JP2024045202A - Ｅｈｍｔ１およびｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換アリールまたはヘテロアリール化合物 - Google Patents

Ｅｈｍｔ１およびｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換アリールまたはヘテロアリール化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によって、障害（例えば、鎌状赤血球貧血）を処置するための化合物および方法を提供する。【解決手段】例えば下記反応式で得られる化合物による。TIFF2024045202000544.tif54161【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１６年４月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／３２３，６０２
号明細書；２０１６年６月１０日に出願された同第６２／３４８，８３７号明細書、およ
び２０１６年９月３０日に出願された同第６２／４０２，９９７号明細書の優先権および
利益を主張し；それぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する。
タンパク質リジン残基のメチル化は、真核細胞内の重要なシグナル伝達機構であり、ヒ
ストンリジンのメチル化状態は、エピジェネティックな遺伝子調節に関して多くのタンパ
ク質およびタンパク質複合体によって認識されるシグナルをコードする。
ヒストンのメチル化は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）によって触媒さ
れ、ＨＭＴは、様々なヒトの疾患に関与している。ＨＭＴは、遺伝子発現を活性化または
抑制する役割を担うことができ、特定のＨＭＴ（例えば、真正染色質ヒストン－リジンＮ
－メチルトランスフェラーゼ２またはＥＨＭＴ２、Ｇ９ａとも呼ばれる）は、腫瘍抑制タ
ンパク質などの多くの非ヒストンタンパク質をメチル化し得る（例えば、Ｌｉｕ ｅｔ
ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５６：８９
３１－８９４２，２０１３およびＫｒｉｖｅｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２６（
５）：６６５－６７２，２０１５を参照）。
２つの関連するＨＭＴ、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２は、過剰発現され、または鎌状赤
血球貧血（例えば、Ｒｅｎｎｅｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２６（１６）
：１９３０－１９３９、２０１５を参照）および増殖性疾患（例えば、癌）、および他の
血液疾患などの疾患および障害に役割を担う。
一態様において、本開示は、以下の式（Ｉ）：
Figure 2024045202000001
 のアミン置換アリールまたはヘテロアリール化合物、またはその互変異性体、またはこの
化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とする。
上記の式（Ｉ）中、
環Ａはフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
原子価が許容する場合、Ｘ１はＮ、ＣＲ２、またはＮＲ２’であり；
原子価が許容する場合、Ｘ２はＮ、ＣＲ３、またはＮＲ３’であり；
原子価が許容する場合、Ｘ３はＮ、ＣＲ４、またはＮＲ４’であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ５であるか、または環Ａが少なくとも１つのＮ原子を含有する５員
ヘテロアリールであるように、Ｘ４は存在せず；
原子価が許容する場合、Ｘ５はＣまたはＮであり；
Ｂは存在しないか、またはＣ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５員
～１０員ヘテロアリール、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子
を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環構造であり；
Ｂが存在する場合、Ｔは結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ；もしくはＣ
１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、
Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり；またはＢが
存在しない場合、ＴはＨであり、ｎは０であり；またはＢが存在しない場合、Ｔは（Ｒ７
）ｎで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；またはＢが存在しない場合、
ＴおよびＲ１は、それらが結合している原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキルま
たは５～６員ヘテロアリールを任意選択的に形成し、その各々が（Ｒ７）ｎで任意選択的
に置換され；
Ｒ１はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ
６～Ｃ１０アリール、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ
８シクロアルキル、４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、およ
びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルコキシルおよび
Ｃ１～Ｃ６アルキルはハロ、ＯＲａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に
置換され、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、ま
たはＲ３は－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
、オキソ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換された
Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリン
カーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ８、ＯＲ
９、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、
Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアル
キル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキ
ル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－
ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６ア
ルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され；；または環Ａが少なくとも１つの
Ｎ原子を含む５員ヘテロアリールである場合、Ｒ４はＮ、Ｏ、およびＳから選択される１
～４個のヘテロ原子を含むスピロ縮合４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｂｒ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ＮＲ
ａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ
、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキ
ル、ハロ、ＯＲａまたはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ
６アルキル、および４員～１２員ヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ２～
Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；ここで、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは
４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、４員
～７員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－４員～７員ヘテロシクロアルキ
ル、またはハロ、ＯＲａまたはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ
１～Ｃ４アルキルの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、ＲａおよびＲｂは
各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ５およびＲ３またはＲ４のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、フェニ
ルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ５およびＲ３’またはＲ４
’のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリール
を形成し、ここで、形成されたままのフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは
、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは
複数で任意選択的に置換され；
Ｘ５がＮであり、環Ａが６員ヘテロアリールである場合、Ｒ６は存在しないか；または
Ｒ６は－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オ
キソ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１
～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカー
であり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｏ
Ｒ８、ＯＲ９、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、フェ
ニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロ
シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～
Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ
８）２、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまた
は複数で任意選択的に置換され；Ｒ６はＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３ではなく；または
Ｒ６およびＲ２またはＲ３のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、フェニ
ルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ６およびＲ２’またはＲ３
’のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリール
を形成し、ここで、形成されたままのフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは
、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル
、または－Ｑ１－Ｔ１の１つまたは複数で任意選択的に置換され；
各Ｒ７は独立にオキソ（＝Ｏ）または－Ｑ２－Ｔ２であり、ここで、各Ｑ２は独立に結
合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、ま
たはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アル
キレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各
Ｔ２は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ１０、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１
、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ
３～Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子
を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、５員～１０員ヘテロアリール
、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＮＲｘ
Ｒｙで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ８）
２、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ８、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの
１つまたは複数で任意選択的に置換され、ＲｘおよびＲｙは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ
６アルキルであり；Ｒ７はＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲｇではなく；または任意選択的に、Ｂが
存在する場合、１つのＲ７およびＲ５は一緒に、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくは
Ｃ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０アルキ
レン、Ｃ２～Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ４～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０ヘテロ
アルケニレン、Ｃ４～Ｃ１０アルキニレンまたはＣ２～Ｃ１０ヘテロアルキニレンリンカ
ーを形成し；
各Ｒ８は独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ９は独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ
１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカ
ーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、ＯＲ１２、ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ
１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１
２Ｒ１３、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ
１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２
員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ２は１つまた
は複数の－Ｑ４－Ｔ４で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ４は独立に結合またはハロ
、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意
選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ
３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ４は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル
、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される
１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリー
ル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および
ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１
～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ４－Ｔ４はオキソであり；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、－Ｑ５－Ｔ５の１
つまたは複数で任意選択的に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテ
ロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、各Ｑ５は独立に結合
またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で
各々任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくは
Ｃ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６
アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選
択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテ
ロアリール、ＯＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲ
ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、およびＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆからなる群から選択され、Ｒｅおよ
びＲｆは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ５はオキソで
あり；
Ｒ１０はＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は－Ｑ６－Ｔ６であり、ここで、Ｑ６は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
、オキソ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換された
Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリン
カーであり、Ｔ６はＨ、ハロ、ＯＲｇ、ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｇＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲｇおよびＲｈ
は各々独立にＨ、フェニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキ
ルで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、またはＲｇおよびＲｈは、それ
らが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ
原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ＲＳ３はＣ３～Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含
む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ
３は１つまたは複数の－Ｑ７－Ｔ７で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ７は独立に結
合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数
で各々任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしく
はＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ７は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ
６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから
選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘ
テロアリール、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ
ｊ、およびＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択され、ＲｊおよびＲｋは各々独立にＨ
または１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；また
は－Ｑ７－Ｔ７はオキソであり；または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ア
ルキル、ヒドロキシル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に
置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員
ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１２はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ
、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロア
ルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、その各々が１つまたは複数の－Ｑ８
－Ｔ８で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ８は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒド
ロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換され
たＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリ
ンカーであり、各Ｔ８は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シク
ロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ
原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる
群から選択され；または－Ｑ８－Ｔ８はオキソであり；
ｎは０、１、２、３、または４である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、４－（（（２－（（１－アセチルインドリ
ン－６－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）
メチル）ベンゼンスルホンアミド、
５－ブロモ－Ｎ４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（２－（ピ
ロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
Ｎ２－（４－メトキシ－３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－Ｎ
４－（５－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４
－ジアミン、
４－（（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ）－２－（（３－（２－（ピ
ロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル、
Ｎ－（ナフタレン－２－イル）－２－（ピペリジン－１－イルメトキシ）ピリミジン－４
－アミン、
Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジル）－２－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）
ピリミジン－４－アミン、
Ｎ－（（（４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）ピリミジン－２－イル）アミ
ノ）メチル）ベンズアミド、
Ｎ－（２－（（２－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）ピリミジン－４－イル）アミノ
）エチル）ベンズアミド、
２－（ヘキサヒドロ－４－メチル－１Ｈ－１，４－ジアゼピン－１－イル）－６，７－ジ
メトキシ－Ｎ－［１－（フェニルメチル）－４－ピペリジニル］－４－キナゾリンアミン
、
２－シクロヘキシル－６－メトキシ－Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－４－ピペリジニ
ル］－７－［３－（１－ピロリジニル）プロポキシ］－４－キナゾリンアミン、
３－（１－シアノ－１－メチルエチル）－Ｎ－［３－［（３，４－ジヒドロ－３－メチル
－４－オキソ－６－キナゾリニル）アミノ］－４－メチルフェニル］ベンズアミド、
６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－［（５－ピペラジン－１－イルピ
リジン－２－イル）アミノ］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、
Ｎ－［２－［［４－（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ］－６－（３，５－ジメトキシフ
ェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－Ｎ’－（１，１－ジメチルエチ
ル）尿素、または
６－［［２－［［４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（５－メチル－１Ｈ－イミダ
ゾール－２－イル）－２－ピリミジニル］アミノ］エチル］アミノ］－３－ピリジンカル
ボニトリルでない。
特定の実施形態では、Ｔが結合であり、Ｂが置換フェニルであり、Ｒ６がＮＲ８Ｒ９で
あり、ここで、Ｒ９が－Ｑ３－ＲＳ２であり、ＲＳ２が任意選択的に置換された４員～７
員ヘテロシクロアルキルまたは５員～６員ヘテロアリールである場合、Ｂは、（ｉ）－Ｑ
２－ＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は－Ｑ６－ＲＳ３であり、Ｑ６は任意選択的に置換された
Ｃ２～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、またはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカ
ーである）および（ｉｉ）－Ｑ２－ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は－Ｑ６－ＲＳ３で
ある）から選択される少なくとも１つの置換基で置換される。
特定の実施形態では、Ｔが結合であり、Ｂが任意選択的に置換されたフェニルである場
合、Ｒ６はＯＲ９またはＮＲ８Ｒ９ではなく、ここで、Ｒ９は任意選択的に置換されたナ
フチルである。
特定の実施形態では、Ｔが結合であり、Ｂが任意選択的に置換されたフェニル、ナフチ
ル、インダニルまたは１，２，３，４－テトラヒドロナフチルである場合、Ｒ６はＮＲ８
Ｒ９ではなく、ここで、Ｒ９は任意選択的に置換されたフェニル、ナフチル、インダニル
または１，２，３，４－テトラヒドロナフチルである。
特定の実施形態では、Ｔが結合であり、Ｂが任意選択的に置換されたフェニルまたはチ
アゾリルである場合、Ｒ６は任意選択的に置換されたイミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、ピリミジル、またはＮＲ８Ｒ９ではなく、ここで、Ｒ９は任意選択的に置換されたイ
ミダゾリル、ピラゾリル、または６員～１０員ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、ＴがＣ１～Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｂが存在しないか、
または任意選択的に置換されたＣ６～Ｃ１０アリールまたは４員～１２員ヘテロシクロア
ルキルである場合；またはＴが結合であり、Ｂが任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シ
クロアルキルまたは４員～１２員ヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ６はＮＲ８Ｃ（Ｏ
）Ｒ１３でない。
特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ３がＮであり、Ｘ２がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ５
であり、Ｘ５がＣであり、Ｒ５が１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルで置換された４員
～１２員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ６およびＲ３が、それらが結合している原子と
一緒に、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは複数で置換された
フェニルを形成する場合、Ｂは存在しないか、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シク
ロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、Ｘ２およびＸ３がＮであり、Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ４がＣＲ５
であり、Ｘ５がＣであり、Ｒ５がＣ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４員～１２員ヘテロシ
クロアルキルであり、各々が１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルで任意選択的に置換さ
れ、Ｒ６およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒に、任意選択的に置換されたＣ
１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは複数で置換されたフェニルを形成する場合、Ｂは存在
しないか、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、または５員～１０員ヘ
テロアリールである。
特定の実施形態では、Ｔが結合であり、Ｂがヒドロキシル置換フェニルである場合、環
Ａはピラジニルでない。
特定の実施形態では、環Ａがフェニルであり、Ｂが５員ヘテロアリールまたはフェニル
である場合、ＴはＣ（Ｏ）でない。
特定の実施形態では、環Ａがフェニルであり、Ｂが存在せず、ＴおよびＲ１が、それら
が結合している原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキルを形成する場合、ヘテロシ
クロアルキルは多くても１個のＮ環原子を含有し、またはヘテロシクロアルキルはオキソ
で置換されていない。
特定の実施形態では、環ＡまたはＢのうち一方がピリジルであり、Ｔが結合である場合
、ピリジニルは、Ｎ－Ｒ１のパラ位が－Ｑ１－Ｔ１または－Ｑ２－Ｔ２で置換されておら
ず、ここで、Ｔ１またはＴ２はフェニルまたはヘテロアリールであり、または
特定の実施形態では、Ｔが結合またはＣ１～Ｃ３アルキレンであり、環Ａが６員ヘテロ
アリールであり、Ｂが任意選択的に置換されたフェニル、ピリジル、またはピペリジニル
である場合、Ｒ６はＨではなく、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つがＨでな
い。
式（Ｉ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩ）：
Figure 2024045202000002
 の化合物、およびその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含み、
式中、
環Ｂはフェニルまたはピリジルであり、
Ｘ１およびＸ２のうち一方または両方がＮである一方、Ｘ３はＣＲ４であり、Ｘ４はＣ
Ｒ５であり、またはＸ１およびＸ３のうち一方または両方がＮである一方、Ｘ２はＣＲ３
であり、Ｘ４はＣＲ５であり；
ｎは１、２、または３である。
式（ＩＩ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩａ１）、（ＩＩａ２）、（ＩＩａ３）、
（ＩＩａ４）および（ＩＩａ５）：
Figure 2024045202000003
 の化合物、およびその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含む。
式（ＩＩ）の化合物の他のサブセットは、式（ＩＩｂ１）、（ＩＩｂ２）、（ＩＩｂ３
）、（ＩＩｂ４）または（ＩＩｂ５）：
Figure 2024045202000004
 の化合物、およびその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含む。
式（ＩＩ）の化合物のさらなるサブセットは、式（ＩＩｃ１）、（ＩＩｃ２）、（ＩＩ
ｃ３）、（ＩＩｃ４）または（ＩＩｃ５）：
Figure 2024045202000005
 の化合物、およびその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含む。
式（ＩＩ）の化合物のさらに他のサブセットは、式（ＩＩｄ１）、（ＩＩｄ２）、（Ｉ
Ｉｄ３）、（ＩＩｄ４）または（ＩＩｄ５）：
Figure 2024045202000006
 の化合物、およびその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含む。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2024045202000007
 の化合物、およびその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含み、式中、
環Ｂはフェニルまたはピリジルであり、
Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つがＮであり；
ｎは１または２である。
式（ＩＩＩ）の化合物のサブセットは、式（ＩＩＩａ）：
Figure 2024045202000008
 の化合物、およびその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含む。
式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（ＩＶ）：
Figure 2024045202000009
 の化合物、およびその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含み、式中、
環ＢはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒ
ドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシルであり；
ｎは１または２である。
式（Ｉ）の化合物の別のサブセットは、式（ＩＶａ）：
Figure 2024045202000010
 の化合物、およびその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含み、式中、
環ＢはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒ
ドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシルであり；
ｎは１または２である。
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットは、式（Ｖ）：
Figure 2024045202000011
 の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含み、式中、環Ｂは存在しないか、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
またはＢが存在しない場合、ＴおよびＲ１は、それらが結合している原子と一緒に、４
～７員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールを任意選択的に形成し、その
各々が（Ｒ７）ｎで任意選択的に置換され；またはＢが存在しない場合、ＴはＨであり、
ｎは０であり；
各Ｒ７は独立にオキソ（＝Ｏ）または－Ｑ２－Ｔ２であり、ここで、各Ｑ２は独立に結
合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、ま
たはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アル
キレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各
Ｔ２は独立にＨ、ハロ、ＯＲ１０、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｏ
、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキ
ルであり、ここで、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４員～１２員ヘテロシクロアルキル
は、ハロ、ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オ
キソ、Ｎ（Ｒ８）２、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ８、またはＣ１～Ｃ
６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ＲｘおよびＲｙは各々独立に
ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｒ７はＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲｇではなく；
Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよびＮ、ＯおよびＳから選択
される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルからなる群から選
択され、ここで、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよび４員～１２員ヘテロシクロアルキルは
、４員～７員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－４員～７員ヘテロシクロ
アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロもしくはＯＲａの１つまたは複数で
任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意選択的に置換され；
Ｒ９は－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、
もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６
アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり
、Ｔ３は、１つまたは複数の－Ｑ４－Ｔ４で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳ
から選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、各Ｑ４は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６ア
ルコキシの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２
～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ４は独立に
Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリ
ール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシ
クロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｎ
ＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、Ｒ
ｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ４－Ｔ４はオ
キソであり；
ｎは０、１または２である。
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットは、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）：
Figure 2024045202000012
 の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含み、式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｂ、Ｔ、およびｎは本明細書で定義され
るとおりである。
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットは、式（ＶＩ）：
Figure 2024045202000013
 の化合物、およびその互変異性体、または
この化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ５およびＲ６は独
立にＣ１～Ｃ６アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、またはＲ６およびＲ
３は、それらが結合している原子と一緒に、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリ
ールを形成する。
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットは、式（ＶＩＩ）：
Figure 2024045202000014
 の化合物、およびその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含み、式中、ｍは１または２であり、ｎは０、１、または２である。
式（Ｉ）の化合物のさらなるサブセットは、式（ＶＩＩＩａ）：
Figure 2024045202000015
 の化合物、およびその互変異性体、または
この化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびハロ、ＯＲａ、またはＮＲａＲｂの１つ
または複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々はＨであり；
Ｒ５は独立にＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびハロもしくはＯＲａの１つまたは
複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ５およびＲ３またはＲ４のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、フェニ
ルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ５およびＲ３’またはＲ４
’のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリール
を形成し、ここで、形成されたままのフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは
、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは
複数で任意選択的に置換され；ここで、Ｒ２またはＲ５の少なくとも１つがＨでない。
式（Ｉ）の化合物のさらなるサブセットは、式（ＶＩＩＩｂ）：
Figure 2024045202000016
 の化合物を含み、式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択
され、
Ｒ３およびＲ４の各々はＨであり；
Ｒ５はＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択
され；または
Ｒ５およびＲ３またはＲ４のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、フェニ
ルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ５およびＲ３’またはＲ４
’のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリール
を形成し、ここで、形成されたままのフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは
、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは
複数で任意選択的に置換され；ここで、Ｒ２またはＲ５の少なくとも１つがＨでない。
式（Ｉ）の化合物のさらなるサブセットは、式（ＶＩＩＩｃ）：
Figure 2024045202000017
 の化合物を含み、式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択
され、
Ｒ３およびＲ４の各々はＨであり；
Ｒ５はＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択
され；または
Ｒ５およびＲ３またはＲ４のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、フェニ
ルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ５およびＲ３’またはＲ４
’のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリール
を形成し、ここで、形成されたままのフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは
、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは
複数で任意選択的に置換され；ここで、Ｒ２またはＲ５の少なくとも１つがＨでない。
別の態様では、本開示は、以下の式（ＩＸ－１）：
Figure 2024045202000018
 の置換アリールまたはヘテロアリール化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物
または互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｘ６はＮまたはＣＨであり；
Ｘ７はＮまたはＣＨであり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ４はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ＮＲａＲ
ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、４員～７員
ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる
群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルコキシルおよびＣ１～Ｃ６アルキルはハロ、Ｏ
Ｒａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒａおよび
Ｒｂは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｑ１は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、またはＣ１～Ｃ６ア
ルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ
６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり；
各Ｔ１は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、
ＯＲ８、ＯＲ９、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、フ
ェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテ
ロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１
～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２Ｎ（
Ｒ８）２、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つま
たは複数で任意選択的に置換され；－Ｑ１－Ｔ１はＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３でなく
；
各Ｒ８は独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ９は独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ
１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカ
ーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、ＯＲ１２、ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ
１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１
２Ｒ１３、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ
１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２
員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ２は１つまた
は複数の－Ｑ４－Ｔ４で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ４は独立に結合またはハロ
、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意
選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ
３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ４は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル
、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される
１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリー
ル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および
ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１
～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ４－Ｔ４はオキソであり；または
Ｒ１２はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ
、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロア
ルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、その各々が１つまたは複数の－Ｑ８
－Ｔ８で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ８は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒド
ロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換され
たＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリ
ンカーであり、各Ｔ８は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シク
ロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ
原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる
群から選択され；または－Ｑ８－Ｔ８はオキソであり；
Ｒ１５ａはＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＯＨ、ＯＲ１８、Ｃ１～Ｃ６アルキル
、ＮＨＲ１７、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳか
ら選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５
員～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロ
アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、４員～１２員ヘテロシクロアルキル、および５員～１
０員ヘテロアリールの各々は、１つまたは複数の－Ｑ９－Ｔ９で任意選択的に置換され、
ここで、各Ｑ９は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６ア
ルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～
Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ９は独立にＨ
、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリー
ル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシク
ロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；または－Ｑ９－
Ｔ９はオキソであり；
Ｒ１６ａは－Ｑ１１－Ｒ１６であり、ここで、Ｑ１１は結合、Ｏ、ＮＲａ、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に
置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキ
ニレンリンカーであり；Ｒ１６はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２
～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、および
Ｓから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、また
は５員～１０員ヘテロアリールであり、その各々が１つまたは複数の－Ｑ１０－Ｔ１０で
任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ１０は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシ
ル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換されたＣ１
～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカー
であり、各Ｔ１０は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）ｐ
Ｒ１８、ＯＨ、ＯＲ１８、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１
０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘ
テロシクロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；または
－Ｑ１０－Ｔ１０はオキソであり；
Ｒ１７はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１８は独立にＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキ
ニルであり；
ｐは０、１、または２であり；
ｖは０、１、または２である。
例えば、式（ＩＸ－１）の化合物の１つのサブセットは、以下の式（ＩＸ）：
Figure 2024045202000019
 の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩であり、式中、
Ｘ６はＮまたはＣＨであり；
Ｘ７はＮまたはＣＨであり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ４はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ＮＲａＲ
ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、４員～７員
ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる
群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルコキシルおよびＣ１～Ｃ６アルキルはハロ、Ｏ
Ｒａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒａおよび
Ｒｂは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ９は独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ
１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカ
ーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、ＯＲ１２、ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ
１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１
２Ｒ１３、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ
１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２
員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ２は１つまた
は複数の－Ｑ４－Ｔ４で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ４は独立に結合またはハロ
、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意
選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ
３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ４は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル
、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される
１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリー
ル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および
ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１
～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ４－Ｔ４はオキソであり；または
Ｒ１２はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ
、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロア
ルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、その各々が１つまたは複数の－Ｑ８
－Ｔ８で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ８は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒド
ロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換され
たＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリ
ンカーであり、各Ｔ８は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シク
ロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ
原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる
群から選択され；または－Ｑ８－Ｔ８はオキソであり；
Ｒ１５はＣ１～Ｃ６アルキル、ＮＨＲ１７、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０
アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘ
テロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１～Ｃ
６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、４員～１２員ヘテロシ
クロアルキル、および５員～１０員ヘテロアリールの各々は、１つまたは複数の－Ｑ９－
Ｔ９で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ９は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換された
Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリン
カーであり、各Ｔ９は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロ
アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原
子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる群
から選択され；または－Ｑ９－Ｔ９はオキソであり；
Ｒ１６はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～
Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個
のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリ
ールであり、その各々が１つまたは複数の－Ｑ１０－Ｔ１０で任意選択的に置換され、こ
こで、各Ｑ１０は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６ア
ルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～
Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ１０は独立に
Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリ
ール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシ
クロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；または－Ｑ１
０－Ｔ１０はオキソであり；
Ｒ１７はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｖは０、１、または２である。
式（ＩＸ）の化合物のサブセットは、式（Ｘ）：
Figure 2024045202000020
 の化合物、およびその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含み、式中、Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨ、ハロ、およびシ
アノからなる群から選択される。
式（Ｘ）の化合物のサブセットは、式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘ
ｅ）、（Ｘｆ）、または（Ｘｇ）：
Figure 2024045202000021
 の化合物を含み、式中、Ｒ９、Ｒ１５およびＲ１６は本明細書で定義されるとおりである
。
特定の実施形態では、式（Ｉ）～（Ｘｇ）のいずれかの化合物は、約１００ｎＭ以上、
１μＭ以上、１０μＭ以上、１００μＭ以上、または１０００μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５
０値でキナーゼを阻害する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）～（Ｘｇ）のいずれかの化合物は、約１ｍＭ以上の酵素
阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）～（Ｘｇ）のいずれかの化合物は、１μＭ以上、２μＭ
以上、５μＭ以上、または１０μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害し、ここ
で、キナーゼは、以下：ＡｂＩ、ＡｕｒＡ、ＣＨＫ１、ＭＡＰ４Ｋ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ
３、ＥｐｈＡ２、ＦＧＦＲ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、ＭＡＲＫ１、ＭＮＫ２、ＰＫＣｂ２、Ｓ
ＩＫ、およびＳｒｃのうちの１つまたは複数である。
１つまたは複数の薬学的に許容されるキャリアと、本明細書に記載の式（Ｉ）～（Ｘｇ
）のいずれかの１つまたは複数の化合物とを含む医薬組成物も本明細書で提供される。
本開示の別の態様は、ＥＨＭＴに媒介される障害を予防または処置する方法である。こ
の方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の式（Ｉ）～（Ｘｇ）のいずれかの化
合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される
塩を投与することを含む。ＥＨＭＴに媒介される障害は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２ま
たはその両方の活性によって少なくとも部分的に媒介される、疾病、障害、または状態で
ある。一実施形態では、ＥＨＭＴに媒介される障害は、血液疾患または障害である。特定
の実施形態では、ＥＨＭＴに媒介される障害は、増殖性疾患（例えば白血病、肝細胞癌、
前立腺癌、および肺癌などの癌）、依存症（例えば、コカイン依存症）、および精神遅滞
から選択される。
特に記載しない限り、処置方法のいずれの説明も、このような処置または予防を、本明
細書に記載されたまま提供するための化合物の使用、ならびにこのような状態を処置また
は予防するための薬剤を調製するためのこの化合物の使用を含む。この処置は、ヒト、ま
たはげっ歯類および他の疾患モデルを含む非ヒト動物の処置を含む。本明細書に記載の方
法は、ＥＨＭＴに媒介される障害を処置または予防するための好適な候補を特定するのに
使用され得る。例えば、本開示は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２またはその両方の阻害剤
を特定する方法も提供する。
例えば、ＥＨＭＴに媒介される疾患または障害は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２による
遺伝子サイレンシングに関連する障害、例えば、ＥＨＭＴ２による遺伝子サイレンシング
に関連する血液疾患または障害を含む。
例えば、この方法は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２による遺伝子サイレンシングに関連
する疾患または障害を有する被験体に、治療有効量の本明細書に記載の式の１つまたは複
数の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物は、ＥＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２
のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それによって、疾患または障害を処
置する。
例えば、血液疾患または障害は、鎌状赤血球貧血およびβ－サラセミアからなる群から
選択される。
例えば、血液疾患または障害は、血液癌である。
例えば、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ
）である。
例えば、この方法は、それを必要とする被検体からの血液細胞を含むサンプル中の、Ｅ
ＨＭＴ１またはＥＨＭＴ２によるヒストンメチル化の程度を検出するためのアッセイを行
う工程をさらに含む。
一実施形態では、ヒストン基質中のＨ３－Ｋ９のメチル化を検出するためのアッセイを
行う工程は、標識されたメチル基の組み込みを測定することを含む。
一実施形態では、標識されたメチル基は、同位体で標識されたメチル基である。
一実施形態では、ヒストン基質中のＨ３－Ｋ９のメチル化を検出するためのアッセイを
行う工程は、ヒストン基質を、ジメチル化Ｈ３－Ｋ９に特異的に結合する抗体と接触させ
ることを含む。
本開示のさらに別の態様は、Ｈ３－Ｋ９の、ジメチル化Ｈ３－Ｋ９への転化を阻害する
方法である。この方法は、変異型ＥＨＭＴ、野生型ＥＨＭＴ、またはその両方を、Ｈ３－
Ｋ９を含むヒストン基質および有効量の本開示の化合物と接触させる工程を含み、ここで
、この化合物は、ＥＨＭＴのヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それによ
って、Ｈ３－Ｋ９の、ジメチル化Ｈ３－Ｋ９への転化を阻害する。
さらに、本明細書に記載の化合物または方法は、研究目的（例えば、エピジェネティッ
クな酵素の研究）および他の非治療目的に使用され得る。
他に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本開示が
属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を持つ。本明細書では、単数
形は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数形をさらに含む。本開示の実
施または試験において、本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を
使用してもよいが、好適な方法および材料を下記に記載する。本明細書に記載した刊行物
、特許出願、特許および他の参考文献はすべて援用する。本明細書に引用する参考文献は
、特許請求の範囲に記載されている発明に対する従来技術と認めるものではない。矛盾が
ある場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法および例は単に例示のた
めのものであり、限定的であることを意図するものではない。化学構造と本明細書に開示
される化合物の名称との間に矛盾がある場合、化学構造が優先する。
本開示の他の特徴と利点は、以下の図、詳細な説明および特許請求の範囲から明らかに
なるであろう。
ヒストンＨ３Ｋ９ジメチル化（三角形によって示されるデータ）および胎児ヘモグロビン含有細胞（ＨｂＦ＋；四角形によって示されるデータ）に対する化合物２０５の効果を示すグラフである。 ヒストンＨ３Ｋ９ジメチル化（三角形によって示されるデータ）および胎児ヘモグロビン含有細胞（ＨｂＦ＋；四角形によって示されるデータ）に対する化合物４１８の効果を示すグラフである。 ヒストンＨ３Ｋ９ジメチル化（三角形によって示されるデータ）および胎児ヘモグロビン含有細胞（ＨｂＦ＋；四角形によって示されるデータ）に対する化合物６４２の効果を示すグラフである。 ヒストンＨ３Ｋ９ジメチル化（三角形によって示されるデータ）および胎児ヘモグロビン含有細胞（ＨｂＦ＋；四角形によって示されるデータ）に対する化合物３３２の効果を示すグラフである。 Ｈｂｂ－γ対総βグロビンの比率に対する化合物２０５、化合物６４２、化合物３３２、または化合物４１８の効果を示す一連のグラフである。 質量分析法およびＰＣＲによって測定した際のＨｂｂ－γ対総βグロビンの比率に対する化合物２０５、化合物６４２、化合物３３２、または化合物４１８の効果を示す一連のグラフである。 １４日間にわたるＭＶ４－１１細胞の増殖の速度に対する化合物２０５の効果を示すグラフである。０．２％のＤＭＳＯを、陰性対照（本開示の化合物を含有しない）として使用した。 １４日間にわたるＭＶ４－１１細胞の増殖の阻害に対する化合物２０５の効果を示すグラフである。
本開示は、新規なアミン置換アリールまたはヘテロアリール化合物、この化合物を作製
するための合成方法、それらを含有する医薬組成物およびこの化合物の様々な使用を提供
する。
一態様において、本明細書に開示される化合物は、血液疾患、例えば、鎌状赤血球貧血
（すなわち、鎌状赤血球症）を処置するのに使用され得る。想定される化合物を用いて処
置され得る鎌状赤血球貧血の形態の非限定的な例として、ヘモグロビンＳＳ病、ヘモグロ
ビンＳＣ病、ヘモグロビンＳβ０サラセミア病、ヘモグロビンＳβ＋サラセミア病、ヘモ
グロビンＳＤ病、およびヘモグロビンＳＥ病が挙げられる。
理論によって制約されるのを望むものではないが、鎌状赤血球貧血は、鎌状赤血球貧血
を有する被験体の赤血球の少なくとも一部がヘモグロビンＳ（「ＨｂＳ」）を含む遺伝性
赤血球疾患の群を表すものと考えられる。ヘモグロビンＳは、成人ヘモグロビンの変異し
た異常な形態である。理論によって制約されるのを望むものではないが、想定される化合
物は、胎児ヘモグロビン（「ＨｂＦ」）発現を誘導することによって、鎌状赤血球貧血を
処置し得るものと考えられる。例えば、Ｒｅｎｎｅｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏ
ｄ １２６（１６）：１９３０－１９３９，２０１５を参照されたく、その内容全体を参
照により本明細書に援用する。
いくつかの実施形態では、鎌状赤血球貧血の１つまたは複数の合併症が、本明細書に開
示される想定される化合物を用いて処置または予防され得る。想定される化合物を用いて
処置または予防され得る合併症の非限定的な例として、貧血（例えば、重症貧血）、手足
症候群、脾臓血球貯留、発達成長の遅れ、眼疾患（例えば、眼に供給する血管の閉塞によ
って例えば引き起こされる失明）、皮膚潰瘍（例えば、下腿潰瘍）、心臓病、胸部症候群
（例えば、急性胸部症候群）、持続勃起症、および疼痛が挙げられる。
本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2024045202000022
 の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を提供し、式中、
環Ａはフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
原子価が許容する場合、Ｘ１はＮ、ＣＲ２、またはＮＲ２’であり；
原子価が許容する場合、Ｘ２はＮ、ＣＲ３、またはＮＲ３’であり；
原子価が許容する場合、Ｘ３はＮ、ＣＲ４、またはＮＲ４’であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ５であるか、または環Ａが少なくとも１つのＮ原子を含有する５員
ヘテロアリールであるように、Ｘ４は存在せず；
原子価が許容する場合、Ｘ５はＣまたはＮであり；
Ｂは存在しないか、またはＣ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５員
～１０員ヘテロアリール、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子
を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環構造であり；
Ｂが存在する場合、Ｔは結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ；もしくはＣ
１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、
Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり；またはＢが
存在しない場合、ＴはＨであり、ｎは０であり；またはＢが存在しない場合、Ｔは（Ｒ７
）ｎで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；またはＢが存在しない場合、
ＴおよびＲ１は、それらが結合している原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキルま
たは５～６員ヘテロアリールを任意選択的に形成し、その各々が（Ｒ７）ｎで任意選択的
に置換され；
Ｒ１はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ
６～Ｃ１０アリール、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ
８シクロアルキル、４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、およ
びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルコキシルおよび
Ｃ１～Ｃ６アルキルはハロ、ＯＲａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に
置換され、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、ま
たはＲ３は－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
、オキソ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換された
Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリン
カーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ８、ＯＲ
９、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、
Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアル
キル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキ
ル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－
ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６ア
ルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され；；または環Ａが少なくとも１つの
Ｎ原子を含む５員ヘテロアリールである場合、Ｒ４はＮ、Ｏ、およびＳから選択される１
～４個のヘテロ原子を含むスピロ縮合４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｂｒ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ＮＲ
ａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ
、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキ
ル、ハロ、ＯＲａまたはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ
６アルキル、および４員～１２員ヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ２～
Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；ここで、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは
４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、４員
～７員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－４員～７員ヘテロシクロアルキ
ル、またはハロ、ＯＲａまたはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ
１～Ｃ４アルキルの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、ＲａおよびＲｂは
各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ５およびＲ３またはＲ４のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、フェニ
ルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ５およびＲ３’またはＲ４
’のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリール
を形成し、ここで、形成されたままのフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは
、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは
複数で任意選択的に置換され；
Ｘ５がＮであり、環Ａが６員ヘテロアリールである場合、Ｒ６は存在しないか；または
Ｒ６は－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オ
キソ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１
～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカー
であり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｏ
Ｒ８、ＯＲ９、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、フェ
ニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロ
シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～
Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ
８）２、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまた
は複数で任意選択的に置換され；Ｒ６はＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３ではなく；または
Ｒ６およびＲ２またはＲ３のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、フェニ
ルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ６およびＲ２’またはＲ３
’のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリール
を形成し、ここで、形成されたままのフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは
、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル
、または－Ｑ１－Ｔ１の１つまたは複数で任意選択的に置換され；
各Ｒ７は独立にオキソ（＝Ｏ）または－Ｑ２－Ｔ２であり、ここで、各Ｑ２は独立に結
合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、ま
たはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アル
キレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各
Ｔ２は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ１０、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１
、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ
３～Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子
を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、５員～１０員ヘテロアリール
、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＮＲｘ
Ｒｙで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ８）
２、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ８、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの
１つまたは複数で任意選択的に置換され、ＲｘおよびＲｙは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ
６アルキルであり；Ｒ７はＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲｇではなく；または任意選択的に、Ｂが
存在する場合、１つのＲ７およびＲ５は一緒に、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくは
Ｃ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０アルキ
レン、Ｃ２～Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ４～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０ヘテロ
アルケニレン、Ｃ４～Ｃ１０アルキニレンまたはＣ２～Ｃ１０ヘテロアルキニレンリンカ
ーを形成し；
各Ｒ８は独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ９は独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ
１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカ
ーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、ＯＲ１２、ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ
１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１
２Ｒ１３、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ
１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２
員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ２は１つまた
は複数の－Ｑ４－Ｔ４で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ４は独立に結合またはハロ
、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意
選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ
３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ４は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル
、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される
１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリー
ル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および
ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１
～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ４－Ｔ４はオキソであり；または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、－Ｑ５－Ｔ５の１
つまたは複数で任意選択的に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテ
ロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、各Ｑ５は独立に結合
またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で
各々任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくは
Ｃ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６
アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選
択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテ
ロアリール、ＯＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲ
ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、およびＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆからなる群から選択され、Ｒｅおよ
びＲｆは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ５はオキソで
あり；
Ｒ１０はＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は－Ｑ６－Ｔ６であり、ここで、Ｑ６は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
、オキソ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換された
Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリン
カーであり、Ｔ６はＨ、ハロ、ＯＲｇ、ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｇＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲｇおよびＲｈ
は各々独立にＨ、フェニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキ
ルで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、またはＲｇおよびＲｈは、それ
らが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ
原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ＲＳ３はＣ３～Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含
む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ
３は１つまたは複数の－Ｑ７－Ｔ７で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ７は独立に結
合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数
で各々任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしく
はＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ７は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ
６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから
選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘ
テロアリール、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ
ｊ、およびＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択され、ＲｊおよびＲｋは各々独立にＨ
または１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；また
は－Ｑ７－Ｔ７はオキソであり；または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ア
ルキル、ヒドロキシル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に
置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員
ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１２はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ
、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロア
ルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、その各々が１つまたは複数の－Ｑ８
－Ｔ８で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ８は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒド
ロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換され
たＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリ
ンカーであり、各Ｔ８は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シク
ロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ
原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる
群から選択され；または－Ｑ８－Ｔ８はオキソであり；
ｎは０、１、２、３、または４である。
式（Ｉ）の化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つまたは複数を有し得る。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、４－（（（２－（（１－アセチルインドリ
ン－６－イル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）
メチル）ベンゼンスルホンアミド、
５－ブロモ－Ｎ４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（２－（ピ
ロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
Ｎ２－（４－メトキシ－３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－Ｎ
４－（５－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４
－ジアミン、
４－（（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ）－２－（（３－（２－（ピ
ロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル、
Ｎ－（ナフタレン－２－イル）－２－（ピペリジン－１－イルメトキシ）ピリミジン－４
－アミン、
Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジル）－２－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）
ピリミジン－４－アミン、
Ｎ－（（（４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）ピリミジン－２－イル）アミ
ノ）メチル）ベンズアミド、
Ｎ－（２－（（２－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）ピリミジン－４－イル）アミノ
）エチル）ベンズアミド、
２－（ヘキサヒドロ－４－メチル－１Ｈ－１，４－ジアゼピン－１－イル）－６，７－ジ
メトキシ－Ｎ－［１－（フェニルメチル）－４－ピペリジニル］－４－キナゾリンアミン
、
２－シクロヘキシル－６－メトキシ－Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－４－ピペリジニ
ル］－７－［３－（１－ピロリジニル）プロポキシ］－４－キナゾリンアミン、
３－（１－シアノ－１－メチルエチル）－Ｎ－［３－［（３，４－ジヒドロ－３－メチル
－４－オキソ－６－キナゾリニル）アミノ］－４－メチルフェニル］ベンズアミド、
６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－［（５－ピペラジン－１－イルピ
リジン－２－イル）アミノ］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、
Ｎ－［２－［［４－（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ］－６－（３，５－ジメトキシフ
ェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－Ｎ’－（１，１－ジメチルエチ
ル）尿素、または
６－［［２－［［４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（５－メチル－１Ｈ－イミダ
ゾール－２－イル）－２－ピリミジニル］アミノ］エチル］アミノ］－３－ピリジンカル
ボニトリルでない。
特定の実施形態では、Ｔが結合であり、Ｂが置換フェニルであり、Ｒ６がＮＲ８Ｒ９で
あり、ここで、Ｒ９が－Ｑ３－ＲＳ２であり、ＲＳ２は任意選択的に置換された４員～７
員ヘテロシクロアルキルまたは５員～６員ヘテロアリールである場合、Ｂは、（ｉ）－Ｑ
２－ＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は－Ｑ６－ＲＳ３であり、Ｑ６は任意選択的に置換された
Ｃ２～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、またはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカ
ーである）および（ｉｉ）－Ｑ２－ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は－Ｑ６－ＲＳ３で
ある）から選択される少なくとも１つの置換基で置換される。
特定の実施形態では、Ｔが結合であり、Ｂが任意選択的に置換されたフェニルである場
合、Ｒ６はＯＲ９またはＮＲ８Ｒ９ではなく、ここで、Ｒ９は任意選択的に置換されたナ
フチルである。
特定の実施形態では、Ｔが結合であり、Ｂが任意選択的に置換されたフェニル、ナフチ
ル、インダニルまたは１，２，３，４－テトラヒドロナフチルである場合、Ｒ６はＮＲ８
Ｒ９ではなく、ここで、Ｒ９は任意選択的に置換されたフェニル、ナフチル、インダニル
または１，２，３，４－テトラヒドロナフチルである。
特定の実施形態では、Ｔが結合であり、Ｂが任意選択的に置換されたフェニルまたはチ
アゾリルである場合、Ｒ６は任意選択的に置換されたイミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、ピリミジル、またはＮＲ８Ｒ９ではなく、ここで、Ｒ９は任意選択的に置換されたイ
ミダゾリル、ピラゾリル、または６員～１０員ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、ＴがＣ１～Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｂが存在しないか、
または任意選択的に置換されたＣ６～Ｃ１０アリールまたは４員～１２員ヘテロシクロア
ルキルである場合；またはＴが結合であり、Ｂが任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シ
クロアルキルまたは４員～１２員ヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ６はＮＲ８Ｃ（Ｏ
）Ｒ１３でない。
特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ３がＮであり、Ｘ２がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ５
であり、Ｘ５がＣであり、Ｒ５が１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルで置換された４員
～１２員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ６およびＲ３が、それらが結合している原子と
一緒に、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは複数で置換された
フェニルを形成する場合、Ｂは存在しないか、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シク
ロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、Ｘ２およびＸ３がＮであり、Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ４がＣＲ５
であり、Ｘ５がＣであり、Ｒ５がＣ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４員～１２員ヘテロシ
クロアルキルであり、各々が１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルで任意選択的に置換さ
れ、Ｒ６およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒に、任意選択的に置換されたＣ
１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは複数で置換されたフェニルを形成する場合、Ｂは存在
しないか、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、または５員～１０員ヘ
テロアリールである。
特定の実施形態では、Ｔが結合であり、Ｂがヒドロキシル置換フェニルである場合、環
Ａはピラジニルでない。
特定の実施形態では、環Ａがフェニルであり、Ｂが５員ヘテロアリールまたはフェニル
である場合、ＴはＣ（Ｏ）でない。
特定の実施形態では、環Ａがフェニルであり、Ｂが存在せず、ＴおよびＲ１が、それら
が結合している原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキルを形成する場合、ヘテロシ
クロアルキルは多くても１個のＮ環原子を含有し、またはヘテロシクロアルキルはオキソ
で置換されていない。
特定の実施形態では、環ＡまたはＢのうち一方がピリジルであり、Ｔが結合である場合
、ピリジニルは、Ｎ－Ｒ１のパラ位が－Ｑ１－Ｔ１または－Ｑ２－Ｔ２で置換されておら
ず、ここで、Ｔ１またはＴ２はフェニルまたはヘテロアリールであり、または
特定の実施形態では、Ｔが結合またはＣ１～Ｃ３アルキレンである場合、環Ａが６員ヘ
テロアリールであり、Ｂが任意選択的に置換されたフェニル、ピリジル、またはピペリジ
ニルである場合、Ｒ６はＨではなく、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つがＨ
でない。
例えば、環Ａは６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少
なくとも１つがＮであり、Ｘ５はＣ（例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ
リダジニル、およびトリアジニル）である。
例えば、環Ａは６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のう
ちの２つがＮであり、Ｘ５はＣ（例えば、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、お
よびトリアジニル）である。
例えば、Ｒ６およびＲ２またはＲ３のうち一方は、それらが結合している環Ａと一緒に
、任意選択的に置換された６，５－縮合二環式ヘテロアリールを形成し；またはＲ６およ
びＲ２’またはＲ３’のうち一方は、それらが結合している環Ａと一緒に、任意選択的に
置換された６，５－縮合二環式ヘテロアリールを形成する。例えば、任意選択的に置換さ
れた６，５－縮合二環式ヘテロアリールは、１～４個のＮ原子を含む。例えば、６，５－
縮合二環式ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、またはＣ１～
Ｃ３アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換される。
例えば、Ｔは結合であり、環Ｂはフェニルである。
例えば、Ｔは結合であり、環Ｂはピリジルである。
例えば、Ｂが存在する場合、Ｔは結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシルもしくはＣ１
～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ
２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーである。
例えば、Ｂが存在する場合、Ｔは結合またはＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケ
ニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーである。
例えば、ｎは１である。
例えば、ｎは２である。
例えば、ｎは３である。
例えば、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つがＨでない。
例えば、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１つまたは複数が存在する場合、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３
、およびＲ４の少なくとも１つがＨでない。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2024045202000023
 の化合物を含み、式中、
環Ｂはフェニルまたはピリジルであり、
Ｘ１およびＸ２のうち一方または両方がＮである一方、Ｘ３はＣＲ４であり、Ｘ４はＣ
Ｒ５であり、またはＸ１およびＸ３のうち一方または両方がＮである一方、Ｘ２はＣＲ３
であり、Ｘ４はＣＲ５であり；
ｎは１、２、または３である。
例えば、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ１）、（ＩＩａ２）、（ＩＩａ３）、（Ｉ
Ｉａ４）または（ＩＩａ５）：
Figure 2024045202000024
 の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含む。
例えば、Ｒ３およびＲ５の多くても１つがＨでない。
例えば、Ｒ３およびＲ５のいずれもＨでない。
例えば、Ｒ３およびＲ５の各々はＨである。
例えば、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ１）、（ＩＩｂ２）、（ＩＩｂ３）、（Ｉ
Ｉｂ４）または（ＩＩｂ５）：
Figure 2024045202000025
 の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含む。
例えば、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の多くても１つがＨでない。
例えば、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の多くても２つがＨでない。
例えば、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のいずれもＨでない。
例えば、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々はＨである。
例えば、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ１）、（ＩＩｃ２）、（ＩＩｃ３）、（Ｉ
Ｉｃ４）または（ＩＩｃ５）：
Figure 2024045202000026
 の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含む。
例えば、Ｒ４およびＲ５の多くても１つがＨでない。
例えば、Ｒ４およびＲ５のいずれもＨでない。
例えば、Ｒ４およびＲ５の各々はＨである。
例えば、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｄ１）、（ＩＩｄ２）、（ＩＩｄ３）、（Ｉ
Ｉｄ４）または（ＩＩｄ５）：
Figure 2024045202000027
 の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含む。
例えば、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の多くても１つがＨでない。
例えば、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の多くても２つがＨでない。
例えば、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のいずれもＨでない。
例えば、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の各々はＨである。
例えば、１つのＲ７およびＲ５は一緒に、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１
～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０アルキレン
、Ｃ２～Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ４～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０ヘテロアル
ケニレン、Ｃ４～Ｃ１０アルキニレンまたはＣ２～Ｃ１０ヘテロアルキニレンリンカーを
形成する。
例えば、１つのＲ７およびＲ５は一緒に、任意選択的に置換されたＣ２～Ｃ１０ヘテロ
アルキレンリンカー、例えば、－ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－を形成する。
例えば、環Ａは５員ヘテロアリール（例えば、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル
、テトラゾリル、またはピラゾリル）である。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2024045202000028
 の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含み、式中、
環Ｂはフェニルまたはピリジルであり、
Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つがＮであり；
ｎは１または２である。
例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）：
Figure 2024045202000029
 の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含む。
例えば、Ｒ４’およびＲ２の多くても１つがＨでない。
例えば、Ｒ４’およびＲ２のいずれもＨでない。
例えば、Ｒ４’およびＲ２の各々はＨである。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2024045202000030
 の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含み、式中、
環ＢはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒ
ドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシルであり；
ｎは１または２である。
例えば、環Ｂはシクロヘキシルである。
例えば、Ｂは存在せず、Ｔは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＴは少なくと
も１つのＲ７で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｂは４～１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル
、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリア
ゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、
１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－
６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モ
ルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ベンゾ［ｄ］［１，
３］ジオキソール－５－イル、イソインドリニル、インドリニル、２，３－ジヒドロベン
ゾ［ｄ］オキサゾリルなど）であり、Ｔは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶａ）：
Figure 2024045202000031
 の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含み、式中、
環ＢはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒ
ドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシルであり；
ｎは１または２である。
例えば、環Ｂはシクロヘキシルである。
例えば、Ｂは存在せず、Ｔは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＴは少なくと
も１つのＲ７で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｂは４～１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル
、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリア
ゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、
１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－
６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モ
ルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ベンゾ［ｄ］［１，
３］ジオキソール－５－イル、イソインドリニル、インドリニル、２，３－ジヒドロベン
ゾ［ｄ］オキサゾリルなど）であり、Ｔは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
Figure 2024045202000032
 の化合物を含み、式中、
環Ｂは存在しないか、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
またはＢが存在しない場合、ＴおよびＲ１は、それらが結合している原子と一緒に、４
～７員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールを任意選択的に形成し、その
各々が（Ｒ７）ｎで任意選択的に置換され；またはＢが存在しない場合、ＴはＨであり、
ｎは０であり；
各Ｒ７は独立にオキソ（＝Ｏ）または－Ｑ２－Ｔ２であり、ここで、各Ｑ２は独立に結
合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、ま
たはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アル
キレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各
Ｔ２は独立にＨ、ハロ、ＯＲ１０、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｏ
、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキ
ルであり、ここで、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４員～１２員ヘテロシクロアルキル
は、ハロ、ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オ
キソ、Ｎ（Ｒ８）２、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ８、またはＣ１～Ｃ
６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ＲｘおよびＲｙは各々独立に
ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｒ７はＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲｇではなく；
Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよびＮ、ＯおよびＳから選択
される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルからなる群から選
択され、ここで、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよび４員～１２員ヘテロシクロアルキルは
、４員～７員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－４員～７員ヘテロシクロ
アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロもしくはＯＲａの１つまたは複数で
任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意選択的に置換され；
Ｒ９は－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、
もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６
アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり
、Ｔ３は、１つまたは複数の－Ｑ４－Ｔ４で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳ
から選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、各Ｑ４は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６ア
ルコキシの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２
～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ４は独立に
Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリ
ール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシ
クロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｎ
ＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、Ｒ
ｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ４－Ｔ４はオ
キソであり；
ｎは０、１または２である。
例えば、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）：
Figure 2024045202000033
 の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含む。
例えば、式（Ｖａ）において、環Ｂは存在しないか、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキル
であり；
Ｒ１はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
またはＢが存在しない場合、ＴおよびＲ１は、それらが結合している原子と一緒に、４
～７員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールを任意選択的に形成し、その
各々が（Ｒ７）ｎで任意選択的に置換され；
各Ｒ７は独立にオキソ（＝Ｏ）または－Ｑ２－Ｔ２であり、ここで、各Ｑ２は独立に結
合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、ま
たはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アル
キレンリンカーであり、各Ｔ２は独立にＨ、ハロ、ＯＲ１０、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１
、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ３～Ｃ８シク
ロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～
１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４員～１
２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６ア
ルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ８）２、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｓ
Ｏ２Ｒ８、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され、Ｒ
７はＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲｇではなく；ＲｘおよびＲｙは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６
アルキルであり；またはＲ５は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロもしくはＯＲ
ａの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任
意選択的に置換された、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよびＮ、ＯおよびＳから選択される
１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され
；
Ｒ９は－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、
もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６
アルキレンリンカーであり、Ｔ３は、１つまたは複数の－Ｑ４－Ｔ４で任意選択的に置換
された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテ
ロシクロアルキルであり、ここで、各Ｑ４は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシ
ル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換されたＣ１
～Ｃ３アルキレンリンカーであり、各Ｔ４は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキ
ル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され
る１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリ
ール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、およ
びＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ
１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ４－Ｔ４はオキソであり；
ｎは１または２である。
例えば、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖｂ）：
Figure 2024045202000034
 の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含み、式中、
環Ｂは存在しないか、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
またはＢが存在しない場合、ＴおよびＲ１は、それらが結合している原子と一緒に、４
～７員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールを任意選択的に形成し、その
各々が（Ｒ７）ｎで任意選択的に置換され；またはＢが存在しない場合、ＴはＨであり、
ｎは０であり；
各Ｒ７は独立にオキソ（＝Ｏ）または－Ｑ２－Ｔ２であり、ここで、各Ｑ２は独立に結
合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、ま
たはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アル
キレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各
Ｔ２は独立にＨ、ハロ、ＯＲ１０、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｏ
、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキ
ルであり、ここで、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４員～１２員ヘテロシクロアルキル
は、ハロ、ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オ
キソ、Ｎ（Ｒ８）２、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ８、またはＣ１～Ｃ
６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ＲｘおよびＲｙは各々独立に
ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｒ７はＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲｇではなく；
Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよびＮ、ＯおよびＳから選択
される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルからなる群から選
択され、ここで、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよび４員～１２員ヘテロシクロアルキルは
、４員～７員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－４員～７員ヘテロシクロ
アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロもしくはＯＲａの１つまたは複数で
任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意選択的に置換され；
Ｒ９は－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、
もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６
アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり
、Ｔ３は、１つまたは複数の－Ｑ４－Ｔ４で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳ
から選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、各Ｑ４は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６ア
ルコキシの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２
～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ４は独立に
Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリ
ール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシ
クロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｎ
ＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、Ｒ
ｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ４－Ｔ４はオ
キソであり；
ｎは０、１または２である。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）：
Figure 2024045202000035
 の化合物、その互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩
を含み、式中、
Ｒ５およびＲ６は独立にＣ１～Ｃ６アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され
、またはＲ６およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒に、フェニルまたは５員も
しくは６員ヘテロアリールを形成する。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2024045202000036
 の化合物を含み、式中、ｍは１または２であり、ｎは０、１、または２である。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）：
Figure 2024045202000037
 の化合物、その互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩
を含み、式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびハロ、ＯＲａ、またはＮＲａＲｂの１つ
または複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４の各々はＨであり；
Ｒ５は独立にＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびハロもしくはＯＲａの１つまたは
複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ５およびＲ３またはＲ４のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、フェニ
ルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ５およびＲ３’またはＲ４
’のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリール
を形成し、ここで、形成されたままのフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは
、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは
複数で任意選択的に置換され；ここで、Ｒ２またはＲ５の少なくとも１つがＨでない。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩｂ）：
Figure 2024045202000038
 の化合物、その互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩
を含み、式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択
され、
Ｒ３およびＲ４の各々はＨであり；
Ｒ５はＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択
され；または
Ｒ５およびＲ３またはＲ４のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、フェニ
ルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ５およびＲ３’またはＲ４
’のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリール
を形成し、ここで、形成されたままのフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは
、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは
複数で任意選択的に置換され；ここで、Ｒ２またはＲ５の少なくとも１つがＨでない。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩｃ）：
Figure 2024045202000039
 の化合物を含み、式中、
Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり；
Ｘ２はＮまたはＣＲ３であり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ５であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択
され、
Ｒ３およびＲ４の各々はＨであり；
Ｒ５はＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択
され；または
Ｒ５およびＲ３またはＲ４のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、フェニ
ルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ５およびＲ３’またはＲ４
’のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリール
を形成し、ここで、形成されたままのフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは
、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは
複数で任意選択的に置換され；ここで、Ｒ２またはＲ５の少なくとも１つがＨでない。
例えば、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つがＮである。
例えば、Ｘ２およびＸ３はＣＨであり、Ｘ１およびＸ４はＮである。
例えば、Ｘ２およびＸ３はＮであり、Ｘ１はＣＲ２であり、Ｘ４はＣＲ５である。
