WO2006126718A1

WO2006126718A1 - ピラゾロピリミジン誘導体

Info

Publication number: WO2006126718A1
Application number: PCT/JP2006/310828
Authority: WO
Inventors: Toshihiko Kashiwagi; Iwao Takamuro; Yumi Watanabe; Michihisa Yato
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date: 2005-05-27
Filing date: 2006-05-24
Publication date: 2006-11-30
Also published as: JPWO2006126718A1; EP1903045A1; US20090234117A1

Abstract

　式［Ｉ］で表されるピラゾロピリミジン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩は、ＣＲＦ受容体拮抗剤として有用である。（式中、Ｒ１は、置換されていてもよい芳香環基、置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよいアミノ基を示す。Ｒ２は、置換されていてもよい芳香環基を示す。Ｒ３は、置換されていてもよい低級アルキル基を示す。Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基を示す。）

Description

明細書ピラゾ口ピリミジン誘導体技術分野 '

本発明は、医薬、特に CRF (コルチコトロピン放出因子： Corticotropin Releasing Factor) 受容体拮抗剤として有用なピラゾ口ピリミジン誘導体、その薬理的に許容しうる塩又はそれらの合成中間体に関する。背景技術

CRF受容体拮抗剤は、うつ病、不安障害、過敏性腸症候群（I B S) 等の予防 ·治療薬としての開発が期待されており、例えば、ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン化合物が開示されている（WO 2005/0261 26)₀ しかしながら、本公開特許には、ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン化合物は一切具体的に開示されていない。発明の開示

本発明は、優れた CRF受容体拮抗作用を有する、新規ピラゾ口ピリミジン誘導体を提供するものである。本発明者等は、鋭意研究の結果、 CRF受容体拮抗作用を有する新規なビラゾ口ピリミジン誘導体を見出して本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下の通りである。

1. 一般式 [ I ] ：

(式中、 R¹は、置換されていてもよい芳香環基、置換されていてもよい低級ァルキル基又は置換されていてもよいアミノ基を示す。 R²は、置換されていてもよい芳香環基を示す。 R³は、置換されていてもよい低級アルキル基を示す。 R 4は、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、二トロ基又はアミノ基を示す。）により表されるピラゾ口ピリミジン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩。

2. R¹が、置換されていてもよい芳香環基、 R²が、置換されていてもよい芳香環基、 R³が、低級アルキル基、 R⁴が、水素原子、である請求項 1記載の化合物。

3. R¹が、：!〜 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよいアルキル基から選ばれる 1〜 5個の基で置換されていてもよい芳香環基であり,、 R²が、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、 1〜 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい力ルバモイル基および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる 1〜5個の基で置換された芳香環基であり、 R³が、低級アルキル基であり、 R⁴が、水素原子である請求項 1記載の化合物。

4. R¹が、 1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1〜 5個の基で置換されていてもよい芳香環基であり、 R²が、ハロゲン原子、低級アルコキシ基および 1〜 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基から選ばれる 1〜5個の基で置換された芳香環基であり、 R³が、低級アルキル基であり、 R⁴が、水素原子である 1. 記載の化合物。

5. R¹が、 1〜 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基およびハ口ゲン原子から選ばれる 1〜 5個の基で置換されていてもよいフェニル基もしくはキノリル基であり、— R²が、ハロゲン原子、低級アルコキシ基および 1〜 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基から選ばれる 1〜 5個の基で置換されたフエニル基である 4. 記載の化合物。

6. N— [2—クロ口一 4一（トリフノレ才ロメチノレ）フエ二ノレ] -N- ェチル一 7— (2—メトキシ一 6—フルオロフェニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロ口一4— (トリフルォロメチノレ）フエ二ル]'—N—ェチル一 7 一キノリン一 8—ィル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 5 _アミン、

N- (2—クロ口一 4—メトキシフエニル）一 N—ェチル一 7— (2—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン、 N— [2—クロ口一4— (トリフスレオロメチノレ）フエ二ノレ] —N—ェチノレ一 7

― [2 - (トリフルォロメトキシ）フエニル] — 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン、ヽ

N- [2—クロ口一 4— ( トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] —N—ェチノレ一 7 - (2—エトキシ一 6—フルオロフェニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン、 .

N- [2—クロ口一 4— ( トリフルォロメチル）フエ二ノレ] - 7- [2— （ジフルォロメ卜キシ）フエニル] — N—ェチノレ一 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d ] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエニル] — 7— (2, 3— ジフルオロー 6—メトキシフエニル）一 N—ェチノレ一 1 H—ピラゾ口 [4, 3

- d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエニル] — 7— [2 - (シクロプロピルメトキシ）フエニル] —N—ェチルー 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン、もしくは

N— （2—クロロー 4—メトキシフ fエル）一 N—ェチノレ一 7— (2—フノレオ口一 6—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 5 ーァミン、

又はその薬理的に許容しうる塩。

7. 式 [I 1]、式 [I I 1]、式 [V]、式 [V I 1]、式 [X]、式 [X 1]、式 [X I 1]、若しくは、一般式 [X I I I ] で示される化合物又はその塩。 '

(上記式中、 R¹は、置換されていてもよい芳香環基、置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよいアミノ基を示す。 R²は、置換されていてもよい芳香環基を示す。 R³は、置換されていてもよい低級アルキル基を示す。 R⁴は、水素原子、低級ァキル基、ハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基を示す。 Ρ¹及び Ρ²は保護基を示す。 X¹、 X²及び X³は脱離基を示す。）

8. メチル 1— (4—メトキシベンジル）一 4—ニトロ一 1H—ビラゾーノレ一 3—カルボキシレート、

1 - (4ーメトキシベンジル）一 4—ニトロ一 1 Η—ピラゾ一ルー 3—カルボキサミド、 ..

4—アミノー 1一（4—メトキシベンジル）一 1 Η—ピラゾール一 3—カルボキサミド、

2 - ( 4—メトキシベンジル）一 2 H—ピラゾ口 [ 4 , 3 - d ] ピリミジン一 5， 7 ( 4 H, 6 H) ージオン、

5 , 7—ジクロロ一 2— ( 4—メトキシベンジル）一 2 H—ピラゾ口 [ 4， 3 一 d ] ピリミジン、 '

又はその塩。以下、本発明化合物につき詳述する。

本発明化合物において、芳香環基としては、 5〜1 2員環の芳香環基が好ましく、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のへテロ原子を含んでいてもよい。その具体例としては、フエニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基等があげられる。また、芳香環基の置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ジハロゲノ低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、ジハロゲノ低級アルコキシ基、トリハロゲノ低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、水酸基、低級アルカノィル基、低級アルカノィルァミノ基、モルホリニル基、モルホリニル置換低級アルキル基、低級アルコシキカルボニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルキレンォキシ基、低級アルコシキカルボニル低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル置換低級ケルキ 'ル基、シクロアルキル置換低級アルコキシ基、フエ二ル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィエル基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、シァノ基、ォキセタン置換低級アルコキシ基、ォキソラン置換ォキシ基、低級アルキルチオ低級アルキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、ピロリジニルカルボニル基、シクロアルキル置換カルボニル基、シクロアルキル力ルバモイル基、フエニル低級アルキル基、低級アルカノィルァミノ低級アルキル基、ジ低級アルキルァミノ低級アルコキシ基、へキサハ口ゲノ一ヒドロキシ低級アルキル基、シァノ低級アルコキシ基、力ルバモイル低級アルコキシ基、フユニル低級アルコキシ基、等があげられる。，" '

低級アルキル基の置換基としては、ピリジル基、低級アルコシキカルボニル基、ハロゲン原子、等があげられる。

ァミノ基の置換基としては、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、トリハロゲノアルキル基、ァリール基置換アルキル基、ヘテロァリール基置換ァルキル基、芳香環基があげられるが、当該置換基が窒素原子と結合して置換されていてもよい複素環式基を形成する基等もあげられる。また、当該複素環式基の置換基としては、低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基等があげられる。

これら置換基は一つのみならず二つ以上置換していてもよい。本発明化合物 [ 1 ] の具体例としては、 R ¹が、（1 ) 低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ジハロゲノ低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、ジハロゲノ低級アルコキシ基、トリハロゲノ低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、水酸基、低級アルカノィル基、低級アル力ノィルァミノ基、モルホリニル基、モルホリニル置換低級アルキル基、低級ァルコシキカルボニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルキレンォキシ基、低級アルコシキカルボニル低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル置換低級アルキル基、シクロアルキル置換低級アルコキシ基、フユニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィエル基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、シァノ基、ォキセタン置換低級アルコキシ基、ォキソラン置換ォキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、ビドロキシ低級アルコキシ基、力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、ピ口.リジニルカルボニル基、シクロアルキル置換カルボニル基、シクロアルキル力ルバモイル基、フエニル低級アルキル基、低級アルカノィ'ルァミノ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、へキサハロゲノーヒドロキシ低級アルキル基、シァノ低級アルコキシ基、力ルバモイル低級アルコキシ基及びフエニル低級アルコキシ基から選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよい芳香環基、（2 ) ピリジル基、低級アルコシキカルボニル基及びハロゲン原子から選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル基、（3 ) ァルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、トリハロゲノアルキル基、ァリール基置換アルキル基、ヘテロァリール基置換アルキル基及び芳香環基から選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよいアミノ基又は（4 )低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基であり、 R ²が、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ジハロゲノ低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、ジハロゲノ低級アルコキシ基、卜リハロゲノ低級ァルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルァミノ基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、水酸基、低級アルカノィル基、低級アルカノィルァミノ基、モルホリニル基、モルホリニル置換低級アルキル基、低級アルコシキカルボニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルキレンォキシ基、低級アルコシキカルボ二ル低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル置換低級アルキル基、シクロアルキル置換低級アルコキシ基、フヱ二ル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニルァミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、シァノ基、ォキセタン置換低級アルコキシ基、ォキソラン置換ォキシ基、低級アルキルチオ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、力ルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモィル基、ピロリジニルカルボニル基、シクロアルキル置換カルボニル基、シクアルキル力ルバモイル基、フエニル低級アルキル基、低級アルカノィルアミノ低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、へキサハロゲノ

—ヒドロキシ低級アルキル基、シァノ低級アルコキシ基、力ルバモイル低級ァルコキシ基及びフエニル低級アルコキシ基から選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよい芳香環基であり、 R³が、ピリジル基、低級アルコシキカルボ二ル基及びハロゲン原子から選ばれる 1つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、 R⁴が、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基である化合物があげられる。本発明における好ましい化合物としては、 R¹が、置換されていてもよい芳香環基又は置換されていてもよい低級アルキル基、 R²が、置換されていてもよい芳香環基、 R³が、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 R⁴

1 水素原子、である化合物があげられる。

本発明において、特に好ましい化合物としては、

N- [2—クロ口一4— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] —N—ェチノレ一 7 ― ( 2—メトキシ一 6—フノレオロフェニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロロー 4— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] —N—ェチノレー 7 —キノリン一 8 fル一 1 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—アミン、

N— (2—クロロー 4—メ卜キシフエニル）一 N—ェチノレ一 7— (2—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [2—クロ口一 4一（トリフゾレオロメチノレ）フエ二ノレ] 一 N—ェチノレ一 7 — [2— (トリフノレオロメトキシ）フエニル] — 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロ口一 4一（トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] 一 N—ェチノレー 7 : ( 2 エトキシ一 6—フルオロフェニル）一 1 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、 '

N— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチノレ）フエ二ノレ] 一 7— [2— (ジフルォロメトキシ）フエニル] — N—ェチル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 -d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロ口一4— (トリフルォロメチル）フエニル] _ 7_ (2 , 3 - ジフルオロー 6—メトキシフエニル）一 N—ェチル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3

- d] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチノレ）フエニル] 一 7— [2— (シクロプロピルメトキシ）フエニル] — N—ェチル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— d] ピリミジン一 5—ァミン、

N- (2—クロロー 4—メトキシフエニル）一N—ェチノレ一 7— (2—フルォ口一 6—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5 ーァミン、

N- ( 2—クロロー 4一イソプロピノレフェニル）一 N—ェチノレ一 7— ' ( 2—メトキシフエ-ル）一 1 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、 N², N⁵—ジェチルー N⁵— [ 7 - (2—メトキシフエ二ル）一 1 H—ピラゾ口

[4, 3-d] ピリミジン一 5—ィル] — N²， N⁵—ジメチルビリジン一 2， 5—ジアミン、

N— [2—クロロー 4一（トリフルォロメチノレ）フエ二ノレ] 一 N—メチノレ一 7 —キノリンーィルー 1 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、 N— [2—クロロー 4_ (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] —N—ェチノレ一 7

― (1—ナフチル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、 N- [2—クロロー 4一（トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] —N—ェチノレー 7 — [2— （トリフルォロメチノレ）フエニル] 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロロー 4— ( トリフノレオロメチル）フエニル] - 7 - (2—エトキシフエ二ノレ）一 N—ェチル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— d'] ピリミジン一 5 ーァミン、

7 - (2—クロ口フエ二ノレ） -N- [2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチル）フエニル] — N—ェチル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

7 - ( 5—クロロー 2—メトキシフエ二ル） -N- [2—クロ口一 4，（トリブスレ -ロメチノレ）フエ二ノレ] —N—ェチノレ一 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d ] ピリミジン一5—ァミン、

N- [2—クロロー 4— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] — 7— （2, 6 - ジメトキシフエニル）一 N—ェチル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [2—クロ口一4— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] —N—ェチノレ一 7 ― (3—フルォロ一 2—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 -d] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [2—クロロー 4一（トリフゾレオロメチノレ）フエ二ノレ] —N—ェチノレ一 7 ― ( 2—モルホリン一 4—イノレフェニル）一 1 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチル）フエニル] — N— 7— (5— フルォロ一 2—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロ口一 4一（トリフゾレオロメチノレ）フエニル] — 7— (2—エトキシ一 1—ナフチル）一 N—ェチル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 -d] ピリミジンー 5—アミン、

N- [2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチル）フエ二ノレ] 一 7— (2—エトキシ _ 5—フルオロフェニル）一 N—ェチノレー 1 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ヒ:リミジン一 5—ァミン、

N—ェチルー（4—イソプロピル一 2， 6—ジメトキシフエ' ル）一 7— (2

—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—アミン、

N— (2—クロロー 4, 6—ジメトキシフエニル）一N—ェチノレ一 7— (2— メトキシフエエル）一 1 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、 N— (2—クロ口一 4— (トリフゾレオロメチノレ）フエ二ノレ）一 7— [2— (ジメチノレアミノ）フエニル] — N—ェチル一 1 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—アミン、

N— [2—クロ口一 4一（トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] —N—ェチノレ一 7 ― ( 2—プロポキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] 一 N—ェチノレー 7 - [2—メトキシ一 6— (メチルチオ）フエ-ル] — 1 H—ピラゾ口 [4, 3 — d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロ口一 4_ (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] —N—ェチノレ一 7 ― [2— （メトキシメチル）フエニル] — 1 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N—ェチル一 7— (2—フルオロー 6—メトキシフエニル）一 N— [2—メチル一 4一（トリフノレオロメチル）フエ二ノレ] — 1 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— （2—クロロー 4—メチルフエ ^ノレ）一N—ェチノレ一 7— (2—フノレオ口

—6—メトキシフエニル）一 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5— ァミン、

N- [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチノレ）フエニル] — N—ェチル _ 7 - (2—メチルフエニル）一 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5— ァミン、 . - N— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチノレ）フエニル] '"一 7— (3, 5— ジフルォロ一 2—メトキシフエニル）一 N—ェチノレ一 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [2—クロロー 4— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] —N—ェチノレー 7 一（ 2—イソプロポキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチノレ）フエニル] - 7 - (2， 6— ジフルオロフェニノレ）一 N—ェチノレ一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [2—クロ口一 4— (トリフノレオ口）フエ二ノレ] — 7— [2—ジフルォロメトキシ] — N—ェチル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 _ d] ピリミジン一ァミン、

N— [2—クロ口一 4— (エトキシメチル）一 5—メトキシフエニル] — N— ェチノレ一 7— (2—フスレオ口一 6—メ卜キシフエ二ノレ）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエニル] —7— (2, 3 - ジフルオロー 6—メトキシフエニル）一 N—ェチノレ一 1 H—ピラゾ口 [4, 3

— d] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエニル] —N—ェチルー 7 - ( 2—ピロリジン一 1—ィルフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d ] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [2—クロ口一 4— (トリフノレ才ロメチル）フエニル] — 7— [2— （シクロプロピルメトキシ）フエニル] — N—ェチルー 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン、

N—ェチノレー7— （2—フルォロ一 6—メトキシフエ二ル）一 N— [2—メトキシー 4— (卜リフルォロメチル）フエニル] — 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N¹—ェチルー N】一 [7— ( 2—フルオロー 6—メトキシフ'ェニル）一 1H— ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ィル] — N²， N ²—ジメチルー 4一

(トリフルォロメチル）ベンゼン一 1, 2—ジァミン、

N- (2—クロ口一 4—ニトロフエ二ノレ）一N—ェチル一 7— （2—フノレオ口 —6—メ卜キシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3- d] ピリミジン一 5 _ ァミン、

N- [2—クロ口一 4— (ジフォロメチル）フエニル] — N—ェチル一 7— (2 —フルオロー 6—メトキシフエニル）一 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [2—クロ口一 4— ( トリフルォロメチノレ）フエ二ノレ] 一 N—ェチノレ一 7 ― [2—フルォロ一 6— (2—メトキシエトキシ）フエニル] — 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエ二ノレ] 一 7— (2—エトキシ一 3—フノレオロフェニル）一N—ェチノレ一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d ] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [2—クロ口一 4一（トリフノレオロメチル）フエ二ノレ] 一 N—ェチゾレー 7 一（3—フルォロ一 2—プロポキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

3—クロ口 _4— [N—ェチノレ一 7— (2—フノレオロー 6—メトキシフエ二ノレ） — 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミノ] ベンゾニトリノレ N— [2—クロ口一 4一（トリフルォロメチル）フエニル] 一 7— [2 - (シクロプロピノレメトキシ）一 6—フノレオロフェニノレ] 一 N—ェチノレ一 1 H—ピラゾロ [4， 3-d] ピリミジン _ 5—ァミン、

N - [2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] 一 N—ェチノレー 7 ― [2—フルォロ一 6— (テトラヒドロフラン一 3—ィルォキシ）フエ-ル] — 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [2—クロロー 4— (トリフノレオロメトキシ）フエニル] 一 N—ェチル一

7— （2—フルオロー 6—メトキシフエニル）一 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、 ■

N— ( 2—クロロー 5—フルオロー 4—メトキシフエ二ノレ）一N—ェチルー 7 ― (2—フルォロ一 6—メトキシフエニル）一 ]. H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

2—クロ口一 N¹—ェチノレ一 5—フノレオ口一 N¹— [7— （2—フノレオロー 6— メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ィル] -N⁴, N⁴—ジメチルベンゼン一 1， 4ージァミン、

N- (2—クロ口一 4一エトキシ _ 5—フノレオロフェニ/レ）一N—ェチノレー 7 一（2—フルオロー 6—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N- (2—クロ口一 4—メトキシフエニル）一N—ェチノレ一 7— （2—フルォ口一 6—メ卜キシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5 ーァミン、

N—ェチノレ一 N— （2—フゾレオ口一 4—メトキシフエ二/レ） - 7 - (2—フノレォロ一 6—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2, 4—ジクロロー 5— （2—メトキシエトキシ）フエニル] — N—ェチルー 7— (2—フノレオ口一 6—メトキシフエニル）一 1H—ピラゾ口 [4， 3 -d] ピリミジン一 5—ァミン、 ―

N— [2—クロロー 4一（トリフノレオロメチル）フエ二ノレ Ί —N—ェチル一 7 - (2—フルオロー 6—イソプロポキシフエニル）一 1. H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロロー 4_ (ェトキシメチノレ）一 5—フノレオロフェニノレ] — N— ^チノレ一 7— （2—フルオロー 6—メトキシフエ-ル）一 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、 '

N- (4一クロ口 _ 2—メトキシフエ二ノレ）一N—ェチノレ一 7— （2—フスレオ口一 6—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5 ーァミン、

N— [2—クロロー 4— ( トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] —N—ェチノレー 7 一 [2—フルオロー 6— （2, 2， 2—フルォロエトキシ）フエ二ノレ] - 1 H

—ビラゾロ [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

[2— [ 5 - [N— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチノレ）フエ二ノレ] - (ェチル）ァミノ] — 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 7—ィル] — 3—フルオロフエノキシ] ァセトニトリル

N—ェチル一 7— (2—フノレオ口一 6—メトキシフエニル）一 N— (2， 4，

6—トリクロ口フエニル）一 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5— ァミン、

N- (2， 4—ジクロロフエ二ノレ）一 N—ェチ/レ一7— (2—フノレオ口一 6— メトキシフエニル）一 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、 N- [2—クロ口一 4一（トリフノレオロメチル）フエニル] — 7— (6—エトキシ一 2, 3—ジフオロフェニル）一 N—ェチル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロ口一 4一（トリフルォロメチル）フエニル] — 7— [6 - (シクロプロピルメ卜キシ）一 2， 3—ジフオロフェニル] — N—ェチル一 1 H— ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン丁 5—ァミン、

N— （2， 4—ジクロロー 6—メチ /レフェニノレ）一 N—ェチノレー 7_ (2- 2 一フルォロ一 6—メトキシフエ二ル）一 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチノレ）フエニル] — 7— [2— (シクロブチノレオキシ）フエニル] — N—ェチル一 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d ] ピリミジン一 5—ァミン、 ':■

N- [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエニル] 一 N—ェチルー 7 - [2 - (テトラヒドロフラン一 3—ィルォキシ）フエニル] — 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロ口一 4一（卜リフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] — 7— [2 - (シクロペンチルォキシ）フエニル] — N—ェチノレ一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d ] ピリミジン一5—ァミン、

N- [2—クロロー 4— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] —N—ェチノレ一 7 一 [2— (1—ェチルプロポキシ）フエニル] — 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] —N—ェチノレ一 7

- (2—フルオロー 6—プロポキシフエニル）一 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチノレ）フエニル] —N—ェチノレー 7 - [2— (2， 2， 2—トリフルォエトキシ）フエニル] — 1H—ピラゾ口 [4, 3 -d] ピリミジン一 5—ァミン、

