О: 566,1 (МН+).
4-{[4-(2'-Бромбифенил-2-ил)хиназолин-2-ил]амино}-Н-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил} бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,25 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 7,74-7,60 (м, 5Н), 7,57-7,48 (м, 3Н), 7,38 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,20 (ушир., 1Н), 7,15-7,07 (м, 3Н), 7,02 (м, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 2,30 (с, 6Н), 2,24 (с, 3Н). МС (ΕΣ) для С37Н32Вг^О: 642,2 (МН+).
4-{[4-(3-Хлорфенил)хиназолин-2-ил]амиио}-Н-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 10,36 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,92-7,83 (м, 4Н), 7,78-7,64 (м, 3Н), 7,42 (т, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 3,36 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,15 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С31Н28СШ5О: 522,2 (МН+).
4-{[4-(3,5-Дихлорфеиил)хииазолии-2-ил]амиио}-N-{5-[(диметиламиио)метил]-2-метилфеиил}беизамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 10,35 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,14 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 7,85 (м, 6Н), 7,43 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 3,33 (с, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 2,12 (с, 3Н). МС (ΕΣ) для С31Н27С1О5О: 556,3 (МН+).
4-{[4-(2,3-Дихлорфеиил)хииазолии-2-ил]амиио}-N-{5-[(диметиламиио)метил]-2-метилфеиил)беизамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,46 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,15 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,92-7,83 (м, 3Н), 7,67-7,59 (м, 2Н), 7,40 (м, 3Н), 7,25 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 2, 30 (с, 6Н), 2,24 (с, 3Н). МС (ΕΣ) для С31Н27С1О5О: 556,2 (МН+).
N-{5-[(Диметиламиио)метил]-2-метилфеиил}-4-{[4-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)хииазолии-2-ил]амиио}беизамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 10,00 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,13 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,82 (т, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 6,28 (д, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,46 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,21 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С30Н3(7Ы6О: 491,4 (МН+).
4-{[4-(2,4-Дихлорфеиил)хииазолии-2-ил]амиио}-N-{5-[(диметиламиио)метил]-2-метилфеиил}беизамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,46 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,92-7,83 (м, 3Н), 7,72-7,68 (м, 2Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 3,42 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,18 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С31Н27С1О5О: 556,0 (МН+).
4-{[4-(3,4-Дихлорфеиил)хииазолии-2-ил]амиио}-N-{5-[(диметиламиио)метил]-2-метилфеиил}беизамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,38 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 7,92-7,78 (м, 5Н), 7,42 (т, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,36 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,15 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С31Н27С12И5О: 556,1 (МН+).
4-{[4-(2,5-Дихлорфеиил)хииазолии-2-ил]амиио}-N-{5-[(диметиламиио)метил]-2-метилфеиил}беизамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,45 (с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 8,15 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,92-7,83 (м, 3Н), 7,78-7,70 (м, 2Н), 7,42-7,37 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,35 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,15 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С31Н27С1О5О: 556,3 (МН+).
N-{5-[(Диметиламиио)метил]-2-метилфеиил}-4-{[4-(2-тиеиил)хииазолии-2-ил]амиио}беизамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,13 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,12 (д, 2Н), 8,03 (м, 1Н), 7,96 (м, 3Н), 7,87 (м, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 2,52 (с, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2, 14 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С29Н2О5О8: 494,2 (МН+).
4-{[4-(3,5-Дифторфеиил)хииазодии-2-ил]амиио}-N-{5-[(диметиламиио)метил]-2-метилфеиил}беи
- 98 018441 замид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,38 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,91-7,82 (м, 3Н), 7,60-7,52 (м, 3Н), 7,42 (т, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 3,36 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,15 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для Сз1Н27Е2И5О: 524,2 (МН+).
И-(2,6-Диметилфенил)-4-[(4-{4-[(трифторметил)окси]фенил}хиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,35 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,04 (д, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 7,91-7,82 (м, 3Н), 7,63 (д, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 2,20 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С30Н23Г3И4О2: 529,2 (МН+).
И-(2,6-Диметилфенил)-4-({4-[4-(метилокси)фенил]хиназолин-2-ил}амино)бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,26 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,03 (д, 2Н), 7,93 (д, 1Н), 7,88-7,76 (м, 4Н), 7,40 (т, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,12 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 2,20 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С30Н26И4О2: 475,2 (МН+).
И-(2,6-Диметилфенил)-4-{[4-(1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-2-ил]амино}бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,13 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,12 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 7,95 (м, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 7,10 (с, 3Н), 2,17 (с, 6Н). МС (ЕЦ для СН.ЛО: 435,3 (МН+).
И-(2,6-Диметилфенил)-4-[(4-фуран-3-илхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,14 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,12 (д, 2Н), 7,97 (м, 3Н), 7,85 (м, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,10 (с, 3Н), 2,17 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С27Н22И4О2: 435,1 (МН+).
И-(2,6-Диметилфенил)-4-({4-[3-(метилокси)фенил]хиназолин-2-ил}амино)бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,03 (д, 2Н), 7,90-7,80 (м, 3Н), 7,55 (т, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,35-7,32 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 2,20 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С30Н26И4О2: 475,2 (МН+).
И-(2,6-Диметилфенил)-4-({4-[2-(метилокси)фенил]хиназолин-2-ил}амино)бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 8,03 (д, 2Н), 7,85-7,78 (м, 2Н), 7,59 (т, 1Н), 7,42 (д, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 2,20 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С30Н26И4О2: 475,3 (МН+).
4-({4-[4-(Диметиламино)фенил]хиназолин-2-ил}амино)-И-(2,6-диметилфенил)бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,14 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 8,7 (д, 2Н), 8,04-8,00 (м, 3Н), 7,84-7,70 (м, 4Н), 7,40 (т, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 6,90 (д, 2Н), 3,05 (с, 6Н), 2,20 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С31Н29И5О: 488,3 (МН+).
3- {2-[(4-{[(2,6-Диметилфенил)амино]карбонил}фенил)амино]хиназолин-4-ил}-И,И-диметилбензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,33 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,90-7,80 (м, 5Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 3,30 (с, 3Н), 3,00 (с, 3Н), 2, 20 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С32Н29И5О2: 516,4 (МН+).
4- ({4-[4-(Аминокарбонил)фенил]хиназолин-2-ил}амино)-И-(2,6-диметилфенил)бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,36 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 8,13 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,91-7,82 (м, 5Н), 7,58 (с, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,22 (с, 3Н), 2,20 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С30Н25И5О2: 488,3 (МН+).
И-(2,6-Диметилфенил)-4-({4-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]хиназолин-2-ил}амино)бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,30 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,90-7,88 (м, 3Н), 7,73-7,63 (м, 2Н), 7,62-7,54 (м, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 3,60 (м, 6Н), 2,42 (т, 4Н), 2,20 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С34Н33И5О2: 544,4 (МН+).
4-{[4-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)хиназолин-2-ил]амино}-И-(2,6-диметилфенил)бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,15 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 8,10 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,87 (м, 1Н),
7,80 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,11 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,17 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С28Н25И5О2: 464,3 (МН+).
И-(2,6-Диметилфенил)-4-[(4-{3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] фенил}хиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,30 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,90-7,80 (м, 3Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,60-7,53 (м, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 3,61 (с, 2Н), 3,34 (ушир.с, 2Н), 2,44 (ушир.с, 6Н), 2,20 (с, 9Н). МС (ЕЦ для С35Н36И6О: 557,3 (МН+).
4-[(4-{3-[(Диметиламино)метил]фенил}хиназолин-2-ил)амино]-И-(2,6-диметилфенил)бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,90-7,80 (м, 3Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,60-7,52 (м, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 3,53 (с, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 2,19 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С32Н31И5О: 502,4 (МН+).
И-(2,6-Диметилфенил)-4-({4-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]хиназолин-2-ил}амино)бензамид.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,28 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,90-7,80 (м, 3Н), 7,77 (д, 2Н), 7,56 (д, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 3,64-3,59 (м, 6Н), 2, 42 (т, 4Н), 2,20 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С34Н33И5О2: 544,3 (МН+).
- 99 018441 №(2,6-Диметилфенил)-4-[(4-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}хиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Т6): δ 10,29 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 7,90-7,80 (м, 3Н), 7,75 (д, 2Н), 7,54 (д, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 3,59 (с, 2Н), 2,50-2,30 (м, 8Н), 2,20 (с, 6Н), 2,16 (с, 3Н). МС (Ы) для С35Н36НО: 557,5 (МН+).
4-[(4-{4-[(Диметиламино)метил]фенил}хиназолин-2-ил)амино]-№(2,6-диметилфенил)бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА): δ 10,30 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,90-7,80 (м, 3Н), 7,75 (д, 2Н), 7,54 (д, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 3,53 (с, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 2, 19 (с, 6н). МС (Ы) для С32Н3^5О: 502,4 (МН+).
N-(2,6-Диметилф енил) -4-({4-[4 - (метиламино)фенил] хиназолин-2-ил} амино) бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Т6): δ 10,10 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,05-7,98 (м, 3Н), 7,83-7,74 (м, 2Н), 7,68 (д, 2Н), 7,39 (т, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 6,73 (д, 2Н), 6,38 (кв, 1Н), 2,79 (д, 3Н), 2,20 (с, 6Н). МС (Ы) для С30Н27АО: 474,2 (МН+).
№(2,6-Диметилфенил)-4-[(4-{4-[(2-метилпропил)амино]фенил}хиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 10,10 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 8,06-8,00 (м, 3Н), 7,82-7,73 (м, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 7,12 (с, 3н), 6,78 (д, 2н), 6,46 (т, 1н), 2,93 (т, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 1,90 (м, 1Н), 0,99 (д, 6Н). МС (Ы) для С33Н33АО: 516,2 (МН+).
№(2,6-Диметилфенил)-4-[(4-{4-[(1-метилэтил)амино]фенил}хиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ 10,10 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 8,03 (т, 1Н), 8,00 (д, 2Н), 7,82-7,72 (м, 2Н), 7,64 (д, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 6,75 (д, 2Н), 6,20 (д, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 2,20 (с, 6Н), 1,20 (д, 6Н). МС (Ы) для С32Н3А5О: 502,3 (МН+).
4- {[4-(4- {[3-(Диметиламино)пропил]амино}фенил)хиназолин-2-ил]амино} -№(2,6-диметилфенил) бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ 10,10 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 8,05-7,98 (м, 3Н), 7,82-7,73 (м, 2Н), 7,65 (д, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 6,75 (д, 2Н), 6,36 (т, 1Н), 3,14 (кв, 2Н), 2,33 (т, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 2,16 (с, 6Н), 1,74 (с, 2Н). МС (Ы) для С^эЛО: 545,3 (МН+).
№(2,6-Диметилфенил)-4-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиназолин-2-ил]амино}бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 10,08 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,14 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,85 (м, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,13 (с, 3Н), 4, 01 (с, 3н), 2, 20 (с, 6Н). МС (Ы) для С27Н24НО: 449,3 (МН+).
№(2,6-Диметилфенил)-4-{[4-(4-{[3-(этилокси)пропил]амино}фенил)хиназолин-2-ил]амино}бенза мид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 10,10 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,05-7,98 (м, 3Н), 7,82-7,73 (м, 2Н), 7,67 (д, 2Н), 7,48 (т, 1Н), 7,22 (с, 3Н), 6,76 (д, 2Н), 6,32 (т, 1Н), 3,50 (т, 2Н), 3,44 (кв, 2н), 3,18 (кв, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 1,83 (с, 2Н), 1,14 (т, 3Н). МС (Ы) для С34Н35^О2: 546,4 (МН+).
4-{[4-(4-Фторфенил)хиназолин-2-ил]амино}-№[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6): δ 10,34 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,91-7,83 (м, 6Н), 7,50-7,31 (м, 4Н), 7,31 (с, 1Н), 7,23 (д, 1н), 7,08 (д, 1Н), 3,57 (т, 4Н), 3,44 (с, 2Н), 2,36 (ушир.с, 4Н), 2,23 (с, 3Н). МС (Ы) для С33Н30^5О2: 548,3 (МН+).
№[5-(Аминометил)-2-метилфенил]-4-{[4-(4-хлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 10,36 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 7,98 (м, 2Н), 7,88 (м, 1Н), 7,84 (м, 4Н), 7,72 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 7,32 (ушир.с, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 2,22 (с, 3Н). МС (ы) для С29Н24СШ5О: 495,0 (МН+).
Пример 190.
Схема 7
Пример 190. А5-[(Диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-пиридин-2-илхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Раствор 2-аминофенил-2-пиридилкетона (0,95 г, 4,8 ммоль), мочевины (500 мг, 8,3 ммоль) и уксусной кислоты (10 мл) перемешивают при температуре 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Твердое вещество промывают водой и сушат при пониженном давлении, получая 4-(пиридин-2-ил)хиназолин-2(1Н)-он в виде желтого твердого вещества (0,83 г, выход 78%), которое растворяют в оксихлориде фосфора (3 мл) и смесь перемешивают при кипячении
- 100 018441 с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно выливают в смесь лед/вода. Смесь фильтруют и твердое вещество сушат при пониженном давлении, получая 2-хлор-4-(пиридин-2-ил)хиназолин в виде не совсем белого твердого вещества (56 мг, выход 6%).
К раствору 2-хлор-4-(пиридин-2-ил)хиназолина (60 мг, 0,25 ммоль) в бутаноле добавляют 4аминобензойную кислоту (36 мг, 0,26 ммоль) и перемешиваемую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин, затем реакционную смесь охлаждают и растворитель удаляют на роторном испарителе. Остаток повторно растворяют в диметилформамиде (20 мл) и к раствору добавляют 5((диметиламино)метил)-2-метиланилин (50 мг, 0,30 ммоль), НАТи (170 мг, 0,45 ммоль) и основание Хенига (150 мкл, 0,87 ммоль). Перемешиваемую смесь нагревают при температуре 70°С в течение 18 ч, затем разбавляют этилацетатом и раствор экстрагируют 10%-ным водным раствором хлорида лития и 1н. хлористо-водородной кислотой. Объединенные кислые промывочные растворы подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Соединение очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая N-{5-[(диметиламино)метил]-2метилфенил}-4-[(4-пиридин-2-илхиназолин-2-ил)амино]бензамид, в виде желтого твердого вещества (39 мг, выход 16%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 11,30 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,84-8,83 (м, 1Н), 8,49-8,47 (д, 1Н), 8,16-8,09 (м, 3Н), 8,16-8,09 (м, 2Н), 7,99-7,97 (м, 2Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,21 (д, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 3,43 (ушир.с, 2Н), 2,22 (с, 6Н), 2,20 (с, 3Н). МС (Е!) для С^Н^О: 489,3 (МН+).
Пример 191.
Схема 8
Пример 191. N-(2,6-Диметилфенил)-4-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)хиназолин-2-ил]амино}бенза мид.
К суспензии магния (1,8 г, 74 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл), в высушенной путем обработки пламенем круглодонной колбе, в атмосфере азота, добавляют 4-хлор-1-метилпиперидин (9,0 г, 68 ммоль). Добавляют кристалл йода и каталитическое количество циклогексилмагнийхлорида и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Образуется осадок серого цвета, который удаляют фильтрованием в вакууме, в атмосфере азота. К фильтрату добавляют раствор 2-аминобензонитрила (1,6 г, 14 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл). Перемешиваемую смесь нагревают при температуре 45°С в течение 2 ч. Добавляют лед и реакцию гасят 1М серной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом и кислый водный слой затем нейтрализуют 1н. раствором гидроксида натрия, концентрируют на роторном испарителе и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая (2-аминофенил)(1-метилпиперидин-4-ил)метанон, в виде масла желтого цвета (1,0 г, выход 7%).
Перемешиваемую смесь (2-аминофенил)(1-метилпиперидин-4-ил)метанона (1,10 г, 4,58 ммоль), мочевины (550 мг, 9,17 ммоль) и уксусной кислоты (15 мл) нагревают в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют 1н. раствором гидроксида натрия и концентрируют до объема ~10 мл на роторном испарителе. Водный остаток экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе, получая 4-(1-метилпиперидин-4-ил)хиназолин-2 (1Н)-он в виде желтого твердого вещества (1,10 г, выход 97%).