例えば、Ｒ６はＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ５はＣ１～６アルキルであり、またはＲ５および
Ｒ３は、それらが結合している原子と一緒に、フェニルまたは５員～６員ヘテロアリール
環を形成する。
例えば、Ｘ１およびＸ３の両方がＮである一方、Ｘ２はＣＲ３であり、Ｘ４はＣＲ５で
ある。
さらに、上記の式（Ｉ）～（ＶＩＩＩｃ）のいずれかの化合物は、該当する場合、以下
の特徴の１つまたは複数を有し得る。
例えば、Ｒ１はＨである。
例えば、Ｒ１はＣＨ３である。
例えば、Ｒ２はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、フェニル、ＮＲａＲｂ、
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびハロ、ＯＲａまたはＮＲａＲｂの１つ
または複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
例えば、Ｒ３はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、フェニル、ＮＲａＲｂ、
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびハロ、ＯＲａまたはＮＲａＲｂの１つ
または複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
例えば、Ｒ４はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、フェニル、ＮＲａＲｂ、
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびハロ、ＯＲａまたはＮＲａＲｂの１つ
または複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
例えば、Ｒ５はＨ、シアノ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、フェニル、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ
）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびハロ、ＯＲａまたはＮＲａＲｂの１つまたは
複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
例えば、Ｒ５は４～１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリ
アゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル
、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２
．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ
－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、
モルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ベンゾ［ｄ］［１
，３］ジオキソール－５－イル、イソインドリニル、インドリニル、２，３－ジヒドロベ
ンゾ［ｄ］オキサゾリルなど）である。
例えば、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルである。
例えば、Ｒ６は－Ｔ１であり、ここで、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ８、ＯＲ９、またはＲＳ１である。
例えば、Ｒ６は－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１はハロ、シアノ、ヒドロキシル、オ
キソの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アル
ケニレン、またはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、Ｎ
Ｒ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ８、ＯＲ９、またはＲＳ１である。
例えば、ＲＳ１はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、フェニル、４～１２員ヘテロシクロアル
キル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキ
サゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６
－テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパ
ニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，
６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０
］ヘキサン－３－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、イソインドリ
ニル、インドリニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，４，５，６－テ
トラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピ
リド［４，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３
，４－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニ
ルなど）または５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、ピロール、フラン、チオフェ
ン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾ
ール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン
など）であり、その各々がハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ
）Ｒ９、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、アミノ、モノ－
もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選
択的に置換される。
例えば、Ｒ６はＮＲ８Ｒ９である。
例えば、Ｒ６およびＲ２またはＲ３のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に
、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、ピロール、フラン、チオフ
ェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラ
ゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジ
ンなど）を形成し、ここで、形成されたままのフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロア
リールは、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシルまたは－
Ｑ１－Ｔ１の１つまたは複数で任意選択的に置換される。
例えば、Ｒ６およびＲ２’またはＲ３’のうち一方は、それらが結合している原子と一
緒に、５員もしくは６員ヘテロアリール（例えば、ピロール、フラン、チオフェン、チア
ゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オ
キサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなど）を
形成し、ここで、形成されたままのフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは、
ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシルまたは－Ｑ１－Ｔ１
の１つまたは複数で任意選択的に置換される。
例えば、ｎは１または２であり、Ｒ７の少なくとも１つが－Ｑ２－ＯＲ１１であり、こ
こで、Ｒ１１は－Ｑ６－ＲＳ３であり、Ｑ６は任意選択的に置換されたＣ２～Ｃ６アルキ
レン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、またはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーである。
例えば、ｎは１または２であり、Ｒ７の少なくとも１つが－Ｑ２－ＮＲ１０Ｒ１１であ
り、ここで、Ｒ１１は－Ｑ６－ＲＳ３である。
例えば、Ｒ１１は－Ｑ６－ＲＳ３であり、ここで、Ｑ６は結合またはヒドロキシルで任
意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～
Ｃ６アルキニレンリンカー（例えば、Ｃ２～Ｃ６アルキレンリンカー）であり、ＲＳ３は
４～１２員ヘテロシクロアルキル（例えば、４～７員単環式ヘテロシクロアルキルまたは
７～１２員二環式ヘテロシクロアルキル、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタ
ニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサ
ゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６
－テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、３，６－ジ
ヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル、１，４－ジアゼパニル、
１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２
，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３
］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニル、３－アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル
、１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７
，８－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ
－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４
，３－ｄ］ピリミジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－メチル－２－アザ
スピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－メチル－２－ア
ザスピロ［３．５］ノナニル、２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－メチル－２－ア
ザスピロ［４．５］デカニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、２－オキ
サ－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イルなど）であり、これは１つまたは複数の－
Ｑ７－Ｔ７で任意選択的に置換される。
例えば、Ｑ６はヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～
Ｃ６アルケニレン、またはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、ＲＳ３は１つまたは
複数の－Ｑ７－Ｔ７で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
例えば、各Ｑ７は独立に結合またはＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、
もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ７は独立にＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６
アルキル、またはフェニルである。
例えば、－Ｑ７－Ｔ７はオキソである。
例えば、Ｑ２は結合またはＣ１～Ｃ４アルキレン、Ｃ２～Ｃ４アルケニレン、もしくは
Ｃ２～Ｃ４アルキニレンリンカーである。
例えば、Ｒ７の少なくとも１つが、
Figure 2024045202000040
 である。
例えば、Ｒ７の少なくとも１つが、
Figure 2024045202000041
Figure 2024045202000042
 である。
例えば、ｎは２であり、この化合物は、ハロおよびメトキシから選択される別のＲ７を
さらに含む。
例えば、環Ｂは、フェニル、ピリジルおよびシクロヘキシル、およびハロから選択され
、またはメトキシは、ＮＲ１に対してパラ位にある。
例えば、Ｒ６はＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり
、Ｒ９は－Ｑ３－Ｔ３であり；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子
と一緒になって、－Ｑ５Ｔ５の１つまたは複数で任意選択的に置換された４～１２員ヘテ
ロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリ
ジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１
，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアゼパニル、１，４
－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－
ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプ
タニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニル、３－アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、
イソインドリニル、インドリニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，４
，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８－ヘ
キサヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－
ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ
］ピリミジニルなど）を形成する。
例えば、Ｒ９は－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｔ３はＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１
３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、またはＲＳ
２である。
例えば、Ｑ３はヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～
Ｃ６アルケニレン、またはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーである。
例えば、ＲＳ２はＣ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～１２員ヘテロシクロアル
キル（アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジ
ニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６－テトラ
ヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、２
－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．
２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジア
ザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン－３－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、イソインドリニル、イ
ンドリニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，４，５，６－テトラヒド
ロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［４
，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ
］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニルなど）
、または５～１０員ヘテロアリール（例えば、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピリダジニル、およびトリアジニル）であり、ＲＳ２は１つまたは複数の－
Ｑ４－Ｔ４で任意選択的に置換される。
例えば、各Ｑ４は独立に結合またはヒドロキシルおよびハロの１つまたは複数で任意選
択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３
アルキニレンリンカーであり、各Ｔ４は独立にＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはフ
ェニルであり；または－Ｑ４－Ｔ４はオキソである。
例えば、Ｒ６またはＮＲ８Ｒ９は、
Figure 2024045202000043
Figure 2024045202000044
 からなる群から選択される。
例えば、Ｒ１２はＨである。
例えば、Ｒ１２はＣ１～Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ１３は１つまたは複数の－Ｑ８－Ｔ８で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６
アルキルである。
例えば、Ｒ１３は１つまたは複数の－Ｑ８－Ｔ８で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ８
シクロアルキルである。
例えば、Ｒ１３は１つまたは複数の－Ｑ８－Ｔ８で任意選択的に置換されたＣ６～Ｃ１
０アリール（例えば、フェニル）である。
例えば、Ｒ１３は、１つまたは複数の－Ｑ８－Ｔ８で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ
およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクロアルキル（
例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリ
ジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６－テト
ラヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、
２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２
．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジ
アザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン－３－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、イソインドリニル、
インドリニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリルなど）である。
例えば、Ｒ１３は、１つまたは複数の－Ｑ８－Ｔ８で任意選択的に置換された５～１０
員ヘテロアリール（例えば、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、およびトリアジニル）である。
例えば、Ｑ８は結合である。
例えば、Ｑ８はＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、またはＣ２～Ｃ３ア
ルキニレンリンカーである。
例えば、Ｔ８はハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、フェ
ニル、または４～７員ヘテロシクロアルキル（例えば、例えば、アゼチジニル、オキセタ
ニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニ
ル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１
，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル
、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル、１，４－ジ
アゼパニル、１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザス
ピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、３－アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、およびモルホリニルなど）である。
例えば、－Ｑ８－Ｔ８はオキソである。
本開示は、以下の式（ＩＸ－１）：
Figure 2024045202000045
 の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩も提供し、式中、
Ｘ６はＮまたはＣＨであり；
Ｘ７はＮまたはＣＨであり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ４はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ＮＲａＲ
ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、４員～７員
ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる
群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルコキシルおよびＣ１～Ｃ６アルキルはハロ、Ｏ
Ｒａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒａおよび
Ｒｂは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｑ１は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはＣ１～Ｃ６
アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～
Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり；
各Ｔ１は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、
ＯＲ８、ＯＲ９、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、フ
ェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテ
ロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１
～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２Ｎ（
Ｒ８）２、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つま
たは複数で任意選択的に置換され；－Ｑ１－Ｔ１はＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３でなく
；
各Ｒ８は独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ９は独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ
１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカ
ーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、ＯＲ１２、ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ
１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１
２Ｒ１３、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ
１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２
員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ２は１つまた
は複数の－Ｑ４－Ｔ４で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ４は独立に結合またはハロ
、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意
選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ
３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ４は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル
、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される
１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリー
ル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および
ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１
～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ４－Ｔ４はオキソであり；または
Ｒ１２はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ
、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロア
ルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、その各々が１つまたは複数の－Ｑ８
－Ｔ８で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ８は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒド
ロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換され
たＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリ
ンカーであり、各Ｔ８は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シク
ロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ
原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる
群から選択され；または－Ｑ８－Ｔ８はオキソであり；
Ｒ１５ａはＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＯＨ、ＯＲ１８、Ｃ１～Ｃ６アルキル
、ＮＨＲ１７、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳか
ら選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５
員～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロ
アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、４員～１２員ヘテロシクロアルキル、および５員～１
０員ヘテロアリールの各々は、１つまたは複数の－Ｑ９－Ｔ９で任意選択的に置換され、
ここで、各Ｑ９は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６ア
ルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～
Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ９は独立にＨ
、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリー
ル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシク
ロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；または－Ｑ９－
Ｔ９はオキソであり；
Ｒ１６ａは－Ｑ１１－Ｒ１６であり、ここで、Ｑ１１は結合、Ｏ、ＮＲａ、ハロ、シア
ノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に
置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキ
ニレンリンカーであり；Ｒ１６はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２
～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、および
Ｓから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、また
は５員～１０員ヘテロアリールであり、その各々が１つまたは複数の－Ｑ１０－Ｔ１０で
任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ１０は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシ
ル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換されたＣ１
～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカー
であり、各Ｔ１０は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）ｐ
Ｒ１８、ＯＨ、ＯＲ１８、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１
０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘ
テロシクロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；または
－Ｑ１０－Ｔ１０はオキソであり；
Ｒ１７はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１８は独立にＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキ
ニルであり；
ｐは０、１、または２であり；
ｖは０、１、または２である。
例えば、Ｒ１５ａはＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｒ１８である。
例えば、Ｒ１６ａは－Ｑ１１－Ｒ１６であり、ここで、Ｑ１１は結合、ＮＲａ、または
ハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で任意選
択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレンリンカーである。
例えば、各Ｑ１は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６
アルコキシの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンもしくはＣ
２～Ｃ６アルキニレンリンカーである。
例えば、各Ｔ１は独立にＮＲ８Ｒ９、ＯＲ９、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１は
、任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキルまたは任意選択的に置換された４員
～１２員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、式（ＩＸ－１）の化合物の１つのサブセットは、式（ＩＸ）：
Figure 2024045202000046
 の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩であり、式中、
Ｘ６はＮまたはＣＨであり；
Ｘ７はＮまたはＣＨであり；
Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ４はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ＮＲａＲ
ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、４員～７員
ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる
群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルコキシルおよびＣ１～Ｃ６アルキルはハロ、Ｏ
Ｒａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒａおよび
Ｒｂは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ９は独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ
１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカ
ーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、ＯＲ１２、ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ
１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１
２Ｒ１３、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ
１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２
員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ２は１つまた
は複数の－Ｑ４－Ｔ４で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ４は独立に結合またはハロ
、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意
選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ
３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ４は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル
、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される
１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリー
ル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および
ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１
～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ４－Ｔ４はオキソであり；または
Ｒ１２はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ
、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロア
ルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、その各々が１つまたは複数の－Ｑ８
－Ｔ８で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ８は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒド
ロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換され
たＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリ
ンカーであり、各Ｔ８は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シク
ロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ
原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる
群から選択され；または－Ｑ８－Ｔ８はオキソであり；
Ｒ１５はＣ１～Ｃ６アルキル、ＮＨＲ１７、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０
アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘ
テロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１～Ｃ
６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、４員～１２員ヘテロシ
クロアルキル、および５員～１０員ヘテロアリールの各々は、１つまたは複数の－Ｑ９－
Ｔ９で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ９は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換された
Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリン
カーであり、各Ｔ９は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロ
アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原
子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる群
から選択され；または－Ｑ９－Ｔ９はオキソであり；
Ｒ１６はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～
Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個
のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリ
ールであり、その各々が１つまたは複数の－Ｑ１０－Ｔ１０で任意選択的に置換され、こ
こで、各Ｑ１０は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６ア
ルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～
Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ１０は独立に
Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリ
ール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシ
クロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；または－Ｑ１
０－Ｔ１０はオキソであり；
Ｒ１７はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｖは０、１、または２である。
式（ＩＸ）の化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つまたは複数を有し得る。
例えば、各Ｔ３は独立にＯＲ１２またはＯＲ１３である。
例えば、各Ｑ３は独立に結合またはヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６
アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーである
。
例えば、Ｒ１５はＣ１～Ｃ６アルキル、ＮＨＲ１７、または４員～１２員ヘテロシクロ
アルキルである。
例えば、Ｒ１６は、１つまたは複数の－Ｑ１０－Ｔ１０で各々任意選択的に置換された
、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは４員～１２員ヘテロシクロアルキルである。
例えば、各Ｔ１０は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、および４員～７員
ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
例えば、各Ｑ１０は独立に結合またはヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ
３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであ
る。
例えば、式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）：
Figure 2024045202000047
 の化合物、およびその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を含み、式中、Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨ、ハロ、およびシ
アノからなる群から選択される。
例えば、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）
、（Ｘｆ）、または（Ｘｇ）：
Figure 2024045202000048
 の化合物を含む。
例えば、Ｘ２およびＸ３はＣＨであり、Ｘ１およびＸ４はＮである。
例えば、Ｘ２およびＸ３はＮであり、Ｘ１はＣＲ２であり、Ｘ４はＣＲ５である。
例えば、Ｒ６はＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ５はＣ１～６アルキルであり、またはＲ５および
Ｒ３は、それらが結合している原子と一緒に、フェニルまたは５員～６員ヘテロアリール
環を形成する。
例えば、この化合物は、表１～５中の化合物、その互変異性体、およびこの化合物およ
び互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される。
本開示は、約１００ｎＭ以上、１μＭ以上、１０μＭ以上、１００μＭ以上、または１
０００μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する化合物を提供する。
本開示は、約１ｍＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する化合物を提供する
。
本開示は、１μＭ以上、２μＭ以上、５μＭ以上、または１０μＭ以上の酵素阻害ＩＣ
５０値でキナーゼを阻害する化合物を提供し、ここで、キナーゼは、以下：ＡｂＩ、Ａｕ
ｒＡ、ＣＨＫ１、ＭＡＰ４Ｋ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＥｐｈＡ２、ＦＧＦＲ３、ＫＤＲ
、Ｌｃｋ、ＭＡＲＫ１、ＭＮＫ２、ＰＫＣｂ２、ＳＩＫ、およびＳｒｃのうちの１つまた
は複数である。
本開示は、本明細書に記載の式のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される
塩と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物を提供する。
本開示は、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素
の阻害によって、血液疾患を予防または処置する方法であって、それを必要とする被験体
に、治療有効量の式（Ｉ）：
Figure 2024045202000049
 （式中、
環Ａはフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
原子価が許容する場合、Ｘ１はＮ、ＣＲ２、またはＮＲ２’であり；
原子価が許容する場合、Ｘ２はＮ、ＣＲ３、またはＮＲ３’であり；
原子価が許容する場合、Ｘ３はＮ、ＣＲ４、またはＮＲ４’であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ５であるか、または環Ａが少なくとも１つのＮ原子を含有する５員
ヘテロアリールであるように、Ｘ４は存在せず；
原子価が許容する場合、Ｘ５はＣまたはＮであり；
Ｂは存在しないか、またはＣ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５員
～１０員ヘテロアリール、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子
を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環構造であり；
Ｂが存在する場合、Ｔは結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ；もしくはＣ
１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、
Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり；またはＢが
存在しない場合、ＴはＨであり、ｎは０であり；またはＢが存在しない場合、Ｔは（Ｒ７
）ｎで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；またはＢが存在しない場合、
ＴおよびＲ１は、それらが結合している原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキルま
たは５～６員ヘテロアリールを任意選択的に形成し、その各々が（Ｒ７）ｎで任意選択的
に置換され；
Ｒ１はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ
６～Ｃ１０アリール、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ
８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、およびＣ
１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルコキシルおよびＣ１
～Ｃ６アルキルはハロ、ＯＲａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換
され、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、または
Ｒ３は－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オ
キソ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１
～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカー
であり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ８、ＯＲ９、
またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、
およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル
、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、
ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－ＮＲ
８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６アルコ
キシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され；または環Ａが少なくとも１つのＮ原子
を含む５員ヘテロアリールである場合、Ｒ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４
個のヘテロ原子を含むスピロ縮合４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ＮＲａＲ
ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）
Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロもしくはＯＲａの１つまたは複数で任意選択的に置換され
たＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳか
ら選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、ハロ、Ｏ
Ｒａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル
、および４員～１２員ヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ２～Ｃ６アルキ
ニルからなる群から選択され；ここで、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよび４員～１２
員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、４員～７員ヘテ
ロシクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－４員～７員ヘテロシクロアルキル、または
ハロ、ＯＲａまたはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ４ア
ルキルの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立に
ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ５およびＲ３またはＲ４のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、フェニ
ルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ５およびＲ３’またはＲ４
’のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリール
を形成し、ここで、形成されたままのフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは
、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは
複数で任意選択的に置換され；
Ｘ５がＮであり、環Ａが６員ヘテロアリールである場合、Ｒ６は存在しないか；または
Ｒ６は－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オ
キソ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１
～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカー
であり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｏ
Ｒ８、ＯＲ９、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、フェ
ニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロ
シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～
Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ
８）２、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまた
は複数で任意選択的に置換され；Ｒ６はＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３ではなく；または
Ｒ６およびＲ２またはＲ３のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、フェニ
ルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ６およびＲ２’またはＲ３
’のうち一方は、それらが結合している原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロアリール
を形成し、ここで、形成されたままのフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールは
、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル
または－Ｑ１－Ｔ１の１つまたは複数で任意選択的に置換され；
各Ｒ７は独立にオキソ（＝Ｏ）または－Ｑ２－Ｔ２であり、ここで、各Ｑ２は独立に結
合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、ま
たはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アル
キレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各
Ｔ２は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ１０、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１
、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ
３～Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子
を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、５員～１０員ヘテロアリール
、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ＮＲ
ｘＲｙで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ８
）２、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ８、またはＣ１～Ｃ６アルコキシル
の１つまたは複数で任意選択的に置換され、ＲｘおよびＲｙは各々独立にＨまたはＣ１～
Ｃ６アルキルであり；Ｒ７はＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲｇではなく；または任意選択的に、Ｂ
が存在する場合、１つのＲ７およびＲ５は一緒に、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしく
はＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０アル
キレン、Ｃ２～Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ４～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０ヘテ
ロアルケニレン、Ｃ４～Ｃ１０アルキニレンまたはＣ２～Ｃ１０ヘテロアルキニレンリン
カーを形成し；
各Ｒ８は独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ９は独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
キシルもしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換された、Ｃ
１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカ
ーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、ＯＲ１２、ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ
１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１
２Ｒ１３、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ
１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２
員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ２は１つまた
は複数の－Ｑ４－Ｔ４で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ４は独立に結合またはハロ
、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意
選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ
３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ４は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル
、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される
１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリー
ル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（
Ｏ）ＮＲｃＲｄ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは
各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ４－Ｔ４はオキソであり；ま
たは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、－Ｑ５－Ｔ５の１
つまたは複数で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘ
テロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、各Ｑ５は独立に結
合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数
で各々任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしく
はＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ
６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから
選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘ
テロアリール、ＯＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅ
Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、およびＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆからなる群から選択され、Ｒｅお
よびＲｆは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ５はオキソ
であり；
Ｒ１０はＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は－Ｑ６－Ｔ６であり、ここで、Ｑ６は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
、オキソ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換された
Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリン
カーであり、Ｔ６はＨ、ハロ、ＯＲｇ、ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
ｇＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲｇおよびＲｈ
は各々独立にＨ、フェニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキ
ルで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、またはＲｇおよびＲｈは、それ
らが結合している窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ
原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ＲＳ３はＣ３～Ｃ８シクロアル
キル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含
む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ
３は１つまたは複数の－Ｑ７－Ｔ７で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ７は独立に結
合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数
で各々任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしく
はＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ７は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ
６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから
選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘ
テロアリール、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ
ｊ、およびＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択され、ＲｊおよびＲｋは各々独立にＨ
または１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；また
は－Ｑ７－Ｔ７はオキソであり；または
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ハロ、Ｃ１～Ｃ６ア
ルキル、ヒドロキシル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に
置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘ
テロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１２はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ
、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロア
ルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、その各々が１つまたは複数の－Ｑ８
－Ｔ８で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ８は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒド
ロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換され
たＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリ
ンカーであり、各Ｔ８は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シク
ロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原
子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる群
から選択され；または－Ｑ８－Ｔ８はオキソであり；
ｎは０、１、２、３、または４であり、ただし、
（１）式（Ｉ）の化合物は、２－（ヘキサヒドロ－４－メチル－１Ｈ－１，４－ジアゼ
ピン－１－イル）－６，７－ジメトキシ－Ｎ－［１－（フェニルメチル）－４－ピペリジ
ニル］－４－キナゾリンアミン、または
２－シクロヘキシル－６－メトキシ－Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－４－ピペリジニ
ル］－７－［３－（１－ピロリジニル）プロポキシ］－４－キナゾリンアミンではなく；
（２）Ｘ１およびＸ３がＮであり、Ｘ２がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ５であり、Ｘ５が
Ｃであり、Ｒ５が１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルで置換された４員～１２員ヘテロ
シクロアルキルであり、Ｒ６およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒に、任意選
択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは複数で置換されたフェニルを形成
する場合、Ｂは存在しないか、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、ま
たは５～１０員ヘテロアリールであり；または
（３）Ｘ２およびＸ３がＮであり、Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ４がＣＲ５であり、Ｘ５が
Ｃであり、Ｒ５がＣ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４員～１２員ヘテロシクロアルキルで
あり、各々が１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルで任意選択的に置換され、Ｒ６および
Ｒ２は、それらが結合している原子と一緒に、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルコ
キシルの１つまたは複数で置換されたフェニルを形成する場合、Ｂは存在しないか、Ｃ６
～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールで
ある）
の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容さ
れる塩を投与することを含む方法を提供する。
本開示は、ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素
の阻害によって、血液疾患を予防または処置する方法であって、それを必要とする被験体
に、治療有効量の本明細書に開示される化合物、例えば、式（Ｉ）～（Ｘｇ）のいずれか
の任意の化合物を投与することを含む方法も提供する。
例えば、血液疾患は、鎌状赤血球貧血またはβ－サラセミアである。
例えば、血液疾患は、血液癌である。
例えば、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ
）である。
本開示は、ＥＨＭＴ２の選択的阻害剤である式（Ｉ）の化合物も提供する。
本開示の代表的な化合物として、表１～５に列挙される化合物またはその互変異性体お
よび塩が挙げられる。
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本明細書で使用する場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６
アルキル」または「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６
直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分岐飽和脂肪族
炭化水素基を含むことを意図している。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｃ１アルキル基
、Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基およびＣ６アルキ
ル基を含むことを意図している。アルキルの例として、以下に限定されるものではないが
、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル
、ｎ－ペンチル、ｓ－ペンチルまたはｎ－ヘキシルなど１～６個の炭素原子を有する部分
が挙げられる。
ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは６個以下の炭素原子（例えば、直鎖
のＣ１～Ｃ６、分岐鎖のＣ３～Ｃ６）を有し、別の実施形態では、直鎖または分岐アルキ
ルは４個以下の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、３～３０個の炭素原子（
例えば、Ｃ３～Ｃ１２、Ｃ３～Ｃ１０、またはＣ３～Ｃ８）を有する飽和または不飽和の
、非芳香族炭化水素単環または多環（例えば、縮合環、架橋環またはスピロ環）系を指す
。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シ
クロヘプテニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、およびアダマンチルが挙
げられるが、これに限定されるものではない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、
別段の指定のない限り、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される、１つま
たは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｅなど）、例えば、１または１～２ま
たは１～３または１～４または１～５または１～６個のヘテロ原子、または例えば、１、
２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の非芳香族の、３～
８員単環系、７～１２員二環系（縮合環、架橋環またはスピロ環）、または１１～１４員
三環系（縮合環、架橋環またはスピロ環）を指す。ヘテロシクロアルキル基の例として、
ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イ
ソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル
、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル
、チエタニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒ
ドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４－ジアゼパ
ニル、１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニ
ル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［
３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４－ジオキサ－
８－アザスピロ［４．５］デカニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１－
オキサスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ－スピロ
［シクロヘキサン－１，１’－イソベンゾフラン］－イル、７’Ｈ－スピロ［シクロヘキ
サン－１，５’－フロ［３，４－ｂ］ピリジン］－イル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサ
ン－１，１’－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、１，４，５，６－テ
トラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピ
リド［４，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３
，４－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニ
ル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプ
タニル、２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノ
ナニル、２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－メチル－２－アザスピロ［４．５］デ
カニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、２－オキサ－アザスピロ［３．
４］オクタン－６－イルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。多環式非
芳香環の場合、環の１つのみが非芳香族（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタ
レニルまたは２，３－ジヒドロインドール）である必要がある。
「任意選択的に置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル、または炭化水素
骨格の１つまたは複数の炭素上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を
有するアルキルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ
、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、
アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ア
ルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを
含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバ
モイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、ア
リールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト
、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘ
テロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げる
ことができる。
本明細書で使用する場合、「アルキルリンカー」または「アルキレンリンカー」は、Ｃ
１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（線状）飽和二価脂肪族炭化水素基、および
Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例え
ば、Ｃ１～Ｃ６アルキレンリンカーは、Ｃ１アルキレンリンカー基、Ｃ２アルキレンリン
カー基、Ｃ３アルキレンリンカー基、Ｃ４アルキレンリンカー基、Ｃ５アルキレンリンカ
ー基およびＣ６アルキレンリンカー基を含むことを意図している。アルキレンリンカーの
例として、以下に限定されるものではないが、メチル（－ＣＨ２－）、エチル（－ＣＨ２
ＣＨ２－）、ｎ－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ｉ－プロピル（－ＣＨＣＨ３Ｃ
Ｈ２－）、ｎ－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ｓ－ブチル（－ＣＨＣＨ３Ｃ
Ｈ２ＣＨ２－）、ｉ－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－）、ｎ－ペンチル（－ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ｓ－ペンチル（－ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）また
はｎ－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）など１～６個の炭素原子
を有する部分が挙げられる。
「アルケニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能で
あるが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル
」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテ
ニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分岐アルケ
ニル基を含む。
ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルケニル基はその骨格に６個以下の炭素原子
（例えば、直鎖に対してＣ２～Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３～Ｃ６）を有する。「Ｃ２～Ｃ
６」という用語は、２～６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「Ｃ３～Ｃ６」とい
う用語は、３～６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
「任意選択的に置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、または１つ
または複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の
置換基を有するアルケニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボ
ニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキ
シレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカル
ボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリー
ルアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミ
ノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキ
ルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、
スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、
ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げる
ことができる。
「アルキニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能で
あるが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル
」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキ
シニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、および分岐アルキニル基を含
む。ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキニル基はその骨格に６個以下の炭素原
子（例えば、直鎖に対してＣ２～Ｃ６、分岐鎖に対してＣ３～Ｃ６）を有する。「Ｃ２～
Ｃ６」という用語は、２～６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「Ｃ３～Ｃ６」と
いう用語は、３～６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。本明細書で使用する場合、
「Ｃ２～Ｃ６アルケニレンリンカー」または「Ｃ２～Ｃ６アルキニレンリンカー」は、Ｃ
２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６鎖（直鎖または分岐）二価不飽和脂肪族炭化水素基を含
むことが意図される。例えば、Ｃ２～Ｃ６アルケニレンリンカーは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、
Ｃ５およびＣ６アルケニレンリンカー基を含むことが意図される。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルキレンリンカー」、「ヘ
テロアルケニル」、「ヘテロアルケニレンリンカー」、「ヘテロアルキニル」、および「
ヘテロアルキニレンリンカー」という用語は、例えば、Ｃ１～Ｃ１０炭素原子、ならびに
窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子、例
えば、１または１～２または１～３または１～４または１～５または１～６個のヘテロ原
子、または例えば、１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を含む脂肪族炭化水素
基を指すことが意図される。これらの脂肪族炭化水素基は、直鎖または分岐、飽和または
不飽和のいずれかであり得る。
「任意選択的に置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、または１つ
または複数の炭化水素骨格の炭素原子上の１つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の
置換基を有するアルキニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボ
ニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキ
シレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカル
ボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリー
ルアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミ
ノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキ
ルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、
スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、
アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分
を挙げることができる。
他の任意選択的に置換された部分（例えば任意選択的に置換されたヘテロアルキル、シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）は、非置換部分
、および１つまたは複数の所定の置換基を有する部分の両方を含む。例えば、置換された
ヘテロシクロアルキルとして、１つまたは複数のアルキル基で置換されているもの、例え
ば、２，２，６，６－テトラメチル－ピペリジニルおよび２，２，６，６－テトラメチル
－１，２，３，６－テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
「アリール」は、１つまたは複数の芳香環を有するが、環構造に任意のヘテロ原子を有
さない「結合された」環系、または多環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例として
、フェニル、ナフタレニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」基は、環構造に１～４個のヘテロ原子を有すること以外は上記で定
義したようなアリール基であり、「複素環アリール」または「複素芳香族化合物」という
こともある。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、
窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子、例
えば１個もしくは１～２個もしくは１～３個もしくは１～４個もしくは１～５個もしくは
１～６個のヘテロ原子、または、例えば１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のヘ
テロ原子とからなる安定な５員、６員もしくは７員単環式または７員、８員、９員、１０
員、１１員もしくは１２員二環式芳香族複素環式環を含むことを意図している。窒素原子
は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい（すなわち、Ｎ、あるいは、Ｒ
がＨまたは定義された他の置換基であるＮＲ）。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は
、任意選択的に酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝
１または２）。芳香族複素環のＳ原子およびＯ原子の総数は、１以下である点に留意され
たい。
ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチア
ゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソ
オキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよび同種のものが挙げら
れる。
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、多環式、例えば、三環
式、二環式アリール基およびヘテロアリール基、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾー
ル、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン
、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾ
フラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環は、１つま
たは複数の環位置（例えば、環形成炭素またはＮなどのヘテロ原子）において上記のよう
な置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アル
コキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル
オキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、ア
ルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、
アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニ
ル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート
、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリー
ルアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（ア
ルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含
む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキ
シレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホ
ンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルア
リールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置換されていてもよい。アリールお
よびヘテロアリール基はさらに、多環式系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェ
ニル、例えばベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）を形成するように、芳香
族でない脂環式環または複素環式環と縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
本明細書で使用する場合、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「炭素環（ｃａ
ｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」は、そのいずれもが飽和でも、不飽和でも、あるいは
芳香族でもよい、特定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式または三環式環を
含むことを意図している。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。例えば、Ｃ
３～Ｃ１４炭素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１
２個、１３個または１４個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式環を含むこと
を意図している。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、
シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチ
ル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオク
タジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテト
ラヒドロナフチルがあるが、これに限定されるものではない。炭素環の定義には、架橋環
も含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、
および［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンがある。架
橋環は、１個または複数個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結すると生じる。
一実施形態では、架橋環は、１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三
環式環に変換する点に注意されたい。環が架橋されると、当該環について記載された置換
基も架橋上に存在してもよい。さらに縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル
）およびスピロ環も含まれる。
本明細書で使用する場合、「複素環」または「複素環基」には、少なくとも１つの環ヘ
テロ原子（例えば、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１－４ヘテロ原子）を含む任意の環状
構造（飽和、不飽和または芳香族）が含まれる。複素環にはヘテロシクロアルキルおよび
ヘテロアリールが含まれる。複素環の例として、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロ
チオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼ
チジンおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これに限定されるものではない。
複素環式基の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾ
リニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキ
サゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カル
バゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニ
ル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロ
フラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１
Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－
インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、
イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリ
ル、メチレンジオキシフェニル（例えば、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イ
ル）、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル
、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサ
ジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾール５（４Ｈ）
－オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナント
リジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、
フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４－ピ
ペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジ
ニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾ
ール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリ
ニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キ
ノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、
テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，
３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，
３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、
チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－
トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－ト
リアゾリルおよびキサンテニルがあるが、これに限定されるものではない。
「置換された」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された原子上の任意の１
つまたは複数の水素原子が、表記された基から選択された基で置き換えられていることを
意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換の結果、安定な化
合物が得られるものとする。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、
原子上の２個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環
二重結合は、本明細書で使用する場合、隣接する２つの環原子間に形成される二重結合（
例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」および「安定な構造」
とは、ある化合物が、反応混合物から有用な程度の純度に単離されること、および有効な
治療薬として製剤化することに耐えるのに十分に強いことを示すことを意図する。
置換基との結合が、環内の２つの原子を連結する結合を横切るように示される場合、そ
うした置換基は、環内のどの原子に結合してもよい。ある置換基について、そうした置換
基が所定の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに記載される場合、そうした置
換基は当該式のどの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合
わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られ
る。
任意の可変基（例えば、Ｒ）が、ある化合物の任意の構成要素または式に２回以上存在
する場合、その各存在時の定義は、その他のすべての存在時の定義と無関係である。した
がって、例えば、ある基が０～２のＲ部分で置換されているように示される場合、その基
は、最大２つのＲ部分で任意選択的に置換されていてもよく、各存在時のＲは、Ｒの定義
から独立に選択される。さらに、置換基および／または可変基の組み合わせも許容される
が、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨまたは－Ｏ－を有する基
を含む。
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードをいう。「過ハロゲン化」という用語は一般に、ある部分においてすべての
水素原子がハロゲン原子で置き換えられていることをいう。「ハロアルキル」または「ハ
ロアルコキシル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキルま
たはアルコキシルをいう。
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物およ
び部分を含む。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、ア
ミド、エステル、無水物などがあるが、これに限定されるものではない。
「カルボキシル」という用語は、－ＣＯＯＨまたはそのＣ１～Ｃ６アルキルエステルを
いう。
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ－Ｃ（Ｏ）－）またはカルボニル基を含む部分を含
む。「置換アシル」は、１つまたは複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル
基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ア
ルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アル
コキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含
む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモ
イルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリ
ールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、
スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテ
ロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置き換えら
れているアシル基を含む。
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたは芳香族複素環部分を有する部
分を含む。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げ
られる。
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキ
ル」は、１つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子が酸素原子、窒素原子または硫黄原子
で置き換えられている上記のようなアルキル基を含む。
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換お
よび非置換アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはア
ルコキシルラジカルの例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロ
ポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基があるが、これに限定されるものではない。置
換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、ア
ルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリール
カルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カ
ルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ア
ミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチ
オカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ（
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキル
アリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニ
ルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、
アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィ
ニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シ
アノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分または芳香族複素
環部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオ
ロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメ
トキシおよびトリクロロメトキシがあるが、これに限定されるものではない。
「エーテル」または「アルコキシ」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に
結合した酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、この用語は、アルキル基に共有結
合している酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう
「アルコキシアルキル」を含む。
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭
素またはヘテロ原子を含む化合物または部分を含む。「エステル」という用語は、アルコ
キシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。
「チオアルキル」という用語は、硫黄原子と連結したアルキル基を含む化合物または部
分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキ
シル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオ
キシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカ
ルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルア
ミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル
、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよ
びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリー
ルカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフ
ヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキ
ルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロ
メチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしく
は芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に二重結合で連
結された炭素を含む化合物および部分を含む。
「チオエーテル」という用語は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子
を含む部分を含む。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニ
ルおよびアルクチオアルキニルがあるが、これに限定されるものではない。「アルクチオ
アルキル」という用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合したアルキル基、ア
ルケニル基またはアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」
という用語は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルケニル基に共有結
合している硫黄原子に結合している部分をいう。アルクチオアルキニル」は、アルキル基
、アルケニル基またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合
している部分をいう。
本明細書で使用する場合、「アミン」または「アミノ」は、ＮＨ２をいう。「アルキル
アミノ」は、－ＮＨ２の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合している化合物の基を
含む。アルキルアミノ基の例として、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フ
ェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、－ＮＨ２の窒素が２つのア
ルキル基に結合している基を含む。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノおよ
びジエチルアミノがあるが、これに限定されるものではない。「アリールアミノ」および
「ジアリールアミノ」はそれぞれ、窒素が少なくとも１つまたは２つのアリール基に結合
している基を含む。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」は、アミノで置
換されたアリールおよびアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキ
ルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基
および少なくとも１つのアリール基に結合しているアミノ基をいう。「アルカミノアルキ
ル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル基、アルケニル基また
はアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合している基を含む。
アシルアミノの例として、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、
カルバモイル基およびウレイド基があるが、これに限定されるものではない。
「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニル基またはチオカルボ
ニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カル
ボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアルキル基、
アルケニル基またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。この用語は
さらに、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合した
アリール部分またはヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。
「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノ
カルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」という用語はそれぞれ、アルキル部分
、アルケニル部分、アルキニル部分およびアリール部分が窒素原子に結合し、その窒素原
子がカルボニル基の炭素に結合している部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アル
キル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換され
ていてもよい。アミド基上の置換基はさらに置換されていてもよい。
窒素を含む本開示の化合物は、他の本発明の化合物を得るため、酸化剤（例えば、３－
クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）を用いた処理によ
りＮ－オキシドに変換してもよい。したがって、図示し特許請求の範囲に記載されている
すべての窒素含有化合物は、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物および
そのＮ－オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋－Ｏ－と表記することがある）の両方を含む
ものと見なされる。さらに、他の例では、本開示の化合物中の窒素は、Ｎ－ヒドロキシ化
合物またはＮ－アルコキシ化合物に変換してもよい。例えば、Ｎ－ヒドロキシ化合物は、
酸化剤、例えばｍ－ＣＰＢＡによる親アミンの酸化により調製することができる。図示し
特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物はさらに、原子価および構造が
許容される場合、図示した化合物とそのＮ－ヒドロキシ（すなわち、Ｎ－ＯＨ）誘導体お
よびＮ－アルコキシ（すなわち、Ｎ－ＯＲ（式中、Ｒは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキニル、３～１４員炭素環または３～１
４員複素環である））誘導体との両方を包含する。
本明細書において、化合物の構造式は、便宜上、場合によっては特定の異性体を表すが
、本開示は、幾何異性体、不斉炭素をベースとした光学異性体、立体異性体、互変異性体
などのすべての異性体を含み、すべての異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではな
いことが理解される。さらに、結晶多形が、式によって表される化合物について存在し得
る。任意の結晶形態、結晶形態混合物、またはその無水物もしくは水和物が、本開示の範
囲に含まれることが留意される。
「異性」は、化合物が同一の分子式を有するものの、その原子の結合順序またはその原
子の空間配置が異なることを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」
と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重
ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、光学異
性体と呼ばれることもある。逆のキラリティーの各エナンチオマー型を等量含む混合物は
「ラセミ混合物」と呼ばれる。
同一でない４つの置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以
上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在しても、あるいは
「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してもよい
。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒまた
はＳ）により特徴付けてもよい。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置
をいう。検討対象のキラル中心に結合した置換基は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｒｕｌｅ ｏｆ
Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ Ｐｒｅｌｏｇに従いランク付けされる。（Ｃａｈｎ
ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５
；ｅｒｒａｔａ ５１１；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，
７８，４１３；Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌ
ｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６，
１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
「幾何異性体」は、存在する原因が二重結合またはシクロアルキルリンカー（例えば、
１，３－シルコブチル）の周りの回転障壁であるジアステレオマーを意味する。これら配
置は、接頭辞シスおよびトランス、またはカーン－インゴルド－プレローグ順位則に従い
各基が分子の二重結合に関して同じ側または反対側にあることを示すＺおよびＥにより、
その名称により区別される。
本開示の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として図示し得ることが理解
されよう。さらに、化合物がキラル異性体型または幾何異性体型を有する場合、すべての
異性体型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の異性体型
を除外するものではないことも理解されるべきであり、すべての異性体が、同じ活性レベ
ルを有し得るわけではないことが理解される。
さらに、こうした構造および本開示で考察された他の化合物は、そのすべてのアトロピ
ック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体を含み、すべてのアトロピック異性体が、同じ活性レベル
を有し得るわけではないことが理解される。「アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体」
は、２つの異性体の原子が空間で異なって配置されている立体異性体の１種である。アト
ロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体が存在する原因は、中心結合の周りの大きな基の回転
障壁により引き起こされる回転の束縛である。こうしたアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）
異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結
果、特定の場合、２つのアトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）異性体の混合物を分離すること
が可能になっている。
「互変異性体」は、２つ以上の構造異性体が平衡状態で存在し、ある異性体型から別の
異性体型に容易に変換される、それらの構造異性体の１つである。この変換の結果、水素
原子が、隣接する共役二重結合の変化を伴って形式的に移動する。互変異性体は、溶液中
で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性が可能である溶液においては、
互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含
むいくつかの要因によって異なる。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は
、互変異性と呼ばれる。
考えられる様々なタイプの互変異性のうち、２つが一般に観察される。ケト－エノール
互変異性では、電子および水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のア
ルデヒド基（－ＣＨＯ）が同じ分子のヒドロキシ基（－ＯＨ）の１つと反応して、分子に
グルコースに見られるような環式（環状）形態が生じた結果として起こる。
一般的な互変異性のペアとして、ケトン－エノール、アミド－ニトリル、ラクタム－ラ
クチム、複素環における（例えば、グアニン、チミンおよびシトシンなどの核酸塩基にお
ける）アミド－イミド酸互変異性、イミン－エナミンおよびエナミン－エナミンがある。
ラクタム－ラクチム互変異性の例は、以下に示されるとおりである。
Figure 2024045202000249
本開示の化合物は異なる互変異性体として図示され得ることが理解されるべきである。
さらに、化合物が互変異性型を有する場合、すべての互変異性型が本開示の範囲に含まれ
ることを意図しており、化合物の名称は任意の互変異性体型を除外するものではないこと
も理解されるべきである。特定の互変異性体が、他のものより高い活性レベルを有し得る
ことが理解されよう。
「結晶多形」、「多形」または「結晶形態」という用語は、化合物（またはその塩もし
くは溶媒和物）が、すべて同じ元素組成を有する異なる結晶充填配置（ｃｒｙｓｔａｌ
ｐａｃｋｉｎｇ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）で結晶化することができる結晶構造を意味す
る。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度
硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解度を有する。再結晶化溶媒
、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因が、ある結晶形態を優位にさせ得る。化合物の
結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製され得る。
本明細書に記載のいずれかの式の化合物は、化合物自体、ならびに該当する場合、それ
らの塩、およびそれらの溶媒和物を含む。塩は、例えば、アニオンと、置換されたベンゼ
ン化合物上の正に荷電した基（例えば、アミノ）との間で形成させることができる。好適
なアニオンとして、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸
イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンス
ルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、
グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオ
ン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホ
ン酸イオンおよび酢酸イオン（例えば、トリフルオロ酢酸イオン）が挙げられる。「薬学
的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なア
ニオンをいう。同様に、塩はまた、カチオンと、置換されたベンゼン化合物上の負に荷電
した基（例えば、カルボン酸イオン）との間で形成させることもできる。好適なカチオン
として、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、
およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。置換
されたベンゼン化合物として、第四級窒素原子を含むその塩も含まれる。
加えて、本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態で
存在しても、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在してもよい。水和物の非限定
的な例として、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として、
エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
「溶媒和物」は、化学量論量あるいは非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味す
る。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、
したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、
溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は１つの物
質分子と１つまたは複数の水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をＨ２
Ｏとして維持する。
本明細書で使用する場合、「アナログ」という用語は、別の化学化合物と構造的に類似
しているが、組成がやや異なる（異なる元素の原子による１つの原子の置き換え、または
特定の官能基の存在、または別の官能基による１つの官能基の置き換えのように）化学化
合物をいう。したがって、アナログは、参照化合物と機能および外観が類似または同様で
あるが、構造または起源が類似または同様でない化合物である。
本明細書で定義した、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有するが、本明細書
に記載するような様々な基で置換されている化合物をいう。例えば、式（Ｉ）で表される
化合物はすべて、アミン置換アリールまたはヘテロアリール化合物であり、共通のコアと
して式（Ｉ）を有する。
「生物学的等価体」という用語は、ある原子または原子団と、別の概ね類似した原子ま
たは原子団との交換により生じる化合物をいう。生物学的等価性置換の目的は、親化合物
に類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作ることにある。生物学的等価性置換は
、物理化学をベースにしても、あるいは位相幾何学をベースにしてもよい。カルボン酸の
生物学的等価体の例として、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネートおよび
ホスホネートがあるが、これに限定されるものではない。例えば、Ｐａｔａｎｉ ａｎｄ
ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７－３１７６，１９９６を参照された
い。
本開示は、本化合物に生じる原子の同位体をすべて含むことを意図している。同位体は
、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定
するものではないが、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウムがあり、炭素
の同位体としてＣ－１３およびＣ－１４がある。
本開示は、本明細書に記載の式のいずれかの化合物の合成のための方法を提供する。本
開示は、実施例に示されるように以下のスキームにしたがう、本開示の様々な開示される
化合物の合成のための詳細な方法も提供する。
本明細書および特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの
冠詞は、矛盾する記載がない限り、または文脈上他の意味であることが明らかでない限り
、１つまたは２つ以上を意味し得る。矛盾する記載がない限り、または文脈上他の意味で
あることが明らかでない限り、群の１つまたは複数の構成要素間に「または」を含む請求
項または説明は、群の構成要素のうちの１つ、２つ以上、またはすべてが、所与のプロダ
クトまたはプロセスに存在するか、用いられるか、または他の形で関連する場合に満たさ
れると考えられる。本開示は、群のちょうど１つの構成要素が、所与のプロダクトまたは
プロセスに存在するか、用いられるか、または他の形で関連する実施形態を含む。本開示
は、群の構成要素のうちの２つ以上、またはすべてが、所与のプロダクトまたはプロセス
に存在するか、用いられるか、または他の形で関連する実施形態を含む。本明細書で使用
する場合、「Ａ、Ｂ、またはＣの１つまたは複数」、「１つまたは複数のＡ、Ｂ、または
Ｃ」、「Ａ、Ｂ、およびＣの１つまたは複数」、「１つまたは複数のＡ、Ｂ、およびＣ」
、「Ａ、Ｂ、およびＣから選択される」、「Ａ、Ｂ、およびＣからなる群から選択される
」などの表現は、同義的に使用され、これらはすべて、特に規定されない限り、Ａ、Ｂ、
および／またはＣ、すなわち、１つまたは複数のＡ、１つまたは複数のＢ、１つまたは複
数のＣ、またはそれらの任意の組合せからなる群からの選択を指す。
「含む」という用語は、非限定的（ｏｐｅｎ）であることが意図され、追加の要素また
は工程の包含を許容するが、それが必須ではないことも留意される。「含む」という用語
が本明細書で使用される場合、「から本質的になる」および「からなる」という用語も、
したがって包含され、開示される。本明細書全体を通して、組成物は、特定の成分を有す
る（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ
）と記載されている場合、組成物はまた、記載されている成分から本質的になる、または
それからなることが考えられる。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を
有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉ
ｎｇ）と記載されている場合、プロセスはまた、記載されているプロセス工程から本質的
になる、またはそれからなる。さらに、本発明が動作可能なままである限り、工程の順序
またはいくつかの動作を行う順序は重要でないことが理解されるべきである。さらに、２
つ以上の工程または動作を同時に行うことができる。
本開示の合成方法は、幅広い官能基を許容し得るため、様々な置換された出発材料が使
用され得る。この方法は、一般に、全プロセスの最後にまたは終わり近くに所望の最終化
合物を提供するが、場合によっては、化合物をその薬学的に許容される塩にさらに転化す
ることが望ましいことがある。
本開示の化合物は、当業者に公知であるか、または本明細書の教示を考慮して当業者に
明らかであろう標準的な合成方法および手順を用いることによって、市販の出発材料、文
献において公知の化合物を用いて、または容易に調製される中間体から、様々な方法で調
製され得る。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法
および手順は、関連する科学文献からまたは当該技術分野における標準的なテキストから
得ることができる。いずれか１つまたはいくつかの出典に限定されないが、参照により本
明細書に援用するＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａ
ｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉ
ｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ
．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ，１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆ
ｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒ
ｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌ
ｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）などの古典的なテキストが、当
業者に公知の有機合成の広く認められている有用な参照テキストである。合成方法の以下
の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的な手順を、限定せずに例示するように設
計されている。
本開示の化合物は、当業者に周知の様々な方法によって好都合に調製され得る。本明細
書に記載の式のいずれかを有する本開示の化合物は、市販の出発材料または文献の手順を
用いて調製され得る出発材料から、以下のスキーム１～９に示される手順にしたがって調
製され得る。特に規定されない限り、スキーム１～９中の変数（ｎ、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、
およびＲ９など）は、本明細書に記載の任意の式において定義されるとおりである。
当業者は、本明細書に記載の反応順序および合成スキームの間、保護基の導入および除
去などのいくつかの工程の順序が変更されてもよいことに気付くであろう。
当業者は、いくつかの基が、保護基の使用による反応条件からの保護を必要とし得るこ
とを認識するであろう。保護基はまた、分子中の同様の官能基を区別するのに使用され得
る。保護基のリストならびにこれらの基を導入および除去する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ
．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に見出され得る。
好ましい保護基として、以下のものが挙げられるが、これに限定されるものではない。
ヒドロキシル部分の場合：ＴＢＳ、ベンジル、ＴＨＰ、Ａｃ
カルボン酸の場合：ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエス
テル
アミンの場合：Ｃｂｚ、ＢＯＣ、ＤＭＢ
ジオールの場合：Ａｃ（×２）ＴＢＳ（×２）、または一緒になる場合、アセトニド
チオールの場合：Ａｃ
ベンズイミダゾールの場合：ＳＥＭ、ベンジル、ＰＭＢ、ＤＭＢ
アルデヒドの場合：ジ－アルキルアセタール、例えば、ジメトキシアセタールまたはジ
エチルアセチル。
本明細書に記載の反応スキームにおいて、複数の立体異性体が生成され得る。特定の立
体異性体が示されていない場合、反応から生成され得る考えられるすべての立体異性体を
意味することが理解される。当業者は、反応が、ある異性体を優先的に得るように最適化
され得、または新しいスキームが、単一の異性体を生成するように考案され得ることを認
識するであろう。混合物が生成される場合、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ
、分取キラルＨＰＬＣ、または分取ＳＦＣなどの技術が、異性体を分離するのに使用され
得る。
以下の略語が、本明細書全体を通して使用され、以下に定義される。
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ａｃ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡｌＣｌ３：塩化アルミニウム
ＢＩＮＡＰ：（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）
ｔ－ＢｕＯＫ：カリウムｔ－ブトキシド
ｔＢｕＯＮａまたはｔ－ＢｕＯＮａ：ナトリウムｔ－ブトキシド
ｂｒ：ブロード
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＣｌ３ＣＨＣｌ３：クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＣｓＣＯ３：炭酸セシウム
ＣＨ３ＮＯ３：ニトロメタン
ｄ：二重項
ｄｄ：二重項の二重項
ｄｑ：四重項の二重項
ＤＣＥ：１，２ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Δ：熱
δ：化学シフト
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＢ：２，４ジメトキシベンジル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥＳ：エレクトロスプレー
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ｅｑｕｉｖ：当量
ｇ：グラム
ｈ：時間
Ｈ２Ｏ：水
ＨＣｌ：塩化水素または塩酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：ヘルツ
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ｉ－ＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
Ｊ：ＮＭＲ結合定数
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＨＩ：ヨウ化カリウム
ＫＣＮ：シアン化カリウム
ＬＣＭＳまたはＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量スペクトル
Ｍ：モル濃度
ｍ：多重項
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍ：ミリメートル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｏｌ：モル
［Ｍ＋１］：分子イオン＋１つの質量単位
ｍ／ｚ：質量／電荷比
ｍ－ＣＰＢＡ：メタ－クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ｍｉｎ：分
μｍ：ミクロン
ＭｓＣｌ：塩化メシル
ＭＷ：マイクロ波照射
Ｎ：直鎖
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＨ３：アンモニア
ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＨＣＯ３：炭酸水素アンモニウム
ｎｍ：ナノメートル
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＭＢ：パラメトキシベンジル
ｐｐｍ：百万分率
ＰＯＣｌ３：塩化ホスホリル
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ＰＴＳＡ：パラ－トルエンスルホン酸
ｐ－ＴｓＯＨ：パラ－トルエンスルホン酸
ＲＴ：保持時間
ｒｔ：室温
ｓ：一重項
ｔ：三重項
ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ：２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイ
ソプロピルビフェニル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴｆＯ：トリフレート
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン
ＴｓＯＨ：トス酸
ＵＶ：紫外線
Figure 2024045202000250
 スキーム１は、一般的な経路にしたがう、Ｎ２－フェニルピリミジン－２，４－ジアミ
ン化合物Ｄ１の合成を示す。２，４－ジクロロピリミジンを、有機溶媒（例えば、ＤＭＳ
Ｏ）中で、ジアルキルアミンＡ１および塩基（例えばＤＩＥＡ）と組み合わせる。得られ
た２－クロロ－ピリミジン－４－アミンＢ１を、有機溶媒（例えば、ｉ－ＰｒＯＨ）中で
、置換アニリンＣ１および酸（例えば、ＰＴＳＡ）とともに加熱し、加熱して、Ｎ２－フ
ェニルピリミジン－２，４－ジアミンＤ１を得る。
Figure 2024045202000251
 スキーム２は、一般的な経路にしたがう、フェニルピリミジン－２－アミン化合物Ｄ２
の合成を示す。２，４－ジクロロピリミジンを、有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中で、ア
ルコールＡ２および塩基（例えばＤＩＥＡ）と組み合わせる。得られた２－クロロピリミ
ジンＢ２を、有機溶媒（例えば、ｉ－ＰｒＯＨ）中で、置換アニリンＣ２および酸（例え
ば、ＰＴＳＡ）とともに加熱し、加熱して、フェニルピリミジン－２－アミンＤ２を得る
。
Figure 2024045202000252
 スキーム３は、一般的な経路にしたがう、Ｎ４－フェニルピリミジン－２，４－ジアミ
ン化合物Ｄ３の合成を示す。２－クロロ－４－（メチルチオ）ピリミジンＡ３を、有機溶
媒（例えば、ｉ－ＰｒＯＨ）中で、置換アニリンＢ３および酸（例えば、ＰＴＳＡ）とと
もに加熱する。得られた置換２－（メチルチオ）－Ｎ－フェニルピリミジン－４－アミン
Ｃ３を、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ）で処理し、次に、有機溶媒（例えば、ＮＭＰ）中
で、アミン（例えば、ＮＨＲ８Ｒ９）とともに加熱して、Ｎ４－フェニルピリミジン－２
，４－ジアミンＤ３を得る。
Figure 2024045202000253
 スキーム４は、一般的な経路にしたがう、Ｎ４－フェニルピリミジン－２，４－ジアミ
