JP2017524668A5

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Publication number: JP2017524668A5
Application number: JP2016573017A
Authority: JP
Filing date: 2015-03-30
Publication date: 2018-04-12
Anticipated expiration: 2035-03-30

Claims

式（Ｉ’）の化合物若しくはその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩、又は式（Ｉ’）の化合物若しくはその医薬的若しくは獣医学的に許容される塩のいずれかの立体異性体又は混合物を含む、ヒストンメチルトランスフェラーゼＧ９ａの阻害と、ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３Ａ及びＤＮＭＴ３Ｂからなる群から選択される１つ以上のＤＮＭＴの阻害とが介在する癌の治療及び／又は予防において使用するための医薬組成物又は獣医学的組成物：

式中、
Ｒ_１は、Ｒ^ａであり；
Ｒ^２’は、−ＯＺ^８、Ｃｙ^６及びＺ^８からなる群から選択され；各Ｚ^８は、１つ以上の置換基Ｒ^ｂ及び／又は１つのＣｙ^７で場合により置換されていてもよく；
Ｃｙ^６は、
（ａ）１つのＣｙ^１若しくは１つのＣｙ^２、及び／又は
（ｂ）１つ以上の置換基Ｒ^ｂ、及び／又は
（ｃ）１つ以上の置換基Ｒ^ｂ及び／又は１つのＣｙ^１で場合により置換されていてもよい１つ以上の置換基Ｚ^１
で場合により置換されていてもよく、
ここで、Ｃｙ^１又はＣｙ^２は、Ｒ^ｂ及び１つ以上の置換基Ｒ^ｂで場合により置換されていてもよいＺ^２から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｃｙ^７は、
（ａ）１つのＣｙ^８；及び／又は
（ｂ）１つ以上の置換基Ｒ^ｂ、及び／又は
（ｃ）１つ以上の置換基Ｒ^ｂ及び／又は１つのＣｙ^８で場合により置換されていてもよい１つ以上の置換基Ｚ^９
で場合により置換されていてもよく；
Ｃｙ^８は、Ｒ^ｂ及び１つ以上の置換基Ｒ^ｂで場合により置換されていてもよいＺ^１０から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ_３は、Ｈ、Ｒ^ｃ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ^ｃ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ’、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ’Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃ’Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃ’Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＮＲ^ｃ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ’Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃ’ＳＯ_２ＮＲ^ｃ’Ｒ^ｃ’、−ＳＲ^ｃ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ’、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＳＯ_２（ＯＲ^ｃ’）、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃ’Ｒ^ｃ’、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ’Ｒ^ｃ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ’Ｒ^ｃ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ’ＯＲ^ｃ’及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ’ＳＯ_２Ｒ^ｃ’から選択され；
Ｒ_４は、−ＯＲ^ａ及び−ＮＲ^ａＲ^ｃ’から選択され；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｃｙ^２又は１つ以上の置換基Ｒ^ｂ及び／若しくは１つのＣｙ^３で場合により置換されていてもよいＺ^３であり；
Ｃｙ^２は、
（ａ）１つのＣｙ^４；及び／又は
（ｂ）１つ以上の置換基Ｒ^ｂ、及び／又は
（ｃ）１つ以上の置換基Ｒ^ｂ及び／又は１つのＣｙ^４で場合により置換されていてもよい１つ以上の置換基Ｚ^４
で場合により置換されていてもよく、
Ｃｙ^４は、Ｒ^ｂ及び１つ以上の置換基Ｒ^ｂで場合により置換されていてもよいＺ^５から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
Ｃｙ^３は、
（ａ）１つのＣｙ^５；及び／又は
（ｂ）１つ以上の置換基Ｒ^ｂ、及び／又は
（ｃ）１つ以上の置換基Ｒ^ｂ及び／又は１つのＣｙ^５で場合により置換されていてもよい１つ以上の置換基Ｚ^６
で場合により置換されていてもよく、
Ｃｙ^５は、Ｒ^ｂ及び１つ以上の置換基Ｒ^ｂで場合により置換されていてもよいＺ^７から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく；