Перемешиваемую смесь 4-(1-метилпиперидин-4-ил)хиназолин-2(1Н)-она (500 мг, 2,29 ммоль) и оксихлорида фосфора (5 мл, 56 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе и обрабатывают смесью лед/вода. Водную смесь затем экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Остаток обрабатывают 4-аминобензойной кислотой (534 мг, 3,90 ммоль), триэтиламином (660 мкл, 4,58 ммоль) и н-бутанолом (5 мл) и смесь нагревают при температуре 140°С в течение 25 мин. Смесь охлаждают и растворитель удаляют на роторном испарителе. Полученное соединение затем обрабатывают НАТИ (1,63 г, 4,29 ммоль) и основанием Хенига (1,1 мл, 6,3 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) и смесь перемешивают до тех пор, пока она не станет гомогенной. К полученной смеси добавляют 2,6-диметиланилин (620 мг, 5,12 ммоль) и реакционную
- 101 018441 смесь нагревают при температуре 50°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 1н. раствором бикарбоната натрия и 5%-ным водным раствором хлорида лития, затем экстрагируют 1н. хлористо-водородной кислоты. Объединенные кислые промывочные растворы нейтрализуют 1н. раствором гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Путем очистки полученного вещества препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получают №(2,6-диметилфенил)-4-{[4-(1метилпиперидин-4-ил)хиназолин-2-ил]амино}бензамид в виде белого твердого вещества (19,7 мг, выход 2%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,02-7,95 (м, 5Н), 7,85-7,72 (м, 3Н), 7,44-7,32 (м, 2Н), 7,18-7,08 (м, 3Н), 4,20-3,65 (ушир.с, 3Н), 3,55-3,45 (м, 1Н), 3,20 (д, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,39-2,18 (м, 10Н), 2,07 (с, 2Н), 1,99 (д, 2Н). МС (ЕЦ для С^Щ^О: 466,0 (МН+).
Примеры 192-224. Используя методики, описанные на схеме 8, получают следующие соединения. 4-[(6-Хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-Ы-(2-метилфенил)бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,45 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,90-7,79 (м, 5Н), 7,63 (м, 5Н), 7,38-7,16 (м, 5Н), 2,25 (с, 3Н). МС (ЕЦ для СжИ21СШ4О: 465,2 (МН+).
№(2,6-Диметилфенил)-4-[(6-метил-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,23 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 7,79-7,75 (м, 4Н), 7,64 (м, 4Н), 7,13 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 2,20 (с, 6Н). МС (ЕЦ для СЩ^О: 459,2 (МН+).
4-{[6,7-Бис(метилокси)-4-фенилхиназолин-2-ил]амино}-Ы-(2,6-диметилфенил)бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,05 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 8,14 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 7,83 (м, 3Н), 7,63 (м, 3Н), 7,24 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,13 (с, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,19 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С^жГОу 505,2 (МН+).
4-[(6-Хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-Ы-метил-Ы-фенилбензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,23 (с, 1Н), 7,86 (м, 3Н), 7,80 (м, 1Н), 7,74 (м, 3Н), 7,62 (м, 3Н), 7,29 (т, 2Н), 7,23 (д, 2Н), 7,18 (д, 3Н), 3,38 (с, 3Н). МС (ЕЦ для СжИ21СШ4О: 465,0 (МН+).
4-[(6-Хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)(метил)амино]-Ы-(2,6-диметилфенил)бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 9,76 (с, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,82 (дд, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,72 (м, 3Н), 7,66 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,61 (м, 3Н), 7,13 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 2,19 (с, 6Н). МС (ЕЦ для СЩ^СМО: 493,1 (МН+).
4-[(6-Хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-Ы-циклопропилбензамид.
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,40 (с, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,06 (д, 2Н), 7,90-7,75 (м, 7Н), 7,66-7,64 (м, 3Н), 2,84 (кв, 1Н), 0,71-0,67 (м, 2Н), 0,57-0,55 (м, 2Н). МС (ЕЦ для С^дСМО: 415 (МН+).
4-[(6-Хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-Ы-[2-(пирролидин-1-илметил)фенил]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 11,80 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 7,92-7,78 (м, 8Н), 7,65 (м, 3Н), 7,32 (т, 1Н), 7,25 (д, 2Н), 7,02 (т, 1Н), 3,84 (с, 2Н), 2,58 (с, 4Н), 1,85 (с, 4Н). МС (ЕЦ для С32Η28С1N5Ο: 534,2 (МН+).
4-[(6-Хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-Ы-[2-(морфолин-4-илме тил)фенил]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 11,24 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 7,97-7,78 (м, 7Н), 7,66 (м, 3Н), 7,33 (с, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 3,66 (т, 4Н), 2,48 (ушир.с, 4Н). МС (ΕI) для С32И28СШ5О2: 550,2 (МН+).
4-[(6-Хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-Ы-(2-морфолин-4-илфенил)бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,51 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,21 (м, 3Н), 7,98 (д, 2Н), 7,90 (с, 2Н), 7,82-7,77 (м, 3Н), 7,66 (м, 3Н), 7,32 (д, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 3,82 (т, 4Н), 2,88 (т, 4Н). МС (ЕЦ для СЩжСШзОу 534,3 (МН+).
4-[(6-Хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-Ы-(2-фторфенил)бензамид.
1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,47 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 8,01 (с, 2Н), 7,92 (м, 1Н), 7,86-7,77 (м, 3Н), 7,67-7,60 (м, 4Н), 7,32-7,20 (м, 3Н). МС (ЕЦ для ΓΗ^ΟΕΝ^: 469,1 (МН+).
№{1-[(2,6-Дихлорфенил)ацетил]пиперидин-4-ил}-4-фенилхиназолин-2-амин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,70 (м, 5Н), 7,60 (м, 5Н), 7,45 (д, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 4,15 (т, 1Н), 4,02 (д, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 2,05 (д, 1Н), 2,00 (д, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,45 (м, 1Н). МС (ΕI) для С27Η24С12N4Ο: 491,1 (МН+).
№(2,6-Диметилфенил)-4-{[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-фенилхиназолин-2-ил]амино}бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,15 (с, 1Н), 9,65 (ушир.с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 8,13 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,84-7,78 (м, 4Н), 7,65-7,62 (м, 3Н), 7,15-7,13 (м, 4Н),3,81 (д, 2Н), 3,25 (д, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н).
МС (ЕЦ для ЩЩ^^О-СЩОу 541,4 (МН+).
4-[(6-Хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино] -Ν-{ 3 -[(диметиламино)метил] фенил}бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,46 (с, 2), 10,16 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,92-7,80 (м, 6Н), 7,72-7,65 (м, 4Н), 7,37 (т, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 2,44 (с, 6Н). МС (ЕЦ для С30Η26С1N5Ο: 508,2 (МН+).
- 102 018441
4-[(6-Хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-Н-(4-метилпирролидин-3-ил)бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,36 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 7,87-7,75 (м, 7Н), 7,65 (м, 3Н), 3,91 (м, 1Н), 3,09 (м, 2Н), 2,66 (м, 1Н), 2,38 (кв, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,03 (д, 3Н). МС (Ы) для С26Н24СШ5О: 458,2 (МН+).
Н-(2-Аминофенил)-4-[(6-хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,40 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н), 8,18-8,16 (д, 2Н), 8,07-7,99 (м, 3Н), 7,917,99 (м, 4Н), 7,67-7,66 (м, 3Н), 7,36 (д, 1Н), 7,19-7,10 (м, 2Н), 7,03-7,01 (м, 1Н). МС (Ы) для С27Н20СШ5О: 466 (МН+).
Н-(2,6-Диметилфенил)-4-{[7-(метилокси)-4-фенилхиназолин-2-ил]амино}бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,20 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,78-7,70 (м, 3Н), 7,64-7,58 (м, 3Н), 7,20 (д, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 7,02 (дд, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 2,20 (с, 6Н). МС (Ы) для С30Н26Н4О2: 475,2 (МН+).
Н-(2,6-Диметилфенил)-4-[(7-гидрокси-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,10 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 8,12 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 7,76-7,68 (м, 3Н), 7,62-7,58 (м, 3Н), 7,12 (с, 3Н), 7,02 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 2,19 (с, 6Н). МС (Ы) для С29Н24Н4О2: 461,4 (МН+).
Н-(2,6-Диметилфенил)-4-({7-[(3-морфолин-4-илпропил)окси]-4-фенилхиназолин-2-ил}амино)бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,18 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,78-7,70 (м, 3Н), 7,64-7,59 (м, 3Н), 7,18 (д, 1Н), 7,12 (с, 3Н), 7,00 (д, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 3,59 (т, 4Н), 2,45 (т, 2Н), 2,38 (т, 4Н), 2,20 (с, 6Н), 1,96 (м, 2Н). МС (Ы) для С36Н37Н5О3: 588,3 (МН+).
4-[(6-Хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-Н-(2-этилфенил)бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,40 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 8,14 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,91-7,77 (м, 5Н), 7,68-7,76 (м, 3Н), 7,33-7,29 (м, 2Н), 7,25-7,21 (м, 2Н), 2,64 (кв, 2Н), 1,41 (т, 3Н). МС (Ы) для С29Н23СШ4О: 479,0 (МН+).
Н-(2-Хлорфенил)-4-[(6-хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,50 (с, 1Н), 9,87 (с, 1Н), 8.16 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,92-7,86 (м, 2Н), 7,82-7,77 (м, 3Н), 7,67-7,63 (м, 4Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,42-7,38 (м, 1Н), 7,31-7, 27 (м, 1Н). МС (Ы) для С27Н18С12Н4О: 487,1 (МН+).
4-[(6-Хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-Н-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,44 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,15 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,91-7,63 (м, 8Н), 7,31 (с, 1Н), 7,21 (д, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 3,36 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,15 (с, 6Н). МС (Ы) для С31Н28СШ5О: 523,0 (МН+).
Н-{5-[(Диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-{[4-(1-метилэтил)хиназолин-2-ил]амино}бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,98 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,13 (д, 2Н), 7,96 (д, 2Н), 7,80 (м, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,32 (с, 2Н), 2,30 (с, 6Н), 2,23 (с, 3Н), 1,37 (д, 6Н). МС (Ы) для С28Н31Н5О: 454,4 (МН+).
Н-(2,6-Диметилфенил)-4-{[4-(1-метилэтил)хиназолин-2-ил]амино}бензамид.
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,96 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,12 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 7,80 (м, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,11 (с, 3Н), 3,93 (м, 1Н), 2,16 (с, 6Н), 1,36 (д, 6Н). МС (Ы) для СДКХО: 411,4 (МН+).
4-[(4-Циклопропилхиназолин-2-ил)амино]-Н-(2,6-диметилфенил)бензамид.
'11 ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,27 (д, 1Н), 8,06-7,96 (м, 4Н), 7,79-7,68 (м, 2Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 7,13 (с, 3Н), 2,90-2,82 (м, 1Н), 2,27 (с, 6Н), 1,41-1,36 (м, 2Н), 1,26-1,20 (м, 2Н). МС (Ы) для С26Н24Н4О: 409,0 (МН+).
Н-(2,6-Диметилфенил)-4-[(4-метилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'11 ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,03-7,91 (м, 5Н), 7,83-7,73 (м, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,42-7,31 (м, 2Н), 7,187,10 (м, 3Н), 2, 96 (с, 3Н), 3,30 (с, 6Н). МС (Ы) для С24Н22Н4О: 383,0 (МН+).
Н-[2-Метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-метилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'11 ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,47 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,09-7,88 (м, 5Н), 7,86-7,77 (м, 2Н), 7,62-7,53 (м, 1Н), 7,48-7,37 (м, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 4,27 (ушир.с, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 3,94 (ушир.с, 2Н), 3,31 (ушир.с, 2Н), 2,91 (м, 5Н), 2,39 (с, 3Н). МС (Ы) для С28Н29Н5О2: 468,4 (МН+).
4-[(6-Хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-Н-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамид.
'11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,45 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,16-8,14 (д, 2Н), 8,00-7,98 (д, 2Н), 7,927,89 (м, 2Н), 7,88-7,77 (м, 3Н), 7,68-7,65 (м, 3Н), 7,31 (с, 1Н), 7,23-7,21 (д, 1Н), 7,10-7,08 (д, 1Н), 3,58-3,56 (т, 4Н), 3,44 (с, 2Н), 2,36 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н). МС (Ы) для С33Н30СШ5О2: 564,0 (МН+).
4-[(4-Этилхиназолин-2-ил)амино]-Н-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамид.
'11 ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,13-8,06 (м, 3Н), 7,97 (д, 2Н), 7,79-7,71 (м, 2Н), 7,42-7,35 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 3,69 (т, 4Н), 3,55 (с, 2Н), 3,30-3,23 (м, 2Н), 2,51 (ушир.с, 4Н), 2,30 (с, 3Н), 1,48-1,42 (дт, 3Н). МС (Ы) для С29Н31Н5О2: 482,0 (МН+).
4-[(4-Циклопропилхиназолин-2-ил)амино]-Н-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамид.
- 103 018441
Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ 8,30 (д, 1Н), 8,10-7,93 (м, 4Н), 7,80-7,70 (м, 2Н), 7,44-7,38 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 3,69 (т, 4Н), 3,54 (с, 2Н), 2,92-2,85 (м, 1Н), 2,50 (ушир.с, 4Н), 2,30 (с, 3Н), 1,42-1,37 (м, 2Н), 1,27-1,21 (м, 2Н). МС (Ы) для С^Н^Оу 494,0 (МН+).
4-{[4-(1-Метилэтил)хиназолин-2-ил]амино}-N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,06-7,89 (м, 6Н), 7,83-7,65 (м, 3Н), 7,51 (с, 1Н), 7,41-7,34 (т, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 3,92-3,81 (м, 1Н), 3,77-3,66 (м, 4Н), 3,53 (с, 3Н), 2,59-2,42 (м, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 1,471,39 (м, 6Н). МС (Ы) для С^Н^Оу 496,0 (МН+).
4-{[4-(1-Метилэтил)хиназолин-2-ил]амино}-N-(2-метил-5-{[метил(фенилметил)амино]метил}фенил) бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,06-7,88 (м, 6Н), 7,83-7,73 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,42-7,29 (м, 5Н), 7,25-7,13 (м, 2Н), 3,92-3,81 (м, 1Н), 3,66-3,45 (т 4Н), 2,35 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 1,48-1,41 (м, 4Н). МС (ΕΣ) для СмН^О: 530,0 (МН+).
N-(2-Метил-5-{[метил(фенилметил)амино]метил}фенил)-4-[(4-метилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,16 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,17-8,14 (д, 2Н), 8,13-8,10 (д, 1Н), 8,007,97 (д, 2Н), 7,85-7,81 (т, 1Н), 7,74-7,72 (д, 1Н), 7,45-41 (т, 1Н), 7,38-7,31 (м, 3Н), 7,29-7,22 (м, 2Н), 7,157,13 (д, 1Н), 3,50 (с, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н). МС (Ы) для С^Н^О: 502,0 (МН+).
4-[(4-Этилхиназолин-2-ил)амино]-Ы-(2-метил-5-{[метил(фенилметил)амино]метил}фенил)бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,10 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,20-8,10 (м, 3Н), 8,00-7,95 (д, 2Н), 7,857,70 (м, 2Н), 7,46-7,10 (м, 9Н), 3,49 (д, 4Н), 3,30-3,21 (кв, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 2, 08 (с, 3Н), 1, 38 (т, 3Н).
МС (Ы) для С^Н^О: 516,3 (МН+).
Пример 225.
Схема 9
I
н
Пример 225. Ν-(5-{[2-(Диметиламино)этил]окси}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
К раствору 4-метил-3-нитрофенола (250 мг, 1,6 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют трифенилфосфин (542 мг, 2,45 ммоль), Ν,Ν-диметилэтаноламин (246 мкл, 2,45 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (475 мкл, 2,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. Раствор концентрируют на роторном испарителе и очищают колоночной флэш-хроматографией, получая желтое твердое вещество (286 мг, выход 80%). Полученное вещество растворяют в этаноле (50 мл) и вводят в сосуд для гидрирования с 5%-ным палладием-на-углероде (100 мг) и каплей концентрированной хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь встряхивают в аппарате Парра в атмосфере водорода (~45 ч/млн) в течение 1 ч, затем фильтруют через целит и промывают метанолом. Растворитель удаляют на роторном испарителе, получая 5-(2-(диметиламино)этокси)-2метиланилин (262 мг, выход 100%), который используют без дальнейшей очистки. Полученное вещество растворяют в тетрагидрофуране (100 мл) и добавляют основание Хенига (300 мкл, 1,7 ммоль) и 4-(4фенилхиназолин-2-иламино)бензоилхлорид (530 мг, 1,48 ммоль, см. выше). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют на роторном испарителе и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая N-(5-{[2-(диметиламино)этил]окси}-2метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид в виде желтого твердого вещества (76 мг, выход 11%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 7,79 (д, 2Н), 7,90-7,79 (м, 5Н), 7,66-7,63 (м, 3Н), 7,43-7,40 (м, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 6,79 (м, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 2,86 (ушир.с, 2Н), 2,39 (с, 6Н), 2,19 (с, 3Н). МС (ΕΣ) для С^Н^О^ 518,4 (МН+).
