KR20070115879A

KR20070115879A - 의학 장애의 치료용 ｃｘｃｒ4 길항제

Info

Publication number: KR20070115879A
Application number: KR1020077018170A
Authority: KR
Inventors: 현석 심; 데니스 씨. 리오타; 제임스 피. 스나이더; 웨이퀴앙 장; 종싱 리앙
Original assignee: 에모리 유니버시티
Priority date: 2005-01-07
Filing date: 2006-01-09
Publication date: 2007-12-06
Also published as: EP1838320A2; AU2006203828A1; JP2008526884A; WO2006074428A3; RU2007130076A; CA2593578A1; AU2006203828B2; CA2593578C; JP5038905B2; RU2007130077A; WO2006074428A2; EP1838320B1; EP1838320A4; MX2007008328A; IL184425A0

Abstract

본 발명은 CXCR4 수용체에 의하여 매개되는 증식 증상의 치료를 위하여 케모카인 CXCR4 수용체의 길항제인 특정 화합물의 화합물, 약제학적 조성물 및 이용 방법을 제공한다. 화합물은 수용체에 SDF1 결합의 경쟁을 제공한다. 이러한 화합물은 특히 전이를 저해시킴으로써, 과다증식 질환의 중증도를 줄이거나 치료하기 유용하다.

Description

의학 장애의 치료용 ＣＸＣＲ4 길항제{CXCR4 ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS}

본 발명은 케모카인 CXCR4 수용체의 길항제인 특정 화합물의 화합물, 약제학적 조성물 및 이용 방법을 제공한다. 화합물은 CXCR4 수용체 신호에 의해 조절되는 임의의 의학 증상을 매개하는 것과 특히 전이를 방해하는 것에 의하여 과다증식 질환의 중증도를 감소시키거나 치료하는 것에 유용하다.

암은 현재 선진국에서 사망을 두번째로 이끄는 원인이다. 2004년에 미국 암 학회는 미국에서만 약 137만의 새로운 경우가 진단되고, 암에 기인하여 약 550,000 사망이 발생한다고 평가하였다. (American cancer Society, cancer Facts & Figures 2004, see URL: http://www.cancer.org/ docroot/STT/stt_0.asp).

전이, 떨어져 있는 기관으로 종양 세포의 퍼짐과 성장,은 대부분 암의 파괴적 특성이다. 유방암과 같은 특정 타입의 암과 연관되는 대부분 이환률 및 사망률은 원발 종양보다 전이 세포에 의해 기인하는 질환과 연관된다. 최근, 전이를 위한 치료법은 이른 진단 및 원발 종양의 공격적인 치료의 조합에 의존한다.

떨어진 부위에서 전이의 확립 및 성장은 종양 세포와 숙주 환경 사이의 상호작용에 의존할 것으로 생각된다. 전이는 몇몇 순차적 단계의 결과이며, 고도로 조직된, 비-무작위 및 기관-선택적 과정을 나타낸다. 비록 유방암의 전이에서 수많은 매개자가 암시되었지만, 방향성 이주 및 다른 특이 기관으로 종양 세포의 침투를 결정하는 정확한 기작은 확립될 채로 남아있다. 전이의 근원적인 분자적 및 세포적 기작의 불완전한 이해는 이러한 증상을 제거하거나 개선시킬 효율적 치료법의 방해된 개발을 갖는다. 항체 또는 부착 분자와 함께 내피 세포의 부착을 조절함으로써 악성 세포의 전이 침투를 감소시키기 위한 몇가지 전략이 개발되었다. (예를 들어, PCT 공보 번호. WO 97/00956, 미국 특허 번호. 5,993,817; 6,433,149; 6,475,488; 및 6,358,915 참조). 그러나 전이를 예방하기 위한 효율적 치료를 제공하는 통상의 전략이 없다.

케모카인은 G-단백질-커플된 수용체와 그들의 상호작용을 통하여 세포 골격 재배열 및 몇몇 세포 타입의 지향성 이주를 유도하는 소 사이토카인의 상과이다(Butcher,et al. (1999) Adv Immunol 72: 209-253; Campbell and Butcher (2000) Curr Opin Immunol 12: 336-341; Zlotnik and Yoshie (2000) Immunity 12: 121-127). 이러한 분비된 단백질은 특이 해부상 부위에 다양한 부분 집합의 세포의 귀소를 지시하기 위하여 세포-표면 단백질과 공동작용하는 방식으로 행동한다(Morales, et al. (1999) Proc Natl Acad Sd USA96: 14470-14475; Homey, B., et al. (2000) J Immunol 164: 3465-3470; Peled, et al. (1999) Science 283: 845-848; Forster, et al. (1999) Cell 99: 23-33).

케모카인은 감염의 개시 및 유지에서 주요한 매개자라고 판단된다. 상해 후, 혈관 신생 및 재-내피세포증식 하는 동안 증식, 이주 및 분화를 포함하여, 내피 세포 기능의 조절에 중요한 역할을 수행하는 것을 확인하였다(Gupta et al. (1998) J Biol Chem, 7:4282-4287). 두 특이 케모카인은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염의 병인에 또한 연루된다.

케모카인 수용체, CXCR4는 T 세포주-자극 HIV의 침입을 위한 주요한 공동수용체로써 바이러스 연구에서 알려져 있다(Feng, et al. (1996) Science 272: 872-877; Davis, et al. (1997) J Exp Med 186: 1793-1798; Zaitseva, et al. (1997) Nat Med 3: 1369-1375; Sanchez, et al. (1997) J Biol Chemlll: 27529-27531). T 기질 세포-유래 인자 1(SDF-1)은 CXCR4와 특이적으로 상호작용하는 케모카인이다. SDF-1이 CXCR4에 결합할 때, CXCR4는 림프구, 거대핵세포 및 조혈 줄기 세포(Bleul, et al. (1996) Nature 382: 829-833; Deng, et al. (1997) Nature 388: 296-300; Kijowski, et al. (2001) Stem Cells 19: 453-466; Majka, et al. (2001) Folia. Histochem. Cytobiol. 39: 235-244; Sotsios, et al. (1999) J. Immunol. 163: 5954-5963; Vlahakis, et al. (2002) J. Immunol. 169: 5546-5554)에서 Ras/MAP 키나아제 및 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K)/Akt와 같은 다운스트림 키나아제 경로를 포함하는 Gα_i-단백질-매개의 신호를 활성화시킨다(백일해 독소-민감성) (Chen, et al. (1998) Mol Pharmacol 53: 177-181). 인간 림프절으로 이식된 마우스에서, SDF-1은 이식된 림프절으로 CXCR4-양성 세포 이주를 유도한다 (Blades, et al. (2002) J. Immunol. 168: 4308-4317). 이러한 결과는 SDF-1의 높은 레벨과 함께 기관 부위로 세포를 지시하는 SDF-1 및 CXCR4 사이의 상호작용을 암시한다.

최근, 연구는 CXCR4 상호작용이 전이 세포의 이주를 조절할 수 있다는 것을 보여준다. 부분적 산소 압력에서 감소, 저산소증은 대부분 고형 종양에서 발생하는 미세환경 변화이며, 종양 혈관신생 및 치료적 저항성의 주요한 유도자이다. 저산소증은 CXCR4 레벨을 증가시킨다(Staller, et al. (2003) Nature 425: 307-311).

증가된 전이 활성을 갖는 뼈 전이 모델로부터의 세포의 부분모집단에서 미세배열 분석은 전이 표현형에서 증가된 유전자 중 하나가 CXCR4인 것을 보여준다. 더욱이, 분리된 세포에서 과발현 CXCR4는 전이 활성을 유의적으로 증가시켰다(Kang, et al. (2003) 암 Cell 3: 537-549). 다양한 유방암 환자로부터 수집된 샘플에서, Muller et al. (Muller, et al. (2001) Nature 410: 50-56) 정상 유선 또는 상피 세포에 상대적으로 원발 암에서 CXCR4 발현 레벨이 더 높다는 것을 발견했다. 이러한 결과는 암 세포 표면에서 CXCR4의 발현이 높은 레벨의 SDF-1을 발현하는 부위로 암 세포를 지시할 수 있다는 것을 제안한다. 이러한 가설과 일치하게, SDF-1은 림프절, 폐, 간 및 골수를 포함하는 유방암 전이의 대부분 공통의 용도에서 고도로 발현된다. 더욱이, CXCR4 항체 처리는 림프절 및 폐로 모두 전이된 대조 이소타입과 비교할 때, 국부적 림프절으로 전이를 저해하는 것을 보여준다(Muller, et al. (2001)).

암 세포의 전이를 조절하는 것에 덧붙여, CXCR4-SDF-1 상호작용은 전이에 필요한 혈관화를 조절할 수 있다. CXCR4/SDF-1 신호 경로(Gα_i)의 주요한 G-단백질 또는 CXCR4/SDF-1 상호작용의 차단은 VEGF-의존적 신혈관 형성을 저해한다. 이러한 결과는 SDF-1/CXCR4가 내피 세포 형태발생 및 혈관신생의 조절자인 VEGF 신호계를 조절하는 것을 지시한다. 다양한 연구는 VEGF 및 MMP가 암 진행 및 전이에 활성적으로 공헌한다는 것을 보여준다. 몇몇 그룹은 전이 암의 치료를 위한 표적으로써, CXCR4를 포함하는 확인된 케모카인을 갖는다. 예를 들어, Schering Corporation에 PCT 공보 번호 WO 01/38352, Protein Design Labs, Inc.에 WO 04/059285, 및 Burger에 WO 04/024178은 일반적으로 질환을 치료하고, 케모카인 수용체 신호를 차단함에 의하여 특이적으로 전이를 저해하는 방법을 기재한다.

CXCR4가 T- 자극 HIV 감염을 위한 주요한 공동수용체이기 때문에, CXCR4를 표적화하는 화합물이 HIV를 치료하기 위하여 일차적으로 개발되었다. 예를 들어, Hisamitsu Pharmaceutical Co.에 미국 특허 번호 6,429,308는 항-HIV 약제로써 용도를 위한 CXCR4 단백질의 발현을 저해하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 개시한다. Thomas Jefferson University에 PCT 공보 번호 WO 01/56591는 HIV-1의 도입을 매개하는 CXCR4 신호 전달 및 공동수용체 기능을 선택적으로 막는 것으로써 개시된 바이러스 대식 세포 염증 단백질 Ⅱ의 펩티드 단편을 개시한다.

CXCR4 수용체의 펩티드 길항제는 개시되었다. Tamamura et al (Tamamura, et al. (2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10: 2633-2637; Tamamura, et al. (2001) Bioorg. Med. Chem. Lett. 11: 1897-1902)는 특이적 펩티드-기초의 CXCR4 저해제, T140의 확인을 기록하였다. T140은 CXCR4(Tamamura, et al. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 253: 877-882)의 모든 길항제 사이에 T 세포주-자극 HIV-1 항-HIV 유입의 길항 작용 및 항-HIV 활성을 소유하는 14-잔기 펩티드이다. 화합물은 그것의 효율성 및 생체이용률을 증가시키기 위하여 변형, 예를 들어, T-140의 아미드화한 C-말단과 음성 잔기를 비음성 극성 아미노산잔기로 치환하여, T140과 비교하여 혈청에서 더욱 안정적이며 덜 세포독성인 TN14003을 생성시킴으로써 전체 양성 전하의 감소된다. MT-4 세포에서 HIV-유도된 세포 병인론 연구의 50% 보호를 위해 필요한 TN14003의 농도는, 50% 독성을 이끄는 410μM 과 반대로, 0.6nM이다. Emory University에 PCT 공보 번호. WO 04/087068은 CXCR4 펩티드 길항제, 특히, TN14003 및 전이를 치료하기 위한 그들의 이용 방법을 개시한다.

다른 펩티드-기초의 길항제가 개시된다. 예를 들어, University Of British Columbia에 European Patent Publication Nos. 1 286 684 및 1 061 944는 본래 SDF-1 리간드로부터 유래된 변형된 펩티드 CXCR4 길항제를 이용하여 전이를 포함한 질환의 치료 방법을 다룬다. Takeda Chemical Industries, Ltd.에 PCT 공보 번호. WO 04/020462는 유방암 및 만성 류마티스 관절염 치료 및 예방을 위한 펩티드 CXCR4 길항제를 제공한다. 부분적으로 U.S. Dept. of Health & Human Services에 미국 특허 출원 번호 2004/0132642는 폴리펩티드 CXCR4로 저해제 전이 또는 종양 세포의 성장을 저해하는 방법을 다룬다.

비록 진전이 만들어졌지만, 펩티드 저해제의 부적절한 흡수, 분포, 대사, 배설 또는 독성 특성은 그들의 임상적 이용을 제한한다. 작은 비-펩티드 약물이 이러한 분야에서 의학적 화학 프로그램의 주요한 목적으로써 남아있다.

현재, 금속-킬레이트화 사이클램(cyclams) 및 바이사이클램(bicyclams)은 CXCR4(Onuffer and Horuk (2002) Trends Pharmacol Sd 23: 459-467.36)를 효율적으로 차단하기 위한 조금의 기록된 비-펩티드 분자 중 하나를 나타낸다. 이러한 비-펩티드 분자 중 하나는 CXCR4-매개의 바이러스 유입을 차단하는 항-HIV 약물로써 도입된 임상적 시도인 AMD3100이다(Donzella, et al. (1998) Nat Med A: 72-77; Hatse, et al. (2002) FEBS Lett 527: 255-262; Fujii, wet al. (2003) Expert Opin Investig Drugs 12: 185-195; Schols, et al. (1997) Antiviral Res 35: 147-156).

AMD3100이 CXCR4를 통하여 조절되어, 유방암 전이를 효율적으로 차단할 수 있는지 기록되어 있지 않다. 더욱 중요하게, 임상적 연구는 AMD3100(Scozzafava, et al. (2002) J Enzyme InUb Med Chem 17: 69-7641)의 심장-관련된 부작용을 보여준다. 사실상, AMD3100은 최근 심장-관련된 부작용에 부분적으로 기인하여, 임상적 시도로부터 철회된다(Hendrix, et al. (2004) Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 37(2)). 후자는 CXCR4 기능을 차단하기 위한 화합물의 능력의 결과가 아니라, 금속을 캡슐화하는 그것의 가정된 구조적 능력에 기인한다.

다른 이중 고리 분자를 함유하는 질소가 CXCR4 길항제로써 개발되었다. Kureha Chemical Industry Co., Ltd에 유럽 특허 공보 번호. 1 431 290 및 PCT 공보 번호. WO 02/094261는 암 전이 질환을 포함한 다양한 질환을 치료하는 데잠재적으로 유용한 CXCR4 저해제를 다룬다.

Yamamazi, et al.에 미국 특허 공보 번호 2004/0254221는 또한, CXCR4 길항제인, 암 전이를 포함한 다양한 질환을 치료하기 위한 화합물 및 그의 용도를 제공한다. 화합물은 다음 일반식의 것이다:

여기서, A는 A₁-G₁-N(R₁)-이며;

A₁은 수소 또는 선택적으로 치환된, 단일- 또는 다중고리화, 이형방향족 또는 방향족 고리이고;

G₁은 단일 결합 또는 -C(R2)(R3)-이며;

R1, R2, 및 R3는 선택적으로 치환된 탄화수소기일 수 있고;

W는 선택적으로 치환된 탄화수소 또는 이형고리화 고리이며;

x는 이고;

y는 이며;

D₁은 다중고리화 방향족 고리 또는 아민과 함께 알킬, 수소 원자이다.

AnorMED에 PCT 공보 번호 WO 00/56729 및 미국 특허 번호 6,750,348와 이들이 HIV 감염, 종양형성, 건선 또는 알러지의 치료를 위하여 유용하다는 것을 지시하는 특정 이형고리화 소분자 CXCR4 결합 화합물을 기재한다.

화합물은 다음 일반식의 것이다:

여기서, W는 질소 또는 탄소 원자일 수 있으며;

Y는 부재이거나 수소이고;

R¹ 내지 R⁷은 수소 또는 직선상, 분지 또는 고리화 C₁ _-6 알킬일 수 있으며;

R⁸은 치환된 이형고리화 또는 방향족 그룹이고;

Ar은 방향족 또는 이형고리화 고리이며;

X는 특정 고리 구조이다.

AnorMED에 PCT 공보 번호 WO 2004/091518은 CXCR4 수용체에 결합하는 화합물을 함유하는 특정 치환된 질소를 기재한다. 화합물은 백혈구의 생산을 증가시키고, 항바이러스 특성을 나타내는 전구 세포 및/또는 줄기 세포의 효과를 갖는 것으로써 기재된다. AnorMED에 PCT 공보 번호 WO 2004/093817는 또한, 염증 증상을 경감시키고, 전구 세포 뿐만 아니라 백혈구 산출을 증가시키기 위해 유용한 것으로써 개시된, 치환된 이형고리화 CXCR4 길항제를 개시한다. 유사하게, AnorMED에 PCT 공보 번호 WO 2004/106493는 세 펜던트 그룹에 의해 둘러싸인 중심 질소 원자로 구성된 CXCR4 및 CCR5 수용체에 결합하는 이형고리화 화합물을 개시하며, 여기서, 세 펜던트 그룹 중 두 그룹은 바람직하게 벤지미다졸릴 메틸 및 테트라히드로퀴놀릴이며, 세번째 펜던트 그룹은 추가적인 고리를 선택적으로 함유하고, 질소를 함유한다. 화합물은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 표적 세포의 감염에 대하여 예방적 효과를 나타낸다.

사실상, CXCR4 수용체는 새로운 효율적인 수용체 길항제를 확인하기 위하여 중요한, 전이 신호 뿐만 아니라 다른 많은 병원성 증상에 관련된다.

더욱이, CXCR4 수용체 신호를 저해하는 새로운 화합물, 방법 및 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.

CXCR4 수용체에 결합하고 그것의 본래 리간드에 결합하는 것을 방해하는 화합물, 방법 및 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다.

증식 장애의 치료를 위한, 그리고 특히, 암 전이의 저해를 위한 화합물, 방법 및 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 더욱 특이적 목적이다.

[발명의 요약]

병원성 또는 원하지 않는 CXCR4 수용체 활성 및/또는 신호와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 방법 및 약제학적 조성물이 제공된다. 특히, 여기에 제공된 화합물이 적절한 다운스트림 신호 경로와 수용체의 활성을 저해하고, CXCR4 수용체에 본래 SDF-1 리간드의 결합을 방해한다고 믿어진다. 이러한 경로에 기초하여, 본 발명은 과다증식 질환을 포함하는 병원성 증상의 치료를 위한, 특히, CXCR4를 통하여 조절된 암 전이와 관련된 세포 이주 및 분화의 감소를 위한 화합물, 방법 및 약제학적 조성물을 제공한다. 화합물, 방법 및 조성물은 치료 유효량의 화학식 (I)-(XVII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 함유한다.

첫번째 주요한 구체예에서, 방법, CXCR 수용체 활성화 및 특히 CXCR4를 통해 조절된 암 전이를 포함한 증식 장애와 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법, 화합물 및 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 다음 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 함유한다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 독립적으로, R 및 R'가 독립적으로 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬 또는 아랄킬 그룹, 뿐만 아니라, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되는, H, R, 아실, F, Cl, Br, I, OH, OR, NH₂, NHR, NR₂, SR, SR, S₂R, S-NHR, S₂-NHR, S-NRR', S₂-NRR', NH아실, N(아실)₂, CO₂H, CO₂R에서 선택되고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 독립적으로 H, 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬, 아랄킬, 아릴 헤테로아릴, 아실 (RC-) 및 이미도일 (RC(NH)- 또는 RC(NR')-) 그룹으로부터 선택된다.

다른 구체예에서, 화합물은 다음 화학식을 갖는다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, 및 V는 독립적으로, 각 R 및 R'가 독립적으로 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬 또는 아랄킬 그룹, 뿐만 아니라, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되는, H, R, 아실, F, Cl, Br, I, OH, OR, NH₂, NHR, NR₂, SR, SR, S₂R, S-NHR, S₂-NHR, S-NRR', S₂-NRR₁, NH아실, N(아실)₂, CO₂H, CO₂R로부터 선택되고;

R^a는 독립적으로 R, 아실, F, Cl, Br, I, OH, OR, NH₂, NHR, NO₂, NR₂, SO₂, SR, S₂R, S-NHR, S₂-NHR, S-NRR', S₂-NRR', NH아실, N(아실)₂, C(=O)R, CO₂H, CO₂R로부터 선택되며;

n, n' 및 n"는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 H, 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬, 아랄킬, 아릴 헤테로아릴, 아실 (RC-) 및 이미도일 (RC(NH)- 또는 RC(NR')-) 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

또다른 구체예에서, 화합물은 다음 화학식을 갖는다:

각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, 및 V는 독립적으로, 각 R 및 R'가 독립적으로 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬 또는 아랄킬 그룹, 뿐만 아니라, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되는, H, R, 아실, F, Cl, Br, I, OH, OR, NH₂, NHR, NR₂, SR, SR, S₂R, S-NHR, S₂-NHR, S-NRR', S₂-NRR', NH아실, N(아실)₂, CO₂H, CO₂R이고;

R^a, n, n' 및 n" 그리고 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 상기에서 정의된 바와 같다.

두번째 주요한 구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, CXCR4를통하여 조절된 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법, 화합물 및 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 다음 화학식 Ⅱa 또는 Ⅱb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 함유한다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에 정의된 바와 같고;

A 및 B는 독립적으로 -CR=, -CR₃R₄-, -CR₃=, -N=, -O-, -NR₃-, -S-, -CR₃=CR₄-, -CR₃R₄-CR₅R₆-, -CR₃=N-, -CR₀R₄-NR₅-, -N=CR₃-, 및 - NR₃-CR₄R₅-로부터 선택된 하나 및 두 원자 사슬이며;

R 및 R'는 상기에서 정의된 바와 같고;

-D-E- 및 -G-J-는 독립적으로 -NR₃-CR₄- 또는 -N=C-이며;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 H, 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬, 아랄킬, 아릴 헤테로아릴, 아실 (RC-) 및 이미도일 (RC(NH)- 또는 RC(NR')-) 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

세번째 주요한 구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, CXCR4를 통하여 조절된 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법, 화합물 및 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 다음 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 함유한다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R, R', R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 상기에서 정의된 바와 같다.

네번째 주요한 구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, CXCR4를 통하여 조절된 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법, 화합물 및 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 다음 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 함유한다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R, R', R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 상기에서 정의된 바와 같으며;

A 및 B 와 -D-E- 및 -G-J-는 상기에서 정의된 바와 같다.

다섯번째 주요한 구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, CXCR4를 통하여 조절된 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법, 화합물 및 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 다음 화학식 Va, Vb 또는 Vc의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 이의 전구약물을 함유한다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

여섯째 주요한 구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, CXCR4를 통하여 조절된 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법, 화합물 및 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 다음 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 함유한다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R, R', R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈는 상기에서 정의된 바와 같으며;

A 및 B 와 -D-E- 및 -G-J-는 상기에서 정의된 바와 같다.

일곱째 주요한 구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, CXCR4를 통하여 조절된 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법, 화합물 및 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 다음 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 함유한다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 상기에서 정의된 바와 같으며;

M은 O, S 또는 NR₃이다.

여덟째 주요한 구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, CXCR4를 통하여 조절된 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법, 화합물 및 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 다음 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 함유한다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 상기에서 정의된 바와 같으며;

A 및 B 와 -D-E- 및 -G-J- 는 상기에서 정의된 바와 같고;

M은 O, S 또는 NR₃이다.

아홉째 주요한 구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, CXCR4를 통하여 조절된 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법, 화합물 및 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 다음 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 함유한다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A*는 독립적으로 다음 화학식 a-g로 이루어진 군으로부터 선택되며;

M은 O, S 또는 NR₃이다.

열번째 주요한 구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, CXCR4를 통하여 조절된 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법, 화합물 및 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 다음 화학식 X의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 함유한다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A 및 B 그리고 -D-E- 및 -G-J-는 상기에서 정의된 바와 같고;

A*는 상기에서 정의된 바와 같으며;

M은 상기에서 정의된 바와 같다.

열한번째 주요한 구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, CXCR4를 통하여 조절된 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법, 화합물 및 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 다음 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 함유한다:

여기서 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 상기에서 정의된 바와 같다.

열두번째 주요한 구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, CXCR4를 통하여 조절된 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법, 화합물 및 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 다음 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 함유한다:

여기서 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A 및 B 그리고 -D-E- 및 -G-J-는 상기에 정의된 바와 같다.

열세번째 주요한 구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, CXCR4를 통하여 조절된 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법, 화합물 및 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 다음 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 함유한다:

여기서, K, Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같으며;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 상기에서 정의된 바와 같고;

"스페이서"는 독립적으로, n이 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10인 -CH₂-OCH₂-, -CH₂-CH₂CH₂-OCH₂-, -CH₂CH₂-OCH₂CH₂ _-, -CH₂-OCH₂CH2-, -CH₂CH₂-OCH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-OCH2-, -CH₂CH₂CH₂-OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂-OCH₂CH₂CH₂-, -(CH₂)n-OH(CH₃)-(CH₂)n-, CH₂-OH(CH₃)-O-CH₂, -(CH₂)n-, -(CH₂)n-C0-, -(CH₂)n-N-, -(CH₂)n-0-, - (CH₂)n-S-, -(CH₂O)-, -(0CH₂)-, -(SCH₂)-, -(CH₂S-), -(아릴-0)-, -(0-아릴)-, -(알킬-0)-, -(0-알킬)-을 비한정적으로 함유하며, 알킬 그룹이 이형원자(N, O 또는 S와 같은)에 의해 치환될 수 있는 결합, 직쇄 또는 분지 C₁-C₅ 알킬, C₂-C₅ 알케닐, C₂-C₅ 알키닐, C₁-C₅ 알콕시, C₂-C₅ 알케녹시, 및 C₂-C₅ 알키녹시이다.

열네번째 주요한 구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, CXCR4를 통하여 조절된 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법, 화합물 및 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 다음 화학식 XIVa 또는 XIVb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 함유한다:

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 상기에서 정의된 바와 같고;

"스페이서"는 상기에서 정의된 바와 같으며;

"이형고리" 및 "이형방향성"은 여기에 정의된 바와 같다.

본 발명의 화합물은 특히 본래 리간드와 상호작용하는 CXCR4 수용체를 저해하기 위하여 유용하다. 일구체예에서, 화학식 (I)-(XVⅡ)의 화합물과 세포를 접촉시키는 것에 의하여, CXCR4-매개의 장애를 저해하기 위한 방법이 제공된다. 상기에 개시된 화합물은 CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, CXCR4를 통하여 조절된 암 전이를 포함하는 증식 장애의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.

일구체예에서, 악성 세포의 전이를 예방하는 방법이 제공되며, 이는 화학식 (I)-(XVⅡ)의 화합물을 숙주에 투여하는 것을 포함한다. 악성 세포는 종양 세포일 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물은 두번째 활성 화합물로 종양의 치료 전에 숙주에 제공될 수 있다. 다른 구체예에서, 특정 종양과 연관된 사망률을 줄이거나 재발의 가능성을 줄이기 위하여 암을 위해 치료되는 환자에게 상기 화합물이 제공된다. 화학식 (I)-(XVⅡ)의 화합물은 또한, 또다른 활성 화합물과 결합되어 제공될 수 있다.

일 특정 구체예에서, 악성 세포의 전이를 예방하는 방법은 제공되며, 이는 세포를 화학식 XV의 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구 약물과 접촉시키는 것을 포함한다:

특정 하위 구체예에서, 화합물은 화학식 XV의 화합물의 염, 특히, 염화 염이다.

또다른 특정 구체예에서, 악성 세포의 전이를 예방하는 방법이 제공되며, 이는 세포를 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함한다:

또다른 특정 구체예에서, 악성 세포의 전이를 예방하는 방법이 제공되며, 이는 세포를 화학식 XVⅡ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함한다:

분리된 구체예에서, 화학식 (I)-(XVⅡ)의 화합물을 치료의 필요에 있는 숙주에 투여하는 것에 의하여, 전이를 포함하여 CXCR4에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 증식 장애는 암이며, 특정 하위구체예에서, 장애는 전이 암이다. 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 숙주에 투여되어, 전이의 발생률을 줄일 수 있다. 특정 구체예에서, 질환은 유방, 뇌, 이자, 난소, 특히 난소 상피, 전립선, 신장, 또는 비소세포폐암이다. 하위구체예에서, 화합물이 다른 활성 화합물과 조합하여 또는 교대하여 투여된다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 여기에 개시된 화합물과 세포의 접촉에 의하여 혈관 신생, 특히 VEGF-의존적 혈관 신생을 줄이는 방법을 제공한다. 세포는 인간을 포함한 숙주 동물내에 있을 수 있다.

또다른 구체예에서, 화학식 (I)-(XVⅡ)의 적어도 하나의 화합물을 함유하는 약학적 조성물이 제공된다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 두번째 활성 화합물은 조성물 내에 함유된다. 두번째 활성 화합물은 화학요법, 특히, 원발 종양에 대하여 활성이 있는 약제일 수 있다.

일구체예에서, 화학식 (I)-(XVⅡ)의 화합물이 CXCR4 수용체를 함유한 줄기 세포 및 전구 세포의 생산, 증식 및 분리를 자극하기 위하여 이용된다. 그러한 세포는 제한없이 골수 전구 및/또는 줄기 세포 또는 심장 조직을 위한 전구 세포를 포함한다.

분리된 구체예에서, 혈관계, 염증 및 퇴행성 질환의 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이는 숙주에 화학식 (I)-(XVⅡ)의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

분리된 구체예에서, 잠재적 약물 후보자를 스크리닝하는 과정이 제공된다. 과정은 CXCR4 수용체에 결합했을 때 감지가능한 신호를 갖는 표지된 펩티드-기초의 CXCR4 길항제를 제공하고; 시험 샘플을 형성하기 위하여 알려진 농도에서 적어도 하나의 시험 분자와 CXCR4 수용체를 접촉시키고; 펩티드-기초의 길항제와 시험 샘플을 접촉시키고; 개별적으로, 대조 샘플을 형성하기 위하여 임의의 시험 분자를 함유하지 않은 샘플에 펩티드-기초의 길항제를 접촉시키고; 대조 샘플로부터 신호와 시험 샘플로부터의 신호를 비교하는 것을 함유한다. 특정 하위-구체예에서, 펩티드-기초의 길항제는 TN14003 (Emory University에 PCT 공보 번호 WO 04/087068에서 개시된)로부터 유래된다. 다른 하위구체예에서, 길항제는 비오틴 분자로 표지되며, 비오틴-표지된 길항제가 스트렙트아바딘-컨쥬게이트된 신호 분자와 접촉할 때, 신호가 유발된다.

도 1은 염색된 세포의 이미지와 TN14003의 특이성을 지시하는 블롯을 나타낸다. A: TN14003의 CXCR4로의 결합이 400ng/㎖의 SDF-1의 선행 인큐베이션에 의하여 차단된다. 비오틴-표지된 대조 펩티드(a) 또는 비오틴-표지된 TN14003 (b & c) 및 스트렙타비딘-컨쥬게이트된 로다민 (빨간색)에 의하여 세포를 면역염색시켰다. SDF-1과 함께 10분 동안 세포를 선행 인큐베이션시킨 다음, 얼음처럼-차가운 아세톤(c)에 고정시켰다. B: 노던 블롯 분석 및 웨스턴 블롯 분석 결과는 유방암 세포주, MDA-MB-231 및 MDA-MB-435로부터 CXCR4의 다른 발현 레벨을 나타낸다. β-액틴은 둘다을 위하여, 로딩 대조군으로써 이용하였다. C: 비오티닐화된 TN104003 및 스트렙타비딘-컨쥬게이트된 R-PE(빨간 색)을 이용하여, MDA-MB-231 및 MDA-MB-435 세포주로부터의 세포 표면에 CXCR4 단백질의 컨포컬 현미경 사진. 사이톡스 블루에 의하여 핵을 대조-염색하였다. D: 정상 유방 조직과 유방 암 환자의 파라핀 침투된 조직 섹션에서 비오티닐화된 TN14003으로 CXCR4의 대표적 면역형광 염색.

도 2는 Akt의 인산화를 보여주는 웨스턴 블롯의 이미지이다. MDA-MB-231 세포를 100 ng/㎖의 SDF-I과 함께 30분 동안 인큐베이션하는 것은 Akt의 인산화를 자극한다. 이러한 활성화는 TN14003 또는 AMD3100으로 투여량-의존적 방식으로 차단된다.

도 3은 염색된 세포의 이미지와 CXCR4 siRNAs로 형질 감염된 MDA-MB-231 세포의 침투를 블롯을 보여준다. A: 매트리겔(matrigel) 침투 분석에서 대조 siRNA, siRNA1 단독, 또는 siRNA2 단독으로 형질 감염된 MDA-MB-231세포 침투의 H&E 염색. 대조군과 비교하여 siRNA1+2, siRNA1 및 siRNA2로 형질 감염된 MDA-MB-231 세포의 침투도는 각각 16% (P<O.0003), 39% (P<O.0014) 및 51% (P<O.0026)이다. B: VEGF, HIF-1 및 CD44 mRNA 레벨. 로딩 대조군으로 액틴을 이용하였다.

도 4는 세포 및 폐의 이미지, 뿐만 아니라, 생체내에서 유방 암 전이의 저해에 CXCR4 siRNAs의 효과의 그래프를 나타낸다. A: 폐와 각 그룹으로부터 대조적인 하나의 그들의 H&E 염색의 사진 B: 대조군의 그것과 비교하여 siRNA-처리된 그룹으로부터의 인간 세포만을 인지하는 프라이머를 이용한 hHPRT의 평균 실-시간 PCR (RT-PCR). 1: 그룹 2; 2: 그룹 2; 3: 그룹 3; 4: 그룹 4. C: 각 처리된 그룹의 인간 CXCR4 평균 발현 레벨의 퍼센트는 대조군의 그것과 비교상에 있다.

도 5는 생체내에서 유방 암 전이의 저해에 CXCR4 siRNA의 영향을 지시하는 그룹 1(대조군 siRNA) 및 그룹 2(siRNA1+2)에서 동물의 FDG-PET의 대표 이미지를 나타낸다. A: 그룹 1(왼쪽 3 마우스) 및 그룹 2(오른쪽 3 마우스)로부터의 6 대표 마우스의 최대 강도 예상. B: A에서 동일한 동물로부터의 폐 영역으로부터의 관상 섹션의 이미지. C: A에서 동일한 동물로부터의 폐 영역으로부터의 횡당 섹션의 이미지.

도 6은 HRE 활성의 그래프이다. 그래프는 HRE-Luc MB-231세포가 정상산소증에서 적당히 높은 HRE 활성을 갖는 것을 보여주며, 이는 CXCR4 siRNA, 또는 HIF-1 siRNA에 의하여 억제될 수 있다. 저산소증에서 HRE 활성은 2.5배 증가하며, 이 또한 CXCR4 siRNA 또는 HIF-1 siRNA에 의해 억제될 수 있다.

도 7은 리포터로써 비오틴-표지된 TN 14003을 이용하는 약물 스크리닝 방법론을 보여주는 세포의 형광 현미경 이미지이다.

도 8은 염색된 세포의 형광 현미경의 이미지이다. 비오틴-표지된 TN 14003은 다양한 농도의 WZZL811S로 선행 인큐베이션된 세포로부터 CXCR4 단백질을 검출하기 위하여 이용된다. 결과는 WZZL811S의 IC50이 1nM 미만이라는 것을 지시한다.

도 9는 WZZL811S 화학적 구조의 표현이다.

도 10은 그래프와 세포에서 Akt 인산화 및 매트리겔 침투의 대표적 블롯이다. A: 시험관 내에서 MDA-MB-231의 침투를 매개하는 CXCR4/SDF-1의 억제는 2nM의 RN14003 또는 WZZL811S에 의하여 차단된다. B: 30분 동안 100 ng/㎖의 SDF-1과 함께 MDA-MB-231 세포의 인큐베이션은 투여량-의존적 방식으로 WZZL811S에 의해 차단되는 Akt의 인산화를 자극한다.

도 11은 MDA-MB-231 세포의 뼈 전이를 보여주는 마우스의 X-선 이미지이다. A: FDG-PET (왼쪽, 인종을 초월한; 오른쪽 관상). B: X-선 유방조영술. 동물 이종 이식을 정강뼈내 종양 세포 주입에 의하여 생성시켰다.

도 12는 실시예 7에 개시된 마우스 동물의 FDG-PET 이미지이다.

도 13은 실시예 8에 개시된 바와 같이 수행된 HPLC 분석의 그래프이다.

도 14는 내피 모세관 튜브 형성 분석의 이미지 및 그래프이다. A)는 내피 세포 튜브 형성의 현미경 사진이다. B)는 각 처리 그룹에서 튜브 수의 그래프이다.

도 15는 지시된 양의 WZZL811S, WZ40 또는 WZ41S의 지시된 양으로 인큐베이션 후 측정된 p27 레벨의 그래프이다.

도 16은 지시된 양의 WZ40로 인큐베이션과 2, 4 또는 5일 동안 SHIV으로 형질 감염 후 측정된 p27 레벨의 그래프이다.

도 17은 WZZL811S 및 WZ40의 생체내 안정성을 지시하는 전신 투여후, 지시된 시간에 측정된 WZZL811S 양의 그래프이다. A)는 구강 급식에 의하여 400mg/kg 화합물의 투여 후, 지시된 시간에 WZZL811S 레벨의 그래프이다. B)는 400mg/kg의 복막내 주입 후, 15, 30, 60 및 90분에 WZ40 레벨의 그래프이다.

CXCR4 수용체의 영향을 조절하는 화합물, 방법 및 조성물이 제공된다. 이러한 화합물은 종양 전이 또는 임의의 다른 질환, 특히, CXCR4를 수반하는 과증식 질환을 치료하기 위하여 이용될 수 있다.

본 발명의 바람직한 화합물은 알려진 CXCR4 길항제 AMD3100 (금속-킬레이트된 바이사이클램) 및 T140 (펩티드 길항제) 구조적 비교를 이용하여 확인된다. CXCR4의 로돕신-기초의 상동성 모델은 펩티드-기초의 CXCR4 길항제, T140(TN14003에 유사한)이 세포 표면에 근접한 소수성 중심의 영역 및 세포외 도메인에서 CXCR4의 SDF-1 결합 부위에 강하게 결합하는 반면, 그것은 두 아스파르트산에 의하여 CXCR4/SDF-1 결합과 상호작용하기 때문에, AMD3100이 약한 부분적 작용제라는 것을 보여준다. 이 구조적 정보는 AMD3100과 구조적으로 다른 분자 골격을 통하여 다중 질소와 함께 화합물의 라이브러리를 생성시키기 위하여 이용된다. CXCR4에 결합하는 SDF-1을 위한, 펩티드 리간드, T140과 경쟁하기 위한 그들의 능력을 위하여 이러한 화합물을 스크리닝하였다. 여기서 개시된 화합물은 CXCR4 수용체 활성을 잠재적으로 저해하고 상호작용할 능력을 갖는다. 바람직한 화합물은 알려진 CXCR4 길항제에 SDF-1 의존적 신호 및 CXCR4 수용체를 저해하는 데, 생물학적 이용가능성 및 효율성을 증가시킨다. 이론에 의한 도약이 없더라도, 이러한 화합물은 세포 표적화를 감소시킬 수 있고, 또한 VEGF-의존적 혈관 구조 형태 형성 및 혈관 신생을 줄일 수 있는 SDF-1-CXCR4 상호작용을 저해하기 위한 그들의 능력을 통하여 전이를 저해할 수 있다. 이러한 내피 세포 성장은 종양의 전이에서 주요한 사건이다.

활성 화합물, 및 생리적으로 허용가능한 염 및 이의 전구약물

첫째 주요한 구체예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, CXCR4를 통하여 조절되는 암 전이를 포함한 증식 장애의 치료 또는 예방을 위하여 제공된다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

화학식 I의 일 하위구체예에서, Y 및 Z는 각각 수소이다. 선택적으로, W 및 X는 각각 수소이다. 또다른 하위구체예에서, W, X, Y 및 Z는 모두 수소이다. Zou et al. (Zou, et al. (2003) Acta Cryst. E59: online 1312-ol313)은 잠재적으로 네자리(tetradentate) 리간드, l,4-비스-(피리딘-2-아미노메틸)벤젠의 합성을 기술한다. Zou는 이러한 화합물을 금속 이온을 위한 잠재적 리간드로써 기술하였다. 이러한 참조에는 화합물이 임의의 질환의 치료, 특히 CXCR4를 통하여 조절되는 암 전이의 치료를 위해 이용될 수 있다는 암시가 없다.

하위구체예에서, 화학식 Ｉ-1 내지 Ｉ-10의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 이의 전구약물이 CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, CXCR4에 의해 매개되는 암 전이를 포함하는 증식 장애의 치료 또는 예방을 위하여 제공된다:

여기서, Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에 정의된 바와 같으며;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 상기에서 정의된 바와 같다.

또다른 하위-구체예에서, CXCR4 연관된 장애, 특히 암 전이를 포함하는 증식 장애의 치료 또는 예방을 위하여 화학식 I-11 내지 I-20의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같으며;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 상기에서 정의된 바와 같다.

두번째 주요한 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅱa 또는 Ⅱb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에 정의된 바와 같고;

A 및 B는 독립적으로 -CR=, -CR3R4-, -CR3=, -N=, -O-, -NR₃-, -S-, -CR₃=CR₄-, -CR₃R₄-CR₅R₆-, -CR₃=N-, -CR₃R₄-NR₅-, -N=CR₃-, 및 - NR₃-CR₄R₅-로부터 선택된 하나 및 두 원자 사슬이며;

-D-E- 및 -G-J-는 독립적으로 -NR₃-CR₄- 또는 -N=C-이며;

화학식 Ⅱ의 일 하위구체예에서, Y 및 Z는 각각 수소이다. 선택적으로, W 및 X는 각각 수소이다. 또다른 하위구체예에서, W, X, Y 및 Z는 모두 수소이다.

하위구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅱ-1 내지 Ⅱ-18의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:

A 및 -D-E-는 상기에서 정의된 바와 같고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 상기에서 정의된 바와 같다.

또다른 하위구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅱ-19 내지 Ⅱ-30의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:

여기서, Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A, B, -D-E- 및 -G-J-는 상기에서 정의된 바와 같으며;

세번째 주요한 구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위하여, 화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 상기에서 정의된 바와 같다.

화학식 Ⅲ의 일 하위구체예에서, Y 및 Z는 각각 수소이다. 선택적으로, W 및 X는 각각 수소이다. 또다른 하위구체예에서, W, X, Y 및 Z는 모두 수소이다.

Reyes et al. (Reyes, et al. (2002) Tetrahedron 58:8573-8579)은 개시 피리디늄 N-아미니드로부터 특정 폴리아민의 합성을 기술한다. 특정 기능이 이러한 화합물에 공헌하지 않는다.

하위구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위하여, 화학식 Ⅲ-1 내지 Ⅲ-10의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 상기에서 정의된 바와 같다.

또다른 하위구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위하여, 화학식 Ⅲ-11 내지 Ⅲ-20의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 상기에서 정의된 바와 같다.

네번째 주요한 구체예에서, 본 발명은 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A 및 B 와 -D-E- 및 -G-J-는 상기에서 정의된 바와 같다.

화학식 IVa 또는 IVb의 일 하위구체예에서, Y 및 Z는 각각 수소이다. 선택적으로, W 및 X는 각각 수소이다. 또다른 하위구체예에서, W, X, Y 및 Z는 모두 수소이다.

일 하위구체예에서, 본 발명은 화학식 IV-1 내지 IV-12의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:

여기서, Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A 및 -D-E-는 상기에서 정의된 바와 같다.

또다른 하위구체예에서, 본 발명은 화학식 IV-13 내지 IV-20의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:

여기서, Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A, B, -D-E- 및 -G-J-는 상기에서 정의된 바와 같다.

다섯번째 주요한 구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위하여, 화학식 Va, Vb 또는 Vc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 상기에서 정의된 바와 같다.

화학식 Va-c의 일 하위구체예에서, Y 및 Z는 각각 수소이다. 선택적으로, W 및 X는 각각 수소이다. 또다른 하위구체예에서, W, X, Y 및 Z는 모두 수소이다.

일 하위구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위하여, 화학식 V-1 내지 V-3의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 상기에서 정의된 바와 같다.

또다른 하위구체예에서, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애, 특히, 암 전이를 포함한 증식 장애를 치료하거나 예방하기 위하여, 화학식 V-4 내지 V-9의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다.

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 상기에서 정의된 바와 같다.

여섯째 주요한 구체예에서, 본 발명은 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈는 상기에서 정의된 바와 같으며;

A 및 B 와 -D-E- 및 -G-J-는 상기에서 정의된 바와 같다.

화학식 VIa 또는 b의 일 하위구체예에서, Y 및 Z는 각각 수소이다. 선택적으로, W 및 X는 각각 수소이다. 또다른 하위구체예에서, W, X, Y 및 Z는 모두 수소이다.

일 하위구체예에서, 화학식 VI-1 내지 VI-6의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, Q, T, U, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A와 -D-E-는 상기에서 정의된 바와 같다.

또다른 하위 구체예에서, 화학식 VI-7 내지 VI-10의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, Q, T, U, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A 및 B 와 -D-E- 및 -G-J-는 상기에서 정의된 바와 같다.

일곱째 주요한 구체예에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

M은 O, S 또는 NR₃이다.

화학식 VII의 일 하위구체예에서, Y 및 Z는 각각 수소이다. 선택적으로, W 및 X는 각각 수소이다. 또다른 하위구체예에서, W, X, Y 및 Z는 모두 수소이다.

일 하위구체예에서, 화학식 VII-1 내지 VII-10의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

M은 O, S 또는 NR₃이다.

또다른 하위 구체예에서, 화학식 VII-11 내지 VII-20의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

M은 O, S 또는 NR₃이다.

여덟째 주요한 구체예에서, 본 발명은 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A 및 B 와 -D-E- 및 -G-J- 는 상기에서 정의된 바와 같고;

M은 O, S 또는 NR₃이다.

화학식 VIIIa 또는 b의 일 하위구체예에서, Y 및 Z는 각각 수소이다. 선택적으로, W 및 X는 각각 수소이다. 또다른 하위구체예에서, W, X, Y 및 Z는 모두 수소이다.

일 하위구체예에서, 화학식 VIII-1 내지 VIII-12의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, M, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A 및 -D-E-는 상기에서 정의된 바와 같다.

또다른 하위 구체예에서, 화학식 VIII-13 내지 VIII-20의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, M, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A, B, -D-E- 및 -G-J-는 상기에서 정의된 바와 같다.

아홉째 주요한 구체예에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

M은 O, S 또는 NR₃이다.

일 하위구체예에서, 화학식 IX-1 내지 IX-12의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 상기에서 정의된 바와 같다.

또다른 하위 구체예에서, 화학식 IX-13 내지 IX-24의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, M, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 상기에서 정의된 바와 같다.

또다른 하위 구체예에서, 화학식 IX-25 내지 IX-36의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, M, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 상기에서 정의된 바와 같다.

열번째 주요한 구체예에서, 본 발명은 화학식 X의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A 및 B 그리고 -D-E- 및 -G-J-는 상기에서 정의된 바와 같고;

A*는 상기에서 정의된 바와 같으며;

M은 상기에서 정의된 바와 같다.

일 하위구체예에서, 화학식 X-1 내지 X-14의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, M, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A 및 B 그리고 -D-E- 및 -G-J-는 상기에서 정의된 바와 같다.

또다른 하위구체예에서, 화학식 X-15 내지 X-28의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, M, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A 및 B 그리고 -D-E- 및 -G-J-는 상기에서 정의된 바와 같다.

또다른 하위구체예에서, 화학식 X-29 내지 X-38의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, M, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A 및 B 그리고 -D-E- 및 -G-J-는 상기에서 정의된 바와 같다.

열한번째 주요한 구체예에서, 본 발명은 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:

여기서 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 상기에서 정의된 바와 같다.

화학식 XI의 일 하위구체예에서, Y 및 Z는 각각 수소이다. 선택적으로, W 및 X는 각각 수소이다. 또다른 하위구체예에서, W, X, Y 및 Z는 모두 수소이다.

일 하위구체예에서, 화학식 XI-1 내지 XI-6의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 상기에서 정의된 바와 같다.

열두번째 주요한 구체예에서, 본 발명은 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물을 제공한다:

여기서 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A 및 B 그리고 -D-E- 및 -G-J-는 상기에 정의된 바와 같다.

화학식 XII의 일 하위구체예에서, Y 및 Z는 각각 수소이다. 선택적으로, W 및 X는 각각 수소이다. 또다른 하위구체예에서, W, X, Y 및 Z는 모두 수소이다.

일 하위구체예에서, 화학식 XII-1 내지 XII-5의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다:

여기서, Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같고;

A 및 B 그리고 -D-E- 및 -G-J-는 상기에 정의된 바와 같다.

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 상기에서 정의된 바와 같고;

"스페이서"는 독립적으로, n이 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10인 -CH₂-OCH₂-, -CH₂CH₂-OCH₂, -CH₂CH₂-OCH₂CH₂-, -CH₂-OCH₂CH2-, -CH₂CH₂-OCH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-OCH2-, -CH₂CH₂CH₂-OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂-OCH₂CH₂CH₂-, -(CH₂)n-OH(CH₃)-(CH₂)n-, CH₂-OH(CH₃)-O-CH₂, -(CH₂)n-, -(CH₂)n-C0-, -(CH₂)n-N-, -(CH₂)n-0-, -(CH₂)n-S-, -(CH₂O)-, -(0CH₂)-, -(SCH₂)-, -(CH₂S-), -(아릴-0)-, -(0-아릴)-, -(알킬-0)-, -(0-알킬)-인, 알킬 그룹이 이형원자(N, O 또는 S와 같은)에 의해 치환될 수 있는 결합, 직쇄 또는 분지 C₁-C₅ 알킬, C₂-C₅ 알케닐, C₂-C₅ 알키닐, C₁-C₅ 알콕시, C₂-C₅ 알케녹시, 및 C₂-C₅ 알키녹시이다.

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 상기에서 정의된 바와 같고;

"스페이서"는 상기에서 정의된 바와 같으며;

"이형고리" 및 "이형방향성"은 여기에 정의된 바와 같다.

정의

여기서 정의된 바, 다른 기술없이, 용어 알킬은 전형적으로 C₁ 내지 C₁₀의 포화된 직선상, 분지 또는 고리화, 일차, 이차 또는 삼차 탄화수소를 언급하며, 상세하게 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸 및 2,3-디메틸부틸을 함유한다. 용어는 선택적으로 치환된 알킬 그룹을 함유한다. 알킬 그룹이 치환될 수 있는 부분은 예를 들어, 여기에 참조에 의하여 삽입된 Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에서 지시한 바와 같이, 종래에 숙련자에게 알려진 바와 같이, 보호되지 않거나, 필요하다면 보호된 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알릴옥시, 니트로, 시아노, 술포닌산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

용어 "C₁-C₅ 알킬", "C₂-C₅ 알케닐", "C₁-C₅ 알콕시", "C₂-C₅ 알켄옥시", "C₂-C₅ 알키닐", 및 "C₂-C₅ 알킨옥시"가 이용될 때마다, 독립적으로, 예를 들어, 직선상, 분지 및 적절한 고리화 C₁, C₂, C₃, C₄ 및 C₅ 알킬 기능성을 함유한 C₁-C₅ 알킬; 직선상, 분지 및 적절한 고리화 C₂, C₃, C₄ 및 C₅ 알케닐 기능성을 함유한 C₂-C₅ 알케닐; 직선상, 분지 및 적절한 고리화 C₁, C₂, C₃, C₄ 및 C₅ 알콕시 기능성을 함유한 C₁-C₅ 알콕시; 직선상, 분지 및 적절한 고리화 C₂, C₃, C₄ 및 C₅ 알켄옥시 기능성을 함유한 C₂-C₅ 알켄옥시; 직선상, 분지 및 적절한 고리화 C₁, C₂, C₃, C₄ 및 C₅ 알키닐 기능성을 함유한 C₂-C₅ 알키닐; 및 직선상, 분지 및 적절한 고리화 C₂, C₃, C₄ 및 C₅ 알킨옥시 기능성을 함유한 C₂-C₅ 알킨옥시와 같은 군의 각 구성원을 함유하는 것으로 고려된다.

다른 기술없이, 여기서 이용된 바와 같은 용어 저급 알킬은 부가적으로 치환된 형태를 함유하는 C₁ 내지 C₄ 포화된 직선상, 분지 또는 적절하다면, 고리화(예를 들어, 사이클로프로필) 알킬 그룹을 언급한다. 본 명세서에서 특이적으로 다른 언급이 없는 한, 알킬이 적합한 부분일 때, 저급 알킬이 바람직하다. 유사하게, 알킬 또는 저급 알킬이 적합한 부분일 때, 비치환된 알킬 또는 저급 알킬이 바람직하다.

용어 알킬아미노 또는 아릴아미노는 각각 하나 또는 둘의 알킬 또는 아릴 치환체를 갖는 아미노 그룹을 언급한다.

다른 기술없이, 여기서 이용된 바와 같은 용어 "보호된"은 산소, 질소 또는 인 원자에 부가되어, 다른 목적을 위하여 또는 그것의 다른 반응을 방지하는 그룹을 언급한다. 산소 및 질소 보호 그룹의 넓은 다양성은 유기 합성의 분야에서 숙련자에게 알려져 있다.

다른 기술이 없다면, 여기서 이용된 바와 같은, 용어 아릴은 페닐, 비페닐 또는 나프틸 및 바람직하게 페닐을 언급한다. 용어는 치환된 및 비치환된 부분을 함유한다. 아릴 그룹은 예를 들어, Greene, et al, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 지시된 바와 같이, 본 분야의 숙련자에게 알려진 대로, 비보호된 또는 필요하다면 보호된 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술포닉산, 설페이트, 인산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다.

용어 알카릴 또는 알킬아릴은 아릴 치환체를 갖는 알킬 그룹을 언급한다. 용어 아랄킬 또는 아릴알킬은 알킬 치환체를 갖는 아릴 그룹을 언급한다.

여기서 이용된 바와 같은, 용어 할로는 클로로, 브로모, 아이오도 및 플루오로를 함유한다.

용어 아실은 할로겐, C₁ 내지 C₄ 알킬 또는 C₁ 내지 C₄ 알콕시; 메탄술포닐, 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시트리틸, 치환된 벤질, 트리알킬실릴(예를 들어, 디메틸-t-부틸실릴) 또는 디페닐메틸시릴을 함유하는 알킬 또는 아랄킬 술포닐과 같은 술포네이트 에스테르로 부가적으로 치환되는 에스테르 그룹의 비-카르보닐 부분이 직선상, 분지 또는 고리화 알킬 또는 저급 알킬, 메톡시메틸을 함유하는 알콕시알킬, 벤질을 함유하는 아랄킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬, 페닐을 함유하는 아릴로부터 선택된 카르복실산 에스테르를 언급한다. 에스테르에서 아릴 그룹은 부가적으로 페닐 그룹을 함유한다. 용어 "저급 아실"은 비-카르보닐 부분이 저급 알킬인 아실 그룹을 언급한다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물"이 상세한 설명을 통하여 이용되어, 환자에 투여에 의하여, 상세한 설명에 기재된 화합물을 제공하는 화합물의 임의의 약제학적으로 허용가능한 형태(에스테르, 포스페이트 에스테르, 에스테르 또는 관련 그룹의 염)를 묘사한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 또는 히드로클로릭산, 히드로브롬산, 술푸릭산, 니트릭산, 인산, 메탄술포닉산, 에탄술포닉산, p-톨루엔술포닉산, 살리실릭산, 말릭산, 말레익산, 숙시닉산, 타르타릭산, 시트르산 등과 같은 산으로부터 유래된 것을 함유한다. 적합한 염은 본 분야에 잘 알려진 수많은 다른 산 가운데, 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 지구 금속으로부터 유래된 것을 함유한다.

약제학적으로 허용가능한 "전구약물"은 숙주내에서 대사되는, 예를 들어 가수분해되거나 산화되어, 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 언급한다. 전구약물의 전형적 예는 활성 화합물의 기능적 부분에 생물학적으로 labile 보호 그룹을 갖는 화합물을 함유한다. 전구 약물은 산화, 환원, 아미네이트, 디아미네이트, 히드록실, 디히드록실, 가수분해, 탈수분해, 알킬, 디알킬, 아실, 디아실, 인산화, 탈인산화되어 활성 화합물을 형성할 수 있는 화합물을 함유한다.

용어 "이형고리"는 부분적으로(적어도 하나의 이중 결합을 함유) 또는 완전하게 포화될 수 있는 비방향성 고리 그룹을 언급하며, 고리에 산소, 황, 질소 또는 인과 같은 적어도 하나의 이형원자가 있다. 여기서 이용된 바와 같은 용어 헤테로아릴 또는 이형방향성은 방향성 고리에 적어도 하나의 황, 산소, 질소 또는 인을 함유하는 방향성을 언급한다. 이형고리 및 이형방향성의 비제한적 예는 치환된 및 비치환된 부분을 함유한다. 아릴 그룹은 예를 들어 여기에 참조에 의해 삽입된, Greene, et al, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 지시된 바와 같이, 본 분야의 숙련자에게 알려진 대로, 헤테로아릴 또는 이형고리화 그룹이 비보호된 또는 필요하다면 보호된 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술포닉산, 설페이트, 인산, 포스페이트 또는 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부분으로 치환체로 부가적으로 치환될 수 있으며, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 파이퍼라지닐, 파이퍼리디닐, 모르포리노, 티오모르폴리노, 테트라히드로피라닐, 이미다졸릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 인돌리닐, 디옥소라닐, 또는 1,4-디옥사닐. 아지리디닐, 푸릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤족사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸, 인다졸릴, 1,3,5-트리아지닐, 티에닐, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤지미다졸릴, 퓨린, 카르바졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 잔티닐, 하이포잔티닐, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 티아진, 피리다진, 벤조티아페닐, 이소피롤, 티오펜, 피라진 또는 프테리디닐이다.

헤테로아릴 그룹에서 기능성 산소 및 질소 그룹은 필요하거나 원하는 대로, 보호될 수 있다. 적합한 보호 그룹은 본 분야의 숙련자에 잘 알려지며, 트리메틸실릴, 디메틸헥실시릴, t-부틸디메틸시릴, 및 t-부틸디페닐시릴, 트리틸 또는 치환된 트리틸, 알킬 그룹, 아세틸 및 프로피오닐과 같은 아시클 그룹, 메탄술포닐 및 p-톨루에넬술포닐을 함유한다.

용어 퓨린 또는 피리미딘은 비제한적으로 아데닌, N⁶-알킬퓨린, N⁶-아실퓨린(아실이 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬), N⁶-벤질퓨린, N⁶-할로퓨린, N⁶-비닐퓨린, N⁶-아세틸레닉 퓨린, N⁶-아실퓨린, N⁶-히드록시알킬 퓨린, N⁶-티오알킬 퓨린, N²-알킬퓨린, N²-알킬-6-티오퓨린, 티민, 시토신, 5-플루오로시토신, 5-메틸시토신, 6-아자시토신, 2- 및/또는 4-머캅토피르미딘을 함유하는 6-아자피리미딘, 우라실, 5-플루오로우라실을 함유하는 5-할로우라실, C⁵-알킬피리미딘, C⁵-벤질피리미딘, C⁵-할로피리미딘, C⁵-비닐피리미딘, C⁵-아세틸레닉 피리미딘, C⁵-아실 피리미딘, C⁵-히드록실알킬 퓨린, C⁵-아미도피리미딘, C⁵-시아노피리미딘, C⁵-니트로피리미딘, C⁵-아미노피리미딘, N²-알킬퓨린, N²-알킬-6-티오퓨린, 5-아자시티디닐, 5-아자우라시릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 함유한다. 비제한적으로, 퓨린 염기는 구아닌, 아데닌, 하이포잔틴, 2,6-디아미노퓨린 및 6-클로로퓨린을 함유한다.

활성 화합물의 제제를 위한 과정

일반적 방법. ¹H NMR 또는 ¹³C NMR 스펙트럼을 400 MHz 또는 100 MHz INOVA 스펙트로미터 또는 600 MHz 또는 150 MHz INOVA 스펙트로미터에 기록하였다. 수득된 스펙트럼을 잔류 용매 피크에 참조하였다. 그들을 중수소화 클로로포름, 디메틸 술폭시드-d6, 산화 중수소 또는 아세톤-d6에 기록하였다. 융점을 Thomas Hoover 모세관 융점 장치에서 가져오며, 수정하지 않았다. 저-해상도 EI 질량 스펙트럼을 JEOL 스펙트로미터에 기록하였다. 요소 분석을 Atlantic Mircolab (Norcross, GA)로 수행하였다. Scientific Absorbent Incorporated Silica Gel 60를 이용하여 Flash 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. Scientific Adsorbents Incorporated (Silica Gel 60 F254)로부터의 미리 코팅한 유리를 안에 댄 플레이트로 분석적 박막 크로마토그래피(TLC)를 수행하였다. 자외선 또는 아이오딘 증기 또는 포스포몰리브딕산(PMA)를 이용하여 플레이트를 가시화하였다.

여섯개의 다른 방법을 이용하여 본 발명의 화합물을 준비하고, 특성화 데이터를 표 1에 나열하였다.

방법 A: 아민 및 시안아미드 사이의 친핵 부가.

변형된 문헌 방법(Braun, etal. (1938) J. Am. Chem. Soc. 3: 146-149)에 따라 이 방법을 수행하였다. 수시간 동안 역류하, 순수 에탄올내에서 디아민 디히드로할리드의 1.0 eq. 및 시안아미드의 3.0 eq.를 함께 저었다. 감소된 압력 하에서 용매를 제거하고 메탄올 내에서의 재결정화에 의하여 정제되는 조 염을 얻었다.

방법 B: 아민 및 메틸 머캅토 유도체 사이의 부가-제거.

이 방법은 문헌 과정 (Linton, et al. (2001) J. Org. Chem. 66(22): 7313-7319)과 거의 유사하다. 디아민의 1.0 eq. 및 메틸 머캅토 히드로할리드 유도체의 2.0 eq.를 메탄올에 용해시켰다. NaOH 트랩으로 장비된 응축기를 상측에 부착하였다. 수시간 동안 역류 후에, 용액을 감소된 압력 하에서 최소 부피로 줄였다. 에틸 이테르를 첨가하여 백색 결정체를 생산하였다. 이를 뜨거운 메탄올에서 재결정화하여 순수 생산물을 공급하였다.

방법 C: 구아닐히드로존 유도체를 공급하기 위한 알데히드/케톤 및 아미노 구아니딘 사이의 응축.

이 방법은 문헌 과정(Murdock, et al. (1982) J. Med. Chem. 25:505-518)으로부터 변형된다. 수시간 동안 역류하에서 에탄올 내에서 1.0 eq. 디알데히드/케톤 및 2.0 eq. 아미노 구아니딘 히드로할리드의 혼합물을 가열하였다. 혼합물을 실온으로 식히고, 필터하여 구아닐히드로존 히드로할리드를 제공하였다.

방법 D: 알데히드/케톤 및 아민 사이의 환원적 아민화 ( Abdel - Magid , et al . (1996) /. Org . Chem . 61:3849-3862).

1, 2-디클로로에탄 내에서 1.0 eq. 디알데히드 또는 케톤 및 2.0 eq. 아민을 혼합하고, 그 다음, 3.0 eq. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.0-2.0 몰 eq. 아세트산이 케톤의 반응에 또한 첨가될 수 있다)로 처리하였다. TLC 플레이트에서 반응물의 소실까지 혼합물을 아르곤 또는 질소 대기하, 실온에서 수시간 동안 저었다. 반응 혼합물을 1 N NaOH을 첨가하여 억제시키고, 생성물을 에틸 에테르로 추출, Brine으로 세척, 무수 MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있는 조 자유 염기를 공급하였다. 자유 염기를 에탄올 히드로클로리드 또는 타르타릭산에 용해시켜, 보통 MeOH/Et₂O로부터 재결정화할 수 있는 염을 공급하였다.

방법 E: 아미드의 환원 (Micovic and Mihailovic (1953) J. Org. Chem. 18:1190). 아미드는 상응하는 카르복실릭산 및 카르복실릭 클로라이드로부터 준비될 수 있다. 카르복실릭산 및 티오닐릭 클로라이드의 혼합물을 상부에 NaOH 트랩으로 장비된 응축기로 수시간동안 무수 시스템에서 역류시켰다. 과도한 클로닐릭 클로라이드를 감소된 압력하에서 제거하여, 카르복실릭 클로라이드를 얻었다.2.0 eq. 아민 및 3 eq. 피리딘의 첨가 다음, 카르복실릭 클로라이드를 디클로로메탄에 용해시켰다. TLC 플레이트에서 반응물의 소실까지 혼합물을 실온에서 저었다. 용매를 감소된 압력 하에서 제거하여, 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있는 조 아미드를 얻었다.

TLC 플레이트로부터 아미드의 소실까지 THF 내에서 1 eq. 아미드 및 1.9 eq. LiAlH₄의 혼합물을 역류시켰다. 그 다음, 문헌 5에 개시된 바와 같이 물 및 15%NaOH 용액의 첨가로 억제시키고, 에틸 에테르로 추출하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용매의 제거는 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있는 자유 아민 생성물을 공급한다. 에탄올 히드로클로라이드 또는 타르타릭산에 용해시켜, 보통 MeOH/Et₂O로부터 재결정화할 수 있는 염을 공급하였다.

방법 F: 아민과 함께 할리드의 친핵 치환.

반응물의 소실까지 에탄올 내에서 1.0 eq. 할리드, 2.0 eq. 아민 및 3 eq. 피리딘의 혼합물을 수시간 동안 역류시켰다. 용액을 응축시키고, 에틸 에테르로 추출, Brine으로 세척, MgSO₄로 건조시켰다. 용매의 제거로, 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있는 조 자유 염기를 공급하였다. 자유 염기를 에탄올 히드로클로리드 또는 타르타릭산에 용해시켜, 보통 MeOH/Et₂O로부터 재결정화할 수 있는 염을 공급하였다.

바이러스 억제를 결정하기 위한 세포 분석에서 준비되고 시험된 부가적 화합물:

제형

안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기 위한 화합물이 충분하게 염기 또는 산인 경우에, 약제학적으로 허용가능한 염으로써 화합물의 투여는 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 예를 들어, 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트인 생리적 허용가능한 음이온을 형성하는 산으로 형성된 유기 산 부가 염이다. 황, 질소, 바이카르보네이트 및 카르보네이트 염을 함유하는 적합한 무기 염이 또한 형성될 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 염은 본 분야에 잘 알려진 표준 과정을 이용하여, 예를 들어, 생리적으로 허용가능한 음이온을 허용하는 적합한 산과 함께 아민과 같은 충분하게 염기 화합물 반응에 의하여 수득될 수 있다. 카르복실릭 산의 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 지구 금속(예를 들어 칼슘) 염이 또한 제조될 수 있다.

활성 화합물이 또한 생체내에서 생물학적으로 활성이 있는 형태로 전환되는 전구약물로써 제공될 수 있다. 전구약물은 효소 과정 및 대사 가수분해를 함유한 다양한 기작에 의하여 부모 약물로 전환될 수 있다.

활성 화합물은 또한 지질 전구약물로서 제공될 수 있다. 친지질성 제제에서 또는 화합물에 공유적으로 도입될 수 있는 적합한 친지질성 치환체를 개시하는 미국 특허의 비제한적 예는

를 함유한다.

치료의 방법

여기서 개시된 화합물은 CXCR4를 통하여 조절된 암 전이를 함유한 CXCR4 수용체 결합 또는 활성화와 연관된 장애, 및 특히 암 전이를 포함하는 전이 장애의 치료 또는 예방를 위하여 특히 유용하다.

일 구체예에서, 세포에 적어도 하나의 화학식 (I)-(XVII)의 화합물을 투요하는 것을 함유하는 악성 세포의 전이를 예방하는 방법이 제공된다. 악성 세포는 종양 세포일 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물은 종양의 치료 전 숙주에 제공될 수 있다. 분리된 구체예에서, 특정 종양과 연관된 사망률을 줄이거나 재발의 가능성을 줄이기 위하여 암을 위해 치료되는 환자에게 상기 화합물이 제공된다. 또다른 구체예에서, 화합물이 증식 장애로부터 고통받을 높은 위험에 있는 숙주에 투여된다. 그러한 높은 위험이 예를 들어, 가족력 또는 알려진 또는 가정된 발암 물질에 노출된 내력에 기초될 수 있다.

증식 장애로부터 고통받거나 위험에 있는 인간을 함유하는 숙주는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석액의 존재하에서 유효량의 활성 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물 또는 이의 염의 투여에 의하여 처리될 수 있다. 투여는 CXCR4 수용체 활성화와 연관된 장애 및 특히 암 전이를 함유한 증식 장애의 예방을 위하여 예방적일 수 있다. 활성 물질이 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 경구, 비경구, 정맥내, 진피내, 피하내 또는 국소적으로 액상 또는 고형 형태로 투여될 수 있다. 그러나 화합물은 특히 경구 운반에 적합하다.

화합물의 바람직한 투여량은 일일당 체중의 1 내지 50mg/kg, 바람직하게는 1 내지 20 mg/kg, 더욱 일반적으로 일일당 수여자의 체중 킬로그램당 0.1 내지 약 100 mg의 범위내에 있을 것이다. 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물의 유효투여 범위는 운반될 부모 화합물의 무게에 기초하여 계산될 수 있다. 만약 염, 에스테르 또는 전구약물이 스스로 활성을 보유한다면, 유효 투여량은 본 분야에 숙련자에게 알려진 다른 수단에 의하여 또는 염, 에스테르 또는 전구약물의 무게를 이용하여 상기와 같이 계측될 수 있다.

일 특정 구체예에서, 화학식 XV의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능함 염, 에스테르 또는 이의 전구약물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 악성 세포의 전이를 예방하는 방법이 제공된다:

특정 하위구체예에서, 화합물은 화학식 XV의 화합물의 염, 특히 클로라이드 염이다.

분리된 구체예에서, 화학식 (I)-(XVII)의 화합물을 치료의 필요에 있는 숙주에 투여하는 것에 의하여 증식 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 증식 장애는 암이며, 특히 하위구체예에서, 장애는 전이 암이다. 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 숙주에 투여되어, 암과 같은 증식 장애의 전이의 발생을 줄일 수 있다. 특정 구체예에서, 암은 유방, 뇌암, 이자암, 난소암, 특히 난소 상피암, 전립선암, 신장암, 또는 비소세포폐암이다.

또다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)-(XVII)의 화합물을 세포에 접촉시키는 것에 의하여, 혈관 구조 형태 형성, 특히 VEGF-의존적 혈관 구조 형성을 줄이는 방법을 제공한다. 세포는 숙주 동물 내에 있을 수 있다.

분리된 구체예에서, 숙주에 화학식 (I)-(XVII)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 혈관 구조의 질환, 염증 및 퇴행성 질환을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일구체예에서, 화학식 (I)-(XVII)의 화합물이 줄기 세포 및 전구 세포의 생산 및 증식을 자극하기 위하여 이용된다.

화합물은 임의의 숙주 내에서 CXCR4 활성과 연관된 질환, 및 특히 증식 질환의 중증도를 예방하거나 감소시킬 수 있다. 그러나 전형적으로 숙주는 포유동물이며, 더욱 전형적으로 인간이다. 특정 하위구체예에서, 숙주는 화합물의 투여 전에 과다 증식 장애로 진단되나, 다른 구체예에서, 숙주는 단순히 그러한 장애로부터 고통받는 위험에 있다고 고려된다.

약제학적 조성물

일구체예에서, 화학식 (I)-(XVII)의 적어도 하나의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 구체예에서, 적어도 두번째 활성 화합물이 조성물에 함유된다. 두번째 활성 화합물은 화학요법, 특히, 원발 종양에 대하여 활성이 있는 약제일 수 있다.

증식 장애로부터 고통받거나 위험에 있는 인간을 함유하는 숙주는 유효량의 활성 화합물의 약제학적 조성물의 투여에 의하여 치료될 수 있다.

화합물은 간편하게 비제한적으로, 단위 투여량 형태 당 활성 성분의 7 내지 3000㎎, 바람직하게는 70 내지 1400㎎을 함유하는 임의의 적합한 투여량 단위로 투여된다. 50-1000㎎의 경구 투여량이 보통 간편하다. 이상적으로 활성 성분은 약 1uM 내지 10OmM 또는 0.2 내지 700uM, 또는 약 1.0 내지 10uM의 활성 화합물의 피크 혈장 농도를 취득하도록 투여될 것이다.

약물 조성물에서 활성 화합물의 농도는 흡수, 비활성화 및 약물의 배출비, 뿐만 아니라 본 분야에서 숙련자에게 알려진 다른 요소들에 의존할 것이다. 투여량 수치는 또한 경감될 증상의 중증도와 함께 다양할 것이라는 것을 주의해야한다. 임의의 특정 대상체를 위하여 투여하거나 조성물의 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단 및 개개의 필요에 따라 시간에 걸쳐 특정 투여량 요법이 적정될 것이라는 것이 이해될 것이며, 여기에 기재된 농도 범위는 오직 대표적이고, 청구된 조성물의 관점 또는 실행을 제한하려는 의도가 없다. 활성 성분은 한번에 투여되거나, 다양한 시간 간격에 투여되기 위한 더 작은 투여량의 수로 나뉠 수 있다.

활성 화합물의 투여의 바람직한 형태는 경구이다. 경구 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 먹을 수 있는 담체를 함유할 것이다. 그들은 젤라틴 캡슐에 둘러싸이거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위하여, 부형제와 함께 도입될 수 있으며, 정제, 구내정 또는 캡슐의 형태로 이용된다. 약제학적으로 호환가능한 결합 약제, 및/또는 보조제 물질은 조성물의 부분으로써 함유될 수 있다.

정제, 알약, 캡슐, 구내정 등은 유사한 특징의 임의의 다음 성분 또는 화합물을 함유할 수 있다: 거정질 셀룰로오즈, 검 트래거캔스 또는 젤라틴과 같은 바인더; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분과 같은 붕괴 약제; 마그네슘 스테아르산염 또는 스테로트(Sterotes)와 같은 윤활제; 콜로이드 실리콘 이산화물과 같은 유동화제; 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 플레이버와 같은 풍미제. 투여량 단위 형태가 캡슐일 때, 그것은 상기 타입의 물질에 추가로, 지방유와 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 덧붙여, 투여량 단위 형태는 투여량 단위의 물리적 형태를 변형하는 다양한 다른 물질, 예를 들어, 설탕, 셸락, 또는 다른 장 약제를 함유할 수 있다.

화합물은 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 씹는 검과 같은 성분으로써 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물에 추가로, 감미제로서 수크로오스와 특정 보존제, 염료 및 착색 및 풍미제를 함유할 수 있다.

화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 전구약물 또는 이의 염은 또한, 원하는 활성을 손상시키지 않는 다른 활성 물질과, 또는 항생, 항균, 항-염증, 또는 항바이러스 화합물과 같이 원하는 활성을 보충하는 물질과, 또는 부가적인 화학치료 약제와 혼합될 수 있다. 비경구, 경피내, 피하내, 또는 국부적 적용을 위하여 이용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 함유할 수 있다: 주사용 물, 식염수, 고정된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항박테리아 약제; 아스코르브산 또는 소듐 비설피트와 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트 약제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 염화 나트륨 또는 덱스트로오즈와 같은 긴장의 조정을 위한 약제와 같은 완충액. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 투여 바이얼에 넣을 수 있다.

바람직한 구체예에서, 활성 화합물은 이식 및 미세피막 운반 시스템을 함유하는, 조절된 방출 제형과 같이 화합물을 신체내로부터의 빠른 제거에서 보호할 수 있는 담체로 준비된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드리드, 폴리글리콜릭산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르 및 폴리 젖산과 같은 생분해성, 생체적합 폴리머가 이용될 수 있다. 그러한 제형을 준비하는 방법은 본 분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 물질은 또한, 알자 회사로부터 상업적으로 수득될 수 있다. 만약 정맥내 투여된다면, 바람직한 담체는 생리적 염 또는 인산 완충염(PBS)이다. 리포솜 현탁액(바이러스 항원에 대한 단일클론 항체와 함께 감염된 세포에 표적화된 리포솜 함유)이 또한 약제학적으로 허용가능한 담체로써 바람직하다. 이들은 예를 들어, 미국 특허 번호 4,522,811(그것의 전체로 여기에 참조에 의해 삽입됨)에 개시된 바와 같이, 본 분야에서 숙련자에게 알려진 방법에 따라 준비될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제형은 그 다음 증발되는 무기 용매 내의 적절한 지질(스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤과 같은)에 용해, 용기의 표면에 건조된 지질의 박막뒤에 남겨짐에 의하여 준비될 수 있다. 활성 화합물 또는 그것의 모노포스페이트, 디포스페이트 및/또는 트리포스페이트 유도체의 액상 용액은 그 다음 용기내에 도입된다. 그 다음 손수 용기를 흔들고 용기의 측면으로부터 지질 물질을 자유롭게 하고, 지질 응집을 분산시키고, 리포좀 현탁액을 형성하였다.

복합 및 대체 요법

일 구체예에서, 여기에 개시된 화합물은 또다른 활성 화합물과 조합 또는 대신로 투여된다.

일 구체예에서, 활성 화합물은 화학치료로서 이용되는 화합물이다. 조합 또는 대신로 제공된 화합물은 예를 들어 다음 리스트로부터 선택될 수 있다:

일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 또다른 활성 약제와 함께 조합하여 투여된다. 화합물은 또한 다른 활성 약제와 함께 동시에 투여될 수 있다. 이러한 경우에, 화합물은 같은 제형 또는 분리된 제형으로 투여될 수 있다. 화합물이 같은 방식으로 투여될 필요가 없다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 경구로 투여될 수 있는 반면, 두번째 활성 약제가 정맥내 주입을 통하여 투여될 수 있다. 또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물이 적어도 하나의 다른 활성 화합물로 대신되어 투여된다. 분리된 구체예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 상기에서 나열된 약제와 같은 화학치료로 치료되는 동안 투여되며, 본 발명의 화합물의 투여는 다른 활성 화합물 투여의 중지 후 지속된다. 화합물은 적어도 한달, 적어도 두달, 적어도 네, 여섯, 일곱, 여덟, 아홉, 열, 열한, 열두달 이상 동안 투여되어 전이의 발생을 줄일 수 있다.

또다른 활성 화합물의 투여 중지 전 또는 후에, 본 발명의 화합물이 투여될 수 있다. 특정 경우에, 화합물은 예를 들어, 원발 종양을 위한 치료의 과정 시작하기 전에 투여될 수 있다. 분리된 구체예에서, 화합물은 화학 치료의 과정 후에 투여되어, 전이 종양의 재발을 줄일 수 있다.

질환

여기서 개시된 화합물은 CXCR4 수용체 결합 또는 활성화와 연관된 장애 및 특히 암 전이를 포함한 증식 장애의 치료 또는 예방을 위하여 특히 유용하다. 그러나 다중 다른 질환이 CXCR4 수용체 신호와 연관된다. 덧붙여, 화합물은 일반적으로 이의 예가 비제한적으로 암의 형태 및 아래 나열된 증식 장애를 함유하는 비정상 세포 증식의 장애를 치료하기 위하여 이용될 수 있다.

비정상 세포 증식, 현저하게 과다증식은 유전적 돌연변이, 감염, 독소에 노출, 자기면역 장애 및 양성 또는 악성 종양 유도를 함유한 넓은 다양성의 요소의 결과로써 발생할 수 있다.

세포 과다증식과 연관된 다수의 피부 장애가 있다. 예를 들어, 건선은 일반적으로 두터워진 껍질에 의하여 덮인 플라그에 의하여 특징화되는 인간 피부의 양성 질환이다. 알려지지 않은 원인의 상피 세포의 증가된 증식에 의하여 이 질환이 유발된다. 정상 피부에서 세포가 기저층에서 상부 과립층으로 이동하는 데 필요한 시간은 약 5주이다. 건선에서, 이 시간은 증식하는 세포 수의 증가 및 분리되는 세포의 비율에서 증가에 부분적으로 기인하여, 오직 6 내지 9일이다(G. Grove, Int. J. Dermatol. 18:111, 1979). 만성 습진은 또한 유의적 표피의 과다증식과 연관된다. 피부 세포의 과다증식에 의해 유발되는 다른 질환은 아토피 피부염, 편평 태선, 사마귀, 보통 천포창, 광선각화중, 기저세포 암종 및 편평 세포 암종을 함유한다.

다른 과다증식 세포 장애는 혈관 증식 장애, 섬유증 장애, 자기면역 장애, 이식-대-숙주 거부, 종양 및 암을 함유한다. 혈관 증식 장애는 혈관 형성 및 혈관성 장애를 함유한다. 혈관 조직에서 플라그의 발달 과정에서 민무늬근 세포의 증식은 예를 들어, 재협착, 망막병증 및 죽상동맥경화증을 유발한다. 죽상동맥경화증의 진전된 병변은 동맥 벽의 내피 및 민무늬근에 손상에 반응하는 과도한 염증-증식 반응으로부터 기인한다(Ross, R. Nature, 1993, 362:801-809). 세포 이주 및 세포 증식 둘다는 죽상동맥경화증 병변의 형성에서 역할을 수행한다.

섬유증 장애는 종종 세포외 기질의 비정상적 형성에 기인한다. 섬유증 장애의 예는 간병변증 및 혈관 사이 증식 세포 장애를 함유한다. 간병변증은 간 흉터의 형성으로 되는 세포외 기질 성분의 증가에 의하여 특징화된다. 간병변증은 간의 경화증과 같은 질환을 유발시킬 수 있다. 간 흉터가 되는 증가된 세포외 기질은 또한 간염과 같은 바이러스 감염에 의하여 유발될 수 있다. 지방 세포는 간 경화증에서 주요한 역할을 수행하는 것으로 나타난다.

혈관사이 장애는 혈관 세포 사이의 비정상 증식에 의하여 야기된다. 혈관사이 과다증식 세포 장애는 사구체신염, 당뇨병콩팥병증, 악성 신장경화증, 혈전성 미세혈관병 증후군, 이식 거부 및 사구체병증과 같은 다양한 인간 신장 질환을 함유한다.

증식 성분을 갖는 또다른 질환은 류마티스 관절염이다. 류마티스 관절염은 일반적으로 자기반응 T 세포의 활성과 연관되며, 콜라겐 및 IgE에 대하여 생산되는 자기 항원에 의하여 유발된다고 생각되는 자기면역 질환이라고 고려된다(예를 들어, Harris, E. D., Jr.(1990) The New England Journal of Medicine, 322:1277-1289 참조).

비정상 세포 증식 성분을 함유할 수 있는 다른 장애는 베체트 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 허혈성 심장 질환, 투석-후 증후군, 백혈병, 후천성 면역 결핍 증후군, 혈관염, 지질 조직구증, 패혈 쇼크 및 염증을 일반적으로 함유한다.

치료되는 원발 종양 또는 전이가 저해되거나 감소된 부위일 수 있는 증식 장애의 예는 비제한적으로: 결장, 복부, 뼈, 유방, 소화계, 간, 이자, 복막, 내분비샘(부신, 부갑상샘, 뇌하수체, 고환, 난소, 가슴샘, 갑상샘 포함), 눈, 머리 및 목, 신경(중추 및 말초), 림프계, 골반, 피부, 연조직, 지라, 가슴 및 비뇨생식기에 위치한 신생물을 함유한다.

질환의 특정 형태는 급성 소아 림프모구 백혈병; 급성 림프모구 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 성인 (원발성) 간세포 암, 성인 (원발성) 간암, 성인 급성 림프성 백혈병, 성인 급성 골수 백혈병, 성인 호즈킨 질환, 성인 호즈킨 림프종성인 호즈킨 림프종, 성인 림프성 백혈병, 성인 비-호즈킨 림프종, 성인 원발성 간암, 성인 연조직 육종, AIDS-관련 림프종, AIDS-관련 악성, 항문 암, 별아교세포종, 담관 암, 방광암, 뼈암, 뇌 줄기 신경아교종, 뇌 종양, 유방 암, 신우 및 요관의 암, 중추신경계(원발성) 림프종, 중추 신경계 림프종, 소뇌별아교세포종, 대뇌아교세포종, 자궁목암, 소아 (원발성) 간세포 암, 소아 (원발성) 간 암, 소아 급성 림프모구 백혈병, 소아 급성 골수 백혈병, 소아 뇌줄기 신경아교종, 소아 소뇌별아교세포종, 소아 대뇌아교세포종, 소아 두개외 배 세포 종양, 소아 호즈킨 질환, 소아 호즈킨 림프종, 소아 시상하부 및 시각 경로 신경아교종, 소아 림프모구 백혈병, 소아 속질모세포종, 소아 비- 호즈킨 림프종, 소아 솔방울샘 및 천막위의 원발성 신경외배엽 종양, 소아 원발성 간암, 소아 횡문근 육종, 소아 연조직 육종, 소아 시각 경로 및 시상하부 신경아교종, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 결장 암, 피부 T-세포 림프종, 내분비 이자 섬 세포 암종. 자궁내막 암, 뇌실막세포종, 상피 암, 식도 암, Ewing's 육종 및 관련 종양, 외분비 이자 암, 두개외 배 세포 종양, 고환외 배 세포 종양, 간외담관암, 안암, 여성 유방암, 고오셔 질환, 쓸개 암, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 종양, 배 세포 종양, 임신 영양모 종양, 모발상 세포 백혈병, 머리 및 목 암, 간세포암, 호즈킨 질환, 호즈킨 림프종, 고감마글로불린혈증, 하인두 암, 장암, 안내 흑색종, 섬 세포 암종, 섬 세포 이자 암, 카포시 육종, 신장 암, 후두암, 입술 및 구강 암, 간암, 폐암, 림프 증식 장애, 고분자글로블린혈증, 남성 유방암, 악성 중피종, 악성 가슴샘종, 속질모세포종, 흑색종, 중피종, 전이 잠재 원발성 편평 목 암, 전이 원발성 편평 목 암, 전이 편평 목 암, 다발성 골수종, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 골수이형 증후군, 골수성 백혈병, 골수 백혈병, 골수증식 장애, 비강 및 부비동 암, 코인두 암, 신경모세포종, 비-호즈킨 림프종 임신 동안, 비흑색종 피부암, 비-소 세포 폐 암, 잠재 원발성 전이 편평 목 암, 구인두 암, 골/악성 섬유 육종, 골육종/악성 섬유 조직구종, 골육종/악성 섬유 뼈의 조직구종, 난소경피 암, 난소 배 세포 종양, 난소 저 악성 잠재성 종양, 이자암, 파라단백혈증, 자색반증, 부갑상샘, 암, 음경 암, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물/다발성 골수종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 간암, 전립샘 암, 직장 암, 콩팥 세포 암, 신우 및 요관 암, 망막모세포종, 가로무늬근육종, 침샘 암, 사코이드증 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소세포폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 목암, 위암, 천막위 원발성 신경외배엽 및 솔방울 샘 종양, T-세포 림프종, 고환 암, 가슴샘종, 갑상샘 암, 신우 및 요관의 일시 세포 암, 일시 신우 및 요관 암, 영양막 종양, 요도 및 신우 세포 암, 요도 암, 난관 암, 난관 육종, 질 암, 시각 경로 및 시상하부 신경아교종, 외음성 암, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 윌름 종양, 및 상기에 열거된 기관계에 위치된 임의의 다른 과다증식 질환을 함유한다.

과다형성 장애는 비제한적으로 소포신생 세로칸 림프절 과다형성, 호산구증가증과 함께 림프절 신생 과다형성, 전형적 멜라닌 세포성 과다형성, 기저 세포 과다형성, 양성 거대 림프절 과다형성, 시멘트질 과다형성, 선천 부신 과다형성, 선천 피지 과다형성, 낭 과다형성, 유방의 낭 과다형성, 의치 과다형성, 도관 과다형성, 자궁내막 과다형성, 섬유근육 과다형성, 국소 상피 과다형성, 잇몸 과다형성, 염증성 섬유 과다형성, 염증성 유두상 과다형성, 정맥내 유두상 내피 과다형성, 전립샘의 결절 과다형성, 결절 재생 과다형성, 가성상피종 과다형성, 노인 피지 과다형성, 및 사마귀모양 과다형성; 백혈병 (급성 백혈병 (예를 들어, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병 (골수모세포성, 전골수구성, 골수단핵구, 단핵세포, 및 적혈구백혈병 포함) 함유) 및 만성 백혈병 (예를 들어, 만성 골수구성(과립구) 백혈병 및 만성 림프성 백혈병)), 진성적혈구증가증, 림프종 (예를 들어, 호즈킨 질환 및 비-호즈킨 질환), 다발성 골수종, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 중쇄 질환, 및 비제한적으로 육종을 함유하는 고형 종양 및, 암종, 즉, 섬유육종, 점액 육종, 섬유낭육종, 연골모육종, 뼈발생 육종, 척삭종, 신생육종, 내피 육종, 림프관 육종, 림프관내피종 육종, 윤활막종, 중피종, Ewing's 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 이자 암, 유방암, 난소 암, 정소 암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 아데노암종, 땀샘 암종, 피부기름 샘 암종, 유두상 암종, 유두상 아데노암종, 낭샘암종, 속질 암종, 기관지원성 암종, 콩팥 세포 암종, 간암, 쓸개관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, Wilm's 종양, 자궁목 암, 고환 종양, 폐암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 머리인두종, 뇌실막세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 및 망막모세포종을 함유한다.

분리된 구체예에서, 여기에 개시된 적어도 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 나이-연관 황반 퇴화(ARMD) 및 망막색소상피(RPE) 세포가 관여하는 다른 병리적 상태의 치료, 예방, 또는 중증도 감소를 위한 방법이 제공된다.

CXCR4는 나이-연관 황반 퇴화(ARMD)와 같이 망막이 관여하는 안구 질환에서 주요한 역할을 수행한다. 망막 색소 상피는 광수용체 층에 필수적인 영양분을 위한 저장 시스템 및 운반의 잠정에서 광수용체 외부 구역의 생리적 재생에서 주요한 역할을 갖는다. 망막 색소 상피(RPE) 세포는 현저하게 CXCR4 수용체를 발현시킨다.(Crane, et al. (2000) J. Immunol.165: 4372-4278). 혈액-망막 장벽으로부터의 인간 망막 색소 상피 세포에 CXCR4 수용체 발현은 간질 세포-유도 요소 1a에 반응하여 케모카인 분비 및 이주를 이끈다(J. Immunol.. 200; 165: 4372-4278). CXCR4 mRNA 발현의 레벨은 IL-1β 또는 TNFα로 자극으로 증가한다 (Dwinell, et al. (1999) Gastroenterology. 117: 359-367). RPE 세포는 또한 SDF-1α에 반응하여 이주되며, 이는 SDF-1α/CXCR4 상호작용이 혈액-망막 장벽의 RPE 부위에서 망막밑 혈관신생 및 만성 염증의 영향을 조절할 수 있음을 지시한다(Crane IJ, Wallace CA, McKillop-Smith S, Forrester JV. CXCR4 receptor expression on human retinal pigment epithelial cells from the blood-retina barrier leads to chemokine secretion and migration in response to stromal cell-derived factor Ia: J. Immunol.. 200; 165: 4372-4278).

나이-연관 황반 퇴화는 황반 RPE 세포의 원발성 및 이차 손상 둘다에 의하여 특징화된다. ARMD의 초기 단계는 황반 결정체 및 불규칙 증식 및 황반 위축에 의하여 특징화된다. ARMD의 말기 단계는 지도모양 RPE 위축, RPE 박리 및 파열, 맥락막혈관신생 및 유관속 원반형 흉터형성과 함께 존재한다. 공통의 첫번째 징후는 변시증 및/또는 얼굴을 감지하는 데 어려움과 읽기 불가능하게 하는 일반적 중심 시각 손실을 함유한다. ARMD의 말기 단계는 만약 발생이 양쪽성이면, 극심하게 무능한 중심 암점을 유발한다 (Bressler and Bressler ( 1995) Ophthalmology. 1995; 102: 1206-1211).

분리된 구체예에서, 여기에 개시된 적어도 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 염증성 질환 상태, 신혈관형성의 치료, 예방, 중증도 감소 및 상처 회복을 위한 방법이 제공된다.

혈관 내피 세포는 특히 돌출된 CXCR4와 함께 케모카인 수용체의 다수를 발현한다(Gupta, et al. (1998) J Biol Chem. 273: 4282; Volin, et al. (1998) Biochem Biophys Res Commnun. 242: 46).

CXCR4 특이적 프라이머를 이용한 RT-PCR 기초의 전략은 케모카인 수용체 CXCR4를 위한 mRNA가 원발성 배양 및 형질 전환된 타입 II 이틀 상피 세포(폐세포), 뿐만 아니라, 다양한 다른 조직들로부터 유래된 상피 세포주의 수에서 발현되지 않는다는 것을 나타낸다(Murdoch, et al. (1998) Immunology. 98(1): 36- 41). 내피 세포와 달리, CXCR4는 상피세포에서 발현되는 유일한 케모카인 수용체이다. 수용체는 상피 병리에서 기능적 역할을 가질 수 있다. CXCR4가 염증 반응에 관여하는지 여부는 명확하지 않은 채로 남아있다. 상피에서 발현되는 CXCR4는 상피 세포에 직접적 효과에 의하여 염증의 부위에 포식 세포의 채용을 촉진할 수 있다. CXCR4는 또한 면역 반응 내에서 다른 기능적 역할을 갖고, 상처 회복 또는 혈관신생에 참여할 수 있다. CXCR4는 또한, 상피가 관여하는 심각한 급성 또는 만성 염증 질환 상태의 병태생리학에 속할 수 있다 (Murdoch, etal. (1999) Immunology. 98(1): 36-41).

덧붙여, 본 발명은 전구 세포 및/또는 줄기 세포의 수를 증가시키거나 상승시키기 위하여, 동물 대상, 특히, 수의학 및 인간 대상을 치료하는 방법에 지도된다. 전구 및/또는 줄기 세포는 수집될 수 있으며, 세포 이식에서 이용된다. 일 구체예에서, 골수 전구 및/또는 줄기 세포가 심근 손상을 위하여 동원된다. 더욱이, 본 발명은 백혈 세포에 결함이 있거나 또는 여기에 개시된 화합물을 이용하여 WBC 레벨의 상승으로부터 이득을 보는 동물 대상, 특히, 수의학 및 인간 환자를 치료하는 방법에 지도된다(WBQ 8 카운트. 더욱이, 본 발명은 개시된 화합물을 이용하여 그러한 재생이 필요한 대상에서 심장 조직의 재생에 영향을 미치는 방법에 지도된다.

본 발명의 화합물은 개개인이 겪는 면역 억제를 유발하는 화학요법, 방사선 요법, 증가된 상처 회복 및 범프 치료, 자기 면역 질환을 위한 요법 또는 다른 약물 요법(예를 들어, 부신피질스테로이드 요법) 또는 자기면역 질환 및 이식편/이식 거부에 이용되는 유효한 약물의 조합과 같은 면역억제와 관련된 질환의 치료에 이용될 수 있다: 면역억제는 수용체 기능 또는 다른 원인에서 선천 결함; 및 비제한적으로 선충과 같은 연충 감염을 함유하는 기생충 질환과 같은 감염 질환에 기인한다. (이에 따라, 완전한 발명은 대상에서 전구 세포 및/또는 줄기 세포의 상승이 유익하거나, 또는 적절한 줄기 세포 이식을 위하여 전구 세포 및/또는 줄기 세포의 수집이 유익하기 위하여 넓은 범위의 증상을 표적화한다. 덧붙여, 본 발명의 방법은 백혈 세포 수에 결함에 의하여 특징화되거나 또는 상기 WBC 수의 상승으로부터 이익이 있는 넓은 범위의 증상을 표적화한다.

용어 "전구 세포"는 특정 자극에 반응하여, 분화된 조혈 및 골수 세포를 형성할 수 있는 세포를 언급한다. 전구 세포의 존재는 예를 들어, CFU-GM (콜로니-형성 단위, 과립세포대식세포); CFU- GEMM (콜로니-형성 단위, 다기능); BFU-E (파열-형성 단위, 적혈구); HPP- CFC (높은 증식 잠재 콜로니-형성 세포); 또는 공지 프로토콜을 이용한 배양에서 수득될 수 있는 분화된 콜로니의 다른 타입을 함유하는 다양한 타입의 콜로니-형성 단위를 형성하기 위하여 샘플에서 세포의 능력에 의하여 평가될 수 있다. "줄기" 세포는 전구 세포의 덜 분화된 형태이다. 전형적으로 그러한 세포는 종종 CD34에 양성이다. 그러나, 몇몇 줄기 세포는 이 표지를 함유하지 않는다. 일반적으로 CD34+ 세포는 혈중에서 오직 낮은 레벨로 존재하나, 골수에서 다수 존재한다.

본 발명의 화합물은 단독 활성 성분으로서, 화학식 (I)-(XVII)의 다양한 화합물의 혼합물로서, 및/또는 항생제, 비타민, 초본 추출물, 항염증제, 글루코오스, 해열제, 진통제, 과립세포대식세포 콜로니 자극 요소(GM-CSF), 인터루킨-1 (IL-1), 인터루킨-3 (IL-3), 인터루킨-8 (IL-8), PIXY-321 (GM-CSF/IL-3 융합 단백질), 대식세포 염증 단백질, 줄기 세포 요소, 혈소판조혈인자, 성장 관련 종양유전자 또는 화학요법 등과 같이, 치료적으로 또는 영양적으로 유용한 부가적인 활성 성분과의 혼합물 내에서 투여될 수 있다. 덧붙여, 본 발명의 화합물은 항생제, 비타민, 초본 추출물, 항염증제, 글루코오스, 해열제, 진통제 등과 같이 치료적으로 또는 영양적으로 유용한 부가적 활성 성분과 함께 혼합물로 투여될 수 있다.

CXCR4에 SDF-1의 결합은 또한 죽상동맥경화증(Abi-Younes et al. Circ. Res. 86, 131-138 (2000)), 신장 동종이식 거부(Eitner et al. Transplantation 66, 1551-1557 (1998)), 천식 및 알러지 기도 감염(Yssel et al. Clinical and Experimental AllerD; 28, 104-109 (1998); J 1777771unol. 164, 59355943 (2000); Gonzalo et al. J Immunol. 165, 499-508 (2000)), 알츠하이머 질환(Xia et al. J. Neurovirologv 5, 32-41 (1999)) 및 관절염(Nanlci et al. J Immunol. 164, 5010-5014 (2000))의 병리에 또한 관련된다.

CXCR4 길항제의 확인을 위한 과정

분리된 구체예에서, 잠재적 약물 후보를 스크리닝하는 과정이 제공된다. 과정은 CXCR4 수용체에 결합할 때 감지할 수 있는 신호를 갖는 표지된 펩티드-기초의 CXCR4 길항제를 제공하고; 시험 샘플을 형성하기 위한 공지된 농도에서 CXCR4 수용체와 적어도 하나의 시험 분자와 접촉시키고; 시험 샘플을 펩티드-기초의 길항제와 접촉시키고; 분리적으로, 대조 샘플을 형성하기 위하여 임의의 시험 분자를 함유하지 않는 샘플에 펩티드-기초의 길항제를 접촉시키고; 시험 샘플로부터의 신화를 대조 샘플로부터의 신호와 비교하는 것을 함유한다. 특정 하위-구체예에서, 펩티드-기초의 길항제는 TN14003(Emory University에 PCT Publication No. WO 04/087068에 개시됨)으로부터 유래된다. 다른 구체예에서, 길항제는 비오틴 분자로 표지되며, 비오틴-표지된 길항제가 스트렙트아바딘-컨쥬게이트된 신호 분자와 접촉되었을 때 신호를 도출해낸다.

CXCR4 길항제의 결합 및 수용체에 의하여 도출된 신호는 형광 신호일 수 있다. 일 구체예에서, 신호는 예를 들어, 표지된 길항제 분자에 결합하는 분자에 결합하는 형광 분자와 같은 두번째 부속적 분자가 부가되었을 때 도출된다. 일구체예에서, 길항제 분자는 비오틴으로 표지되며, 부속적 분자는 형광으로 표지된 스트렙트아바딘 분자이다.

펩티드-기초의 길항제는 전형적으로 수용체를 위하여 높은 친화도를 갖는 분자이다. 일구체예에서, 분자는 "T140" 펩티드 길항제로부터 유래된다. 특정 구체예에서, 길항제는 TN14003 (PCT Publication No. WO 04/087068 to Emory University에 개시됨)이다. 수용체는 전형적으로 세포주에서 발현된다. 방법은 투여량-반응 곡선으로서 수행될 수 있다. 본 구체예에서, 시험 화합물은 다양한 농도로 수용체와 함께 인큐베이션시키고, 표지된 길항제의 결합후 도출된 신호를 측정하고, 서로 뿐만 아니라 대조군과 비교한다.

실시예 1: 펩티드-기초의 CXCR4 길항제, TN14003 는 CXCR4 를 위하여 신규-이미지 프로브 특이적이다.

처음으로, 실험을 수행하여 CXCR4 수용체에서 예상된 SDF-1 결합 부위에 결합하는 TN14003을 입증하였다. 이러한 연구에서, 10분 동안 SDF-1 α 400 ng/ml의 부재(도 1A, B) 또는 존재 (도 1A, C)하에서 MDA-MB-231 세포를 인큐베이션시켰다. 비오틴-표지된 TN14003의 면역형광성은 10분 동안 SDF-1으로 미리처리된 세포에서 막과 원형질 둘다에서 음성이었다(도 1A, C). CXCR4의 프로브로서 비오티닐레이트된 TN14003의 이용은 유방 암 환자로부터 파라핀-침투된 조직 및 배양된 유방 암 세포의 면역형광성 염색과 커플하여 탐험하였다. MDA-MB-231는 MDA-MB-435와 비교하여 노던 블롯 및 웨스턴 블롯에 의하여 나타낸 바와 같이 CXCR4를 위하여 높은 레벨의 mRNA 및 단백질을 갖는다(도 1B). 비오티닐레이트된 TN14003이 두 세포 타입을 염색하기 위하여 이용될 때, 낮은 CXCR4-발현 MDA-MB-43가 이러한 세포에서 낮은 표면 CXCR4 발현과 덜(표 1C 오른쪽) 일치하는 반면, 높은 CXCR4-발현 MDA-MD-231 세포를 밝게 염색(도 1C 왼쪽)하였다.

암 환자의 파라핀-침투된 조직 섹션에서 비오티닐레이트된 TN14003의 면역형광 염색은 TN14003이 얻은 파라핀-침투된 조직 섹션으로부터 종양 세포에서 CXCR4 수용체를 검출하기 위하여 이용될 수 있음을 나타낸다(도 1D). Atlanta, GA의 Grady Memorial 병원 Translational Genomics Research에서 Avon Tissue Bank에 의해 제공된 41 환자 조직의 전부를 염색하였고, 4 정상 유방 조직 중 0, 12 도관 암종 in situ (DCIS)에서 9, 25 절-양성 경우에서 23은 CXCR4를 위하여 양성이다. DCIS의 진단을 수행하는 많은 샘플은 이미 CXCR4 과발현(도 1D)을 획득하였다.

실시예 2: TN14003 은 AMD3100 보다 CXCR4 -연관된 신호의 더욱 유력한 저해자이다.

CXCR4/SDF-1 상호작용은 Gα_i 단백질 (PTX-민감성)-의존적 방식으로 PI3K/Akt 및 Ras/Raf/MEK/Erk 경로를 활성화시킨다. 실험을 수행하여 Akt 및 Erk1/2 신호의 인산화에서 다른 농도(0, 0.01, 0.1, 1, 10, 100, lOOOnM)에서 TN14003 또는 AMD3100에 의하여 CXCR4/SDF-1 상호작용을 차단하는 효과를 결정하였다. 100 ng/ml의 SDF-1으로 30분 동안 세포를 인큐베이션하는 것은 Akt를 활성화시킨다. Akt 활성화는 하위-나노 몰 농도의 TN14003, 또는 적은 나노 몰의 AMD3100에 의하여 차단된다(도 2). Erk1/2 인산화는 하위-나노 몰 농도의 TN14003, 또는 100nM의 AMD3100의 존재하에서 경감된다(데이터는 나타내지 않음). 그러나, SDF-1에 의한 Erk1/2 인산화에서의 증가는 Akt 인산화에서의 증가만큼 유의적이지 않다. 결과는 CXCR4-매개의 신호를 저해하는 데, TN14003이 AMD3100보다 더욱 유력하다는 것을 나타낸다. SDF-1, TN14003 또는 AMD3100으로 세포를 처리하는 것은 CXCR4 단백질 레벨에 영향을 미치지 않는다.

실시예 3: siRNA 에 의한 CXCR4 의 낙다운은 폐에서 전이를 차단한다.

포유 동물 세포에서 표적 유전자를 침묵시키는 RNA 간섭 기술은 유전자 기능을 연구하기 위한 강력한 도구가 되었다. CXCR4(Genbank 수탁 번호. NM_003467)의 두 다른 siRNA 두가닥

를 디자인하고 Dharmacon (Lafayette, CO)로부터 구입하였다. CXCR4 siRNAs (42%, DOO1206-10)으로서 같은 GC 내용물을 갖는 비-특이적 대조 siRNA 두가닥은 Dhamacon로부터 구매하였다.

siRNA에 의하여 CXCR4 mRNA 레벨을 낮추는 것은 매트리겔 침투 분석에 의하여 측정된 바와 같이, CXCR4/SDF-1-매개의 침투를 저해시킨다. CXCR4 리간드, 매트리겔을 통하여 이주하기 위하여 CXCR4-양성 유방 암 세포를 끌기 위하여 낮은 챔버에 SDF-1(400 ng/ml)을 첨가하였다. siRNA1으로 형질감염된 MDA-MB-231 세포의 침투는 대조 세포의 39+4%, siRNA2는 51±8%로 감소되며, siRNA1+2 둘다는 오직 16±6%로 감소된다(도 3A). 도 3B는 CXCR4를 낮추는 것이 HIF-1 α의 mRNA 레벨에 영향없이 VEGF 및 CD44의 mRNA 레벨에 영향을 미치는 것을 보여준다.

MDA-MB-231 세포에서 CXCR4 레벨을 낮추는 것이 실험 동물 모델에서 폐 전이를 차단하는 지 여부를 결정하기 위하여, MDA-MB-231 세포를 다양한 조합의 CXCR4 siRNA로 형질감염시키고, 꼬리 상처를 통하여 주 2회 그들자신에 의하여(리포좀 없이) 정맥내로 암컷 SCID 마우스에 주입하고, 다음 종양 세포(그룹 2-4)를 주입하였다. 종양 세포 주입 후 45일 후, 대조군(그룹 1)에서 모든 동물은 폐 전이로 발전하였다. 반대로, 그룹 2에서는 오직 한 동물이 전이로 발전하였고, 이는 간신히 가시화되었다. 도 4A에서 폐의 대표적인 사진은 대조군에서 낭 폐 마이크로-전이를 나타낸다. 반면에, 세 처리군으로부터의 폐의 세 대표적 그림은 그룹 2 및 3에서 가장 현저하게, 유의적으로 적은 가시화 폐 전이를 보여준다. 대조군으로부터의 그것이 침투된 종양 세포를 보여주는 반면, 그룹 2로부터의 폐 조직의 H&E 염색은 정산 폐의 형태를 보여준다(도 4A).

이러한 결과를 그것의 마우스 대조물과 교차-반응하지 않는 인간 하우스키핑 유전자 hHPRT용 프라이머를 이용하여 세미-정량적 실-시간 RT PCR에 의하여 더욱 확실히 하였다(도 4B). 실-시간 RT-PCR 분석은 대조군에서 SCID 마우스의 전이-침투된 폐에서 hHPRT mRNA의 높은 발현을 보여준다. 그룹 2 및 3의 마우스 폐에서 인간 HRPT의 발현 레벨은 대조군의 그것보다 유의적으로 더 낮다(도 4B). 대조군 마우스 폐에서 높은 CXCR4 발현이 있고, 처리된 군 마우스의 폐에서 훨씬 더 낮은 CXCR4 발현이 있다(도 4C). FDG와 함께 MicroPET 이미지는 그룹 1 및 2의 마우스에서 폐 전이를 검출하기 위하여 이용된다. 도 5는 대조군에서 폐 전이와 그룹 2에서 유의적으로 더 적은 폐 전이를 확인하는 대표적 FDG-PET 이미지를 보여준다. 도 5A는 그룹 1(대조)에서 세 대표적 마우스로부터 생성된 최대 강도 투사(3-차원)이다. 흉곽 영역은 siRNA1+2 처리된 그룹(오른쪽)에서 임의의 마우스보다 대조군(왼쪽)의 각 마우스에서 유의적으로 더 밝다. 높은 FDG-수용은 또한 FDG의 분비에 기인하여, 방광에서 관찰할 수 있다. 도 5B 및 도 5C 각각은 관상 및 횡축 섹션 이미지로부터 선택된다. 도 5에서 폐 영역의 최대 표준 수용 수치 (SUV_max)는 8.6, 7.1, 9.3, 2.2, 2.5, 및 2.1이다. 종합하여 이러한 이미지는 siRNA1+2 처리군(오른쪽)보다 대조군(왼쪽)으로부터의 폐에서 FDG 수용이 훨씬 더 높은 것을 보여주며, 이는 siRNA1+2 처리군보다 대조군(왼쪽)에서 증가된 폐 전이와 서로 관련된다.

실시예 4: CXCR4 및 HIF -1 α에 의한 VEGF 프로모터 조절

CXCR4 레벨을 낮추는 것이 Dr. Van Meir's 실험실로부터의 HIF-많은 저산소증-기록하는 루시퍼라제/LacZ 플라스미드와 비교하여 VEGF 전사에 영향을 줄 수 있는지 여부를 결정하기 위하여, 프로모터 활성의 저산소증-반응성 요소(HRE)를 검출하기 위하여 리포터 시스템으로써 이용된다 (Post, D. E. and Van Meir, E. G. (2001) Gene Ηier 8: 1801-1807).

HIF-1 α siRNA의 서열은 이다. 풀 세포 클론을 이러한 플라스미드(HRE-Luc MB-231라 부름)로 안정적으로 형질감염된 MDA-MB-231 세포로 생성시켰다. 예상외로, 정상산소증에서 HRE 활성은 낮은 CXCR4 및 HIF-1 레벨 (LN229, U87, 9L, 및 MDA- JVIB-435)와 함께 다른 세포주에서 발견되지 않는 정상산소증(도 6, 왼쪽)에서 높은 CXCR4 레벨을 갖는 MDA- MB-231 세포에서 적당히 높다. MDA-MB-231 세포에서 이러한 적당히 높은 HRE 활성은 CXCR4 siRNA 또는 HIF-1-α siRNA에 의하여 억제된다. 48시간 동안 CXCR4 siRNA 및 HIF-1α siRNA의 조합 치료로 HRE 활성은 유의적으로 감소한다. 기대된 대로, HRE 활성은 저산소증 치료에 의하여 2.5배 증가된다(질소에서 1% 산소 및 5% CO₂). 이러한 증가된 HRE 활성은 다시 CXCR4 또는 HIF-1α를 위한 siRNA에 의하여 억제된다(도 6, 오른쪽).

실시예 5: 비오틴- 표지된 TN14003 (펩티드-기초의)을 이용하여 경쟁 분석에 의하여 신규 항- CXCR4 소분자의 스크리닝

CXCR4의 로돕신-기초의 상동성 모델의 분자 역학 시뮬레이션은 펩티드-기초의 CXCR4 길항제, T140 (TN14003과 유사)이 세포외 도메인 및 세포 표면에 근접한 소수성 중심 영역에서 CXCR4의 SDF-1 결합 부위에 강하게 결합하는 반면, AMD3100이 두 아스파르트산에 의하여 CXCR4/SDF-1 결합과 상호작용하기 때문에, 약한 부분적 작용제라는 것을 보여준다 (Trent, et al. (2003) J Biol Chem 278: 47136-47144). 이러한 구조적 정보가 이용되어, 분자 프레임워크를 통하여, 다중 질소와 함께 그러나 AMD3100과 구조적으로 다른 화합물의 라이브러리를 생성시킨다.

스트렙타비딘-컨쥬게이트된 로다민과 함께 이용한 비오틴-표지된 TN14003은 종양 세포에서 CXCR4의 SDF-1 결합 부위에 이러한 화학물질의 결합 효율성의 결정을 허용하고, 그것을 AMD3100-SDF-1 상호작용과 비교하였다 (도 7). 낮은 친화도를 갖는 화합물은 CXCR4에서 빨간(로다민) 및 파란 핵 염색으로 되는 반면, 리간드-결합 부위에 높은 친화도를 갖는 화합물과 함께 인큐베이션한 세포는 오직 파란 핵 염색을 보여준다. 세포를 AMD3100의 다른 농도에서 미리-인큐베이션시켰다. 결과는 10 μM 농도가 비오틴-표지된 TN14003에 대하여 경쟁하기 위하여 AMD3100를 위해 필요하다는 것을 지시한다. 반면, 몇몇 후보 화합물은 매우 낮은 농도에서 TN14003만큼 유력했다. 이에 따라, 이러한 화합물들 중 하나, WZZL811S를 선택하여 세포에 낮은 독성 및 잠재력에 기초한 그것의 치료적 잠재성을 연구하였다(도 9). 도 8은 나노몰 농도에서 종양 세포에서 CXCR4의 리간드-결합 부위(TN14003 결합 부위와 근접하게 동일한)에 WZZL811S의 결합 친화도를 나타낸다. WZZL811S는 심지어 100 μM(시험된 최고 농도)에서 MDA-MB-231 세포의 세포 생존을 감소시키지 않는다.

실시예 6: WZZL811S 는 CXCR4 / SDF -l-매개의 매트리겔 침투 및 CXCR4/SDF-l-매개의 Akt 활성화를 저해시킨다.

WZZL811S를 매트리겔 침투 분석에서 시험하여, 그것이 CXCR4/SDF-1-매개의 침투를 저해할 수 있는지 여부를 결정하였다. 도 10A에 나타낸 바와 같이, 동일한 농도(2nM)에서 SDF-1-유도된 침투 차단에서 WZZL811S는 TN14003만큼 잠재적이다. a도 10B는 WZZL811S가 투여량-의존적 방식으로 SDF-1/CXCR4-유도된 Akt 인산화를 차단한다는 것을 보여준다.

실시예 7: 동물 모델

꼬리 상처를 통하여 MDA-MB- 231 세포 주입에 의하여 전이를 위한 실험적 동물 모델을 개발하였다. 90%이상의 동물이 45일에 폐 전이로 발전하였다. 경골내로 종양 세포를 주입함에 의하여 전이를 위한 또다른 실험적 동물 모델을 생성시켰다. 약 50%의 동물은 45일에 뼈 전이로 발전하였다. FDG-PET는 우리의 MDA-MB-231 세포로부터 발전된 폐 전이(도 5) 및 뼈 전이 (도 11)를 명백하게 보여준다.

전이 686LN 세포를 꼬리 상처를 통하여 정맥내 주입하여 CXCR4를 통하여 조절된 머리 & 목 암을 위한 전이실험적 동물 모델을 생성하였다. 30일 후, 이러한 전이 세포는 펩티드-기초의 CXCR4 길항제, TN14003 (20 mg/마우스/주마다 두번), 비-침습 [¹⁸F]-플루오로데옥시글루코오스 양전자 방출 단층촬영술 (FDG-PET)에 의하여 결정된 처리군에서 임의의 기관에 전이를 실패하는 동안 대조군(운반자 처리된)에서 폐, 간 및 골수에 전이되었다 (도 12). 각 구획은 6 마이브의 FDG-PET 이미지를 보여주며, 큰 폐 전이를 녹색 화살표에 의하여 지시하였다(방광은 종양 연관되지 않은 분비에 기인한 높은 FDG-수용을 나타낸다). 이러한 3-D 투사 이미지는 폐 전이 웰(뼈 전이 및 간 전이는 대조군에서 마우스의 축 섹션 이미지에서 명백하다, 데이터는 나타내지 않음)을 보여준다. 소분자 항-CXCR4 화합물 WZZL811S (20 mg/마우스/주마다 두번)은 잠재적으로 화합물의 더 짧은 반감기에 기인한 TN14003의 80% 효율성을 보여준다.

실시예 8: 신규 항- HIF1 α 화합물의 약동학

신규 항-HIF1α 소분자의 약동학적 연구를 수행하였다. 신경아교종으로 형질감염된 신경아교종 세포의 안정하게 통합된 저산소증-리포터 시스템을 이용하였다. 10,000 화합물의 자연 생성물-유사 소분자 라이브러리를 스크리닝하고, "최고 명중"을 확인하였다. 혈장 및 다른 생물학적 샘플에서, 정량적으로 KCN-1을 검출하기 위하여, HPLC 방법을 개발하였다. 약동학적 분석을 위하여, KCN-1 (100 mg/kg)을 PMSO에 용해시키고, 마우스에 정맥내 투여하였다. 혈장 샘플을 주어진 시간 점(0.25, 0.5, 1, 2, 4 및 8h)에서 수집하고, HPLC에 의하여 KCN-1 레벨을 정량화하였다. HPLC 시스템은 Varian Prostar 농도 펌프, Prostar 오토샘플러 및 Prostar 사진 다이오드 어레이 검출기로 구성된다. 컬럼은 Luna 5 μ C18 컬럼(4.6 mm x 250 mm, henomenex)였다. KCN1 및 내부 표준의 유지 시간은 각각 8.7 및 17.7분이었다(도 13). 두시간에 걸친 화합물의 시스템 투여후, WZZL811S 및 WZ40의 생체내 안정성을 측정하였다(도 17).

실시예 9: 내피의 모세관 형태 분석

시험 화합물의 항-혈관신생 효과를 내피 세포 성장 및 관 형성의 분석에 의하여 측정하였다. 인형 제대정맥 내피세포 (HUVECs)에 의한 모세관 형성에서 SDF-1 (100 ng/ml)의 혈관신생 효과를, 매트리겔로 미리 코팅되고 18시간 동안 인큐베이션된 Matrigel-코팅된 24-웰 플레이트를 이용하여 실험관 내에서 시험하였다. 100 nM TN14003 (펩티드-기초의 CXCR4 길항제) 또는 WZZL811S 치료 에 의하여 SDF-1의 혈관신생 효과를 저해시켰다(도 14a, 그래프 도 14b). 도 14B는 대조군(NC)에 정상화된 내피 세포 관의 수의 그래프 분석을 보여준다.

실시예 10: HIV 의 모델에서 효율성

SHIV 감염된 세포를 이용하여 p27 항원 포획을 이용하여 모델에서 HIV 감염에 시험 화합물의 영향을 분석하였다. SHIV로 감염 전에, 0, 0.1, 1, 10 또는 100 nM의 약물로 세포를 인큐베이션시켰다. p27 항원의 레벨을 분석함에 의하여 감염 후, 바이러스 적정량을 측정하였다. WZ40, WZZL811S 및 WZ41와 함께 인큐베이션을 위한 결과는 도 15 및 16에 제공된다. 시험 화합물은 시험된 모든 농도에서 SHIV 감염을 저해시킨다. 저해는 2일 동안 측정가능하며, 5일 인큐베이션에 계속하였다.

실시예 11: CXCR4 에 결합에서 SDF -1에 대하여 시험된 화합물

SDF-1(경쟁 분석)과 비교할 때 CXCR4에 결합하는 시험 화합물의 nM로 IC50를 나타내는 분석의 결과는 아래 표 2에 나타내었다. 결정되는 마우스에서 화합물의 반감기를 또한 나타내었다.

[관련 출원에 교차-참조]

본 출원은 2005년 1월 7일에 출원된 미국 임시 출원 번호 60/642,375 및 2005년 1월 7일에 출원된 미국 임시 출원 번호 60/642,374에 대한 우선권을 청구한다.

Claims

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 숙주에 투여하는 것을 포함하여, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 증식 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 H, R, 아실, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR, NH₂, NO₂, NHR, NR₂, SR, SR, S₂R, S-NHR, S₂-NHR, S-NRR', S₂-NRR', NH아실, N(아실)₂, CO₂H, CO₂R에서 독립적으로 선택되고, 여기서, R 및 R'가 독립적으로 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬 또는 아랄킬 그룹, 뿐만 아니라, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되며;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 독립적으로 H, 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬, 아랄킬, 아릴 헤테로아릴, 아실 (RC-) 및 이미도일 (RC(NH)- 또는 RC(NR')-) 그룹으로부터 선택된다.
제 1항에 있어서, 각 고리에서 적어도 하나의 K가 질소인 방법. 
제 1항에 있어서, Y 및 Z가 각각 수소인 방법.
제 1항에 있어서, W 및 X가 각각 수소인 방법.
제 1항에 있어서, W, X, Y 및 Z가 모두 수소인 방법.
제 1항에 있어서, R1 및 R가 수소인 방법.
제 1항에 있어서, U가 아실 또는 NH아실인 방법.
제 1항에 있어서, 적어도 하나의 W, X, Y 및 Z가 Cl, F, Br 또는 I인 방법.
제 1항에 있어서, 적어도 하나의 W, X, Y 및 Z가 OH인 방법.
제 1항에 있어서, 적어도 하나의 W, X, Y 및 Z가 CN인 방법.
제 1항에 있어서, 적어도 하나의 W, X, Y 및 Z가 NO₂인 방법.
제 1항에 있어서, 화합물이 화학식 Ｉ-1 내지 Ｉ-10의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
제 1항에 있어서, 화합물이 화학식 Ｉ-11 내지 Ｉ-20의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
제 1항에 있어서, 화합물이 구조 XV의 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 또는 에스테르인 방법:
제 10항에 있어서, 화합물이 염인 방법.
제 11항에 있어서, 화합물이 염화염인 방법.
제 1항에 있어서, 화합물이 구조 XVI, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 방법:
화학식 Ⅱa 또는 Ⅱb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하여 CXCR4 수용체 활성화와 연관된 증식 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 H, R, 아실, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR, NH₂, NO₂, NHR, NR₂, SR, SR, S₂R, S-NHR, S₂-NHR, S-NRR', S₂-NRR', NH아실, N(아실)₂, CO₂H, CO₂R에서 독립적으로 선택되고, 여기서, R 및 R'가 독립적으로 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬 또는 아랄킬 그룹, 뿐만 아니라, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되며;

A 및 B는 독립적으로 -CR=, -CR3R4-, -CR3=, -N=, -O-, -NR₃-, -S-, -CR₃=CR₄-, -CR₃R₄-CR₅R₆-, -CR₃=N-, -CR₃R₄-NR₅-, -N=CR₃-, 및 - NR₃-CR₄R₅-로부터 선택된 하나 및 두 원자 사슬이며;

-D-E- 및 -G-J-는 독립적으로 -NR₃-CR₄- 또는 -N=C-이며;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 R₈은 H, 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬, 아랄킬, 아릴 헤테로아릴, 아실 (RC-) 및 이미도일 (RC(NH)- 또는 RC(NR')-) 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
제 18항에 있어서, Y 및 Z가 각각 수소인 방법.
제 18항에 있어서, W 및 X가 각각 수소인 방법.
제 18항에 있어서, W, X, Y 및 Z가 모두 수소인 방법.
화학식 Ⅲ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하여, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 증식 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 H, R, 아실, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR, NH₂, NO₂, NHR, NR₂, SR, SR, S₂R, S-NHR, S₂-NHR, S-NRR', S₂-NRR', NH아실, N(아실)₂, CO₂H, CO₂R에서 독립적으로 선택되고, 여기서, R 및 R'가 독립적으로 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬 또는 아랄킬 그룹, 뿐만 아니라, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되며;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 H, 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬, 아랄킬, 아릴 헤테로아릴, 아실 (RC-) 및 이미도일 (RC(NH)- 또는 RC(NR')-) 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
제 22항에 있어서, 화합물이 화학식 Ⅲ-1 내지 Ⅲ-10의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 방법:
제 22항에 있어서, 화합물이 화학식 Ⅲ-11 내지 Ⅲ-20의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 방법:
화학식 IX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하여, CXCR4 수용체 활성화와 연관된 증식 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

W, X, Y 및 Z는 H, R, 아실, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR, NH₂, NO₂, NHR, NR₂, SR, SR, S₂R, S-NHR, S₂-NHR, S-NRR', S₂-NRR', NH아실, N(아실)₂, CO₂H, CO₂R에서 독립적으로 선택되고, 여기서, R 및 R'가 독립적으로 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬 또는 아랄킬 그룹, 뿐만 아니라, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되며;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 H, 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬, 아랄킬, 아릴 헤테로아릴, 아실 (RC-) 및 이미도일 (RC(NH)- 또는 RC(NR')-) 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

A*는 독립적으로 다음 화학식 a-g로 이루어진 군으로부터 선택되고;

M은 O, S 또는 NR₃이다.
화학식 XI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하여, CXCR4을 통하여 조절되는 증식 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법:

여기서 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 H, R, 아실, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR, NH₂, NO₂, NHR, NR₂, SR, SR, S₂R, S-NHR, S₂-NHR, S-NRR', S₂-NRR', NH아실, N(아실)₂, CO₂H, CO₂R에서 독립적으로 선택되고, R 및 R'가 독립적으로 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬 또는 아랄킬 그룹, 뿐만 아니라, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되며;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 H, 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬, 아랄킬, 아릴 헤테로아릴, 아실 (RC-) 및 이미도일 (RC(NH)- 또는 RC(NR')-) 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
제 26항에 있어서, Y 및 Z가 각각 수소인 방법.
제 26항에 있어서, W 및 X가 각각 수소인 방법.
제 26항에 있어서, W, X, Y 및 Z가 모두 수소인 방법.
제 26항에 있어서, 화합물이 화학식 XI-1 내지 XI-6의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 방법:
화학식 XIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하여, CXCR4을 통하여 조절되는 증식 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법:

여기서 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 H, R, 아실, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR, NH₂, NO₂, NHR, NR₂, SR, SR, S₂R, S-NHR, S₂-NHR, S-NRR', S₂-NRR', NH아실, N(아실)₂, CO₂H, CO₂R에서 독립적으로 선택되고, 여기서, R 및 R'가 독립적으로 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬 또는 아랄킬 그룹, 뿐만 아니라, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되며;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 H, 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬, 아랄킬, 아릴 헤테로아릴, 아실 (RC-) 및 이미도일 (RC(NH)- 또는 RC(NR')-) 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

"스페이서"는 독립적으로, n이 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10인 -CH₂-OCH₂-, -CH₂CH₂-OCH₂, -CH₂CH₂-OCH₂CH₂-, -CH₂-OCH₂CH2-, -CH₂CH₂-OCH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-OCH2-, -CH₂CH₂CH₂-OCH₂CH₂-, -CH₂CH₂-OCH₂CH₂CH₂-, -(CH₂)n-OH(CH₃)-(CH₂)n-, CH₂-OH(CH₃)-O-CH₂, -(CH₂)n-, -(CH₂)n-C0-, -(CH₂)n-N-, -(CH₂)n-0-, -(CH₂)n-S-, -(CH₂O)-, -(0CH₂)-, -(SCH₂)-, -(CH₂S-), -(아릴-0)-, -(0-아릴)-, -(알킬-0)-, -(0-알킬)-인, 알킬 그룹이 이형원자(N, O 또는 S와 같은)에 의해 치환될 수 있는 결합, 직쇄 또는 분지 C₁-C₅ 알킬, C₂-C₅ 알케닐, C₂-C₅ 알키닐, C₁-C₅ 알콕시, C₂-C₅ 알켄옥시, 및 C₂-C₅ 알킨옥시이다.
제 1항, 제 18항, 제 22항, 제 25항, 제 26항 또는 31항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 암 전이인 방법.
제 1항, 제 18항, 제 22항, 제 25항, 제 26항 또는 31항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 유방, 뇌, 이자, 난소, 정소, 신장, 및 비-소 세포 폐암으로부터 선택되는 방법.
제 1항, 제 18항, 제 22항, 제 25항, 제 26항 또는 31항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 내피 세포 이주 또는 증식을 줄이는 방법.
제 1항, 제 18항, 제 22항, 제 25항, 제 26항 또는 31항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 혈관 신생을 줄이는 방법.
제 1항, 제 18항, 제 22항, 제 25항, 제 26항 또는 31항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 증식 질환으로부터 고통받을 높은 위험에 있는 숙주에 투여되는 방법.
제 1항, 제 18항, 제 22항, 제 25항, 제 26항 또는 31항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 두번째 약제와 조합하여, 또는 교대하여 투여되는 방법.
제 1항, 제 18항, 제 22항, 제 25항, 제 26항 또는 31항 중 어느 한 항에 있어서, 두번째 약제가 화학치료 약제인 방법.
제 1항, 제 18항, 제 22항, 제 25항, 제 26항 또는 31항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 또다른 약제 투여의 중단 후 투여되는 방법.
숙주에서 CXCR4 수용체 활성화와 연관된 증식 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제 제품에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 용도:

여기서, 각 K는 독립적으로 N 또는 CH이며;

Q, T, U, V, W, X, Y 및 Z는 H, R, 아실, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR, NH₂, NO₂, NHR, NR₂, SR, SR, S₂R, S-NHR, S₂-NHR, S-NRR', S₂-NRR', NH아실, N(아실)₂, CO₂H, CO₂R에서 독립적으로 선택되고, 여기서, R 및 R'가 독립적으로 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬 또는 아랄킬 그룹, 뿐만 아니라, 아릴 및 헤테로아릴 그룹으로부터 선택되며;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 독립적으로 H, 직쇄, 분지 또는 고리화 알킬, 아랄킬, 아릴 헤테로아릴, 아실 (RC-) 및 이미도일 (RC(NH)- 또는 RC(NR')-) 그룹으로부터 선택된다.