' (2 -{ 5 - [N— [2—クロ口一4— (トリフルォロメチル）フエニル] (ェチル）ァミノ] 一 1H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一一 7—ィル }フエノキシ）ァセトニトリル、

N— [2， 6—ジクロ口一 4— (トリフノレオロメトキシ）フエニル] — N—ェチノレー 7— (2—フルオロー 6—メ-トキシフエニル）一 1H—ピラゾ口 [4，

3-d] ピリミジン一 5—ァミン、 3, 5—ジクロロ _4— [N—ェチル [7— (2—フルオロー 6—メトキシフェニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ィル] ァミノ] ベンゾニトリノレ、

N- [2—クロロー 4一（トリフルォロメチノレ）フエニル] 一 7— [2— (シクロへキシノレオキシ）フエニル] — N—ェチルー 1 H—ビラ'ゾロ [4， 3-d] ピリミジン _ 5—ァミン、

N- [2—クロ口一 4— (卜リフノレオロメチル）フエニル] —N—ェチノレ一 7 — [2— (テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン一 4一ィルォキシ）フエニル] — 1 H —ビラゾロ [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

があげられる。

なお、本発明において、低級アルキル基または低級アルコキシ基としては、炭素数：！〜 6の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、とりわけ炭素数 1〜4 の直鎖状または分岐鎖状の基が好ましい。

アルキル基またはアルコキシ基としては、炭素数 1〜10の直鎖状または分岐鎖状の基があげられる。

シクロアルキル基としては、炭素数 3〜8の基があげられ、とりわけ炭素数 3〜6の基が好ましい。

ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子があげられ、とりわけフッ素、塩素または臭素原子が好ましい。

ァリール基としては、フエニル基、ナフチル基等があげられ、ヘテロァリ一ル基としては、ピリジル基、フリル基、チェニル基等があげられる。また、複素環式基としては、イミダゾリル基、ピペリジル基、ピロリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基等があげられる。本発明の目的化合物 [I ] は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物 [I ] の薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シユウ酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等があげられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリゥム塩、力リゥム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）があげられる。

また、本発明の化合物 [ I ] は、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。

更に本発明は、化合物 [ I ] の分子内塩、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。なお、当然のことながら、本発明は後記実施例に記載された化合物に限定されるものでなく、一般式 [I ] で示される化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の全てを包含するものである _c 本発明の目的化合物 [I ] またはその薬理的に許容しうる塩は、 CRF受容体拮抗作用を示す。

従って、本発明の目的化合物 [ I] またはその薬理的に許容し得る塩は、うつ病、不安障害、過敏性腸症候群（ I B S) 等の予防 ·治療への適用が考えられる。さらに、本発明の目的化合物 [I ] は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。

本発明の目的化合物 [I ] またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。

本発明の目的化合物 [ I ] またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、 1日当り約 0. 0 1〜： L 0 OmgZ.k g、とりわけ約 0. 0 1〜：！ OmgZk g程度、経口剤とすれば、通常、 1 ョ当り約 0. ].〜： 1 00mgZk g、とりわけ約 0. 1〜1 OmgZk g程度とするのが好ましい。本発明によれば、化合物 [ I ] またはその薬理的に許容しうる塩は、下記の方法により製造することができるが、これらに限定されるものではない。

〔化合物 [ I ] の製法〕 '

化合物 [ I ] またはその薬理的に許容しうる塩は、一般式 [ I I ] :

(式中、 P¹は保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物から P ¹を脱保護し、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることにより製造することができる。

〔化合物「1 1 ] の製法〕

化合物 [ I I ] は、下記 A法または B法により製造することができるが、これらに限定されるものではない。

[A法]

化合物 [ I I ] は、一般式 [ I I I ] :

(式中、 X¹及び X²は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と一般式 [I V] :

(式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又はその反応性誘導体とを反応させて一般式 [V] ：

(式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、さらに一般式 [V I] ： ·

R²-NH₂ [VI]

(式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とを反応させて一般式 [V I I ] _:

X¹

Ρし N I [VII]

丫、N^^NH.

R^{4 2}

(式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、さらに一般式 [V I I I ] ：

R³-L² [VIII]

(式中、 L ²は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。

[B法]

化合物 [ I I ] は、化合物 [I I I ] に一般式 [I X] :

P²0-H [IX]

(式中、 P²は保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とを反応させて一般式 [X] ：、

.. (式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、次いで、化合物 [V I ] を反応させて一般式 [X I] :

(式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、次いで、化合物 [V I I I ] を反応させて一般式 [X I I ] ：

(式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、次いで、保護基 P²を脱保護した後、水酸基を脱離基に変換することにより、一般式 [X I I I] :

(式中、 X³は脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、次いで、化合物 [ I V] 又はその反応性誘導体を反応させることにより製することができる。 , 〔化合物 [ I ] 製法の反応〕

P ¹で示される保護基としては、通常のアミノ基保護基が使用でき、例えば、 4—メトキシベンジル基、ベンジルォキシカルボニル基、 4—メトキシベンジル—ォキシカルボ二ノレ基、 t一ブトキシカルボニル基、ァセチル基、ベンゾィル基、ベンジル基、トシル基、などが挙げられる。

化合物 [ I I ] からの保護基 P ¹の脱保護は、常法により実施できるが、例えば、適当な溶媒中又は無溶媒で酸処理、塩基処理又は接触還元により実施することができる。酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸、齚酸、トリフノレォロ醉酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などの有機酸を好適に用いることができる。塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリゥムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリゥムメトキシドなどのアル力リ金属アルコキシド、ナトリゥムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥムなどの水酸化アルカリ金属等）等を好適に用いることができる。接触還元反応は、水素雰囲気下中で、パラジウム炭素、

' 水酸化パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等を好適に用いることにより実施できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばメタノーノレ、エタノーノレ、イソプロピノレアノレコーノレ、プロピルァノレコール、 1， 4—ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジクロロェタン、ェ一テル、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、トルエン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。また、上記の酸または塩基を溶媒として用いてもよレ、。本反応は、一 7 8 °C〜溶媒の沸点で好適に進行する。

〔A法の反応〕

X ¹および X ²で示される脱離基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、 1〜.3個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、ァリ一ルスルホニルォキシ基、 1〜 3個のハ口ゲン原子で置換されていてもょレ、低級アルキルスルホニルォキシ基が挙げられ、塩素、トリフルォロメタンスルホ二ルォキシ基を好適に用いることができる。

化合物 [ I V ] の反応性誘導体としては、ホウ酸誘導体を好適に用いることができる。

L ²で示される基としては、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルォキシ基、ァリ一ルスルホニルォキシ基等が挙げられ、ョゥ素を好適に用いることができる。

化合物 [ I I I ] と化合物 [ I V] 又はその反応性誘導体との反応は、パラジゥム錯体を触媒に用い、塩基性条件下でカツプリング反応を行うことにより実施することができる。パラジウム錯体のパラジウムとしては、 [ 1， 1 ' ービス（ジフエニノレホスフイノ）フエ口セン] ジクロロパラジウム（ 1 1 )、トリス (ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0 )、酢酸パラジウム、トリス（トリエチルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフエニルホスフィン）ジクロロパラジウム、ジクロロエチレンジァミンパラジウム、塩化パラジウム、パラジゥム炭素などが挙げられ、これらの錯体としてはジクロロメタン、 1， 4—ジォキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロ口ホルムなどの汎用溶媒と溶媒和した錯体が挙げられる。本発明においては、これらの触媒は単独で用いてもよいし、 2種以上を組み合わせて用いてもよく、また、反応系中で調製したものを、精製せずにそのまま用いてもよい。また、前記錯体と各種配位子を系中で混合してそのまま用いてもよい。配位子としては、トリフエニルホスフィン、ジフエニノレホスフイノフエ口セン、 9， 9一ジメチノレ 4 , 5—ビス（ジフェニルフォスフイノ）キサンテンに代表されるリン配位子や、 3—ビス（2， 4 , 6—トリメチルフエニル）イミタ、'ゾリゥムクロリドゃ 1， 3—ビス（2， 6 -トリイソプロピルフエニル）ィミダゾリゥムク口リドに代表されるカルべン配位子などが挙げられる。塩基としては、反応に応じたものを用いればよく、例えば、炭酸セシウム、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、三塩基性リン酸力リゥム、炭酸ナ卜リゥム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、トリエチレンジァミン、 4 _メチルモルホリンを用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジクロロメタン、 1 , 4—ジォキサン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、卜ノレェン、 1， 2—ジメトキシェタン、ピリジン、酢酸ェチル、水またはこれらの混合溶媒等を好適に用いることができる。本反応は、室温下〜溶媒の沸点で好適に進行する。

化合物 [V] と化合物 [ V I ] との反応は、パラジウム錯体ゃ銅等の遷移金属の存在下、塩基性条件下で力ップリング反応を行うことにより実施することができる。パラジウム錯体のパラジウムとしては、トリス（ジベンジリデンァセトン）ジパラジウム（0 )、酢酸パラジウム、 [ 1， 1 ' —ビス（ジフエエルホスフイノ）フエ口セン] ジクロロパラジウム（ 1 1 )、ビス（トリ— t—ブチノレホスフィン）パラジウム（0 ) などを単独で、若しくは各種配位子を系中で混合する事によって好適に進行する。配位子としては、トリフエニルホスフィン、ジフエニノレホスフイノフエ口セン、 9， 9一ジメチノレ 4， 5—ビス（ジフエ二ルフォスフイノ）キサンテンに代表されるリン配位子や、 1， 3—ビス（2， 4 , 6—トリメチルフエニル）イミダゾリゥムクロリドゃ 1 , 3—ビス（2， 6— トリイソプロピルフエニル）ィミダゾリゥムクロリドに代表されるカルべン配位子などが挙げられる。銅金属に於いてはョゥ化銅等を用いる事によって好適に進行する。塩基としては、反応に応じたものを用いればよく、例えば、炭酸セシウム、三塩基性リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、トリェチルァミン、トリエチレンジァミン、 t一ブトキシカリウム、 t—ブトキシナトリウム、フエノキシナトリウム、 L i HMD S (リチウムへキサメチルジシラジド）等を用いることができる。本反応は、室温下〜加熱下で好適に進行する。さらに本反応は無溶媒での反応及び酸或いは脱酸剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。酸としては、例えば塩酸硫酸、リン酸または臭化水素酸等の鉱酸及び酢酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トシル酸等の有機酸、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体、四塩化チタン等のルイス酸を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、クロロホノレム、ジクロロメタン、 1, 2-ジクロロェタン、 1， 4一ジォキサン、 N - メチル -2-ピロリジノン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ブタノール等を好適に用いることができる。本反応は、室温下〜加熱下で好適に進行する。脱酸剤としては、例えば水素化ナトリウム、 t-ブトキシカリウム、 LDA (リチウムジイソプロピルアミド）、 N a HMD S (ナトリウムへキサメチルジシラジド）， KHMDS (カリウムへキサメチルジシラジド）， L i HMD S (リチウムへキサメチルジシラジド）等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチノレスノレホキシド、クロロホノレム、ジクロロメタン、 1， 2-ジクロロエタン等を好適に用いることができる。本反応は、氷冷下〜加熱下で好適に進行する。

