JP2008526884A - 医学的障害の治療用のcxcr4拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年1月7日出願の米国暫定特許出願第60/642375号および2005年1月7日出願の米国暫定特許出願第60/642374号の優先権を主張するものである。
各Kは独立に、NまたはCHであり;
Q、T、U、V、W、X、YおよびZは独立に、H、R、アシル、F、Cl、Br、I、OH、OR、NH2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S−NHR、S2−NHR、S−NRR′、S2−NRR′、NHアシル、N(アシル)2、CO2H、CO2Rから選択され、RおよびR′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立に、H、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル(RC−)およびイミドイル(RC(NH)−またはRC(NR′)−)基から選択される。
各Kは独立に、NまたはCHであり;
Q、T、UおよびVは独立に、H、R、アシル、F、Cl、Br、I、OH、OR、NH2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S−NHR、S2−NHR、S−NRR′、S2−NRR′、NHアシル、N(アシル)2、CO2H、CO2Rから選択され、各RおよびR′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され;
Raは独立に、R、アシル、F、Cl、Br、I、OH、OR、NH2、NHR、NO2、NR2、SO2、SR、S2R、S−NHR、S2−NHR、S−NRR′、S2−NRR′、NHアシル、N(アシル)2、C(O)R、CO2H、CO2Rから選択され;
n、n′およびn″は独立に、0、1、2、3、4または5であり;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立に、H、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル(RC−)およびイミドイル(RC(NH)−またはRC(NR′)−)基から選択される。
各Kは独立に、NまたはCHであり;
Q、T、UおよびVは独立に、H、R、アシル、F、Cl、Br、I、OH、OR、NH2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S−NHR、S2−NHR、S−NRR′、S′−NRR′、NHアシル、N(アシル)2、CO2H、CO2Rから選択され、各RおよびR′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され;
Ra、n、n′およびn″ならびにR1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記で定義の通りである。
各Kは独立にNまたはCHであり;
Q、T、U、V、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
AおよびBは、独立に−CR=、−CR3R4−、−CR3=、−N=、−O−、−NR3−、−S−、−CR3=CR4−、−CR3R4−CR5R6−、−CR3=N−、−CR0R4−NR5−、−N=CR3−および−NR3−CR4R5−から選択される1原子および2原子連結部であり;
RおよびR′は上記で定義の通りであり;
−D−E−および−G−J−は独立に、−NR3−CR4−または−N=C−のいずれかであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は独立に、H、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル(RC−)およびイミドイル(RC(NH)−またはRC(NR′)−)基から選択される。
各Kは独立に、NまたはCHであり;
Q、T、U、V、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R、R′、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りであり;
AおよびBおよび−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りである。
各Kは独立に、NまたはCHであり;
Q、T、U、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R、R′、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りであり;
AおよびBおよび−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りである。
各Kは独立に、NまたはCHであり;
U、V、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りであり;
AおよびBおよび−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りであり;
Mは、O、SまたはNR3である。
各Kは独立に、NまたはCHであり;
W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りであり;
AおよびBおよび−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りであり;
A*は上記で定義の通りであり;
Mは上記で定義の通りである。
各Kは独立に、NまたはCHであり;
