KR20010032841A - 아닐리드 유도체를 함유하는 ｃｃｒ5 길항용 약학 조성물 - Google Patents

아닐리드 유도체를 함유하는 ｃｃｒ5 길항용 약학 조성물 Download PDF

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마사노리 바바
히데까즈 사와다
나오유끼 간자끼
겐이찌 구로시마
미쯔루 시라이시
요시오 아라마끼
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1) 의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 CCR5 길항용 약학 조성물을 제공한다 :
[화학식 1]
[식중, R1은 임의 치환된 5- 내지 6-원 고리이고, W 는 하기 화학식 (a) 또는 (b) 의 2가 기이며 :
(a) (b)
[식중, A 고리는 임의 치환된 5- 내지 6-원 방향족 고리이고, X 는 임의 치환된 C, N 또는 O 원자이고, B 고리는 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리이다];
Z 는 화학 결합 또는 2가 기이고; R2는 임의 치환된 아미노기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다) 등이다].

Description

아닐리드 유도체를 함유하는 ＣＣＲ5 길항용 약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ANTAGONIZING CCR5 COMPRISING ANILIDE DERIVATIVE}
최근 HIV (인간 면역 결핍 바이러스) 프로테아제 저해제가 AIDS (후천성 면역 결핍증) 의 치료법을 위해 개발되었으며, 종래의 두 HIV 역전사효소 저해제와 조합하여 프로테아제 저해제를 사용하여 AIDS 의 치료를 한층 진보시켰다. 그러나, 상기 약제 및 이들의 조합된 사용은 AIDS 를 근절하는데 충분하지 않으며, 상이한 활성 및 메카니즘을 갖는 새로운 항-AIDS 약제의 개발이 요망된다.
목적 세포로 HIV 가 침투하는 리셉터로서 지금까지 CD4 가 알려졌으며, 최근 대식 세포-속성 HIV 의 제 2 리셉터로서 CCR5 및 T 세포-속성 HIV 의 제 2 리셉터로서 CXCR4 가 각각 발견되었다 (CCR5 및 CXCR4 모두 7 개의 막투과성 도메인을 갖는 G 단백질-쌍 케모킨 리셉터이다). 상기 케모킨 리셉터는 HIV 감염의 전파 및 수립에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 실제로, 수 차례의 노출에도 불구하고 HIV 감염에 대해 내성이 있는 사람은 CCR5 유전자의 동종 결실의 돌연 변이를 유지하는 것이 보고되었다. 따라서, CCR5 길항제는 새로운 항-HIV 약제로서 기대된다. 그러나 현재까지, CCR5 길항제가 AIDS 의 치료제로서 개발되었다는 보고는 없었다.
CCR5 길항 작용을 갖는 항-AIDS 약제를 연구하기 위해서, 인간의 섬유로부터 유도된 cDNA 총합체로부터 CCR5 유전자를 복제하고, 상기 유전자를 벡터로 결찰하여 동물 세포 내에 발현시키고, 상기 유전자를 동물 세포에 도입하고 CCR5 를 발현하는 유전자를 얻는 것이 필요하다. 또한, 상기 형질 전환체를 이용하여, CC 케모킨 RANTES, 천연 리간드가 CCR5 에 결합하는 것을 강하게 저해하는 (CCR5 에 대해 강하게 길항하는) 화합물을 가려내는 것이 필요하다. 그러나 현재까지, CCR5 길항 작용을 갖는 저분자량 화합물에 대한 보고는 없었다. 본 발명은 CCR5 길항 작용을 갖는 아닐리드 유도체를 함유하는, HIV, 특히 AIDS 의 감염성 질병의 예방 및 치료에 유용한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 아닐리드 유도체를 함유하는 CCR5 길항용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 CCR5 길항 작용을 갖는 화합물에 대해 광범위한 연구를 성실히 수행하였으며, 그 결과 하기 화학식 (I') 의 아닐리드 유도체 또는 그의 염 (하기로부터 화합물 (I') 로 지칭한다) 이 예상외로 유효한 CCR5 길항 작용 및 임상적으로 바람직한 약학적 효과 (예를 들어 인간의 말초 단핵 세포에 대한 HIV 감염의 현저한 저해 등) 를 갖는다는 것을 발견하였다. 상기 발견에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기에 관한 것이다 :
(1) 하기 화학식 (I') 의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, CCR5 길항용 약학 조성물 (또는 CCR5 에 리간드가 결합하는 것을 저해하는 약학 조성물 또는 CCR5 에 CCR5 의 리간드가 결합하는 것을 길항하는 약학 조성물) :
[식중, R1은 임의 치환된 5- 내지 6-원 고리이고; W 는 하기 화학식의 2가 기이며 :
[식중, A 고리는 임의 치환된 5- 내지 6-원 방향족 고리이고, X 는 임의 치환된 탄소 원자, 임의 치환된 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자이고, B 고리는 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리이다];
Z 는 화학 결합 또는 2가 기이고; R2는 (1) 임의 치환된 아미노기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (2) 고리 구성 원자로서 황 원자 또는 산소 원자를 포함할 수 있는 임의 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 고리기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (3) 황 원자를 통해 결합한 기, 또는 (4) 하기 화학식의 기이다 :
[식중, k 는 0 또는 1 이고, k 가 0 인 경우, 인 원자는 포스포늄을 형성할 수 있고; R5' 및 R6' 는 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록시기 또는 임의 치환된 아미노기이고, R5' 및 R6' 는 서로 결합하여 인접한 인 원자와 함께 시클릭기를 형성할 수 있다]];
(2) R1이 벤젠, 푸란, 티오펜, 피리딘, 시클로펜탄, 시클로헥산, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 티오몰포린 또는 테트라히드로피란 (각각은 치환될 수 있다) 인 상기 (1) 의 조성물;
(3) R1이 임의 치환된 벤젠인 상기 (1) 의 조성물;
(4) A 고리가 푸란, 티오펜, 피롤, 피리딘 또는 벤젠 (각각은 치환될 수 있다) 인 상기 (1) 의 조성물;
(5) A 고리가 임의 치환된 벤젠인 상기 (1) 의 조성물;
(6) W 가 하기 화학식의 기인 상기 (1) 의 조성물 :
[식중, 각각의 기호는 상기 (1) 에 정의한 바와 같다];
(7) W 가 하기 화학식의 기인 상기 (1) 의 조성물 :
[식중, 각각의 기호는 상기 (1) 에 정의한 바와 같다];
(8) B 고리가 하기 화학식의 5- 내지 7-원 고리기인 상기 (7) 의 조성물 :
[식중, Y 는 -Y'-(CH2)m- (Y' 는 -S-, -O-, -NH- 또는 -CH2- 이고, m 은 0 내지 2 의 정수이다), -CH=CH- 또는 -N=CH- 이다 (각각은 임의의 가능한 위치에 치환체를 가질 수 있다)];
(9) Y 가 -Y'-(CH2)2- (Y' 는 -S-, -O-, -NH- 또는 -CH2- 이다) 인 상기 (8) 의 조성물;
(10) Y 가 -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -O-(CH2)2- 인 상기 (8) 의 조성물;
(11) A 고리가 임의 치환된 벤젠인 상기 (10) 의 조성물;
(12) Z 가 임의 치환된 C1-3알킬렌인 상기 (1) 의 조성물;
(13) Z 가 임의의 메틸렌기가 치환될 수 있는 화학식 -Z'-(CH2)n- (Z' 는 -CH(OH)-, -C(O)- 또는 -CH2- 이고, n 은 0 내지 2 의 정수이다) 의 2가 기인 상기 (1) 의 조성물;
(14) Z 가 메틸렌인 상기 (1) 의 조성물;
(15) Z 가 벤젠 고리의 파라 위치에서 치환된 상기 (1) 의 조성물;
(16) R2가 (1) 임의 치환된 아미노기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (2) 고리 구성 원자로서 황 원자 또는 산소 원자를 포함할 수 있는 임의 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 고리기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (3) 황 원자를 통해 결합한 기, 또는 (4) 하기 화학식의 기인 상기 (1) 의 조성물 :
[식중, k 는 0 또는 1 이고, k 가 0 인 경우, 인 원자는 포스포늄을 형성할 수 있고; R5및 R6는 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 아미노기이고, R5및 R6는 서로 결합하여 인접한 인 원자와 함께 시클릭기를 형성할 수 있다];
(17) R2가 (1) 임의 치환된 아미노기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (2) 고리 구성 원자로서 황 원자 또는 산소 원자를 포함할 수 있는 임의 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 고리기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다) 또는 (3) 하기 화학식의 기인 상기 (1) 의 조성물 :
[식중, R5및 R6는 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기이고, R5및 R6는 서로 결합하여 인접한 인 원자와 함께 시클릭기를 형성할 수 있다];
(18) R2가 임의 치환된 아미노기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다) 인 상기 (1) 의 조성물;
(19) R2가 화학식 -N+RR'R" (식중, R, R' 및 R" 는 독립적으로 임의 치환된 지방족 탄화수소기 또는 임의 치환된 지환족 헤테로시클릭 고리기이다) 의 기인 상기 (1) 의 조성물;
(20) 하기 화학식의 화합물을 함유하는 CCR5 길항용 약학 조성물 :
[식중, R1은 임의 치환된 벤젠 또는 임의 치환된 티오펜이고; Y" 는 -CH2-, -S- 또는 -O- 이고; R, R' 및 R" 는 독립적으로 임의 치환된 지방족 탄화수소기 또는 임의 치환된 지환족 헤테로시클릭 고리기이다];
(21) R 및 R' 가 독립적으로 임의 치환된 비환식 탄화수소기인 상기 (20) 의 조성물;
(22) R 및 R' 가 독립적으로 임의 치환된 C1-6알킬기인 상기 (20) 의 조성물;
(23) R" 가 임의 치환된 지환족 탄화수소기 또는 임의 치환된 지환족 헤테로시클릭 고리기인 상기 (20) 의 조성물;
(24) R" 가 임의 치환된 C3-8시클로알킬기인 상기 (2023) 의 조성물;
(25) R" 가 임의 치환된 시클로헥실인 상기 (20) 의 조성물;
(26) R" 가 임의 치환된 포화 지환족 헤테로시클릭 고리기인 상기 (20) 의 조성물;
(27) R" 가 임의 치환된 테트라히드로피라닐, 임의 치환된 테트라히드로티오피라닐 또는 임의 치환된 피페리딜인 상기 (20) 의 조성물;
(28) R" 가 임의 치환된 테트라히드로피라닐인 상기 (20) 의 조성물;
(29) 하기 화학식의 화합물을 함유하는 CCR5 길항용 약학 조성물 :
[식중, X-는 음이온이다];
(30) X 가 할로겐 원자인 상기 (29) 의 조성물;
(31) 하기의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 CCR5 길항용 약학 조성물 :
N-메틸-N-[4-[[[2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]벤질]피페리디늄 요오다이드,
N-메틸-N-[4-[[[7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-일]카르보닐]아미노]벤질]피페리디늄 요오다이드,
N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드,
N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-7-(4-몰포리노페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드,
7-(4-에톡시페닐)-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드,
N,N-디메틸-N-[4-[[[2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]벤질]-N-(테트라히드로피란-4-일)암모늄 요오다이드,
N,N-디메틸-N-[4-[[[7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-일]카르보닐]아미노]벤질]-N-(4-옥소시클로헥실)암모늄클로라이드,
N,N-디메틸-N-[4-[[[7-(4-에톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-일]카르보닐]아미노]벤질]-N-(테트라히드로피란-4-일)암모늄클로라이드;
(32) HIV 의 감염성 질병의 예방 또는 치료를 위한 상기 (1) 의 조성물;
(33) AIDS 의 예방 또는 치료를 위한 상기 (1) 의 조성물;
(34) AIDS 의 진행의 방지를 위한 상기 (1) 의 조성물;
(35) 프로테아제 저해제 및/또는 역전사효소 저해제와 조합하여 사용되는 상기 (32) 의 조성물;
(36) 역전사효소 저해제가 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 네비라핀 또는 델라비르딘인 상기 (35) 의 조성물;
(37) 프로테아제 저해제가 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르 또는 넬피나비르인 상기 (35) 의 조성물;
(38) HIV 의 감염성 질병의 예방 또는 치료를 위한, 프로테아제 저해제 및/또는 역전사효소 저해제와 조합한 상기 (1) 의 화합물 또는 그의 염의 용도;
(39) 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염의 유효량을, 치료를 요하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 CCR5 길항 방법 :
[식중, R1은 임의 치환된 5- 내지 6-원 고리이고; W 는 하기 화학식의 2가 기이며 :
[식중, A 고리는 임의 치환된 5- 내지 6-원 방향족 고리이고, X 는 임의 치환된 탄소 원자, 임의 치환된 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자이고, B 고리는 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리이다];
Z 는 화학 결합 또는 2가 기이고; R2는 (1) 임의 치환된 아미노기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (2) 고리 구성 원자로서 황 원자 또는 산소 원자를 포함할 수 있는 임의 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 고리기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (3) 황 원자를 통해 결합한 기, 또는 (4) 하기 화학식의 기이다 :
[식중, k 는 0 또는 1 이고, k 가 0 인 경우, 인 원자는 포스포늄을 형성할 수 있고; R5' 및 R6' 는 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록시기 또는 임의 치환된 아미노기이고, R5' 및 R6' 는 서로 결합하여 인접한 인 원자와 함께 시클릭기를 형성할 수 있다]];
(40) CCR5 길항용 약제의 제조를 위한 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염의 용도 :
[식중, R1은 임의 치환된 5- 내지 6-원 고리이고; W 는 하기 화학식의 2가 기이며 :
[식중, A 고리는 임의 치환된 5- 내지 6-원 방향족 고리이고, X 는 임의 치환된 탄소 원자, 임의 치환된 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자이고, B 고리는 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리이다];
Z 는 화학 결합 또는 2가 기이고; R2는 (1) 임의 치환된 아미노기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (2) 고리 구성 원자로서 황 원자 또는 산소 원자를 포함할 수 있는 임의 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 고리기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (3) 황 원자를 통해 결합한 기, 또는 (4) 하기 화학식의 기이다 :
[식중, k 는 0 또는 1 이고, k 가 0 인 경우, 인 원자는 포스포늄을 형성할 수 있고; R5' 및 R6' 는 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록시기 또는 임의 치환된 아미노기이고, R5' 및 R6' 는 서로 결합하여 인접한 인 원자와 함께 시클릭기를 형성할 수 있다]]; 등.
상기 화학식 (I') 에서, R1으로 나타내어지는 "임의 치환된 5- 내지 6-원 고리" 중 "5- 내지 6-원 고리" 의 예는, 6-원 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 등; 5- 내지 6-원 지방족 탄화수소, 예컨대 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜탄디엔, 시클로헥산디엔 등; 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 종 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이속사졸, 테트라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아졸, 등; 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 종 또는 2 종의 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디티올란, 옥사티올란, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 몰포린, 티오몰포린, 피란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란 등; 등을 포함한다. 다른 것 가운데, 벤젠, 푸란, 티오펜, 피리딘, 시클로펜탄, 시클로헥산, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 티오몰포린, 테트라히드로피란 (바람직하게는 6-원 고리), 등이 바람직하고, 벤젠이 특히 바람직하다.
R1으로 나타내어지는 "임의 치환된 5- 내지 6-원 고리" 중 "5- 내지 6-원 고리" 의 "치환체" 의 예는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 티올기 (황 원자는 임의 산화되어 술피닐기 또는 술포닐기를 형성할 수 있다), 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 아실, 임의 에스테르화된 카르복실기, 임의 치환된 방향족기 등을 포함할 수 있다.
R1의 치환체로서 할로겐의 예는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 포함한다. 다른 것 가운데 불소 및 염소가 바람직하다.
R1의 치환체로서 임의 치환된 알킬 중 알킬의 예는 직쇄 또는 분지쇄 C1-10알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함하며, 저급 (C1-6)알킬이 바람직하다.
임의 치환된 알킬 중 치환체의 예는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 히드록시기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 임의 할로겐화 C1-4알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C2-4알카노일 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬술포닐 (예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 등을 포함하며, 치환체의 수는 1 내지 3 이 바람직하다.
R1의 치환체로서 임의 치환된 시클로알킬 중 시클로알킬의 예는 C3-7시클로알킬 등을 포함하며, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이다.
임의 치환된 시클로알킬 중 치환체의 예는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 히드록시기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 임의 할로겐화 C1-4알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 등), 임의 할로겐화 C1-4알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C2-4알카노일 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬술포닐 (예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 등을 포함하며, 치환체의 수는 1 내지 3 이 바람직하다.
R1의 치환체로서 임의 치환된 히드록시기 중 치환체의 예는 다음을 포함한다 :
(1) 임의 치환된 알킬 (예를 들어 C1-10알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등, 바람직하게는 저급 (C1-6)알킬 등);
(2) 임의 치환된 시클로알킬 (예를 들어 C3-7시클로알킬 등, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등);
(3) 임의 치환된 알케닐 (예를 들어 C2-10알케닐, 예컨대 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등, 바람직하게는 저급 (C2-6)알케닐 등);
(4) 임의 치환된 시클로알케닐 (예를 들어 C3-7시클로알케닐 등, 예컨대 2-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 2-시클로펜테닐메틸, 2-시클로헥세닐메틸 등);
(5) 임의 치환된 아르알킬 (예를 들어 페닐-C1-4알킬 (예를 들어 벤질, 페넬틸 등) 등);
(6) 임의 치환된 아실 (예를 들어 C2-4알카노일 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등), C1-4알킬술포닐 (예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐 등) 등);
(7) 임의 치환된 아릴 (예를 들어 페닐, 나프틸 등); 등.
상기 (1) 임의 치환된 알킬, (2) 임의 치환된 시클로알킬, (3) 임의 치환된 알케닐, (4) 임의 치환된 시클로알케닐, (5) 임의 치환된 아르알킬, (6) 임의 치환된 아실 및 (7) 임의 치환된 아릴의 치환체의 예는, 할로겐 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 히드록시기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 임의 할로겐화 C1-4알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 등), 임의 할로겐화 C1-4알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C2-4알카노일 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬술포닐 (예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 등을 포함할 수 있으며, 치환체의 수는 1 내지 3 이 바람직하다.
R1의 치환체로서 임의 치환된 티올기 중 치환체의 예는 상기 R1의 치환체로서 임의 치환된 히드록시기 중 치환체와 유사하며, 다른 것 가운데, 다음이 바람직하다 :
(1) 임의 치환된 알킬 (예를 들어 C1-10알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이고, 바람직하게는 저급 (C1-6)알킬 등이다);
(2) 임의 치환된 시클로알킬 (예컨대 C3-7시클로알킬 등, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등);
(3) 임의 치환된 아르알킬 (예를 들어 페닐-C1-4알킬 (예를 들어 벤질, 페네틸 등), 등);
(4) 임의 치환된 아릴 (예를 들어 페닐, 나프틸 등); 등.