化合物 [V I I ] と化合物 [V I I I ] との反応は、通常のアルキル化に従つて行うことができ、アルキル化剤（例えば、アルキルハライド、アルキルスルホン酸エステル、アルキル硫酸エステルなど）とを、塩基の存在下で、適当な溶媒中反応させることにより行われる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族ァミン類、トリェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、などの第 3級ァミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリゥムェトキシド、カリウム tーブトキシドなどの金属アルゴキシド類などが挙げられる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば良く、例えばジェチルエーテル、テ卜ラヒドロフラン、 1 ， 4—ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、卜ノレェン、シクロへキサン、へキサン、 N， N—ジメチノレホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、 1 , 3— ジメチル一 2—イミダゾリジノン、 N—メチルー 2 _ピロリジノン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、ァセトニトリル、プロピオ二トリノレ、などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で好適に進行する。

〔B法の反応〕

P ²で示される保護基としては、例えばべンジル基、ェチル基、メチル基を好適に用いることができる。

X ³としては、例えばハロゲン原子、アルキルスルホナート基、低級アルキルチォ基、低級アルキルスルフィニル基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基が挙げられ、塩素を好適に用いることができる。

化合物 [ I I I ] と化合物 [ I X ] との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下反応させることにより行うことができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化力リゥム等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば良く、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1 , 4ージォキサン、 1, 2—ジメトキシェタン、トルエン、シクロへキサン、へキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、 1 , 3—ジメチル一 2—^ f ミダゾリジノン、 N—メチル一 2—ピロリジノン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられる。本反応は、冷却下〜加熱下で好適に進行する。

化合物 [X] と化合物 [V I] との反応は、化合物、 [V] と化合物 [V I ] との反応と同様に進めることができる。

化合物 [X I] と化合物 [V I I I] との反応は、化合物 [V I I] と化合物 [V I I I] との反応と同様に進めることができる。

化合物 [X I I] の保護基 P²の脱保護は、化合物 [ I I ] の保護基 P¹の脱保護と同様に進めることができる。

次いで行われる脱離基への変換は、ハロゲン化が好ましく、不活性溶媒の存在または非存在下、ハロゲン化剤を反応させることにより行われる。ハロゲン化剤としては、ォキシ塩化リン、ォキシ臭化リン臭化チォニル、塩化チォニル、等があげられ、好適には、ォキシ塩化リンが用いられる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば良く、例えばトルエン、メチレンク口リド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン N， N—ジメチルホルムアミド等があげられる。反応は— 20°C〜100°Cで好適に行われる。

化合物 [X I I I ] と化合物 [ I V] 又はその反応性誘導体との反応は、化合物 [I I I] と化合物 [ I V] 又はその反応性誘導体との反応と同様に進めることができる。

かくして得られた化合物 [ I] は、適宜相互変換することができる。相互変換としては、ハロゲン化、アルキル化、ニトロ化、アミノ化、還元、酸化、脱アルキル化等、慣用の方法で実施することができる。 - 発明を実施するための最良の形態

上記例示の各方法で合成される本発明の目的化合物 [I] の具体例（実施例) を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。実施例 1 - N— [2—クロロー 4一（トリフノレオロメチル）フエニル] —N—ェチノレ一 7 - (2—フルオロー 6—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン

アルゴン雰囲気下、 N— [2—クロ口一 4一（トリフルォロメチル）フエ二ル] —N—ェチノレ一 7— ( 2—フノレオ口一 6—メトキシフエ二ノレ）一 2— (4 ーメトキシベンジル）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—アミン（7. 73 g) (参考例 1 1または 1 7で得られた化合物）をトリフルォロ酢酸（40mL) に溶解し、終夜加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加えた。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→3 ： 2) で精製した。得られた粗結晶をへキサン一酢酸ェチルから再結晶することにより標記化合物（6. 08 g、収率 8 1 %) を淡黄色結晶として得た。 mp. 184_ 1 8 5°C、 MS (APC I) m/ z ： 466/ 468 [M+H] +。実施例 2

,Ν- [2—クロ口一 4一（トリフルォロメチル）フエニル] —7— [2— （シクロプロピルメトキシ）フエニル] 一 Ν—ェチル一 1 Η—ビラゾロ [4， 3— d] ピリミジン一 5—ァミン

アルゴン雰囲気下、 N— [2—クロロー 4— (トリフルォロメチル）フエ二ル] —7— [2— (シクロプロピルメトキシ）フエニル] —N—ェチノレ一 2— (4—メトキシベンジル）一2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリジン一 5—ァミン（5 lmg) の N, N—ジメチルホルムアミド（2mL) 溶液に、室温で水素化ナトリウム（20mg) を加え終夜攪拌した。水を反応液に注ぎこみ、酢酸ェチルで抽出しだ。抽出した有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→3 ： 2) で精製することにより標記化合物（22. 8m g、収率 58 %) をアモルファス粉末として得た。 MS (AP C I ) m/ z ： 488/490 [M+H] +。実施例 3

(1) ェチル [5— [N— [2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチノレ）フエニル]—ェチルアミノ]一 2 _ (4—メトキシベンジル）一 1 H—ピラゾ口 [4，

3-d] ピリミジン _ 7—^ fル] (ピリジン一 3—ィル）アセテート

ェチル 3—ピリジルアセテート（203. 8mg) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液（1. 5mL) に 60%油性水素化ナトリウム（48. 4 m g ) を加え、室温で 1 5分間攪拌した。反応液に 7—クロ口— N— [2—クロ口— 4 - (トリフルォロメチル）フエ二ノレ] —N—ェチル一 2— （4—メトキシべンジル）一2H—ピラゾ口 [4， 3 -d] ピリミジン一 5—ァミン（参考例 1 6で得られた化合物）（30 Omg) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液（1 · 5mL) を加え、 80°Cで 5 0分間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリゥムで乾爆後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 0→ 1 ： 1) で精製することにより標記化合物（3 5 3. 6mg、収率 9 3. 6%) を褐色粘性オイルとして得た。 MS (AP C I ) m/z ： 6 2 5/6 2 7 [M+H] +

(2) ェチル [5— [N— [2—クロ口一 4一（トリフルォロメチル）フエニル] —ェチルァミノ] — i H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 7—ィル] (ピリジン一 3—ィル）アセテート

ェチル [5— [N- [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエ二ノレ] —ェチルァミノ] — 2— (4—メトキシベンジル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 7—ィル] (ピリジン一 3—ィル）アセテート（3 5 3. 6 mg) (上記（1) で得られた化合物）を実施例 1と同様の方法で処理することにより、標記化合物（1 9 7. 8mg、収率 6 9. 3%) を黄色アモルファス粉末として得た。 MS (APC I ) m/ z ： 50 5/50 7 [M+H] +

(3) N- [2 _クロロー 4 _ (トリフルォロメチル）フエニル] — N—ェチル一 7— （ピリジン一 3—ィルメチル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 5—アミン

ェチル [5— [N— [2—クロ口一4— (トリフルォロメチル）フエニル] —ェチルァミノ] — i H一ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 7—ィル] (ピリジン一 3—ィル）アセテート（上記（2) で得られた化合物）（l O Omg) のェタノール（ 2 m L ) 溶液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液（ 0. 3 m L ) を加え、 8 0°Cで 40分間攪拌した。室温まで冷却後、 2規定塩酸（0. 3m L) を加えて中和し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) で精製することにより標記化合物（1 1. Omg、収率 1 2. 8%) を褐色粘性オイルとして得た。 MS (APC I ) mZz ： 433/435 [M+H] + 実施例 4■

( 1 ) N— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチノレ）フエ二ダレ]—N—ェチル一

7— { 2—フルオロー 6— [2— (テトラハイド口一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ）エトキシ]フエ二ル} —2— (4—メトキシベンジル）一2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン

アルゴン雰囲気下、 N— [2—クロ口一4— (トリフルォロメチル）フエ二ル] —N—ェチノレ一 7— （2—フルオロー 6—ヒドロキシフエエル）一2— (4

—メトキシベンジル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—アミン（参考例 1 1または 1 7で得られた化合物）（250mg) 及び 2— (2—ヒドロキシェ卜キシ）テトラヒドロフラン（102. 3mg) のトルエン（2. 0 mL) 混合溶液に室温下、シァノメチレン一 N—ブチルフォスフォラン（1 7 6mg) を加えた後、終夜で加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1〜 1 ： 1 ) で精製することにより標記化合物（ 293 m g、収率 9 5%) を淡褐色油状物として得た。

MS (APC I ) m/ z ： 700/702 [M+NH₄] +。

(2) N— [2—クロ口一 4一（トリフルォロメチル）フエ二ル]— N—ェチルー

7— {2—フルォロ一 6— [2— （テトラハイド口一 2 H—ピラン一 2—ィルォキシ）エトキシ]フエ二ル} — iH—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5— ァミン

アルゴン雰囲気下、 N— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエ二ノレ] 一 N—ェチル一 7— { 2—フルオロ 6— [2— (テトラハイド口一 2H—ビラン一 2—ィルォキシ）エトキシ]フエ二ル} —2— (4—メトキシベンジル）一 2 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン（1 14mg) (上記（1) で得られた化合物）の N, N—ジメチルホルムアミド（3. OmL) 溶液に、室温で水素化ナトリウム（33mg) を加え終夜攪拌した。水を反応液に注ぎこみ、酢酸ェチルで抽出した。抽出した有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣'を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→5 ： 3) で精製することにより標記化合物（328mg) を無色油状物として定量的に得た。

( A P C I ) m/ z ： 580/582 [M+ H] +。

(3) 2 - (2— {5— [[2—クロロー 4— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] (ェチル）ァミノ]— 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 7—ィル } -

3—フルオロフエノキシ）エタノーノレ

N— [2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチノレ）フエ二レ]一 N—ェチノレー 7 - {2—フルオロー 6— [2— (テトラハイド口一 2H—ピラン一 2—ィルォキシ）エトキシ]フエ二ル} 一 1 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン（320mg) (上記（2) で得られた化合物）のテトラヒドロフラン（2.