Используя методики, описанные на схеме 9, получают следующие соединения.
Пример 226. N-{2-Метил-5-[(3-морфолин-4-илпропил)окси]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,90-7,78 (м, 5Н), 7,65 (м, 3Н), 7,42 (м, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 4,00 (т, 2Н), 3,58 (ушир.с, 4Н), 2,49 (ушир.с, 4Н), 1,89 (ушир.с, 2Н). МС (ΕΣ) для С^Н^Оц 574,3 (МН+).
Пример 227. Ν-(3-{[2-(Диметиламино)этил]окси}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
- 104 018441 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,90-7,79 (м,
Пример 228. №{2-Метил-5-[(2-морфолин-4-илэтил)окси]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,31 (с, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 8,16 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 7,88-7,76 (м, 5Н), 7,63-7,61 (м, 3Н), 7,40 (м, 1н), 7,15 (д, 1Н), 7,02 (ушир.с, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 4,05 (ушир.с, 2Н), 3,57 (ушир.с, 4Н), 2,67 (ушир.с, 2Н), 2,46 (ушир.с, 2Н), 2,16 (с, 3Н). МС (ЕГ) для С34Н33^О3: 560,3 (МН+).
Пример 229.
Схема 10
Ν=Ν μΧ.νη
Пример 229. №[2-Метил-5-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Смесь №(5-циано-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида (273 мг, 0,600 ммоль), полученного, как описано в примере 10, триметилсилилазида (160 мкл, 1,2 ммоль) и дибутилоловооксида (36 мг, 0,060 ммоль) в диметоксиэтане (6 мл) подвергают взаимодействию в микроволновом реакторе (температура 120°С, давление 100 фунт/кв.дюйм, 2). Затем реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая N-[2метил-5-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид (242 мг, выход 81%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,36 (с, 1Н), 9,91 (с, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 8,13 (д, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,91-7,79 (м, 5Н), 7,67-7,63 (м, 3Н), 7,53 (д, 1Н), 7,42 (ддд, 1Н), 2,36 (с, 3Н). МС (ЕГ) для С29Н22^О: 499,3 (МН+).
№[2-Метил-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
К перемешиваемому раствору №[2-метил-5-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамида (100 мг, 0,2 0 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляют карбонат калия (83 мг, 0,60 ммоль) и метилйодид (100 мкл, 1,6 ммоль) и смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая N-[2метил-5-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид (51 мг, выход 50%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,34 (с, 1Н), 9,84 (с, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 8,16 (д, 1Н), 8,02 (д, 2Н), 7,91-7,78 (м, 5Н), 7,66-7,64 (м, 3н), 7,47 (д, 1Н), 7,42 (ддд, 1Н), 4,43 (с, 3Н), 2,35 (с, 3н). МС (ЕГ) для
С30Н24^О: 513,3 (МН+).
Пример 231. №[2-Метил-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамид.
Получают по аналогичной реакции, как указано выше; очистка ВЭЖХ также приводит к N-[2метил-5-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамиду (7,1 мг, выход 7%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,35 (с, 1Н), 9,93 (с, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,93 (д, 1Н), 7,90-7,79 (м, 5Н), 7,67-7,64 (м, 3Н), 7,54 (д, 1Н), 7,42 (ддд, 1Н), 4,20 (с, 3Н), 2, 38 (с, 3н). МС (ЕГ) для С30Н2+№8О: 513,2 (МН+).
Пример 232.
- 105 018441
Схема 11
/=Ч
Пример 232. Метил-4-метил-3 - [({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] фенил}карбонил)амино]бензолкарбоксимидоат.
Осушенный газообразный хлористый водород барботируют через суспензию №(5-циано-2метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида (273 мг, 0,60 ммоль), полученного, как описано в примере 10, в абсолютном этаноле (5 мл) в течение 10 мин, колбу соединяют с содержащей осушитель трубкой и выдерживают в холодильнике в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе, получая метил-4-метил-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил}карбонил) амино]бензолкарбоксимидоат в виде желтого твердого вещества (311 мг, выход 100%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО а6): δ 11,90 (ушир.с, 1Н), 11,20 (ушир.с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,20 (т, 2Н), 8,03 (т, 2Н), 7,87 (м, 3Н), 7,82 (м, 3Н), 7,65 (т, 3Н), 7,43 (дт, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 4,30 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н). МС (ΕΣ) для С30Н25ХО2: 488,1 (МН+).
N-[2-Метил-5-(1Н-1,2,4-триазол-5-ил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Смесь метил-4-метил-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил}карбонил)амино]бензолкарбоксимидоата (50 мг, 0,10 ммоль), формилгидразина (30 мг, 0,5 ммоль) и основания Хенига (17 мкл, 0,20 ммоль) в этаноле (2 мл) нагревают при температуре 150°С в герметично закрытой пробирке в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют на роторном испарителе. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая N-[2-метил-5-(1Н-1,2,4триазол-5-ил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид (10,9 мг, выход 22%), в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,34 (с, 1Н), 9,84-9,82 (м, 2Н), 8,62 (с, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 8,06-7,99 (м, 3Н), 7,90-7,78 (м, 5н), 7,66-7,63 (м, 3Н), 7,42 (ддд, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 2,36 (с, 3Н). МС (ΕΣ) для С30Н23ХО: 498,2 (МН+).
Пример 234. Используя методики, описанные на схеме 11, получают следующее соединение: N-{5-[(диэтиламино)(имино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
'Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 8,08 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,01 (м, 2Н), 7,88 (м, 2Н), 7,84 (м, 2Н), 7,64 (м, 4Н), 7,65 (д, 1Н), 7,46 (дт, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 3,68 (кв, 2Н), 3,45 (кв, 2Н), 2,44 (с, 3н), 1,38 (т, 3н), 1,23 (т, 3Н). МС (ΕΣ) для С33Н32Н5О: 529,2 (МН+).
Пример 235.
Схема 12
Пример 235. N-[2-Метил-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
К раствору 5-фтор-2-нитротолуола (1,27 г, 8,20 ммоль) и пиразола (1,3 г, 19,3 ммоль) в диметилформамиде (32 мл) добавляют карбонат калия (1,3 г, 9,7 ммоль) и смесь нагревают при температуре 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным водным раствором хлорида лития, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют на роторном испарителе, получая 1-(3-метил-4-нитрофенил)-1Н-пиразол (1,78 г, выход 100%). Полученное вещество растворяют в этаноле (50 мл) и, после добавления 5%-ного палладия-на-углероде (100 мг), реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода из баллона в течение ночи. Смесь фильтруют через целит и промывают этанолом. Растворитель удаляют на роторном испарителе, получая 2-метил-4-(1Нпиразол-1-ил)анилин. Порцию полученного вещества (52 мг, 0,30 ммоль) добавляют к раствору 4-(4фенилхиназолин-2-иламино)бензоилхлорида (110 мг, 0,30 ммоль) и основания Хенига (157 мкл, 0,90 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют на роторном испарителе и очищают колоночной флэшхроматографией, получая Ν- [2-метил-4-( 1 Н-пиразол-1 -ил)фенил] -4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамид (90 мг, выход 60%) в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОХ): δ 10,30 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,86
- 106 018441 (м, 3Н), 7,80 (м, 3Н), 7,75 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,64 (т, 3Н), 7,50 (д, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 6,58 (т, 1Н), 2,30 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С31Н24ЯО: 497,4 (МН+).
Пример 236. Используя методики, описанные на схеме 12, получают \-|4-(111-имидазол-1-ил)-2метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,30 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,88 (м, 2Н), 7,86 (м, 1Н), 7,82 (м, 3Н), 7,64 (м, 3Н), 7,62 (с, 1Н), 7,52 (с, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 2,34 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С31Н24ЯО: 497,2 (МН+).
Пример 237.
Схема 13
Пример 237. №(2-Метил-5-нитрофенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
К раствору 4-(4-фенилхиназолин-2-иламино)бензоилхлорида (1,56 г, 4,35 ммоль) и основания Хенига (1,3 мл, 7,5 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и дихлорметане (10 мл) добавляют 2-метил-5нитроанилин (726 мг, 4,78 ммоль) и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют на роторном испарителе и очищают колоночной флэшхроматографией, получая №(2-метил-5-нитрофенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид (522 мг, выход 58%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,46 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 8,49 (д, 1Н), 8,27 (д, 2Н), 8,10 (д, 3Н), 7,80 (м, 5Н), 7,73 (м, 3Н), 7,66 (д, 1Н), 7,50 (дт, 1Н), 2,50 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С28Н21^О3: 476,0 (МН+).
№(5-Амино-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Перемешиваемую смесь №(2-метил-5-нитрофенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида (500 мг, 1,05 ммоль), муравьиной кислоты (140 мкл, 3,71 ммоль), формиата калия (312 мг, 3,71 ммоль) и 5%-ной платины-на-углероде (150 мг, каталитическое количество) в тетрагидрофуране (10 мл) и этаноле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь в горячем состоянии фильтруют через целит и промывают горячим этанолом. Добавляют воду до тех пор, пока смесь не станет мутной, затем летучие растворители удаляют на роторном испарителе. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая №(5-амино-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид (3 97 мг, выход 85%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,20 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,15 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н), 7,84 (м, 5Н), 7,65 (м, 3Н), 7,42 (м, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 2,08 (с, 3Н). МС (Ер для С28Н23^О:
446.1 (МН+).
№{5-[(ОД№Диметилглицил)амино]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
К перемешиваемой смеси №(5-амино-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида (200 мг, 0,45 ммоль), Ν,Ν-диметилглицина (70 мг, 0,68 ммоль) и основания Хенига (365 мкл, 2,1 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) добавляют НАТи (310 мг, 0,82 ммоль). Перемешиваемую смесь нагревают при температуре 80°С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая №{5-[(ОД№диметилглицил)амино]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид (83 мг, выход 35%), в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,32 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 7,99 (д, 2Н), 7,85 (м, 6Н), 7,65 (м, 3Н), 7,45 (дкв, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 3,06 (с, 2Н), 2,28 (с, 6Н), 2,0 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С32Н30ЯО2:
531.1 (МН+).
Используя методики, описанные на схеме 13, получают следующие соединения.
Пример 240. Ν-{ 2-Метил-5- [(морфолин-4-илацетил)амино] фенил } -4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,30 (с, 1Н), 9,70 (с, 2Н), 8,18 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 7,84 (м, 5Н), 7,70 (д, 1Н), 7,64 (м, 3Н), 7,43 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 3,64 (т, 4Н), 3,02 (с, 2Н), 2,41 (м, 4Н), 2,20 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С34Н32ЯО3: 573,2 (МН+).
Пример 241. №{2-Метил-5-[(2-метилаланил)амино]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,38 (ушир.т, 1Н), 9,86 (ушир.с, 1Н), 8,21 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,90-7,62 (м, 9Н), 7,42 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 3,42 (ушир.с, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1, 32 (с, 6Н). МС (Ер для С32Н3(М>О2: 531,0 (МН+).
Пример 242. Ν-{5 -[(Ν,Ν-Диэтилглицил)амино]-2-метилфенил }-4- [(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,33 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,00 (д, 2Н), 7,88
- 107 018441 (м, 2Н), 7,86 (м, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,64 (с, 3Н), 7,42 (кв, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 3,14 (с, 2Н), 2,60 (кв, 4Н), 2,20 (с, 3Н), 1,02 (т, 6Н). МС (ЕР) для С34Н34Н>О2: 559,28 (МН+).
Пример 243.
Схема 14
Пример 243. А(5-Бром-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
К раствору 4-(4-фенилхиназолин-2-иламино)бензоилхлорида (1,0 г, 2,8 ммоль) и основания Хенига (600 мкл, 3,4 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляют 5-бром-2-метиланилин (600 мг, 3,2 ммоль) и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют на роторном испарителе и очищают колоночной флэш-хроматографией, получая А(5-бром2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид (1,0 г, выход 70%), в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 10,34 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,18 (д, 2), 7,98 (д, 2Н), 7,82 (м, 6Н), 7,65 (м, 4Н), 7,41 (дт, 1Н), 7,35 (дд, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 2,24 (с, 3Н). МС (Е^ для С28Н21ВгЧ»О: 511,2 (МН+).
А[2-Метил-5-(1Н-пиразол-5-ил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Смесь А(5-бром-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида (116 мг, 0,228 ммоль), пиразол-2-бороновой кислоты (218 мг, 1,9 ммоль), карбоната калия (1,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (27 мг, 0,023 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревают при температуре 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют на роторном испарителе и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая А[2-метил-5-(1Н-пиразол-5-ил)фенил]-4-[(4фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид (78 мг, выход 69%), в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 10,33 (с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 8,18 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,86 (м, 3Н), 7,80 (м, 3Н), 7,70 (с, 1Н), 7,64 (м, 3Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,42 (дт, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 2,50 (с, 3Н). МС (ЕР) для С31Н24АО: 497,1 (МН+).
Пример 245. Используя методики, описанные на схеме 14, получают следующее соединение. А[2-Метил-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 8,22 (д, 2Н), 8,12 (д, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,90 (д, 1Н), 7,86 (т, 2Н), 7,82 (м, 3Н), 7,64 (т, 3Н), 7,62 (д, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 7,27 (д, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н). МС (Е^ для С31Н24Н,О: 497,0 (МН+).
Пример 246.
Схема 15
Пример 246. А[5-(1Н-Имидазол-1-ил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Смесь А(5-бром-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида (198 мг, 0,39 ммоль), полученного, как описано на схеме 14, йодида меди (I) (90 мг, 0,47 ммоль), ШДЗ-АХ-диметилциклогексан-1,2-диамина (25 мг, 0,17 ммоль), карбоната цезия (270 мг, 0,83 ммоль) и имидазола (40 мг, 0,59 ммоль) в диметилформамиде (400 мкл) объединяют в герметично закрытой пробирке в атмосфере азота и нагревают при температуре 110°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Нерастворимый соединение фильтруют и два слоя фильтрата разделяют. Водную фазу затем экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют на роторном испарителе. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая А[5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-метилфенил]-4-[(4фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид (31 мг, выход 16%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 10,37 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,90-7,70 (м, 8Н), 7,65 (м, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 7,12 (с, 1Н), 2,30 (с, 3Н). МС (Е^ для С31Н24АО: 497,2 (МН+).
Пример 247.
- 108 018441
Схема 16
Пример 247. 2-(2,6-Диметилфенил)-5-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион.
Смесь 5-нитрофталевого ангидрида (1,0 г, 5,2 ммоль) и 2,6-диметиланилина (0,65 мл, 5,3 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) нагревают при температуре 100°С в течение ночи (14 ч). Реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Соединение растворяют в этаноле (50 мл), добавляют хлорид олова-(П) (1,4 г, 6,2 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают и подщелачивают добавлением 2н. водного раствора гидроксида натрия. Добавляют этилацетат и слои разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе, получая 5-амино-2-(2,6-диметилфенил)изоиндолин-1,3-дион (0,93 г, выход 67%), который используют без дальнейшей очистки.
Смесь 2-хлорхиназолина (0,62 г, 2,6 ммоль) и 5-амино-2-(2,6-диметилфенил)изоиндолин-1,3-диона (0,69 г, 2,6 ммоль) в н-бутаноле (10 мл) нагревают при температуре 120°С, пока весь бутанол не испарится. Добавляют еще бутанол (10 мл) и процесс повторяют дважды. Потом реакционную смесь охлаждают, добавляют воду (20 мл). Осадок, который образуется, отделяют фильтрованием в вакууме. Добавляют Ν,Ν-диметилацетамид (5 мл) для растворения твердого вещества, которое очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 2-(2,6-диметилфенил)-5-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (0,26 г, выход 21%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 10,88 (с, 1Н), 8,80 (м, 1Н), 8,42 (м, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 7,85 (м, 1Н), 7,81 (м, 2Н), 7,65 (м, 3Н), 7,50 (м, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 2,10 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для СюН^Оз: 471,0 (МН+).
Пример 248.
Схема 17
4-[(4-Циклогексилхиназолин-2-ил)амино]-Х-(2,6-диметилфенил)бензамид.