상기 (1) 임의 치환된 알킬, (2) 임의 치환된 시클로알킬, (3) 임의 치환된 아르알킬 및 (4) 임의 치환된 아릴이 가질 수 있는 치환체의 예는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 히드록시기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 임의 할로겐화 C1-4알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 등), 임의 할로겐화 C1-4알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), c2-4알카노일 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬술포닐 (예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 등을 포함하며, 치환체의 수는 1 내지 3 이 바람직하다.
R1의 치환체로서 임의 치환된 아미노기 중 치환체의 예는 상기 R1의 치환체로서 임의 치환된 히드록시기 중 치환체와 유사하며, R1의 치환체로서 임의 치환된 아미노기의 예는, 상기 R1의 치환체로서 임의 치환된 히드록시기 중 치환체 가운데 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 아미노기 등을 포함한다. 다른 것 가운데, R1의 치환체로서 임의 치환된 아미노기 중 치환체로서, 다음이 바람직하다 :
(1) 임의 치환된 알킬 (예를 들어 C1-10알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이고, 저급 (C1-6)알킬 등이 바람직하다);
(2) 임의 치환된 시클로알킬 (예를 들어 C3-7시클로알킬 등, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등);
(3) 임의 치환된 알케닐 (예를 들어 C2-10알케닐, 예컨대 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등이고, 저급 (C2-6)알케닐 등이 바람직하다);
(4) 임의 치환된 시클로알케닐 (예를 들어 C3-7시클로알케닐 등, 예컨대 2-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 2-시클로펜테닐메틸, 2-시클로헥세닐메틸 등);
(5) 임의 치환된 아실 (예를 들어 C2-4알카노일 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등), C1-4알킬술포닐 (예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 등);
(6) 임의 치환된 아릴 (예를 들어 페닐, 나프틸 등); 등.
상기 각각의 (1) 임의 치환된 알킬, (2) 임의 치환된 시클로알킬, (3) 임의 치환된 알케닐, (4) 임의 치환된 시클로알케닐, (5) 임의 치환된 아실 및 (6) 임의 치환된 아릴이 가질 수 있는 치환체의 예는, 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 히드록시기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 임의 할로겐화 C1-4알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 등), 임의 할로겐화 C1-4알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C2-4알카노일 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬술포닐 (예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 등을 포함하며, 치환체의 수는 1 내지 3 이 바람직하다.
R1의 치환체로서 임의 치환된 아미노기 중 치환체는 서로 결합하여 시클릭 아미노기 (예를 들어 5- 내지 6-원 시클릭 아미노 등, 예컨대 테트라히드로피롤, 피페라진, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 피롤, 이미다졸 등) 를 형성할 수 있다. 상기 시클릭 아미노기는 치환체를 가질 수 있으며, 치환체의 예로는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 히드록시기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 임의 할로겐화 C1-4알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 등), 임의 할로겐화 C1-4알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C2-4알카노일 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬술포닐 (예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 등이 포함되며, 치환체의 수는 1 내지 3 이 바람직하다.
R1의 치환체로서 임의 치환된 아실의 예는 하기에 결합된 술포닐기 또는 카르보닐기를 포함한다 :
(1) 수소;
(2) 임의 치환된 알킬 (예를 들어 C1-10알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등, 바람직하게는 저급 (C1-6)알킬 등);
(3) 임의 치환된 시클로알킬 (예를 들어 C3-7시클로알킬 등, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등);
(4) 임의 치환된 알케닐 (예를 들어 C2-10알케닐, 예컨대 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등, 바람직하게는 저급 (C2-6)알케닐 등);
(5) 임의 치환된 시클로알케닐 (예를 들어 C3-7시클로알케닐 등, 예컨대 2-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 2-시클로펜테닐메틸, 2-시클로헥세닐메틸 등);
(6) 임의 치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족기 (예를 들어 페닐, 피리딜 등); 등.
아실의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐, 크로토닐, 2-시클로헥센카르보닐, 벤조일, 니코티노일, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등을 포함한다.
상기 (2) 임의 치환된 알킬, (3) 임의 치환된 시클로알킬, (4) 임의 치환된 알케닐, (5) 임의 치환된 시클로알케닐 및 (6) 임의 치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족기가 가질 수 있는 치환체의 예는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 히드록시기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 임의 할로겐화 C1-4알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 등), 임의 할로겐화 C1-4알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C2-4알카노일 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬술포닐 (예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 등을 포함하며, 치환체의 수는 1 내지 3 이 바람직하다.
R1의 치환체로서 임의 에스테르화 카르복실기의 예는 하기에 결합한 카르보닐옥시기를 포함한다 :
(1) 수소;
(2) 임의 치환된 알킬 (예를 들어 C1-10알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등, 바람직하게는 저급 (C1-6)알킬 등);
(3) 임의 치환된 시클로알킬 (예를 들어 C3-7시클로알킬 등, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등);
(4) 임의 치환된 알케닐 (예를 들어 C2-10알케닐, 예컨대 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등, 바람직하게는 저급 (C2-6)알케닐 등);
(5) 임의 치환된 시클로알케닐 (예를 들어 C3-7시클로알케닐 등, 예컨대 2-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 2-시클로펜테닐메틸, 2-시클로헥세닐메틸 등);
(6) 임의 치환된 아릴 (예를 들어 페닐, 나프틸 등); 등이고, 바람직하게는 카르복실, 저급 (C1-6)알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 (예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프톡시카르보닐 등), 등이다.
상기 (2) 임의 치환된 알킬, (3) 임의 치환된 시클로알킬, (4) 임의 치환된 알케닐, (5) 임의 치환된 시클로알케닐 및 (6) 임의 치환된 아릴이 가질 수 있는 치환체의 예는 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 히드록시기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 임의 할로겐화 C1-4알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 등), 임의 할로겐화 C1-4알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C2-4알카노일 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬술포닐 (예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 등을 포함하며, 치환체의 수는 1 내지 3 이 바람직하다.
R1의 치환체로서 임의 치환된 방향족기 중 방향족기의 예는, 5- 내지 6-원 호모시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 방향족 고리 등, 예컨대 페닐, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 등을 포함한다.
상기 방향족기의 치환체의 예는, 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 히드록시기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 임의 할로겐화 C1-4알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 등), 임의 할로겐화 C1-4알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C2-4알카노일 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬술포닐 (예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 등을 포함하며, 치환체의 수는 1 내지 3 이 바람직하다.
상기 R1의 치환체의 수는 1 내지 4 (바람직하게는 1 내지 2) 이고, 이들은 동일 또는 상이할 수 있으며, R1으로 나타내어지는 고리의 임의의 가능한 위치에 존재할 수 있다. R1으로 나타내어지는 "임의 치환된 5- 내지 6-원 고리" 중 5- 내지 6-원 고리에 두 개 이상의 치환체가 존재하는 경우, 이들 가운데 두 개의 치환체는 서로 결합하여 저급 (C1-6)알킬렌 (예를 들어 트리메틸렌, 테트라메틸렌 등), 저급 (C1-6)알킬렌옥시 (예를 들어 -CH2-O-CH2-, -O-CH2-CH2- 등), 저급 (C1-6)알킬렌디옥시 (예를 들어 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- 등), 저급 (C2-6)알케닐렌 (예를 들어 -CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2- 등), 저급 (C4-6)알카디에닐렌 (예를 들어 -CH=CH-CH=CH- 등), 등을 형성할 수 있다.
R1으로 나타내어지는 "임의 치환된 5- 내지 6-원 고리" 중 "5- 내지 6-원 고리" 가 가질 수 있는 "치환체" 의 바람직한 예로는, 임의 할로겐화 저급 (C1-4)알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, t-부틸, 트리플루오로메틸 등), 임의 할로겐화 저급 (C1-4)알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시 등), 할로겐 (예를 들어 불소, 염소 등), 니트로, 시아노, 1 내지 2 개의 저급 (C1-4)알킬기로 임의 치환된 아미노기 (예를 들어 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 등), 5- 내지 6-원 시클릭 아미노 (예를 들어 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 1-피페리디닐, 4-몰포리노, 4-티오몰포리노, 1-이미다졸릴, 4-테트라히드로피라닐 등), 등을 포함하며, R1이 벤젠인 경우, "치환체" 는 바람직하게는 파라 위치에 존재한다.
상기 화학식 (I') 에서, A 로 나타내어지는 "임의 치환된 5- 내지 6-원 방향족 고리" 중 "5- 내지 6-원 방향족 고리" 의 예는 6-원 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 등; 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 2 종의 헤테로 원자로 이루어진 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유한 5- 내지 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아졸 등; 등이다. 다른 것 가운데, 벤젠, 푸란, 티오펜, 피리딘 (바람직하게는 6-원 고리) 등이 바람직하며, 벤젠이 특히 바람직하다.
A 로 나타내어지는 임의 치환된 5- 내지 6-원 방향족 고리" 중 "5- 내지 6-원 방향족 고리" 가 가질 수 있는 "치환체" 의 예는 R1으로 나타내어지는 "임의 치환된 5- 내지 6-원 고리" 중 "5-내지 6-원 고리" 가 가질 수 있는 "치환체" 와 유사하다. A 고리의 상기 치환체의 수는 1 내지 4 (바람직하게는 1 내지 2) 이고, 이들은 동일 또는 상이할 수 있으며, A 로 나타내어지는 고리 위의 임의의 가능한 위치 (예를 들어 X 기의 위치 및 다른 위치) 에 존재할 수 있다.
상기 화학식 (I') 에서, W 로 나타내어지는 하기 화학식의 기 :
는 하기 방식으로 인접 기에 결합한다 :
상기 화학식 (I') 에서, B 로 나타내어지는 "임의 치환된 5- 내지 7-원 고리" 중 "5- 내지 7-원 고리" 의 예로는 임의의 가능한 위치에 치환체를 가질 수 있는 하기 화학식의 5- 내지 7-원 고리 등이 있다 :
상기 식에서, Y 로 나타내어지는 2가 기는 B 고리가 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리를 형성하는 한 임의의 2가 기일 수 있고, 2가 기의 바람직한 예는 다음과 같다 :
(1) -(CH2)a1-O-(CH2)a2- (a1및 a2는 동일 또는 상이하고, a1과 a2의 합이 2 이하인 조건하에 0, 1 또는 2 이다), -O-(CH=CH)-, -(CH=CH)-O-;
(2) -(CH2)b1-S-(CH2)b2- (b1및 b2는 동일 또는 상이하고, b1과 b2의 합이 2 이하인 조건하에 0, 1 또는 2 이다), -S-(CH=CH)-, -(CH=CH)-S-;
(3) -(CH2)d1- (d1은 1, 2 또는 3 이다), -CH2-(CH=CH)-, -(CH=CH)-CH2-, -CH=CH-;
(4) -(CH2)e1-NH-(CH2)e2- (e1및 e2는 동일 또는 상이하고, e1과 e2의 합이 2 이하인 조건하에 0, 1 또는 2 이다), -NH-(CH=CH)-, -(CH=CH)-NH-, -(CH2)e6-(N=CH)-(CH2)e7-, -(CH2)e7-(CH=N)-(CH2)e6- (e6및 e7의 하나는 0 이고, 다른 하나는 1 이다), -(CH2)e8-(N=N)-(CH2)e9- (e8및 e9의 하나는 0 이고, 다른 하나는 1 이다); 등. 2가 기의 더욱 바람직한 예는 -O-, -0-CH2-, -0-CH2-CH2-, -0-CH=CH-, -S-, -S-CH2-, -S-CH2-CH2-, -S-CH=CH-, -CH2-, -(CH2)2-, -(-CH2)3-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -NH-, -N=CH-, -CH=N-, -N=N- (상기 화학식의 각각은 좌측 화학 결합을 통해 A 고리와 결합되는 것을 나타낸다) 등이 있다.
2가 기는 치환체를 가질 수 있다. 치환체의 예로는 R1으로 나타내어지는 "임의 치환된 5- 내지 6-원 고리" 중 "5- 내지 6-원 고리" 의 치환체 및 옥소기 등이 있다. 다른 것 가운데, 저급 (C1-3)알킬 (예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등), 페닐기, 옥소기, 히드록시기 등이 바람직하다. 또한, 2가 기는 -O-C(O)- (상기 화학식의 각각은 좌측 화학 결합을 통해 A 고리와 결합되는 것을 나타낸다) 등일 수 있다. 치환체의 수는 1 내지 4 (바람직하게는 1 내지 2) 이고, 이들은 동일 또는 상이할 수 있으며, 임의의 가능한 위치에서 2가 기에 결합한다.
Y 로 나타내어지는 2가 기로서, -Y'-(CH2)m- (Y' 는 -S-, -O-, -NH- 또는 -CH2- 이고, m 은 0 내지 2 의 정수이다), -CH=CH-, -N=CH-, -(CH2)m-Y'- (Y' 는 -S-, -O-, -NH- 또는 -CH2- 이고, m 은 0 내지 2 의 정수이다), -CH=N- (상기 화학식의 각각은 좌측 화학 결합을 통해 A 고리와 결합되는 것을 나타낸다), 등의 기가 바람직하다. 다른 것 가운데, -Y'-(CH2)m- (Y' 는 -S-, -O-, -NH- 또는 -CH2- 이고, m 은 0 내지 2 의 정수이다), -CH=CH-, -N=CH- (상기 화학식의 각각은 좌측 화학 결합을 통해 A 고리와 결합되는 것을 나타낸다) 등의 기가 바람직하다. 특히, Y 는 -Y'-(CH2)2- (Y' 는 -S-, -O-, -NH- 또는 -CH2- (바람직하게는 -S-, -O- 또는 -CH2- 이고, 더욱 바람직하게는 -O- 또는 -CH2- 이고, 상기 화학식은 좌측 화학 결합을 통해 A 고리와 결합한다) 등이 바람직하고, B 고리는 7-원 고리가 바람직하다. Y 로 나타내어지는 2가 기로서, -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -O-(CH2)2- 이 바람직하다.
B 로 나타내어지는 "임의 치환된 5- 내지 7-원 고리" 중 "5- 내지 7-원 고리" 가 가질 수 있는 "치환체" 의 예로는 R1으로 나타내어지는 "임의 치환된 5- 내지 6-원 고리" 중 "5- 내지 6-원 고리" 의 치환체 및 옥소기 등이 있다. 치환체의 수는 1 내지 4 (바람직하게는 1 내지 2) 이고, 이들은 동일 또는 상이할 수 있으며, 임의의 가능한 위치에서 2가 기와 결합한다.
W 로 나타내어지는 하기 화학식의 기에서, a 위치의 탄소 원자는 비치환인 것이 바람직하다 :
상기 화학식 (I') 에서, Z 로 나타내어지는 2가 기의 예로는 직쇄가 1 내지 4 개의 탄소 원자로 이루어진 임의 치환된 2가 기 (예를 들어 C1-4알킬렌, C2-4알케닐렌 등, 바람직하게는 C1-3알킬렌, 더욱 바람직하게는 메틸렌), 등이 있다. Z 기는 벤젠 고리의 임의의 가능한 위치에 결합할 수 있으며, 바람직하게는 벤젠 고리의 파라 위치에 결합한다.
Z 로 나타내어지는 2가 기는 직쇄가 1 내지 4 개의 탄소로 이루어진 임의의 2가 기일 수 있으며, 예로는 -(CH2)k1- (k1은 1 내지 4 의 정수이다) 의 알킬렌 사슬, -(CH2)k2-(CH=CH)-(CH2)k3- 의 알케닐렌 사슬 (k2및 k3은 동일 또는 상이하며, k2및 k3의 합이 2 이하인 조건하에 0, 1 또는 2 이다) 등이 있다.
Z 로 나타내어지는 2가 기의 치환체의 예로는 2가 기의 직쇄에 결합할 수 있는 임의의 치환체, 바람직하게는 C1-6저급 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등), 저급 (C3-7)시클로알킬 (예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), 임의 에스테르화 포스포노기, 임의 에스테르화 카르복실기, 히드록시기, 옥소 등이 있으며, 더욱 바람직하게는 C1-6저급 알킬 (바람직하게는 C1-3알킬), 히드록시기, 옥소 등이다.
임의 에스테르화 포스포노기의 예로는 P(O)(OR7)(OR8) (식중, R7및 R8은 독립적으로 수소, C1-6알킬기 또는 C3-7시클로알킬기를 나타내고, R7및 R8은 서로 결합하여 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다) 의 기가 있다.
상기 화학식에서 R7및 R8로 나타내어지는 C1-6알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등이 있고, C3-7시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 있다. 다른 것 가운데, 직쇄 C1-6저급 알킬이 바람직하며, C1-3저급 알킬이 더욱 바람직하다. R7및 R8의 기는 동일 또는 상이할 수 있으며, 바람직하게는 동일하다. R7및 R8이 서로 결합하여 5- 내지 7-원 고리를 형성하는 경우, R7및 R8의 기는 서로 결합하여 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- 등의 C2-4직쇄 알킬렌 사슬을 나타낼 수 있다. 상기 사슬은 치환체를 가질 수 있으며, 치환체의 예로는 히드록시기, 할로겐 등이 있다.
임의 에스테르화 카르복실기의 예로는 카르복실기를 C1-6알킬기 또는 C3-7시클로알킬기에 결합시켜 형성된 카르복실기 및 에스테르기 (예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등) 가 있다.
Z 로 나타내어지는 2가 기로서, 임의 치환된 C1-3알킬렌이 바람직하며, C1-3알킬, 히드록시기 또는 옥소기로 치환될 수 있는 C1-3알킬렌이 더욱 바람직하다.
다른 것 가운데, Z 로 나타내어지는 2가 기로서, 화학식 -Z'-(CH2)n- 또는 -(CH2)n-Z'- (Z' 는 -CH(OH)-, -C(O)- 또는 -CH2- 이고, n 은 0 내지 2 의 정수이고, 각각의 화학식은 좌측 화학 결합을 통해 벤젠 고리에 결합함을 나타내며, 각각의 메틸렌기는 1 내지 2 의 동일 또는 상이한 치환체로 치환될 수 있다) 로 나타내어지는 기가 바람직하며, 화학식 -Z'-(CH2)n-, (Z' 는 -CH(OH)-, -C(O)- 또는 -CH2- 이고, n 은 0 내지 2 의 정수 (바람직하게는 n 은 0) 이고, 좌측 화학 결합을 통해 벤젠 고리에 결합하며, 각각의 메틸렌기는 1 내지 2 의 동일 또는 상이한 치환체로 치환될 수 있다) 로 나타내어지는 기가 더욱 바람직하며, 메틸렌이 특히 바람직하다.