OmL) 溶液に、 5 %塩酸（ 2. OmL) 水溶液を加え 10分間攪拌した。飽和重層水を反応液に注ぎ込み酢酸ェチルで抽出した。抽出した有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 →1 ： 2) で精製することにより標記化合物（1 3. 6mg、収率 1 7 %) を無色油状物として得た。

(AP C I ) m/z ： 496,498 [M+H] +。実施例 5— 1 78

対応化合物を実施例のいずれかと同様に処理することにより、下記表 1〜2

3に記載の化合物を得た。

表 3

⁺

+

⁺

+

8Z80TC/900Zdf/X3d 8ΐ .9ίΐ/900Ζ OfA 表 6

⁺

+ -

表 1 0

表 1 3

表 1 4

+ + + ⁺ ⁺

⁺

表 2 2

実施例 1 7 9

( 1 ) N- [2 _クロ口一 4— (トリフノレオロメチノレ）フエニル] — 3—二ト口一N—ェチル一 7—キノリン一 8—ィルー 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン

テ卜ラメチノレアンモニゥムナイトレート（1 8. 1 m g) のジクロロメタン

( 1. 5 mL) 懸濁液に、トリフルォロメタンスルホン酸無水物（2 1. 3 μ L) を滴下し、室温で 1時間 3 0分攪拌した。反応液に、 Ν— [2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチル）フエニル] 一 7—キノリン一 8 _ィル一 Ν—ェチル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン（実施例 5で得られた化合物）を加え、マイクロウエーブ装置を用い 8 0°Cで 1 5分加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 0→ 1 ： 1 ) で精製することにより標記化合物（3 8. 2m g、収率 8 8 %) を黄色アモルファス粉末として得た。 MS (AP C I ) m/ z ： 5 1 4/5 1 6 [M+H] ⁺。

(2) 3—ァミノ一 N— [2—クロ口一 4— (卜リフノレオロメチル）フエニル] —N—ェチルー 7—キノリン一 8—ィル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン · N— [ 2—クロ口一 4一（トリフルォロメチノレ）フエニル] — 3—ニトロ一

7—キノリン一 8—ィル一 N—ェチル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン（上記（1 ) で得られた化合物）の水（0. 5mL) とエタノール（0. 5 m L) の溶液に鉄紛（2 7mg ) 及び 3 6%塩酸を加え、 1時間 3 0分加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1→0 ： 1 ) で精製することにより標記化合物（3 1. 6m g、収率 6 7 %) を赤色アモルファス粉末として得た。 MS (A P C I ) m/ z : 4 8 4/4 8 6 [M+H] ⁺ 実施例 1 8 0

( 1 ) 3—ブロモ一N— [2—クロロー 4— (トリフルォロメチノレ）フエ二ノレ]

— N—ェチル一 7—キノリン一 8—ィル一 1 H—ピラゾ口 [4 , 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン

N— [ 2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエニル] — N—ェチル一 7—キノリン一 8—ィル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン（2 6 7mg) (実施例 5で得られた化合物）の N, N—ジメチルホルムァミド（1. 5mL) の溶液に N—ブロモサクシミド（1 2 1. 6mg) を加え、 7 0°Cで 15時間加熱攪拌した。室温に冷却後、反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) で精製することにより標記化合物（2 7 0m g、収率 8 6 %) を黄色アモルファス性粉末として得た。 MS (A P C I ) / z ： 5 4 7/5 4 9 [M+H] +

( 2) N— [2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチル）フエニル] — N—ェチノレ一 3—メチル一 7—キノリン一 8—ィルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン

3—ブロモ一N— [ 2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] 一 N—ェチル一 7—キノリン一 8 fル一 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン（上記（1 ) で得られた化合物）（4 0m g)、トリメチノレポロキシン（ 1 0 /i L)、 1， 1—ビス（ジフエニノレホスフイノ）フエ口センジクロロパラジウム（D) (3 mg)、およびリン酸カリウム（4 7m g ) の 1 , 4

—ジォキサン（l m L) 中の混合液を、マイクロウエーブ反応装置を用いて 1 20 °C ( 500 W) で 1時間 30分加熱攪拌した。室温に冷却後、反応液に 1， 1—ビス（ジフエニノレホスフイノ）フエ口センジクロロパラジウム（Π) (3m g) およびトリメチルボロキシン（ 1 0 ;U L) を加え、マイクロウエーブ反応装置を用いて 1 20°C (5 00W) で更に 1時間 30分加熱攪拌した。室温に冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 0→2 ： 3) で精製することにより標記化合物（24. 11^1₈、収率6 9%) を褐色アモルファス性粉末として得た。 MS (APC I ) m/ z ： 48 3/4 8 5 [M+H] + 実施例 1 8 1

2 - { 5— [[2—クロ口一4— (トリフルォロメチル）フエニル] (ェチル）ァミノ]一 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 7—ィル } — 3—フルォロフエノーノレ

ァノレゴン雰囲気下、 N— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエ二ノレ] 一 N—ェチル一 7— （ 2 _フルオロー 6—メトキシフエュノレ）一 1 H—ピラゾロ [4， 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン（ 1 0 Omg) (実施例 1で得られた化合物）の塩化メチレン（2. 0mL) の溶液に 1. 0Mの 3臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（ 0. 64 m L ) を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加えた後酢酸ェチルで抽出した。分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 0 : 1-3 : 1)で精製し標記化合物（ 76. 8 m g、収率 7 9 %) を無色固体として得た。 MS (APC I ) m/ z : 4 34/4 3 6 [M+H] +。実施例 182

N- [2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] —N—ェチルー 7 - (6—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5 一-アミンを同様に処理して、 N— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエニル] — N—ェチル一 7_ ( 6—ヒドロキシフエ二ノレ） '一 1 H—ピラゾ口

[4， 3-d] ピリミジン一 5—アミンを得た。 MS (AP C I ) m/ z ： 4 52/454 [Μ+ΗΊ +。実施例 183

(1) Ν— [2，. 4—ジクロロ一 5— （メチルスルフォニル）フエニル] — Ν ーェチルー 7— ( 2—フノレオロー 6—メトキシフエニル）一 1 Η—ピラゾ口 [4 , 3-d] ピリミジン— 5—ァミン

N- [2， 4—ジクロ口一 5— （メチノレスノレフィニノレ）フエ-ノレ] —N—ェチル一 7— (2—フルォロ一 6—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 — d] ピリミジン一 5—ァミン

N- [2， 4—ジクロロー 5— （メチルチオ）フエニル] — N—ェチル _ 7 - ( 2—フルオロー 6—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン（38mg) のジクロロメタン（5mL) 溶液に m— クロ口過安息香酸（20mg) を加え、室温で 3日間攪拌した。反応液にさらに m—クロ口過安息香酸（8mg) を加え、室温で 1日攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリゥム水溶液（亜硫酸ナトリウム 2 g Z水 20 m L ) を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで 2回抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→0 ： 1) で精製することにより下記の化合物をそれぞれ得た。 N- [2， 4—ジクロロー 5— （メチノレスノレフォニル）フエニル] —N—ェチノレ一 7— （ 2—フルオロー 6—メトキシフエ二ル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン _ 5—ァミン（ 1 7. 811 _§、収率44%) を淡黄色ァモルファス粉末として得た。 MS (APC I ) m/ z : 5 1 0/5 1 2 [M+H] +。 N- [2 , 4—ジクロロー 5— (メチズレスノレフィニル）フニル] — N—ェチル一 7— (2—フルオロー 6—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン— 5—ァミン（2 2. 9m g、収率 5 9%) を淡黄色ァモルファス粉末として得た。 MS (APC I ) m/ z : 4 94 4 9 6 [M+H] +。実施例 1 84

対応化合物を実施例 1 8 3と同様に処理して次の化合物を得た。

N- [2—クロロー 4— トリフノレオロメチノレフェニル] —N—ェチノレー 7— ( 2 —メチルスルホニル一 6—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 5—アミンを得た。 MS (AP C I ) m/ z : 5 26/5 28 [M +H] +。

N- [2—クロ口一 4— トリフルォロメチルフエニル] —N—ェチノレー 7— ( 2 —メチルスルフィ二ルー 6—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3— d ] ピリミジン一 5—アミンを得た。 MS (A P C I ) m/ z ： 5 1 0/5 1 2 [M+H] ⁺。実施例 1 8 5

( 1) N— [2—クロロー 4— (トリフノレオロメチル）フエ二ル]— 7— (3, 4 —ジヒドロー 1, 8—ナフチリジン一 1 (2H) —ィル）一N—ェチル一 2— （4 —メトキシベンジル）一 2 H—ピラゾ口 [4， 3— d]ピリミジン一 5—ァミンアルゴン雰囲気下、 7—クロ口 N— [2—クロロー 4— (トリフルォロメチノレ）フエ二ノレ] —N—ェチル一 2— （4ーメトキシベンジノレ）一 2H—ビラゾロ [4， 3 _ d] ピリミジン— 5—ァミン（参考例 1 6で得られる化合物）（5 Omg)、 3， 4ージヒドロ一 1, 8—ナフチリジン（2 7mg)、トリス（ジべンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (3. 7mg)、 4， 5—ビス（ジフエニルホスフイノ）一 9, 9—ジメチルキサンテン（6. 9m g)、及び炭酸セシゥム（6 5mg) の 1 , 4一ジォキサン（ l. OmL) 混合溶液にアルゴンガスを通して脱気した後、終夜加熱還流した。室温に冷却後、反応液に水および酢酸ェチルを加え 5分間攪拌した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 2〜4 ： 3) で精製することにより標記化合物（42. 4mg、収率 7 1 %) を無色固体として得た。 MS (APC I ) / z ： 5 94/5 9 6 [M+H] +。

(2) N_[2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエ二ル]— 7— （3, 4 ージヒドロ一 1, 8—ナフチリジン一 1 (2H) —ィル）一 N— 1 H—ピラゾ口 [4， 3— d]ピリミジン一 5—ァミン

アルゴン雰囲気下、 N— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエニル] 一 7— (3, 4—ジヒドロー 1， 8—ナフチリジン一 1 (2H) —ィル）一 N— ェチルー 2— （4—メトキシベンジル）一 2 H—ピラゾ口 [4, 3— d]ピリミジン— 5—ァミン（3 9m g) (上記（1) で得られた化合物）をトリフルォロ酢酸（2. 0mL) に溶解し、終夜加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および醉酸ェチルを加えた。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：醉酸ェチル = 5 ： 2→20 ： 1 3) で精製した。得られた粗結晶をへキサン—酢酸ェチルから再結晶することにより標記化合物（1 3 6mg、収率 6 7%) を無色固体として得た。 ―

MS (APC I ) m/z ： 474/4 7 6 [M+H] ⁺。実施例 186

(1) N ' 5 ' — [2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチル）フエ二ル]— N '5，一-ェチルー 2— (4—メトキシベンジル）一 N ' 7 N '7—ビス（2—メ卜キシェチル）一 2 H—ピラゾ口 [4, 3— d]ピリミジン一 5、' 7—ァミンアルゴン雰囲気下、 7—クロ口一 N— [2—クロ口一 4— (卜リフルォロメチル）フエニル] —N—ェチル一 2— （4—メトキシベンジル）一 2H—ビラゾロ [ 4， 3 _ d ] ピリミジン一 5—ァミン（参考例 1 6で得られる化合物）（ 7 5mg)、 N、 N—ジイソプロピルェチアミン（18. 2mg) 及びビス（2— メトキシェチル）ァミン（93. 7mg) の N—メチルピロリドン（1. lmL) 溶液を外温 1 1 0°Cにて終夜加熱撹拌した。室温に冷却後、反応液に水およびクロロホルムを加えた後、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1〜5 : 2) で精製することにより標記化合物（84. 3mgを淡黄色液体を定量的に得た。

MS (AP C I ) m/z ： 593/595 [M+H] +。

(2) N ' 5 ' 一 [2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ]—N ' 5 ' —ェチル—— N ' 7'、 N '7—ビス（2—メトキシェチル）一 ]. H—ピラゾ口 [4， 3— d]ピリミジン一 5、 7—ァミン

アルゴン雰囲気下、 N '5' — [2—クロロー 4一（トリフルォロメチル）フェニル]— N ' 5 ' —ェチルー 2— （4—メトキシベンジル）一 N '7'、 N ' 7 一ビス（2—メトキシェチル）一 2H—ピラゾ口 [4， 3— d]ピリミジン一 5、 7—ァミン（80mg) (上記（ 1 )で得られた化合物）をトリフルォロ醉酸（ 1. 5mL) に溶解し、終夜加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および酢酸ェチルを加えた。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー（ク口ロホノレム→口ロホノレム：メタノ一ル= 2 0 : 3) で精製することにより標記化合物（ 4 6. 6 m g、収率 7 2%) を淡黄色粘体として得た。