ン化合物Ｅ４の合成を示す。２－クロロピリミジン－４－オールを、有機溶媒（例えば、
ＤＭＳＯ）中で、第一級アミンＡ４および塩基（例えば、ＤＩＥＡ）と組み合わせて、２
－アミノピリミジン－４－オールＢ４を得て、次に、それを、塩素化剤（例えば、塩化ホ
スホリル）で処理する。得られた４－クロロピリミジン－２－アミンＣ４を、有機溶媒（
例えば、ｉ－ＰｒＯＨ）中で、置換アニリンＤ４および酸（例えば、ＰＴＳＡ）とともに
加熱して、Ｎ４－フェニルピリミジン－２，４－ジアミンＥ４を得る。
Figure 2024045202000254
 スキーム５は、一般的な経路にしたがう、Ｎ２－フェニルピリジン－２，４－ジアミン
化合物Ｄ５の合成を示す。２－ブロモ－４－クロロピリジンを、有機溶媒（例えば、ＤＭ
ＳＯ）中で、第一級アミンＡ５および塩基（例えば、ＤＩＥＡ）と組み合わせる。得られ
た２－ブロモ－ピリジン－４－アミンＢ５を、触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、リ
ガンド（例えば、ＢＩＮＡＰ）、および塩基（例えば、ｔＢｕＯＮａ）を用いるバックワ
ルド・ハートウィッグアミノ化によって、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、置換アニ
リンＣ５と結合して、Ｎ２－フェニルピリジン－２，４－ジアミンＤ５を得る。
Figure 2024045202000255
 スキーム６は、一般的な経路にしたがう、Ｎ４－フェニルピリジン－２，４－ジアミン
化合物Ｄ６の合成を示す。４－クロロ－２－フルオロピリジンを、有機溶媒（例えば、Ｄ
ＭＳＯ）中で、第一級アミンＡ６および塩基（例えば、ＤＩＥＡ）と組み合わせる。得ら
れた４－クロロ－ピリジン－２－アミンＢ６を、触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、
リガンド（例えば、ＢＩＮＡＰ）、および塩基（例えば、ｔＢｕＯＮａ）を用いるバック
ワルド・ハートウィッグアミノ化によって、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、置換ア
ニリンＣ６と結合して、Ｎ４－フェニルピリジン－２，４－ジアミンＤ６を得る。
Figure 2024045202000256
 スキーム７は、一般的な経路にしたがう、Ｎ２－フェニルピリジン－２，６－ジアミン
化合物Ｄ７の合成を示す。２，６－ジクロロピリジンを、有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）
中で、アミンＡ７および塩基（例えば、ＤＩＥＡ）と組み合わせる。得られた６－クロロ
－ピリジン－２－アミンＢ７を、触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、リガンド（例え
ば、ＢＩＮＡＰ）、および塩基（例えば、ｔＢｕＯＮａ）を用いるバックワルド・ハート
ウィッグアミノ化によって、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、置換アニリンＣ７と結
合して、Ｎ２－フェニルピリジン－２，６－ジアミンＤ７を得る。
Figure 2024045202000257
 スキーム８は、一般的な経路にしたがう、Ｎ－フェニルピリミジン－２－アミン化合物
Ｃ８の合成を示す。２－クロロ－ピリミジンＡ８を、有機溶媒（例えば、ｉ－ＰｒＯＨ）
中で、置換アニリンＢ８および酸（例えば、ＰＴＳＡ）とともに加熱して、Ｎ－フェニル
ピリミジン－２－アミンＣ８を得る。
Figure 2024045202000258
 スキーム９は、一般的な経路にしたがう、２－（アルキルアミノメチル）－Ｎ－フェニ
ルピリミジン－４－アミン化合物Ｆ９の合成を示す。４－クロロピリミジン－２－カルボ
ニトリルＡ９を、有機溶媒（例えば、ｉ－ＰｒＯＨ）中で、置換アニリンＢ９および酸（
例えば、ＰＴＳＡ）とともに加熱する。得られた４－（フェニルアミノ）ピリミジン－２
－カルボニトリルＣ９を、還元剤（例えば、ラネーＮｉ）で処理して、２－（アミノメチ
ル）－Ｎ－フェニルピリミジン－４－アミンＤ９を得る。カルボニル化合物Ｅ９を用いた
還元的アミノ化により、２－（アルキルアミノ）メチル）－Ｎ－フェニルピリミジン－４
－アミンＦ９を得る。
当業者は、上記のスキームにおいて、工程の多くの順序が取り換え可能であることを認
識するであろう。
本開示の化合物は、ＫＭＴ１Ｃ（リジンメチルトランスフェラーゼ１Ｃ）としても知ら
れているＧ９ａまたはＥＨＭＴ２（真正染色質ヒストンメチルトランスフェラーゼ２）、
またはその変異型のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するため、本開示の一
態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、ＥＨＭＴ２が役割を担う特定の状態、
疾患、および障害を処理または予防するための候補である。本開示は、ヒストンまたは他
のタンパク質のメチル化状態を調節することによってその過程が影響され得る状態および
疾患を処置するための方法を提供し、ここで、前記メチル化状態は、ＥＨＭＴ２の活性に
よって少なくとも部分的に媒介される。ヒストンのメチル化状態の調節は、ひいては、メ
チル化によって活性化される標的遺伝子、および／またはメチル化によって抑制される標
的遺伝子の発現のレベルに影響し得る。この方法は、このような処置を必要とする被験体
に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物、
もしくは立体異性体を投与することを含む。
特に記載しない限り、処置方法のいずれの説明も、このような処置または予防を、本明
細書に記載されたまま提供するための化合物の使用、ならびにこのような状態を処置また
は予防するための薬剤を調製するためのこの化合物の使用を含む。処置は、ヒト、または
げっ歯類および他の疾患モデルを含む非ヒト動物の処置を含む。
さらに別の態様では、本開示は、それを必要とする被検体においてヒストンＨ３（Ｈ３
Ｋ９）におけるリジン９のジメチル化を触媒するＥＨＭＴ２の活性を調節する方法に関す
る。例えば、この方法は、変異型ＥＨＭＴ２を発現する癌を有する被験体に、治療有効量
の本明細書に記載の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物は、ＥＨＭＴ２の
ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それによって、癌を処置する。
例えば、ＥＨＭＴ２に媒介される癌は、白血病、前立腺癌、肝細胞癌、および肺癌から
なる群から選択される。
例えば、本明細書に開示される化合物は、癌を処置するのに使用され得る。例えば、癌
は、血液癌である。
例えば、癌は、脳および中枢神経系（ＣＮＳ）癌、頭頸部癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌
、白血病、肺癌、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、乳癌、および前立腺癌からなる群から選択さ
れる。好ましくは、それを必要とする被検体は、脳およびＣＮＳ癌、腎臓癌、卵巣癌、膵
臓癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、および／または肉腫を有していたか、有しているか、
またはそれに罹患しやすい被検体である。例示的な脳および中枢ＣＮＳ癌としては、髄芽
腫、乏突起膠腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、上衣腫、
膠芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、および松果体芽細胞腫が
挙げられる。例示的な卵巣癌としては、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、および卵巣漿
液性腺癌が挙げられる。例示的な膵臓癌としては、膵管腺癌および膵内分泌腫瘍が挙げら
れる。例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、軟組織の明細胞肉腫、ユーイング肉腫、消化管
間質腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫、および特定不能（ＮＯＳ）肉腫が挙げられる。あるいは
、本発明の化合物によって処置される癌は、非ＮＨＬ癌である。
例えば、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、
髄芽腫、乏突起膠腫、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、卵巣漿液性腺癌、膵管腺癌、膵
内分泌腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、星細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、脈絡叢
癌、脈絡叢乳頭腫、上衣腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠
腫、松果体芽細胞腫、癌肉腫、脊索腫、性腺外胚細胞腫瘍、腎外性ラブドイド腫瘍、神経
鞘腫、皮膚扁平上皮細胞癌、軟骨肉腫、軟組織の明細胞肉腫、ユーイング肉腫、消化管間
質腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫、および特定不能（ＮＯＳ）肉腫からなる群から選択される
。好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、
髄芽腫、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、膵管腺癌、悪性ラブドイド腫瘍、非定型奇形
腫様／ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、松果体芽細胞腫
、癌肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、皮膚扁平上皮細胞癌、軟骨肉腫、ユーイン
グ肉腫、類上皮肉腫、腎髄様癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫およ
び／またはＮＯＳ肉腫である。
例えば、ＥＨＭＴ２に媒介される障害は、血液学的疾患である。
本開示の化合物は、ＥＨＭＴ２またはその変異型のヒストンメチルトランスフェラーゼ
活性を阻害するため、本開示は、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態を調節す
ることによってその過程が影響され得る状態および疾患を処置するための方法も提供し、
ここで、前記メチル化状態は、ＥＨＭＴ２の活性によって少なくとも部分的に媒介される
。本開示の一態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、特定の条件、疾患、およ
び障害を処置または予防するための候補である。ヒストンのメチル化状態の調節は、ひい
ては、メチル化によって活性化される標的遺伝子、および／またはメチル化によって抑制
される標的遺伝子の発現のレベルに影響し得る。この方法は、このような処置を必要とす
る被験体に、治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む。
本明細書で使用する場合、「被検体」は、「それを必要とする被検体」と同義であり、
両方とも、ＥＨＭＴ２に媒介されるタンパク質のメチル化が役割を担う障害を有する被検
体、または一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い被検体を指す。「被
検体」には哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、ヒトまたは適切な非ヒト哺乳動物
、例えば、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ
またはブタであってもよい。被検体はまた、鳥類または家禽であってもよい。一実施形態
では、哺乳動物はヒトである。それを必要とする被検体は、癌または前癌性状態を有する
と以前に診断または特定されている被験体であり得る。それを必要とする被検体はまた、
癌または前癌性状態を有する（例えば、それに罹患している）被験体であり得る。あるい
は、それを必要とする被検体は、一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高
い被検体（すなわち、一般集団と比較してそうした障害を発症しやすい被検体）であり得
る。それを必要とする被検体は、前癌性状態を有し得る。それを必要とする被検体は、難
治性または耐性癌（すなわち、処置に反応しないか、または処置にまだ反応していない癌
）を有していてもよい。被検体は、処置の初期に耐性である場合もあり、または処置中に
耐性になる場合もある。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体は、直近の療
法による寛解後に癌が再発している。いくつかの実施形態では、それを必要とする被検体
は、癌処置に有効な既知の療法をすべて受けて無効であった。いくつかの実施形態では、
それを必要とする被検体は、少なくとも１つの従来療法を受けた。好ましい実施形態では
、被検体は、癌または癌状態を有する。例えば、癌は、白血病、前立腺癌、肝細胞癌、お
よび肺癌である。
本明細書で使用する場合、「候補化合物」は、その化合物が、研究者または臨床医が探
し求めている細胞、組織、系、動物またはヒトに所望の生物学的または医学的応答を誘発
する可能性があるかどうかを判定するために、１つまたは複数のインビトロまたはインビ
ボでの生物学的アッセイで既に試験されたまたはこれから試験される、本開示の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本開示
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物である。生物学的ま
たは医学的応答は、癌の処置であり得る。生物学的または医学的応答は、細胞増殖性疾患
の処置または予防であり得る。生物学的応答または効果は、インビトロでまたは動物モデ
ルにおいて起こる細胞増殖または成長の変化、ならびにインビトロで観察可能な他の生物
学的変化も含み得る。インビトロまたはインビボでの生物学的アッセイとしては、酵素活
性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細
胞生存率アッセイ、および本明細書に記載のアッセイなどを挙げることができるが、これ
に限定されるものではない。
例えば、使用され得るインビトロでの生物学的アッセイは、（１）ヒストン基質（例え
ば、ヒトヒストンＨ３残基１～１５を表す単離ヒストンサンプルまたは単離ヒストンペプ
チド）を、組み換えＥＨＭＴ２酵素と混合する工程と；（２）本開示の化合物を、この混
合物に加える工程と；（３）非放射性および３Ｈ－標識Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡ
Ｍ）を加えて、反応を開始させる工程と；（４）過剰な量の非放射性ＳＡＭを加えて、反
応を停止させる工程と；（４）組み込まれていない遊離３Ｈ－ＳＡＭを洗い落とす工程と
；（５）当該技術分野において公知の任意の方法によって（例えば、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍ
ｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーによって）３Ｈ－標識ヒストン基質の量を検出
する工程とを含む。
例えば、使用され得るインビトロでの試験は、（１）癌細胞（例えば、乳癌細胞）を、
本開示の化合物で処理する工程と；（２）一定期間にわたって細胞をインキュベートする
工程と；（３）細胞を固定する工程と；（４）細胞を、ジメチル化ヒストン基質に結合す
る一次抗体で処理する工程と；（５）細胞を、二次抗体（例えば、赤外色素にコンジュゲ
ートされる抗体）で処理する工程と；（６）当該技術分野において公知の任意の方法によ
って（例えば、Ｌｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｓｃａｎｎｅｒによっ
て）結合抗体の量を検出する工程とを含む。
本明細書で使用する場合、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置する（
ｔｒｅａｔ）」は、疾患、状態もしくは障害に対応することを目的とする患者の管理およ
びケアを指し、かつ疾患、状態もしくは障害の症状または合併症を緩和するため、または
疾患、状態もしくは障害を根絶するための本開示の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩、多形もしくは溶媒和物の投与を含む。「処置する」という用語は、インビトロまた
は動物モデルにおける細胞の処理も含み得る。
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物は、関連す
る疾患、状態もしくは障害を予防するために使用することができ、または使用してもよく
、またはこのような目的のための好適な候補を特定するために使用することができ、また
は使用してもよい。本明細書で使用する場合、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）
」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、または「から保護すること（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎ
ｇ ａｇａｉｎｓｔ）」は、このような疾患、状態もしくは障害の症状または合併症の発
症を低減または根絶することを指す。
当業者は、本明細書で考察した公知の技術または等価な技術の詳細な説明に関する一般
的な参考テキストを参照してもよい。こうしたテキストとして、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ
ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏ
ｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ
Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；
Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ ｅｔ ａｌ
．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１
９９０）が挙げられる。さらにこれらのテキストは、本開示の態様の製造または使用の際
に参照してもよいことは、言うまでもない。
本明細書で使用する場合、「併用療法」または「共同療法」は、本開示の化合物、また
はその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物、およびこれらの治療剤の共同作用
からの有益な効果を与えることを意図された特定の処置計画の一環としての少なくとも第
２の薬剤の投与を含む。組合せの有益な効果として、治療剤の組合せから生じる薬物動態
学的または薬力学的共同作用が含まれるが、これに限定されるものではない。
本開示は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤またはキャリアと組み合わされ
た、本明細書に記載の式のいずれかの化合物を含む医薬組成物も提供する。
「医薬組成物」は、本開示の化合物を、被験体への投与に好適な形態で含む製剤である
。一実施形態では、医薬組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カ
プセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプまたはバイアルなど種々の形
態のいずれかである。単位用量の組成物における活性成分（例えば、開示された化合物ま
たはその塩、水和物、溶媒和物または異性体の製剤）の量は有効量であり、関連する個々
の処置に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢および状態によって投薬量を日常
的に変える必要があることもあることを理解するであろう。投薬量はまた投与経路によっ
て異なる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口
腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内および同種のものなど種々の経路を意図している。
本開示の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、
ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入薬が挙げ
られる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容されるキャリアと、
必要とされる任意の防腐剤、バッファーまたは噴霧剤と混合される。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句とは、化合物、アニオン
、カチオン、材料、組成物、キャリアおよび／または剤形が、適切な医学的判断の範囲内
において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を回避し
つつ、合理的なベネフィット／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織と接触させて使
用するのに好適であることをいう。
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用であり、かつ一般に安全で
無毒性であり、生物学的にもあるいは他の点でも望ましい賦形剤を意味し、動物用途の他
、ヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲に使用され
る「薬学的に許容される賦形剤」は、そうした賦形剤の１種および２種以上の両方を含む
。
本開示の医薬組成物は、その目的の投与経路に適合するように製剤化される。投与経路
の例として、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与（例えば
、吸入）、経皮投与（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用途ま
たは皮下用途に使用される溶液または懸濁液として、以下の成分：無菌希釈液、例えば食
塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールま
たは他の合成溶媒；抗菌薬、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止
剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジ
アミン四酢酸；バッファー、例えばアセテート、シトレートまたはホスフェート、および
張度調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖を挙げることができる。ｐＨは、酸ま
たは塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口調製物は
、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジまたはマルチド
ーズバイアルに封入してもよい。
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法処置に現在使用されるよく知られた方法
の多くで被検体に投与することができる。例えば、癌の処置では、本発明の化合物を腫瘍
に直接注射しても、血流中もしくは体腔に注射しても、あるいは経口投与しても、あるい
はパッチを用いて経皮適用してもよい。選択される用量は効果的な処置となるのに十分で
あるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。病状の状況
（例えば、癌、前癌および同種のもの）および患者の健康については好ましくは、処置中
および処置後相当期間、詳細にモニターすべきである。
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、特定された疾患または状態を
処置、軽減または予防する、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を示す医薬剤の
量をいう。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出すること
ができる。被検体の正確な有効量は、被検体の体重、大きさおよび健康；その状態の性質
および程度；ならびに投与のために選択した治療法または併用療法によって異なる。ある
状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある通常の実験により決
定することができる。好ましい態様では、処置対象の疾患または状態は癌である。別の態
様では、処置対象の疾患または状態は細胞増殖性障害である。
いずれの化合物でも、治療有効量は、例えば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイ、または
動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタを用いて最初に推定するこ
とができる。動物モデルはさらに、適切な濃度範囲および投与経路を判定するのに使用し
てもよい。次いでこうした情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量および経路を判定す
ることができる。治療／予防有効性および毒性は、細胞培養または実験動物を対象とした
標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ５０（集団の５０％で治療効果のある用量）およびＬ
Ｄ５０（集団の５０％致死用量）により判定することができる。毒性効果と治療効果との
間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比で表すことができる。好ましいのは
、大きな治療係数を示す医薬組成物である。投薬量は、利用する剤形、患者の感受性およ
び投与経路によってこの範囲内で変わってもよい。
投薬量および投与は、十分なレベルの活性剤を与えるか、または所望の効果を維持する
ように調整される。考慮に入れてもよい因子として、病状の重症度、被検体の一般的な健
康状態、被検体の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬剤の組み合わ
せ、反応感受性、ならびに治療に対する忍容性／反応が挙げられる。長時間作用性医薬組
成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度によって３～４日毎、毎週あるいは
２週に１回投与してもよい。
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られた方法で、例えば、従来の混合
プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プロ
セス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造すること
ができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工しや
すくする賦形剤および／または助剤を含む、１種もしくは複数種の薬学的に許容されるキ
ャリアを用いて従来の方法で製剤化してもよい。言うまでもなく、適切な製剤は選択され
た投与経路によって異なる。
注射用途に好適な医薬組成物は、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、および必
要に応じて調製される無菌注射用溶液または分散液用の無菌粉末を含む。静脈内投与では
、好適なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（Ｂ
ＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が
挙げられる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、シリンジ操作が容
易である程度の流動性があるべきである。組成物は、製造および保存条件下で安定でなけ
ればならず、細菌および真菌などの混入微生物の作用を防止しなければならない。キャリ
アは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコ
ールおよび液体ポリエチレングリコールならびに同種のもの）およびこれらの好適な混合
物を含む溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコ
ーティングの使用により、分散液の場合には、必要とされる粒度の維持により、および界
面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤およ
び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメ
ロサールおよび同種のものの使用により達成することができる。多くの場合、組成物中に
等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトールおよびソルビトール、ならび
に塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の持続化は、組成物に吸収
を遅らせる薬、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることに
より行うことができる。
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した１つの成分また
は成分の組み合わせと共に適切な溶媒に加え、続いてろ過滅菌を行うことにより調製する
ことができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上記に列挙したものから必要と
される他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注
射溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥およびフリーズドライであり、こ
れにより活性成分と任意の所望の追加成分との、前もって滅菌ろ過した溶液から、活性成
分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容されるキャリアを含む。
経口組成物はゼラチンカプセルに封入しても、あるいは錠剤に圧縮してもよい。経口治療
投与の目的上、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態
で使用してもよい。経口組成物はさらに、洗口剤として使用される液体キャリアを用いて
調製してもよく、液体キャリア中の化合物は経口適用し、すすいで吐き出すかまたは飲み
込む。薬学的に適合する結合剤および／または補助剤を組成物の一部として含めてもよい
。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤および同種のものは、性質の類似した以下の成分
または化合物：バインダー、例えば微結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン
；賦形剤、例えばデンプンまたはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇ
ｅｌまたはコーンスターチ；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏ
ｔｅｓ；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースまたは
サッカリン；または着香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味
料のいずれかを含んでもよい。
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む
加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で
送達される。
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものでもよい。経粘膜または経皮投与で
は、透過対象のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は一般に当該技
術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩およびフ
シジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成す
ることができる。経皮投与では、活性化合物を一般に当該技術分野において公知の軟膏、
膏薬、ゲルまたはクリームに製剤する。
活性化合物は、化合物の身体からの急速な排除を防ぐ薬学的に許容されるキャリア、例
えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤と共に調製しても
よい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルト
エステルおよびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用してもよい。こうした
製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。こうした材料はさらに、Ａｌｚ
ａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ
．から市販品として入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモ
ノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含む）も、薬学的に許容さ
れるキャリアとして使用することができる。これらは、例えば米国特許第４，５２２，８
１１号明細書に記載されているような当業者に公知の方法に従い調製することができる。
投与のしやすさおよび投薬量の均一性のため、経口または非経口組成物を投薬単位剤形
で製剤化すると特に有利である。投薬単位剤形とは、本明細書で使用する場合、単位投薬
量として処置対象の被検体に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされ
る薬学的キャリアと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合
物を含む。本開示の投薬単位剤形の規格は、活性化合物の特有の特徴および達成されるべ
き個々の治療効果により決定され、それらに直接左右される。
治療用途では、本開示に従い使用される医薬組成物の投薬量は、選択される投薬量に影
響を与える数ある要因の中でも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、
ならびに療法を行う臨床医または開業医の経験および判断によって異なる。一般に、用量
は、腫瘍の増殖を遅延させる、そして好ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全
に退縮させるのに十分であるべきである。投薬量は、単回投与、分割投与または連続投与
で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。好まし
い態様では、投薬量は約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であっても
よい。一態様では、用量は約０．１ｍｇ／日～約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日～約２５
ｇ／日；約０．１ｍｇ／日～約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ～約３ｇ／日；または約０．１
ｍｇ～約１ｇ／日の範囲であってもよい（投与はｋｇ単位の患者の体重、ｍ２単位の体表
面積および年齢に応じて調整してもよい）。医薬剤の有効量は、臨床医または他の適格な
観察者により認められる改善が客観的に特定できる量である。例えば、患者の腫瘍の退縮
は、腫瘍の直径を基準に測定してもよい。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮はさらに
、処置を中止した後に再発する腫瘍がないことによっても示される。本明細書で使用する
場合、「投薬量効果的方法」という用語は、活性化合物の量が被検体または細胞で所望の
生物学的作用を発揮することをいう。
医薬組成物は、投与説明書と共に容器、パックまたはディスペンサーに含めてもよい。
本開示の組成物はさらに塩を形成することができる。こうした形態もすべて、特許請求
の範囲に記載されている発明の範囲内にあることを意図している。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または
塩基性塩を作ることにより修飾された本開示の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容され
る塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸
性残基のアルカリ塩または有機塩、および同種のものがあるが、これに限定されるもので
はない。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性無機酸または有機酸から形成された親
化合物の従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そうした従来の無
毒性塩として、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アス
コルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタ
ンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸
、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラ
バム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ
酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸
、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸
、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン
酸、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫
酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および一般に存在するアミン酸、例えば、
グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸および有
機酸から得られるものがあるが、これに限定されるものではない。
薬学的に許容される塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピ
ルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４－クロロ
ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファー
スルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸
、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸および同種
のものが挙げられる。本開示はさらに、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、
例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き換
えられている場合、あるいは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンおよび同種のものと配位し
ている場合に形成される塩を包含する。塩形態において、化合物対塩のカチオンまたはア
ニオンの比は、１：１でもよく、または１：１以外の任意の割当量、例えば、３：１、２
：１、１：２、または１：３でもよいことが理解される。
薬学的に許容される塩への言及にはすべて、同じ塩の、本明細書に定義される溶媒付加
形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）が含まれることを理解すべきである。
本開示の化合物はさらに、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製
することができる。例えば、化合物のカルボン酸官能基をその対応するエステル、例えば
、メチル、エチルまたは他のエステルに変換してもよい。さらに、化合物のアルコール基
をその対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネートまたは他のエステルに変
換してもよい。
本化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、口腔内
、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内および非経口で投与さ
れる。一実施形態では、化合物は経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利
点を認識するであろう。
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的
状態；処置対象の状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに利用さ
れる個々の化合物またはその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医
師または獣医師であれば、当該状態の進行を予防、防止または停止するのに必要な薬剤の
有効量を容易に判定し、処方することができる。
開示した本開示の化合物の製剤および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈ
ｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ
ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９
９５）で確認することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬
学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈薬と組み合わせて医薬調
製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤また
は希釈薬、および無菌水溶液または有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載
の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
本明細書に使用されるパーセンテージおよび比率はすべて、他に記載がない限り、重量
による。本発明の他の特徴と利点は様々な例から明らかである。提示した例は、本開示を
実施する際に有用な様々な要素および方法を説明するものである。こうした例は、特許請
求の範囲に記載されている開示を限定するものではない。本開示に基づき、当業者であれ
ば、本開示を実施するのに有用な他の要素および方法を特定し、利用することができる。
本明細書に記載の合成スキームにおいて、化合物は、簡潔にするために１つの特定の立
体配置で描かれ得る。このような特定の立体配置は、本開示を、１つまたは別の異性体、
互変異性体、位置異性体または立体異性体に限定するものと解釈されるべきではなく、異
性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体の混合物を除外もしないが；所与の異性
体、互変異性体、位置異性体または立体異性体が、別の異性体、互変異性体、位置異性体
または立体異性体より高いレベルの活性を有し得ることが理解されよう。
上述される方法によって設計、選択および／または最適化される化合物は、一旦生成さ
れると、化合物が生物学的活性を有するかどうか決定するために、当業者に公知の様々な
アッセイを用いて特性評価され得る。例えば、分子は、以下に限定されるものではないが
、それらが、予測される活性、結合活性および／または結合特異性を有するかどうか決定
するための後述されるアッセイを含む従来のアッセイによって特性評価され得る。
さらに、ハイスループットスクリーニングを用いて、このようなアッセイを用いた分析
を迅速化することができる。結果として、当該技術分野において公知の技術を用いて、本
明細書に記載の分子を活性について迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。ハ
イスループットスクリーニングを行うための一般的な方法は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１
９９８）Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋ
ｋｅｒ；および米国特許第５，７６３，２６３号明細書に記載されている。ハイスループ
ットアッセイは、以下に限定されるものではないが、後述されるものを含む１つまたは複
数の異なるアッセイ技術を用いることができる。
本明細書に引用する刊行物および特許文献はすべて、そうした刊行物または文献を本明
細書に援用するために具体的に個々に示しているかのように本明細書に援用する。刊行物
および特許文献の引用は、いずれかが関連する先行技術であることを認めることを意図す
るものではなく、その内容または日付について何ら承認することにならない。これまで、
本発明を書面による記載により説明してきたが、当業者であれば、本発明を種々の実施形
態で実施することができること、および前述の記載および下記の例は説明を目的としたも
のであり、以下の特許請求の範囲の限定を目的としたものでないことを認識するであろう
。
実施例１：化合物１の合成
Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－
Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
Figure 2024045202000259
 工程１：２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２，４－ジクロロピリミジン（１．１ｇ、７．３８ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）、メタンアミン塩酸塩（４９８ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ、１．００
当量）、炭酸カリウム（３．０７ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジ
メチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で１８時間撹拌した。
得られた溶液を６０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×８０ｍＬの酢酸エチル
で抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×１００ｍＬの塩水で洗浄した。
得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）とと
もにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、０．６７ｇ（６３％）の２－クロロ－
Ｎ－メチルピリミジン－４－アミンが白色の固体として得られた。
工程２：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（２０
０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－
１－イル）プロポキシ］アニリン（３５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４
－メチルベンゼン－１－スルホン酸（４７６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）、
イソプロパノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８５℃で３時間撹拌した。得ら
れた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／５）とともにシリカゲル
カラム上に適用した。これにより、６６．３ｍｇ（１３％）の２－Ｎ－［４－メトキシ－
３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジ
ン－２，４－ジアミンがピンク色の固体として得られた。
実施例２：化合物２の合成
Ｎ４－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－Ｎ２－
（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）ピリミジ
ン－２，４－ジアミンの合成：
Figure 2024045202000260
 工程１：２－クロロ－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリミジン－４－アミンの合
成：
５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２－クロロピリミジン
－４－イル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．３７
ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）
を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。
残渣を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３を用いたフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製した。これにより、１．５ｇ（粗製）の２－クロロ－Ｎ－（ピペリジン－４－イ
ルメチル）ピリミジン－４－アミンがオフホワイトの固体として得られた。
工程２：２－クロロ－Ｎ－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル
）メチル）ピリミジン－４－アミンの合成：
１００ｍＬの３口丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル
）ピリミジン－４－アミン（１．５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２－ジ
フルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．５６ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．
１０当量）、ＤＩＥＡ（１．７ｇ、２．００当量）、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を入れた。得
られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、１．１ｇ（５７％）の２－クロ
ロ－Ｎ－［［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］メチル］ピリミ
ジン－４－アミンが黄色の固体として得られた。
工程３：Ｎ４－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）
－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）
ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－［［１－（２，２－ジフルオロエチル
）ピペリジン－４－イル］メチル］ピリミジン－４－アミン（２９１ｍｇ、１．００ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
］アニリン（２５０ｇ、９９８．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３
８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）、イソプロパノール（５ｍＬ）を入れた。
得られた溶液を、油浴中で、９０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し
た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１４４．１ｍｇ（２９％
）の４－Ｎ－［［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］メチル］－
２－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］
ピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例３：化合物３の合成
Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－
Ｎ４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピリミジン－２，４－ジア
ミンの合成：
Figure 2024045202000261
 工程１：１－（３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）プロピル）ピロリジンの合
成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－メトキシ－５－ニトロフェノール（１０ｇ、５９
．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－（３－クロロプロピル）ピロリジン塩酸塩（１０
．８ｇ、５８．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５８ｇ、１７８．０１ｍ
ｍｏｌ、３．００当量）、ＮａＩ（８．９ｇ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルム
アミド（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で２時間撹拌した。得られた溶
液を３００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×４００ｍＬの酢酸エチルで抽出
し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を５×４００ｍＬの塩水で洗浄した。得られ
た混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１４ｇ（８４％）の１－［３－（２－メトキ
シ－５－ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジンが黄色の固体として得られた。
工程２：４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）アニリンの合
成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１－［３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）
プロピル］ピロリジン（１４ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１
００ｍＬ）、パラジウム炭素（２ｇ）を入れた。混合物を、３回の水素／空気交換サイク
ルにかけた。得られた溶液を２０℃で１５時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得
られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１２．１ｇ（９７％）の４－メトキシ－
３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリンが褐色の油として得られた。
工程３：２－クロロ－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピリミ
ジン－４－アミンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２，４－ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、３．３６ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、オキサン－４－イルメタンアミン（３８９ｍｇ、３．３８ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（９３２ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ、２．００当量）
、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で１時間撹
拌した。固体をろ過して取り除いた。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／５）とともにシリカ
ゲルカラム上に適用した。これにより、０．４４ｇ（５８％）の２－クロロ－Ｎ－（オキ
サン－４－イルメチル）ピリミジン－４－アミンが白色の固体として得られた。
工程４：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－Ｎ４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピリミジン－２，
４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－（オキサン－４－イルメチル）ピリミ
ジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－メタンスルホ
ニル－４－メチルベンゼン（１８１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、４－メト
キシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（５６６ｍｇ、２．２
６ｍｍｏｌ、５．００当量）、イソプロパノール（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、
油浴中で、８５℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで
抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移
動相、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝１７％から１０分以内にＣ
Ｈ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝３０％に増加する；検出器、ＵＶ２
５４ｎｍを用いたフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１１６ｍｇ
（４０％）の２－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
］フェニル］－４－Ｎ－（オキサン－４－イルメチル）ピリミジン－２，４－ジアミンが
白色の固体として得られた。
実施例４：化合物４の合成
Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－
Ｎ４－（（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピ
リミジン－２，４－ジアミンの合成：
Figure 2024045202000262
 ８ｍＬのバイアル中に、２－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル
）プロポキシ］フェニル］－４－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリミジン－２，
４－ジアミン（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，２，２－トリフル
オロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１９７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５０
当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩
撹拌した。濃縮後、残渣を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３を用いたフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製した。これにより、７７．６ｍｇ（２６％）の２－Ｎ－［４
－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－４－Ｎ－［
［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－－イル］メチル］ピリミジ
ン－２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例５：化合物５の合成
Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－
Ｎ４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
：
Figure 2024045202000263
 工程１：２－クロロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－４－
アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２，４－ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、３．３６ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、オキサン－４－アミン（３４１．２ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、
１．００当量）、炭酸カリウム（９３２．４ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）、
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌
した。固体をろ過して取り除いた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（４：１）とと
もにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２５０ｍｇ（３５％）の２－クロロ－
Ｎ－（オキサン－４－イル）ピリミジン－４－アミンが白色の固体として得られた。
工程２：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－Ｎ４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミ
ンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－（オキサン－４－イル）ピリミジン－
４－アミン（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メトキシ－３－［３
－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（１９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１
．１０当量）、４－メチルベンゼン－１－スルホン酸（６０３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、
５．００当量）、ｉ－ｐｒＯＨ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃
で１２時間撹拌した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を
組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下
の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＲＰ、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／
１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：１０分
で１６％のＢから４５％のＢ；２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これ
により、５１．８ｍｇ（１７％）の２－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－
１－イル）プロポキシ］フェニル］－４－Ｎ－（オキサン－４－イル）ピリミジン－２，
４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例６：化合物６の合成
Ｎ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イ
ル）プロポキシ）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
Figure 2024045202000264
 工程１：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－クロロピリミジン－４－アミンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２，４－ジクロロピリミジン（１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ
、１．００当量）、２－メチルプロパン－２－アミン（４９６ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ、
１．０１当量）、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ、３．０２当量）、Ｎ，
Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。
固体をろ過して取り除いた。残渣を、ＡＣＮ：水（４５：１００）とともにシリカゲルカ
ラム上に適用した。これにより、６００ｍｇ（４８％）のＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ク
ロロピリミジン－４－アミンが白色の固体として得られた。
工程２：Ｎ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン
－１－イル）プロポキシ）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－クロロピリミジン－４－ア
ミン（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メトキシ－３－［３－（ピ
ロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（３２５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．２１
当量）、ＴｓＯＨ（１８５．７ｍｇ、１．０８ｍｏｌ、１当量）、イソプロパノール（２
ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で３時間撹拌した。粗生成物を、以
下の条件（２＃－ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ－ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－１０））：カ
ラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５
０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＨＣｌ）およびＡＣＮ（５．０％のＡＣＮから６分で
１５．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。こ
れにより、８２．６ｍｇ（１８％）の４－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－Ｎ－［４－メトキ
シ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］ピリミジン－２，４－
ジアミン塩酸塩が褐色の固体として得られた。
実施例７：化合物７の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－（（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル
）プロポキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）ピペリジン
－１－カルボキシレートの合成：
Figure 2024045202000265
 工程１：Ｎ－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニ
ル）－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－アミンの合成：
５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル
）プロポキシ］アニリン（１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－クロロ－２－
（メチルスルファニル）ピリミジン（６４０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、
ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５２ｇ、２．００当量）、イソプロパノール（１０ｍＬ）を入れ
た。得られた溶液を、油浴中で、７０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃
縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製
した。これにより、９５０ｍｇ（６４％）のＮ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジ
ン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－
アミンが黒色の固体として得られた。
工程２：Ｎ－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニ
ル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－アミンの合成：
５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１
－イル）プロポキシ］フェニル］－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－アミン
（８００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｍＣＰＢＡ（７３６ｍｇ、４．２７
ｍｍｏｌ、２．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温
で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用
いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、５００ｍｇ（５８％
）の２－メタンスルホニル－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）
プロポキシ］フェニル］ピリミジン－４－アミンが濃い赤色の固体として得られた。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－（（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－
１－イル）プロポキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）ピ
ペリジン－１－カルボキシレートの合成：
１０ｍＬの密閉管中に、２－メタンスルホニル－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピ
ロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０
．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－
１－カルボキシレート（１１５．７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＮＭＰ（
２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１５０℃で一晩撹拌した。残渣を、Ｈ２
Ｏ／ＭｅＣＮを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、１
３０ｍｇ（４９％）のｔｅｒｔ－ブチル４－（［［４－（［４－メトキシ－３－［３－（
ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］アミノ）ピリミジン－２－イル］アミノ
］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートが黄色の油として得られた。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－（（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－
１－イル）プロポキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）ピ
ペリジン－１－カルボキシレートの合成：
１０ｍＬの密閉管中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（［［４－（［４－メトキシ－３－［３
－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］アミノ）ピリミジン－２－イル］ア
ミノ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１
．００当量）、塩化水素（６Ｎ、０．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）を入れた。得
られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以
下の条件（２＃－ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ－ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－１０））：カ
ラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５
０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＨＣｌ）およびＡＣＮ（３．０％のＡＣＮから６分で
１５．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。こ
れにより、９．９ｍｇ（９％）の４－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１
－イル）プロポキシ］フェニル］－２－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリミジン
－２，４－ジアミン塩酸塩がオフホワイトの固体として得られた。
実施例８：化合物８の合成
１－（４－（（（２－（（４－クロロ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）
エタン－１－オンの合成：
Figure 2024045202000266
 工程１：１－（３－（２－クロロ－５－ニトロフェノキシ）プロピル）ピロリジンの合成
：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－５－ニトロフェノール（１ｇ、５．７６ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（
５．６ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＮａＩ（８６７ｍｇ、５．７８ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、１－（３－クロロプロピル）ピロリジン（１．１ｇ、７．４５ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１１０℃で２時間撹拌した
。反応を、水／氷の添加によってクエンチした。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を２×１０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１．３ｇ（
７９％）の１－［３－（２－クロロ－５－ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジンが黄
色の固体として得られた。
工程２：４－クロロ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）アニリンの合成
：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１－［３－（２－クロロ－５－ニトロフェノキシ）プ
ロピル］ピロリジン（９００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２
０ｍＬ）、Ｆｅ（５３０．５ｍｇ、９．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（５
０２ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）、水（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を
、油浴中で、１００℃で１２時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物
を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１９）とともにシリカゲルカラ
ム上に適用した。収集された画分を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、４２
０ｍｇ（５２％）の４－クロロ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニ
リンが黄色の油として得られた。
工程３：１－（４－（（（２－（（４－クロロ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プ
ロポキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１
－イル）エタン－１－オンの合成：
１０ｍＬの密閉管中に、４－クロロ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
］アニリン（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＴＳＡ（５４１．７ｍ
ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、２．００当量）、１－（４－［（２－クロロピリミジン－４－イ
ル）アミノ］メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（４２２ｍｇ、１．５７ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、イソプロパノール（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴
中で、８５℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１５
０ｍｇ）を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移
動相、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝１５％から７分以内にＣＨ
３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）＝８５％に増加する；検出器、ＵＶ２５
４ｎｍを用いたフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。７８．３ｍｇの生成物が得
られた。これにより、７８．３ｍｇ（１０％）の１－［４－（［［２－（［４－クロロ－
３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］アミノ）ピリミジン－４－
イル］アミノ］メチル）ピペリジン－１－イル］エタン－１－オンが白色の固体として得
られた。
実施例９：化合物９の合成
２－（（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）ア
ミノ）－Ｎ－メチルピリミジン－５－カルボキサミドの合成：
Figure 2024045202000267
 工程１：２－クロロピリミジン－５－カルボニルクロリドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロピリミジン－５－カルボン酸（１ｇ、６．
３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルム
アミド（０．２ｍＬ）を入れた。この後、シュウ酸二塩化物（ｏｘａｌｉｃ ｄｉｃｈｌ
ｏｒｉｄｅ）（１．２ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で撹拌しながら滴下
して加えた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し
た。これにより、１．１１ｇ（９９％）の２－クロロピリミジン－５－カルボニルクロリ
ドが黄色の固体として得られた。
工程２：２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－カルボキサミドの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メタンアミン塩酸塩（５０９ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ
、１．２０当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（１．９２ｇ、１８．９７ｍｍ
ｏｌ、３．００当量）を入れた。この後、２－クロロピリミジン－５－カルボニルクロリ
ド（１．１１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加え
た。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：
３）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、７６０ｍｇ（７１％）の２－
クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－カルボキサミドが淡黄色の固体として得られた。
工程３：２－（（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）アミノ）－Ｎ－メチルピリミジン－５－カルボキサミドの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－５－カルボキサミ
ド（７５０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メトキシ－３－［３－（ピロ
リジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（１．０９ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．００当
量）、ＴｓＯＨ（２．２４ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、３．００当量）、イソプロパノール
（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で３時間撹拌した。粗生成物
を、以下の条件（２＃－ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ－ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－１０）
）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５
ｕｍ；移動相、水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（１０．０％のＡＣＮから
９分で３５．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって
精製した。これにより、２４．４ｍｇ（１％）の２－（［４－メトキシ－３－［３－（ピ
ロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］アミノ）－Ｎ－メチルピリミジン－５－カ
ルボキサミドがオフホワイトの固体として得られた。
実施例１０：化合物１０の合成
Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－
Ｎ４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリジン－２，４－ジアミンの合成：
Figure 2024045202000268
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－ブロモピリジン－４－イル）アミノ）メチル）
ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
２０ｍＬの密閉管中に、２－ブロモ－４－クロロピリジン（１ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、
１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）シクロヘキサン－１－カルボキ
シレート（１．４ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＴＥＡ（１．１ｇ、１０．８
７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れた。最終的な反応混合物に、
１２０℃で１時間にわたってマイクロ波放射線を照射した。得られた溶液を３×５０ｍＬ
の酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、５１０
ｍｇ（２７％）のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２－ブロモピリジン－４－イル）アミノ］
メチル］シクロヘキサン－１－カルボキシレートが淡黄色の固体として得られた。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－（（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－
１－イル）プロポキシ）フェニル）アミノ）ピリジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペ
リジン－１－カルボキシレートの合成：
５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２－ブロモピリジン－
４－イル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５１０ｍｇ、１．３８
ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポ
キシ］アニリン（３４６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３
ＣＨＣｌ３（１２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（１７２ｍｇ
、０．２８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２６５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ
、２．００当量）、トルエン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃
で３時間撹拌した。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組
み合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮを用いたフラッシュクロマト
グラフィーによって精製した。これにより、４１０ｍｇ（５５％）のｔｅｒｔ－ブチル４
－（［［２－（［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェ
ニル］アミノ）ピリジン－４－イル］アミノ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレー
トが淡黄色の固体として得られた。
工程３：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－Ｎ４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（［［２－（［４－メトキシ－３
－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］アミノ）ピリジン－４－イル
］アミノ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ
、１．００当量）、ジオキサン（４ｍＬ）、塩化水素（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液
を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。炭酸カリウム（１ｍｏｌ
／Ｌ）を用いて、溶液のｐＨ値を９に調整した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦ
ｌａｓｈ－１）：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＲＰ、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相
Ａ：水／１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配
：１０分で１０％のＢから４０％のＢ；２５４ｎｍを用いたフラッシュ－分取ＨＰＬＣに
よって精製した。これにより、２８．６ｍｇ（９％）の２－Ｎ－［４－メトキシ－３－［
３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－４－Ｎ－（ピペリジン－４－イ
ルメチル）ピリジン－２，４－ジアミンが褐色の固体として得られた。
実施例１１：化合物１１の合成
Ｎ４－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－
Ｎ２－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリジン－２，４－ジアミンの合成：
Figure 2024045202000269
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）メチル）
ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
２５ｍＬの密閉管中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カル
ボキシレート（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－２－フル
オロピリジン（７２７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）、
トリエチルアミン（６８７ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れた。最終的な反
応混合物に、１２０℃で１時間にわたってマイクロ波放射線を照射した。反応混合物を２
０℃に冷却した。得られた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×３０
ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた
。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ／Ｍ
ｅＣＮ（１～０）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、４００ｍｇ（４
７％）の２－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポ
キシ］フェニル］ピリジン－４－アミンが固体として得られた。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－（（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－
１－イル）プロポキシ）フェニル）アミノ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）ピペ
リジン－１－カルボキシレートの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プ
ロポキシ］アニリン（２７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチ
ル４－［［（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボ
キシレート（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢＩＮＡＰ（１３５ｍｇ
、０．２２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２０１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ
、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０
．１０当量）、トルエンを入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で２．５時間撹拌
した。反応混合物を２０℃に冷却した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得
られた溶液を３×１５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（３／１）とと
もにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３２０ｍｇ（５５％）のｔｅｒｔ－ブ
チル４－（［［４－（［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
］フェニル］アミノ）ピリジン－２－イル］アミノ］メチル）ピペリジン－１－カルボキ
シレートが固体として得られた。
工程３：Ｎ４－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－Ｎ２－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（［［４－（［４－メトキシ－
３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］アミノ）ピリジン－２－イ
ル］アミノ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、ジオキサン（１５ｍＬ）、塩化水素／ジオキサン（１５ｍＬ）を入
れた。得られた溶液を２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。
炭酸カリウムを用いて、溶液のｐＨ値を８～９に調整した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（
１～０）とともにシリカゲルカラム上に適用した。粗生成物（２００ｍｇ）を、以下の条
件（２＃－ＡｎａｌｙｓｅＨＰＬＣ－ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－１０））：カラム、
ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；
移動相、水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（３．０％のＡＣＮから６分で７
０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製し
た。２３．５。これにより、２３．５ｍｇ（１０％）の４－Ｎ－［４－メトキシ－３－［
３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－２－Ｎ－（ピペリジン－４－イ
ルメチル）ピリジン－２，４－ジアミンが淡黄色の固体として得られた。
実施例１２：化合物１２の合成
５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－Ｎ－（２－（（（テ
トラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）ピリジン－４－イル）ピリジン
－２－アミンの合成：
Figure 2024045202000270
 工程１：４－（（ジフェニルメチレン）アミノ）ピコリノニトリルの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４－クロロピリジン－２－カルボニトリル（１ｇ、７
．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジフェニルメタンイミン（１．９ｇ、１０．４８ｍｍ
ｏｌ、１．５０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ、３．００当量）、キ
サントホス（０．８３２ｇ、０．２０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４６ｍｇ、１．５４
ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ジオキサン（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中
で、８０℃で２時間撹拌した。次に、反応を、１００ｍＬの水の添加によってクエンチし
た。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られ
た混合物を１×１００ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ
た。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１．９
ｇ）を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相
、ＭｅＣＮ：水＝０：５から、１２０分以内にＭｅＣＮ：水＝３：１に増加する；検出器
、ＵＶ２５４ｎｍを用いたフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１
．３ｇ（３３％の収率）の４－（ジフェニルアミノ）ピリジン－２－カルボニトリルが黄
色の固体として得られた。
工程２：４－アミノピコリノニトリルの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］ピリジン－２
－カルボニトリル（１．２３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．００当量、５０％）、塩化水素
（２Ｍ）（８ｍＬ、２．００当量）、メタノール（２４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を
室温で１２０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２×１
０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、水相を組み合わせた。炭酸水素ナトリウム（飽和溶液
）を用いて、水相のｐＨ値を８に調整した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで
抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を１×２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させ、固体をろ過して取り除いた。残渣を蒸発させ、得られた固体を、減
圧下で、オーブン中で乾燥させた。これにより、０．２８ｇ（８１％）の４－アミノピリ
ジン－２－カルボニトリルが黄色の固体として得られた。
工程３：４－（（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリ
ジン－２－イル）アミノ）ピコリノニトリルの合成：
３０ｍＬの密閉管中に、２－ブロモ－５－メトキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イ
ル）プロポキシ］ピリジン（３１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－アミ
ノピリジン－２－カルボニトリル（２４０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐ
ｄ２（ｄｂａ）３－クロロホルム（０．１ｇ、０．１０当量）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（０
．０８５ｇ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、３．００
当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１１０℃で１６
時間撹拌した。次に、反応を、５０ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液
を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。有機層を１×５０ｍＬの
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体をろ過して取り除いた。得られ
た混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（３ｍＬ）を、以下の条件（ＣｏｍｂｉＦｌａｓ
ｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ：水＝１：５から１２０分以内
にＭｅＣＮ：水＝１０：１に増加する；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたフラッシュ－分
取ＨＰＬＣによって精製した。７０ｍｇの生成物が得られた。これにより、７０ｍｇ（２
０％）の４－（［５－メトキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリ
ジン－２－イル］アミノ）ピリジン－２－カルボニトリルがオフホワイトの固体として得
られた。
工程４：Ｎ－（２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル）－５－メトキシ－４－（３－
（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－２－アミンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、４－（［５－メトキシ－４－［３－（ピロリジン－１－
イル）プロポキシ］ピリジン－２－イル］アミノ）ピリジン－２－カルボニトリル（７０
ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ラネーＮｉ（０．２ｇ）、メタノール（５ｍ
Ｌ）を入れた。混合物を、３回の水素／空気交換サイクルにかけた。得られた溶液を室温
で１２０分間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した
。これにより、６５ｍｇ（９２％）のＮ－［２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル］
－５－メトキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン－２－アミ
ンがオフホワイトの固体として得られた
工程５：５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－Ｎ－（２－
（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）ピリジン－４－イル）
ピリジン－２－アミンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－［２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル］－５
－メトキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン－２－アミン（
６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－（ナトリウムボラニル（ｓｏｄｉｏ
ｂｏｒａｎｙｌ））エタン－１－オンアセチルアセテート二水和物（８４ｍｇ、０．３９
ｍｍｏｌ、３．５０当量）、オキサン－４－オン（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１２０分間撹拌し
た。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１ｍＬ
）を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５
０ｍｍ ５ｕｍＣ－００１３；移動相、相Ａ：水（ＨＣｌ）相Ｂ：ＡＣＮ＝１：１；検出
器、２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。３０．１ｍｇの生成物
が得られた。これにより、３０．１ｍｇ（３４％）の５－メトキシ－Ｎ－（２－［［（オ
キサン－４－イル）アミノ］メチル］ピリジン－４－イル）－４－［３－（ピロリジン－
１－イル）プロポキシ］ピリジン－２－アミン塩酸塩が白色の固体として得られた。
実施例１３：化合物１３の合成
１－（４－（（（４－（（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキ
シ）フェニル）アミノ）ピリジン－２－イル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－
１－イル）エタン－１－オンの合成：
Figure 2024045202000271
 工程１：１－（４－（（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）メチル）ピペリジン
－１－イル）エタン－１－オンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル］エ
タン－１－オン塩酸塩（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－ブロモ－
２－フルオロピリジン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＩＥＡ（０
．５４６ｇ、２．００当量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中
で、１２０℃で１８０分間撹拌した。次に、反応を、５０ｍＬの水の添加によってクエン
チした。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得
られた混合物を３×５０ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せた。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（３ｍ
Ｌ）を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相
、ＭｅＣＮ：水＝１：１０から６０分以内にＭｅＣＮ：水＝１０：１に増加する；検出器
、ＵＶ２５４ｎｍを用いたフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。０．３４ｇの生
成物が得られた。これにより、０．３４ｇ（４０％）の１－（４－［［（４－ブロモピリ
ジン－２－イル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンがオフホワ
イトの油として得られた。
工程２：１－（４－（（（４－ブロモピリジン－２－イル）（メチル）アミノ）メチル）
ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、１－（４－［［（４－ブロモピリジン－２－イル）アミ
ノ］メチル］ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ
、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を入れた。混合物を０℃に
冷却し、次に、水素化ナトリウム（２８ｍｇ、１．２０ｍｏｌ、１．１０当量）を一度に
加え、０℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（２５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．５０
当量）を滴下して加えた。得られた溶液を、水／氷浴中で、０℃で１２０分間撹拌した。
次に、反応を、２５ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタ
ンで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。粗生成物（３ｍＬ）を、以下の
条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ：水
＝１：１０から１２０分以内にＭｅＣＮ：水＝１０：１に増加する；検出器、ＵＶ２５４
ｎｍを用いたフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。０．３１ｇの生成物が得られ
た。これにより、０．３１ｇ（８７％）の１－（４－［［（４－ブロモピリジン－２－イ
ル）（メチル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンが白色の固体
として得られた。
工程３：１－（４－（（（４－（（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）
プロポキシ）フェニル）アミノ）ピリジン－２－イル）（メチル）アミノ）メチル）ピペ
リジン－１－イル）エタン－１－オンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１－（４－［［（４－ブロモピリジン－２－イル）（
メチル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２９０ｍｇ、０．
８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プ
ロポキシ］アニリン（４４０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ
）３クロロホルム（０．０９２ｇ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（１１６ｍｇ、０．１９
ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ｔＢｕＯＮａ（２５６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、３．００当
量）、トルエン（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で１６時間
撹拌した。次に、反応を、１００の水の添加によってクエンチした。得られた溶液を３×
５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を１×１００ｍ
Ｌの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体をろ過して取り
除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１．５ｍＬ）を、以下の条件：
カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９＊１５０ｍｍ ５ｕｍＣ
－００１３；移動相、相Ａ：水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）相Ｂ：ＡＣＮ勾配；検出器
、２５４／２２０を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。６０．５ｍｇの生成物が得ら
れた。これにより、６０．５ｍｇ（１４％）の１－［４－（［［４－（［４－メトキシ－
３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］アミノ）ピリジン－２－イ
ル］（メチル）アミノ］メチル）ピペリジン－１－イル］エタン－１－オンが白色の固体
として得られた。
実施例１４：化合物１４の合成
１－（４－（（（２－（（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキ
シ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル
）エタン－１－オンの合成：
Figure 2024045202000272
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）メチル
）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２，４－ジクロロピリミジン（１ｇ、６．７１ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カル
ボキシレート（１．４５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（
２０ｍＬ）、ｔ－ＢｕＯＫ（１．５１ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた
。得られた溶液を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣
を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これ
により、１．５ｇ（６８％）のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２－クロロピリミジン－４－
イル）オキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートがオフホワイトの固体として
得られた。
工程２：２－クロロ－４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）ピリミジンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２－クロロピリミジン－
４－イル）オキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．５８ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を
入れた。得られた溶液を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した
。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相
、；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。これ
により、１．８ｍｇ（粗製）の２－クロロ－４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）ピリ
ミジンが黄色の粗製油として得られた。
工程３：１－（４－（（（２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジ
ン－１－イル）エタン－１－オンの合成：
１００ｍＬの３口丸底フラスコ中に、２－クロロ－４－（ピペリジン－４－イルメトキ
シ）ピリミジン（１．５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０
ｍＬ）、ＴＥＡ（２ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。この後、塩化ア
セチル（７８０ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、０℃で撹拌しながら滴下し
て加えた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した
。これにより、１ｇ（５６％）の１－（４－［［（２－クロロピリミジン－４－イル）オ
キシ］メチル］ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンが黄色の油として得られた。
工程４：１－（４－（（（２－（（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）
プロポキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－
１－イル）エタン－１－オンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プ
ロポキシ］アニリン（２７８．８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－（４－
［［（２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ］メチル］ピペリジン－１－イル）エタ
ン－１－オン（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴｏｓＯＨ（５６８．
８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）、イソプロパノール（５ｍＬ）を入れた。得
られた溶液を、油浴中で、８５℃で２時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件（Ｉｎｔｅ
ｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いた
フラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、７１．６ｍｇ（１３％）の１
－［４－（［［２－（［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
］フェニル］アミノ）ピリミジン－４－イル］オキシ］メチル）ピペリジン－１－イル］
エタン－１－オンがピンク色の固体として得られた。
実施例１５：化合物１５の合成
１－（２－メトキシ－５－（（４－（（ピペリジン－４－イルメチル）アミノ）ピリミジ
ン－２－イル）アミノ）フェノキシ）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オ
ールの合成：
Figure 2024045202000273
 工程１：２－（（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）オキシランの合成：
１００ｍＬの３口丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の
２－メトキシ－５－ニトロフェノール（２ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶
液、２－（ブロモメチル）オキシラン（２．４３ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ、１．５０当量
）、炭酸カリウム（３．２７ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られ
た溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＥＡで希釈し、３×５０ｍＬの
塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０～１：
１）とともにシリカゲルカラム上に適用した。収集された画分を組み合わせて、減圧下で
濃縮した。これにより、１．７１ｇ（６４％）の２－（２－メトキシ－５－ニトロフェノ
キシメチル）オキシランがオフホワイトの固体として得られた。
工程２：１－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－３－（ピロリジン－１－イル）
プロパン－２－オールの合成：
５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、エタノール（８ｍＬ）中の２－（２－メトキシ－５
－ニトロフェノキシメチル）オキシラン（１．４ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）
の溶液、ピロリジン（１．１ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ、２．５０当量）、クロロホルム（
８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、４０℃で２時間撹拌した。得られた混合
物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００：～１０：１）と
ともにシリカゲルカラム上に適用した。収集された画分を組み合わせて、減圧下で濃縮し
た。これにより、１．７ｇ（９２％）の１－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－
３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オールが黄色の油として得られた。
工程３：１－（５－アミノ－２－メトキシフェノキシ）－３－（ピロリジン－１－イル）
プロパン－２－オールの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－３－
（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール（１．７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、パラジウム炭素（１０％）（２００ｍｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）を入
れた。混合物を、３回の水素／空気交換サイクルにかけた。得られた溶液を室温で４時間
撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより
、１．６ｇ（１０５％）の１－（５－アミノ－２－メトキシフェノキシ）－３－（ピロリ
ジン－１－イル）プロパン－２－オールが暗赤色の油として得られた。
工程４：１－（２－メトキシ－５－（（４－（（ピペリジン－４－イルメチル）アミノ）
ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン
－２－オールの合成：
５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、１－（５－アミノ－２－メトキシフェノキシ）－３
－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール（３１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１
．００当量）、イソプロパノール（１０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２－クロロ
ピリミジン－４－イル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３８１ｍ
ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴｓＯＨ（１Ｈ２Ｏ）（１．１０７ｇ、５．８
３ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で４時間撹拌
した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏに溶解させ
た。炭酸ナトリウムを用いて、ｐＨを９に調整した。得られた溶液を３×２０ｍＬのクロ
ロホルム／イソプロパノール（１／１）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（４０％）を用いた
フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収集された画分を組み合わせて、減圧
下で濃縮した。これにより、７７．９ｍｇ（１５％）の１－［２－メトキシ－５－（［４
－（（ピペリジン－４－イルメチル）アミノ］ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキ
シ］－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オールが白色の固体として得られた
。
実施例１６：化合物１６の合成
Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－モルホリノプロポキシ）フェニル）－Ｎ４－（ピペリ
ジン－４－イルメチル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
Figure 2024045202000274
 工程１：４－（３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）プロピル）モルホリンの合
成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－メトキシ－５－ニトロフェノール（１．１ｇ、６．
５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－（３－クロロプロピル）モルホリン塩酸塩（１．３
ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．３９ｇ、１９．６１ｍｍｏ
ｌ、３．００当量）、ＮａＩ（９８０ｍｇ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムア
ミド（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液
を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機
層を組み合わせた。得られた混合物を５×１００ｍＬの塩水で洗浄した。得られた混合物
を減圧下で濃縮した。これにより、１．１７ｇ（６１％）の４－［３－（２－メトキシ－
５－ニトロフェノキシ）プロピル］モルホリンが黄色の固体として得られた。
工程２：４－メトキシ－３－（３－モルホリノプロポキシ）アニリンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－［３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）プ
ロピル］モルホリン（４５０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（２
４２ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）、エタノール（１２ｍＬ）、水（３ｍＬ）
、Ｆｅ（２５６ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、油
浴中で、８５℃で１２時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧
下で濃縮した。粗生成物を、Ｃ１８ Ｆｌａｓｈ：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／４）によって精
製した。これにより、２００ｍｇ（４９％）の４－メトキシ－３－［３－（モルホリン－
４－イル）プロポキシ］アニリンが黄色の油として得られた。
工程３：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－モルホリノプロポキシ）フェニル）－Ｎ４－
（ピペリジン－４－イルメチル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－［３－（モルホリン－４－イル）プ
ロポキシ］アニリン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチ
ル４－［（２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］メチルピペリジン－１－カルボキ
シレート（１８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＴＳＡ（４８５ｍｇ、２
．８２ｍｍｏｌ、５．００当量）、イソプロパノール（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液
を、油浴中で、８５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽
出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム：Ｘ
Ｂｒｉｄｇｅ ＲＰ、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／１０ｍｍｏｌのＮＨ
４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：１０分で１５％のＢから４
３％のＢ；２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３１．１ｍ
ｇ（９％）の２－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（モルホリン－４－イル）プロポキシ
］フェニル］－４－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリミジン－２，４－ジアミン
が白色の固体として得られた。
実施例１７：化合物１７の合成
Ｎ２－（３－（２－（（シクロペンチルメチル）アミノ）エチル）－４－メトキシフェニ
ル）－Ｎ４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
Figure 2024045202000275
 工程１：２－（クロロメチル）－１－メトキシ－４－ニトロベンゼンの合成：
２５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、１－メトキシ－４－ニトロベンゼン（１２ｇ、７
８．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＮＯ３（１００ｍＬ）、ＡｌＣｌ３（２５．
９ｇ、２．５０当量）を入れた。この後、２－メトキシアセチルクロリド（９．３２ｇ、
８５．８８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた
溶液を２０℃で５時間撹拌した。次に、反応を、１００ｍＬの水／氷の添加によってクエ
ンチした。得られた溶液を２×１２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて
、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／４）とともにシリカ
ゲルカラム上に適用した。収集された画分を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これによ
り、６．９ｇ（４４％）の２－（クロロメチル）－１－メトキシ－４－ニトロベンゼンが
オフホワイトの固体として得られた。
工程２：２－（２－メトキシ－５－ニトロフェニル）アセトニトリルの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－（クロロメチル）－１－メトキシ－４－ニトロベ
ンゼン（６．９ｇ、３４．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）、Ｋ
ＣＮ（１３．４ｇ、２０５．７７ｍｍｏｌ、６．００当量）を入れた。得られた溶液を５
０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を
２×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を４×３
００ｍＬの塩水で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタ
ン／石油エーテル（１／１）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、４．
５８ｇ（７０％）の２－（２－メトキシ－５－ニトロフェニル）アセトニトリルがオフホ
ワイトの固体として得られた。
工程３：２－（５－アミノ－２－メトキシフェニル）アセトニトリルの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－（２－メトキシ－５－ニトロフェニル）アセトニ
トリル（４．５８ｇ、２３．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｆｅ（４ｇ、３．００当量
）、ＮＨ４Ｃｌ（３．７９ｇ、７０．８５ｍｍｏｌ、３．００当量）、エタノール（１０
０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８５℃で２時間撹拌した。固体をろ
過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３．６ｇ（９３％
）の２－（５－アミノ－２－メトキシフェニル）アセトニトリルが褐色の固体として得ら
れた。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－（（３－（シアノメチル）－４－メトキシフェ
ニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレ
ートの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－（
５－アミノ－２－メトキシフェニル）アセトニトリル（１．８ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、
１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ
］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３．６２ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ、１．
００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、キサ
ントホス（６４２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸カリウム（４．６ｇ、
３３．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液
を１１５℃で１６時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で
濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（３／２）とともにシリカゲルカラム上に適用した。
これにより、２．５２ｇ（５０％）のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２－［［３－（シアノ
メチル）－４－メトキシフェニル］アミノ］ピリミジン－４－イル）アミノ］メチル］ピ
ペリジン－１－カルボキシレートが黄色の固体として得られた。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－（（３－（２－アミノエチル）－４－メトキシ
フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキ
シレートの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２－［［３－（シアノメ
チル）－４－メトキシフェニル］アミノ］ピリミジン－４－イル）アミノ］メチル］ピペ
リジン－１－カルボキシレート（２．５２ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＨ
３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、ラネーＮｉ（１ｇ）を入れた。混
合物を、３回の水素／空気交換サイクルにかけた。得られた溶液を２０℃で１８時間撹拌
した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２
．４ｇ（９４％）のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２－［［３－（２－アミノエチル）－４
－メトキシフェニル］アミノ］ピリミジン－４－イル）アミノ］メチル］ピペリジン－１