상기 화학식 (I') 에서, R2로 나타내어지는 "임의 치환된 아미노기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다)" 중 "아미노기" 의 예로는, 1 내지 2 개의 치환체를 가질 수 있는 아미노기, 3 개의 치환체를 갖는 아미노기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성한다) 등이 있다. 질소 원자상의 치환체가 2 이상인 경우, 상기 치환체는 동일 또는 상이할 수 있다. 질소 원자상의 치환체 및 수소 원자의 수가 모두 3 인 경우, R2로 나타내어지는 "아미노기" 는 -N+R3, -N+R2R' 또는 -N+RR'R" (R, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 원자 또는 치환체이다) 로 나타내어지는 임의 종류의 아미노기이다. 질소 원자가 4차 암모늄을 형성할 수 있는 아미노기의 짝음이온의 예로는 할로겐 원자의 음이온 (예를 들어 Cl-, Br-, I-등) 등 및 무기산으로부터 유래한 음이온, 예컨대 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산 등; 유기산으로부터 유래한 음이온, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등; 산성 아미노산으로부터 유래한 음이온, 예컨대 아스파르트산, 글루탐산 등; 등이 있다. 다른 것 가운데, Cl-, Br-, I-등이 바람직하다.
상기 아미노기의 치환체의 예는 다음을 포함한다 :
(1) 임의 치환된 알킬 (예를 들어 C1-10알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등, 바람직하게는 저급 (C1-6)알킬 등);
(2) 임의 치환된 시클로알킬 (예를 들어 C3-8시클로알킬 등, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등),
단, (2-1) 상기 시클로알킬은 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 함유하여, 옥시란, 티오란, 아지리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로티오피란 1-옥시드, 피페리딘 등 (바람직하게는 6-원 고리, 예컨대 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 피페리딘 등) 을 형성하며, 상기 기들은 바람직하게는 3- 또는 4- 위치 (바람직하게는 4-위치) 에서 아미노기에 결합하고,
(2-2) 상기 시클로알킬은 벤젠 고리와 융합되어 인단, 테트라히드로나프탈렌 등 (바람직하게는 인단 등) 을 형성하고,
(2-3) 상기 시클로알킬은 1 내지 2 개의 탄소 원자로 구성된 직쇄를 함유하는 가교를 가질 수 있어, 가교화 탄화수소 잔기, 예컨대 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐 등을 형성할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 2 개의 탄소 원자로 구성된 직쇄를 포함하는 가교를 갖는 시클로헥실기 등을 형성하고, 더욱 바람직하게는 비시클로[2.2.1]헵틸 등을 형성한다;
(3) 임의 치환된 알케닐 (예를 들어 C2-10알케닐, 예컨대 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등, 바람직하게는 저급 (C2-6)알케닐 등);
(4) 임의 치환된 시클로알케닐 (예를 들어 C3-7시클로알케닐 등, 예컨대 2-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 2-시클로펜테닐메틸, 2-시클로헥세닐메틸 등);
(5) 임의 치환된 아르알킬 (예를 들어 페닐-C1-4알킬 (예를 들어 벤질, 페네틸 등), 등);
(6) 임의 치환된 아실 (예를 들어 C2-4알카노일 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등), C1-4알킬술포닐 (예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 등);
(7) 임의 치환된 아릴 (예를 들어 페닐, 나프틸 등);
(8) 임의 치환된 헤테로시클릭 고리기 (예를 들어 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 2 종의 헤테로 원자로 구성된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이속사졸, 테트라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아졸, 등; 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 2 종의 헤테로 원자로 구성된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디티올란, 옥사티올란, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 몰포린, 티오몰포린, 피란, 테트라히드로피란 등; 등; 바람직하게는 하나의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 6- 원 비-방향족 헤테로시클릭 고리 등, 예컨대 테트라히드로푸란, 피페리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란 등); 등.
상기 (1) 임의 치환된 알킬, (2) 임의 치환된 시클로알킬, (3) 임의 치환된 알케닐, (4) 임의 치환된 시클로알케닐, (5) 임의 치환된 아르알킬, (6) 임의 치환된 아실, (7) 임의 치환된 아릴 및 (8) 임의 치환된 헤테로시클릭 고리기가 가질 수 있는 치환체의 예로는, 할로겐 (예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의 할로겐화 저급 (C1-4)알킬, 임의 할로겐화 C1-4알콕시 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C1-4알킬렌디옥시 (예를 들어 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- 등), C2-4알카노일 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬술포닐 (예를 들어 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 페닐-저급 (C1-4)알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 저급 (C1-4)알콕시-카르보닐 (바람직하게는 할로겐, 임의 할로겐화 저급 (C1-4)알킬, 임의 할로겐화 저급 (C1-4)알콕시, 페닐-저급 (C1-4)알킬, C3-7시클로알킬, 시아노, 히드록시기 등) 등이 있고, 치환체의 수는 1 내지 3 이 바람직하다.
상기 화학식 (I') 에서, R2로 나타내어지는 "임의 치환된 아미노기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다)" 의 바람직한 예로는, 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있는 아미노기가 있다 :
(1) 할로겐, 시아노, 히드록시기 또는 C3-7시클로알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 저급 (C1-6)알킬;
(2) 할로겐, 임의 할로겐화 저급 (C1-4)알킬 또는 페닐-저급 (C1-4)알킬로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있고, 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 벤젠 고리와 융합할 수 있고, 1 내지 2 개의 탄소 원자로 구성된 직쇄를 포함하는 가교를 가질 수 있는 C5-8시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티아피라닐, 피페리디닐, 인다닐, 테트라히드로나프탈레닐, 비시클로[2.2.1]헵틸 등, 각각은 치환될 수 있다);
(3) 할로겐, 임의 할로겐화 저급 (C1-4)알킬 또는 임의 할로겐화 저급 (C1-4)알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-저급 (C1-4)알킬;
(4) 할로겐, 임의 할로겐화 저급 (C1-4)알킬 또는 임의 할로겐화 저급 (C1-4)알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐; 및
(5) 할로겐, 임의 할로겐화 저급 (C1-4)알킬, 임의 할로겐화 저급 (C1-4)알콕시, 임의 할로겐화 저급 (C1-4)알콕시-저급(C1-4)알콕시, 페닐-저급(C1-4)알킬, 시아노 또는 히드록시기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리 (예를 들어 푸란, 티오펜, 피롤, 피리딘 등).
상기 화학식 (I') 에서, "고리 구성 원자로서 황 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있고, 임의 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 고리기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다)" 중 "질소 함유 헤테로시클릭 고리" 의 예로는, 하나의 질소 원자가 아닌 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 2 종의 헤테로원자로 구성된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이속사졸, 테트라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아졸 등; 하나의 질소 원자가 아닌 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 2 종의 헤테로원자로 구성된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 8 원 비-방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 몰포린, 티오몰포린, 아자시클로헵탄, 아자시클로옥탄 (아조칸), 등; 등이 있다. 상기 질소 함유 헤테로시클릭 고리는 1 내지 2 개의 탄소 원자로 구성된 직쇄를 포함하는 가교를 가져서, 가교화 질소-함유 헤테로시클릭 고리 아자비시클로[2.2.1]헵탄, 아자비시클로[2.2.2]옥탄 (퀴누클리딘) (바람직하게는 1 내지 2 개의 탄소 원자로 구성된 직쇄를 포함하는 가교를 갖는 피페리딘 등) 등을 형성할 수 있다.
상기 예시된 질소 함유 헤테로시클릭 고리 가운데, 피리딘, 이미다졸, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 티오몰포린, 아자비시클로[2.2.2]옥탄 (바람직하게는 6-원 고리) 이 바람직하다.
상기 "질소 함유 헤테로시클릭 고리" 의 질소 원자는 4차 암모늄을 형성하거나 산화될 수 있다. 상기 "질소 함유 헤테로시클릭 고리" 의 질소 원자가 4차 암모늄을 형성하는 경우 "질소 함유 헤테로시클릭 고리 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성한다)" 의 짝음이온으로는 할로겐 원자의 음이온 (예를 들어 Cl-, Br-, I-등) 등, 및 무기산 유래의 음이온, 예컨대 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산 등; 유기산 유래의 음이온, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등; 산성 아미노산 유래의 음이온, 예컨대 아스파르트산, 글루탐산 등; 등이 있다. 다른 것 가운데 C1-, Br-, I-등이 바람직하다.
상기 "질소 함유 헤테로시클릭 고리" 는 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 Z 로 나타내어지는 2가 기에 결합할 수 있으며, 탄소 원자를 통해 Z 로 나타내어지는 2가 기에 결합하는 2-피리딜, 3-피리딜, 2-피페리디닐 등일 수 있다. 바람직하게는, "질소 함유 헤테로시클릭 고리" 는 하기 화학식으로 예시되는 바와 같이 질소 원자를 통해 Z 로 나타내어지는 2가 기에 결합된다 :
상기 "질소 함유 헤테로시클릭 고리" 가 가질 수 있는 치환체의 예는 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의 치환된 저급 (C1-4)알킬, 임의 치환된 저급 (C1-4)알콕시, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 모노- 또는 디-페닐-저급 (C1-4)알킬, 임의 치환된 C3-7시클로알킬, 시아노, 니트로, 히드록시기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 저급 (C1-4)알콕시-카르보닐, 저급 (C2-4)알카노일, 저급 (C1-4)알킬술포닐, 임의 치환된 헤테로시클릭 고리기 (예, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 2 종의 헤테로원자로 이루어진 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이속사졸, 테트라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아졸 등; 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 2 종의 헤테로원자로 이루어진 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 비방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디티올란, 옥사티올란, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란 등; 등) 등을 포함하며 치환체의 수는 1 내지 3 이 바람직하다.
상기 "질소 함유 헤테로시클릭 고리" 의 치환체로서 "임의 치환된 저급 (C1-4)알킬", "임의 치환된 저급 (C1-4)알콕시", "임의 치환된 페닐", "임의 치환된 모노- 또는 디-페닐-저급 (C1-4)알킬", "임의 치환된 C3-7시클로알킬" 및 "임의 치환된 헤테로시클릭 고리기" 가 가질 수 있는 치환체의 예는 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 임의 할로겐화된 저급 (C1-4)알킬, 임의 할로겐화된 C1-4알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C2-4알카노일 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬술포닐 (예, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), C1-3알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), 시아노, 니트로, 히드록시기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 저급 (C1-4)알콕시-카르보닐 등을 포함하며, 치환체의 수는 1 내지 3 이 바람직하다.
상기 화학식 (Ⅰ') 에서, "고리 구성 원자로서 황 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있으며, 질소 원자가 4차 암모늄을 형성할 수 있는 임의 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 고리기" 에서 "질소 함유 헤테로시클릭 고리" 의 치환체의 바람직한 예는 (1) 할로겐, (2) 시아노, (3) 히드록시기, (4) 카르복실기, (5) 저급 (C1-4)알콕시-카르보닐, (6) 할로겐, 히드록시기 또는 저급 (C1-4)알콕시로 치환될 수 있는 저급 (C1-4)알킬, (7) 할로겐, 히드록시기 또는 저급 (C1-4)알콕시로 치환될 수 있는 저급 (C1-4)알콕시, (8) 할로겐, 저급 (C1-4)알킬, 히드록시기, 저급 (C1-4)알콕시 또는 C1-3알킬렌디옥시로 치환될 수 있는 페닐, (9) 벤젠 고리가 할로겐, 저급 (C1-4)알킬, 히드록시기, 저급 (C1-4)알콕시 또는 C1-3알킬렌디옥시로 치환될 수 있는 모노- 또는 디-페닐-저급 (C1-4)알킬, (10) 5- 내지 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리, 예컨대 푸란, 티오펜, 피롤, 피리딘 등을 포함한다.
상기 화학식 (Ⅰ') 에서 R2로 나타낸 "황 원자를 통해 결합하는 기" 의 예는 화학식 -S(O)m-Rs(식중, m 은 0 내지 2 의 정수이며, Rs는 치환체이다) 의 기를 포함한다.
상기 식에서, Rs로 나타내는 "치환체" 의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
(1) 임의 치환된 알킬 (예, C1-10알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등, 바람직하게는 저급 (C1-6)알킬 등);
(2) 임의 치환된 시클로알킬 (예, C3-7시클로알킬 등, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등);
(3) 임의 치환된 아르알킬 (예, 페닐-C1-4알킬 (예, 벤질, 페네틸 등) 등);
(4) 임의 치환된 아릴 (예, 페닐, 나프틸 등) 등.
상기 언급한 (1) 임의 치환된 알킬, (2) 임의 치환된 시클로알킬, (3) 임의 치환된 아르알킬 및 (4) 임의 치환된 아릴이 가질 수 있는 치환체의 예는 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 히드록시기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 임의 할로겐화 C1-4알킬 (예, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 등), 임의 할로겐화 C1-4알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C2-4알카노일 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬술포닐 (예, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등) 등을 포함하며, 치환체의 수는 1 내지 3 이 바람직하다.
상기 화학식 (Ⅰ') 에서 R2로 나타낸 "화학식의 기 (식중, k 는 0 또는 1 이며, k 가 0 이면, 인 원자는 포스포늄을 형성할 수 있고; R5' 및 R6' 은 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록시기 또는 임의 치환된 아미노기이며, R5' 및 R6' 은 서로 결합하여 인접 인 원자와 함께 시클릭기를 형성할 수 있다)" 의 R5' 및 R6' 으로 나타낸 "임의 치환된 탄화수소기" 에서 "탄화수소기" 의 예는 하기를 포함한다:
(1) 임의 치환된 알킬 (예, C1-10알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등, 바람직하게는 저급 (C1-6)알킬 등);
(2) 임의 치환된 시클로알킬 (예, C3-7시클로알킬 등, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등);
(3) 임의 치환된 알케닐 (예, C2-10알케닐, 예컨대 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등, 바람직하게는 저급 (C2-6)알케닐 등);
(4) 임의 치환된 시클로알케닐 (예, C3-7시클로알케닐 등, 예컨대 2-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 2-시클로펜테닐메틸, 2-시클로헥세닐메틸 등);
(5) 임의 치환된 알키닐 (예, C2-10알키닐, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-펜티닐, 3-헥시닐 등, 바람직하게는 저급 (C2-6)알키닐 등);
(6) 임의 치환된 아르알킬 (예, 페닐-C1-4알킬 (예, 벤질, 페네틸 등) 등);
(7) 임의 치환된 아릴 (예, 페닐, 나프틸 등); 등.
상기 언급한 (1) 임의 치환된 알킬, (2) 임의 치환된 시클로알킬, (3) 임의 치환된 알케닐, (4) 임의 치환된 시클로알케닐, (5) 임의 치환된 알키닐, (6) 임의 치환된 아르알킬, 및 (7) 임의 치환된 아릴이 가질 수 있는 치환체의 예는 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 히드록시기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 임의 할로겐화 C1-4알킬 (예, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 등), 임의 할로겐화 C1-4알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C2-4알카노일 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬술포닐 (예, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등) 등을 포함하며, 치환체의 수는 1 내지 3 이 바람직하다.
R5' 및 R6' 으로 나타낸 "임의 치환된 히드록시기" 의 예는 하기를 가질 수 있는 히드록시기를 포함한다:
(1) 임의 치환된 알킬 (예, C1-10알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등, 바람직하게는 저급 (C1-6)알킬 등);
(2) 임의 치환된 시클로알킬 (예, C3-7시클로알킬 등, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등);
(3) 임의 치환된 알케닐 (예, C2-10알케닐, 예컨대 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등, 바람직하게는 저급 (C2-6)알케닐 등);
(4) 임의 치환된 시클로알케닐 (예, C3-7시클로알케닐 등, 예컨대 2-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 2-시클로펜테닐메틸, 2-시클로헥세닐메틸 등);
(5) 임의 치환된 아르알킬 (예, 페닐-C1-4알킬 (예, 벤질, 페네틸 등) 등);
(6) 임의 치환된 아실 (예, C2-4알카노일 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등), C1-4알킬술포닐 (예, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등) 등);
(7) 임의 치환된 아릴기 (예, 페닐, 나프틸 등) 등.
상기 언급한 (1) 임의 치환된 알킬, (2) 임의 치환된 시클로알킬, (3) 임의 치환된 알케닐, (4) 임의 치환된 시클로알케닐, (5) 임의 치환된 아르알킬, (6) 임의 치환된 아실, 및 (7) 임의 치환된 아릴이 가질 수 있는 치환체의 예는 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 히드록시기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 임의 할로겐화 C1-4알킬 (예, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 등), 임의 할로겐화 C1-4알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C2-4알카노일 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬술포닐 (예, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등) 등을 포함하며, 치환체의 수는 1 내지 3 이 바람직하다.
상기 화학식에서, 기 R5' 및 R6' 은 서로 결합하여 인접 인 원자와 함께 시클릭기 (바람직하게는, 5- 내지 7-원 고리) 를 형성할 수 있다. 상기 시클릭기는 치환체를 가질 수 있다. 치환체의 예는 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 히드록시기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 임의 할로겐화 C1-4알킬 (예, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 등), 임의 할로겐화 C1-4알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C2-4알카노일 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬술포닐 (예, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등) 등을 포함하며, 치환체의 수는 1 내지 3 이 바람직하다.
상기 화학식 (Ⅰ') 에서, 인 원자가 포스포늄을 형성하는 경우, 짝음이온의 예는 할로겐 원자의 음이온 (예, Cl-, Br-, I-등) 등, 및 또한 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산 등으로부터 유도된 음이온; 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 음이온; 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루탐산 등으로부터 유도된 음이온 등을 포함한다. 이 중, Cl-, Br-, I-등이 바람직하다.
R5' 및 R6' 으로 나타낸 임의 치환된 아미노기의 예는 하기로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환체를 가질 수 있는 아미노기를 포함한다:
(1) 임의 치환된 알킬 (예, C1-10알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등, 바람직하게는 저급 (C1-6)알킬 등);
(2) 임의 치환된 시클로알킬 (예, C3-7시클로알킬 등, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등);
(3) 임의 치환된 알케닐 (예, C2-10알케닐, 예컨대 알릴, 크로틸, 2-펜테닐, 3-헥세닐 등, 바람직하게는 저급 (C2-6)알케닐 등);
(4) 임의 치환된 시클로알케닐 (예, C3-7시클로알케닐, 예컨대 2-시클로펜테닐, 2-시클로헥세닐, 2-시클로펜테닐메틸, 2-시클로헥세닐메틸 등);
(5) 임의 치환된 아실 (예, C2-4알카노일 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등), C1-4알킬술포닐 (예, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등) 등);
(6) 1 내지 2 개의 임의 치환된 아릴기 (예, 페닐, 나프틸 등) 를 가질 수 있는 아미노기 등.