Q、T、U、V、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りであり;
AおよびBおよび−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りである。
K、Q、T、U、V、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記で定義の通りであり;
「スペーサー」は独立に、結合、直鎖もしくは分岐C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケノキシおよびC2〜C5アルキノキシであり、前記アルキル基はヘテロ原子(N、OまたはSなど)によって置換されていても良く、それには−CH2−OCH2−、−CH2CH2−OCH2−、−CH2CH2−OCH2CH2−、−CH2−OCH2CH2−、−CH2CH2−OCH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2−OCH2−、−CH2CH2CH2−OCH2CH2−、−CH2CH2−OCH2CH2CH2−、−(CH2)n−OH(CH3)−(CH2)n−、CH2−OH(CH3)−O−CH2、−(CH2)n−、−(CH2)n−CO−、−(CH2)n−N−、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−S−、−(CH2O)−、−(OCH2)−、−(SCH2)−、−(CH2S−)、−(アリール−O)−、−(O−アリール)−、−(アルキル−O)−、−(O−アルキル)−などがあるがそれらに限定されるものではなく、nは独立に0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。
K、Q、T、U、V、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記で定義の通りであり;
「スペーサー」は上記で定義の通りであり;
「複素環」および「ヘテロ芳香族」は本明細書で定義の通りである。
図1には、TN14003の特異性を示す染色細胞およびブロットの画像を示してある。A:TN14003のCXCR4への結合が、400ng/mLのSDF−1の前インキュベーションによって遮断された。細胞を、ビオチン標識対照ペプチド(a)またはビオチン標識TN14003(bおよびc)およびストレプトアビジン結合ローダミン(赤)を用いることで免疫染色した。細胞をSDF−1とともに10分間前インキュベートし、次に氷冷アセトン中で固定した(c)。B:ノーザンブロット分析およびウェスタンブロット分析結果は、乳癌細胞系MDA−MB−231およびMDA−MB−435からのCXCR4の異なる発現レベルを示している。両方に対する負荷対照として、β−アクチンを用いた。C:ビオチン化TN14003およびストレプトアビジン結合R−PE(赤色)を用いることによるMDA−MB−231およびMDA−MB−435細胞系からの細胞表面上のCXCR4タンパク質の共焦点顕微鏡写真。核を、サイトックス・ブルー(cytoxblue)によって対比染色した。D:乳癌患者および正常乳房組織のパラフィン包埋組織切片に関するビオチン化TN14003によるCXCR4の代表的免疫蛍光染色。
第1の主たる実施形態では、CXCR4受容体活性化に関連する障害、特にはCXCR4を介して調節される癌転移などの増殖性障害の治療もしくは予防のために、下記式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
各Kは独立に、NまたはCHであり;
Q、T、U、V、W、X、YおよびZは独立に、H、R、アシル、F、Cl、Br、I、OH、OR、NH2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S−NHR、S2−NHR、S−NRR′、S2−NRR′、NHアシル、N(アシル)2、CO2H、CO2Rから選択され、RおよびR′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立に、H、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル(RC−)およびイミドイル(RC(NH)−またはRC(NR′)−)基から選択される。
各Kは独立にNまたはCHであり;
Q、T、U、V、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
AおよびBは、独立に−CR=、−CR3R4−、−CR3=、−N=、−O−、−NR3−、−S−、−CR3=CR4−、−CR3R4−CR5R6−、−CR3=N−、−CR0R4−NR5−、−N=CR3−および−NR3−CR4R5−から選択される1原子および2原子連結部であり;
−D−E−および−G−J−は独立に、−NR3−CR4−または−N=C−のいずれかであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は独立に、H、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル(RC−)およびイミドイル(RC(NH)−またはRC(NR′)−)基から選択される。
Q、T、U、V、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
A、B、−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りである。
各Kは独立に、NまたはCHであり;
Q、T、U、V、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りであり;