MS (AP C I ) / z ： 4 7 3/4 7 5 [M+H] +

実施例 1 8 7— 2 1 1

対応化合物を実施例のいずれかと同様に処理することにより、下記表 2 4〜 2 7に記載の化合物を得た。

表 24

実施例 R¹ R² 物理恒数等ァモノレファス

187 -NHCH(C₂H₅)₂

MS (APCI) m/z: 427/429 [M+H] ⁺

188

1 ケ¹ ァモノレファス

MS (APCI) m/z：455/457 [M+H] ⁺ CF₃ モノレファス

189 -NHCH(C₃H₇)₂ ケ¹ ァ

MS (APCI) m/z :455/457 [M+H] ⁺ CF₃

190 -N(C₃H₇)CH₂CH₂OCH₃ ケ (APCI) m/z :457/459 [M+H] ⁺

CF₃ ¹ ァモノレファス

MS ァモノレファス

1 9 1

MS (APCI) m/z :469/471 [M+H] ⁺

表 2 5

表 2 7

参考例 1

メチノレ 4—二トロー 1 I- I—ピラゾールー 3—カルボキシレー卜

アルゴン雰囲気下、 4一二トロ— 1H—ピラゾ一ル— 3—カルボン酸（1 6 3. 8 g) のメタノール（1. 64 L) 溶液に濃硫酸（8. 2mL) を加えた後、 3. 5時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧留去し得られた残渣をジィソプロピルエーテル中粉砕し、沈殿物をろ取することにより標記化合物（ 1 5 3. 2 g、収率 86 %) を無色結晶として得た。 m p . 1 1 5- 1 1 7。C、 MS (ES I) m/z : 170 [M— H] 一。参考例 2 - メチル 1— (4—メトキシベンジル）一 4一二トロ一 1 H—ピラゾール一 3 —カルボキシレー卜

アルゴン雰囲気下、室温にて水素化ナトリウム（50. 02 g) を N， N— ジメチルホルムアミド（500mL) に注意深く加えた。これを氷冷撹拌下、メチノレ 4 トロー 1 H—ピラゾーノレ一 3—力ノレボキシレート（178. 3 g) (参考例 1で得られた化合物）の N， N—ジメチルホルアミド（880m L) 溶液を滴下した。さらに同温にて 1時間撹拌後、 4ーメトキシベンジルクロリド（1 59. 5mL) を滴下し室温にて終夜撹拌した。反応液に氷、酢酸を順次加えて p H 7とした後酢酸ェチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水一水（1 ： 1)、さらに水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1〜3 ： 1) で精製することにより標記化合物（2 10. 3 g、収率 69 %) 及びメチル 1一（4—メトキシベンジル）一 4—二ト口一 1 H—ピラゾーノレ一 5—カルポキシレート（47. 3 g、収率 1 6%) をそれぞれ無色油状物として得た。 MS (APC I) m/z : 309 [M+NH₄]

参考例 3

1一（4—メトキシベンジル）一 4一二卜口一 1 H—ピラゾール一 3—カルボキサミド

メチル 1— (4ーメトキシベンジル）一 4一-トロ一 1 H—ピラゾール一

3—カルボキシレート（37. 3 g) (参考例 2で得られた化合物）のメタノール溶液（50mL) に室温にて 7 N—アンモニア Zメタノール（230mL) を加えた後、終夜撹拌した。反応液中に析出した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄後、ろ取することにより標記化合物（3 7. 3 g、収率 83%) を淡黄色結晶として得た。 mp. 1 92—— 1 93°C、 MS (ES I ) m/ z ： 29

4 [M + NHJ +。参考例 4

4—ァミノ一 1— (4—メトキシベンジル）一 1 H—ピラゾール一 3—カルボキサミドハイドロクロリド

1 - (4—メトキシベンジル）一 4—二トロ一 1 H—ピラゾール一 3—カルボキサミド（3 9. 3 g) (参考例 3で得られた化合物）、エタノール一水（2 9 OmL— 2 9 OmL)'の混合溶液に鉄（3 1. 5 g )、濃塩酸（ 5. 8mL) を加えた後、 80 °Cで 1. 5時間攪拌した。反応液を炭酸力リウムで p H8とした後、酢酸ェチルを用いてセライト濾過した。濾液を水にて洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸ェチル（2 3 0mL) に溶解した後、 4N 塩酸ノ酢酸ェチル（7 1 mL) を加えて粉末化し粗結晶とした。これをジィソプロピルエーテル一メタノールで再結晶することにより標記化合物（ 22 g、収率 5 5 %.) を橙黄色結晶として得た。 m p . 2 5 3 °C、 MS (E S I ) m/z : 24 7 [M+H] +。参考例 5

2— (4—メトキシベンジル）一 2H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 5, 7 (4H, 6 H) ージオン

4—ァミノ一 1一（4—メ卜キシベンジル）一 1 H—ピラゾ一ルー 3—カルボキサミド塩酸塩（1 74. 5 g) (参考例 4で得られた化合物）、ゥレア（1 3 6. 9 g ) のエチレングリコール溶液（ 1 L ) を 200 °Cで 2時間攪拌した。室温に冷却後、水を加えて放置し、析出した結晶を水で洗浄後、ろ取することにより標記化合物（1 1 4 g、収率 6 7%) を灰色結晶として得た。 mp. 3 42— 344。C、 MS (E S I ) m/ z ： 290 [M+H] +。参考例 6 5 7—ジクロロ一 2— （4—メトキシベンジル）一 2 H—ピラゾ口 [4, 3 — d] ピリミジン

2— (4—メトキシベンジル）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン - 5、 7 (4H、 6H) —ジオン（1 16. 6 g) (参考例 5で得られた化合物）のトルエン溶液（200mL) にォキシ塩化リン（300mL)、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン（143. 4m L) を順次室温にて加えた後、 1. 5 時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をトルェンで共沸した。さらにトルエンに溶解後、冷水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1〜2 ： 1) で精製後、へキサン一酢酸ェチルにより再結晶することにより標記化合物（109. 7 g、収率 83 %) を淡青色結晶として得た。 mp. 108— 109 °C、 MS (A PC I ) m/ z ： 309/3 1 1 [M+H] + 参考例 7

5—クロ口一 7— ( 2—フノレオロー 6—メトキシフエニル）一 2— (4—メトキシベンジル）一 2 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン

アルゴン雰囲気下、 5， 7—ジクロ口一 2— （4ーメトキシベンジル）一2 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン（参考例 6で得られる化合物）（5. 0 g)、（2—フルオロー 6—メトキシフエ二ル）ホウ酸（3. 22 g)、 [l 1 ' —ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン] ジクロロパラジウム（I I ) ジクロ口メタン錯体（ 0. 66 g )、及び三塩基性リン酸カリウム（1 3. 7 g ) の 1, 4一ジォキサン（60mL) 混合溶液にアルゴンガスを通して脱気し、 80°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応液に（2—フルオロー 6—メトキシフエニル）ホウ酸（1. 24 g) 及び 1 1 ' —ビス（ジフエニルホスフィノ）フエ口セン] ジクロロパラジウム（ I I ) ジクロロメタン錯体（0. 66 g ) を更に加え 8 0°Cで 7時間攪拌した。室温に冷却後、酢酸ェチル（1 5 0 mL) で希釈した反応液を氷水（2 0 0 mL) に注ぎ、酢酸ェチル層を分離した。分離した有機層を飽和食塩水（ 1 0 OmL) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→ 1 ： 1 ) にて精製し、得られた固体生成物をへキサン—酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテル中で粉砕後、沈殿物をろ取することにより標記化合物（ 3. 8 3 g、収率 5 9 %) を淡緑色ァモルファスとして得た。 MS (AP C I ) m/z ： 3 9 9/4 0 1 [M+H] +。参考例 8

カリウム 2—フノレオ口 _ 6—メトキシフエ二ノレトリフノレオロボレ一ト激しく攪拌した 2—フルオロー 6—メトキシフエニルホウ酸（4 0 g) のメタノール（5 5 mL) 溶液に、 4. 5 Mフッ化水素カリウム水溶液（1 8 3 m

L) を 2 0秒かけて加え、室温で終夜攪拌した。析出物をろ取し、フィルタ一上の結晶を水（1 5 mL) で 3回、ァセトニトリノレ（ 2 0mL) で 1回洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、標記化合物（4 0. 4 g、収率 74 %) を無色結晶として得た。 MS (AP C I ) m/z : 1 9 3 [M— K] 一。

上記の水とァセトニトリルの洗浄ろ液をあわせた後、ァセトニトリルを減圧留去し、析出物をろ取した。フィルタ一上の結晶をァセトニトリルで洗浄し、乾燥することにより標記化合物（3. 5 0 g、収率 1 6 %) を無色結晶として得た。 MS (A P C I ) m/z ： 1 9 3 [M— K] ―。参考例 9

5—クロ口一 7— （2—フルォロ一 6—メトキシフエ二ル）一 2— (4—メトキシベンジル）一 2 Η—ピラゾ口 [4, 3— d] ピリミジン

アルゴン雰囲気下、 5， 7—ジクロロ一 2— (4—メトキシベンジル）一 2 H_ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン（5. 00 g) (参考例 6で得られた化合物）、力リゥム 2—フルオロー 6—メトキシフエニル一トリフルォロボレート（4. 5 1 g) (参考例 8で得られた化合物）、 N, N—ジイソプロピルェチノレアミン（6. 28 ）、及び [1， 1 ' 一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン] ジクロロパラジウム（I I ) ジクロロメタン錯体（'0. 66 1 g ) のテトラヒドロフラン（16 OmL) と水（32mL) の溶液を 1. 5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、テトラヒドロフランを減圧留去し、酢酸ェチルを加えた。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）により精製後、得られた個体生成物をジェチルエーテル一酢酸ェチル（5 : 1) 中で粉砕し、沈殿物をろ取することにより標記化合物（ 5. 14 g、収率 80 %) を淡赤色結晶として得た。 m p . 1 80 一 18 1°C、 MS (APC I ) m/ z : 399/401 [M+H] ⁺。参考例 10

N— [2—クロ口一 4一（トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] — 7— （2—フノレオロー 6—メトキシフエニル）一 2— (4—メトキシベンジル）一 2H—ビラゾロ [4， 3-d] ピリジン一 5—ァミン

アルゴン雰囲気下、 5—クロ口一 7— （2—フルォロ一 6—メトキシフエ二ル）一2— (4—メトキシベンジル）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン（9. 06 g) (参考例 9で得られた化合物）、 2—クロロー 4—卜リフノレォロメチルァ二リン（6. 22 g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジゥム（0) (0. 832 g)、 4, 5_ビス（ジフエニルホスフイノ）一 9， 9ージメチルキサンテン（1. 58 g)、及び炭酸セシウム（14. 8 g) の 1， 4—ジォキサン（25 OmL) 混合溶液にアルゴンガスを通して脱気し、終夜加熱還流した。室温に冷却後、反応液に水（30 OmL) および酢酸ェチル（3 0 OmL) を加え 5分間攪拌した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、得られた固体生成物を酢酸ェチルージェチルエーテル中で粉砕後、沈殿物をろ取することにより標記化合物（ 6. 6 1 g、収率 52 %) を淡黄色ァモルファスとして得た。 MS (A P C I ) m/ z ： 558/560 [M+H] ⁺。参考例 1 1

N— [2—クロ口一 4一（トリフ /レオロメチ /レ）フエ二ノレ] —N—ェチノレー 7 一（ 2—フノレオロー 6—メトキシフエニル） - 2 - (4—メトキシベンジル） — 2H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン

アルゴン雰囲気下、 N— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエ二ル] 一 7— （2—フノレオ口一 6—メトキシフエニル）一 2— (4—メトキシべンジル）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリジン一 5—ァミン（8. 12 g) (参考例 10で得られた化合物）の N， N—ジメチルホルムアミド（100m L) 溶液にアルゴンガスを通して脱気し、氷一アセトン浴で冷却下、ョードエタン（3. 41 g) および水素化ナトリウム（0. 873 g) をこの順序で加え 2分間攪拌した。氷—アセトン浴を取り除き、更に 1時間攪拌した。氷冷下、反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液（20 OmL) に注ぎこみ、酢酸ェチルージェチルエーテル（30 OmL— 10 OmL) の混合溶媒で抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を减圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→ 1 1 ： 9 ) で精製することにより標記化合物（ 6. 96 g、収率 82%) をアモルファスとして得た。 MS (APC I) m/ z : 586/ 588 [M+H] +。 - 参考例 1 2

7 - (ベンジルォキシ）一 5—クロ口一 2— (4—メトキシベンジル）一 2H —ビラゾロ [4, 3 - d] ピリミジン

アルゴン雰囲気下、 5， 7—ジクロロー 2— (4—メトキシベンジル）一 2 H—ピラゾ口 [4， 3— d] ピリミジン（参考例 6で得られた化合物）（44.