상기 언급한 (1) 임의 치환된 알킬, (2) 임의 치환된 시클로알킬, (3) 임의 치환된 알케닐, (4) 임의 치환된 시클로알케닐, (5) 임의 치환된 아실, 및 (6) 임의 치환된 아릴이 가질 수 있는 치환체의 예는 할로겐 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로, 시아노, 히드록시기, 티올기, 아미노기, 카르복실기, 임의 할로겐화 C1-4알킬 (예, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸 등), 임의 할로겐화 C1-4알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시 등), C2-4알카노일 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), C1-4알킬술포닐 (예, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등) 등을 포함하며, 치환체의 수는 1 내지 3 이 바람직하다.
기 R2로서, (1) 질소 원자가 4차 암모늄을 형성할 수 있는 임의 치환된 아미노기, (2) 고리 구성 원자로서 황 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있으며, 질소 원자가 4차 암모늄을 형성할 수 있는 임의 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 고리기, (3) 황 원자를 통해 결합한 기 및 (4) 화학식의 기 (식중, k 는 0 또는 1 이고, k 가 0 인 경우, 인 원자는 포스포늄을 형성할 수 있고; R5' 및 R6' 은 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 아미노기이며, R5' 및 R6' 은 서로 결합하여 인접한 인 원자와 함께 시클릭기를 형성할 수 있다) 등이 바람직하다.
기 R2로서, (1) 질소 원자가 4차 암모늄을 형성할 수 있는 임의 치환된 아미노기, (2) 고리 구성 원자로서 황 원자 또는 산소 원자를 함유할 수 있으며, 질소 원자가 4차 암모늄을 형성할 수 있는 임의 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 고리기, (3) 화학식의 기 (식중, R5및 R6은 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기이며, R5및 R6은 서로 결합하여 인접한 인 원자와 함께 시클릭기를 형성할 수 있다) 등이 바람직하다.
기 R2로서, (1) 질소 원자가 4차 암모늄을 형성할 수 있는 임의 치환된 아미노기가 바람직하며, 화학식 -N+RR'R" (식중, R, R' 및 R" 는 독립적으로 임의 치환된 지방족 탄화수소기 또는 임의 치환된 지환족 헤테로시클릭 고리기이다) 의 기가 더욱 바람직하다.
화합물 (Ⅰ') 중, 하기 화학식의 화합물이 바람직하다:
[식중, R1은 임의 치환된 벤젠 또는 임의 치환된 티오펜이며; Y" 는 -CH2-, -S- 또는 -O- 이며; R, R' 및 R" 는 독립적으로 임의 치환된 지방족 탄화수소기 또는 임의 치환된 지환족 헤테로시클릭기이다].
R, R' 또는 R" 로 나타낸 "임의 치환된 지방족 탄화수소기" 및 "임의 치환된 지환족 헤테로시클릭 고리기" 의 예는 R2로 나타낸 "임의 치환된 아미노" 에 대한 치환체로 예시된 것들을 포함한다. 이 중, R 또는 R' 로서 임의 치환된 비환식 탄화수소기가 바람직하며, 임의 치환된 C1-6알킬기가 더욱 바람직하며, 메틸이 가장 바람직하고; R" 로서, 임의 치환된 지환족 탄화수소기 (더욱 바람직하게는 임의 치환된 C3-8시클로알킬기; 더욱 바람직하게는 임의 치환된 시클로헥실) 또는 임의 치환된 지환족 헤테로시클릭 고리기 (더욱 바람직하게는, 임의 치환된 포화 지환족 헤테로시클릭 고리기 (바람직하게는 6-원 고리기); 더욱 바람직하게는 임의 치환된 테트라히드로피라닐, 임의 치환된 테트라히드로티오피라닐 또는 임의 치환된 피페리딜; 가장 바람직하게는 임의 치환된 테트라히드로피라닐) 가 바람직하다.
화합물 (Ⅰ') 중, 하기 화학식의 화합물이 바람직하다:
[식중, X-는 음이온이다].
음이온의 예는, 할로겐 원자의 음이온; 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산 등으로부터 유래된 음이온; 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등으로부터 유래된 음이온; 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루탐산 등으로부터 유래된 음이온 등을 포함한다. 이 중, 할로겐 원자의 음이온이 바람직하다.
화합물 (Ⅰ') 중, 하기 화합물들 및 그의 염이 바람직하다:
N-메틸-N-[4-[[[2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]벤질]피페리디늄 요오다이드;
N-메틸-N-[4-[[[7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-일]카르보닐]아미노]벤질]피페리디늄 요오다이드;
N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드;
N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-7-(4-모르폴리노페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드;
7-(4-에톡시페닐)-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드;
N,N-디메틸-N-[4-[[[2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]벤질]-N-(테트라히드로피란-4-일)암모늄 요오다이드;
N,N-디메틸-N-[4-[[[7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-일]카르보닐]아미노]벤질]-N-(4-옥소시클로헥실)암모늄 클로라이드;
N,N-디메틸-N-[4-[[[7-(4-에톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-일]카르보닐]아미노]벤질]-N-(테트라히드로피란-4-일)암모늄 클로라이드; 등.
화학식 (Ⅰ') 로 나타낸 화합물의 염의 예는, 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함한다. 무기 염기와의 염의 예는 알칼리 금속 (예, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속 (예, 칼슘, 마그네슘 등), 알루미늄, 암모늄 등과의 염을 포함한다. 유기 염기와의 염의 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다. 무기 산과의 염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다. 유기산과의 염의 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다. 산성 아미노산과의 염의 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 화학식 (Ⅰ') 의 화합물은 수화 또는 용매화될 수 있다. 본 발명의 화학식 (Ⅰ') 의 화합물이 배치 이성질체, 부분입체 이성질체, 형태 이성질체 등으로서 존재하는 경우, 희망한다면, 공지된 분리 및 정제 방법 자체에 따라 개별 이성질체로 단리할 수 있다. 본 발명의 화학식 (Ⅰ') 의 화합물이 라세미체인 경우, 통상의 광학분해로 (S)-화합물 및 (R)-화합물로 분리될 수 있으며, 개별 광학 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 화학식 (Ⅰ') 의 화합물 또는 그의 염 (이하, "화합물 (Ⅰ')" 은 화학식 (Ⅰ') 의 화합물 및 그의 염; 또한 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 그의 염을 포함한다) 은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 (예, 고체 제형, 예컨대 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제 등; 액체 제형, 예컨대 시럽, 주사제 등) 과의 혼합물로서 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
비경구적 제형의 예는 주사제, 드로프스, 좌약, 페서리 등을 포함한다. 특히, 페서리는 HIV 의 감염성 질병의 예방에 유용하다.
담체의 예는 당 분야에 통상 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체를 포함한다. 예를 들면, 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 고체 제형에 사용되며, 용매, 용해제, 현탁화제, 등장제, 완충액, 통증완화제 등이 액체 제형에 사용된다. 또한, 희망한다면, 적절한 첨가제, 예컨대 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제 등이 상기 제형에 사용될 수 있다.
부형제의 예는 락토스, 수크로스, D-만니톨, 전분, 결정성 셀룰로스, 경질 규산 무수물 등을 포함한다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이달 실리카 등을 포함한다. 결합제의 예는 결정성 셀룰로스, 수크로스, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 등을 포함한다. 붕해제의 예는 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 카르복시메틸 전분 등을 포함한다. 용매의 예는 주사제용 물, 알콜, 프로필렌글리콜, 매크로골, 참기름, 옥수수유 등을 포함한다. 용해제의 예는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 포함한다. 현탁화제의 예는 계면활성제, 예컨대 스테아릴 트리에탄올아민, 소듐 라우릴술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세린 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 등을 포함한다. 등장제의 예는 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다. 완충액의 예는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등의 완충 용액을 포함한다. 통증 완화제의 예는 벤질알콜 등을 포함한다. 보존제의 예는 파라옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질알콜, 페네틸알콜, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다. 산화방지제의 예는 술피트, 아스코르브산 등을 포함한다.
본 발명의 화학식 (I') 의 화합물 또는 그의 염은 HIV 의 감염성 질병의 예방 또는 치료를 위한 다른 약제 (특히, AIDS 의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물) 와 조합하여 사용될 수 있다. 이 경우, 상기 약제는 HIV 의 감염성 질병의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물로서 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 개별적으로 또는 동시에 혼합하여 제형될 수 있다. 상기 유효 성분을 개별적으로 제형하는 경우, 개별적으로 제형된 시약은 투여시에 예를 들어 희석제를 사용하여 제조한 혼합물의 형태로 투여될 수 있으며, 개별적으로 제형된 시약은 또한 동일 대상자에게 나누어, 또는 동시에, 또는 시간 간격을 두어 투여할 수 있다. 투여시에 예를 들어 희석제를 사용하여 제조한 혼합물의 형태인, 개별적으로 제형된 유효 성분을 투여하기 위한 키트 (예를 들어 각각 분말 성분 및 투여시에 두 가지 이상의 혼합물을 혼합하고 용해시키기 위한 희석제를 포함하는 두 개 이상의 앰플을 포함하는 주사용 키트), 동일한 대상자에게 개별적으로 제형된 시약을 동시에 또는 시간 간격을 두어 투여하기 위한 키트 (예를 들어 각각 시약 및 하나의 또는 별개의 백에 담긴 정제를 포함하는 두 개 이상의 정제, 및 필요에 따라 각각의 시약을 투여할 시간을 묘사하기 위한 컬럼을 갖는 것을 특징으로 하는, 동시에 또는 시간 간격을 두어 투여되는 정제용 키트) 등이 본 발명의 약학 조성물에 포함된다.
HIV 의 감염성 질병의 예방 또는 치료를 위해 본 발명의 화학식 (I') 의 화합물 또는 그의 염과 조합하여 사용되는 다른 약학 시약의 예로는 뉴클레오티드 역전사효소 저해제, 예컨대 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 아바카비르,아데포비르, 아데포비르 디피복실, 포지부딘 티독실, 등; 비-뉴클레오티드 역전사효소 저해제 (이뮤노칼, 올티프라즈 등의 항산화 작용을 갖는 시약 포함), 예컨대 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리드, 이뮤노칼, 올티프라즈 등; 프로테아제 저해제, 예컨대 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 팔리나비르, 라시나비르 등; 등이 있다.
뉴클레오티드 역전사효소 저해제로서, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 라미부딘, 스타부딘 등이 바람직하고, 비-뉴클레오티드 역전사효소 저해제로서, 네비라핀, 델라비르딘 등이 바람직하며, 프로테아제 저해제로서, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르 등이 바람직하다.
하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 염은 신규의 화합물로서, 그의 제조 방법을 하기에 설명한다 :
[식중, R1은 임의 치환된 5- 내지 6-원 고리이고; W 는 하기 화학식의 2가 기이며 :
[식중, A 고리는 임의 치환된 5- 내지 6-원 방향족 고리이고, X 는 임의 치환된 탄소 원자, 임의 치환된 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자이고, B 고리는 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리이다];
Z 는 화학 결합 또는 2가 기이고; R2는 (1) 임의 치환된 아미노기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (2) 고리 구성 원자로서 황 원자 또는 산소 원자를 포함할 수 있는 임의 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 고리기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (3) 황 원자를 통해 결합한 기, 또는 (4) 하기 화학식의 기이다 :
[식중, k 는 0 또는 1 이고, k 가 0 인 경우, 인 원자는 포스포늄을 형성할 수 있고; R5및 R6는 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록시기 또는 임의 치환된 아미노기이고, R5및 R6는 서로 결합하여 인접한 인 원자와 함께 시클릭기를 형성할 수 있다]].
화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염은 공지된 방법 자체, 예를 들면, 하기 기재된 방법, JP-A-73476/1996 에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅰ-1), (Ⅰ-2) 및 (Ⅰ-3) 의 화합물의 염은 화학식 (Ⅰ') 의 화합물의 염과 유사할 수 있다.
하기 반응 단계에서, 출발 화합물이 치환체로서 아미노기, 카르복실기 및/또는 히드록시기를 갖는 경우, 이들 기들은 펩티드 화학에서 통상 사용되는 것 등과 같은 기존 보호기에 의해 보호될 수 있다. 반응 후, 필요하다면, 보호기는 제거되어 목적 화합물을 수득할 수 있다.
아미노 보호기의 예는 임의 치환된 C1-6알킬카르보닐 (예, 포르밀, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 등), 페닐카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등), 아릴옥시카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), C7-10아르알킬옥시카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일 등을 포함한다. 이들 보호기는 1 내지 3 개의 치환체, 예컨대 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6알킬카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), 니트로기 등으로 치환될 수 있다.
카르복실 보호기의 예는 임의 치환된 C1-6알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐, 트리틸, 실릴 등을 포함한다. 이들 보호기는 1 내지 3 개의 치환체, 예컨대 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6알킬카르보닐 (예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), 니트로기 등으로 치환될 수 있다.
히드록시 보호기의 예는 임의 치환된 C1-6알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 등), 페닐, C7-10아르알킬 (예, 벤질 등), C1-6알킬카르보닐 (예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7-10아르알킬옥시카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐 등), 피라닐, 푸라닐, 실릴 등을 포함한다. 이들 보호기는 1 내지 4 개의 치환체, 예컨대 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), C1-6알킬, 페닐, C7-10아르알킬, 니트로기 등으로 치환될 수 있다.
이들 보호기는 공지된 방법 (예, 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry (J.F.W. McOmie et al.; Plenum Press Inc.] 에 기재된 방법) 그 자체 또는 그와 유사한 방법에 의해 도입 또는 제거될 수 있다. 예를 들면, 보호기 제거에 사용 가능한 방법은 산, 염기, 환원, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 소듐 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오리드, 팔라듐 아세테이트 등을 사용한 방법이다.
[방법 A]
[각 기호는 상기 정의한 바와 같다].
상기 제조 방법은 화합물 [Ⅱ] 와 아닐린 유도체 [Ⅲ] 의 반응을 수행하여 아닐리드 화합물 [Ⅰ-1] 을 수득할 수 있다.
화합물 [Ⅱ] 와 [Ⅲ] 의 축합 반응은 통상적인 펩티드 합성 방법에 의해 수행할 수 있다. 상기 펩티드 합성 방법은 임의의 공지된 방법, 예를 들면, ["Peptide Synthesis", M. Bodansky and M.A. Ondetii, Interscience, New York, 1966; "The Proteins", vol.2, F.M. Finn and K. Hofmann, H. Nenrath and R.L. Hill edition, Academic Press Inc., New York, 1976; "peputido-gosei no kiso to jikken (Basis and Experiment of Peptide Synthesis)", Nobuo Izumiya et al., Maruzen K.K., 1985] 등에 기재된 방법, 및 아지드법, 클로라이드법, 산 무수물법, 혼합 산 무수물 법, DCC 법, 활성 에스테르법, 우드와드(Woodward) 시약 K 를 사용한 방법, 카르보닐디이미다졸법, 산화-환원법, DCC/HONB 법 등, 및 또한 WSC 법, 디에틸 시아노포스페이트 (DEPC) 등을 사용한 방법에 따를 수 있다.
축합 반응은 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응에 사용 가능한 용매는 무수 또는 수화 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드, 피리딘, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 또는 상기 용매들의 적절한 혼합물을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 약 - 20 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 - 10 ℃ 내지 약 30 ℃ 이며, 반응시간은 일반적으로 약 1 내지 약 100 시간, 바람직하게는 약 2 내지 약 40 시간이다.
상기 수득한 아닐리드 유도체 [Ⅰ-1] 은 공지된 분리 및 정제법, 예컨대 농축, 감압 하 농축, 추출, 결정화, 재결정화, 용매 전환, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
[방법 B]
① 화합물 [Ⅰ-2] 내의 기 R2" 가 예를 들어, 3차 아민 잔기인 경우, 기 R2' 가 4차 암모늄인 화합물 [Ⅰ-1] 은 화합물 [Ⅰ-2] 와 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 아르알킬을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 할로겐 원자의 예는 염소, 브롬, 요오드 등을 포함하며, 통상 1 내지 5 몰의 할로겐화 알킬 (예, 할로겐화 저급 (C1-6)알킬 등) 또는 할로겐화 아르알킬 (예, 할로겐화 저급 (C1-4)알킬-페닐 등) 이 화합물 [Ⅰ-2] 1 몰 당 사용된다. 반응은 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등, 또는 이들 용매의 적절한 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 10 ℃ 내지 약 160 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 120 ℃ 이며, 반응 시간은 일반적으로 약 1 시간 내지 약 100 시간, 바람직하게는 약 2 시간 내지 약 40 시간이다. 상기 반응은 바람직하게는 불활성 기체 (예, 질소, 아르곤 등) 대기 하에서 수행된다.
② 화합물 [Ⅰ-2] 내의 기 R2" 가 예를 들어, 2차 아민 잔기인 경우, 기 R2' 가 3차 아미노인 화합물 [Ⅰ-1] 은 화합물 [Ⅰ-2] 와 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 아르알킬을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 할로겐 원자의 예는 염소, 브롬, 요오드 등을 포함하며, 통상 1 내지 2 몰의 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 아르알킬이 화합물 [Ⅰ-2] 1 몰 당 사용된다. 필요하다면, 반응은 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 리튬 히드리드, 소듐 히드리드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 또한 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등을 약 1 내지 3 몰 배 첨가함으로써 반응을 원할히 진행시킨다.
상기 3차 아민화 반응은 불활성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), 피리딘 등, 또는 이들 용매의 적절한 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 ℃ 내지 약 180 ℃ 이며, 반응 시간은 일반적으로 약 1 시간 내지 약 40 시간이다. 상기 반응은 바람직하게는 불활성 기체 (예, 질소, 아르곤 등) 대기 하에서 수행된다.
③ 화합물 [Ⅰ-2] 내의 기 R2" 가 예를 들어, 2차 아민 잔기인 경우, 기 R2' 가 3차 아미노인 화합물 [Ⅰ-1] 은 화합물 [Ⅰ-2] 와 알데히드 화합물을 환원 아민화 시약, 예컨대 트리아세톡시소듐 보론 히드리드, 시아노소듐 보론 히드리드, 소듐 보론 히드리드 등의 존재하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 환원 아민화 반응의 조건은 사용될 시약에 따라 변화한다. 예를 들면, 트리아세톡시소듐 보론 히드리드가 사용되면, 반응은 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 (DMF) 등, 또는 이들 용매의 적절한 혼합물 중에서 수행한다. 이 경우, 시약의 약 1 내지 2 몰이 화합물 [Ⅰ-2] 1 몰 당 사용된다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃ 이며, 반응 시간은 일반적으로 약 1 시간 내지 약 40 시간이다. 상기 반응은 바람직하게는 불활성 기체 (예, 질소, 아르곤 등) 대기 하에서 수행된다.