－カルボキシレートが褐色の油として得られた。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－（（３－（２－（（シクロペンチルメチル）ア
ミノ）エチル）－４－メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）メチ
ル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２－［［３－（２－アミノ
エチル）－４－メトキシフェニル］アミノ］ピリミジン－４－イル）アミノ］メチル］ピ
ペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、シ
クロペンタンカルバルデヒド（６９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、０．８０当量）、ジクロロ
メタン（２０ｍＬ）を入れ、２０℃で０．５時間撹拌した。この後、アセチルエタンペル
オキソエートナトリウムボラニルアセテート（ａｃｅｔｙｌ ｅｔｈａｎｅｐｅｒｏｘｏ
ａｔｅ ｓｏｄｉｏｂｏｒａｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）（１．１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、
６．００当量）を０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。得ら
れた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２／３）とともにシリカゲル
カラム上に適用した。これにより、１３０ｍｇ（２８％）のｔｅｒｔ－ブチル４－［（［
２－［（３－［２－［（シクロペンチルメチル）アミノ］エチル］－４－メトキシフェニ
ル）アミノ］ピリミジン－４－イル］アミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレー
トが黄色の油として得られた。
工程７：Ｎ２－（３－（２－（（シクロペンチルメチル）アミノ）エチル）－４－メトキ
シフェニル）－Ｎ４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリミジン－２，４－ジアミンの
合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（［２－［（３－［２－［（シ
クロペンチルメチル）アミノ］エチル］－４－メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン－
４－イル］アミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２４
ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１．５ｍ
Ｌ）を入れた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮
した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。炭酸水素ナトリウムを用いて、溶液
のｐＨ値を８に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ
（１／６）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、４８．２ｍｇ（４６％
）の２－Ｎ－（３－［２－［（シクロペンチルメチル）アミノ］エチル］－４－メトキシ
フェニル）－４－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリミジン－２，４－ジアミンが
白色の固体として得られた。
実施例１８：化合物１８の合成
１－（４－（（（２－（（４－メトキシ－３－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メ
トキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－
イル）エタン－１－オンの合成：
Figure 2024045202000276
 工程１：（１－メチルピロリジン－３－イル）メチルメタンスルホネートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（１－メチルピロリジン－３－イル）メタノール（５
００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１．３ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ
、３．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。ＭｓＣｌ（７４３ｍｇ、１．
５０当量）を、０℃で滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られ
た溶液を、２０ｍＬの水でクエンチし、３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機
層を組み合わせた。得られた混合物を３×５０ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、７００ｍｇ（８３％）の（１
－メチルピロリジン－３－イル）メチルメタンスルホネートが黄色の油として得られた。
工程２：３－（（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）メチル）－１－メチルピロリジ
ンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（１－メチルピロリジン－３－イル）メチルメタンスル
ホネート（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７６０ｍｇ
、２．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、２
－メトキシ－５－ニトロフェノール（１３２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）を
入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で２時間撹拌した。固体をろ過して取り除い
た。残渣を１０ｍＬの水で洗浄し、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を組み合
わせて、３×５０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体をろ過して取り
除き、残渣を蒸発させた。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラ
ム、シリカゲル；移動相、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝６／１；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたフ
ラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１８０ｍｇ（８７％）の３－（
２－メトキシ－５－ニトロフェノキシメチル）－１－メチルピロリジンが黄色の油として
得られた。
工程３：４－メトキシ－３－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）アニリン
の合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシメチル）
－１－メチルピロリジン（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、パラジウム
炭素、メタノール（３０ｍＬ）を入れた。混合物を、３回の水素／空気交換サイクルにか
けた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混
合物を減圧下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（９０％）の４－メトキシ－３－［（
１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ］アニリンが白色の固体として得られた。
工程４：１－（４－（（（２－（（４－メトキシ－３－（（１－メチルピロリジン－３－
イル）メトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジ
ン－１－イル）エタン－１－オンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－［（１－メチルピロリジン－３－イ
ル）メトキシ］アニリン（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、イソプロパ
ノール（２０ｍＬ）、ｐ－ＴｓＯＨ（３２７ｍｇ、３．００当量）、１－（４－［（２－
クロロピリミジン－４－イル）アミノ］メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
（１７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で
、８５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条
件（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ）：カラム；移動相
、移動相Ａ：水／０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；検出器を用いた分取
ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１５６．６ｍｇ（５３％）の１－［４－（［［
２－（［４－メトキシ－３－［（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］フェニル
］アミノ）ピリミジン－４－イル］アミノ］メチル）ピペリジン－１－イル］エタン－１
－オンが白色の固体として得られた。
実施例１９：化合物１９の合成
１－（４－（（（２－（（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキ
シ）フェニル）アミノ）－６－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジ
ン－１－イル）エタン－１－オンの合成：
Figure 2024045202000277
 工程１：１－（４－（（（２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）メチ
ル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、１－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル］エ
タン－１－オン（３００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホ
ルムアミド（５ｍＬ）、炭酸カリウム（６５１ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）
、２，４－ジクロロ－６－メチルピリミジン（２５１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．００
当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６０℃で７時間撹拌した。固体をろ過して
取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（１～０）
とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、０．２１ｇ（４８％）の１－（４
－［［（２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］メチル］ピペリジン－
１－イル）エタン－１－オンが白色の固体として得られた。
工程２：１－（４－（（（２－（（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）
プロポキシ）フェニル）アミノ）－６－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）メチル）
ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、１－（４－［［（２－クロロ－６－メチルピリミジン－
４－イル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２００ｍｇ、０
．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）
プロポキシ］アニリン（１９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＴｓＯＨ（２
６９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２．００当量）、イソプロパノール（５ｍＬ）を入れた。
得られた溶液を、油浴中で、８５℃で７時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し
た。残渣をＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（１～０）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これに
より、６１．２ｍｇ（１７％）の１－［４－（［［２－（［４－メトキシ－３－［３－（
ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］アミノ）－６－メチルピリミジン－４－
イル］アミノ］メチル）ピペリジン－１－イル］エタン－１－オンがピンク色の固体とし
て得られた。
実施例２０：化合物４７の合成
化合物４７：１－（４－（（（２－（（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イ
ル）プロポキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジ
ン－１－イル）エタン－１－オン
Figure 2024045202000278
 工程１の合成：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］
メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
２５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の
２，４－ジクロロピリミジン（５．０ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液、ｔｅｒ
ｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．１８ｇ、３３
．５０ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（９．２６ｇ、２．００当量）を入れた。得ら
れた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＥＡで希釈し、３×５０ｍ
Ｌの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸
エチル／石油エーテル（１：１０～１：２）とともにシリカゲルカラム上に適用した。収
集された画分を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、８．１ｇ（７４％）の表
題化合物が無色油として得られた。
分析データ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．４４９ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ２８：ｍ／ｚ＝３
２７［Ｍ＋１］．Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．８３－８．
６８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１－４．５６（ｍ，
２Ｈ）、４．０６－３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、２．５８－２．３７
（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，９Ｈ）、１．９５－１．６９（ｍ，２Ｈ）．
工程２：２－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フ
ェニル］－４－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合
成：
５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル
）プロポキシ］アニリン（７６４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル
４－［［（２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボ
キシレート（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１当量）、ＴｓＯＨ（２．９ｇ、１５．２６ｍｍ
ｏｌ、５．００当量）、ＩＰＡ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５
℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１
／１０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、８００
ｍｇ（５９％）の表題化合物が固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９００ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ０７
：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋１］．
工程３：１－［４－（［［２－（［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）
プロポキシ］フェニル］アミノ）ピリミジン－４－イル］アミノ］メチル）ピペリジン－
１－イル］エタン－１－オンの合成：
１０ｍＬの密閉管中に、２－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル
）プロポキシ］フェニル］－４－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリミジン－２，
４－ジアミン（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸アセチル（６３．６ｍｇ
、０．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＴＥＡ（１１４．５ｍｇ、２．００当量）、ＡＣ
Ｎ（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下
で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１０）を用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製した。これにより、６１．２ｍｇ（２２％）の１－（４－（（（２－（（
４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）アミノ）ピ
リミジン－４－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンが白色
の固体として得られた。
実施例２１：化合物２０５の合成
化合物２０５：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000279
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－４－アミ
ン（１．５ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１当量）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－
１－イル）プロポキシ］アニリン（８６４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１当量）、トリフル
オロ酢酸（６８４ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１当量）、イソプロパノール（５０ｍＬ）を
入れた。得られた溶液を８５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗
生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｇによって精製した。これにより、１．２９５ｇ（３２％）の
Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－
Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンが固体として得られた。
実施例２２：化合物２０７の合成
化合物２０７：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000280
 工程１：１－［３－（３－ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－ニトロフェノール（６００ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ
、１当量）、１－（３－クロロプロピル）ピロリジン塩酸塩（７９０ｍｇ、４．２９ｍｍ
ｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２２ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ
ａＩ（６４７ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０
ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を３０ｍＬの
Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合
わせた。得られた混合物を４×６０ｍＬの塩水で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃
縮した。これにより、１ｇ（９３％）の表題化合物が褐色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９７５ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ５３
：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋１］．
工程２：３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１－［３－（３－ニトロフェノキシ）プロピル］ピロ
リジン（１ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（２０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（０．
５ｇ）を入れた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。
得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、０．７ｇ（８０％）の表題化合物が油
として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５８６ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ０７
：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋１］．
工程３：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニ
リン（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－
４－アミン（２５９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１当量）、４－メチルベンゼン－１－スル
ホン酸（４６４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、イソプロパノール（１０ｍＬ
）を入れた。得られた溶液を８５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し
た。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／５）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これに
より、１０４．７ｍｇ（１８％）のＮ４－メチル－Ｎ２－（３－（３－（ピロリジン－１
－イル）プロポキシ）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得ら
れた。
実施例２３：化合物２０９の合成
化合物２０９：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）－Ｎ４－メチルピリジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000281
 工程１：２－ブロモ－Ｎ－メチルピリジン－４－アミンの合成：
６０ｍＬの密閉管中に、２－ブロモ－４－フルオロピリジン（５００ｍｇ、２．８４ｍ
ｍｏｌ、１当量）、ＮＨ２ＣＨ３－ＴＨＦ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴
中で、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、４
８０ｍｇ（９０％）の表題化合物が無色油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７５８ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ２７
：ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋１］．
工程２：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－Ｎ４－メチルピリジン－２，４－ジアミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１６ｍＬの密閉管中に、２－ブロモ－Ｎ
－メチルピリジン－４－アミン（４００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１当量）、４－メトキ
シ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（６４０ｍｇ、２．５６
ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（６１６ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ、３．００
当量）、ＢＩＮＡＰ（１３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ
）３ＣＨＣｌ３（２２０ｍｇ、０．１０当量）、トルエン（８ｍＬ）を入れた。得られた
溶液を、油浴中で、１００℃で３時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。粗生成物を
、以下の条件（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、メタ
ノール／Ｈ２Ｏから分以内にメタノール／Ｈ２Ｏ＝９／１に増加する；検出器、ＵＶ２５
４ｎｍを用いたフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物が得られた。粗生成物
を、分取ＨＰＬＣ Ｈによって精製した。これにより、５７．５ｍｇ（７％）のＮ２－（
４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メ
チルピリジン－２，４－ジアミンが固体として得られた。
実施例２４：化合物２５６の合成
化合物２５６：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）－Ｎ４－（オキセタン－３－イルメチル）ピリミジン－２，４－ジアミンの
合成
Figure 2024045202000282
 工程１：２－クロロ－Ｎ－（オキセタン－３－イルメチル）ピリミジン－４－アミンの合
成：
２０ｍＬのバイアル中に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、２，４－ジクロ
ロピリミジン（５９５ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１当量）、オキセタン－３－イルメタン
アミン（３５０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．０１当量）、炭酸カリウム（５５５ｍｇ、
４．０２ｍｍｏｌ、１．０１当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。
残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：９）とともにシリカゲルカラム上に適用した。収集された
画分を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、５７０ｍｇ（７１％）の表題化合
物が白色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ３３：ｍ
／ｚ＝２００［Ｍ＋１］．
工程２：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
２０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－（オキセタン－３－イルメチル）ピリ
ミジン－４－アミン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）、４－メトキシ－３－［３－（
ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（２５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）、ト
リフルオロ酢酸（１９５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、２．００当量）、プロパン－２－オー
ル（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で２時間撹拌した。得られた
混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｃによって精製
した。これにより、２０．１ｍｇ（４％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリ
ジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－（オキセタン－３－イルメチル）ピリ
ミジン－２，４－ジアミンが黄色の固体として得られた。
実施例２５：化合物２５７の合成
化合物２５７：Ｎ－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）
フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－アミンの合成
Figure 2024045202000283
 工程１：６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、水素化
ナトリウム（２３５ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。この後、６－ク
ロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１当量）を０
℃で加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。上記のものに、ヨードメタン（１
．０２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。反応物を、０℃で２時間反応さ
せた。次に、反応を、５ｍＬの水の添加によってクエンチした。残渣を、水／ＡＣＮ（７
：３）とともにＣ１８カラム上に適用した。これにより、５００ｍｇ（４６％）の表題化
合物が白色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７２９ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ２７
：ｍ／ｚ＝１６８［Ｍ＋１］．
工程２：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－Ｎ４－（オキセタン－３－イルメチル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジオキ
サン（１０ｍＬ）、６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（
２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１
－イル）プロポキシ］アニリン（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ２（ｄ
ｂａ）３ＣＨＣｌ３（１８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１５当量）、キサントホス（
２１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．３０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７８０ｍｇ、２．３９
ｍｍｏｌ、２．０１当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１４時間撹拌した。得られ
た混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｄによって精
製した。これにより、９７．０ｍｇ（１９％）のＮ－（４－メトキシ－３－（３－（ピロ
リジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ
］ピリジン－６－アミンが固体として得られた。
実施例２６：化合物２５８の合成
化合物２５８：Ｎ－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）
フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミンの合成
Figure 2024045202000284
 工程１：２－クロロ－Ｎ－メチル－５－ニトロピリジン－４－アミンの合成：
３０ｍＬの密閉管中に、２，４－ジクロロ－５－ニトロピリジン（２ｇ、１０．３６ｍ
ｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（２．６９ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ、２．００当量）、テト
ラヒドロフラン（２０ｍＬ）、ＮＨ２ＣＨ３－ＨＣｌ（１．０６ｇ、２．００当量）を入
れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬ
Ｃ Ａによって精製した。これにより、１．２ｇ（６２％）が黄色の固体として得られた
。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋１］、Ｒ：１．１２ｍｉｎ。
工程２：６－クロロ－４－Ｎ－メチルピリジン－３，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－メチル－５－ニトロピリジン－４－
アミン（２ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｆｅ（２．９９ｇ、５．００当量）、Ｎ
Ｈ４Ｃｌ（５．７ｇ、１０６．５６ｍｍｏｌ、１０．００当量）、メタノール（２０ｍＬ
）、水（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で１２時間撹拌した。
固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、６００ｍ
ｇ（３６％）の表題化合物が固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１５８［Ｍ＋１］、Ｒ：０．９８２ｍｉｎ
。
工程３：６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６－クロロ－４－Ｎ－メチルピリジン－３，４－ジア
ミン（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１当量）、トリメトキシメタン（２０ｍＬ）を入
れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下
で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａによって精製した。これにより
、２００ｍｇ（３８％）の表題化合物が固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１６８［Ｍ＋１］、Ｒ：０．８４１ｍｉｎ
。
工程４：Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニ
ル］－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミンの合成：
３０ｍＬの密閉管中に、６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリ
ジン（３００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７６ｇ、５．４０
ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３－ＣＨＣｌ３（１００ｍｇ）、Ｘ－ｐｈ
ｏｓ（１００ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）、４－メトキシ－３－［３－（ピ
ロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（５４０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．２０
当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で４時間撹拌した。固体をろ過し
て取り除いた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｅによって精製した。これにより、５４．２
ｍｇ（７％）のＮ－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）
フェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－アミンが黄色の
固体として得られた。
実施例２７：化合物２５９の合成
化合物２５９：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（２－メチル－２－アザスピロ［４．５］
デカン－８－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－
イル）メチル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000285
 工程１：エチル２－［１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イリデン］アセテ
ートの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１
４．４ｇ、６４．２３ｍｍｏｌ、１当量）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、水素化
ナトリウム（５．１２ｇ、２１３．３３ｍｍｏｌ、３．３３当量）、１，４－ジオキサス
ピロ［４．５］デカン－８－オン（１０ｇ、６４．０３ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得
られた溶液を０℃で一晩撹拌した。次に、反応を、５０ｍＬの水の添加によってクエンチ
した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得ら
れた混合物を３×５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）とともにシリカゲ
ルカラム上に適用した。これにより、１２ｇ（８３％）が黄色の液体として得られた。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．６７（ｐ，Ｊ＝
１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ，４Ｈ）、
３．００（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８、５．１、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４－２．３２（ｍ
，２Ｈ）、１．８４－１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）．
工程２：エチル２－［８－（ニトロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン
－８－イル］アセテートの合成：
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル２－［１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ
ン－８－イリデン］アセテート（１２ｇ、５３．０３ｍｍｏｌ、１当量）、テトラヒドロ
フラン（１５０ｍＬ）、ニトロメタン（１３ｇ、２１２．９８ｍｍｏｌ、４．０２当量）
、ＴＢＡＦテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で一晩撹拌
した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。
得られた混合物を３×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）とともにシリ
カゲルカラム上に適用した。これにより、１１ｇ（７２％）の表題化合物が黄色の液体と
して得られた。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．７３（ｓ，２Ｈ
）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ，４Ｈ）、２．５７（ｓ，２
Ｈ）、１．８５－１．６３（ｍ，６Ｈ）、１．３５－１．１８（ｍ，３Ｈ）．
工程３：１，４－ジオキサ－１０－アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカン－
１１－オンの合成：
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル２－［８－（ニトロメチル）－１，４－ジオキ
サスピロ［４．５］デカン－８－イル］アセテート（５ｇ、１７．４０ｍｍｏｌ、１当量
）、メタノール（２００ｍＬ）、ラネーＮｉ（１ｇ）、ＴＥＡ（５ｇ、４９．４１ｍｍｏ
ｌ、２．８４当量）、水素（５００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した
。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、４ｇ（
１００％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ６．３５（ｓ，１Ｈ
）、３．９６（ｓ，４Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、１．７９－
１．６０（ｍ，８Ｈ）．
工程４：１，４－ジオキサ－１０－アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラデカンの
合成：
１Ｌの丸底フラスコ中に、１，４－ジオキサ－１０－アザジスピロ［４．２．４８．２
５］テトラデカン－１１－オン（５．２８ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ、１当量）、テトラヒ
ドロフラン（５００ｍＬ）、ＬＡＨ（２．８５ｇ、７５．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）
を０℃で入れた。１時間後、得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。次に、反応を、２．
８５ｇの水、２．８５ｇの１５％のＮａＯＨ、８．５５ｇの水の添加によってクエンチし
た。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３．
６ｇ（７３％）の表題化合物が無色油として得られた。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．１４（ｓ，１Ｈ
）、３．９６（ｓ，４Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｓ，２
Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１０Ｈ）．
工程５：ベンジル１，４－ジオキサ－１０－アザジスピロ［４．２．４８．２５］テトラ
デカン－１０－カルボキシレートの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１，４－ジオキサ－１０－アザジスピロ［４．２．４
８．２５］テトラデカン（３．６ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸ナトリウム（
７．３ｇ、６８．８７ｍｍｏｌ、３．７７当量）、水（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン
（２０ｍＬ）、クロロギ酸ベンジル（３．７ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ、１．１９当量）を
入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメ
タンで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し
た。固体を、減圧下で、オーブン中で乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（
２：１）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３．５ｇ（５８％）の表
題化合物が無色の液体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．４７－７．３０（ｍ，５Ｈ）
、３．９６（ｓ，４Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ
）、１．８６－１．５１（ｍ，１０Ｈ）．
工程６：ベンジル８－オキソ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート
の合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル１，４－ジオキサ－１０－アザジスピロ［４
．２．４８．２５］テトラデカン－１０－カルボキシレート（２．５ｇ、７．５４ｍｍｏ
ｌ、１当量）、メタノール（５０ｍＬ）を入れた。この後、ＨＣｌ（１０ｍＬ）２Ｎを加
えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタ
ンで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した
。固体を、減圧下で、オーブン中で乾燥させた。これにより、２．０ｇ（８３％）の表題
化合物が無色の液体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８７７ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ４５
、ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋１］．
工程７：ベンジル８－ヒドロキシ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレ
ートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル８－オキソ－２－アザスピロ［４．５］デカ
ン－２－カルボキシレート（１．７７ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（３
０ｍＬ）、ＮａＢＨ４（３５０ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得ら
れた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、反応を、１０ｍＬの水の添加によってクエンチ
した。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。
得られた混合物を３×２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１．６ｇ（８１％）の表題化合物が無色の液体
として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８７６ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ４５、ｍ／ｚ＝２
９０［Ｍ＋１］．
工程８：ベンジル８－（メタンスルホニルオキシ）－２－アザスピロ［４．５］デカン－
２－カルボキシレートの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル８－ヒドロキシ－２－アザスピロ［４．５］
デカン－２－カルボキシレート（１．８７ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメ
タン（５０ｍＬ）、ＴＥＡ（１．９６ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＭｓＣ
ｌ（８８５ｍｇ）を入れた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次に、反応を、２０
ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで
抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。混
合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、２．０ｇ（７
６％）の表題化合物が無色の液体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３０１ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ５３
、ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋１］．
工程９：ベンジル８－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－２－アザスピロ［４．
５］デカン－２－カルボキシレートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル８－（メタンスルホニルオキシ）－２－アザ
スピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（２．５ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１当量
）、２－メトキシ－５－ニトロフェノール（１．２７ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、１．１０当
量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ、２．０３当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチ
ルホルムアミド（２５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で５時間撹拌した。次に、
反応を、５０ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬのエー
テルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し
た。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル
／石油エーテル（２：１）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、９７０
ｍｇ（３１％）の表題化合物が固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．４８６ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ５３
、ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋１］．
工程１０：８－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－２－アザスピロ［４．５］デ
カンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル８－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ
）－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．０４ｍ
ｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０℃で２時
間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、９００ｍｇ（１２９％）
の表題化合物が黄色の液体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９６８ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３４
、ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋１］．
工程１１：８－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－２－メチル－２－アザスピロ
［４．５］デカンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、８－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－２－
アザスピロ［４．５］デカン（８００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（
２０ｍＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（８３２ｍｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、５．０７当量）、ＨＣ
ＨＯ（７８０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応を、２０
ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで
抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。混
合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ
ＭｅＯＨによって精製した。これにより、３００ｍｇ（３２％）の表題化合物が固体と
して得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７７７ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ４５
、ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋１］．
工程１２：４－メトキシ－３－（［２－メチル－２－アザスピロ［４．５］デカン－８－
イル］オキシ）アニリンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、８－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－２－
メチル－２－アザスピロ［４．５］デカン（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）、
メタノール（２０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃｌ（５０ｍｇ）、水素（１００ｍＬ）を入れた。得ら
れた溶液を室温で２時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下
で濃縮した。これにより、２２０ｍｇ（７３％）の表題化合物が明るい赤色の液体として
得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７７３ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ２８
、ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋１］．
工程１３：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（２－メチル－２－アザスピロ［４．５］デカ
ン－８－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル
）メチル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－（［２－メチル－２－アザスピロ［
４．５］デカン－８－イル］オキシ）アニリン（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量
）、２－クロロ－Ｎ－（オキサン－４－イルメチル）ピリミジン－４－アミン（９４ｍｇ
、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ酢酸（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．
０７当量）、イソプロパノール（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８５℃で２時間撹拌
した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ－ＨＣｌによ
って精製した。これにより、１４．０ｍｇ（６％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（（２
－メチル－２－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ４－（
（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピリミジン－２，４－ジアミンが白
色の固体として得られた。
実施例２８：化合物２６０の合成
化合物２６０：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（２－メチル－２－アザスピロ［３．５］
ノナン－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－
イル）メチル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000286
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（メタンスルホニルオキシ）－２－アザスピロ［３．５］
ノナン－２－カルボキシレートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル７－ヒドロキシ－２－アザスピロ［
３．５］ノナン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）、ジ
クロロメタン（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（３７７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、３．０
０当量）、メタンスルホニルクロリド（２８６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２．０１当量）
を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、反応を、水の添加によってクエ
ンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせ
た。得られた混合物を塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧
下で濃縮した。これにより、３５０ｍｇ（８８％）の表題化合物が淡黄色の固体として得
られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．２７９ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３１
：ｍ／ｚ＝３２０．４５［Ｍ＋１］．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－２－アザスピ
ロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル７－（メタンスルホニルオキシ）－２
－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ
、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、３．０１当量）、Ｎ，Ｎ－
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、２－メトキシ－５－ニトロフェノール（３５８ｍｇ、
２．１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。
固体をろ過して取り除いた。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ Ｇｒａｄによ
って精製した。これにより、２２０ｍｇ（４０％）の表題化合物が固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝２．２１５ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ４５
：ｍ／ｚ＝３７８．２０［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）
δ ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ
、１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０－４．２８（ｍ，１Ｈ）、
３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．０５－１．９２（
ｍ，４Ｈ）、１．７７－１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）．
工程３：７－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナ
ンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－メトキシ－５－ニトロフェ
ノキシ）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．
５６ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を
入れた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。
これにより、１５０ｍｇ（９２％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８６４ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ４
５：ｍ／ｚ＝２９３．１０［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ
）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７
．７５－７．７１（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０－４
．２８（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９０－３．８０（ｍ，４Ｈ）、２．２
２－２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９９－１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．４９（ｍ
，４Ｈ）．
工程４：７－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－２－メチル－２－アザスピロ［
３．５］ノナンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、７－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－２－ア
ザスピロ［３．５］ノナン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＣＨＯ（２３
ｍｇ）、メタノール（５ｍＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１６２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、５．
０２当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、反応を、水の添加に
よってクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を
組み合わせた。得られた混合物を塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、減圧下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（６４％）の表題化合物が淡黄色の固
体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８１７ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ４５
：ｍ／ｚ＝３０７．１５［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）
δ ８．００－７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９
４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０－４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３
Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２０－２．
０４（ｍ，２Ｈ）、２．０２－１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．６１（ｍ，４Ｈ）
．
工程５：４－メトキシ－３－（［２－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イ
ル］オキシ）アニリンの合成：
Ｈ２でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、７－（２－メトキシ－５
－ニトロフェノキシ）－２－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン（１００ｍｇ、０
．３３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）を入れた。
得られた溶液を室温で１時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減
圧下で濃縮した。これにより、８０ｍｇ（８９％）の表題化合物が淡黄色の液体として得
られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７３４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ １５
：ｍ／ｚ＝２７７．１０［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）
δ ６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８－６．２２（ｍ，２Ｈ）、４．１
９－４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ、
４Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．１６－２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９６－１．８１
（ｍ，２Ｈ）、１．７３－１．５２（ｍ，４Ｈ）．
工程６：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（２－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン
－７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）
メチル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－（［２－メチル－２－アザスピロ［
３．５］ノナン－７－イル］オキシ）アニリン（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）
、イソプロパノール（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２．
００当量）、２－クロロ－Ｎ－（オキサン－４－イルメチル）ピリミジン－４－アミン（
６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し
た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｆによって精製した。これにより、８６．１ｍｇ（６３
％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（（２－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－
７－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メ
チル）ピリミジン－２，４－ジアミンが固体として得られた。
実施例２９：化合物２６１の合成
化合物２６１：６－メトキシ－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イ
ル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000287
 工程１：４－クロロ－６－メトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１
－イル）プロポキシ］フェニル］ピリミジン－２－アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プ
ロポキシ］アニリン（８００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１当量）、２，４－ジクロロ－６
－メトキシピリミジン（５７３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１当量）、ＴｓＯＨ（６０８ｍ
ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１当量）、イソプロパノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶
液を、油浴中で、５０℃で３日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を
、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製
した。これにより、１２０ｍｇ（１０％）が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１１３ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ２８
：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋１］．
工程２：６－メトキシ－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プ
ロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４－ク
ロロ－６－メトキシ－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポ
キシ］フェニル］ピリミジン－２－アミン（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）、
テトラヒドロフラン中のメチルアミン２Ｍ（０．９ｍｇ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂ
ａ）３ＣＨＣｌ３（９３ｍｇ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（１１１ｍｇ、０．１８ｍｍ
ｏｌ、０．２０当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２５６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、３．００当量
）、トルエン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、Ｎ２（ｇ）雰囲気下で、油浴中で
、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。固体をろ過して取り除い
た。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製した。これにより、４０．３ｍｇ（１２％）の６－メトキシ－Ｎ２－（４－メトキ
シ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミ
ジン－２，４－ジアミンがオフホワイトの固体として得られた。
実施例３０：化合物２６２ａおよび２６２ｂの合成
化合物２６２ａおよび２６２ｂ：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（
ピロリジン－１－イル）プロポキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－２，４－ジアミンお
よびＮ４－メチル－Ｎ２－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロ
ポキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000288
 工程１：３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］シクロヘキサン－１－アミン
の合成：
３０ｍＬの圧力タンク反応器（６０気圧）中に、３－［３－（ピロリジン－１－イル）
プロポキシ］アニリン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸（１５ｍＬ）、
Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（０．３ｇ）、水素（１ｇ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１
００℃で５時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮し
た。これにより、１．９ｇ（粗製）が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＭＳ＝２２７［Ｍ＋１］．
工程２：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（ピロリジン－１－イル）
プロポキシ）シクロヘキシル）ピリミジン－２，４－ジアミンおよびＮ４－メチル－Ｎ２
－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）シクロヘキシル
）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
３０ｍＬの圧力タンク反応器中に、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（
５５０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、３－［３－（ピロリジン－１－イル）
プロポキシ］シクロヘキサン－１－アミン（７２０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１当量）、
ＰＴＳＡ（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＩＰＡ（１０ｍＬ）を入れた。得
られた溶液を、油浴中で、１１０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮
した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ ＭｅＯＨによって精製した。粗生成
物１２０ｍｇを、キラル－分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、４２．６ｍｇ（
３％）の鏡像異性体１（無作為に割り当てられた）が黄色の油として、および３２．０ｍ
ｇ（２％）鏡像異性体２（無作為に割り当てられた）が油として得られた。
実施例３１：化合物２６３の合成
化合物２６３：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）－Ｎ４－メチルキナゾリン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000289
 工程３：２－クロロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２，４－ジクロロキナゾリン（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ
、１当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（７７２ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ
、１．５０当量）、ＣＨ３ＮＨ２．ＴＨＦ（７．５ｍＬ、３．００当量）を入れた。得ら
れた溶液を、水／氷浴中で、０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した
。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：７）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これ
により、９００ｍｇ（９３％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３３分、ＬＣＭＳ３３：ｍ／ｚ
＝１９４［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．０８－
８．００（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６３－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．
５４－７．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）．
工程４：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－Ｎ４－メチルキナゾリン－２，４－ジアミンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－メチルキナゾリン－４－アミン（３０
０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ酢酸（３５４．４ｍｇ、３．１４ｍ
ｍｏｌ、２．００当量）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキ
シ］アニリン（３８８．６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）、プロパン－２－オール（
５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で２時間撹拌した。得られた混合
物を減圧下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｄによって精製した
。これにより、６４．７ｍｇ（１０％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジ
ン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルキナゾリン－２，４－ジアミンが
オフホワイトの固体として得られた。
実施例３２：化合物２６４の合成
化合物２６４：７－（（４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（
２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－
オンの合成
Figure 2024045202000290
 工程１：７－アミノ－２－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，２，３，４－
テトラヒドロイソキノリン－１－オンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、７－ニトロ－２－［２－（ピロリジン－１－イル）エ
チル］－１，２－ジヒドロイソキノリン－１－オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１
当量）、メタノール（２０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＨ２）、水素を入れた。得られた溶液を２５
℃で１６時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した
。これにより、６０ｍｇ（６６％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．３０２ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３１
、ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋１］．
工程２：７－（（４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（２－（
ピロリジン－１－イル）エチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの
合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、７－アミノ－２－［２－（ピロリジン－１－イル）エチ
ル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－オン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍ
ｏｌ、１当量）、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（３４ｍｇ、０．２４
ｍｍｏｌ、１当量）、イソプロパノール（６ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５２ｍｇ、０．
４６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で４時間撹
拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＴＦＡに
よって精製した。これにより、４５．３ｍｇ（４１％）の表題化合物が固体として得られ
た。
実施例３３：化合物２６５の合成
化合物２６５：Ｎ－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）
フェニル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの合成
Figure 2024045202000291
 工程１：Ｎ－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニ
ル）－１Ｈ－インドール－４－アミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－ブロ
モ－１Ｈ－インドール（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）、第３世代ブレットホ
ス（３ｒｄ－ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、カ
リウムメタンペルオキソエート（２８３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、２．００当量）、４－
メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（２５６．４ｍｇ
、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中
で、８５℃で６時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。炭酸ナトリ
ウムを用いて、溶液のｐＨ値を８に調整した。得られた溶液を３×１０ｍＬのジクロロメ
タンで抽出し、有機層を組み合わせた。ＨＣｌ（水溶液）を用いて、ｐＨを４に調整した
。得られた混合物を３×１０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮し
た。粗生成物（２００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＴＦＡによって精製した。これによ
り、９１．９ｍｇ（１９％）のＮ－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル
）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－インドール－４－アミンが白色の固体として得られた
。
実施例３４：化合物２６６の合成
化合物２６６：Ｎ－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）
フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミンの合成
Figure 2024045202000292
 工程１：Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニ
ル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミンの合成：
２０ｍＬのバイアル中に、ジオキサン（２ｍＬ）、４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２
－ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）、４－メトキシ－３－［３－
（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（３２９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当
量）、ブレットホス（２３０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７８１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１
．８３当量）を入れた。バイアルを、Ｎ２でパージし、維持した。得られた溶液を１００
℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、キラル－分取
ＨＰＬＣ Ｄ ＴＦＡによって精製した。これにより、７４．１ｍｇ（１２％）のＮ－（
４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピ
ロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミンが固体として得られた。
実施例３５：化合物２６７の合成
化合物２６７：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ
）メチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000293
 工程１：２－ブロモ－６－［［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］メチル］ピリジ
ンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－ブロモ－６－（ブロモメチル）ピリジン（２ｇ、
７．９７ｍｍｏｌ、１当量）、水素化ナトリウム（９５６ｍｇ、３９．８３ｍｍｏｌ、５
．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）、２－（ピロリジン－１－イ
ル）エタン－１－オール（１．１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得ら
れた溶液を、水／氷浴中で、０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢
酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×１００ｍＬの塩水で洗
浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、フラッシュ－分取Ｈ
ＰＬＣ Ａ １：１によって精製した。これにより、９１０ｍｇ（４０％）の表題化合物
が無色油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８５ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３４：
ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋１］．
工程２：Ｎ－（６－［［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］メチル］ピリジン－２
－イル）アセトアミドの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－ブロモ－６－［［２－（ピロリジン－１－イル）
エトキシ］メチル］ピリジン（９１０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｘ－ｐｈｏｓ
（１００ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１３４ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジ
オキサン（１０ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１００ｍｇ）、アセトアミド
（５６７ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で
、８０℃で２時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ １：１によっ
て精製した。これにより、４６０ｍｇ（５５％）の表題化合物が黄色の油として得られた
。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７２ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ２８：
ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋１］．
工程３：６－［［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］メチル］ピリジン－２－アミ
ンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－（６－［［２－（ピロリジン－１－イル）エトキ
シ］メチル］ピリジン－２－イル）アセトアミド（４６０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当
量）、ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｏｌ）（３５０ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ、５．００当量
）、メタノール（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で１２時
間撹拌した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ １：１によって精製した。こ
れにより、２３０ｍｇ（５９％）の表題化合物が無色油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６２ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ５３：
ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋１］．
工程４：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチ
ル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－ブロモ－Ｎ－メチルピリジン－４－アミン（１８０
ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）、６－［［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］
メチル］ピリジン－２－アミン（２５５．３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、
Ｃｓ２ＣＯ３（９３９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３－ＣＨ
Ｃｌ３（１０ｍｇ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（１０ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を入
れた。得られた溶液を１００℃で１０時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰ
ＬＣ Ａ １：１によって精製した。これにより、３９．３ｍｇ（１１％）のＮ４－メチ
ル－Ｎ２－（６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチル）ピリジン－２－
イル）ピリジン－２，４－ジアミンが淡黄色の固体として得られた。
実施例３６：化合物２６８の合成
化合物２６８：Ｎ２－メチル－Ｎ４－（６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ
）メチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000294
 工程１：Ｎ２－メチル－Ｎ４－（６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）メチ
ル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６－［［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］メチ
ル］ピリジン－２－アミン（２２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）、４－ブロモ－Ｎ
－メチルピリジン－２－アミン（２２４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｓ
２ＣＯ３（９７８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３－ＣＨＣｌ
３（５０ｍｇ）、キサントホス（５０ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた
。得られた溶液を１００℃で４時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌ
ａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／１；検出器、ＵＶ２
５４ｎｍを用いたフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、５６．５ｍ
ｇ（１７％）のＮ２－メチル－Ｎ４－（６－（（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ
）メチル）ピリジン－２－イル）ピリジン－２，４－ジアミンが固体として得られた。
実施例３７：化合物２７２の合成
化合物２７２：５－フルオロ－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イ
ル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリジン－２，４－ジアミンの化合物合成
Figure 2024045202000295
 工程１：２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－メチルピリジン－４－アミンの合成：
２０ｍＬのバイアル中に、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、２，４－ジクロロ－５－フ
ルオロピリジン（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量）、テトラヒドロフラン（１．
８２ｍＬ）中のメタンアミン（１１３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、２．０１当量）の溶液を
入れた。得られた溶液を８０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した
。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）とともにシリカゲルカラム上に適用し
た。これにより、２００ｍｇ（６９％）が白色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．４６９ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３２
：ｍ／ｚ＝１６１［Ｍ＋１］．
工程２：５－フルオロ－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プ
ロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリジン－２，４－ジアミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された４０ｍＬのバイアル中に、トルエン（１
０ｍＬ）、２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－メチルピリジン－４－アミン（１９０ｍｇ、
１．１８ｍｍｏｌ、１当量）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロ
ポキシ］アニリン（３２７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）
３－ＣＨＣｌ３（１８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＢＩＮＡＰ（２２２
ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．３０当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（３４２ｍｇ、３．５６ｍｍ
ｏｌ、３．０１当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で１３時間撹拌した。得られた
混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水（０．０５％のＨＣｌ）／ＡＣＮ（５：１）とと
もにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、８９．１ｍｇ（１８％）の５－フルオ
ロ－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル
）－Ｎ４－メチルピリジン－２，４－ジアミンが淡黄色の固体として得られた。
実施例３８：化合物２７６の合成
化合物２７６：Ｎ２－（３－（２－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000296
 工程１：１－［２－フルオロ－３－（３－ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジンの合
成：
５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、１－（３－ニトロフェノキシ）－３－（ピロリジン
－１－イル）プロパン－２－オール（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロ
ロメタン（１５ｍＬ）を入れた。この後、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＤＡＳＴ（３６
３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を、－７８℃で１分間撹拌しながら滴
下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応を、５Ｍ／ＭｍＬの水の
添加によってクエンチした。得られた溶液を３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、水
層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、４００ｍｇ（７１％）の表題化合物
が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９５０ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３１
、ｍ／ｚ＝２６９．０［Ｍ＋１］．
工程２：３－［２－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリンの合
成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１－［２－フルオロ－３－（３－ニトロフェノキシ）
プロピル］ピロリジン（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（５ｍＬ
）、水素（１００ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を入れた。得られた溶液を室温で２時
間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これによ
り、３７０ｍｇ（１０４％）の表題化合物が黄色の液体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０４０ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３４、ｍ／ｚ＝
２３９．０［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．０
８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３－６．２５（ｍ，３Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ
＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５－４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．２８－４．０７（ｍ，２
Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．１８－２．６９（ｍ，５Ｈ）、２．０１－１．７７（
ｍ，４Ｈ）．
工程３：Ｎ２－（３－（２－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
８ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（１２０
ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）、３－［２－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イル
）プロポキシ］アニリン（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．４０当量）、トリフルオロ
酢酸（０．２ｍＬ）、イソプロパノール（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８５℃で一
晩撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＴＦＡによって精製した。これにより、３
７．４ｍｇ（１１％）のＮ２－（３－（２－フルオロ－３－（ピロリジン－１－イル）プ
ロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として
得られた。
実施例３９：化合物２７７の合成
化合物２７７：Ｎ２－（３－（２，２－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イル）プロ
ポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000297
 工程１：２，２－ジフルオロ－３－［［（４－メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］プ
ロパン－１－オールの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２，２－ジフルオロプロパン－１，３－ジオール（６
００ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１．４ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ、３．
００当量）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリ
ド（１．０２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時
間撹拌した。得られた溶液を３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合
わせた。得られた混合物を３×１００ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ １：
１によって精製した。これにより、５００ｍｇ（３５％）の表題化合物が黄色の油として
得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｒ：１．１９ｍｉｎ、２６７［Ｍ＋１］．
工程２：２，２－ジフルオロ－３－（３－ニトロフェノキシ）プロパン－１－オールの合
成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２，２－ジフルオロ－３－［［（４－メチルベンゼン
）スルホニル］オキシ］プロパン－１－オール（５５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１当量
）、Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルム
アミド（５０ｍＬ）、３－ニトロフェノール（４３１ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．５０
当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で１２時間撹拌した。得られた溶
液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３
×１００ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃
縮した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ １：１によって精製した。これに
より、６０ｍｇ（１２％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｒ：１．０８６ ｍｉｎ、２３４［Ｍ＋１
］．１Ｈ－ＮＭＲ：（クロロホルム－ｄ、ｐｐｍ）：δ ７．９１－７．９２（ｍ，１Ｈ
）、７．８０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３１－７．３３（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３
（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）．
工程３：２，２－ジフルオロ－３－（３－ニトロフェノキシ）プロピルメタンスルホネー
トの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２，２－ジフルオロ－３－（３－ニトロフェノキシ）
プロパン－１－オール（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｓＣｌ（３７ｍｇ、
１．５０当量）、ＴＥＡ（６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタ
ン（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を３×
１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×５
０ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した
。これにより、６０ｍｇ（９０％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：Ｒ：１．２６６ ｍｉｎ、３１２［Ｍ＋１
］．１Ｈ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ ７．９６－７．８５（ｍ，２Ｈ）
、７．７１－７．４９（ｍ，２Ｈ）、４．８２－４．５７（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，
３Ｈ）．
工程４：１－［２，２－ジフルオロ－３－（３－ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジ
ンの合成：
２０ｍＬの密閉管中に、２，２－ジフルオロ－３－（３－ニトロフェノキシ）プロピル
メタンスルホネート（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、ピロリジン（１０ｍＬ）
を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減
圧下で濃縮した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合
わせた。得られた混合物を３×５０ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。これにより、５０ｍｇ（９１％）が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８７［Ｍ＋１］、Ｒ：０．９６２ｍｉｎ
．
工程５：３－［２，２－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリ
ンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１－［２，２－ジフルオロ－３－（３－ニトロフェノ
キシ）プロピル］ピロリジン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、ラネーＮｉ、水
素、メタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。固体を
ろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、４０ｍｇ（８９
％）が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋１］、Ｒ：０．７３４ｍｉｎ
．
工程６：Ｎ２－（３－（２，２－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－［２，２－ジフルオロ－３－（ピロリジン－１－イ
ル）プロポキシ］アニリン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ酢酸
（３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）、イソプロパノール（１０ｍＬ）、２－
クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当
量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を
減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｆ ＴＦＡによって精製した。これによ
り、３９．２ｍｇ（５３％）のＮ２－（３－（２，２－ジフルオロ－３－（ピロリジン－
１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが白色
の固体として得られた。
実施例４０：化合物２７９の合成
化合物２７９：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（３－（１－（２－（ピロリジン－１－イル）エト
キシ）エチル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000298
 工程１：１－（３－ニトロフェニル）エチルメタンスルホネートの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、１－
（３－ニトロフェニル）エタン－１－オール（１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１当量）、ジク
ロロメタン（１５ｍＬ、１．５０当量）、ＴＥＡ（１．８ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ、３．
００当量）を入れた。この後、ＭｓＣｌ（１．１ｇ）を、０℃で撹拌しながら滴下して加
えた。得られた溶液を、水／氷浴中で、０℃で３時間撹拌した。次に、反応を、水の添加
によってクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を
組み合わせた。得られた混合物を２×１００ｍＬの水および２×５０ｍＬの塩水で洗浄し
た。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１．４
ｇ（９５％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８０１ ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６－８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．０２－７
．８７（ｍ，１Ｈ）、７．７９－７．６５（ｍ，１Ｈ）、５．９７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ
、１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．
工程２：１－［２－［１－（３－ニトロフェニル）エトキシ］エチル］ピロリジンの合成
：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの３口丸底フラスコ中に、水
素化ナトリウム（１．１４ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ、７．００当量、６０％）、Ｎ，Ｎ－
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。この後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８
ｍＬ）中の２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－オール（２．８２ｇ、２４．４８
ｍｍｏｌ、６．００当量）の溶液を、－２０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた
溶液を氷／塩浴中で、－２０℃で０．５時間撹拌した。これに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルム
アミド（７ｍＬ）中の１－（３－ニトロフェニル）エチルメタンスルホネート（１ｇ、４
．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、－２０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた
溶液を、氷／塩浴中で、－２０℃で１時間撹拌した。次に、反応を、水／氷の添加によっ
てクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合
わせた。得られた混合物を３×５０ｍＬの水および２×５０ｍＬの塩水で洗浄した。混合
物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ－分
取ＨＰＬＣ Ａ Ｇｒａｄによって精製した。これにより、４００ｍｇ（３７％）の表題
化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７４０ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ４０
、ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．
２３－８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．８５－７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７６－７．６０（
ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５－３．３９（ｍ，１Ｈ）
、３．４１－３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６８－２．３０（ｍ，６Ｈ）、１．７３－１．
５４（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．
工程３：３－［１－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ］エチル］アニリンの合成
：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１－［２－［１－（３－ニトロフェニル）エトキシ］
エチル］ピロリジン（４３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（３０ｍＬ
）、Ｐｄ／Ｃｌ、水素を入れた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。固体をろ過し
て取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３７０ｍｇ（９７％）
の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７４２ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ４５
、ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋１］．
工程４：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（３－（１－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）
エチル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３－［１－［２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ
］エチル］アニリン（３５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロ－Ｎ－メチ
ルピリミジン－４－アミン（２１４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）、イソプロパノー
ル（２０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（３４１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、２．００当量）を
入れた。得られた溶液を、油浴中で、９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下
で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＴＦＡによって精製した。これにより、１
７１．５ｍｇ（２５％）のＮ４－メチル－Ｎ２－（３－（１－（２－（ピロリジン－１－
イル）エトキシ）エチル）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミンが半固体として得ら
れた。
実施例４１：化合物２８０の合成
化合物２８０：Ｎ２－（３－（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）－４－メトキシフェ
ニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000299
 工程１：Ｎ２－（３－（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）－４－メトキシフェニル）
－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１６ｍＬの密閉管中に、２－Ｎ－［３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキシフェ
ニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ
、１当量）、ＮａＩ（１００ｍｇ、１当量）、炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍ
ｏｌ、２．００当量）、ＡＣＮ（８ｍＬ）、ジエチルアミン（１００ｍｇ、１．３７ｍｍ
ｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で３時間撹拌した。
固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰ
ＬＣ Ｄ ＨＣｌによって精製した。これにより、７３．７ｍｇ（３０％）のＮ２－（３
－（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリ
ミジン－２，４－ジアミンが淡黄色の固体として得られた。
実施例４２：化合物２８３の合成
化合物２８３：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（３－メトキシピロリジン－１－イル
）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000300
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（３－メトキシピロリジン－１－イル）プロ
ポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
８ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキシ
フェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（３００ｍｇ、０．９３ｍｍ
ｏｌ、１当量）、３－メトキシピロリジン（３０３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．２２当
量）、ＮａＩ（１５０ｍｇ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３．２２
当量）、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で一晩撹拌した。粗生成
物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＮＨ３によって精製した。これにより、５９．７ｍｇ（１７％
）のＮ２－（４－メトキシ－３－（３－（３－メトキシピロリジン－１－イル）プロポキ
シ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得られ
た。
実施例４３：化合物２８５の合成
化合物２８５：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（３－（トリフルオロメチル）ピロリ
ジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミン
の合成
Figure 2024045202000301
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－
１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキ
シフェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（３００ｍｇ、０．９３ｍ
ｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９１１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ
ａＩ（１３．９８ｍｇ、０．１０当量）、３－（トリフルオロメチル）ピロリジン（３８
８．５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）を入れた。得ら
れた溶液を、油浴中で、８５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した
。粗生成物（２００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＴＦＡによって精製した。これにより
、８８ｍｇ（１８％）のｔ Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（３－（トリフルオロメ
チル）ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，
４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例４４：化合物２８６の合成
化合物２８６：１－（３－（２－メトキシ－５－（（４－（メチルアミノ）ピリミジン－
２－イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピロリジン－３－オールの合成
Figure 2024045202000302
 工程１：１－（３－（２－メトキシ－５－（（４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イ
ル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピロリジン－３－オールの合成：
２０ｍＬのバイアル中に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、２－Ｎ－［３－
（３－クロロプロポキシ）－４－メトキシフェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，
４－ジアミン（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）、ピロリジン－３－オール（１
３５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０６ｍｇ、１．５５ｍ
ｍｏｌ、２．０１当量）、ＮａＩ（１１７ｍｇ）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時
間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＮＨ３によっ
て精製した。これにより、６４．７ｍｇ（２２％）の１－（３－（２－メトキシ－５－（
（４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピロリ
ジン－３－オールが白色の固体として得られた。
実施例４５：化合物２８７の合成
化合物２８７：１－（３－（２－メトキシ－５－（（４－（メチルアミノ）ピリミジン－
２－イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピロリジン－３－カルボニトリルの合成
Figure 2024045202000303
 工程１：１－（３－（２－メトキシ－５－（（４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イ
ル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピロリジン－３－カルボニトリルの合成：
２０ｍＬのバイアル中に、ＡＣＮ（３ｍＬ）、２－Ｎ－［３－（３－クロロプロポキシ
）－４－メトキシフェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（３００ｍ
ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１当量）、ピロリジン－３－カルボニトリル（９８ｍｇ、１．０
２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＮａＩ（１４０ｍｇ）、炭酸カリウム（２５７ｍｇ、１．
８６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＴＢＡＩ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１０当量
）を入れた。得られた溶液を８０℃で１４時間撹拌した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（４：
１）とともにシリカゲルカラム上に適用した。収集された画分を組み合わせて、減圧下で
濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｄ ＨＣｌによって精製した。こ
れにより、４３ｍｇ（１１％）の１－（３－（２－メトキシ－５－（（４－（メチルアミ
ノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）ピロリジン－３－カルボニ
トリルが白色の固体として得られた。
実施例４６：化合物２８８の合成
化合物２８８：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）
エトキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000304
 工程１：２－［２－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）エチル］－１－メチルピロ
リジンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、２－メト
キシ－５－ニトロフェノール（５００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３
（１．９３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＮａＩ（４４４ｍｇ、２．９６ｍｍ
ｏｌ、１当量）、２－（２－クロロエチル）－１－メチルピロリジン（８７０ｍｇ、５．
８９ｍｍｏｌ、１．９９当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。得ら
れた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽
出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×１０ｍＬの水および３×１０ｍＬの
塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体をろ過によって収集
した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、５４０ｍｇ（６５％）の表題化
合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８３６ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ２７
：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋１］．
工程２：４－メトキシ－３－［２－（１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ］アニ
リンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メタノール（３０ｍＬ）、２－［２－（２－メトキシ
－５－ニトロフェノキシ）エチル］－１－メチルピロリジン（５２０ｍｇ、１．８６ｍｍ
ｏｌ、１当量）、ラネーＮｉ（１００ｍｇ）を入れた。フラスコを、Ｈ２でパージし、維
持した。得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた
混合物を減圧下で濃縮した。これにより、４６０ｍｇ（９９％）の表題化合物が明るい赤
色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．３９８ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３２
：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋１］．
工程３：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）エトキ
シ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、イソプロパノール（１０ｍＬ）、２－クロロ－Ｎ－メ
チルピリミジン－４－アミン（２５２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）、４－メトキシ
－３－［２－（１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ］アニリン（４４０ｍｇ、１
．７６ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＴＳＡ（３０３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）を入れ
た。得られた溶液を８５℃で２時間撹拌した。粗生成物（６００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ
Ｄ ＨＣｌによって精製した。３１０ｍｇの生成物が得られた。これにより、３１０ｍ
ｇ（４５％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）
エトキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが淡黄色の油として
得られた。
実施例４７：化合物２８９の合成
化合物２８９：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メト
キシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000305