В высушенную круглодонную колбу, содержащую циклогексилмагнийхлорид (26 мл, 51 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (10 мл), по каплям добавляют раствор 2-аминобензонитрила (2,0 г, 17 ммоль) в безводном диэтиловом эфире. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охлаждают до температуры 0°С и добавляют раствор метилхлорформиата (2,6 мл, 34 ммоль) в безводном диэтиловом эфире. Реакционную смесь возвращают к комнатной температуре и перемешивают в течение 2 дней. Реакционную смесь гасят 1н. хлористоводородной кислотой и перемешивают в течение 30 мин.
Осадок, который образуется, отделяют фильтрованием в вакууме, промывают этилацетатом и сушат, получая 4-циклогексилхиназолин-2(1Н)-он (545 мг, выход 14%) в виде желто-коричневого твердого вещества.
Смесь 4-циклогексилхиназолин-2(1Н)-она (500 мг, 2,2 ммоль) и оксихлорида фосфора (10 мл, 111 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и затем остаток обрабатывают смесью лед/вода и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют на роторном испарителе и к остатку добавляют 4-аминобензойную кислоту (300 мг, 2,2 ммоль), триэтиламин (435 мкл, 3,0 ммоль) и н-бутанол (5 мл). Полученную смесь нагревают при температуре 140°С в течение 25 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают диэтиловым эфиром. Оставшееся твердое вещество отделяют вакуумным фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат, получая 4-(4-циклогексилхиназолин-2-иламино)бензойную кислоту (370 мг, выход 48%) в виде не совсем белого твердого вещества.
К перемешиваемой смеси 4-(4-циклогексилхиназолин-2-иламино) бензойной кислоты (300 мг, 0,86 ммоль), НАТи (327 мг, 0,86 ммоль) и основания Хенига (555 мкл, 4,3 ммоль) в диметилформамиде (1 мл)
- 109 018441 добавляют 2,6-диметиланилин (620 мг, 5,12 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 1н. раствором бикарбоната натрия и 5%-ным водным раствором хлорида лития, затем экстрагируют 1н. хлористо-водородной кислотой. Объединенные кислые промывочные растворы нейтрализуют 1н. раствором гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Полученный остаток очищают перекристаллизацией из метанола, получая 4-[(4-циклогексилхиназолин-2-ил)амино]-Х-(2,6-диметилфенил)бензамид, в виде белого твердого вещества (99,8 мг, выход 27%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΏΟ13): δ 8,06-7,94 (м, 5Н), 7,82-7,71 (м, 2Н), 7,58-7,49 (ушир.с, 1Н), 7,39-7,33 (м, 2Н), 7,16-7,12 (м, 3Н), 3,53-3,44 (м, 1Н), 2,65-2,59 (с, 5Н), 2,31 (с, 6н), 2,04-1,91 (м, 4Н), 1,89-1,70 (м, 3Н), 1,60-1,31 (м, 3Н). МС (ΕΣ) для С29Н30Д4О: 451,0 (МН+).
Пример 249.
Схема 18
Х-(2,6-Диметилфенил)-4-{[4-фенил-7-(фенилметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-2ил] амино } бензамид.
Раствор коммерчески доступного 7-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-2,4-(1Н,3Н)диона (2,18 г, 8,5 ммоль) и оксихлорида фосфора (25 мл, 0,27 моль) перемешивают при температуре 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют на роторном испарителе. Остаток обрабатывают концентрированным раствором гидроксида аммония до тех пор, пока он не станет щелочным, экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют на роторном испарителе, получая 7-бензил-2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин, в виде серого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки.
В круглодонную колбу, содержащую 7-бензил-2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин (578 мг, 1,96 ммоль), добавляют фенилбороновую кислоту (260 мг, 2,13 ммоль), дихлор ((бисдифенилфосфино)ферроценил)палладий-(П) (комплекс с метиленхлоридом, 160 мг, 0,32 ммоль), триэтиламин (600 мкл, 4,3 ммоль), диметоксиэтан (20 мл) и воду (0,5 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 14 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Полученное соединение очищают колоночной флэш-хроматографией, получая 7-бензил-2-хлор-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин (210 мг, выход 32%).
В круглодонную колбу, содержащую 7-бензил-2-хлор-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4б]пиримидин (73 мг, 0,22 ммоль), добавляют коммерчески доступный 4-амино-Х-(2,6-диметилфенил) бензамид (56 мг, 0,23 ммоль), диацетоксипалладий-(П) (12 мг, 0,05 ммоль), ди-трет-бутил(фенил)фосфин (39 мг, 0,13 ммоль), карбонат цезия (125 мг, 0,38 ммоль) и толуол (5 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 14 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Полученное вещество очищают колоночной флэш-хроматографией, получая Х-(2,6-диметилфенил)-4-{[4-фенил-7-(фенилметил)-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил]амино}бензамид (60 мг, выход 50%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,95 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 7,93 (м, 4Н), 7,61 (м, 2Н), 7,50 (м, 3Н), 7,29 (м, 5Н), 7,11 (м, 3Н), 3,64 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,81 (м, 2Н), 2,17 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С35Н33Х5О: 540,3 (МН+).
Пример 250.
Схема 19
Х-(2,6-Диметилфенил)-4-[(4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил)амино]бенза- 110 018441 мид.
Смесь Ы-(2,6-диметилфенил)-4-{[4-фенил-7-(фенилметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил]амино}бензамида (60 мг, 0,11 ммоль), полученного, как описано в примере 249, 1,4циклогексадиена (11 мкл, 0,11 ммоль) и 10%-ного палладия-на-углероде (8 мг) в этаноле (2 мл) нагревают при температуре 80°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют на роторном испарителе. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая Ы-(2,6-диметилфенил)-4-[(4-фенил-5,6,7,8тетрагидропиридо[3,4-б]пиримидин-2-ил)амино]бензамид (31 мг, выход 62%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,87 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н), 7,96 (м, 4Н), 7,62 (м, 2Н), 7,52 (м, 3Н), 7,11 (м, 3Н), 3,75 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 2,79 (м, 2Н), 2,17 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С28Н27Ы5О: 450,2 (МН+).
Используя методики, описанные в примерах 249 и 250, получают следующие соединения.
Пример 251. Ы-(2,6-Диметилфенил)-4-{[4-фенил-6-(фенилметил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б] пиримидин-2-ил]амино}бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 11,16 (с, 1Н), 10,05 (м, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 7,93 (м, 4Н), 7,69-7,29 (м, 9Н), 7,11 (м, 3Н), 4,57-4,26 (м, 2Н), 3,76-3,56 (м, 2Н), 2,92-2,62 (м, 4Н), 2,17 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для С35Н33Ы5О: 540,3 (мН+).
Пример 252. Ы-(2,6-Диметилфенил)-4-[(4-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-б]пиримидин-2ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,89 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 7,92 (м, 4Н), 7,67 (м, 2Н), 7,52 (м, 3Н), 7,11 (м, 3Н), 3,87 (м, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 2,63 (м, 2Н), 2,17 (с, 6Н). МС (ΕΣ) для СП АХО: 450,1 (МН+).
Пример 253.
Ы-(2,6-Диметилфенил)-4-[(4-фенил-6,7-дигидро-5Н-циклолента[б]пиримидин-2-ил)амино]бензамид.
Раствор этил-2-оксоциклопентанкарбоксилата (15,6 г, 0,10 моль), мочевины (9,0 г, 0,15 моль) и хлористоводородной кислоты (37%-ная, водная, 5 мл) в Е1ОН (100 мл) нагревают при температуре 80°С в течение 24 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отделяют фильтрованием и сушат, получая 6,7-дигидро-1Н-циклопента[б]пиримидин-2,4(3Н,5Н)-дион (11,1 г, выход 73%) в виде белого твердого вещества.
Перемешиваемую смесь 6,7-дигидро-1Н-циклопента[б]пиримидин-2,4(3Н,5Н)-диона (10,0 г, 0,66 моль) и оксихлорида фосфора (300 мл) нагревают при температуре 105°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно выливают в смесь лед/вода. Твердое вещество, которое образуется, отделяют фильтрованием, промывают водой (50 мл) и сушат при пониженном давлении, получая 2,4-дихлор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиримидин (8,5 г, выход 74%) в виде не совсем белого твердого вещества.
В круглодонную колбу, содержащую 2,4-дихлор-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиримидин (1,85 г, 10,5 ммоль), добавляют фенилбороновую кислоту (1,43 г, 11,8 ммоль), дихлор ((бисдифенилфосфино)ферроценил)палладий-(П) (комплекс с метиленхлоридом), (800 мг, 0,98 ммоль), триэтиламин (4,1 мл, 29 ммоль), диметилформамид (30 мл) и воду (2 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 14 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Вещество очищают колоночной флэш-хроматографией, получая 2-хлор-4-фенил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиримидин (1,25 г, выход 52%) в виде не совсем белого твердого вещества.
К перемешиваемой смеси 2-хлор-4-фенил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[б]пиримидина (1,3 г, 5,4 ммоль) в 2-пропаноле (30 мл) добавляют 4-аминобензойную кислоту (0,82 г, 6,0 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок отделяют фильтрованием, промывают 2-пропанолом и сушат, получая промежуточную бензойную кислоту в виде желтого твердого вещества (1,5 г, выход 84%). Порцию полученного промежуточного соединения (1,3 г, 3,9 ммоль) обрабатывают 2,6-диметиланилином (498 мг, 4,12 ммоль), триэтиламином (2,1 мл, 15 ммоль) и НАТи (1,91 г, 5,00 ммоль) в диметилформамиде (10 мл). Перемешиваемую смесь нагревают при температуре 80°С в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и экстрагируют водой. Органический слой промывают насыщенным раствором
- 111 018441 бикарбоната натрия и концентрируют на роторном испарителе. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая N-(2,6-диметилфенил)-4-[(4-фенил-6,7-дигидро-5Нциклопента[й]пиримидин-2-ил)амино]бензамид (1,18 г, выход 69%) в виде светло-желтого твердого ве щества.
1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 7,98 (м, 6Н), 7,56 (м, 3Н), 7,17 (м, 3Н), 3,18 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 2,17 (м, 2Н). МС (ЕТ) для С^Нй^О: 435,2 (МН+).
Пример 254.
Схема 21
н н
N-(2,6-Диметилфенил)-4-[(4-морфолин-4-илхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
Смесь 2,4-дихлорхиназолина (200 мг, 1,00 ммоль) и морфолина (131 мг, 1,50 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и 5%-ным водным раствором хлорида лития и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют на роторном испарителе, получая белое твердое вещество. Смесь полученного вещества и 4-аминобензойной кислоты (119 мг, 0,868 ммоль) в н-бутаноле (2,5 мл) нагревают при температуре 135°С до тех пор, пока не выкипит бутанол. Твердый остаток собирают и промывают водой, получая 4-(4-морфолинохиназолин-2-иламино)бензойную кислоту (303 мг, выход 100%) в виде не совсем белого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки. Полученное вещество объединяют с 2,6-диметиланилином (210 мг, 1,73 ммоль), основанием Хенига (300 мкл, 1,72 ммоль) и НАТи (329 мг, 0,865 ммоль) в ДМФА (5 мл) и смесь нагревают при температуре 65°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и экстрагируют водой. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и концентрируют на роторном испарителе. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая N-(2,6-диметилфенил)-4-[(4-морфолин-4-илхиназолин-2ил)амино]бензамид (120 мг, выход 26%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб): δ 10,50 (ушир.с, 1Н), 9,70 (ушир.с, 1Н), 8,05-8,01 (м, 3Н), 7,83-7,79 (м, 3Н), 7,63 (д, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,13 (с, 3н), 3,97 (ушир.с, 4Н), 3,84-3,82 (м, 4Н), 2,19 (с, 6Н). МС (ЕГ) для ^7Η27Ν5Θ2: 454,0 (МН+).
Пример 255. Используя методики, описанные в примере 254, получают N-[2-метил-5-(морфолин-4илметил)фенил]-4-[(4-морфолин-4-илхиназолин-2-ил)амино]бензамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 7,94 (с, 4Н), 7,86 (д, 1Н), 7,66-7,58 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,27-7,23 (м, 2Н), 7,19-7,17 (м, 1Н), 3,88-3,86 (м, 4Н), 3,77-3,75 (м, 4Н), 3,70-3,68 (м, 4Н), 3,58 (с, 2Н), 2,55 (ушир.с, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 1,97 (с, 2Н). МС (ЕР) для ΑιΗ34Ν6Θ3: 539,0 (МН+).
Пример 256.
Схема 22
N-(2,6-Диметилфенил)-4-[(4-фенилпиридо[2,3-ά]пиримидин-2-ил)амино]бензамид.
К перемешиваемому раствору фенилмагнийбромида (8,46 мл, 3,0М раствор в диэтиловом эфире, 25,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре медленно добавляют раствор 2-аминоникотинонитрила (1,01 г, 8,46 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем охлаждают до температуры 0°С на бане со смесью лед/вода. К полученной смеси медленно добавляют раствор метилхлорформиата (1,31 мл, 16,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл), чтобы внутренняя температура не превышала 0°С. После завершения добавления смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, затем гасят 3н. Хлористо-водородной кислотой. Смесь нейтрализуют 2н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют на роторном испарителе с получением промежуточного соединения (215 мг, выход 11%) в виде желтого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки. Полученное вещество объединяют с оксихлоридом фосфора (5 мл) и смесь нагревают при температуре 110°С в течение 1 ч. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе, получая 2-хлор-4-фенилпиридо[2,3-й]пиримидин (233 мг, выход 100%) в виде желтого твердого вещества.
Смесь 2-хлор-4-фенилпиридо[2,3-й]пиримидина (233 мг, 0,965 ммоль), 4-аминобензойной кислоты
- 112 018441 (133 мг, 0,965 ммоль), основания Хенига (300 мкл, 1,72 ммоль) и н-бутанола (5 мл) нагревают при температуре 138°С в течение 30 мин. Растворитель удаляют на роторном испарителе, с получением промежуточной кислоты в виде черного масла, которое обрабатывают 2,6-диметиланилином (88 мг, 0,73 ммоль), основанием Хенига (100 мкл, 0,57 ммоль) и НАТИ (137 мг, 0,36 ммоль) в ДМФА (1 мл). Смесь нагревают при температуре 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая №(2,6-диметилфенил)-4-[(4-фенилпиридо [2,3-б]пиримидин-2-ил)амино]бензамид (29,6 мг, выход 18%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОИ): δ 8,96 (д, 1Н), 8,61-8,58 (м, 1Н), 8,20 (д, 2Н), 8,05 (д, 2Н), 7,86-7,84 (м, 2Н), 7,67-7,61 (м, 3Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,13 (с, 3Н), 2,27 (с, 6Н). МС (ЕЦ для СПЕЛЕО: 446,0 (МН+).
Пример 257. Используя методику, описанную в примере 256, получают №[2-метил-5-(морфолин-4илметил)фенил]-4-[(4-фенилпиридо[2,3-б]пиримидин-2-ил)амино]бензамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10,60 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 8,21 (д, 2Н), 8,02 (д, 2Н), 7,83-7,81 (м, 2Н), 7,68-7,64 (м, 3Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,24-7,22 (м, 1Н), 7,11-7,10 (м, 1Н), 3,58 (ушир.с, 4Н), 3,44 (с, 2Н), 3,26 (ушир.с, 4Н), 2,23 (с, 3Н). МС (ЕЦ для С32Н30ЩЭ2: 531,0 (МН+).
Биологические примеры
Биологический пример 1. Ь1дй! II - Тест.
8Н11-8шо-Тест представляет собой анализ клеточного репортера в случае клеточной линии 8Н11 БщЫ II (ШН-3Т3), доступной из Американской коллекции типовых культур (АТСС). Эта клеточная линия включает ОН-люциферазный(светляк) репортер, который показывает 6-14-кратную индукцию относительно стимуляции с помощью Ν-концевого фрагмента рекомбинантного белка Хеджхога или имеющего малую молекулу агониста Н11Ад1.5 (Ргапк-Катепе!кку е! а1., Р Βίο., 1, 10 (2002)). Кроме того, эта клеточная линия содержит конститутивно экспрессируемый геш11а люциферазный репортер (через СМУпромотор), который может быть использован в качестве индикатора для определения любых неспецифических эффектов соединения, включая цитотоксичность.
Тестируемые соединения последовательно разводили в ДМСО и аликвоты по 1,5 мкл переносили на 384-луночные несвязывающие планшеты. Соединения разводили с помощью 85 мкл сред для анализа (ИМЕМ+0,5% РВ8, 5 мМ Нерек, 1% ΝΕΑΛ, 1% Реп81гер, 0,8% генетицина). Клеточные пластинки готовили путем добавления 50 мкл сред для анализа (240 клеток/мкл) на покрытые прозрачной культурой клеток ткани (ТС) 384-луночные планшеты (конечная концентрация клеток составляет 12000 клеток/лунка). Данные планшеты инкубировали в течение ночи при температуре 37°С.