各Ｒ^ｂは、独立して、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ^ｃ’、−ＯＣ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＯＣ（Ｙ）ＯＲ^ｃ’、−ＯＣ（Ｙ）ＮＲ^ｃ’Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃ’Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃ’Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃ’Ｃ（Ｙ）ＯＲ^ｃ’、−ＮＲ^ｃ’Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｃ’Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ’、−ＮＲ^ｃ’ＳＯ_２ＮＲ^ｃ’Ｒ^ｃ’、−ＳＲ^ｃ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ’、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ^ｃ’、−ＳＯ_２Ｒ^ｃ’、−ＳＯ_２（ＯＲ^ｃ’）、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃ’Ｒ^ｃ’、−ＳＣ（Ｙ）ＮＲ^ｃ’Ｒ^ｃ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒ^ｃ’、−Ｃ（Ｙ）ＯＲ^ｃ’、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｃ’Ｒ^ｃ’、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ^ｃ’ＯＲ^ｃ’及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ’ＳＯ_２Ｒ^ｃ’から選択され；
各Ｒ^ｃ’は、独立して、Ｈ又はＲ^ｃであり；
各Ｒ^ｃは、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、１つ以上の二重結合及び１つ以上の三重結合を有する（Ｃ_２−Ｃ_６）炭化水素鎖、並びに３〜７員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環からなる群から選択され、各Ｒ^ｃは、１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されていてもよく、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ^ｃ’であり；
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、Ｚ^８、Ｚ^９及びＺ^１０は、独立して、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１２）アルキニル、並びに１つ以上の二重結合及び１つ以上の三重結合を有する（Ｃ_２−Ｃ_６）炭化水素鎖からなる群から選択され；
Ｃｙ^１、Ｃｙ^４、Ｃｙ^５及びＣｙ^８は、独立して、フェニル；飽和又は部分的に不飽和の、３〜７員環の炭素環又はヘテロ環の単環；及び５員環又は６員環のヘテロ芳香族環からなる群から選択される既知の環系であり；
Ｃｙ^２、Ｃｙ^３及びＣｙ^７は、独立して、フェニル；５員環又は６員環のヘテロ芳香族環；飽和又は部分的に不飽和の３〜７員環の炭素環又はヘテロ環の単環；及び３〜７員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合しているか、又は架橋して縮合しているか、又はスピロ縮合している、３〜７員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環からなる群から選択される既知の環系であり；
Ｃｙ^６は、
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）５員環又は６員環のヘテロ芳香族環；
（ｉｉｉ）飽和又は部分的に不飽和の、３〜７員環の炭素環又はヘテロ環の単環；
（ｉｖ）３〜７員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合しているか、又は架橋して縮合しているか、又はスピロ縮合している、３〜７員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環；
（ｖ）６〜１４員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、フェニル；
（ｖｉ）６〜１４員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、５員環又は６員環のヘテロ芳香族環
からなる群から選択される既知の環系であり；
炭素環において、全ての環原子は、炭素原子であり；ヘテロ環及びヘテロ芳香族環において、１つ以上の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；全ての飽和又は部分的に不飽和の環において、環の１個又は２個の原子は、場合により、Ｃ（Ｏ）及び／又はＣ（ＮＨ）及び／又はＣ［Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］である。
Ｒ_２’がＣｙ^６であり、Ｃｙ^６は、
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）５員環又は６員環のヘテロ芳香族環；
（ｉｉｉ）３〜７員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合したフェニル；
（ｉｖ）３〜７員環の飽和又は部分的に不飽和又は芳香族の炭素環又はヘテロ環の単環に縮合した５員環又は６員環のヘテロ芳香族環；
（ｖ）６〜１４員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、フェニル；
（ｖｉ）６〜１４員環の飽和又は部分的に不飽和の炭素環又はヘテロ環の二環に縮合し、この二環の環がスピロ縮合している、５員環又は６員環のヘテロ芳香族環
からなる群から選択される既知の環系であり；
Ｒ_２’は、請求項１０に定義されるように場合により置換されていてもよく；
但し、式（Ｉ’）の化合物は、
２−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリル）アミノ］エタノール；
２−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリル）アミノ］エタノール塩酸塩；
２−（２−クロロフェニル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ−（４−ピリジル）キノリン−４−アミン；