 工程１：（１－メチルピロリジン－２－イル）メチルメタンスルホネートの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（１ｇ
、８．６８ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２．６６ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ、３．００当
量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（１．２９ｇ、１１．２
６ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。これに
より、２ｇ（１１９％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
工程２：２－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシメチル）－１－メチルピロリジンの
合成
５０ｍＬの密閉管中に、（１－メチルピロリジン－２－イル）メチルメタンスルホネー
ト（１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７５ｇ、１１．５１ｍｍｏ
ｌ、２．００当量）、２－メトキシ－５－ニトロフェノール（８７６ｍｇ、５．１８ｍｍ
ｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を
、油浴中で、９０℃で１６時間撹拌した。残渣を、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ（１：５）ととも
にシリカゲルカラム上に適用した。これにより、５００ｍｇ（３６％）の表題化合物が黄
色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７３ｍｉｎ、ＬＣＭＳ４０：ｍ
／ｚ＝２６７．２５［Ｍ＋１］．
工程３：４－メトキシ－３－［（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］アニリン
の合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシメチル）－
１－メチルピロリジン（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（２０ｍ
Ｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１当量）、水素を入れた。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌し
た。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３５
０ｍｇ（７９％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．３９ｍｉｎ、ＬＣＭＳ０７：ｍ
／ｚ＝２３７．２５［Ｍ＋１］．
工程４：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）
フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－［（１－メチルピロリジン－２－イ
ル）メトキシ］アニリン（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ酢酸
（３３８ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン
－４－アミン（２１２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）、プロパン－２－オール（１０
ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で６時間撹拌した。得られた混合物
を減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＮＨ３によって精
製した。これにより、６４．７ｍｇ（１３％）の４－メトキシ－３－［（１－メチルピロ
リジン－２－イル）メトキシ］アニリンがオフホワイトの固体として得られた。
実施例４８：化合物２９０の合成
化合物２９０：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（２－メチルピロリジン－１－イル）
プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000306
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（２－メチルピロリジン－１－イル）プロポ
キシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、２－Ｎ－［
３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキシフェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－
２，４－ジアミン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、２－メチルピロリジン（
５３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ
、２．０１当量）、ＮａＩ（９３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた
溶液を８０℃で４時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。粗生成物（２００ｍｇ）を
、分取ＨＰＬＣ Ｄ ＨＣｌによって精製した。３９．７ｍｇの淡黄色の固体Ｎ２－（４
－メトキシ－３－（３－（２－メチルピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－
Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが得られた。
実施例４９：化合物２９１の合成
化合物２９１：Ｎ－エチル－４－（（４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル）アミ
ノ）ピコリンアミドの合成
Figure 2024045202000307
 工程１：Ｎ－エチル－４－ニトロピリジン－２－カルボキサミドの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－ニトロピリジン－２－カルボン酸（４００ｍｇ、２
．３８ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＤＩ（５８２ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、エタンアミン（１．２ｍＬ）を入れた。得
られた溶液を２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。次に、反応
を、１０ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を組み合わせた。これにより、４６４ｍｇ（９９％）の表題化合物が
黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８７１ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３４
：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋１］．
工程２：４－アミノ－Ｎ－エチルピリジン－２－カルボキサミドの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－エチル－４－ニトロピリジン－２－カルボキサミド
（４６４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（１５６．３ｍｇ）、水素を入れ
た。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。固体をろ過によって収集した。これにより
、３７０ｍｇ（９４％）の表題化合物が黄色の液体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６８４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３４
：ｍ／ｚ＝１６６［Ｍ＋１］．
工程３：Ｎ－エチル－４－（（４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピ
コリンアミドの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－アミノ－Ｎ－エチルピリジン－２－カルボキサミド
（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－
アミン（１７４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）、キサントホス（１４０．３ｍｇ、０
．２４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＤＢＵ（３６８．５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、２．０
０当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２７．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏ
ｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で２４時間撹拌した
。得られた溶液を３×１０ｍＬの水で抽出し、有機層を組み合わせた。粗生成物を、（Ａ
ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／２０）によって精製した。これにより、３０．２ｍｇ（８％）のＮ－
エチル－４－（（４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピコリンアミド
が白色の固体として得られた。
実施例５０：化合物２９３の合成
化合物２９３：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（３－メチルピロリジン－１－イル）
プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000308
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（３－メチルピロリジン－１－イル）プロポ
キシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキ
シフェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（３００ｍｇ、０．９３ｍ
ｍｏｌ、１当量）、３－メチルピロリジン塩酸塩（１１２．７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、
１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９３９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＮａＩ（２
７９．５ｍｇ、２．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。混合物溶液を、８５
℃で２０時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、３×３０ｍＬの酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を組み合わせた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＮＨ４ＨＣＯ３に
よって精製した。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で２４時間撹拌した。これにより、
３９．３ｍｇ（１１％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（３－（３－メチルピロリジン－
１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが白色
の固体として得られた。
実施例５１：化合物２９８の合成
化合物２９８：Ｎ２－（３－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イ
ル）プロポキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミ
ンの合成
Figure 2024045202000309
 工程１：Ｎ２－（３－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プ
ロポキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合
成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキ
シフェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（３００ｍｇ、０．９３ｍ
ｍｏｌ、１当量）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１６６．３ｍｇ、
１．３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６０９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２
．００当量）、ＮａＩ（２７９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメ
チルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で１２時間撹
拌した。固体をろ過して取り除いた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｄ ＮＨ３によって精
製した。これにより、３３．５ｍｇ（１０％）のＮ２－（３－（３－（３－アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン－３－イル）プロポキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メ
チルピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例５２：化合物２９９の合成
化合物２９９：（Ｒ）－１－（２－メトキシ－５－（（４－（メチルアミノ）ピリミジン
－２－イル）アミノ）フェノキシ）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オー
ルの合成
Figure 2024045202000310
 工程１：２－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシメチル）オキシランの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－メトキシ－５－ニトロフェノール（３．５ｇ、２
０．６９ｍｍｏｌ、１当量）、２－（ブロモメチル）オキシラン（２．８４ｇ、２０．７
３ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（５．７ｇ、４１．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）
、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１６時
間撹拌した。温度を油浴中で５０℃に維持しながら、得られた溶液を、さらに３時間にわ
たって、撹拌しながら反応させた。得られた混合物を１×１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した
。得られた溶液を３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られ
た混合物を３×２００ｍＬの水および２×１００ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、４．２ｇ（粗製）の表題化
合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０２ ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）
、７．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４
．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９－３．８６（ｍ，４Ｈ）、
３．４３－３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．９１－２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７８－２．６
８（ｍ，１Ｈ）．
工程２：１－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－３－（ピロリジン－１－イル）
プロパン－２－オールの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシメチル）オ
キシラン（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１当量）、エタノール（１０ｍＬ）、クロロ
ホルム（１０ｍＬ）、ピロリジン（３９４ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ、２．５０当量）を入
れた。得られた溶液を、油浴中で、６０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で
濃縮した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ ＤＣＭ／ＭｅＯＨによって精製
した。これにより、６００ｍｇ（９１％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９２７ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３１
、ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．
９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）
、７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、４．１９－４．０５
（ｍ，１Ｈ）、４．０４－３．８７（ｍ，５Ｈ）、２．７１－２．４１（ｍ，６Ｈ）、１
．７６－１．６１（ｍ，４Ｈ）．
工程３：１－（５－アミノ－２－メトキシフェノキシ）－３－（ピロリジン－１－イル）
プロパン－２－オールの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－３－
（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール（７００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１当
量）、メタノール（４０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃｌ、水素を入れた。得られた溶液を２５℃で１
６時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これ
により、６００ｍｇ（９５％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６７１ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３１、ｍ／ｚ＝２
６７［Ｍ＋１］．
工程４：（Ｒ）－１－（２－メトキシ－５－（（４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－
イル）アミノ）フェノキシ）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オールの合
成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１－（５－アミノ－２－メトキシフェノキシ）－３－（
ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール（６００ｍｇ、１当量）、２－クロロ－Ｎ
－メチルピリミジン－４－アミン（３２４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１当量）、イソプロ
パノール（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５１４ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、２．００当
量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を
減圧下で濃縮した。粗生成物を、キラル－分取ＨＰＬＣ ＩＤによって精製した。これに
より、４２ｍｇ（５％）の１－（５－アミノ－２－メトキシフェノキシ）－３－（ピロリ
ジン－１－イル）プロパン－２－オール（６００ｍｇ、１当量）、２－クロロ－Ｎ－メチ
ルピリミジン－４－アミンが淡黄色の固体として得られた。
実施例５３：化合物３００の合成
化合物３００：（Ｓ）－１－（２－メトキシ－５－（（４－（メチルアミノ）ピリミジン
－２－イル）アミノ）フェノキシ）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オー
ルの合成
Figure 2024045202000311
 工程１：（Ｓ）－１－（２－メトキシ－５－（（４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－
イル）アミノ）フェノキシ）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オールの合
成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１－（５－アミノ－２－メトキシフェノキシ）－３－（
ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール（６００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１当量
）、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（３２４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、
１当量）、イソプロパノール（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５１４ｍｇ、４．５５ｍ
ｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、９０℃で２時間撹拌した
。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、キラル－分取ＨＰＬＣ ＩＢ４によ
って精製した。これにより、４１．１ｍｇ（５％）の（Ｓ）－１－（２－メトキシ－５－
（（４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）－３－（ピロリ
ジン－１－イル）プロパン－２－オールが淡黄色の固体として得られた。
実施例５４：化合物３０１の合成
化合物３０１：Ｎ２－（３－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－（ピロリジン－１－イ
ル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000312
 工程１：１－［３－（３－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）プロピル］
ピロリジンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１，３－ジフルオロ－２－メトキシ－５－ニトロベン
ゼン（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１当量）、３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１
－オール（６８３ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ｔ－ＢｕＯＫ（１０．６ｍＬ、２
．００当量）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、水／氷浴中
で、０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（５ｍＬ）を
、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１）によって精製した。これにより、５５０ｍｇ（３５％）が黄
色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９８６ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ５３
：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７
．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、４．２８－４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０
３－３．９９（ｍ，６Ｈ）、２．７８－２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．６５－２．６２（ｍ
，２Ｈ）、２．０３－１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．８８－１．８５（ｍ，２Ｈ）．
工程２：３－フルオロ－４－メトキシ－５－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
］アニリンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１－［３－（３－フルオロ－２－メトキシ－５－ニト
ロフェノキシ）プロピル］ピロリジン（４５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１当量）、メタ
ノール（１０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）、水素を入れた。得られた溶液を２５℃で
２時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これ
により、３５０ｍｇ（８６％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８０３ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３４
：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋１］．
工程３：Ｎ２－（３－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プ
ロポキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３－フルオロ－４－メトキシ－５－［３－（ピロリジ
ン－１－イル）プロポキシ］アニリン（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）、２－
クロロ－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－４－アミン（１７６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１
当量）、トリフルオロ酢酸（２５５．２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２．００当量）、イソ
プロパノール（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で２４時間撹拌
した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＮＨ３によ
って精製した。これにより、９．７ｍｇ（２％）のＮ２－（３－フルオロ－４－メトキシ
－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピ
リミジン－２，４－ジアミンが黄色の固体として得られた。
実施例５５：化合物３０２の合成
化合物３０２：Ｎ２－（２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－（ピロリジン－１－イ
ル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000313
 工程１：１－（３－クロロプロポキシ）－４－フルオロ－２－メトキシベンゼンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－フルオロ－２－メトキシフェノール（１ｇ、７．０
４ｍｍｏｌ、１当量）、１－クロロ－３－ヨードプロパン（２．８７ｇ、１４．０４ｍｍ
ｏｌ、２．００当量）、炭酸カリウム（２．９２ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ、３．００当量
）、ＡＣＮ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８５℃で１４時間撹拌した。固体をろ
過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１．５ｇ（９８％
）が黄色の油として得られた。
工程２：１－（３－クロロプロポキシ）－４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロベン
ゼンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１－（３－クロロプロポキシ）－４－フルオロ－２－
メトキシベンゼン（１．５３ｇ、７．００ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸アセチル（２５ｍＬ
）を入れた。この後、ＨＮＯ３（２．５６ｇ、４．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下
して加えた。得られた溶液を２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応を、水／氷の添加に
よってクエンチした。得られた溶液を２×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み
合わせた。得られた混合物を２×１００ｍＬの炭酸水素ナトリウムおよび２×１００ｍＬ
の塩水で洗浄した。得られた混合物を洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エ
チル／石油エーテル（１／５）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１
．６２ｇ（８８％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．７０（ｓ，１Ｈ
）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）
．
工程３：５－（３－クロロプロポキシ）－２－フルオロ－４－メトキシアニリンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１－（３－クロロプロポキシ）－４－フルオロ－２－
メトキシ－５－ニトロベンゼン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）、ラネーＮｉ
（０．１ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を５０℃で１６時間撹拌
した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１
７０ｍｇ（９６％）の表題化合物が褐色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０３２ｍｉｎ；ＬＣＭＳ３４：
ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋１］．
工程４：２－Ｎ－［５－（３－クロロプロポキシ）－２－フルオロ－４－メトキシフェニ
ル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、５－（３－クロロプロポキシ）－２－フルオロ－４－メ
トキシアニリン（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロ－Ｎ，６－ジメ
チルピリミジン－４－アミン（１０１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ
酢酸（１２５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．００当量）、イソプロパノール（１０ｍＬ）
を入れた。得られた溶液を８５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し
た。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これに
より、１８０ｍｇ（７９％）の表題化合物が褐色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１５３ｍｉｎ；ＬＣＭＳ３４：
ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋１］．
工程５：Ｎ２－（２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プ
ロポキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［５－（３－クロロプロポキシ）－２－フルオ
ロ－４－メトキシフェニル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（１
６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）、ピロリジン（６４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、２
．００当量）、ＮａＩ（６９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９８
ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。得られた
溶液を８５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ
／Ｈ２Ｏ（１／１）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、４６ｍｇ（２
６％）のＮ２－（２－フルオロ－４－メトキシ－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プ
ロポキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンが固体として
得られた。
実施例５６：化合物３０３の合成
化合物３０３：Ｎ２－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）ピリジン－２－イル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000314
 工程１：Ｎ２－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリ
ジン－２－イル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、５－メト
キシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン－２－アミン（２００
ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロ－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－４－ア
ミン（１２５．１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７７９．３ｍｇ、
２．３９ｍｍｏｌ、３．００当量）、第３世代ブレットホス（７２．２ｍｇ、０．０８ｍ
ｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３－ＣＨＣｌ３（４１．２ｍｇ、０．０４ｍ
ｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１
００℃で２時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ
ＴＦＡによって精製した。これにより、１３３．８ｍｇ（３５％）のＮ２－（５－メトキ
シ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ４，６
－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例５７：化合物３０５の合成
化合物３０５：Ｎ２－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）ピリジン－２－イル）－Ｎ４－メチルピリジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000315
 工程１：Ｎ２－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリ
ジン－２－イル）－Ｎ４－メチルピリジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、５－メトキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）
プロポキシ］ピリジン－２－アミン（１３５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）、２－ブ
ロモ－Ｎ－メチルピリジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｘ
ｐｈｏｓ（５１．２ｍｇ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５０．５ｍｇ、１．０８ｍ
ｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３－ＣＨＣｌ３（５５
．６ｍｇ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で２４時間撹
拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１２０ｍｇ）を、フラッシュ－
分取ＨＰＬＣ Ａ Ｇｒａｄによって精製した。これにより、１８．６ｍｇ（７％）のＮ
２－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－２－
イル）－Ｎ４－メチルピリジン－２，４－ジアミンが黄色の固体として得られた。
実施例５８：化合物３０６の合成
化合物３０６：Ｎ４－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）ピリジン－２－イル）－Ｎ２，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000316
 工程１：Ｎ４－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリ
ジン－２－イル）－Ｎ２，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、５－メ
トキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン－２－アミン（２０
０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）、第３世代ブレットホス（１３０ｍｇ、０．１４ｍ
ｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、２．００当量
）、４－クロロ－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２－アミン（１４０ｍｇ、０．８９ｍｍ
ｏｌ、１当量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃
で３時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。粗生成物を、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ（
１０：１）、検出器、ＵＶ２５４ｎｍとともにシリカゲルカラム上に適用した。これによ
り、８８．６ｍｇ（２２％）のＮ４－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イ
ル）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ２，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジア
ミンが白色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８３ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ５３
：ｍ／ｚ＝３７３．０［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ
８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ
，２Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．９１－３．７３（ｍ，２Ｈ）、
３．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４－３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．０９（
ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８－２．３５（ｍ，５Ｈ）、２．２９－２．１７（
ｍ，２Ｈ）、２．１０－２．０９（ｍ，２Ｈ）．
実施例５９：化合物３０７の合成
化合物３０７：Ｎ２－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）ピリジン－２－イル）－Ｎ４，６－ジメチルピリジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000317
 工程１：Ｎ２－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリ
ジン－２－イル）－Ｎ４，６－ジメチルピリジン－２，４－ジアミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、５－メ
トキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン－２－アミン（２０
０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３
当量）、第３世代ブレットホス（１４０ｍｇ、０．２０当量）、２－クロロ－Ｎ，６－ジ
メチルピリジン－４－アミン（１３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＳＯ（１
５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で３時間撹拌した。固体をろ過
して取り除いた。粗生成物（２００ｍｇ）を、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ（８：１）ととも
にシリカゲルカラム上に適用した。これにより、６４．６ｍｇ（２１％）のＮ２－（５－
メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ
４，６－ジメチルピリジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例６０：化合物３０８の合成
化合物３０８：Ｎ４－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）ピリジン－２－イル）－Ｎ２，６－ジメチルピリジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000318
 工程１：Ｎ４－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリ
ジン－２－イル）－Ｎ２，６－ジメチルピリジン－２，４－ジアミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、５－メ
トキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン－２－アミン（２０
０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）、第３世代ブレットホス（１４０ｍｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、３．００当量
）、４－クロロ－Ｎ，６－ジメチルピリジン－２－アミン（１３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏ
ｌ、１当量）、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で
３時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。粗生成物（３００ｍｇ）を、ＴＦＡ／Ｈ２
Ｏ：ＡＣＮ（１０：１）、検出器、ＵＶ２５４ｎｍとともにシリカゲルカラム上に適用し
た。これにより、１２１．９ｍｇ（３０％）のＮ４－（５－メトキシ－４－（３－（ピロ
リジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ２，６－ジメチルピリジン－
２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例６１：化合物３０９の合成
化合物３０９：５－フルオロ－Ｎ２－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イ
ル）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ４，６－ジメチルピリジン－２，４－ジアミ
ンの合成
Figure 2024045202000319
 工程１：６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン１－オキシドの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン（１ｇ
、５．２６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｈ２Ｏ２（４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を
入れた。得られた溶液を７０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した
。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００／０）とともにシリカゲルカラム上に適
用した。これにより、１．０９ｇ（１０１％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７１４ ｍｉｎ；ＬＣＭＳ４０
：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．
６１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１
（ｓ，３Ｈ）．
工程２：６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－４－ニトロピリジン１－オキシドの合
成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン１－オ
キシド（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１当量）、硫酸（１０ｍＬ）、硝酸カリウム（１．９
７ｇ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物
を水／氷浴で冷却した。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組
み合わせた。得られた混合物を２×５０ｍＬの炭酸水素ナトリウムで洗浄した。得られた
混合物を１００ｍＬの塩水で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより
、６５０ｍｇ（５３％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０６８ｍｉｎ；ＬＣＭＳ３３：
ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋１］．
工程３：６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－４－ニトロピ
リジン１－オキシド（６００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸（１０ｍＬ）、Ｆ
ｅ（６７２ｍｇ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。
次に、反応を、水／氷の添加によってクエンチした。得られた溶液を１００ｍＬの酢酸エ
チルで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１
／１０）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２６０ｍｇ（５３％）の
表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７７４ ｍｉｎ；ＬＣＭＳ３３
：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．
６７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－
イル）カルバメートの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－フル
オロ－２－メチルピリジン－４－アミン（２５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶
液、４－ジメチルアミノピリジン（２９９ｇ、２．４５ｍｏｌ、２．００当量）、（Ｂｏ
ｃ）２Ｏ（５３６ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＴＥＡ（０．３４ｍＬ）を
入れた。得られた溶液を２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応を、１０ｍＬの１０％の
ＮａＯＨの添加によってクエンチした。得られた溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで抽出
し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／石油エーテル
（１／１）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、０．３ｇ（８１％）が
オフホワイトの固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．４５８ ｍｉｎ；ＬＣＭＳ５３
：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８
．１９（ｓ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ
＝２．２Ｈｚ、９Ｈ）．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－
イル）－Ｎ－メチルカルバメートの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－（６－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）カルバメート（２７
８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を入れた。この後、水素化ナトリウム（１１
０ｍｇ、３．００当量）を、１時間で、０℃で少しずつ加えた。これに、ＣＨ３Ｉ（３８
８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、３．００当量）を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得
られた溶液を２０℃で１８時間撹拌した。次に、反応を、３０ｍＬの水の添加によってク
エンチした。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて
、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／１）とともにシリカ
ゲルカラム上に適用した。これにより、１５０ｍｇ（５２％）が黄色の油として得られた
。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．４４９ｍｉｎ；ＬＣＭＳ５３：
ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋１］．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－フルオロ－６－（［５－メトキシ－４－［３－（ピ
ロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン－２－イル］アミノ）－２－メチルピリジン
－４－イル］－Ｎ－メチルカルバメートの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、５－メト
キシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン－２－アミン（１１２
ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－ブロモ－３－フルオロ
－２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－メチルカルバメート（１４０ｍｇ、０．４４ｍ
ｍｏｌ、１当量）、第３世代ブレットホス（４０ｍｇ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（
２８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）を入れた。得られ
た溶液を１００℃で４時間撹拌した。得られた溶液を１５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得ら
れた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物
を３×５０ｍＬの塩水で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ
／Ｈ２Ｏ（１／５）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、８０ｍｇ（３
７％）が無色の粗製油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０１５ｍｉｎ；ＬＣＭＳ５３：
ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋１］．
工程７：５－フルオロ－Ｎ２－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プ
ロポキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ４，６－ジメチルピリジン－２，４－ジアミンの合
成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－フルオロ－６－（［５－メ
トキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン－２－イル］アミノ
）－２－メチルピリジン－４－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（８０ｍｇ、０．１６ｍ
ｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（６ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を入れ
た。得られた溶液を２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残
渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／５）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、
３３．１ｍｇ（４０％）の５－フルオロ－Ｎ２－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジ
ン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ４，６－ジメチルピリジン－２，
４－ジアミンが褐色の固体として得られた。
実施例６２：化合物３１１の合成
化合物３１１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－Ｎ４
，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000320
 工程１：１－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）－４－ニトロベンゼンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－メトキシ－５－ニトロフェノール（１ｇ、５．９
１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）
、ＮａＩ（１．８ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムア
ミド（４０ｍＬ）、１－クロロ－２－メトキシエタン（８５０ｍｇ、８．９９ｍｍｏｌ、
１．５当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で２時間撹拌した。次に、
反応を、５０ｍＬのＮａＨＳＯ３の添加によってクエンチした。得られた溶液を３×５０
ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を３×２０ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。得られ
た混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１．１８ｇ（８６％）の表題化合物が淡黄色
の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．２１ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３３
：ｍ／ｚ＝２２８．０［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
７．９１（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．
１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７－４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，
３Ｈ）、３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３４－３．３２（ｓ，３Ｈ）．
工程２：４－メトキシ－３－（２－メトキシエトキシ）アニリンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１－メトキシ－２－（２－メトキシエトキシ）－４－
ニトロベンゼン（５８０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）、
メタノール（２５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。固体をろ過
して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、４３０ｍｇ（８５％
）の表題化合物が固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７２ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３３：
ｍ／ｚ＝１９８．０［Ｍ＋１］．
工程３：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－Ｎ４，６－
ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－（２－メトキシエトキシ）アニリ
ン（４３０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＴｓＯＨ（８２５ｍｇ、４．７９ｍｍｏ
ｌ、２．００当量）、２－クロロ－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－４－アミン（３４０ｍ
ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）、イソプロパノール（２３ｍＬ）を入れた。得られた溶
液を、油浴中で、９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成
物（３００ｍｇ）を、ＮＨ４ＨＣＯ３：ＡＣＮ（１：１）、検出器、ＵＶ２５４ｎｍとと
もにシリカゲルカラム上に適用した。７５ｍｇの生成物が得られた。これにより、７５ｍ
ｇ（１１％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－Ｎ４
，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンが固体として得られた。
実施例６３：化合物３１２の合成
化合物３１２：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）フェニル）－Ｎ
４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000321
 工程１：１－メトキシ－２－（３－メトキシプロポキシ）－４－ニトロベンゼンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－メトキシ－５－ニトロフェノール（１ｇ、５．９
１ｍｍｏｌ、１当量）、１－クロロ－３－メトキシプロパン（６４５ｍｇ、５．９４ｍｍ
ｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎａ
Ｉ（１．３ｇ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れた。
得られた溶液を、油浴中で、１００℃で２時間撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＥＡ
で希釈した。得られた混合物を３×５０ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１．４ｇ（９８％）が黄色の固体と
して得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３１７ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３３
：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋１］．
工程２：４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）アニリンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１－メトキシ－２－（３－メトキシプロポキシ）－４－
ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１０
０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、Ｈ２（ｇ）雰囲気下で、
室温で１時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した
。これにより、４１０ｍｇ（９４％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７９２ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３３
：ｍ／ｚ＝２１２［Ｍ＋１］．
工程３：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）フェニル）－Ｎ４，６
－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）アニリ
ン（３５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロ－Ｎ，６－ジメチルピリミジ
ン－４－アミン（２６２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３７８ｍ
ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）、イソプロパノール（５ｍＬ）を入れた。得られ
た溶液を、油浴中で、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣
を、Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮ（４１％）を用いたフラッシュクロマトグラフィー
によって精製した。これにより、３１５．０ｍｇ（５７％）のＮ２－（４－メトキシ－３
－（３－メトキシプロポキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジ
アミンが白色の固体として得られた。
実施例６４：化合物３１３の合成
化合物３１３：Ｎ２－（４－シクロプロピル－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロ
ポキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000322
 工程１：１－［３－（２－ブロモ－５－ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジンの合成
：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－ブロモ－５－ニトロフェノール（２ｇ、９．１７
ｍｍｏｌ、１当量）、１－（３－クロロプロピル）ピロリジン塩酸塩（１．６９ｇ、９．
１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＩ（１．６５ｇ、１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．９
６ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）を入れた。得られ
た溶液を、油浴中で、８０℃で５時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混
合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（２８％）を用いたフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製した。これにより、２．４ｇ（７９％）が黄色の固体として得
られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９６４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ３３：
ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋１］．
工程２：１－［３－（２－シクロプロピル－５－ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジ
ンの合成：
２５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、１－［３－（２－ブロモ－５－ニトロフェノキシ
）プロピル］ピロリジン（１．９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルボロ
ン酸（７４５ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４
５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、炭酸カリウム（１．５９ｇ、１１．５０ｍ
ｍｏｌ、２．００当量）、水（２ｍＬ）、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。得
られた溶液を、Ｎ２（ｇ）雰囲気下で、油浴中で、８０℃で１６時間撹拌した。得られた
混合物を減圧下で濃縮した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮
した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（３２％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製した。これにより、４４０ｍｇ（２６％）が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９５６ｍｉｎ、ＬＣＭＳ３９：
ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋１］．
工程３：４－シクロプロピル－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリ
ンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１－［３－（２－シクロプロピル－５－ニトロフェノ
キシ）プロピル］ピロリジン（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｆｅ（３８５
ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（３６８ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ
、５．００当量）、水（６ｍＬ）、エタノール（１２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、
油浴中で、８０℃で３時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧
下で濃縮した。これにより、１．１ｇの表題化合物が黄色の粗製の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７９４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ３３：
ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋１］．
工程４：Ｎ２－（４－シクロプロピル－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５ｍＬの丸底フラスコ中に、４－シクロプロピル－３－［３－（ピロリジン－１－イル
）プロポキシ］アニリン（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロ－Ｎ，
６－ジメチルピリミジン－４－アミン（１８１．２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）、
ＣＦ３ＣＯＯＨ（２６３．１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）、イソプロパノー
ル（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で一晩撹拌した。得られた混
合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ｃ ＮＨ３によって
精製した。これにより、４０．６ｍｇのＮ２－（４－シクロプロピル－３－（３－（ピロ
リジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－
ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例６５：化合物３１４の合成
化合物３１４：Ｎ２－（４－シクロプロピル－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロ
ポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000323
 工程１：Ｎ２－（４－シクロプロピル－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－シクロプロピル－３－［３－（ピロリジン－１－イ
ル）プロポキシ］アニリン（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロ－Ｎ
－メチルピリミジン－４－アミン（１６６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＦ３Ｃ
ＯＯＨ（２６３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）、イソプロパノール（５ｍＬ）
を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下
で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＴＦＡによって精製した。これにより、２
１．９ｍｇのＮ２－（４－シクロプロピル－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポ
キシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得ら
れた。
実施例６６：化合物３１５の合成
化合物３１５：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000324
 工程１：５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェノールの合成：
２５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）アニ
リン（２ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１当量）、エタノール（２０ｍＬ）、ＨＣｌ（２ｍＬ）
を入れた。この後、ＮａＮＯ２（５９５ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃
で撹拌しながら滴下して加えた。これに、水（１１０ｍＬ）、硫酸（５．５ｍＬ）を加え
た。得られた溶液を、水／氷浴中で、０℃で１．５時間撹拌した。温度を油浴中で１００
℃に維持しながら、得られた溶液を、さらに１２時間にわたって、撹拌しながら反応させ
た。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得ら
れた混合物を３×５０ｍＬの炭酸水素ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させた。これにより、１ｇ（５０％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．７１５ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ５３
：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３
．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７７－７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４
４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）．
工程２：１－［３－［５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロピル
］ピロリジンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェノー
ル（１０００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１当量）、１－（３－クロロプロピル）ピロリジ
ン塩酸塩（７２０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５５０ｍｇ、７
．８３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＮａＩ（５８９ｍｇ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホ
ルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、９０℃で２時間撹拌した
。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた
混合物を３×３０ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減
圧下で濃縮した。これにより、１．４ｇ（９８％）の表題化合物が赤色の油として得られ
た。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３４６ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ５３
：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋１］．
工程３：Ｎ－［３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－４－（トリフルオロ
メトキシ）フェニル］アセトアミドの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１－［
３－［５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロピル］ピロリジン（
７００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１当量）、アセトアミド（２２８．９ｍｇ、３．８８ｍ
ｍｏｌ、２．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、２．００当量
）、キサントホス（２２０．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂ
ａ）３－ＣＨＣｌ３（１９７．４ｍｇ、０．１０当量）、ジオキサン（２０ｍＬ）を入れ
た。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で１２時間撹拌した。固体をろ過によって収集し
た。粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝２／５によって精製した。これにより、４５０ｍｇ（
６８％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９４０ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３３
：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７
．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０
５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（
ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７－２．８３（ｍ，５Ｈ）、２．１９－２．０９（
ｍ，４Ｈ）、１．９４－１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）
．
工程４：３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－４－（トリフルオロメトキ
シ）アニリンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－［３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
］－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド（４５０ｍｇ、１．３０ｍｍ
ｏｌ、１当量）、エタノール（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）、水酸化ナトリウム（２０８ｍｇ
、５．２０ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で１
２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１
／２０によって精製した。これにより、３５０ｍｇ（８９％）の表題化合物が黄色の油と
して得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９３０ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３１
：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋１］．
工程５：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－４
－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－４
－（トリフルオロメトキシ）アニリン（３５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）、２－
クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（１６４．７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当
量）、トリフルオロ酢酸（２６２．５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）、イソプ
ロパノール（６ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で４時間撹拌した。
得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（４５０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｃ Ｎ
Ｈ３によって精製した。これにより、１０４ｍｇ（１７％）のＮ４－メチル－Ｎ２－（３
－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニ
ル）ピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例６７：化合物３２９および３１７の合成
化合物３２９および３１７：ジアステレオマー１：Ｎ２－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－
（ジメチルアミノ）シクロブトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピ
リミジン－２，４－ジアミンおよびジアステレオマー２：Ｎ２－（３－（（１ｓ，３ｓ）
－３－（ジメチルアミノ）シクロブトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメ
チルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000325
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）シクロブ
チル］カルバメートの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの３口丸底フラスコ中に、ｔ
ｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（５００ｍｇ、２．６
７ｍｍｏｌ、１当量）、２－メトキシ－５－ニトロフェノール（４５２ｍｇ、２．６７ｍ
ｍｏｌ、１当量）、ＰＰｈ３（１．５４１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、２．２０当量）、テト
ラヒドロフラン（２０ｍＬ）を入れた。この後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＤＥ
ＡＤ（１．１８８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、２．２０当量）の溶液を、０℃で撹拌しながら
滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した。得られた溶液を２５℃で１６
時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰ
ＬＣ Ａ ＥＡ／ＰＥによって精製した。これにより、９００ｍｇ（１００％）が黄色の
油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７０７ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ４０
、ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．
９８（ｓ，１Ｈ）、８．００－７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６２－７．４７（ｍ，１Ｈ）
、７．２８－７．１３（ｍ，１Ｈ）、５．０１－４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，
Ｊ＝３．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．８９－２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．２８（ｍ，
２Ｈ）、２．１０－１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、９Ｈ）．
工程２：３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）シクロブタン－１－アミンの合成
：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（２－メトキシ－５－ニト
ロフェノキシ）シクロブチル］カルバメート（９００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）
、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を
２５℃で３０分間撹拌した。これにより、１．２ｇ（粗製）が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５５７ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３０
、ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．
１７（ｓ，２Ｈ）、８．００－７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．６４－７．４２（ｍ，２Ｈ）
、５．２０－４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８９－３．３４（ｍ，
１Ｈ）、２．９７－２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３８－２．１５（ｍ，２Ｈ）．
工程３：３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン
－１－アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）シクロブ
タン－１－アミン；トリフルオロ酢酸（９４２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１当量）、メタ
ノール（２０ｍＬ）、ホルムアルデヒド（２４１ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ、３．００当量
）、ＮａＢＨ３ＣＮ（８４３ｍｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得ら
れた溶液を２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、
フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏによって精製した。これにより、３３
０ｍｇ（４６％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９０１ｍｉｎ、ＬＣＭＳ １５
、ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．
９２（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．
２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４－４．５１（ｍ，１Ｈ）、３．
９２（ｓ，３Ｈ）、２．９２－２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４６－２．１２（ｍ，２Ｈ）
、２．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．９４－１．７７（ｍ，１Ｈ）．
工程４：３－［３－（ジメチルアミノ）シクロブトキシ］－４－メトキシアニリンの合成
：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－Ｎ，Ｎ
－ジメチルシクロブタン－１－アミン（３３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）、メタ
ノール（２０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ、水素を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した
。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２８５
ｍｇ（９７％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．２６１ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３１
、ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．
６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５－６．００（ｍ，２Ｈ）、４．
７２－４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．３６－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝２
．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．８５－２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３８－１．９８（ｍ，８Ｈ）
、１．８７－１．７２（ｍ，１Ｈ）．
工程５：ジアステレオマー１：Ｎ２－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ジメチルアミノ）
シクロブトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－
ジアミンおよびジアステレオマー２：Ｎ２－（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジメチルア
ミノ）シクロブトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２
，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－［３－（ジメチルアミノ）シクロブトキシ］－４－
メトキシアニリン（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロ－Ｎ，６－ジ
メチルピリミジン－４－アミン（１６７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）、ＩＰＡ（１
０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２４２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた
。得られた溶液を、油浴中で、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮
した。粗生成物を、キラル－分取ＨＰＬＣ ＩＦによって精製した。粗生成物を、分取Ｈ
ＰＬＣ Ｃ ＨＣｌによって精製した。これにより、４９．６ｍｇ（１２％）のＮ２－（
３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ジメチルアミノ）シクロブトキシ）－４－メトキシフェニ
ル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンジアステレオマー１（無作為に
割り当てられた）がオフホワイトの固体として、および６９．４ｍｇ（１７％）のＮ２－
（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジメチルアミノ）シクロブトキシ）－４－メトキシフェ
ニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンジアステレオマー２（無作為
に割り当てられた）がオフホワイトの固体として得られた。
実施例６８：化合物３１８の合成
化合物３１８：Ｎ２－（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）シク
ロブトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジア
ミンの合成
Figure 2024045202000326
 工程１：Ｎ２－（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロブト
キシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの
合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（２－メトキシ－５－［［４－メチル－６－（メチ
ルアミノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタ
ン－１－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）、ＬＡＨ（７８．９
６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、４．００当量）、オキソラン（１０ｍＬ）を入れた。得られ
た溶液を、水／氷浴中で、０℃で２時間撹拌した。次に、反応を、２００ｍｇの水／氷の
添加によってクエンチした。水酸化ナトリウム（水溶液）（１０％）を用いて、溶液のｐ
Ｈ値を８に調整した。得られた溶液を２ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を２０ｍ
Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
固体をろ過して取り除いた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ａによって精製した。これによ
り、６１．８ｍｇ（３２％）のＮ２－（３－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（ジメチルアミノ
）メチル）シクロブトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン
－２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例６９：化合物３１９の合成
化合物３１９：６－エチル－５－フルオロ－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリ
ジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミン
の合成
Figure 2024045202000327
 工程１：２，４－ジクロロ－６－エチル－５－フルオロピリミジンの合成：
１００ｍＬの３口丸底フラスコ中に、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（１
ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１当量）、ＧＤＥ（３ｍＬ）、Ｉ２（１．５ｇ、１当量）、テト
ラヒドロフラン（８ｍＬ）、ＴＥＡ（６０５ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１当量）、ブロモ
（エチル）マグネシウム（１．２ｇ、９．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得ら
れた溶液を、水／氷浴中で、０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢
酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×５０ｍＬのＮａＨＳＯ
３で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、
酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これに
より、６００ｍｇ（５１％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９５［Ｍ＋１］、ＲＴ：１．３８ｍｉｎ
．
工程２：２－クロロ－６－エチル－５－フルオロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミンの
合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２，４－ジクロロ－６－エチル－５－フルオロピリミジ
ン（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ３ＮＨ２－ＨＣｌ（２０６ｍｇ、２
．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメ
チルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。粗
生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ １：１によって精製した。これにより、１５
０ｍｇ（５１％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９０［Ｍ＋１］、Ｒ：０．７９ｍｉｎ．
工程３：６－エチル－５－フルオロ－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－
１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－６－エチル－５－フルオロ－Ｎ－メチルピ
リミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）、４－メトキシ－３－
［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（１９８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ
、１．５０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐ
ｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（５０ｍｇ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（５０ｍｇ）、１，４－ジオ
キサン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で４時間撹拌した。粗生成物を、
以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＡＣＮ／Ｈ２
Ｏ＝１／１；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたフラッシュ－ｍｉｎ取ＨＰＬＣによって精
製し、生成物が得られた。これにより、４４．１ｍｇ（２１％）の６－エチル－５－フル
オロ－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニ
ル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが淡黄色の固体として得られた。
実施例７０：化合物３２０の合成
化合物３２０：６－シクロプロピル－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－
１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000328
 工程１：２，４－ジクロロ－６－シクロプロピルピリミジンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの３口丸底フラスコ中に、２，
４，６－トリクロロピリミジン（１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１当量）、テトラヒドロフラ
ン（２０ｍＬ）、ＣｕＩ（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。こ
の後、ブロモ（シクロプロピル）マグネシウム（５．５ｍＬ、１当量）を０℃で撹拌しな
がら滴下して加えた。得られた溶液を、水／氷浴中で、０℃で２時間撹拌した。得られた
溶液を、２５℃でさらに２時間にわたって、撹拌しながら反応させた。次に、反応を、Ｎ
Ｈ４Ｃｌの添加によってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶
液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を２
×１００ｍＬの水および２×１００ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ－分取Ｈ
ＰＬＣ Ａ ＥＡ／ＰＥによって精製した。これにより、３００ｍｇ（２９％）の表題化
合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．３５５ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ５３
、ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．
７７（ｓ，１Ｈ）、２．２７－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．２９－１．０３（ｍ，４Ｈ）
．
工程２：２－クロロ－６－シクロプロピル－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミンの合成：
８ｍＬの密閉管中に、２，４－ジクロロ－６－シクロプロピルピリミジン（２００ｍｇ
、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、炭酸カリウ
ム（３６５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、２．５０当量）、メタンアミン塩酸塩（７２ｍｇ、
１．０７ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を、水／氷浴中で、０℃で２時間撹
拌した。得られた溶液を、２５℃でさらに２時間にわたって、撹拌しながら反応させた。
固体をろ過して取り除いた。粗生成物（４ｍＬ）を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ Ｇ
ｒａｄによって精製した。これにより、８０ｍｇ（４１％）の表題化合物が黄色の固体と
して得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６８２ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３０
、ｍ／ｚ＝１８４［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．
６１（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、１
．９１－１．８５（ｍ，１Ｈ）、０．９５－０．８５（ｍ，４Ｈ）．
工程３：６－シクロプロピル－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イ
ル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
８ｍＬの密閉管中に、２－クロロ－６－シクロプロピル－Ｎ－メチルピリミジン－４－
アミン（８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジ
ン－１－イル）プロポキシ］アニリン（１０９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）、イソ
プロパノール（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２．００
当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、９０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を
酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。粗生成物（５ｍＬ）を、分取ＨＰＬＣ Ｃ
ＨＣｌによって精製した。これにより、９１．９ｍｇ（４９％）の６－シクロプロピル
－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）
－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが固体として得られた。
実施例７１：化合物３２１の合成
化合物３２１：Ｎ－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）
ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－アミンの合成
Figure 2024045202000329
 工程１：Ｎ－（ジフェニルメチリデン）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－アミンの
合成：
１００ｍＬの３口丸底フラスコ中に、トルエン（２０ｍＬ）、３－ヨードイミダゾ［１
，２－ａ］ピリジン（２ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、１当量）、ジフェニルメタンイミン（１
．５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１．０１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１．３ｇ
）、ＢＩＮＡＰ（１．５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、０．２９当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２．
４ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ、３．０５当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で５時間撹
拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。３口丸底フラスコを、Ｎ２でパー
ジし、維持した。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み
合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１．５ｇ
（６２％）が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７６９ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３２
：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋１］．
工程２：イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－アミンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ＨＣｌ（２Ｍ）（３０ｍＬ）、Ｎ－（ジフェニルメチ
リデン）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－アミン（１．５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、
１当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を３×１０
ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。水酸化ナトリウムを用いて、溶
液のｐＨ値を１０に調整した。得られた混合物を３×２０ｍＬのクロロメタン２で洗浄し
た。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、３７０
ｍｇ（５５％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．２９０ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ４０
：ｍ／ｚ＝１３３［Ｍ＋１］．
工程３：Ｎ－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－５－メトキシ－４－［３
－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン－２－アミンの合成：
４０ｍＬのバイアル中に、ジオキサン（２０ｍＬ）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
－３－アミン（１８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）、２－ブロモ－５－メトキシ－
４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン（４６９ｍｇ、１．４９ｍｍ
ｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３－ＣＨＣｌ３（１０３５ｍｇ）、キサントホ
ス（２４７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．３２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８８０ｍｇ、２．
７０ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。バイアルを、Ｎ２でパージし、維持した。得ら
れた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（
３００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＴＦＡによって精製した。これにより、２６２．２
ｍｇ（４０％）のＮ－［イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－５－メトキシ－
４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン－２－アミンが淡褐色の固体
として得られた。
実施例７２：化合物３２２の合成
化合物３２２：Ｎ３－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）ピリジン－２－イル）－Ｎ５－メチルピリダジン－３，５－ジアミンの合成
Figure 2024045202000330
 工程１：６－クロロ－Ｎ－メチルピリダジン－４－アミンの合成：
２０ｍＬの密閉管中に、３，５－ジクロロピリダジン（１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１当
量）、ＣＨ３ＮＨ２－Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、ジオキサン（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液
を、油浴中で、５０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を２ｍＬのメタノールで希釈した
。残渣を、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１０）とともにシリカゲルカラム上に適用した。こ
れにより、６２０ｍｇ（６４％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６２ｍｉｎ、ＬＣＭＳ０７：ｍ
／ｚ＝１４４．００［Ｍ＋１］．
工程２：Ｎ３－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリ
ジン－２－イル）－Ｎ５－メチルピリダジン－３，５－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６－クロロ－Ｎ－メチルピリダジン－４－アミン（３０
０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ酢酸（６０４ｍｇ、５．３４ｍｍｏ
ｌ、３．００当量）、５－メトキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］
ピリジン－２－アミン（５２６．６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１当量）、イソプロパノー
ル（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で２時間撹拌した。得られた
混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｇによって精製
した。これにより、８３．１ｍｇ（８％）のＮ３－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリ
ジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ５－メチルピリダジン－３，５
－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例７３：化合物３２３の合成
化合物３２３：Ｎ５－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）ピリジン－２－イル）－Ｎ３－メチルピリダジン－３，５－ジアミンの合成
Figure 2024045202000331
 工程１：６－クロロピリダジン－４－アミンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、３，５－ジクロロピリダジン（１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ
、１当量）、アンモニア（８ｍＬ）、ジオキサン（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１
００℃で一晩撹拌した。固体をろ過によって収集した。これにより、５７０ｍｇ（６２％
）の表題化合物が褐色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．４３４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ５３
、ｍ／ｚ＝１３０［Ｍ＋１］．
工程２：３－Ｎ－メチルピリダジン－３，５－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６－クロロピリダジン－４－アミン（５７０ｍｇ、４．
４０ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（２０ｍＬ）、ＣＨ３ＮＨ２－Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を
入れた。得られた溶液を１４０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。
粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａによって精製した。これにより、３２０ｍｇ
（５９％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．１８７ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ４５
、ｍ／ｚ＝１２５［Ｍ＋１］．
工程３：Ｎ５－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリ
ジン－２－イル）－Ｎ３－メチルピリダジン－３，５－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３－Ｎ－メチルピリダジン－３，５－ジアミン（２５
０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１当量）、２－ブロモ－５－メトキシ－４－［３－（ピロリ
ジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン（６２８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、０．９９当量
）、第３世代ブレットホス（１８１．２ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、３．９９ｍｍ
ｏｌ、１．９８当量）、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１時間
撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＨＣｌによって精製した。これにより、３１
．２ｍｇ（４％）のＮ５－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポ
キシ）ピリジン－２－イル）－Ｎ３－メチルピリダジン－３，５－ジアミンが淡黄色の固
体として得られた。
実施例７４：化合物３２４の合成
化合物３２４：Ｎ４－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）ピリジン－２－イル）－Ｎ６－メチルピリミジン－４，６－ジアミンの合成
Figure 2024045202000332
 工程１：６－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、４，６
－ジクロロピリミジン（１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４ｇ、
１３．５０ｍｍｏｌ、２．０１当量）、メタンアミン塩酸塩（９０５ｍｇ、１３．４０ｍ
ｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１４時間撹拌した。得られた
溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を４×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し
、有機層を組み合わせた。得られた混合物を１×１０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた
混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリ
カゲルカラム上に適用した。これにより、７５０ｍｇ（７８％）が白色の固体として得ら
れた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．４７６ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３２
：ｍ／ｚ＝１４４［Ｍ＋１］．
工程２：Ｎ４－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリ
ジン－２－イル）－Ｎ６－メチルピリミジン－４，６－ジアミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された４０ｍＬのバイアル中に、ジオキサン（
１０ｍＬ）、６－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（１１４ｍｇ、０．７９ｍ
ｍｏｌ、１当量）、５－メトキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピ
リジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３－
ＣＨＣｌ３（１２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１５当量）、キサントホス（１３８ｍ
ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．３０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ
、２．０１当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物
を減圧下で濃縮した。得られた溶液を５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１
０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。粗生成物
（２００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｄ ＴＦＡによって精製した。これにより、４０．６
ｍｇ（１１％）のＮ４－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキ
シ）ピリジン－２－イル）－Ｎ６－メチルピリミジン－４，６－ジアミンが白色の固体と
して得られた。
実施例７５：化合物３２５の合成
化合物３２５：Ｎ４－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）ピリジン－２－イル）－Ｎ６，２－ジメチルピリミジン－４，６－ジアミンの合成
Figure 2024045202000333
 工程１：６－クロロ－Ｎ，２－ジメチルピリミジン－４－アミンの合成：
４０ｍＬのバイアル中に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、４，６－ジク
ロロ－２－メチルピリミジン（５００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１当量）、メタンアミン
塩酸塩（４１１ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．９８当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９ｇ、５
．８３ｍｍｏｌ、１．９０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。
得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメ
タンで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×１０ｍＬの塩水で洗浄した
。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、４５０ｍ
ｇ（９３％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７６３ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ０７
：ｍ／ｚ＝１５７［Ｍ＋１］．
工程２：Ｎ４－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリ
ジン－２－イル）－Ｎ６，２－ジメチルピリミジン－４，６－ジアミンの合成：
２０ｍＬのバイアル中に、ジオキサン（１０ｍＬ）、６－クロロ－Ｎ，２－ジメチルピ
リミジン－４－アミン（１１４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）、５－メトキシ－４－
［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．
８０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３－ＣＨＣｌ３（１１２ｍｇ）、キサ
ントホス（１３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．３２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４７２ｍｇ
、１．４５ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。このバイアルを、Ｎ２でパージし、維持
した。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。
粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｄ ＴＦＡによって精製した。これにより、４８．８ｍｇ（
１４％）のＮ４－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピ
リジン－２－イル）－Ｎ６，２－ジメチルピリミジン－４，６－ジアミンが白色の固体と
して得られた。
実施例７６：化合物４０９の合成
化合物４０９：Ｎ２－（３－（（１－イソプロピルピロリジン－３－イル）メトキシ）－
４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000334
 化合物４０９を、上に例示されるように合成した。
実施例７７：化合物３２６の合成
化合物３２６：Ｎ－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）
ピリジン－２－イル）－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミ
ンの合成
Figure 2024045202000335
 工程１：Ｎ－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジ
ン－２－イル）－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合
成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された４０ｍＬのバイアル中に、ジオキサン（
１０ｍＬ）、５－メトキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン
－２－アミン（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１当量）、４－クロロ－２－メチル－７
Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１３３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ
２（ｄｂａ）３－ＣＨＣｌ３（１２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１５当量）、キサン
トホス（１３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．３０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５１９ｍｇ、
１．５９ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１４時間撹拌した
。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍ
ｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｄ ＴＦＡによって精製した。これにより、４７．２ｍｇ（１２
％）のＮ－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン
－２－イル）－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンが白色
の固体として得られた。
実施例７８：化合物３２８の合成
化合物３２８：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）－Ｎ４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000336
 工程１：２－クロロ－Ｎ－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－
４－アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２，４－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［
ｄ］ピリミジン（８５０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１．８７ｇ
、１３．５３ｍｍｏｌ、３．０１当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、メ
タンアミン塩酸塩（３０３ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を
０℃で１時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰ
ＬＣ Ａ Ｇｒａｄによって精製した。これにより、５００ｍｇ（６１％）の表題化合物
がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８５６ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ４
５：ｍ／ｚ＝１８４．０［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
８．１９（ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．８２－２．７０（ｍ，２Ｈ）、２
．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２－１．９５（ｍ，２Ｈ）．
工程２：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－Ｎ４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２，
４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）、イソプ
ロパノール（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２４９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２．０１当
量）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（２７
３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した
。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ａによって精製した。これにより、９３．２ｍｇ（２０％
）のＮ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル
）－Ｎ４－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－２，４－
ジアミンがオフホワイトの固体として得られた。
実施例７９：化合物３３１の合成
化合物３３１：Ｎ２－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）シク
ロブトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジア
ミンの合成
Figure 2024045202000337
 工程１：３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン－１－カルボキサミドの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（ベンジルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブ
タン－１－カルボキサミド（３ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（１００
ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ、水素を入れた。得られた溶液を、油浴中で、５０℃で３時間撹拌した
。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１．８
ｇ（９８％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５６ｍｉｎ、ＬＣＭＳ０７：ｍ
／ｚ＝１４４［Ｍ＋１］．
工程２：３－（ジメチルカルバモイル）シクロブチルメタンスルホネートの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン－１－
カルボキサミド（９００ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ
）、ＭｓＣｌ（２．１ｇ、３．００当量）、ＴＥＡ（１．９ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ、３
．００当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。次に、反応を、水の添
加によってクエンチした。得られた溶液を３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機
層を組み合わせた。得られた混合物を３×１０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１．５ｇ（１０８％）の表
題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８５ｍｉｎ、ＬＣＭＳ０７：ｍ
／ｚ＝２２２［Ｍ＋１］．
工程３：３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン
－１－カルボキサミドの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（ジメチルカルバモイル）シクロブチルメタンスル
ホネート（１．３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．７５ｇ、１７．
５９ｍｍｏｌ、３．００当量）、２－メトキシ－５－ニトロフェノール（９９４ｍｇ、５
．８８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得ら
れた溶液を、油浴中で、８０℃で１０時間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで
希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。
得られた混合物を２×１０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を２×１０ｍＬの塩
化ナトリウム（水溶液）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣
を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）とともにシリカゲルカラム上に適用した。
これにより、１．２ｇ（６９％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８２ｍｉｎ、ＬＣＭＳ３２：ｍ
／ｚ＝２９５［Ｍ＋１］．
工程４：３－（５－アミノ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン
－１－カルボキサミドの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）－Ｎ，
