JP2003524620A - ケモカインレセプター結合複素環化合物 - Google Patents

ケモカインレセプター結合複素環化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ケモカインレセプターに結合し、それによってそれらの天然のリガンドに結合することを阻害する、新規なクラスの複素環式化合物に関する。これらの化合物は、ケモカインレセプター（ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５を含む）への結合を介してＨＩＶによる感染に対して保護的効果を生じ、従って、これらのケモカインレセプターによる被験体の結合を阻害する。本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。これらの化合物は、任意の薬学的に受容可能な酸付加塩およびその金属錯体ならびに任意の立体異性体形態およびその立体異性体形態の混合物をさらに含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、一般に、新規な化合物、薬学的組成物、およびそれらの使用に関す
る。本発明は、より詳細には、ケモカインレセプター（ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ
５を含む）に結合する新規な複素環式化合物に関し、そしてヒト免疫不全ウイル
ス（ＨＩＶ）による標的細胞の感染に対する防御効果を示す。
【０００２】 （発明の背景） 約４０のヒトケモカインが、記載されており、これらのヒトケモカインは、少
なくとも部分的には、刺激因子に応じて、リンパ系細胞の運動および白血球の溢
出および組織浸潤に重要な生物学的活性の複雑かつ重複するセットを調整するこ
とにより、機能する（例えば、Ｐ．Ｐｏｎａｔｈ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅ
ｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、７：１−１８、１９９８を参照のこと）。これらの化学走性
サイトカイン（すなわちケモカイン）は、大きさが約８〜１０ｋＤａのタンパク
質のファミリーを構成する。ケモカインは、三次構造の維持に関与する４つの保
存されたシステインからなる、共通構造モチーフを共有するようである。ケモカ
インには、２つの主要サブファミリーがある：「ＣＣ」またはβ−ケモカイン、
および「ＣＸＣ」またはαケモカイン。これらのケモカインのレセプターは、レ
セプター天然リガンドを構成するケモカインに基いて分類される。βケモカイン
のレセプターは、「ＣＣＲ」と称される；一方、αケモカインのレセプターは、
「ＣＸＣＲ」と称される。
【０００３】 ケモカインは、炎症の開始および維持における主要なメディエーターであると
考えられる。より詳細には、ケモカインは、内皮細胞機能（例えば、新脈管形成
および傷害後の再内皮形成（ｒｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）の
間の増殖、移動、および分化）の調節において重要な役割を果たすことが見出さ
れている（Ｇｕｐｔａら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．Ｃｈｅｍ．、７：４２８２−４２
８７、１９９８）。２つの特定のケモカインが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ
）による感染の病因に関係している。
【０００４】 ほとんどの場合、ＨＩＶは、まずそのｇｐ１２０エンベロープタンパク質を介
して標的細胞のＣＤ４レセプターに結合する。コンフォメーション変化がｇｐ１
２０において生じるようであり、これが、ケモカインレセプター（例えば、ＣＣ
ｒ−５）への引き続く結合を生じる（Ｗｙａｔｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８０：
１８８４−１８８８（１９９８））。この感染において続いて生じるＨＩＶ−１
分離株は、ＣＸＣＲ−４ケモカインレセプターに結合する。ネコ免疫不全ウイル
ス（別の関連ウイルス）が、ＣＤ４レセプターに最初に結合する必要なく、ケモ
カインレセプターに結合するという事実を考慮すると、ケモカインレセプターは
、免疫不全レトロウイルスの根本的な真正レセプターであり得ることが示唆され
る。
【０００５】 ＨＩＶによるＣＤ４への最初の結合後、ウイルス−細胞融合が生じる。この融
合は、ケモカインレセプターファミリーのメンバーにより媒介される。異なるメ
ンバーが、ＨＩＶ−１のマクロファージ向性（Ｍ向性）分離株およびＴ細胞向性
（Ｔ向性）分離株のための融合補因子として作用する（Ｃａｒｒｏｌｌら、Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ、２７６：２７３−２７６ １９９７）。患者内の感染の経過の間に
、ＨＩＶ粒子の大部分は、Ｍ向性からより攻撃的なＴ向性のウイルス表現型へ移
動するようである（Ｍｉｅｄｅｍａら、Ｉｍｍｕｎｅ．Ｒｅｖ．１４０：３５（
１９９４））。珍しいことに、Ｍ向性ウイルス表現型は、ウイルスがＣＣＲ−５
レセプターの結合後に細胞に侵入する能力と相関するが、一方、Ｔ向性ウイルス
表現型は、ＣＸＣＲ−４レセプターとの結合および膜融合後の細胞へのウイルス
侵入と相関する。臨床的知見は、ＣＣＲ−５またはＣＸＣＲ−４における遺伝子
変異を有する患者は、ＨＩＶ感染に対して耐性であるか、またはあまり感受性で
ないようであることを示唆する。
【０００６】 しかし、それらの天然リガンドへのケモカインレセプターの結合は、単にＨＩ
Ｖ感染のメディエーターとしてよりも進化的でかつ中心的な役割を果たすようで
ある。ケモカインレセプター（ＣＸＣＲ−４）は、胃腸管の血管新生（Ｔａｃｈ
ｉｂａｎａら、Ｎａｔｕｒｅ、３９３：５９１−５９４（１９９８））ならびに
造血および小脳発達（Ｚｏｕら、Ｎａｔｕｒｅ、３９３：５９１−５９４（１９
９８））に必須であることが見出された。プレＢ細胞増殖刺激因子／間質由来因
子（ｓｔｒｏｍａｌ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ）（ＰＢＳＦ／ＳＤＦ−１
）のＣＸＣＲ−４ケモカインレセプターへの結合により果たされるこれらの重要
な機能のいずれかとの干渉が、血管発達、造血、および心臓発生における致死的
な欠陥を生じる。同様に、胎児の小脳発達は、中枢神経系でのニューロン細胞移
動およびパターン形成におけるＣＸＣＲ−４の有効な機能化に依存するようであ
る。このＧタンパク質結合ケモカインレセプターは、小脳原基における顆粒細胞
の移動の必要なパターンを確実にする際に決定的な役割を演じるようである。
【０００７】 ケモカインとそのレセプターとの間の関係をよりよく理解しようとして、ＨＩ
ＶのＣＸＣＲ−４ケモカインレセプターへの結合をブロックするための最近の実
験を、有用な治療ストラテジーを示唆するようであるモノクローナル抗体または
小分子の使用を通じて行った（Ｓｃｈｏｌｓら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：
１３８３−１３８８（１９９７）；Ｓｃｈｏｌｓら、Ａｖｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ ３５：１４７−１５６（１９９７））。小分子（例えば、バイシ
クラム（ｂｉｃｙｃｌａｍ））が、ＣＸＣＲ−４結合と特異的に干渉し、ＣＣＲ
−５結合には干渉しないようである（Ｄｏｎｚｅｌｌａら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ、４：７２−７７（１９９８））。これらの実験は、インビトロで
標的細胞へのＨＩＶ侵入および膜融合への干渉を示した。カルシウム流動または
Ｃａ2+動員アッセイをモニタリングするさらなる実験は、バイシクラムが、間質
由来因子またはＳＤＦ−１α（天然ケモカイン）のＣＸＣＲ−４への結合から生
じるシグナル伝達に対するアンタゴニストとしてもまた機能することを示した。
ＳＤＦ−１は、非肥満糖尿病（ＮＯＤ）重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスに
おけるヒト幹細胞機能のＣＸＣＲ−４依存性移動に必須であることが示された（
Ｐｅｌｅｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３：８４５−８４８（１９９８））。ＣＸ
ＣＲ−４の役割は、ＳＤＦ−１への移動および骨髄における幹細胞の局在に必須
であるようである。
【０００８】 米国特許第５，５８３，１３１号、米国特許第５，６９８，５４６号、および
米国特許第５，８１７，８０７号（これらは、その全体が参考として本明細書中
に援用される）は、インビトロ試験においてＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２に対し
て活性な環式化合物を開示する。続いて、これらの化合物が、免疫系の特定の細
胞の表面で発現されるケモカインレセプターＣＸＣＲ４への結合により抗ＨＩＶ
活性を示すことが、同時係属出願である米国特許出願第０９／１１１，８９５号
において発見され、そしてさらに開示された。それによって、この競合結合は、
侵入のためにＣＸＣＲ−４レセプターを利用するＨＩＶによる感染からこれらの
標的細胞を防御する。さらに、これらの化合物は、ＣＸＣＲ−４についての天然
ＣＸＣ−ケモカイン（間質細胞由来因子１α（ＳＤＦ−１））の結合、シグナル
伝達、および化学走性の効果を拮抗する。
【０００９】 加えて、本発明者らは、上述の特許に記載のこれらの環式ポリアミン抗ウイル
ス剤が、抗ウイルス特性を示すことに加えて、白血球の産生を増強する効果を有
することを示した。従って、これらの薬剤は、化学療法の副作用を制御すること
、骨髄移植の成功を増強すること、創傷治癒および火傷処置を増強すること、な
らびに白血病における細菌感染と戦うことに有用である。
【００１０】 本発明者らはさらに、これらの新規な化合物が、インビトロでＣＣ−５レセプ
ター（ＣＣＲ−５）に結合することにより標的細胞のＨＩＶ感染に対して防御効
果を示すことを開示した。
【００１１】 本明細書において、本発明者らは、以前に開示された大環状化合物と同様の様
式で、ケモカインレセプター（ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５を含む）へ結合するこ
とにより標的細胞のＨＩＶ感染に対する防御効果を示す新規な化合物を開示する
。（比較例については表１を参照のこと）。
【００１２】 （発明の要旨） 本発明は、ケモカインレセプターに結合し、そしてそれへの天然リガンドの結
合に干渉する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染からの標的
細胞に対する防御効果を示す薬剤として有用である。本発明の他の実施形態は、
ケモカインレセプターのアンタゴニストまたはアゴニストとして作用する化合物
である。これは、ＣＤ４+細胞のレベルを増大することにより免疫系を再構成し
得る薬剤として；免疫細胞（例えば、ＣＤ８+細胞）およびニューロン細胞にお
けるアポトーシスのアンタゴニスト薬剤として；ヒト骨髄Ｂ系譜細胞の間質由来
細胞１への移動のアンタゴニスト薬剤として有用であり、そしてそれらのレセプ
ターへのケモカインの結合をこれらの化合物が阻害する能力に関連した他の生物
学的活性を有する。
【００１３】 従って、本発明は、式Ｉの化合物を提供する：
【００１４】
【化８】 ここで、Ｗは窒素原子であり、かつＹは存在しないか、またはＷが炭素原子であ
り、かつＹ＝Ｈであり； Ｒ1〜Ｒ7は、同じであっても、異なっていてもよく、そして独立して、水素、
あるいは直鎖、分枝鎖、または環式のＣ1-6アルキルから選択され； Ｒ8は、置換された複素環式基または置換された芳香族基であり、 Ａｒは、芳香族または複素芳香族環であり、各環は、必要に応じて、単一のま
たは複数の非連結位置で電子供与基または電子吸引基で置換され； ｎおよびｎ’は独立して０〜２であり； Ｘは、下式の基である：
【００１５】
【化９】 ここで、環Ａは、必要に応じて置換された、飽和されたまたは飽和されていな
い５員環または６員環であり、そしてＰは、必要に応じて置換された炭素原子、
必要に応じて置換された窒素原子、イオウ原子または酸素原子である。環Ｂは、
必要に応じて置換された５〜７員環である。上記式中の環Ａおよび環Ｂは、基Ｖ
を介して任意の位置から基Ｗに連結され得る。ここで、Ｖは、化学結合、（ＣＨ
２）n''基（ここでｎ’’＝０〜２）、またはＣ＝Ｏ基である。Ｚは、（１）水
素原子、（２）必要に応じて置換されたＣ1-6アルキル基、（３）必要に応じて
置換された芳香族基または複素環式基で置換されたＣ0-6アルキル基、（４）必
要に応じて置換されたＣ0-6アルキルアミノ基またはＣ3-7シクロアルキルアミノ
基、（５）必要に応じて置換されたカルボニル基またはスルホニルである。
【００１６】 上記式Ｉでは、必要に応じて置換された５または６員の環Ａの例は、ベンゼン
、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、ピペリジン、ピ
ペラジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾー
ルである。環Ａについては６員環が好ましく、特に、ベンゼン、ピリジン、およ
びピペリジンである。
【００１７】 本発明はまた、式Ｉの化合物を提供する：
【００１８】
【化１０】 ここで、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｎ’、Ａｒ、Ｒ1〜Ｒ8は上記の通りであり、 ＸおよびＺは独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたＣ1-6アルキルまたはＣ0 -6 アルカリールまたはＣ0-6アルキル複素環式基から選択される。Ｘ基およびＺ
基はまた、互いに結合して、必要に応じて置換された５〜７員環のアミン基（例
えば、テトラヒドロピロール、ピロリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、ピペ
リジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなど）または必
要に応じて置換されたピラン、チオピラン、もしくはシクロアルキル環を形成し
得るか、あるいは基Ｘおよび基Ｚは、必要に応じて、基Ａｒに融合され得る。
【００１９】 任意の置換基は、本明細書中、以下に定義される。
【００２０】 本発明の１つの好ましい実施形態は、式Ｉに従う化合物を治療有効量で含む薬
学的組成物である。本発明の別の実施形態は、人体または他の哺乳動物体の疾患
を処置する方法である。この方法は、式Ｉに従う化合物を治療有効量で含む薬学
的組成物の投与を包含する。本発明のさらなる実施形態は、ケモカインレセプタ
ーと式Ｉに従う化合物の治療有効量との接触を包含する、その天然リガンドとの
ケモカインレセプターの結合をブロックするか、またはこれに干渉するための方
法を提供する。
【００２１】 本発明はまた、その天然リガンドとのケモカインレセプターの結合をブロック
するか、またはこれに干渉することが有利である疾患の処置のための医薬品の製
造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。この方法は、式Ｉに従う化合物を
治療有効量で含む組成物を処方する工程を包含する。本発明はまた、病理因子に
よるその結合が疾患または病理を生じるケモカインレセプターを有する標的細胞
を保護する方法を提供するために有用である。この方法は、式Ｉに従う化合物を
治療有効量で含む薬学的組成物を哺乳動物被験体に投与する工程を包含する。
【００２２】 本発明はまた、「プロドラッグ」と称され得るもの、すなわち、化合物の保護
形態（これは、患者への投与後に化合物を放出する）を包含する。例えば、化合
物は、体液中（例えば、血流中）の加水分解により分離され、従って、活性化合
物を放出するか、または体液中で酸化もしくは還元され、化合物を放出する保護
基を有し得る。プロドラッグの考察は、「Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍ
ｓ’ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｈ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ、Ｗｒｉｇｈｔ、第二版、Ｌｏｎｄｏ
ｎ、１９８８において見出され得る。
【００２３】 酸付加塩、これは薬学的に受容可能であり、例えば、無機塩基を有する塩、有
機塩基を有する塩、無機酸を有する塩、有機酸を有する塩、塩基性アミノ酸もし
くは酸性アミノ酸を有する塩などが挙げられる。無機塩基を有する塩の例には、
アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例え
ば、カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウム、アンモニウムなどを有す
る塩が含まれる。有機塩基を有する塩の例には、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエ
タノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミンなどを有する塩が含まれる。無機酸を有する塩の例には、塩酸、臭化水素酸
、硝酸、硫酸、リン酸などを有する塩が含まれる。有機酸を有する塩の例には、
ギ酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リン
ゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを
有する塩が含まれる。塩基性アミノ酸を有する塩の例には、アルギニン、リジン
、オルニチンなどを有する塩が含まれる。酸性アミノ酸を有する塩の例は、アス
パラギン酸、グルタミン酸などを有する塩が含まれる。処置を伴わない感染患者
についての予後に関して、現在時制で無毒であることは、考慮されなければなら
ない。
【００２４】 上記文書の引用は、上記のもののいずれもが関連する先行技術であることの承
認として意図されているわけではない。これらの文書の日付に関する全ての記載
または内容に関する表示は、出願人に利用可能な情報に基いており、これらの文
書の日付または内容の正確さに関するいかなる承認も構成しない。さらに、本出
願を通して言及される全ての文書は、本明細書によって、本明細書中に参考とし
てそれらの全体が援用される。 （発明の詳細な説明） 本発明は、式Ｉの化合物に関し、この化合物は、ケモカインレセプター活性を
調節する薬剤として作用し得る。このようなケモカインレセプターとしては、Ｃ
ＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、
およびＣＸＣＲ−４が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】 １つの実施形態において、本発明は、式Ｉの新規化合物を提供し、この化合物
は、標的細胞の、ＣＣＲ−５および／またはＣＸＣＲ−４のようなレセプターに
対する、天然のリガンドまたはケモカインの結合をもたらす、ケモカインレセプ
ターに特異的に結合するような様式で、標的細胞に対するＨＩＶ感染からの保護
効果を示す。
【００２６】 別の実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−
３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４のようなケモカイン
レセプターに影響を与える薬剤として有用であり得、ここでこのようなケモカイ
ンレセプターは、多くのヒト炎症性疾患ならびに免疫調節性疾患の重要な媒介物
であるとして、関連付けられた。
【００２７】 媒介物としてのケモカインとまた関連する他の疾患としては、新脈管形成、な
らびに脳腫瘍および乳房腫瘍のような腫瘍形成が挙げられる。従って、このよう
なケモカインレセプターの活性を調節する化合物は、このような疾患の処置また
は予防のために有用である。
【００２８】 用語「調節因子」とは、本明細書中で使用する場合に、アンタゴニスト、アゴ
ニスト、部分アンタゴニスト、およびまたは部分アゴニスト、インヒビター、な
らびにアクチベーターを含むことが意図される。本発明の好ましい実施形態にお
いて、式Ｉの化合物は、ＨＩＶの、標的細胞のケモカインレセプター（例えば、
ＣＣＲ−５および／またはＣＸＣＲ−４）への結合を阻害することによる、ＨＩ
Ｖ感染に対する保護効果を示す。これは、標的細胞を、ウイルスのケモカインレ
セプターへの結合の阻害に効果的なある量の化合物と接触させる工程を包含する
。
【００２９】 ケモカインレセプターの活性および機能を阻害する化合物は、炎症に関連する
疾患の処置のために使用され得、この疾患としては、以下のような炎症性疾患ま
たはアレルギー性疾患が挙げられるが、これらに限定されない：喘息、アレルギ
ー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺
疾患（ＩＬＤ）（例えば、突発性肺線維症、または慢性関節リウマチに関連する
ＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊髄炎、全身性硬化症、シェーグレン
症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎）；全身アナフィラキシーまたは過敏性応答
、薬物アレルギー、昆虫刺創アレルギー；自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウ
マチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性発症糖尿
病）；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、移植片拒絶（同種移植拒絶または対宿主
性移植片病を含む）；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）
；脊髄関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介乾癬を含む）および炎症性皮膚病（例
えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹）
；脈管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎、および過敏性血管炎）；好酸球
性筋炎（ｅｏｓｉｎｐｈｉｌｉｃ ｍｙｏｔｉｓ）；好酸球性（ｅｏｓｉｎｉｐ
ｈｉｌｉｃ）筋膜炎；ならびに癌。
【００３０】 従って、ケモカインレセプター機能を活性化または促進する化合物は、免疫抑
制に関連する疾患（例えば、化学療法、放射線療法、増強した創傷治癒および火
傷処置、自己免疫疾患のための治療もしくは他の薬物治療（例えば、コルチコス
テロイド治療）または自己免疫疾患の処置において使用される従来の薬物と、移
植片／移植拒絶との、免疫抑制を引き起こす組み合わせを行っている個体；レセ
プター機能または他の原因における先天性欠損に起因する免疫抑制；ならびに以
下のような感染症：寄生虫病（線虫（回虫）のような蠕虫感染を含むがこれらに
限定されない）；鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラ
リア症；吸虫；内臓虫、内臓幼虫移行症（例えば、トキソカラ）、好酸球性胃腸
炎（例えば、Ａｎｉｓａｋｉ ｓｐｐ．、Ｐｈｏｃａｎｅｍａ ｓｓｐ．）、皮
膚幼虫移行症（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｎａ ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ、Ａｎｃｙｌ
ｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）；マラリアを引き起こす原生動物である三日熱
マラリア原虫、ヒトサイトメガロウイルス、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｓａｉｍ
ｉｒｉ、およびカポージ肉腫（ヒトヘルペスウイルス８としてもまた公知）、お
よびポックスウイルスＭｏｌｕｓｃｕｍ ｃｏｎｔａｇｉｏｓｕｍ）の処置のた
めに使用され得る。
【００３１】 式Ｉの化合物は、他の任意の薬学的組成物と組み合わせて使用され得ることが
理解され、ここで、このような組み合わせ治療は、ケモカインレセプターの活性
を調節し、それによって炎症性疾患および免疫調節疾患を予防および処置するた
めに、有用であり得る。
【００３２】 本発明は、ＨＩＶの予防または処置において有用である１つ以上の薬剤と組み
合わせて使用され得ることもまた、意図される。このような薬剤の例としては、
以下が挙げられる： （１）ヌクレオチド逆トランスクリプターゼインヒビター（例えば、ジドブジン
、ジダノシン、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、ザルシタビン、アバカビ
ル（ａｂａｃａｖｉｒ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、アデフォビル（
ａｄｅｆｏｖｉｒ）、アデフォビルジピボキシル（ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）、フォ
ジブジントドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｏｄｏｘｉｌ）など）； （２）非ヌクレオチド逆トランスクリプターゼインヒビター（イムノカル（ｉｍ
ｍｕｎｏｃａｌ）、オルチプラズ（ｏｌｔｉｐｒａｚ）などのような、抗酸化活
性を有する薬剤を含む）（例えば、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラ
ビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、エファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）
、ロビリド（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、イムノカル、オルチプラズなど）；ならびに （３）プロテアーゼインヒビター（例えば、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ
）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）
、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａ
ｖｉｒ）、パリナビル（ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、ラシナビル（ｌａｓｉｎａｖｉ
ｒ）など）。
【００３３】 本発明の式Ｉの化合物と、ＨＩＶ薬剤との組み合わせの範囲は、（１）、（２
）、およびまたは（３）に限定されず、原理的には、ＨＩＶの処置のために有用
な任意の薬学的組成物との任意の組み合わせを含むことが、理解される。さらに
、このような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他のＨＩＶ薬剤は、別
個にかまたは組み合わせて投与され得る。さらに、１つのエレメントの投与は、
他の薬剤の投与の前であっても、それと同時であっても、それと連続的であって
もよい。
【００３４】 本発明の式Ｉの化合物は、経口、非経口（例えば、筋内、腹腔内、静脈内、槽
内の注射または注入、皮下注射、または移植）により、吸入スプレー、鼻腔、膣
、直腸、舌下、または局所経路の投与により、投与され得、そして単独でかある
いは一緒に、各投与経路に適した従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、
アジュバントおよびビヒクルを含有する、適切な投薬単位の処方物に、処方され
得る。
【００３５】 式Ｉの化合物は、全て活性であり、そして動物（マウス、ラット、ウマ、ウシ
、ヒツジ、イヌ、ネコ（ｃａｓｔ）、およびサルを含む）を処置するために使用
される。本発明の化合物はまた、ヒトにおける使用にも効果的である。
【００３６】 本発明の式Ｉの化合物は、水和物または溶媒和物を形成し得る。本発明の式Ｉ
の化合物は、任意の立体異性体形態およびその立体異性体形態の混合物として存
在し得、ここで、所望であれば、個々の異性体を、公知の分離および精製方法を
用いて単離することが可能である。本発明の式Ｉの化合物がラセミ化合物である
場合には、通常の光学分割を用いて（Ｓ）−化合物および（Ｒ）−化合物に分離
し得、そして個々の光学異性体およびその混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００３７】 本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤、および有効量の式
Ｉの化合物を含有する、薬学的組成物に関する。式Ｉの化合物は、単独でかまた
は薬学的に受容可能なキャリアとの混合物（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、散剤などのような固体処方物；シロップ、注射などのような液体処方物）とし
て、投与され得、経口または非経口で投与され得る。非経口処方物の例としては
、注射、ドロップ、坐剤、膣座薬が挙げられる。
【００３８】 ケモカインレセプター調節を必要とする状態の処置または予防において、適切
な用量レベルは、一般に、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５０
０ｍｇであり、これは、単回用量または複数用量で、投与され得る。好ましくは
、投薬量レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇである。任意の特
定の患者についての特定の用量レベルおよび投薬の頻度は、変動し得、そして使
用される特定の化合物の活性、代謝安定性、およびその化合物の作用の長さ、年
齢、体重、一般的健康、性別、食事療法、投与の様式および時刻、排出の速度、
薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度、および患者が受けている治療を含む種
々の因子に依存することが、理解される。
【００３９】 本発明は、ケモカインレセプターを結合し、そしてそれに対する天然のリガン
ドの結合を妨げる、新規化合物をさらに提供する。本発明の化合物は、ＨＩＶ感
染から標的細胞に対して保護効果を示す薬剤として、有用である。本発明の化合
物はまた、ＣＤ４+細胞のレベルを増加させることによって免疫系を再構築し得
る薬剤として働く、ケモカインレセプターのアンタゴニストまたはアゴニストと
して；ＣＤ８+細胞のような免疫細胞、およびニューロン細胞におけるアポトー
シスのアンタゴニスト薬剤として；ヒト骨髄Ｂ系列細胞の、間質由来第１因子へ
の移動、ならびにこれらの化合物がケモカインのそのレセプターへの結合を阻害
する能力に関連する、他の生物学的活性のアンタゴニスト薬剤として、有用であ
る。
【００４０】 従って、本発明は、式Ｉの化合物を提供する：
【００４１】
【化１１】 ここで、Ｗは窒素原子であり、そしてＹは非存在であるか、または、Ｗは炭素原
子であり、そしてＹ＝Ｈであり； Ｒ1〜Ｒ7は同一であっても異なってもよく、そして独立して、水素または直鎖
、分枝鎖もしくは環状のＣ1-6アルキルから選択され； Ｒ8は、置換複素環式基または置換芳香族基であり； Ａｒは、芳香族またはヘテロ芳香族環であり、各々が、単一または複数の非連
結位置において、電子供与基または電子吸引基で必要に応じて置換され； ｎおよびｎ’は、独立して、０〜２であり； Ｘは、以下の式の基：
【００４２】
【化１２】 である。
【００４３】 ここで、環Ａは、必要に応じて置換される、飽和または不飽和の５員環または
６員環であり、そしてＰは、必要に応じて置換される炭素原子、必要に応じて置
換される窒素原子、硫黄または酸素原子である。環Ｂは、必要に応じて置換され
る５〜７員環である。上記式における環Ａおよび環Ｂは、基Ｗに、基Ｖを介して
任意の位置から結合され得、ここで、Ｖは、化学結合、（ＣＨ2）n"基（ここで
ｎ”＝０〜２）またはＣ＝Ｏ基である。Ｚは、（１）水素原子、（２）必要に応
じて置換されるＣ1-6アルキル基、（３）必要に応じて置換される芳香族または
複素環式基で置換される、Ｃ0-6アルキル基、（４）必要に応じて置換されるＣ0 -6 アルキルアミノまたはＣ3-7シクロアルキルアミノ基、（５）必要に応じて置
換されるカルボニル基またはスルホニルである。
【００４４】 上記式Ｉにおいて、必要に応じて置換される５員環または６員環Ａの例は、ベ
ンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、チ
アゾールである。６員環は、環Ａに関して好ましく、特に、ベンゼン、ピリジン
およびピペリジンである。
【００４５】 必要に応じて置換される環Ｂの例は、環Ａに関して上に列挙したものに加えて
、ベンゼン、５〜７員のシクロアルキル環（例えば、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテ
ニル）、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロ
チオフェン、テトラヒドロチオフェン（チオラン）、ピラン、ジヒドロピラン、
テトラヒドロピラン、チアピラン、ジヒドロチアピラン、テトラヒドロチアピラ
ン（ペンタメチレンスルフィド）、オキセピン、チエピン（およびこれらの対応
する飽和ヘテロシクロアルカン）である。６員環はまた、環Ｂについて好ましく
、環ＡおよびＢの好ましい組み合わせは、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナ
フタレン、ジヒドロキノリンおよびテトラヒドロキノリンである。
【００４６】 上記例において、環ＡおよびＢにおける「任意の置換基」は、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、カルボン酸、必要に応じて置換されるアルキル、アルケニルまたは
シクロアルキル基、必要に応じて置換されるヒドロキシル基、必要に応じて置換
されるチオール基、必要に応じて置換されるアミノもしくはアシル基、必要に応
じて置換されるカルボキシレート、カルボキサミドもしくはスルホンアミド基、
必要に応じて置換される芳香族もしくは複素環式基であり得る。
【００４７】 ハロゲンの例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、フッ素
および塩素が好ましい。
【００４８】 必要に応じて置換されるアルキルの例としては、メチル、エチル、プロピルな
どを含むＣ1-10アルキルが挙げられ、必要に応じて置換されるアルケニル基の例
としては、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなどのようなＣ 2-10 アルケニルが挙げられ、そして必要に応じて置換されるシクロアルキル基の
例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチルなどのようなＣ3-10シクロアルキルが挙げられる。これらの場
合には、Ｃ1-6アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルが好ましい。任意の
置換基はまた、必要に応じて置換されるアラルキル（例えば、フェニルＣ1-4ア
ルキル）またはヘテロアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル）、フェネ
チル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチルなど）であり得る。複素環式基は、
１〜４個のヘテロ原子を含む５員環または６員環であり得る。
【００４９】 必要に応じて置換されるヒドロキシル基およびチオール基の例としては、必要
に応じて置換されるアルキル（例えば、Ｃ1-10アルキル）（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ペンチルなど、好ましくは、（Ｃ1-6）アルキル）；必要に応じて
置換されるシクロアルキル（例えば、Ｃ3-7シクロアルキルなど（例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
など））；必要に応じて置換されるアラルキル（例えば、フェニル−Ｃ1-4アル
キル（例えば、ベンジル、フェネチルなど））が挙げられる。２つの隣接するヒ
ドロキシル置換基またはチオール置換基が存在する場合には、ヘテロ原子は、ア
ルキル基を介して結合され得る（例えば、Ｏ（ＣＨ2）nＯおよびＳ（ＣＨ2）nＳ
（ここでｎ＝１〜５））。例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシな
どが挙げられる。チオエーテル基のオキシド（例えば、スルホキシドおよびスル
ホン）もまた、含まれる。
【００５０】 必要に応じて置換されるヒドロキシル基のさらなる例としては、必要に応じて
置換されるＣ2-4アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、
エタンスルホニルなど）ならびに必要に応じて置換される芳香族および複素環式
カルボニル基（ベンゾイル、ピリジンカルボニルなどを含む）が挙げられる。
【００５１】 必要に応じて置換されるアミノ基上の置換基は、互いに結合して、環式アミノ
基（例えば、５〜６員環式アミノなど（例えば、テトラヒドロピロール、ピペラ
ジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミ
ダゾールなど））を形成し得る。上記環式アミノ基は、置換基を有し得、そして
この置換基の例としては、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など
）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、カルボキシ基、必
要に応じてハロゲン化されたＣ1-4アルキル（例えば、トリフルオロメチル、メ
チル、エチルなど）、必要に応じてハロゲン化されたＣ1-4アルコキシ（例えば
、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、
Ｃ2-4アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルス
ルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）が挙げられ、好
ましい置換基の数は、１〜３である。
【００５２】 アミノ基はまた、以下のような基で１回または２回置換され（て第二級もしく
は第三級アミンを形成し）得る：必要に応じて置換されるアルキル基（Ｃ1-10ア
ルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）を含む）；必要に応じて置換
されるアルケニル基（例えば、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセ
ニルなど）、または必要に応じて置換されるシクロアルキル基（例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルな
ど）。これらの場合には、Ｃ1-6アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルが
好ましい。アミン基はまた、芳香族基もしくは複素環式基、アラルキル（例えば
、フェニルＣ1-4アルキル）またはヘテロアルキル（例えば、フェニル、ピリジ
ン、フェニルメチル（ベンジル）、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニル
エチルなど）で、必要に応じて置換され得る。この複素環式基は、１〜４個のヘ
テロ原子を含む５員環または６員環であり得る。「必要に応じて置換されるアミ
ノ基」の任意の置換基は、上記で「必要に応じて置換される環式アミノ基」に関
して定義したものと同じである。
【００５３】 アミノ基は、必要に応じて置換されるＣ2-4アルカノイル（例えば、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、またはＣ1-4アルキルスルホ
ニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、またはカルボニル
もしくはスルホニルで置換された芳香族もしくは複素環式環（例えば、ベンゼン
スルホニル、ベンゾイル、ピリジンスルホニル、ピリジンカルボニルなど）で、
置換され得る。この複素環は、上で定義の通りである。
【００５４】 環ＡおよびＢ上の置換基としての、必要に応じて置換されるアシル基の例とし
ては、以下が挙げられる：水素に結合するカルボニル基もしくはスルホニル基；
必要に応じて置換されるアルキル（例えば、Ｃ1-10アルキル（例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
オクチル、ノニル、デシルなど）、好ましくは、低級（Ｃ1-6）アルキルなど）
；必要に応じて置換されるシクロアルキル（例えば、Ｃ3-7シクロアルキル（例
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルなど）など）；必要に応じて置換されるアルケニル（例えば、Ｃ2-10 アルケニル（例えば、アリル、クロチル、２−ペンテニルなど）、好ましくは、
低級（Ｃ2-6）アルケニルなど）；必要に応じて置換されるシクロアルケニル（
例えば、Ｃ3-7シクロアルケニル（例えば、２−シクロペンテニル、２−シクロ
ヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなど）
など）、必要に応じて置換される５〜６員の単環式芳香族基（例えば、フェニル
、ピリジルなど）。
【００５５】 必要に応じて置換されるカルボキシレート基（エステル基）の例としては、以
下が挙げられる：必要に応じて置換されるアルキル（例えば、Ｃ1-10アルキル（
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、好ましくは、低級（Ｃ1-6
）アルキルなど）；必要に応じて置換されるシクロアルキル（例えば、Ｃ3-7シ
クロアルキルなど（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルなど））；必要に応じて置換されるアルケニル
（例えば、Ｃ2-10アルケニル（例えば、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３
−ヘキセニルなど）、好ましくは、低級（Ｃ2-6）アルケニルなど）；必要に応
じて置換されるシクロアルケニル（例えば、Ｃ3-7シクロアルケニルなど（例え
ば、２−シクロヘキセニルメチルなど））；必要に応じて置換されるアリール（
例えば、フェニル、ナフチルなど）およびＣ1-4アリール（例えば、ベンジル、
フェネチルなど）。メトキシメチル、メトキシエチルなどのような基もまた、含
まれる。
【００５６】 必要に応じて置換されるカルボキサミドおよびスルホンアミド基の例は、アミ
ンの定義の観点では、上記で定義した「必要に応じて置換されるアミノ基」と同
じである。
【００５７】 環ＡおよびＢの置換基としての、必要に応じて置換される芳香族または複素環
式基の例は、フェニル、ナフチル、または１〜４個のヘテロ原子を含む５員もし
くは６員の複素環式環である。任意の置換基は、環ＡおよびＢに関して上に列挙
したものと本質的に同じである。
【００５８】 上記例において、環ＡおよびＢ上の置換基の数は、１〜４個、好ましくは、１
〜２個であり得る。必要に応じて置換される基の上の置換基は、上記の必要に応
じて置換される基と同じである。好ましい置換基は、ハロゲン（フッ素、塩素な
ど）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基
、カルボキシレート基、スルホネート基、スルホンアミド基、カルボキサミド基
、必要に応じてハロゲン化されるＣ1-4アルコキシ（例えば、トリフルオロメト
キシなど）、Ｃ2-4アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）もし
くはアロイル、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタン
スルホニルなど）、必要に応じて置換されるアリールもしくは複素環式基である
。上記基の置換基の数は、好ましくは、１〜３個である。
【００５９】 上記式Ｉにおいて、Ｚは、（２）必要に応じて置換されるＣ1-6アルキル基で
あり得、ここで、任意の置換基は、上記環ＡおよびＢに関して記載したものと同
じである。
【００６０】 上記式Ｉにおいて、Ｚは、（３）必要に応じて置換される縮合または非縮合の
芳香族または複素環式基で必要に応じて置換される、Ｃ0-6アルキル基であり得
る。必要に応じて置換される芳香族基の例としては、ベンゼンおよびナフタレン
、またはジヒドロナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンが挙げられる。必要
に応じて置換される複素環式基の例としては、窒素、酸素および硫黄から選択さ
れる１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜６員の、飽和、部分的に飽和、もしくは
芳香族の複素環式環が挙げられる。この複素環は、ピリジン、キノリン、イソキ
ノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾ
トリアゾール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサ
ゾール、ベンズオキサゾール、ピロール、インドール、インドリン、インダゾー
ル、ピロリジン、ピロリドン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒド
ロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソオキサ
ゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チ
アジアゾール、モルホリン、チアモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、
イミダゾリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ベンゾピラン、ジオキサ
ン、ジチアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロフラン
、ジヒドロチオフェンなどであり得る。窒素および硫黄を含む複素環のオキシド
もまた、本発明に含まれる。必要に応じて置換される芳香族および複素環式基は
、縮合環、または芳香族もしくは複素環式基上の任意の位置を介して、Ｃ0-6ア
ルキル基に結合され得る。例えば、芳香族基または複素環式基は、炭素または窒
素位置への化学結合を介して、基Ｗに直接結合され得るか、あるいはアルキル基
を介して炭素または窒素位置に結合され得るか、あるいは、アルキル基を介して
、アミノ、ヒドロキシルまたはチオール置換基の窒素、酸素または硫黄に結合さ
れ得る。縮合または非縮合の芳香族または複素環式環の任意の置換基は、上記環
ＡおよびＢに関して記載したものと同じである。
【００６１】 上記式Ｉにおいて、Ｚは、（４）必要に応じて置換されるＣ0-6アルキル基ま
たはＣ3-7シクロアルキルアミノ基であり得る。必要に応じて置換されるＣ0-6ア
ルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノなどを含む、直鎖または
分枝鎖が挙げられる。本発明にはまた、必要に応じて置換されるＣ3-7シクロア
ルキルアミノ基（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロ
ペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなど）が含まれる。アミノ基は、必要に
応じて置換されるＣ1-6アルキル基、必要に応じて置換される縮合または非縮合
の芳香族基または複素環式基で置換されるＣ0-6アルキル基で、置換され得る。
芳香族基および複素環式基は、上記（３）において定義される。アミノ基は、上
に記載され、そして同一であっても同一でなくてもよい基で、１回または２回置
換され（て、第二級もしくは第三級アミンを形成し）得る。アミノ基はまた、グ
アニジン、カルバメート、または尿素基の窒素原子であり得る。任意の置換基は
、環ＡおよびＢに関して上記に記載したものと同じである。
【００６２】 上記式Ｉにおいて、Ｚは、（５）必要に応じて置換されるカルボニル基または
スルホニル基であり得る。例えば、カルボニル基またはスルホニル基は、必要に
応じて置換される直鎖、環式もしくは分枝鎖のアルキル基（例えば、Ｃ1-7アル
キル基（例えば、アセチル、プロピオニル、シクロプロパノイル、シクロブタノ
イル、イソプロパノイル、イソブタノイルなど）またはメタンスルホニル、エタ
ンスルホニルなど、または必要に応じて置換される芳香族もしくは複素環式のカ
ルボニル基もしくはスルホニル基（例えば、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、
ベンゼンスルホニルなど）で、置換され得る。芳香族および複素環式基は、上記
（３）に関して定義されたものと同じである。必要に応じて置換されるカルボニ
ル基またはスルホニル基はまた、上記（３）で定義されたような、必要に応じて
置換されるＣ1-6アルキル芳香族基または複素環式基（フェニルアセチル、フェ
ニルプロパノイル、ピリジンアセチル、ピリジンプロパノイル、フェニルメタン
スルホニルなどにより例示される）、あるいは必要に応じて置換されるアミノ酸
誘導体のカルボニルであり得る。カルボニルはまた、尿素またはカルバメートの
カルボニル基であり得、ここで、必要に応じて置換されるＣ1-6アルキル基、ま
たは芳香族もしくは複素環式基で必要に応じて置換されるＣ1-6アルキル基（上
記（３）で定義のような）は、それぞれ窒素または酸素に結合される。任意の置
換基は、環ＡおよびＢに関して上記に記載されたものと同じである。
【００６３】 本発明はまた、式Ｉの化合物を提供する：
【００６４】
【化１３】 ここで、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｎ’、Ａｒ、Ｒ1〜Ｒ8は、上記で定義のとおりであり、 ＸおよびＺは、独立して、Ｈ、必要に応じて置換されるＣ1-6アルキル基また
はＣ0-6アルカリール基またはＣ0-6アルキルヘテロシクリル基から選択される。
Ｘ基およびＺ基はまた、互いに結合して、必要に応じて置換される５〜７員の環
式アミン基（例えば、テトラヒドロピロール、ピロリジン、ピペラジン、ヘモピ
ペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾール
など）、または必要に応じて置換されるピラン、チオピランもしくはシクロアル
キル環などを形成し得る。
【００６５】 任意の置換基は、上記で定義のとおりである。
【００６６】 本発明の新規化合物は、薬学的組成物として処方され得、これは、局所的に；
経皮的に（静脈内を含む）；経口的に；および慣用的な臨床的実施に従って決定
されるように、哺乳動物被験体への薬学的投与の標準的な他の経路により、投与
され得る。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染からの標的細胞に対する保護効果を示
す薬剤として、有用である（Ｂｌａｎｃｏら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｔｓ
．ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４４：５１−５６、２０００）。本発明の化合
物は、天然のリガンドの、広範囲の細胞集団上のケモカインレセプター（ケモカ
インレセプターＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５、ならびにＣ−Ｘ−ＣおよびＣ−Ｃの
モチーフの他のケモカインレセプターを含む）への結合を妨げるよう作用し得る
。本発明の化合物は、このようなケモカインレセプターのアンタゴニストまたは
アゴニストとして、さらに有用であると考えられる。そのそれぞれのケモカイン
レセプターに対するケモカイン結合を妨げ得るようなケモカインアンタゴニスト
薬剤は、ＣＤ４+細胞のレベルを増加させることにより、免疫系を再構築するた
め（Ｂｉａｒｄ−Ｐｉｅｃｈａｃｚｙｋら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．、７０
：１−３ １９９９）；免疫細胞（例えば、ＣＤ８+細胞）におけるアポトーシ
スのアンタゴニスト薬剤として（Ｈｅｒｂｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３９５：１８
９−１９３、１９９８）、およびニューロン細胞におけるアポトーシスのアンタ
ゴニスト薬剤として（Ｏｈａｇｅｎら、Ｊ．ｏｆ Ｖｉｒｏｌ．、７３：８９７
−９０６、１９９９；およびＨｅｓｓｅｌｇｅｓｓｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ
．８：５９５−５９８、１９９８）有用である。ケモカインレセプターアンタゴ
ニスト薬剤は、ヒト骨髄Ｂ系列細胞の、間質由来第１因子への移動（例えば、Ｅ
．Ｆｅｄｙｋら、Ｊ．ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．、６６：６６７−
６７３、１９９９を参照のこと）、ならびにこれらの化合物が、ケモカインのこ
れらのそれぞれのレセプターへの結合を阻害する能力に関する、他の生物学的活
性を阻害するために、有用である。
【００６７】 （抗ＨＩＶアッセイ） 化合物を、刊行された手順（例えば、以下を参照のこと：Ｌａｂｒｏｓｓｅら
Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９８，６３８１−６３８８；Ｓｉｍｍｏｎｓら Ｊ．Ｖ
ｉｒｏｌ．１９９８，８４５３ー８４５７；Ｄｏｎｚｅｌｌａら Ｎａｔｕｒｅ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９８，７２−７７；Ｓｃｈｏｌｓら Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍ
ｅｄ．１９９７，１３８３−１３８８；Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑら Ａｎｔｉｖｉｒ
ａｌ Ｒｅｓ．１９９７，１４７−１５６；およびＢｒｉｄｇｅｒら 米国特許
出願 ０９／１１１，８９５）を使用して、ＭＴ−４細胞またはＰＢＭＣ細胞（
末梢血単核細胞）においてＨＩＶ−１複製を阻害する能力について試験した。上
記の参考文献に加えて、抗ウイルスアッセイを行うための実験方法はまた、以下
に見出され得る：Ｂｒｉｄｇｅｒら Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，
３６６−３７８；Ｂｒｉｄｇｅｒら Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，
１０９−１１９；Ｂｒｉｄｇｅｒら 米国特許第５，６９８，５４６号；Ｂｒｉ
ｄｇｅｒら 米国特許第５，５８３，１３１号；Ｂｒｉｄｇｅｒら 米国特許第
５，８１７，８０７号；Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑら Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅ
ｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９４，３８，６６８−６７４。
【００６８】 これらのアッセイは、先行の阻害研究ならびに細胞およびウイルスに本来備わ
っている以下の性質に起因して、それぞれケモカインレセプターＣＸＣＲ４およ
びＣＣＲ５への結合を介する阻害の代表的なものであると考えられた。
【００６９】 １．ＨＩＶ−１株のＮＬ４．３およびＩＩＩBは、ＣＸＣＲ４を細胞内へ入る
ための共通レセプターとして単独に使用する、Ｔ向性の株である。ＭＴ−４細胞
は、ＣＸＣＲ４を発現するが、ＣＣＲ５を発現しない。
【００７０】 ＨＩＶ−１株ＢａＬは、ＣＣＲ５を細胞内へ入るための共通レセプターとして
単独に使用する、Ｍ向性（マクロファージ向性）の株である。ＰＢＭＣ細胞（健
常なドナー由来）は、ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５を含む全てのケモカインレセプ
ターを発現する。
【００７１】 １，１’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−１，４，８，１１
−テトラアザシクロテトラデカン オクタヒドロクロリド 二水和物（米国特許
第５，５８３，１３１号に記載される）および関連化合物とケモカインレセプタ
ーＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５との直接相互作用を特徴付ける、先行の力学的研究
は、上記に引用したような参考文献に見出され得る。
【００７２】 （出発物質の調製および基本手順） （ＡＭＤ７０８８：Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス
（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製） ２−アミノメチルピリジン（３４．７６ｇ、３１５ｍｍｏｌ）およびテレフタ
ルジカルボキサルデヒド（２０．３２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、Ｄｅａｎ Ｓｔ
ａｒｋ装置において、ベンゼン（５００ｍＬ）中で一晩還流した。ベンゼンを真
空で除去し、そしてビスイミン残渣を乾燥メタノール（２５０ｍＬ）中に取り出
し、そしてＰａｒｒボトルに移した。この溶液に１０％の炭素担持パラジウム（
７．６３ｇ）を添加し、そしてこの混合物を３０ｐｓｉの水素で２０時間水素化
した。この生成混合物をセライトを通して濾過し、そして真空で濃縮して、橙色
油（４７．６２ｇ、１００％）を得た。さらに精製することなく、この橙色油（
４６．８ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１３００ｍＬ）および
トリエチルアミン（２０．３ｇ、１９９ｍｍｏｌ）に溶解した。この撹拌溶液に
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３０．３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を一度
に添加し、そして１時間後、この混合物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ 4 で乾燥し、そしてオリーブブラウン色の油（７９．０９ｇ）になるまで濃縮し
た。この生成物をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中に４％ＭｅＯＨ）でのカラムクロマ
トグラフィーで精製して、ＡＭＤ７０８８（１６．０２ｇ）を得た：
【００７３】
【化１４】 （ＡＭＤ７０９０：Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス
（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミンの調製） 同様の様式で、２−ピリジンカルボキサルデヒド（３２．４６ｇ、０．３０ｍ
ｏｌ）およびｍ−キシレンジアミン（２０．６４ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、乾燥
メタノール（５００ｍＬ）中で３０℃で撹拌した。1Ｈ ＮＭＲは、出発アルデ
ヒドの１時間後の消費を示した。次いでこの混合物を、約半分の体積まで濃縮し
、１０％の炭素担持Ｐｄ（５．０ｇ）で処理し、そしてこの混合物を３０ｐｓｉ
の水素で一晩水素化した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空で
濃縮し、そしてその残渣を乾燥ジクロロメタン中に溶解した。この溶液に、トリ
エチルアミン（１５．３３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、次いで乾燥ジクロロメタン（
２００ｍＬ）中の２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３０．８４ｇ、１３
５ｍｍｏｌ）の溶液を、激しく撹拌しながら滴下した。この反応を、室温で一晩
撹拌させ、次いでこの溶液を水（２×５００ｍＬ）およびブライン（１０００ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃縮して赤褐色油（７３．６４ｇ
）を得た。この生成物をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中に４％ＭｅＯＨ）でのカラム
クロマトグラフィーで精製して、ＡＭＤ７０９０（３１．３４ｇ、全収率４６％
）を得た。
【００７４】
【化１５】 （ＡＭＤ７０８９：Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ’−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１，４−ベンゼン
ジメタンアミンの調製） ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のＮ−［１−メチレン−４−（ヒドロキシメ
チレン）フェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノ
メチル）ピリジン（Ｂｒｉｄｇｅｒら 米国特許出願０９／１１１，８９５を参
照のこと）（３０．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酸化マンガン（６
３．０ｇ、７２５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、そしてこの反応混合物を室温
で一晩撹拌させた。この混合物を、セライトを通して濾過し、そして濃縮して、
３０．１ｇ（１００％）の所望のアルデヒドを淡黄色固体として得た。さらに精
製することなくこのアルデヒド（７２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ
）中に溶解し、そしてこの溶液に２−（２−アミノエチル）−ピリジン（１０．
６３ｇ、８７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、出発アルデヒドが1Ｈ
ＮＭＲ分析によって消費されるまで、撹拌しながら４０℃に加熱した。この溶
液を室温まで冷却し、そしてシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（９．６２ｇ、
１４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、０．１Ｎ
水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）でクエンチし、次いでメタノールを真空でエ
バポレートさせた。水性溶液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、そして
合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そし
て濃縮して３６．１２ｇの粗製生成物を得た。この生成物をシリカゲル（ＣＨ2
Ｃｌ2中に４％ＭｅＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーで精製して、ＡＭＤ７
０８９（１６．３２ｇ、全収率４３％）を黄色油として得た。
【００７５】
【化１６】 （ＡＭＤ７０９１：Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ベンゼンジ
メタンアミンの調製） ＡＭＤ７０９１（ＡＭＤ７０８９のメタアナログ）を同様の様式で調製した。
従って対応するメタアルコールは、ＡＭＤ７０９１（２１．６ｇ、全収率２６％
）を与えた：
【００７６】
【化１７】 （ＡＭＤ７４７４：８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
の調製） 氷酢酸（２７５ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（７４．３
ｇ、０．５５８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で３０％Ｈ2Ｏ2（５５ｍＬ）を添加
し、そしてこの溶液を７０℃まで加熱した。６時間後、この反応混合物を、室温
まで冷却し、さらなるＨ2Ｏ2（５５ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を７０℃で
一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残
渣をＣＨＣｌ3（３００ｍＬ）中に溶解し、そして固体Ｎａ2ＣＯ3（１７５ｇ）
で処理した。１時間後、この上清をデカントし、そしてその残渣を温ＣＨＣＨ3
（３×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた上清を濾過し、そして濃縮して１２１
ｇの黄色油を得た。この油を無水酢酸（４００ｍＬ）中に溶解し、そして９０℃
で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた油の
蒸留（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ、１Ｔｏｒｒで沸点１１０〜１４０℃）により、９９
．２ｇの８−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを得た。
【００７７】 メタノール（４５０ｍＬ）中の８−アセトキシ−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン（９９．２ｇ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１４４ｇ、１．０４ｍｏｌ）を
添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（５００ｍＬ
）中に注ぎ、そしてＣＨＣＨ3（３×５００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有
機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮して７１．６ｇの８−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを褐色油として得た。精製されたサン
プル（シリカゲル、２５：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）は以下のスペクトル特
性を示した：
【００７８】
【化１８】 同様の様式で： シクロペンテノピリジンは、７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ［ｂ］ピリジン（ＡＭＤ７４７３）を与えた。
【００７９】
【化１９】 シクロヘプタノピリジンは、９−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン（ＡＭＤ７４７５）を与えた。
【００８０】
【化２０】 （ＡＭＤ７４８８：８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調
製） ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ、１．０Ｍ）中の８−ヒドロキシ−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン（７１．６ｇ、０．４８０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で
、トリエチルアミン（１２６ｍＬ、０．９０４ｍｏｌ）、次いでメタンスルホニ
ルクロリド（５５ｍＬ、０．７１１ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩
４０℃まで加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物を水（３５０ｍＬ）中
に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（３５０ｍＬ）で希釈し、そして相を分離した。有機相をブ
ライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。
得られた油をＤＭＦ（５７０ｍＬ）中に溶解し、アジ化ナトリウム（６３．１ｇ
、０．９７１ｍｏｌ）で処理し、そして７０℃で一晩加熱した。この混合物を室
温まで冷却し、次いでエバポレートし、そして残ったスラリーをブライン（５０
０ｍＬ）中に注ぎ、そしてエーテル（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そし
て濃縮した。この粗製物質をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2）の短い栓を通して濾過し
て、４１．０ｇ（５，６，７，８−テトラヒドロキノリンから４６％）の８−ア
ジド−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを赤色油として得た。
【００８１】 メタノール（２５０ｍＬ）中のアジド（４１．０ｇ、０．２５６ｍｏｌ）の溶
液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４．１ｇ）を添加し、そしてこの混合物をＰａｒｒ攪
拌機にて３０ｐｓｉで水素化した。この混合物を、セライトを通して濾過し、そ
してそのケークをメタノールで洗浄した。合わせた濾過物をエバポレートし、そ
して残った油を蒸留して（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ、０．２Ｔｏｒｒで沸点１１５〜
１４０℃）、２６．８ｇ（７１％）の８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン（ＡＭＤ７４８８）を淡黄色油として得た。
【００８２】
【化２１】 同様の様式で： ７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンは、
７−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンを与えた。
【００８３】
【化２２】 ９−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］
ピリジンは、９−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ
［ｂ］ピリジンを与えた。
【００８４】
【化２３】 （ＡＭＤ８７６０：Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−
１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製） 無水メタノール中のアミン（１当量）の撹拌溶液（濃度〜０．１Ｍ）に、室温
でカルボニル化合物（〜１−２当量）を一度に添加した。一旦カルボニルが溶解
すると（〜５分）、ＮａＢＨ3ＣＮ（〜２−４当量）を一度に添加し、そして得
られた溶液を室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣にＣＨ2
Ｃｌ2（２０ｍＬ／アミンのｍｍｏｌ）およびブラインまたは１．０Ｍの水性Ｎ
ａＯＨ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）を添加した。相を分離し、そして水相をＣ
Ｈ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）で抽出した。合わせた有機相を乾燥
し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。この粗製物質をクロマトグラフィーで精製
した。
【００８５】 （基本手順Ａを使用して：） Ｎ−［１−メチレン−４−（カルボキサルデヒド）フェニレン］−Ｎ−（２−
ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（２１．２ｇ、５
１ｍｍｏｌ）と８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（７．６１
ｇ、５１ｍｍｏｌ）との反応、次いでシリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）
でのクロマトグラフィーは、表題化合物（１１．０ｇ、４０％）を橙色油として
与えた。
【００８６】
【化２４】 （Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−
Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼン
ジメタンアミンの分解） ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（
２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリ
ニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１．６４１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルイソシアネート（０．５０
ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した
。この反応混合物をブライン（４０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍ
Ｌ）で希釈した。相を分離し、そして水相をＣＨ2Ｃｌ2（４×１５ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で
濃縮した。得られたジアステレオマー尿素の混合物を、シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2 ／ｉ−ＰｒＯＨ、９７．５／２．５）でのカラムクロマトグラフィーによって精
製し、そして分離することによって、低極性ジアステレオマー（０．７９０ｇ、
３８％）および高極性ジアステレオマー（０．７４０ｇ、３５％）を共に橙色泡
状物として得た。
【００８７】
【化２５】 尿素のジアステレオマー純度を、以下の条件を用いて逆相ＨＰＬＣによって決
定した：機器Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＨＰＬＣ（ＶＷＤ２
）；カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ、Ｃ８、３．５μｍ（１００Ａ）、１５０ｍｍ
×３．０ｍｍ；移動相：Ａ：Ｈ2Ｏ、Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：５０％Ｂ（０分）、
８０％Ｂ（２０分）、５０％Ｂ（２１分）；全実行時間：４０分；流速：０．３
５０ｍＬ／分；温度：４０℃；検出器：２５４ｎｍでのＵＶ；注入量：５μＬ。
【００８８】 低極性ジアステレオマー保持時間＝１３．８分（１００％検出） 高極性ジアステレオマー保持時間＝１３．２分（１００％検出） （ジアステレオマーとして純粋な尿素誘導体の酸加水分解） ＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ（６：１、２８ｍＬ）中の低極性ジアステレオマー（０．
６００ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、出発物質がＴＬＣによって消費
されるまで（２４．５時間）加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、減圧
下で濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）との
間で分配した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×２５ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有
機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空で濃縮した。
【００８９】 ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の上記で得られた粗製生成物（３ｍｇ）の溶液に、（
Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルイソシアネート（５μＬ、０．０３６ｍｍｏ
ｌ）を添加し、この混合物を一晩（１６時間）撹拌した。この反応を濃縮し、そ
して粗製尿素を上記の条件を用いてＨＰＬＣによって分析し、ジアステレオマー
比１７．６：１（尿素の加水分解の間に５．４％のラセミ化が生じた）を得た。
【００９０】 上記で得られた粗製生成物の残渣をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９６
：４〜９：１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−ニ
トロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（
０．２８６ｇ、収率６１％、８９％ｅｅ）の鏡像異性的に富化されたサンプルを
淡黄色泡状物として得た。
【００９１】
【化２６】 同様に、ＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ（６：１、２８ｍＬ）中の高極性ジアステレオマ
ー（０．４００ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、出発物質がＴＬＣによ
って消費されるまで（２４．５時間）加熱還流した。この反応を後処理し、そし
て少量のサンプルを、上記のように（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルイソシ
アネートと反応させた。この粗製尿素をＨＰＬＣによって分析して、ジアステレ
オマー比１２．６：１（尿素の加水分解の間に７．４％のラセミ化が生じた）を
得た。この粗製生成物の残渣を、シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９６：４
〜９：１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−ニトロ
ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．
２４１ｇ、収率７７％、８５％ｅｅ）の鏡像異性的に富化されたサンプルを淡黄
色泡状物として得た。
【００９２】 （ＡＭＤ８８１２：Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ’−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ
［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製） （基本手順Ａを使用して：） 上記で得られたアルデヒド（２６．９ｇ、６６ｍｍｏｌ）と９−アミノ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン（１０．６ｇ、
６６ｍｍｏｌ）との反応、次いでシリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）での
クロマトグラフィーは、表題化合物（１６．９ｇ、４６％）を白色泡状物として
与えた。
【００９３】
【化２７】 （ＡＭＤ８８４０：Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−
１，３−ベンゼンジメタンアミン） （基本手順Ａを使用して：） Ｎ−［１−メチレン−３−（カルボキサルデヒド）フェニレン］−Ｎ−（２−
ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（３６．０ｇ、８
７ｍｍｏｌ）と８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１２．９
ｇ、８７ｍｍｏｌ）との反応、次いでシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグ
ラフィーは、表題化合物（１７．５ｇ、４７％）を黄色泡状物として与えた。
【００９４】
【化２８】 （ＡＭＤ８８４３：Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ’−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ
［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，３−ベンゼンジメタンアミンの調製） （基本手順Ｂ：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3での直接的な還元的アミノ化） ＣＨ2Ｃｌ2中のアミン（１当量）の撹拌溶液（濃度〜０．２Ｍ）に、室温でカ
ルボニル化合物（〜１−２当量）、氷酢酸（０−２当量）、およびＮａＢＨ（Ｏ
Ａｃ）3（〜１．５−３当量）を添加し、そして得られた溶液を室温で撹拌した
。この反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3または１．０Ｍ水性ＮａＯＨ（１０
ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）のいずれかに注いだ。相を分離し、そして水相をＣＨ2
Ｃｌ2（３×１０ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）で抽出した。この粗製物質をクロマト
グラフィーで精製した。
【００９５】 （基本手順Ｂを使用して：） 上記で得られたアルデヒド（２２．３ｇ、５４ｍｍｏｌ）と９−アミノ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン（８．８ｇ、５
４ｍｍｏｌ）との反応、次いでシリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）でのク
ロマトグラフィーは、表題化合物（ＡＭＤ８８４３）（２２．１ｇ、７３％）を
黄色油として与えた。
【００９６】
【化２９】 （Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタ
ンアミンの調製） テレフタルジカルボキサルデヒド（４０．７５ｇ、０．３０４ｍｏｌ）、メタ
ノール（２５０ｍＬ）、活性炭素担持パラジウム（１０％、４．２４ｇ）および
２−（アミノメチル）ピリジン（３．１ｍＬ、０．００３ｍｏｌ、０．０１モル
当量）を水素化容器中で合わせ、そしてこの反応混合物を、Ｐａｒｒ水素化器に
て３８ｐｓｉの水素で３．５時間振盪した。この混合物を、セライトを通して濾
過し、そしてそのケークをメタノールで洗浄した。この溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥
し、濾過し、次いで減圧下で体積を約２００ｍＬまで減少させた。次いで、この
撹拌溶液に、メタノール中（５０ｍＬ）の２−（アミノメチル）ピリジン（２８
ｍＬ、０．２７２ｍｏｌ、０．９ｍｏｌ当量）の溶液を、１５分かけて添加した
。これを、室温で一晩撹拌させた。この溶液を水素化フラスコに移し、そして活
性炭素担持パラジウム（１０％、２．６０ｇ、０．０６）を添加し、そしてこの
フラスコを、Ｐａｒｒ水素化器にて３９ｐｓｉの水素で４時間振盪した。この混
合物を、セライトを通して濾過し、そしてそのケークをメタノールで洗浄した。
次いでこの濾過物をエバポレートし、そしてその粗製物質を、シリカゲル（１８
０ｇ、９：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ）を通して濾過して表題化合物（６７．
４５ｇ、９３％）を黄色油として得た。
【００９７】
【化３０】 （４−［［Ｎ−（−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル
）アミノ］メチル］ベンジルアルコール） ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の上記で得られたアルコール（１７．３９ｇ、７６．
３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１０滴）および蒸留水（１０滴
）を添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１９．９３ｇ、９１．３
ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）を滴下し、そしてこの反応混合物を室温で４時間
撹拌した。蒸留水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、そ
して相を分離した。水相を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、そして合わ
せた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濾過した。この濾過物から減圧下で
溶媒を除去し、粗製生成物（３０．６２ｇ）を黄色油として得た。この粗製生成
物をシリカゲル（１９：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ）でのクロマトグラフィー
によって精製した。不純画分をシリカゲル（４９：１ ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ
）で再精製して、所望のアルコール（２１．５７ｇ、８６％）を黄色油として得
た。
【００９８】
【化３１】 （４−［［Ｎ−（−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル
）アミノ］メチル］ベンジルアルデヒド） ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の上記で得られたアルコール（４．５９ｇ、
１４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（粒子サイズ＜５μｍ
、８５％、１２．３９ｇ、１２１ｍｍｏｌ、８．７ｍｏｌ当量）を添加し、そし
てこの混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、
そのケークをジクロロメタンで洗浄した。この濾過物から減圧下で溶媒を除去し
て、組成物質（４．４０ｇ）を黄色油として得た。シリカゲル（９７：３ ＣＨ 2 Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合
物（３．２７ｇ、７２％）を得た。
【００９９】
【化３２】 （Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタ
ンアミン） 基本手順Ｂを使用して：ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）中の８−アミノ−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン（４．１６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）および４−［
［Ｎ−（−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）アミノ］
メチル］ベンジルアルデヒド（９．１５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．５０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）と一
晩反応させた。この粗製生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマト
グラフィーによって精製し、表題化合物（９．６５ｇ、７５％）を黄色油として
得た。
【０１００】
【化３３】 （Ｎ−（ジエチルホスホリル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５
，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンア
ミンの調製） ４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンジルアルコールとジ
エチルクロロホスフェートとの反応に続いて上記の手順と同一の手順を使用して
、表題化合物を得た。
【０１０１】
【化３４】
【０１０２】
【表１】 ここまで本発明を概略的に記載したが、本発明は、例示の目的で提供され、そし
て明記されない限り本発明を限定することを意図しない、以下の実施例を参照す
ることでより容易に理解される。
【０１０３】 （実施例） （実施例１） ＡＭＤ７４９０：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベン
ゼンジメタンアミン（ヒドロブロミド塩）の調製。
【０１０４】 （一般手順Ｃ：２−ニトロベンゼンスルホニル基（ノシル）の脱保護） 無水ＣＨ3ＣＮ（またはＤＭＦ）中のノシル保護アミンン（１当量）の攪拌溶
液（濃度約０．０５Ｍ）に、室温でチオフェノール（４〜８当量）を添加し、続
いて粉末状Ｋ2ＣＯ3（８〜１２当量）を添加した。得られた山吹色の溶液を、室
温（または５０℃）で１〜２４時間攪拌した。この溶媒を減圧下で除去し、そし
てＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ／ｍｍｏｌアミン）および水（２ｍＬ／ｍｍｏｌアミン
）をこの残渣に添加した。これらの相を分離して、そしてこの水相からＣＨ2Ｃ
ｌ2（３×５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し
、そして濃縮した。この粗物質をクロマトグラフィーによって精製し、遊離塩基
（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ）を得た。
【０１０５】 代わりのワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）：この反応混合物を濾過し、そして
濃縮して黄色の油状物を得、これを、塩基性アルミナのクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2次いで２０：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨで溶出）によって精製し、そ
して遊離塩基を無色の油状物として得た。
【０１０６】 無水ＣＨ3ＣＮ（９ｍＬ）中のＡＭＤ８８１２（０．２５０ｇ、０．４４８ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液（濃度約０．０５Ｍ）に、チオフェノール（０．１６ｍＬ、
１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて粉末状Ｋ2ＣＯ3（０．２６３ｇ、１．９０
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩５０℃で加熱し、次いで室温まで冷
却した。この混合物を濾過し、そして濃縮して黄色の油状物を得、これを塩基性
アルミナのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2次いで２０：１のＣＨ2Ｃｌ2 −ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、そして遊離塩基（０．０７１ｇ）を無色の油状
物として得た。
【０１０７】 （一般手順Ｄ：酢酸中の飽和ＨＢｒ（ｇ）を使用する塩形成） 氷酢酸（またはジオキサン）（２ｍＬ）中の遊離塩基の溶液に、酢酸（または
ジオキサン）（２ｍＬ）中のＨＢｒ（ｇ）の飽和溶液を添加した。次いで、大量
のエーテル（２５ｍＬ）を、固体を沈殿させるために添加し、この固体をフラス
コの底に静置させ、そして上澄み溶液をデカントした。この固体を、エーテル（
３×２５ｍＬ）を用いるデカンテーションにより洗浄し、そして残りの微量の溶
媒を減圧下で除去した。さらなる精製（必要な場合）のために、この固体を、メ
タノールに溶解し、そして大量のエーテルを用いて再沈殿させ得た。デカンテー
ションによりエーテルを用いて固体を洗浄し、次いで減圧下（０．１Ｔｏｒｒ）
で固体を乾燥させ、所望の化合物を得た。
【０１０８】 一般手順Ｄの使用：上記の遊離塩基（０．０７１ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）か
ら、ＡＭＤ７４９０（０．１３５ｇ）を得た。
【０１０９】
【化３５】 （実施例２） ＡＭＤ７４９１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８，
−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（ヒドロ
ブロミド塩）の調製。
【０１１０】 ＣＨ2Ｃｌ2（１６ｍＬ）中の８−アミノ−５，６，７，８，−テトラヒドロキ
ノリン（０．２３３、１．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０
．３３ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２−ニトロベンゼンスルホ
ニルクロリド（０．３７４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を
、室温で２４時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）水溶液に注い
だ。これらの相を分離して、そして水相からＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）を用い
て抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）し、そして濃縮した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル（２４ｇ），３０：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、０
．２７０ｇの黄色の泡状物を得た。
【０１１１】 上記の泡状物をＣＨ3ＣＮ（１６ｍＬ）に溶解し、Ｎ−［１−メチレン−４−
（クロロメチレン）フェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２
−（アミノメチル）ピリジン（Ｂｒｉｄｇｅｒら，ＷＯ ００／０２８７０）（
０．４１２ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．２７９ｇ、２．０２ｍ
ｍｏｌ）で処理し、そして加熱して２２時間還流した。この混合物を、室温まで
冷却し、濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配
した。これらの相を分離して、そしてこの水相からＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍＬ）
を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮し
た。この粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３０：１のＣＨ2Ｃ
ｌ2−ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、０．４４８ｇの黄色の固体を得た。
【０１１２】 この黄色の固体を、一般手順Ｃを使用してＣＨ3ＣＮ（１１ｍＬ）中のチオフ
ェノール（０．４０ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．６２８ｇ、
４．５４ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗生成物を、塩基性アルミナ（ＣＨ2Ｃ
ｌ2次いで２０：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、次いでシリカゲ
ルのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート，２０：１：１のＣＨＣｌ3
−ＣＨ3ＯＨ−ＮＨ4ＯＨ）によって精製し、そして遊離塩基（０．０３５ｇ）を
無色の油状物として得た。一般手順Ｄを使用してヒドロブロミド塩に変換して、
ＡＭＤ７４９１（０．０７９ｇ）を白色固体として得た。
【０１１３】
【化３６】 （実施例３） （ＡＭＤ７４９２：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−ベンゼンジメタ
ンアミン（ヒドロブロミド塩）の調製。
【０１１４】 無水エタノール（７ｍＬ）中の７−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロ
ペンタ［ｂ］ピリジン（０．１５０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温
でＮ−［１−メチレン−４−（カルボキシアルデヒド）フェニレン］−Ｎ−（２
−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（０．３０ｇ、
０．７３３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、室温で一晩攪拌した。Ｎａ
ＢＨ3ＣＮ（０．１３７ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、そしてこ
の反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。この溶媒を、減圧下で除去し、そし
てこの残渣を１．０ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）水溶液に溶解した。この水溶液か
ら、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（
Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮した。この粗物質をシリカゲルのラジアルクロマト
グラフィー（２ｍｍプレート、２５：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）によって精
製し、赤色の油状物として２級アミン（０．２５４ｇ）を得た。
【０１１５】 一般手順ＣおよびＤの使用：上記の油状物を、ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中のチ
オフェノール（０．１７ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．２８０
ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗物質を、塩基性アルミナのカラム
クロマトグラフィー（２５ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2次いで２０：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3
ＯＨで溶出）によって精製し、茶色の油状物として遊離アミン（０．０５３ｇ）
を得た。塩形成によって、白色固体としてＡＭＤ７４９２（０．１２４ｇ）を得
た。
【０１１６】
【化３７】 （実施例４） ＡＭＤ８７６６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（ヒドロ
ブロミド塩）の調製。
【０１１７】 （一般手順Ｅ：水素化を介する還元アミノ化） １−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（０．１０４ｇ、０．
７０ｍｍｏｌ）を、一晩かけてメタノール（５．５ｍＬ）中で、Ｎ−［１−メチ
レン−４−（カルボキシアルデヒド）フェニレン］−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（０．１８２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ
）と縮合させた。活性炭素担持パラジウム（１０％、４８ｍｇ）を添加し、そし
てこの混合物を一晩室温で水素化（１気圧）した。この反応混合物をセライトに
通して濾過し、そしてケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で
エバポレートにかけ、そして残渣を、シリカゲルのラジアルクロマトグラフィー
（２ｍｍプレート、２５：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、無色
の油状物（０．１００ｇ）を得た。一般手順Ｄを使用してヒドロブロミド塩に変
換して、ＡＭＤ８７６６（０．０９９ｇ）を白色固体として得た。
【０１１８】
【化３８】 （実施例５） ＡＭＤ８７８９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１−ナフタレニル
）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（ヒドロブロミド塩）の調製。
【０１１９】 １−アミノナフタレン（０．１００ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、一晩かけてメ
タノール（６ｍＬ）中で、Ｎ−［１−メチレン−４−（カルボキシアルデヒド）
フェニレン］−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（アミノメチル）ピ
リジン（０．１８２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と縮合させ、そして対応するイミン
を、ＮａＢＨ4（０．０５１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を用いて還元した（一般手
順ＡおよびＢを参考のこと）。この粗物質を、シリカゲル（２ｍｍプレート、１
００：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）のラジアルクロマトグラフィーによって精
製し、無色の油状物（０．１６８ｇ）を得た。
【０１２０】 油状物を、ＨＢｒ／酢酸を用いてヒドロブロミド塩に変換し（一般手順Ｄ）、
白色固体（０．１５６ｇ）を得た。この固体を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）と１０
ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。これらの相を分離して、そし
てこの水相からＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽
出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮した。この残渣をシリカゲルのラジア
ルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、１００：５：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3
ＯＨ−ＮＨ4ＯＨ）によって精製し、無色の油状物（０．０４ｇ）を得た。一般
手順Ｄを使用する２回のヒドロブロミドの形成により、ＡＭＤ８７８９（０．０
４０ｇ）の純粋なサンプルを白色固体として得た。
【０１２１】
【化３９】 （実施例６） ＡＭＤ８７７６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−キノリニル）
−１，４−ベンゼンジメタンアミン（ヒドロブロミド塩）の調製。
【０１２２】 ＣＨ3ＣＮ（１７ｍＬ）中の８−アミノキノリン（０．１３０ｇ、０．９０２
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ−［１−メチレン−４−（クロロメチレン）フェニ
レン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジ
ン（０．３６４ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ2ＣＯ3（０．２３
７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．０１３ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を、加熱して５日間還流し、次いで室温まで冷却した。
この混合物を濃縮し、そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）と
の間で分配した。これらの相を分離して、そしてこの水相からＣＨ2Ｃｌ2（３×
２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そ
して濃縮した。この粗物質をシリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍ
プレート，１００：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、０．２０５
ｇの黄色の固体を得た。
【０１２３】 一般手順Ｃの使用：この黄色の固体（０．２０５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、
ＣＨ3ＣＮ（７ｍＬ）中のチオフェノール（０．２０ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）
およびＫ2ＣＯ3（０．５０３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗生成
物を、シリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート，２００：１
０：２のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ−ＮＨ4ＯＨ）によって精製し、そして遊離塩基
（０．１０７ｇ）を黄色の油状物として得た。一般手順Ｄを使用してヒドロブロ
ミド塩に変換して、粗生成物を得た。これを、メタノール／エーテルから再沈殿
させ、そして減圧下で乾燥させ、ＡＭＤ８７７６（０．１５３ｇ）を赤橙色の固
体として得た。
【０１２４】
【化４０】 （実施例７） ＡＭＤ８８５９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−ピリ
ジニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製。
【０１２５】 （８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの調製） 氷酢酸中の８−ニトロキノリン（１．０３５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）および酸
化白金（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ％）の混合物を、室温で２
０時間、Ｐａｒｒ Ｓｈａｋｅｒで水素化した（２０ｐｓｉ）。この混合物をセ
ライトに通して濾過し、そしてケーキをメタノールで洗浄した。溶媒を濾液から
除去して、赤色の油状物を得た。この油状物をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）および飽
和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、そして水酸化ナトリウム
水溶液（１０Ｍ）を、この水相がリトマス紙で塩基性（ｐＨ約１４）になるまで
滴下により添加した。これらの相を分離して、そしてこの水相からＣＨ2Ｃｌ2（
３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）で１回
洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮した。この残渣をシリカゲル（３０
ｇ）のショートパッド（ｓｈｏｒｔ ｐａｄ）を通じて濾過（１００：１のＣＨ 2 Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）し、８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
（０．６９９ｇ、７９％）を、油状物として得た。
【０１２６】
【化４１】 （８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン） ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の８−アミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン（０．５３０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．７８２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を添
加した。５時間後、この混合物を、水（１０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（
５０ｍＬ）で希釈した。これらの相を分離して、そしてこの水相から酢酸エチル
（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、そして濃縮した。この粗物質をラジアルクロマトグラフィー（４ｍｍプレー
ト，５：１のヘキサン−酢酸エチル）によって精製し、０．６５０ｇ（７３％）
の８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリンを、白色の固体として得た。
【０１２７】
【化４２】 （１−メチル−８−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン） ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）中の８−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．８７６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ
）の攪拌溶液に、室温で過剰のメチルヨージド（２ｍＬ、３２．１２ｍｍｏｌ）
を添加した。この混合物を、室温で４８時間攪拌した。この混合物を、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）中に注ぎ、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）で希釈し
た。これらの相を分離して、そしてこの水相からＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍＬ）を
用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮した
。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（３６ｇのシリカゲル，１０：１
のヘキサン−酢酸エチル）によって精製し、０．８３ｇ（９０％）の１−メチル
−８−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリンを、無色の油状物として得た。
【０１２８】
【化４３】 （１−メチル−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン） 無水ＨＣｌ（ガス）を、メタノール（３０ｍＬ）中の１−メチル−８−（Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン（０．８３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で１０分間バブリング
させた。得られた溶液を、室温で１時間攪拌させ、次いで減圧下で濃縮した。こ
の残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ、１０ｍＬ）との間
で分配した。これらの相を分離して、そしてこの水相からＣＨ2Ｃｌ2（３×１０
ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして
濃縮し、１−メチル−８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０
．４６８ｇ、８８％）を白色の固体として得た。
【０１２９】
【化４４】 （Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−
Ｎ−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４
−ベンゼンジメタンアミンの調製） 一般手順Ｂの使用：ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍＬ）中の１−メチル−８−アミノ−１
，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．４５１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およ
びＮ−［１−メチレン−４−（カルボキシアルデヒド）フェニレン］−Ｎ−（２
−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（１．２６８ｇ
、３．０８ｍｍｏｌ）を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．８９６ｇ、４．２３ｍｍ
ｏｌ）を用いて３．５時間反応させて、次いでこの粗物質をフラッシュクロマト
グラフィー（３６ｇのシリカゲル、１：２のヘキサン−酢酸エチル）によって精
製して、表題化合物（１．４４ｇ、９３％）を橙色の固体として得た。
【０１３０】
【化４５】 （Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−
Ｎ’−［２−（アミノエチル）］−Ｎ’−（１−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン） 一般手順Ｂの使用：上記の固体（０．７２４ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ 2 Ｃｌ2（１３ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−アセ
トアルデヒド（０．４８４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０
．６３３ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．１７ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）
と２１時間かけて反応させた。この粗物質をシリカゲルのラジアルクロマトグラ
フィー（４ｍｍプレート、１：１のヘキサン−酢酸エチル）によって精製して、
黄色の油状物（０．９１ｇ）を得た。この油状物を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶
解し、そしてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、室温で
３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）
および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、そしてこの水相を、１０
ＭのＮａＯＨ水溶液（約２ｍＬ）を使用して塩基性（ｐＨ１４）にした。これら
の相を分離して、そしてこの水相からＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）を用いて抽出
した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮した。この粗物
質を、シリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、１％のＮＨ 4 ＯＨを含む２０：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）によって精製し、黄色の固体と
して表題化合物（０．４６９ｇ、６０％（２工程かけて））を得た。
【０１３１】
【化４６】 （Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−ピリジニルメチル）
アミノ］エチル］−Ｎ’−（１−メタン−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−
キノリニル）−１，４−ベンゼンジメチルアミン（ＡＭＤ８８５９）） 一般手順Ｂの使用：上記の固体（０．２１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ピリジ
ン−２−カルボキシアルデヒド（３０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＮａＢ
Ｈ（ＯＡｃ）3（０．１１９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）
中で３時間反応させた。粗物質をシリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（２
ｍｍプレート、２％のＮＨ4ＯＨを含む２０：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）によ
って精製し、黄色の油状物（０．２１５ｇ）を得た。一般手順Ｃを使用して、表
題化合物を、上記の油状物（０．２１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ
（６ｍＬ）中のチオフェノール（０．２０ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＫ2
ＣＯ3（０．５５５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）と反応させることで得た。この粗物
質を、シリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、４０：２：
１のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ−ＮＨ4ＯＨ）によって精製し、ＡＭＤ８８５９（０
．１２０ｇ、６８％）を無色の油状物として得た。
【０１３２】
【化４７】 （実施例８） ＡＭＤ８８６７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（１−メチル−１，２
，３，４−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン
の調製。
【０１３３】 ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中で、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（
２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（アミノエチル）］−Ｎ’−（１−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメ
タンアミン（０．１４０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、イミダゾール−２−カルボ
キシアルデヒド（０．０２３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と一晩反応させ、次いでＣ
Ｈ2Ｃｌ2中でＮａＢＨ4（０．０３９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を用いて、対応す
るイミンを還元し、そして粗物質をシリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（
２ｍｍプレート、４０：２：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ−ＮＨ4ＯＨ）によって
精製し、黄色の固体（０．１０８ｇ）を得た。一般手順の使用：表題化合物の遊
離塩基を、上記の固体（０．１０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（４
ｍＬ）中のチオフェノール（０．１０ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3 （０．２２３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）と反応させることで得た。この粗生成物を
、シリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、１０：１：１の
ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ−ＮＨ4ＯＨ）によって精製し、ＡＭＤ８８６７（０．０
７２ｇ、６４％）を無色の油状物として得た。
【０１３４】
【化４８】 （実施例９） ＡＭＤ８７４６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（ヒドロブ
ロミド塩）の調製。
【０１３５】 ベンゼン（２０ｍＬ）中の８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン（０．１３６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＮ−［１−メチレン−４−（カル
ボキシアルデヒド）フェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２
−（アミノメチル）ピリジン（０．３７０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を
、ディーンシュタルク条件下で２４時間、加熱還流した。この混合物を濃縮して
、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、７２時間ＮａＢＨ3
ＣＮ（０．０９４ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を濃縮し、そ
してＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）と１．０ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）との間で分
配した。これらの相を分離して、そしてこの水相からＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ
）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮
した。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル，２０
：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、所望の生成物（０．１３７ｇ
）を得た。
【０１３６】 一般手順ＣおよびＤの使用：上記の中間体（０．１３７ｇ、０．２５２ｍｍｏ
ｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中のチオフェノール（０．１８ｍＬ、１．７５ｍ
ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．３６１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）と反応させた。こ
の粗生成物を、シリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、１
５：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、表題化合物の遊離塩基を黄
色の油状物（０．０６５ｇ）として得た。ヒドロブロミド塩に変換し、白色固体
としてＡＭＤ８７４６（０．１２９ｇ）を得た。
【０１３７】
【化４９】 （実施例１０） ＡＭＤ８８３５：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（ヒドロブ
ロミド塩）の調製。
【０１３８】 １−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（０．１５４ｇ、１．
０５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中のイミダゾール−２−カルボキシ
アルデヒド（０．１０３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と一晩縮合させた。次いで、得
られたイミンを、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３４ｍｇ）で一晩かけて水素化した（３０
ｐｓｉ、室温）。この混合物をセライトに通して濾過し、そしてケーキをメタノ
ールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下でエバポレートにかけ、そして残渣を、
シリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、１％のＮＨ4ＯＨ
を含有する２０：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、無色の油状物
（０．２０２ｇ）を得た。
【０１３９】 この油状物を、メタノール（９ｍＬ）中のＮ−［１−メチレン−４−（カルボ
キシアルデヒド）フェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−
（アミノメチル）ピリジン（０．３６８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ 3 ＣＮ（０．１３７ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）と室温で２４時間攪拌しながら反応
させた。この混合物を濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）
との間で分配した。これらの相を分離して、そしてこの水相からＣＨ2Ｃｌ2（３
×１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、
そして濃縮した。この粗物質をシリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（２ｍ
ｍプレート，２５：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）によって精製し、０．３６５
ｇの白色の固体を得た。
【０１４０】 一般手順ＣおよびＤの使用：上記の固体（０．３４５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）
を、ＣＨ3ＣＮ（１１ｍＬ）中のチオフェノール（０．３５ｍＬ、３．４１ｍｍ
ｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．７７３ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）で処理させた。この
粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、１００
：４：１のＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ−ＮＨ4ＯＨ）によって精製し、黄色の固体と
して表題化合物の遊離塩基（０．０９６ｇ）を得た。ヒドロブロミド塩への変換
により、白色の固体としてＡＭＤ８８３５（０．１２８ｇ）を得た。
【０１４１】
【化５０】 （８−ヒドロキシ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（
ＡＭＤ８７８６）の調製） ２５０ｍＬの丸底フラスコの中の２−フェニルキノリン（ＴＦＡ（３０ｍＬ）
中）（６．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）（窒素下）の激しく攪拌した溶液に、ＰｔＯ2
（３３２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を一気に添加した。次いで、得られた混合物を
、水素雰囲気下（５分間のＨ2フラッシュ、次いで太い穴の針を使用するＨ2バル
ーン）に配置し、そして６０℃に加熱した。攪拌を５時間続け、この時、ＧＬＣ
分析によると出発物質の全てが消費されたことを示した。この反応物を、室温ま
で冷却し、そしてＴＦＡを減圧下でエバポレートした。この残渣を、最小量の４
ＮのＮａＯＨを用いて塩基性にして、ＣＨＣｌ3（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、フラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、１０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し
、４．８５ｇの２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（収率８
０％）を得た。
【０１４２】 氷酢酸（１０ｍＬ）中の２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン（３．８０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３０重量％のＨ2Ｏ2水溶液（２
ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を７０℃で１８時間かけて攪拌した。こ
の時点で、Ｈ2Ｏ2溶液（２ｍＬ）の別の部分を添加し、そして攪拌を２日間続け
た。この溶液を、室温まで冷却し、そしてＮａ2ＣＯ3（１０ｇ）およびＣＨＣｌ 3 （２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、１５分間静置させ、次いで濾過
し、そして水相からＣＨＣｌ3（３×２０ｍＬ）を用いて抽出させた。次いで有
機画分を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして濃縮した。次いで、この残
渣を無水酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら９０℃で４時間加熱した。減
圧下でＡｃ2Ｏを除去し、淡黄色の油状物を得、これをメタノール（３０ｍＬ）
に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混
合物を、一晩攪拌した。４ＮのＮａＯＨの溶液（１０ｍＬ）を添加して、そして
混合物を、ＣＨＣｌ3（３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして
減圧下で濃縮した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色の固体として３．０ｇの
８−ヒドロキシ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンＡＭＤ
８７８６（収率７４％）を得た。
【０１４３】
【化５１】 （８−アミノ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（ＡＭ
Ｄ８７８７）の調製） ０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の８−ヒドロキシ−２−フェニル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（４．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（
１．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を、一晩攪
拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）を添加し、そして得られた混
合物をＣＨＣｌ3（３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして減圧
下で濃縮した。この残渣をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、アジ化ナトリ
ウム（１．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃で５時間
攪拌した。この時、この混合物を室温まで冷却させ、ブライン水溶液（２０ｍＬ
）で希釈し、そして得られた混合物を、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽
出した。有機画分を合わせて、次いで水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ
）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして減圧下で濃縮した。この残渣
を１：１のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、そして窒素でフラッシ
ュした水素化フラスコ（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｆｌａｓｋ）中に配置し
た。炭素担持パラジウム（１０％、２２０ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を
４５ｐｓｉの水素下で８時間、Ｐａｒｒヒドロジェネイター（ｈｙｄｒｏｇｅｎ
ａｔｏｒ）中で振盪させた。この反応物を、セライトに通して濾過し、そしてこ
のケーキをＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をエバポレートし
、淡黄色の油状物として８−アミノ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン（ＡＭＤ８７８７）（２．２ｇ、７４％）を得た。
【０１４４】
【化５２】 この中間体を、さらに精製することなく使用した。
【０１４５】 （実施例１１） ＡＭＤ８８３３：Ｎ−（２−ピリジニルメチルメチル）−Ｎ’−（２−フェニ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメ
タンアミン（ヒドロブロミド塩）の調製。
【０１４６】 （Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−
Ｎ’−（２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１
，４−ベンゼンジメタンアミン） 一般手順Ｂの使用： ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中でＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１８９ｍｇ、０．９０ｍｍｏ
ｌ）の存在下、８−アミノ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＮ−［１−メチレン−４−（カルボキ
シアルデヒド）フェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（
アミノメチル）ピリジン（１８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とを３時間反応させ
、次いで、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０：２：
１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）によって精製し、表題化合物（２４９
ｍｇ、９０％）を黄色／緑色の泡状物として得た。
【０１４７】 一般手順ＣおよびＤの使用：上記の泡状物（２４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）
を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のチオフェノール（１０３μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およ
びＫ2ＣＯ3（１６７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗生成物を、シリ
カゲルのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、２０：１：１のＣＨ2
Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）によって精製し、ＡＭＤ８８３３（１０３ｍｇ、
５９％）の遊離塩基を得た。ヒドロブロミド塩へ変換して、白色固体としてＡＭ
Ｄ８８３３（１２１ｍｇ、５７％）を得た。
【０１４８】
【化５３】 （実施例１２） ＡＭＤ８８２５：Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−フ
ェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼン
ジメタンアミン（ヒドロブロミド塩）の調製。
【０１４９】 一般手順Ａの使用： ８−アミノ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノン（１５０ｍ
ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（６４μＬ、０
．６７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ3ＣＮ（８４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ
ＯＨ（３ｍＬ）中で１８時間反応させた。この反応物から単離した粗物質（１８
０ｍｇ、８５％）を、さらなる精製なしで使用した。
【０１５０】 上記の中間体（２４６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（１１ｍＬ）
に溶解した。Ｎ−［１−メチレン−４−（クロロメチレン）フェニレン］−Ｎ−
（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（２４６ｍ
ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＫ2ＣＯ3（１５８ｍｇ、１．１ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８２℃で２日間加熱した。標準的なワー
クアップを行い、そしてこの粗ガム状物をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で
抽出することにより、所望のＮ−アルキル化された中間体（３０５ｍｇ、収率７
４％）を得た。
【０１５１】 一般手順ＣおよびＤの使用：上記の中間体（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）
を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のチオフェノール（１０８μＬ、１．１ｍｍｏｌ）およ
びＫ2ＣＯ3（１７４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗生成物を、シ
リカゲルのカラムクロマトグラフィー（４０：２：１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／
ＮＨ4ＯＨ）によって精製し、ＡＭＤ８８２５の遊離塩基（６２ｍｇ、３０％）
を無色の油状物として得た。ヒドロブロミド塩へ変換して、白色固体としてＡＭ
Ｄ８８２５（９０ｍｇ、収率７９％）を得た。
【０１５２】
【化５４】 （７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（ＡＭＤ８８５０）お
よび５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（ＡＭＤ８８５１）の
調製） Ｆｉｌｉｐｐｉ，Ｊ．により記載される手順（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．
Ｆｒ．１９６８，１，２５９−６７）を実施する。
【０１５３】 Ａｓ2Ｏ3およびＨ2ＳＯ4の存在下でｍ−ニトロアニリンおよびグリセロールを
Ｓｋｒａｕｐ反応させ、６５：３５のそれぞれ５−ニトロキノリンおよび７−ニ
トロキノリンの混合物（混合収率２１％）を得た。この混合物（６．６ｇ、３８
ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、２５０ｍＬの丸底フラスコ中に
配置、そして窒素でフラッシュした。次いで、１０％のＰｄ／Ｃ（０．６ｇ）を
添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下（Ｈ2バルーン）に配置し、そして１
８時間激しく攪拌した。残渣を、セライトのパッドを通じて濾過し、ＣＨＣｌ3
（１００ｍＬ）で溶出し、そしてこの溶媒を減圧下で除去し、５．０ｇの６５：
３５のそれぞれ５−アミノキノリンおよび７−アミノキノリンの混合物（収率９
１％）を得た。この物質を、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ
、３７ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）
、次いで、Ａｃ2Ｏ（５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を１時間続け、
この時点で４ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＣＨ2Ｃ
ｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減
圧下で濃縮し、Ｎ−アセチル化生成物の混合物（６．５ｇ、定量収率）を得た。
【０１５４】 ２５０ｍＬの丸底フラスコの中の５−（Ｎ−アセチルアミノ）−キノリンおよ
び７−（Ｎ−アセチルアミノ）−キノリン（ＴＦＡ（３０ｍＬ）中）（２．７ｇ
、１４ｍｍｏｌ）（窒素下）の激しく攪拌した溶液に、ＰｔＯ2（１６５ｍｇ、
０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、このフラスコをＨ2で５分間フラッシ
ュし、次いで、Ｈ2雰囲気下（Ｈ2バルーン）下に配置し、そして６０℃で１８時
間加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートし
た。残渣を、最小容量の４ＮのＮａＯＨを用いて塩基性にして、ＣＨＣｌ3（３
×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして減圧
下で濃縮した。この残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０：２
：１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）により精製し、１．３５ｇのそれぞれ
５−（Ｎ−アセチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび７
−（Ｎ−アセチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（収率４９
％）を得た。この混合物（１．３５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ
）に溶解し、そして濃縮したＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。次いで、この溶液を
、２日間かけて還流状態で過熱した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そ
して体積をエバポレーションによって減少させた。この残渣を最小量の飽和Ｎａ
ＯＨ水溶液を用いて（注意深く）塩基性にして、次いで水相をＣＨＣｌ3（３×
２５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そし
て減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（４
ｍｍプレート、２０：２：１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）によって精製
し、２種の生成物：淡黄色の油状物として７−アミノ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン（ＡＭＤ８８５０）（４５６ｍｇ、４３％）；
【０１５５】
【化５５】 そして、淡黄色の油状物として５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン（ＡＭＤ８８５１）（５０３ｍｇ、４８％）を得た。
【０１５６】
【化５６】 （実施例１３） ＡＭＤ８８６９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−
テトラヒドロ−５−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（ヒドロブ
ロミド塩）の調製。
【０１５７】 （Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−
Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノリニル）−１，４−ベンゼン
ジメタンアミン） 一般手順Ｂの使用：ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の５−アミノ−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン（１００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［１−メチレン
−４−（カルボキシアルデヒド）フェニレン］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（２２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）お
よびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２８６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を１８時間反応させ
、標準的なワークアップ後に、粗中間体をシリカゲルのラジアルクロマトグラフ
ィー（２ｍｍのプレート、２０：２：１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）に
よって精製し、所望の還元アミノ化生成物（２７４ｍｇ、８９％）を無色の油状
物として得た。
【０１５８】 一般手順Ｄの使用：上記の油状物（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、対応す
るヒドロブロミド塩に変換すると同時にＢＯＣ基を脱保護することによって、Ａ
ＭＤ８８６９（３８ｍｇ、３６％）を白色固体を得た。
【０１５９】
【化５７】 （実施例１４） ＡＭＤ８８７６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キノリニ
ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（ヒドロブロミド塩）の調製） 一般手順Ｂの使用： ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）の混合物中のＮ−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７
，８−テトラヒドロ−５−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２
７５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（１
１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３８０ｍｇ、１．８
ｍｍｏｌ）を、４８時間反応させ、標準的なワークアップ後に、粗中間体をシリ
カゲルのラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍのプレート、２０：２：１のＣＨ
Ｃｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）によって精製し、所望の還元アミノ化生成物（１
８２ｍｇ、５７％）を淡黄色の油状物として得た。
【０１６０】 一般手順Ｄの使用：上記の油状物（１８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、対応
するヒドロブロミド塩に変換すると同時にＢＯＣ基を脱保護することによって、
ＡＭＤ８８７６（１５７ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。
【０１６１】
【化５８】 （実施例１５） ＡＭＤ８７５１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（ヒドロブロミド塩）の調製。
【０１６２】 乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（
ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル
）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ
）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加
し、そしてこの混合物を、４０時間攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮
し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）および１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３０
ｍＬ）との間で分配した。この相を、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そ
して合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（９５：５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製し、イミダゾー
ル誘導体（４８ｍｇ、２４％）を透明な油状物として得た。
【０１６３】 ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の上記の中間体（４８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の
溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で１
．５時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして粗油状物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（８５：１５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によっ
て精製し、遊離アミン（３８ｍｇ、９７％）を透明な油状物として得た。一般手
順Ｄを使用してヒドロブロミド塩に変換して、ＡＭＤ８７５１（３７ｍｇ、４５
％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１６４】
【化５９】 （実施例１６） ＡＭＤ８７７７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（２−アミノ−３
−フェニル）プロピル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリ
ニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（ヒドロブロミド塩）の調製。
【０１６５】 Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ａ．ら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９８４，６３，１３６−１
３９の手順に従って調製した。
【０１６６】 ウエットなＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬ−フェニルアラニノール（３５８ｍｇ、２
．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（７１５ｍｇ、３．
２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮
した。この粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３：１のヘキ
サン／ＥｔＯＡＣ）によって精製し、Ｎ−Ｂｏｃ保護アルコール（５９０ｍｇ、
９９％）を白色の固体として得た。
【０１６７】
【化６０】 （一般手順Ｆ：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを使用する酸化） ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニノール（２５８ｍ
ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−
ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソオール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−
Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（５２５ｍｇ、１．２
４ｍｍｏｌ）を一気に添加し、そしてこの混合物を、２０分間攪拌した。反応混
合物を、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍ
Ｌ）、および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そして３０
分間攪拌した。次いで、この混合物を、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０
ｍＬ）で希釈し、そしてこの相を分配した。有機相を、ブライン（２５ｍＬ）で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして減圧下で濃縮し、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェ
ニルアラニナール（ａｒａｎｉｎａｌ）を得た。これを、さらなる精製なしで次
の工程に使用した。
【０１６８】 一般手順Ａの使用：Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−
１，４−ベンゼンジメタンアミン（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、粗Ｎ−Ｂ
ｏｃ Ｌ−フェニルアラニナールおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを一晩か
けて反応させ、黄色の油状物として対応する還元アミノ化生成物（ジアステレオ
マーの混合物）を得た。一般手順ＣおよびＤの使用：この中間体を、チオフェノ
ールと反応させ、黄色の油状物として遊離塩基（６０ｍｇ、２２％（２工程をか
けて））を得た。対応するヒドロブロミド塩に変換するのと同時に、ＢＯＣ基の
脱保護により、ＡＭＤ８７７７（７３ｍｇ、９１％）（ジアステレオマーの混合
物）を淡黄色の固体として得た。
【０１６９】
【化６１】 （実施例１７） ＡＭＤ８７６３：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（ヒドロブロミド塩）の調製。
【０１７０】 一般手順Ａの使用：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリ
ジルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１
，４−ベンゼンジメタンアミン（２１５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４（５）−
イミダゾールカルボキシアルデヒド（１０５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびシ
アノ水素化ホウ素ナトリウムを一晩かけて反応させ、対応する還元アミノ化生成
物（１４５ｍｇ、５９％）を透明な泡状物として得た。
【０１７１】 一般手順ＣおよびＤの使用：上記の中間体（１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）
から、ＡＭＤ８７６３（１７０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。
【０１７２】
【化６２】 （実施例１８） （ＡＭＤ８７７１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）Ｎ’−（２−キノリニルメ