１−［［２−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−４−キノリル］アミノ］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［［２−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−４−キノリル］アミノ］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩；
２−［［２−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−４−キノリル］アミノ］エタノール；
２−［［２−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−４−キノリル］アミノ］エタノール塩酸塩；
１−アミノ−３−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリル）アミノ］プロパン−２−オール；
１−アミノ−３−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリル）アミノ］プロパン−２−オール塩酸塩；
２−［［２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−４−キノリル］アミノ］エタノール；
２−［［２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−４−キノリル］アミノ］エタノール塩酸塩；
（２Ｓ）−１−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリル）アミノ］プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリル）アミノ］プロパン−２−オール塩酸塩；
１−［［７−メトキシ−２−（ｐ−トリル）−４−キノリル］アミノ］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール；
１−［［７−メトキシ−２−（ｐ−トリル）−４−キノリル］アミノ］−３−（メチルアミノ）プロパン−２−オール塩酸塩；
１−アミノ−３−［［２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−４−キノリル］アミノ］プロパン−２−オール；
１−アミノ−３−［［２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−４−キノリル］アミノ］プロパン−２−オール塩酸塩；
２−［［７−メトキシ−２−（ｐ−トリル）−４−キノリル］アミノ］エタノール；
２−［［７−メトキシ−２−（ｐ−トリル）−４−キノリル］アミノ］エタノール塩酸塩；
３−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリル）アミノ］プロパン−１；２−ジオール；
３−［（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリル）アミノ］プロパン−１；２−ジオール塩酸塩；
１−アミノ−３−［［２−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−４−キノリル］アミノ］プロパン−２−オール；
１−アミノ−３−［［２−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−４−キノリル］アミノ］プロパン−２−オール塩酸塩；
１−アミノ−３−［［７−メトキシ−２−（ｐ−トリル）−４−キノリル］アミノ］プロパン−２−オール；
１−アミノ−３−［［７−メトキシ−２−（ｐ−トリル）−４−キノリル］アミノ］プロパン−２−オール塩酸塩；
１−アミノ−３−［［７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−キノリル］アミノ］プロパン−２−オール；
１−アミノ−３−［［７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−キノリル］アミノ］プロパン−２−オール塩酸塩；
２−［［７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−キノリル］アミノ］エタノール；
２−［［７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４−キノリル］アミノ］エタノール塩酸塩；
５−［［［２−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−４−キノリル］アミノ］メチル］オキサゾリジン−２−オン；
５−［［［７−メトキシ−２−（ｐ−トリル）−４−キノリル］アミノ］メチル］オキサゾリジン−２−オン；
ベンジル−Ｎ−（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリル）カルバメート；
Ｎ−ベンジル−７−メトキシ−２−フェニル−キノリン−４−アミン；
Ｎ^１，Ｎ^１−ジエチル−Ｎ^４−（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリル）ペンタン−１，４−ジアミン；
Ｎ^１，Ｎ^１−ジエチル−Ｎ^４−（７−メトキシ−２−フェニル−４−キノリル）ペンタン−１，４−ジアミントリリン酸塩；及び
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ^７−［（３−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ４−（４−ピリジル）キノリン−４，７−ジアミン以外である、請求項１０に記載の医薬組成物又は獣医学的組成物。
Ｒ_４がＯＲ^ａであり；及び／又はＲ_２’は、フェニル又は５員環若しくは６員環のヘテロ芳香族単環であり、両方の基が請求項１０に定義されるように場合により置換されていてもよい、請求項１０〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物又は獣医学的組成物。
癌が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、膠芽腫、肝細胞癌、メラノーマ、膵癌、前立腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物又は獣医学的組成物。