Ｎ－ジメチルシクロブタン－１－カルボキサミド（６００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１当
量）、メタノール（１５０ｍＬ）、ラネーＮｉ、水素を入れた。得られた溶液を２０℃で
１時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これ
により、４８０ｍｇ（８９％）の表題化合物が青緑色の油として得られた
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７９ｍｉｎ、ＬＣＭＳ３３：ｍ
／ｚ＝２６５［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ６．７
６（ｄｄ，Ｊ＝８．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３－６．２１（ｍ，２Ｈ）、４．７
８－４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．５５－３．４
７（ｍ，１Ｈ）、３．０６－２．９２（ｍ，６Ｈ）、２．７７－２．６４（ｍ，２Ｈ）、
２．５０－２．３１（ｍ，２Ｈ）．
工程５：３－（２－メトキシ－５－［［４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－
２－イル］アミノ］フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン－１－カルボキサミド
の合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（５－アミノ－２－メトキシフェノキシ）－Ｎ，Ｎ
－ジメチルシクロブタン－１－カルボキサミド（４６７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量
）、２－クロロ－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－４－アミン（２７７ｍｇ、１．７６ｍｍ
ｏｌ、１当量）、ＩＰＡ（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５１４．７ｍｇ、４．５５ｍ
ｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で２時間撹拌した
。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、９６７ｍｇ（＞１００％粗製）の表
題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８９ｍｉｎ、ＬＣＭＳ０７：ｍ
／ｚ＝３８６［Ｍ＋１］．
工程６：Ｎ２－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロブト
キシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの
合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（２－メトキシ－５－［［４－メチル－６－（メチ
ルアミノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェノキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタ
ン－１－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）、オキソラン（０ｍ
ｇ）、ＬＡＨ（７８．９６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた
溶液を、水／氷浴中で、０℃で２時間撹拌した。次に、反応を、２００ｍｇの水／氷の添
加によってクエンチした。水酸化ナトリウム（水溶液）（１０ｍｏｌ／Ｌ）を用いて、溶
液のｐＨ値を８に調整した。得られた溶液を２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組
み合わせて、減圧下で、オーブン中で乾燥させた。固体をろ過して取り除いた。粗生成物
（４００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＨＣｌによって精製した。粗生成物（３００ｍｇ
）を、キラル－分取ＨＰＬＣ ＩＣによって精製した。これにより、６６．４ｍｇ（３４
％）のＮ２－（３－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）シクロブトキ
シ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンが白
色の固体として得られた。
実施例８０：化合物３３２の合成
化合物３３２：Ｎ２－（６－メトキシ－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）ピリジン－３－イル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000338
 工程１：５－ブロモ－２－クロロ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピ
リジンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－オール（１．
１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ、３
．０８当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、１－（３－クロロプロピル
）ピロリジン塩酸塩（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１．０３当量）を入れた。得られた溶液
を８０℃で２時間撹拌した。次に、反応を、水の添加によってクエンチした。得られた溶
液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を５０
ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
これにより、１．０５ｇ（６２％）が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８２７ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ４５
：ｍ／ｚ＝３１９．００［Ｍ＋１］．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ
）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）
、４．１５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３－２．４６（ｍ，６Ｈ）、２．１７
－１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９２－１．７３（ｍ，４Ｈ）．
工程２：５－ブロモ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］
ピリジンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、５－ブロモ－２－クロロ－３－［３－（ピロリジン－１
－イル）プロポキシ］ピリジン（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（１０
ｍＬ）、メトキシナトリウム（８４９ｍｇ、１５．７２ｍｍｏｌ、５．０２当量）を入れ
た。得られた溶液を７０℃で４８時間撹拌した。次に、反応を、水の添加によってクエン
チした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。
得られた混合物を１００ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、９１０ｍｇ（９２％）が淡黄色の液体と
して得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１３ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３１：ｍ／
ｚ＝３１５．３５［Ｍ＋１］．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ
７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．
１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．６２－２．５１（ｍ，
６Ｈ）、２．１５－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．７８（ｍ，４Ｈ）．
工程３：Ｎ－［６－メトキシ－５－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジ
ン－３－イル］アセトアミドの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、５－ブロ
モ－２－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン（８７０
ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、３．
００当量）、第３世代ブレットホス（２５１ｍｇ）、ジオキサン（５ｍＬ）、アセトアミ
ド（２４５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を６５℃で
１６時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ
Ａ Ｇｒａｄによって精製した。これにより、２００ｍｇ（２５％）が淡黄色の固体と
して得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５４１ｍｉｎ、ＬＣＭＳ４５：
ｍ／ｚ＝２９４．１０［Ｍ＋１］．１Ｈ－ＮＭＲ－ＰＨ－ＥＰＩＳＯＫ－３５０－４：（
３００ＭＨｚ、酸化重水素）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ
，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、
３．０８－２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．２３－１．８０（ｍ，９Ｈ）．
工程４：６－メトキシ－５－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン－３
－アミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－［６－メトキシ－５－［３－（ピロリジン－１－
イル）プロポキシ］ピリジン－３－イル］アセトアミド（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ
、１当量）、水酸化カリウム（１７２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（５
ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０℃で１６時間撹拌した。得
られた溶液を４×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１１０ｍｇ（７１％）の表題
化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．４１４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ５３：
ｍ／ｚ＝２５２．２０［Ｍ＋１］．１Ｈ－ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）
δ ７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、
４．１５－３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．７８－２．５１（ｍ，４
Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．９５－１．７０（ｍ，９Ｈ）．
工程５：Ｎ２－（６－メトキシ－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリ
ジン－３－イル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、６－メトキシ－５－［３－（ピロリジン－１－イル）プ
ロポキシ］ピリジン－３－アミン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）、イソプロ
パノール（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（９１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２．０１当量）
、２－クロロ－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－４－アミン（６３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ
、１当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬ
Ｃ Ｃ ＨＣｌによって精製した。これにより、７１ｍｇ（４４％）のＮ２－（６－メト
キシ－５－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ４，
６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンがオフホワイトの固体として得られた。
実施例８１：化合物３３４の合成
化合物３３４：Ｎ２－（３－（（１－エチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－４－メ
トキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000339
 工程１：Ｎ２－（３－（（１－エチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－４－メトキシ
フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［３－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－
４－メトキシフェニル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（３００
ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１当量）、アセトアルデヒド（３２．１ｍｇ、０．７３ｍｍｏ
ｌ、０．８０当量）、メタノール（１５ｍＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３４４．６８ｍｇ、５
．４９ｍｍｏｌ、６．００当量）、ＨＯＡＣ（０．００２ｍＬ）を入れた。得られた溶液
を２５℃で２０分間撹拌した。得られた溶液を、２５℃でさらに２時間にわたって、撹拌
しながら反応させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ
Ｄ ＴＦＡによって精製した。これにより、３２．４ｍｇ（８％）のＮ２－（３－（（１
－エチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメ
チルピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例８２：化合物３３５の合成
化合物３３５：Ｎ－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）
ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの合成
Figure 2024045202000340
 工程１：Ｎ－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジ
ン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、５－メトキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プ
ロポキシ］ピリジン－２－アミン（１２８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）、４－ブロ
モ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１当量）、
Ｃｓ２ＣＯ３（４９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３－
ＣＨＣｌ３（５０ｍｇ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（５０ｍｇ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）
を入れた。得られた溶液を１００℃で４時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュ－分取Ａ
１：１によって精製した。これにより、３５．８ｍｇ（１５％）のＮ－（５－メトキシ
－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロ
ロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンが白色の固体として得られた。
実施例８３：化合物３３６の合成
化合物３３６：Ｎ－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）
ピリジン－２－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン
の合成
Figure 2024045202000341
 工程１：Ｎ－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジ
ン－２－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンの合成
：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］
ピリジン（１５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１当量）、５－メトキシ－４－［３－（ピロ
リジン－１－イル）プロポキシ］ピリジン－２－アミン（２２８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ
、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８８４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ２（
ｄｂａ）３－ＣＨＣｌ３（５０ｍｇ）、Ｘ－ｐｈｏｓ（５０ｍｇ）、１，４－ジオキサン
（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で４時間撹拌した。粗生成物を、フラッ
シュ－分取ＨＰＬＣ Ａ １：１によって精製した。これにより、３５．９ｍｇ（９．５
％）のＮ－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン
－２－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミンが淡黄色
の固体として得られた。
実施例８４：化合物３８８の合成
化合物３８８：Ｎ２－（１－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－１Ｈ－インダゾール
－６－イル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000342
 工程１：ジメチル［３－（６－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）プロピル］アミ
ンの合成：
４０ｍＬのバイアル中に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、６－ニトロ－
１Ｈ－インダゾール（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１当量）、（３－クロロプロピル）ジメ
チルアミン塩酸塩（９６３ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、０．９９当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４
ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＫＩ（１ｇ）を入れた。得られた溶液を６０
℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３
×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×２０ｍ
Ｌの水および３×２０ｍＬの塩水で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣
を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）とともにシリカゲルカラム上に適用した。
これにより、２００ｍｇ（１３％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８６１ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ０７
：ｍ／ｚ＝２４９［Ｍ＋１］．
工程２：２－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－２Ｈ－インダゾール－６－アミンの
合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メタノール（３０ｍＬ）、ラネーＮｉ（４０ｍｇ）、
ジメチル［３－（６－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）プロピル］アミン（２０
０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）、水素を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹
拌した。固体をろ過して取り除いた。フラスコを、Ｈ２でパージし、維持した。得られた
混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１９０ｍｇ（１０８％）の表題化合物が黄色の
油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．３２２ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３３
：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋１］．
工程３：Ｎ２－（１－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－
イル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
２０ｍＬのバイアル中に、イソプロパノール（２ｍＬ）、２－［３－（ジメチルアミノ
）プロピル］－２Ｈ－インダゾール－６－アミン（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当
量）、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（１０９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ
、１．１０当量）、ＰＴＳＡ（１１８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得ら
れた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（
１００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｇによって精製した。これにより、３５．１ｍｇ（１４
％）のＮ２－（１－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－イ
ル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが黄色の固体として得られた。
実施例８５：化合物４０４の合成
化合物４０４：Ｎ２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－
６－イル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000343
 工程１：ジメチル［２－（６－ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）エチル］アミン
の合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（１ｇ、６．１３ｍ
ｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８ｇ、
２４．４８ｍｍｏｌ、３．９９当量）、ヨードナトリウム（９２０ｍｇ、６．１４ｍｍｏ
ｌ、１当量）を入れた。室温で３０分間反応させた。次に、（２－クロロエチル）ジメチ
ルアミン塩酸塩（１．７５ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ、１．９８当量）を加えた。得られた
溶液を６０℃で１６時間撹拌した。次に、反応を、水の添加によってクエンチした。得ら
れた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合
物を３×ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
減圧下で濃縮した。これにより、４８０ｍｇ（３３％）の表題化合物が淡黄色の固体とし
て得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６２９ｍｉｎ、ＬＣＭＳ４５：
ｍ／ｚ＝２３５．１０［Ｍ＋１］．
工程２：２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２Ｈ－インダゾール－６－アミンの合
成：
Ｈ２でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジメチル［２－（６－
ニトロ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）エチル］アミン（４８０ｍｇ、２．０５ｍｍｏ
ｌ、１当量）、ラネーＮｉ（５０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶
液を室温で２時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮
した。これにより、３８０ｍｇ（９１％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．３７３ｍｉｎ、ＬＣＭＳ３１：
ｍ／ｚ＝２０５．４８［Ｍ＋１］．
工程３：Ｎ２－（２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イ
ル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２Ｈ－インダ
ゾール－６－アミン（３７０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量）、イソプロパノール（５
ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（４１４ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）、２－クロ
ロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（２５９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１当量）を入
れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｆ ＨＣｌ
によって精製した。これにより、７３ｍｇ（１２％）のＮ２－（２－（２－（ジメチルア
ミノ）エチル）－２Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－
ジアミンが淡黄色の固体として得られた。
実施例８６：化合物４０７の合成
化合物４０７：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（（１－メチルピロリジン－３－イル）オ
キシ）メチル）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000344
 工程１：３－［（２－メトキシ－５－ニトロフェニル）メトキシ］－１－メチルピロリジ
ンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１－メチルピロリジン－３－オール（９００ｍｇ、８
．９０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を入れた
。この後、水素化ナトリウム（１．９６ｇ、８１．６７ｍｍｏｌ、６．００当量）を、０
℃で数回に分けて加えた。６０％。得られた溶液を、水／氷浴中で、０℃で３０分間撹拌
した。これに、２－（ブロモメチル）－１－メトキシ－４－ニトロベンゼン（２ｇ、８．
１３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。温度を油浴中で２０℃に維持しながら、得られた溶液
を、さらに２時間にわたって、撹拌しながら反応させた。次に、反応を、６０ｍＬの水の
添加によってクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機
層を組み合わせて、減圧下で、オーブン中で乾燥させた。これにより、７４０ｍｇ（３４
％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９２３ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ３４
：ｍ／ｚ＝２６７．２［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ
８．３６－８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１７－７．０７（ｍ，１Ｈ）、４．６３－４．
４７（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．８５－２．７０（ｍ，
２Ｈ）、２．５８－２．３６（ｍ，５Ｈ）、２．３１－２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．０９
－１．９０（ｍ，１Ｈ）．
工程２：４－メトキシ－３－［［（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ］メチル］
アニリンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－［（２－メトキシ－５－ニトロフェニル）メトキシ
］－１－メチルピロリジン（７００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｆｅ（７３５．
０ｍｇ、１３．１２ｍｍｏｌ、５．００当量）、ＮＨ４Ｃｌ（７１４ｍｇ、１３．３５ｍ
ｍｏｌ、５．００当量）、水（３ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶
液を、油浴中で、８０℃で２時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。粗生成物を、フ
ラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａによって精製した。これにより、１．５ｇ（粗製）の表題化
合物が粗製の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６８７ｍｉｎ、ＬＣＭＳ５３：
ｍ／ｚ＝２３７．２［Ｍ＋１］．
工程３：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）
メチル）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－［［（１－メチルピロリジン－３－
イル）オキシ］メチル］アニリン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロ
ロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（１２１．２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）
、イソプロパノール（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１９３．２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ
、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で１２時間撹拌した。粗
生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＨＣｌによって精製した。これにより、４９．０ｍｇ（１
５％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）
メチル）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが油として得られた。
実施例８７：化合物４０８の合成
化合物４０８：Ｎ２－（３－（（１－エチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－４－メ
トキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000345
 工程１：Ｎ２－（３－（（１－エチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－４－メトキシ
フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［４－メトキシ－３－（ピロリジン－３－イル
メトキシ）フェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（２００ｍｇ、０
．６１ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（１０ｍＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１４．９ｍｇ
、１．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）、アセトアルデヒド（２６．７ｍｇ、０．６１ｍｍ
ｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。次に、反応を、水／
氷の添加によってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（２００
ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＴＦＡによって精製した。これにより、２９ｍｇ（１２％
）のＮ２－（３－（（１－エチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－４－メトキシフェ
ニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例８８：化合物４１０の合成
化合物４１０：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－（２－メトキシエチル）ピロリジン
－３－イル）メトキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000346
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－
イル）メトキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
３０ｍＬの密閉管中に、２－Ｎ－［４－メトキシ－３－（ピロリジン－３－イルメトキ
シ）フェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（２００ｍｇ、０．６１
ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（２５
２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３．００当量）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（１０１
ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、５０℃
で１２時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＴＦＡによって精製した。これに
より、６０．９ｍｇ（２０％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（（１－（２－メトキシエ
チル）ピロリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４
－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例８９：化合物４１１の合成
化合物４１１：Ｎ２－（３－（（１－シクロプロピルピロリジン－３－イル）メトキシ）
－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000347
 工程１：Ｎ２－（３－（（１－シクロプロピルピロリジン－３－イル）メトキシ）－４－
メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［４－メトキシ－３－（ピロリジン－３－イル
メトキシ）フェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（２５０ｍｇ、０
．７６ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（１０ｍＬ）、（１－エトキシシクロプロポキシ
）トリメチルシラン（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ
（１４４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を入れた。
得られた溶液を、油浴中で、６５℃で１６時間撹拌した。次に、反応を、水の添加によっ
てクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ
ＴＦＡによって精製した。これにより、９５．３ｍｇ（２６％）のＮ２－（３－（（１－
シクロプロピルピロリジン－３－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メ
チルピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例９０：化合物４１２の合成
化合物４１２：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メト
キシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000348
 工程１：（１－メチルピペリジン－３－イル）メチルメタンスルホネートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（１－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（１
ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（２．３４９ｇ
、２３．２１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＭｓＣｌ（１．３２６ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ
、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を
減圧下で濃縮した。これにより、１．６ｇ（１００％）の表題化合物が黄色の固体として
得られた。
工程２：３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシメチル）－１－メチルピペリジンの
合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－メトキシ－５－ニトロフェノール（１．０９ｇ、６
．４４ｍｍｏｌ、１当量）、（１－メチルピペリジン－３－イル）メチルメタンスルホネ
ート（１．６ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２１ｇ、１２
．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた
。得られた溶液を、油浴中で、９０℃で２４時間撹拌した。得られた溶液を３×５０ｍＬ
の酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ
Ａ Ｇｒａｄによって精製した。これにより、９００ｍｇ（５０％）の表題化合物が油
として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９０１ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ０７
：ｍ／ｚ＝２８１．１５［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）
δ ７．９６－７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１
３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８－３．８８（ｍ，５Ｈ）、３．１１－３．０
７（ｍ，１Ｈ）、２．８９－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２６－
１．４９（ｍ，６Ｈ）、１．２９－１．１４（ｍ，１Ｈ）．
工程３：４－メトキシ－３－［（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ］アニリン
の合成：
Ｈ２の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（
２－メトキシ－５－ニトロフェノキシメチル）－１－メチルピペリジン（９００ｍｇ、３
．２１ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（２０ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を入れた
。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物
を減圧下で濃縮した。これにより、８００ｍｇ（１００％）が暗赤色の油として得られた
。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．１４９ｍｉｎ、ＬＣＭＳ４８：
ｍ／ｚ＝２８１．２［Ｍ＋１］．
工程４：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）
フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－［（１－メチルピペリジン－３－イ
ル）メトキシ］アニリン（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロ－Ｎ－
メチルピリミジン－４－アミン（１７０．９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）、イソプ
ロパノール（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２７２．５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、２．０
０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で１２時間撹拌した。粗生成物を
、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＨＣｌによって精製した。これにより、９３．５ｍｇ（２０％）の
Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）フェニル
）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンがオフホワイトの固体として得られた。
実施例９１：化合物４１３の合成
化合物４１３：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メト
キシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000349
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）
フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－［（１－メチルピペリジン－３－イ
ル）メトキシ］アニリン（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロ－Ｎ，
６－ジメチルピリミジン－４－アミン（１８７．６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）、
イソプロパノール（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２７２．５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、
２．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で１２時間撹拌した。粗生
成物を、分取ＨＰＬＣ Ｇ ＮＨ４ＨＣＯ３によって精製した。これにより、４３．１ｍ
ｇ（１０％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メト
キシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンがオフホワイトの
固体として得られた。
実施例９２：化合物４１４の合成
化合物４１４：１－（３－（２－メトキシ－５－（（４－（メチルアミノ）ピリミジン－
２－イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールの合成
Figure 2024045202000350
 工程１：１－（３－（２－メトキシ－５－（（４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イ
ル）アミノ）フェノキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキ
シフェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（２００ｍｇ、０．６２ｍ
ｍｏｌ、１当量）、ＮａＩ（９３ｍｇ）、炭酸カリウム（５１４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ
、６．００当量）、ＡＣＮ（１０ｍＬ）、アゼチジン－３－オール塩酸塩（２０３ｍｇ、
１．８５ｍｍｏｌ、２．９９当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した
。固体をろ過して取り除いた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＨＣｌによって精製した
。これにより、５９．３ｍｇ（２４％）の１－（３－（２－メトキシ－５－（（４－（メ
チルアミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）アゼチジン－３－
オールが淡黄色の固体として得られた。
実施例９３：化合物４１５および４１６の合成
化合物４１５および４１６：（Ｓ）－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピロリ
ジン－３－イル）メトキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンお
よび（Ｒ）－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキ
シ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000351
 工程１：（１－メチルピロリジン－３－イル）メチルメタンスルホネートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（１－メチルピロリジン－３－イル）メタノール（１
．５ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（４．０ｇ、３９．５３ｍｍｏｌ、３．
００当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（２．２３ｍｇ、
０．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。次
に、反応を、２０ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液を１５ｍＬのジク
ロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、１．７８
ｇ（粗製）の表題化合物が褐色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．３４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３３：
ｍ／ｚ＝１９４．０［Ｍ＋１］．
工程２：３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシメチル）－１－メチルピロリジンの
合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（１－メチルピロリジン－３－イル）メチルメタンス
ルホネート（１．７８ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９ｇ、２７．６
２ｍｍｏｌ、３．００当量）、２－メトキシ－５－ニトロフェノール（２．３ｇ、１３．
６０ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を入れた。得
られた溶液を、油浴中で、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を３×４０ｍＬの酢酸
エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を２×３０ｍＬの塩化ナトリウ
ムで洗浄した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）とともにシリカゲルカ
ラム上に適用した。これにより、１．４６ｇ（５８％）の表題化合物が白色の固体として
得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８９ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ０７
：ｍ／ｚ＝２６７．０［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ
７．９３（ｑ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７
．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１－３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｓ
，３Ｈ）、２．９４－２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、
２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．２３－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７２－１．６９（ｍ，１
Ｈ）．
工程３：４－メトキシ－３－［（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ］アニリン
の合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシメチル）
－１－メチルピロリジン（１．４６ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１当量）、ラネーＮｉ（３０
０ｍｇ）、メタノール（２５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。
固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、６３０ｍ
ｇ（４２％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６０ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ０７：
ｍ／ｚ＝２３７．０［Ｍ＋１］．
工程４：（Ｓ）－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メ
トキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（Ｅ１）および（Ｒ）
－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）フェニ
ル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（Ｅ２）の合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－［（１－メチルピロリジン－３－
イル）メトキシ］アニリン（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ酢
酸（２９０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、２．００当量、９８％）、２－クロロ－Ｎ－メチル
ピリミジン－４－アミン（１８２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）、イソプロパノール
（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、９０℃で３時間撹拌した。得られた
混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＮＨ４ＨＣＯ３：ＡＣＮ（１：１）、検出器、
ＵＶ２５４ｎｍとともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２３ｍｇ（５％）
の（Ｓ）－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ
）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンＥ１（任意に割り当てられた
、Ｓ）および２２．７ｍｇ（５％）の（Ｒ）－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチ
ルピロリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジ
アミンＥ２（任意に割り当てられた、Ｒ）が白色の固体として得られた。
実施例９４：化合物４１７および４１８の合成
化合物４１７および４１８：（Ｓ）－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピロリ
ジン－３－イル）メトキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジア
ミンおよび（Ｒ）－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピロリジン－３－イル）
メトキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000352
 工程１：（Ｓ）－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メ
トキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（Ｅ１）および
（Ｒ）－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）
フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（Ｅ２）の合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－［（１－メチルピロリジン－３－
イル）メトキシ］アニリン（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロ－Ｎ
，６－ジメチルピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ト
リフルオロ酢酸（２９０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、２．００当量、９８％）、イソプロパ
ノール（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、９０℃で３時間撹拌した。得
られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を、ＮＨ４ＨＣＯ３：ＡＣＮ
（１：１）、検出器、ＵＶ２５４ｎｍとともにシリカゲルカラム上に適用した。これによ
り、８２．４ｍｇ（１８％）の（Ｓ）－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピロ
リジン－３－イル）メトキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジ
アミンＥ１（任意に割り当てられた、Ｓ）が白色の固体として、および４９．６ｍｇ（１
１％）の（Ｒ）－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メ
トキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンＥ１（任意に割
り当てられた、Ｒ）が白色の固体として得られた。
実施例９５：化合物４１９の合成
化合物４１９：Ｎ２－（３－（（（１－エチルピロリジン－３－イル）オキシ）メチル）
－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000353
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－２－メトキシフェノキシメチル）ピロリジ
ン－１－カルボキシレートの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メトキシ－５－ニトロフ
ェノキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、
１当量）、メタノール（５０ｍＬ）、ラネーＮｉ、水素を入れた。得られた溶液を２０℃
で１時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。こ
れにより、４９６ｍｇ（９０％）が固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７６ｍｉｎ、ＬＣＭＳ３３：ｍ
／ｚ＝３２２［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ６．７
７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（
ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２－３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７６（
ｓ，３Ｈ）、３．６３－３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝２０．０、１１．
５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７－２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ、
１Ｈ）、１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メトキシ－５－［［４－メチル－６－（メチルアミ
ノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェノキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレ
ートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－２－メトキシフ
ェノキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４９６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、
１当量）、２－クロロ－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－４－アミン（２４２ｍｇ、１．５
４ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ酢酸（４４５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、３．００当
量）、イソプロパノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で２
時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：
５）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、５６０ｍｇ（８２％）の表題
化合物が固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１５ｍｉｎ、ＬＣＭＳ２８：ｍ
／ｚ＝４４４［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．２
９（ｓ，１Ｈ）、７．１３－６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１
Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝８．０、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８
７（ｓ，３Ｈ）、３．６８－３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．７３（
ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，１Ｈ）、１．８６（ｓ，１Ｈ）、１
．４８（ｓ，９Ｈ）．
工程３：２－Ｎ－［４－メトキシ－３－（ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル］－
４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メトキシ－５－［［４－メ
チル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェノキシメチル）ピロリ
ジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ
酢酸（３６４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を
入れた。得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。
ＴＥＡを用いて、ｐＨを８に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより
、９００ｍｇ（＞１００％）の表題化合物が固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７８ｍｉｎ、ＬＣＭＳ０７：ｍ
／ｚ＝３４４［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．２
８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、
７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．
１９－４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７１－３．４７（ｍ，３Ｈ）
、３．０１（ｓ，５Ｈ）、２．３７－２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．１２－１．９４（ｍ，
１Ｈ）．
工程４：Ｎ２－（３－（（（１－エチルピロリジン－３－イル）オキシ）メチル）－４－
メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［４－メトキシ－３－（ピロリジン－３－イル
メトキシ）フェニル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（３００ｍ
ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１６５．３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ
、３．００当量）、アセトアルデヒド（３８．５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）、メ
タノール（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。次に、反応を
、水／氷の添加によってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（
３００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＨＣｌによって精製した。これにより、７７．６ｍ
ｇ（２２％）のＮ２－（３－（（（１－エチルピロリジン－３－イル）オキシ）メチル）
－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンが白色の
固体として得られた。
実施例９６：化合物４２０の合成
化合物４２０：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－プロピルピロリジン－３－イル）メ
トキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000354
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－プロピルピロリジン－３－イル）メトキシ
）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［４－メトキシ－３－（ピロリジン－３－イル
メトキシ）フェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（３００ｍｇ、０
．９１ｍｍｏｌ、１当量）、プロパナール（６０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．１０当量
）、メタノール（１５ｍＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１７２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、３．０
０当量）、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。
次に、反応を、水の添加によってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗
生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＴＦＡによって精製した。これにより、１４４．６ｍｇ（
３３％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（（１－プロピルピロリジン－３－イル）メトキ
シ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンがオフホワイトの固体とし
て得られた。
実施例９７：化合物４２１の合成
化合物４２１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（（１－メチルピロリジン－３－イル）オ
キシ）メチル）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000355
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）
メチル）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メトキシ－３－［［（１－メチルピロリジン－３－
イル）オキシ］メチル］アニリン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロ
ロ－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－４－アミン（１３３．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１
当量）、イソプロパノール（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１９３．２ｍｇ、１．７１ｍ
ｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で１２時間撹拌し
た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｇ ＮＨ４ＨＣＯ３によって精製した。これにより、５
４．２ｍｇ（１８％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（（（１－メチルピロリジン－３－
イル）オキシ）メチル）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン
がオフホワイトの固体として得られた。
実施例９８：化合物４２２の合成
化合物４２２：Ｎ２－（３－（（１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－３－イル）
メトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合
成
Figure 2024045202000356
 工程１：Ｎ２－（３－（（１－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－３－イル）メトキ
シ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［４－メトキシ－３－（ピロリジン－３－イル
メトキシ）フェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（２００ｍｇ、０
．６１ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロパンカルバルデヒド（６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏ
ｌ、１．５０当量）、メタノール（１０ｍＬ）を入れた。１０分後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１
９１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、５．０１当量）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹
拌した。次に、反応を、水の添加によってクエンチした。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ
ＨＣｌによって精製した。これにより、６６．４ｍｇ（２６％）のＮ２－（３－（（１
－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－３－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル
）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンがオフホワイトの固体として得られた。
実施例９９：化合物４２３の合成
化合物４２３：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（３－メチルアゼチジン－１－イル）
プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000357
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（３－メチルアゼチジン－１－イル）プロポ
キシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキ
シフェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（２００ｍｇ、０．６２ｍ
ｍｏｌ、１当量）、カリウムメタンペルオキソエート（２５７．１ｍｇ、１．８５ｍｍｏ
ｌ、３．００当量）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、３－メチルアゼチジン塩酸塩（１３
２．９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ヨードナトリウム（９３．２ｍｇ、０
．６２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を８５℃で１２時間撹拌した。固体を
ろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、
分取ＨＰＬＣ Ｃ ＴＦＡによって精製した。これにより、７５．３ｍｇ（２６％）のＮ
２－（４－メトキシ－３－（３－（３－メチルアゼチジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例１００：化合物４２４の合成
化合物４２４：Ｎ２－（３－（３－（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）プロ
ポキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000358
 工程１：Ｎ２－（３－（３－（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）プロポキシ
）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキ
シフェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（２００ｍｇ、０．６２ｍ
ｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ
ａＩ（９３ｍｇ、１当量）、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）、（シクロプロピルメチル）（メチ
ル）アミン（１５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を
、油浴中で、８５℃で１２時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を
減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａによって
精製した。これにより、４１．８ｍｇ（１４％）のＮ２－（３－（３－（（シクロプロピ
ルメチル）（メチル）アミノ）プロポキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピ
リミジン－２，４－ジアミンがオフホワイトの固体として得られた。
実施例１０１：化合物４２５の合成
化合物４２５：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（３－メトキシアゼチジン－１－イル
）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000359
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）プロ
ポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキ
シフェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（２００ｍｇ、０．６２ｍ
ｍｏｌ、１当量）、３－メトキシアゼチジン塩酸塩（２２８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、３
．００当量）、ＮａＩ（９３ｍｇ、１当量）、炭酸カリウム（５１３ｍｇ、３．７１ｍｍ
ｏｌ、６．００当量）、ＡＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間
撹拌した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ １：１によって精製した。これ
により、７４．９ｍｇ（２５％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（３－（３－メトキシア
ゼチジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジア
ミンが白色の固体として得られた。
実施例１０２：化合物４２６の合成
化合物４２６：Ｎ２－（３－（（５－シクロプロピルイソオキサゾール－３－イル）メト
キシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000360
 工程１：（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）メタノールの合成：
１００ｍＬの３口丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、ＬＡＨ（１．
９９ｇ、５２．４４ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。この後、テトラヒドロフラン（
５ｍＬ）中の５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－カルボン酸（２ｇ、１３
．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液
を０℃で３時間撹拌した。次に、反応を、２ｍＬの水の添加によってクエンチした。得ら
れた溶液を１００ｍＬのＥＡで希釈した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１．８ｇ
（９９％）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５７２ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３２
：ｍ／ｚ＝１４０［Ｍ＋１］．
工程２：（５－シクロプロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチルメタンスルホ
ネートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、（５－シクロプロピル
－１，２－オキサゾール－３－イル）メタノール（１．８ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ、１当
量）、ＴＥＡ（３．９６ｇ、３９．１３ｍｍｏｌ、３．０３当量）を入れた。この後、Ｍ
ｓＣｌ（１．９ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ、１．２９当量）を０℃で撹拌しながら滴下して
加えた。得られた溶液を２０℃で１４時間撹拌した。得られた混合物を３×１０ｍＬのＨ
２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体をろ過して取り除い
た。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１．２ｇ（４３％）の表題化合物
が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８３４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ０７
工程３：Ｎ２－（３－（（５－シクロプロピルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）
－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
４０ｍＬのバイアル中に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）、（５－シクロプ
ロピル－１，２－オキサゾール－３－イル）メチルメタンスルホネート（２００ｍｇ、０
．９２ｍｍｏｌ、１当量）、２－メトキシ－５－［［４－（メチルアミノ）ピリミジン－
２－イル］アミノ］フェノール（２７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．１９当量）、Ｃｓ
２ＣＯ３（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を８
０℃で４時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。粗生成物（２００ｍｇ）を、分取Ｈ
ＰＬＣ Ｃ ＨＣｌによって精製した。これにより、７２．６ｍｇ（２０％）のＮ２－（
３－（（５－シクロプロピルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－４－メトキシフ
ェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンがオフホワイトの固体として得ら
れた。
実施例１０３：化合物４２８の合成
化合物４２８：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）－Ｎ４－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２
，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000361
 工程１：２，４，６－トリブロモピリミジンの合成：
１Ｌの３口丸底フラスコ中に、１，３－ジアジナン－２，４，６－トリオン（３０ｇ、
２３４．２２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（４２．５４ｇ、３５１．
０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＰＯＢｒ３（２６３ｇ、４．００当量）、トルエン（３
００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温
に冷まし、黄色の有機層をデカントして取り除いた。赤色のガムをＥＡで１回すすいだ。
組み合わされた有機層を、３×５００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム、３×５００ｍＬの
塩水および２×５００ｍＬの水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
減圧下で濃縮した。これにより、５４ｇの表題化合物が黄色の粗製の固体として得られた
。
工程２：４－ブロモ－２，６－ジメトキシピリミジンの合成：
２Ｌの３口丸底フラスコ中に、２，４，６－トリブロモピリミジン（５４ｇ、１７０．
４７ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（５００ｍＬ）、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）
を入れ、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（３０％）（７６．７ｇ、２．５０当量）を滴下して加え
た。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られ
た溶液１ＬをＥＡで希釈した。得られた混合物を３×５００ｍＬの塩水で洗浄した。得ら
れた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００～１：
１０）とともにシリカゲルカラム上に適用した。収集された画分を組み合わせて、減圧下
で濃縮した。これにより、２３ｇ（６２％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．２８７ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ２８
：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋１］．
工程３：１－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロ
エタン－１，１－ジオールの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１Ｌの３口丸底フラスコ中に、４－ブロ
モ－２，６－ジメトキシピリミジン（２３ｇ、１０５．０１ｍｍｏｌ、１当量）、テトラ
ヒドロフラン（２５０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を入れ、ｎ－ＢｕＬｉ（
２．５Ｍ）（４６．２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を－７８℃で滴下して加
えた。－７８℃で５分間撹拌した後、２，２，２－トリフルオロ酢酸エチル（１６．４ｇ
、１１５．４３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下して加えた。－７８℃で３０分間撹拌し
た後、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応を、２００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ
の添加によってクエンチした。炭酸ナトリウムを用いて、ｐＨを８に調整した。得られた
溶液を１ＬのＥＡで希釈した。得られた混合物を３×５００ｍＬの塩水で洗浄した。得ら
れた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００～１：
１０）とともにシリカゲルカラム上に適用した。収集された画分を組み合わせて、減圧下
で濃縮した。これにより、１５ｇ（５６％）の表題化合物がオフホワイトの固体として得
られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７３９ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３２
：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋１］．
工程４：１－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロ
エタン－１－オールの合成：
５００ｍＬの３口丸底フラスコ中に、１－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル
）－２，２，２－トリフルオロエタン－１，１－ジオール（１５ｇ、５９．０２ｍｍｏｌ
、１当量）、メタノール（１５０ｍＬ）を入れ、ＮａＢＨ４（８．９８ｇ、２３７．３８
ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し
た。次に、反応を、５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。得られた溶
液を５００ｍＬのＥＡで希釈した。得られた混合物を３×５００ｍＬの塩水で洗浄した。
混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石
油エーテル（１：１００～１：１０）とともにシリカゲルカラム上に適用した。収集され
た画分を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、１４ｇの表題化合物がオフホワ
イトの固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８０６ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３
２：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７
．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．０１－４．９５（ｍ
，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、６Ｈ）．
工程５：［１－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－２，２，２－トリフルオ
ロエトキシ］（フェノキシ）メタンチオンの合成：
５００ｍＬの３口丸底フラスコ中に、１－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル
）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（１４ｇ、５８．７８ｍｍｏｌ、１当
量）、４－ジメチルアミノピリジン（２１．５３ｇ、１７６．２３ｍｍｏｌ、３．００当
量）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を入れた。そして、フェニルクロロメタンチオエー
ト（１０．７６ｇ、６２．３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で滴下して加えた。得ら
れた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を
２００ｍＬのＥＡで希釈した。得られた混合物を３×２００ｍＬの塩水で洗浄した。混合
物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、３７ｇの表題化
合物が黄色の粗製の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８０６ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３２
：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋１］．
工程６：２，４－ジメトキシ－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジンの合
成：
１Ｌの３口丸底フラスコ中に、［１－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－
２，２，２－トリフルオロエトキシ］（フェノキシ）メタンチオン（３７ｇ、９８．８４
ｍｍｏｌ、１当量）、ＡＩＢＮ（３．２ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ、０．２０当量）、（ｎ
－Ｂｕ）３ＳｎＨ（１１４．７６ｇ、４．００当量）、トルエン（５００ｍＬ）を入れた
。得られた溶液を、油浴中で、１１０℃で２時間撹拌した。得られた溶液１ＬをＥＡで希
釈した。得られた混合物を３×１Ｌの塩水で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮し
た。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００～１：１０）とともにシリカゲルカ
ラム上に適用した。収集された画分を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、１
３ｇ（５９％）の表題化合物が黄色の粗製油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．２７１ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ２８
：ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋１］．
工程７：６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２，４－ジオールの合成
：
５００ｍＬの３口丸底フラスコ中に、２，４－ジメトキシ－６－（２，２，２－トリフ
ルオロエチル）ピリミジン（１１ｇ、４９．５１ｍｍｏｌ、１当量）、濃ＨＣｌ（１５０
ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１０５℃で６時間撹拌した。得られた混合
物を減圧下で濃縮した。これにより、７．７ｇ（８０％）の表題化合物がオフホワイトの
固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７７３ｍｉｎ、ＬＣＭＳ １５
：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋１］．
工程８：２，４－ジクロロ－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジンの合成
：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－
２，４－ジオール（２．２ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、１当量）、三塩化ホスホリル（５ｍ
Ｌ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１２０℃で３時間撹拌した。得られた混合物
を氷／水に注いだ。得られた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合
わせた。得られた混合物を２×５０ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、７６０ｍｇ（２９％）の表題化合物が無
色油として得られた。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．４１（ｓ，１Ｈ
）、３．６３（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）．
工程９：２－クロロ－Ｎ－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン
－４－アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２，４－ジクロロ－６－（２，２，２－トリフルオロエ
チル）ピリミジン（７２０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）、メタンアミン塩酸塩（３
１８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．３３ｍ
ｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得られ
た溶液を室温で４時間撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＥＡで希釈した。得られた混
合物を３×５０ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧
下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００～１：１０）とともにシ
リカゲルカラム上に適用した。収集された画分を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これ
により、３００ｍｇ（４３％）の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７９９ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３
２：ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８
．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｍ，１Ｈ）、３．７６－３．５２（ｍ
，２Ｈ）、２．９４－２．７０（ｍ，３Ｈ）．
工程１０：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フ
ェニル）－Ｎ４－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２，４
－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－メチル－６－（２，２，２－トリフル
オロエチル）ピリミジン－４－アミン（２６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）、４－
メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（２８８ｍｇ、１
．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３９３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、３．００
当量）、イソプロパノール（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で一
晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ４ＨＣ
Ｏ３を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、７２．６ｍ
ｇ（１４％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）－Ｎ４－メチル－６－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２
，４－ジアミンがオフホワイトの固体として得られた。
実施例１０４：化合物４２９の合成
化合物４２９：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（２－メチルアゼチジン－１－イル）
プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000362
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（２－メチルアゼチジン－１－イル）プロポ
キシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１６ｍＬの密閉管中に、２－Ｎ－［３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキシフェ
ニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ
、１当量）、ＡＣＮ（８ｍＬ）、ＮａＩ（９３ｍｇ、１当量）、炭酸カリウム（２１４ｍ
ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、２－メチルアゼチジン塩酸塩（１００ｍｇ、０
．９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で３時間
撹拌した。固体をろ過して取り除いた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＴＦＡによって
精製した。これにより、３６．７ｍｇ（１３％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（３－（
２－メチルアゼチジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－
２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例１０５：化合物４３０の合成
化合物４３０：Ｎ２－（４－エトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000363
 工程１：Ｎ２－（４－エトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－エトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プ
ロポキシ］アニリン（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロ－Ｎ－メチ
ルピリミジン－４－アミン（１３５．４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）、プロパン－
２－オール（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２７５．６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、３．０
０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合
物を減圧下で濃縮した。粗生成物（２５０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＨＣｌによって
精製した。これにより、８７．６ｍｇ（２３％）のＮ２－（４－エトキシ－３－（３－（
ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジ
アミンが白色の固体として得られた。
実施例１０６：化合物４３２の合成
化合物４３２：Ｎ２－（４－エトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000364
 工程１：１－［３－（２－エトキシ－５－ニトロフェノキシ）プロピル］ピロリジンの合
成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－エトキシ－５－ニトロフェノール（１ｇ、５．４６
ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３
ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ヨードナトリウム（８１９．７ｍｇ、５．４
７ｍｍｏｌ、１当量）、１－（３－クロロプロピル）ピロリジン塩酸塩（１ｇ、５．４３
ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１１０℃で２時間撹拌した。
次に、反応を、水／氷の添加によってクエンチした。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸
エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を２×１０ｍＬの塩化ナトリウ
ム（水溶液）で洗浄した。得られた混合物を２×１０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。混合物を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１．４８ｇ（９２％
）の表題化合物が油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９６ｍｉｎ、ＬＣＭＳ０７：ｍ
／ｚ＝２９５．０５［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ
７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．５、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ）、
４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．
７５－２．５７（ｍ，６Ｈ）、２．０８－１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９０－１．７９（
ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．
工程２：４－エトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリンの合
成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、１－［３－（２－エトキシ－５－ニトロフェノキシ）
プロピル］ピロリジン（８００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）、ラネーＮｉ、メタノ
ール（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。固体をろ過して
取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、７００ｍｇ（９７％）の
表題化合物が固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７７ｍｉｎ、ＬＣＭＳ３３：ｍ
／ｚ＝２６５．１９［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ
６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６
．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２－３．８５（ｍ，４Ｈ）、２
．７０－２．５６（ｍ，６Ｈ）、２．０５－１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ、３Ｈ）．
工程３：Ｎ２－（４－エトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－エトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プ
ロポキシ］アニリン（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ酢酸（２
７５．６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、３．００当量）、２－クロロ－Ｎ，６－ジメチルピリ
ミジン－４－アミン（１４８．７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）、プロパン－２－オ
ール（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で２時間撹拌した。得られ
た混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（２５０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＨＣｌに
よって精製した。これにより、１１１ｍｇ（２８％）のＮ２－（４－エトキシ－３－（３
－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－
２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例１０７：化合物４３３の合成
化合物４３３：Ｎ２－（３－（（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－
３－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジ
アミンの合成
Figure 2024045202000365
 工程１：（Ｅ）－２－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシエタンイミドアミドの合成
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、水（２０ｇ）、２－クロロアセトニトリル（５ｇ、６
６．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６ｇ、６６．２０ｍｍｏ
ｌ、１当量）を入れた。この後、炭酸ナトリウム（３．５ｇ、３３．０２ｍｍｏｌ、０．
５０当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を
４×２０ｍＬのエーテルで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、
３．９ｇ（５４％）の表題化合物が白色の固体として得られた。分析データ：ＬＣ－ＭＳ
：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．２５９ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３３：ｍ／ｚ＝１０９［Ｍ＋
１］．
工程２：（Ｚ）－（１－アミノ－２－クロロエチリデン）アミノシクロプロパンカルボキ
シレートの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、シクロプロパンカル
ボニルクロリド（５．５ｇ、５２．６１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、（Ｅ）－２－クロロ
－Ｎ’－ヒドロキシエタンイミドアミド（３．８ｇ、３５．０１ｍｍｏｌ、１当量）を入
れた。得られた溶液を２０℃で３０分間撹拌した。この後、ＴＥＡ（３．９ｇ、３８．５
４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。得られた溶液を、２０℃でさらに１時間にわたっ
て、撹拌しながら反応させた。得られた混合物を２×５０ｍＬの水および１×５０ｍＬの
塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体をろ過して取り除い
た。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、５．２ｇ（８４％）の表題化合物
が明るい赤色の油として得られた。分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝
０．５０４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３２：ｍ／ｚ＝１７７［Ｍ＋１］．
工程３：３－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾールの
合成：
２０ｍＬの密閉管中に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、（Ｚ）－（１－
アミノ－２－クロロエチリデン）アミノシクロプロパンカルボキシレート（１．５ｇ、８
．４９ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を１３５℃で３時間撹拌した。得られ
た溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出
し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×１０ｍＬの水および２×１０ｍＬの塩
水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体をろ過して取り除いた
。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、５５０ｍｇ（４１％）の表題化合物
が油として得られた。分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７７５ｍ
ｉｎ、ＬＣＭＳ ３２：ｍ／ｚ＝１５９［Ｍ＋１］．
工程４：Ｎ２－（３－（（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イ
ル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミン
の合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、３－（クロ
ロメチル）－５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール（５５０ｍｇ、３．４
７ｍｍｏｌ、４．２７当量）、２－メトキシ－５－［［４－（メチルアミノ）ピリミジン
－２－イル］アミノ］フェノール（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２Ｃ
Ｏ３（５３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＮａＩ（１２２ｍｇ）を入れた
。得られた溶液を８０℃で８時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。粗生成物（３０
０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＮＨ４ＨＣＯ３によって精製した。これにより、３６．
８ｍｇ（１２％）のＮ２－（３－（（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾー
ル－３－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４
－ジアミンが淡黄色の固体として得られた。
実施例１０８：化合物４３４の合成
化合物４３４：Ｎ２－（３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
－４－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－
ジアミンの合成
Figure 2024045202000366
 工程１：メチル１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシ
レートの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボ
キシレート（２ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８．６ｇ、４７
．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ピリジン（１２．４ｇ、１５６．７６ｍｍｏｌ、１０
．００当量）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、シクロプロピルボロン酸（２．７ｇ
、３１．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、５５℃で
７２時間撹拌した。得られた溶液を３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み
合わせた。得られた混合物を３×１００ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ １
：１によって精製した。これにより、１５０ｍｇ（６％）の表題化合物が黄色の固体とし
て得られた。分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１６８［Ｍ＋１］、Ｒ：１．
０６５ ｍｉｎ．１Ｈ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ ８．８４（ｓ，１Ｈ
）、４．０６－４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、１．３１－１．０６（ｍ
，４Ｈ）．
工程２：（１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノー
ルの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリ
アゾール－４－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＡｌ
Ｈ４（１４４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、５．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ
）を入れた。得られた溶液を、水／氷浴中で、０℃で１時間撹拌した。次に、反応を、水
の添加によってクエンチした。固体をろ過して取り除いた。粗生成物を、フラッシュ－分
取ＨＰＬＣ Ａによって精製した。これにより、３０ｍｇ（３０％）の表題化合物が白色
の固体として得られた。分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：１４０［Ｍ＋１］
、Ｒ：０．８５６ｍｉｎ。
工程３：４－（クロロメチル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
の合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾ
ール－４－イル）メタノール（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、三塩化ホスホリ
ル（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で３時間撹拌した。得られ
た混合物を、白色の固体としての化合物の下で濃縮した。分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（Ｅ
Ｓ、ｍ／ｚ）：１５８［Ｍ＋１］、Ｒ：１．２６７ｍｉｎ。
工程４：Ｎ２－（３－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－
イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミ
ンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－（クロロメチル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－１
，２，３－トリアゾール（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６
１９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍ
Ｌ）、２－メトキシ－５－［４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル］アミノフェノ
ール（１５６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、
５０℃で２時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ
ＴＦＡによって精製した。これにより、２１．３ｍｇ（７％）のＮ２－（３－（（１－シ
クロプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）－４－メトキシ
フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例１０９：化合物４３５の合成
化合物４３５：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メト
キシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000367
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピペリジン－１－
カルボキシレートの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジ
ン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１当量）、メタンスルホニ
ルクロリド（５３０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＴＥＡ（７０４ｍｇ、６
．９６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液
を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機
層を組み合わせた。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ １：１によって精製し
た。これにより、５５０ｍｇ（８１％）が淡黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．２６ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ５３
：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋１］．１Ｈ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ ４．０
７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８
（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，２Ｈ）、１．９２－１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．７２－１
．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．１８－０．９９（ｍ，４Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシ－５－［［４－メチル－６－（メチルアミ
ノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェノキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレ
ートの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－メトキシ－５－［［４－メチル－６－（メチルア
ミノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェノール；トリフルオロ酢酸（７３０ｍｇ、１
．９５ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（メタンスルホニルオキシ）メチル
］ピペリジン－１－カルボキシレート（７２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）
、Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムア
ミド（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を
３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物をｘｍＬ
の塩化ナトリウムで洗浄した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ １：１によ
って精製した。これにより、６００ｍｇ（６７％）の表題化合物が淡黄色の油として得ら
れた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１４ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ １５
：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋１］．１Ｈ－ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：δ ８．７
８－８．７１（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．１９－７．０９（ｍ，１Ｈ）、
６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）
、３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、
３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．７４（ｓ，２Ｈ）
、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．９７－１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．
３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．２５－１．０３（ｍ，２Ｈ）．
工程３：２－Ｎ－［４－メトキシ－３－（ピペリジン－４－イルメトキシ）フェニル］－
４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシ－５－［［４－
メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェノキシメチル）ピペ
リジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオ
ロ酢酸（１０ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１
時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ １：１によって精製した。
これにより、４２０ｍｇ（９０％）の表題化合物が固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ １５：
ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋１］．
工程４：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）
フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［４－メトキシ－３－（ピペリジン－４－イ
ルメトキシ）フェニル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（２１０
ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＣＨＯ（３６４ｍｇ、１０．００当量）、ＮａＢ
Ｈ３ＣＮ（２８０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１６．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）
を入れた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。粗生成
物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａによって精製した。これにより、９４．０ｍｇ（３
９％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）
フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得ら
れた。
実施例１１０：化合物４３６の合成
化合物４３６：Ｎ２－（３－（（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル）
メトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミ
ンの合成
Figure 2024045202000368
 工程１：Ｎ２－（３－（（１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキ
シ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合
成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［４－メトキシ－３－（ピペリジン－４－イ
ルメトキシ）フェニル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（２７０
ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロパンカルバルデヒド（８４７ｍｇ、１２
．０８ｍｍｏｌ、１６当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（４７６ｇ、７．５７ｍｏｌ、１０．００
当量）、メタノール（１５ｍＬ）、ＨＯＡＣ（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２
５℃で２時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ １：１によって精
製した。これにより、１１１．１ｍｇ（３．３％）のＮ２－（３－（（１－（シクロプロ
ピルメチル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－
ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例１１１：化合物４３７の合成
化合物４３７：Ｎ２－（３－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－４－メトキシフェニル
）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000369
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メトキシ－５－［［４－メチル－６－（メチルアミ
ノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェノキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレ
ートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－メトキシ－５－［［４－メチル－６－（メチルア
ミノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェノール（２ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１当量）
、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボ
キシレート（２．４ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．０ｇ、
１５．３５ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を入
れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を３×５０
ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰ
ＬＣ Ａによって精製した。これにより、０．５ｇ（１５％）の表題化合物が淡褐色の固
体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１３０ｍｉｎ、ＬＣＭＳ５３：
ｍ／ｚ＝４３０．２［Ｍ＋１］．
工程２：Ｎ２－（３－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ
４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メトキシ－５－［［４－
メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェノキシメチル）アゼ
チジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメ
タン（１０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で３時
間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬ
Ｃ Ａによって精製した。これにより、３９．４ｍｇ（１０％）のＮ２－（３－（アゼチ
ジン－３－イルメトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－
２，４－ジアミンが淡褐色の固体として得られた。
実施例１１２：化合物４３８および４３９の合成
化合物４３８および４３９：Ｎ２－（３－（（（３Ｓ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリ
ジン－３－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，
４－ジアミンおよびＮ２－（３－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１，４－ジメチルピロリジン－３
－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジア
ミンの合成
Figure 2024045202000370
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－４－メチルピロ
リジン－１－カルボキシレートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．
０５当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－
カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（７１２ｍｇ、７
．０４ｍｍｏｌ、３．０３当量）を入れた。この後、ＭｓＣｌ（３４５ｍｇ、３．０３ｍ
ｍｏｌ、１．３０当量）を０℃で加えた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。得ら
れた溶液を１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を２×１０ｍＬの水および１×
１０ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体をろ過し
て取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、８００ｍｇ（Ｎ／Ａ）
の表題化合物がオフホワイトの油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＬＣＭＳ ３２：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋１
］．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メトキシ－５－［［４－（メチルアミノ）ピリミジ
ン－２－イル］アミノ］フェノキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－カルボキシレ
ートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０Ｌ）、ｔｅｒｔ
－ブチル３－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］－４－メチルピロリジン－１－カル
ボキシレート（８００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１当量）、２－メトキシ－５－［［４－
（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェノール（７３９ｍｇ、３．００ｍ
ｍｏｌ、１．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、２．００当量
）を入れた。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏ
で希釈した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた
。得られた混合物を３×１０ｍＬの水および３×１０ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下
で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（７：３）とともにシリカゲルカラム上
に適用した。これにより、９００ｍｇ（７４％）の表題化合物が固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８４８ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３２
：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋１］．
工程３：２－Ｎ－［３－［（１，４－ジメチルピロリジン－３－イル）メトキシ］－４－
メトキシフェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、ＬＡＨ（３８６ｍ
ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ、５．０１当量）を入れた。この後、０℃でテトラヒドロフラン
（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メトキシ－５－［［４－（メチルアミノ）ピ
リミジン－２－イル］アミノ］フェノキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－カルボ
キシレート（９００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を加えた。得られた溶液を
８０℃で５時間撹拌した。次に、反応を、０．４ｍＬの水およびＨ２Ｏ（０．４ｍｌ）中
のＮａＯＨの溶液として０．４ｍＬの添加によってクエンチした。得られた溶液を５０ｍ
ＬのＥＡで希釈した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体をろ過して取り
除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、４４０ｍｇ（６１％）の表題