8 g) をテトラヒドロフラン（4 50mL) に溶解し、室温でベンジルアルコール（1 6. 4 5 g) を加えた。反応液を一 7 8°Cに冷却し、 60 %油性水素化ナトリウム（ 6. 0 8 g) を少しずつ加えた後に同温で 30分間攪拌した。ゆっくりと室温まで昇温後、 2日間攪拌した。反応液に水（ 500 m L)を加え、酢酸ェチル（ 1. 5 L) で抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗結晶をジイソプ口ピルエーテル中で粉砕後、沈殿物をろ取し乾燥することにより標記化合物（ 5 0. 6 g、収率 9 2 %) を無色結晶として得た。 m p . 1. 4 9. 5— 1 5 3 °C、 MS (APC I ) m/ z ： 3 8 1/38 3 [M+H] ⁺。参考例 1 3

7— （ベンジルォキシ）一 N— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フェニル] 一 2— (4—メトキシベンジル）一 2 H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン

アルゴン雰囲気下、 7— （ベンジルォキシ）一 5—クロ口— 2— （4—メ卜キシベンジル）一 2H—ピラゾ口 [4， 3- d] ピリミジン（5'3. 0 g)、 2 一クロ口一 4一（トリフルォロメチル）ァニリン（3 8. l g)、トリス（ジべンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (5. 1 0 g)、 4, 5—ビス（ジフェニルホスフイノ）一 9， 9ージメチルキサンテン（9. 66 g) (参考例 1 2 で得られた化合物）、及び炭酸セシウム（90. 7 g)の 1， 4一ジォキサン（1.

05 L) 混合溶液を 1 6時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液に酢酸ェチル（1 L) を加え、セライ卜ろ過した。セライト上の残渣を酢酸ェチル（1 L) とクロ口ホルム（500mL) で洗浄し、ろ液と洗浄液をあわせて減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルージェチルエーテル（1 : 1) 中で結晶化させながら粉砕後、結晶をろ取し酢酸ェチルージェチルエーテル（1 ： 1) で洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより標記化合物（43'. 7 g、収率 5 8 %) を淡黄色結晶として得た。 mp. 189— 1 92°C、 MS (APC I ) M/ z ： 540/542 [M+ H] +₀ 参考例 14

7 - (ベンジルォキシ）一 N— [2—クロロー 4— (トリフノレオロメチル）フェニル] 一 N—ェチノレー 2— （4ーメトキシベンジノレ）一 2 H—ピラゾ口 [4，

3-d] ピリミジン一 5—ァミン

アルゴン雰囲気下、 7— (ベンジルォキシ）一 N— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル] 一 2— (4—メトキシベンジル）一 2H—ビラゾロ [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン（45. 4 g) (参考例 13で得られた化合物）のテトラヒドロフラン（44mL) 及び N, N—ジメチルホルムアミド（440mL) 中の下攪拌した懸濁液に、氷冷下、 60%油性水素化ナトリウム（ 5. 05 g ) を少しずつ加えた後、室温で 30分間攪拌した。再び反応液を水冷後、ョ一ドエタン（26. 2 g) を滴下し、室温で 2時間攪拌した。攪拌した酢酸ェチル（1 L) と氷水（500mL) に反応液をゆっくりと注ぎ込み、有機層を分離し、水層を更に酢酸ェチルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトろ過した。セライト上の残渣を酢酸ェチルで洗浄し、併せたろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジェチルエーテル（1 L) に溶解し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。セライ卜ろ過後、セライト上の残渣をジェチルエーテルで洗浄し、併せたろ液を減圧下濃縮することにより標記化合物（46. 7 g、定量的）を黄色ァモルファスとして得た。 MS (A P C I ) m/ z ： 5 6 8/ 5 7 0 [M+H] ⁺。参考例 1 5

5— [N— [2—クロロー 4一（卜リフルォロメチル）フエ' ル] ェチルアミノ] — 2— （4ーメトキシベンジル）一 2 H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン— 7—オール

氷冷下、 7— （ベンジルォキシ）一 N— [2—クロロー 4— (トリフルォロメチル）フエニル] —N—ェチルー 2— (4—メトキシベンジル）一 2 H—ピラゾロ [4， 3 - d] ピリミジン— 5—ァミン（4 6. 7 g) (参考例 1 4で得られた化合物）を 4規定塩酸一 1 , 4—ジォキサン溶液に溶解し、 1 9時間加熱還流した。室温に冷却後、析出した結晶をろ取し、ジェチルェ一テルで洗浄した。乾燥後、 5— [N— [2—クロロー 4— (トリフルォロメチル）フエ二ノレ] ェチルァミノ] — 2— (4—メトキシベンジル）一 2 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 7—オール（ 1 4. 8 g、収率 3 7 %) を無色結晶として得た。 MS (A P C I ) m/ z ： 4 7 8/4 8 0 [M+H] +。

母液を濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチル（ 1 L) および水（3 00mL) を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた油状物残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4 ：

1→ 1 ： 3) で精製後、ジェチルエーテル中で攪拌することにより結晶化した。得られた結晶をろ取し、乾燥することにより標記化合物（1 7. 0 g、収率 4 2. 7%) を無色結晶として得た。 MS (AP C I ) m/ z ： 4 7 8/4 8 0 [M+H] ⁺。

- 参考例 1 6 7—クロ口一 N— [2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] — N ーェチルー 2— (4—メトキシベンジル）一 2H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン

5 - [N— [2—クロ口一4— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] ェチルァミノ] — 2— (4—メトキシベンジル）一 2 H—ピラゾ口 [ ， 3 - d] ピリミジン _ 7—オール（3 1. 8 g) (参考例 1 5で得られた化合物）のォキシ塩化リン（4 2 7 g) 懸濁液を 6 0°Cで 2. 5時間攪拌した。室温に冷却後、反応液を減圧下濃縮し、残渣を攪拌した酢酸ェチルー 1 0%炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ込み 1 0%炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え中和した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1→ 1 ： 4) で精製後、へキサン中結晶化、粉砕した。結晶をろ取し、へキサンで洗浄後、乾燥することにより標記化合物（1 9. 1 g、収率 5 8 %) を無色結晶として得た。 MS ( A P C I ) m/ z : 496/4 98 [M + H] +。参考例 1 7

N- [2—クロロー 4— (トリフノレオロメチル）フエニル] —N—ェチル一 7 ― ( 2—フルオロー 6—メトキシフエニル）一 2— (4—メトキシベンジル） — 2H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン

アルゴン雰囲気下、ァ一クロ口一 N— [2—クロ口一4— (トリフルォロメチル）フエニル] —N—ェチル一 2— （4ーメトキシベンジル）一 2H—ビラゾロ [4， 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン（50mg) (参考例 1 6で得られた化合物）、カリウム 2—フルオロー 6—メトキシフエニル一トリフルォロボレート（2 9mg) (参考例 8で得ら-れた化合物）、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（90 /i L)、及び [1， 1 ' —ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン] ジクロロパラジウム（ I I ) ジクロロメタン錯体（7mg) のテトラヒドロフラン（lmL) と水（0. 2m L) の溶液を終夜加熱還流した。室温に冷却後、水と酢酸ェチルを加え激しく攪拌した。有機層を分離し、溶媒を減压濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =85 ： 1 5→65 ： 35) で精製することにより標記化合物（5

7mg、収率 97%) をアモルファスとして得た。 MS (A P C I ) M/ z ： 586/588 [M+H] +。参考例 18

N— [2—クロ口一 4一（トリフノレオロメチル）フエニル] —N—ェチノレ一 7

- (2—フルオロー 6—メトキシフエニル） _2— （4—メトキシベンジル） — 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン

アルゴン雰囲気下、 7—クロ口一 N— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエニル] —N—ェチル一 2— (4—メトキシベンジル）一 2H—ビラゾロ [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン（4. 88 g) (参考例 16で得られた化合物）、 2—フルオロー 6—メトキシフエ二ルホウ酸（2. 57 g)、 2 M 炭酸ナトリウム水溶液（40mL)、及びビス（トリフエニルホスフィン）ジクロロパラジウム（I I ) (707 m g) の 1， 2—ジメトキシェタン（ 1 3 5mL) 溶液を終夜加熱還流した。室温に冷却後、水と酢酸ェチルを加え激しく攪拌した。有機層を分離し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 10→65 : 35) で精製することにより標記化合物（1. 38 g、収率 24%) をアモルファス固体として得た。 MS (APC I ) M/ z ： 586/588 [M+H] +。参考例 19 - メチノレ 1— (4—メトキシベンジル）一4—ニトロ一 1H—ピラゾ一ルー 5 —カルボキミド

メチル 1— (4—メトキシベンジル） _ 4—ニトロ一 1 H—ピラゾーノレ一 5 —カルボキシレート（47. 3 g) (参考例 2で得られた化合物）のメタノール溶液 ( 50 m L ) に室温にて 7 N—アンモニアノメタノール（230mL) を加えた後、終夜撹拌した。反応液中に析出した結晶をジイソグロピルエーテルで洗浄後、ろ取することにより標記化合物（39. O g、収率 87%) を淡黄色結晶として得た。

MS (APC I) m/ z ： 294 [M+NH₄] +。参考例 20

4—ァミノ一 1— (4—メトキシベンジル）一 1 H—ピラゾール一 5—カノレボキサミドハイド口クロリド

メチノレ 1— (4ーメトキシベンジル）一 4—ニトロ一 1 H—ピラゾーノレ一

5—カルボキミド（39. O g) (参考例 1 9で得られた化合物）、エタノール一水（290mL— 290mL) の混合溶液に鉄（31. 5 g )、濃塩酸（ 5. 8 mL) を加えた後、 80°Cで 1. 5時間攪拌した。反応液を炭酸カリウムで p H8とした後、酢酸ェチルを用いてセライト濾過した。濾液を水にて洗浄後硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸ェチル（230m L) に溶解した後、 4N 塩酸酢酸ェチル（7 1mL) を加えて粉末化し粗結晶とした。これをジイソプロパノール一メタノールで再結晶することにより標記化合物（ 22.0 g、収率 55 %) を橙黄色結晶として得た。 m p . 1 96 一 1 97°C、 MS (ES I ) m/z : 247 [M+H] +。（フリ一体）参考例 21