AおよびBおよび−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りである。
Q、T、U、V、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りであり;
A、B、−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りである。
各Kは独立にNまたはCHであり;
Q、T、U、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りであり;
AおよびBおよび−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りである。
Q、T、U、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りであり;
AおよびBならびに−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りである。
各Kは独立にNまたはCHであり;
U、V、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りであり;
AおよびBならびに−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りであり;
MはO、SまたはNR3である。
M、U、V、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りであり;
A、B、−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りである。
各Kは独立に、NまたはCHであり;
W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りであり;
AおよびBならびに−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りであり;
A*は上記で定義の通りであり;
Mは上記で定義の通りである。
M、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りであり;
AおよびBならびに−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りである。
M、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りであり;
AおよびBならびに−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りである。
M、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りであり;
AおよびBならびに−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りである。
各Kは独立にNまたはCHであり;
Q、T、U、V、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りであり;
AおよびBおよび−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りである。
Q、T、U、V、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で定義の通りであり;
AおよびBならびに−D−E−および−G−J−は上記で定義の通りである。
K、Q、T、U、V、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記で定義の通りであり;
「スペーサー」は独立に、結合、直鎖もしくは分岐C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケノキシおよびC2〜C5アルキノキシであり、前記アルキル基はヘテロ原子(例えばN、OまたはS)によって置換されていても良く、例としては−CH2−OCH2−、−CH2CH2−OCH2−、−CH2CH2−OCH2CH2−、−CH2−OCH2CH2−、−CH2CH2−OCH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2−OCH2−、−CH2CH2CH2−OCH2CH2−、−CH2CH2−OCH2CH2CH2−、−(CH2)n−OH(CH3)−(CH2)n−、CH2−OH(CH3)−O−CH2、−(CH2)n−、−(CH2)n−CO−、−(CH2)n−N−、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−S−、−(CH2O)−、−(OCH2)−、−(SCH2)−、−(CH2S−)、−(アリール−O)−、−(O−アリール)−、−(アルキル−O)−、−(O−アルキル)−であり、nは独立に0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。
K、Q、T、U、V、W、X、YおよびZは上記で定義の通りであり;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記で定義の通りであり;
「スペーサー」は上記で定義の通りであり;