④ 화합물 [Ⅰ-2] 내의 기 R2" 가 예를 들어, 술피드 잔기 또는 3차 아민 잔기인 경우, 기 R2' 가 술피닐기, 술포닐기 또는 아민 옥시드기인 화합물 [Ⅰ-1] 은 화합물 [Ⅰ-2] 와 산화제, 예컨대 m-클로로퍼벤조산, 퍼벤조산, p-니트로퍼벤조산, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트, 퍼아세트산, 과산화수소, 소듐 퍼요오데이트, 칼륨 퍼요오데이트 등을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 산화 반응 조건은 사용될 산화제에 따라 변화한다. 예를 들면, m-클로로퍼벤조산이 사용되면, 반응은 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세톤, 에틸 아세테이트 등, 또는 이들 용매의 적절한 혼합물 중에서 수행한다. 통상 약 1 내지 3 몰의 산화제가 화합물 [Ⅰ-2] 1 몰 당 사용된다. 반응 온도는 일반적으로 약 - 25 ℃ 내지 약 80 ℃ (바람직하게는 약 - 25 ℃ 내지 약 25 ℃) 이며, 반응 시간은 일반적으로 약 1 시간 내지 약 40 시간이다.
[방법 C]
[식중, 화합물 [Ⅳ] 의 V 는 할로겐 원자 (염소, 브롬, 요오드 등), 또는 술포닐옥시기 (메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, 톨루엔술포닐옥시기 등) 이며, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같다].
① 기 R2' 가 4차 암모늄인 화합물 [Ⅰ-1] 은 화합물 [Ⅳ] 와 3차 아민을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 등, 또는 이들 용매의 적절한 혼합물 중에서 수행한다. 통상 약 1 내지 3 몰의 3차 아민이 화합물 [Ⅳ] 1 몰 당 사용된다. 반응 온도는 일반적으로 약 10 ℃ 내지 약 120 ℃ 이며, 반응 시간은 일반적으로 약 1 시간 내지 약 40 시간이다. 상기 반응은 바람직하게는 불활성 기체 (예, 질소, 아르곤 등) 대기 하에서 수행된다.
② 기 R2' 가 4차 포스포늄인 화합물 [Ⅰ-1] 은 화합물 [Ⅳ] 와 3차 포스핀을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 (DMF) 등, 또는 이들 용매의 적절한 혼합물 중에서 수행한다. 통상, 약 1 내지 2 몰의 3차 포스핀이 화합물 [Ⅳ] 1 몰 당 사용된다. 반응 온도는 일반적으로 약 20 ℃ 내지 약 150 ℃ 이며, 반응 시간은 일반적으로 약 1 시간 내지 약 50 시간이다. 상기 반응은 바람직하게는 불활성 기체 (예, 질소, 아르곤 등) 대기 하에서 수행된다.
③ 기 R2' 가 2차 또는 3차 아미노기 또는 티오기인 화합물 [Ⅰ-1] 은 화합물 [Ⅳ] 와 1차 또는 2차 아민 화합물 또는 티올 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 통상 약 1 내지 3 몰의 1차 또는 2차 아민 화합물 또는 티올 화합물이 화합물 [Ⅳ] 1 몰 당 사용된다. 필요하다면, 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 리튬 히드리드, 소듐 히드리드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 및 추가로 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등을 1 내지 3 몰배 첨가함으로써 반응을 원할히 진행시킨다. 이 치환 반응은 불활성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), 피리딘 등, 또는 이들 용매의 적절한 혼합물 중에서 수행한다. 반응 온도는 일반적으로 약 - 10 ℃ 내지 약 180 ℃ 이며, 반응 시간은 일반적으로 약 1 시간 내지 약 40 시간이다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체 (예, 질소, 아르곤 등) 대기 하에서 수행된다.
[방법 D]
[식중, V' 는 할로겐 원자 (브롬, 요오드 등) 또는 술포닐옥시기 (트리플루오로메탄술포닐옥시기 등) 이며, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같다].
기 R1' 가 5- 내지 6-원 방향족 고리기인 화합물 [Ⅰ-3] 은 화합물 [Ⅴ] 를 예를 들면, 스즈끼 반응 [아릴 보레이트와 예컨대 아릴 할라이드 또는 아릴옥시트리플루오로메탄술포네이트의 팔라듐 촉매 존재하 가교 축합 반응; A. Suzuki et al., Synth. Commun. 1981, 11, 513] 을 수행하여 제조할 수 있다. 통상 약 1 내지 1.5 몰 배의 아릴 보레이트가 화합물 [Ⅴ] 1 몰 당 사용된다.
출발 물질로서 사용된 화합물 [Ⅱ] 는 공지된 방법 (즉, JP-A-73476/1996 등 에 기재된 방법) 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물 [Ⅱ] 는 하기 반응식 Ⅰ 에 기재된 방법, 하기 참고예에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
[식중, R9는 C1-4알킬기이며, Y" 는 불포화 결합을 함유하지 않는 2가 기이며, 이로 인해 고리 B 가 5- 내지 7-원 고리를 형성하며, 기타 기호는 상기 정의한 바와 같다].
상기 반응에서, 화학식 [Ⅵ] 의 화합물은 폴리인산으로 가열되거나, 또는 화합물 [Ⅵ] 은 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드 등을 이용하여 산 클로라이드로 전환된 다음, 생성 산 클로라이드를 통상의 프리델-크라프트 (Friedel-Crafts) 반응시키고, 고리화하여 화합물 [Ⅶ] 을 제조한다. 화합물 [Ⅶ] 은 염기의 존재 하에 카르보네이트 에스테르와 반응시켜 케토에스테르 [Ⅷ] 을 제조한다. 화합물 [Ⅷ] 은 촉매적 수소화 또는 소듐 보론 히드리드 등으로 환원반응을 수행하여 화합물 [Ⅸ] 를 제조한다. 화합물 [Ⅸ] 는 공지된 방법에 따라 탈수 및 에스테르 가수분해를 수행하여 불포화 카르복실산 [Ⅱ-1] 을 제조한다.
화합물 [Ⅲ] 은 공지된 방법 (예, JP-A-73476/1996 등에 기재된 방법) 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물 [Ⅲ] 은 하기 반응식 [Ⅱ] 에 기재된 방법, 하기 참고예에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 [Ⅹ] 의 환원은 공지된 방법 그 자체, 예를 들면, 금속으로의 환원, 금속 히드리드로의 환원, 금속 히드리드 착화합물로의 환원, 디보란 또는 치환 보란으로의 환원, 촉매적 수소첨가 등으로 수행될 수 있다. 즉, 상기 반응은 화합물 [Ⅹ] 를 환원제로 처리함으로써 수행할 수 있다. 환원제의 예는 금속, 예컨대 환원철, 아연 분말 등; 알칼리 금속 보론 히드리드 (예, 소듐 보론 히드리드, 리튬 보론 히드리드 등); 금속 히드리드 착화합물, 예컨대 알루미늄 리튬 히드리드 등; 금속 히드리드, 예컨대 소듐 히드리드 등; 유기 주석 화합물 (트리페닐틴 히드리드 등), 금속 착화합물 및 금속염, 예컨대 니켈 화합물, 아연 화합물 등; 수소 및 전이금속 촉매, 예컨대 팔라듐, 플루티늄, 로듐 등을 이용한 촉매적 환원제; 디보란 등을 포함한다. 이들 중, 환원제로서, 수소 및 전이금속 촉매, 예컨대 팔라듐, 플루티늄, 로듐 등을 이용한 촉매적 환원제; 환원 철 등이 바람직하다. 반응은 반응에 영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행된다. 용매의 예는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 2-메톡시에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산 또는 이들 용매의 적절한 혼합물 등을 포함한다. 용매는 환원제의 종류에 따라 적절하게 선택된다. 반응 온도는 일반적으로 약 -20 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 100 ℃ 이며, 반응 시간은 일반적으로 약 1 내지 약 24 시간이다.
생성 화합물 [Ⅲ] 은 공지된 분리 및 정제법, 예컨대 농축, 감압 하 농축, 추출, 결정화, 재결정화, 용매 전환, 크로마토그래피 등으로 분리 및 정제될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I') 의 화합물 또는 그의 염은 잠재적인 CCR5 길항 작용을 갖고, 따라서 HIV 의 각종 감염성 질병, 예를 들어 인간의 AIDS 의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 화학식 (I') 의 화합물 또는 그의 염은 AIDS 의 예방 또는 치료용 CCR5 길항제로서 안전하게 사용되고 독성이 낮으며, 또한 AIDS 의 진행의 방지를 위해 사용될 수 있다.
화학식 (Ⅰ') 의 화합물 또는 그의 염의 1일 투여량은 환자의 체중 및 상태, 투여 경로 등에 따라 변한다. 성인 환자 (체중: 50 ㎏) 의 대표적인 1일 투여량은 경구 투여에 대해, 활성 성분 [화학식 (Ⅰ') 의 화합물 또는 그의 염]으로서, 약 5 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 약 10 내지 600 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 300 mg, 특히 약 15 내지 150 ㎎ 이며, 화학식 (Ⅰ') 의 화합물 또는 그의 염은 1 일 당 1 회 또는 2 내지 3 회 투여된다.
화학식 (I') 의 화합물 또는 그의 염이 역전사효소 저해제 및/또는 프로테아제 저해제와 조합하여 사용되는 경우, 역전사효소 저해제 또는 프로테아제 저해제의 투여량은 예를 들어 정상 투여의 약 1/200 내지 1/2 이상 내지 정상 투여의 약 2 내지 3 배의 범위이다. 2종 이상의 약제가 조합하여 사용되는 경우, 각각의 약제의 투여량은 어느 한 약제가 다른 약제의 신진대사에 영향을 끼치는 경우 적절하게 조절되며, 이들이 조합되어 사용되는 경우의 약제의 각각의 투여량은 일반적으로 이들이 단독으로 사용되는 경우의 투여량과 동일하다.
역전사효소 저해제 및 프로테아제 저해제의 대표적인 1일 투여량은 다음과 같다 :
지도부딘 : 100 mg
디다노신 : 125 내지 200 mg
잘시타빈 : 0.75 mg
라미부딘 : 150 mg
스타부딘 : 30 내지 40 mg
사퀴나비르 : 600 mg
리토나비르 : 600 mg
인디나비르 : 800 mg
넬피나비르 : 750 mg
역전사효소 저해제 및/또는 프로테아제 저해제와 화학식 (I') 의 화합물 또는 그의 염을 조합하여 사용하는 경우의 구현예는 다음과 같다.
① 화학식 (I') 의 화합물 또는 그의 염을 약 10 내지 300 mg 함유한 약제 및 지도부틴을 약 50 내지 200 mg 함유한 약제를 성인 환자 (체중 50 Kg) 에게 투여하였다. 각각의 약제는 동시에, 또는 12 시간 이하의 시간 간격을 두어 동일 대상자에게 투여될 수 있다.
② 화학식 (I') 의 화합물 또는 그의 염을 약 10 내지 300 mg 함유한 약제 및 사퀴나비르를 약 300 내지 1200 mg 함유한 약제를 성인 환자 (체중 50 Kg) 에게 투여하였다. 각각의 약제는 동시에, 또는 12 시간 이하의 시간 간격을 두어 동일 대상자에게 투여될 수 있다.
하기로부터 본 발명을 하기의 시험예, 참고예 및 작업예로써 더욱 상세히 설명하나, 이들은 단지 본 발명의 실시예일 뿐이며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
하기의 유전자 조작을 문헌 [Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989] 에 기술된 방법에 따라, 또는 시약에 첨부된 프로토콜에 따라 수행하였다.
시험예
(1) 인간의 CCR5 케모킨 리셉터의 클로닝
인간의 비장 cDNA 로부터 PCR (폴리머라제 연쇄 반응) 에 의해 CCR5 유전자의 클로닝을 수행하였다. 템플릿으로서 0.5 ng 의 비장 cDNA (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) 를 사용하고, 문헌 [Samson et al., Biochemistry, 35 (11), 3362-3367, 1996] 에 기술된 CCR5 유전자의 뉴클레오티드 배열에 따라 고안된 프라이머 세트 5'-CAGGATCCGATGGATTATCAAGTGTCAAGTCCAA-3' (25 pmol) 및 5'-TCTAGATCACAAGCCCACAGATATTTCCTGCTCC-3' (25 pmol) 을 첨가하고, TaKaRa EX Taq (Takara Shuzo) 를 사용하여, DNA Thermal Cycler 480 (Perkin-Elmer) 내에서 PCR 을 수행하였다 (반응 조건 : 95 ℃ 에서 1 분간, 60 ℃에서 1 분간, 및 75 ℃에서 5 분간의 30 사이클). 생성되는 PCR 생성물에 아가로스 겔 전기 영동을 가해 약 1.0 kb DNA 단편을 회수하고, 이를 Original TA Cloning Kit (Funakoshi) 에 넣고 CCR5 유전자의 클로닝을 수행하였다.
(2) 인간의 CCR5 의 발현을 위한 플라스미드의 제조
상기 (1) 에서 수득한 플라스미드를 제한 엔자임 XbaI (Takara Shuzo) 및 BamHI (Takara Shuzo) 로 소화시키고, 아가로스 겔 전기 영동을 가하여 약 1.0 kb DNA 단편을 회수하였다. 상기 DNA 단편을 동물 세포 내에서의 발현을 위해 플라스미드 pcDNA3.1 (Funakoshi) 와 혼합하고 (상기 플라스미드는 XbaI 및 BamHI 로 소화된다), 이를 DNA Ligation Kit Ver. 2 (Takara Shuzo) 로 결찰시켰다. 생성되는 플라스미드에 E. coli JM109 (Takara Shuzo) 의 콤피텐트 세포 (competent cell) 의 형질 전환을 가하여 플라스미드 pCKR5 를 수득하였다.
(3) 인간의 CCR5 의 발현을 위한 플라스미드의 CHO-K1 세포로의 도입 및 CHO-K1 세포 내에서의 상기 플라스미드의 발현
10 % 의 송아지 태아 혈청 (Life Tech Oriental) 을 함유한 Ham 의 F12 매질 (Nihon Pharmaceutical) 을 사용하여 CHO-K1 세포를 750 ml 의 섬유 배양 플라스크 (Becton Dickinson) 에서 배양하고, 0.5 g/L 트립신-0.2g/L EDTA (Life Tech Oriental) 로 취하였다. PBS (Life Tech Oriental) 를 사용하여 셀을 세척하고, 원심 분리한 후 (1000 rpm, 5 분), PBS 에 현탁시켰다. Gene Pulser (Bio-Rad Laboratories) 를 사용하여, 하기의 조건하에 세포에 DNA 를 도입하였다. 즉, 틈 0.4 cm 의 큐벳에 8 ×106세포 및 인간의 CCR5 의 발현을 위한 플라스미드 pCKR5 10 ㎍ 을 첨가하고, 0.25 kV 의 전압하 및 960 ㎌ 의 정전 용량하에 전기 이동을 수행하였다. 세포를 10 % 의 송아지 태아 혈청을 함유한 Ham 의 F12 매질 (Nihon Pharmaceutical) 로 옮기고, 24 시간 동안 배양하였다. 세포를 다시 취하여 원심 분리하고, 10 % 의 송아지 태아 혈청 및 500 ㎍/ml 의 제네티신 (geneticin; Life Tech Oriental) 을 함유하는 Ham 의 F12 매질에 현탁시켰다. 현탁액을 104세포/ml 의 현탁액으로 희석시키고, 이를 96 웰 플레이트 (Becton Dickinson) 에서 접종하여 제네티신 내성 세포를 수득하였다. 생성되는 제네티신 내성 세포를 96 웰 플레이트 (Becton Dickinson) 에서 배양하고, CCR5 를 발현하는 세포를 제네티신 내성 세포로부터 CCR5 를 선택하였다. 즉, 분석 완충액 (0.5 % BSA 및 20 mM 의 HEPES 를 함유하는 Ham 의 F12 매질 (Wako Pure Chemical, pH 7.2) 내에, 리간드로서 200 pM 의 [125I]-RANTES (Amersham)을 첨가하고, 실온하에 40 분간 결합 반응을 수행하고, 완충액을 냉각된 PBS 로 세척하였다. 상기 완충액에 50 ㎕/웰의 1M NaOH 를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. γ-계수기로 방사능을 측정하여, 리간드에 특정하게 결합한 CHO/CCR5 세포를 선택하였다.
(4) CCR5 안타고니스트 활성을 기초로 한 시험 화합물의 평가
CHO/CCR5 를 96 웰 마이크로플레이트 (5 ×104세포/웰) 에서 접종하고, 24 시간 동안 배양하였다. 매질을 흡입하여 제거하고, 각각의 웰에 시험 화합물 (1 μM) 을 함유한 분석 완충액을 첨가하고, 이어서 리간드로서 100 pM 의 [125I]-RANTES (Amersham) 를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 결합 분석을 수행하고, 분석 완충액을 흡입하여 제거하였다. 각각의 웰을 냉각된 PBS 로 2 회 세척하고, 각각의 웰에 200 ㎕ 의 Microscint-20 (Packard Instrument, Inc.) 를 첨가하였다. Top-Count Micro Scintillation Counter (Packard Instrument, Inc.) 로 방사능을 측정하였다.
상기 기술된 방법에 따라, CCR5 결합에 대한 시험 화합물의 저해율을 측정하였다 (숫자는 하기 실시예를 지칭한다).
결과를 표 1 에 나타내었다.