Среды удаляли из клеточных пластинок и на клеточные пластинки добавляли 30 мкл соединения в средах для анализа+г8Нй (1,5 мкг/лунка). Планшеты инкубировали при температуре 37°С в течение 24 ч. После инкубации в течение ночи среды аспирировали из клеточных пластинок и к клеткам добавляли 20 мкл среды для люциферазы (Впд111-д1о, Рготеда). Клетки инкубировали в течение 5 мин и определяли на планшет-ридере Епущюп™ (Регк1п-Е1тег), используя протокол детектирования люциферазы. Значения ΣС5ο рассчитывали как процент ингибирования сигнала люциферазы от г8Нй-стимулированных клеток по сравнению с нестимулированными клетками.
Соединения настоящего изобретения тестировали при использовании данного теста, и они продемонстрировали способность модулировать активность пути Хеджхога. Соединения, представленные в таблице I, все тестировали при использовании данного теста, и они обладают активностью менее чем примерно 2 мкМ. Следующие варианты осуществления относятся к самим соединениям, а также к их применению в способе лечения. Например, в одном варианте осуществления настоящего изобретения модулятор пути Хеджхога выбирали из указанных в таблице I соединений, обладающих клеточной активностью в Ь1дй! П-тесте примерно 2000 нМ или менее. В другом варианте осуществления модулятор пути Хеджхога выбирали из указанных в таблице I соединений, обладающих клеточной активностью в Ь1дй! П-тесте примерно 250 нМ или менее. В другом варианте осуществления модулятор пути Хеджхога выбирали из указанных в таблице I соединений, обладающих клеточной активностью в Ь1дй! П-тесте примерно 100 нМ или менее. В другом варианте осуществления модулятор пути Хеджхога выбирали из указанных в таблице I соединений, обладающих клеточной активностью в Ь1дй! П-тесте примерно 30 нМ или менее. В другом варианте осуществления модулятор пути Хеджхога выбирали из указанных в таблице I соединений, обладающих клеточной активностью в Ь1дй! П-тесте примерно 20 нМ или менее. В другом варианте осуществления модулятор пути Хеджхога выбирали из указанных в таблице I соединений, обладающих клеточной активностью в Ь1дй! П-тесте примерно 10 нМ или менее. В другом варианте осуществления модулятор пути Хеджхога выбирали из указанных в таблице I соединений, обладающих клеточной активностью в Ь1дй! П-тесте примерно 5 нМ или менее.
- 113 018441
Название соединения Активность в ЫдИЬ 11-тесте (нМ)
3- φτορ-Ν-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]- 4- [(4-фенил-хиназолин-2-ил)амино]бензамид 6,2
Ν- [2- (диметиламино)этил]-4-метил-З- [ ({4- [ (4фенилхиназолин- 2 - ил)амино]фенил}карбонил)амино]бензамид 16,4
Ν-(2-метил-5- {[метил(фенилметил)амино]метил}фенил)-4-[ (4метилхиназолин-2-ил)амино]бензамид 3,4
Ν-{3 -[(диметиламино)метил]фенил}-4 - [ (4фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид 6,1
Ν-(2,6-диметилфенил)-4-{[4-фенил-б-(фенилметил)- 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,З-ά]пиримидин-2 - ил]амино}бензамид 155,9
Ν-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-4- [(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид 5,8
Ν-[2-метил-5- (1Н-пиразол-5-ил)фенил]-4- [ (4фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид 6,3
Б-хлор-Ν-(2,6-диметилфенил)-4-[(4фенилхиназолин-2-ил)амино]- тиофен-2-карбоксамид 166,3
Ν-{2-метил-5-[(2-морфолин-4-илэтил)окси]фенил}- 4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид 6,2
Ν-(2,6-диметилфенил)-4-[(4-фенилпиридо[2,3ά]пиримидин-2-ил)амино]бензамид 3,6
Ν-(2,6-диметилфенил)-4 -[(4-фенил-6,7-дигидро-5Нциклопента[ά] пиримидин-2-ил)амино]бензамид 25,8
4-фенил-Ы- [1-(фенилкарбонил)пиперидин-4ил]хиназолин-2-амин 68,4
Ν- {5- [(4-этилпиперазин)карбонил]-2-метилфенил}- 4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид 23,9
4-[(4-циклопропилохиназолин-2-ил)амино]-Ν-(2,6диметилфенил)бензамид 2,8
Ν-{5-[ (диметиламино)метил]- 2-метилфенил}-4-{ [(4(2-тиенил)-хиназолин-2-ил]амино}бензамид 21,0
4-{ [4-(1-метилэтил)хиназолин-2-ил]амино}-Ν- [2метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамид)) 17,8
Биологический пример 2. Эаоу-ОШ - тест.
Эаоу представляет собой человеческую клеточную линию медуллобластомы, которая реагирует на зошс хеджхог путем индукции многочисленных генов, включая компоненты пути О111 и РТСН1. Согласно данному тесту определяют Нй-специфическую индукцию эндогенного гена-мишени в человеческой опухолевой клеточной линии. Активирующие мутации в ОРСК-подобном сглаженном (8шо) рецепторе обнаружены в случае примерно 40% спорадических ВСС (6, 12-14) и 25% эмбриональных нейроэктодермальных опухолей (12, 14). Усиленная экспрессия мутантных 8шо-рецепторов в Эаоу клеточной линии медуллобластомы (Ш353Е и 8533Ν) приводит к повышенной активности пути, которая далее не индуцируется за счет добавления гЗНй-Ν. Такие, полученные путем инженерии клеточные линии, 1)аоу-8то-Ш535Е и Паоу_8шо_8533Н использовали для оценки способности соединений ингибировать функцию патологически релевантного мутантного рецептора.
Эаоу-клетки высевали по 3х104 клеток/лунка на 96-луночные планшеты в МЕМ/10% РС8 и следующие сутки клетки выращивали на минимальной поддерживающей среде с добавлением сыворотки МЕМ/0,05% РС8, в течение 24 ч. Клетки затем обрабатывали в течение 24 ч 50 мкг/мл гЗНй-Ν в МЕМ/0,05% РС8/0,3% ДМСО плюс или минус соединения. КААЭ-циклопамин представлял собой контрольный антагонист. Исходная доза соединений настоящего изобретения составляла 1000 нМ. Обработки соединениями проводили в трех повторах в виде шеститочечных доз с четырехкратными последовательными разведениями. После обработки соединением осуществляли выделение мРНК, синтез кДНК и
- 114 018441
Тас.|Мап®-реакции при использовании следующих наборов: тКИА СаГсйег™ ([пуйгодеп) и Тас.|Мап® (Аррйеб ВюзузГетз). ТацМап®-реакции проводили в четырех повторах, используя двойные пробы для С111 (мишень) и в2-макроглобулин (контроль). С111-индукция за счет г8Нй обычно является от десятикратной до двадцатикратной при использовании данного протокола.
Соединения настоящего изобретения тестировали согласно данному тесту и они продемонстрировали способность модулировать активность пути Хеджхога. Следующие варианты осуществления относятся к самим соединениям, а также к их применению в способе лечения. Например, в одном варианте осуществления настоящего изобретения модулятор пути Хеджхога выбирали из указанных в таблице I соединений, обладающих клеточной активностью в Оаоу-СШ-тесте примерно 2800 нМ или менее. В другом варианте осуществления модулятор пути Хеджхога выбирали из указанных в таблице I соединений, обладающих клеточной активностью в Оаоу-СШ-тесте примерно 1000 нМ или менее. В другом варианте осуществления модулятор пути Хеджхога выбирали из указанных в таблице I соединений, обладающих клеточной активностью в Эноу-СШ-тесте примерно 450 нМ или менее. В другом варианте осуществления модулятор пути Хеджхога выбирали из указанных в таблице I соединений, обладающих клеточной активностью в Эноу-СШ-тесте примерно 200 нМ или менее. В другом варианте осуществления модулятор пути Хеджхога выбирали из указанных в таблице I соединений, обладающих клеточной активностью в Паоу-С111-тесте примерно 50 нМ или менее. В другом варианте осуществления модулятор пути Хеджхога выбирали из указанных в таблице I соединений, обладающих клеточной активностью в Эаоу-СШтесте примерно 20 нМ или менее. В другом варианте осуществления модулятор пути Хеджхога выбирали из указанных в таблице I соединений, обладающих клеточной активностью в Оаоу-Сй1-тесте примерно 10 нМ или менее. В другом варианте осуществления модулятор пути Хеджхога выбирали из указанных в таблице I соединений, обладающих клеточной активностью в Оаоу-Сй1-тесте примерно 6 нМ или менее. В другом варианте осуществления модулятор пути Хеджхога выбирали из указанных в таблице I соединений, обладающих клеточной активностью в Эноу-СШ-тесте примерно 4 нМ или менее.
Биологический пример 3. Хеджхог-клеточный индикатор: РСК-тест (Тас.|тап®) в случае ΚΥ8Ε-180клеток в реальном масштабе времени.
Показано, что ΚΥ8Ε-180 представляет собой человеческую клеточную линию рака пищевода, являющуюся чувствительной к 8Нй-стимуляции, как определено по индукции многочисленных Нйчувствительных генов, включая С111 и РТСН1 пути. Согласно данному тесту определяют Нйспецифическую индукцию эндогенного гена-мишени в человеческой опухолевой клеточной линии.
ΚΥδΕ-180-Клетки высевали по 1,4х105 клеток в КРМи10% БС8 на 96-луночные планшеты. Следующие сутки клетки выращивали на минимальной поддерживающей среде с добавлением сыворотки ΜΕΜ/0,05% БС8, в течение 24 ч. Клетки затем обрабатывали в течение 24 ч в ΜΕΜ/0,05% БС8/0,3% ДМСО плюс или минус соединения. Обработки соединениями проводили в трех повторах в виде зависимостей доза-ответ по шести точкам с четырехкратными последовательными разведениями. После обработки соединением, осуществляли выделение мРНК, синтез кДНК и ТадМап®-реакции при использовании следующих наборов: тКИА Са1сйег™ Цпуйгодеп) и Тас.|Мап® (Аррйеб ВюзузГетз). Тас.|Мап®Реакции проводили в четырех повторах, используя двойные пробы для С111 (мишень) и β2макроглобулин (контроль). Сй1-индукция за счет г8Нй обычно является от пятикратной до десятикратной для ΚΥδΕ-180-клеток при использовании данного протокола.
Биологический пример 4. Хеджхог-клеточные индикаторы: аккумуляция белка С111, С112 и С113.
Показано, что как белок С111, так и С112 обладают первичной функцией в качестве активатора транскрипции, и результатом улучшенной передачи сигнала Нй является аккумуляция активных белков С111 и С112. С другой стороны, С113 является как активатором транскрипции, так и обладает репрессорными функциями. В отсутствие передачи сигнала Нй, больший активатор С113 (СЙ3А, 190 кДа) процессируется в меньшую репрессорную форму (СЙ3К, 85 кДа), тогда как результатом стимуляции пути является аккумуляция С113А при расходе СЙ3К. Оценка уровней этих проксимальных индикаторов в Нйчувствительных клеточных линиях ш уйго и ш у1уо (из опухолевых ксенотрансплантатов) обеспечивает прямую индикацию в отношении активации пути.
Биологический пример 5. Хеджхог-клеточные индикаторы: \Уе51егп-протокол иммунопреципитации (ГР), аккумуляции белка С111, С112 и С113 Три мкг иммобилизованного антитела (анти-С111 (АР3324, К&Э ЗузГетз), анти-Сй2 (зс-28674, 8аиГа Сгнх ВюГесйио1оду) или анти-6113 (зс-20688, 8аиГа Сгнх ВюГесйио1оду)) независимо инкубировали с 2000 мкг общего белка из очищенных лизатов (из опухолей или базирующихся на клетках исследований) в течение ночи при температуре 4°С в присутствии 20 мкл шариков из покрытой белком С сефарозы (Атегзйат). Шарики промывали четыре раза буфером для лизиса (50 мМ ТП8-НС1, рН 8,0, 150 мМ ИаС1, 1% Тритон Х-100, 0,1% додецилсульфата натрия (δΌδ), 0,5% дезоксихолята натрия, 1 мМ Ε^ТА. 50 мМ ИаР, 1 мМ пирофосфата натрия, 1 мМ ортованадата натрия, 2 мМ фенилметилсульфонилфторида, 10 мкг/мл апротинина, 5 мкг/мл лейпептина и 5 мкг/мл пепстатина А). Иммобилизованные шарики смешивали с 20 мкл БЭ8 буфера для образца и восстановителем и нагревали при температуре 75°С в течение 10 мин. Образцы помещали на Сгйепоп 4-12% В18-Тп8-гели (Вюгаб) и белки переносили на нитроцеллюлозные мембраны. С11-белки детектировали блоттингом с пер
- 115 018441 вичными антителами (анти-6111 (кс-20687, 8ап1а Сгих Вю1ес11по1оду), анти-6112 (кс-28674, 8ап1а Сгих Вю1ес11по1оду) или анти-6113 (кс-20688, 8ап1а Сгих Вю1ес11по1оду)) при разведении 1:200 в смеси 5% обезжиренное молоко/ТВЗТ в течение ночи при температуре 4°С. Блоты промывали три раза в ТВЗТ и блотировали с конъюгированным с НЯР против кроличьего антитела в смеси 5% обезжиренное молоко/ТВЗТ в течение 60 мин, используя набор ЯеБаВЬОТ (\УВ120, Ве111у1 ЬаЬк). Мембраны зондировали в течение 5 мин при комнатной температуре при использовании набора 8ирег81дпа1 \Уек1 Р1со (Р1егсе) и экспонировали до пленки. Определение количества осуществляли, используя ИпадеОиагИ ТЬ.
Биологические примеры 6-9. Фармакодинамические ксенотрансплантатные опухолевые модели человеческой Эаоу медуллобластомной клеточной линии.
Человеческую Эаоу медуллобластомную клеточную линию получали путем инженерии за счет сверхпродуцирования Ν-концевого домена котс хеджхог (ЗНИ-Ν). Из данной линии выбирали один клон (клон 4) с повышенными уровнями 8Н11 (подтверждено Тадтап®-анализом), базируясь на высоких уровнях экспрессии т νίΙΐΌ С111 и Р1с111 мРНК. Кроме того, анализ роста указанного клона в качестве ксенотрансплантата у самок мышей с отсутствием вилочковой железы показал повышенные уровни чувствительных как человеческого, так и мышиного НИ генов (С111 и Р1с111), при сравнении с опухолями, включающими родительскую Эаоу клеточную линию, как определено в РСЯ-тестах (Тасриап®) в реальном масштабе времени с помощью специфических видов праймеров. Поэтому данную клеточную линию использовали для оценки способности ингибиторов пути Хеджхога модулировать активность пути 1п νί\Ό.
Интрадермальные (ГО) опухоли генерировали путем имплантации 5х106 клеток (в сбалансированном солевом растворе Хэнкса (НВ88))+50% матригеля (в НВ88) в заднюю боковую сторону голых мышей. Соединения вводили имеющим опухоль мышам перорально через желудочный зонд (ро). Опухоли собирали в разные моменты времени с последующим выделением РНК, синтезом кДНК и Тас.|Мап®-реакцией при использовании наборов: ιηΡΝΛ Са^Иег™ ([пуйгодеп) и Тас.|Мап® (Лррйеа ВюкуЧетк), соответственно. Тас.|Мап®-реакции проводили в четырех повторах, используя двойные пробы для С111 (мишень) и СЛРЭН (контроль). Дополнительно, собирали цельную кровь и подготавливали плазму для биоанализа соединений. Также проводили биоанализ неочищенных опухолевых лизатов.
Рапс-1 человеческая панкреатическая раковая клеточная линия
Обнаружено, что клетки Рапс-1 человеческой панкреатической проточной карциномы экспрессируют ЗНИ-лиганд. Обнаружено, что мышиные НИ-чувствительные гены (С111 и Р1с111) являются положительно регулируемыми в мышином стромальном компартменте в случае роста Рапс-1 опухолей у самок голых мышей в качестве реципиентов и введение ингибиторов НИ-пути снижает уровень экспрессии С111 и Р1с111 у мыши. В противоположность, не наблюдали значительного ингибирования человеческих НИ-чувствительных генов после введения НИ-ингибитора мышам, имеющим Рапс-1 опухоли. Следовательно, ксенотрансплантатные Рапс-1 опухоли представляют собой клинически-релевантную модель панкреатических опухолей, которые секретируют ЗНИ и регулируют активность НИ-пути в стромальном компартменте, который поддерживает рост опухоли. Большинство человеческих панкреатических аденокарцином и их повреждений-предшественников анормально экспрессируют ЗНИ. Кроме того, обнаружено, что усиленная экспрессия ЗНИ в случае модели ксенотрансплантатной опухоли простаты усиливает рост опухоли. В случае имплантации 1п νί\Ό, 3х106 клеток в 100 мкл холодного сбалансированного солевого раствора Хэнкса инъецировали в правую заднюю боковую сторону самок голых мышей.
