JP2016518328A5

JP2016518328A5 -

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Publication number: JP2016518328A5
Application number: JP2016501667A
Authority: JP
Filing date: 2014-03-12
Publication date: 2017-04-13

Claims

Ｒ−スポンジン融合体を有すると診断され、治療を必要としている対象における、Ｒ−スポンジン融合体の発現に特徴付けられる癌の治療のための医薬組成物であって、治療有効量の以下の式の化合物：
または生理学的に許容されるその塩を含み、式中、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Χ_６、Ｘ_７及びＸ_８が独立に、ＣＲ_４またはＮであり、
Ｙ_１が水素またはＣＲ_４であり、Ｙ_２及びＹ_３は独立に、水素、ハロゲンまたはＣＲ_３であり、
Ｒ_１が、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、キノリニル、
、Ｃ_６〜３０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールから選択され、
キノリニル、
、Ｃ_６〜３０アリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル及び５または６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で１または２の同一または異なるＲ_４で置換され得、
Ｒ_２が、Ｃ_１〜６アルキル、キノリニル、
、Ｃ_６〜３０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールから選択され、
キノリニル、
、Ｃ_６〜３０アリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル及び５または６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択で１または２の同一または異なるＲ_４で置換され得、
各Ｒ_３が独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル及びＣ_１〜６アルコキシから選択され、Ｃ_１〜６アルキル及びＣ_１〜６アルコキシはそれぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシまたはシアノで置換され得、
各Ｒ_４が独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル及びＣ_２〜６アルキニルから選択され、Ｃ_１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル及びＣ_２〜６アルキニルはそれぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルコキシまたはシアノで置換され得、
Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７が独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル及びＣ_２〜６アルキニルであり、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル及びＣ_２〜６アルキニルはそれぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルコキシまたはシアノで置換され得る、前記医薬組成物。
前記５または６員ヘテロアリールが、
から選択され、
式中、
Ｒ_４が、水素、ハロ、Ｃ_１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７が独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニルまたはＣ_２〜６アルキニル（それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい）であり、
Ｒ_８が水素またはＣ_１〜６アルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記化合物が以下から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
前記化合物の前記治療有効量が、１日投薬量で、体重あたり約０．０３から２．５ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記化合物の前記治療有効量が、ヒトに関して、約０．５ｍｇから約１００ｍｇである、請求項４に記載の医薬組成物。
前記Ｒ−スポンジン融合体が、ＰＴＰＲＫ遺伝子とＲｓｐｏ３遺伝子の間の遺伝子融合体を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記Ｒ−スポンジン融合体が、前記ＰＴＰＲＫ遺伝子のプロモーターによって駆動されるＲ−スポンジン遺伝子の発現をもたらす、請求項６に記載の医薬組成物。
前記Ｒ−スポンジン融合体が、ＰＴＰＲＫのエクソン１とＲｓｐｏ３のエクソン２の間の、またはＰＴＰＲＫのエクソン７とＲｓｐｏ３のエクソン２の間の遺伝子融合体を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
前記Ｒ−スポンジン融合体が、ＥＩＦ３Ｅ遺伝子とＲｓｐｏ３遺伝子の間の遺伝子融合体を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記Ｒ−スポンジン融合体が、前記ＥＩＦ３Ｅ遺伝子のプロモーターによって駆動されるＲ−スポンジン遺伝子の発現をもたらす、請求項９に記載の医薬組成物。
前記Ｒ−スポンジン融合体が、ＥＩＦ３Ｅのエクソン１とＲｓｐｏ２のエクソン２の間の、またはＥＩＦ３Ｅのエクソン１とＲｓｐｏ２のエクソン３の間の遺伝子融合体を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
前記癌が、結腸直腸癌、胃癌、肝臓癌または食道癌である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_７及びＸ_８によって規定される式のコア構造が、下記から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４によって規定される式の環が、下記から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
Ｒ_１及びＲ_２が、水素、フッ素、塩素、メチル、
、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル及び下記式から選択される５または６員ヘテロアリールから独立して選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
下記式のコア構造を有する、請求項１に記載の医薬組成物。