화합물 번호 저해율 (%)
16 88
92 100
96 93
97 94
100 100
128 87
180 99
209 80
248 99
249 96
250 96
참고예 51 73
(5) MAGI-CCR5 세포에 대한 HIV-1 감염의 저해 효과
HIV-1 LTR 의 하류에 β-갈락토시다제 유전자가 결찰된 플라스미드를 CD4 양성 HeLa 세포에 도입하고, 인간의 CCR5 를 추가로 도입하여 형질 전환체 MAGI-CCR5 를 수득하였다. 상기 형질 전환체 MAGI-CCR5 를 이용하여, β-갈락토시다제의 활성 (5-브로모-4-클로로-3-인돌릴-β-D-갈락토피라노시드의 분해로 인해 청색) 으로부터 HIV-1 감염 정도를 측정하였다. 구체적으로, MAGI-CCR5 세포를 10 % 의 세럼을 함유한 DMEM 매질에 현탁시켜 5 ×104세포/ml 현탁액을 제조하였다. 96 웰 플레이트의 각각의 웰에, 200 ㎕ 의 현탁액을 접종하고, 세포를 37 ℃ 에서 하룻밤 동안 배양하였다. 매질을 흡입하여 제거하고, 잔류물에 1.6 μM 의 시험 화합물 96 또는 0.064 μM 의 시험 화합물 248 을 함유한 100 ㎕ 의 상기 매질 및 HIV-1 BA-L 세포의 300 PFU 를 함유한 100 ㎕ 의 상기 매질을 첨가하였다. 세포를 37 ℃에서 2 일간 배양하였다. 매질을 흡입하여 제거하였다. 잔류물에 200 ㎕ 의 세포 정착제 (1 % 의 포름알데히드 및 0.2 % 의 글루타르알데히드를 함유한 PBS) 를 첨가하고, 혼합물을 실온하에 5 분간 방치한 후 PBS 로 2 회 세척하였다. 혼합물에 100 ㎕ 의 착색 용액 (4 μM 의 칼륨 페로시아니드, 4 μM 의 칼륨 페리시아니드, 2 μM MgCl2및 0.4 mg/ml X-gal 을 함유한 PBS) 을 첨가하고, 혼합물을 37 ℃에서 50 분간 방치한 후, PBS 로 2 회 세척하였다. 청색 세포의 수를 현미경으로 계수하고, HIV-1 에 감염된 세포의 수로서 정의하였다. 상기 방법에 따라, HIV-1 감염의 저해율을 측정하였으며, 화합물 96 및 248 이 HIV-1 감염에 대해 각각 92 % 및 100 % 저해율을 나타낸다는 것을 발견하였다.
(6) 인간의 PBMC 의 HIV-1 감염에 대한 저해 효과
정상적 인간으로부터 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 를 분리하고, 세포를 3 일 동안 10 ㎍/ml 의 PHA (피토헤마글루티닌) 및 20 U/ml 의 인터루킨-2 (IL-2) 로 자극하였다. 세포를 20 % 의 세럼을 함유한 RPMI-1640 매질에 현탁시켜 1 ×106/ml 현탁액을 제조하였다. 상기 현탁액을 HIV-1 BA-L 세포 (p24 항원의 양으로서 20 ng) 로 감염시키고, 바이러스를 37 ℃ 에서 2 시간 동안 흡수하였다. 세포를 세척하고 20 % 의 세럼 및 IL-2 20 U/ml 를 함유한 RPMI-1640 매질에 현탁시켜 1 ×105/ml 현탁액을 제조하였다. PBMC 현탁액에, 2.0 μM 의 시험 화합물 96 또는 0.32 μM 의 시험 화합물 248 을 함유한 동일 양의 용액을 첨가하고, 세포를 37 ℃ 에서 7 일 동안 이산화탄소 가스 인큐베이터에서 배양하였다. 배양된 매질의 상청액 중 p24 항원의 양을 엔자임-연결 면역 흡착 분석법 (ELISA) 로 측정하고, HIV-1 감염 정도로서 정의하였다. 상기 방법에 따라, HIV-1 감염에 대한 저해율을 측정하고, 화합물 96 및 248 이 각각 HIV-1 감염에 대해 96 % 및 74 % 저해를 나타냄을 발견하였다.
유효 성분으로서 본 발명에 따른 화학식 (I') 의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 CCR5 길항용 약학 조성물 (예를 들어, HIV 의 전염성 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제, AIDS 의 예방 또는 치료를 위한 약제 등) 은 예를 들어 하기의 처방에 따라 제조할 수 있다 :
1. 캡슐
(1) 작업예 128 에서 수득한 화합물 40 mg
(2) 락토스 70 mg
(3) 미세 결정성 셀룰로스 9 mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg
1 캡슐 120 mg
(1), (2), (3) 및 (4) 의 1/2 을 혼합한 후 미립화하였다. 미립에 (4) 의 나머지 절반을 첨가하고, 전체를 젤라틴 캡슐에 충진하였다.
2. 정제
(1) 작업예 128 에서 수득한 화합물 40 mg
(2) 락토스 58 mg
(3) 옥수수 전분 18 mg
(4) 미세 결정성 셀룰로스 3.5 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
1 정제 120 mg
(1), (2), (3), (4) 의 2/3 및 (5) 의 1/2 을 혼합한 후 미립화하였다. 미립에 (4) 및 (5) 의 나머지를 첨가하고, 혼합물을 가압 성형하였다.
3. 주사제
작업예 248 에서 수득한 화합물 (500 mg), 만니톨 (1000 mg) 및 폴리소르베이트 80 (100 mg) 의 혼합물을 증류수 (10 ml) 에 용해시키고, 이에 증류수를 첨가하여 부피가 20 ml 가 되도록 하였다. 용액을 무균 조건하에 여과하였다. 용액의 각각의 2 ml 를 무균 조건하에 주사용 유리병에 충진하였다.
작업예
참고예 1
THF (50 ml) 내에 4-니트로벤질클로라이드 (5.00 g) 를 용해시키고, 피페리딘 (6.20 g) 을 혼합물에 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 그 혼합물에 물 (500 ml)을 첨가했으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축시켰다. 잔류물은 분리시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 오일로서 1-(4-니트로벤질)피페리딘 (6.41 g) 을 수득하였다.
참고예 2
에탄올 (50 ml) 내에 1-(4-니트로벤질)-피페리딘 (6.41 g) 을 용해시키고, 10 % 건조 팔라듐/탄소 (0.33 g) 을 혼합물에 첨가하였다. 수소 대기 하에서, 그 혼합물을 대기압 하 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 팔라듐은 여과 제거시켰고, 여과액은 농축하였다. 잔류물은 헥산으로부터 재결정화하여 엷은 황색 결정으로서 1-(4-아미노-벤질)피페리딘 (1.01 g)을 수득하였다.
mp 87 - 88 ℃
C12H18N2에 대한 원소분석
계산치: C, 75.74; H, 9.53; N, 14.72.
실측치: C, 75.82; H, 9.58; N, 14.61.
참고예 3
THF (3 ml) 내에 7-시클로헥실-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 (100 mg) 을 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (41 ㎕) 및 DMF 한 방울을 그 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 감압하 농축하였다. 잔류물을 THF (3 ml) 에 용해시키고, 디에틸 4-아미노벤질포스페이트 (99 mg) 및 트리에틸아민 (60 ㎕) 을 그 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 그 반응혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물에 물 (100 ml) 을 첨가했으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하 농축시켰다. 잔류물은 분리시키고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 3/1) 로 정제하여 무색 결정으로서 7-시클로헥실-N-[4-(디에톡시포스포릴)벤질]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (85 mg) 을 수득하였다.
mp 169 - 170 ℃
C27H34NO4P·0.2 H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.83; H, 7.32; N, 2.97.
실측치: C, 68.83; H, 7.34; N, 3.00.
참고예 4
티오닐 클로라이드 (5.8 ml) 내에 4-니트로벤질포스폰산 (1.50 g) 을 용해시키고, DMF 한 방울을 그 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류하고, 티오닐 클로라이드는 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 THF (15 ml) 에 용해시키고, - 78 ℃ 에서 아세토니트릴 (2 ml) 내 피리딘 (1.2 ml) 및 에틸아민 (과량) 의 용액을 적가하였다. 그 반응혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 침전물은 여과 제거했으며, 여과액은 농축하였다. 잔류물은 분리시키고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 = 5/1) 로 정제하여 무색 결정으로서 N,N'-디에틸-p-(4-니트로벤질)-포스폰디아미드 (1.88 g) 을 수득하였다.
mp 102 - 103 ℃
C11H18N3O3P 에 대한 원소 분석
계산치: C, 48.71; H, 6.69; N, 15.49.
실측치: C, 48.51; H, 6.40; N, 15.37.
참고예 5
에탄올 (20 ml) 내에 N,N'-디에틸-p-(4-니트로벤질)포스폰디아미드 (1.71 g) 을 용해시키고, 10 % 건조 팔라듐/탄소 (0.09 g) 을 그 용액에 첨가하였다. 수소 대기 하에서, 혼합물을 대기압 하 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 팔라듐은 여과 제거했으며, 여과액은 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 p-(4-아미노벤질)-N,N'-디에틸-포스폰디아미드 (1.28 g) 을 수득하였다.
mp 109 - 111 ℃
C11H20N3OP·0.1H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 54.35; H, 8.46; N, 17.29.
실측치: C, 54.39; H, 8.42; N, 17.00.
참고예 6
자일렌 (450 ml) 내에 7-메톡시-1-테트랄론 (50.0 g) 을 아르곤 대기하에 용해시켰다. 그 혼합물에 염화알루미늄 (75.7 g) 을 첨가하고 그 혼합물은 4.5 시간 동안 환류하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그 혼합물에 3N 염산 (500 ㎖) 을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 감압하에 농축하였다. 잔류물은 분리시키고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 암녹색 결정으로서 7-히드록시-1-테트랄론 (36.4 g) 을 수득하였다.
mp 162 - 163 ℃
참고예 7
디클로로메탄 (500 ml) 내에 7-히드록시-1-테트랄론 (15.0 g) 및 트리에틸아민 (38.9 ml) 을 아르곤 대기하에 용해시키고, 그 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (15.6 ml) 을 0 ℃ 에서 적가하였다. 0 ℃ 에서, 그 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였고, 혼합물에 물 (500 ml) 을 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물은 분리시키고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/7) 로 정제하여 엷은 갈색 오일로서 7-(트리플루오로메탄술폭시)-1-테트랄론 (23.3 g) 을 수득하였다.
참고예 8
7-(트리플루오로메탄술폭시)-1-테트랄론 (23.3 g), 페닐 보레이트 (11.8 g), 탄산칼륨 (21.9 g), 톨루엔 (500 ml), 에탄올 (50 ml) 및 물 (50 ㎖) 의 혼합물을 아르곤 대기 하에 실온에서 30 분 동안 교반하였고, 그 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (3.66 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 환류한 다음 실온으로 냉각하였다. 유기층을 분리하여, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물은 분리시키고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/톨루엔/헥산 = 1/5/5) 로 정제하여 엷은 갈색 오일로서 7-페닐-1-테트랄론 (15.1 g) 을 수득하였다.
참고예 9
소듐 메톡시드 (18.3 g), 디메틸 카르보네이트 (107 ml) 및 7-페닐-1-테트랄론 (15.1 g) 의 혼합물을 30 분간 환류하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 냉각하였다. 그 혼합물에 3N 염산 (200 ml) 을 서서히 첨가하였고, 에틸 아세테이트로 그 혼합물을 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 갈색 고형물을 수득하였다. 그 고형물을 디클로로메탄 (100 ml) 에 용해시켰고, 그 혼합물에 소듐 보론 히드리드 (1.60 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 그 혼합물에 메탄올 (10 ml) 을 30 분간 적가하였고, 반응 혼합물은 0 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물에 물 (500 ml) 을 첨가하였고, 에틸 아세테이트로 그 혼합물을 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (45 ml) 에 용해시켰다. 그 혼합물에 2N 수산화나트륨 (50 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 환류하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 염산으로 산성화하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디글라임 (1.1'-옥시비스[2-메톡시에탄]) (50 ml) 에 용해시키고, 혼합물에 진한 염산 (10 ml) 을 첨가하였다. 그 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간동안 교반하였고, 그 혼합물에 물 (500 ml) 을 첨가하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1N 수산화나트륨 (200 ml) 에 용해시키고 디에틸에테르로 세척후, 수성층에 진한 염산을 첨가하여 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에탄올-물로부터 재결정화하여 7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 (7.47 g) 을 갈색 결정으로서 수득하였다.
mp 204 - 208 ℃
참고예 10
THF (250 ml) 에 4-니트로벤질브로마이드 (25.0 g) 를 용해시켰고, 그 혼합물에 모르폴린 (25.2 ml) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 그 혼합물에 물 (500 ml) 을 첨가하고 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물은 분리시키고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 엷은 황색 결정으로서 4-(4-니트로벤질)모르폴린 (25.5 g) 을 수득하였다. 결정 부분은 디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 다양한 분석에 사용되는 엷은 황색 결정을 수득하였다.
mp 79 - 80 ℃
C11H14N2O3에 대한 원소 분석
계산치: C, 59.45; H, 6.35; N, 12.60.
실측치: C, 59.68; H, 6.25; N, 12.75.
참고예 11
에탄올 (300 ml) 에 4-(4-니트로벤질)모르폴린 (25.8 g) 을 용해시키고, 그 혼합물에 건조 10 % 팔라듐/탄소 (Pd-C) (1.00 g) 을 첨가하였다. 수소 대기 하에서, 그 혼합물을 대기압하 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물은 분리시키고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 엷은 황색 결정으로서 4-(4-아미노벤질)모르폴린 (430 mg) 을 수득하였다.
mp 98 - 99 ℃
C11H16N2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.72; H, 8.39; N, 14.57.
실측치: C, 68.57; H, 8.25; N, 14.59.
참고예 12
THF (250 ml) 에 4-니트로벤질 브로마이드 (25.0 g) 을 용해시키고, 그 혼합물에 피롤리딘 (24.1 ml) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 60 시간동안 교반하였다. 그 혼합물에 물 (500 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물은 분리시키고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 오렌지색 오일로서 1-(4-니트로벤질)피롤리딘 (23.5 g) 을 수득하였다.
참고예 13
에탄올 (100 ml) 에 1-(4-니트로벤질)피롤리딘 (23.5 g) 을 용해시키고, 그 혼합물에 건조 10 % 팔라듐/탄소 (1.00 g) 을 첨가하였다. 수소 대기 하에서, 혼합물을 대기압하 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 팔라듐을 여과제거시키고, 여과액은 농축하였다. 잔류물은 분리시키고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/트리에틸아민 = 10/1) 로 정제하여 오렌지색 오일로서 1-(4-아미노벤질)피롤리딘 (8.54 g) 을 수득하였다.
참고예 14
THF (250 ml) 에 4-니트로벤질 브로마이드 (25.0 g) 을 용해시키고, 그 혼합물에 50 % 디메틸아민 용액 (29 ml) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 60 시간동안 교반하였다. 그 혼합물에 물 (500 ml) 을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물은 분리시키고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 오렌지색 오일로서 디메틸-4-니트로벤질아민 (20.7 g) 을 수득하였다.
참고예 15
에탄올 (100 ml) 에 디메틸-4-니트로벤질아민 (20.7 g) 을 용해시키고, 그 혼합물에 건조 10 % 팔라듐/탄소 (1.00 g) 을 첨가하였다. 수소 대기 하에서, 혼합물을 대기압하 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 팔라듐을 여과제거시키고, 여과액은 농축하였다. 잔류물은 분리시키고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 엷은 황색 오일로서 4-아미노벤질-디메틸아민 (8.75 g) 을 수득하였다.
참고예 16
THF (250 ml) 에 3-니트로벤질 클로라이드 (25.0 g) 을 용해시키고, 그 혼합물에 피페리딘 (36 ml) 을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 그 혼합물에 물 (500 ml) 을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물은 분리시키고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 엷은 황색 오일로서 1-(3-니트로벤질)피페리딘 (32.2 g) 을 수득하였다.
참고예 17
에탄올 (100 ml) 에 1-(3-니트로벤질)피페리딘 (32.2 g) 을 용해시키고, 그 혼합물에 건조 10 % 팔라듐/탄소 (1.61 g) 을 첨가하였다. 수소 대기 하에서, 혼합물을 대기압하 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 팔라듐을 여과제거시키고, 여과액은 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 1-(3-아미노벤질)피페리딘 (15.8 g) 을 수득하였다.
mp 109 - 110 ℃
C12H18N2에 대한 원소 분석
계산치: C, 75.74; H, 9.53; N, 14.72.
실측치: C, 75.81; H, 9.13; N, 14.87.
참고예 18
DMF (100 ml) 에 4-(2-브로모에틸)니트로벤젠 (25.0 g) 을 용해시키고, 그 용액에 피페리딘 (12.9 ml) 및 탄산칼륨 (18.0 g) 을 첨가하였다. 그 혼합물을 70 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였고,그 혼합물에 물 (900 ml) 을 첨가하고, 이어서 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물은 분리시키고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 오렌지색 오일로서 1-[2-(4-니트로-페닐)에틸]피페리딘 (24.8 g) 을 수득하였다.
참고예 19
에탄올 (100 ml) 에 1-[2-(4-니트로-페닐)에틸]피페리딘 (24.8 g) 을 용해시키고, 그 혼합물에 건조 10 % 팔라듐/탄소 (1.24 g) 을 첨가하였다. 수소 대기하에서, 그 혼합물을 대기압하 실온에서 86 시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과제거시키고, 여과액은 농축하여 엷은 갈색 오일로서 1-[2-(4-아미노페닐)에틸]피페리딘 (21.7 g) 을 수득하였다.
참고예 20
메탄올 (35 ml) 에 7-페닐-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복실산 (1.50 g) 을 용해시키고, 그 혼합물에 진한 황산 (0.1 ml) 을 첨가하고, 이어서 그 혼합물을 9 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 혼합물에 5 % 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 이어서 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 에 용해시켰고, 그 혼합물에 활성 이산화 망간 (9 g) 을 첨가하였다. 그 혼합물을 48 시간동안 환류한 후, 실온으로 냉각하였다. 이산화망간을 여과제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (15 ml) 에 용해시키고, 그 혼합물에 1N 수산화나트륨 (10 ml) 을 첨가하였다. 그 혼합물을 4 시간동안 환류하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 그 혼합물을 묽은 염산으로 산성화하여 에틸렌 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 7-페닐나프탈렌-2-카르복실산 (783 mg) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 244 - 245 ℃
C17H12O2에 대한 원소 분석
계산치: C, 82.24; H, 4.87.
실측치: C, 82.10; H, 4.85.
참고예 21
메탄올 (300 ml) 내 4-니트로벤질알코올 (4.59 g) 의 용액에 염화구리 (I) (17.8 g) 을 실온에서 첨가하고, 이어서 서서히 포타슘 보론 히드리드 (11.3 g) 을 40 분간 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하였고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 분리시키고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 3/1) 로 정제하여 엷은 황색 결정으로서 4-아미노벤질알코올 (1.31 g) 을 수득하였다.
mp 53 - 55 ℃
C7H9NO 에 대한 원소 분석
계산치: C, 68.27; H, 7.37; N, 11.37.
실측치: C, 68.43; H, 7.43; N, 11.49.
참고예 22
THF (10 ml) 에 7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 (500 ㎎) 을 용해시키고, 그 용액에 옥살릴 클로라이드 (262 ㎕) 및 DMF 한방울을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DMF (5 ml) 에 용해시키고, 그 혼합물에 피리딘 (10 ml) 내 4-아미노벤질알코올 (246 mg) 의 용액을 적가하였다. 그 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물에 물 (500 ml) 을 첨가하고, 이어서 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-아세톤으로부터 재결정화하여 N-[4-(히드록시메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (486 mg) 을 엷은 갈색 결정으로서 수득하였다.
mp 207 - 210 ℃
C24H21NO2·0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 79.10; H, 6.08; N, 3.84.