化合物が固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．５８９ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３２
：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋１］．
工程４：Ｎ２－（３－（（（３Ｓ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－３－イル）メ
トキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンおよび
Ｎ２－（３－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１，４－ジメチルピロリジン－３－イル）メトキシ）
－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［３－［（１，４－ジメチルピロリジン－３
－イル）メトキシ］－４－メトキシフェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジ
アミン（４５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。これにより、４８．８ｍｇ
（１１％）のＮ２－（３－（（（３Ｓ，４Ｓ）－１，４－ジメチルピロリジン－３－イル
）メトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンＥ
１（無作為に割り当てられた）が淡黄色の固体として、および７５．０ｍｇ（１７％）の
Ｎ２－（３－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１，４－ジメチルピロリジン－３－イル）メトキシ）
－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンＥ２（無作為に
割り当てられた）が淡黄色の固体として得られた。
実施例１１３：化合物４４０の合成
化合物４４０：Ｎ２－（３－（２－（シクロペンチルオキシ）エトキシ）－４－メトキシ
フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000371
 工程１：Ｎ２－（３－（２－（シクロペンチルオキシ）エトキシ）－４－メトキシフェニ
ル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
２０ｍＬのバイアル中に、イソプロパノール（２ｍＬ）、３－［２－（シクロペンチル
オキシ）エトキシ］－４－メトキシアニリン（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）
、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（１０３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１
．２０当量）、トリフルオロ酢酸（１３６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２．０２当量）を入
れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｂ ＴＦＡ
によって精製した。これにより、１２４．７ｍｇ（４４％）のＮ２－（３－（２－（シク
ロペンチルオキシ）エトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２
，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例１１４：化合物４４１の合成
化合物４４１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）－６－（メトキシメチル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの
合成
Figure 2024045202000372
 工程１：６－（メトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－２，４－
ジオンの合成：
２０ｍＬの丸底フラスコ中に、６－（クロロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ
ピリミジン－２，４－ジオン（２ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール；メト
キシナトリウム（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で３時間撹拌した。得られ
た混合物を減圧下で濃縮した。残渣を３０ｍＬのＨ２Ｏに溶解させた。ＨＣｌ（２ｍｍｏ
ｌ）を用いて、溶液のｐＨ値を７に調整した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチル
で抽出し、有機層を組み合わせた。これにより、３５０ｍｇ（１７％）の表題化合物が白
色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．４６７ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ０
７、ｍ／ｚ＝１５７［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、酸化重水素）δ ５．７
０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（
ｓ，３Ｈ）．
工程２：２，４－ジクロロ－６－（メトキシメチル）ピリミジンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６－（メトキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒ
ドロピリミジン－２，４－ジオン（３５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）、三塩化ホ
スホリル（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で５時間撹拌した。得られた混合
物を減圧下で濃縮した。次に、反応を、３０ｍＬの水の添加によってクエンチした。炭酸
水素ナトリウム－Ｈ２Ｏ（１００％）を用いて、溶液のｐＨ値を７に調整した。得られた
溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物
を３×２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これ
により、３６０ｍｇ（７５％）の表題化合物が淡黄色の液体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９１４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ０７、
ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋１］．
工程３：２－クロロ－６－（メトキシメチル）－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミンの合
成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２，４－ジクロロ－６－（メトキシメチル）ピリミジン
（３５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（５４５ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、
２．９７当量）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、ＭｅＮＨ２－ＴＨＦ（２．７ｍＬ）
を入れた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。
粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａによって精製した。これにより、１６０ｍｇ
（４２％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６５０ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ４
５、ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ
６．４４（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．０６－２．
９７（ｍ，３Ｈ）．
工程４：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－６－（メトキシメチル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－６－（メトキシメチル）－Ｎ－メチルピリ
ミジン－４－アミン（１５８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）、４－メトキシ－３－［
３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］アニリン（２１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、
１当量）、イソプロパノール（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２８７ｍｇ、２．５４ｍｍ
ｏｌ、３．０２当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合
物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＨＣｌによって精製した。これ
により、６１．２ｍｇ（１６％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１
－イル）プロポキシ）フェニル）－６－（メトキシメチル）－Ｎ４－メチルピリミジン－
２，４－ジアミンが淡褐色の固体として得られた。
実施例１１５：化合物４４２の合成
化合物４４２：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メト
キシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000373
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）
フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［３－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－４
－メトキシフェニル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（３００ｍ
ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（１０ｍＬ）、ＨＣＨＯ（９０ｍｇ、３．
００ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３６０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ、６．００当
量）を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ
ＨＣｌによって精製した。これにより、３０．４ｍｇ（９％）のＮ２－（４－メトキシ
－３－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチ
ルピリミジン－２，４－ジアミンがオフホワイトの固体として得られた。
実施例１１６：化合物４４５の合成
化合物４４５：Ｎ２－（３－（（１－（シクロプロピルメチル）アゼチジン－３－イル）
メトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミ
ンの合成
Figure 2024045202000374
 工程１：Ｎ２－（３－（（１－（シクロプロピルメチル）アゼチジン－３－イル）メトキ
シ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合
成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［３－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－４
－メトキシフェニル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（３００ｍ
ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（１０ｍＬ）、シクロプロパンカルバルデ
ヒド（６３．８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３６１ｍｇ、５．
７４ｍｍｏｌ、６．００当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。粗生
成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＴＦＡによって精製した。これにより、６５．８ｍｇ（１５
％）のＮ２－（３－（（１－（シクロプロピルメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ
）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンが白色
の固体として得られた。
実施例１１７：化合物４４６の合成
化合物４４６：Ｎ２－（３－（（１－シクロブチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－
４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000375
 工程１：Ｎ２－（３－（（１－シクロブチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－４－メ
トキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
Ｎ２－（３－（（１－シクロブチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－４－メトキシ
フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンを、最後の工程でアセト
アルデヒドの代わりにシクロブタノンを用いて、Ｎ２－（３－（（（１－エチルピロリジ
ン－３－イル）オキシ）メチル）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミ
ジン－２，４－ジアミンと同様に調製した。
実施例１１８：化合物４４７および４４８の合成
化合物４４７および４４８：２－（（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル
）プロポキシ）フェニル）アミノ）－６－メチルピリミジン－４－オールおよび４－（（
４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）アミノ）－
６－メチルピリミジン－２－オールの合成
Figure 2024045202000376
 工程１：２－（（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）アミノ）－６－メチルピリミジン－４－オールおよび４－（（４－メトキシ－３－
（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）アミノ）－６－メチルピリミジ
ン－２－オールの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－オール（３
６０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１当量）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－
イル）プロポキシ］アニリン（６００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）、ＴｓＯＨ（９
００ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、２．００当量、９６％）、イソプロパノール（４０ｍＬ）
を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧
下で濃縮した。粗生成物を、ＮＨ４ＨＣＯ３：ＡＣＮ（１：１）、検出器、ＵＶ２５４ｎ
ｍとともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、８４．４ｍｇ（９％）の２－（
（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）アミノ）
－６－メチルピリミジン－４－オール、位置異性体１が固体として、および３０．６ｍｇ
（３％）の４－（（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フ
ェニル）アミノ）－６－メチルピリミジン－２－オール、位置異性体２が固体として得ら
れた。
実施例１１９：化合物４４９の合成
化合物４４９：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－（オキセタン－３－イル）ピロリジ
ン－３－イル）メトキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミ
ンの合成
Figure 2024045202000377
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３
－イル）メトキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合
成：
Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－３－イル
）メトキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンを、最後の
工程でアセトアルデヒドの代わりにオキセタン－３－オンを用いて、Ｎ２－（３－（（（
１－エチルピロリジン－３－イル）オキシ）メチル）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，
６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンと同様に調製した。
実施例１２０：化合物４５０の合成
化合物４５０：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）－Ｎ４－メチル－６－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２，４－ジア
ミンの合成
Figure 2024045202000378
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－Ｎ４－メチル－６－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの
合成：
１０ｍＬのバイアル中に、６－クロロ－２－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリ
ジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミ
ン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）、ピロリジン（２ｍＬ）を入れた。得られ
た溶液を、油浴中で、１００℃で３時間撹拌した。粗生成物（１５０ｍｇ）を、分取ＨＰ
ＬＣ Ｃ ＨＣｌによって精製した。これにより、９６．１ｍｇ（５４％）のＮ２－（４
－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチ
ル－６－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンが固体として得られた
。
実施例１２１：化合物４５１の合成
化合物４５１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メト
キシ）フェニル）－６－メチル－Ｎ４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メ
チル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000379
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（ピロリジン－３－イルメトキシ）フェニル）－６
－メチル－Ｎ４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピリミジン－２
，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－６－メチル－Ｎ－（オキサン－４－イル
メチル）ピリミジン－４－アミン（８７０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ
－ブチル３－（５－アミノ－２－メトキシフェノキシメチル）ピロリジン－１－カルボキ
シレート（１．１６３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１当量）、ＴｓＯＨ（１．２４２ｇ、７．
２１ｍｍｏｌ、２．００当量）、イソプロパノール（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液
を、油浴中で、８５℃で２４時間撹拌した。粗生成物を、（ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１／１
０）によって精製した。これにより、１．１ｇ（７１％）の表題化合物が黄色の油として
得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８８５ｍｉｎ、ＬＣＭＳ２８：
ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋１］．
工程２：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）
フェニル）－６－メチル－Ｎ４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）
ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ２－（４－メトキシ－３－（ピロリジン－３－イル
メトキシ）フェニル）－６－メチル－Ｎ４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル
）メチル）ピリミジン－２，４－ジアミン（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１当量）を
入れた。この後、ＨＣＨＯ（７０．３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量、３０％水溶液）
を加え、メタノール（２０ｍＬ）を２０℃で０．５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ
（２６５．６ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、６．００当量）、ＨＯＡＣ（０．２ｍＬ）を加え
、２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰ
ＬＣ Ｄ ＴＦＡによって精製した。これにより、７１．２ｍｇ（１８％）のＮ２－（４
－メトキシ－３－（（１－メチルピロリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）－６－メ
チル－Ｎ４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピリミジン－２，４
－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例１２２：化合物４５２の合成
化合物４５２：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキ
シ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000380
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）フ
ェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
２０ｍＬのバイアル中に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、２－メトキシ－
５－［［４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］ベンゼン－
１－ペルオキソール（ｐｅｒｏｘｏｌ）（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）、２
－（ブロモメチル）オキソラン（３３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．７６当量）、Ｃｓ
２ＣＯ３（３３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．４０当量）を入れた。２－（ブロモメチ
ル）オキソランを２分毎に加えた。得られた溶液を２０℃で１２時間撹拌した。得られた
混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＨＣｌによって精製した。
これにより、９５．４ｍｇ（３５％）のＮ２－（４－メトキシ－３－（（テトラヒドロフ
ラン－２－イル）メトキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジア
ミンが淡褐色の固体として得られた。
実施例１２３：化合物４５３の合成
化合物４５３：Ｎ２－（３－（２－シクロプロポキシエトキシ）－４－メトキシフェニル
）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000381
 工程１：３－（２－シクロプロポキシエトキシ）－４－メトキシアニリンの合成
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－（２－シクロプロポキシエトキシ）－１－メトキシ
－４－ニトロベンゼン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ４Ｃｌ（１９２
ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、３．００当量）、鉄（１９９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、３．０
０当量）、メタノール（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、
９０℃で１２時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮
した。残渣を、メタノール／Ｈ２Ｏ（１：４）とともにシリカゲルカラム上に適用した。
これにより、２００ｍｇ（７６％）の表題化合物が淡褐色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８２ｍｉｎ、ＬＣＭＳ０７：ｍ
／ｚ＝２２４［Ｍ＋１］．
工程２：Ｎ２－（３－（２－シクロプロポキシエトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ
４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（２－シクロプロポキシエトキシ）－４－メトキシ
アニリン（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ酢酸（３０６．７ｍ
ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＩＰＡ（１０ｍＬ）、２－クロロ－Ｎ－メチル
ピリミジン－４－アミン（１２９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた
溶液を、油浴中で、８５℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生
成物（２００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｄ ＴＦＡによって精製した。これにより、６５
ｍｇ（１６％）のＮ２－（３－（２－シクロプロポキシエトキシ）－４－メトキシフェニ
ル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例１２４：化合物４５６の合成
化合物４５６：Ｎ２－（３－（（１－シクロペンチルピロリジン－３－イル）メトキシ）
－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000382
 工程１：Ｎ２－（３－（（１－シクロペンチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－４－
メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
Ｎ２－（３－（（１－シクロペンチルピロリジン－３－イル）メトキシ）－４－メトキ
シフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンを、最後の工程でアセ
トアルデヒドの代わりにシクロペンタノンを用いて、Ｎ２－（３－（（（１－エチルピロ
リジン－３－イル）オキシ）メチル）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピ
リミジン－２，４－ジアミンと同様に調製した。
実施例１２５：化合物４５８の合成
化合物４５８：６－シクロペンチル－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－
１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000383
 工程１：６－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－２－Ｎ－［４－メトキシ－３－［
３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２
，４－ジアミンの合成：
４０ｍＬの丸底フラスコ中に、６－クロロ－２－Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピ
ロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジ
アミン（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２７ｍ
ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．２３当量）、炭酸ナトリウム（２４５ｍｇ、２．３１ｍｍｏ
ｌ、３．０２当量）、ジオキサン（９ｍＬ）、水（３ｍＬ）、ＬｉＣｌ（３７ｍｇ）、［
シクロペンタ－１－エン－１－イル（ヨード）ボラニル］ホスファンイミン（１７３ｍｇ
、０．６９ｍｍｏｌ、０．９０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。
得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得ら
れた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で、
オーブン中で乾燥させた。得られた混合物を３×５０ｍＬの１ＮのＨＣｌ／Ｈ２Ｏで洗浄
した。炭酸ナトリウム（１００％）を用いて、溶液のｐＨ値を９に調整した。得られた溶
液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で、オーブ
ン中で乾燥させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（粗製
）が褐色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９１４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ０７
、ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋１］．
工程２：６－シクロペンチル－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イ
ル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、６－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－２－Ｎ
－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニル］－４－
Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）、
Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、水素（１００ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。
得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧
下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＨＣｌによって精製した。これにより、
５０．９ｍｇ（９％）の６－シクロペンチル－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロ
リジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミ
ンが白色の固体として得られた。
実施例１２６：化合物４５９の合成
化合物４５９：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）フェニル）－Ｎ４－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジ
ン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000384
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェ
ニル）－Ｎ４－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２
，４－ジアミンの合成：
Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）
－Ｎ４－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－２，４－
ジアミンを、工程１において２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，
５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの代わりに２－（３，６－ジヒドロ－
２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロ
ランを用いて、６－シクロペンチル－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（ピロリジン－
１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンと同様
に調製した。
実施例１２７：化合物４６０の合成
化合物４６０：Ｎ－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）
ピリジン－２－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミ
ンの合成
Figure 2024045202000385
 工程１：Ｎ－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジ
ン－２－イル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミンの合
成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された４０ｍＬのバイアル中に、ＤＭＳＯ（１
０ｍＬ）、４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（１００ｍ
ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）、５－メトキシ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）
プロポキシ］ピリジン－２－アミン（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、
第３世代ブレットホス（８１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（
３９０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２．０１当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で４時
間撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬ
の酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×１０ｍＬの水およ
び３×１０ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を
ろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、
分取ＨＰＬＣ Ｄ ＴＦＡによって精製した。これにより、３０．４ｍｇ（１０％）のＮ
－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－２－イ
ル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－アミンが白色の固体と
して得られた。
実施例１２８：化合物４６１の合成
化合物４６１：２－（３－（（２－メトキシ－５－（（４－メチル－６－（メチルアミノ
）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）エタン
－１－オールの合成
Figure 2024045202000386
 工程１：２－（３－（（２－メトキシ－５－（（４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリ
ミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－
オールの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［４－メトキシ－３－（ピロリジン－３－イ
ルメトキシ）フェニル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（２００
ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）、２－ブロモエタン－１－オール（７０ｍｇ、０．５
６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）
、ＮａＩ（１７０ｍｇ、２．００当量）、ＡＣＮ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を
、油浴中で、８０℃で４時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。残渣を、ＴＦＡ：Ａ
ＣＮ（５：１）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、４４．２ｍｇ（１
５％）の２－（３－（（２－メトキシ－５－（（４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリ
ミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－
オールが固体として得られた。
実施例１２９：化合物４６２の合成
化合物４６２：Ｎ２－（３－（（１－シクロプロピルピロリジン－３－イル）メトキシ）
－４－メトキシフェニル）－６－メチル－Ｎ４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－
イル）メチル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000387
 工程１：１－シクロプロピル－３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシメチル）ピロ
リジンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシメチル）
ピロリジン（３４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）、（１－エトキシシクロプロポキ
シ）トリメチルシラン（３５４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、メタノール（
２０ｍＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（５１２ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、６．００当量）、ＨＯＡ
ｃ（０．０２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。温度を油浴中
で６５℃に維持しながら、得られた溶液を、さらに２４時間にわたって、撹拌しながら反
応させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝１／１
）によって精製した。これにより、３００ｍｇ（７６％）の表題化合物が黄色の油として
得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．９３０ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ２７
：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋１］．
工程２：３－［（１－シクロプロピルピロリジン－３－イル）メトキシ］－４－メトキシ
アニリンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１－シクロプロピル－３－（２－メトキシ－５－ニト
ロフェノキシメチル）ピロリジン（２８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ
（１００ｍｇ、０．３０当量）、メタノール（１５ｍＬ）、水素を入れた。得られた溶液
を２５℃で１時間撹拌した。固体をろ過して取り除き、減圧下で濃縮した。これにより、
２４３ｍｇ（９７％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７０２ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ０７
：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋１］．
工程３：Ｎ２－（３－（（１－シクロプロピルピロリジン－３－イル）メトキシ）－４－
メトキシフェニル）－６－メチル－Ｎ４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）
メチル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３－［（１－シクロプロピルピロリジン－３－イル）
メトキシ］－４－メトキシアニリン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）、ＴｓＯ
Ｈ（２５７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２．００当量）、２－クロロ－６－メチル－Ｎ－（
オキサン－４－イルメチル）ピリミジン－４－アミン（１８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、
１当量）、イソプロパノール（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃
で４時間撹拌した。粗生成物を、（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝１／１）によって精製した。これに
より、１０７．４ｍｇ（２４％）のＮ２－（３－（（１－シクロプロピルピロリジン－３
－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）－６－メチル－Ｎ４－（（テトラヒドロ－
２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得
られた。
実施例１３０：化合物４６３の合成
化合物４６３：Ｎ２－（３－（３－（シクロプロピル（メチル）アミノ）プロポキシ）－
４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000388
 工程１：Ｎ２－（３－（３－（シクロプロピル（メチル）アミノ）プロポキシ）－４－メ
トキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
４０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキ
シフェニル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（３００ｍｇ、０．
８９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－メチルシクロプロパンアミン（７６ｍｇ、１．０７ｍｍｏ
ｌ、１．２０当量）、炭酸カリウム（３６８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２．９９当量）、
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）、ＮａＩ（１３４ｍｇ）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩
撹拌した。固体をろ過して取り除いた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＨＣｌによって
精製した。これにより、３８．５ｍｇ（１１％）のＮ２－（３－（３－（シクロプロピル
（メチル）アミノ）プロポキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミ
ジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例１３１：化合物４６４の合成
化合物４６４：Ｎ２－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）ピリジン－２－イル）－６－メチル－Ｎ４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イ
ル）メチル）ピリジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000389
 工程１：Ｎ２－（５－メトキシ－４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリ
ジン－２－イル）－６－メチル－Ｎ４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メ
チル）ピリジン－２，４－ジアミンの合成：
２０ｍＬのバイアル中に、ＤＭＳＯ（１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１５当量）、
２－クロロ－６－メチル－Ｎ－（オキサン－４－イルメチル）ピリジン－４－アミン（２
００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）、５－メトキシ－４－［３－（ピロリジン－１－
イル）プロポキシ］ピリジン－２－アミン（２５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．２０当
量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３－ＣＨＣｌ３（１３０ｍｇ）、キサントホス（１５０ｍｇ、０
．２６ｍｍｏｌ、０．３１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．２
０当量）を入れた。バイアルを、Ｎ２でパージし、維持した。得られた溶液を８０℃で１
２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（９：１
）とともにシリカゲルカラム上に適用した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｄ ＨＣｌによ
って精製した。これにより、３０．２ｍｇ（７％）のＮ２－（５－メトキシ－４－（３－
（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ピリジン－２－イル）－６－メチル－Ｎ４－（（
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピリジン－２，４－ジアミンが白色の
固体として得られた。
実施例１３２：化合物４６５の合成
化合物４６５：１－（３－（２－メトキシ－５－（（４－メチル－６－（メチルアミノ）
ピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールの合成
Figure 2024045202000390
 工程１：１－（３－（２－メトキシ－５－（（４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリミ
ジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキ
シフェニル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（２００ｍｇ、０．
５９ｍｍｏｌ、１当量）、カリウムメタンペルオキソエート（２４６．４ｍｇ、１．７７
ｍｍｏｌ、３．００当量）、アゼチジン－３－オール塩酸塩（１２９．８ｍｇ、１．１８
ｍｍｏｌ、２．００当量）、アセトニトリル（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油
浴中で、８５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（２
００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｄ ＴＦＡによって精製した。これにより、７２．５ｍｇ
（２５％）の１－（３－（２－メトキシ－５－（（４－メチル－６－（メチルアミノ）ピ
リミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールが固体と
して得られた。
実施例１３３：化合物４６６の合成
化合物４６６：Ｎ２－（３－（（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－
４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000391
 工程１：Ｎ２－（３－（（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－４－メ
トキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［４－メトキシ－３－（ピペリジン－４－イル
オキシ）フェニル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（１５０ｍｇ
、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（８６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３．０
０当量）、メタノール（５ｍＬ）、（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン
（１１８．９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍ
ｏｌ、０．３８当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６５℃で６時間撹拌した。
得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｄ Ｔ
ＦＡによって精製した。これにより、５５．７ｍｇ（２６％）のＮ２－（３－（（１－シ
クロプロピルピペリジン－４－イル）オキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジ
メチルピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例１３４：化合物４８１および４８２の合成
化合物４８１および４８２：（Ｓ）－Ｎ２－（３－（（１－シクロプロピルピロリジン－
３－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，
４－ジアミンおよび（Ｒ）－Ｎ２－（３－（（１－シクロプロピルピロリジン－３－イル
）メトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジア
ミンの合成
Figure 2024045202000392
 工程１：（Ｓ）－Ｎ２－（３－（（１－シクロプロピルピロリジン－３－イル）メトキシ
）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンおよび
（Ｒ）－Ｎ２－（３－（（１－シクロプロピルピロリジン－３－イル）メトキシ）－４－
メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［４－メトキシ－３－（ピロリジン－３－イ
ルメトキシ）フェニル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（４００
ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラ
ン（３００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）、メタノ
ール（２０ｍＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３３０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）を
入れた。得られた溶液を、油浴中で、６５℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を減圧
下で濃縮した。残渣を、ＴＦＡ：ＡＣＮ（５：１）とともにシリカゲルカラム上に適用し
た。これにより、３１．９ｍｇ（３％）のラセミ混合物が白色の固体として得られた。
製品は、分取キラル－ＨＰＬＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－２、２×２５ｃ
ｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ ０．１％のＤＥＡ）ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－Ｈ
ＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：３０分で２０Ｂから２０Ｂ；２２０／２５４ｎｍで
あった。これにより、２７．７ｍｇ（２％）の（Ｓ）－Ｎ２－（３－（（１－シクロプロ
ピルピロリジン－３－イル）メトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチル
ピリミジン－２，４－ジアミンＥ１（無作為に割り当てられたＳ）および２５．５ｍｇ（
２％）の（Ｒ）－Ｎ２－（３－（（１－シクロプロピルピロリジン－３－イル）メトキシ
）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンＥ２（
無作為に割り当てられたＲ）が得られた。
実施例１３５：化合物４９８の合成
化合物４９８：Ｎ２－（３－（３－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）プ
ロポキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミ
ンの合成
Figure 2024045202000393
 工程１：Ｎ２－（３－（３－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）プロポキ
シ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合
成：
２０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキ
シフェニル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（３００ｍｇ、０．
８９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、２．４４当量
）、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）、ＮａＩ（１３５ｍｇ）、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン
（３７２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、４．３０当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で４
８時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｄ ＴＦＡによって精製した。これにより
、７５．７ｍｇ（１６％）のＮ２－（３－（３－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－
５－イル）プロポキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２
，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例１３６：化合物５０４の合成
化合物５０４：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（２－メチルピロリジン－１－イル）
プロポキシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000394
 工程１：Ｎ２－（４－メトキシ－３－（３－（２－メチルピロリジン－１－イル）プロポ
キシ）フェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキ
シフェニル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（２００ｍｇ、０．
５９ｍｍｏｌ、１当量）、２－メチルピロリジン（１０１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２．
００当量）、ＮａＩ（８９ｍｇ、１当量）、炭酸カリウム（２４６ｍｇ、１．７８ｍｍｏ
ｌ、３．００当量）、ＡＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８５℃
で１２時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬ
Ｃ Ａ １：１によって精製した。これにより、７８．７ｍｇ（３１％）のＮ２－（４－
メトキシ－３－（３－（２－メチルピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）－Ｎ
４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例１３７：化合物５１８の合成
化合物５１８：４－シクロペンチル－６－メトキシ－Ｎ－メチル－７－（３－（ピロリジ
ン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２－アミンの合成
Figure 2024045202000395
 工程１：２－クロロ－４－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－６－メトキシ－７－
［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］キナゾリンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬのバイアル中に、２，４－ジク
ロロ－６－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］キナゾリン（５
００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２（１１５ｍｇ、０．１０当
量）、２－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１
，３，２－ジオキサボロラン（２７３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）、ナトリウムメ
タンペルオキソエート（４４７．９ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサ
ン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６０℃で４時間撹拌
した。得られた溶液を５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×１０ｍＬのジクロ
ロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×１０ｍＬのＨ２Ｏで洗
浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール／Ｈ２Ｏ（１０：１）
とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３００ｍｇ（５５％）が固体とし
て得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３８８［
Ｍ＋１］．
工程２：２－クロロ－４－シクロペンチル－６－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１
－イル）プロポキシ］キナゾリンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－４－（シクロペンタ－１－エン－１－イ
ル）－６－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］キナゾリン（３
００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、ジオキソ白金
（ｄｉｏｘｏｐｌａｔｉｎｕｍ）、水素を入れた。得られた溶液を２０℃で１２時間撹拌
した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ３
ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：５）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２００ｍ
ｇ（６６％）の表題化合物が褐色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８７１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３９０
［Ｍ＋１］．
工程３：４－シクロペンチル－６－メトキシ－Ｎ－メチル－７－［３－（ピロリジン－１
－イル）プロポキシ］キナゾリン－２－アミンの合成：
１０ｍＬの密閉管中に、２－クロロ－４－シクロペンチル－６－メトキシ－７－［３－
（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］キナゾリン（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１
当量）、エタノール；メタンアミン（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８
０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１３０ｍｇ）を
、フラッシュ－分取ＨＰＬＣ Ａ Ｇｒａｄによって精製した。これにより、３１．２ｍ
ｇ（１９％）の４－シクロペンチル－６－メトキシ－Ｎ－メチル－７－［３－（ピロリジ
ン－１－イル）プロポキシ］キナゾリン－２－アミンが黄色の固体として得られた。
実施例１３８：化合物５２３の合成
化合物５２３：４－シクロヘキシル－６－メトキシ－Ｎ－メチル－７－（３－（ピロリジ
ン－１－イル）プロポキシ）キナゾリン－２－アミンの合成
Figure 2024045202000396
 工程１：２－クロロ－４－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－６－メトキシ－７－
［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］キナゾリンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２，４
－ジクロロ－６－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］キナゾリ
ン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）、（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）
ボロン酸（１１６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジク
ロロメタン（６９ｍｇ、０．１０当量）、炭酸ナトリウム（１７９ｍｇ、１．６９ｍｍｏ
ｌ、２．００当量）、ジオキサン（１６ｍＬ）、水（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を
、油浴中で、６０℃で７時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減
圧下で濃縮した。粗生成物（３５０ｍｇ）を、フラッシュＨＰＬＣ ＭｅＯＨによって精
製した。これにより、２２０ｍｇ（６４％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０８ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ５３
：ｍ／ｚ＝４０２．０［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ
７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．２５－６．２２（ｍ，１Ｈ）、４
．２９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８２－２．７４（ｍ
，２Ｈ）、２．６７－２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．５６－２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．３
９－２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１７－２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９７－１．７８（ｍ
，８Ｈ）．
工程２：２－クロロ－４－シクロヘキシル－６－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１
－イル）プロポキシ］キナゾリンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－４－（シクロヘキサ－１－エン－１－イ
ル）－６－メトキシ－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］キナゾリン（２
２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｔＯ２（２００ｍｇ）、メタノール（１５ｍ
Ｌ）を入れた。得られた溶液を、Ｈ２（ｇ）下で、２５℃で１２時間撹拌した。固体をろ
過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２１８ｍｇ（８７
％）が黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１５ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ５３：
ｍ／ｚ＝４０４．０［Ｍ＋１］．
工程３：４－シクロヘキシル－６－メトキシ－Ｎ－メチル－７－［３－（ピロリジン－１
－イル）プロポキシ］キナゾリン－２－アミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－４－シクロヘキシル－６－メトキシ－７－
［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］キナゾリン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏ
ｌ、１当量）、メチルアミンエタノール溶液（３２％）（１５ｍＬ、１当量）を入れた。
得られた溶液を、油浴中で、８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し
た。粗生成物（２１０ｍｇ）を、フラッシュＨＰＬＣ Ａ Ｇｒａｄによって精製した。
これにより、７１．８ｍｇ（３５％）の４－シクロヘキシル－６－メトキシ－Ｎ－メチル
－７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］キナゾリン－２－アミンが黄色の固
体として得られた。
実施例１３９：化合物５３８の合成
化合物５３８：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ
）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000397
 工程１：４－ブロモ－２－フルオロ－６－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］
ベンゾニトリルの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾニトリル（１
ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＨＭＤＳ（５．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（
３０ｍＬ）、３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール（７１０ｍｇ、５．５
０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得ら
れた溶液を、２５℃でさらに２時間にわたって、撹拌しながら反応させた。次に、反応を
、水の添加によってクエンチした。得られた溶液を２×１００ｍＬのジクロロメタンで抽
出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬ
Ｃ Ａによって精製した。これにより、０．１８ｇの表題化合物が黄色の油として得られ
た。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．１３－６．９５
（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５－２．３５（ｍ，４Ｈ
）、２．１１－１．７６（ｍ，６Ｈ）．
工程２：４－ブロモ－２－フルオロ－６－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］
ベンズアルデヒドの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－ブロモ－２－フルオロ－６－［３－（ピロリジン
－１－イル）プロポキシ］ベンゾニトリル（２．３ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｄ
ＩＢＡＬ－Ｈ（１２ｍＬ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５
℃で１時間撹拌した。温度を油浴中で４０℃に維持しながら、得られた溶液を、さらに２
時間にわたって、撹拌しながら反応させた。次に、反応を、ＨＣｌの添加によってクエン
チした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣに
よって精製し、これにより、１ｇ（３９％）の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２９（ｄ，Ｊ＝
１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１４（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ
）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５－６．４８（ｍ，２Ｈ）、３．０
２－２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．２６－１．８２（ｍ，６Ｈ）．
工程３：６－ブロモ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１Ｈ－インダ
ゾールの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－ブロモ－２－フルオロ－６－［３－（ピロリジン－
１－イル）プロポキシ］ベンズアルデヒド（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ２
ＮＨ２Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、エチレングリコール（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油
浴中で、１２０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を２×１００ｍＬのジクロロメタンで
抽出し、有機層を組み合わせた。粗生成物を、フラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製し
、これにより、０．４５ｇ（４１％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １０．３５（ｓ，１
Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）
、６．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２
．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｓ，４Ｈ）、２．１８（ｐ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｐ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、４Ｈ）．
工程４：６－ブロモ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］－１－［［２－
（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－インダゾールの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６－ブロモ－４－［３－（ピロリジン－１－イル）プ
ロポキシ］－１Ｈ－インダゾール（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）、水素化ナ
トリウム（３００ｍｇ、１２．５０ｍｍｏｌ、１０．１３当量）、テトラヒドロフラン（
４０ｍＬ）、ＳＥＭＣｌ（０．６ｇ）を入れた。得られた溶液を、水／氷浴中で、０℃で
２０分間撹拌した。得られた溶液を、２５℃でさらに３時間にわたって、撹拌しながら反
応させた。次に、反応を、水の添加によってクエンチした。得られた溶液を２×１００ｍ
Ｌのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。粗生成物を、フラッシュ－分取Ｈ
ＰＬＣによって精製し、これにより、０．２２ｇ（３９％）の表題化合物が黄色の油とし
て得られた。
分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．１４－８．０２
（ｍ，１Ｈ）、７．４９－７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６７－６．４８（ｍ，１Ｈ）、５
．６６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５－４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．６９－３
．４７（ｍ，２Ｈ）、３．０８－２．４８（ｍ，６Ｈ）、２．２５－２．１２（ｍ，２Ｈ
）、１．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．０３－０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．１
０－０．０１（ｍ，１２Ｈ）．
工程５：４－Ｎ－メチル－２－Ｎ－［４－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］
－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－インダゾール－６－イ
ル］ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミン（２００
ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、４．０７当量）、６－ブロモ－４－［３－（ピロリジン－１－
イル）プロポキシ］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ－イ
ンダゾール（１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）、第３世代ブレットホス（５０ｍ
ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２．３２当量）、ジオキサン（５
ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１１０℃で１２時間撹拌した。得られた溶
液を２×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を
１×１００ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で
濃縮した。これにより、０．２２ｇの表題化合物が油として得られた。
工程６：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１
Ｈ－インダゾール－６－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、４－Ｎ－メチル－２－Ｎ－［４－［３－（ピロリジン－
１－イル）プロポキシ］－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］－１Ｈ
－インダゾール－６－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏ
ｌ、１当量）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、５０
℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ
Ｂによって精製した。これにより、１０ｍｇ（３３％）のＮ４－メチル－Ｎ２－（４－
（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピリミ
ジン－２，４－ジアミンが黄色の油として得られた。
実施例１４０：化合物５４１の合成
化合物５４１：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（ピペリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジ
アミンの合成
Figure 2024045202000398
 工程１：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（ピペリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
の合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（１５
０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノピペリジン－１－カ
ルボキシレート（２２０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、トリフルオロ酢酸（
３８０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＩＰＡ（５ｍＬ）を入れた。得られた
溶液を、油浴中で、９０℃で１６時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＮＨ４
ＨＣＯ３によって精製した。これにより、１３２．４ｍｇ（６１％）のＮ４－メチル－Ｎ
２－（ピペリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンが白色の粉末として得られ
た。
実施例１４１：化合物５４２の合成
化合物５４２：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（ピペリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジ
アミンの合成
Figure 2024045202000399
 工程１：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（ピペリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
の合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（１５
０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ酢酸（４８０ｍｇ、４．２５ｍｍｏ
ｌ、４．００当量）、ＩＰＡ（５ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－
カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．１９当量）を入れた。得られた
溶液を、油浴中で、９０℃で１６時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＮＨ４
ＨＣＯ３によって精製した。これにより、４２．２ｍｇ（１９％）のＮ４－メチル－Ｎ２
－（ピペリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンが淡黄色の油として得られた
。
実施例１４２：化合物５４３の合成
化合物５４３：Ｎ２－ブチル－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000400
 工程１：Ｎ２－ブチル－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（１５
０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ブタン－１－アミン（８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏ
ｌ、１．０５当量）、トリフルオロ酢酸（３８０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、３．００当量
）、ＩＰＡ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、９０℃で１６時間撹拌した
。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＮＨ４ＨＣＯ３によって精製した。これにより、３５
．１ｍｇ（１９％）のＮ２－ブチル－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが白色
の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．１５ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ０７
：ｍ／ｚ＝１８１．１ ［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）
δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、
３．３４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．
８７（ｓ，３Ｈ）、１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４８－１．３６（ｍ，２Ｈ）
、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例１４３：化合物５４６の合成
化合物５４６：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（３－メチルピペリジン－３－イル）ピリミジン－
２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000401
 工程１：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（３－メチルピペリジン－３－イル）ピリミジン－２，４
－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（２０
０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－３－メチルピペリ
ジン－１－カルボキシレート（３５７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トリフ
ルオロ酢酸（７９１ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ、５．０２当量）、ＩＰＡ（４ｍＬ）を入れ
た。得られた溶液を、油浴中で、９０℃で１６時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ
Ｃ ＮＨ４ＨＣＯ３によって精製した。これにより、５２．４ｍｇ（１７％）Ｎ４－メ
チル－Ｎ２－（３－メチルピペリジン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンが淡黄
色の固体として得られた。
実施例１４４：化合物５４７の合成
化合物５４７：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（４－メチルピペリジン－４－イル）ピリミジン－
２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000402
 工程１：Ｎ４－メチル－Ｎ２－（４－メチルピペリジン－４－イル）ピリミジン－２，４
－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（４０
０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ酢酸（１１０９ｍｇ、９．８１ｍｍ
ｏｌ、４．００当量）、ＩＰＡ（１０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－メチル
ピペリジン－１－カルボキシレート（５７３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を
入れた。得られた溶液を、油浴中で、９０℃で１６時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰ
ＬＣ Ｃ ＮＨ４ＨＣＯ３によって精製した。これにより、３４ｍｇ（６％）のＮ４－メ
チル－Ｎ２－（４－メチルピペリジン－４－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンが白色
の半固体として得られた。
実施例１４５：化合物５４８の合成
化合物５４８：Ｎ２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）－Ｎ４－メチルピ
リミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000403
 工程１：Ｎ２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）－Ｎ４－メチルピリミジ
ン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－クロロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（３
００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）、トリフルオロ酢酸（２．３７５ｇ、２１．０１
ｍｍｏｌ、１０．０６当量）、ＩＰＡ（５ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，３Ｒ
）－３－アミノシクロペンチル］カルバメート（４５９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．１
０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、９０℃で１６時間撹拌した。粗生成物を
、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＴＦＡによって精製した。これにより、３３．２ｍｇ（５％）のＮ
２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４
－ジアミンが淡黄色の油として得られた。
実施例１４６：化合物５４９の合成
化合物５４９：Ｎ２－（１－ブチル－３－メチルピペリジン－３－イル）－Ｎ４－メチル
ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000404
 工程１：Ｎ２－（１－ブチル－３－メチルピペリジン－３－イル）－Ｎ４－メチルピリミ
ジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－Ｎ－メチル－２－Ｎ－（３－メチルピペリジン－３
－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃ
ｓＣＯ３（２３１ｍｇ、２．５０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、１
－ヨードブタン（１８７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶
液を２０℃で３日間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＴＦＡによって精製した
。これにより、５３．６ｍｇ（２０％）のＮ２－（１－ブチル－３－メチルピペリジン－
３－イル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが淡黄色の油として得られた。
実施例１４７：化合物５５０の合成
化合物５５０：Ｎ２－（１－ブチル－４－メチルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－メチル
ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000405
 工程１：Ｎ２－（１－ブチル－４－メチルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－メチルピリミ
ジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－Ｎ－メチル－２－Ｎ－（４－メチルピペリジン－４
－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（２２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃ
ｓ２ＣＯ３（３３８．５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、１－ヨード
ブタン（２７５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を２０
℃で２日間撹拌した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４０％）とともにシリカゲルカラム
上に適用した。これにより、６２．１ｍｇ（２３％）のＮ２－（１－ブチル－４－メチル
ピペリジン－４－イル）－Ｎ４－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが淡黄色の油とし
て得られた。
実施例１４８：化合物５５１の合成
化合物５５１：Ｎ２－（３－（３－（シクロブチル（メチル）アミノ）プロポキシ）－４
－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000406
 工程１：Ｎ２－（３－（３－（シクロブチル（メチル）アミノ）プロポキシ）－４－メト
キシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［３－（３－クロロプロポキシ）－４－メト
キシフェニル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（２００ｍｇ、０
．５９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（２４６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３．００当
量）、ＮａＩ（８９ｍｇ、１当量）、Ｎ－メチルシクロブタンアミン（１４４ｍｇ、１．
６９ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油
浴中で、８５℃で１０時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧
下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ Ｃ ＨＣｌによって精製した
。これにより、８２．３ｍｇ（３３％）のＮ２－（３－（３－（シクロブチル（メチル）
アミノ）プロポキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４，６－ジメチルピリミジン－２，
４－ジアミンが白色の固体として得られた。
実施例１４９：化合物６４２の合成
化合物６４２：２－Ｎ－（６－メトキシ－５－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３
－イル］メトキシ］ピリジン－３－イル）－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－
ジアミンの合成
Figure 2024045202000407
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピロリ
ジン－１－カルボキシレートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル
）ピロリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジク
ロロメタン（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（１．５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｍ
ｓＣｌ（８５０ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を２５
℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２ｇ（粗製）の
表題化合物が黄色の粗製油として得られた。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－
イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－オール（１．
０４ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［（メタ
ンスルホニルオキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、５．０１
ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（２．０６ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ、３．００
当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中
で、８０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有
機層を組み合わせた。得られた混合物を３×３０ｍＬの塩水で洗浄した。残渣を、酢酸エ
チル／石油エーテル（１：３）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１
．４ｇ（７２％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．４６９ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ１５：
ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８
．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１
９－４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．６９－２．６９（ｍ，８Ｈ）、２．２４－１．７６（ｍ
，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－３
－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［（５－ブロモ－２
－クロロピリジン－３－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１
．４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（４ｍＬ）、ＮａＯＣＨ３／Ｍ
ｅＯＨ（２ｍＬ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、７０℃で１２時
間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エ
チルで抽出し、有機層を組み合わせた。これにより、表題化合物１．４ｇ（粗製）が無色
油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．４９１ｍｉｎ、ＬＣＭＳ２８：
ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋１］．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［（２－メトキシ－５－［［４－メチル－６
－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］ピリジン－３－イル）オキシ］メチ
ル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ
－ブチル（３Ｒ）－３－［［（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－３－イル）オキシ］
メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００
当量）、４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン（１９６．６ｍｇ、１．４
２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、３．００
当量）、第３世代ブレットホス（１１７．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で１２時間撹拌した
。固体をろ過して取り除いた。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：
カラム、シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＝４０％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用い
たフラッシュ－分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３４０ｍｇ（５９％）の表
題化合物が白色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．０７７ｍｉｎ、ＬＣＭＳ５３：
ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋１］．
工程５：２－Ｎ－［６－メトキシ－５－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イルメトキシ］ピ
リジン－３－イル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［（２－メトキシ－
５－［［４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］ピリジン－
３－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．７６
ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を
入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。
これにより、１ｇ（粗製）の表題化合物が黄色の粗製油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８１４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ３３：
ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋１］．
工程６：２－Ｎ－（６－メトキシ－５－［［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル
］メトキシ］ピリジン－３－イル）－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミ
ンの合成
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－Ｎ－［６－メトキシ－５－［（３Ｒ）－ピロリジン
－３－イルメトキシ］ピリジン－３－イル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４
－ジアミン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、
ＨＣＨＯ（２９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１５ｍｇ
、１．８３ｍｍｏｌ、６．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した
。粗生成物を、方法Ｃ ＮＨ４ＨＣＯ３を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これに
より、５５．８ｍｇ（５４％）の表題化合物が白色の固体として得られた。
実施例１５０：化合物６４４の合成
化合物６４４：２－Ｎ－［４－メトキシ－３－（［［２－（ピロリジン－１－イル）エチ
ル］アミノ］メチル）フェニル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミン
の合成
Figure 2024045202000408
 工程１：［（２－メトキシ－５－ニトロフェニル）メチル］［２－（ピロリジン－１－イ
ル）エチル］アミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メタノール（５０ｍＬ）、２－メトキシ－５－ニトロ
ベンズアルデヒド（１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（ピロリジン－１－
イル）エタン－１－アミン（６３０ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ
３ＣＮ（１ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ、２．８８当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で
１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ（１０：
１）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２４０ｍｇ（１６％）の表題
化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８６１ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ６９
：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋１］．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－メトキシ－５－ニトロフェニル）メチル］－Ｎ－
［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］カルバメートの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、［（２－メトキシ－５－
ニトロフェニル）メチル］［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］アミン（２４０ｍｇ
、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（２８１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１
．５０当量）、ＴＥＡ（２６１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、３．００当量）、４－ジメチル
アミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液
を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ／Ａ
ＣＮ（１：１）とともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１７０ｍｇ（５２
％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７６ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ４５：
ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋１］．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－アミノ－２－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－
［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］カルバメートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、酢酸エチル（１０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（
２－メトキシ－５－ニトロフェニル）メチル］－Ｎ－［２－（ピロリジン－１－イル）エ
チル］カルバメート（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ラネーＮｉ（２
０ｍｇ）を入れた。フラスコを、Ｈ２でパージし、維持した。得られた溶液を２０℃で１
時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これに
より、１１０ｍｇ（７０％）の表題化合物が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８６ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ２８
：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ６
．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４－６．６０（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｓ
，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、７Ｈ）、１．８５
－１．７４（ｍ，５Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ、９Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－メトキシ－５－［［４－メチル－６－（メチルア
ミノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル）メチル］－Ｎ－［２－（ピロリジン－
１－イル）エチル］カルバメートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、イソプロパノール（１０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ
－［（５－アミノ－２－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－［２－（ピロリジン－１－イ
ル）エチル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－クロ
ロ－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－４－アミン（４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．９９
当量）、トリフルオロ酢酸（６１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．７１当量）を入れた。得
られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより
、２４８ｍｇ（１６７％）が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝１．４５ｍｉｎ、ＬＣＭＳ ３３：
ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋１］．
工程５：２－Ｎ－［４－メトキシ－３－（［［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］ア
ミノ］メチル）フェニル］－４－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（２ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［
（２－メトキシ－５－［［４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル］ア
ミノ］フェニル）メチル］－Ｎ－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］カルバメート
（２４８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れ
た。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生
成物（２００ｍｇ）を、方法ＣＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これによ
り、トリフルオロ酢酸としての７０．６ｍｇ（２８％）の表題化合物がオフホワイトの固
体として得られた。
実施例１５１：化合物５２４の合成
化合物５２４：６－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（オキサン－４－イル）－７－［３－（
ピロリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－２－アミンの合成
Figure 2024045202000409
 工程１：２，２－ジメチル－５－［（オキサン－４－イル）カルボニル］－１，３－ジオ
キサン－４，６－ジオンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、オキサン－４－カルボン酸（６ｇ、４６．１０ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、４－ジメチルアミノピリジン（８．４ｇ、６８．７６ｍｍｏｌ、１
．４９当量）、ＤＣＣ（９．６ｇ、４６．５３ｍｍｏｌ、１．０１当量）、ジクロロメタ
ン（５０ｍＬ）、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（６．６ｇ、
４５．７９ｍｍｏｌ、０．９９当量）を入れた。得られた溶液を０℃で一晩撹拌した。得
られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これ
により、９．２ｇ（７８％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．４２２ｍｉｎ、ＬＣＭＳ３４、
ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋１］．
工程２：メチル３－（オキサン－４－イル）－３－オキソプロパノエートの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２，２－ジメチル－５－［（オキサン－４－イル）カ
ルボニル］－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（５ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、メタノール（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。得
られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３１／６９）と
ともにシリカゲルカラム上に適用した。これにより、３．２ｇ（８８％）の表題化合物が
オフホワイトの液体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７３５ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ３４
、ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ－１］．１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ
４．０８－３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．
４９－３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７９－２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．８７－１．６２（
ｍ，４Ｈ）．
工程３：Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］フェニ
ル］－３－（オキサン－４－イル）－３－オキソプロパンアミド：
１０ｍＬのバイアル中に、メチル３－（オキサン－４－イル）－３－オキソプロパノエ
ート（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｌＭｅ３（０．４ｍＬ、３．
００当量）、トルエン（２ｍＬ）、４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－イル）
プロポキシ］アニリン（６７２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得ら
れた溶液を８０℃で４８時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層
を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、８８０ｍｇ（８１％）の表題化合物が
褐色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．６００ｍｉｎ、ＬＣＭＳ４５、
ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋１］．
工程４：６－メトキシ－４－（オキサン－４－イル）－７－［３－（ピロリジン－１－イ
ル）プロポキシ］キノリン－２－オールの合成
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ－［４－メトキシ－３－［３－（ピロリジン－１－
イル）プロポキシ］フェニル］－３－（オキサン－４－イル）－３－オキソプロパンアミ
ド（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、硫酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液
を５０℃で０．５時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み
合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、９６０ｍｇ（９８％）の表題化合物が灰色の
固体として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８３７ｍｉｎ、ＬＣＭＳ０７、
ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋１］．
工程５：２－クロロ－６－メトキシ－４－（オキサン－４－イル）－７－［３－（ピロリ
ジン－１－イル）プロポキシ］キノリンの合成：
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６－メトキシ－４－（オキサン－４－イル）－７－［３
－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－２－オール（５０ｍｇ、０．１３ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、三塩化ホスホリル（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１１０
℃で２時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、
減圧下で濃縮した。これにより、３８ｍｇ（７３％）の表題化合物が灰色の固体として得
られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７５８ ｍｉｎ、ＬＣＭＳ４５
、ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋１］．１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ
７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０－４．１２
（ｍ，４Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．８２－３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４９－３
．３４（ｍ，１Ｈ）、２．８３－２．５１（ｍ，６Ｈ）、２．３２－１．６８（ｍ，１０
Ｈ）．
工程６：６－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（オキサン－４－イル）－７－［３－（ピロリ
ジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－２－アミンの合成：
１０ｍＬのバイアル中に、２－クロロ－６－メトキシ－４－（オキサン－４－イル）－
７－［３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ］キノリン（３００ｍｇ、０．７４ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）、ＭｅＮＨ２－Ｈ２Ｏ（５ｇ）を入れた。得られた溶液を１００℃
で４８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１６５．１ｍｇ）
を、方法Ｄ ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１６５．１ｍ
ｇ（４３％）の表題化合物トリフルオロ酢酸が固体として得られた。
実施例１５２：化合物９０６の合成
化合物９０６：（２Ｓ）－１－（２－メトキシ－５－［［４－メチル－６－（メチルアミ
ノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェノキシ）－３－（ピロリジン－１－イル）プロ
パン－２－オールの合成
Figure 2024045202000410
 工程１：（２Ｒ）－１－（５－アミノ－２－メトキシフェノキシ）－３－（ピロリジン－
１－イル）プロパン－２－オールの合成：
（２Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシメチル）オキシランから出発し
、アゼチジンの代わりにピロリジンを用いた、化合物１０３８と同様の合成。
工程２：（２Ｓ）－１－（２－メトキシ－５－［［４－メチル－６－（メチルアミノ）ピ
リミジン－２－イル］アミノ］フェノキシ）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－
２－オールの合成：
２０ｍＬの丸底フラスコ中に、（２Ｒ）－１－（５－アミノ－２－メトキシフェノキシ
）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－オール（２６７ｍｇ、１．００ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、２－クロロ－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－４－アミン（１５７ｍ
ｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．９９当量）、トリフルオロ酢酸（３４２ｍｇ、３．０３ｍｍ
ｏｌ、３．０２当量）、ＩＰＡ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８℃で１時間撹拌
した。固体をろ過によって収集した。粗生成物を、方法Ｂ ＴＦＡを用いた分取ＨＰＬＣ
によって精製した。これにより、１２．３ｍｇの表題化合物が白色の固体として得られた
。
実施例１５３：化合物１０３８の合成
化合物１０３８：（２Ｒ）－１－（アゼチジン－１－イル）－３－（２－メトキシ－５－
［［４－メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェノキシ）プ
ロパン－２－オールの合成
Figure 2024045202000411
 工程１：（２Ｒ）－１－（アゼチジン－１－イル）－３－（２－メトキシ－５－ニトロフ
ェノキシ）プロパン－２－オールの合成：
４０ｍＬの丸底フラスコ中に、（２Ｒ）－２－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ
メチル）オキシラン（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（１０ｍＬ
）、クロロホルム（１０ｍＬ）、アゼチジン（５０７ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ、１．５０
当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、７５℃で２時間撹拌した。得られた混合物
を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）とともにシリカゲル
カラム上に適用した。これにより、６５０ｍｇ（５２％）の表題化合物が黄色の固体とし
て得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．８４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ０７：ｍ
／ｚ＝２８３．１５［Ｍ＋１］．
工程２：（２Ｒ）－１－（５－アミノ－２－メトキシフェノキシ）－３－（アゼチジン－
１－イル）プロパン－２－オールの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（２Ｒ）－１－（アゼチジン－１－イル）－３－（２
－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）プロパン－２－オール（６００ｇ、２．１３ｍｏｌ
、１．００当量）、酢酸エチル（５０ｍＬ）、パラジウム炭素、水素を入れた。得られた
溶液を２０℃で１時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。これにより、表題化合物４
００ｍｇ（７５％）が黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．３５ｍｉｎ、ＬＣＭＳ１５：ｍ
／ｚ＝２５３．１５［Ｍ＋１］．
工程３：（２Ｒ）－１－（アゼチジン－１－イル）－３－（２－メトキシ－５－［［４－
メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェノキシ）プロパン－
２－オールの合成：
２０ｍＬの丸底フラスコ中に、（２Ｒ）－１－（５－アミノ－２－メトキシフェノキシ
）－３－（アゼチジン－１－イル）プロパン－２－オール（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（５３８ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、３．００当量
）、ＩＰＡ（８ｍＬ）、２－クロロ－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－４－アミン（１９９
ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、０．８０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃
で２時間撹拌した。固体をろ過して取り除いた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。こ
れにより、トリフルオロ酢酸としての２９４．３ｍｇ（３８％）の表題化合物がピンク色
の固体として得られた。
実施例１５４：化合物９６５の合成
化合物９６５：２－Ｎ－［３－（［［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］アミノ］メ
チル）－４－メトキシフェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2024045202000412
 工程１：［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］［（２－メトキシ－５－ニトロフェニ
ル）メチル］アミンの合成：
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の、２－（アゼチジン－１－イ
ル）エタン－１－アミン（５００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－メトキ
シ－５－ニトロベンズアルデヒド（９０５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を入
れ、２５℃で１５分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．３６ｇ）を加え、２
５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層
を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（３８％）の表題化合物が
黄色の油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．７２６ｍｉｎ、ＬＣＭＳ０７：
ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋１］．
工程２：３－（（２－（アゼチジン－１－イル）エチルアミノ）メチル）－４－メトキシ
ベンゼンアミンの合成：
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ラネー
Ｎｉ（１００ｍｇ）、［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］［（２－メトキシ－５－
ニトロフェニル）メチル］アミン（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、メ
タノール（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液
をろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（５６％）の表題化合物が黄色の
油として得られた。
分析データ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：ＲＴ＝０．２８５ｍｉｎ、ＬＣＭＳ１５：
ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋１］．
工程３：２－Ｎ－［３－（［［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］アミノ］メチル）
－４－メトキシフェニル］－４－Ｎ－メチルピリミジン－２，４－ジアミンの合成：
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、３－（［［２－（アゼチジン－１－イル）エチル］ア
ミノ］メチル）－４－メトキシアニリン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量
）、２－クロロ－Ｎ，６－ジメチルピリミジン－４－アミン（６７ｍｇ、０．４３ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、トリフルオロ酢酸（９７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２．０２当量）
、ＩＰＡ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。得られた溶液
を３×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。
粗生成物を、方法Ｃ ＮＨ４ＨＣＯ３を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これによ
り、７５．８ｍｇ（５２％）の表題化合物が淡褐色の固体として得られた。
実施例１５５：化合物精製のためのＨＰＬＣ方法
方法Ａ．カラム：ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１、Ｃ１８シリカゲル；検出器、ＵＶ２５４
ｎｍ
Ａ．移動相、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ
Ａ ＭｅＯＨ。移動相、メタノール
Ａ Ｇｒａｄ。（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：移動相、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝１００／０
から３０分以内にＨ２Ｏ／ＡＣＮ＝３０／７０に増加する
Ａ １：１。移動相、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／１
Ａ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ。移動相、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
Ａ ＥＡ／ＰＥ。移動相、ＥＡ／ＰＥ
方法Ｂ．カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍ
ｍ、５ｕｍ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ
Ｂ ＨＣｌ。移動相、水（０．０５％のＨＣｌ）およびＡＣＮ（勾配）
Ｂ ＴＦＡ。移動相、水（０．０５％のＴＦＡ）およびＡＣＮ（勾配）
方法Ｃ．カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍ
ｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ
Ｃ ＨＣｌ。移動相、水（０．０５％のＨＣｌ）およびＡＣＮ（勾配）
Ｃ ＴＦＡ。移動相、水（０．１％のＴＦＡ）およびＣＡＮ（勾配）
Ｃ ＮＨ３。移動相、水（０．０５％のＮＨ３－Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（勾配）
Ｃ．ＮＨ４ＨＣＯ３。移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＡＣＮを含む水（
勾配）
方法Ｄ．カラム、ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×
２５０ｍｍ、５ｕｍ；検出器、ｕｖ２５４ｎｍ
Ｄ ＨＣｌ。移動相、水（０．０５％のＨＣｌ）およびＡＣＮ（勾配）；
Ｄ ＴＦＡ。移動相、水（０．０６％のＴＦＡ）およびＡＣＮ（勾配）；検出器２５４
ｎｍ。
Ｄ ＮＨ３。移動相、水（０．０５％のＮＨ３－Ｈ２Ｏ）およびＡＣＮ（２０．０％の
ＡＣＮから７分で６０．０％まで）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ
Ｄ ＮＨ４ＨＣＯ３。移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＣＡＮを含む水（
勾配）
方法Ｅ．カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：
水／０．０５％のＨＣｌ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；検出器２５４ｎｍ。
方法Ｆ．カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＲＰ、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；検出器２５４
ｎｍ。
Ｆ ＨＣｌ。移動相 水（０．０５％のＨＣｌ）およびＡＣＮ（勾配）
Ｆ ＴＦＡ。移動相 水（０．０５％のＴＦＡ）およびＡＣＮ（勾配）
方法Ｇ．カラム：ＧｅｍｉｎｉｓｏＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２
×１５０ｍｍ ５ｕｍ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
Ｇ ＨＣｌ 移動相、水（０．０５％のＨＣｌ）およびＡＣＮ（３．０％のＡＣＮから
１０分で１０．０％まで）
Ｇ ＮＨ４ＨＣＯ３。移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＡＣＮを含む水（
勾配）
方法Ｈ．カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０ｕｍ、１９
×２５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＨＣｌ）およびメタノール（３．０％のメタノ
ール－８分で２０．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。
方法キラルＩＣ．カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相
、Ｈｅｘ０．１％のＤＥＡ－およびＩＰＡ－（２１分間２５．０％のＩＰＡを保持）；検
出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。
方法キラルＩＤ．カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－２、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移
動相、Ｈｅｘ（０．１％のＤＥＡ）－およびエタノール－（１４分間５０．０％のエタノ
ールを保持）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ
方法キラルＩＢ４．カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ４．６×２５０、５ｕｍＨＰＬ
Ｃ Ｃｈｉｒａｌ－Ａ（ＩＢ）００１ＩＢ００ＣＥ－ＬＡ０２６；移動相、Ｈｅｘ（０．
１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０；検出器、２５４ｎｍ
方法キラルＩＦ．カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相
、Ｈｅｘ（０．２％のＤＥＡ）－およびＩＰＡ－（２２分間３０．０％のＩＰＡを保持）
；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ
他の化合物を、同様の方法で合成し、特性評価データを、以下の表ＩＡおよびＩＢに列
挙する。
Figure 2024045202000413
Figure 2024045202000414
Figure 2024045202000415
Figure 2024045202000416
Figure 2024045202000417
Figure 2024045202000418
Figure 2024045202000419
Figure 2024045202000420
Figure 2024045202000421
Figure 2024045202000422
Figure 2024045202000423
Figure 2024045202000424
Figure 2024045202000425
Figure 2024045202000426
Figure 2024045202000427
Figure 2024045202000428
Figure 2024045202000429
Figure 2024045202000430
Figure 2024045202000431
Figure 2024045202000432
Figure 2024045202000433
Figure 2024045202000434
Figure 2024045202000435
Figure 2024045202000436
Figure 2024045202000437
Figure 2024045202000438
Figure 2024045202000439
Figure 2024045202000440
Figure 2024045202000441
Figure 2024045202000442
Figure 2024045202000443
Figure 2024045202000444
Figure 2024045202000445
Figure 2024045202000446
Figure 2024045202000447
Figure 2024045202000448
Figure 2024045202000449
Figure 2024045202000450
Figure 2024045202000451
Figure 2024045202000452
Figure 2024045202000453
Figure 2024045202000454
Figure 2024045202000455
Figure 2024045202000456
Figure 2024045202000457
Figure 2024045202000458
Figure 2024045202000459
Figure 2024045202000460
Figure 2024045202000461
Figure 2024045202000462
Figure 2024045202000463
Figure 2024045202000464
Figure 2024045202000465
Figure 2024045202000466
Figure 2024045202000467
Figure 2024045202000468
Figure 2024045202000469
Figure 2024045202000470
Figure 2024045202000471
Figure 2024045202000472
Figure 2024045202000473
Figure 2024045202000474
Figure 2024045202000475
Figure 2024045202000476
Figure 2024045202000477
Figure 2024045202000478
Figure 2024045202000479
Figure 2024045202000480
Figure 2024045202000481
Figure 2024045202000482
Figure 2024045202000483
実施例１５６：生物活性アッセイ
材料および機器：
Ｖｉｖａによって合成された組み換え精製ヒトＥＨＭＴ２ ９１３－１１９３（５５μ
Ｍ）を、全ての実験に使用した。ビオチン化ヒストンペプチドは、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ
によって合成され、９５％超の純度になるまでＨＰＬＣ精製された。ストレプトアビジン
フラッシュプレートおよびシールを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入し、３８４ウェル
Ｖ底ポリプロピレンプレートを、Ｇｒｅｉｎｅｒから購入した。３Ｈ－標識Ｓ－アデノシ
ルメチオニン（３Ｈ－ＳＡＭ）を、８０ Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能で、Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手した。非標識ＳＡＭおよび
Ｓ－アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）を、それぞれＡｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌ
ａｂｅｌｅｄ ＣｈｅｍｉｃａｌｓおよびＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。フ
ラッシュプレートを、０．１％のＴｗｅｅｎを含むＢｉｏｔｅｋ ＥＬｘ－４０５中で洗
浄した。３８４ウェルフラッシュプレートおよび９６ウェルフィルタ結合プレートを、Ｔ
ｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。化
合物の連続希釈を、Ｆｒｅｅｄｏｍ ＥＶＯ（Ｔｅｃａｎ）で行い、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃ
ｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍａｔｒｉｘ ＰｌａｔｅＭａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ）を用いてアッセイプレートにスポットした。試薬混合物を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ
Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって加えた。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞株を、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購
入した。ＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、ペニシリン－ストレプトマイシン、熱不活性
化ウシ胎仔血清、およびＤ－ＰＢＳを、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎ
ｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファ
ー、８００ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、およびＬｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ
Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｓｃａｎｎｅｒを、Ｌｉｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎ
ｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡ）から購入した。Ｈ３Ｋ９ｍｅ２マウスモノクローナル抗体（Ｃ
ａｔ ＃１２２０）を、Ａｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した
。１６％のパラホルムアルデヒドを、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ（Ｈａｔｆｉｅｌｄ，ＰＡ，ＵＳＡ）から購入した。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細
胞を、完全増殖培地（１０％のｖ／ｖの熱不活性化ウシ胎仔血清が補充されたＲＰＭＩ）
中で維持し、５％のＣＯ２下で、３７℃で培養した。ＵＮＣ０６３８を、Ｓｉｇｍａ－Ａ
ｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。
ヒストンペプチド基質についてのＥＨＭＴ２酵素アッセイのための一般的な手順。
試験化合物の１０点曲線を、２．５ｍＭから開始して、ＤＭＳＯ中の連続３倍希釈を用
いてＦｒｅｅｄｏｍ ＥＶＯ（Ｔｅｃａｎ）において行った（化合物の最終的な最高濃度
は、５０μＭであり、ＤＭＳＯは、２％であった）。阻害剤希釈系列の１μＬのアリコー
トを、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍａｔｒｉｘ ＰｌａｔｅＭａｔｅ（Ｔｈ
ｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（
Ｇｒｅｉｎｅｒ）にスポットした。１００％の阻害対照（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｎ
ｔｒｏｌ）は、１ｍＭの最終濃度の製品阻害剤Ｓ－アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ、
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）からなっていた。化合物を、１倍アッセイバッファー（２
０ｍＭのビシン［ｐＨ７．５］、０．００２％のＴｗｅｅｎ ２０、０．００５％のウシ
皮膚ゼラチンおよび１ｍＭのＴＣＥＰ）中のウェル当たり４０μＬの０．０３１ｎＭのＥ
ＨＭＴ２（組み換え精製ヒトＥＨＭＴ２ ９１３－１１９３、Ｖｉｖａ）とともに３０分
間インキュベートした。アッセイバッファー、３Ｈ－ＳＡＭ（３Ｈ－標識Ｓ－アデノシル
メチオニン、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、８０
Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能）、非標識ＳＡＭ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅ
ｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＣ末端ビオチンを含むヒストンＨ３残基１～１５
を表すペプチド（Ｃ末端アミドキャッピングされたリジンに付加され、Ｂｉｏｐｅｐｔｉ
ｄｅによって合成され、９５％超の純度になるまでＨＰＬＣ精製された）を含む、ウェル
当たり１０μＬの基質混合物を加えて、反応を開始させた（両方の基質が、「平衡条件（
ｂａｌａｎｃｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」と呼ばれるアッセイフォーマットであるそれ
らのそれぞれのＫｍ値で最終反応混合物中に存在していた）。反応物を、室温で６０分間
インキュベートし、ウェル当たり１０μＬの４００μＭの非標識ＳＡＭでクエンチし、次
に、３８４ウェルストレプトアビジンフラッシュプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に
移し、６０分後に０．１％のＴｗｅｅｎでＢｉｏｔｅｋ ＥＬｘ－４０５ウェルウォッシ
ャーにおいて洗浄した。３８４ウェルフラッシュプレートを、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロ
プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１ ＨＥＫ９ｍｅ２インセルウェスタンアッセイ（ｉｎ－ｃｅｌｌ
Ｗｅｓｔｅｒｎ Ａｓｓａｙ）のための一般的な手順。
化合物（１００ｎＬ）を、３８４ウェル細胞プレートに直接加えた。ＭＤＡ－ＭＢ－２
３１細胞（ＡＴＣＣ）を、ウェル当たり５０μＬで、ポリ－Ｄ－リジン被覆３８４ウェル
細胞培養プレートへのウェル当たり３，０００個の細胞の濃度で、アッセイ培地（１０％
ｖ／ｖの熱不活性化ウシ胎仔血清および１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉ
ｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が補充されたＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ）中に播種
した。プレートを、３７℃、５％のＣＯ２で４８時間にわたってインキュベートした（Ｂ
Ｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ３５６６９７）。プレートを、室温で３０分間インキュベ
ートし、次に、３７℃、５％のＣＯ２でさらに４８時間インキュベートした。インキュベ
ーションの後、ＰＢＳ中のウェル当たり５０μＬの８％のパラホルムアルデヒド（Ｅｌｅ
ｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）をプレートに加え、室温で２０
分間インキュベートした。プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ ４０６プレートウォッシャーに移
し、ウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液（０．３％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ｖ／
ｖ）を含む１×ＰＢＳ）で２回洗浄した。次に、ウェル当たり６０μＬのＯｄｙｓｓｅｙ
ブロッキングバッファー（Ｌｉｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、各プレートに加え
、室温で１時間インキュベートした。ブロッキングバッファーを除去し、０．１％のＴｗ
ｅｅｎ ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙバッファー中の１：８００に希釈された２
０μＬのモノクローナル一次抗体α－Ｈ３Ｋ９ｍｅ２（Ａｂｃａｍ）を加え、プレートを
、４℃で一晩（１６時間）インキュベートした。プレートを、ウェル当たり１００μＬの
洗浄緩衝液で５回洗浄した。次に、ウェル当たり２０μＬの二次抗体を加え（１：５００
８００ＣＷロバ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（Ｌｉｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ
）、０．１％のＴｗｅｅｎ ２０（ｖ／ｖ）を含むＯｄｙｓｓｅｙバッファー中の１：１
０００ ＤＲＡＱ５（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））、室温
で１時間インキュベートした。プレートをウェル当たり１００μＬの洗浄緩衝液で５回、
次に、ウェル当たり１００μＬの水で２回洗浄した。プレートを室温で乾燥させ、次に、
７００ｎｍおよび８００ｎｍの波長で積分強度を測定するＬｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ
Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｓｃａｎｎｅｒ（Ｌｉｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で撮像した
。Ｂｏｔｈ ７００および８００チャネルの両方を走査した。
阻害率％の計算。
まず、各ウェルの比率を下式によって求めた。
Figure 2024045202000484
各プレートは、ＤＭＳＯのみの処理（最小阻害）の１４の対照ウェル、ならびに対照化
合物ＵＮＣ０６３８（バックグラウンドウェル）で処理された最大阻害のための１４の対
照ウェル（バックグラウンドウェル）を含んでいた。
各ウェルについての比率値の平均を計算し、それを用いて、プレートにおいて各試験ウ
ェルについての阻害率パーセントを求めた。対照化合物を、１μＭから開始する合計で１
０の試験濃度についてＤＭＳＯ中で３倍に連続希釈した。阻害率パーセントを以下のとお
りに計算した。
Figure 2024045202000485
化合物の１つの濃度につき３通りのウェルを用いて、ＩＣ５０曲線を作成した。ＩＣ５
０は、測定されたメチル化が、用量反応曲線から内挿した際に５０％阻害される、化合物
の濃度である。以下の式によって、非線形回帰（可変傾き－４パラメータフィットモデル
）を用いてＩＣ５０値を計算した。
Figure 2024045202000486
 式中、トップは、１００％で固定され、ボトムは、０％に固定され、［Ｉ］＝阻害剤の濃
度であり、ＩＣ５０＝半数阻害濃度であり、ｎ＝ヒル傾きである。
ＩＣ５０値は、以下の表ＩＩ～ＶＩＩに列挙される（「Ａ」は、ＩＣ５０＜１００ｎＭ
を意味し；「Ｂ」は、１００ｎＭ～１μＭの範囲のＩＣ５０を意味し；「Ｃ」は、＞１μ
Ｍ～１０μＭの範囲のＩＣ５０を意味し；「Ｄ」は、ＩＣ５０＞１０μＭを意味し；「Ｎ
Ｄ」は、未測定を意味する）。
Figure 2024045202000487
Figure 2024045202000488
Figure 2024045202000489
Figure 2024045202000490
Figure 2024045202000491
Figure 2024045202000492
Figure 2024045202000493
Figure 2024045202000494
Figure 2024045202000495
Figure 2024045202000496
Figure 2024045202000497
Figure 2024045202000498
Figure 2024045202000499
Figure 2024045202000500
Figure 2024045202000501
Figure 2024045202000502
Figure 2024045202000503
Figure 2024045202000504
Figure 2024045202000505
Figure 2024045202000506
Figure 2024045202000507
Figure 2024045202000508
Figure 2024045202000509
Figure 2024045202000510
Figure 2024045202000511
Figure 2024045202000512
Figure 2024045202000513
Figure 2024045202000514
Figure 2024045202000515
Figure 2024045202000516
Figure 2024045202000517
Figure 2024045202000518
Figure 2024045202000519
Figure 2024045202000520
実施例１５７：生物活性アッセイ
以下の手順および図１Ａ～１Ｄ、２、および３は、本明細書に定義されるＥＨＭＴ２阻
害剤による細胞の処理後の、胎児ヘモグロビンの誘導を表す。
細胞培養
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ勾配によって健常なドナーの全血から単
離した。次に、ＣＤ３４＋細胞を、ＰＢＭＣ画分から磁気的に単離した。Ｇｉａｒｒａｔ
ａｎａら（Ｂｌｏｏｄ ２０１１）によって記載される最初の２週間の３相培養方法を用
いて、細胞を、１４日間にわたって赤血球系統に対してインビトロで分化させた。単離後
、細胞を、相１培地中１×１０５個の細胞／ｍＬの密度で播種した。７日目に、細胞は、
相２培地中１：５の比率で分割した。
薬剤治療
化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、１μＭの原液を調製し、１
：３で連続希釈して、１１点用量曲線を作成した。１００％のＤＭＳＯを対照として用い
た。化合物の希釈物を、１：１０００希釈物として１日目に細胞に加えた。ＤＭＳＯを、
０．００１％の最終濃度になるように対照細胞に同様に加えた。細胞を上述されるように
分割した後、化合物の希釈物およびＤＭＳＯを、７日目に再度加えた。
フローサイトメトリー
１４日目に、約１０６個の細胞を固定し、透過化し（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚｅｄ）、
細胞表面マーカーＣＤ２３５ａ、ＣＤ７１、ヒト胎児ヘモグロビン、ヒトヒストン３、お
よびジ－メチル－リジン９ ヒストン３について染色した。
ＲＴ－ｑＰＣＲ
１４日目に、約１０６個の細胞をペレット化した。ＲＮＡを、従来のスピンカラム法に
よって単離し、遺伝子発現分析を、２工程ＲＴ－ｑＰＣＲによって行った。ヒトグロビン
ＨＢＡ、ＨＢＢおよびＨＢＧのそれぞれをコードするプラスミドを用いて、標準曲線を作
成し、それを用いて、個々のグロビンコピー数を計算した。ＨＢＢおよびＨＢＧを加えて
、総β－遺伝子座グロビンコピーを計算した。報告される結果は、％ＨＢＧ／総ｍＲＮＡ
コピーを表す。
質量分析法
１４日目に、約１０６個の細胞をペレット化した。タンパク質を単離し、消化し、ＬＣ
－ＰＲＭ質量分析によって定量化した。グロビン特異的標識ペプチドを、個々のグロビン
の定量化に使用した。ＨＢＢおよびＨＢＧを用いて、総β－遺伝子座グロビンタンパク質
レベルを計算した。報告される結果は、％ＨＢＧ／総タンパク質を表す。
図１Ａ～１Ｄに示されるように、インセルウェスタン（ＩＣＷ）とＫ９リジンジメチル
化についての蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣ）データとの間、およびＫ９リジンジ
メチル化についての蛍光活性化セルソーティングデータと胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ＋細
胞）を含有する細胞のパーセントとの間には良好な相関関係があった。図２および３に示
されるように、全ての試験化合物は、ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルで総β－グロビン
当たり約３０％のＨｂｂ－γを示し、タンパク質とｍＲＮＡデータとの間に１：１の相関
関係があった。効力、ターゲットエンゲージメント（ｔａｒｇｅｔ ｅｎｇａｇｅｍｅｎ
ｔ）、およびＨｂＦ＋細胞の誘導の間に良好な相関関係が観察された。より強力な化合物
は、Ｈｂｂ－γのより持続的な誘導を有することが示され、これはまた、ＦＡＣ分析によ
って観察されるようにＨｂＦ＋細胞の持続的な誘導と相関していた。データは、約３０％
のＨｂＦ／総β－グロビンの鎌状赤血球症（ＳＣＤ）に関連するレベルが、全ての試験さ
れるＥＨＭＴ２阻害剤について達成可能であり得ることを示唆している。以下の手順およ
び図４および５は、本明細書に定義されるＥＨＭＴ２阻害剤による処置後のＭＶ４－１１
ヒト急性単球性白血病細胞の阻害を表す。
材料および機器：
ＭＶ－４－１１白血病細胞を、ＡＴＣＣから購入した。ＩＭＤＭ、ＦＢＳ、およびカル
セイン－ＡＭを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。Ｆｌａｔ９６－ウェルプレートを
、Ｃｏｒｎｉｎｇから購入し、ポリ－Ｄ－リジン９６ウェルマイクロプレート（黒色／透
明）を、ＢＤ ＢＩＯＣＯＡＴから購入した。
化合物２０５の３倍連続希釈（「３倍化合物」）を、以下のように調製した：化合物２
０５を、ＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭの溶液を得て、－２０℃で貯蔵した。ＤＭＳＯ
中の化合物２０５の３倍連続希釈により、５ｍＭ～０．２５μＭの濃度の範囲の溶液を得
た。
３倍化合物溶液を、以下の手順によって細胞プレートに加えた：１．２μｌの化合物溶
液を、各ウェルに２００μｌの培地を含む９６ウェルプレートに移し、次に、ピペットで
出し入れしてよく混合して、培地中の３倍化合物を得た。次に、培地中５０μｌの３倍化
合物を、細胞プレートに移した。
０日目
平底９６ウェルプレート中で、１００μＬの細胞を、１×１０５個の細胞／ｍＬの密度
でウェル毎に加えた（注記：内側ウェルのみを使用した。内側ウェルの蒸発を避けるため
に、ＰＢＳを全ての外側ウェルに入れた）。５０μＬの３倍化合物を、各ウェルに加えて
、ウェルごとに１５０μＬの最終体積を得た。
１～３日目
プレートを９６時間インキュベートした。
４日目
各ウェル中で、細胞をピペットで出し入れして混合した。２０μＬの細胞懸濁液を、各
ウェルから吸引し、Ｖ底プレートに加えた。８０μＬのＨＢＳＳを、Ｖ底プレートの各ウ
ェルに加え、混合した。
次に、Ｖ底プレート中の５０μＬの細胞懸濁液を吸引し、ポリ－Ｄ－リジン被覆９６ウ
ェルプレートに加えた。これに、２μＭのカルセイン－ＡＭを含有する５０μＬのＨＢＳ
Ｓを加えて、１μＭの最終濃度を得た。細胞を室温で１０分間静置して、次に、遠心分離
して、ウェルの底に細胞を沈殿させた。
次に、プレートを、培養器中でさらに４０分間インキュベートして、カルセインＡＭを
充填し、結合するためのさらなる時間を細胞に与えた。
プレートを取り出し、Ａｃｕｍｅｎプレートリーダーにおいて読み取り、細胞数を計算
し、希釈係数を考慮に入れた。計算された総生存細胞数を取得することによってマスター
プレートを分割し、混合するために、各ウェル中で、細胞をピペットで出し入れした。次
に、細胞懸濁液を、各ウェルから吸引し、Ｖ底プレートに加えた。
プレートを１１００ｒｐｍで５分間遠心分離し、次に、細胞ペレットを乱さないように
慎重に培地を除去した。
次に、ペレットを２００μＬの新鮮な培地中で再度懸濁させた。各ウェル中で、細胞を
ピペットで出し入れすることによって混合し、次に、１００μＬの細胞懸濁液を各ウェル
から吸引し、新しい９６ウェル平底プレートに加え、５０μＬの３倍化合物溶液を加えた
。
４～６日目
プレートを７２時間インキュベートした。
７日目
各ウェル中で、細胞をピペットで出し入れして混合した。２０μＬの細胞懸濁液を、各
ウェルから吸引し、Ｖ底プレートに加えた。８０μＬのＨＢＳＳを、Ｖ底プレートの各ウ
ェルに加え、混合した。
次に、Ｖ底プレート中の４０μＬの細胞懸濁液を吸引し、ポリ－Ｄ－リジン被覆９６ウ
ェルプレートに加えた。これに、２μＭのカルセイン－ＡＭを含有する４０μＬのＨＢＳ
Ｓを加えて、１μＭの最終濃度を得た。細胞を室温で１０分間静置して、次に、遠心分離
して、ウェルの底に細胞を沈殿させた。
次に、プレートを、培養器中でさらに４０分間インキュベートして、カルセインＡＭを
充填し、結合するためのさらなる時間を細胞に与えた。
プレートを取り出し、Ａｃｕｍｅｎプレートリーダーにおいて読み取り、細胞数を計算
し、希釈係数を考慮に入れた。計算された総生存細胞数を取得することによってマスター
プレートを分割し、混合するために、各ウェル中で、細胞をピペットで出し入れした。次
に、１．２＊の計算された細胞懸濁液を、各ウェルから吸引し、Ｖ底プレートに加えた。
プレートを１１００ｒｐｍで５分間遠心分離し、次に、細胞ペレットを乱さないように
慎重に培地を除去した。次に、ペレットを１２０μＬの新鮮な培地中で再度懸濁させた。
各ウェル中で、細胞をピペットで出し入れすることによって混合し、次に、１００μＬの
細胞懸濁液を各ウェルから吸引し、新しい９６ウェル平底プレートに加え、５０μＬの３
倍化合物溶液を加えた。
７～１０日目
プレートを９６時間インキュベートした。
１１日目
各ウェル中で、細胞をピペットで出し入れして混合した。２０μＬの細胞懸濁液を、各
ウェルから吸引し、Ｖ底プレートに加えた。８０μＬのＨＢＳＳを、Ｖ底プレートの各ウ
ェルに加え、混合した。
次に、Ｖ底プレート中の５０μＬの細胞懸濁液を吸引し、ポリ－Ｄ－リジン被覆９６－
ウェルプレートに加えた。これに、２μＭのカルセイン－ＡＭを含有する５０μＬのＨＢ
ＳＳを加えて、１μＭの最終濃度を得た。細胞を室温で１０分間静置して、次に、遠心分
離して、ウェルの底に細胞を沈殿させた。
次に、プレートを、培養器中でさらに４０分間インキュベートして、カルセインＡＭを
充填し、結合するためのさらなる時間を細胞に与えた。
プレートを取り出し、Ａｃｕｍｅｎプレートリーダーにおいて読み取り、細胞数を計算
し、希釈係数を考慮に入れた。計算された総生存細胞数を取得することによってマスター
プレートを分割し、混合し、ピペッティングによって引き起こされる変動を軽減するため
に、各ウェル中で、細胞をピペットで出し入れした。次に、１．２＊の計算された細胞懸
濁液を、各ウェルから吸引し、Ｖ底プレートに加えた。
プレートを１１００ｒｐｍで５分間遠心分離し、次に、細胞ペレットを乱さないように
慎重に培地を除去した。
次に、ペレットを１２０μＬの新鮮な培地中で再度懸濁させた。各ウェル中で、細胞を
ピペットで出し入れすることによって混合し、次に、１００μＬの細胞懸濁液を各ウェル
から吸引し、新しい９６ウェル平底プレートに加え、５０μＬの３倍化合物溶液を加えた
。
１１～１３日目
プレートを７２時間インキュベートした。
１４日目
各ウェル中で、細胞をピペットで出し入れして混合した。２０μＬの細胞懸濁液を、各
ウェルから吸引し、Ｖ底プレートに加えた。８０μＬのＨＢＳＳを、Ｖ底プレートの各ウ
ェルに加え、混合した。
次に、Ｖ底プレート中の４０μＬの細胞懸濁液を吸引し、ポリ－Ｄ－リジン被覆９６ウ
ェルプレートに加えた。これに、２μＭのカルセイン－ＡＭを含有する４０μＬのＨＢＳ
Ｓを加えて、１μＭの最終濃度を得た。細胞を室温で１０分間静置して、次に、遠心分離
して、ウェルの底に細胞を沈殿させた。
次に、プレートを、培養器中でさらに４０分間インキュベートして、カルセインＡＭを
充填し、結合するためのさらなる時間を細胞に与えた。
プレートを取り出し、Ａｃｕｍｅｎプレートリーダーにおいて読み取り、細胞数を計算
し、希釈係数を考慮に入れた。
４、７、１１、および１４日目についての増殖を以下のように計算した：分割係数（ｓ
ｐｌｉｔ ｆａｃｔｏｒ）を、４～７日目、７～１１日目、および１１～１４日目につい
て計算した。分割係数は、Ｘ日目（４、７、または１１日目のいずれか）の生存細胞の数
／ｍＬを、分割されている細胞の密度で除した値である。
４～７日目の細胞の増殖では、７日目の生存細胞／ｍＬの密度に、４日目の分割係数を
乗じた。
７～１１日目の細胞の増殖では、１１日目の生存細胞／ｍＬの密度に、４日目のおよび
７日目の分割係数を乗じた。
１１～１４日目の細胞の増殖では、１４日目の生存細胞／ｍＬの密度に、４日目、７日
目、および１１日目の分割係数を乗じた。
増殖を片対数グラフ（Ｙ軸に対数で生存細胞／ｍＬ、およびＸ軸に日数）にプロットし
た。
本発明は、その趣旨または本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態で実施する
ことができる。したがって前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に関
する限定ではなく、例示と見なすべきである。このため本発明の範囲は、明細書本文では
なく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等範囲に属するすべての変
更をその範囲内に包含することを意図している。

Claims (79)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024045202000521
     （式中、
    環Ａはフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
    原子価が許容する場合、Ｘ１はＮ、ＣＲ２、またはＮＲ２’であり；
    原子価が許容する場合、Ｘ２はＮ、ＣＲ３、またはＮＲ３’であり；
    原子価が許容する場合、Ｘ３はＮ、ＣＲ４、またはＮＲ４’であり；
    Ｘ４はＮまたはＣＲ５であるか、または環Ａが少なくとも１つのＮ原子を含有する５員
    ヘテロアリールであるように、Ｘ４は存在せず；
    原子価が許容する場合、Ｘ５はＣまたはＮであり；
    Ｂは存在しないか、またはＣ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５員
    ～１０員ヘテロアリール、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子
    を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環構造であり；
    Ｂが存在する場合、Ｔは結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ；もしくはＣ
    １～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、
    Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり；またはＢが
    存在しない場合、ＴはＨであり、ｎは０であり；またはＢが存在しない場合、Ｔは（Ｒ７
    ）ｎで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；またはＢが存在しない場合、
    ＴおよびＲ１は、それらが結合している前記原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキ
    ルまたは５～６員ヘテロアリールを任意選択的に形成し、その各々が（Ｒ７）ｎで任意選
    択的に置換され；
    Ｒ１はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ
    ６～Ｃ１０アリール、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ
    ８シクロアルキル、４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、およ
    びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルコキシルおよび
    Ｃ１～Ｃ６アルキルはハロ、ＯＲａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に
    置換され、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、ま
    たはＲ３は－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
    、オキソ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換された
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリン
    カーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ８、ＯＲ
    ９、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、
    Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアル
    キル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキ
    ル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－
    ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６ア
    ルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され；；または環Ａが少なくとも１つの
    Ｎ原子を含む５員ヘテロアリールである場合、Ｒ４はＮ、Ｏ、およびＳから選択される１
    ～４個のヘテロ原子を含むスピロ縮合４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｂｒ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ＮＲ
    ａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ
    、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキ
    ル、ハロ、ＯＲａまたはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ
    ６アルキル、および４員～１２員ヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ２～
    Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；ここで、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは
    ４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、４員
    ～７員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－４員～７員ヘテロシクロアルキ
    ル、またはハロ、ＯＲａまたはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ
    １～Ｃ４アルキルの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、ＲａおよびＲｂは
    各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または
    Ｒ５およびＲ３またはＲ４のうち一方は、それらが結合している前記原子と一緒に、フ
    ェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ５およびＲ３’または
    Ｒ４’のうち一方は、それらが結合している前記原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロ
    アリールを形成し、ここで、形成されたままの前記フェニルまたは５員もしくは６員ヘテ
    ロアリールは、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシル
    の１つまたは複数で任意選択的に置換され；
    Ｘ５がＮであり、環Ａが６員ヘテロアリールである場合、Ｒ６は存在しないか；または
    Ｒ６は－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オ
    キソ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１
    ～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカー
    であり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｏ
    Ｒ８、ＯＲ９、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、フェ
    ニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロ
    シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～
    Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ
    ８）２、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまた
    は複数で任意選択的に置換され；Ｒ６はＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３ではなく；または
    Ｒ６およびＲ２またはＲ３のうち一方は、それらが結合している前記原子と一緒に、フ
    ェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ６およびＲ２’または
    Ｒ３’のうち一方は、それらが結合している前記原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロ
    アリールを形成し、ここで、形成されたままの前記フェニルまたは５員もしくは６員ヘテ
    ロアリールは、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１～Ｃ３
    アルコキシル、または－Ｑ１－Ｔ１の１つまたは複数で任意選択的に置換され；
    各Ｒ７は独立にオキソ（＝Ｏ）または－Ｑ２－Ｔ２であり、ここで、各Ｑ２は独立に結
    合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、ま
    たはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アル
    キレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各
    Ｔ２は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ１０、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１
    、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ
    ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子
    を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記５員～１０員ヘテロアリ
    ール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｎ
    ＲｘＲｙで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（Ｒ
    ８）２、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ８、またはＣ１～Ｃ６アルコキシ
    ルの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ＲｘおよびＲｙは各々独立にＨまたはＣ１
    ～Ｃ６アルキルであり；Ｒ７はＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲｇではなく；または任意選択的に、
    Ｂが存在する場合、１つのＲ７およびＲ５は一緒に、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、もし
    くはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０ア
    ルキレン、Ｃ２～Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ４～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０ヘ
    テロアルケニレン、Ｃ４～Ｃ１０アルキニレンまたはＣ２～Ｃ１０ヘテロアルキニレンリ
    ンカーを形成し；
    各Ｒ８は独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ９は独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
    キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ
    １～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカ
    ーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、ＯＲ１２、ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ
    １３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１
    ２Ｒ１３、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ
    １０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２
    員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ２は１つまた
    は複数の－Ｑ４－Ｔ４で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ４は独立に結合またはハロ
    、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意
    選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ
    ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ４は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル
    、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される
    １～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリー
    ル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および
    ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１
    ～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ４－Ｔ４はオキソであり；または
    Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している前記窒素原子と一緒になって、－Ｑ５－Ｔ５
    の１つまたは複数で任意選択的に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個の
    ヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、各Ｑ５は独立に
    結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複
    数で各々任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もし
    くはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～
    Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳか
    ら選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員
    ヘテロアリール、ＯＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、ＮＲ
    ｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、およびＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆからなる群から選択され、Ｒｅ
    およびＲｆは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ５はオキ
    ソであり；
    Ｒ１０はＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１１は－Ｑ６－Ｔ６であり、ここで、Ｑ６は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
    、オキソ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換された
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリン
    カーであり、Ｔ６はＨ、ハロ、ＯＲｇ、ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
    ｇＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲｇおよびＲｈ
    は各々独立にＨ、フェニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキ
    ルで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、またはＲｇおよびＲｈは、それ
    らが結合している前記窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘ
    テロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ＲＳ３はＣ３～Ｃ８シクロ
    アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子
    を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、
    ＲＳ３は１つまたは複数の－Ｑ７－Ｔ７で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ７は独立
    に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは
    複数で各々任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、も
    しくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ７は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１
    ～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳ
    から選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６
    員ヘテロアリール、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｓ（Ｏ）
    ２Ｒｊ、およびＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択され、ＲｊおよびＲｋは各々独立
    にＨまたは１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    または－Ｑ７－Ｔ７はオキソであり；または
    Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している前記窒素原子と一緒に、ハロ、Ｃ１～Ｃ
    ６アルキル、ヒドロキシル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択
    的に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１
    ２員ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ１２はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１３はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ
    、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロア
    ルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、その各々が１つまたは複数の－Ｑ８
    －Ｔ８で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ８は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒド
    ロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換され
    たＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリ
    ンカーであり、各Ｔ８は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シク
    ロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ
    原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる
    群から選択され；または－Ｑ８－Ｔ８はオキソであり；
    ｎは０、１、２、３、または４であり、任意選択的に、ただし、
    （１）式（Ｉ）の前記化合物は、４－（（（２－（（１－アセチルインドリン－６－イ
    ル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）メチル）ベ
    ンゼンスルホンアミド、
    ５－ブロモ－Ｎ４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ２－（４－メトキシ－３－（２－（ピ
    ロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン、
    Ｎ２－（４－メトキシ－３－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－Ｎ
    ４－（５－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－２，４
    －ジアミン、
    ４－（（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ）－２－（（３－（２－（ピ
    ロリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル、
    Ｎ－（ナフタレン－２－イル）－２－（ピペリジン－１－イルメトキシ）ピリミジン－４
    －アミン、
    Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジル）－２－（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）
    ピリミジン－４－アミン、
    Ｎ－（（（４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）ピリミジン－２－イル）アミ
    ノ）メチル）ベンズアミド、
    Ｎ－（２－（（２－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）ピリミジン－４－イル）アミノ
    ）エチル）ベンズアミド、
    ２－（ヘキサヒドロ－４－メチル－１Ｈ－１，４－ジアゼピン－１－イル）－６，７－ジ
    メトキシ－Ｎ－［１－（フェニルメチル）－４－ピペリジニル］－４－キナゾリンアミン
    、
    ２－シクロヘキシル－６－メトキシ－Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－４－ピペリジニ
    ル］－７－［３－（１－ピロリジニル）プロポキシ］－４－キナゾリンアミン、
    ３－（１－シアノ－１－メチルエチル）－Ｎ－［３－［（３，４－ジヒドロ－３－メチル
    －４－オキソ－６－キナゾリニル）アミノ］－４－メチルフェニル］ベンズアミド、
    ６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－［（５－ピペラジン－１－イルピ
    リジン－２－イル）アミノ］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、
    Ｎ－［２－［［４－（ジエチルアミノ）ブチル］アミノ］－６－（３，５－ジメトキシフ
    ェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル］－Ｎ’－（１，１－ジメチルエチ
    ル）尿素、または
    ６－［［２－［［４－（２，４－ジクロロフェニル）－５－（５－メチル－１Ｈ－イミダ
    ゾール－２－イル）－２－ピリミジニル］アミノ］エチル］アミノ］－３－ピリジンカル
    ボニトリルではなく；
    （２）Ｔが結合であり、Ｂが置換フェニルであり、Ｒ６がＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
    Ｒ９が－Ｑ３－ＲＳ２であり、ＲＳ２が任意選択的に置換された４員～７員ヘテロシクロ
    アルキルまたは５員～６員ヘテロアリールである場合、Ｂは、（ｉ）－Ｑ２－ＯＲ１１（
    ここで、Ｒ１１は－Ｑ６－ＲＳ３であり、Ｑ６は任意選択的に置換されたＣ２～Ｃ６アル
    キレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、またはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーである）およ
    び（ｉｉ）－Ｑ２－ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は－Ｑ６－ＲＳ３である）から選択
    される少なくとも１つの置換基で置換され；
    （３）Ｔが結合であり、Ｂが任意選択的に置換されたフェニルである場合、Ｒ６はＯＲ
    ９またはＮＲ８Ｒ９ではなく、ここで、Ｒ９は任意選択的に置換されたナフチルであり；
    （４）Ｔが結合であり、Ｂが任意選択的に置換されたフェニル、ナフチル、インダニル
    または１，２，３，４－テトラヒドロナフチルである場合、Ｒ６はＮＲ８Ｒ９ではなく、
    ここで、Ｒ９は任意選択的に置換されたフェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，
    ３，４－テトラヒドロナフチルであり；
    （５）Ｔが結合であり、Ｂが任意選択的に置換されたフェニルまたはチアゾリルである
    場合、Ｒ６が任意選択的に置換されたイミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル
    、またはＮＲ８Ｒ９ではなく、ここで、Ｒ９は任意選択的に置換されたイミダゾリルまた
    は６員～１０員ヘテロアリールであり；または
    （６）ＴがＣ１～Ｃ６アルキレンリンカーであり、Ｂが存在しないか、または任意選択
    的に置換されたＣ６～Ｃ１０アリールまたは４員～１２員ヘテロシクロアルキルである場
    合；またはＴが結合であり、Ｂが任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０シクロアルキルま
    たは４員～１２員ヘテロシクロアルキルである場合、Ｒ６はＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ではな
    く；
    （７）Ｘ１およびＸ３がＮであり、Ｘ２がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ５であり、Ｘ５が
    Ｃであり、Ｒ５が１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルで置換された４員～１２員ヘテロ
    シクロアルキルであり、Ｒ６およびＲ３は、それらが結合している前記原子と一緒に、任
    意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは複数で置換されたフェニルを
    形成する場合、Ｂは存在しないか、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル
    、または５員～１０員ヘテロアリールであり、または
    （８）Ｘ２およびＸ３がＮであり、Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ４がＣＲ５であり、Ｘ５が
    Ｃであり、Ｒ５がＣ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４員～１２員ヘテロシクロアルキルで
    あり、各々が１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルで任意選択的に置換され、Ｒ６および
    Ｒ２は、それらが結合している前記原子と一緒に、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３ア
    ルコキシルの１つまたは複数で置換されたフェニルを形成する場合、Ｂは存在しないか、
    Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリー
    ルである）
    の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許
    容される塩。
  2. 環Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つがＮ
    であり、Ｘ５はＣである、請求項１に記載の化合物。
  3. 環Ａは６員ヘテロアリールであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つがＮであ
    り、Ｘ５はＣである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ６およびＲ２またはＲ３のうち一方は、それらが結合している前記環Ａと一緒に、６
    ，５－縮合二環式ヘテロアリールを形成し；またはＲ６およびＲ２’またはＲ３’のうち
    一方は、それらが結合している前記環Ａと一緒に、６，５－縮合二環式ヘテロアリールを
    形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つがＨでない、請求項１～４のいずれか
    一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２’、Ｒ３’、およびＲ４’の１つまたは複数が存在する場合、Ｒ６、Ｒ２’、Ｒ３
    ’、およびＲ４’の少なくとも１つがＨでない、請求項１～５のいずれか一項に記載の化
    合物。
  7. 式（ＩＩ）：
    Figure 2024045202000522
     （式中、
    環Ｂはフェニルまたはピリジルであり、
    Ｘ１およびＸ２のうち一方または両方がＮである一方、Ｘ３はＣＲ４であり、Ｘ４はＣ
    Ｒ５であり、またはＸ１およびＸ３のうち一方または両方がＮである一方、Ｘ２はＣＲ３
    であり、Ｘ４はＣＲ５であり；
    ｎは１、２、または３である）
    の化合物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 式（ＩＩａ１）、（ＩＩａ２）、（ＩＩａ３）、（ＩＩａ４）、または（ＩＩａ５）：
    Figure 2024045202000523
     の化合物である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３およびＲ５の多くても１つがＨでない、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合
    物。
  10. 式（ＩＩｂ１）、（ＩＩｂ２）、（ＩＩｂ３）、（ＩＩｂ４）、または（ＩＩｂ５）：
    Figure 2024045202000524
     の化合物である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の多くても１つがＨでない、請求項１～１０のいずれか一項に記
    載の化合物。
  12. 式（ＩＩｃ１）、（ＩＩｃ２）、（ＩＩｃ３）、（ＩＩｃ４）、または（ＩＩｃ５）：
    Figure 2024045202000525
     の化合物である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ４およびＲ５の多くても１つがＨでない、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化
    合物。
  14. 式（ＩＩｄ１）、（ＩＩｄ２）、（ＩＩｄ３）、（ＩＩｄ４）、または（ＩＩｄ５）：
    Figure 2024045202000526
     の化合物である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５の多くても１つがＨでない、請求項１～１４のいずれか一項に
    記載の化合物。
  16. 環Ａは５員ヘテロアリールである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2024045202000527
     （式中、
    環Ｂはフェニルまたはピリジルであり、
    Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つがＮであり；
    ｎは１または２である）
    の化合物である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 式（ＩＩＩａ）：
    Figure 2024045202000528
     の化合物である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ４’およびＲ２の多くても１つがＨでない、請求項１～１８のいずれか一項に記載の
    化合物。
  20. 前記任意選択的に置換された６，５－縮合二環式ヘテロアリールは、１～４個のＮ原子
    を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｔは結合であり、環Ｂはフェニルまたはピリジルである、請求項１～２０のいずれか一
    項に記載の化合物。
  22. ｎは１または２である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 式（ＩＶ）：
    Figure 2024045202000529
     （式中、
    環ＢはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立にＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒ
    ドロキシル、またはＣ１～Ｃ３アルコキシルであり；
    ｎは１または２である）
    の化合物である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 環Ｂはシクロヘキシルである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ１はＨまたはＣＨ３である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. ｎは１または２であり、Ｒ７の少なくとも１つが－Ｑ２－ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ
    １１は－Ｑ６－ＲＳ３であり、Ｑ６は任意選択的に置換されたＣ２～Ｃ６アルキレン、Ｃ
    ２～Ｃ６アルケニレン、またはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーである、請求項１～２５
    のいずれか一項に記載の化合物。
  27. ｎは１または２であり、Ｒ７の少なくとも１つが－Ｑ２－ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここ
    で、Ｒ１１は－Ｑ６－ＲＳ３である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｑ６はヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ２～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アル
    ケニレン、またはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、ＲＳ３は１つまたは複数の－
    Ｑ７－Ｔ７で任意選択的に置換された４員～７員ヘテロシクロアルキルである、請求項１
    ～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｑ６はヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アル
    ケニレン、またはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、ＲＳ３は１つまたは複数の－
    Ｑ７－Ｔ７で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、請求項１～２８
    のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 各Ｑ７は独立に結合またはＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくは
    Ｃ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ７は独立にＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル
    、またはフェニルである、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｑ２は結合またはＣ１～Ｃ４アルキレン、Ｃ２～Ｃ４アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ
    ４アルキニレンリンカーである、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ７の少なくとも１つが、
    Figure 2024045202000530
     である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. ｎは２であり、前記化合物は、ハロおよびメトキシから選択される別のＲ７をさらに含
    む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 環Ｂはフェニル、ピリジル、およびシクロヘキシルから選択され、前記ハロまたはメト
    キシはＮＲ１に対してパラ位にある、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ６はＮＲ８Ｒ９である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ９は－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｔ３はＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（
    Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、またはＲＳ２である
    、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｑ３はヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アル
    ケニレン、またはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーである、請求項１～３６のいずれか一
    項に記載の化合物。
  38. ＲＳ２はＣ３～Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４員～１２員ヘテロシクロアルキル、
    または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ２は１つまたは複数の－Ｑ４－Ｔ４で任
    意選択的に置換される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  39. 各Ｑ４は独立に結合またはヒドロキシルおよびハロの１つまたは複数で任意選択的に置
    換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニ
    レンリンカーであり、各Ｔ４は独立にＨ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはフェニルで
    あり；または－Ｑ４－Ｔ４はオキソである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合
    物。
  40. Ｒ６またはＮＲ８Ｒ９は
    Figure 2024045202000531
    Figure 2024045202000532
     からなる群から選択される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｂは存在せず、Ｔは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＴは少なくとも１つの
    Ｒ７で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化
    合物。
  42. Ｂは４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、Ｔは非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである
    、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 式（Ｖ）：
    Figure 2024045202000533
     （式中、
    環Ｂは存在しないか、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
    またはＢが存在しない場合、ＴおよびＲ１は、それらが結合している前記原子と一緒に
    、４～７員ヘテロシクロアルキルまたは５～６員ヘテロアリールを任意選択的に形成し、
    その各々が（Ｒ７）ｎで任意選択的に置換され；またはＢが存在しない場合、ＴはＨであ
    り、ｎは０であり；
    各Ｒ７は独立にオキソ（＝Ｏ）または－Ｑ２－Ｔ２であり、ここで、各Ｑ２は独立に結
    合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、ま
    たはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アル
    キレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各
    Ｔ２は独立にＨ、ハロ、ＯＲ１０、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ
    ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｏ
    、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキ
    ルであり、ここで、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４員～１２員ヘテロシクロアル
    キルは、ハロ、ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル
    、オキソ、Ｎ（Ｒ８）２、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ８、またはＣ１
    ～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ＲｘおよびＲｙは各々独
    立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｒ７はＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲｇではなく；
    Ｒ５はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよびＮ、ＯおよびＳから選択
    される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルからなる群から選
    択され、ここで、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよび４員～１２員ヘテロシクロアルキ
    ルは、４員～７員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－４員～７員ヘテロシ
    クロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロもしくはＯＲａの１つまたは複
    数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意選択的に置換さ
    れ；
    Ｒ９は－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、
    もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６
    アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり
    、Ｔ３は、１つまたは複数の－Ｑ４－Ｔ４で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳ
    から選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、
    ここで、各Ｑ４は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６ア
    ルコキシの１つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２
    ～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ４は独立に
    Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリ
    ール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシ
    クロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｎ
    ＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、Ｒ
    ｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ４－Ｔ４はオ
    キソであり；
    ｎは０、１または２である）
    の化合物である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. 式（ＶＩ）：
    Figure 2024045202000534
     （式中、
    Ｒ５およびＲ６は独立にＣ１～Ｃ６アルキルおよびＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され
    、またはＲ６およびＲ３は、それらが結合している前記原子と一緒に、フェニルまたは５
    員もしくは６員ヘテロアリールを形成する）
    の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  45. Ｒ６はメチルである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. 式（ＶＩＩ）：
    Figure 2024045202000535
     （式中、ｍは１または２であり、ｎは０、１、または２である）
    の化合物である、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｘ１およびＸ３の両方がＮである一方、Ｘ２はＣＲ３であり、Ｘ４はＣＲ５である、請
    求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. 式（ＶＩＩＩａ）：
    Figure 2024045202000536
     （式中、
    Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり；
    Ｘ２はＮまたはＣＲ３であり；
    Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
    Ｘ４はＮまたはＣＲ５であり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびハロ、ＯＲａ、またはＮＲａＲｂの１つ
    または複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３およびＲ４の各々はＨであり；
    Ｒ５は独立にＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびハロもしくはＯＲａの１つまたは
    複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；または
    Ｒ５およびＲ３またはＲ４のうち一方は、それらが結合している前記原子と一緒に、フ
    ェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ５およびＲ３’または
    Ｒ４’のうち一方は、それらが結合している前記原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロ
    アリールを形成し、ここで、形成されたままの前記フェニルまたは５員もしくは６員ヘテ
    ロアリールは、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシル
    の１つまたは複数で任意選択的に置換され；
    ここで、Ｒ２またはＲ５の少なくとも１つがＨでない）
    の化合物である、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. 式（ＶＩＩＩｂ）：
    Figure 2024045202000537
     （式中、
    Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり；
    Ｘ２はＮまたはＣＲ３であり；
    Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
    Ｘ４はＮまたはＣＲ５であり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択
    され、
    Ｒ３およびＲ４の各々はＨであり；
    Ｒ５はＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択
    され；または
    Ｒ５およびＲ３またはＲ４のうち一方は、それらが結合している前記原子と一緒に、フ
    ェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ５およびＲ３’または
    Ｒ４’のうち一方は、それらが結合している前記原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロ
    アリールを形成し、ここで、形成されたままの前記フェニルまたは５員もしくは６員ヘテ
    ロアリールは、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシル
    の１つまたは複数で任意選択的に置換され；
    ここで、Ｒ２またはＲ５の少なくとも１つがＨでない）
    の化合物である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. 式（ＶＩＩＩｃ）：
    Figure 2024045202000538
     （式中、
    Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり；
    Ｘ２はＮまたはＣＲ３であり；
    Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
    Ｘ４はＮまたはＣＲ５であり；
    Ｒ２はＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択
    され、
    Ｒ３およびＲ４の各々はＨであり；
    Ｒ５はＨ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択
    され；または
    Ｒ５およびＲ３またはＲ４のうち一方は、それらが結合している前記原子と一緒に、フ
    ェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ５およびＲ３’または
    Ｒ４’のうち一方は、それらが結合している前記原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロ
    アリールを形成し、ここで、形成されたままの前記フェニルまたは５員もしくは６員ヘテ
    ロアリールは、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシル
    の１つまたは複数で任意選択的に置換され；
    ここで、Ｒ２またはＲ５の少なくとも１つがＨでない）
    の化合物である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. 式（ＩＸ－１）：
    Figure 2024045202000539
     （式中、
    Ｘ６はＮまたはＣＨであり；
    Ｘ７はＮまたはＣＨであり；
    Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
    Ｒ４はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ＮＲａＲ
    ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、４員～７員
    ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる
    群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルコキシルおよびＣ１～Ｃ６アルキルはハロ、Ｏ
    Ｒａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒａおよび
    Ｒｂは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    各Ｑ１は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはＣ１～Ｃ６
    アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～
    Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり；
    各Ｔ１は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、
    ＯＲ８、ＯＲ９、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、フ
    ェニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテ
    ロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１
    ～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２Ｎ（
    Ｒ８）２、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つま
    たは複数で任意選択的に置換され；－Ｑ１－Ｔ１はＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３でなく
    ；
    各Ｒ８は独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ９は独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
    キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ
    １～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカ
    ーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、ＯＲ１２、ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ
    １３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１
    ２Ｒ１３、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ
    １０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２
    員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ２は１つまた
    は複数の－Ｑ４－Ｔ４で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ４は独立に結合またはハロ
    、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意
    選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ
    ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ４は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル
    、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される
    １～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリー
    ル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および
    ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１
    ～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ４－Ｔ４はオキソであり；または
    Ｒ１２はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１３はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ
    、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロア
    ルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、その各々が１つまたは複数の－Ｑ８
    －Ｔ８で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ８は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒド
    ロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換され
    たＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリ
    ンカーであり、各Ｔ８は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シク
    ロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ
    原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる
    群から選択され；または－Ｑ８－Ｔ８はオキソであり；
    Ｒ１５ａはＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、ＯＨ、ＯＲ１８、Ｃ１～Ｃ６アルキル
    、ＮＨＲ１７、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳか
    ら選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５
    員～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロ
    アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、４員～１２員ヘテロシクロアルキル、および５員～１
    ０員ヘテロアリールの各々は、１つまたは複数の－Ｑ９－Ｔ９で任意選択的に置換され、
    ここで、各Ｑ９は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６ア
    ルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～
    Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ９は独立にＨ
    、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリー
    ル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシク
    ロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；または－Ｑ９－
    Ｔ９はオキソであり；
    Ｒ１６ａは－Ｑ１１－Ｒ１６であり、ここで、Ｑ１１は結合、Ｏ、ＮＲａ、ハロ、シア
    ノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に
    置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキ
    ニレンリンカーであり；Ｒ１６はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２
    ～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、および
    Ｓから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、また
    は５員～１０員ヘテロアリールであり、その各々が１つまたは複数の－Ｑ１０－Ｔ１０で
    任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ１０は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシ
    ル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換されたＣ１
    ～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカー
    であり、各Ｔ１０は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）ｐ
    Ｒ１８、ＯＨ、ＯＲ１８、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１
    ０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘ
    テロシクロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；または
    －Ｑ１０－Ｔ１０はオキソであり；
    Ｒ１７はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ１８は独立にＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルまたはＣ２～Ｃ６アルキ
    ニルであり；
    ｐは０、１、または２であり；
    ｖは０、１、または２である）
    の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許
    容される塩。
  52. Ｒ１５ａはＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｒ１８である、請求項５１に記載の化合物。
  53. Ｒ１６ａは－Ｑ１１－Ｒ１６であり、ここで、Ｑ１１は結合、ＮＲａ、またはハロ、シ
    アノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で任意選択的に置
    換されたＣ１～Ｃ３アルキレンリンカーである、請求項５１または５２に記載の化合物。
  54. 各Ｑ１は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキ
    シの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレンもしくはＣ２～Ｃ６
    アルキニレンリンカーである、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の化合物。
  55. 各Ｔ１は独立にＮＲ８Ｒ９、ＯＲ９、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１は、任意選
    択的に置換されたＣ３～Ｃ８シクロアルキルまたは任意選択的に置換された４員～１２員
    ヘテロシクロアルキルである、請求項５１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  56. 式（ＩＸ）：
    Figure 2024045202000540
     （式中、
    Ｘ６はＮまたはＣＨであり；
    Ｘ７はＮまたはＣＨであり；
    Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり；
    Ｒ４はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ＮＲａＲ
    ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、４員～７員
    ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる
    群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルコキシルおよびＣ１～Ｃ６アルキルはハロ、Ｏ
    Ｒａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、Ｒａおよび
    Ｒｂは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ９は独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
    キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ
    １～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカ
    ーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、ＯＲ１２、ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ
    １３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１
    ２Ｒ１３、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ
    １０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２
    員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ２は１つまた
    は複数の－Ｑ４－Ｔ４で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ４は独立に結合またはハロ
    、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意
    選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ
    ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ４は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル
    、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される
    １～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリー
    ル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および
    ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは各々独立にＨまたはＣ１
    ～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ４－Ｔ４はオキソであり；または
    Ｒ１２はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１３はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ
    、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロア
    ルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、その各々が１つまたは複数の－Ｑ８
    －Ｔ８で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ８は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒド
    ロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換され
    たＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリ
    ンカーであり、各Ｔ８は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シク
    ロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ
    原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる
    群から選択され；または－Ｑ８－Ｔ８はオキソであり；
    Ｒ１５はＣ１～Ｃ６アルキル、ＮＨＲ１７、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０
    アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘ
    テロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１～Ｃ
    ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、４員～１２員ヘテロシ
    クロアルキル、および５員～１０員ヘテロアリールの各々は、１つまたは複数の－Ｑ９－
    Ｔ９で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ９は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
    キシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換された
    Ｃ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリン
    カーであり、各Ｔ９は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロ
    アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原
    子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる群
    から選択され；または－Ｑ９－Ｔ９はオキソであり；
    Ｒ１６はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～
    Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個
    のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリ
    ールであり、その各々が１つまたは複数の－Ｑ１０－Ｔ１０で任意選択的に置換され、こ
    こで、各Ｑ１０は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６ア
    ルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～
    Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ１０は独立に
    Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリ
    ール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシ
    クロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる群から選択され；または－Ｑ１
    ０－Ｔ１０はオキソであり；
    Ｒ１７はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    ｖは０、１、または２である）
    の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許
    容される塩である、請求項５１に記載の化合物。
  57. 各Ｔ３は独立にＯＲ１２またはＯＲ１３である、請求項１～５６のいずれか一項に記載
    の化合物。
  58. 各Ｑ３は独立に結合またはヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレ
    ン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーである、請求項
    １～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｒ１５はＣ１～Ｃ６アルキル、ＮＨＲ１７、または４員～１２員ヘテロシクロアルキル
    である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｒ１６は、１つまたは複数の－Ｑ１０－Ｔ１０で各々任意選択的に置換された、Ｃ１～
    Ｃ６アルキルまたは４員～１２員ヘテロシクロアルキルである、請求項１～５９のいずれ
    か一項に記載の化合物。
  61. 各Ｔ１０は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、および４員～７員ヘテロシ
    クロアルキルからなる群から選択される、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物
    。
  62. 各Ｑ１０は独立に結合またはヒドロキシルで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキ
    レン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーである、請求
    項１～６１のいずれか一項に記載の化合物。
  63. 式（Ｘ）：
    Figure 2024045202000541
     （式中、Ｘ３はＮまたはＣＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨ、ハロ、およびシアノからなる
    群から選択される）の化合物である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  64. 式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、（Ｘｆ）、または（Ｘｇ）：
    Figure 2024045202000542
     の化合物である、請求項１～６３のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つがＮである、請求項１～６４のいずれか
    一項に記載の化合物。
  66. Ｘ２およびＸ３はＣＨであり、Ｘ１およびＸ４はＮである、請求項１～６５のいずれか
    一項に記載の化合物。
  67. Ｘ２およびＸ３はＮであり、Ｘ１はＣＲ２であり、Ｘ４はＣＲ５である、請求項１～６
    ６のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｒ６はＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ５はＣ１～６アルキルであり、またはＲ５およびＲ３は、
    それらが結合している前記原子と一緒に、フェニルまたは５員～６員ヘテロアリール環を
    形成する、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  69. 前記化合物は、表１～５中の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、
    請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物。
  70. 前記化合物が、約１００ｎＭ以上、１μＭ以上、１０μＭ以上、１００μＭ以上、また
    は１０００μＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する、請求項１～６９のいず
    れか一項に記載の化合物。
  71. 前記化合物が、約１ｍＭ以上の酵素阻害ＩＣ５０値でキナーゼを阻害する、請求項１～
    ７０のいずれか一項に記載の化合物。
  72. 前記化合物が、１μＭ以上、２μＭ以上、５μＭ以上、または１０μＭ以上の酵素阻害
    ＩＣ５０値でキナーゼを阻害し、ここで、前記キナーゼは、以下：ＡｂＩ、ＡｕｒＡ、Ｃ
    ＨＫ１、ＭＡＰ４Ｋ、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＥｐｈＡ２、ＦＧＦＲ３、ＫＤＲ、Ｌｃｋ
    、ＭＡＲＫ１、ＭＮＫ２、ＰＫＣｂ２、ＳＩＫ、およびＳｒｃのうちの１つまたは複数で
    ある、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
  73. 請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬
    学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
  74. ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によ
    って、血液疾患を予防または処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有
    効量の式（Ｉ）：
    Figure 2024045202000543
     （式中、
    環Ａはフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり；
    原子価が許容する場合、Ｘ１はＮ、ＣＲ２、またはＮＲ２’であり；
    原子価が許容する場合、Ｘ２はＮ、ＣＲ３、またはＮＲ３’であり；
    原子価が許容する場合、Ｘ３はＮ、ＣＲ４、またはＮＲ４’であり；
    Ｘ４はＮまたはＣＲ５であるか、または環Ａが少なくとも１つのＮ原子を含有する５員
    ヘテロアリールであるように、Ｘ４は存在せず；
    原子価が許容する場合、Ｘ５はＣまたはＮであり；
    Ｂは存在しないか、またはＣ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、５員
    ～１０員ヘテロアリール、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子
    を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環構造であり；
    Ｂが存在する場合、Ｔは結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ；もしくはＣ
    １～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキレン、
    Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり；またはＢが
    存在しない場合、ＴはＨであり、ｎは０であり；またはＢが存在しない場合、Ｔは（Ｒ７
    ）ｎで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；またはＢが存在しない場合、
    ＴおよびＲ１は、それらが結合している前記原子と一緒に、４～７員ヘテロシクロアルキ
    ルまたは５～６員ヘテロアリールを任意選択的に形成し、その各々が（Ｒ７）ｎで任意選
    択的に置換され；
    Ｒ１はＨまたはＣ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’は各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ
    ６～Ｃ１０アリール、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ
    ８シクロアルキル、４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、およ
    びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ６アルコキシルおよび
    Ｃ１～Ｃ６アルキルはハロ、ＯＲａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に
    置換され、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、ま
    たはＲ３は－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
    、オキソ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換された
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリン
    カーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ８、ＯＲ
    ９、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、フェニル、Ｎ、
    Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアル
    キル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキ
    ル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２、－
    ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、またはＣ１～Ｃ６ア
    ルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換され；または環Ａが少なくとも１つのＮ
    原子を含む５員ヘテロアリールである場合、Ｒ４はＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～
    ４個のヘテロ原子を含むスピロ縮合４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ５はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、ＮＲａＲ
    ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）
    Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロもしくはＯＲａの１つまたは複数で任意選択的に置換され
    たＣ１～Ｃ６アルキルの１つまたは複数で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳか
    ら選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、ハロ、Ｏ
    Ｒａ、またはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル
    、および４員～１２員ヘテロシクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ２～Ｃ６アルキ
    ニルからなる群から選択され；ここで、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルおよび４員～１２
    員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、４員～７員ヘテ
    ロシクロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－４員～７員ヘテロシクロアルキル、または
    ハロ、ＯＲａまたはＮＲａＲｂの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ４ア
    ルキルの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、ＲａおよびＲｂは各々独立に
    ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または
    Ｒ５およびＲ３またはＲ４のうち一方は、それらが結合している前記原子と一緒に、フ
    ェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ５およびＲ３’または
    Ｒ４’のうち一方は、それらが結合している前記原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロ
    アリールを形成し、ここで、形成されたままの前記フェニルまたは５員もしくは６員ヘテ
    ロアリールは、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシルまたはＣ１～Ｃ３アルコキシル
    の１つまたは複数で任意選択的に置換され；
    Ｘ５がＮであり、環Ａが６員ヘテロアリールである場合、Ｒ６は存在しないか；または
    Ｒ６は－Ｑ１－Ｔ１であり、ここで、Ｑ１は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オ
    キソ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１
    ～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカー
    であり、Ｔ１はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｏ
    Ｒ８、ＯＲ９、またはＲＳ１であり、ここで、ＲＳ１はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、フェ
    ニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロ
    シクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ＲＳ１はハロ、Ｃ１～
    Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＳＯ２Ｒ８、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ
    ８）２、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまた
    は複数で任意選択的に置換され；Ｒ６はＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３ではなく；または
    Ｒ６およびＲ２またはＲ３のうち一方は、それらが結合している前記原子と一緒に、フ
    ェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを形成し；またはＲ６およびＲ２’または
    Ｒ３’のうち一方は、それらが結合している前記原子と一緒に、５員もしくは６員ヘテロ
    アリールを形成し、ここで、形成されたままの前記フェニルまたは５員もしくは６員ヘテ
    ロアリールは、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１～Ｃ３
    アルコキシルまたは－Ｑ１－Ｔ１の１つまたは複数で任意選択的に置換され；
    各Ｒ７は独立にオキソ（＝Ｏ）または－Ｑ２－Ｔ２であり、ここで、各Ｑ２は独立に結
    合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、ま
    たはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アル
    キレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカーであり、各
    Ｔ２は独立にＨ、ハロ、シアノ、ＯＲ１０、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１
    、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、５員～１０員ヘテロアリール、Ｃ
    ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子
    を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記５員～１０員ヘテロアリ
    ール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または４員～１２員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、
    ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｎ（
    Ｒ８）２、シアノ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＳＯ２Ｒ８、またはＣ１～Ｃ６アルコキ
    シルの１つまたは複数で任意選択的に置換され、ＲｘおよびＲｙは各々独立にＨまたはＣ
    １～Ｃ６アルキルであり；Ｒ７はＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲｇではなく；または任意選択的に
    、Ｂが存在する場合、１つのＲ７およびＲ５は一緒に、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、も
    しくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換されたＣ３～Ｃ１０
    アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０ヘテロアルキレン、Ｃ４～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０
    ヘテロアルケニレン、Ｃ４～Ｃ１０アルキニレンまたはＣ２～Ｃ１０ヘテロアルキニレン
    リンカーを形成し；
    各Ｒ８は独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    各Ｒ９は独立に－Ｑ３－Ｔ３であり、ここで、Ｑ３は結合またはハロ、シアノ、ヒドロ
    キシルもしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換された、Ｃ
    １～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリンカ
    ーであり、Ｔ３はＨ、ハロ、ＯＲ１２、ＯＲ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ
    １３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１
    ２Ｒ１３、またはＲＳ２であり、ここで、ＲＳ２はＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ
    １０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２
    員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、ＲＳ２は１つまた
    は複数の－Ｑ４－Ｔ４で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ４は独立に結合またはハロ
    、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々が任意
    選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ
    ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ４は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル
    、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される
    １～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６員ヘテロアリー
    ル、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、Ｃ（
    Ｏ）ＮＲｃＲｄ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄからなる群から選択され、ＲｃおよびＲｄは
    各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ４－Ｔ４はオキソであり；ま
    たは
    Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している前記窒素原子と一緒になって、－Ｑ５－Ｔ５
    の１つまたは複数で任意選択的に置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個
    のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、各Ｑ５は独立
    に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは
    複数で各々任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、も
    しくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ５は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１
    ～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳ
    から選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６
    員ヘテロアリール、ＯＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆ、Ｎ
    ＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、およびＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆからなる群から選択され、Ｒ
    ｅおよびＲｆは各々独立にＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または－Ｑ５－Ｔ５はオ
    キソであり；
    Ｒ１０はＨおよびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１１は－Ｑ６－Ｔ６であり、ここで、Ｑ６は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル
    、オキソ、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択的に置換された
    Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ２～Ｃ６アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ６アルキニレンリン
    カーであり、Ｔ６はＨ、ハロ、ＯＲｇ、ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ
    ｇＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、またはＲＳ３であり、ここで、ＲｇおよびＲｈ
    は各々独立にＨ、フェニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキ
    ルで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、またはＲｇおよびＲｈは、それ
    らが結合している前記窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘ
    テロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ＲＳ３はＣ３～Ｃ８シクロ
    アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子
    を含む４員～１２員ヘテロシクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、
    ＲＳ３は１つまたは複数の－Ｑ７－Ｔ７で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ７は独立
    に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは
    複数で各々任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、も
    しくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリンカーであり、各Ｔ７は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１
    ～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳ
    から選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、５員～６
    員ヘテロアリール、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、Ｓ（Ｏ）
    ２Ｒｊ、およびＮＲｊＣ（Ｏ）Ｒｋからなる群から選択され、ＲｊおよびＲｋは各々独立
    にＨまたは１つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    または－Ｑ７－Ｔ７はオキソであり；または
    Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している前記窒素原子と一緒に、ハロ、Ｃ１～Ｃ
    ６アルキル、ヒドロキシル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシルの１つまたは複数で任意選択
    的に置換された、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２
    員ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ１２はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１３はＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ
    、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む４員～１２員ヘテロシクロア
    ルキル、または５員～１０員ヘテロアリールであり、その各々が１つまたは複数の－Ｑ８
    －Ｔ８で任意選択的に置換され、ここで、各Ｑ８は独立に結合またはハロ、シアノ、ヒド
    ロキシル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシの１つまたは複数で各々任意選択的に置換され
    たＣ１～Ｃ３アルキレン、Ｃ２～Ｃ３アルケニレン、もしくはＣ２～Ｃ３アルキニレンリ
    ンカーであり、各Ｔ８は独立にＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シク
    ロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原
    子を含む４員～７員ヘテロシクロアルキル、および５員～６員ヘテロアリールからなる群
    から選択され；または－Ｑ８－Ｔ８はオキソであり；
    ｎは０、１、２、３、または４であり、ただし、
    （１）式（Ｉ）の前記化合物は、２－（ヘキサヒドロ－４－メチル－１Ｈ－１，４－ジ
    アゼピン－１－イル）－６，７－ジメトキシ－Ｎ－［１－（フェニルメチル）－４－ピペ
    リジニル］－４－キナゾリンアミン、または
    ２－シクロヘキシル－６－メトキシ－Ｎ－［１－（１－メチルエチル）－４－ピペリジニ
    ル］－７－［３－（１－ピロリジニル）プロポキシ］－４－キナゾリンアミンではなく；
    （２）Ｘ１およびＸ３がＮであり、Ｘ２がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＲ５であり、Ｘ５が
    Ｃであり、Ｒ５が１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルで置換された４員～１２員ヘテロ
    シクロアルキルであり、Ｒ６およびＲ３は、それらが結合している前記原子と一緒に、任
    意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３アルコキシルの１つまたは複数で置換されたフェニルを
    形成する場合、Ｂは存在しないか、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル
    、または５～１０員ヘテロアリールであり；または
    （３）Ｘ２およびＸ３がＮであり、Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ４がＣＲ５であり、Ｘ５が
    Ｃであり、Ｒ５がＣ３～Ｃ８シクロアルキルまたは４員～１２員ヘテロシクロアルキルで
    あり、各々が１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルで任意選択的に置換され、Ｒ６および
    Ｒ２は、それらが結合している前記原子と一緒に、任意選択的に置換されたＣ１～Ｃ３ア
    ルコキシルの１つまたは複数で置換されたフェニルを形成する場合、Ｂは存在しないか、
    Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、または５員～１０員ヘテロアリー
    ルである）
    の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許
    容される塩を投与することを含む方法。
  75. ＥＨＭＴ１およびＥＨＭＴ２から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によ
    って、血液疾患を予防または処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有
    効量の請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  76. 前記血液疾患は、鎌状赤血球貧血またはβ－サラセミアである、請求項７４または７５
    に記載の方法。
  77. 前記血液疾患は、血液癌である、請求項７４～７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）で
    ある、請求項７４～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 式（Ｉ）～（Ｘｇ）のいずれかの化合物は、ＥＨＭＴ２の選択的阻害剤である、請求項
    ７４～７８のいずれか一項に記載の方法。
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