НТ-29-Клеточная линия рака ободочной кишки человека
НТ-29-клетки представляют собой дифференцированную аденокарциному ободочной кишки человека. Эта клеточная линия описана в литературе в отношении реагирования на экзогенную ЗНИстимуляцию. Путем анализа обнаружено сверхпродуцирование ЗНИ- и ШИ-лигандов. Мышиные НИчувствительные гены (С111 и Р(с1г1) активировали в стромальном компартменте мыши при росте Рапс-1 опухолей у самок голых мышей в качестве реципиентов и введение ингибиторов НИ-пути снижало уровень экспрессии мышиных С111 и Р1с1г1. В противоположность, не наблюдали значительного ингибирования человеческих НИ-чувствительных генов после введения НИ-ингибитора мышам, имеющим НТ29 опухоли. Следовательно, ксенотрансплантатные НТ-29 опухоли представляют собой клиническирелевантную модель опухолей ободочной кишки, которые секретируют ЗНИ и регулируют активность НИ-пути в стромальном компартменте, который поддерживает рост опухоли. В литературе сообщалось, что дисрегуляция ЗНИ-пути очень часто обнаруживается в случае колоректальных карцином человека. Кроме того, обнаружено, что усиленная экспрессия ЗНИ в случае модели ксенотрансплантатной опухоли простаты усиливает рост опухоли. Следовательно, НТ-29 ксенотрансплантатные опухоли представляют собой релевантную модель для исследования эффекта ингибиторов ЗНИ-пути в случае человеческой колоректальной аденокарциномы. В случае имплантации ш νί\Ό, 2х106 клеток в 100 мкл холодного сбалансированного солевого раствора Хэнкса инъецировали в правую заднюю боковую сторону самок голых мышей.
- 116 018441
Б-87МС-Клеточная линия глиобластомы человека
В литературе ранее описано, что И-87МС-клеточная линия является чувствительной к обработке 8то-ингибитором цилопамином в случае как т уйго, так и ш у1уо исследований. Кроме того, сообщалось, что эта клеточная линия экспрессирует некоторое количество генов стволовости, указывая на наличие опухолевых стволовых клеток, которые могут быть ответственными за самовосстановление опухоли и возобновление роста после химиотерапии. Показано, что значение стволовых клеток для клинического курса в отношении глиобластом является полностью установленным и нацеливание на данную клеточную популяцию Нй-ингибиторов может обеспечивать терапевтическое преимущество. Так, ксенотрансплантаты И-87МС глиобластомы могут обеспечивать ценные и релевантные животные модели для тестирования воздействия ингибиторов Нй-пути на возобновление роста стимулируемых стволовых клеток и на резистентность к химическому воздействию опухолей центральной нервной системы (ΟΝ8). В случае имплантации ш у1уо, 2х106 клеток в 100 мкл холодного сбалансированного солевого раствора Хэнкса инъецировали в правую заднюю боковую сторону самок голых мышей.
Биологический пример 10. Протокол фармакодинамического исследования.
Подкожные ксенотрансплантатные опухоли генерировали у голых мышей, как описано выше. Соединения вводили несущим опухоль мышам перорально через желудочный зонд (ро) в виде готовых лекарственных форм, специфических для каждого химического клеточного каркаса, которые изменялись от растворов до гомогенных суспензий. Опухоли собирали в разные моменты времени с последующим выделением РНК, синтезом кДНК и ТацМап®-реакцией при использовании наборов: πιΕΝΑ Са1сйег™ (!пм11гоцеп) и ТацМап® (Аррйеб ВюуЧепъ), соответственно. ТацМап®-реакции проводили в четырех повторах, используя специфические в отношении видов пробы в случае мышиного и человеческого СЙ1, Р1сй1 и САРЭН (контроль). Собирали цельную кровь и неочищенные опухолевые лизаты и подготавливали для биоанализа с целью определения концентраций тестируемых соединений.
Биологические примеры 11-12. Протоколы исследования эффективности; обработка одним агентом.
Стандартная экспериментальная схема для таких исследований включает пероральное введение 8то-ингибиторов в диапазоне доз, рассчитанном на модуляцию Нй-пути передачи сигнала, основываясь на ΡΌ-исследованиях. Схему дозирования начинали, когда установленные солидные опухоли достигали массы примерно 100 мг. Также осуществляли исследование альтернативных схем дозирования путем введения соединений циклическим образом (каждый второй день или каждый третий день). Во время периода дозирования 14 дней размер опухоли измеряли дважды в неделю и массу тела определяли ежедневно. Толерантность при данных исследованиях контролировали путем ежедневного определения массы тела. Собирали образцы плазмы крови для клинического химического и гематологического анализа и для определения профиля в плазме концентрации соединения.
Комбинированное и/или последовательное лечение с помощью стандартных химиотерапевтических средств
Раковые стволовые клетки определяли как дискретные клеточные популяции, которые экспрессируют специфические маркеры клеточной поверхности и обнаруживают свойства очень усиленного выживания, самовосстановления и онкогенности. Показано, что раковые стволовые клетки, согласно некоторым экспериментальным контекстам, описанным в литературе, придают резистентность к используемой в настоящее время химиотерапии. Согласно литературе, показано, что путь Хеджхога является существенным для возрождения стволовых клеток в опухолях молочной железы, центральной нервной системы и в случае множественной миеломы. Далее, в литературе описана активация Нй передачи сигнала после химиотерапии на модели рака пищевода. Рак поджелудочной железы и глиомы находятся в числе наиболее резистентных к химическому воздействию человеческих злокачественных образований и профиль экспрессии гена стволовости (сигнатура стволовости) описан в случае клинических образцов, а также в случае ксенотрансплантатных моделей обоих типов опухолей. Данные модели опухолей использовали для выяснения, могут ли ингибиторы Нй-пути эффективно усиливать действие стандартных химиотерапевтических агентов, когда вводят при комбинированном лечении, или отсрочивать возобновление роста опухоли, когда используют после проведения химиотерапии. Лечение антиметаболитом, таким как гемцитрабин, использовали в комбинации в случае Рапс-1 рака поджелудочной железы, и темозоломид, алкилирующий агент, использовали в случае опухолевых ксенотрансплантатных моделей И87МС глиобластомы.
При совместном комбинированном лечении, ингибиторы Нй-пути вводили в комбинации со стандартными химиотерапевтическими средствами (гемцитабин или темозоломид). Лечение одним агентом проводили для оценки возможности аддитивных или синергических эффектов, когда соединения вводили в комбинации. Схему дозирования начинали, когда установленные солидные опухоли достигали массы примерно 100 мг. В течение всего периода дозирования 14 дней, размер опухоли измеряли дважды в неделю и массу тела определяли ежедневно. Толерантность в случае таких исследований контролировали путем ежедневного определения массы тела. Образцы плазмы крови собирали для клинического химического и гематологического анализа и для определения профиля в плазме концентрации соединения.
В случае последовательных схем дозирования один агент из стандартных химиотерапевтических
- 117 018441 средств (гемцитрабин или темозоломид) вводили в течение периода 14 дней для ингибирования роста опухоли и/или для индуцирования регрессии опухоли. После обработки стандартными химиотерапевтическими средствами вводили Нй-ингибиторы для определения их воздействия на возобновление роста опухоли. Обработка с помощью Нй-ингибиторов может быть начата немедленно после завершения стандартной химиотерапии или спустя некоторый период прекращения обработки, в зависимости от планирования исследования. Схемы дозирования начинали, когда установленные солидные опухоли достигали массы примерно 100 мг. В течение всего периода дозирования 14 дней, размер опухоли измеряли дважды в неделю и массу тела определяли ежедневно. Толерантность в случае данных исследований контролировали путем ежедневного определения массы тела. Образцы плазмы крови собирали для клинического химического и гематологического анализа и для определения профиля в плазме концентрации соединения.
Иммуногистохимия
По окончании исследований эффективности, опухоли иссекали и исследовали гистологически в отношении индукции апоптоза (ΤυΝΕΕ), плотности микрососудов (СИ31-окрашивание), пролиферирующих клеток (К167-окрашивание) и некроза (окрашивание гематоксилин/эозином). Дополнительно, срезы опухоли окрашивали для экспрессии 8Нй-пути (СЙ1, 8Нй, 8шо) и биомаркеров раковых стволовых клеток (например, нестин, СИ131, АЬИН). Толерантность в случае таких исследований контролировали путем ежедневного определения массы тела. Образцы плазмы крови собирали для клинического химического и гематологического анализа и для определения профиля в плазме концентрации соединения.
Вышеприведенное изобретение описано до некоторой степени подробно путем иллюстрации и примеров в целях ясности и понимания. Специалисту в данной области будет очевидно, что могут быть осуществлены изменения и модификации в объеме прилагаемой формулы изобретения. Следовательно, следует понимать, что подразумевают, что вышеприведенное описание является иллюстративным и не ограничивающим объема охраны настоящего изобретения. Объем изобретения, следовательно, должен быть определен не относительно вышеприведенного описания, а должен быть определен относительно последующих прилагаемых пунктов формулы изобретения вместе с полным объемом эквивалентов, на которые дают право такие пункты формулы изобретения. Все патенты, заявки на патент и публикации, цитированные в данном описании, настоящим включены посредством ссылки во всей их полноте, для всех целей, в той же самой степени, как если бы каждый индивидуальный патент, заявка на патент или публикация были, таким образом, указаны индивидуально.

Claims (58)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) к1 к40
    I или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь, где
    К1 означает алкил, циклоалкил, фенил или гетероарил, где циклоалкил, фенил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами К6;
    К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, необязательно замещенный в положениях 5, 6, 7 и 8 одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, гетероциклоалкилалкилокси, гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, замещенного алкилом; или
    К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют пиридо[3,2-б]пиримидинил, пиридо[4,3-б]пиримидинил, пиридо[3,4-б]пиримидинил или пиридо[2,3-б]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен у атома углерода в положениях 5, 6, 7 и 8 одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, гетероциклоалкилалкилокси, гетероциклоалкила и гетероциклоалкила, замещенного алкилом; или
    К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют 6,7-дигидро-5Нциклопента[б]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил или 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[б] пиримидинил; или
    К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют 5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,2-б]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо [4,3-б]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо [3,4б]пиримидинил или 5,6,7,8-тетрагидропиридо[2,3-б]пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен в положениях 5, 6, 7 и 8 одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкоксикарбонила, бензилоксикарбонила и необязательно замещенного фенилалкила;
    каждый К6, когда К6 присутствует, независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, галогенфенила, аминокар- 118 018441 бонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гидроксиалкила, алкоксикарбонила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, диалкиламиноалкиламино, алкилоксиалкиламино, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, где гетероциклоалкил, или отдельно или как часть гетероциклоалкилалкила, необязательно замещен алкилом или алкоксикарбонилом;
    к>40
    В означает водород или алкил;
    В50 выбирают из ______________________________________
    (*5)п1 , ЫК4В4а А А (к5)п1 , Г (К5)п1 , г. А \ мв18ая18Ь, г9аа1э О , к20 Х/>А° \ N нр>20ар>20Ь5 °Ч\ <0 Αζδχ1 А («5)п1 и Αν*22 А (К5)м,
    п1 равно 0, 1 или 2;
    каждый В5, когда В5 присутствует, независимо означает алкил, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галоген, нитро, гетероциклоалкил, гетероциклоалкиламино или гетероциклоалкилалкилокси; где каждый гетероциклоалкил, или отдельно или как часть другой группы в случае В5 независимо, необязательно замещен алкилом или алкоксикарбонилом;
    В4а означает водород или алкил;
    В4 означает гетероарил, замещенный одним В8 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами В8а; где гетероарил выбран из 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила или 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепинила, или В4 означает фенил, замещенный одним В29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радика9а лами В ;
    В17 означает циклоалкил, гетероциклоалкил (необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из алкила и алкоксикарбонила), фенилалкиламино, фенилалкил или фенил; где каждый фенил, или отдельно или как часть группы в случае В17, замещен 1, 2 или 3 радикалами В9а;
    В18 означает водород, галоген или алкил;
    В18а означает водород или алкил;
    В18Ь означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами В8а, или В18Ь означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами В9а;
    В19 означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами В9а, или В19 означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами В8а;
    В20 означает водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсульфонил или алкоксикарбонил;
    В20а означает водород или алкил;
    В20Ь означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами В8а, или В20Ь означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами В9а;
    В21 означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами В9а, или В21 означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами В8а; или В21 означает гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом или алкоксикарбонилом;
    В22 означает фенил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами В9а, или В22 означает гетероарил, замещенный 1, 2 или 3 радикалами В8а;
    каждый В8 независимо означает алкил, циклоалкил, фенилалкилоксиалкил или В9Ь;
    каждый В8а независимо означает водород, галоген или В8;
    каждый В9а независимо означает водород, В9Ь или В9с;
    В29 означает алкил, замещенный ΝΕ^Ε1^, или алкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилом;
    каждый В9Ь, когда В9Ь присутствует, независимо означает амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкилокси, аминоалкилокси, алкиламиноалкилокси, диалкиламиноалкилокси, необязательно замещенный гетероарил, циано, -С(О)В14, -СВ14а(=Ж14Ь), -С(=Ж24)В24а, -МПЛГА -Ж23С(О)В23а, -С(ОЖ12В12а или алкил, замещенный одним или двумя В11;
    9с 9с каждый В , когда В присутствует, независимо означает алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, галоген, гидрокси, алкокси, циано, нитро или фенилкарбонил;
    каждый В11 независимо выбирают из группы, состоящей из гидрокси, -NΕ15В15а, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и необязательно замещенного циклоалкила;
    В12 означает водород или алкил; и В12а означает водород, гидрокси, алкокси, алкил, аминоалкил, ал
    - 119 018441 киламиноалкил, диалкиламиноалкил, гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероарил; или К12 и К12а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, необязательно замещенного фенила и необязательно замещенного фенилалкила;
    К13 означает водород или алкил;
    К13а означает алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил или диалкиламиноалкил;
    каждый К14 независимо означает водород, алкил, гидрокси, алкокси, необязательно замещенный гетероарилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
    каждый К14а означает водород или алкил;
    К14Ь означает алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино или необязательно замещенный гетероциклоалкил;
    К15 означает водород, алкил, алкоксиалкил, гидроксиалкил или галогеналкил;
    К15а означает водород, алкил, алкоксиалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный фенилалкил;
    К23 означает водород или алкил;
    К23а означает водород, алкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
    К24 означает водород или алкил, гидрокси или алкокси; и
    К24а означает гидрокси, алкокси, амино, алкиламино или диалкиламино, где алкил означает линейную или разветвленную углеводородную группу, имеющую от одного до восьми атомов углерода;
    арил независимо означает одновалентный, шести-четырнадцатичленный, моно- или бикарбоцикл, где моноцикл является ароматическим и по меньшей мере одно из колец в бицикле является ароматическим, если не определено иначе;
    циклоалкил независимо означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или полициклический углеводородный радикал, имеющий от трех до тринадцати атомов углерода, если не определено иначе;
    гетероарил независимо означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный трициклический одновалентный радикал, имеющий в кольце от 5 до 14 атомов, содержащий от одного до четырех гетероатомов в кольце, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где кольцо, включающее моноциклический радикал, является ароматическим и где по меньшей мере одно из конденсированных колец, включающее бициклический или трициклический радикал, является ароматическим, если не определено иначе;
    гетероциклоалкил независимо означает насыщенную или частично ненасыщенную одновалентную моноциклическую группу с 3-9 атомами кольца или насыщенную или частично ненасыщенную одновалентную конденсированную бициклическую группу с 5-12 атомами кольца, содержащую от одного до четырех гетероатомов в кольце, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, если не определено иначе;
    необязательно замещенный гетероарилалкил означает алкильную группу, замещенную одним, необязательно замещенным гетероарилом;
    необязательно замещенный гетероциклоалкил означает гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, гидроксиалкила, оксо, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, алкокси, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, фенилкарбонила, карбокси, алкоксикарбонила, алкоксиалкилкарбонила, -С(О)ЫК'К (где К' означает водород или алкил, и К означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), ЫК'С(О)К (где К' означает водород или алкил, и К означает алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), амино, алкиламино, диалкиламино и -ЫН§(О)2К' (где К' означает алкил, арил или гетероарил);
    необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил означает алкильную группу, замещенную одной необязательно замещенной гетероциклоалкильной группой;
    необязательно замещенный гетероциклоалкилалкилокси означает группу -ОК, где К означает необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил;
    необязательно замещенный фенил означает фенильную группу, которая необязательно замещена одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, алкокси, алкилкарбонила, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязатель
    - 120 018441 но замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -С(О)ХК'К (где К' означает водород или алкил, и К означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -КК'С(О)К (где К' означает водород или алкил, и К означает алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -НН8(О);К' (где К' означает алкил, арил или гетероарил);
    необязательно замещенный фенилалкил означает алкильную группу, замещенную необязательно замещенной фенильной группой;
    необязательно замещенный гетероарил означает гетероарильную группу, необязательно замещенную одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, алкокси, гидрокси, оксо, алкилкарбонила, карбокси, алкоксикарбонила, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, гетероарила, необязательно замещенного арила, -ЦО^К'К (где К' означает водород или алкил, и К означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -ЫК'С(О)К (где К' означает водород или алкил, и К означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -КНЗ(О)2К' (где К' означает алкил, арил или гетероарил);
    необязательно замещенный циклоалкилалкил означает алкильную группу, замещенную одной или двумя необязательно замещенными циклоалкильными группами;
    необязательно замещенный циклоалкил означает циклоалкил, необязательно замещенный одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, оксо, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, алкокси, необязательно замещенного гетероциклоалкила, циклоалкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного гетероарила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, алкилкарбонила, карбокси, алкоксикарбонила, -ЦО^К'К (где К' означает водород или алкил, и К означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -КК'С(О)К (где К' означает водород или алкил, и К означает алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), амино, алкиламино, диалкиламино и -КНЗ(О)2К' (где К' означает алкил, арил или гетероарил);
    необязательно замещенный арил означает арильную группу, которая необязательно замещена одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, галогеналкила, галогеналкокси, гидрокси, С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, алкокси, карбокси, сложноэфирной карбоксигруппы, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -С(О)ХК'К (где К' означает водород или алкил, и К означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -КК'С(О)К (где К' означает водород или алкил, и К означает водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил) и -КНЗ(О)2К' (где К' означает алкил, арил или гетероарил).