실측치: C, 79.35; H, 5.97; N, 3.86.
참고예 23
아르곤 대기 하에서, 7-(트리플루오로메탄술폭시)-1-테트랄론 (9.02 g), 4-메틸페닐 보레이트 (5.00 g), 탄산칼륨 (8.46 g), 톨루엔 (300 ml), 에탄올 (30 ml) 및 물 (30 ml) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였고, 그 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.06 g) 을 첨가하였다. 그 혼합물을 14 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 유기층을 분리하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물은 분리시키고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/톨루엔 = 1/10) 로 정제하여 무색 결정으로서 7-(4-메틸페닐)-1-테트랄론 (5.23 g) 을 수득하였다.
mp 86 - 87 ℃
C17H16O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 86.41; H, 6.82.
실측치: C, 86.30; H, 6.69.
참고예 24
아르곤 대기 하에서, 7-(트리플루오로메탄술폭시)-1-테트랄론 (17.5 g), 4-플루오로페닐 보레이트 (10.0 g), 탄산칼륨 (16.6 g), 톨루엔 (500 ml), 에탄올 (50 ml) 및 물 (50 ml) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였고, 그 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.08 g) 을 첨가하였다. 그 혼합물을 14 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 유기층을 분리하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물은 분리시키고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/톨루엔 = 1/10) 로 정제하여 갈색 오일로서 7-(4-플루오로페닐)-1-테트랄론 (13.8 g) 을 수득하였다.
참고예 25
소듐 메톡시드 (5.63 g), 디메틸 카르보네이트 (33 ㎖) 및 7-(4-메틸페닐)-1-테트랄론 (4.93 g) 의 혼합물을 30 분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 혼합물에 3N 염산 (80 ㎖) 을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (30 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 소듐 보론 히드리드 (494 ㎎) 을 0 ℃ 에서 첨가한 다음, 메탄올 (3 ㎖) 을 30 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (500 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 1N 수산화나트륨 (20 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류하고, 냉각하고, 진한 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 디글라임 (20 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 진한 염산 (4 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (500 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 0.5N 수산화나트륨 (400 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 디에틸에테르로 세척하였다. 수성층을 분리하고, 진한 염산으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 엷은 갈색 결정으로서 7-(4-메틸-페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 (1.96 g) 을 수득하였다.
mp 230 - 231 ℃
C18H16O2에 대한 원소분석
계산치: C, 81.79; H, 6.10
실측치: C, 81.62; H, 6.11
참고예 26
소듐 메톡시드 (15.5 g), 디메틸 카르보네이트 (91 ㎖) 및 7-(4-플루오로페닐)-1-테트랄론 (13.8 g) 의 혼합물을 30 분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 혼합물에 3N 염산 (200 ㎖) 을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (90 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 소듐 보론 히드리드 (1.36 g) 을 0 ℃ 에서 첨가한 다음, 메탄올 (9 ㎖) 을 30 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (500 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (80 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 1N 수산화나트륨 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진한 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 디글라임 (50 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 진한 염산 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (500 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 0.5N 수산화나트륨 (400 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 디에틸에테르로 세척하였다. 수성층을 분리하고, 진한 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 엷은 갈색 결정으로서 7-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 (6.01 g) 을 수득하였다.
mp 213 - 214 ℃
C17H13O2F 에 대한 원소분석
계산치: C, 76.11; H, 4.88
실측치: C, 76.02; H, 4.97
참고예 27
N-[4-(히드록시메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (566 ㎎), 염화리튬 (135 ㎎), 트리에틸아민 (446 ㎕) 및 디클로로메탄 (50 ㎖) 의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (172 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 N-[4-(클로로메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (494 ㎎) 을 수득하였다.
mp 176 - 177 ℃
C24H20NOCl에 대한 원소분석
계산치: C, 77.10; H, 5.39; N, 3.75
실측치: C, 76.95; H, 5.47; N, 3.82
참고예 28
4-니트로벤질알콜 (10.0 g), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (11.8 g), 이미다졸 (11.2 g) 및 DMF (50 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (500 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1/7) 로 정제하여 엷은 황색 오일로서 tert-부틸디메틸-4-니트로벤질옥시실란 (17.5 g) 을 수득하였다.
참고예 29
에탄올 (80 ㎖) 에 tert-부틸디메틸-4-니트로벤질옥시실란 (16.5 g) 을 용해시키고, 혼합물에 건조된 5 % 팔라듐/탄소 (0.83 g) 을 첨가하였다. 수소 대기 하, 혼합물을 대기압 하 실온에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/4) 로 정제하여 4-아미노벤질옥시-tert-부틸디메틸실란 (13.8 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
참고예 30
THF (60 ㎖) 에 7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복실산 (4.02 g) 을 용해시켰다. 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.99 ㎖) 및 DMF 한 방울을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (30 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 THF (30 ㎖) 중의 4-아미노-벤질옥시-tert-부틸디메틸실란 (3.97 g) 및 트리에틸아민 (2.56 ㎖) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (300 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/톨루엔/헥산 = 1/5/5) 로 정제하였다. 생성 오일을 아세톤 (60 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 6N 염산 (2 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0.5 % 수산화나트륨 (500 ㎖) 및 디이소프로필에테르 (200 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 생성 침전을 여과하고, 아세톤-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 N-[4-(히드록시-메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복사미드 (4.54 g) 을 엷은 갈색 결정으로서 수득하였다.
mp 219 - 220 ℃
C25H23NO2에 대한 원소분석
계산치: C, 81.27; H, 6.27; N, 3.79
실측치: C, 81.23; H, 5.99; N, 3.80
참고예 31
N-[4-(히드록시메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (2.20 g), 염화리튬 (505 ㎎), 트리에틸아민 (1.67 ㎖), DMAP [4-디메틸아미노피리딘] (촉매량) 및 디클로로메탄 (200 ㎖) 의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (645 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 42 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물에 0.5 N 염산 (200 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-[4-(클로로메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (973 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 178 - 179 ℃
C25H22NOCl에 대한 원소분석
계산치: C, 77.41; H, 5.72; N, 3.61
실측치: C, 77.34; H, 5.89; N, 3.65
참고예 32
아르곤 대기 하에, 6-메톡시-1-인다논 (10.0 g) 을 자일렌 (100 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 염화알루미늄 (16.4 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 3N 염산 (100 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여, 엷은 갈색 결정으로서 6-히드록시-1-인다논 (7.36 g) 을 수득하였다.
참고예 33
아르곤 대기 하에, 6-히드록시-1-인다논 (7.36 g) 및 트리에틸아민 (20.9 ㎖) 을 디클로로메탄 (120 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 0 ℃ 에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (8.78 ㎖) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (200 ㎖) 을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/4) 로 정제하여, 6-(트리플루오로메탄술폭시)-1-인다논 (11.5 g) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
참고예 34
아르곤 대기 하에, 6-(트리플루오로메탄술폭시)-1-인다논 (11.5 g), 4-메틸페닐 보레이트 (6.69 g), 탄산칼륨 (11.3 g), 톨루엔 (400 ㎖), 에탄올 (40 ㎖) 및 물 (40 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.42 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 17 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/톨루엔 = 1/10) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 6-(4-메틸페닐)-1-인다논 (5.20 g) 을 엷은 갈색 결정으로서 수득하였다.
mp 121 - 122 ℃
C16H14O에 대한 원소분석
계산치: C, 86.45; H, 6.35
실측치: C, 86.46; H, 6.23
참고예 35
6-(4-메틸페닐)-1-인다논 (4.97 g) 의 THF (33 ㎖) 중 용액을 60 % 소듐 히드리드 (3.26 g), 포타슘 히드리드 (촉매량), 디메틸 카르보네이트 (6.65 ㎖) 및 THF (100 ㎖) 의 환류된 혼합물에 적가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 혼합물에 2N 염산 (150 ㎖) 을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/톨루엔 = 1/3) 로 정제하여, 갈색 고형물을 수득하였다. 상기 고형물을 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 소듐 보론 히드리드 (391 ㎎) 을 0 ℃ 에서 첨가한 다음, 메탄올 (10 ㎖) 을 적가하였다. 반응혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (500 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 1N 수산화나트륨 (40 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸에테르로 세척하였다. 수성층을 진한 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 디글라임 (30 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 진한 염산 (6 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 용액에 0.5 % 탄산수소나트륨 용액 (500 ㎖) 및 헥산 (500 ㎖) 을 첨가하였다. 생성 침전을 여과하여 5-(4-메틸페닐)-인덴-2-카르복실산 (2.72 g) 을 갈색 결정으로서 수득하였다.
mp 226 - 229 ℃ (분해)
C17H14O2·0.1H2O 에 대한 원소분석
계산치: C, 80.99; H, 5.68
실측치: C, 80.92; H, 5.55
참고예 36
헥사메틸렌이민 (15.0 g), 에틸 요오다이드 (14.5 ㎖), 탄산칼륨 (31.3 g) 및 에탄올 (300 ㎖) 의 혼합물을 6 시간 동안 환류하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여액을 감압시켜서 1-에틸퍼히드로아제핀 (4.56 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
bp 73 - 76 ℃/70 ㎜Hg
참고예 37
헥사메틸렌이민 (15.0 g), 1-프로필 요오다이드 (29.5 ㎖), 탄산칼륨 (31.3 g) 및 에탄올 (300 ㎖) 의 혼합물을 42 시간 동안 환류하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여액을 감압시켜서 1-프로필퍼히드로아제핀 (2.50 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
bp 70 - 74 ℃/50 ㎜Hg
참고예 38
헵타메틸렌이민 (10.0 g), 에틸 요오다이드 (8.48 ㎖), 탄산칼륨 (18.3 g) 및 에탄올 (200 ㎖) 의 혼합물을 13 시간 동안 환류하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여액을 감압시켜서 1-에틸퍼히드로아조신 (2.29 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
bp 76 - 78 ℃/40 ㎜Hg
참고예 39
아르곤 대기 하에, 메틸 (E)-3-(트리플루오로메탄술폭시)신나메이트 (9.00 g), 4-메틸페닐 보레이트 (4.73 g), 탄산칼륨 (8.02 g), 톨루엔 (300 ㎖), 에탄올 (30 ㎖) 및 물 (30 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.01 g) 을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/톨루엔/헥산 = 1/5/5) 로 정제하여, 무색 오일을 수득하고, 메탄올 (50 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물에 1N 수산화나트륨 (50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 진한 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜서 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 (E)-3-(4-메틸페닐)신남산 (5.15 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 192 - 194 ℃
C16H14O2·0.1H2O 에 대한 원소분석
계산치: C, 80.04; H, 5.96
실측치: C, 80.13; H, 5.94
참고예 40
THF (50 ㎖) 에 (E)-3-(4-메틸페닐)신남산 (5.00 g) 을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드 (2.38 ㎖) 및 DMF 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (50 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 4-아미노벤질옥시-tert-부틸디메틸실란 (5.48 g) 및 트리에틸아민 (3.53 ㎖) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (200 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/톨루엔/헥산 = 1/5/5) 로 정제하여, 오일을 수득하고 아세톤 (50 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물에 6N 염산 (1 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0.5 % 수산화나트륨 (500 ㎖) 및 디이소프로필에테르 (200 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 생성 침전을 여과하고, 아세톤-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (6.18 g) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다.
mp 220 - 223 ℃
C23H21NO2에 대한 원소분석
계산치: C, 80.44; H, 6.16; N, 4.08
실측치: C, 80.12; H, 6.15; N, 4.00
참고예 41
(E)-N-[4-(히드록시메틸)페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (3.00 g), 염화리튬 (741 ㎎), 트리에틸아민 (3.06 ㎖), DMAP (촉매량) 및 디클로로메탄 (300 ㎖) 의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (1.15 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 4N 염산 에틸 아세테이트 용액 (3.3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트 디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-(클로로메틸)페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (2.00 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 178 - 180 ℃
C23H20NOCl·0.1H2O 에 대한 원소분석
계산치: C, 75.96; H, 5.60; N, 3.85
실측치: C, 75.93; H, 5.50; N, 3.88
참고예 42
- 78 ℃ 에서 냉각된 디에틸에테르 (200 ㎖) 중의 2-브로모피리딘 (10.0 g) 용액에 1.6 M 부틸리튬 헥산 용액 (39.6 ㎖) 을 10 분 동안 적가하였다. 혼합물을 - 78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 혼합물에 THF (50 ㎖) 중의 4-니트로벤즈알데히드 용액을 적가하였다. 반응혼합물을 - 78 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하여 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/톨루엔=1/2) 로 정제하고, 디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 (4-니트로페닐)-(2-피리딜)메탄올 (4.50 g) 을 오렌지색 결정으로서 수득하였다.
mp 114 - 115 ℃
C12H10N2O3에 대한 원소분석
계산치: C, 62.61; H, 4.38; N, 12.17
실측치: C, 62.61; H, 4.27; N, 12.16
참고예 43
에탄올 (50 ㎖) 에 (4-니트로페닐)-(2-피리딜)메탄올 (2.30 g) 을 용해시키고, 혼합물에 건조된 10 % 팔라듐/탄소 (0.12 g) 을 첨가하였다. 수소 대기 하, 혼합물을 실온에서 대기압 하에서 19 시간 동안 교반하였다. 팔라듐을 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 (4-아미노페닐)(2-피리딜)메탄올 (1.90 g) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다.
mp 139 - 140 ℃
C12H12N2O에 대한 원소분석
계산치: C, 71.98; H, 6.04; N, 13.99
실측치: C, 71.76; H, 6.01; N, 13.82
참고예 44
아르곤 대기 하, 에틸 3-히드록시신나메이트 (mp 88-89 ℃; 20.0 g) 및 트리에틸아민 (34.5 ㎖) 을 디클로로메탄 (200 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (31.6 g) 을 - 5 ℃ 에서 40 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 - 5 ℃ 내지 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반하고, 혼합물에 물 (200 ㎖) 을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/4) 로 정제하고, 헥산으로부터 결정화하여 에틸 3-(트리플루오로메탄술폭시)신나메이트 (33.5 g) 을 수득하였다.
mp 52 - 53 ℃
참고예 45
아르곤 대기 하, 에틸 3-(트리플루오로메탄술폭시)신나메이트 (3.10 g), 4-메틸페닐 보레이트 (1.63 g), 탄산칼륨 (2.76 g), 톨루엔 (100 ㎖), 에탄올 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.46 g) 을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/6) 로 정제하여, 에틸 3-(4-메틸페닐)신나메이트 (2.21 g) 을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 오일 (2.20 g) 을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물에 2N 수산화나트륨 (8.7 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, 황산수소칼륨으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 이소프로필에테르로 세척하여 3-(4-메틸페닐)신남산 (1.54 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 186 - 187 ℃
참고예 46
아르곤 대기 하, 에틸 3-(트리플루오로메탄술폭시)신나메이트 (3.10 g), 2-메틸페닐 보레이트 (mp 165-166 ℃; 1.63 g), 탄산칼륨 (2.76 g), 톨루엔 (100 ㎖), 에탄올 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.46 g) 을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/6) 로 정제하여, 에틸 3-(4-메틸페닐)신나메이트 (2.51 g) 을 엷은 황색 오일로서 수득하였다. 오일 (2.50 g) 을 테트라히드푸란 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물에 2N 수산화나트륨 (10.0 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, 황산수소칼륨으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 이소프로필에테르로 세척하여 3-(2-메틸페닐)신남산 (1.96 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 124 - 125 ℃
참고예 47
아르곤 대기 하, 에틸 3-(트리플루오로메탄술폭시)신나메이트 (3.10 g), 2,5-디메틸페닐 보레이트 (mp 184-186 ℃; 1.80 g), 탄산칼륨 (2.76 g), 톨루엔 (100 ㎖), 에탄올 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.46 g) 을 첨가하고, 혼합물을 27 시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/6) 로 정제하여, 에틸 3-(2,5-디메틸페닐)신나메이트 (2.66 g) 을 엷은 황색 오일로서 수득하였다. 생성 오일 (2.50 g) 을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 2N 수산화나트륨 (10.0 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 황산수소칼륨으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 이소프로필에테르로 세척하여 3-(2,5-디메틸페닐)신남산 (1.96 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 156 - 157 ℃
참고예 48
아르곤 대기 하, 에틸 3-(트리플루오로메탄술폭시)신나메이트 (3.10 g), 3-니트로페닐 보레이트 (2.00 g), 탄산칼륨 (2.76 g), 톨루엔 (100 ㎖), 에탄올 (10 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.46 g) 을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/6) 로 정제하여, 에틸 3-(3-니트로페닐)신나메이트 (2.40 g) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다. 결정 (2.40 g) 을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 2N 수산화나트륨 (8.5 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 황산수소칼륨으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 이소프로필에테르로 세척하여 엷은 황색 결정으로서 3-(3-니트로페닐)신남산 (1.88 g) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다.
mp 247 - 248 ℃
작업예 1 (화합물 1 의 제조)
THF (5 ㎖) 에 7-시클로헥실-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복실산 (200 ㎎) 을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드 (82 ㎕) 및 DMF 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (5 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 용액에 1-(4-아미노벤질)피페리딘 (164 ㎎) 및 트리에틸아민 (484 ㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 7-시클로헥실-N-[4-(피페리디노메틸)페닐]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 1) (223 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 180 - 181 ℃
C29H36N2O2에 대한 원소분석
계산치: C, 81.27; H, 8.47; N, 6.54
실측치: C, 81.03; H, 8.42; N, 6.53
작업예 2 (화합물 2 의 제조)
DMF (2 ㎖) 에 7-시클로헥실-N-[4-(피페리디노메틸)페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (120 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물에 메틸 요오다이드 (45 ㎕) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 1-[4-(7-시클로헥실-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]-1-메틸피페리디늄 요오다이드 (화합물 2) (148 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 188 - 191 ℃
C30H39N2OI 에 대한 원소분석
계산치: C, 63.15; H, 6.89; N, 4.91; I, 22.24
실측치: C, 63.03; H, 6.93; N, 5.03; I, 22.22
작업예 3 (화합물 3 의 제조)
THF (3 ㎖) 에 7-시클로헥실-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복실산 (100 ㎎) 을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드 (41 ㎕) 및 DMF 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (3 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 용액에 p-(4-아미노벤질)-N,N'-디에틸포스폰디아미드 (104 ㎎) 및 트리에틸아민 (60 ㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올=10/1) 로 정제하고, 디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 7-시클로헥실-N-[4-[비스(에틸아미노)포스포릴메틸]페닐]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 3) (140 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 163 - 165 ℃
C28H38N3O2P 에 대한 원소분석
계산치: C, 70.12; H, 7.99; N, 8.76
실측치: C, 70.01; H, 7.99; N, 8.93
작업예 4 (화합물 4 의 제조)
THF (20 ㎖) 에 7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 (1.00 g) 을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드 (523 ㎕) 및 DMF 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (20 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 용액에 1-(4-아미노벤질)피페리딘 (837 ㎎) 및 트리에틸아민 (673 ㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (150 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 7-페닐-N-[4-(피페리디노메틸)페닐]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 4) (1.15 g) 을 엷은 갈색 결정으로서 수득하였다.