「複素環」および「ヘテロ芳香族」は本明細書で定義の通りである。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、代表的にはC1〜C10の飽和の直鎖、分岐もしくは環状1級、2級もしくは3級炭化水素を指し、具体的にはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチルおよび2,3−ジメチルブチルなどがある。その用語は、置換アルキル基を含んでいても良い。アルキル基が置換されていても良い部分は、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートからなる群から選択され、それらは未保護であっても例えばグリーンらの著作(Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991;参照によって本明細書に組み込まれる)に記載のような当業者には公知のように、必要に応じて保護されていても良い。
一般的方法
1H NMRまたは13C NMRスペクトラムは、400MHzもしくは100MHz INOVAスペクトル装置または600MHzもしくは150MHz INOVAスペクトル装置のいずれかで記録した。得られたスペクトラムは、残留溶媒ピークを基準としたものである。それは、重クロロホルム、ジメチルスルホキシド−d6、重水またはアセトン−d6中で記録した。融点は、トーマス・フーバー(Thomas Hoover)キャピラリー融点装置で得たもので、未補正である。低分解能EI質量スペクトラムは、JEOLスペクトル装置で記録した。元素分析は、アトランティック・ミルコラブ(Atlantic Mircolab, Norcross, GA)が行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、サイエンティフィック・アブソルベント社(Scientific Absorbent Incorporated)シリカゲル60を用いて行った。分析薄層クロマトグラフィー(TLC)は、サイエンティフィック・アブソルベンツ社(Scientific Absorbents Incorporated)からのプレコートガラス裏材プレート(シリカゲル60F254)で行った。プレートは、紫外線またはヨウ素蒸気またはリンモリブデン酸(PMA)を用いて肉眼観察できるようにした。
この方法は、文献法(Braun, et al. (1938) J. Am. Chem. Soc. 3: 146-149)の変法に従って行う。1.0当量のジアミン・ジヒドロハライドおよび3.0当量のシアナミドの純粋エタノール溶液を一緒に、還流下に1時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して粗塩を得て、それをメタノールでの再結晶によって精製した。
この方法は、文献法とほぼ同様である(Linton, et al. (2001) J. Org. Chem. 66(22): 7313-7319)。1.0当量のジアミンおよび2.0当量のメチルメルカプト・ヒドロハライド誘導体をメタノールに溶かした。頂部にNaOHトラップを取り付けた冷却管を装着した。1時間還流後、溶液を減圧下に減量して最小量とした。エチルエーテルを加えて白色沈殿を得た。これを熱メタノール中で再結晶して、純粋生成物を得た。
この方法は、文献法からの変法である(Murdock, et al. (1982) J. Med. Chem. 25:505-518)。1.0当量のジアルデヒド/ケトンおよび2.0当量のアミノグアニジン・ヒドロハライドのエタノール中混合物を、還流下に1時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過して、グアニルヒドロゾン・ヒドロハライドを得た。
1.0当量のジアルデヒドまたはケトンおよび2.0当量のアミンを1,2−ジクロロエタン中で混合し、で処理し3.0当量の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(ケトンの反応では1.0〜2.0mol当量の酢酸を加えることもできる)。TLCプレートでの反応物の消失まで、混合物をアルゴンまたは窒素下に室温で1時間攪拌した。1N NaOHを加えることで反応混合物を反応停止し、生成物をエチルエーテルによって抽出し、ブラインによって洗浄し、無水MgSO4によって脱水した。溶媒を留去して粗遊離塩基を得て、それはクロマトグラフィーによって精製することができた。得られた遊離塩基をエタノール性塩酸塩または酒石酸に溶かして塩を得て、それは通常、MeOH/Et2Oから再結晶することができる。
アミドは、相当するカルボン酸またはカルボン酸クロライドから製造することができた。カルボン酸および塩化チオニルの混合物を、頂部にNaOHトラップを取り付けた冷却管を装着した無水系で1時間還流した。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去して、カルボン酸クロライドを得た。そのカルボン酸クロライドを、2.0当量のアミンおよび3当量のピリジンを加えた後に塩化メチレンに溶かした。TLCプレートで反応物が消失するまで、混合物を室温で攪拌した。溶媒を減圧下に除去して粗アミドを得て、それをクロマトグラフィーによって精製することができる。
1.0当量のハライド、2.0当量のアミンおよび3当量のピリジンのエタノール中混合物を、反応物が消失するまで1時間還流させた。溶液を濃縮し、エチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒除去によって遊離アミン生成物を得て、それはクロマトグラフィーによって精製することができる。遊離塩基をエタノール性塩酸塩または酒石酸に溶かして塩を得て、それは通常MeOH/Et2Oから再結晶することができる。
化合物が無毒性の酸塩もしくは塩基塩を形成する上で十分に塩基性または酸性である場合、製薬上許容される塩としての化合物の投与が適切である場合がある。製薬上許容される塩の例としては、生理的に許容されるアニオンを形成する酸と形成された有機酸付加塩があり、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩がある。好適な無機塩も形成可能であり、それには硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩などがある。
本明細書に記載の化合物は、CXCR4受容体の結合または活性化に関連する障害特にCXCR4を介して調節される癌転移などの増殖性障害の治療もしくは予防に特に有用である。
ある実施形態では、式(I)〜(XVII)の化合物のうちの少なくとも一つを含む医薬組成物が提供される。ある種の実施形態では、少なくとも第2の活性化合物が組成物に含まれる。その第2の活性化合物は、化学療法薬、特には原発腫瘍に対して活性な薬剤であることができる。
1実施形態では、本明細書に記載の化合物は、別の活性化合物と併用投与または交互投与される。
本明細書に記載の化合物は、CXCR4受容体の結合もしくは活性化に関連する障害、特には癌転移などの増殖性障害の治療もしくは予防に特に有用である。しかしながら、多くの他の疾患が、CXCR4受容体シグナル伝達に関連していた。さらに、その化合物を用いて、異常細胞増殖の障害を治療することができ、その例としては、下記で挙げる各種の癌および増殖性障害などがあるが、これらに限定されるものではない。
別の実施形態では、候補薬剤をスクリーニングする方法が提供される。その方法には、CXCR4受容体に結合した時に検出可能な信号を有する標識ペプチド系CXCR4拮抗薬を提供する段階;CXCR4受容体を既知濃度の少なくとも1種類の被験分子と接触させて試験サンプルを形成する段階;試験サンプルをペプチド系拮抗薬と接触させる段階;別個に、ペプチド系拮抗薬を、被験分子を含まないサンプルに接触させることで対照サンプルを形成する段階;ならびに試験サンプルからの信号を対照サンプルからの信号と比較する段階がある。ある具体的な下位実施形態では、ペプチド系拮抗薬はTN14003に由来するものである(エモリー大学に対するPCT公開第WO04/087068号に記載)。別の下位実施形態では、前記拮抗薬はビオチン分子で標識されており、ビオチン標識拮抗薬がストレプトアビジン結合信号分子と接触した時に前記信号が誘発される。
最初に、TN14003がCXCR4受容体上の予想SDF−1結合部位に結合することを実証するための実験を行った。これらの試験では、MDA−MB−231細胞を、400mg/mLのSDF−1αの非存在下(図1A、B)または存在下(図1A、C)に10分間インキュベートし、次に氷冷アセトンで固定した。ビオチン標識TN14003の免疫蛍光がSDF−1αで10分間前処理した細胞において膜および細胞質ゾルの両方で陰性であった(図1A、C)。
CXCR4/SDF−1相互作用は、Gαiタンパク質(PTX感受性)依存的にPI3K/AktおよびRas/Raf/MEK/Erk経路を活性化する。実験を行って、各種濃度(0、0.01、0.1、1、10、100、1000nM)でのTN14003またはAMD3100のいずれかによるCXCR4/SDF−1相互作用の遮断がAktおよびErk1/2シグナル伝達のリン酸化に与える効果を求めた。細胞を100ng/mLのSDF−1とともに30分間インキュベートすることで、Aktを活性化した。サブナノモル濃度のTN14003または数ナノモルのAMD3100のいずれかによってAkt活性化を遮断した(図2)。サブナノモル濃度のTN14003または100nM AMD3100の存在下に、Erk1/2リン酸化を弱めた(データは不図示)。しかしながら、SDF−1によるErk1/2リン酸化の増加は、Aktリン酸化における増加ほど顕著ではなかった。その結果は、CXCR4介在シグナル伝達の阻害において、TN14003の方がAMD3100より強力であることを示している。SDF−1、TN14003またはAMD3100による細胞の処理は、CXCR4タンパク質レベルに影響しなかった。
哺乳動物細胞での標的遺伝子を沈黙させるRNA干渉技術が、遺伝子機能の研究に対する強力な手段となってきた。CXCR4(ジェンバンク受託番号NM_003467)の2つの異なるsiRNA二本鎖、siRNA1(センス、5′−UAAAAUCUUCCUGCCCACCdTdT−3′)およびsiRNA2(センス、5′−GGAAGCUGUUGGCUGAAAAdTdT−3′)を、ダーマコン(Dharmacon)(Lafayette, CO)が設計し、そこから購入した。CXCR4 siRNAと同じGC含有率(42%、D001206−10)で、非特異的対照siRNA二本鎖をダーマコンから購入した。
CXCR4レベルの低下がHIF−1αと比較してVEGF転写に影響し得るか否かを確認するため、ファン・メイア(Van Meir)博士の研究室からの低酸素症レポーティングルシフェラーゼ/LacZプラスミドをレポーターシステムとして用いて、VEGFプロモーター活性の低酸素症応答要素(HRE)を検出した(Post, D. E. and Van Meir, E. G. (2001) Gene Ther 8: 1801-1807)。HIF−1αsiRNAの配列は、5′−UUCAAGUUGGAAUUGGUAGdTdT−3′であった。このプラスミドで安定にトランスフェクションされたMDA−MB−231細胞を用いて、プール細胞クローンを形成した(HRE−LucMB−231と称する)。予想外に、通常酸素状態でのHRE活性は、通常酸素状態での高CXCR4レベル(図6左)を有するMDA−MB−231細胞で中等度に高く、それは低CXCR4およびHIF−1レベルである他の細胞系(LN229、U87、9LおよびMDA−MB−435)では認められなかった。MDA−MB−231細胞でのこの中等度に高いHRE活性は、CXCR4siRNAまたはHIF−1αsiRNAによって抑制された。HRE活性は、CXCR4siRNAおよびHIF−1αsiRNAの併用治療を48時間行うことで大きく低下した。予想通り、HRE活性は低酸素処置(窒素中1%酸素および5%CO2)によって2.5倍上昇した。この高HRE活性もやはり、CXCR4またはHIF−1αのsiRNAによって抑制された(図6、右)。