  2. 2. Соединение по п.1, представляющее собой N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4фенилпиридо[2,3-й]пиримидин-2-ил)амино]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или их смесь.
  3. 3. Соединение по п.1, где К40 означает водород, и К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, необязательно замещенный в положениях 5, 6, 7 и 8 одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена и гидрокси; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  4. 4. Соединение по п.3, выбранное из группы, состоящей из 4-[(6-хлор-4-фенилхиназолин-2-ил)амино] -Ы-[2-(пирролидин-1 -илметил)фенил] бензамида; 4-[(6-хлор-4-фенилхнназолин-2-ил)амино]-Ы-[2-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамида; 4-[(6-хлор-4-фенилхнназолин-2-ил)амино]-Ы-{3-[(диметиламино)метил]фенил}бензамида; 4-[(6-хлор-4-фенилхнназолин-2-ил)амино]-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида; 4-[(6-хлор-4-фенилхнназолин-2-ил)амино]-N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамида; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  5. 5. Соединение по п.3, где К2 и К3 вместе с пиримидинилом, к которому они присоединены, образуют хиназолинил, который в положении 5, 6, 7 или 8 является незамещенным; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  6. 6. Соединение по п.5, где К1 означает алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  7. 7. Соединение по п.5, где К1 означает гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами К6; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  8. 8. Соединение по п.5, где К1 означает циклоалкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами К6; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  9. 9. Соединение по п.5, где К1 означает фенил, замещенный одним или двумя К6, где каждый К6 независимо выбирают из группы, состоящей из амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гетероциклоалкилалкила (необязательно замещенного алкилом или алкоксикарбонилом), аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино или диалкиламиноалкиламино; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  10. 10. Соединение по п.5, где К1 означает незамещенный фенил; или его фармацевтически приемлемая
    - 121 018441 соль, гидрат, сольват или их смесь.
  11. 11. Соединение по п.10, представляющее собой N-{5-[(диметиламиио)метил]-2-метилфеиил}-5-[(4феиилхииазолии-2-ил)амиио]пиридии-2-карбоксамид; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  12. 12. Соединение по п.5, где К50 означает или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  13. 13. Соединение по п.1, соответствующее формуле ЦЬ) или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  14. 14. Соединение по п.12 или 13, где К4 означает гетероарил, замещенный одним К8; где гетероарил выбран из 1,2,3,4-тетрагидроизохииолииила или 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-беизоксазепииила, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  15. 15. Соединение по п.14, выбранное из группы, состоящей из
    N-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохииолии-7-ил)-4-[(4-феиилхииазолии-2-ил)амиио]беизамида; N-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохииолии-5-ил)-4-[(4-феиилхииазолии-2-ил)амиио]беизамида; N-(2,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохииолии-7-ил)-4-[(4-феиилхииазолии-2-ил)амиио]беизамида;
    N-(4-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-беизоксазепии-7-ил)-4-[(4-феиилхииазолии-2-ил)амиио]беизамида;
    N-[2-(2-гидроксиэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохииолии-5-ил]-4-[(4-феиилхииазолии-2-ил)амиио]беизамида;
    N-(2-{2-[(феиилметил)окси]этил}-1,2,3,4-тетрагидроизохииолии-5-ил)-4-[(4-феиилхииазолии-2-ил) амино] бензамида;
    4-[(4-феиилхииазолии-2-ил)амиио]-N-(2,3,3-триметил-1,2,3,4-тетрагидроизохииолии-7-ил)беизамида; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  16. 16. Соединение по п.12 или 13, где К4 означает фенил, замещенный К29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  17. 17. Соединение по п.16, где каждый К9а независимо означает водород или алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  18. 18. Соединение по п.5, где К1 означает алкил, циклоалкил или гетероарил, где циклоалкил и гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 радикалами К6; К50 означает
    К4 означает фенил, замещенный одним К29 и дополнительно замещенный 1 или 2 радикалами К9а; и каждый К9а независимо означает водород или К9с; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  19. 19. Соединение по п.1, соответствующее формуле Цс) или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  20. 20. Соединение по п.19, представляющее собой
    N-[2-(гидроксиметил)-5-(морфолии-4-илметил)феиил]-4-[(4-феиилхииазолии-2-ил)амиио]беизамид; или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или их смесь.
  21. 21. Соединение по п.19, где К1 означает алкил или гетероарил, необязательно замещенный одним К6; и каждый К9а независимо означает водород или К9с, где К9с означает алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  22. 22. Соединение по п.19, где К1 означает фенил, замещенный одним или двумя К6, где каждый К6 независимо означает алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокар
    - 122 018441 бонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, гетероциклоалкилалкил (необязательно замещенный алкилом или алкоксикарбонилом), аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино или диалкиламиноалкиламино; и К9а означает водород или К9с, где К9с означает алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  23. 23. Соединение по п.19, где К1 означает незамещенный фенил; каждый К9а независимо означает водород или алкил; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  24. 24. Соединение по п.22 или 23, где К29 означает алкил, замещенный Ν^5^53; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  25. 25. Соединение по п.24, представляющее собой №{3-[(диметиламино)метил]фенил}-4-[(4фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или их смесь.
  26. 26. Соединение по п.1, соответствующее формуле (III) или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  27. 27. Соединение по п.26, выбранное из группы, состоящей из
    Ν- {5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил} -4- {[4-(4-фторфенил)хиназолин-2-ил] амино} бензамида;
    Ν- {5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил} -4- {[4-(2-фторфенил)хиназолин-2-ил] амино} бензамида;
    4-{[4-(3 -бромфенил)хиназолин-2-ил] амино }-Ν-{5- [(диметиламино)метил] -2-метилфенил} бензамида;
    4- {[4-(4-хлорфенил)хиназолин-2-ил] амино} - №{5-[(диметиламино)метил] -2-метилфенил} бензамида;
    4- {[4-(2-хлорфенил)хиназолин-2-ил] амино} - №{5-[(диметиламино)метил] -2-метилфенил} бензамида;
    Ν- {5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил} -4- {[4-( 1 -метилэтил)хиназолин-2-ил] амино} бензамида;
    4- {[4-(2,6-дифторфенил)хиназолин-2-ил] амино} - №{5-[(диметиламино)метил] -2-метилфенил} бензамида;
    4- {[4-(2,4-дифторфенил)хиназолин-2-ил] амино} - №{5-[(диметиламино)метил] -2-метилфенил} бензамида;
    4- {[4-(2-бромфенил)хиназолин-2-ил] амино} - №{5-[(диметиламино)метил] -2-метилфенил} бензамида;
    4-{[4-(2'-бромбифенил-2-ил)хиназолин-2-ил]амино}-№{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил} бензамида;
    4- {[4-(3 -хлорфенил)хиназолин-2-ил] амино} - №{5-[(диметиламино)метил] -2-метилфенил} бензамида;
    4-{[4-(3,5-дихлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-№{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
    4-{[4-(2,3-дихлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-№{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
    Ν- {5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4- {[4-( 1 -метил-1 Н-пиррол-2-ил)хиназолин-2-ил]амино}бензамида;
    4-{[4-(2,4-дихлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-№{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
    4-{[4-(3,4-дихлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-№{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
    4-{[4-(2,5-дихлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-№{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамида;
    Ν- {5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил} -4- {[4-(2-тиенил)хиназолин-2-ил] амино} бензамида; №{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-пиридин-2-илхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    4- {[4-(3,5-дифторфенил)хиназолин-2-ил]амино} - №{5-[(диметиламино)метил] -2-метилфенил}бензамида;
    4-{[4-(4-фторфенил)хиназолин-2-ил]амино}-№[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамида; №[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-метилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    4-[(4-этилхиназолин-2-ил)амино]-№[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамида; 4-[(4-циклопропилхиназолин-2-ил)амино]-№[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамида; 4-{[4-(1-метилэтил)хиназолин-2-ил]амино}-№[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]бензамида;
    - 123 018441
    4-{[4-(1-метилэтил)хиназолин-2-ил]амино}-Ы-(2-метил-5-{[метил(фенилметил)амино]метил}фенил) бензамида;
    №(2-метил-5-{[метил(фенилметил)амино]метил}фенил)-4-[(4-метилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    4-[(4-этилхиназолин-2-ил)амино]-Ы-(2-метил-5-{[метил(фенилметил)амино]метил}фенил)бензамида;
    №[5-(аминометил)-2-метилфенил]-4-{[4-(4-хлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}бензамида;
    2- фтор-Ы-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    3- фтор-Ы-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида; 2-хлор-Ы-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  28. 28. Соединение по п.26, где К1 означает незамещенный фенил; п1 равно 0; К15 означает водород, алкил, галогеналкил, алкоксиалкил или гидроксиалкил, и К15а означает водород, алкил, галогеналкил, карбоксиалкил, аминокарбонилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил или фенилметил;
    К12 означает водород или алкил, и К12а означает водород, алкил, диалкиламиноалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или гидроксиалкил; или К12 и К12а вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним алкилом, гидроксиалкилом, циклоалкилалкилом, необязательно замещенным гетероарилалкилом или фенилалкилом (где фенильное кольцо необязательно замещено одним галогеном);
    К13 означает алкил;
    К13а означает водород, алкил или диалкиламиноалкил;
    К14 означает необязательно замещенный гетероциклоалкилалкил или необязательно замещенный гетероарилалкил;
    К23 означает водород или алкил; и
    К23а означает аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или гетероциклоалкилалкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  29. 29. Соединение по п.28, выбранное из группы, состоящей из №{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида; №[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида; №{2-метил-5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензами- да;
    №[2-метил-5-(пирролидин-1-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида; №{3-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида; №{5-[(диэтиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида; №[2-метил-5-(пиперидин-1-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида; №(5-{[циклогексил(метил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №{5-[(2,6-диметилпиперидин-1-ил)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №{2-метил-5-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №(5-{[(1,1-диметилэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №[5-(азепан-1-илметил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида; №(2-метил-5-{[(1,1,3,3-тетраметилбутил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамида;
    №(2-метил-5-{[(фенилметил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №[5-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-илметил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамида;
    №(2-метил-5-{[метил(фенилметил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №(2-метил-5-{[(1-метилэтил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №(5-{[бис(1-метилэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №(5-{[этил(метил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида; №(5-{этил(1-метилэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    Ν-{5-[1 -(диметиламино)этил] -2 -метилфенил} -4-[(4-фенилхиназолин-2 -ил)амино] бензамида; №[2-метил-5-(1-морфолин-4-илэтил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида; №(2-метил-5-{[(2-метилпропил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    - 124 018441 №(2-метил-5-{[(1-фенилэтил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    N-(5-{[(1,2-диметилироиил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    N-(5-{1-[этил(3,3,3-трифторироиил)амино]этил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамида;
    N-(5-{1-[бис(3,3,3-трифторироиил)амино]этил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамида;
    №(2-метил-5-{[метил(1-метилэтил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №[5-(3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-илметил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №(2-метил-5-{[(1-метилпропил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида; N-{5-[(циклоироииламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    1-({4-метил-3-[({4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]фенил}карбонил)амино]фенил}метил)азетидин3-карбоновой кислоты;
    №(5-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №(5-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамида;
    №{5-[(этиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    N-{2-метил-5-[(ироииламино)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №(5-{[(1,3-диметилбутил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №[2-метил-3-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №[5-({[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино}метил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамида;
    №[2-метил-5-({[2-(метилокси)этил]амино}метил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №(5-{[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил) амино]бензамида;
    N-{5-[(4-ацетилиииеразин-1-ил)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    N-(5-{[4-(2,2-диметилпроианоил)иииеразин-1-ил]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамида;
    №(5-{[бис(2-гидроксиэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №[5-({бис[2-(метилокси)этил]амино}метил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамида;
    N-(5-{[4-(циклоиентилкарбонил)иииеразин-1-ил]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамида;
    N-(2-метил-5-{[4-(фенилкарбонил)иииеразин-1-ил]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    N-[2-метил-5-({4-[(метилокси)ацетил]иииеразин-1-ил}метил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил) амино]бензамида;
    №(5-{[этил(2,2,2-трифторэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино] бензамида;
    ^ОДЦ-азабициклоРДЦгетОД-илметилОД-метилфенилЩ-Ю-фенилхиназолинОДилЦмино^ензамида;
    №(5-{[этил(2-гидроксиэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №[5-(аминометил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №{4-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №(4-{[этил(1-метилэтил)амино]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №(2-метил-4-{[метил(фенилметил)амино]метил}фенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №{2-метил-5-[(метиламино)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №{4-[(диэтиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    №[2-метил-4-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    N-(5-{[4-(циклоироиилкарбонил)иииеразин-1-ил]метил}-2-метилфенил)-4-[(4-фенилхиназолин-2ил)амино]бензамида;
    №{3-[(диэтиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    - 125 018441
    N-[3-(азепан-1-илметил)-2-метилфенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида;
    ^^-{[^-гидроксиэтил^мино^етил^-метилфенил^-^-фенилхиназолин^-ил^мино^ензамида;
    ^^-{[этил^-гидроксиэтил^мино^етил^-метилфенил^-^-фенилхиназолин^-ил^мино^ензамида;
    ^^-{[циклопропил^етил^мино^етил^-метилфенил^-^-фенилхиназолин^-ил^мино^ензамида;
    N-{5-[(циклопентиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамида; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  30. 30. Соединение по п.29, где соединение представляет собой N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил) фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  31. 31. Соединение по п.29, где соединение представляет собой ^^-[(диметиламино^етил^-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  32. 32. Соединение по п.29, где соединение представляет собой N-{2-метил-5-[(метиламино)метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид, или фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  33. 33. Соединение по п.29, где соединение представляет собой 4-{[4-(4-хлорфенил)хиназолин-2ил]амино}-N-{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамид, или фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  34. 34. Соединение по п.29, где соединение представляет собой N-{5-[(циклопропиламино)метил]-2метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  35. 35. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]-Щ1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)бензамида; N-[2-метил-5-(морфолин-4-илметил)фенил]-4-[(4-морфолин-4илхиназолин-2-ил)амино]бензамида; и его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  36. 36. Способ получения соединения по любому из пп.1-34, который включает взаимодействие промежуточного соединения формулы 8 или его соли, гидрата, сольвата или их смеси р29 где А и Ό независимо означают СН или Ν; с промежуточным соединением формулы 9 с получением соединения формулы (XI) (К5)п1
    XI;
    и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
  37. 37. Способ получения соединения по любому из пп.1-34, который включает взаимодействие промежуточного соединения формулы 11 или его соли, гидрата, сольвата или их смеси и
    - 126 018441 где А и I) независимо означают СН или Ν;
    с промежуточным соединением формулы NНК12К12а, с получением соединения формулы 8£
    81;
    и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
  38. 38. Способ получения соединения по любому из пп.1-34, который включает взаимодействие промежуточного соединения формулы 13 или его соли, гидрата, сольвата или их смеси где А и I) независимо означают СН или Ν;
    с промежуточным соединением формулы NНК15К15а, с получением соединения формулы (XII) и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
  39. 39. Способ получения соединения по любому из пп.1-34, который включает взаимодействие промежуточного соединения формулы 15а или его соли, гидрата, сольвата или их смеси где А и I) независимо означают СН или Ν;
    с промежуточным соединением формулы NН2К15, с получением соединения формулы (XIII)
    XIII;
    и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
  40. 40. Способ получения соединения по любому из пп.1-34, который включает взаимодействие промежуточного соединения формулы 23 или его соли, гидрата, сольвата или их смеси где А и I) независимо означают СН или Ν;
    с промежуточным соединением формулы К23аС(О)ОН или К23аС(О)С1, с получением соединения формулы (XIV)
    - 127 018441 и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
  41. 41. Способ получения соединения по любому из пп.1-34, который включает взаимодействие промежуточного соединения формулы 26 или его соли, гидрата, сольвата или их смеси где А и Ό независимо означают СН или Ν;
    с промежуточным соединением формулы КВ(ОН)2, где К означает необязательно замещенный гетероарил, с получением соединения формулы (XV) и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
  42. 42. Способ получения соединения по любому из пп.1-34, который включает взаимодействие промежуточного соединения формулы 31 или его соли, гидрата, сольвата или их смеси где К1 означает циклоалкил, и Ό означает СН или Ν;
    с промежуточным соединением формулы 9, как описано выше, с получением соединения настоящего изобретения формулы (XVI) где К29 и К9а имеют значения, как указано выше для соединения формулы (I); и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
  43. 43. Способ получения соединения по любому из пп.1-34, который включает взаимодействие промежуточного соединения формулы 33 или его соли, гидрата, сольвата или их смеси где К1 означает фенил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 радикалами К6, и К означает алкил, алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил и необязательно замещенный фенилалкил;
    с промежуточным соединением формулы 34 или его солью, гидратом, сольватом или их смеси
    - 128 018441
    К29 где В29 и В9а имеют значения, как указано выше для соединения формулы (I); с получением соединения настоящего изобретения формулы (ХУПа) и необязательно образование фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
  44. 44. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, опосредуемого белком пути Хеджхога, содержащая соединение по любому из пп.1-34 или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или их смесь, и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.