チル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−
ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） 一般手順Ａの使用：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−
１，４−ベンゼンジメタンアミン（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と２−キノ
リンカルボキサルデヒド（９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムとを一晩反応させて、対応する還元性アミノ化生成物（６０ｍｇ
、３６％）を、オレンジ色のフォームとして得た。
【０１７３】 一般手順Ｄの使用：上記の中間体（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、臭化水
素塩に転換し、同時にＢＯＣ基を脱保護して、粗生成物を得た。次いで、その固
体を乾燥ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解し、そしてジエチルエーテルで沈澱させた
。その固体をエーテルを用いるデカンテーション（３×２０ｍｌ）によって洗浄
し、残った微量の溶媒を、減圧下でエバポレーションによって除去し、続いて真
空下で乾燥してＡＭＤ８７７１（７１ｍｇ、７９％）を、オレンジ色の固体とし
て得た。
【０１７４】
【化６３】 （実施例１９） （ＡＭＤ８７７８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−（２−ナフ
トイル）アミノエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリ
ニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） （Ｎ−２−（２−ナフトイル）エタノールアミン） 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の２−ナフトエ酸（６６５ｍｇ、３．８７ｍｍ
ｏｌ）およびエタノールアミン（０．２４ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）および
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤ
Ｃ）（１．００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温で１
８時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）およびブライン（３
０ｍＬ）で希釈し、水層を分離し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２×２５ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして真空下でエバポレ
ートして粗生成物を白色固体として得た。この固体のシリカゲル（ＥｔＯＡｃ）
のカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（６６０ｍｇ、７９
％）を白色固体として得た。
【０１７５】
【化６４】 一般手順Ｆの使用：上記のアルコール（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（５３５ｍｇ
、１．２６ｍｍｏｌ）を用いるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ手順を使用して、対応す
るアルデヒドに酸化し、そして次の工程において、さらに精製することなく使用
した。
【０１７６】 一般手順Ａの使用：上記のアルデヒドとＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル
）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２２４ｍｇ、０．４１ｍ
ｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムとの反応、続いて精製により、対
応する還元的アミノ化生成物をオレンジ色の油状物として得た。
【０１７７】 一般手順ＣおよびＤの使用：油状物とチオフェノールとの反応により、遊離塩
基（６３ｍｇ、２工程で２８％）を薄オレンジ色の油状物として得、この油状物
を続いて、臭化水素塩に転化して、ＡＤＭ８７７８（９３ｍｇ、８９％）を薄黄
色の固体として得た。
【０１７８】
【化６５】 （実施例２０） （ＡＭＤ８７８１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（Ｓ）−（２−
アセチルアミノ−３−フェニル）プロピル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（低極性ジアステ
レオマーの臭化水素塩）の調製） （Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン：） ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬ−フェニルアラニノール（２２８ｍｇ、１．５１ｍｍ
ｏｌ）の攪拌溶液に、無水酢酸（０．１５ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、
そしてこの混合物を１６時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ
）で希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（
１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ 4 ）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、Ｎ−アセチル化アルコール（２２０ｍｇ。７５％）
を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．９５（ｓ，３Ｈ），２
．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５６
−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２１（ｍ，１Ｈ）、５．９７（ｂｒ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２０−７．３４（ｍ，５Ｈ）。次いで、この
アルコールを、一般的なＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ手順に従って酸化し、粗アルデ
ヒドをさらに精製することなく使用した。
【０１７９】 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−
Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼン
ジメタンアミン（２６８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と粗Ｎ−アセチル−Ｌ−フェ
ニルアラニナールとの反応により、所望の混合物（１９６ｍｇ、５３％）をジア
ステレオマーの混合物として得た。これらのジアステレオマーを分離し、そして
シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９６：
４）、続いて、分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９５：５
）によって、低極性ジアステレオマー（７３ｍｇ）および高極性ジアステレオマ
ー（５０ｍｇ）（各々は透明な油状物である）を精製した。
【０１８０】 一般的手順Ｄの使用：低極性ジアステレオマー（７３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ
）を臭化水素塩に転化し、同時にＢＯＣ基を脱保護して、ＡＭＤ８７８１（８４
ｍｇ、８５％）を薄黄色の固体として得た。
【０１８１】
【化６６】 （実施例２１） （ＡＭＤ８７８２：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（Ｓ）−（２−
アセチルアミノ−３−フェニル）プロピル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（高極性ジアステ
レオマーの臭化水素塩）の調製） 一般手順Ｄの使用：上記の高極性ジアステレオマー（５０ｍｇ、０．０８ｍｍ
ｏｌ）を臭化水素塩に転換し、同時にＢＯＣ基を脱保護して、ＡＭＤ８７８２（
３７ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
【０１８２】
【化６７】 （実施例２２） （ＡＭＤ８７８８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［３（（２−ナフ
タレリルメチル）アミノ）プロピル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−１−プロパノール（０．４３ｍＬ、５
．５６ｍｍｏｌ）および２−ナフトアルデヒド（７８７ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ
）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４６０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を
添加し、そしてその混合物を１７時間攪拌した。次いで、得られた黄色の粗油状
物を、水分を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．
２０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）とともに１時間攪拌した。ワークアップ後、残渣を
、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＡｃ、３：１）によ
って精製し、３−［Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル［Ｎ−（２−ナフタレニル
メチル）］アミノ］プロパノール（１．５０ｇ、２工程で６０％）を透明な油状
物として得た。
【０１８３】
【化６８】 一般手順Ｆの使用：アルコール（２３０ｍｇ、０．７３ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（
５ｍＬ）中でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（３７０ｍｇ、０．８７ｍｍ
ｏｌ）を用いて２０分間酸化し、粗アルデヒドを得、このアルデヒドを次の工程
でさらに精製することなく使用した。
【０１８４】 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−
（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
リニル）−１，４−ベンゼンジメチルアミン（２６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）
および上記のナフチルアルデヒドの溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６
２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１６時間攪拌した。ワーク
アップ後、粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍ
ｅＯＨ、９４：６）によって精製し、所望の中間体（２３０ｍｇ、５３％）を無
色の油状物として得た。
【０１８５】 一般手順Ｄの使用：上記の油状物（１２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を臭化水
素塩に転換し、同時にＢＯＣ基を脱保護し、そして形成された固体をメタノール
／エーテルから再沈澱させて、ＡＭＤ８７８８（１２６ｍｇ、８３％）をベージ
ュ色の固体として得た。
【０１８６】
【化６９】 （実施例２３） （ＡＭＤ８７３３およびＡＭＤ８７３４：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ
’−［２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調
製） ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリノール（（Ｓ）−Ｎ
−ＢＯＣ−ピロリジンメタノール）（４０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＴＰＡＰ（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（３５１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ
）および４Ａモレキュラーシーブ（１ｇ）を添加した。次に、この混合物を、室
温で１時間攪拌した。セライトを通しての物質の濾過に続いて、この混合物を濃
縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０
％メタノール）によって精製し、対応するアルデヒド（３２０ｍｇ、８０％）を
得た。
【０１８７】 次に、上記のＮ−ＢＯＣ−プロリナール（３２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、
メタノール（１２ｍＬ）に溶解し、これに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（３６０ｍｇ、０．
８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１時間攪拌し、次に、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した（一
般手順Ａを参照のこと）。ワークアップ後、粗中間体をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（クロロメタン中の５％メタノール）によって精製し、２つのジ
アステレオマー生成物を、それぞれ８０ｍｇ（１６％）および６４ｍｇ（１３％
）の収量で得た。
【０１８８】 一般手順Ｄの使用：２つのジアステレオマー生成物をそれらの対応する臭化水
素塩に転化し、同時にＢＯＣ基を脱保護して、６２ｍｇのＡＭＤ８７３３および
４１ｍｇのＡＭＤ８７３４をそれぞれ得た。
【０１８９】
【化７０】 （実施例２４） （ＡＭＤ８７５６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（Ｒ）−ピ
ロリジニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル
）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） 上記の手順と類似の様式で、（Ｒ）−ピロリジンメタノールは、それぞれ、１
１１ｍｇよおび５８ｍｇの２つのジアステレオマー生成物を与えた。より極性の
低いジアステレオマー（１１１ｍｇ）を、次に、対応する臭化水素に転化し、同
時にＢＯＣ基を脱保護して、ＡＭＤ８７５６（８１ｍｇ）を得た。
【０１９０】
【化７１】 （実施例２５） （ＡＭＤ８７９９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［３−ピラゾリル
メチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４
−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） 一般手順Ａの使用：３−ピラゾールカルボキサルデヒド（８５ｍｇ、０．８８
ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニ
ルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，
４−ベンゼンジメタンアミン（３２０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）とシアノ水素
化臭素ナトリウム（５５ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）との反応、続いて、シリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）による
粗精製物の精製によって、所望の生成物（１６６ｍｇ、４５％）を得た。
【０１９１】 一般手順ＣおよびＤの使用：上記の中間体を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中
のチオフェノール（０．１７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２
９０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）と反応させた。ワークアップ後、粗物質をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によ
って精製し、所望の生成物（１０８ｍｇ、５９％）の遊離塩基を得た。水素化ホ
ウ素塩への転化によって、ＡＭＤ８７９９（８８ｍｇ）を得た。
【０１９２】
【化７２】 （実施例２６） （ＡＭＤ８７２８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−ピロリルメ
チル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−
ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） 無水メタノール中のＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−
１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．２２９ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液（４．２ｍＬ、濃度、約０．１Ｍ）に、室温で、ピロール−２−カルボキ
サルデヒド（０．０９６０ｇ、１．００ｍｍｏｌ、約２当量）を固体として、１
回で添加した。一旦アルデヒドが溶解される（約５分）と、ＮａＢＨ3ＣＨ（０
．１０６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、約４当量）を一度に添加し、得られた溶液を室
温で１１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ
）および１．０Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を残渣に添加した。相を分離し、水相
をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、そして濃縮した。粗物質を、シリカゲルの円形クロマトグラフィー（２
ｍｍプレート、溶離液２５：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）によって精製し、所望
の中間体を白色固体（０．１７８ｇ、６８％）として得た。
【０１９３】 無水ＣＨ3ＣＮ中の上記の固体（０．１７８ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液（５．５ｍＬ、濃度、約０．０５Ｍ）に、室温で，チオフェノール（０．１
５ｍＬ、１．４６１ｍｍｏｌ、約５当量）、続いて、粉末化Ｋ2ＣＯ3（０．３３
１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、約８当量）を添加した。得られた明るい黄色の溶液を
、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ
）および水（１ｍＬ）を、残渣に添加した。相を分離し、そして水相をＣＨ2Ｃ
ｌ2（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そし
て濃縮した。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０：１ Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）によって精製し、ＡＭＤ８７２８（０．０８５ｇ、６８％
）を黄色の固体として得た。
【０１９４】
【化７３】 （実施例２７） （ＡＭＤ８８３６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−チオフェニ
ルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，
４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） 無水メタノール（６ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（
２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリ
ニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．２８０ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ
）の攪拌溶液に、室温で、チオフェン−２−カルボキサルデヒド（０．２５ｍＬ
、２．６７ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＢＨ3ＣＮ（０．０８１ｇ、１．３０ｍｍ
ｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で攪拌した。１日後、さらなる量の
ＮａＢＨ3ＣＮ（０．０８３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を室
温でさらに３日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）お
よび水（１０ｍＬ）を、残渣に添加した。相を分離し、そして水相をＣＨ2Ｃｌ2 （３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして
濃縮した。粗物質を、シリカゲルの円形クロマトグラフィー（２ｍｍ、４０：１
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）によって精製し、０．１７３ｇの所望のアミンを黄色
の油状物として得た。
【０１９５】 一般手順Ｄの使用：上記の油状物を、臭素化水素塩に転化し、同時にＢＯＣ基
を脱保護して、ＡＭＤ８８３６（０．２２５ｇ）を白色固体として得た。
【０１９６】
【化７４】 （実施例２８） （ＡＭＤ８８４１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−チアゾリル
メチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４
−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） 無水メタノール（６．５ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ
−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キ
ノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．２９５ｇ、０．６４３ｍｍ
ｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、チアゾール−２−カルボキサルデヒド（０．３３
ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＢＨ3ＣＮ（０．１３１ｇ、２．０９
ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で攪拌した。２日後、さらなる
量のＮａＢＨ3ＣＮ（０．１３４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液
を室温でさらに４日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ
）および水（１０ｍＬ）を、残渣に添加した。相を分離し、そして水相をＣＨ2
Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
そして濃縮した。粗物質を、シリカゲルの円形クロマトグラフィー（２ｍｍ、１
％ＮＨ4ＯＨを含む４０：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）によって精製し、０．１
６４ｇの保護アミンを黄色の油状物として得た。
【０１９７】 一般手順Ｄの使用：上記の油状物を、臭素化水素塩に転化し、同時にＢＯＣ基
を脱保護して、ＡＭＤ８８４１（０．１７８ｇ）を白色固体として得た。
【０１９８】
【化７５】 （実施例２９） （ＡＭＤ８８２１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−フラニルメ
チル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−
ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） 無水メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−
（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
リニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．２０６ｇ、０．４４９ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に、室温で、フルフラール（０．１９ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）
、続いて、ＮａＢＨ3ＣＮ（０．０７０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そし
て得られた溶液を室温で一晩攪拌した。さらなる量のＮａＢＨ3ＣＮ（０．１３
４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ2Ｃｌ2（２０
ｍＬ）および１．０Ｍ水性ＭａＯＨ（１０ｍＬ）を、残渣に添加した。相を分離
し、そして水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾
燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。粗物質を、シリカゲルのカラムクロマト
グラフィー（２５：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）によって精製し、０．１０３ｇ
の保護アミンを黄色の油状物として得た。
【０１９９】 一般手順Ｄの使用：上記の油状物を、臭素化水素塩に転化し、同時にＢＯＣ基
を脱保護して、ＡＭＤ８８２１（０．０８６ｇ）を紫色の固体として得た。
【０２００】
【化７６】 （実施例３０） （ＡＭＤ８７４２：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（フェニ
ルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キ
ノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） 一般手順Ａの使用：Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジ
ニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１
，４−ベンゼンジメタンアミン（１４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−ベンジルアミノアセタルデヒド（１５０ｍｇ、
０．６０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．７９
ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で反応させた。溶媒をエバポレートし、そし
て粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３０：７０、ＥｔＯＡｃ／
ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、所望の中間体（１１０ｍｇ、５１％）を黄色の
油状物として得た。
【０２０１】 一般手順Ｄの使用：上記の中間体（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、臭素
化水素塩に転化し、同時にＢＯＣ基を脱保護して、ＡＭＤ８７４２（９６ｍｇ）
を得た。
【０２０２】
【化７７】 （実施例３１） （ＡＭＤ８７４３：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−アミノエチ
ル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベ
ンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） 一般手順Ａの使用：Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジ
ニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１
，４−ベンゼンジメタンアミン（１７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ
−アミノアセトアルデヒド（１２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素
化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で
反応させた。溶媒をエバポレートし、そして粗物質をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（１．５×２０ｃｍ、３０：７０、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）によ
って精製して、所望の中間体（２００ｍｇ、８５％）を黄色の油状物として得た
。
【０２０３】 一般手順Ｄの使用：上記の中間体（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、臭素
化水素塩に転化し、同時にＢＯＣ基を脱保護して、ＡＭＤ８７４３（１５０ｍｇ
）を得た。
【０２０４】
【化７８】 （実施例３２） （ＡＭＤ８７５３：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−３−ピロリジニル
−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼ
ンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） メタノール（３ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−
ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル
）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリドン（９１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で
、トリメチルオルトホルメート（２ｍｌ）および３滴の酢酸を添加した。この混
合物を室温で３０分間攪拌し、そして、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３０
ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を室温でさらに１８時間継続し、次
いで、この反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、
そして飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ2ＳＯ 4 ）、そしてエバポレートした。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ー（１．５×２０ｃｍ、５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製し
て、所望の生成物（１２０ｍｇ、４５％）をジアステレオマーの混合物として得
た。
【０２０５】 一般手順Ｄの使用：上記の中間体（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｍｏｌ）を、臭
素化水素塩に転化し、同時にＢＯＣ基を脱保護して、ＡＭＤ８７５３（４５ｍｇ
）をジアステレオマーの混合物として得た。
【０２０６】
【化７９】 （実施例３３） （ＡＭＤ８７５４：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−４−ピペリジニル
−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼ
ンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） メタノール（３ｍｌ）、トリメチルオルトホルメート（２ｍｌ）および３滴の
酢酸の混合物中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニル
メチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４
−ベンゼンジメタンアミン（２１５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４
−ピペリドン（１８８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム（１１９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の反応、続いて、溶媒のエバポレー
ション、および残渣のシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１．５×２０ｃ
ｍ、５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製によって、所望の中間体
（２０５ｍｇ、６７％）を黄色の油状物として得た。
【０２０７】 一般手順Ｄの使用：上記の中間体（２０５ｍｇ、０．３２ｍｍｍｏｌ）を、臭
素化水素塩に転化し、同時にＢＯＣ基を脱保護して、ＡＭＤ８７５４（１２０ｍ
ｇ）を得た。
【０２０８】
【化８０】 （実施例３４） （ＡＭＤ８７８４：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（フェニ
ル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピ
リジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）
−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−［
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−フェニル］アセトアルデヒド（１６
５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、
１．１１ｍｍｏｌ）の反応、続いて、溶媒のエバポレーション、および残渣のシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィー（１．５×２０ｃｍ、３０：７０ ＥｔＯ
Ａｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製によって、所望の生成物（２２０ｍｇ、８６％）
を黄色の油状物として得た。
【０２０９】 一般手順Ｄの使用：上記の中間体（２２０ｍｇ、０．３２ｍｍｍｏｌ）を、臭
素化水素塩に転化し、同時にＢＯＣ基を脱保護して、ＡＭＤ８７８４（１２０ｍ
ｇ）を得た。
【０２１０】
【化８１】 （一般的手順Ｇ：トリメチルオルトホルメートを使用する還元的アミノ化） 無水メタノール中のアミン（１当量）の攪拌溶液（濃度、約０．１Ｍ）に、室
温で、カルボニル化合物（１．４当量）、トリメチルオルトホルメート（メタノ
ールの体積の半分）、および触媒量の酢酸を添加した。一旦カルボニル化合物を
溶解させ（約３０分）、ＮａＢＨ3ＣＮ（３．９当量）を一度に添加し、得られ
た溶液を室温で示された時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてＣＨ2Ｃ
ｌ2（２０ｍＬ／アミンのｍｍｏｌ）および水性ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ／ｍｍｏ
ｌアミン）溶液を残渣に添加した。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍ
Ｌ／ｍｍｏｌアミン）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そ
して濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーによって精製した。
【０２１１】 （一般手順Ｈ：エナミド形成） 無水トルエン中のカルボニル化合物（１当量）の攪拌溶液（濃度、約０．３Ｍ
）に、室温で、アミド（２〜３当量）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５（カルボニル
化合物の５０％重量）および４Åモレキュラーシーブを添加した。得られた溶液
を、完還流するために、示された時間、加熱した。この混合物を濾過し、そして
樹脂をトルエン（６ｍＬ／ｍｍｏｌカルボニル化合物）で洗浄した。合わせた溶
液を６０℃に加熱し、１％ＮａＨＣＯ3（１２ｍＬ／ｍｍｏｌカルボニル化合物
）水溶液を残渣に添加した。相を分離し、そして有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）
、そして濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーによって精製した。
【０２１２】 （一般手順Ｉ：２−［（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピリ
ジンの臭化ベンジル（ｂｅｎｚｙｌｉｃ ｂｒｏｍｉｄｅ）を用いるアルキル化
反応） 無水ＭｅＣＮ中の臭化物（１当量）の攪拌溶液（濃度、約０．１Ｍ）に、室温
で、２−［（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピリジン（１〜１
．２当量）、Ｋ2ＣＯ3（２当量）を添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下、
６０℃で示された時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（１
００ｍＬ／ｍｍｏｌアミド）を残渣に添加した。溶液をセライトを通して濾過し
、そして真空下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィーによって精製した。
【０２１３】 （実施例３５） （ＡＭＤ８７５９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（７−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタ
ンアミンの調製） 一般的な手順Ｇの使用：７−メトキシ−２−テトラロン（６０ｍｇ、０．３４
ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメ
チル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）お
よびＮａＢＨ3ＣＮ（５９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、
トリメチルオルトホルメート（１．７ｍＬ）および酢酸（３滴）中で３．５時間
反応させた。ワークアップ後に、粗物質を、シリカゲル上でのクロマトグラフィ
ー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９８：１：１）によって精製して、黄
色泡状物として所望の生成物（７１ｍｇ、５２％）を得た。
【０２１４】 一般的手順Ｄの使用：上記の泡状物（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、チオ
フェノール（３５μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７８ｍｇ、０．５
７ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中で反応させた。粗生成物を、シリカゲ
ル上のラジアル（ｒａｄｉａｌ）クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ2
Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ２３：１：１）によって精製して、黄色油状物と
してＡＭＤ８７５９（２５ｍｇ、５７％）を得た。
【０２１５】
【化８２】 （実施例３６） （ＡＭＤ８７６２：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタ
ンアミンの調製） 一般的手順Ｇの使用：６−メトキシ−２−テトラロン（１１２ｍｇ、０．６３
ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメ
チル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）お
よびＮａＢＨ3ＣＮ（１１０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）
、トリメチルオルトホルメート（２．８ｍＬ）および酢酸（５滴）の混合液中で
３．５時間反応させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍ
ｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９８：１：１）による粗物質の精製により、黄色泡状物と
して所望の生成物（１０２ｍｇ、４０％）を得た。
【０２１６】 一般的手順Ｃの使用：上記の中間体（１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、チ
オフェノール（５４μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１２２ｍｇ、０
．８９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．７ｍＬ）中で反応させ、そして粗物質を、シリ
カゲル上でのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９８：１：１）により精製して、黄色油状物としてＡＭＤ８
７６２（５１ｍｇ、７４％）を得た。
【０２１７】
【化８３】 （実施例３７） （ＡＭＤ８７７０：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタン
アミンの調製） 一般的手順Ｇの使用：１−メチル−２−テトラロン（１０９ｍｇ、０．６８ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチ
ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およ
びＮａＢＨ3ＣＮ（１１８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、
トリメチルオルトホルメート（２．８ｍＬ）および酢酸（５滴）の混合液中で４
８．５時間反応させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９８：１：１）による粗物質の精製により、黄色泡
状物として生成物（４１ｍｇ、１５％）を得た。
【０２１８】 一般的手順Ｃの使用：上記の中間体（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、チオ
フェノール（３６μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８１ｍｇ、０．５
９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．２ｍＬ）中で反応させた。粗生成物を、シリカゲル
上でのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／
ＮＨ4ＯＨ ２３：１：１）により精製して、黄色油状物としてＡＭＤ８７７０
（２５ｍｇ、５７％）を得た。
【０２１９】
【化８４】 （実施例３８） （ＡＭＤ８７９０：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（７−メトキシ−
３，４−ジヒドロナフタレニル）−１−（アミノメチル）−４−ベンズアミドの
調製） 一般的手順Ｈの使用：７−メトキシ−２−テトラロン（３００ｍｇ、１．７１
ｍｍｏｌ）およびα−ブロモ−ｐ−トルイル酸アミド（７３２ｍｇ、３．４２ｍ
ｍｏｌ）を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５（１５０ｍｇ）および４Åモレキュラー
シーブ（６００ｍｇ）を含むトルエン（８ｍＬ）中で２４時間反応させた。シリ
カゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）による粗物質の精製およ
び再結晶（ＥｔＯＡｃ）により、黄色結晶として所望の生成物（９０ｍｇ、１４
％）を得た。
【０２２０】 一般的手順Ｉの使用：上記の中間体（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、２−
［２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピリジン（８５ｍｇ、０．２
９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（３ｍ
Ｌ）中で２４時間反応させ、続いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー
（ＣＨ2Ｃｌ2：／ＭｅＯＨ ９９：１）によって粗物質を精製して、黄色泡状物
として所望の生成物（８５ｍｇ、６１％）を得た。
【０２２１】 一般的手順Ｃの使用：この泡状物（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、チオフ
ェノール（４５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．７
３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で反応させ、続いてシリカゲル上でのラ
ジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ２４：１
）によって粗物質を精製して、黄色油状物としてＡＭＤ８７９０（３１ｍｇ、５
３％）を得た。
【０２２２】
【化８５】 （実施例３９） （ＡＭＤ８８０５：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６−メトキシ−
３，４−ジヒドロナフタレニル）−１−（アミノメチル）−４−ベンズアミドの
調製） 一般的手順Ｈの使用：６−メトキシ−２−テトラロン（３００ｍｇ、１．７１
ｍｍｏｌ）およびα−ブロモ−ｐ−トルイル酸アミド（１．１ｇ、５．１１ｍｍ
ｏｌ）を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５（１５０ｍｇ）および４Åモレキュラーシ
ーブ（１ｇ）を含むトルエン（１５ｍＬ）中で２４時間反応させた。シリカゲル
上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）による粗物質の精製により、黄
色結晶として所望の生成物（２３７ｍｇ、３８％）を得た。
【０２２３】 一般的手順Ｉの使用：上記の中間体（２３７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、２
−［（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピリジン（１８６ｍｇ、
０．６４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）とＭｅＣ
Ｎ（６．６ｍＬ）中で２４時間反応させた。この粗物質を、シリカゲル上でのカ
ラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ７：３）によって精製して、
黄色泡状物として所望の生成物（３１０ｍｇ、８３％）を得た。
【０２２４】 一般的手順Ｃの使用：この泡状物（３１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、チオ
フェノール（１６３μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３６６ｍｇ、２
．６５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５．３ｍＬ）中で反応させた。シリカゲル上でのラ
ジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ２４：１
）による粗物質の精製により、黄色油状物としてＡＭＤ８８０５（１７０ｍｇ、
８１％）を得た。
【０２２５】
【化８６】 （実施例４０） （ＡＭＤ８９０２：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イルメチル）−Ｎ’−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製） 一般的手順Ｇの使用：７−メトキシ−２−テトラロン（２９９ｍｇ、１．７０
ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニ
ルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ
）を、ＮａＢＨ3ＣＮ（２９６ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（１５ｍ
Ｌ）、トリメチルオルトホルメート（８．５ｍＬ）および酢酸（１５滴）の混合
液中で、３．５時間反応させ、続いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ
ー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９８：１：１）による粗物質の精製に
より、黄色泡状物として所望の生成物（５２０ｍｇ、７５％）を得た。
【０２２６】 上記の中間体を、２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと同様の様式で反応
させ、そして対応するイミダゾール中間体（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、
ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中でのチオフェノール（３５μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）お
よびＫ2ＣＯ3（７８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）との反応によって脱保護した（一
般的手順Ｃ）。シリカゲル上でのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート
、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ２３：１：１）による粗物質の精製によ
り、黄色泡状物としてＡＭＤ８９０２（２５ｍｇ、５７％）を得た。
【０２２７】
【化８７】 （実施例４１） （ＡＭＤ８８６３：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメ
タンアミンの調製） Ｍａｎｉｔｔｏ，Ｐ．；Ｓｐｅｒａｎｚａ，Ｇ．；Ｍｏｎｔｉ，Ｄ．；Ｆｏｎ
ｔａｎａ，Ｇ．およびＰａｎｏｓｅｔｔｉ，Ｅ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ．１９９５，５１，１１５３１〜１１５４６）の手順の実施：８−ヒドロ
キシ−２−テトラロンを、７−メトキシ−１−テトラロンから調製した。
【０２２８】 （Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−
Ｎ’−（８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）
−１，４−ベンゼンジメタンアミン） 一般的手順Ｂの使用：８−ヒドロキシ−２−テトラロン（１１０ｍｇ、０．６
８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニル
メチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）
およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２８７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（
１０ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）の混合液中で、１８時間反応させ、ワーク
アップ後に、黄色泡状物として約４００ｍｇ（収量）の表題化合物を得た。
【０２２９】 一般的手順Ｃの使用：上記の粗生成物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、
チオフェノール（４６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７５ｍｇ、０
．５４ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で反応させた。シリカゲル上でのラジ
アルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
２０：２：１）による粗物質の精製によって、白色固体としてＡＭＤ８８６３（
３５ｍｇ、５２％）を得た。
【０２３０】
【化８８】 （実施例４２） （ＡＭＤ８８８６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イルメチル）−Ｎ’−（８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製） 一般的手順Ｂの使用：Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピ
リジニルメチル）−Ｎ’−（８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（４００ｍｇ、０．７２
ｍｍｏｌ）、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（１３８ｍｇ、１．４ｍ
ｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４５７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2 Ｃｌ2（２０ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）の混合液中で、４８時間反応させ
、続いてシリカゲル上でのラジアルクロマトグラフィー（４ｍｍプレート、ＣＨ
Ｃｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ２０：１：１）による粗物質の精製によって、黄
色／緑色泡状物として所望の中間体（１７５ｍｇ、４１％）を得た。
【０２３１】 一般的手順Ｃの使用：上記の中間体（１７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、チ
オフェノール（７１μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１１４ｍｇ、
０．８１ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で反応させた。この粗物質を、シリ
カゲル上でのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨＣｌ3／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ２０：２：１）により精製して、白色泡状物としてＡＭＤ８
８８６（５３ｍｇ、４３％）を得た。
【０２３２】
【化８９】 （実施例４３） （ＡＭＤ８８８９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタ
ンアミンの調製） Ｎｉｘｏｎ，Ｊ．Ａ．；Ｐｉｏｃｈ，Ｒ．Ｐ．；Ｓｃｈａｕｓ，Ｊ．Ｍ．；お
よびＴｉｔｕｓ．Ｒ．Ｄ．（ＥＰ−Ａ−０ ３４３ ８３０，Ｅｌｉ Ｌｉｌｌ
ｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）の手順の実施：８−フルオロ−２−テトラロンを
、ｏ−フルオロフェニル酢酸から調製した。
【０２３３】 （Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−
Ｎ’−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−
１，４−ベンゼンジメタンアミン） 一般的手順Ｂの実施：８−フルオロ−２−テトラロン（１５９ｍｇ、０．９７
ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメ
チル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）お
よびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４１１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１
０ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）の混合液中で１８時間反応させ、続いてシリ
カゲル上でのカラムクロマトイグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
２０：２：１）による粗物質の精製によって、黄色泡状物として表題化合物（５
００ｍｇ、９２％）を得た。
【０２３４】 一般的手順Ｃの使用：上記の中間体（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、チ
オフェノール（６０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（９６ｍｇ、０．
７０ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で反応させた。シリカゲル上でのラジア
ルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ２
０：２：１）による粗物質の精製によって、白色泡状物としてＡＭＤ８８８９（
４６ｍｇ、４３％）を得た。
【０２３５】
【化９０】 （実施例４４） （ＡＭＤ８８９５：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イルメチル）−Ｎ’−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製） 一般的手順Ｂの使用：Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピ
リジニルメチル）−Ｎ’−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（４５０ｍｇ、０．８１ｍ
ｍｏｌ）、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（１５５ｍｇ、１．６ｍｍ
ｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５１２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃ
ｌ2（１０ｍＬ）および酢酸（１．０ｍＬ）の混合液中で７．２時間反応させ、
続いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／Ｎ
Ｈ4ＯＨ ２０：２：１）による粗物質の精製によって、黄色泡状物として出発
物質および生成物の約１：１の混合物（４００ｍｇ）（約８０％の回収率）を得
た。
【０２３６】 一般的手順Ｃの使用：上記の混合物（３７０ｍｇ、約０．５８ｍｍｏｌ）を、
チオフェノール（１５０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２４０ｍｇ、
１．７ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で反応させた。シリカゲル上でのラジ
アルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
２０：１：１）による粗物質の精製によって、白色泡状物としてＡＭＤ８８９５
（５７ｍｇ、２２％）を得た。
【０２３７】
【化９１】 （実施例４５） （ＡＭＤ８８５２：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８
−テトラヒドロ−７−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水
素酸塩）の調製） ７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを、Ｉ．Ａ．Ｃｌｉｆｆ
ｅら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｅｒｓ １９９１，３２，６７８９〜
６７９２）の方法によって調製した。
【０２３８】 （Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−
Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニリル）−１，４−ベンゼ
ンジメタンアミン） 一般的手順Ｂの使用：７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（
７２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）ならびにノシル保護Ｔｒｅｖｏｒアルデヒド（２
００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２０６ｍｇ、０．
９８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中で１８時間反応させ、ワークアップ
後に、緑色泡状物として粗生成物（２６０ｍｇ、９８％の収率）を得た。これを
、さらに精製しないで、次の工程に使用した。
【０２３９】 一般的手順Ｃの使用：上記の粗生成物（１００ｍｇ、約０．１８ｍｍｏｌ）を
、チオフェノール（４７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７７ｍｇ、
０．５４ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で反応させた。シリカゲル上でのラ
ジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
２０：２：１）による粗物質の精製によって、ＡＭＤ８８５２の対応する遊離
塩基（５５ｍｇ、７７％）を得た。一般的手順Ｄの使用：この遊離塩基を、臭化
水素酸塩に変換して、白色固体ＡＭＤ８８５２（９４ｍｇ、８９％）を得た。
【０２４０】
【化９２】 （実施例４６） （ＡＭＤ８８５８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリ
ニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）） 一般的手順Ｂの使用：Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピ
リジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）
−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、イミダ
ゾール−２−カルボキシアルデヒド（１５５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮａ
ＢＨ（ＯＡｃ）3（１３７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に
て６０℃で８時間反応させ、続いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー
（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ２０：２：１）による粗物質の精製によっ
て、黄色／緑色泡状物として所望の生成物（１６９ｍｇ、８４％）を得た。
【０２４１】 一般的手順Ｃの使用：上記の中間体（１６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、チ
オフェノール（７０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１１３ｍｇ、０
．８１ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で反応させた。シリカゲル上でのラジ
アルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
２０：２：１）による粗物質の精製によって、遊離塩基（３０ｍｇ、２５％）を
得た。その後、この遊離塩基を、一般的手順Ｘを使用して臭化水素酸塩に変換し
て、白色固体としてＡＭＤ８８５８（３５ｍｇ、５８％）を得た。
【０２４２】
【化９３】 （実施例４７） （ＡＭＤ８７８５：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−ナ
フタレニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製
） ３−アミノ−１，２−プロパンジオール（１．５０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の
乾燥ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の攪拌溶液に、２−ナフタアルデヒド（１．５０ｇ、
９，６ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ、１６．
２ｍｍｏｌ）を添加して、そしてこの反応混合液を、１６時間攪拌した。この反
応混合液を、真空下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈して、そして飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２
×５０ｍＬ）で抽出して、次いで合わせた有機層を、ブライン（７５ｍＬ）で洗
浄して、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、ろ過して、そして真空下で濃縮した。この残
渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２４３】 粗アミン（９０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ジ−ｔ−ブチルジカルボ
ネート（１．０２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）で１時間処理した。この粗生成物を、
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）
により精製して、ＢＯＣ−ナフチル誘導体化ジオールを得た。
【０２４４】
【化９４】 上記のジオール（７０５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の水／ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍ
Ｌ、１：１）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．０６ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）
を添加して、そしてこの混合液を、３時間激しく攪拌した。この反応液を、ＣＨ 2 Ｃｌ2（２５ｍＬ）で希釈して、そして水（２５ｍＬ）で洗浄した。この有機層
を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、ろ過して、そして真空下で濃縮した。得られた粗
アルデヒドを、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２４５】 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（
５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタン
アミン（２６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および上記の粗アルデヒドのＭｅＯＨ
（１５ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８８ｍｇ、１．４ｍｍｏ
ｌ）を添加して、そしてこの混合液を、１６時間攪拌した。ワークアップ後に、
この粗物質を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ ９６：４〜９５：５）によって精製して、黄色油状物として所望の中間体
（２０８ｍｇ、５０％）を得た。
【０２４６】 一般的手順Ｄの使用：上記の油状物（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＢＯ
Ｃ基を脱保護するのと同時に、臭化水素酸塩に変換して、白色固体としてＡＭＤ
８７８５（３７ｍｇ、８３％）を得た。
【０２４７】
【化９５】 （実施例４８） （ＡＭＤ８８２０：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（イソブチ
ルアミノ）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル
）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製） ｓｅｃ−ブチルアミン（１．０ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４０
ｍＬ）の攪拌した溶液（室温）に、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．１ｍ
ｍｏｌ）および２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．６ｇ、１１．７ｍ
ｍｏｌ）を固体として３部で添加して、そしてこの反応物を、１６時間攪拌した
。次いで、この混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）およびブ
ライン（４０ｍＬ）で洗浄して、そして有機相を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、ろ
過して、そして真空下で濃縮して、緑色固体としてノシル保護アミンを得た。
【０２４８】 ノシルｓｅｃ−ブチルアミン（８５０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ
（５ｍＬ）の攪拌溶液に、２−ブロモエタノール（０．４０ｍＬ、５．６ｍｍｏ
ｌ）および粉末状の炭酸カリウム（９１０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加して、
そしてこの混合液を、２日間攪拌した。この反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）
で希釈して、そしてブライン（４×３０ｍＬ）で洗浄して、そして合わせた有機
層を、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、ろ過して、そして真空下で濃縮した。シリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）による粗
生成物の精製によって、透明な油状物としてヒドロキシエチル生成物（１８８ｍ
ｇ、１９％）を得た。
【０２４９】
【化９６】 一般的手順Ｆの使用：このアルコール（３０８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨウ化物（６００ｍｇ
、１．４２ｍｍｏｌ）で４５分間酸化して、粗アルデヒドを得た。この粗アルデ
ヒドを、さらに精製することなく使用した。
【０２５０】 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（
５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタン
アミン（２２４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および上記の粗アルデヒドのＭｅＯＨ
（７ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、１．０４ｍｍｏ
ｌ）を添加して、そしてこの混合液を、１７時間攪拌した。ワークアップ後に、
この粗物質を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ、９６：４〜９：１）によって精製して、黄色油状物として所望の中間体を
得た。
【０２５１】 一般的手順ＣおよびＤの使用：上記の油状物を、チオフェノール（０．３５ｍ
Ｌ、３．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）と
、ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中で３時間反応させた。シリカゲル上でのカラムクロマ
トグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５：５：０、続いて９０：
９：１）による粗中間体の精製によって、透明な油状物として所望のＢＯＣ保護
中間体（２工程に対して４９ｍｇ、１８％）を得た。ＢＯＣ基を脱保護するのと
同時の、臭化水素酸塩への変換、続くメタノール／エーテルからの粗物質の再沈
殿によって、白色固体としてＡＭＤ８８２０（３３ｍｇ、６０％）を得た。
【０２５２】
【化９７】 （実施例４９） （ＡＭＤ８８２７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２−ピ
リジニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製） ２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．６０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）の乾
燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の攪拌した溶液に、エタノールアミン（１．０ｍＬ、１
６．６ｍｍｏｌ）を添加して、そしてこの混合液を、２日間攪拌した。この溶液
を、真空下で濃縮して、そして乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に再溶解した。この
溶液に、活性炭素パラジウム（１０％、２５０ｍｇ）を添加して、そしてこの混
合液を、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。この反応混合液を、ＭｇＳＯ4を通
してろ過して、真空下で濃縮して、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解して、そしてジ
−ｔ−ブチルジカルボネート（３．５５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）で２時間かけて
保護した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
、９６：４）による粗物質の精製によって、透明な油状物として所望のアルコー
ルを得た。
【０２５３】
【化９８】 一般的手順Ｆの使用：アルコール（３３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃ
ｌ2（５ｍＬ）溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨウ化物（６７０ｍｇ、１．
５８ｍｍｏｌ）で４５分間酸化して、粗アルデヒドを得た。この粗アルデヒドを
、さらに精製しないで、次の工程に使用した。
【０２５４】 一般的手順Ａの使用：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリジニ
ルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，
４−ベンゼンジメタンアミン（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および粗アルデ
ヒドのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７１ｍ
ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加して、そしてこの混合液を、１６時間攪拌した。
ワークアップ後に、この粗中間体を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ
ー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９６：４〜９：１）によって精製して、黄色油状物
として所望の中間体を得た。
【０２５５】 一般的手順ＣおよびＤの使用：上記の油状物を、チオフェノール（９２μＬ、
０．９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、
ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中で１６時間反応させた。シリカゲル上でのカラムクロマ
トグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９５：５：０、続いて９３
：６：１）による粗物質の精製によって、無色油状物としてＢＯＣ保護中間体（
２工程にわたって、４７ｍｇ、１７％）を得た。ＢＯＣ基を脱保護するのと同時
に、臭化水素酸塩に変換して、続いてメタノール／エーテルから粗物質を再沈殿
することによって、淡橙色の固体としてＡＭＤ８８２７（６２ｍｇ、８４％）を
得た。
【０２５６】
【化９９】 （実施例５０） （ＡＭＤ８８２８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［２−（フ
ラニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８
−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製） ２−フランアルデヒド（４．０ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１
０ｍＬ）の攪拌溶液に、エタノールアミン（１．５ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を
添加して、そしてこの混合液を２日間攪拌した。この溶液を真空下で濃縮して、
そして乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液に、ホウ化水素ナト
リウム（０．５０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を３部で添加して、そしてこの混合液
を、４０分間攪拌した。この反応混合液を、真空下で濃縮して、そしてＥｔＯＡ
ｃ（４０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）との間で分配した
。この水層を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄して、そして合わせた有機相
を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、ろ過して、そして真空下で濃縮した。この粗アミン
を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解して、そしてジ−ｔ−ブチルジカルボネート（
１．９５ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）で３時間かけて保護した。ワークアップ後に、
この粗中間体を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ、３：１、続いて１：１）によって精製して、透明な油状物として所望の
アルコールを得た。
【０２５７】
【化１００】 一般的手順Ｆの使用：アルコール（２８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ2
Ｃｌ2（５ｍＬ）の溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨウ化物（６５０ｍｇ、
１．５３ｍｍｏｌ）で３０分間酸化して、そしてこの粗アルデヒドを、さらに精
製することなく使用した。
【０２５８】 Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ
’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジ
メタンアミン（２７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および粗アルデヒドのＭｅＯＨ
（５ｍＬ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ、０．９７ｍｍ
ｏｌ）を添加して、そしてこの混合液を、１７時間攪拌した。ワークアップ後に
、この粗物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ、９６：４）によって精製して、橙色の油状物として所望の中間体を得た。
【０２５９】 上記の油状物を、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中に溶解して、そしてトリフルオロ酢
酸（１ｍＬ）で処理して、そしてこの混合液を、３０分間攪拌した。この反応物
を、真空下で濃縮して、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。この有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、ろ過して、そし
て真空下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９４：５：１）による粗生成物の精製によって、黄色
油状物として２−ニトロベンゼンスルホニル保護中間体（２工程にわたって、９
３ｍｇ、２８％）を得た。
【０２６０】 一般的手順ＣおよびＤの使用：この油状物を、チオフェノール（８０μＬ、０
．７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と、Ｃ
Ｈ3ＣＮ（５ｍＬ）中で３時間反応させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグ
ラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９５：５：０、続いて９５：４
：１）による粗物質の精製によって、表題化合物の遊離塩基（２４ｍｇ、３６％
）を得た。この遊離塩基（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、臭化水素酸塩に変
換して、続いてメタノール／エーテルから粗物質を再沈殿することによって、白
色（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体としてＡＭＤ８８２８（３１ｍｇ、８９％）を
得た。
【０２６１】
【化１０１】 （実施例５１） （ＡＭＤ８８７２：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−グアニジノ
エチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４
−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製） （Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−
Ｎ’−（２−アミノエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キ
ノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（トリフルオロ酢酸塩）の調製） Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（１９１ｍｇ、１．０ｍ
ｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２５５ｍｇ、１．
２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合液を、迅速に２時間攪拌した。ジク
ロロメタンの抽出を介するワークアップにより、粗アルデヒドを得た。この粗ア
ルデヒドを、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
【０２６２】 上記のアルデヒド、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−
１，４−ベンゼンジメタンアミン（２７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびシアノ
水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、一般的手順Ａを使用
して、メタノール（１０ｍＬ）中で反応させた。シリカゲル上でのカラムクロマ
トグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）による粗物質の精製によって、所望
の中間体（２４８ｍｇ、７２％）を得た。次いで、この物質を、ＣＨ2Ｃｌ2（２
ｍＬ）中でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）と１時間処理した。溶媒のエバポレーシ
ョンによって、ＴＦＡ塩として定量収率で表題化合物を得た。
【０２６３】 （ＡＭＤ８７７２の調製） ＴＦＡ塩のＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、
１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し
た。室温での２０分間の攪拌後に、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−ピラゾールカルボキ
サミジン（１５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加して、そしてこの混合液を、室
温で４８時間攪拌した。次いで、この反応物を、飽和水性塩化アンモニウムで処
理して、そしてジクロメタンで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ、そして
濃縮して、そしてこの残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望のグアニジン（７３ｍｇ、２
５％）を得た。
【０２６４】 一般的手順ＣおよびＤの使用：このグアニジンを、チオフェノール（０．０４
５ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７３ｍｇ、０．５２９ｍｍ
ｏｌ）と、アセトニトリル（５ｍＬ）中で反応させた。この粗物質を、シリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＭｅＯＨ）によって
精製して、表題化合物（２８ｍｇ、５０％）の遊離塩基を得た。臭化水素酸塩へ
の変換によって、ＡＭＤ８７７２（１８ｍｇ）を得た。
【０２６５】
【化１０２】 （実施例５２） （ＡＭＤ８８６１：Ｎ−（２−ピリジニルメチルスルホニル）−Ｎ’−［２−
［ｂｉｓ−［（２−メトキシ）フェニルメチル］アミノ］エチル］−Ｎ’−（５
，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンア
ミン（臭化水素酸塩）の調製） Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ
’−（２−アミノエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
リニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（ＡＭＤ８７７２の調製を参照のこ
と）（２５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）の攪拌溶液に、
ｏ−アニスアルデヒド（７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホ
ウ化水素ナトリウム（１７４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加して、そしてこの
混合液を、６時間攪拌した。この反応物を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）および飽和
炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈して、そしてこの水層を、ＣＨ2Ｃｌ2（
２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、
ろ過して、そして真空下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ
ー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９６：４：０、続いて９５：４：１）
による粗物質の精製によって、透明な油状物として、ビス−アニスアルデヒド還
元アミン化生成物（７７ｍｇ、２５％）を得た。
【０２６６】 一般的手順ＣおよびＤの使用：上記の中間体（７７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）
を、チオフェノール（９５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９５
ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と、ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中で１６時間反応させた。
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4Ｏ
Ｈ、９６：４：０、続いて９５：４：１）による粗物質の精製によって、透明な
油状物として表題化合物（４５ｍｇ、７５％）の遊離塩基を得た。この遊離塩基
（１８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、臭化水素酸塩に変換して、続いてメタノ
ール／エーテルからの粗物質の再沈殿によって、白色固体としてＡＭＤ８８６１
（７０ｍｇ、９１％）を得た。
【０２６７】
【化１０３】 （実施例５３） （ＡＭＤ８８６２：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−
イミダゾル−４−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩
）の調製） 乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４（５）−イミダゾールカルボキサアルデヒド（
６８２ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、エタノールアミン（０．５２
ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３．５時間攪拌した。この溶液
に水素化ホウ素ナトリウム（３２２ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を３回に分けて加
え、この混合物を１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカーボネート（３．２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１６時
間攪拌し、白色沈殿物を形成した。水相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し
、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。シ
リカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９６：４）のカラムクロマトグラフィーによ
って粗物質を精製し、所望のＢｏｃ−保護イミダゾールアルコールを透明油状物
として得た。
【０２６８】
【化１０４】 一般手順Ｆを使用：ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の上記のアルコール（５６８ｍ
ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ペリオジナン（ｐｅ
ｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１．４４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）で１時間酸化し、粗ア
ルデヒドをさらなる精製なしで次の工程で使用した。
【０２６９】 一般手順Ｂを使用：ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロベンゼンス
ルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（３６８ｍｇ、０
．６８ｍｍｏｌ）および上記の粗アルデヒドの溶液に、トリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム（２０４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１７時
間攪拌した。シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９６：４〜９２：８）のカラ
ムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、所望の第三アミン（２７７ｍ
ｇ、４７％）を透明油状物として得た。
【０２７０】 一般手順ＣおよびＤの使用：ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中で、この油状物（２７７
ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をチオフェノール（０．１７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）
および炭酸カリウム（２６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と１．５時間反応させた
。シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９６：４：０、後に９５：
４：１）のカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、透明油状物とし
て、対応するアミン（１２３ｍｇ、５７％）を得た。遊離アミン（８７ｍｇ、０
．１３ｍｍｏｌ）を対応する臭化水素塩に転化し、同時にＢｏｃ基を脱保護し、
次いで、メタノール／エーテルからの粗物質の再沈殿によってＡＭＤ８８６２（
１０５ｍｇ、８７％）をベージュ色の固体として得た。
【０２７１】
【化１０５】 （実施例５４） （ＡＭＤ８８８７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１Ｈ−
イミダゾル−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩
）の調製） 乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（
２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−アミノエチル）−Ｎ’−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（３３
３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−イミダゾールカルボキサアルデヒ
ド（１１０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１７時間攪拌した。
この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を一回で
加え、この混合物を４０分間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ 2 Ｃｌ2（２５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）との間で分配
した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を乾燥し（
Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗アミンをＴＨＦ（１０ｍＬ）
に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）で保
護した。シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９６：４、後に９：１）のカラム
クロマトグラフィーによって粗物質を精製し、所望の生成物（１１０ｍｇ、２２
％）を黄色油状物として得た。
【０２７２】 一般手順ＣおよびＤの使用：ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中の上記の中間体の溶液に
チオフェノール（７２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１６ｍ
ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を２０時間攪拌した。この粗物
質をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９５：５：０、後に９５
：４：１）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、橙色油状物として、ア
ミン（５４ｍｇ、６５％）を得た。遊離塩基（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を
臭化水素塩に転化し、ＡＭＤ８８８７（３０ｍｇ、６７％）を白色固体として得
た。
【０２７３】
【化１０６】 （実施例５５） （ＡＭＤ８８１６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（フェニル
ウレイド）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル
）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） メタノール中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、Ｂｏｃ−アミノア
セトアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）をＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−
キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ
）と反応させ、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニル
メチル）−Ｎ’−［２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］エチル］−
Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼン
ジメタンアミン（２４８ｍｇ、７２％）を得た。次いで、この物質をＣＨ2Ｃｌ2 （２ｍＬ）中でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で１時間処理した。溶媒をエバポレ
ートし、ＴＦＡ塩として定量的収量で第１アミンを得た。
【０２７４】 次いで、このアミンＴＦＡ塩を水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ）で処理し
、ジクロロメタンで抽出した。次いで、遊離塩基を乾燥し、濃縮し、ジクロロメ
タンに採取し、フェニルイソチアネート（０．０４８ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）
と反応させた。さらなるワークアップおよびカラムクロマトグラフィーによる精
製後、所望の尿素を得た（６４ｍｇ、２３％）。
【０２７５】 一般手順ＣおよびＤの使用：この尿素のチオフェノールとの反応は、対応する
アミン（４１ｍｇ、８７％）を与え、これを臭化水素塩に転化し、ＡＭＤ８８１
６（３８ｍｇ）を得た。
【０２７６】
【化１０７】 （実施例５６） （ＡＭＤ８７３７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［［Ｎ’’−（ｎ
−ブチル）カルボキサミド］メチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） （２−ブロモ−Ｎ−（ｎ−ブチル）−アセトアミド） ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のｎ−ブチルアミン（０．６２ｍＬ
、６．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃ
ｌ2（５ｍＬ）中のブロモアセチルブロミドの溶液（０．５ｍＬ、５．７ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで加温し、３０分間攪拌した。次いで
、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄
した。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物
を暗色油状物として得た。
【０２７７】
【化１０８】 これを、さらなる精製なしで次の工程で使用した。
【０２７８】 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−
（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
リニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）
の攪拌溶液に、ＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（ｎ−ブチル）−ア
セトアミド（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液および粉末化した炭酸カリ
ウム（２９５ｍｇ、２１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２日間攪拌し、減
圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。こ
の水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲル（ＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＭｅＯＨ、９６：４、後に９：１）のカラムクロマトグラフィーによって
精製し、所望の生成物（８９ｍｇ、３９％）を無色油状物として得た。
【０２７９】 一般手順ＣおよびＤの使用：ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中で、２時間、上記の中間
体（１１４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をチオフェノール（８９μＬ、０．８７ｍ
ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と反応させた。
この粗生成物をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９７：３〜９：１）のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４９ｍｇ、９０％）を薄黄
色油状物として得た。遊離塩基（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を臭化水素塩に
転化し、ＡＭＤ８７３７（７７ｍｇ、９４％）を薄黄色固体として得た。
【０２８０】
【化１０９】 （実施例５７） （ＡＭＤ８７３９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（カルボキサミド
メチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４
−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２
−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１５１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶
液を、２−ブロモアセトアミド（１５４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カ
リウム（１９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）で１９時間処理した。ワークアップし
た後、この粗生成物をさらなる精製なしで使用した。
【０２８１】 一般手順ＣおよびＤの使用：ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中で１．５時間、上記の中
間体をチオフェノール（０．１５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム
（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗物質をシリカゲル（Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９５：５、後に９：１）のカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、無色油状物として、表題化合物（３２ｍｇ、２工程で２８％）の遊
離塩基を得た。遊離塩基（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を臭化水素塩に転化し
、ＡＭＤ８７３９（３５ｍｇ、６８％）を得た。
【０２８２】
【化１１０】 （実施例５８） （ＡＭＤ８７５２：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（Ｎ’’−フェ
ニル）カルボキサミドメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−
キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） （２−ブロモアセトアニリド（Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅ，Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１１５７４−１５８０） ０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の塩化ブロモアセチル（１．３６ｍＬ
、１６．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアニリン（１
．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．６
３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１時間後、この混合物を水（２５ｍ
Ｌ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
減圧下で濃縮し、白色固体を得た。
【０２８３】
【化１１１】 この粗固体を、さらなる精製なしで次の工程で使用した。
【０２８４】 ＣＨ3ＣＮ（６ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−
１，４−ベンゼンジメタンアミン（１５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、
２−ブロモアセトアニリド（１８５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウ
ム（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を２日間攪拌した。粗
物質の精製をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９８：２〜９５：５）のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（４７ｍｇ、２４％）を白
色泡状物として得た。
【０２８５】 一般手順Ｄの使用：上記の中間体（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を臭化水素
塩に転化し、同時にＢＯＣ基の脱保護を行い、ＡＭＤ８７５２（５７ｍｇ、８７
％）を白色固体として得た。
【０２８６】
【化１１２】 （実施例５９） （ＡＭＤ８７６５：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（カルボキシメチ
ル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベ
ンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） ＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−
１，４−ベンゼンジメタンアミン（２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびｔ−
ブチルブロモアセテート（０．１５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末化
した炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した
。この粗物質をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９８：２〜９５：５）のカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１６０ｍｇ、５６％）
を黄色油状物として得た。
【０２８７】 一般手順Ｄの使用：上記の油状物（１００ｍｇ、０．１７ｍｇ）を臭化水素塩
に転化し、同時にＢＯＣ基およびｔ−ブチルエステル基を脱保護し、ＡＭＤ８７
６５（１４７ｍｇ、定量的）を薄黄色固体として得た。
【０２８８】
【化１１３】 （実施例６０） （ＡＭＤ８７１５：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（フェニルメチル
）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベン
ゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） 室温で、ＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−
Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−
キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．２２０ｇ、０．３９０ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に、粉末化したＫ2ＣＯ3（０．１５３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ
）、次いで、過剰のベンジルブロミド（０．２０ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加
えた。１８時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）と水（
５ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗物質をラ
ジカルカラムクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、２０：１ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ 3 ＯＨ）によって精製し、所望の生成物（０．１０６ｇ、４４％）を白色固体と
して得た。
【０２８９】 室温で、無水ＣＨ3ＣＮ（３．５ｍＬ、濃度約０．０５Ｍ）中の上記の中間体
（０．１０６ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ニートのチオフェノール
（０．１０ｍＬ、０．９７４ｍｍｏｌ、約５当量）、次いで、粉末化したＫ2Ｃ
Ｏ3（０．１４０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、約５〜１０当量）を加えた。得られた
輝黄色溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣にＣＨ2Ｃｌ2（
１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）を加えた。この相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×
５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗物
質をシリカゲル（１５：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、表題化合物の遊離塩基（０．０５２ｇ、６６％）を黄色油状
物として得た。
【０２９０】 最少量の１，４−ジオキサン（約０．５ｍＬ）中のこの遊離塩基（０．０５２
ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ飽和ジオキサン（約１ｍＬ）を滴下
した。エーテル（１５ｍＬ）を加えて、白色固体が沈殿し、フラスコの底にたま
り、上清溶液をデカントした。この固体をエーテル（３×１５ｍＬ）でデカンテ
ーションすることによって洗浄し、残りの微量の溶媒を減圧下で除去した。この
固体を真空オーブン（４０℃、＠０．１Ｔｏｒｒ）中で乾燥し、ＡＭＤ８７１５
（０．０７１ｇ）を白色粉末として得た。
【０２９１】
【化１１４】 （実施例６１） （ＡＭＤ８９０７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイ
ミダゾル−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キ
ノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） 無水ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−
（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
リニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．４２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ
）の攪拌溶液に、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、２．８０ｍｍ
ｏｌ）、次いで、クロロメチルベンズイミダゾール（０．１２９ｇ、０．７７ｍ
ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃まで２４時間加熱し、次いで室温まで
冷却した。この無水混合物を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）とブライン
（１０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗物質
をシリカゲル（２０：１ １％ＮＨ4ＯＨを含有するＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）の
カラムクロマトグラフィー、次いでシリカゲル（２ｍｍプレート、２０：１ １
％ＮＨ4ＯＨを含有するＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）のラジカルカラムクロマトグラ
フィーによって精製し、所望の第３アミン（０．１６９ｇ、３１％）を黄色固体
として得た。
【０２９２】 一般手順ＣおよびＤを使用：この黄色固体を、ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中のチオ
フェノール（０．１５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．３５４ｇ
、２．５６ｍｍｏｌ）で処理した。シリカゲル（２ｍｍプレート、５０：１：１
ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ−ＮＨ4ＯＨ）のラジアルカラムクロマトグラフィーに
よって粗物質を精製し、表題化合物の遊離塩基（０．０６１ｇ）を黄色油状物と
して得た。この油状物を臭化水素塩に転化し、ＡＭＤ８９０７（０．０７９ｇ）
を白色固体として転化した。
【０２９３】
【化１１５】 （実施例６２） （ＡＭＤ８９２７：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６−ジメチ
ル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩
）の調製） ４Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）中の４，５−ジメチルフェニレン−１，２−ジアミ
ン（６８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロ酢酸（９４０ｍｇ、１０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液を１７時間加熱還流し、室温まで冷却した
。次いで、固体の炭酸ナトリウムをゆっくり撹拌しながら加え、この操作を溶液
のｐＨが約９．０（この点でベージュ色の沈殿物が形成される）になるまで行っ
た。次いで、水相を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。
次いで、合わせた有機画分を乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中
１０％ＭｅＯＨ）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の２−（ク
ロロメチル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール（５３０ｍｇ、５４％）を
得た。
【０２９４】
【化１１６】 上記の手順と同様の様式で、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−５
，６−ジメチルベンズイミダゾール（１９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２
−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（
５４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍ
Ｌ、１．５ｍｍｏｌ）を反応させ、粗物質をワークアップおよびシリカゲル（Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨ）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望
の５，６−ジメチルベンズイミダゾール誘導体（２８０ｍｇ、３８％）を得た。
【０２９５】 一般手順ＣおよびＤを使用：アセトニトリル（８ｍＬ）中で、上記中間体をチ
オフェノール（０．２３０ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１
４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗物質をシリカゲル（８５％Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2、１０％ＭｅＯＨおよび５％ＮＨ4ＯＨ）のカラムクロマトグラフィー
によって精製し、表題化合物（１８１ｍｇ）の遊離塩基を得た。この遊離塩基を
臭化水素塩に転化し、薄黄色固体（２０５ｍｇ）としてＡＭＤ８９２７を得た。
【０２９６】
【化１１７】 （実施例６３） （ＡＭＤ８９２６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−ニトロ−１
Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製） （Ｎ−ジメチルスルファミル−（ニトロ）−ベンズイミダゾール） 無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の５−ニトロ−ベンズイミダゾール（７４４ｍ
ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）
の予備冷却した（氷浴）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（０
．５９ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、添加後、氷浴を取り外した。
還流下で１８時間撹拌を続け、次いで、反応混合物を冷却し、濃縮した。この残
渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、有機相を１Ｎ ＮａＯＨ溶液、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、
残渣をシリカゲル（２．５×２０ｃｍ、２：８ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）のカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を２つの位置異性体（７２０ｍｇ
、６０％）として黄色固体として得た。
【０２９７】 （Ｎ−ジメチルスルファミル−２−ヒドロキシメチル−（ニトロ）−ベンズイ
ミダゾール） −７８℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−ジメチルスルファミル−ニトロ−ベンズ
イミダゾール（２つの位置異性体の混合物、４２１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の
予備冷却した懸濁混合物に、ＬＤＡ（０．４Ｍ、６．０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）
を加えた。この得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（２ｍＬ）
中のパラホルミアルデヒド（５００ｍｇ、過剰）を加えた。室温で１８時間撹拌
を続けた。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3
、およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒のエバポレー
ション、粗物質のシリカゲル（２．５×２０ｃｍ、３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を黄色の固体
（２つの位置異性体の混合物）（８０ｍｇ、１７％）として得た。
【０２９８】 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中の１−ジメチルスルファミル−２−ヒドロキシメ
チル−（ニトロ）−ベンズイミダゾール（２４０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン（０．９ｍｌ、６．２３ｍｍｏｌ）の予備冷却した（氷浴）
溶液に、塩化メタンスルホニル（ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｎ、０．８ｍＬ、０．８０ｍｍ
ｏｌ）を加えた、０℃で１時間撹拌を続けた。この反応混合物を酢酸エチル（３
００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥した。溶媒を除去し、シリカゲル（１．５×２０ｃｍ、２：８ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、黄色固体とし
て所望の生成物（２４０ｍｇ、８３％）を得た。
【０２９９】 窒素下で、１−ジメチルスルファミル−２−メタンスルホニルメチル−［４（
５）−ニトロ］ベンズイミダゾール（２３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびジ
プロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）−Ｎ’−（５，６
，７，８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（６１０ｍｇ、１．
３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８５℃でさらに１８時間撹拌し、次
いで濃縮した。この残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒をエバポ
レートし、残渣をシリカゲル（１ｍｍプレート、３：９７ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2 ）のラジアルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、２つの位置異性
体の混合物として所望の生成物（１４０ｍｇ、３０％）を得た。
【０３００】 （ＡＭＤ８９２６の調製） 上記の中間体（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ溶液（２Ｎ、３ｍＬ
）に溶解し、得られた混合物を４時間還流した。冷却後、反応溶液をＮａＨＣＯ 3 の添加によって中和し、水溶液をＣＨＣｌ3（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒をエバポレートした。シリカゲル（
１ｍｍプレート、３：３：９７ ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）のラジア
ルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望の生成物（４６ｍｇ、５３％
）を得た。
【０３０１】
【化１１８】 （ＡＭＤ８９２９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（１Ｈ）−５−
アザベンズイミダゾル−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調
製） （２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃｌ）による
ベンズイミダゾールの保護のための一般手順） 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−アザベンズイミダゾール（０．３００ｇ、２．
５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルエミン（０．６６
ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）、続いて２−（トリメチルシリル）エトキシメチルク
ロリド（０．５４ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃ま
で２時間加熱し、次いで室温で冷却した。この反応混合物をブライン（２０ｍＬ
）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。この相を分離し、水相を酢酸エ
チル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×５ｍＬ
）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ 2 ／ＭｅＯＨ、９：１）のプラグを通して粗褐色油状物を精製し、１−（２−ト
リメチルシリルエトキシメチル）−５−アザ−ベンズイミダゾール（０．５８６
ｇ、９３％）を橙色の油状物として得た。
【０３０２】 （一般手順：ベンズイミダゾールのホルミル化） 乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の冷却した（−４０℃）１−（２−トリメチルシリル
エトキシメチル）−５−アザ−ベンズイミダゾール（０．５７４ｇ、２．３１ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ペンテン（１．５５ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）中のｔｅ
ｒｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液を加えた。この反応混合物は深赤色に変化
した。２０分後、ＤＭＦ（０．５０ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加
え、得られる溶液を室温まで一晩加温した。この混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液
（２５ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（２５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、
水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（
ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残った黄色油状物（０．６５５ｇ）を次の工程に直ぐ
に使用した。
【０３０３】 一般手順Ｂを使用：ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（０．５１５ｇ、１．１
２ｍｍｏｌ）および粗１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−
（１Ｈ）−５−アザベンズイミダゾール−２−カルボキサアルデヒド（上記の黄
色油状物）の溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５７ｇ、
１．６８ｍｍｏｌ）と１８時間反応させた。シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
、９６：４〜９：１）のカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、暗
色油状物として所望の中間体を得た。
【０３０４】 ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ（２：１、３ｍＬ）中の上記の油状物（０．２０２ｇ、０
．２８ｍｍｏｌ）を一晩（１６時間）撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この
残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈した。
この水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍ
ｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９５：４：１）のカラムクロマトグラフィー、次いで、シ
リカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９５：４：１）のラジアルクロ
マトグラフィー（１ｍｍプレート）によって精製し、透明油状物として表題化合
物（３６ｍｇ、２工程で１８％）の遊離塩基を得た。
【０３０５】 一般手順Ｄを使用：この遊離塩基（３６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を臭化水
素塩に転化し、白色固体としてＡＭＤ８９２９（６９ｍｇ、定量的）を得た。
【０３０６】
【化１１９】 （実施例６５） （ＡＭＤ８９３１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（４−フェニル−１
Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンの調製） 室温で無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１０８ｍｇ、２．７０ｍ
ｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−フェニルイミダゾール（
４００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で１．５時間撹拌した
。Ｓｅｍ−Ｃｌ（５２０μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）をこの溶液に滴下し、この混
合物を室温で１時間撹拌した。この反応溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、得
られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮
した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
５０：１）によって精製し、ＳＥＭ−保護イミダゾール［４３０ｍｇ（５８％
、主な異性体：１−ＳＥＭ−４−フェニルイミダゾール）および７０ｍｇ（１５
％、微量の異性体：１−ＳＥＭ−５−フェニルイミダゾール）］を黄色油状物と
して得た。
【０３０７】 −４０℃に冷却した無水ＴＨＦ（７．６ｍＬ）中のＳｅｍ−保護４−フェニル
イミダゾール（３８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中のｎ
−ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍ、７２０μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られ
た溶液を−４０℃で２０分間撹拌した。この溶液にＤＭＦ（３２３μＬ、４．１
７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−４０℃で４時間撹拌した。この反応溶液を
ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）
抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮して黄色固体と
してＳＥＭ保護４−フェニルイミダゾール−２−カルボキサアルデヒド（４１１
ｍｇ、９８％）を得た。
【０３０８】 一般手順Ｂを使用：室温で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロベンゼン
スルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テト
ラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２４４ｍｇ、
０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、上記のアルデヒド（１５０ｍｇ、０．５０ｍ
ｍｏｌ）、氷酢酸（２５０μＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２８６ｍｇ、１
．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液をＥ
ｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した
。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｎ
Ｈ4ＯＨ ９８：１：１）によって精製し、所望の生成物（２６６ｍｇ、７１％
収率）を黄色泡状物として得た。
【０３０９】 上記の泡状物（１９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を６Ｍ ＨＣｌ溶液（６ｍＬ
）に溶解し、得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。この混合物をＫ2ＣＯ3で
中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９８：１：１）によって精製し、黄色
の泡状物として所望の生成物（１４１ｍｇ、８８％）を得た。
【０３１０】 一般手順Ｃを使用：ＤＭＦ中で、上記の中間体（１３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏ
ｌ）をチオフェノール（５７．３μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１
２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ4ＯＨ ４８：１：１）のカラムクロマトグラフィーによって粗物質を
精製し、ＡＭＤ８９３１（６１ｍｇ）を白色泡状物として得た。
【０３１１】
【化１２０】 （実施例６６） （ＡＭＤ８７８３：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（２−ピリ
ジニル）エチル］−Ｎ’−メチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） 窒素下で、無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）
−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８
−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２７６ｍｇ、０．５１ｍｍ
ｏｌ）および無水Ｋ2ＣＯ3（７５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−
（２−メタンスルホニルエチル）ピリミジン（４５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を
加えた。この反応混合物を８５℃でさらに１８時間撹拌し、次いで濃縮した。こ
の残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒をエバポレートし、
粗物質をシリカゲル（１．５×２０ｃｍ、５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2 ）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色油状物として所望の中間体
（１００ｍｇ、３２％）を得た。
【０３１２】 一般手順ＣおよびＤを使用：ＤＭＦ（３ｍｌ）中で、上記の中間体を無水Ｋ2
ＣＯ3（１３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（５μｌ、０．
４９ｍｍｏｌ）と反応させた。粗物質をシリカゲル（１ｍｍプレート、３：３：
９４ ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）のラジアルクロマトグラフィーによ
って精製し、表題化合物の遊離塩基（９０ｍｇ、７６％）を薄黄色油状物として
得た。遊離塩基（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を臭化水素塩に転化し、ＡＭＤ
８７８３（１３０ｍｇ）を得た。
【０３１３】
【化１２１】 （実施例６７） （ＡＭＤ８７６４：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ベンズオキ
サゾリル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，
４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） ＣＨ3ＣＮ（２．５ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−
（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
リニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）
および２−クロロベンズオキサゾール（１１５ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）の溶
液を窒素雰囲気下で３時間加熱還流した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）
を加え、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１×１０ｍＬ、２×５ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。この残渣を７０
％〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル、次いで７：３〜９：１
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏを使用する逆相Ｃ−１８のシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーによって精製し、無色の固体（１０１ｍｇ、３２％）を得た。
【０３１４】 一般手順ＣおよびＤを使用：窒素雰囲気下で、４０℃において、１時間、ＣＨ 3 ＣＮ（２．２ｍＬ）中で、上記の中間体（９２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をチ
オフェノール（０．０４５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８０ｍｇ
、０．５８ｍｍｏｌ）と反応させた。ブライン（１５ｍＬ）を加え、この混合物
をＣＨ2Ｃｌ2（１×２０ｍＬ、２×１０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機抽
出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。この残渣をＣＨ2Ｃｌ2および
１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用する中性アルミナのカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、薄黄色油状物（４７ｍｇ、７１％）を得た。臭化水素塩に転
化して、ＡＭＤ８７６４を無色の固体（５９ｍｇ、７４％）として得た。
【０３１５】
【化１２２】 （実施例６８） （ＡＭＤ８７８０：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（トランス−２−
アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリ
ニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） （Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−７−アザビシクロ［４．１．０］
ヘプタン（Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，２−シクロヘキサンア
ジリジン） ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）中のトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩
（２．５０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンゼンスルホニルクロリ
ド（３．６６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中、窒素雰囲気下で、冷却し
ながら、Ｅｔ3Ｎ（５．１０ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物
を３５分間加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮した。水（２５ｍＬ）を残渣に加
え、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物をブライ
ン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で
濃縮し、グレイ色の固体（５．７３ｇ）を得た。
【０３１６】 ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の上記の固体およびＥｔ3Ｎ（２．８ｍＬ、２０ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、−４０℃、窒素雰囲気下で撹拌し、その間塩化メタンスルホ
ニル（１．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−４０℃で１０分間
撹拌し、次いで、氷浴を取り外し、室温で３０分間撹拌し続け、次いでこの溶液
を減圧下で濃縮した。水（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ
）を残渣に加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ、３×１０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、薄黄色
固体として粗メシレート（６．１２ｇ）を得た。
【０３１７】 この粗メシレート（２５８ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を室温でベンゼンの懸
濁液（３ｍＬ）として撹拌し、その間、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中の８５％ＫＯＨ（２
３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、追
加のベンゼン（１０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲル（２
５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望
のアジリジンを無色の結晶（１４１ｍｇ、３工程にわたって７２％）を得た。
【０３１８】 ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の上記のアジリジン（９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）
、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ
’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）１，４−ベンゼンジメ
タンアミン（２１３ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．０１ｍＬ
、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で４８時間６０℃で加熱した。この
溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。水
相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体（１５５ｍｇ、５８
％）を得た。
【０３１９】 一般手順ＣおよびＤを使用：ＣＨ3ＣＮ（２．７ｍＬ）中で、窒素雰囲気下で
、４０℃において、２２時間、上記中間体（１１１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）
をチオフェノール（０．０８５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１５
０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と反応させた。ブライン（１５ｍＬ）を加え、この
混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。混合物の残渣を中性アルミナ（ＣＨ2Ｃｌ2
、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）のカラムクロマトグラフィーによって精
製し、黄色油状物として表題化合物の遊離塩基（５３ｍｇ、８７％）を得た。臭
化水素塩への転化、次いでメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈殿によ
ってＡＭＤ８７８０を薄黄色固体として得た（４６ｍｇ、５２％）。
【０３２０】
【化１２３】 （実施例６９） （ＡＭＤ８８１８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−フェニルエ
チル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−
ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の２−フェニルエタノール（５１０ｍｇ、４．１７
ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（８７４ｍｇ、４．５８ｍｍ
ｏｌ）の溶液を氷浴中で撹拌しながら、Ｅｔ3Ｎ（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この氷浴を取り外し、この溶液を４２時間窒素雰囲気下で加熱
還流した。この溶液を１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液（１０ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、そして減圧下で濃縮し、黄色油状物としてトシレート（７８３ｍｇ、６
８％）を得た。
【０３２１】 Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ
’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジ
メタンアミン（３５５ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、上記のトシレート（３５６
ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２７１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を
、ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）中で、窒素雰囲気下で１９時間加熱還流した。この混合
物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（６０％ＴＨＦ／
ヘキサン）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色油状物（２４１ｍ
ｇ、５７％）を得た。
【０３２２】 一般手順ＣおよびＤを使用：ＣＨ3ＣＮ（７ｍＬ）中で、窒素雰囲気下で、４
０℃において、１．５時間、上記油状物（２２５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を
チオフェノール（０．１１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１９２ｍｇ
、１．３９ｍｍｏｌ）と反応させた。ブライン（１５ｍＬ）を加え、この混合物
をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。この残渣を中性アルミナ（ＣＨ2Ｃｌ2、次いで１
０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色
油状物として表題化合物の遊離塩基（７９ｍｇ、４９％）を得た。この遊離塩基
（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の臭化水素塩への転化、次いでメタノール／エ
ーテルからの中間体固体の再沈殿によってＡＭＤ８８１８（１１４ｍｇ、８６％
）を薄黄色固体として得た。
【０３２３】
【化１２４】 （実施例７０） （ＡＭＤ８８２９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（３−フェニルプ
ロピル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４
−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の３−フェニルプロパノール（５１０ｍｇ、３．７
４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（７７０ｍｇ、４．０４ｍ
ｍｏｌ）の溶液を氷浴中で撹拌しながら、Ｅｔ3Ｎ（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この氷浴を取り外し、この溶液を１９時間窒素雰囲気下で加
熱還流した。この溶液を１０％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液（１０ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、そして減圧下で濃縮し、黄色油状物としてトシレート（８９３ｍｇ、８
２％）を得た。
【０３２４】 Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ
’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジ
メタンアミン（３１２ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、上記のトシレート（３２０
ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を
、ＣＨ3ＣＮ（２．５ｍＬ）中で、窒素雰囲気下で２４時間加熱還流した。この
混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次
いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（７０％ＴＨ
Ｆ／ヘキサン）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色油状物（２６
１ｍｇ、６９％）を得た。
【０３２５】 一般手順ＣおよびＤを使用：ＣＨ3ＣＮ（７．５ｍＬ）中で、窒素雰囲気下で
、４０℃において、１時間、この油状物（２５７ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を
チオフェノール（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２１５ｍｇ
、１．５６ｍｍｏｌ）と反応させた。ブライン（１０ｍＬ）を加え、この混合物
をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。この残渣を中性アルミナ（ＣＨ2Ｃｌ2、次いで１
０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色
油状物として表題化合物の遊離塩基（９７ｍｇ、５２％）を得た。この遊離塩基
（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の臭化水素塩への転化、次いでメタノール／エ
ーテルからのこの粗物質の再沈殿によってＡＭＤ８８２９（１４１ｍｇ、８７％
）を薄黄色固体として得た。
【０３２６】
【化１２５】 （実施例７１） （ＡＭＤ８８３９：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（トランス−２−
アミノシクロペンチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリ
ニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） （Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−６−アザビシクロ［３．１．０］
ヘプタン（Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル−１，２−シクロヘキサンアジ
リジン） ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロペン
チルアミン（４１７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンゼンスルホ
ニルクロリド（５３１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中、窒素雰囲気下
で、冷却しながら、Ｅｔ3Ｎ（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の混合物を１時間加熱還流し、次いで、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水相を
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）
、そして減圧下で濃縮し、暗色油状物として粗スルホンアミド（７８７ｍｇ）を
得た。
【０３２７】 ＣＨ3ＣＮ（９ｍＬ）中の粗スルホンアミド（６７５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ
）およびＴＭＳＩ（０．６４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で２
１時間４０℃で加熱した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）を加え、この混
合物をＣＨ2Ｃｌ2（１×１５ｍＬ、２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。混合物の残渣をシリカゲル（
５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄
色油状物としてアルコールを得た（４２４ｍｇ、２工程にわたって８０％）。
【０３２８】 ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中のアルコール（４６４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およ
びＥｔ3Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で窒素雰囲気下
で撹拌し、その間、塩化メタンスルホニル（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を
加えた。氷浴を取り外し、室温で２０分間撹拌し続け、この溶液を減圧下で濃縮
した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（
１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。この有機抽出物を乾燥し（
ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮し、薄黄色固体（７２５ｍｇ）としてメシレートを
得た。これをさらなる精製なしで次の工程に使用した。
【０３２９】 ベンゼン（６ｍＬ）中の粗メシレートの溶液を室温で撹拌し、その間、Ｈ2Ｏ
（２．５ｍＬ）中の８５％ＫＯＨ（５３０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え
た。この混合物を４５分間撹拌し、ベンゼン（２０ｍＬ）を混合物に加えた。有
機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下
で濃縮した。この残渣をシリカゲル（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のカラムク
ロマトグラフィーによって精製し、所望のアジリジンを黄色結晶（２９３ｍｇ、
２工程にわたって６７％）を得た。
【０３３０】 ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の上記のアジリジン（１３８ｍｇ、０．５１４ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）
−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼ
ンジメタンアミン（３４０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．０
４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で４８時間６０℃で加熱した
。この溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し
た。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（５０％ＴＨＦ／ヘキ
サン）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体（２０３ｍｇ、４
９％）を得た。
【０３３１】 一般手順ＣおよびＤを使用：ＣＨ3ＣＮ（４．６ｍＬ）中で、窒素雰囲気下で
、４０℃において、２０時間、この固体（１８６ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を
チオフェノール（０．１４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２５３ｍｇ
、１．８３ｍｍｏｌ）と反応させた。ブライン（１０ｍＬ）を加え、この混合物
をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。この残渣を中性アルミナ（ＣＨ2Ｃｌ2、次いで１
０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色
油状物として表題化合物の遊離塩基（９１ｍｇ、９０％）を得た。この遊離塩基
（８７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の臭化水素塩への転化、次いでメタノール／エ
ーテルからの粗物質の再沈殿によってＡＭＤ８８３９（０．８ｍｇ、６６％）を
薄黄色固体として得た。
【０３３２】
【化１２６】 （実施例７２） （ＡＭＤ８７２６：Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチ
ル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−グリシンアミド（臭化水素塩）の調製） 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−
（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
リニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２１８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（８５ｍｇ、０
．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．
３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７３ｍｇ、０．５
４ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミドＨＣＬ（ＥＤＣ）（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物
を室温で１７時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）およびブ
ライン（１５ｍＬ）で希釈し、水層を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下でエバ
ポレートして、橙色の油状物として粗生成物を得た。シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨ、９５：５）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色泡状物
として中間体アミド（１８５ｍｇ、６６％）を得た。
【０３３３】 乾燥ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中の上記のアミド（１８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ
）の撹拌溶液に、チオフェノール（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および粉末
化した炭酸カリウム（１９６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合
物を減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配し
た。水層を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾
燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下でエバポレートして黄色油状物として粗生
成物を得た。シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９５：５次いで９：１）のカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のアミン（８５ｍｇ、６２％）を
薄黄色油状物として得た。
【０３３４】 氷酢酸（１ｍＬ）中の遊離塩基（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に
、酢酸（１ｍＬ）中のＨＢｒの飽和溶液を加え、この混合物を室温で１時間撹拌
した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えて白色沈殿の形成を生じた。この固
体をフラスコの底に沈降させ、上清溶液をデカンテーションで取り出した。この
固体をエーテル（４×１０ｍＬ）によるデカンテーションによって洗浄し、残存
する微量の溶媒を減圧下のエバポレーションによって除去し、減圧下で一晩乾燥
させ、オフホワイト色の固体としてＡＭＤ８７２６（８７ｍｇ、９４％）を得た
。
【０３３５】
【化１２７】 （実施例７３） （ＡＭＤ８７３８：Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチ
ル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−（Ｌ）−アラニンアミド（臭化水素塩）の調製） ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２
−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およ
びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（９７ｍｇ、０．５１
ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１
．３８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８１ｍｇ、０．
６０ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ）（１１６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、この混合
物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を上記のようにワークアップし、
ジアステレオマーの混合物として粗アミドを得た。このジアステレオマーの精製
および分離は、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ）のカラムクロマトグラフィーによって
行い、低極性のジアステレオマー（７８ｍｇ、２４％）および高極性のジアステ
レオマー（４８ｍｇ、１５％）を得た。
【０３３６】 一般手順ＣおよびＤを使用：ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中で２時間、低極性のジア
ステレオマー（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をチオフェノール（５０μＬ、０
．４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と反応さ
せた。粗物質をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９５：５〜９：１）のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、ＡＭＤ８７３８の対応する遊離塩基（３
３ｍｇ、５７％）を透明油状物として得た。この油状物を臭化水素塩に転化し、
ＡＭＤ８７３８（４９ｍｇ、８９％）を薄黄色固体として得た。
【０３３７】
【化１２８】 （実施例７４） （ＡＭＤ８７４９：Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチ
ル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−（Ｌ）−アスパルトアミド（臭化水素塩）の調製） ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ア
スパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルジシクロヘキシルアンモニウム塩（５００
ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を１０％クエン酸水溶液（２×２５ｍＬ）およ
びブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、濃縮して、透明油状物として対応する遊離酸（３０５ｍｇ）を得た。
【０３３８】 １，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８
−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（４２０ｍｇ、０．９２ｍｍ
ｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギン酸β−
ｔ−ブチルエステル（３０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（１７５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ）（２５
０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した
。この反応溶液を上記のようにワークアップし、粗物質をシリカゲル（ＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＭｅＯＨ、９８：２）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望
のアミド（１４５ｍｇ、２３％）をジアステレオマーの混合物として得た。
【０３３９】 一般手順Ｄを使用：上記の中間体（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を臭化水素
塩に転化し、ＡＭＤ８７４９（７３ｍｇ、８９％）を薄褐色固体として得た。
【０３４０】
【化１２９】 （実施例７５） （ＡＭＤ８７５０：Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチ
ル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−ピラジンアミド（臭化水素塩）の調製） 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（
２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリ
ニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１８３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、２−ピラジンカルボン酸（６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ）（
１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０時間撹拌した
。標準ワークアップ手順に従って、この粗物質をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ、９８：２次いで９５：５）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、
所望のアミド（１３１ｍｇ、５８％）を無色の油状物として得た。
【０３４１】 一般手順Ｄを使用：上記の油状物（１０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を臭化水
素塩に転化し、同時にＢＯＣ基を脱保護し、ＡＭＤ８７５０（１２７ｍｇ、８７
％）を薄黄色固体として得た。
【０３４２】
【化１３０】 （実施例７６） （ＡＭＤ８７４０：Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチ
ル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−（Ｌ）−プロリンアミド（臭化水素塩）の調製） ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−
１，４−ベンゼンジメタンアミン（１９５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびＢ
ｏｃ−（Ｌ）−プロリン（１１０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソ
プロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８６ｍｇ
、０．６３９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１２３ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を加
え、この混合物を室温で一晩撹拌した。上記の標準ワークアップ手順に従って、
この粗物質をシリカゲル（ジクロロメタン中５％メタノール）のカラムクロマト
グラフィーによって精製し、二種のジアステレオマー生成物の分離不可能な混合
物（１１７ｍｇ、４２％）を得た。
【０３４３】 一般手順Ｄを使用：上記の中間体を臭化水素塩に転化し、同時にＢＯＣ基を脱
保護し、ＡＭＤ８７４０（８４ｍｇ）を得た。
【０３４４】
【化１３１】 （実施例７７） （ＡＭＤ８７４１：Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチ
ル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−（Ｌ）−リシンアミド（臭化水素塩）の調製） 酢酸エチル（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
−（Ｌ）−リシン（１．０５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＣ（８２４ｍｇ、
４．０ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール（３６８ｍｇ、２．０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６０分間撹拌し、次いでセライトを通し
て濾過し、濾液を濃縮して、定量的収量で白色固体としてペンタフルオロフェノ
ールエステルを得た。これをさらなる精製なしで次の工程に使用した。
【０３４５】 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−
（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
リニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１２５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ
）の溶液に、上記のペンタフルオロフェノールエステル（１８０ｍｇ、０．３５
５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２４時間５５℃で加熱した。溶媒をエバ
ポレートし、残渣をシリカゲル（ジクロロメタン中５％メタノール）のカラムク
ロマトグラフィーによって精製し、二種のジアステレオマーアミドの分離不可能
な混合物（８０ｍｇ、３７％）を得た。
【０３４６】 一般手順Ｄを使用：上記の中間体を臭化水素塩に転化し、同時にＢＯＣ基を脱
保護し、ＡＭＤ８７４１（６６ｍｇ）を得た。
【０３４７】
【化１３２】 （実施例７８） （ＡＭＤ８７２４：Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチ
ル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−ベンズアミド（臭化水素塩）の調製）） 無水ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−
（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
リニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２０１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（８０μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）の予備冷却した（氷浴
）溶液に、無水ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（５４μｌ、０．
４６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで
、濃縮した。この残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3
、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そしてエバポレートした。
この残渣をシリカゲル（１．５×２０ｃｍ、５０：５０ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2 ）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のアミド（２０３ｍｇ、８
５％）を黄色の油状物として得た。
【０３４８】 一般手順ＣおよびＤを使用：ＤＭＦ（３ｍＬ）中で、このアミド（２０３ｍｇ
、０．３１ｍｍｏｌ）をＫ2ＣＯ3（４３３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびチオ
フェノール（０．１５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗物質をシ
リカゲル（１ｍｍプレート、３：３：９４ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）
のラジアルカラムクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色油状物として遊離
塩基（１１２ｍｇ、７８％）を得た。臭化水素塩へ転化してＡＭＤ８７２４（９
０ｍｇ）を得た。
【０３４９】
【化１３３】 （実施例７９） （ＡＭＤ８７２５：Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチ
ル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−ピコリンアミド（臭化水素塩）の調製）） 乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２
−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（２０９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、
Ｎ−メチルモルホリン（０．５ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（６４ｍ
ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７ｍｇ、０．
４２ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で
さらに１８時間撹拌し、次いで濃縮した。この残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）
で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
エバポレートした。この粗物質をシリカゲル（１．５×２０ｃｍ、５０：５０Ｅ
ｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のア
ミド（２３７ｍｇ、９４％）を黄色の油状物として得た。
【０３５０】 一般手順ＣおよびＤを使用：ＤＭＦ（３ｍＬ）中で、このアミド（２３５ｍｇ
、０．３６ｍｍｏｌ）をＫ2ＣＯ3（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびチオ
フェノール（０．１５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗生成物を
シリカゲル（１ｍｍプレート、３：３：９４ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2
）のラジアルカラムクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色油状物として遊
離塩基（９８ｍｇ、５９％）を得た。遊離塩基（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）
をその臭化水素塩へ転化してＡＭＤ８７２５（９０ｍｇ）を得た。
【０３５１】
【化１３４】 （実施例８０） （ＡＭＤ８７１３：Ｎ’−ベンジル−Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチ
ル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−８−キノリニル）−尿素の調製）） ０℃に冷却したジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−（２−ニトロベンゼンスル
ホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−８−キノリニル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン（１４０ｍｇ、０．
２５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンジルイソシアネート（０．０３５ｍＬ、０
．２８４ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この反応混合物を室温で２時間撹拌し
た。この混合物をエバポレートして、残渣をシリカゲル（溶離液として、ジクロ
ロメタン中の３％メタノール）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、所
望の尿素を８１％の収率で得た。
【０３５２】 一般手順ＣおよびＤを使用：アセトニトリル中で、上記の中間体をチオフェノ
ールおよびＫ2ＣＯ3と反応させ、対応する有機塩基をその臭化水素塩へ転化して
ＡＭＤ８７１３（６１％）を得た。
【０３５３】
【化１３５】 （実施例８１） （ＡＭＤ８７１２：Ｎ’−フェニル−Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチ
ル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−８−キノリニル）−尿素の調製）） 上記の手順でフェニルイソシアネートを使用し、次いで脱保護し、一般手順Ｃ
およびＤに従って塩を形成し、ＡＭＤ８７１２を得た。
【０３５４】
【化１３６】 （実施例８２） （ＡＭＤ８７１６：Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプ
タ［ｂ］ピリジン−９−イル）−４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メ
チル］ベンズアミド（尿素の調製）） １ＬのガラスＦｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルを、９−アミノ−６，７，８
，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン（０．５８３ｇ、３．
６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１８ｍＬ）、メチル４−ブロモ安息香酸（０．８５２
ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウ
ム（ＩＩ）（０．０４８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．
０ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）で充填した。一酸化炭素をこの混合物に１０分間通
気した。このボトルを圧力ゲージでキャップし、この混合物を一酸化炭素（４５
ｐｓｉ）の雰囲気下で６０時間８０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで
冷却し、セライトを通して濾過し、このケーキをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。この濾
液を濃縮し、残渣をシリカゲル（１００：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色油状物として０．１９８ｇのアミ
ドエステルを得た。
【０３５５】 冷却（−７８℃）したＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）中の上記のアミド−エステル
（０．１９８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．５ｍ
Ｌ、３．５ｍｍｏｌ、ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０Ｍ）を加えた。冷却浴を取り外し、
反応混合物を室温まで温めた。２時間後、この混合物を飽和酒石酸ナトリウム／
カリウム（４０ｍＬ）で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈した。この得ら
れたエマルジョンを、このエマルジョンが二相混合物になるまで、空気に開放し
ながら激しく撹拌した。この相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（４×２０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗物質をシ
リカゲル（２０：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）のカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、黄色油状物として０．１２０ｇのアルコールを得た。
【０３５６】 乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアルコール（０．１２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、２−（Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノメチル）ピ
リジン（０．１８５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０
．１５７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジエチルアゾジカルボキシレ
ート（０．１０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で
３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残りの油状物をシリカゲル（１：１ ヘ
キサン−酢酸エチル、次いで５０：１のＣＨ3ＯＨ−酢酸エチル）のカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、黄色固体として０．２３５ｇのアミドを得た。
【０３５７】 一般手順ＣおよびＤを使用：ＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）中で、このアミド（０．２
３５ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）をチオフェノール（０．２０ｍＬ、１．９５ｍｍ
ｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．３１６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）と反応させた。この
粗物質をシリカゲル（１０：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）のカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、無色の油状物として０．０７５ｇの表題化合物の遊離
塩基を得た。この遊離塩基を臭化水素塩に転化して、オフホワイト色の固体とし
てＡＭＤ８７１６（０．１４１ｇ）を得た。
【０３５８】
【化１３７】 （実施例８３） （ＡＭＤ８７１７：Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）
−４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアミド（臭化水素
塩）の調製） 上記と同様の様式で、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンか
ら、ＡＭＤ８７１７を得た。
【０３５９】
【化１３８】 （実施例８４） （ＡＭＤ８６３４：Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミ
ン（臭化水素塩）の調製） メタノール（６ｍＬ）中で、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン（０．１６９ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をピリジン−２−カルボキサアルデヒ
ド（０．１２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）と一晩かけて縮合させた。得られるイミ
ンを活性炭素担持パラジウム（１０％、１８ｍｇ）上で６時間水素化し（３０ｐ
ｓｉ、室温）、０．２３２ｇの褐色油状物を得た。この油状物をＣＨ3ＣＮ（２
０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−［１−メチレン−４−クロロメチレンフェニレン］−
Ｎ−（ジエチルホスホリル）−２−（アミノメチル）ピリジン（０．３８ｇ、０
．９９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．３５８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）で処理し
、２４時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（
４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。この相を分離し、水相をＣＨ2
Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4
）、濃縮した。粗物質を塩基性アルミナ（２０：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）
のカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．４４０ｇの黄色油状物を得た
。
【０３６０】 一般手順Ｄを使用：上記油状物のジエチルホスホリル基をＨＢｒ／酢酸で脱保
護し、０．５１７ｇの黄褐色固体を得た。この固体をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）と
１０ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）の水溶液との間で分配した。この相を分離し、水
相をＣＨ2Ｃｌ2（４×２０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機抽出物を乾燥し
（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗物質をシリカゲル（２ｍｍプレート、２０：１：
１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ−ＮＨ4ＯＨ）のラジアルクロマトグラフィーによっ
て精製し、表題化合物の遊離塩基（０．０７９ｇ）を無色の油状物として得た。
【０３６１】 一般手順Ｄを使用：この油状物を臭化水素塩に転化し、白色固体としてＡＭＤ
８６３４（０．１０６ｇ）として得た。
【０３６２】
【化１３９】 （実施例８５） （ＡＭＤ８７７４：Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−
１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） メタノール（６ｍＬ）中で、９−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン（０．１０４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をピリジ
ン−２−カルボキサアルデヒド（６５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）と２時間かけて
縮合させた。得られるイミンを活性炭素担持パラジウム（１０％、３８ｍｇ）上
で５時間水素化し（１ａｔｍ、室温）、０．１６２ｇの黄色油状物を得た。この
油状物をＣＨ3ＣＮ（１３ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−［１−メチレン−４−クロロ
メチレンフェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−（アミノメチ
ル）ピリジン（０．２６３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．１９１
ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間加熱還流した。この混合物を室温ま
で冷却し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した
。この相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗物質をシリカゲル（４ｍｍプレ
ート、４０：１ １％ＮＨ4ＯＨを含有するＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）のラジアル
カラムクロマトグラフィーによって精製し、０．２３２ｇの黄色油状物を得た。
【０３６３】 一般手順ＣおよびＤを使用：ＣＨ3ＣＮ（７ｍＬ）中で、上記油状物をチオフ
ェノール（０．２０ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．４９８ｇ、
３．６１ｍｍｏｌ）と反応させた。この粗物質をシリカゲル（２ｍｍプレート、
２０：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ−ＮＨ4ＯＨ）のラジアルカラムクロマト
グラフィーによって精製し、黄色油状物として表題化合物の遊離塩基（０．１３
６ｇ）を得た。この遊離塩基を臭化水素塩に転化し、白色固体としてＡＭＤ８７
７４（０．１９１ｇ）として得た。
【０３６４】
【化１４０】 （実施例８６） （ＡＭＤ８７７５：Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−ベン
ゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） 上記と同様の様式で、７−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［
ｂ］ピリジンおよびＮ−［１−メチレン−４−クロロメチレンフェニレン］−Ｎ
−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジンから橙色
の固体としてＡＭＤ８７７５を得た。
【０３６５】
【化１４１】 （実施例８７） （ＡＭＤ８８１９：Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンア
ミン（臭化水素塩）の調製） 上記と同様の様式で、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
およびＮ−［１−メチレン−４−クロロメチレンフェニレン］−Ｎ−（２−ニト
ロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジンから白色固体としてＡ
ＭＤ８８１９を得た。
【０３６６】
【化１４２】 （実施例８８） （ＡＭＤ８７６８：Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（５
，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）メチル］−１，４−ベンゼンジ
メタンアミン（臭化水素塩）の調製） （８−カルボキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン） 乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．
７１３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）し撹拌した溶液に、ｔｅｒｔ
−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、４．５ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を加
えた。始めの無色の溶液が深赤色に変わった。１時間後、ＣＯ2ガスをこの反応
混合物に１５分間通気した。この赤色が消え、溶液が曇り、無色となった。この
反応混合物を室温まで加温し、水（３０ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテル（３
０ｍＬ）で希釈した。この相を分離し、水相をエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出
した。この水相を減圧下で濃縮し、白色固体を得た。メタノール（５０ｍＬ）を
この固体に加え、次いで、濃Ｈ2ＳＯ4（約１ｍＬ）を、この混合物が均一になる
まで滴下した。この反応溶液を濃縮し、一晩加熱還流し、次いで室温まで冷却し
た。この溶液を濃縮し、残渣を飽和Ｎａ2ＣＯ3（３０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（
３０ｍＬ）に溶解した。この相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ｍＬ）で
抽出した。この合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。この粗
物質をシリカゲル（４ｍｍプレート、２０：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）のラ
ジアルカラムクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色油状物として、８−カ
ルボメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．７２４ｇ、７２％
）を得た。
【０３６７】
【化１４３】 （８−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン） ＣＨ2Ｃｌ2（２１ｍＬ、０．２Ｍ）中の、８−カルボキシメチル−５，６，７
，８−テトラヒドロキノリン（０．８２０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の冷却（−７
８℃）し撹拌した溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、
ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ）を１０分間かけて加えた。冷却浴を取り外し、反応混合
物を室温まで加温した。３．５時間後、この混合物を飽和酒石酸ナトリウム／カ
リウム水溶液（１００ｍＬ）で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2（２１ｍＬ）で希釈した。得
られるエマルジョンを、このエマルジョンが二相混合物になるまで空気に開放し
ながら激しく撹拌した。この相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（４×２５ｍＬ）で
抽出した。この合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。この粗
物質をシリカゲル（４ｍｍプレート、２０：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ）のラ
ジアルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色油状物として、８−ヒド
ロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．５７３ｇ）を得た
。
【０３６８】 （８−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン） 乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の８−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン（０．５７３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フタルイミ
ド（０．７９５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４
５２ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジエチルアゾジカルボキシレート
（０．９０ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩
撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルのショートパッド（５０ｇ）を通し
て濾過した（２：１ ヘキサン−酢酸エチル）。適切な画分を合わせ、濃縮した
。シリカゲル（４ｍｍプレート、３：１ヘキサン−酢酸エチル）のラジアルカラ
ムクロマトグラフィーによって残った油状物を精製し、０．７１１ｇの黄色半固
体を得た。この黄色半固体をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（１
．２ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。かさ張った白色
沈殿物が形成された。この反応混合物をエーテルで希釈し、濾過シリカゲル、そ
してこの濾液を濃縮して黄色油状物を得た。この粗物質をシリカゲル（２０：１
：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ−ＮＨ4ＯＨ）のカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、黄色油状物として、０．２１７ｇの８−（アミノメチル）−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリンを得た。
【０３６９】
【化１４４】 （ＡＭＤ８７６８の調製） メタノール（１７ｍＬ）中で、８−（アミノメチル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン（０．２８３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をピリジン−２−カルボ
キサアルデヒド（０．１９ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）と一晩縮合した。得られる
イミンを活性炭素担持パラジウム（１０％、５４ｍｇ）上で５時間水素化し（１
ａｔｍ、室温）、０．４５２ｇの黄色油状物を得た。この油状物をＣＨ3ＣＮ（
３５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−［１−メチレン−４−クロロメチレンフェニレン］
−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（０
．８１６８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．５４６ｇ、３．９５ｍ
ｍｏｌ）で処理し、２４時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮
し、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。この相を分離
し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥
し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗物質をシリカゲル（１０：１ ＣＨ2Ｃｌ2−Ｃ
Ｈ3ＯＨ）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．９０ｇの黄色固体
を得た。
【０３７０】 一般手順ＣおよびＤを使用：ＣＨ3ＣＮ（２５ｍＬ）中で、上記黄色固体（０
．９０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をチオフェノール（０．８５ｍＬ、８．２８ｍｍ
ｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．９４９ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）と反応させた。こ
の粗物質をシリカゲル（４ｍｍプレート、２０：１：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3Ｏ
Ｈ−ＮＨ4ＯＨ）のラジアルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色油
状物として表題化合物の遊離塩基（０．６７ｇ）を得た。この遊離塩基を臭化水
素塩に転化し、白色固体としてＡＭＤ８７６８（０．８９ｇ）を得た。
【０３７１】
【化１４５】 （実施例８９） （ＡＭＤ８７６７：Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’［（６，
７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−１，
４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素塩）の調製） 上記と同様の手順を使用：シクロペンテノピリジンから、７−（アミノメチル
）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
【０３７２】
【化１４６】 上記と同様の手順を使用して、７−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロ−５
Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン、ピリジン−２カルボキサアルデヒドおよびＮ
−［１−メチレン−４−シクロメチレンフェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼ
ンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジンから、白色固体としてＡＭＤ８
７６７を得た。
【０３７３】
【化１４７】 （実施例９０） ＡＭＤ８８３８：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル
）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベン
ゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製。
【０３７４】 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のＮ−（ジエトキシホスホリル）−Ｎ−（２−ピ
リジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）
−１，４−ベンゼンジメタンアミン（３２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液に、メトキシ酢酸（０．１５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（１３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣＬ（ＥＤＣ）（１９１ｍｇ
、１．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合
物を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）との間
で分配し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下でエバポレートした
。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ、９５：５）によって、淡黄色泡状物として中間体アミド（３４５ｍｇ、９２
％）を得た。
【０３７５】 乾燥トルエン（５ｍＬ）中の上記由来のアミド（３４５ｍｇ、０．６１ｍｍｏ
ｌ）の攪拌溶液に、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ムのトルエン７０％ｗ／ｗ溶液（０．５９ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、こ
の混合物を４０分間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチ
し、３０分間攪拌した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（２
５ｍＬ）との間で分配し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１５ｍＬ）で洗浄した
。合わせた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧で濃縮した。シ
リカ上でのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９５：５：０、続く９５：４：１）は、透明油状物として還
元された３級アミン（１６６ｍｇ、４９％）を与えた。
【０３７６】 氷酢酸（１ｍｌ）中の３級アミン（１１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶
液に、ＨＢｒ飽和酢酸溶液（１ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を室温で１７時
間攪拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加えると、白色沈澱を形成した。
固体をフラスコの底に静置させ、上清溶液をデカント除去した。固体をエーテル
（４×１０ｍＬ）を用いてデカンテーションによって洗浄し、残りの微量の溶媒
を、減圧下でエバポレーションによって除去した。次いで、ＨＢｒ塩をＭｅＯＨ
（１ｍＬ）中に再溶解させ、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍ
Ｌ）との間で分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１５ｍＬ）で洗浄し、そして合
わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、褐色
油状物として粗製の遊離アミンを得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフ
ィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９２：８）による粗製のアミンの精製によって、
透明油状物として表題化合物の遊離塩基を得た。一般的手順Ｄを使用して、遊離
塩基（２３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の臭化水素酸塩への変換、続くメタノー
ル／エーテルからの粗製の物質の再沈澱によって、白色固体としてＡＭＤ８８３
８（３９ｍｇ、定量的）を得た。
【０３７７】
【化１４８】 （実施例９１） ＡＭＤ８８７１：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［２−（４−メトキシ
フェニル）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル
）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（臭化水素酸塩）の調製。
【０３７８】 ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のＮ−（ジエトキシホスホリル）−Ｎ−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−
１，４−ベンゼンジメタンアミン（６４１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および４−
メトキシフェニル酢酸（６４６ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（２６５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣＬ（ＥＤＣ）
（３６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１７時間攪拌し
た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製（ＣＨ2
Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９６：４）によって、淡黄色泡状物として所望のアミド６８
８、７７％）を得た。一般的手順Ｄを使用して、ジエトキシホスホリル基を、Ｈ
Ｂｒ／酢酸を用いて除去し、アミノ−アミド（５９１ｍｇ、７８％）を黄色泡状
物として得た。
【０３７９】 乾燥ＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）中のアミン（５９１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の攪
拌溶液に、臭化アリル（０．１６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウ
ム（３７８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間攪拌した。反
応物をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、そして水層をＣ
Ｈ2Ｃｌ2（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過して減圧で濃縮した。シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによ
る粗生成物の精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９６：４）は、橙色泡状物としてＮ
−アリル保護アミド（６００ｍｇ、９４％）を与えた。
【０３８０】 乾燥トルエン（５ｍＬ）中のＮ−アリルアミド（６００ｍｇ、１．１０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの
トルエン７０％ｗ／ｗ溶液（０．９５ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、この混
合物を４．５時間攪拌した。シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによる粗生
成物の精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９５：５：０〜９：１）は、淡黄色油状物
として３級アミン（２２２ｍｇ、３８％）を与えた。
【０３８１】 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のＮ−アリル保護アミン（１５０ｍｇ、０．２８
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ‘−ジメチルバルビツール酸
（１３２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０時間攪拌した。こ
の反応物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で
希釈し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１５ｍＬ）で洗浄した。あわせた有機抽出物を
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカ上でのカラム
クロマトグラフィーによる粗生成物の精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
、９５：５：０、続く９４：５：１）は、橙色油状物として表題化合物の遊離塩
基（４４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を与えた。一般的手順Ｄ使用して、遊離塩
基（４４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に変換した。粗物質のメタ
ノール／エーテルからの再沈殿によって、ベージュ色の固体としてＡＭＤ８８７
１（６９ｍｇ、９１％）を得た。
【０３８２】
【化１４９】 （実施例９２） ＡＭＤ８８４４：Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）ベンゼンジメタンアミン（臭化水
素酸塩）の調製。
【０３８３】 メタノール（５０ｍＬ）中のＮ−［−メチレン−４−（カルボキシアルデヒド
）フェニレン］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（アミノメチル）ピリ
ジン（１．２５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノメチルピリジン（０
．４００ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、
次いで、エバポレートして、対応するイミンを定量的収率で得た。
【０３８４】
【化１５０】 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２６６ｍｇ
、２．０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、５分かけて、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中
１．５Ｍ溶液の１．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた明る
い深紅色の溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで、ＴＨＦ中の無水三塩化セリウム
の新鮮に調製された溶液（０．２５Ｍ溶液の８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を１０分間に
わたって加えた。この溶液を０℃でさらに６０分間攪拌した。この時間の間、反
応物は、レンガの赤色に変わった。次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のイミン（８３
２ｍｇ、２．０ｍｇ）の溶液に、１０分かけて加えた。得られた深い紫色の溶液
を０℃で３時間攪拌した。次いで、飽和水性塩化アンモニウムを加え、この混合
物をジクロロメタンを用いて繰り返し抽出した。あわせた有機抽出物を乾燥し、
濾過し、そしてエバポレートし、そして残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラ
フィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ）によって精製し、所望の生成物（５１８
ｍｇ、４４％）を得た。
【０３８５】 一般的手順Ｄを使用して、上記からの中間体をＢＯＣ基の同時脱保護とともに
臭化水素酸塩に変換し、ＡＭＤ８８４４（８１ｍｇ）を得た。
【０３８６】
【化１５１】 （実施例９３） 以下の中間体からのアナログの平行溶液相コンビナトリアル合成のための方法
： Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチ
ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。 Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチ
ル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン。 Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’
−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１，４−ベンゼンジメタンアミン。 Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’
−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１，３−ベンゼンジメタンアミン。
【０３８７】 標的化合物を２工程手順によって平行溶液相コンビナトリアル合成によって調
製した。（ａ）メタノール中で上記からの中間体アミン（０．４５ｍｍｏｌスケ
ール）と市販のアルデヒドおよびケトンおよびシアノホウ化水素ナトリウムとの
反応；（ｂ）ＤＭＦ中で（ａ）からの中間体とチオフェノールおよびＤＢＵとの
反応による２−ニトロベンゼンスルホニル基の脱保護；（ｃ）精製。
【０３８８】 工程（ａ）：還元的アミノ化手順（０．４５ｍｍｏｌ） 反応：０．５ｍｍｏｌ（１．１１当量）のアルデヒドまたはケトンを、少量の
活性化モレキュラーシーブを含む２０ｍＬのシンチレーションバイアルに秤量し
た。０．５ｍＬの中間体アミンの０．９Ｍ 溶液（ＭｅＯＨ中）（１．０当量）
を加え、続いてＭｅＯＨ中のシアノホウ化水素ナトリウムの溶液０．６Ｍの１ｍ
Ｌ（１．３３当量）を加えた。次いで、反応物をＭｅＯＨを用いて４ｍＬに希釈
した。最後に、５ｍＬの１Ｍ酢酸（ＭｅＯＨ中）を加えた。反応混合物を４８時
間（オービタルシェーカー（ｏｒｂｉｔａｌ ｓｈａｋｅｒ）で）振盪させた。
【０３８９】 ワークアップ：０．５ｍＬの１Ｍホウ化水素ナトリウム（ＭｅＯＨ中）を加え
、任意の未反応ののカルボニルを対応するアルコールに変換した。１５分後、反
応を４ｍＬの２Ｎ ＨＣｌでクエンチした。反応混合物を１５分間換気フード内
で振盪させた。次いで、２ｍＬの７Ｎ ＮａＯＨを加え、続いて５ｍＬの塩化メ
チレンを加えた。２０分間振盪した後に、有機層を分離し、そしてエバポレート
（４時間周囲温度減圧遠心分離）した。
【０３９０】 （代替の還元的アミノ化手順） この手順は、ピロール、インドール、ベンズイミダゾールまたはイミダゾール
官能性を含む全てのアルデヒドを用いて使用された（０．４５ｍｍｏｌスケール
）。
【０３９１】 反応：０．９ｍｍｏｌ（２．０当量）のアルデヒドを少量の活性化モレキュラ
ーシーブを含む２０ｍＬシンチレーションバイアルに秤量した。０．５ｍＬの中
間体アミン（トリメチルオルトホルメート中）の０．９Ｍ溶液（１．０当量）を
加えた。さらに２．５ｍＬのトリエチルオルトホルメートを加え、混合物を３０
分間攪拌した。次いで、固体のシアノホウ化水素ナトリウムを加え（２．２５ｍ
ｍｏｌ、５当量）、次いで、０．０５ｍＬの酢酸を加え、そしてこの混合物を４
８時間振盪した。
【０３９２】 ワークアップ：０．５ｍＬの１Ｍホウ化水素ナトリウム（ＭｅＯＨ中）を加え
、任意の未反応ののカルボニルを対応するアルコールに変換した。３０分後、反
応を２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を１５分間換気フード
内で振盪させた。２ｍＬの７Ｎ ＮａＯＨを加え、続いて５ｍＬの塩化メチレン
を加えた。２０分間振盪した後に、有機層を分離し、そしてエバポレート（４時
間周囲温度減圧遠心分離）した。
【０３９３】 反応生成物をさらなる精製なしで脱保護した。
【０３９４】 （工程Ｂ：２−ニトロベンゼンスルホニル基の脱保護） 反応：１．５ｍｍｏｌ（３．３３当量）のＤＢＵおよび０．７５ｍｍｏｌ（１
．６７当量）のチオフェノールを２．５ｍＬ ＤＭＦに溶解し、これをそれぞれ
粗製の反応生成物に添加し、そして周囲温度で１４時間攪拌した。
【０３９５】 ワークアップ：２ｍＬの水および２ｍＬの塩化メチレンを混合物に加え、２０
分間振盪した。有機層を１ドラムバイアル中に等しく４つの部分に分離し、そし
てエバポレート（２０時間周囲温度減圧遠心分離）した。
【０３９６】 サンプルを精製するために二つの方法を使用した： （工程Ｃ：平行分取用ＨＰＬＣによる精製） 各サンプルについて４個の１ドラムバイアルのうちの３個を、Ｂｉｏｔａｇｅ
Ｐａｒａｌｌｅｘ機器を使用するハイスループット分取ＨＰＬＣ平行精製プロ
セスによって精製した。粗製の脱保護物質を１ｍＬの６５：３５ ＤＭＦ／水混
合物に溶解させた。
【０３９７】 １ｍＬの溶液を開始溶出液（水／アセトニトリル、９０／１０）を既に含むＨ
ＰＬＣのインジェクションループに充填した。１００×２０ｍｍ ＹＭＣ Ｃ１
８ １２０Ａカラムを使用して、そして画分を２５４ｎｍおよび３０７ｎｍをモ
ニタリングすることによって集めた。３５ｍＬ／分の流速における８分間にわた
る９０／１０ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮから１００％ＣＨ3ＣＮへの勾配が使用された
。各ランは、５０／５０ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮを用いる３分平衡／洗浄によって続
けられた。各画分を標的化合物に対してＥＳ ＦＩ−ＭＳによって分析し、所望
の生成物を含む画分の純度をＬＣ−ＭＳによって決定した。
【０３９８】 （工程Ｃ：伝統的な分取用ＨＰＬＣによる生成） 粗製の生成物それぞれの１つのバイアルをＷａｔｅｒｓ ６００ Ｄｅｌｔａ
Ｐｒｅｐ機器で精製した。粗製の脱保護物質を約７５ｍｇ／１００μＬの濃度
で、８０：２０ 塩化メチレン／ＭｅＯＨに溶解した。１００μＬサンプルを１
００×２０ｍｍ ＹＭＣ Ｃ１８ １２０Ａカラムに注入し、そして画分を２５
４ｎｍで、８％閾値トリガーでＵＶモニタリングすることによって集めた。流速
１０ｍＬ／分；２０分にわたる８０／２０ Ｈ2０／ＣＨ3ＣＮから１００％ＣＨ 3 ＣＮ、２０〜３０分から１００％ＣＨ3ＣＮでのアイソクラチック、次いで、３
０〜３６分からの６０／２０への戻りの勾配。各画分をＥＳ ＦＩ−ＭＳによっ
て分析し、所望の生成物を含む画分の％純度を、ＬＣ−ＭＳによってさらに決定
した。
【０３９９】 ＬＣ−ＭＳによる９０％より大きいサンプル純度を示す生成物を試験に適切で
あると考えた。
【０４００】 （実施例９４） 以下の中間体からのアナログの平行溶液相コンビナトリアル合成のための方法
： Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメ
タンアミン。 Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメ
タンアミン。 Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’
−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−
イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。 Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’
−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−
イル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン。
【０４０１】 標的化合物を、二工程手順により、平行溶液相コンビナトリアル合成によって
調製した。（ａ）上からの中間体アミン（０．５ｍｍｏｌスケール）と、メタノ
ール中の市販のアルデヒドおよびケトンおよびシアノホウ化水素ナトリウムとの
触媒量の酢酸を用いる反応；（ｂ）工程（ａ）からの中間体とアセトニトリル中
のチオフェノールおよびＫ2ＣＯ3との反応による２−ニトロベンゼンスルホニル
基の脱保護。
【０４０２】 （工程Ａ：） 反応：予め秤量した上からのアミン中間体（０．５ｍｍｏｌ）およびアルデヒ
ドまたはケトン（１．５当量）に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、酢酸（０．１ｍＬ）お
よびモレキュラーシーブを加え、反応バイアルを１２時間振盪した。次いでシア
ノホウ化水素ナトリウム（１．５当量）を加え、反応バイアルを９６時間振盪し
た。
【０４０３】 ワークアップ：バイアルに、２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、この溶液を、
３０分間振盪し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍＬ）で抽出し、そして有機相を分離し、
続いて減圧（ｓｐｅｅｄ ｖａｃ）下で溶媒をエバポレーションする。
【０４０４】 （工程Ｂ：） 上からの中間体を、アセトニトリル（１ｍＬ）中のチオフェノール（５．０当
量）および粉末炭酸カリウム（８当量）と、４時間振盪して反応させる。溶媒を
、１２時間室温での減圧（Ｓａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄ Ｖａｃ Ｐｌｕｓ：ＳＣ
２１−Ａ）下でのエバポレーションによって除去した。次いで、ジクロロメタン
（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を残渣に加え、相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（
２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、２４
時間室温での減圧（Ｓａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄ Ｖａｃ Ｐｌｕｓ）下でエバポ
レートさせた。
【０４０５】 粗製の反応生成物を複数のカラム後検出（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐｏｓｔ−ｃｏ
ｌｕｍｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）を用いるＨＰＬＣによって分析した：陽性モー
ドエレクトロンスプレーＭＳ（ＡＰＩ １５０ＭＣＡ）、２５４ｎｍでのＵＶお
よび蒸発光散乱（ＥＬＳ）。クロマトグラフィー条件は以下のようであった： カラム：Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｃ８、３０×４．６ｍｍ ｉｄ；流速１２００μＬ／
分；溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ ｗ／５ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃおよび溶媒Ｂ：５ｍＭ ＮＨ4Ｏ
Ａｃを含むアセトニトリル。勾配（Ａ／Ｂ）：９０／１０（ｔ＝０）、１０／９
０（ｔ＝８分）、１０／９０（ｔ＝９．５分）、９０／１０（ｔ＝１０．２５分
）、９０／１０（ｔ＝１１分）。
【０４０６】 所望の標的化合物に対する分子イオン（ＭＳ）および９０％より高いＥＬＳ純
度を示す化合物を、試験のためにプレートした。９０％未満のＥＬＳ純度を示す
化合物を２つの以下の手順のいずれかを使用して、分取用ＨＰＬＣによって精製
した：
【０４０７】
【表２】 所望の化合物の分子イオンに対応するピークを集め、減圧（Ｓｐｅｅｄ Ｖａ
ｃ）下でエバポレートし、そして秤量した。
【０４０８】 以下の化合物（実施例９５〜１９１）を、実施例９３および９５に記載される
手順によって調製した。実施例９５〜１９１に対する構造および観測された分子
イオン（ＬＣ−ＭＳ分析）の要旨を表２に示す。
【０４０９】 （実施例９５） ＡＭＤ７１２９：Ｎ−［（２，３−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（
２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４１０】 （実施例９６） ＡＭＤ７１３０：Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［１−（Ｎ
’’−フェニル−Ｎ’’−メチルウレイド）−４−ピペリジニル］−１，３−ベ
ンゼンジメタンアミン。
【０４１１】 （実施例９７） ＡＭＤ７１３１：Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［Ｎ’’−
ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニル）−４−ピペリジニル］−１，３−ベ
ンゼンジメタンアミン。
【０４１２】 （実施例９８） ＡＭＤ７１３６：Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［１−［３
−（２−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−オイル］−４−
ピペリジニル］−１，３−ベンゼンジメタンアミン。
【０４１３】 （実施例９９） ＡＭＤ７１３８：Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−
ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプ
タ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４１４】 （実施例１００） ＡＭＤ７１４０：Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［
ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４１５】 （実施例１０１） ＡＭＤ７１４１：Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１
，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４１６】 （実施例１０２） ＡＭＤ７１４２：Ｎ−［（４−アセトアミドフェニル）メチル］−Ｎ’−（２
−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル
）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４１７】 （実施例１０３） ＡＭＤ７１４５：Ｎ−［（４−フェノキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−
ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプ
タ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４１８】 （実施例１０４） ＡＭＤ７１４７：Ｎ−［（１−メチル−２−カルボキサミド）エチル］−Ｎ，
Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン。
【０４１９】 （実施例１０５） ＡＭＤ７１５１：Ｎ−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（
２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロ
ヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４２０】 （実施例１０６） ＡＭＤ７１５５：Ｎ−［（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（２−ピ
リジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ
［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４２１】 （実施例１０７） ＡＭＤ７１５６：Ｎ−［１−（ベンジル）−３−ピロリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビ
ス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン。
【０４２２】 （実施例１０８） ＡＭＤ７１５９：Ｎ−［［１−メチル−３−（ピラゾール−３−イル）プロピ
ル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンア
ミン。
【０４２３】 （実施例１０９） ＡＭＤ７１６０：Ｎ−［１−（フェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピ
リジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン。
【０４２４】 （実施例１１０） ＡＭＤ７１６４：Ｎ−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ
’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４２５】 （実施例１１１） ＡＭＤ７１６６：Ｎ−［１−ベンジル−３−カルボキシメチル−４−ピペリジ
ニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタン
アミン。
【０４２６】 （実施例１１２） ＡＭＤ７１６７：Ｎ−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル］−Ｎ
’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キ
ノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４２７】 （実施例１１３） ＡＭＤ７１６８：Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメ
チル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリ
ジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４２８】 （実施例１１４） ＡＭＤ７１６９：Ｎ−［［１−メチル−２−（２−トリル）カルボキサミド］
エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタ
ンアミン。
【０４２９】 （実施例１１５） ＡＭＤ７１７１：Ｎ−［（１，５−ジメチル−２−フェニル−３−ピラゾリノ
ン−４−イル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７
，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４３０】 （実施例１１６） ＡＭＤ７１７２：Ｎ−［（４−プロポキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−
ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプ
タ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４３１】 （実施例１１７） ＡＭＤ７１７５：Ｎ−（１−フェニル−３，５−ジメチルピラゾリン−４−イ
ルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４３２】 （実施例１１８） ＡＭＤ７１７７：Ｎ−［１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−
ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン。
【０４３３】 （実施例１１９） ＡＭＤ７１８０：Ｎ−［（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル
）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジ
メタンアミン。
【０４３４】 （実施例１２０） ＡＭＤ７１８２：Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［
ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４３５】 （実施例１２１） ＡＭＤ７１８４：Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリ
ジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１
，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４３６】 （実施例１２２） ＡＭＤ７１８５：Ｎ−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（
２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロ
ヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４３７】 （実施例１２３） ＡＭＤ７１８６：Ｎ−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（
２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４３８】 （実施例１２４） ＡＭＤ７１８７：Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（
２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロ
ヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４３９】 （実施例１２５） ＡＭＤ７１８８：Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（
２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４４０】 （実施例１２６） ＡＭＤ７１８９：Ｎ−［（２−ジフルオロメトキシフェニル）メチル］−Ｎ’
−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シ
クロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４４１】 （実施例１２７） ＡＭＤ７１９５：Ｎ−（２−ジフルオロメトキシフェニルメチル）−Ｎ’−（
２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４４２】 （実施例１２８） ＡＭＤ７１９６：Ｎ−（１，４−ベンゼンジオキサン−６−イルメチル）−Ｎ
’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４４３】 （実施例１２９） ＡＭＤ７１９７：Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［１−（Ｎ
’’−フェニル−Ｎ’’−メチルウレイド）−４−ピペリジニル］−１，４−ベ
ンゼンジメタンアミン。
【０４４４】 （実施例１３０） ＡＭＤ７１９８：Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［Ｎ’’−
ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニル）−４−ピペリジニル］−１，４−ベ
ンゼンジメタンアミン。
【０４４５】 （実施例１３１） ＡＭＤ７１９９：Ｎ−［１−（３−ピリジンカルボキサミド）−４−ピペリジ
ニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタン
アミン。
【０４４６】 （実施例１３２） ＡＭＤ７２００：Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボキサミド）−４−ピペリ
ジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタ
ンアミン。
【０４４７】 （実施例１３３） ＡＭＤ７２０１：Ｎ−［１−（１−フェニルシクロプロピルカルボキサミド）
−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベ
ンゼンジメタンアミン。
【０４４８】 （実施例１３４） ＡＭＤ７２０２：Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イルメチル）−Ｎ’
−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
リニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４４９】 （実施例１３５） ＡＭＤ７２０３：Ｎ−［１−［３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−イ
ソオキサゾール−４−カルボキサミド］−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス
（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４５０】 （実施例１３６） ＡＭＤ７２０４：Ｎ−［１−（２−チオメチルピリジン−３−カルボキサミド
）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−
ベンゼンジメタンアミン。
【０４５１】 （実施例１３７） ＡＭＤ７２０７：Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ’−（
２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４５２】 （実施例１３８） ＡＭＤ７２０８：Ｎ−（１−メチルピロール−２−イルメチル）−Ｎ’−（２
−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル
）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４５３】 （実施例１３９） ＡＭＤ７２０９：Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−
ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）
−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４５４】 （実施例１４０） ＡＭＤ７２１２：Ｎ−［（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル
）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４５５】 （実施例１４１） ＡＭＤ７２１６：Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメ
チル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベ
ンゼンジメタンアミン。
【０４５６】 （実施例１４２） ＡＭＤ７２１７：Ｎ−［２−（Ｎ’’−モルホリノメチル）−１−シクロペン
チル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタン
アミン。
【０４５７】 （実施例１４３） ＡＭＤ７２２０：Ｎ−［（１−メチル−３−ピペリジニル）プロピル］−Ｎ，
Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４５８】 （実施例１４４） ＡＭＤ７２２２：Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル）Ｎ
’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キ
ノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４５９】 （実施例１４５） ＡＭＤ７２２３：Ｎ−［１−（ベンジル）−３−ピロリジニル］−Ｎ，Ｎ’−
ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４６０】 （実施例１４６） ＡＭＤ７２２８：Ｎ−［［（１−フェニル−３−（Ｎ’’−モルホリノ）］プ
ロピル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタ
ンアミン。
【０４６１】 （実施例１４７） ＡＭＤ７２２９：Ｎ−［１−（イソプロピル）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ
’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４６２】 （実施例１４８） ＡＭＤ７２３０：Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−４−ピペリジニル］−
Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−
キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４６３】 （実施例１４９） ＡＭＤ７２３１：Ｎ−［（１−メチル−３−ピラゾイル）プロピル］−Ｎ’−
（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリ
ニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４６４】 （実施例１５０） ＡＭＤ７２３５：Ｎ−［１−メチル−２−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジエチルカルボ
キサミド）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベン
ゼンジメタンアミン。
【０４６５】 （実施例１５１） ＡＭＤ７２３６：Ｎ−［（１−メチル−２−フェニルスルホニル）エチル］−
Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−
キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４６６】 （実施例１５２） ＡＭｄ７２３８：Ｎ−［（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフェニル）
メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４６７】 （実施例１５３） ＡＭＤ７２３９：Ｎ−［１−メチル−２−［Ｎ’’−（４−クロロフェニル）
カルボキサミド］エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４６８】 （実施例１５４） ＡＭＤ７２４１：Ｎ−（１−アセトキシインドール−３−イルメチル）−Ｎ’
−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シ
クロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４６９】 （実施例１５５） ＡＭＤ７２４２：Ｎ−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）メチ
ル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタン
アミン。
【０４７０】 （実施例１５６） ＡＭＤ７２４４：Ｎ−（３−キノリニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメ
チル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベ
ンゼンジメタンアミン。
【０４７１】 （実施例１５７） ＡＭＤ７２４５：Ｎ−［（８−ヒドロキシ）−２−キノリニルメチル］−Ｎ’
−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シ
クロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４７２】 （実施例１５８） ＡＭＤ７２４７：Ｎ−（２−キノリニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメ
チル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリ
ジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４７３】 （実施例１５９） ＡＭＤ７２４９：Ｎ−［（４−アセトアミドフェニル）メチル］−Ｎ’−（２
−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘ
プタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４７４】 （実施例１６０） ＡＭＤ７２５０：Ｎ−［１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−
ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４７５】 （実施例１６１） ＡＭＤ７２５１：Ｎ−（３−キノリニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメ
チル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリ
ジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４７６】 （実施例１６２） ＡＭＤ７２５２：Ｎ−（２−チアゾリルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメ
チル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリ
ジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４７７】 （実施例１６３） ＡＭＤ７２５３：Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメ
チル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリ
ジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４７８】 （実施例１６４） ＡＭＤ７２５４：Ｎ−［（５−ベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］ピロール−３−
イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジ
メタンアミン。
【０４７９】 （実施例１６５） ＡＭＤ７２５６：Ｎ−（１−メチルピラゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（
２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロ
ヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４８０】 （実施例１６６） ＡＭＤ７２５７：Ｎ−［（４−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチ
ル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンア
ミン。
【０４８１】 （実施例１６７） ＡＭＤ７２５９：Ｎ−［［（４−ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］メチ
ル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンア
ミン。
【０４８２】 （実施例１６８） ＡＭＤ７２６０：Ｎ−［１，５−ジメチル−２−フェニル−３−ピラゾリノン
−４−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベン
ゼンジメタンアミン。
【０４８３】 （実施例１６９） ＡＭＤ７２６１：Ｎ−［１−［（１−アセチル−２−（Ｒ）−プロリニル］−
４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル」−Ｎ’−（２−ピ
リジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン。
【０４８４】 （実施例１７０） ＡＭＤ７２７６：Ｎ−［１−［２−アセトアミドベンゾイル−４−ピペリジニ
ル］−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（
２ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン。
【０４８５】 （実施例１７１） ＡＭＤ７２７０：Ｎ−［（２−シアノ−２−フェニル）エチル］−Ｎ’−（２
−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘ
プタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４８６】 （実施例１７２） ＡＭＤ７２７２：Ｎ−［（Ｎ’’−アセチルトリプトファニル）−４−ピペリ
ジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメ
チル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン。
【０４８７】 （実施例１７３） ＡＭＤ７２７３：Ｎ−［Ｎ’’−ベンゾイルバリニル）−４−ピペリジニル］
−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−
１，３−ベンゼンジメタンアミン。
【０４８８】 （実施例１７４） ＡＭＤ７２７４：Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ’−（
２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロ
ヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４８９】 （実施例１７５） ＡＭＤ７２７５：Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメ
チル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベ
ンゼンジメタンアミン。
【０４９０】 （実施例１７６） ＡＭＤ７２７６：Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−
Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ
−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン
。
【０４９１】 （実施例１７７） ＡＭＤ７２７７：Ｎ−［１−ブチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−
ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジ
メタンアミン。
【０４９２】 （実施例１７８） ＡＭＤ７２７８：Ｎ−［１−ベンゾイル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（
２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼ
ンジメタンアミン。
【０４９３】 （実施例１７９） ＡＭＤ７２９０：Ｎ−［１−（ベンジル）−３−ピロリジニル］−Ｎ−［２−
（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベン
ゼンジメタンアミン。
【０４９４】 （実施例１８０） ＡＭＤ７３０９：Ｎ−［（１−メチル）ベンゾ［ｂ］ピロール−３−イルメチ
ル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル
）−１，３−ベンゼンジメタンアミン。
【０４９５】 （実施例１８１） ＡＭＤ７３１１：Ｎ−［１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−［２−
（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベン
ゼンジメタンアミン。
【０４９６】 （実施例１８２） ＡＭＤ７３５９：Ｎ−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−
（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベン
ゼンジメタンアミン。
【０４９７】 （実施例１８３） ＡＭＤ７３７４：Ｎ−［１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチル］−
Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１
，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４９８】 （実施例１８４） ＡＭＤ７３７９：Ｎ−［（２−フェニル）ベンゾ［ｂ］ピロール−３−イルメ
チル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチ
ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０４９９】 （実施例１８５） ＡＭＤ９０２５：Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ’−
（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリ
ニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０５００】 （実施例１８６） ＡＭＤ９０３１：Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）−
Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−
キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０５０１】 （実施例１８７） ＡＭＤ９０３２：Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピ
リジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−
１，４−ベンゼンジメタンアミン。
【０５０２】 （実施例１８８） ＡＭＤ９０３９：Ｎ−［（２−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピ
リジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ
［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン。
【０５０３】 （実施例１８９） ＡＭＤ９０４５：Ｎ−（ベンジルオキシエチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメ
チル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，３−ベ
ンゼンジメタンアミン。
【０５０４】 （実施例１９０） ＡＭＤ９０５２：Ｎ−［（２−エトキシ−１−ナフタレニル）メチル］−Ｎ’
−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
リニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン。
【０５０５】 （実施例１９１） ＡＭＤ９０５３：Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ’−
（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリ
ニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン。
【０５０６】 （実施例１９２） （９６ウェルプレーティング手順） 試験化合物の溶液（２０μＭ）をポンプディスペンサーを使用して、アセトニ
トリル／メタノール（１：１）中で調製した。次いで、５マイクロモルのそれぞ
れの化合物を、Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｕｌｔｉｐｒｏｂｅ ＩＩ−Ｅｘ Ｒｏｂｏ
ｔｏｃ ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍによって、Ｃｏｓｔａ
ｒ９６ウェルプレートの１つのウェルに分配した。次いで、溶媒を、室温で１２
時間、Ｓａｖａｎｔ Ｓｐｅｅｄ Ｖａｃでの減圧下で除去した。
【０５０７】 （実施例１９３） （ＦＬＩＰＲ（分子デバイス）上で測定されたケモカイン誘導Ｃａフラックス
の阻害） （試薬：） 装填色素：Ｆｌｕｏ−３、ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｆ−１
２４１）を無水ＤＭＳＯに溶解し、アリコートで凍結保存する。装填培地におけ
る色素の溶解度を増加するために、１０％（ｗ/ｖ）のプルロン酸（ｐｌｕｒｏ
ｎｉｃ ａｃｉｄ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｆ−１２７）を、使
用の直前にＦｌｕｏ−３ストック溶液に添加する。
【０５０８】 （フラックス緩衝液：） ＨＢＳＳ＋２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液＋０．２％ＢＳＡ、ｐＨ７．４．ＨＢ
ＳＳ １０ｘ［（ｗ／ｏ フェノールレッドおよび炭酸水素ナトリウム（Ｇｉｂ
ｃｏ １４ ０６５−０４９）］；Ｈｅｐｅｓ緩衝液１Ｍ（Ｇｉｂｃｏ １５
６３０−０５６）、ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａ３６７５）。フラックス緩衝液を吸
引濾過し、最大５日間冷凍保存する。実験における使用の前に、この緩衝液を水
浴中で３７℃まで暖める。
【０５０９】 （アンタゴニスト：） 試験化合物を、フラックス緩衝液中に希釈し、そして黒色マイクロプレートの
４つのウェルに加えた（化合物当たり４パネル測定）。以下のコントロールウェ
ルを使用した：１００％応答コントロール（阻害なし）、フラックス緩衝液を添
加した；１００％阻害コントロール：ケモカインを、Ｃａフラックスを誘導する
ために、必要とされる濃度で５回添加した。
【０５１０】 （アゴニスト（ケモカイン）プレートの調製） ケモカインを、細胞の刺激のために必要とされる所望の濃度の４倍高い濃度（
すなわち、ＳＤＦ−１αについて２．５ｎＭおよびＲＡＮＴＥＳについて０．６
ｎＭ）まで、フラックス緩衝液中に希釈する。このケモカインを、未処理９６ウ
ェルＳｅｒｏウェル化合物プレート（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃ
ａｌ、Ｓｔｅｒｉｌｉｎ ｃｏｄｅ ６１１Ｆ９６）に加えた。陰性コントロー
ルのウェル（ベースラインモニタリング）において、ケモカインの代わりにフラ
ックス緩衝液を加える。色素装填効率を調べるための陽性コントロールとして、
２０μＭのジギトニン（最終濃度）もまた含ませた。このアゴニストプレートを
、ＦＬＩＰＲ（３７℃）で１５〜３０分間インキュベートした。
【０５１１】 （ＳＵＰ−Ｔ１細胞におけるＳＤＦ−１α誘導Ｃａフラックスの阻害を測定す
るための細胞装填プロトコル） ＳＵＰ−Ｔ１細胞を、室温（ＲＴ）で遠心分離し、そして装填培地（２％ＦＢ
Ｓおよび４μＭのＦｌｕｏ−３、ＡＭを含有するＲＰＭＩ−１６４０）中に再懸
濁させた。この細胞を室温で４５分間インキュベートし、次いでフラックス緩衝
液中で２度洗浄し、次いで室温、フラックス緩衝液中で１０分間インキュベート
した。この細胞を遠心分離し、そして、１ｍＬ当たり３×１０6細胞の密度でフ
ラックス緩衝液中に再懸濁させた。細胞懸濁液の１００μＬのアリコート（３×
１０5細胞）を、すでに５０μＬの試験化合物の溶液（所望の最終化合物濃度よ
りも３倍高い濃度で）を含む黒色マイクロプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３６０３）
の各ウェルに添加した。次いで、このマイクロプレートを、室温で穏やかに遠心
分離する。次いで、マイクロプレートウェルの底での細胞の均質な伝播を顕微鏡
で確認し、そしてこのマイクロプレートを、試験の前にＦＬＩＰＲ（３７℃）で
１０分間インキュベートした。
【０５１２】 （ＦＬＩＰＲ上での、時間の関数としての蛍光測定） ＦＬＩＰＲの設定（カメラの曝露時間およびレーザー強度）を、８，０００と
１０，０００ユニットとの間の初期蛍光値を得るように調節する。２０秒間ベー
スラインをモニターした後、アゴニスト（ケモカイン）（５０μＬ）を、黒色の
ピペットチップを備える自動ピペッタで添加する。蛍光を、２秒ごと（最初の２
分間）、その後６秒ごと（さらに２分間）にマイクロプレートの全てのウェルに
おいて同時に測定する。４つの同一のウェル（１つの試験化合物）の各セットに
おいて測定された平均Ｃａフラックスを、ＦＬＩＰＲソフトウエアで計算した。
【０５１３】 本発明の化合物を、上記の方法を使用して、ＳＵＰ−Ｔ１細胞におけるＳＤＦ
−１α誘導Ｃａフラックスの阻害について試験した。以下の化合物は、ＳＤＦ−
１α誘導Ｃａフラックスを、２０μｇ／ｍＬで２０％より多く阻害した： 実施例番号：７、８、９、１０、１２、１５、１６、１７、１８、２０、２２
、２３（両方の異性体）、２４、２６、２８、２９、３０、３１、３５、３７、
４１、４３、４５、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５５、６０、
６６、７２、７３、７５、７６、７７、７９、８２、８４、８５、８６、８８、
８９、９２、 以下の化合物は、２０μＭでＳＤＦ−１α誘導Ｃａフラックスを２０％より多
く阻害した： 実施例番号：９７、９８、１２９、１３０、１３１、１３３、１３５、１３６
、１４２、１４５、１４６、１４７、１５０、１６０、１６４、１６６、１６７
、１６８、１６９、１７０、１７２、１７７、１７８、１８０、１８２、１８３
、１８４。
【０５１４】 （実施例１９４） （Ｕ８７．ＣＣＲ５細胞におけるＲＡＮＴＥＳ誘導Ｃａフラックスの阻害を測
定するための細胞装填プロトコル） Ｕ８７．ＣＣＲ５細胞を、実験の前の日に黒色マイクロプレート（Ｃｏｓｔａ
ｒ ３６０３）に播種した。培地を細胞から除去し、そして１００μＬの装填培
地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋４μＭのＦｌｕｏ−３、ＡＭ）を各ウェルに添加
し、そしてこのプレートを３７℃で４５分間インキュベートした。次いで、この
装填培地を除去し、そして細胞をＣＥＬＬＷＡＳＨマイクロプレートワッシャ（
Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してフラックス緩衝液で２度洗浄し、続いて室温
、フラックス緩衝液中で１０分間インキュベートした（洗浄手順を２度繰り返し
た）。最後に、洗浄緩衝液をマイクロプレートウェルから取り除き、そして１５
０μＬの試験化合物を、所望の濃度までフラックス緩衝液中で希釈した。次いで
、このマイクロプレートを、試験の前に１０分間ＦＬＩＰＲ引出し（ｄｒａｗｅ
ｒ）中でインキュベートした。測定を上記のように行った。
【０５１５】 本発明の化合物を、Ｕ８７．ＣＣＲ５細胞におけるＲＡＮＴＥＳ誘導Ｃａフラ
ックスの阻害について試験した。以下の化合物は、２０μｇ／ｍＬでＲＡＮＴＥ
Ｓ誘導Ｃａフラックスを２０％より多く阻害した： 実施例番号：５、６、７、８、１１、１６、２２、２４、２５、３０、３８、
４４、４７、４９、５０、５２、６７、６８、７１、７３、７６、７７。
【０５１６】 以下の化合物は、２０μＭでＲＡＮＴＥＳ誘導Ｃａフラックスを２０％より多
く阻害した： 実施例番号：１０８、１０９、１１４、１１８、１６８、１７０、１７９。
【０５１７】 （実施例１９５） （ＭＴ−４細胞におけるＨＩＶ−１（ＮＬ４．３）複製の阻害についてのアッ
セイ） ＨＩＶ−１ ＮＬ４．３（またはＩＩＩB）複製アッセイの阻害を、以前に記
載（Ｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、３９７１−３
９８１；Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ、１９
９２、８９、５２８６−５２９０；ＤｅＣｌｅｒｃｑら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９４、３８、６６８−６７４；Ｂｒ
ｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、３６６−３７８）した
ように行った。抗ＨＩＶ活性および細胞傷害性測定を、同時に行った。これらは
試験化合物の種々の濃度の存在において、ＨＩＶに感染したＭＴ−４細胞の生存
度に基づく。ＭＴ−４細胞を５日間増殖させた後、生存可能な細胞の数を、９６
ウェルマイクロトレイにおける、テトラゾリウムベースの比色定量３−（４，５
−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミ
ド（ＭＴＴ）手順によって定量化した。これらのすべてのアッセイにおいて、ウ
イルスインプット（ウイルスの感染効率、ＭＯＩ）は０．０１であるか、または
５０％細胞感染用量（ＣＣＤＩ50）の１００倍である。ＥＣ50を、ウイルス性細
胞壊死に対して、ウイルス感染細胞の５０％を防護するのに必要な濃度として規
定した。
【０５１８】 本発明の化合物を、ＭＴ−４細胞におけるＨＩＶ−１ ＮＬ４．３またはＩＩ
ＩB複製の阻害について試験した場合、以下の化合物は２０μｇ／ｍＬ未満のＥ
Ｃ50を示した： 実施例番号：１、２、３、４、６、７、８、１１、１２、１３、１４、１５、
１６、１７、１８、１９、２０、２１、２３（両方の異性体）、２４、２８、２
９、３０、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４
２、４３、４４、４５、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５５、５
８、６１、６６、６７、６８、６９、７０、７１、８４、８５、８６、８８、８
９、９１、９２。
【０５１９】 本発明の化合物を、ＭＴ−４細胞におけるＨＩＶ−１ ＮＬ４．３またはＩＩ
ＩB複製の阻害について試験した場合、以下の化合物は２０μＭ未満のＥＣ50を
示した： 実施例番号：９５、９６、１０１、１０２、１０３、１０５、１１２、１１３
、１１５、１１６、１１９、１２１、１２３、１２４、１２５、１２６、１３７
、１３８、１３９、１４０、１４１、１４４、１５１、１５３、１５７、１５８
、１６６、１７０、１７１、１７６。
【０５２０】 （実施例１９６） （ＰＢＭＣにおけるＨＩＶ−１（ＢａＬ）複製の阻害についてのアッセイ） 本発明の化合物を、ＰＨＡ刺激ＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）におけるＨＩＶ−
１ ＢａＬ（ＣＣＲ５を使用する）複製の阻害についてＭＴＴアッセイを使用し
て試験した場合、以下の化合物は２０μｇ／ｍＬ未満のＥＣ50を示した： 実施例番号：５、８、１１、１２、１３、１４、１７、２９、３０、３２、３
３、３４、３６、３７、４２、４３、５８、６６、７１、８８、９１。
【０５２１】
【表３】 （実施例１９７） ＡＭＤ７０７４：１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル
］フェニル］メチル］グアニジン（臭化水素塩）の調製。
【０５２２】 （α−ブロモ−ｐ−トルアミド） α−ブロモ−ｐ−トルイル酸（８．００ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ4
（８０ｍＬ）中の懸濁液として攪拌し、その間に塩化チオニル（６．８ｍＬ、９
３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素雰囲気下で加熱して９５時間還流
させ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中に溶解し、
そしてこの溶液にＮＨ3（ｇ）を１０分間通し、淡黄色沈殿を生じた。５％Ｎａ
ＨＣＯ3（ａｑ）（７０ｍＬ）を添加し、この混合物を激しく攪拌し、そしてこ
の沈殿を濾過によって集めた。この沈殿をＨ2Ｏで洗浄し、そして６０℃の減圧
下で乾燥させて無色固体（７．３５ｇ、９２％）を生じた。
【０５２３】 （Ｎ−（ジエトキシホスホリル）−２−（アミノメチル）ピリジン） ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）中の２−（アミノメチル）ピリジン（８．０３ｇ、７
４．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１３．５０ｍＬ、９６．８６ｍｍｏｌ）の溶
液を、室温で攪拌し、その間にＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中のジエチルクロロホス
フェート（Ｄｅｐ−Ｃｌ）（１４．０９ｇ、８１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下
した。この混合物を加熱して２１時間還流させ、冷却し、次いでＨ2Ｏ（５０ｍ
Ｌ）で洗浄した。この水相をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた
有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル
（１００ｍＬ）をこの残渣に添加して白色沈殿を生じ、この沈殿を濾過によって
除去し、次いでこの濾液を減圧下で濃縮して、生成物を橙色油状物（１８．４０
ｇ、１００％）として得た。
【０５２４】 ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のＮ−（ジエトキシホスホリル）−２−（アミノメチル
）ピリジン（７．４５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、９５％ＮａＨ（０．９
６ｇ、３８ｍｍｏｌ）で処理し、そして窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌した
。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のα−ブロモ−ｐ−トルアミド（６．４０ｇ、２９．９
ｍｍｏｌ）の溶液を、一度に添加し、そしてこの溶液を１時間攪拌した。この溶
液を減圧下で濃縮し、そして残渣を、５％ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）とＥ
ｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を、５％ＮａＨＣＯ3（２５
ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機相をブライン（５×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、そして減圧下で濃縮して、アミドを黄色油状物（９．７１ｇ、８６％）として
得た。
【０５２５】 （１−［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチ
ルアミン） ＢＨ3の１．０ＭのＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、このアミ
ド（８．８５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの溶液を、窒素雰囲気
下で加熱して３．５時間還流させ、次いで減圧下で濃縮した。この残渣にＭｅＯ
Ｈ（５０ｍＬ）を添加し、次いで減圧下で除去した（３×）。この残渣にエチレ
ンジアミン（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を６０℃で１時間攪拌した。
この溶液をＣＨＣｌ3（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ2Ｏ（４×２００ｍＬ）
で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして減圧下で濃縮した。この残渣
を、塩基性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2）によって精製し、表題アミンを淡黄色油状物（３．０３ｇ、３６％）とし
て得た。
【０５２６】 ＴＨＦ（０．１９ｍＬ）中の、このアミン（１４０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ
）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサニリド塩酸塩（５５ｍｇ、０．３８ｍｍ
ｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の不均一な混合
物を、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。この混合物にジエチルエーテル（
５ｍＬ）を添加し、次いで傾瀉（４×）して無色油状物を生じ、これを室温、真
空中で乾燥して、対応するグアニジン塩酸塩（１７０ｍｇ、１００％）を得た。
【０５２７】 一般的手順Ｄを使用する：この塩酸塩（１７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶
液を、対応する白色固体の臭化水素塩に転換した（１４３ｍｇ、アミンからの総
収率６５％）：
【０５２８】
【化１５２】 分析．Ｃ15Ｈ19Ｎ5３．０ＨＢｒ０．８ＡｃＯＨ０．８Ｈ2Ｏ（５７４．５４）に
ついての計算値：Ｃ，３４．７０：Ｈ，４．７０；Ｎ，１２．１９；Ｂｒ，４１
．７２。実測値：Ｃ，３４．６６；Ｈ，４．７３；Ｎ，１２．１７；Ｂｒ，４１
．８２。
【０５２９】 （実施例１９８） ＡＭＤ７０７６：Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，４−ベンゼンジメタンア
ミン（臭化水素塩）の調製。
【０５３０】 （トロピノンオキシム） ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のトロピノン（７．０７ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）、
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５３ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）、およびピリジン
（８．２０ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）の不均一混合物を、加熱して５０分間還流さ
せた。この混合物をわずかに冷却し、Ｋ2ＣＯ3（２１．２４ｇ、１５３．７ｍｍ
ｏｌ）およびＨ2Ｏ（３０ｍＬ）で処理し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣
をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＣＨＣｌ3（３×５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして減圧下で濃縮した。この
残渣を４：６のＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶して、無色結晶（５．１８
ｇ、６６％）を得た。
【０５３１】 （ｅｘｏ−トロピルアミン（β−トロピルアミン）） １−ペンタノール（１７０ｍＬ）中のトロピノンオキシム（５．１７ｇ、３３
．５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流冷却器および窒素雰囲気下で１３０℃まで加熱し
、その間にナトリウム（５．２８ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を１時間かけて分割して
添加した。この溶液を室温まで冷却し、そしてさらに１７時間攪拌を続けた。こ
の溶液を、６ＭのＨＣｌ（１１２ｍＬ）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（１×２
４０ｍＬ、３×１２０ｍＬ）で抽出した。この水溶液をＮａＯＨを用いてｐＨ１
４まで塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（６×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機抽出物を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）させ、そして減圧下で濃縮してアミンを黄色油状
物（３．４９ｇ、７４％）として得た。
【０５３２】 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｅｘｏ−トロピルアミン（５９６ｍｇ、４．２５ｍ
ｍｏｌ）およびＮ−［１−メチレン−４−（カルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏ
ｘａｌｄｅｈｙｄｅ））フェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）
−２−（アミノメチル）ピリジン（１．７４ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、
窒素雰囲気下で加熱して２．５時間還流させた。この溶液を６０℃まで冷却し、
ＮａＢＨ3ＣＮ（１．３７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を
６０℃で２４時間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、そしてこの残渣を、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）との間で分配した。水相をＣＨ2
Ｃｌ2（２×２５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）さ
せ、減圧下で濃縮して黄色固体（２．１７ｇ、９６％）を得た。
【０５３３】 上記の固体形態を、Ｅｔ3Ｎ（２．３０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ2 Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解させ、そして２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
（２．６８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を、窒素下で
加熱して２１時間還流させた。この溶液に２−ニトロベンゼンスルホニルクロリ
ド（２．６８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２．３０ｍＬ、１６．５
ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加し、そして加熱をさらに２４時間続けた。この
溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した
。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相をブライ
ン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして減圧下で
濃縮した。この残渣を、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いたシリカゲル上の
クロマトグラフィーによって精製し、黄色固体（５１３ｍｇ、１８％）を得た。
【０５３４】 一般的手順ＣおよびＤを使用する：上記からの中間体（２５２ｍｇ、０．３５
０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（３．５ｍＬ）中のチオフェノール（０．２２ｍＬ
、２．１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３９０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）と反応さ
せ、そしてこの混合物を窒素雰囲気下で５０℃まで２２時間加熱した。不溶性物
質を濾過によって除去し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。この濾液を減圧下で濃
縮し、そして残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2および１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用す
る塩基性アルミナ上でのクロマトグラフィーによって精製し、黄色油状物（８７
ｍｇ、７１％）を得た。メタノール中のＨＢｒの飽和溶液を使用する臭化水素塩
への転換、続いてこの固体を減圧下、６０℃で８７時間乾燥させることにより、
ＡＭＤ７０６０をベージュ色の固体（９９ｍｇ、５８％）として得た。
【０５３５】
【化１５３】 分析．Ｃ22Ｈ30Ｎ4４．０ＨＢｒ２．１Ｈ2Ｏ（７１１．９９）についての計算値
：Ｃ，３７．１１：Ｈ，５．４１；Ｎ，７．８７；Ｂｒ，４４．８９。実測値：
Ｃ，３７．１９；Ｈ，５．４８；Ｎ，７．７９；Ｂｒ，４４．９０。
【０５３６】 （実施例１９９） ＡＭＤ７０７８：１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル
］フェニル］メチル］ホモピペラジン（臭化水素塩）の調製。
【０５３７】 ＣＨ3ＣＮ（２５ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（３８８．４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）
、Ｎ−［１−メチレン−４−（クロロメチレン）フェニレン］−Ｎ−（２−ニト
ロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル）ピリジン（Ｂｒｉｄｇｅｒら、
米国特許出願番号０９／１１１／８９５）（４０４．６ｍｇ、０．９３７ｍｍｏ
ｌ）およびホモピペラジン（２８１．５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、
攪拌しながら加熱して一晩還流させた。溶媒をエバポレートし、そして残渣をＮ
ａＨＣＯ3の飽和水溶液とＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。水相を分離し、ＣＨ2Ｃ
ｌ2で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そしてエバ
ポレートした。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４０：２：１ま
たは２０：２：１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で精製して、表題化合物
（３５２．３ｍｇ、７６％）を得た。
【０５３８】
【化１５４】 一般的手順ＣおよびＤを使用する：上記の中間体から、ＡＭＤ７０７８を得た
。
【０５３９】
【化１５５】 分析．Ｃ19Ｈ26Ｎ4・４ＨＢｒ・１．２ＨＯＡｃ・０．７Ｈ2Ｏについての計算値
：Ｃ，３５．７６：Ｈ，５．０８；Ｎ，７．７９；Ｂｒ，４４．４７。実測値：
Ｃ，３５．７１；Ｈ，５．４０；Ｎ，７．７４；Ｂｒ，４４．５６。
【０５４０】 （実施例２００） ＡＭＤ７０７９：１−［［３−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル
］フェニル］メチル］ホモピペラジン（臭化水素塩）の調製。
【０５４１】 実施例１９９に記載の手順と同一の手順を使用して、Ｎ−［１−メチレン−３
−（クロロメチレン）フェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−
２−（アミノメチル）ピリジンからＡＭＤ７０７９を得た。
【０５４２】
【化１５６】 分析．Ｃ19Ｈ26Ｎ4・４ＨＢｒ・１．０Ｃ4Ｈ8Ｏ2・２．３Ｈ2Ｏについての計算
値：Ｃ，３６．１８：Ｈ，５．６２；Ｎ，７．３４；Ｂｒ，４１．８５。実測値
：Ｃ，３６．２５；Ｈ，５．６３；Ｎ，７．３４；Ｂｒ，４１．８５。
【０５４３】 （実施例２０１） ＡＭＤ７１０３および７１０４：トランスおよびシス−１−［［４−［［（２
−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−３，５−ピペリジ
ンジアミン（臭化水素塩）の調製。
【０５４４】 （３，５−ジアミノピリジン） ２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン（４．９８ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ）
をエタノール（５００ｍＬ）中に溶解させ、そして炭素担持５％パラジウム（３
．７４ｇ、０．７５ｇ／ｇ基質）を添加した。この混合物を、５０ｐｓｉの水素
下、２５℃で１８時間水素化した。この混合物を、セライトを通して濾過して触
媒を除去し、そして減圧下で濃縮した。精製して（シリカゲル、２０：２：１
ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、続いて１２：２：１ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ
／ＮＨ4ＯＨ）３，５−ジアミノピリジン（２．２７ｇ、８５％）を褐色固体と
して得た。1Ｈ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．４５〜
６．４３（ｍ、１Ｈ）。
【０５４５】 （３，５−ビス（エトキシカルボニルアミノ）ピリジン） ３，５−ジアミノピリジン（３８１．４ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を無水１，
４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解させ、そしてＫ2ＣＯ3（１．４５ｇ、１０．５
ｍｍｏｌ）を添加し、続いてエチルクロロホルメート（１．０ｍＬ、１０．５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。濃いスラリーを加熱して２２時間還流させた。溶媒を減圧
下で除去し、この残渣をメタノールに入れ、そしてセライトを通して濾過した。
精製して（シリカゲル、９：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）ビス−カルバメート（
６０８ｍｇ、６９％）を淡褐色固体として得た。1Ｈ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．３７（
ｓ、２Ｈ）、８．２８〜８．２７（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、１．３１（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０５４６】 （シスおよびトランス−３，５−ビス（エトキシカルボニルアミノ）ピペリジ
ン） 上記からの化合物（５．０９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２００ｍＬ
）に溶解させ、そして濃ＨＣｌ（１．６５ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した
。この溶液の攪拌後、酸化白金（ＩＶ）（１．６０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を添
加し、そしてこの混合物を、５０ｐｓｉの水素下、２５℃で４１時間水素化した
。次いで、この溶液を５０℃まで加熱し、そして５０ｐｓｉの水素下でさらに２
０時間水素化した。上記の中間体のさらなるバッチ（１．１０ｇ、４．３４ｍｍ
ｏｌ）を、５０ｐｓｉの水素圧下、５０℃で２２時間水素化することによって還
元した。この２つのバッチを合わせ、セライトを通して濾過し、そして濃縮した
。ＨＣｌ塩を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中でＫ2ＣＯ3（５００ｍｇ）と攪拌するこ
とによって遊離塩基に転換した。粗生成物の1Ｈ ＮＭＲ分析は、〜８０：２０
のトランス：シスのピペリジン混合物を示した。この２つの異性体をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、２０：２：１ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
）によって分離し、トランス生成物（１．６７ｇ、２６％）およびシス生成物（
２０５．５ｍｇ、３％）を得た。
【０５４７】 トランス−３，５−ビス（エトキシカルボニルアミノ）ピペリジン：1Ｈ（Ｃ
Ｄ3ＯＤ）δ４．０９（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５８〜３．４８（ｍ、２
Ｈ）、３．０５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ、３Ｈｚ）、２．１８（ｔ、３Ｈ、
Ｊ＝１２Ｈｚ）、１．２２（ｔ、５Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０５４８】 シス−３，５−ビス（エトキシカルボニルアミノ）ピペリジン：1Ｈ（ＣＤ3Ｏ
Ｄ）δ４．０７（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７３〜３．６６（ｍ、２Ｈ）、
２．８７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ、３Ｈｚ）、２．６３〜２．５６（ｍ、２
Ｈ）、１．７９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２４（ｔ、５Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）
。
【０５４９】 上記からの中間体を、実施例１９９に記載の中間体および条件で反応させた。
一般的手順ＣおよびＤを使用する：ノシル基をチオフェノールで脱保護し、そし
て対応するアミン中間体を、エトキシカルボニル基の同時脱保護で臭化水素塩（
ＨＢｒ／酢酸、５０℃）に転換し、以下の化合物を得た： ＡＭＤ７１０３：トランス−１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ
］メチル］フェニル］メチル］−３，５−ピペリジンジアミン（臭化水素塩）。
【０５５０】
【化１５７】 ＡＭＤ７１０４：シス−１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メ
チル］フェニル］メチル］−３，５−ピペリジンジアミン（臭化水素塩）。
【０５５１】
【化１５８】 分析．Ｃ19Ｈ27Ｎ5・５．６ＨＢｒ・０．２Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，２９．
１８：Ｈ，４．２５；Ｎ，８．９５；Ｂｒ，５７．２１。実測値：Ｃ，２９．３
６；Ｈ，４．６１；Ｎ，８．７６；Ｂｒ，５７．０４。
【０５５２】 （実施例２０２） ＡＭＤ３５９７：Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス−
４−（２−ピリミジル）ピペラジン（臭化水素塩）の調製。
【０５５３】 アセトニトリル中での、α，α’−ジブロモ−ｐ−キシレンと、１−（２−ピ
リミジル）ピペラジン二塩酸塩および炭酸カリウムの、実施例１９９と同様の様
式での反応、続いて、一般的手順Ｄを使用して対応する臭化水素塩への転換によ
って、ＡＭＤ３５９７を得た。
【０５５４】
【化１５９】 分析．Ｃ24Ｈ30Ｎ8．４ＨＢｒ．２．５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，３６．０７
：Ｈ，４．９２；Ｎ，１４．０２；Ｂｒ，３９．９９。実測値：Ｃ，３６．０４
；Ｈ，４．８０；Ｎ，１３．９１；Ｂｒ，３９．９４。
【０５５５】 （実施例２０３） ＡＭＤ３６０２：１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル
］フェニル］メチル］−１−（２−ピリジニル）メチルアミン（塩酸塩）の調製
。
【０５５６】 ０℃まで冷却したｐ−トリルマグネシウムブロミド（エーテル中の１．０Ｍ溶
液、９８ｍＬ、０．０９８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、エーテル（９０ｍＬ）中の２
−シアノピリジン（５．１ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を
加熱して４０時間還流させた。この反応物を室温まで冷却し、次いで濃硫酸／水
（１：１ ３０ｍＬ）の混合物でクエンチした。この混合物を２０分間攪拌し、
そしてエーテル層を分離した。水相を、１０ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし（
ｐＨ８まで）、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）させ、そしてエバポレートして、粗生成物を黄色油状物（６．６９ｇ、
６９％）として得た。これを、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
【０５５７】 ｔ−ブタノール（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中の上記のケトン
（２．０２ｇ、０．０１ｍｏｌ）に、ＫＭｎＯ４（１６．２ｇ、０．１ｍｏｌ）
を添加し、そしてこの混合物を加熱して４８時間還流させた。この反応混合物を
、セライトを通して濾過（熱いまま）し、そしてこのセライトを熱水およびｔ−
ブタノールで洗浄した。合わせた濾液を、小容量まで濃縮し、そしてジクロロメ
タンで抽出した。次いで、水相をｐＨ４まで酸性化し、その間に白色固体が沈殿
した。この固体を濾過によって集め、水で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、
対応する酸（１．６９ｇ、７３％）を白色粉末として得た。
【０５５８】 ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の上記からの酸（７．０７ｇ、０．０３ｍｏｌ）の０℃
に冷却した攪拌溶液に、ヒドロキシベンゾチアゾール（４．２１ｇ、０．０３ｍ
ｏｌ）および２−（アミノエチル）ピリジン（３．７２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）
、続いてジイソプロピルカルボジイミド（４．８８ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）を添
加し、この混合物を４℃で４８時間攪拌した。この反応混合物をエバポレートし
、そして残渣を水中に懸濁させ、ＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性化した。この水
層をＣＨ2Ｃｌ2（６×１００ｍＬ）で抽出し、次いで１ＮのＮａＯＨでｐＨ８ま
で塩基性化した。この塩基性相をＣＨ2Ｃｌ2（６×１００ｍＬ）で抽出し、そし
て合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そしてエバポレートして粗生成物
を白色固体（５．１２ｇ）として得た。
【０５５９】 エタノール（６０ｍＬ）、水（１７ｍＬ）およびピリジン（０．０３ｍｏｌ、
２．５ｍＬ）中の上記からのケトン（２．５５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１４ｇ、０．０３ｍｏｌ）を添加し、そしてこ
の混合物を加熱して２時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、その
間に白色固体が沈殿した。この固体を濾過によって集め、エタノール／水から再
結晶させ、そして真空中で乾燥させて対応するオキシム（２．１２ｇ）を得た。
【０５６０】 このオキシム（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１４０ｍＬ）お
よびＰｄ／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０％；１．０ｇ）を含むメタノール（１２０
ｍＬ）中に溶解させ、そしてこの混合物を５０ｐｓｉで一晩水素化した。この混
合物をセライトを通して濾過し、そして濃縮して、アミンを白色固体（１．８８
ｇ）として得た。
【０５６１】 このアミン（０．５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶
解させ、そしてＢＨ3．ＴＨＦの溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶
液、１０当量、１５．０５ｍＬ）を添加し、この混合物を攪拌しながら加熱して
一晩還流させた。この混合物を室温まで冷却し、そしてエバポレートした。無水
メタノール（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をエバポレートした（４回
繰り返した）。残渣をエチレンジアミン（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの混
合物を１００℃まで一晩加熱した。冷却の際に、水（１０ｍＬ）を添加し、そし
てこの溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）させ、そしてエバポレートして油状物（０．２０５ｇ）を得た。
【０５６２】 粗生成物（１４０ｍｇ）の一部分を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ー（９３：７：１、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）で精製し、淡黄色油状
物（１００ｍｇ）を得た。この油状物をエタノールに溶解させ、そしてＨＣｌ（
ｇ）を通して沈殿を生じ、この沈殿を濾過によって集めた。この濾過物をエーテ
ルで粉砕して、生成物の第二収量（３０ｍｇ）を得た。この固体を合わせ、真空
中で乾燥させてＡＭＤ３６０２を淡紅色固体（１１５ｍｇ）として得た。
【０５６３】
【化１６０】 分析．Ｃ20Ｈ22Ｎ4．４ＨＣｌ．０．６ＥｔＯＨについての計算値：Ｃ，５１．
７６：Ｈ，６．０６；Ｎ，１１．３９。実測値：Ｃ，５２．１６；Ｈ，６．２３
；Ｎ，１１．７３。
【０５６４】 （実施例２０４） ＡＭＤ３６６７：２−（２−ピリジニル）−５−［［（２−ピリジニルメチル
）アミノ］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（臭化水素塩
）の調製。
【０５６５】 （２-（３−ヒドロキシフェニル）エチルアミン塩酸塩） 乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェニル）エチルアミ
ン（１０．０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）の−７８℃の攪拌溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の
ＢＢｒ3の１Ｍ溶液（２００ｍＬ、３ｅｑ．）を添加し、そしてこの溶液をゆっ
くりとＲＴまで温めた。ＲＴで３時間攪拌した後、得られた沈殿を濾別し、ＣＨ 2 Ｃｌ2（２００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた。このオフホワイトの固体を
、冷Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、そして不溶性物質を濾別した。この酸性濾液
（ｐＨ１．２）を、１０ＮのＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１３．０）にし、そして得
られた黄色溶液をエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、そして有機層を捨てた。水
層を、ｃｏｎｃ．ＨＣｌでｐＨ１．５まで再酸性化し、次いでｃｏｎｃ．ＮＨ4
ＯＨでアルカリ性（ｐＨ９〜１０）にした。次いで、水層をｎ−ブタノール（２
×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）させ、そして乾燥するまで濃縮して
、粘稠性油状物を得た。次いで、この油状残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解さ
せ、そして飽和ＨＣｌ／ＭｅＯＨの溶液を添加した。この溶液を小容量まで濃縮
し、そしてエーテルを添加して沈殿を得た。このエーテルを傾瀉し、所望の化合
物をオフホワイトの固体（６．５ｇ、５７％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ
）２．７９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．０８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、６．６０〜６．７８（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ
）。
【０５６６】 エタノール（５０ｍＬ）中の２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルアミン塩
酸塩（４．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン下、室温でＥｔ3
Ｎ（２３．２ｇ、２３１ｍｍｏｌ）、続いてピリジン−２−カルボキシアルデヒ
ド（２．４７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を４０℃で１６
時間攪拌した。この混合物を乾燥するまで濃縮し、そして残渣をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９０：１０：
１）で精製し、粗生成物を得た。この組成生物を、シリカゲル上のクロマトグラ
フィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９５：５：０．５）で再精製し、
所望の生成物（５８０ｍｇ、１１％）を淡黄色固体として得た。
【０５６７】
【化１６１】 無水ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中のこのアミン（５５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ
）の攪拌溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（５３１ｍｇ、２．４３ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１６時間攪拌した。得られた反応混合物
を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮して生成物（７００ｍｇ、８
０％）を淡黄色固体として得た。
【０５６８】
【化１６２】 ０℃に冷却したピリジン（１０ｍＬ）中の上記からのフェノール（２３０ｍＬ
、０．７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２５
９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で１時間攪拌し
、次いで室温で１６時間攪拌した。この溶媒を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０
ｍＬ）に溶解し、そしてＨ2Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）させ、そしてエバポレートして黒色がかった油状物（３００ｍｇ、９
２％）を得た。
【０５６９】
【化１６３】 これをさらなる精製なしで次の工程に使用した。
【０５７０】 乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記からのトリフラート（３００ｍｇ、０．６６ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に、過剰の２−アミノメチルピリジン（１．０ｇ、９．２ｍ
ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（４．６ｍｇ、４ｍｏｌ％）およびＰＰｈ3（１３．７ｍｇ
、８ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を、ＣＯ（ｇ）で６０ｐｓｉまで加
圧し、そして１００℃で１６時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、
そして残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＨ2Ｏ（２×２５ｍＬ）
、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮して粗生成物
を得た。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ；９
５：５）による精製によって、所望の化合物（１９０ｍｇ、６６％）を粘稠性油
状物として得た。
【０５７１】
【化１６４】 無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の上記からのアミド（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ
）の攪拌溶液に、ＢＨ3．ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ、３．
６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を加熱して１８時間
還流させた。この混合物を濃縮し、残渣にＭｅＯＨを添加し、そしてこの溶液を
もう一度エバポレートした。この手順を５回繰り返した。この粗製残渣の1Ｈ
ＮＭＲは、この生成物がボラン付加物として得られたことを示した。したがって
、この残渣にエチレンジアミン（５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１００
℃で１８時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）を添加し、そし
て１０ＮのＮａＯＨでｐＨを１３に調節した。この水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×１０
０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして濃縮して粗生成物を得た。
シリカゲルプレート上での分取ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９５：５）によ
る精製で、所望の化合物（１８．３ｍｇ、１２％）を粘稠性油状物として得た。
【０５７２】
【化１６５】 氷酢酸（１ｍＬ）中の上記からのＢｏｃ−アミン（１８．０ｍｇ、０．０４ｍ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に、新たに調製したＨＢｒ／氷酢酸（１ｍＬ）の溶液を添加
し、この溶液を室温で１８時間攪拌した。次いでエーテルを添加し、白色沈殿の
形成を生じた。この固体を傾瀉によってエーテルで洗浄（３×）し、そして真空
中で乾燥させてＡＭＤ３６６７を白色固体（２２ｍｇ、８０％）として得た。
【０５７３】
【化１６６】 分析．Ｃ21Ｈ22Ｎ4．４ＨＢｒ．２Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，３６．５５：Ｈ
，４．３８；Ｎ，８．１２。実測値：Ｃ，３１．８６；Ｈ，４．４１；Ｎ，８．
３３。
【０５７４】 （実施例２０５） ＡＭＤ７４２８：１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル
］フェニル］メチル］−３，４−ジアミノピロリジン（臭化水素塩）の調製。
【０５７５】 ０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）混合物中の３−ピロリン（１
．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（
４．７５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。次いで、得られた溶
液を３時間攪拌し、徐々に室温まで暖めた。次いで，この反応物に酢酸エチル（
１００ｍＬ）を添加し、そして水層および有機層を分離した。この水層の２部分
の酢酸エチルでの抽出に続いて、合わせた有機画分を１０％クエン酸で洗浄し、
次いでブラインで洗浄した。次いで、この溶液を乾燥させ、そして濃縮してＮ−
Ｂｏｃ−３−ピロリンを定量的収率で得た。
【０５７６】 次いで、このＮ−Ｂｏｃ−３−ピロリン（６７５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を無
水ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解した。この溶液に、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（
４６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール中の四酸化オスミウムの溶
液（２．５％ｗ／ｖ溶液１ｍＬ）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で
４時間攪拌した。次いで、この反応物に５％の亜硫酸ナトリウム溶液を２５ｍＬ
のジエチルエーテルと共に添加した。有機層と水層の分離に続いて、有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインで連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）させ、そして濃縮した。この残渣の、シリカゲル上でのカラムクロマトグ
ラフィー（５％メタノール含有ジクロロメタン）による精製で、所望のジオール
（４１８ｍｇ、５１％）を得た。
【０５７７】 ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−３，４−ピロリジンジオール（
２．５３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（７
ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２．９ｍＬ、３７．５
ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を攪拌し、９０分かけて徐々に室温
まで暖めた。次いで、この混合物を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄
し、乾燥および濃縮して粗製メシレートを白色結晶性固体（２．９３ｇ、６８％
）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、３．１４（
ｂｒ、ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、５．１６（
ｍ、２Ｈ）。この物質を、さらなる精製なしで次の工程で使用した。
【０５７８】 ＤＭＦ（８ｍＬ）中のメシレート（３４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、
アジ化ナトリウム（１６３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混
合物を１２０℃に４時間加熱した。この反応物を室温まで冷却した後、酢酸エチ
ル（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの有機層を水で繰り返し抽出した。この有機
層を乾燥および濃縮し、そしてこの残渣を、室温で、ジクロロメタン（２ｍＬ）
中のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で２時間処理した。次いで、この溶媒を減圧下
で除去し、３，４−ジアジドピロリジンをＴＨＡ塩として７１％の収率（２工程
）で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．１４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．１、
６．２Ｈｚ）、３．５５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．１、６．６Ｈｚ）、３．６４
（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）。
【０５７９】 アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ−［１−メチレン−４−（クロロメチレン
）フェニレン］−Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−（アミノメチル
）ピリジン（６９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５５０ｍ
ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および上記からのジアジド．ＴＦＡ塩（２ｍｍｏｌ）を添
加した。得られた懸濁液を６０℃に一晩加熱した。室温まで冷却した後、この反
応物に水および酢酸エチルを添加した。有機層および水層を分離し、そしてこの
水層を酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を乾燥および濃縮し、そして
残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５％メタノール含有ジクロロ
メタン）で精製して、所望の生成物（６９７ｍｇ、４８％）を得た。
【０５８０】
【化１６７】 （１−［［４−［［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）（２−ピリジニルメチル
）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−３，４−ジアミノピロリジン） メタノール（１０ｍＬ）中の上記からの中間体ジアジド（１３８ｍｇ、０．２
９８ｍｍｏｌ）の溶液に、リンドラー触媒（ＣａＣＯ3担持５％Ｐｄ、３０ｍｇ
）を添加した。この懸濁液を１ａｔｍの水素ガス下に配置し、そして３時間激し
く攪拌した。次いで、この混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を濃縮
して、対応するジアミンを定量的収量（１２２ｍｇ）で得た。
【０５８１】
【化１６８】 一般的手順Ｄを使用する：このアミン（４８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の、
ＢＯＣ基の同時脱保護での臭化水素塩への転換で、ＡＭＤ７４２８（６１ｍｇ）
を得た。
【０５８２】
【化１６９】 分析．Ｃ18Ｈ25Ｎ5．５．２ＨＢｒ．３．０Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，２７．
５０：Ｈ，４．６４；Ｎ，８．９１；Ｂｒ，５２．８５。実測値：Ｃ，２７．４
９；Ｈ，４．３０；Ｎ，８．７０；Ｂｒ，５２．８４。
【０５８３】 （実施例２０６） ＡＭＤ７４８５：１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル
］フェニル］メチル］−３，４−ジアセチルアミノピロリジン（臭化水素塩）の
調製。
【０５８４】 テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の１−［［４−［［（Ｎ−ｔ−ブチロキシカ
ルボニル（Ｎ−ｔ−ｂｕｙｔｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（２−ピリジニルメチ
ル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−３，４−ジアセチルアミノピロリジ
ン（６０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（
５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４９
ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。次
いで、この反応物を、室温で５時間攪拌した。水（５ｍＬ）および酢酸エチル（
２５ｍＬ）の添加後、水層および有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２度抽
出し、そして合わせた有機画分を乾燥および濃縮した。この残渣の、シリカゲル
上でのカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール含有ジクロロメタン）によ
る精製で、対応するジアミド（５２ｍｇ、６０％）を得た。
【０５８５】 一般的手順Ｄを使用する：このジアミドを、ＢＯＣ基の同時脱保護で臭化水素
塩に転換し、ＡＭＤ７４８５（６９ｍｇ）を得た。
【０５８６】
【化１７０】 分析．Ｃ18Ｈ25Ｎ5・４．０ＨＢｒ・３．０Ｈ2Ｏ・０．６ＨＯＡｃについての計
算値：Ｃ，３４．０８：Ｈ，５．２３；Ｎ，８．５４；Ｂｒ，３９．５３。実測
値：Ｃ，３４．４６；Ｈ，５．０９；Ｎ，８．６６；Ｂｒ，３９．４１。
【０５８７】 （実施例２０７） ＡＭＤ８６６５：８−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル
］フェニル］メチル］−２，５，８−トリアザ−３−オキサビシクロ［４．３．
０］ノナン（臭化水素塩）の調製。
【０５８８】 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−［［４−［［（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル（
Ｎ−ｔ−ｂｕｙｔｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（２−ピリジニルメチル）アミノ
］メチル］フェニル］メチル］−３，４−ジアミノピロリジン（４１１ｍｇ、１
．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１８ｍｇ、
１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間攪拌した。次いで、酢
酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１０％クエン酸（１０ｍＬ
）で抽出した。この有機画分の乾燥および濃縮に続いて、残渣をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィー（５％メタノール含有ジクロロメタン）によって精製
し、所望の生成物（１つの一級アミンは保護されている）（３１５ｍｇ、６２％
）を得た。
【０５８９】 上記からの中間体をＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解し、これに炭酸カリウム（１
７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を０℃まで冷却
し、そしてＴＨＦ中のブロモアセチルブロミドの溶液（１Ｍ溶液を１ｍＬ）を、
１０分間かけて滴下した。添加に続いて、この反応物を０℃で１時間攪拌した。
次いで、この反応物を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。次いで、
合わせた有機画分を乾燥および濃縮した。
【０５９０】 次いで、この残渣を、室温で、２ｍＬのジクロロメタン中の２ｍＬのトリフル
オロ酢酸で１時間処理した。この溶媒および過剰の酸の吸引による除去に続いて
、この粗製反応生成物をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、これに炭酸カリ
ウム（２５０ｍｇ、過剰）を添加した。この混合物を、室温で２時間攪拌した。
この混合物の濾過および濃縮によって黄色残渣を生じ、これをシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィー（２％水酸化アンモニウム水溶液、８％メタノール、９
０％クロロホルム）によって精製し、所望の環状アミド（１１５ｍｇ、４３％）
を得た。
【０５９１】 一般的手順Ｄを使用する：この環状アミド（８８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）
を、臭化水素塩に転換してＡＭＤ８６６５（６８ｍｇ）を得た。
【０５９２】
【化１７１】 分析．Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ・３．９ＨＢｒ・３．１Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，３３
．２３：Ｈ，４．８９；Ｎ，９．６９；Ｂｒ，４３．１１。実測値：Ｃ，３３．
２８；Ｈ，４．７２；Ｎ，９．３１；Ｂｒ，４３．０５。
【０５９３】 （実施例２０８） ＡＭＤ８７７３：８−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル
］フェニル］メチル］−２，５，８−トリアザビシクロ［４．３．０］ノナン（
臭化水素塩）の調製。
【０５９４】 上記からのＡＭＤ８６６５の遊離塩基（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、Ｔ
ＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ＴＨＦ中のボランの溶液（１Ｍ溶液
の０．５ｍＬ）を添加した。次いで、この反応物を６０℃に３時間加熱した。室
温まで冷却した後、この反応物に２ｍＬのメタノールを慎重に添加した。次いで
、この混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を３ｍＬのエチレンジアミンに再溶
解した。次いで、この反応物を、７５℃に３時間加熱した。室温まで冷却した後
、５ｍＬの水を添加し、水層を炭酸カリウムで飽和させ、次いでジクロロメタン
で繰り返し抽出した。次いで、合わせた有機画分を乾燥および濃縮して淡黄色油
状物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５％水酸化アンモ
ニウム水溶液、１５％メタノール，８０％ジクロロメタン）によって精製して、
所望の生成物（１１ｍｇ、６４％）を得た。
【０５９５】 一般的手順Ｄを使用する：上記からの中間体（２２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ
）を臭化水素塩に転換して、ＡＭＤ８７７３（１７ｍｇ）を得た。
【０５９６】
【化１７２】 分析．Ｃ20Ｈ27Ｎ5・４．８ＨＢｒ・３．３Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，３０．
５９：Ｈ，４．９３；Ｎ，８．９２；Ｂｒ，４８．８４。実測値：Ｃ，３０．５
６；Ｈ，４．８３；Ｎ，８．５６；Ｂｒ，４９．１３。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明の化合物の構造式を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１０月１１日（２０００．１０．１１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０８】 以下の化合物（実施例９５〜１９１）を、実施例９３および９５に記載される
手順によって調製した。実施例９５〜１９１に対する構造および観測された分子
イオン（ＬＣ−ＭＳ分析）の要旨を表１に示す。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２１】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/4725 31/4725 31/4985 31/4985 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 5/14 5/14 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 17/12 17/12 19/02 19/02 21/00 21/00 21/04 21/04 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 35/00 35/00 37/02 37/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 413/14 413/14 417/14 417/14 451/04 451/04 487/04 １４０ 487/04 １４０ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スカールジ， レナート アメリカ合衆国 ワシントン 98230， ブレイン， シアウォーター ロード （番地なし) (72)発明者 カラー， アル カナダ国 ブイ６ケイ ２エイ４ ブリテ ィッシュ コロンビア， バンクーバー， ダブリュー． ８ティーエイチ アベニ ュー 105−2190 (72)発明者 ハーウィグ， カーティス カナダ国 ブイ４ビー ２ピー９ ブリテ ィッシュ コロンビア， ホワイト ロッ ク， ラッセル アベニュー 311−15321 (72)発明者 ボグッキ， デイビッド カナダ国 ブイ３エス ２エル６ ブリテ ィッシュ コロンビア， サレイ， 64テ ィーエイチ アベニュー 203−16071 (72)発明者 ウィルソン， トレバー アール． カナダ国 ブイ２ワイ ２ティー１ ブリ ティッシュ コロンビア， ラングリー， 64ティーエイチ アベニュー 208− 19750 (72)発明者 クロウフォード， ジェイソン カナダ国 ブイ５ケイ ３エヌ６ ブリテ ィッシュ コロンビア， バンクーバー， ノース レンフリュー ストリート 201−21 (72)発明者 マッキーチャーン， アーネスト ジェ イ． カナダ国 ブイ４ピー ２ワイ２ ブリテ ィッシュ コロンビア， ホワイト ロッ ク， ピース パーク ドライブ 90 (72)発明者 アツマ， ベム カナダ国 ブイ３エイ ５ブイ５ ブリテ ィッシュ コロンビア， ラングリー， 55エイ アベニュー 368−20061 (72)発明者 ナン， シチャオ カナダ国 ブイ６ジー １イー２ ブリテ ィッシュ コロンビア， バーナビー， ドミニオン ストリート 5460 (72)発明者 チョー， ユアンシ カナダ国 ブイ３エイ ２シー３ ブリテ ィッシュ コロンビア， ラングレー， 206ティーエイチ ストリート 339−5400 (72)発明者 ショールス， ドミニク ベルギー国 ヘレント ベー−3020， キ ールベルト ９ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB08 CC04 DD10 EE03 FF01 GG03 HH04 4C055 AA01 BA02 BA06 BA27 BB02 BB10 CA01 DA01 EA01 4C063 AA01 AA03 BB09 CC11 CC14 CC17 CC51 CC52 CC62 CC75 CC92 DD10 DD12 EE01 4C064 AA01 AA21 CC01 DD01 EE06 FF03 GG02 GG12 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC21 BC27 BC28 BC36 BC37 BC38 BC39 BC67 BC73 CB05 CB15 GA02 GA03 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB05 ZB07 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZC02 ZC06 ZC35 ZC55

Claims (118)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 の化合物であって、ここで、Ｗは窒素原子でありかつＹが無いか、あるいはＷは
    炭素原子でありかつＹ＝Ｈであり； Ｒ1〜Ｒ7は、同一であっても異なってもよく、そして水素、または直鎖状、分
    岐状もしくは環式のＣ1〜6アルキルから独立して選択され； ただし、ＷがＮである場合、Ｒ5は、複素環式芳香族基で置換されたメチルで
    はなく； Ｒ8は必要に応じて置換された複素環式環または必要に応じて置換された芳香族
    基であり； Ａｒは芳香族環または複素環式芳香族環であり、各々は必要に応じて単一また
    は複数の非連結性位置にて電子供与基または電子吸引基で置換され； ｎおよびｎ’は、独立して０〜２であり； Ｘは、式： 【化２】 の基であり、ここで、環Ａは、必要に応じて置換された、飽和または不飽和の５
    員環または６員環であり、そしてＰは、必要に応じて置換された炭素原子、必要
    に応じて置換された窒素原子、硫黄原子または酸素原子であり；ただし、式（Ｉ
    Ｉ）のＡおよびＲ8は、ＺおよびＲ5の両方がメチルでありかつＷがＮである場合
    、両方とも無置換の２−ピリジルではあり得ず； ここで、環Ｂは、必要に応じて置換された５〜７員環であり； ここで、環Ａまたは環Ｂは、基Ｖを介して任意の位置で基Ｗに結合され； ここで、Ｖは、化学結合であるか、またはＶは、（ＣＨ2）n''基（ｎ’’は、
    ０〜２）であるか、またはＶは、Ｃ＝Ｏ基であり；そして ここで、Ｚは、水素原子；必要に応じて置換されたＣ1〜6アルキル基；必要に応
    じて置換された芳香族基または複素環式基で置換されたＣ0〜6アルキル基；必要
    に応じて置換されたＣ0〜6アルキルアミノ基またはＣ3〜7シクロアルキルアミノ
    基；および必要に応じて置換されたカルボニル基またはスルホニルからなる群か
    ら選択され；そして その薬学的に受容可能な酸付加塩ならびに任意の立体異性体の形態およびその立
    体異性体の形態の混合物を含む、化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、前記必要に応じ
    て置換された５員環または６員環のＡは、ベンゼン；ピリジン；ピリミジン；ピ
    ラジン；ピリダジン；トリアジン；ピペリジン；ピペラジン；イミダゾール；ピ
    ラゾール；トリアゾール；オキサゾール；およびチアゾールからなる群から選択
    される、化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、必要に応じて置
    換された前記環Ｂは、ベンゼン；５〜７員環のシクロアルキル環；フラン；ジヒ
    ドロフラン；テトラヒドロフラン；チオフェン；ジヒドロチオフェン；テトラヒ
    ドロチオフェン（チオラン）；ピラン；ジヒドロピラン；テトラヒドロピラン；
    チアピラン；ジヒドロチアピラン；テトラヒドロチアピラン（ペンタメチレンス
    ルフィド）；オキセピン；およびチエピンからなる群から選択される、化合物。
  4. 【請求項４】 請求項３の化合物であって、ここで、前記環Ｂは、シクロペ
    ンチル；シクロヘキシル；シクロへプチル；シクロペンテニル；シクロヘキセニ
    ル；およびシクロヘプテニルからなる群から選択される５〜７員環のシクロアル
    キル環を含む、化合物。
  5. 【請求項５】 前記環Ｂは、飽和複素環式アルカンを含む、請求項３に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 前記環Ａおよび前記環Ｂは、各々６員環であり、ジヒドロナ
    フタレン；テトラヒドロナフタレン；ジヒドロキノリンおよびテトラヒドロキノ
    リンからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 前記環Ａまたは前記環Ｂは、ハロゲン；ニトロ；シアノ；カ
    ルボン酸；必要に応じて置換されたアルキル基、アルケニル基またはシクロアル
    キル基；必要に応じて置換されたヒドロキシル基；必要に応じて置換されたチオ
    ール基；必要に応じて置換されたアミノ基またはアシル基；必要に応じて置換さ
    れたカルボキシレート基、カルボキサミド基またはスルホンアミド基；および必
    要に応じて置換された芳香族基または複素環式基からなる群から選択される置換
    基で独立して置換される、請求項１の化合物。
  8. 【請求項８】 前記環Ａまたは前記環Ｂは、フッ素；塩素；臭素；およびヨ
    ウ素からなる群から選択されるハロゲンで置換される、請求項７に記載の化合物
    。
  9. 【請求項９】 前記環Ａまたは前記環Ｂは、メチル；エチル；およびプロピ
    ルからなる群から選択される、必要に応じて置換されたＣ1〜10のアルキル基で
    置換される、請求項７に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 前記環Ａまたは前記環Ｂは、アリル；クロチル；２−ペン
    テニル；および３−へキセニルからなる群から選択されるＣ2〜10アルキケニル
    基で置換される、請求項７に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 前記環Ａまたは前記環Ｂは、シクロプロピル；シクロブチ
    ル；シクロペンチル；シクロヘキシル；およびシクロへプチルからなる群から選
    択されるＣ3〜10シクロアルキル基で置換される、請求項７に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 前記環Ａまたは前記環Ｂにおける前記必要に応じた置換基
    は、必要に応じて置換されたアラルキルまたはへテロアルキルからなる群から独
    立して選択され、ここで、該へテロアルキルは、１〜４個のへテロ原子を含む５
    員環または６員環を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 前記必要に応じて置換されたアラルキルまたはへテロアル
    キルは、フェニルＣ1〜4アルキル；フェニルメチル（ベンジル）；フェネチル；
    ピリジニルメチル；およびピリジニルエチルからなる群から選択される、請求項
    １２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 前記置換基は、必要に応じて置換されたヒドロキシル；必
    要に応じて置換されたチオール；必要に応じて置換されたアルキル；必要に応じ
    て置換されたシクロアルキル；および必要に応じて置換されたアラルキルからな
    る群から独立して選択される、請求項７に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 前記必要に応じて置換されたアルキルは、メチル；エチル
    ；プロピル；イソプロピル；ブチル；イソブチル；ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−
    ブチル；およびペンチルからなる群から選択され；前記ここで必要に応じて置換
    されたシクロアルキルは、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シ
    クロヘキシル；およびシクロへプチルからなる群から選択され；そしてここで前
    記必要に応じて置換されたアラルキルは、ベンジルおよびフェネチルからなる群
    から選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 前記環Ａまたは前記環Ｂは、ヘテロ原子を含む、２つの隣
    接ヒドロキシル置換基またはチオール置換基を含み、該へテロ原子は、Ｏ（ＣＨ 2 ）nＯ；およびＳ（ＣＨ2）nＳからなる群から選択されるアルキル基を介して必
    要応じて結合され；そしてここでｎ＝１〜５である、請求項１５に記載の化合物
    。
  17. 【請求項１７】 前記結合しているアルキル基は、メチレンジオキシ；エチ
    レンジオキシ；およびスルホキシドまたはスルホンを含むチオ−エーテル基のオ
    キシドからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 前記必要に応じて置換されたヒドロキシルは、必要に応じ
    て置換されたＣ2〜4アルカノイル；Ｃ1〜4アルキルスルホニル；および必要に応
    じて置換された芳香族カルボニル基または複素環式カルボニル基からなる群から
    選択される、請求項１４に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 置換された前記Ｃ2〜4アルカノイルは、アセチル；プロピ
    オニル；ブチリル；およびイソブチリルからなる群から選択され；ここで、前記
    Ｃ1〜4アルキルスルホニルは、メタンスルホニルおよびエタンスルホニルからな
    る群から選択され；ここで、前記必要に応じて置換された芳香族カルボニル基は
    、ベンゾイルであり；そしてここで前記複素環式カルボニル基は、ピリジンカル
    ボニルである、請求項１８に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 前記環Ａまたは前記環Ｂあるいは両方は、必要に応じて置
    換された１以上のアミノ基を含み；ここで第１の該置換されたアミノ基の第１置
    換基は、第２の該置換されたアミノ基の第２置換基に結合し、これによって環式
    アミノ基を形成する、請求項７に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 前記環式アミノ基は、テトラヒドロピロール；ピペラジン
    ；ピペリジン；ピロリジン；モルホリン；チオモルホリン；ピロール；およびイ
    ミダゾールからなる群から選択される５員環または６員環の環式アミノ基である
    、請求項２０に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 前記環式アミノ基は、ハロゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロ
    キシ基；チオール基；アミノ基；カルボキシル基；必要に応じてハロゲン化され
    たＣ1〜4アルキル；必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルコキシ；Ｃ2〜4ア
    ルカノイル；およびＣ1〜4アルキルスルホニルからなる群から独立して選択され
    る１以上の置換基で置換される、請求項２０または２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 前記ハロゲンは、フッ素；塩素；臭素；およびヨウ素から
    なる群から選択され；ここで、前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルキ
    ルは、トリフルオロメチル；メチル；およびエチルからなる群から選択され；こ
    こで、前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルコキシは、メトキシ；エト
    キシ；トリフルオロメトキシ；およびトリフルオロエトキシからなる群から選択
    され；ここで前記Ｃ2〜4アルカノイルは、アセチルまたはプロピオニルであり；
    そしてここで、前記Ｃ1〜4アルキルスルホニルは、メタンスルホニルおよびエタ
    ンスルホニルからなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 前記環式アミノ基は、１〜３つの置換基を含む、請求項２
    ２または２３に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 前記アミノ基は、２級アミンまたは３級アミンをそれぞれ
    形成する１つまたは２つの置換基を含む、請求項７に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 前記アミノ基は、必要に応じて置換されたアルキル基；必
    要に応じて置換されたアルケニル基；および必要に応じて置換されたシクロアル
    キル基からなる群から選択される１つまたは２つの前記置換基で置換される、請
    求項２５に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 前記置換基は、Ｃ1〜6アルキル：アルケニル；およびシク
    ロアルキルからなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 前記必要に応じて置換されたアルキル基は、メチル；エチ
    ル；およびプロピルからなる群から選択されるＣ1〜10アルキルであり；ここで
    、前記必要に応じて置換されたアルケニル基は、アリル；クロチル；２−ペンテ
    ニル；および３−へキセニルからなる群から選択され；ここで、前記必要に応じ
    て置換されたシクロアルキル基は、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペン
    チル；シクロヘキシル；およびシクロへプチルからなる群から選択される、請求
    項２６に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 前記アミン基は、芳香族基または複素環式基あるいはアラ
    ルキル基またはへテロアルキル基で必要に応じて置換される、請求項２６に記載
    の化合物。
  30. 【請求項３０】 前記アミン基は、フェニル；ピリジン；フェニルメチル（
    ベンジル）；フェネチル；ピリジニルメチル；ピリジニルエチル；およびフェニ
    ルＣ1〜4アルキルからなる群から選択される置換基で置換される、請求項２９に
    記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 前記複素環式基は、１〜４個のへテロ原子を含む５員環ま
    たは６員環である、請求項２９に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 前記アミノ基上の前記置換基は、ハロゲン；ニトロ；シア
    ノ；ヒドロキシ基；チオール基；アミノ基；カルボキシル基；必要に応じてハロ
    ゲン化されたＣ1〜4アルキル；必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルコキシ
    ；Ｃ2〜4アルカノイル；およびＣ1〜4アルキルスルホニルからなる群から独立し
    て選択される１以上の置換基で置換される、請求項２５に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 前記ハロゲンは、フッ素；塩素；臭素；およびヨウ素から
    なる群から選択され；ここで、前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルキ
    ルは、トリフルオロメチル；メチル；およびエチルからなる群から選択され、こ
    こで、前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルコキシは、メトキシ；エト
    キシ；トリフルオロメトキシ；およびトリフルオロエトキシからなる群から選択
    され；ここで、前記Ｃ2〜4アルカノイルは、アセチルまたはプロピオニルであり
    ；そしてここで、前記Ｃ1〜4アルキルスルホニルは、メタンスルホニルおよびエ
    タンスルホニルからなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 前記アミノ基は、必要に応じて置換されたＣ2〜4アルカノ
    イル；もしくはＣ1〜4アルキルスルホニル；あるいはカルボニルまたはスルホニ
    ルで置換された芳香族環または複素環式環で置換される、請求項２５に記載の化
    合物。
  35. 【請求項３５】 前記Ｃ2〜4アルカノイルは、アセチル；プロピオニル；ブ
    チリル；およびイソブチリルからなる群から選択され；ここで前記Ｃ1〜4アルキ
    ルスルホニルは、メタンスルホニルおよびエタンスルホニルからなる群から選択
    され；そしてここで、前記カルボニルまたはスルホニルで置換された芳香族環ま
    たは複素環式環は、ベンゼンスルホニル；ベンゾイル；ピリジンスルホニル；お
    よびピリジンカルボニルからなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物
    。
  36. 【請求項３６】 前記複素環式環は、１〜４個のへテロ原子を含む５員環ま
    たは６員環である、請求項３４に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 前記環Ａまたは前記環Ｂは、水素に結合されたカルボニル
    基またはスルホニル基；必要に応じて置換されたアルキル；必要に応じて置換さ
    れたシクロアルキル；必要に応じて置換されたアルケニル；必要に応じて置換さ
    れたシクロアルケニル；および必要に応じて置換された５員環または６員環の単
    環式芳香族基からなる群から選択される置換基で必要に応じて置換される前記ア
    シル基の置換基で必要に応じて置換される、請求項７に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 前記アシル基は、メチル；エチル；プロピル；イソプロピ
    ル；ブチル；イソブチル；ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ペンチル；イソ
    ペンチル；ネオペンチル；ヘキシル；へプチル；オクチル；ノニル；およびデシ
    ルからなる群から選択されるＣ1〜10アルキルである前記アルキル置換基で必要
    に応じて置換され；そしてここで、前記シクロアルキル置換基は、シクロプロピ
    ル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；およびシクロへプチルか
    らなる群から選択されるＣ3〜7シクロアルキルであり；そしてここで、前記アル
    ケニル置換基は、アリル；クロチル；および２−ペンテニルからなる群から選択
    されるＣ2〜10アルケニルであり；そしてここで、前記シクロアルケニルは、２
    −シクロペンテニル；２−シクロヘキセニル；２−シクロペンテニルメチル；お
    よび２−シクロへキセニルメチルからなる群から選択されるＣ3〜7シクロアルケ
    ニルであり；そしてここで、前記芳香族基は、フェニルおよびピリジルからなる
    群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 前記環Ａまたは前記環Ｂは、必要に応じて置換されたアル
    キル；必要に応じて置換されたシクロアルキル；必要に応じて置換されたアルケ
    ニル；必要に応じて置換されたシクロアルケニル；および必要に応じて置換され
    たアリールからなる群から選択される置換基で必要に応じて置換される前記カル
    ボキシレート基置換基で必要に応じて置換される、請求項７に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 前記アルキル置換基は、メチル；エチル；プロピル；イソ
    プロピル；ブチル；イソブチル；ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ペンチル
    ；イソペンチル；ネオペンチル；ヘキシル；へプチル；オクチル；ノニル；およ
    びデシルからなる群から選択されるＣ1〜10アルキルであり；そしてここで、前
    記シクロアルキル置換基は、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；
    シクロヘキシル；およびシクロへプチルからなる群から選択されるＣ3〜7シクロ
    アルキルであり；そしてここで、前記アルケニル置換基は、アリル；クロチル；
    ２−ペンテニル；および３−へキセニルからなる群から選択されるＣ2〜10アル
    ケニルであり；そしてここで、前記シクロアルケニル置換基は、２−シクロへキ
    セニルメチルからなる群から選択されるＣ3〜7シクロアルケニルであり；そして
    ここで、前記アリール置換基は、フェニル；ナフチル；ベンジル；フェネチル；
    メトキシメチル；およびメトキシエチルからなる群から選択されるＣ1〜4アリー
    ルである、請求項３９に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 前記環Ａまたは前記環Ｂは、前記カルボキサミド基または
    前記スルホンアミド基を含む置換基で必要に応じて置換され、ここで、該カルボ
    キサミド基または該スルホンアミド基のアミノ置換基の１つまたは両方は、ハロ
    ゲン；ニトロ；シアノ；ヒドロキシ基；チオール基；アミノ基；カルボキシル基
    ；必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルキル；；必要に応じてハロゲン化さ
    れたＣ1〜4アルコキシ；Ｃ2〜4アルカノイル；およびＣ1〜4アルキルスルホニル
    からなる群から独立して選択される１以上の置換基で１以上のアミド基において
    必要に応じて独立して置換される、請求項７に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 前記ハロゲンは、フッ素；塩素；臭素；およびヨウ素から
    なる群から選択され；ここで前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルキル
    は、トリフルオロメチル；メチル；およびエチルからなる群から選択され；ここ
    で前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルコキシは、メトキシ；エトキシ
    ；トリフルオロメトキシ；およびトリフルオロエトキシからなる群から選択され
    ；ここで前記Ｃ2〜4アルカノイルは、アセチルまたはプロピオニルであり；そし
    てここで前記Ｃ1〜4アルキルスルホニルは、メタンスルホニルおよびエタンスル
    ホニルからなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 前記環Ａまたは前記環Ｂは、フェニル；ナフチル；および
    １〜４個のへテロ原子を含む５員環または６員環の複素環式基からなる群から選
    択される芳香族基または複素環式基を含む置換基で必要に応じて置換される、請
    求項７に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 前記芳香族基または複素環式基は、ハロゲン；ニトロ；シ
    アノ；カルボン酸；必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはシクロ
    アルキル基；必要に応じて置換されたヒドロキシル基；必要に応じて置換された
    チオール基；必要に応じて置換されたアミノまたはアシル基；必要に応じて置換
    されたカルボキシレート、カルボキサミドまたはスルホンアミド基；および必要
    に応じて置換された芳香族または複素環式基からなる群から選択される置換基で
    必要に応じて置換される、請求項４３に記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 前記環Ａおよび前記環Ｂ上の置換基の数は、１〜４つの置
    換基である、請求項７に記載の化合物。
  46. 【請求項４６】 前記環Ａおよび前記環Ｂ上の置換基の数は、１〜２つの置
    換基である、請求項７に記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 前記必要に応じて置換された基は、ハロゲン；ニトロ；シ
    アノ；カルボン酸；必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはシクロ
    アルキル基；必要に応じて置換されたヒドロキシル基；必要に応じて置換された
    チオール基；必要に応じて置換されたアミノまたはアシル基；必要に応じて置換
    されたカルボキシレート、カルボキサミドまたはスルホンアミド基；および必要
    に応じて置換された芳香族または複素環式基からなる群から独立して選択される
    １以上のさらなる置換基で該基自身が必要に応じて置換される、請求項７に記載
    の化合物。
  48. 【請求項４８】 前記必要に応じて置換された基は、ニトロ、シアノ、ヒド
    ロキシ基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、カルボキシレート基、スル
    ホネート基、スルホンアミド基、カルボキサミド基、必要に応じてハロゲン化さ
    れたＣ1〜4アルコキシ、Ｃ2〜4アルカノイルまたはアロイル、Ｃ1〜4アルキルス
    ルホニル、必要に応じて置換されたアリールまたは複素環式基からなる群から独
    立して選択される１以上のさらなる置換基で該基自身が必要に応じて置換される
    、請求項７に記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 前記基上の前記さらなる置換基の数は、１〜３である、請
    求項４８に記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 前記ハロゲンは、フッ素；塩素；臭素；およびヨウ素から
    なる群から選択され；ここで、前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルキ
    ルは、トリフルオロメチル；メチルおよびエチルからなる群から選択され；ここ
    で、前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルコキシは、メトキシ；エトキ
    シ；トリフルオロメトキシ；およびトリフルオロエトキシからなる群から選択さ
    れ、ここで、前記Ｃ2〜4アルカノイルは、アセチルまたはプロピオニルであり；
    そしてここで、前記Ｃ1〜4アルキルスルホニルは、メタンスルホニルおよびエタ
    ンスルホニルからなる群から選択される、請求項４７、請求項４８または請求項
    ４９に記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｚは、必要に
    応じて置換されたＣ1〜6アルキル基であり、ここで、該Ｃ1〜6アルキルは、ハロ
    ゲン；ニトロ；シアノ；カルボン酸；必要に応じて置換されたアルキル基、アル
    ケニル基またはシクロアルキル基；必要に応じて置換されたヒドロキシル基；必
    要に応じて置換されたチオール基；必要に応じて置換されたアミノまたはアシル
    基；必要に応じて置換されたカルボキシレート基、カルボキサミド基またはスル
    ホンアミド基；および必要に応じて置換された芳香族または複素環式基からなる
    群から独立して選択される１以上のさらなる置換基で置換される、化合物。
  52. 【請求項５２】 前記必要に応じて置換されたＣ1〜6アルキル基は、ニトロ
    、シアノ、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、カルボキシ
    レート基、スルホネート基、スルホンアミド基、カルボキサミド基、必要に応じ
    てハロゲン化されたＣ1〜4アルコキシ、Ｃ2〜4アルカノイルまたはアロイル基、
    Ｃ1〜4アルキルスルホニル、必要に応じて置換されたアリールまたは複素環式基
    からなる群から独立して選択される１以上のさらなる置換基で必要に応じて置換
    される、請求項５１に記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 前記Ｃ1〜6アルキル基上の前記さらなる置換基の数は、１
    〜３である、請求項５２に記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 前記ハロゲンは、フッ素；塩素；臭素；およびヨウ素から
    なる群から選択され；ここで、前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルキ
    ルは、トリフルオロメチル；メチル；およびエチルからなる群から選択され；こ
    こで、前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルコキシは、メトキシ；エト
    キシ；トリフルオロメトキシ；およびトリフルオロエトキシからなる群から選択
    され；ここで、前記Ｃ2〜4アルカノイルは、アセチルまたはプロピオニルであり
    ；そしてここで前記Ｃ1〜4アルキルスルホニルは、メタンスルホニルおよびエタ
    ンスルホニルからなる群から選択される、請求項５１、請求項５２または請求項
    ５３に記載の化合物。
  55. 【請求項５５】 Ｚは、必要に応じて置換された、縮合または非縮合の芳香
    族または複素環式基で必要に応じて置換されたＣ0〜6アルキル基である、請求項
    １に記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 前記必要に応じて置換された芳香族基は、ベンゼン；ナフ
    タレン；ジヒドロナフタレン；およびテトラヒドロナフタレンからなる群から選
    択される置換基で置換され；ここで、前記必要に応じて置換された複素環式基は
    、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のへテロ原子を含む５〜６員環
    の、飽和、部分的に飽和または芳香族の複素環式環からなる群から選択される、
    請求項５５に記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 前記複素環式基は、ピリジン、キノリン、イソキノリン、
    イミダゾール、ベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾ
    ール、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、オキサゾール、
    ベンズオキサゾール、ピロール、インドール、インドリン、インダゾール、ピロ
    リジン、ピロリドン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロキノリ
    ン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソオキサゾール、
    イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾ
    ール、モルホリン、チアモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾ
    リン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ベンゾピラン、ジオキサン、ジチ
    アン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、および
    ジヒドロチオフェンからなる群から選択される、請求項５６に記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 前記複素環式基は、窒素または硫黄のへテロ原子を含み；
    そしてここで、該窒素または硫黄のへテロ原子は、必要に応じてさらにオキシド
    を含む、請求項５７に記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 前記必要に応じて置換された芳香族または複素環式基は、
    前記縮合環あるいは前記芳香族基または前記複素環式基上の任意の部分から前記
    Ｃ0〜6アルキル基への結合を介してＣ0〜6アルキル基に結合される、請求項５５
    〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 前記結合は、前記芳香族基または前記複素環式基と前記Ｗ
    基との間でなされ、そしてここで、該結合は、炭素または窒素の位置に対する化
    学結合であるか、またはアルキル基と、炭素もしくは窒素の位置との間の結合で
    あるか、または、アルキル基と、アミノ、ヒドロキシルもしくはチオール置換基
    の窒素、酸素、もしくは硫黄との間の結合である、請求項５９に記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 前記必要に応じて置換された、縮合または非縮合の、芳香
    族または複素環式環は、ハロゲン；ニトロ；シアノ；カルボン酸；必要に応じて
    置換されたアルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基；必要に応じて置換さ
    れたヒドロキシル基；必要に応じて置換されたチオール基；必要に応じて置換さ
    れたアミノまたはアシル基；必要に応じて置換されたカルボキシレート、カルボ
    キサミドまたはスルホンアミド基；および必要に応じて置換された芳香族または
    複素環式基からなる群から独立して選択される１以上のさらなる置換基で置換さ
    れる、請求項５５に記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 前記必要に応じて置換された、縮合または非縮合の、芳香
    族または複素環式環は、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基
    、カルボキシル基、カルボキシレート基、スルホネート基、スルホンアミド基、
    カルボキサミド基、必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルコキシ、Ｃ2〜4ア
    ルカノイルまたはアロイル、Ｃ1〜4アルキルスルホニル、必要に応じて置換され
    たアリールまたは複素環式基からなる群から独立して選択される１以上のさらな
    る置換基で必要に応じて置換される、請求項６１に記載の化合物。
  63. 【請求項６３】 前記縮合または非縮合の、芳香族または複素環式環基上の
    前記さらなる置換基の数は、１〜３である、請求項６２に記載の化合物。
  64. 【請求項６４】 前記ハロゲンは、フッ素；塩素；臭素；およびヨウ素から
    なる群から選択され；ここで、前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルキ
    ルは、トリフルオロメチル；メチル；およびエチル；からなる群から選択され；
    ここで、前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルコキシは、メトキシ；エ
    トキシ；トリフルオロメトキシ；およびトリフルオロエトキシ；からなる群から
    選択され；ここで、前記Ｃ2〜4アルカノイルは、アセチルまたはプロピオニルで
    あり；ここで、前記Ｃ1〜4アルキルスルホニルは、メタンスルホニルおよびエタ
    ンスルホニルからなる群から選択される、請求項６１、請求項６２または請求項
    ６３に記載の化合物。
  65. 【請求項６５】 Ｚは、必要に応じて置換されたＣ0〜6アルキルまたはＣ3
    〜7シクロアルキルアミノ基である、請求項１に記載の化合物。
  66. 【請求項６６】 前記必要に応じて置換されたＣ0〜6アルキルアミノ基は、
    直鎖状または分岐状鎖からなる群から選択される置換基で置換される、請求項６
    ５に記載の化合物。
  67. 【請求項６７】 前記置換基は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
    ミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよびイソブチルアミノからなる群か
    ら選択される、請求項６６に記載の化合物。
  68. 【請求項６８】 前記必要に応じて置換されたＣ3〜7シクロアルキルアミノ
    基は、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノおよ
    びシクロへキシルアミノからなる群から選択される、請求項６５に記載の化合物
    。
  69. 【請求項６９】 前記Ｃ3〜7シクロアルキルアミノ基は、必要に応じて置換
    されたＣ1〜6アルキル基、または必要に応じて置換された、縮合もしくは非縮合
    の、芳香族基もしくは複素環式基で置換されたＣ0〜6アルキル基である、請求項
    ６８に記載の化合物。
  70. 【請求項７０】 前記必要に応じて置換された、縮合または非縮合の芳香族
    基または複素環式基は、ハロゲン；ニトロ；シアノ；カルボン酸；必要に応じて
    置換されたアルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基；必要に応じて置換さ
    れたヒドロキシル基；必要に応じて置換されたチオール基；必要に応じて置換さ
    れたアミノまたはアシル基；必要に応じて置換されたカルボキシレート、カルボ
    キサミドまたはスルホンアミド基；および必要に応じて置換された芳香族または
    複素環式基からなる群から独立して選択される１以上のならなる置換基で置換さ
    れる、請求項６９に記載の化合物。
  71. 【請求項７１】 前記必要に応じて置換された、縮合または非縮合の芳香族
    または複素環式基は、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、
    カルボキシル基、カルボキシレート基、スルホネート基、スルホンアミド基、カ
    ルボキサミド基、必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルコキシ、Ｃ2〜4アル
    カノイルまたはアロイル、Ｃ1〜4アルキルスルホニル、必要に応じて置換された
    アリールまたは複素環式基からなる群から独立して選択される１以上のさらなる
    置換基で必要に応じて置換される、請求項７０に記載の化合物。
  72. 【請求項７２】 前記縮合または非縮合の芳香族または複素環式基上の前記
    さらなる置換基の数は、１〜３である、請求項７１に記載の化合物。
  73. 【請求項７３】 前記ハロゲンは、フッ素；塩素；臭素；およびヨウ素から
    なる群から選択され；ここで、前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルキ
    ルは、トリフルオロメチル；メチル；およびエチルからなる群から選択され；こ
    こで、前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルコキシは、メトキシ；エト
    キシ；トリフルオロメトキシ；およびトリフルオロエトキシからなる群から選択
    され；ここで、前記Ｃ2〜4アルカノイルは、アセチルまたはプロピオニルであり
    、そしてここで、前記Ｃ1〜4アルキルスルホニルは、メタンスルホニルおよびエ
    タンスルホニルからなる群から選択される、請求項７０、請求項７１または請求
    項７２に記載の化合物。
  74. 【請求項７４】 前記アミノ基は、１つまたは２つのさらなる置換基で置換
    されて２級アミンまたは３級アミンをそれぞれ形成し；そしてここで、該さらな
    る置換基は、必要に応じて互いに同一である、請求項６５〜７３のいずれか一項
    に記載の化合物。
  75. 【請求項７５】 前記アミノ基は、グアニジン、カルバメート、または尿素
    基上に存在する窒素原子である、請求項７４に記載の化合物。
  76. 【請求項７６】 前記アミノ基は、ハロゲン；ニトロ；シアノ；カルボン酸
    ；必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基；必要
    に応じて置換されたヒドロキシル基；必要に応じて置換されたチオール基；必要
    に応じて置換されたアミノまたはアシル基；必要に応じて置換されたカルボキシ
    レート、カルボキサミドまたはスルホンアミド基；および必要に応じて置換され
    た芳香族または複素環式基からなる群から独立して選択される１以上のさらなる
    置換基で置換される、請求項７４に記載の化合物。
  77. 【請求項７７】 前記アミノ基は、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ基、チオー
    ル基、アミノ基、カルボキシル基、カルボキシレート基、スルホネート基、スル
    ホンアミド基、カルボキサミド基、必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルコ
    キシ、Ｃ2〜4アルカノイルまたはアロイル、Ｃ1〜4アルキルスルホニル、必要に
    応じて置換されたアリールまたは複素環式基からなる群から独立して選択される
    １以上のさらなる置換基で必要に応じて置換される、請求項７６に記載の化合物
    。
  78. 【請求項７８】 前記アミノ基上の前記さらなる置換基の数は、１〜３であ
    る、請求項７７に記載の化合物。
  79. 【請求項７９】 前記ハロゲンは、フッ素；塩素；臭素；およびヨウ素から
    なる群から選択され；ここで、前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルキ
    ルは、トリフルオロメチル；メチル；およびエチルからなる群から選択され、こ
    こで、前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルコキシは、メトキシ；エト
    キシ；トリフルオロメトキシ；およびトリフルオロエトキシからなる群から選択
    され；ここで、前記Ｃ2〜4アルカノイルは、アセチルまたはプロピオニルであり
    、そしてここで、前記Ｃ1〜4アルキルスルホニルは、メタンスルホニルおよびエ
    タンスルホニルからなる群から選択される、請求項７６、請求項７７または請求
    項７８に記載の化合物。
  80. 【請求項８０】 Ｚは、必要に応じて置換されたカルボニルまたはスルホニ
    ル基である、請求項１に記載の化合物。
  81. 【請求項８１】 前記カルボニルまたはスルホニル基は、必要に応じて置換
    された、直鎖状、環式または分岐状のアルキル基で置換される、請求項８０に記
    載の化合物。
  82. 【請求項８２】 前記カルボニルまたはスルホニル基は、Ｃ1〜7アルキル基
    および必要に応じて置換された芳香族または複素環式カルボニルまたはスルホニ
    ル基からなる群から選択される置換基で置換される、請求項８１に記載の化合物
    。
  83. 【請求項８３】 前記Ｃ1〜7アルキル基は、アセチル、プロピオニル、シク
    ロプロパノイル、シクロブタノイル、イソプロパノイル、イソブタノイル、メタ
    ンスルホニル、およびエタンスルホニルからなる群から選択され；そしてここで
    、前記必要に応じて置換された芳香族または複素環式カルボニルまたはスルホニ
    ル基は、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、およびベンゼンスルホニルからなる
    群から選択される、請求項８２に記載の化合物。
  84. 【請求項８４】 前記芳香族基または前記複素環式基は、ハロゲン；ニトロ
    ；シアノ；カルボン酸；必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはシ
    クロアルキル基；必要に応じて置換されたヒドロキシル基；必要に応じて置換さ
    れたチオール基；必要に応じて置換されたアミノまたはアシル基；必要に応じて
    置換されたカルボキシレート、カルボキサミドまたはスルホンアミド基；および
    必要に応じて置換された芳香族または複素環式基からなる群から独立して選択さ
    れる１以上のさらなる置換基で置換される、請求項８２に記載の化合物。
  85. 【請求項８５】 前記芳香族基または前記複素環式基は、ニトロ、シアノ、
    ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、カルボキシレート基、
    スルホネート基、スルホンアミド基、カルボキサミド基、必要に応じてハロゲン
    化されたＣ1〜4アルコキシ、Ｃ2〜4アルカノイルまたはアロイル、Ｃ1〜4アルキ
    ルスルホニル、必要に応じて置換されたアリールまたは複素環式基からなる群か
    ら独立して選択される１以上のさらなる置換基で必要に応じて置換される、請求
    項８４に記載の化合物。
  86. 【請求項８６】 前記芳香族または前記複素環式基上の前記さらなる置換基
    の数は、１〜３である、請求項８５に記載の化合物。
  87. 【請求項８７】 前記ハロゲンは、フッ素；塩素；臭素；およびヨウ素から
    なる群から選択され；ここで、前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルキ
    ルは、トリフルオロメチル；メチル；およびエチルからなる群から選択され；こ
    こで、前記必要に応じてハロゲン化されたＣ1〜4アルコキシは、メトキシ；エト
    キシ；トリフルオロメトキシ；およびトリフルオロエトキシからなる群から選択
    され；ここで、前記Ｃ2〜4アルカノイルは、アセチルまたはプロピオニルであり
    ；そしてここで、前記Ｃ1〜4アルキルスルホニルは、メタンスルホニルおよびエ
    タンスルホニルからなる群から選択される、請求項８４、請求項８５または請求
    項８６に記載の化合物。
  88. 【請求項８８】 前記置換されたカルボニルまたはスルホニル基は、Ｃ1〜6 アルキル芳香族または複素環式基を含む置換基で必要に応じて置換される、請求
    項８２に記載の化合物。
  89. 【請求項８９】 前記置換基は、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル
    、ピリジンアセチル、ピリジンプロパノイル、フェニルメタンスルホニルおよび
    必要に応じて置換されたアミノ酸誘導体のカルボニルからなる群から選択される
    、請求項８８に記載の化合物。
  90. 【請求項９０】 前記カルボニルは、尿素またはカルバメートのカルボニル
    基であり、ここで、該尿素または該カルバメートは、Ｃ1〜6アルキル基または芳
    香族基もしくは複素環式基で必要に応じて置換されたＣ1〜6アルキル基で必要に
    応じて置換され、ここで該置換基は、それぞれ窒素または酸素を介して結合され
    る、請求項８９に記載の化合物。
  91. 【請求項９１】 式Ｉ： 【化３】 の化合物であって、 ここで、Ｗ、Ｙ、ｎ、ｎ’、Ａｒ、Ｒ1〜Ｒ8は、上記の通りに規定され；そし
    て ＸおよびＺは、Ｈ；必要に応じて置換されたＣ1〜6アルキルまたはＣ0〜6アル
    カアリールもしくはＣ0〜6アルキルへテロシクリルからなる群から独立して選択
    される、化合物。
  92. 【請求項９２】 前記ＸおよびＺは、必要に応じて互いに結合されて、必要
    に応じて置換された５〜７員環の環式アミノ基を形成するか、または該基Ｘおよ
    びＺは、必要に応じてＡｒ基に縮合される、請求項９１に記載の化合物。
  93. 【請求項９３】 前記必要に応じて置換された５〜７員環の環式アミノ基は
    、テトラヒドロピロール、ピロリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、ピペリジ
    ン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールおよび必要に応じて
    置換されたピラン、チオピラン、またはシクロアルキル環からなる群から選択さ
    れる、請求項９２に記載の化合物。
  94. 【請求項９４】 前記Ｃ1〜6アルキルは、ハロゲン；ニトロ；シアノ；カル
    ボン酸；必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基
    ；必要に応じて置換されたヒドロキシル基；必要に応じて置換されたチオール基
    ；必要に応じて置換されたアミノまたはアシル基；必要に応じて置換されたカル
    ボキシレート、カルボキサミドまたはスルホンアミド基；および必要に応じて置
    換された芳香族または複素環式基からなる群から選択される置換基で独立して置
    換される、請求項９１に記載の化合物。
  95. 【請求項９５】 前記Ｃ0〜6アルカアリールは、ハロゲン；ニトロ；シアノ
    ；カルボン酸；必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはシクロアル
    キル基；必要に応じて置換されたヒドロキシル基；必要に応じて置換されたチオ
    ール基；必要に応じて置換されたアミノまたはアシル基；必要に応じて置換され
    たカルボキシレート、カルボキサミドまたはスルホンアミド基；および必要に応
    じて置換された芳香族または複素環式基からなる群から選択される置換基で独立
    して置換される、請求項９１に記載の化合物。
  96. 【請求項９６】 前記Ｃ0〜6アルキルへテロシクリルは、ハロゲン；ニトロ
    ；シアノ；カルボン酸；必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはシ
    クロアルキル基；必要に応じて置換されたヒドロキシル基；必要に応じて置換さ
    れたチオール基；必要に応じて置換されたアミノまたはアシル基；必要に応じて
    置換されたカルボキシレート、カルボキサミドまたはスルホンアミド基；および
    必要に応じて置換された芳香族または複素環式基からなる群から選択される置換
    基で独立して置換される、請求項９１に記載の化合物。
  97. 【請求項９７】 以下： （ａ）ＡＭＤ７４９０，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，７，８
    ，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４
    −ベンゼンジメタンアミン； （ｂ）ＡＭＤ７４９１，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７
    ，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｃ）ＡＭＤ７４９２，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６，７−ジ
    ヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−ベンゼンジ
    メタンアミン； （ｄ）ＡＭＤ８７６６，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１，２，３
    ，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｅ）ＡＭＤ８７８９，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１−ナフタ
    レニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｆ）ＡＭＤ８７７６，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−キノリ
    ニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｇ）ＡＭＤ８８５９，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２
    −ピリジニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（ｌ−メチル−１，２，３，４
    −テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｈ）ＡＭＤ８８６７，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（ｌ
    Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（１−メチル−
    １，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタン
    アミン； （ｉ）ＡＭＤ８７４６，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１，２，３
    ，４−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｊ）ＡＭＤ８８３５，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（ｌ
    Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（１，２，３，
    ４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｋ）ＡＭＤ８８３３，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−フェニ
    ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメ
    タンアミン； （１）ＡＭＤ８８２５，Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（
    ２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベ
    ンゼンジメタンアミン； （ｍ）ＡＭＤ８８６９，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７
    ，８−テトラヒドロ−５−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｎ）ＡＭＤ８８７６，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（ｌＨ−イミ
    ダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５−キ
    ノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｏ）ＡＭＤ８７５１，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（ｌＨ−イミ
    ダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キ
    ノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｐ）ＡＭＤ８７７７，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（２−アミ
    ノ−３−フェニル）プロピル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−
    キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｑ）ＡＭＤ８７６３，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（ｌＨ−イミ
    ダゾール−４−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キ
    ノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｒ）ＡＭＤ８７７１，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−キノリ
    ニルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１
    ，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｓ）ＡＭＤ８７７８，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−（２−
    ナフトイル）アミノエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キ
    ノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｔ）ＡＭＤ８７８１，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（Ｓ）−（
    ２−アセチルアミノ−３−フェニル）プロピル］−Ｎ’− （５，６，７，８−
    テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｕ）ＡＭＤ８７８２，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（Ｓ）−（
    ２−アセチルアミノ−３−フェニル）プロピル］−Ｎ’ −（５，６，７，８−
    テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｖ）ＡＭＤ８７８８，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［３−（（２
    −ナフタレニルメチル）アミノ）プロピル］−Ｎ’− （５，６，７，８−テト
    ラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｗ）ＡＭＤ８７３３およびＡＭＤ８７３４，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）
    −Ｎ’−［２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テト
    ラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｘ）ＡＭＤ８７５６，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（Ｒ）
    −ピロリジニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリ
    ニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｙ）ＡＭＤ８７９９，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［３−ピラゾ
    リルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１
    ，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｚ）ＡＭＤ８７２８，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−ピロリ
    ルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，
    ４−ベンゼンジメタンアミン； （ａａ）ＡＭＤ８８３６，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−チオ
    フェニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）
    −１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｂｂ）ＡＭＤ８８４１，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−チア
    ゾリルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−
    １，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｃｃ）ＡＭＤ８８２１，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−フラ
    ニルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１
    ，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｄｄ）ＡＭＤ８７４２，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（
    フェニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８，−テトラヒドロ
    −８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｅｅ）ＡＭＤ８７４３，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−アミ
    ノエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，
    ４−ベンゼンジメタンアミン； （ｆｆ）ＡＭＤ８７５３，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−３−ピロリ
    ジニル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−
    ベンゼンジメタンアミン； （ｇｇ）ＡＭＤ８７５４，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−４−ピペリ
    ジニル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−
    ベンゼンジメタンアミン； （ｈｈ）ＡＭＤ８７８４，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（
    フェニル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キ
    ノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｉｉ）ＡＭＤ８７５９，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（７−メト
    キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼン
    ジメタンアミン； （ｊｊ）ＡＭＤ８７６２，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６−メト
    キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼン
    ジメタンアミン； （ｋｋ）ＡＭＤ８７７０，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１−メチ
    ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジ
    メタンアミン； （１１）ＡＭＤ８７９０，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（７−メト
    キシ−３，４−ジヒドロナフタレニル）−１−（アミノエトキシル）−４−ベン
    ズアミド； （ｍｍ）ＡＭＤ８８０５，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（６−メト
    キシ−３，４−ジヒドロナフタレニル）−１−（アミノメチル）−４−ベンズア
    ミド； （ｎｎ）ＡＭＤ８９０２，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（ｌＨ−イ
    ミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（７−メトキシ−１，２，３，４，−テ
    トラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｏｏ）ＡＭＤ８８６３，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−ヒド
    ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼ
    ンジメタンアミン； （ｐｐ）ＡＭＤ８８８６，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（ｌＨ−イ
    ミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｑｑ）ＡＭＤ８８８９，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（８−フル
    オロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼン
    ジメタンアミン； （ｒｒ）ＡＭＤ８８９５，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（ｌＨ−イ
    ミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（８−フルオロ−１，２，３，４−テト
    ラヒドロ−２−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｓｓ）ＡＭＤ８８５２，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−７−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｔｔ）ＡＭＤ８８５８，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（ｌＨ−イ
    ミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−
    キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｕｕ）ＡＭＤ８７８５，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（
    ２−ナフタレニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラ
    ヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｖｖ）ＡＭＤ８８２０，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（イ
    ソブチルアミノ）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
    リニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｗｗ）ＡＭＤ８８２７，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（
    ２−ピリジニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒ
    ドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｘｘ）ＡＭＤ８８２８，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（２
    −フラニルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ
    −８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｙｙ）ＡＭＤ８７７２，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−グア
    ジニジノエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）
    −１，４−ベンゼンジメタンアミン；および （ｚｚ）ＡＭＤ８８６１，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［ビ
    ス−［（２−メトキシ）フェニルメチル］アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、
    からなる群から選択される、化合物。
  98. 【請求項９８】 以下： （ａ）ＡＭＤ８８６２，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１
    Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，
    ８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｂ）ＡＭＤ８８８７，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−［（１
    Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−Ｎ’−（５，６，７，
    ８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｃ）ＡＭＤ８８１６，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（フェ
    ニルウレイド）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリ
    ニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｄ）ＡＭＤ８７３７，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［［（Ｎ’’
    −（ｎ−ブチル）カルボキサミド］メチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラ
    ヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｅ）ＡＭＤ８７３９，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（カルボキサ
    ミドメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１
    ，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｆ）ＡＭＤ８７５２，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（Ｎ’’−
    フェニル）カルボキサミドメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
    ８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｇ）ＡＭＤ８７６５，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（カルボキシ
    メチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４
    −ベンゼンジメタンアミン； （ｈ）ＡＭＤ８７１５，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（フェニルメ
    チル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−
    ベンゼンジメタンアミン； （ｉ）ＡＭＤ８９０７，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−ベン
    ズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
    ８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｊ）ＡＭＤ８９２７，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５，６−ジ
    メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，
    ８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン（ヒド
    ロブロミド塩）； （ｋ）ＡＭＤ８９２６，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（５−ニトロ
    −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テ
    トラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （１）ＡＭＤ８９２９，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［（１Ｈ）−
    ５−アザベンズイミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テ
    トラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｍ）ＡＭＤ８９３１，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（４−フェニル
    −１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒ
    ドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｎ）ＡＭＤ８７８３，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−［２−（２−
    ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
    ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｏ）ＡＭＤ８７６４，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ベンズ
    オキサゾリル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−
    １，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｐ）ＡＭＤ８７８０，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（ｔｒａｎｓ
    −２−アミノシクロヘキシル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−
    キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｑ）ＡＭＤ８８１８，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−フェニ
    ルエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，
    ４−ベンゼンジメタンアミン； （ｒ）ＡＭＤ８８２９，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（３−フェニ
    ルプロピル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１
    ，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｓ）ＡＭＤ８８３９，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（ｔｒａｎｓ
    −２−アミノシクロペンチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−
    キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｔ）ＡＭＤ８７２６，Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］
    メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
    リニル）−グリシンアミド； （ｕ）ＡＭＤ８７３８，Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］
    メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
    リニル）−（Ｌ）−アラニンアミド； （ｖ）ＡＭＤ８７４９，Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］
    メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
    リニル）−（Ｌ）−アルパルトアミド； （ｗ）ＡＭＤ８７５０，Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］
    メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
    リニル）−ピラジンアミド； （ｘ）ＡＭＤ８７４０，Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］
    メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
    リニル）−（Ｌ）−プロリンアミド； （ｙ）ＡＭＤ８７４１，Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］
    メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
    リニル）−（Ｌ）−リジンアミド； （ｚ）ＡＭＤ８７２４，Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］
    メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
    リニル）−ベンズアミド； （ａａ）ＡＭＤ８７２５，Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ
    ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キ
    ノリニル）−ピコリンアミド； （ｂｂ）ＡＭＤ８７１３，Ｎ’−ベンジル−Ｎ−［［４−［［（２−ピリジニ
    ルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テト
    ラヒドロ−８−キノリニル）−ウレア； （ｃｃ）ＡＭＤ８７１２，Ｎ’−フェニル−Ｎ−［［４−［［２−ピリジニル
    メチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−Ｎ−（５，６，７，８−テトラ
    ヒドロ−８−キノリニル）−ウレア； （ｄｄ）ＡＭＤ８７１６，Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シク
    ロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−４−［［（２−ピリジンメチル）アミノ
    ］メチル］ベンズアミド； （ｅｅ）ＡＭＤ８７１７，Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリ
    ニル）−４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］ベンズアミド； （ｆｆ）ＡＭＤ８６３４，Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’
    −（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメ
    タンアミン； （ｇｇ）ＡＭＤ８７７４，Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−
    （６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イ
    ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｈｈ）ＡＭＤ８７７５，Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−
    （６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４
    −ベンゼンジメタンアミン； （ｉｉ）ＡＭＤ８８１９，Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−
    （１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）−１，４−ベンゼンジメ
    タンアミン； （ｊｊ）ＡＭＤ８７６８，Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−
    ［（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）メチル］−１，４−ベン
    ゼンジメタンアミン； （ｋｋ）ＡＭＤ８７６７，Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ’−
    ［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）メチル
    ］−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （１１）ＡＭＤ８８３８，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（２−メトキ
    シエチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，
    ４−ベンゼンジメタンアミン； （ｍｍ）ＡＭＤ８８７１，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［２−（４−
    メトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キ
    ノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｎｎ）ＡＭＤ８８４４，Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４
    −（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）ベンゼンジメタンアミン
    ； （ｏｏ）ＡＭＤ７１２９，Ｎ−［（２，３−ジメトキシフェニル）メチル］−
    Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−
    キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｐｐ）ＡＭＤ７１３０，Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［
    １−（Ｎ’’−フェニル−Ｎ’’−メチルウレイド）−４−ピペリジニル］−１
    ，３−ベンゼンジメタンアミン； （ｑｑ）ＡＭＤ７１３１，Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［
    Ｎ’’−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニル）−４−ピペリジニル］−１
    ，３−ベンゼンジメタンアミン； （ｒｒ）ＡＭＤ７１３６，Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［
    １−［３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−オイル
    ］−４−ピペリジニル］−１，３−ベンゼンジメタンアミン； （ｓｓ）ＡＭＤ７１３８，Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ’
    −（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シ
    クロへプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｔｔ）ＡＭＤ７１４０，Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（
    ２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロ
    ヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｕｕ）ＡＭＤ７１４１，Ｎ−［（４−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（
    ２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニ
    ル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｖｖ）ＡＭＤ７１４２，Ｎ−［（４−アセトアミドフェニル）メチル］−Ｎ
    ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キ
    ノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｗｗ）ＡＭＤ７１４５，Ｎ−［（４−フェノキシフェニル）メチル］−Ｎ’
    −（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シ
    クロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｘｘ）ＡＭＤ７１４７，Ｎ−［（１−メチル−２−カルボキサミド）エチル
    ］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミ
    ン； （ｙｙ）ＡＭＤ７１５１，Ｎ−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−
    Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ
    −シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン
    ；および （ｚｚ）ＡＭＤ７１５５，Ｎ−［（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ’−
    （２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シク
    ロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、 からなる群から選択される、化合物。
  99. 【請求項９９】 以下： （ａ）ＡＭＤ７１５６，Ｎ−［ｌ−（ベンジル）−３−ピロリジニル］−Ｎ，
    Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン； （ｂ）ＡＭＤ７１５９，Ｎ−［［ｌ−メチル−３−（ピラゾール−３−イル）
    ］プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジ
    メタンアミン； （ｃ）ＡＭＤ７１６０，Ｎ−［１−（フェニル）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（
    ２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン； （ｄ）ＡＭＤ７１６４，Ｎ−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル
    ］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−
    ５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンア
    ミン； （ｅ）ＡＭＤ７１６６，Ｎ−［１−ベンジル−３−カルボキシメチル−４−ピ
    ペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジ
    メタンアミン； （ｆ）ＡＭＤ７１６７，Ｎ−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル
    ］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
    ８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｇ）ＡＭＤ７１６８，Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジ
    ニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロへプタ［ｂ
    ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｈ）ＡＭＤ７１６９，Ｎ−［［１−メチル−２−（２−トルイル）カルボキ
    サミド］エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼ
    ンジメタンアミン； （ｉ）ＡＭＤ７１７１，Ｎ−［（１，５−ジメチル−２−フェニル−３−ピラ
    ゾリノン−４−イル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミ
    ン； （ｊ）ＡＭＤ７１７２，Ｎ−［（４−プロポキシフェニル）メチル］−Ｎ’−
    （２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シク
    ロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｋ）ＡＭＤ７１７５，Ｎ−（１−フェニル−３，５−ジメチルピラゾリン−
    ４−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−
    テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （１）ＡＭＤ７１７７，Ｎ−［ｌＨ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ，
    Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン； （ｍ）ＡＭＤ７１８０，Ｎ−［（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフ
    ェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−
    テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベン
    ゼンジメタンアミン； （ｎ）ＡＭＤ７１８２，Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２
    −ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘ
    プタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｏ）ＡＭＤ７１８４，Ｎ−［（３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ’−（２
    −ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル
    ）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｐ）ＡＭＤ７１８５，Ｎ−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ
    ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
    シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｑ）ＡＭＤ７１８６，Ｎ−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ
    ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キ
    ノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｒ）ＡＭＤ７１８７，Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ
    ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
    シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｓ）ＡＭＤ７１８８，Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ
    ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キ
    ノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｔ）ＡＭＤ７１８９，Ｎ−［（２−ジフルオロメトキシフェニル）メチル］
    −Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５
    Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミ
    ン； （ｕ）ＡＭＤ７１９５，Ｎ−（２−ジフルオロメトキシフェニルメチル）−Ｎ
    ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キ
    ノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｖ）ＡＭＤ７１９６，Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イルメチル）
    −Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５
    Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミ
    ン； （ｗ）ＡＭＤ７１９７，Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［１
    −（Ｎ’’−フェニル−Ｎ’’−メチルウレイド）−４−ピペリジニル］−１，
    ４−ベンゼンジメタンアミン； （ｘ）ＡＭＤ７１９８，Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−［Ｎ
    ’’−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニル）−４−ピペリジニル］−１，
    ４−ベンゼンジメタンアミン； （ｙ）ＡＭＤ７１９９，Ｎ−［１−（３−ピリジンカルボキサミド）−４−ピ
    ペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジ
    メタンアミン （ｚ）ＡＭＤ７２００，Ｎ−［１−（シクロプロピルカルボキサミド）−４−
    ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼン
    ジメタンアミン； （ａａ）ＡＭＤ７２０１，Ｎ−［１−（１−フェニルシクロプロピルカルボキ
    サミド）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１
    ，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｂｂ）ＡＭＤ７２０２，Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イルメチル
    ）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
    ８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｃｃ）ＡＭＤ７２０３，Ｎ−［１−［３−（２−クロロフェニル）−５−メ
    チル−イソキサゾール−４−カルボキサミド］−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’
    −ビス（２−ピペリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｄｄ）ＡＭＤ７２０４，Ｎ−［１−（２−チオメチルピリジン−３−カルボ
    キサミド）−４−ピペリジニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピペリジニルメチル）
    −１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｅｅ）ＡＭＤ７２０７，Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−
    Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−
    キロリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｆｆ）ＡＭＤ７２０８，Ｎ−（１−メチルピロール−２−イルメチル）−Ｎ
    ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キ
    ロリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｇｇ）ＡＭＤ７２０９，Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−Ｎ’
    −（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノ
    リニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｈｈ）ＡＭＤ７２１２，Ｎ−［（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシ
    フェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８
    −テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｉｉ）ＡＭＤ７２１６，Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリ
    ジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１
    ，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｊｊ）ＡＭＤ７２１７，Ｎ−［２−（Ｎ’’−モルホリノメチル）−１−シ
    クロペンチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼン
    ジメタンアミン； （ｋｋ）ＡＭＤ７２２０，Ｎ−［（１−メチル−３−ピペリジニル）プロピル
    ］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミ
    ン； （１１）ＡＭＤ７２２２，Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメ
    チル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒド
    ロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｍｍ）ＡＭＤ７２２３，Ｎ−［ｌ−（ベンジル）−３−ピロリジニル］−Ｎ
    ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｎｎ）ＡＭＤ７２２８，Ｎ−［［（１−フェニル−３−（Ｎ’’−モルホリ
    ノ）］プロピル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼ
    ンジメタンアミン； （ｏｏ）ＡＭＤ７２２９，Ｎ−［１−（イソ−プロピル）−４−ピペリジニル
    ］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピペリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンア
    ミン； （ｐｐ）ＡＭＤ７２３０，Ｎ−［ｌ−（エトキシカルボニル）−４−ピペリジ
    ニル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８，−テトラヒ
    ドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｑｑ）ＡＭＤ７２３１，Ｎ−［（ｌ−メチル−３−ピラゾリル）プロピル］
    −Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８
    −キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｒｒ）ＡＭＤ７２３５，Ｎ−［１−メチル−２−（Ｎ’’，Ｎ’’−ジエチ
    ルカルボキサミド）エチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，
    ４−ベンゼンジメタンアミン； （ｓｓ）ＡＭＤ７２３６，Ｎ−［（ｌ−メチル−２−フェニルスルホニル）エ
    チル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒド
    ロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｔｔ）ＡＭＤ７２３８，Ｎ−［（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフ
    ェニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−
    テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｕｕ）ＡＭＤ７２３９，Ｎ−［１−メチル−２−［Ｎ’’−（４−クロロフ
    ェニル）カルボキサミド］エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタン
    アミン； （ｖｖ）ＡＭＤ７２４１，Ｎ−（ｌ−アセトキシインドール−３−イルメチル
    ）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−
    ５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンア
    ミン； （ｗｗ）ＡＭＤ７２４２，Ｎ−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テト
    ラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼン
    ジメタンアミン； （ｘｘ）ＡＭＤ７２４４，Ｎ−（３−キノリルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジ
    ニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，
    ４−ベンゼンジメタンアミン； （ｙｙ）ＡＭＤ７２４５，Ｎ−［（８−ヒドロキシ）−２−キノリルメチル］
    −Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５
    Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミ
    ン；および （ｚｚ）ＡＭＤ７２４７，Ｎ−（２−キノリルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジ
    ニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ
    ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン、 からなる群から選択される、化合物。
  100. 【請求項１００】 以下： （ａ）ＡＭＤ７２４９，Ｎ−［（４−アセトアミドフェニル）メチル］−Ｎ’
    −（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シ
    クロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｂ）ＡＭＤ７２５０，Ｎ−［１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ，
    Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｃ）ＡＭＤ７２５１，Ｎ−（３−キノリルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジニ
    ルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］
    ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｄ）ＡＭＤ７２５２，Ｎ−（２−チアゾリルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジ
    ニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ
    ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｅ）ＡＭＤ７２５３，Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジ
    ニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ
    ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｆ）ＡＭＤ７２５４，Ｎ−［（５−ベンジルオキシ）ベンゾ［ｂ］ピロール
    −３−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベン
    ゼンジメタンアミン； （ｇ）ＡＭＤ７２５６，Ｎ−（１−メチルピラゾール−２−イルメチル）−Ｎ
    ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
    シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｈ）ＡＭＤ７２５７，Ｎ−［（４−メチル）−ｌＨ−イミダゾール−５−イ
    ルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメ
    タンアミン； （ｉ）ＡＭＤ７２５９，Ｎ−［［（４−ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル
    ］メチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４−ベンゼンジメ
    タンアミン； （ｊ）ＡＭＤ７２６０，Ｎ−［１，５−ジメチル−２−フェニル−３−ピラゾ
    リノン−４−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジニルメチル）−１，４
    −ベンゼンジメタンアミン； （ｋ）ＡＭＤ７２６１，Ｎ−［ｌ−［（１−アセチル−２−（Ｒ）−プロリニ
    ル］−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（
    ２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン； （ｌ）ＡＭＤ７２６２，Ｎ−［１−［２−アセトアミドベンゾイル−４−ピペ
    リジニル］−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピペリジニル）エチル］−
    Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン； （ｍ）ＡＭＤ７２７０，Ｎ−［（２−シアノ−２−フェニル）エチル］−Ｎ’
    −（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シ
    クロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｎ）ＡＭＤ７２７２，Ｎ−［（Ｎ’’−アセチルトリプロファニル−４−ピ
    ペリジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニ
    ルメチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン； （ｏ）ＡＭＤ７２７３，Ｎ−［（Ｎ’’−ベンゾイルバリニル）−４−ピペリ
    ジニル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメ
    チル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン； （ｐ）ＡＭＤ７２７４，Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−Ｎ
    ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
    シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｑ）ＡＭＤ７２７５，Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジ
    ニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，
    ４−ベンゼンジメタンアミン； （ｒ）ＡＭＤ７２７６，Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチ
    ル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ
    −５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，４−ベンゼンジメタン
    アミン； （ｓ）ＡＭＤ７２７７，Ｎ−［１−ブチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［２−
    （２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−ベン
    ゼンジメタンアミン； （ｔ）ＡＭＤ７２７８，Ｎ−［１−ベンゾイル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［
    ２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３−
    ベンゼンジメタンアミン； （ｕ）ＡＭＤ７２９０，Ｎ−［１−（ベンジル）−３−ピロリジニル］−Ｎ−
    ［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３
    −ベンゼンジメタンアミン； （ｖ）ＡＭＤ７３０９，Ｎ−［（１−メチル）ベンゾ［ｂ］ピロール−３−イ
    ルメチル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニル
    メチル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン； （ｗ）ＡＭＤ７３１１，Ｎ−［１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−Ｎ−
    ［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，３
    −ベンゼンジメタンアミン； （ｘ）ＡＭＤ７３５９，Ｎ−［１−（ベンジル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−
    ［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１，４
    −ベンゼンジメタンアミン； （ｙ）ＡＭＤ７３７４，Ｎ−［１−メチルベンズイミダゾール−２−イルメチ
    ル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル
    ）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｚ）ＡＭＤ７３７９，Ｎ−［（２−フェニル）ベンゾ［ｂ］ピロール−３−
    イルメチル］−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｎ’−（２−ピリジニ
    ルメチル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ａａ）ＡＭＤ９０２５，Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］
    −Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８
    −キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミン； （ｂｂ）ＡＭＤ９０３１，Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルメ
    チル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒド
    ロ−８−キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン； （ｃｃ）ＡＭＤ９０３２，Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−
    （２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリ
    ニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン； （ｄｄ）ＡＭＤ９０３９，Ｎ−［（２−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ’−
    （２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シク
    ロへプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン； （ｅｅ）ＡＭＤ９０４５，Ｎ−（ベンジルオキシエチル）−Ｎ’−（２−ピリ
    ジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１
    ，３−ベンゼンジメタンアミン； （ｆｆ）ＡＭＤ９０５２，Ｎ−［（２−エトキシ−１−ナフタレニル）メチル
    ］−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
    ８−キノリニル）１，３−ベンゼンジメタンアミン；および （ｇｇ）ＡＭＤ９０５３，Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］
    −Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８
    −キノリニル）−１，３−ベンゼンジメタンアミン、 からなる群から選択される、化合物。
  101. 【請求項１０１】 以下： （ａ）ＡＭＤ７０７４，１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］
    メチル］フェニル］メチル］グアニジン； （ｂ）ＡＭＤ７０７６，Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−Ｎ−（８−メチル−
    ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，４−ベンゼンジメ
    タンアミン； （ｃ）ＡＭＤ７０７８，１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］
    メチル］フェニル］メチル］ホモピペラジン； （ｄ）ＡＭＤ７０７９，１−［［３−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］
    メチル］フェニル］メチル］ホモピペラジン； （ｅ）ＡＭＤ７１０３および７１０４，ｔｒａｎｓおよびｃｉｓ−１−［［４
    −［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］メチル］−３，５
    −ピペリジンジアミン； （ｆ）ＡＭＤ３５９７，Ｎ，Ｎ’−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］
    ビス−４−（２−ピリミジル）ピペラジン； （ｇ）ＡＭＤ３６０２，１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］
    メチル］フェニル］メチル］−ｌ−（２−ピリジニル）メチルアミン； （ｈ）ＡＭＤ３６６７，２−（２−ピリジニル）−５−［［（２−ピリジニル
    メチル）アミノ］メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン； （ｉ）ＡＭＤ７４２８，１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］
    メチル］フェニル］メチル］−３，４−ジアミノピロリジン； （ｊ）ＡＭＤ７４８５，１−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］
    メチル］フェニル］メチル］−３，４−ジアセチルアミノピロリジン； （ｋ）ＡＭＤ８６６５，８−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］
    メチル］フェニル］メチル］−２，５，８−トリアザ−３−オキサビシクロ［４
    ．３．０］ノナン；および （１）ＡＭＤ８７７３，８−［［４−［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］
    メチル］フェニル］メチル］−２，５，８−トリアザビシクロ［４．３．０］ノ
    ナン、 からなる群から選択される、化合物。
  102. 【請求項１０２】 薬学的に受容可能な賦形剤と共に、治療有効量の、請求
    項１〜１０１のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
  103. 【請求項１０３】 式： 【化４】 の化合物、あるいは該式Ｉを含む薬学的組成物の、ケモカインレセプター結合に
    よって媒介される、被験体における状態を処置するための使用であって、 該式において、Ｗは、窒素原子でありかつＹが、無いか、またはＷは、炭素原
    子でありかつＹ＝Ｈであり； Ｒ1〜Ｒ7は、同一であっても異なってもよく、そして水素あるいは直鎖状、分
    岐状または環式の無置換Ｃ1〜6アルキルから独立して選択され； Ｒ8は、必要に応じて置換された複素環式基または必要に応じて置換された芳
    香族基であり； Ａｒは、電子供与基または電子吸引基で、単一もしくは複数の、非連結位置で
    各々必要に応じて置換された芳香族環または複素環式芳香族環であり； ｎおよびｎ’は、独立して０〜２であり； Ｘは、式： 【化５】 の基であり、ここで環Ａは、必要に応じて置換された、飽和または不飽和の５員
    環または６員環であり、そしてＰは、必要に応じて置換された炭素原子、必要に
    応じて置換された窒素原子、硫黄、または酸素原子であり； ここで、環Ｂは、必要に応じて置換された５〜７員環であり； ここで環Ａまたは環Ｂは、基Ｖを介して任意の位置から基Ｗに結合され； ここで、Ｖは、化学結合であるか、またはＶは、（ＣＨ2）n''基（ここでｎ’
    ’＝０〜２）であるか、またはＶは、Ｃ＝Ｏ基であり；そして ここで、Ｚは、水素原子；必要に応じて置換されたＣ1〜6アルキル基；必要に
    応じて置換された芳香族または複素環式基で置換されたＣ0〜6アルキル基；必要
    に応じて置換されたＣ0〜6アルキルアミノまたはＣ3〜7シクロアルキルアミノ基
    ；および必要に応じて置換されたカルボニル基またはスルホニル基；またはその
    薬学的に受容可能な酸付加塩またはその立体異性体形態もしくはその立体異性体
    形態の混合物、からなる群から選択される、使用。
  104. 【請求項１０４】 前記状態は、脈管形成または腫瘍形成に関連する、請求
    項１０３に記載の使用。
  105. 【請求項１０５】 前記腫瘍形成は、脳、胸部、前立腺、肺、および造血性
    組織の腫瘍を含む、請求項１０４に記載の使用。
  106. 【請求項１０６】 前記ケモカインレセプターは、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２
    、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、またはＣＸＣＲ−４で
    ある、請求項１０３に記載の使用。
  107. 【請求項１０７】 式： 【化６】 の化合物、または、式Ｉを含む薬学的組成物の、異常な免疫応答に関する状態を
    処置するための使用であって、 該式Ｉにおいて、Ｗは、窒素原子でありかつＹが、無いか、またはＷは、炭素
    原子でありかつＹ＝Ｈであり； Ｒ1〜Ｒ7は、同一であっても異なってもよく、そして水素または直鎖状、分岐
    状もしくは環式の無置換Ｃ1〜6アルキルから独立して選択され； Ｒ8は、必要に応じて置換された複素環式基であるかまたは必要に応じて置換
    された芳香族基であり； Ａｒは、電子供与基もしくは電子吸引基で単一または複数の、非連結位置で必
    要に応じて各々置換された芳香族または複素環式芳香族環であり； ｎおよびｎ’は、独立して０〜２であり； Ｘは、式： 【化７】 の基であり、ここで、環Ａは、必要に応じて置換された、飽和または不飽和の５
    員環または６員環であり、そしてＰは、必要に応じて置換された炭素原子、必要
    に応じて置換された窒素原子、硫黄または酸素原子であり； ここで、環Ｂは、必要に応じて置換された５〜７員環であり； ここで、環Ａまたは環Ｂは、基Ｖを介して任意の位置から基Ｗに結合され； ここで、Ｖは、化学結合であるか、またはＶは、（ＣＨ2）n''基（ここで、ｎ
    ’’＝０〜２）であるか、またはＶは、Ｃ＝Ｏ基であり；そして ここでＺは、水素原子；必要に応じて置換されたＣ1〜6アルキル基；必要に応
    じて置換された芳香族または複素環式基で置換されたＣ0〜6アルキル基；必要に
    応じて置換されたＣ0〜6アルキルアミノまたはＣ3〜7シクロアルキルアミノ基；
    および必要に応じて置換されたカルボニル基またはスルホニル；あるいはその薬
    学的に受容可能な酸付加塩またはその立体異性体形態もしくはその立体異性体形
    態の混合物、からなる群から選択される、使用。
  108. 【請求項１０８】 前記状態は、ぜん息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患
    、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間隙性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性
    肺線維症、ＩＬＤ関連慢性関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、強直性脊椎
    炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎）；全身性
    アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫の刺傷アレルギー；
    自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリトマトー
    デス、重症筋無力症、若年型糖尿病）；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植
    片拒絶（同種移植拒絶または対宿主性移植片病を含む）；炎症性腸疾患（例えば
    、クローン病および潰瘍性大腸炎）；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介乾
    癬を含む）および炎症性皮膚疾患（例えば、皮膚病、湿疹、アトピー性皮膚炎、
    アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹）；脈管炎（例えば、壊死性、皮膚性、およ
    び過敏性血管炎）；好酸性（ｅｏｓｉｎｐｈｉｌｉｃ）筋炎、好酸性筋膜炎；な
    らびに癌、からなる群から選択される、請求項１０７に記載の使用。
  109. 【請求項１０９】 前記免疫学的応答が、免疫抑制を含む、請求項１０７に
    記載の使用。
  110. 【請求項１１０】 前記免疫抑制は、化学治療、放射線治療；創傷治癒；熱
    傷処置；自己免疫疾患の治療；薬物治療；自己免疫疾患または移植片／移植拒絶
    の処置に使用される薬物の組み合わせ；レセプター機能における先天性欠損；ま
    たは感染病によって誘導される、請求項１０９に記載の使用。
  111. 【請求項１１１】 ＨＩＶの予防または処置に有用な少なくとも１つの薬剤
    を前記被験体に投与する工程をさらに包含する、請求項１０３〜１１０のいずれ
    かに記載の使用。
  112. 【請求項１１２】 前記薬剤は、ヌクレオチド逆トランスクリプターゼイン
    ヒビター；非ヌクレオチド逆トランスクリプターゼインヒビター；およびプロテ
    アーゼインヒビターからなる群から選択される、請求項１１１に記載の使用。
  113. 【請求項１１３】 前記ヌクレオチド逆トランスクリプターゼインヒビター
    は、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブ
    ジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、フォジブジントドキシルであ
    り；そして／または ここで、前記非ヌクレオチド逆トランスクリプターゼインヒビターは、ネビラ
    ピン、デラビルジン、エファヴィレン、ロビリド、イムノカル、オルチプラズで
    あり；そして／または 前記プロテアーゼインヒビターは、サキナビル、リトナビル、インジナビル、
    ネルフィナビル、アンプレナビル、パリナビル、ラシナビルである、請求項１１
    ２に記載の使用。
  114. 【請求項１１４】 １以上の前記薬剤は、ヌクレオチド逆トランスクリプタ
    ーゼインヒビター（例えば、ジドブジン、ジダノジン、ラミブジン、ザルシタビ
    ン、アバカビル、スタブジン、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、フォ
    ジブジントドキシル）；非ヌクレオチド逆トランスクリプターゼインヒビター（
    イムノカル、オルチプラズなどのような抗酸化活性を有する薬剤を含む）（例え
    ば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オル
    チプラズなど）；およびプロテアーゼインヒビター（例えば、サキナビル、リト
    ナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、パリナビル、ラシナ
    ビル）からなる群から選択される、請求項１１３に記載の方法。
  115. 【請求項１１５】 水和物；溶媒和物；任意の立体異性体形態および立体異
    性体形態の混合物をさらに含む、請求項１０２に記載の薬学的組成物。
  116. 【請求項１１６】 ケモカインレセプター調節を必要とする状態の処置また
    は予防のために、請求項１０２または１１５のいずれか一項に記載の薬学的組成
    物を使用する方法であって；ここで、該組成物は、治療的に有効な投薬量で処方
    される、方法。
  117. 【請求項１１７】 前記投薬量は、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０
    ．０１〜５００ｍｇであり、そして前記投与は、単回用量または複数回用量であ
    る、請求項１１６に記載の方法。
  118. 【請求項１１８】 前記投薬量は、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であ
    る、請求項１１７に記載の方法。
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