CXCR4のロドプシン系相同モデルの分子力学シミュレーションは、AMD3100は、2つのアスパラギン酸によるCXCR4/SDF−1結合と相互作用することから弱い部分作動薬であるが、ペプチド系CXCR4拮抗薬であるT140(TN14003と同様)は細胞表面に対して近位である疎水性核の細胞外ドメインおよび領域でCXCR4のSDF−1結合部位に強力に結合することを示している(Trent, et al. (2003) J Biol Chem 278: 47136-47144)。この構造データを用いて、分子フレームワークを通じて複数窒素を有する化合物のライブラリを形成したが、構造的にはAMD3100と異なっていた。
WZZL811Sをマトリゲル侵襲アッセイで調べて、CXCR4/SDF−1介在侵襲を阻害し得るか否かを確認した。図10Aに示したように、WZZL811Sは、同じ濃度(2nM)でのSDF−1誘発侵襲の遮断において、TN14003と同等の効力を有していた。図10Bは、WZZL811Sが用量依存的にSDF−1/CXCR4誘発Aktリン酸化を遮断したことを示している。
MDA−MB−231細胞を尾静脈から注射することで、転移に関して実験動物モデルを作った。90%を超える動物が、45日以内に肺転移を生じた。腫瘍細胞を脛骨内注射することで、転移に関する別の実験動物モデルを形成した。約50%の動物が45日以内に骨転移を生じた。FDG−PETは、肺転移(図5)および骨転移(図11)が本発明者らのMDA−MB−231細胞から生じたことを明瞭に示している。
新規な抗HIF−1α小分子の薬物動態研究を行った。神経膠腫細胞の低酸素レポーティングプラスミド(上記)でトランスフェクションした安定に統合された低酸素レポーター系を利用した。化合物10000個の天然産物様小分子ライブラリをスクリーニングし、「ベストヒット」を確認した。血漿および他の生体サンプル中のKCN−1を定量的に検出するために、HPLC方法を開発した。薬物動態試験のため、KCN−1(100mg/kg)をDMSOに溶かし、マウスに静脈投与した。血漿サンプルを所定の時間点で採取し(0.25、0.5、1、2、4および8時間)、KCN−1レベルをHPLCによって定量した。HPLC系は、バリアンのプロスター(Prostar)勾配ポンプ、プロスターオートサンプラーおよびプロスターフォトダイオードアレイ検出器からなるものであった。カラムは、ルナ(Luna)5μ C18カラム(4.6mm×250mm、フェノメネクス(Phenomenex))であった。KCN1および内部標準の保持時間は、それぞれ8.7分および17.7分であった(図13)。2時間かけて化合物を全身投与した後に、WZZL811SおよびWZ40のイン・ビボ安定性を測定した(図17)。
内皮細胞の増殖および管形成を分析することで、被験化合物の抗血管新生効果を測定した。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)による毛細管形成に対するSDF−1 (100ng/mL)の血管新生効果を、マトリゲルで前コーティングし、18時間インキュベートしたマトリゲルコート24ウェルプレートを用いてイン・ビトロで調べた。SDF−1の血管新生効果は、100nMのTN14003(ペプチド系CXCR4拮抗薬)またはWZZL811S処理のいずれかによって阻害された(図14a、グラフ図14b)。図14Bは、対照(NC)に対して正規化された内皮細胞管数のグラフでの解析を示す図である。
モデル細胞でのHIV感染に対する被験化合物の効果を、SHIV感染細胞を用いてp27抗原捕捉によって分析した。細胞を0、0.1、1、10または100nMの薬剤とともにインキュベートしてから、SHIVで感染させた。p27抗原のレベルを分析することで、感染後にウィルス力価を測定した。WZ40、WZZL811SおよびWZ41とともにインキュベーションした場合の結果を、図15および16に示してある。被験化合物は、調べた濃度全てでSHIV感染を阻害した。その阻害は、2日目に測定可能であり、5日間のインキュベーションまで続いた。
SDF−1と比較した場合の、CXCR4に結合する被験化合物のnM単位でのIC50を示すアッセイ結果(競争アッセイ)を下記の表2に示してある。マウスでの化合物の半減期を測定した場合には、それも示してある。
Claims (40)
- 宿主に対して下記式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルを投与する段階を有する、CXCR4受容体活性化に関連する増殖障害の治療または予防方法。
各Kは独立に、NまたはCHであり;
Q、T、U、V、W、X、YおよびZは独立に、H、R、アシル、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR、NH2、NO2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S−NHR、S2−NHR、S−NRR′、S2−NRR′、NHアシル、N(アシル)2、CO2H、CO2Rから選択され、RおよびR′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立に、H、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル(RC−)およびイミドイル(RC(NH)−またはRC(NR′)−)基から選択される。] - 各環における少なくとも1個のKが窒素である請求項1に記載の方法。
- YおよびZがそれぞれ水素である請求項1に記載の方法。
- WおよびXがそれぞれ水素である請求項1に記載の方法。
- W、X、YおよびZがいずれも水素である請求項1に記載の方法。
- R1およびR2が水素である請求項1に記載の方法。
- UがアシルまたはNHアシルである請求項1に記載の方法。
- W、X、YおよびZのうちの少なくとも一つがCl、F、BrまたはIである請求項1に記載の方法。
- W、X、YおよびZのうちの少なくとも一つがOHである請求項1に記載の方法。
- W、X、YおよびZのうちの少なくとも一つがCNである請求項1に記載の方法。
- W、X、YおよびZのうちの少なくとも一つがNO2である請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が塩である請求項10に記載の方法。
- 前記化合物が塩化物塩である請求項11に記載の方法。
- 下記式IIaもしくはIIbの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルを投与する段階を有する、CXCR4受容体活性化に関連する増殖障害の治療または予防方法。
各Kは独立に、NまたはCHであり;
Q、T、U、V、W、X、YおよびZは独立に、H、R、アシル、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR、NH2、NO2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S−NHR、S2−NHR、S−NRR′、S2−NRR′、NHアシル、N(アシル)2、CO2H、CO2Rから選択され、RおよびR′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され;
AおよびBは、独立に−CR=、−CR3R4−、−CR3=、−N=、−O−、−NR3−、−S−、−CR3=CR4−、−CR3R4−CR5R6−、−CR3=N−、−CR3R4−NR5−、−N=CR3−および−NR3−CR4R5−から選択される1原子および2原子連結部であり;
−D−E−および−G−J−は独立に、−NR3−CR4−または−N=C−のいずれかであり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は独立に、H、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル(RC−)およびイミドイル(RC(NH)−またはRC(NR′)−)基から選択される。] - YおよびZがそれぞれ水素である請求項18に記載の方法。
- WおよびXがそれぞれ水素である請求項18に記載の方法。
- W、X、YおよびZがいずれも水素である請求項18に記載の方法。
- 下記式IIIの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルを投与する段階を有する、CXCR4受容体活性化に関連する増殖障害の治療または予防方法。
各Kは独立にNまたはCHであり;
Q、T、U、V、W、X、YおよびZは独立に、H、R、アシル、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR、NH2、NO2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S−NHR、S2−NHR、S−NRR′、S2−NRR′、NHアシル、N(アシル)2、CO2H、CO2Rから選択され、RおよびR′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立に、H、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル(RC−)およびイミドイル(RC(NH)−またはRC(NR′)−)基から選択される。] - 宿主に対して下記式IXの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルを投与する段階を有する、CXCR4受容体活性化に関連する増殖障害の治療または予防方法。
各Kは独立にNまたはCHであり;
W、X、YおよびZは独立に、H、R、アシル、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR、NH2、NO2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S−NHR、S2−NHR、S−NRR′、S2−NRR′、NHアシル、N(アシル)2、CO2H、CO2Rから選択され、RおよびR′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立に、H、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル(RC−)およびイミドイル(RC(NH)−またはRC(NR′)−)基から選択され;
A*は独立に、下記式a〜g:
MはO、SまたはNR3である。] - 宿主に対して下記式XIの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルを投与する段階を有する、CXCR4受容体を介して調節される増殖障害の治療または予防方法。
各Kは独立にNまたはCHであり;
Q、T、U、V、W、X、YおよびZは独立に、H、R、アシル、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR、NH2、NO2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S−NHR、S2−NHR、S−NRR′、S2−NRR′、NHアシル、N(アシル)2、CO2H、CO2Rから選択され、RおよびR′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立に、H、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル(RC−)およびイミドイル(RC(NH)−またはRC(NR′)−)基から選択される。] - YおよびZがそれぞれ水素である請求項26に記載の方法。
- WおよびXがそれぞれ水素である請求項26に記載の方法。
- W、X、YおよびZがいずれも水素である請求項26に記載の方法。
- 宿主に対して下記式XIIIの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルを投与する段階を有する、CXCR4受容体を介して調節される増殖障害の治療または予防方法。
各Kは独立にNまたはCHであり;
Q、T、U、V、W、X、YおよびZは独立に、H、R、アシル、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR、NH2、NO2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S−NHR、S2−NHR、S−NRR′、S2−NRR′、NHアシル、N(アシル)2、CO2H、CO2Rから選択され、RおよびR′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立に、H、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル(RC−)およびイミドイル(RC(NH)−またはRC(NR′)−)基から選択され;
「スペーサー」は独立に、結合、直鎖もしくは分岐C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルケノキシおよびC2〜C5アルキノキシであり、前記アルキル基はヘテロ原子(例えばN、OまたはS)によって置換されていても良く、それには−CH2−OCH2−、−CH2CH2−OCH2−、−CH2CH2−OCH2CH2−、−CH2−OCH2CH2−、−CH2CH2−OCH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2−OCH2−、−CH2CH2CH2−OCH2CH2−、−CH2CH2−OCH2CH2CH2−、−(CH2)n−OH(CH3)−(CH2)n−、CH2−OH(CH3)−O−CH2、−(CH2)n−、−(CH2)n−CO−、−(CH2)n−N−、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−S−、−(CH2O)−、−(OCH2)−、−(SCH2)−、−(CH2S−)、−(アリール−O)−、−(O−アリール)−、−(アルキル−O)−、−(O−アルキル)−が含まれるがそれらに限定されるものではなく、nは独立に0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。] - 前記障害が癌転移である請求項1、18、22、25、26または31のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患が、乳癌、脳腫瘍、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌または非小細胞肺癌から選択される請求項1、18、22、25、26または31のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が内皮細胞移動または増殖を低減させる請求項1、18、22、25、26または31のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が血管新生を低減させる請求項1、18、22、25、26または31のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物を、増殖性疾患を患う高リスクの宿主に投与する請求項1、18、22、25、26または31のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物を、第2の薬剤と併用投与または交互投与する請求項1、18、22、25、26または31のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の薬剤が化学療法薬である請求項1、18、22、25、26または31のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物を、別の薬剤の投与停止後に投与する請求項1、18、22、25、26または31のうちのいずれか1項に記載の方法。
- 宿主におけるCXCR4受容体活性化に関連する増殖障害の治療または予防のための医薬製造における下記式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはエステルの使用。
各Kは独立に、NまたはCHであり;
Q、T、U、V、W、X、YおよびZは独立に、H、R、アシル、F、Cl、Br、I、CN、OH、OR、NH2、NO2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S−NHR、S2−NHR、S−NRR′、S2−NRR′、NHアシル、N(アシル)2、CO2H、CO2Rから選択され、RおよびR′は独立に、直鎖、分岐もしくは環状アルキルまたはアラルキル基ならびにアリールおよびヘテロアリール基から選択され;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は独立に、H、直鎖、分岐もしくは環状アルキル、アラルキル、アリールヘテロアリール、アシル(RC−)およびイミドイル(RC(NH)−またはRC(NR′)−)基から選択される。]
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