  45. 45. Способ лечения заболевания, опосредуемого белком пути Хеджхога, включающий введение пациенту, имеющему такое заболевание, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-34 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси, и, необязательно, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
  46. 46. Способ по п.45, где заболеванием является пролиферативное заболевание.
  47. 47. Способ по п.45, где заболеванием является раковое заболевание.
  48. 48. Способ по п.47, где раковое заболевание выбирают из группы, состоящей из базально-клеточной карциномы, медуллобластомы, рабдомиосаркомы, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, менингиомы, глиобластомы, меланомы, рака желудка, рака пищевода, рака желчных путей, рака простаты, мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, глиально-клеточного рака, множественной миеломы, хронического миелолейкоза, рака яичника, карциномы яичников и рака ободочной кишки.
  49. 49. Способ по п.47, где раком является рак желудка.
  50. 50. Способ по п.47, где раком является рак пищевода.
  51. 51. Способ по п.47, где раком является множественная миелома.
  52. 52. Способ по п.47, где раком является мелкоклеточный рак легких.
  53. 53. Способ по п.47, где раком является хронический миелолейкоз.
  54. 54. Способ по любому из пп.47-53, где соединение представляет собой №[2-метил-5-(морфолин-4илметил)фенил]-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  55. 55. Способ по любому из пп.47-53, где соединение представляет собой №{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид, необязательно в виде фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или их смеси.
  56. 56. Способ по любому из пп.47-53, где соединение представляет собой №{2-метил-5-[(метиламино) метил]фенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  57. 57. Способ по любому из пп.47-53, где соединение представляет собой 4-{[4-(4-хлорфенил)хиназолин-2-ил]амино}-№{5-[(диметиламино)метил]-2-метилфенил}бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
  58. 58. Способ по любому из пп.47-53, где соединение представляет собой №{5-[(циклопропиламино) метил]-2-метилфенил}-4-[(4-фенилхиназолин-2-ил)амино]бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или их смесь.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200970856A 2007-03-14 2008-03-13 Ингибиторы пути хеджхога EA018441B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91816007P 2007-03-14 2007-03-14
US96261707P 2007-07-30 2007-07-30
PCT/US2008/056883 WO2008112913A1 (en) 2007-03-14 2008-03-13 Inhibitors of the hedgehog pathway

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970856A1 EA200970856A1 (ru) 2010-04-30
EA018441B1 true EA018441B1 (ru) 2013-08-30

Family

ID=39760053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970856A EA018441B1 (ru) 2007-03-14 2008-03-13 Ингибиторы пути хеджхога

Country Status (18)

Country Link
US (3) US8222263B2 (ru)
EP (2) EP2134695A4 (ru)
JP (1) JP5577104B2 (ru)
KR (1) KR20090130051A (ru)
CN (1) CN101679308B (ru)
AR (1) AR065767A1 (ru)
AU (1) AU2008224941C1 (ru)
BR (1) BRPI0808772A2 (ru)
CA (1) CA2680796A1 (ru)
CO (1) CO6231031A2 (ru)
EA (1) EA018441B1 (ru)
GE (1) GEP20135925B (ru)
IL (1) IL200603A (ru)
MX (1) MX2009009786A (ru)
NZ (2) NZ579480A (ru)
SG (1) SG179418A1 (ru)
TW (1) TWI430798B (ru)
WO (1) WO2008112913A1 (ru)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MEP8009A (en) * 2006-09-15 2011-12-20 Pyrido (2, 3-d) pyrimidin0ne compounds and their use as pi3 inhibitors
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
NZ579480A (en) 2007-03-14 2012-03-30 Exelixis Patent Co Llc 2-Arylamino-quinazoline derivatives
CA2696016A1 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Addex Pharma S.A. Novel heteroaromatic derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
CN104059124A (zh) 2007-12-27 2014-09-24 无限药品股份有限公司 立体选择性还原的方法
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8217176B2 (en) * 2008-02-26 2012-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic derivative and use thereof
AU2009289649B2 (en) 2008-09-03 2016-05-05 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as HDAC inhibitors
AU2010258800B2 (en) * 2009-06-09 2013-10-10 Nantbio, Inc. Isoquinoline, quinoline, and quinazoline derivatives as inhibitors of hedgehog signaling
WO2010144909A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Novartis Ag Fused heterocyclic compounds and their uses
WO2011017551A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic transamination of cyclopamine analogs
UA110196C2 (ru) * 2009-08-25 2015-12-10 Абраксіс Байосайєнс, Елелсі Комбинированная терапия композициями наночастиц таксонов и ингибиторами хеджхог
EP2519517B1 (en) 2009-12-29 2015-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
CA2801778C (en) * 2010-06-07 2018-06-05 Novomedix, Llc Furanyl compounds and the use thereof
JP5932794B2 (ja) * 2010-09-01 2016-06-08 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン 光学活性のあるピラゾリルアミノキナゾリン及びその医薬組成物及び使用方法
WO2012037217A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
AU2011326427B2 (en) 2010-11-10 2016-01-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112013017670B1 (pt) 2011-01-10 2022-07-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc Processos de preparação de isoquinolinonas e formas sólidas de isoquinolinonas
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
AU2012223509B2 (en) 2011-02-28 2016-11-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
WO2013012915A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
FI3392252T3 (fi) 2011-08-23 2024-01-08 Libertas Bio Inc Pyrimidopyridazinoniyhdisteet ja niiden käyttö
CA2846431A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20140309184A1 (en) * 2011-09-21 2014-10-16 University Of South Alabama Methods and compositions for the treatment of ovarian cancer
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
AU2013216935C1 (en) * 2012-02-08 2017-12-14 John Emmerson Campbell Heteroaryl compounds and methods of use thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
TR201812261T4 (tr) 2012-11-01 2018-11-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Pi3 ki̇naz i̇zoform modülatörleri̇ i̇le kanser tedavi̇si̇
WO2014071298A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Nant Holdings Ip, Llc Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway
EP2925363A4 (en) 2012-11-29 2016-11-09 Strasspharma Llc METHOD FOR MODULATING FOLLICLE-STIMULATING HORMONACTIVITY
CN103040824B (zh) * 2013-01-17 2015-05-27 四川大学 信号通路抑制剂及其制备方法和用途
AU2014216178B2 (en) 2013-02-15 2018-06-28 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP3763710A1 (en) 2013-02-20 2021-01-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
JP6503338B2 (ja) 2013-03-15 2019-04-17 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｈｄａｃ阻害剤
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9192609B2 (en) 2013-04-17 2015-11-24 Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors
CN104177363B (zh) * 2013-05-24 2018-06-05 江苏先声药业有限公司 双环杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂
SG11201509842SA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MY175778A (en) 2013-10-04 2020-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2014337044A1 (en) 2013-10-18 2016-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20160099084A (ko) 2013-11-01 2016-08-19 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정질 형태 및 그의 용도
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN106456628A (zh) 2014-03-19 2017-02-22 无限药品股份有限公司 用于治疗PI3K‑γ介导的障碍的杂环化合物
PE20170331A1 (es) 2014-03-24 2017-04-28 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd Derivados quinolina como inhibidores smo
WO2015160986A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015164604A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CN104230853B (zh) * 2014-08-18 2016-04-13 湖南华腾制药有限公司 一种(对甲苯基)甲胺-n-乙基吗啉盐酸盐的制备方法
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2015371251B2 (en) 2014-12-23 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CA2976973A1 (en) * 2015-02-20 2016-08-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-phenyl-(morpholin-4-yl or piperazinyl)acetamide derivatives and their use as inhibitors of the wnt signalling pathways
US10550121B2 (en) 2015-03-27 2020-02-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
EP3302428A1 (en) 2015-06-04 2018-04-11 Pellepharm Inc. Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof
CA2986441A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
CA2996978A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2017139497A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 PellePharm, Inc. Hedgehog inhibitor for use in relief of and treatment of pruritus or itching
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2018016227A (es) 2016-06-24 2019-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Terapias de combinacion.
CA3036336A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324251A1 (en) 2016-09-08 2019-03-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
TWI720269B (zh) 2016-11-22 2021-03-01 財團法人生物技術開發中心 用於調節刺蝟途徑之雜芳基胺化合物及其製法及用途
CN117503775A (zh) 2017-04-28 2024-02-06 自由生物有限公司 治疗特应性皮炎以及提高活性药物成分稳定性的制剂、方法、试剂盒和剂型
CN107082765A (zh) * 2017-06-07 2017-08-22 常州大学 一种2‑氯‑4‑苯基喹唑啉的合成方法
JP2020533317A (ja) 2017-09-07 2020-11-19 オーガスタ ユニバーシティ リサーチ インスティテュート，インコーポレーテッド 特異的ａｋｔ３活性化剤およびその使用
ES2944547T3 (es) * 2017-11-15 2023-06-22 Mirati Therapeutics Inc Inhibidores de KRas G12C
CN115998742A (zh) * 2021-10-21 2023-04-25 澳门大学 一种bms-833923及其衍生物的应用及药物
CN116621722A (zh) * 2023-07-14 2023-08-22 甘肃帝邦升防水材料科技有限公司 超耐候柔性tpo自粘防水卷材及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6750214B2 (en) * 1995-12-23 2004-06-15 Alan John Collis Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
US20050009817A1 (en) * 2003-04-30 2005-01-13 Jennifer Savoy Substituted heteroaryls

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
MX9200299A (es) * 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6004979A (en) * 1991-02-07 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel Nitrogenous bicycles
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US6849634B2 (en) 2000-12-21 2005-02-01 Icagen Potassium channel inhibitors
US7105667B2 (en) * 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
JP2005500294A (ja) * 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
PE20030008A1 (es) * 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
JP2006522125A (ja) 2003-03-25 2006-09-28 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール
US20040235834A1 (en) 2003-03-25 2004-11-25 Farmer Luc J. Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
US7223759B2 (en) 2003-09-15 2007-05-29 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substituted aromatic and heteroaromatic compounds
WO2005033288A2 (en) * 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
US7524862B2 (en) * 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DK1745041T3 (da) * 2004-04-30 2012-09-24 Genentech Inc Quinoxalin-inhibitorer af hedgehog-signaleringsvejen
CN102964294A (zh) * 2004-09-02 2013-03-13 遗传技术研究公司 Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂
GT200500321A (es) 2004-11-09 2006-09-04 Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase.
US20060235028A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
WO2006126718A1 (ja) 2005-05-27 2006-11-30 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. ピラゾロピリミジン誘導体
US7855194B2 (en) * 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
US7851468B2 (en) * 2006-05-15 2010-12-14 Cephalon, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
JP2009542818A (ja) * 2006-06-16 2009-12-03 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
JP2009542816A (ja) * 2006-06-16 2009-12-03 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
NZ579480A (en) 2007-03-14 2012-03-30 Exelixis Patent Co Llc 2-Arylamino-quinazoline derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6750214B2 (en) * 1995-12-23 2004-06-15 Alan John Collis Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
US20050009817A1 (en) * 2003-04-30 2005-01-13 Jennifer Savoy Substituted heteroaryls

Also Published As

Publication number Publication date
TWI430798B (zh) 2014-03-21
EP2134695A4 (en) 2011-05-25
BRPI0808772A2 (pt) 2014-08-12
US8796294B2 (en) 2014-08-05
EP2134695A1 (en) 2009-12-23
NZ598251A (en) 2013-06-28
US8222263B2 (en) 2012-07-17
JP2010521487A (ja) 2010-06-24
AU2008224941B2 (en) 2012-12-20
US20120245139A1 (en) 2012-09-27
AR065767A1 (es) 2009-07-01
SG179418A1 (en) 2012-04-27
AU2008224941C1 (en) 2013-06-27
EA200970856A1 (ru) 2010-04-30
IL200603A0 (en) 2010-05-17
EP2527330A1 (en) 2012-11-28
JP5577104B2 (ja) 2014-08-20
WO2008112913A1 (en) 2008-09-18
IL200603A (en) 2014-08-31
NZ579480A (en) 2012-03-30
CA2680796A1 (en) 2008-09-18
KR20090130051A (ko) 2009-12-17
US8754092B2 (en) 2014-06-17
MX2009009786A (es) 2009-09-24
TW200843777A (en) 2008-11-16
US20120238570A1 (en) 2012-09-20
CO6231031A2 (es) 2010-12-20
US20090105211A1 (en) 2009-04-23
CN101679308A (zh) 2010-03-24
GEP20135925B (en) 2013-10-10
CN101679308B (zh) 2014-05-07
AU2008224941A1 (en) 2008-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018441B1 (ru) Ингибиторы пути хеджхога
CA2702647C (en) Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof
ES2412273T3 (es) Inhibidores de 2-morfolín-4-pirimidinas como inhibidores de fosfotidilinositol (PI) 3-quinasa y su uso en el tratamiento del cáncer.
CA2441492C (en) Rho-kinase inhibitors
US8338417B2 (en) Compounds and compositions as c-kit and PDGFR kinase inhibitors
EP1470121B1 (en) Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
CA2697081C (en) 5-(4-(haloalkoxy)phenyl)pyrimidine-2-amine compounds and compositions as kinase inhibitors
US10377747B2 (en) 2-arylamino pyridine, pyrimidine or triazine derivatives, preparation method and use thereof
CN103124730A (zh) 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用
WO2016169421A1 (zh) 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20170008873A1 (en) Cot modulators and methods of use thereof
EP3986887A1 (en) Targeted protein degradation of parp14 for use in therapy
ES2446307T3 (es) Piridazinas tetrasustituidas antagonistas de la ruta de Hedgehog
US9487488B2 (en) Sulfonamide compound
CN116685583A (zh) 嘧啶化合物、组合物及其医药应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU