JP6527534B2 - ヒストンメチルトランスフェラーゼ及びdnaメチルトランスフェラーゼの二重阻害剤としての新規化合物 - Google Patents
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Description
R1は、Raであり;
R2は、
(i)フェニル;
(ii)5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(iii)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合したフェニル;
(iv)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合した5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(v)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、フェニル;
(vi)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、5員環又は6員環のヘテロ芳香族環
からなる群から選択される既知の環系であり;
ここで、R2は、
(a)1つのCy1又は1つのCy2、及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy1で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z1
で場合により置換されていてもよく、
ここで、Cy1又はCy2は、Rb、及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ2から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
R3は、H、Rc、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORc’、−OC(O)Rc’、−OC(O)ORc’、−OC(O)NRc’Rc’、−NRc’Rc’、−NRc’C(O)Rc’、−NRc’C(O)ORc’、−NRc’C(O)NRc’Rc’、−NRc’S(O)2Rc’、−NRc’SO2NRc’Rc’、−SRc’、−S(O)Rc’、−S(O)ORc’、−SO2Rc’、−SO2(ORc’)、−SO2NRc’Rc’、−SC(O)NRc’Rc’、−C(O)Rc’、−C(O)ORc’、−C(O)NRc’Rc’、−C(O)NRc’ORc’、及び−C(O)NRc’SO2Rc’から選択され;
R4は、−ORa及び−NRaRc’から選択され;
各Raは、独立して、Cy2、又は1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy3で場合により置換されていてもよいZ3であり、
ここで、Cy2は、
(a)1つのCy4;及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy4で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z4
で場合により置換されていてもよく;
ここで、Cy4は、Rb、及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ5から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
ここで、Cy3は、
(a)1つのCy5;及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy5で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z6
で場合により置換されていてもよく、
ここで、Cy5は、Rb、及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ7から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、
各Rbは、独立して、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORc’、−OC(Y)Rc’、−OC(Y)ORc’、−OC(Y)NRc’Rc’、−NRc’Rc’、−NRc’C(Y)Rc’、−NRc’C(Y)ORc’、−NRc’C(Y)NRc’Rc’、−NRc’S(O)2Rc’、−NRc’SO2NRc’Rc’、−SRc’、−S(O)Rc’、−S(O)ORc’、−SO2Rc’、−SO2(ORc’)、−SO2NRc’Rc’、−SC(Y)NRc’Rc’、−C(Y)Rc’、−C(Y)ORc’、−C(Y)NRc’Rc’、−C(Y)NRc’ORc’、及び−C(O)NRc’SO2Rc’から選択され;
各Rc’は、独立して、H又はRcであり;
各Rcは、独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、1つ以上の二重結合又は1つ以上の三重結合を有する(C2−C6)炭化水素鎖、及び3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環からなる群から選択され、各Rcは、1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されていてもよく、
Yは、O、S、又はNRc’であり;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、及びZ7は、独立して、(C1−C12)アルキル、(C2−C12)アルケニル、(C2−C12)アルキニル、及び1つ以上の二重結合又は1つ以上の三重結合を有する(C2−C6)炭化水素鎖からなる群から選択され;
Cy1、Cy4、及びCy5は、独立して、フェニル;3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の単環;及び5員環又は6員環のヘテロ芳香族環からなる群から選択される既知の環系であり;
Cy2及びCy3は、独立して、フェニル;5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の単環;及び3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合しているか、又は架橋して縮合しているか、又はスピロ縮合している、3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環からなる群から選択される既知の環系であり;
炭素環において、全ての環原子は、炭素原子であり;ヘテロ環及びヘテロ芳香族環において、1つ以上の環原子は、N、O、及びSから選択され;全ての飽和又は部分的に不飽和の環において、環の1個又は2個の原子は、場合により、C(O)及び/又はC(NH)及び/又はC[N(C1−C4)アルキル]であり;
但し、式(I)の化合物は、
2−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]エタノール;
2−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]エタノール塩酸塩;
2−(2−クロロフェニル)−6,7−ジメトキシ−N−(4−ピリジル)キノリン−4−アミン;
1−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール;
1−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール塩酸塩;
2−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]エタノール;
2−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]エタノール塩酸塩;
1−アミノ−3−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
2−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]エタノール;
2−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]エタノール塩酸塩;
(2S)−1−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−2−オール;
(2S)−1−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
1−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール;
1−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール塩酸塩;
1−アミノ−3−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
2−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]エタノール;
2−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]エタノール塩酸塩;
3−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−1;2−ジオール;
3−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−1;2−ジオール塩酸塩;
1−アミノ−3−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
1−アミノ−3−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
1−アミノ−3−[[7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[[7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
2−[[7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリル]アミノ]エタノール;
2−[[7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリル]アミノ]エタノール塩酸塩;
5−[[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]メチル]オキサゾリジン−2−オン;
5−[[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]メチル]オキサゾリジン−2−オン;
ベンジル−N−(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)カルバメート;
N−ベンジル−7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−アミン;
N1,N1−ジエチル−N4−(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)ペンタン−1,4−ジアミン;
N1,N1−ジエチル−N4−(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)ペンタン−1,4−ジアミントリリン酸塩;及び
2−(4−フルオロフェニル)−N7−[(3−メトキシフェニル)メチル]−N4−(4−ピリジル)キノリン−4,7−ジアミン以外である。
R1は、Raであり;
R2’は、−OZ8、Cy6、及びZ8からなる群から選択され;各Z8は、1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy7で場合により置換されていてもよく;
Cy6は、
(a)1つのCy1又は1つのCy2、及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy1で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z1
で場合により置換されていてもよく、
ここで、Cy1又はCy2は、Rb、及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ2から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
Cy7は、
(a)1つのCy8;及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy8で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z9
で場合により置換されていてもよく;
Cy8は、Rb、及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ10から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
R3は、H、Rc、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORc’、−OC(O)Rc’、−OC(O)ORc’、−OC(O)NRc’Rc’、−NRc’Rc’、−NRc’C(O)Rc’、−NRc’C(O)ORc’、−NRc’C(O)NRc’Rc’、−NRc’S(O)2Rc’、−NRc’SO2NRc’Rc’、−SRc’、−S(O)Rc’、−S(O)ORc’、−SO2Rc’、−SO2(ORc’)、−SO2NRc’Rc’、−SC(O)NRc’Rc’、−C(O)Rc’、−C(O)ORc’、−C(O)NRc’Rc’、−C(O)NRc’ORc’、及び−C(O)NRc’SO2Rc’から選択され;
R4は、−ORa及び−NRaRc’から選択され;
各Raは、独立して、Cy2、又は1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy3で場合により置換されていてもよいZ3であり;
Cy2は、
(a)1つのCy4;及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy4で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z4
で場合により置換されていてもよく、
Cy4は、Rb、及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ5から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
Cy3は、
(a)1つのCy5;及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy5で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z6
で場合により置換されていてもよく、
Cy5は、Rb、及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ7から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
各Rbは、独立して、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORc’、−OC(Y)Rc’、−OC(Y)ORc’、−OC(Y)NRc’Rc’、−NRc’Rc’、−NRc’C(Y)Rc’、−NRc’C(Y)ORc’、−NRc’C(Y)NRc’Rc’、−NRc’S(O)2Rc’、−NRc’SO2NRc’Rc’、−SRc’、−S(O)Rc’、−S(O)ORc’、−SO2Rc’、−SO2(ORc’)、−SO2NRc’Rc’、−SC(Y)NRc’Rc’、−C(Y)Rc’、−C(Y)ORc’、−C(Y)NRc’Rc’、−C(Y)NRc’ORc’、及び−C(O)NRc’SO2Rc’から選択され;
各Rc’は、独立して、H又はRcであり;
各Rcは、独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、1つ以上の二重結合又は1つ以上の三重結合を有する(C2−C6)炭化水素鎖、及び3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環からなる群から選択され、各Rcは、1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されていてもよく、
Yは、O、S、又はNRc’であり;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、及びZ10は、独立して、(C1−C12)アルキル、(C2−C12)アルケニル、(C2−C12)アルキニル、及び1つ以上の二重結合又は1つ以上の三重結合を有する(C2−C6)炭化水素鎖からなる群から選択され;
Cy1、Cy4、Cy5、及びCy8は、独立して、フェニル;3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の単環;及び5員環又は6員環のヘテロ芳香族環からなる群から選択される既知の環系であり;
Cy2、Cy3、及びCy7は、独立して、フェニル;5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の単環;及び3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合しているか、又は架橋して縮合しているか、又はスピロ縮合している、3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環からなる群から選択される既知の環系であり;
Cy6は、
(i)フェニル;
(ii)5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(iii)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の単環;
(iv)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合しているか、又は架橋して縮合しているか、又はスピロ縮合している、3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環;
(v)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、フェニル;
(vi)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、5員環又は6員環のヘテロ芳香族環
からなる群から選択される既知の環系であり;
炭素環において、全ての環原子は、炭素原子であり;ヘテロ環及びヘテロ芳香族環において、1つ以上の環原子は、N、O、及びSから選択され;全ての飽和又は部分的に不飽和の環において、環の1個又は2個の原子は、場合により、C(O)及び/又はC(NH)及び/又はC[N(C1−C4)アルキル]である。
(i)フェニル;
(ii)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合したフェニル;
(iii)5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(iv)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合した5員環又は6員環のヘテロ芳香族環
からなる群から選択される既知の環系であり、
R2は、既に定義されたように、場合により置換されていてもよい。
(i)フェニル;
(ii)5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(iii)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合したフェニル;
(iv)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合した5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(v)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、フェニル;及び
(vi)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、5員環又は6員環のヘテロ芳香族環
からなる群から選択される既知の環系であり、
R2’は、既に定義されたように場合により置換されていてもよく;但し、式(I’)の化合物は、表1に列挙されたもの以外である。
(i)フェニル;
(ii)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合したフェニル;
(iii)5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(iv)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合した5員環又は6員環のヘテロ芳香族環
からなる群から選択される既知の環系であり、
R2’は、既に定義されたように場合により置換されていてもよい。
(i)フェニル;
(ii)5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(iii)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合したフェニル;
(iv)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合した5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(v)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、フェニル;及び
(vi)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、5員環又は6員環のヘテロ芳香族環
からなる群から選択される既知の環系であり、
R2’は、既に定義されたように場合により置換されていてもよく;但し、式(I’)の化合物は、表1に列挙されたもの以外である。
(i)フェニル;
(ii)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合したフェニル;
(iii)5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(iv)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合した5員環又は6員環のヘテロ芳香族環
からなる群から選択される既知の環系であり、
R2’は、既に定義されたように場合により置換されていてもよい。
(a)R1のCy2及びCy3は、独立して、3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の単環;及び3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合しているか、又は架橋して縮合しているか、又はスピロ縮合している、3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環からなる群から選択される既知の環系であり;
(b)R2又はR2’は、炭素原子を介してキノリンに接続しており;更に特定的には、R2又はR2’は、フェニル又は5員環又は6員環のヘテロ芳香族単環であり、これらは、炭素原子を介してキノリンに接続したR2又はR2’であり、これらは、既に定義されたように、場合により置換されていてもよい基であり;更に特定的には、R2又はR2’は、2−チオフェン、2−ピロール、3−ピロール、2−フラン、及び3−フランからなる群から選択される。
(a)R1のCy2及びCy3は、独立して、3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の単環;及び3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合しているか、又は架橋して縮合しているか、又はスピロ縮合している、3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環からなる群から選択される既知の環系であり;
(b)R4は、Raが少なくとも1個の窒素原子を含むという条件でORaであるか、又はR4は、既に定義されたようなOCy2又はOZ3であり、Cy2は、既に定義されたように場合により置換されていてもよく、Z3は、既に定義されたように、1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy3で置換されている。更に特定的には、R4は、既に定義されたようなOCy2であるか、又はR4はOZ3であり、Z3は、既に定義されたように、1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy3で置換された(C1−C6)アルキルである。更に特定的には、R4は、既に定義されたようなOCy2であるか、又はR4はOZ3であり、Z3は、既に定義されたように、Z3が少なくとも1個の窒素原子を含むという条件で、1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy3で置換された(C1−C6)アルキルである。
−プロテオソーム阻害剤;例えば、ボルテゾミブ、カルジルフォミド(Calzirfomid)など、
−免疫調節薬(IMID);例えば、レブラミド、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミドなど
−モノクローナル抗体;例えば、リツキシマブ、SAR650984、ダラツムマブ、イプリムマブ、ニボルマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、アフリベルセプト、ラムシルマブ、ハーセプチン、ラムブロリツマブなど
−キナーゼ阻害剤;例えば、イマチニブ、イブルチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ラパチニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、カボザンチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ダブラフェニブなど
−ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;例えば、ボリノスタット、パノビノスタット、ロシリノスタット(Rocilinostat)など。
233ポンプ(二成分)を備えるGilson 281、オートサンプラー及びUV検出器を用い、HPLC測定を行った。フラクションをLC−MSによって検出した。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を備えていた。このイオン化源の温度は、300〜350℃に維持されていた。
方法1:Luna C18(100×30mm;4um)で逆相HPLCを行った。溶媒A:0.075%のトリフルオロ酢酸を含む水、溶媒B:0.075%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル。勾配:室温で、25mL/minで6分以内にBが20%から40%、次いで、25mL/minで40%のBを2分間、UV検出器。
市販の2−エチルフラン(1.92g、20mmol)のTHF(100mL)溶液に、n−BuLi(8.8mL、22mmol)を−78℃で徐々に加え、次いで、−25℃で2時間攪拌した。次いで、−78℃でトリブチルクロロスタンナン(6.89g、20mol)を加えた。反応混合物をRTで攪拌した。この混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、所望の試薬R−05b(1g、13%)を得た。ESI−MS(M+1):387.1、C18H34OSnとしてのcalc.:386.1。
市販の2−メトキシ−5−ニトロ−フェノール:I−01a(19.6g、0.12mol)のTHF(200mL)溶液に、PPh3(61g、0.23mol)、市販の3−ピロリジン−1−イル−プロパン−1−オール:R−01a(15g、0.16mol)及びDEAD(40g、0.23mol)を0℃で加え、この溶液をRTで5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、AcOEtで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(溶出勾配PE:EA=1:0から3:1)によって精製し、中間体I−02a(14g、収率44%)を黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):281、C14H20N2O4としてのcalc.:280.1。
市販の3−ニトロフェノール:I−01bから出発し、I−02aと類似の様式で中間体I−02bを得た。収率37%、ESI−MS(M+1):251、C13H18N2O3についてのcalc.:250.1。
中間体I−02a(14g、0.05mol)のMeOH(200mL)溶液にPd/C(3g)を加えた。H2雰囲気下、この溶液をRTで3時間攪拌した。この溶液を濾過し、濃縮して中間体I−03a(12g、96%)を黄色油状物として得た。ESI−MS(M+1):251、C14H22N2O2についてのcalc.:250.1。
中間体I−02bから出発し、I−03aと類似の様式で中間体I−03bを得た。収率96%、ESI−MS(M+1):221、C13H20N2Oについてのcalc.:220.1。
中間体I−03a(12.4g、0.049mol)のPOCl3(200mL)溶液に、RTで市販のマロン酸(5.67、0.055mol)を加えた。RTで4時間攪拌した後、この溶液を90℃で一晩加熱し、この溶液を濃縮し、氷水に注ぎ、次いで、AcOEtで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体I−04a(10g、66%)を淡黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):355、C17H20Cl2N2O2についてのcalc.:354.1。
中間体I−03bから出発し、I−04aと類似の様式で中間体I−04bを得た。収率34%、ESI−MS(M+1):325、C16H18Cl2N2Oについてのcalc.:324.1。
市販の3,4−ジメトキシアニリン:I−03cから出発し、I−04aと類似の様式で中間体I−04cを得た。淡黄色固体として収率59%。ESI−MS(M+1):258、C11H9Cl2NO2についてのcalc.:257.0。
丸底フラスコ中、攪拌しながらPPA(50mL)を80℃で加熱し、次いで、中間体I−03a(5g、0.02mol)を80〜100℃で加えた。加えた後、この反応混合物に市販のエチル 4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタノエート(3.68g、0.02mol)を15〜20分かけて加えた。この反応混合物を120℃で12時間、激しく攪拌した。次いで、この混合物を氷水に注ぎ、Na2CO3を加えることによってpHを8に調整し、次いで減圧下で濃縮し、DCM:MeOH(3:1)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、中間体I−05a(2.5g、32%)を得た。ESI−MS(M+1):371、C18H21F3N2O3についてのcalc.:370.1。
中間体I−05a(370mg、1mmol)をPOCl3(30mL)に溶解し、次いで、110℃で2時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、氷水でクエンチし、AcOEtで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の中間体I−06a(200mg)を得た。ESI−MS(M+1):389、C18H20ClF3N2O2についてのcalc.:388.1。
中間体I−04c(3g、0.01mol)のジオキサン(30mL)溶液に、Cs2CO3(6.52g、0.02mol)、BINAP(0.62g、0.001mol)、Pd2(dba)3(0.92g、0.001mol)及びR−02a:1−メチル−ピペラジン(3.5g、0.035mol)を加えた。この混合物を110℃で一晩加熱した。この溶液を濃縮し、AcOEtで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製生成物を得て、これを分取HPLC(一般的な手順の方法1)によって精製し、中間体I−07a(1g、27%)を黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):322、C16H20ClN3O2についてのcalc.:321.1。
中間体I−04aから出発し、I−07aと類似の様式で中間体I−07bを得た。収率18%、ESI−MS(M+1):419、C22H31ClN4O2についてのcalc.:418.2。
中間体I−04a(1.5g、4.24mmol)をNaOMe(25mL、25%)に溶解し、次いで、RTで一晩攪拌した。水を加えることによって反応混合物をクエンチした。有機相を分離し、濃縮し、未精製生成物を得て、これを分取HPLC(一般的な手順の方法1)によって精製し、所望の中間体I−08a(0.5g、34%)を得た。ESI−MS(M+1):351、C18H23ClN2O3についてのcalc.:350.1。
中間体I−07a(2.5g、7.8mmol)のジオキサン(50mL)溶液に、Cs2CO3(5.08g、5.6mmol)、BINAP(0.48g、0.78mol)、Pd2(dba)3(0.7g、0.78mol)及びR−03a:1−メチル−ピペリジン−4−イルアミン(1.77g、15.6mmol)を加えた。この混合物を110℃で一晩化熱した。この溶液を濃縮し、AcOEtで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製生成物を得て、これを分取HPLC(一般的な手順の方法1)によって精製し、化合物1−01をTFA塩として得た(0.02g、1%)。ESI−MS(M+1):400.3、C22H33N5O2・C2HF3O2についてのcalc.:513.2;Rtは1.79である。
中間体I−04c(4g、0.016mol)のジオキサン(60mL)溶液に、メチルボロン酸(R−04a)(1.02g、0.017mol)、K2CO3(4.3g、0.0312mol)、Pd(Ph3)4(1.8g、0.0016mol)を加え、この溶液を一晩かけて120℃まで加熱した。この反応混合物を濃縮し、AcOEtで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(溶出勾配PE:EA=1:0から3:1)によって精製し、中間体I−09a(0.7g、収率18%)を黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):238、C12H12ClNO2についてのcalc.:237.0。
中間体I−04a(708mg、2mmol)のDMF(15mL)溶液に、市販のトリブチル(2−フリル)スタンナン(R−05a)(716mg、2mmol)及びPd(PPh3)Cl2(87.7mg、触媒)を加えた。この溶液を12時間かけて110℃まで加熱した。この混合物を濃縮し、未精製生成物を得て、これを分取HPLC(一般的な手順の方法1)によって精製し、中間体I−09s(400mg、収率52%)を黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):387.2、C21H23ClN2O3についてのcalc.:386.1。
中間体I−09a(100mg、0.42mmol)のDME(5mL)溶液に、K3PO4(0.26g、1.26mmol)、ビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン(0.022g、0.063mmol)、Pd2(dba)3(0.57、0.063mmol)、1−メチルピペリジン−4−アミン(R−03a)(0.24g、2.1mmol)を加え、マイクロ波を照射しつつ、混合物を3時間かけて110℃まで加熱した。この溶液を濃縮し、AcOEtで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製生成物を得て、これを分取HPLC(一般的な手順の方法1)によって精製し、化合物3−01をTFA塩として得た(0.02g、収率0.15%)。ESI−MS(M+1):316.2、C18H25N3O2・C2HF3O2についてのcalc.:429.2;Rtは1.54である。
中間体I−09bから出発し、化合物3−01と類似の様式で化合物3−02を得た。分取HPLC(一般的な手順の方法1)によって精製した。収率:TFA塩として10%。ESI−MS(M+1):382.3、C22H27N3O3・C2HF3O2についてのcalc.:495.2;Rtは1.84である。
中間体I−09dから出発し、化合物3−01と類似の様式で化合物3−04を得た。分取HPLC(一般的な手順の方法1)によって精製した。収率:TFA塩として20%。ESI−MS(M+1):479、C28H38N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:592.3;Rtは1.47である。
化合物3−04(50mg、0.101mmol)のDCM(10mL)溶液に、BBr3(254.26mg、1.01mmol)を0℃でゆっくり加え、この溶液をN2雰囲気下、0℃で2時間攪拌した。次いで、この溶液を水でクエンチし、濃縮し、未精製生成物を得て、これを分取HPLC(一般的な方法3)によって精製し、化合物3−43(11mg、23%)を黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):465.3、C27H36N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:578.2;Rtは1.6である。
化合物3−07から出発し、化合物3−43と類似の様式で化合物3−44を得た。分取HPLC(一般的な手順の方法3)によって精製した。収率:TFA塩として21%、ESI−MS(M+1):479.3、C28H38N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:592.3;Rtは1.74である。
中間体I−09d(400mg、1mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に、Cs2CO3(650mg、2mmol)、BINAP(70mg)、Pd2(dba)3(100mg)及び市販のR−06a:tert−ブチル 3−アミノ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート(224mg、1mmol)を加えた。マイクロ波を照射しつつ、反応混合物を5時間かけて130℃まで加熱した。この溶液を濃縮し、AcOEtで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製生成物を得て、これを分取HPLC(一般的な手順の方法3)によって精製し、中間体I−10a(200mg、17%)を黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):605.3、C35H48N4O5についてのcalc.:604.3。
中間体I−09l(200mg、0.5mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液に、Cs2CO3(325mg、1mmol)、BINAP(35g、触媒)、Pd2(dba)3(50mg)及び市販のR−06b:tert−ブチル 2−アミノ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート(180mg、0.75mmol)を加えた。この反応混合物を120℃で12時間加熱した。この溶液を濃縮し、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製生成物を得て、これを分取HPLC(一般的な手順の方法3)によって精製し、中間体I−10b(80mg、17%)を黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):604.3、C35H49N5O4についてのcalc.:603.3。
I−09tから出発し、中間体I−10bと類似の様式で中間体I−10cを得た。収率44%。ESI−MS(M+1):619.3、C36H50N4O5についてのcalc.。
I−09tから出発し、中間体I−10aと類似の様式で中間体I−10dを得た。収率24%。ESI−MS(M+1):619.4、C36H50N4O5についてのcalc.。
中間体I−10a(60.4mg、0.1mmol)のMeOH(10mL)溶液にHCl/MeOH(5mL、4M)を加え、この溶液をRTで5時間攪拌した。この溶液を濃縮し、化合物4−01をTFA塩として(49mg、97%)、黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):505.3、C30H40N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:618.3;Rtは2.29である。
I−10bから出発し、化合物4−01と類似の様式で化合物4−02をHCl塩として得た。収率92%。ESI−MS(M+1):504.3、C30H41N5O2・ClHについてのcalc.:539.3;Rtは1.89である。
I−10cから出発し、化合物4−01と類似の様式で化合物4−03をTFA塩として得た。分取HPLC(一般的な手順の方法3)によって精製した。収率34%。ESI−MS(M+1):519.4、C31H42N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:632.3;Rtは1.85である。
I−10dから出発し、化合物4−01と類似の様式で化合物4−04をHCl塩として得た。収率89%。ESI−MS(M+1):519.4、C31H42N4O3・HClについてのcalc.:554.3。
化合物4−01(50.5mg、0.1mmol)のMeOH(10mL)溶液にR−07a(HCHO)n(9mg、0.3mmol)を加えた。この溶液をr.t.で1時間攪拌し、次いで、NaBH(OAc)3(25mg、0.3mmol)を加え、この反応混合物をRTで一晩攪拌した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製生成物を得て、これを分取HPLC(一般的な手順の方法3)によって精製し、化合物5−01をTFA塩として(25mg、48%)、黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):519.3、C31H42N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:632.3;Rtは2.29である。
4−02から出発し、化合物5−01と類似の様式で化合物5−05を得た。分取HPLC(一般的な手順の方法3)によって精製した。収率35%。ESI−MS(M+1):518.4、C31H43N5O2・C2HF3O2についてのcalc.:631.3;Rtは1.83である。
4−03から出発し、化合物5−01と類似の様式で化合物5−06を得た。分取HPLC(一般的な手順の方法6)によって精製した。収率19%。ESI−MS(M+1):533.4、C32H44N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:646.3;Rtは1.88である。
4−04から出発し、化合物5−01と類似の様式で化合物5−07を得た。分取HPLC(一般的な手順の方法6)によって精製した。収率96%。ESI−MS(M+1):533.5、C32H44N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:646.3;Rtは1.90である。
中間体I−04a(708mg、2mmol)のジオキサン/水(5/1mL)溶液に、K2CO3(27mg、0.20mmol)、Pd(PPh3)4(233mg、30%)、2−(シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(R−04i)(416mg、2mmol)を加え、この溶液を、MWを照射しつつ、120℃で1時間加熱し、次いで、この混合物を濃縮し、AcOEtで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(溶出勾配PE:EA=1:0から3:1)によって精製し、中間体I−11a(0.4g、収率50%)を黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):401、C23H29ClN2O2についてのcalc.:400.2。
中間体I−11aから出発し、化合物1−01と類似の様式で化合物6−01を得た。分取HPLC(一般的な手順の方法5)によって精製した。収率:TFA塩として20%。ESI−MS(M+1):479.6、C29H42N4O2・C2HF3O2についてのcalc.:592.3;Rtは1.48である。
中間体I−11a(150mg、374.12umol)及びtert−ブチル 4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(R−03x)(374.6mg、1.87mmol)のジオキサン(30mL)溶液に、Pd2(dba)3(68.5mg、74.82umol)、BINAP(93.2mg、149.65umol)及びCs2CO3(304.8mg、935.30umol)を連続して加えた。得られた混合物をN2下、130℃で36時間攪拌した。次いで、この混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(40mL×2回)。合わせた有機相を塩水(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、分取TLC(DCM:MeOH=10:1)によって精製し、化合物6−03(156mg、収率73.83%)を黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):565.4、C33H48N4O4についてのcalc.。
化合物6−01(47.8mg、0.1mmol)のEtOH(10mL)溶液に、H2下、Pd/C(15mg)を加えた。この溶液をr.t.で一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物である化合物7−01をTFA塩として得た(0.048g、収率95%)。ESI−MS(M+1):481、C29H44N4O2・C2HF3O2についてのcalc.:594.3;Rtは1.54である。
6−02から出発し、化合物7−01と類似の様式で化合物7−02を得た。TFA塩として収率63.5%。ESI−MS(M+1):483.3、C28H42N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:596.3;Rtは2.44である。
6−03から出発し、化合物7−01と類似の様式で化合物7−03を得た。収率99%。ESI−MS(M+1):567.5、C33H50N4O4についてのcalc.。
化合物7−03(65.00mg、114.68umol)のHCl/EtOAc(1.0M、20.00mL)溶液を16℃で4時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、分取HPLC(一般的な手順の方法1)によって精製し、所望の生成物である7−04をTFA塩として(40.3mg、収率60.5%)、黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):467.4、C28H42N4O2・C2HF3O2についてのcalc.:580.3;Rtは1.73である。
THF(30mL)中、化合物7−04(90mg、178.88umol)及びアセトン(62.4mg、1.07mmol)の混合物に、N2下、16℃でAcOH(64.5mg、1.07mmol)及びNaBH3CN(67.5mg、1.07mmol)を一度に加えた。この混合物を50℃で15時間攪拌した。次いで、この混合物を16℃まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(一般的な手順の方法1)によって精製し、所望の生成物である7−05をTFA塩として(38mg、収率
33%)、黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):509.5、C31H48N4O2・C2HF3O2についてのcalc.:622.3;Rtは1.81である。
中間体I−04a(1g、2.8mmol)の1,4−ジオキサン/H2O(15/3mL)溶液に、Na2CO3(890mg、8.4mmol)、Pd(PPh3)4(323mg、0.28mmol)、及び(5−ホルミル−2−フリル)ボロン酸(R−04k)(347mg、2.52mmol)を加えた。マイクロ波を照射しつつ、この溶液を110℃で2時間加熱した。この混合物を濃縮し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製生成物を得て、これを分取TLCによって精製し、中間体I−12a(0.5g、収率47%)を淡黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):415、C22H23ClN2O4についてのcalc.:414.1。
中間体I−12a(180mg、0.43mmol)のMeOH(5mL)溶液にジメチルアミン(R−02b)(105mg、1.30mmol)を加えた。この溶液をr.t.で1.5時間攪拌し、次いで、この溶液にNaBH3CN(135mg、2.15mol)を加えた。この溶液をr.t.で12時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過・濃縮し、未精製生成物を得て、これを分取HPLC(一般的な手順の方法1)によって精製し、純粋な中間体I−13a(100mg、収率52%)を黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):444、C24H30ClN3O3についてのcalc.:443.2。
中間体I−13a(80mg、0.18mmol)のトルエン(5mL)溶液に、t−BuOK(0.27mL、0.27mmol)、x−Phos(17mg、0.036mmol)、Pd2(dba)3(49mg、0.054mmol)、及びR−03a:1−メチルピペリジン−4−アミン(119mg、0.9mmol)を加えた。マイクロ波を照射しつつ、この溶液を2時間で130℃まで加熱した。この混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製生成物を得て、これを精製し(一般的な手順の方法1)、純粋な化合物8−01をTFA塩として得た(20.7mg、収率22%)。ESI−MS(M+1):522.3、C30H43N5O3.C2HF3O2についてのcalc.:635.3;Rtは1.93である。
中間体I−12a(200mg、0.48mmol)のMeOH(5mL)溶液に、NaBH4(91.2mg、2.4mmol)を加えた。この溶液をRTで2時間攪拌した。この混合物を濃縮し、未精製生成物を得て、これを分取TLCによって精製し、中間体I−14a(0.1g、49%)を淡黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):417、C22H25ClN2O4についてのcalc.:416.1。
中間体I−14a(90mg、0.21mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)溶液に、Cs2CO3(0.21g、0.65mmol)、BINAP(0.027g、0.043mmol)、Pd2(dba)3(0.059g、0.065mmol)、及び1−メチルピペリジン−4−アミン(0.086g、0.65mmol)を加えた。マイクロ波を照射しつつ、この溶液を5時間かけて120℃まで加熱した。この混合物を水でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、未精製生成物を得て、これを分取HPLC(一般的な手順の方法3)によって精製し、化合物9−01をTFA塩として得た(10mg、8%)。ESI−MS(M+1):495、C28H38N4O4・C2HF3O2についてのcalc.:608.2;Rtは2.43である。
中間体I−12a(100mg、0.24mmol)のMeOH/DCM(1/4mL)溶液に、フェニルホスホン酸ジクロリド(94mg、0.48mmol)、ピリジン(76mg、0.96mmol)、及びNH2OH・HCl(16.7mg、0.24mmol)を加えた。この混合物をRTで15時間攪拌した。次いで、NaBH3CN(135mg、2.15mol)を加えた。この反応混合物をRTで12時間攪拌した。この混合物を濃縮し、AcOEt/水で抽出した。有機層を分離し、NaHCO3塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体I−15a(50mg、51%)を黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):412、C22H22ClN3O3についてのcalc.:411.1。
中間体I−15aから出発し、化合物9−01と類似の様式で化合物10−01を得た。分取HPLC(一般的な手順の方法1)によって精製した。TFA塩として収率10%。ESI−MS(M+1):490、C28H35N5O3・C2HF3O2についてのcalc.:603.2;Rtは1.91である。
市販の2−メトキシ−5−ニトロ−フェノール:I−01a(40g、236.5mmol)のMeOH(300mL)溶液に、Ar下、Pd/C(3g)を加えた。この懸濁物を減圧下で脱気し、H2で数回パージした。この反応混合物をH2(40psi)下、RTで24時間攪拌した。次いで、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、中間体I−16a(25g、76%)を黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):140.1、C7H9NO2についてのcalc.:139.06。
中間体I−16a(4.91g、35.29mmol)及びマロン酸(7.34g、70.57mmol)の混合物に、N2雰囲気下、POCl3(70mL)をRTで一度に加えた。この混合物をRTで10分間攪拌し、次いで、95℃で加熱し、12時間攪拌した。次いで、この混合物をRTまで冷却し、減圧下、60℃で濃縮し、POCl3を除去した。残渣を水に注ぎ、20分間攪拌した。水相をAcOEtで抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)によって精製し、中間体I−17a(2.10g、収率24%)を得た。ESI−MS(M+1):244.0、C23H27ClN2O3についてのcalc.:242.9。
1,6−ジオキサン(90mL)中、中間体I−17a(6g、24.58mmol)、R−04b:4,4,5,5−テトラメチル−2−(5−メチル−2−フリル)−1,3,2−ジオキサボロラン(5.63g、27.04mmol)、及びPd(PPh3)4(2.86g、2.46mmol)の混合物に、N2雰囲気下、RTでH2O(30mL)中のK2CO3(3.40g、36.87mmol)を一度に加えた。この反応混合物を120℃で12時間攪拌した。この混合物をRTまで冷却し、AcOEtで抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)によって精製し、中間体I−18a(2.1g、純度29%)を黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):290.1、C15H12ClNO3についてのcalc.:289.05。
THF(50mL)中、中間体I−18a(650mg、2.24mmol)、R−08a:tert−ブチル 4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(540.3mg、2.69mmol)、及びPPh3(1.18g、4.48mmol)の混合物に、N2雰囲気下、DIAD(907.34mg、4.48mmol)を0℃で一度に加えた。この反応混合物を0℃で8時間攪拌した。次いで、この反応混合物をRTまで冷却し、濃縮した。水及びAcOEtを加えた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)によって精製し、中間体I−19a(700mg、収率64%)を得た。ESI−MS(M+1):487.3、C26H31ClN2O5についてのcalc.:486.2。
1,4−ジオキサン(20mL)中、中間体I−19a(250mg、0.528mmol)及び市販のR−03a:1−メチルピペリジン−4−アミン(120.7mg、1.06mmol)の混合物に、N2雰囲気下、RTでCs2CO3(344.28mg、1.06mmol)、及びPd(dba)2(30.38mg、0.52mmol)を一度に加えた。この反応混合物を120℃で12時間攪拌した。この混合物を25℃まで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲル(DCM/MeOH=10/1)によって精製し、中間体I−20a(100mg、収率33%)を黄色固体として得た。
中間体I−20a(160mg、0.283mmol)のEtOAc(10mL)溶液に、N2下、HCl/EtOAc(10mL)を25℃で一度に加えた。この反応物を25℃で3時間攪拌した。次いで、この混合物を減圧下、45℃で濃縮した。残渣を分取HPLC(一般的な手順の方法3)によって精製し、化合物11−01をTFA塩として得た(100mg、収率76%)。ESI−MS(M+1):465.3、C27H36N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:578.2;Rtは1.65である。
化合物11−01(80mg、0.172mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液に、R−07a:(HCHO)n(46.53mg、0.516mmol)、NaBH(OAc)3(109.49mg、0.516mmol)、及びHCOOH(8.27mg、0.172mmol)をN2下、r.t.で一度に加えた。この混合物をRTで10分間攪拌した。次いで、100℃で2時間攪拌した。未精製生成物を分取HPLC(一般的な手順の方法3)によって精製し、化合物12−01をTFA塩として(15mg、収率14%)、黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):479.4、C28H38N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:592.2;Rtは1.66である。
化合物I−21a(100mg、0.215mmol、3−43)のDMF(3mL)溶液に、CF3CH2I(113mg、0.540mmol)を加え、この溶液を12時間かけて110℃まで加熱した。次いで、この溶液を分取HPLC(一般的な手順の方法6)によって精製し、化合物13−01をTFA塩として(4mg、3.41%)、黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):547.3、C29H37F3N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:660.2;Rtは1.78である。
化合物I−21a(232mg、0.5mmol、3−43)のDMF(5mL)溶液に、DIEA(202mg、1mmol)、及びPhN(OTf)2(270mg、0.75mmol)を0℃で加えた。この溶液を0℃で2時間攪拌し、25℃で12時間攪拌した。この混合物を濃縮し、未精製生成物を得て、分取HPLC(一般的な手順の方法6)によって精製し、中間体I−22aをTFA塩として(180mg、60.4%)、黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):597.3、C28H35F3N4O5S.C2HF3O2についてのcalc.:660.2。
中間体I−22a(100mg、0.168mmol)のDMF(5mL)溶液に、Zn(CN)2(39mg、0.336mmol)、及びPd(PPh3)4(20mg、触媒)を加え、この溶液を12時間かけて110℃まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、未精製生成物を得て、これを分取HPLC(一般的な手順の方法6)によって精製し、14−01をTFA塩として(58mg、72.5%)、黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):474.2、C28H35F3N5O2.C2HF3O2についてのcalc.:587.2;Rtは1.68である。
DCM(1L)中、I−23a:3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−アニリン(35g、0.153mol)、及びTEA(30.87g、0.306mol)の混合物に、エチル 3−クロロ−3−オキソ−プロパノエート(25.245g、0.168mol)を0℃で滴下した。この混合物を25℃で12時間攪拌し、水(2L)に注ぎ、DCMで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、I−24a(40g、76.3%)を得た。ESI−MS(M+1):344.2、C19H21NO5についてのcalc.:343.1。
THF(100mL)、MeOH(100mL)及びH2O(67mL)中、中間体I−24a(20.40g、59.41mmol)の混合物に、LiOH・H2O(3.74g、89.12mmol)を25℃で一度に加えた。この混合物を25℃で16時間攪拌した。LCMSは、反応が終了したことを示した。有機溶媒をロータリーエバポレーションにより減圧下、45℃で除去した。残渣を氷水(w/w=1/1)(200mL)に注ぎ、10分間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させ、I−25a(19.30g、61.21mmol、未精製)を白色固体として得た。ESI−MS(M+1):316.2、C17H17NO5についてのcalc.:315.1。
500mLの一口丸底フラスコ中、中間体I−25a(7.00g、22.20mmol)をPOCl3(68.08g、443.99mmol)に懸濁させた。この混合物をN2下、90℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を25℃まで冷却し、濃縮してPOCl3を除去した。残渣を更にシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配PE:EtOAc=50:1から10:1)によって精製し、I−26a(2.50g、収率33.69%)を得た。ESI−MS(M+1):334.2、C17H13Cl2NO2についてのcalc.:333.0。
中間体I−26a(900.00mg、2.69mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(5−メチル−2−フリル)−1,3,2−ジオキサボロラン(R−04b)(588.32mg、2.83mmol)、K2CO3(558.30mg、4.04mmol)、及びPd(PPh3)4(311.19mg、269.30umol)のジオキサン(10mL)溶液を脱気し、次いで、N2下、16時間かけて100℃まで加熱した。次いで、この反応混合物をH2O(50mL)に注いだ。この混合物を酢酸エチルで抽出した(40mL×3回)。有機相を飽和塩水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(溶出勾配PE:EtOAc=30:1から5:1)によって精製し、I−27a(500.00mg、収率48.93%)を得た。ESI−MS(M+1):380.1、C22H22ClNO3についてのcalc.:379.1。
I−27a(500.00mg、1.32mmol)、1−メチル−ピペリジン−4−イルアミン(R−03a)(300.63mg、2.63mmol)、Pd2(dba)3(120.54mg、131.63umol)、BINAP(81.96mg、131.63umol)、及びCs2CO3(857.78mg、2.63mmol)のジオキサン(10mL)溶液を脱気し、次いで、N2下、16時間かけて110℃まで加熱した。次いで、この反応混合物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)によって精製し、I−28a(400.00mg、収率66.23%)を得た。ESI−MS(M+1):458.2、C28H31N3O3についてのcalc.:457.2。
MeOH(20.00mL)中、I−28a(400.00mg、874.20umol)及びPd/C(100.00mg)の混合物をH2(50Psi)下、50℃で16時間攪拌した。次いで、触媒を濾過によって除去し、乾燥するまで濾液を濃縮し、中間体I−29a(300mg、収率92.38%)を黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):372.3、C21H29N3O3についてのcalc.:371.2。
DMF(5.00mL)中、I−29a(200.00mg、538.40umol)、1−(3−クロロプロピル)ピロリジン(R−09a)(95.39mg、646.08umol)、及びCs2CO3(350.84mg、1.08mmol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで、この混合物をN2雰囲気下、100℃で16時間攪拌した。この混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取HPLC(一般的な手順の方法1)によって精製し、化合物15−01をTFA塩として(50.00mg、収率19.24%)、黄色油状物として得た。ESI−MS(M+1):483.4、C28H42N4O3.C2HF3O2についてのcalc.:596.3、Rtは1.57である。
I−28a(457.00mg、998.78umol)のMeOH(50mL)溶液に、N2下、Pd/C(119.85mg、998.78umol)を加えた。この懸濁物を減圧下で脱気し、H2で数回パージした。この混合物をH2(50psi)下、25℃で16時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮した。未精製生成物を石油エーテル/酢酸エチル=5:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、I−30a(350.00mg、収率95.37%)を黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):368.2、C21H25N3O3についてのcalc.:367.2。
DMF(5.00mL)中、I−30a(100.00mg、272.15umol)及びtert−ブチル 6−メチルスルホニルオキシ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(R−10a)(95.15mg、326.58umol)の混合物に、N2下、25℃でCs2CO3(177.35mg、544.31umol)を一度に加えた。この混合物を100℃で16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、分取TLCにより精製し、I−31a(60.00mg、収率39.18%)を得た。ESI−MS(M+1):563.3、C32H42N4O5についてのcalc.:562。
tert−ブチル 2−メチルスルホニルオキシ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート(R−10b)を用い、中間体I−31aと類似の様式で中間体I−31bを得た。収率19%。ESI−MS(M+1):591.3、C34H46N4O5についてのcalc.:590.3。
50mLの一口丸底フラスコ中、I−31a(20.00mg、35.54umol)をHCl/EtOAc(5.00mL)に溶解した。この混合物をN2下、25℃で2時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、分取HPLC(一般的な手順の方法6)によって精製し、16−01をTFA塩として(12.00mg、収率73%)、黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):463.3、C27H34N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:576.2、Rtは1.97である。
I−31bから出発し、化合物16−01と類似の様式で化合物16−02を得た。分取HPLC(一般的な手順の方法6)によって精製した。収率72%。ESI−MS(M+1):491.3、C29H38N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:604.3;Rtは2.03である。
MeOH(5.00mL)中、16−01(37.00mg、81.53umol)、(HCHO)n(R−07a)(22.03mg、244.58umol)、NaBH(OAc)3(51.84mg、244.58umol)、及びHCOOH(3.92mg、81.53umol)の混合物を脱気し、N2で3回パージした。この混合物をN2雰囲気下、70℃で16時間攪拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取HPLC(一般的な手順の方法1)によって精製し、17−01をTFA塩として(9.00mg、収率23%)、黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):477.4、C28H36N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:590.2;Rtは1.64である。
16−02から出発し、化合物17−01と類似の様式で化合物17−02を得た。分取HPLC(一般的な手順の方法1)によって精製した。収率15%。ESI−MS(M+1):505.4、C30H40N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:618.3;Rtは1.72である。
500mLの一口丸底フラスコ中、中間体I−25a(7.00g、22.2mmol)をPOCl3(58.35g、380.57mmol)に懸濁させた。この混合物をN2下、105℃で4時間攪拌した。次いで、この反応混合物を25℃まで冷却し、濃縮してPOCl3を除去した。残渣を更にシリカゲルクロマトグラフィー(溶出勾配PE:EtOAc=50:1から10:1)によって精製し、I−32a(1.40g、収率27.4%)を得た。ESI−MS(M+1):244.1、C10H7Cl2NO2についてのcalc.:242.99。
I−32a(3g、12.29mmol)及び1,3−ジブロモプロパン(2.98g、14.75mmol)のMeCN(60mL)溶液にK2CO3(4.25g、30.73mmol)を加えた。この混合物を60℃で88時間攪拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを100mLの水で希釈し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で濃縮し、更にシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=30:1から純粋なMeOHによって溶出)によって精製し、中間体I−33a(1g、収率22.29%)を白色固体として得た。ESI−MS(M+1):364.1、C13H12BrCl2NO2についてのcalc.:362.94。
I−33a(500mg、1.37mmol)及び3,3−ジフルオロピロリジン(R−11a)(220mg、2.06mmol)のMeCN(50mL)溶液にK2CO3(378mg、2.74mmol)を加えた。この混合物を50℃で88時間攪拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを100mLのDCMと100mLの水とに分配した。有機相を分離し、水相をDCMで抽出した(100mL×3回)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製中間体I−34a(600mg、未精製)を灰色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ESI−MS(M+1):391.2、C17H18Cl2F2N2O2についてのcalc.:390.1。
4,4−ジフルオロピペリジン(R−11b)を用い、中間体I−34aと類似の様式で中間体I−34bを得た。ESI−MS(M+1):405.2、C18H20Cl2F2N2O2についてのcalc.:404.09。
ジオキサン(10mL)及びH2O(10mL)中、I−34a(600mg、1.53mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(5−エチル−2−フリル)−1,3,2−ジオキサボロラン(R−04r)(408mg、1.84mmol)、K2CO3(529mg、3.83mmol)、Pd(PPh3)4(177mg、153.00umol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、この混合物をN2雰囲気下、110℃で16時間攪拌した。次いで、この反応混合物をDCMで抽出した(50mL×3回)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1から純粋なMeOHによって溶出する)によって精製し、中間体I−35a(400mg、収率57.98%)を褐色固体として得た。ESI−MS(M+1):451.3、C23H25ClF2N2O3についてのcalc.:450.15。
中間体I−35aと類似の様式で中間体I−35bを得た。収率35%。ESI−MS(M+1):465.3、C24H27ClF2N2O3についてのcalc.:464.17。
ジオキサン(10mL)中、I−35a(200mg、443.55umol)、1−メチル−ピペリジン−4−イルアミン(R−03a)(101mg、887.10umol)、Pd2(dba)3(41mg、44.36umol)、BINAP(28mg、44.36umol)、及びCs2CO3(289mg、887.10umol)の混合物を脱気し、N2で3回パージし、次いで、この混合物をN2雰囲気下、120℃で16時間攪拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを連続して分取TLC(DCM:MeOH=10:1)及び分取HPLC(一般的な手順の方法6)によって精製し、化合物18−01をTFA塩として(11mg、3.56%)、白色固体として得た。ESI−MS(M+1):529.4、C29H38F2N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:642.2;Rtは1.80である。
I−35bから出発し、化合物18−01と類似の様式で化合物18−02を得た。分取HPLC(一般的な手順の方法6)によって精製した。収率6.6%。ESI−MS(M+1):543.4、C30H40F2N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:656.3;Rtは1.80である。
化合物4−03(20.00mg、38.56umol)のMeOH(10.00mL)溶液に、(1−エトキシシクロプロポキシ)−トリメチル−シラン(40.3mg、231.26umol)、NaBH3CN(14.54mg、231.36umol)、及びAcOH(13.89mg、231.36umol)を加えた。この混合物を60℃で16時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(一般的な手順の方法6)によって精製し、純粋な化合物19−01をTFA塩として(4.00mg、収率18.57%)、黄色固体として得た。ESI−MS(M+1):559.4、C34H46N4O3・C2HF3O2についてのcalc.:672.3;Rtは1.95である。
4−04から出発し、化合物19−01と類似の様式で化合物19−02を得た。分取HPLC(一般的な手順の方法6)によって精製した。収率54%。ESI−MS(M+1):559.5、C34H46N4O3.C2HF3O2についてのcalc.:672.3;Rtは1.91である。
(G9a酵素活性アッセイ)
G9a酵素活性を測定するための生化学アッセイは、ユーロピウムクリプテート(ドナー)とXL665(アクセプター)の間の時間分解蛍光エネルギー転移法(TR−FRET)に基づく。G9aの酵素反応の後に、ビオチン化ヒストンモノメチル−H3K9ペプチドを、クリプテート標識された抗−ジメチル−ヒストンH3K9抗体(CisBioカタログ番号61KB2KAE)及びストレプトアビジンXL665(CisBioカタログ番号610SAXLA)と共にインキュベートしたときに、TR−FRETが観察される。バキュロウイルスに感染したSf9細胞発現系で発現したヒトG9a酵素をBPS Biosciences(カタログ番号51001)から得た。以下のように、最終的な体積20μlで、白色384ウェルプレートで酵素活性アッセイを行った。
・アッセイバッファーで希釈した1nMのG9a酵素2μl。最終的な濃度は0.2nMであった。
・20μMのS−アデノシルメチオニン及び40nMのビオチン化ヒストンモノメチル−H3K9ペプチドを含む基質混合物4μlを加えることによって、反応を開始する。
・室温で1時間、反応を行った。
・5μlのクリプテート標識された抗−ジメチル−ヒストンH3K9抗体を加えることによって酵素活性を止めた。最終的な濃度150nM。
・次いで、5μlのストレプトアビジンXL665ビーズを加える。最終的な濃度16μM。
・室温で1時間インキュベートした後、プレートを読み取る。
DNMT1酵素活性を測定するための生化学アッセイは、EPIgeneousメチルトランスフェラーゼアッセイ(CisBioカタログ番号62SAHPEB)を用い、lumi4−Tb(ドナー)及びd2(アクセプター)の間の時間分解蛍光エネルギー転移法(TR−FRET)に基づく。Lumi4−Tbで標識されたS−アデノシルホモシステインに特異的な抗体を、d2標識されたS−アデノシルホモシステインと共にインキュベートしたときにTR−FRETが観察される。TR−FRETシグナルは、サンプル中のDNMT1酵素活性産物であるSAHの濃度に反比例する。ヒトDNMT1をReaction Biology Corp.(カタログ番号DMT−21−124)から得た。
以下のように、最終的な体積20μlで、白色384ウェルプレートで酵素活性アッセイを行った。
・アッセイバッファーで希釈した1nMのDNMT1酵素2μl。最終的な濃度は20nMであった。
・1μMのS−アデノシルメチオニン及び1μMのポリ−デオキシイノシンポリ−デオキシシトシン(pdI−pdC)DNAを含む基質混合物4μlを加えることによって、反応を開始する。
・37℃で15分間、反応を行った。
・2μlのEPIgeneousメチルトランスフェラーゼアッセイのバッファー1を加えることによって酵素活性を止めた。
・室温で10分後、EPIgeneousメチルトランスフェラーゼアッセイのバッファー2で50倍に希釈したLumi4−Tbで標識されたS−アデノシルホモシステインに特異的な抗体4μlを加えた。
・EPIgeneousメチルトランスフェラーゼアッセイのバッファー2で31倍に希釈したd2標識されたS−アデノシルホモシステイン4μlを加える。
・室温で1時間インキュベートした後、プレートを読み取る。
化学発光BPS DNMT Universal Assay Kit(BPS#52035)を用い、DNMT基質であらかじめコーティングされたストリップ96ウェルプレートを用い、DNMT3A及びDNMT3B活性アッセイを行った。
−150μLのTBSTバッファー(1×Tris緩衝化食塩水(TBS)、pH8.0、0.05%のTween−20を含有する)を全てのウェルに加えることによって、マイクロウェルを再水和する。室温で15分間インキュベートする。
−それぞれの精製されたDNMT[DNMT3A/3L(BPS#51106)又はDNMT3B/3L(BPS#51109)]を1×DNMTアッセイバッファー2(BPS#52201)で、5〜10ng/μLになるまで希釈する。使用するまで、希釈した酵素を氷の上で保存する。
−20μLのDNMT(5〜10ng/μL)、12.5μLの4×DNMTアッセイバッファー2(BPS#52201)、2.5μLのS−アデノシルメチオニン400μM、3nM〜10μMの範囲の濃度の試験化合物及び50μLまでのH2Oからなる反応混合物50μLを調製する。
−基質でコーティングされたウェルに全反応混合物を加える。37℃で120分間インキュベートする。
−ウェルをTBSTバッファーで3回洗浄する。
−100μLのブロッキングバッファー(BPS#52100)を全てのウェルに加える。回転プラットフォームの上で10分間振とうする。上澄みを除去する。
−5−メチルシトシンに対する第1の抗体(BPSによる抗−5−メチルシトシン)をブロッキングバッファーで400倍に希釈し、ウェルあたり100μLを加える。ゆっくりと振とうしつつ、室温で1時間インキュベートする。
−プレートをTBSTバッファーで3回洗浄し、回転プラットフォームの上で、ブロッキングバッファー中で10分間インキュベートする。上澄みを除去する。
−第2の抗体(第2のHRP標識された抗体1(BPS#52130H))をブロッキングバッファーで1000倍に希釈し、ウェルあたり100μLを加える。ゆっくりと振とうしつつ、室温で30分間インキュベートする。
−プレートをTBSTバッファーで3回洗浄し、回転プラットフォームの上で、ブロッキングバッファー中で10分間インキュベートする。上澄みを除去する。
−使用直前に、氷の上で、50μLのHRP化学発光基質A(BPS)及び50μLのHRP化学発光基質B(BPS)を混合し、ウェルあたり100μLを加える。BioTek SynergyTM2マイクロプレートリーダーを用い、直ぐに発光を読み取る。
CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega、マディソン、W)を用い、in vitroで48時間処理した後、細胞増殖を分析した。これは、増殖中の生存能力のある細胞の数を決定するための比色法である。
in vivo活性を試験するために、RAG2マウスを用いたヒトB−ALLの前臨床モデルを使用した。6〜8週齢の雌BALB/cA−Rag2-/-γc-/-マウスをNetherlands Cancer Instituteから購入し、病原体を含まない隔離カゴに維持した。RAG2マウスに、尾の静脈から10×106CEMO−1細胞を静脈(i.v.)注射し、ヒトB−ALLマウスモデルを作成した。6群の動物に、細胞接種から3日後に処理を開始した。第1の群は、コントロールとして機能し、i.v.注射によって連続28日間、1日に1回プラセボ(食塩水)を摂取した。
第2の群を3−04(2.5mg/kg)で1日に1回、連続28日間にわたってi.v.から治療した。ヒト細胞のフローサイトメトリーによって、体重減少及び全身腫瘍組織量の徴候について、週に1回監視した。細胞を接種した後のコントロールマウス(N=6)について、平均生存日数が57日(SD:±10.52)であるのに対し、3−04で治療されたマウス(N=6)について、平均生存日数は91日(SD:±5.72)であった。この治療は、統計ソフトウエアMedCalcを用いて比較するlog−rank試験を用いたKaplan−Meier法によって決定される場合、コントロールと比較して、この群の生存日数を有意に延ばした(P=0.0009)(図1)。
ヒトOCT4(addgene、参照番号20726)、SOX2(addgene、参照番号20724)、KLF4(addgene、参照番号20725)及びcMYC(addgene、参照番号20723)転写因子(O:S:K:M)Vesicular Stomatitis Virus G(VSVG)コーティングされたレンチウイルスをコードする4つの独立したドキシサイクリン誘発性レンチウイルスベクター(FUW−Tet−Oに由来するベクター)からなる、使用するリプログラミング系を、既に記載されたように293T細胞で作成した(Tiscornia et al.、Nat Protoc.2006;1(1):241−5.)。簡単に言うと、293T細胞(ATCC、CRL−3216)を、Tiscornia et al(前出)によって開示されるのと同じ条件で、パッケージングプラスミドpsPAX2(addgene、参照番号12260)及びpMD2.G(addgene、参照番号12259)と共に、上に言及したFUW−TetOレンチウイルスベクターでトランスフェクトした。線維芽細胞培地(FCM)(ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Sigma)、10%の胎児ウシ血清(FBS)(Gibco)、100U/mLのペニシリン/ストレプトマイシンP/S(Lonza)、2mMのL−グルタミン(Lonza)、0.1mMの非必須アミノ酸(NEAA)(Lonza))を、トランスフェクトから12時間後に新しい培地と置き換え、トランスフェクトから60〜72時間後にウイルスを含有する上澄みを集め、0.45μMのフィルターによって濾過し、4因子の感染のためにウイルスを含有する上澄みを保存し、新しいFCMに、FUW−M2rtTAウイルス(addgene、参照番号20342)を、2:2:2:2:1(OCT4:SOX2:KLF4:cMYC:rtTAウイルス)の比率で追加した。
0日目:BJ細胞(ATCC、CRL−2522)をFCMに接種する(75cm2の培養フラスコ中、106細胞)。
1日目:4μg/mLのポリブレン(Sigma)存在下、BJ細胞を、FUW−Tet−Oベクターの組み合わせを用いて1回目の感染(感染多重度、MOI=5)。
2日目:BJ細胞の2回目の感染(1回目の感染と同じ条件)。
3日目:新しいFCM中、2×175cm2培養フラスコにBJ細胞を再び接種する。
4日目:1×175cm2フラスコを、0.2μM又は0.1μMの試験化合物と共にインキュベートし、別のフラスコは、FCMのみと共にインキュベートした。細胞毒性を避けるために、化合物の濃度は、BJヒト線維芽細胞において決定したGI50に従って選択した。
6日目:Bj細胞を、異なる密度で自社内で調製したマウス胚線維芽細胞(MEF)フィーダー層(25000細胞/cm2)を既に接種したp100培養皿に再び接種する:FCM+ドキシサイクリン1μg/mL(Clontech)中、5×104、105及び5×105細胞/プレート。
10日目から30日目まで:1日おきに、使用した培地を、新しいiPSC培地+ドキシサイクリン1μg/mL及びVPA 1mMに変える。
注:VPAは、リプログラミングの最初の週の間だけ加える。
レトロウイルスリプログラミング系は、ヒトOCT4(addgene、参照番号17217)及びSOX2(addgene、参照番号17218)転写因子(O:S)をコードする2種類の独立したレトロウイルスベクター(pMXに由来するベクター)からなっていた。既に記載されたように、VSVGコーティングされたレトロウイルスを293T細胞中で作成した(Takahashi K.et al.、Cell 2007、131、861−872)。簡単に言うと、Takahashi et al(前出)に開示されたのと同じ条件で、293T細胞(ATCC、CRL−3216)を、パッケージングプラスミドpUMCV(gag−polをコードする、addgene、参照番号8449)、及びpCMV−VSV.G(addgene、参照番号8454)と共に、上に言及したpMXs−レトロウイルスベクターでトランスフェクトした。トランスフェクトから12時間後に、FCMを新しい培地と置き換えた。トランスフェクトから60〜72時間後にウイルスを含有する上澄みを集め、0.45μMのフィルターによって濾過した。新しいFCMに、2因子の感染のためにウイルスを含有する上澄みを比率2:1(O:S)で保存した。
0日目:BJ細胞(ATCC、CRL−2522)をFCMに接種する(75cm2の培養フラスコ中、106細胞)。
1日目:4μg/mLのポリブレン存在下、BJ細胞を、pMXベクターの組み合わせを用いて1回目の感染(感染多重度、MOI=5)。
2日目:BJ細胞の2回目の感染(1回目の感染と同じ条件)。
3日目:BJ細胞の3回目の感染(1回目の感染と同じ条件)。感染から12日後、FCMを新しい培地に置き換えた。
4日目:最後の感染から24時間後に、FCMを、0.2μMの試験化合物を含有する新しい培地に置き換える。
6日目:自社内で調製したMEFフィーダー層に、異なる密度でBJ細胞を再び接種する:FCM中、5×104、105及び5×105細胞/プレート。
8日目:FCMをiPSC培地及びVPA 1mMと置き換える。
10日目から30日目まで:1日おきに、使用した培地を、新しいiPSC培地及びVPA 1mMに変える。
注:VPAは、リプログラミングの最初の週の間だけ加える。
リプログラミング効率を、感染から4週間後に定量した。製造業者のプロトコルに従ってLeukocyte Alkaline Phosphatase Kit(Sigma)を用い、ESC様のコロニーの存在を、アルカリホスファターゼ(AP)染色によって検出した。以下の式に従って効率を計算した。
E(%)=(AP+コロニーの数)*100/(MEFに接種した細胞の数)
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Claims (15)
- 式(I)の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、又は式(I)の化合物若しくはその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体若しくは混合物:
式中、
R1は、Cy 2’ 、又は1つ以上の置換基R b 及び/若しくは1つのCy 3’ で場合により置換されていてもよいZ 3 であり;
ここで、Cy 2’ は、
(a)1つのCy 4 ;及び/又は
(b)1つ以上の置換基R b 、及び/又は
(c)1つ以上の置換基R b 及び/若しくは1つのCy 4 で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z 4
で場合により置換されていてもよく;
ここで、Cy 4 は、R b 、及び1つ以上の置換基R b で場合により置換されていてもよいZ 5 から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
ここで、Cy 3’ は、
(a)1つのCy 5 ;及び/又は
(b)1つ以上の置換基R b 、及び/又は
(c)1つ以上の置換基R b 及び/若しくは1つのCy 5 で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z 6
で場合により置換されていてもよく、
ここで、Cy 5 は、R b 、及び1つ以上の置換基R b で場合により置換されていてもよいZ 7 から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
R2は、
(i)フェニル;
(ii)5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(iii)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合したフェニル;
(iv)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合した5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(v)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、該二環の環がスピロ縮合している、フェニル;
(vi)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、該二環の環がスピロ縮合している、5員環又は6員環のヘテロ芳香族環
からなる群から選択される既知の環系であり;
ここで、R2は、
(a)1つのCy1若しくは1つのCy2、及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy1で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z1
で場合により置換されていてもよく、
ここで、Cy1又はCy2は、Rb、及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ2から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
R3は、H、ハロゲン、−CN、及び−ORc’ から選択され;
R4は、−ORa及び−NRaRc’から選択され;
各Raは、独立して、Cy2、又は1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy3で場合により置換されていてもよいZ3であり、
ここで、Cy2は、
(a)1つのCy4;及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy4で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z4
で場合により置換されていてもよく;
ここで、Cy4は、Rb、及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ5から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
ここで、Cy3は、
(a)1つのCy5;及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy5で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z6
で場合により置換されていてもよく、
ここで、Cy5は、Rb及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ7から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、
各Rbは、独立して、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORc’、−OC(Y)Rc’、−OC(Y)ORc’、−OC(Y)NRc’Rc’、−NRc’Rc’、−NRc’C(Y)Rc’、−NRc’C(Y)ORc’、−NRc’C(Y)NRc’Rc’、−NRc’S(O)2Rc’、−NRc’SO2NRc’Rc’、−SRc’、−S(O)Rc’、−S(O)ORc’、−SO2Rc’、−SO2(ORc’)、−SO2NRc’Rc’、−SC(Y)NRc’Rc’、−C(Y)Rc’、−C(Y)ORc’、−C(Y)NRc’Rc’、−C(Y)NRc’ORc’及び−C(O)NRc’SO2Rc’から選択され;
各Rc’は、独立して、H又はRcであり;
各Rcは、独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、1つ以上の二重結合及び1つ以上の三重結合を有する(C2−C6)炭化水素鎖、及び3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環からなる群から選択され、各Rcは、1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されていてもよく、
Yは、O、S又はNRc’であり;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6及びZ7は、独立して、(C1−C12)アルキル、(C2−C12)アルケニル、(C2−C12)アルキニル、及び1つ以上の二重結合及び1つ以上の三重結合を有する(C2−C6)炭化水素鎖からなる群から選択され;
Cy1、Cy4及びCy5は、独立して、フェニル;飽和又は部分的に不飽和の、3〜7員環の炭素環又はヘテロ環の単環;及び5員環又は6員環のヘテロ芳香族環からなる群から選択される既知の環系であり;
Cy2及びCy3は、独立して、フェニル;5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;飽和又は部分的に不飽和の、3〜7員環の炭素環又はヘテロ環の単環;及び3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合しているか、あるいは架橋して縮合しているか、あるいはスピロ縮合している、3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環からなる群から選択される既知の環系であり;
Cy 2’ 及びCy 3’ は、独立して、飽和又は部分的に不飽和の、3〜7員環の炭素環又はヘテロ環の単環;及び3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合しているか、あるいは架橋して縮合しているか、あるいはスピロ縮合している、3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の単環からなる群から選択される既知の環系であり;
炭素環において、全ての環原子は、炭素原子であり;ヘテロ環及びヘテロ芳香族環において、1つ以上の環原子は、N、O及びSから選択され;全ての飽和又は部分的に不飽和の環において、環の1個又は2個の原子は、場合により、C(O)及び/又はC(NH)及び/又はC[N(C1−C4)アルキル]であり;
但し、式(I)の化合物は、
2−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]エタノール;
2−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]エタノール塩酸塩;
1−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール;
1−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール塩酸塩;
2−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]エタノール;
2−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]エタノール塩酸塩;
1−アミノ−3−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
2−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]エタノール;
2−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]エタノール塩酸塩;
(2S)−1−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−2−オール;
(2S)−1−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
1−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール;
1−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール塩酸塩;
1−アミノ−3−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
2−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]エタノール;
2−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]エタノール塩酸塩;
3−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−1;2−ジオール;
3−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−1;2−ジオール塩酸塩;
1−アミノ−3−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
1−アミノ−3−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
1−アミノ−3−[[7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[[7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
2−[[7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリル]アミノ]エタノール;
2−[[7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリル]アミノ]エタノール塩酸塩;
5−[[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]メチル]オキサゾリジン−2−オン;
5−[[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]メチル]オキサゾリジン−2−オン;
ベンジル−N−(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)カルバメート;
N1,N1−ジエチル−N4−(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)ペンタン−1,4−ジアミン;及び
N1,N1−ジエチル−N4−(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)ペンタン−1,4−ジアミントリリン酸塩以外である。 - R2が、無置換フェニル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、2−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−フルオロフェニル及び4−メトキシフェニル以外の基である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R3が−ORc’である、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
- R4がORaである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R4中のRaが、請求項1に定義されるように場合により置換されていてもよいZ3である、請求項4に記載の式(I)の化合物。
- R2は、
(i)フェニル;
(ii)5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(iii)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合したフェニル;
(iv)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合した5員環又は6員環のヘテロ芳香族環
からなる群から選択される既知の環系であり、
R2は、請求項1に定義されるように場合により置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - R2は、フェニル又は5員環若しくは6員環のヘテロ芳香族単環であり、両方の基が請求項1に定義されるように場合により置換されていてもよい、請求項6に記載の式(I)の化合物。
- R2は、請求項1に定義されるように場合により置換されていてもよい5員環又は6員環のヘテロ芳香族単環である、請求項7に記載の式(I)の化合物。
- 治療有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、又は式(I)の化合物若しくはその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体又は混合物を、1つ以上の医薬的又は獣医学的に許容される賦形剤又は担体と合わせて含む、医薬組成物又は獣医学的組成物。
- 式(I’)の化合物若しくはその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、又は式(I’)の化合物若しくはその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体又は混合物を含む、ヒストンメチルトランスフェラーゼG9aの阻害と、DNMT1、DNMT3A及びDNMT3Bからなる群から選択される1つ以上のDNMTの阻害とが介在する癌の治療及び/又は予防において使用するための医薬:
式中、
R1は、Cy 2’ 、又は1つ以上の置換基R b 及び/若しくは1つのCy 3’ で場合により置換されていてもよいZ 3 であり;
ここで、Cy 2’ は、
(a)1つのCy 4 ;及び/又は
(b)1つ以上の置換基R b 、及び/又は
(c)1つ以上の置換基R b 及び/若しくは1つのCy 4 で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z 4
で場合により置換されていてもよく;
ここで、Cy 4 は、R b 、及び1つ以上の置換基R b で場合により置換されていてもよいZ 5 から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
ここで、Cy 3’ は、
(a)1つのCy 5 ;及び/又は
(b)1つ以上の置換基R b 、及び/又は
(c)1つ以上の置換基R b 及び/若しくは1つのCy 5 で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z 6
で場合により置換されていてもよく、
ここで、Cy 5 は、R b 、及び1つ以上の置換基R b で場合により置換されていてもよいZ 7 から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
R2’は、−OZ8、Cy6及びZ8からなる群から選択され;各Z8は、1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy7で場合により置換されていてもよく;
Cy6は、
(a)1つのCy1若しくは1つのCy2、及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy1で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z1
で場合により置換されていてもよく、
ここで、Cy1又はCy2は、Rb及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ2から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
Cy7は、
(a)1つのCy8;及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy8で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z9
で場合により置換されていてもよく;
Cy8は、Rb及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ10から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
R3は、H、ハロゲン、−CN、及び−ORc’ から選択され;
R4は、−ORa及び−NRaRc’から選択され;
各Raは、独立して、Cy2又は1つ以上の置換基Rb及び/若しくは1つのCy3で場合により置換されていてもよいZ3であり;
Cy2は、
(a)1つのCy4;及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy4で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z4
で場合により置換されていてもよく、
Cy4は、Rb及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ5から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
Cy3は、
(a)1つのCy5;及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy5で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z6
で場合により置換されていてもよく、
Cy5は、Rb及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ7から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
各Rbは、独立して、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORc’、−OC(Y)Rc’、−OC(Y)ORc’、−OC(Y)NRc’Rc’、−NRc’Rc’、−NRc’C(Y)Rc’、−NRc’C(Y)ORc’、−NRc’C(Y)NRc’Rc’、−NRc’S(O)2Rc’、−NRc’SO2NRc’Rc’、−SRc’、−S(O)Rc’、−S(O)ORc’、−SO2Rc’、−SO2(ORc’)、−SO2NRc’Rc’、−SC(Y)NRc’Rc’、−C(Y)Rc’、−C(Y)ORc’、−C(Y)NRc’Rc’、−C(Y)NRc’ORc’及び−C(O)NRc’SO2Rc’から選択され;
各Rc’は、独立して、H又はRcであり;
各Rcは、独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、1つ以上の二重結合及び1つ以上の三重結合を有する(C2−C6)炭化水素鎖、並びに3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環からなる群から選択され、各Rcは、1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されていてもよく、
Yは、O、S又はNRc’であり;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9及びZ10は、独立して、(C1−C12)アルキル、(C2−C12)アルケニル、(C2−C12)アルキニル、並びに1つ以上の二重結合及び1つ以上の三重結合を有する(C2−C6)炭化水素鎖からなる群から選択され;
Cy1、Cy4、Cy5及びCy8は、独立して、フェニル;飽和又は部分的に不飽和の、3〜7員環の炭素環又はヘテロ環の単環;及び5員環又は6員環のヘテロ芳香族環からなる群から選択される既知の環系であり;
Cy2、Cy3及びCy7は、独立して、フェニル;5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;飽和又は部分的に不飽和の3〜7員環の炭素環又はヘテロ環の単環;及び3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合しているか、又は架橋して縮合しているか、又はスピロ縮合している、3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環からなる群から選択される既知の環系であり;
Cy 2’ 及びCy 3’ は、独立して、飽和又は部分的に不飽和の、3〜7員環の炭素環又はヘテロ環の単環;及び3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合しているか、あるいは架橋して縮合しているか、あるいはスピロ縮合している、3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の単環からなる群から選択される既知の環系であり;
Cy6は、
(i)フェニル;
(ii)5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(iii)飽和又は部分的に不飽和の、3〜7員環の炭素環又はヘテロ環の単環;
(iv)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合しているか、又は架橋して縮合しているか、又はスピロ縮合している、3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環;
(v)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、フェニル;
(vi)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、5員環又は6員環のヘテロ芳香族環
からなる群から選択される既知の環系であり;
炭素環において、全ての環原子は、炭素原子であり;ヘテロ環及びヘテロ芳香族環において、1つ以上の環原子は、N、O及びSから選択され;全ての飽和又は部分的に不飽和の環において、環の1個又は2個の原子は、場合により、C(O)及び/又はC(NH)及び/又はC[N(C1−C4)アルキル]である。 - R2’がCy6であり、Cy6は、
(i)フェニル;
(ii)5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(iii)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合したフェニル;
(iv)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合した5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(v)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、フェニル;
(vi)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、5員環又は6員環のヘテロ芳香族環
からなる群から選択される既知の環系であり;
R2’は、請求項10に定義されるように場合により置換されていてもよく;
但し、式(I’)の化合物は、
2−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]エタノール;
2−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]エタノール塩酸塩;
1−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール;
1−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール塩酸塩;
2−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]エタノール;
2−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]エタノール塩酸塩;
1−アミノ−3−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
2−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]エタノール;
2−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]エタノール塩酸塩;
(2S)−1−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−2−オール;
(2S)−1−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
1−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール;
1−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール塩酸塩;
1−アミノ−3−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
2−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]エタノール;
2−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]エタノール塩酸塩;
3−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−1;2−ジオール;
3−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−1;2−ジオール塩酸塩;
1−アミノ−3−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
1−アミノ−3−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
1−アミノ−3−[[7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[[7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
2−[[7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリル]アミノ]エタノール;
2−[[7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリル]アミノ]エタノール塩酸塩;
5−[[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]メチル]オキサゾリジン−2−オン;
5−[[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]メチル]オキサゾリジン−2−オン;
ベンジル−N−(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)カルバメート;
N1,N1−ジエチル−N4−(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)ペンタン−1,4−ジアミン;及び
N1,N1−ジエチル−N4−(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)ペンタン−1,4−ジアミントリリン酸塩以外である、請求項10に記載の医薬。 - R4がORaであり;及び/又はR2’は、フェニル又は5員環若しくは6員環のヘテロ芳香族単環であり、両方の基が請求項10に定義されるように場合により置換されていてもよい、請求項10〜11のいずれか1項に記載の医薬。
- 癌が、急性リンパ性白血病(ALL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、膠芽腫、肝細胞癌、メラノーマ、膵癌、前立腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項10〜12のいずれか1項に記載の医薬。
- 単離された細胞を、1つ以上の転写因子及び式(I’)の化合物、又はその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、又は式(I’)の化合物若しくはその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体若しくは混合物と共に培養する工程を含む、人工多能性幹細胞の生成方法:
式中、
R1は、Cy 2’ 、又は1つ以上の置換基R b 及び/若しくは1つのCy 3’ で場合により置換されていてもよいZ 3 であり;
ここで、Cy 2’ は、
(a)1つのCy 4 ;及び/又は
(b)1つ以上の置換基R b 、及び/又は
(c)1つ以上の置換基R b 及び/若しくは1つのCy 4 で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z 4
で場合により置換されていてもよく;
ここで、Cy 4 は、R b 、及び1つ以上の置換基R b で場合により置換されていてもよいZ 5 から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
ここで、Cy 3’ は、
(a)1つのCy 5 ;及び/又は
(b)1つ以上の置換基R b 、及び/又は
(c)1つ以上の置換基R b 及び/若しくは1つのCy 5 で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z 6
で場合により置換されていてもよく、
ここで、Cy 5 は、R b 、及び1つ以上の置換基R b で場合により置換されていてもよいZ 7 から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
R2’は、−OZ8、Cy6及びZ8からなる群から選択され;各Z8は、1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy7で場合により置換されていてもよく;
Cy6は、
(a)1つのCy1若しくは1つのCy2、及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy1で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z1
で場合により置換されていてもよく、
ここで、Cy1又はCy2は、Rb及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ2から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
Cy7は、
(a)1つのCy8;及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy8で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z9
で場合により置換されていてもよく;
Cy8は、Rb及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ10から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
R3は、H、ハロゲン、−CN、及び−ORc’ から選択され;
R4は、−ORa及び−NRaRc’から選択され;
各Raは、独立して、Cy2又は1つ以上の置換基Rb及び/若しくは1つのCy3で場合により置換されていてもよいZ3であり;
Cy2は、
(a)1つのCy4;及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy4で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z4
で場合により置換されていてもよく、
Cy4は、Rb及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ5から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
Cy3は、
(a)1つのCy5;及び/又は
(b)1つ以上の置換基Rb、及び/又は
(c)1つ以上の置換基Rb及び/又は1つのCy5で場合により置換されていてもよい1つ以上の置換基Z6
で場合により置換されていてもよく、
Cy5は、Rb及び1つ以上の置換基Rbで場合により置換されていてもよいZ7から独立して選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
各Rbは、独立して、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORc’、−OC(Y)Rc’、−OC(Y)ORc’、−OC(Y)NRc’Rc’、−NRc’Rc’、−NRc’C(Y)Rc’、−NRc’C(Y)ORc’、−NRc’C(Y)NRc’Rc’、−NRc’S(O)2Rc’、−NRc’SO2NRc’Rc’、−SRc’、−S(O)Rc’、−S(O)ORc’、−SO2Rc’、−SO2(ORc’)、−SO2NRc’Rc’、−SC(Y)NRc’Rc’、−C(Y)Rc’、−C(Y)ORc’、−C(Y)NRc’Rc’、−C(Y)NRc’ORc’及び−C(O)NRc’SO2Rc’から選択され;
各Rc’は、独立して、H又はRcであり;
各Rcは、独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、1つ以上の二重結合及び1つ以上の三重結合を有する(C2−C6)炭化水素鎖、並びに3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環からなる群から選択され、各Rcは、1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されていてもよく、
Yは、O、S又はNRc’であり;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9及びZ10は、独立して、(C1−C12)アルキル、(C2−C12)アルケニル、(C2−C12)アルキニル、並びに1つ以上の二重結合及び1つ以上の三重結合を有する(C2−C6)炭化水素鎖からなる群から選択され;
Cy1、Cy4、Cy5及びCy8は、独立して、フェニル;飽和又は部分的に不飽和の、3〜7員環の炭素環又はヘテロ環の単環;及び5員環又は6員環のヘテロ芳香族環からなる群から選択される既知の環系であり;
Cy2、Cy3及びCy7は、独立して、フェニル;5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;飽和又は部分的に不飽和の、3〜7員環の炭素環又はヘテロ環の単環;及び3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合しているか、又は架橋して縮合しているか、又はスピロ縮合している、3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環からなる群から選択される既知の環系であり;
Cy 2’ 及びCy 3’ は、独立して、飽和又は部分的に不飽和の、3〜7員環の炭素環又はヘテロ環の単環;及び3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合しているか、あるいは架橋して縮合しているか、あるいはスピロ縮合している、3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の単環からなる群から選択される既知の環系であり;
Cy6は、
(i)フェニル;
(ii)5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(iii)飽和又は部分的に不飽和の、3〜7員環の炭素環又はヘテロ環の単環;
(iv)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合しているか、又は架橋して縮合しているか、又はスピロ縮合している、3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環;
(v)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、フェニル;
(vi)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、5員環又は6員環のヘテロ芳香族環
からなる群から選択される既知の環系であり;
炭素環において、全ての環原子は、炭素原子であり;ヘテロ環及びヘテロ芳香族環において、1つ以上の環原子は、N、O及びSから選択され;全ての飽和又は部分的に不飽和の環において、環の1個又は2個の原子は、場合により、C(O)及び/又はC(NH)及び/又はC[N(C1−C4)アルキル]である。 - 式(I’)の化合物において、R2’がCy6であり、Cy6は、
(i)フェニル;
(ii)5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(iii)3〜7員環の飽和若しくは部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合したフェニル;
(iv)3〜7員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合した5員環又は6員環のヘテロ芳香族環;
(v)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、該二環の環がスピロ縮合している、フェニル;
(vi)6〜14員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、該二環の環がスピロ縮合している、5員環又は6員環のヘテロ芳香族環
からなる群から選択される既知の環系であり;
R2’は、請求項14に定義されるように場合により置換されていてもよく;
但し、式(I’)の化合物は、
2−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]エタノール;
2−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]エタノール塩酸塩;
1−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール;
1−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール塩酸塩;
2−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]エタノール;
2−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]エタノール塩酸塩;
1−アミノ−3−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
2−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]エタノール;
2−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]エタノール塩酸塩;
(2S)−1−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−2−オール;
(2S)−1−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
1−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール;
1−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]−3−(メチルアミノ)プロパン−2−オール塩酸塩;
1−アミノ−3−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
2−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]エタノール;
2−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]エタノール塩酸塩;
3−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−1;2−ジオール;
3−[(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)アミノ]プロパン−1;2−ジオール塩酸塩;
1−アミノ−3−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
1−アミノ−3−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
1−アミノ−3−[[7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール;
1−アミノ−3−[[7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリル]アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩;
2−[[7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリル]アミノ]エタノール;
2−[[7−メトキシ−2−(4−メトキシフェニル)−4−キノリル]アミノ]エタノール塩酸塩;
5−[[[2−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−4−キノリル]アミノ]メチル]オキサゾリジン−2−オン;
5−[[[7−メトキシ−2−(p−トリル)−4−キノリル]アミノ]メチル]オキサゾリジン−2−オン;
ベンジル−N−(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)カルバメート;
N1,N1−ジエチル−N4−(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)ペンタン−1,4−ジアミン;及び
N1,N1−ジエチル−N4−(7−メトキシ−2−フェニル−4−キノリル)ペンタン−1,4−ジアミントリリン酸塩以外である、請求項14に記載の方法。
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