1一（4—メトキシベンジル）一 I I- I—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一

5， 7 -ジオール 4—アミノー 1— (4ーメトキシベンジル）一 1 H—ピラゾールー 5—カルボキサミド塩酸塩（ 30. 7 g ) (参考例 20で得られた化合物）、ゥレア（2 9. 6 g) のエチレングリコール溶液（2 30mL) を 200 °Cで 2時間攪拌した。室温に冷却後、水（1. 5 L) を加えて放置し、析出した結晶を水で洗浄後、ろ取することにより標記化合物（ 20. 08 g、収率 6 8 %) を灰色結晶として得た。 mp. 2 8 8— 29 2 °C、 MS (E S I ) m/ z ： 2 7 3 [M+H] ⁺。参考例 2 2

5, 7—ジクロロ一 1一（4—メトキシベンジル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 一 d] ピリミジン

1— (4ーメトキシベンジル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 5， 7—ジオール（20. 0 g) (参考例 2 1で得られた化合物）のトルエン溶液（5 0mL) にォキシ塩化リン（6 5. 9mL)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（2 3. 7mL) を順次室温にて加えた後、 1. 5時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をトルエンで共沸した。さらにトルエンに溶解後、冷水にて洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1〜2 ： 1) で精製後、へキサン—酢酸ェチルにより再結晶することにより標記化合物（1 9. 1 0 g、収率 8 7%) を淡黄色結晶として得た。 m p. 1 00— ]. 0 1。C、 MS (AP C I ) m/ z ： 3 0 5/3 0 7 [M— C 1 + OMe +H] +。参考例 2 3

5—クロロー 7— (2—フルォロ一 6—メ卜キシフエ-ル）一 1— (4—メ卜キシベンジル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン

アルゴン雰囲気下、 5， 7—ジクロロ _ 2— （4ーメトキシベンジル）一 1 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン（4. 65 g) (参考例 22で得られた化合物）、カリウム 2—フルオロー 6—メトキシフエ-ルートリフルォロボレート（3. 84 g) (参考例 8で得られた化合物）、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（ 5. 83 g)、及び [ 1， 1 ' —ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン] ジクロロパラジウム（I I ) ジクロロメタン錯体（'1. 23 g) のテトラヒドロフラン（1 50mL) と水（30mL) の溶液を 1.0時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、テトラヒドロフランを減圧留去し、酢酸ェチルを加えた。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）により精製後、得られた個体生成物をジェチルェ一テルー酢酸ェチル（5 : 1) 中で粉砕し、沈殿物をろ取することにより標記化合物（5. 6 g、収率 93%) を無色固体として得た。 MS (APC I ) m/ z ： 399/401 [M+H] +。参考例 24

N— [2—クロ口一 4— (トリフルォロメチノレ）フエニル] — 7— （2—フルオロー 6—メトキシフエニル）一 ]·— (4—メトキシベンジル）一 1 H—ピラゾロ [4， 3-d] ピリジン一 5—ァミン

アルゴン雰囲気下、 5—クロ口一 7— （2—フルオロー 6—メトキシフエ二ル）一 1— (4—メトキシベンジル）一 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン（1.0 g) (参考例 23で得られた化合物）、 2—クロ口— 4—トリフルォロメチルァ二リン（982mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジゥム（0) (92mg)、 4， 5_ビス（ジフエニルホスフイノ）一9, 9—ジメチルキサンテン（0. 1 7 g)、及び炭酸セシウム（ 1.63 g) の 1 , 4—ジォキサン（28mL) 混合溶液にアルゴンガスを通して脱気し、終夜加熱還流した。室温に冷却後、反応液に水（30mL) および酢酸ェチル（30mL) を加え 5分間攪拌した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製することにより標記化合物（1. 24 g、収率 88%) を無色アモルファスとして得た。 MS (A PC I ) m/ z : 558 560 [M+ H] +。 ' 参考例 25

N - [2—クロ口一 4一（トリフルォロメチル）フエ二ノレ] —N—ェチノレ一 7 - ( 2—フルォロ一 6—メトキシフエニル）一 1— (4ーメトキシベンジル） — 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン

ァノレゴン雰囲気下、 N— [2—クロ口一4— (トリフルォロメチル）フエ二ノレ] —7— (2—フノレオロー 6—メトキシフエ二ノレ）一 1— (4—メ卜キシべンジル）一 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリジン一 5—ァミン（0. 86 g) (参考例 24で得られた化合物）の N, N—ジメチルホルムアミド（9. OmL) 溶液にアルゴンガスを通して脱気し、氷一アセトン浴で冷却下、ョードエタン

(0. 19mL) および水素化ナトリウム（0. 092 g) をこの順序で加え 2 分間攪拌した。氷—アセトン浴を取り除き、更に 0. 5時間攪拌した。氷冷下、反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液（20mL) に注ぎこみ、酢酸ェチルージェチルエーテル（30mL_ 10mL) の混合溶媒で抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→ 1 1 ： 9) で精製することにより標記化合物（ 846 m g、収率 9 6 %) をアモルファスとして得た。 MS (APC I ) m/z ： 586/588 [M+H] ⁺。

- 参考例 26 N— [2—クロ口 _ 4一（トリフルォロメチル）フエニル] —N—ェチノレ一 7 - ( 2—フルォロ一 6—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4, 3 - d] ピリミジン一 5—ァミン

..アルゴン雰囲気下、 N— [2—クロ口一 4一（トリフルォロメチル）フエ二ル] —N—ェチノレ一 7— ( 2 _フルオロー 6—メトキシフ^ニル）一 1— (4 ーメトキシベンジル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d] ピリミジン一 5—アミン（ 1 6 6mg) (参考例 2 5で得られた化合物）をトリフルォロ酢酸（3. 0 m L) に溶解し、終夜加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および酢酸ェチルを加えた。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1→3 ： 2) で精製した。得られた粗結晶をへキサン一酢酸ェチルから再結晶することにより標記化合物（I 3 6m g) を淡黄色結晶として定量的に得た。 MS (AP C I ) m/ z ： 4 6 6/4 6 8 [M+H] +。産業上の利用可能性

本発明の目的化合物 [ I ] またはその薬理的に許容しうる塩は、 CR F受容体拮抗作用を示す。従って、本発明の目的化合物 [ I ] またはその薬理的に許容し得る塩は、うつ病、不安障害、過敏性腸症候群（ I B S) 等の予防 ·治療への適用が考えられる。. さらに、本発明の目的化合物 [ I ] は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。

Claims

請求の範囲一般式 [ I ] ：

(式中、 R¹は、置換されていてもよい芳香環基、置換されていてもよい低級ァルキル基又は置換されていてもよいアミノ基を示す。 R²は、置換されていてもよい芳香環基を示す。 R³は、置換されていてもよい低級アルキル基を示す。 R

⁴は、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基を示す。）により表されるピラゾ口ピリミジン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩。

3. R¹が、 1〜 5個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基および置換されていてもよいアルキル基から選ばれる 1〜 5個の基で置換されていてもよい芳香環基であり、 R²が、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、 1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい力ルバモイル基および置換されていてもよいァミノ基から選ばれる 1〜5個の基で置換された芳香環基であり、 R³が、低級アルキル基であり、 R⁴が、水素原子である請求項 1記載の化合物。

4. R¹が、 1~5個のハロゲン原子で置換されていても-よい低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1〜 5個の基で置換されていてもよい芳香環基であり、 R²が、ハロゲン原子、低級アルコキシ基および 1〜 5個のハ 83 ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基から選ばれる 1〜 5個の基で置換された芳香環基であり、 R³が、低級アルキル基であり、 R⁴が、水素原子である請求項 1記載の化合物。

— 5. R¹が、 1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1〜 5個の基で置換されていてもよいフエニル基もしくはキノリル基であり、 R²が、ハロゲン原子、低級ア^^コキシ基および 1〜 5個のハロゲン原子で置換されていてもよレ、低級アルキル基から選ばれる 1〜 5個の基で置換されたフエ -ル基である請求項 4記載の化合物。

6. N— [2—クロロー 4一（トリフゾレオロメチノレ）フエ二ノレ] -N- ェチノレー 7— （2—メトキシー 6—フルオロフェニル）一 1H—ピラゾ口 [4，

3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロ口一 4— ( トリフノレオロメチノレ）フエ二；/レ] 一 N—ェチノレ一 7 一キノリン一 8 ( レー 1 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—アミン、

N- ( 2—クロ口一 4—メトキシフエニル）一 N—ェチノレ一 7— （2—メトキシフエニル）一 1H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、 N— [2—クロロー 4一（トリフルォロメチル）フエニル] —N—ェチルー 7 一 [2— （トリフルォロメトキシ）フエニル] 一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロロー 4一（トリフノレオロメチノレ）フエニル] 一 N—ェチノレ一 7

― ( 2—エトキシー 6—フノレオロフェニル）一 1 H—ピラゾ口 [4, 3-d] ピリミジン一 5—ァミン、

N— [2—クロロー 4一（トリフノレオロメチル）フエニル] — 7— [2— (ジフルォロメトキシ）フエ二ノレ] 一 N—ェチルー 1 H—ピラゾ口 [4， 3 - d ] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [ 2—クロ口一 4一（トリフノレオロメチル）フエニル] 一 7— （2, 3— ジフノレオ口一 6—メトキシフエ二ノレ）一 N—ェチル一 1 H—ピラゾ口 [4， 3 — d] ピリミジン一 5—ァミン、

N- [2—クロ口一 4— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ] - 7 - [2— (シクロプロピルメトキシ）フエニル] — N—ェチル一 1 H—ピラゾ口 [4, 3— d] ピリミジン _ 5—ァミン、もしくは ''

N— （2—クロ口一 4—メトキシフエ二/レ）一 N—ェチノレ _ 7— （2フスレオ口 —6—メトキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一5— ァミン、

又はその薬理的に許容しうる塩。

7. 式 [I 1]、式 [ I I 1]、式 [V]、式 [V I 1]、式 [X]、式 [X 1 ]、式 [X I 1]、若しくは、一般式 [X I I I ] で示される化合物又はその ¾。

(上記式中、 R¹は、置換されていてもよい芳香環基、置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよいアミノ基を示す。 R²は、置換されていてもよい芳香環基を示す。 R³は、置換されていてもよい低級アルキル基を示す。 R⁴は、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基を示す。 P¹及び P²は保護基を示す。 X¹、 X²及び X³は脱離基を示す。）

8. メチル 1一（4ーメトキシベンジル）一 4一二トロ一 1H—ビラゾ^ "ノレ一 3—カルボキシレート、

1 - (4—メトキシベンジル）一 4 _ニトロ一 1 H—ピラゾルー 3—カノレボキサミド、

4—ァミノ一 1— (4—メトキシベンジル）一 1 H—ピラゾールー 3—カルボキサミド、

2— （4—メトキシベンジル）一 2H—ピラゾ口 [4， 3-d] ピリミジン一 5， 7 (4 H, 6 H) —ジオン、

5， 7—ジクロロ一 2— (4—メトキシベンジル）一 2H—ピラゾ口 [4， 3 一 d] ピリミジン、

又はその塩。