mp 163 - 164 ℃
C29H30N2O·0.1H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 82.08; H, 7.17; N, 6.60
실측치: C, 81.94; H, 7.22; N, 6.49
작업예 5 (화합물 5 의 제조)
DMF (3 ㎖) 에 7-페닐-N-[4-(피페리디노메틸)페닐]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (240 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물에 메틸 요오다이드 (106 ㎕) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1-메틸-1-[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]피페리디늄 요오다이드 (화합물 5) (247 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 183 - 186 ℃
C30H33N2OI에 대한 원소분석
계산치: C, 63.83; H, 5.89; N, 4.96
실측치: C, 63.54; H, 5.82; N, 5.05
작업예 6 (화합물 6 의 제조)
THF (10 ㎖) 에 7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 (500 ㎎) 을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드 (262 ㎕) 및 DMF 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (10 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 용액에 4-아미노벤질디메틸아민 (330 ㎎) 및 트리에틸아민 (337 ㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/트리에틸아민 = 20/1) 으로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 6) (131 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 182 - 184 ℃
C26H26N2O·0.2H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 80.88; H, 6.89; N, 7.26
실측치: C, 81.00; H, 6.90; N, 7.19
작업예 7 (화합물 7 의 제조)
THF (10 ㎖) 에 7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 (500 ㎎) 을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드 (262 ㎕) 및 DMF 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (10 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 용액에 1-(4-아미노벤질)피롤리딘 (388 ㎎) 및 트리에틸아민 (337 ㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/트리에틸아민 = 20/1) 으로 정제하고, 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 7-페닐-N-[4-(1-피롤리디닐메틸)페닐]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 7) (107 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 186 - 187 ℃
C28H28N2O·0.1H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 81.96; H, 6.93; N, 6.83
실측치: C, 81.78; H, 6.84; N, 6.89
작업예 8 (화합물 8 의 제조)
THF (10 ㎖) 에 7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 (500 ㎎) 을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드 (262 ㎕) 및 DMF 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (10 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 용액에 1-(4-아미노벤질)모르폴린 (423 ㎎) 및 트리에틸아민 (337 ㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-[4-(모르폴리노메틸)-페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (659 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 186 - 187 ℃
C28H28N2O2에 대한 원소분석
계산치: C, 79.22; H, 6.65; N, 6.60
실측치: C, 78.89; H, 6.50; N, 6.66
작업예 9 (화합물 9 의 제조)
THF (10 ㎖) 에 7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 (500 ㎎) 을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드 (262 ㎕) 및 DMF 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (10 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 용액에 1-[2-(4-아미노페닐)에틸]피페리딘 (450 ㎎) 및 트리에틸아민 (337 ㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 7-페닐-N-[4-(2-피페리디노에틸)페닐]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 9) (576 ㎎) 을 엷은 갈색 결정으로서 수득하였다.
mp 157 - 159 ℃
C30H32N2O에 대한 원소분석
계산치: C, 82.53; H, 7.39; N, 6.42
실측치: C, 82.29; H, 7.24; N, 6.32
작업예 10 (화합물 10 의 제조)
DMF (2 ㎖) 에 N-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (80 ㎎) 을 용해시키고, 용액에 메틸 요오다이드 (39 ㎕) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 트리메틸[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]암모늄 요오다이드 (화합물 10) (92 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 190 - 192 ℃
C27H29N2OI·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 60.79; H, 5.67; N, 5.25
실측치: C, 60.81; H, 5.59; N, 5.30
작업예 11 (화합물 11 의 제조)
DMF (2 ㎖) 에 7-페닐-N-[4-(1-피롤리디닐메틸)페닐]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (70 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물에 메틸 요오다이드 (32 ㎕) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1-메틸-1-[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]피롤리디늄 요오다이드 (화합물 11) (78 ㎎) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다.
mp 156 - 160 ℃
C29H31N2OI·1.0H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 61.27; H, 5.85; N, 4.93
실측치: C, 61.23; H, 5.89; N, 5.04
작업예 12 (화합물 12 의 제조)
DMF (4 ㎖) 에 N-[4-(모르폴리노메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (450 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물에 메틸 요오다이드 (198 ㎕) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 4-메틸-4-[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]모르폴리늄 요오다이드 (화합물 12) (575 ㎎) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다.
mp 166 - 170 ℃
C29H31N2O2I·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 60.53; H, 5.60; N, 4.87
실측치: C, 60.41; H, 5.61; N, 4.74
작업예 13 (화합물 13 의 제조)
DMF (4 ㎖) 에 7-페닐-N-[4-(2-피페리디노에틸)페닐]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (350 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물에 메틸 요오다이드 (150 ㎕) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1-메틸-1-[2-[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드)페닐]에틸]피페리디늄 요오다이드 (화합물 13) (410 ㎎) 을 엷은 갈색 결정으로서 수득하였다.
mp 219 - 220 ℃
C31H35N2OI·0.2H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 63.96; H, 6.13; N, 4.81
실측치: C, 63.91; H, 6.06; N, 4.89
작업예 14 (화합물 14 의 제조)
THF (10 ㎖) 에 7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 (500 ㎎) 을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드 (248 ㎕) 및 DMF 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (10 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 용액에 1-(4-아미노벤질)피페리딘 (396 ㎎) 및 트리에틸아민 (318 ㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 7-(4-메틸페닐)-N-[4-(피페리디노메틸)페닐]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 14) (616 ㎎) 을 엷은 갈색 결정으로서 수득하였다.
mp 187 - 189 ℃
C30H32N2O에 대한 원소분석
계산치: C, 82.53; H, 7.39; N, 6.42
실측치: C, 82.26; H, 7.36; N, 6.37
작업예 15 (화합물 15 의 제조)
THF (10 ㎖) 에 7-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 (500 ㎎) 을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드 (243 ㎕) 및 DMF 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 THF (10 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 용액에 1-(4-아미노벤질)피페리딘 (389 ㎎) 및 트리에틸아민 (313 ㎕) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 7-(4-플루오로페닐)-N-[4-(피페리디노메틸)페닐]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 15) (736 ㎎) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다.
mp 175 - 176 ℃
C29H29N2OF·0.2H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 78.42; H, 6.67; N, 6.31
실측치: C, 78.36; H, 6.68; N, 6.23
작업예 16 (화합물 16 의 제조)
DMF (3 ㎖) 에 7-(4-메틸페닐)-N-[4-(피페리디노메틸)페닐]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (400 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물에 메틸 요오다이드 (171 ㎕) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1-메틸-1-[4-[7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도]벤질]피페리디늄 요오다이드 (화합물 16) (490 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 202 - 204 ℃
C31H35N2OI·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 63.37; H, 6.18; N, 4.77
실측치: C, 63.69; H, 5.98; N, 4.87
작업예 17 (화합물 17 의 제조)
DMF (3 ㎖) 에 7-(4-플루오로페닐)-N-[4-(피페리디노메틸)페닐]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (500 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물에 메틸 요오다이드 (212 ㎕) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1-[4-[7-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도]벤질]-1-메틸피페리디늄 요오다이드 (화합물 17) (610 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 177 - 180 ℃
C30H32N2OFI·0.2H2O 에 대한 원소분석
계산치: C, 61.48; H, 5.57; N, 4.78
실측치: C, 61.38; H, 5.50; N, 4.81
작업예 18 (화합물 18 의 제조)
N-[4-(히드록시메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (200 ㎎), 트리에틸아민 (158 ㎕) 및 THF (10 ㎖) 의 혼합물에 메탄술폰산 무수물 (118 ㎎) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 DMF (3 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 피리딘 (137 ㎕) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 96 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 1-[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]피리디늄 클로라이드 (화합물 18) (95 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 162 - 164 ℃
C29H25N2OCl·1.0H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 73.95; H, 5.78; N, 5.95; Cl, 7.53
실측치: C, 74.25; H, 5.94; N, 5.92; Cl, 7.12
작업예 19 (화합물 19 의 제조)
N-[4-(히드록시메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (200 ㎎), 염화리튬 (95 ㎎), 트리에틸아민 (182 ㎕) 및 디클로로메탄 (20 ㎖) 의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (174 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 묽은 염산을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 DMF (3 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 3-피콜린 (167 ㎕) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 3-메틸-1-[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]피리디늄 클로라이드 (90 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 136 - 140 ℃
C30H27N2OCl·1.5H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 72.94; H, 6.12; N, 5.67
실측치: C, 73.19; H, 6.37; N, 5.61
작업예 20 (화합물 20 의 제조)
N-[4-(히드록시메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (200 ㎎), 염화리튬 (48 ㎎), 트리에틸아민 (158 ㎕) 및 디클로로메탄 (30 ㎖) 의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (61 ㎕) 을 첨가하고, 반응혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 묽은 염산을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 DMF (3 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 3,5-루티딘 (193 ㎕) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 65 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 3,5-디메틸-1-[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]피리디늄 클로라이드 (화합물 20) (186 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 163 - 165 ℃
C31H29N2OCl·1.3H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 73.81; H, 6.31; N, 5.55
실측치: C, 73.85; H, 6.29; N, 5.49
작업예 21 (화합물 21 의 제조)
DMF (3 ㎖) 에 N-[4-(클로로메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (140 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물에 4-시아노피리딘 (117 ㎎) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 4-시아노-1-[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]피리디늄 클로라이드 (화합물 21) (141 ㎎) 을 엷은 갈색 결정으로서 수득하였다.
mp 163 - 165 ℃
C30H24N3OCl·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 73.99; H, 5.17; N, 8.63
실측치: C, 73.71; H, 5.29; N, 8.47
작업예 22 (화합물 22 의 제조)
DMF (3 ㎖) 에 N-[4-(클로로메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (160 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물에 3-시아노피리딘 (133 ㎎) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 3-시아노-1-[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]피리디늄 클로라이드 (화합물 22) (58 ㎎) 을 엷은 오렌지색 결정으로서 수득하였다.
mp 158 - 161 ℃
C30H24N3OCl·1.5H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 71.35; H, 5.39; N, 8.32
실측치: C, 71.28; H, 5.49; N, 8.40
작업예 23 (화합물 23 의 제조)
DMF (3 ㎖) 에 N-[4-(클로로메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (160 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물에 3-클로로피리딘 (122 ㎕) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 3-클로로-1-[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]피리디늄 클로라이드 (화합물 23) (110 ㎎) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다.
mp 136 - 139 ℃
C29H24N2OCl2·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 70.16; H, 5.08; N, 5.64
실측치: C, 70.13; H, 5.03; N, 5.68
작업예 24 (화합물 24 의 제조)
DMF (3 ㎖) 에 N-[4-(클로로메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (140 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물에 1-에틸피페리딘 (154 ㎕) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 1-에틸-1-[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]피페리디늄 클로라이드 (화합물 24) (125 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 153 - 156 ℃
C31H35N2OCl·1.5H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 72.42; H, 7.45; N, 5.45
실측치: C, 72.14; H, 7.41; N, 5.32
작업예 25 (화합물 25 의 제조)
DMF (3 ㎖) 에 N-[4-(클로로메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (160 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물에 트리에틸아민 (180 ㎕) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 트리에틸[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]암모늄 클로라이드 (화합물 25) (176 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 205 - 206 ℃
C30H35N2OCl·0.2H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 75.28; H, 7.45; N, 5.85
실측치: C, 75.10; H, 7.38; N, 5.91
작업예 26 (화합물 26 의 제조)
DMF (3 ㎖) 에 N-[4-(클로로메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (160 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물에 트리프로필아민 (244 ㎕) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 [4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]트리프로필암모늄 클로라이드 (화합물 26) (205 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 206 - 207 ℃
C33H41N2OCl·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 75.33; H, 8.05; N, 5.32
실측치: C, 75.59; H, 7.88; N, 5.63
작업예 27 (화합물 27 의 제조)
DMF (3 ㎖) 에 N-[4-(클로로메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (160 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물에 3-에틸피리딘 (146 ㎕) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 72 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 3-에틸-1-[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]피리디늄 클로라이드 (화합물 27) (185 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 142 - 145 ℃
C31H29N2OCl·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 75.98; H, 6.17; N, 5.72
실측치: C, 75.96; H, 6.13; N, 5.99
작업예 28 (화합물 28 의 제조)
DMF (3 ㎖) 에 N-[4-(클로로메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (160 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물에 2-피콜린 (126 ㎕) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 63 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 2-메틸-1-[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]피리디늄 클로라이드 (화합물 28) (140 ㎎) 을 엷은 갈색 결정으로서 수득하였다.
mp 152 - 155 ℃
C30H27N2OCl·1.0H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 74.29; H, 6.03; N, 5.78
실측치: C, 74.56; H, 5.93; N, 5.80
작업예 29 (화합물 29 의 제조)
DMF (3 ㎖) 에 N-[4-(클로로메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (160 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물에 티아졸 (91 ㎕) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 48 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 3-[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]티아졸륨 클로라이드 (화합물 29) (133 ㎎) 을 엷은 갈색 결정으로서 수득하였다.
mp 149 - 152 ℃
C27H23N2OSCl·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 69.29; H, 5.17; N, 5.99
실측치: C, 69.43; H, 4.88; N, 6.12
작업예 30 (화합물 30 의 제조)
DMF (3 ㎖) 에 N-[4-(클로로메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (160 ㎎) 을 용해시키고, 혼합물에 퀴누클리딘 (285 ㎎) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 1-[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드)벤질 퀴누클리듐 클로라이드 (화합물 30) (62 ㎎) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 250 - 252 ℃
C31H33N2OCl·0.9H2O에 대한 원소분석
계산치: C, 74.28; H, 7.00; N, 5.59
실측치: C, 74.48; H, 7.01; N, 5.56
작업예 31 (화합물 31의 제조)
DMF (3㎖)에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (150 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 에틸 1-메틸-피페리딘-4-카르복실레이트 (206 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 에틸 아세테이트-메탄올로부터 잔류물을 재결정화하여 4-에톡시카르보닐-1-메틸-1-[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]피페리디늄 클로라이드 (화합물 31) (185 ㎎, 이성질체 비율=37:63)를 무색 결정으로서 얻었다.
mp 153-156 ℃
C33H37N2O3Cl·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 71.53; H, 6.91; N, 5.06.
실측치: C, 71.69; H, 6.76; N, 5.11.
작업예 32 (화합물 32의 제조)
THF (10 ㎖)에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (300 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 헥사메틸렌이민 (270 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 물 (30 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/트리에틸아민=20/1)로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-[4-(1-퍼히드로아제피닐메틸)-페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 32) (257 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 168-170 ℃
C30H32N2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 82.53; H, 7.39; N, 6.42.
실측치: C, 82.28; H, 7.26; N, 6.37.
작업예 33 (화합물 33의 제조)
DMF (3 ㎖)에 N-[4-(1-퍼히드로-아제피닐메틸)페닐]-7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (150 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 요오드화 메틸 (64 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 1-메틸-1-[4-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]퍼히드로-아제피늄 요오다이드 (180 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 197-199 ℃
C31H35N2OI·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 63.37; H, 6.18; N, 4.77.
실측치: C, 63.39; H, 6.31; N, 4.71.
작업예 34 (화합물 34의 제조)
DMF (3 ㎖)에 N-[4-(클로로메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (150 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 1-에틸피페리딘 (159 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (100 ㎖)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 1-에틸-1-[4-[7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도]벤질]피페리디늄 클로라이드 (화합물 34) (156 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 207-209 ℃
C32H37N2OCl에 대한 원소 분석:
계산치: C, 76.70; H, 7.44; N, 5.59.
실측치: C, 76.33; H, 7.22; N, 5.67.
작업예 35 (화합물 35의 제조)
THF (15 ㎖)에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (300 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 4-벤질피페리딘 (408 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 19 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 물 (100 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-[4-(4-벤질피페리디노메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 35) (259 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 199-201 ℃
C37H38N2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 84.37; H, 7.27; N, 5.32.
실측치: C, 84.34; H, 7.18; N, 5.39.
작업예 36 (화합물 36의 제조)
DMF (3 ㎖)에 N-[4-(4-벤질-피페리디노-메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (150 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 요오드화 메틸 (53 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 23 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (100 ㎖)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 4-벤질-1-메틸-1-[4-[7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도]벤질]-피페리디늄 요오다이드 (화합물 36) (141 ㎎, 이성질체의 비율=19:81)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 209-212 ℃
C38H41N2OI·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 67.35; H, 6.25; N, 4.13.
실측치: C, 67.28; H, 6.33; N, 4.08.
작업예 37 (화합물 37의 제조)
DMF (3 ㎖)에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (150 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 1-에틸퍼히드로아제핀 (98㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (100 ㎖)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 1-에틸-1-[4-[7-(4-메틸-페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도]벤질]퍼히드로-아제피늄 클로라이드 (화합물 37) (137 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 207-210 ℃
C33H39N2OCl·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 75.62; H, 7.69; N, 5.34.
실측치: C, 75.82; H, 7.69; N, 5.42.
작업예 38 (화합물 38의 제조)
DMF (3 ㎖)에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (150 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 1-프로필퍼히드로아제핀 (109 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (100 ㎖)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 1-[4-[7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도]벤질]-1-프로필-퍼히드로아제피늄 클로라이드 (화합물 38) (163 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 195-199 ℃
C34H41N2OCl·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 75.88; H, 7.87; N, 5.21.
실측치: C, 76.07; H, 7.83; N, 5.21.
작업예 39 (화합물 39의 제조)
DMF (3 ㎖)에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (150 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 1-에틸퍼히드로아조신 (109㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (100 ㎖)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 1-에틸-1-[4-[7-(4-메틸-페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미도]벤질]퍼히드로-아조시늄 클로라이드 (화합물 39) (142 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 197-199 ℃
C34H41N2OCl·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 75.88; H, 7.87; N, 5.21.
실측치: C, 75.67; H, 7.88; N, 5.30.
작업예 40 (화합물 40의 제조)
THF (7 ㎖)에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복사미드 (150 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 1-메틸피페라진 (129 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 5 % 탄산수소나트륨 용액 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/트리에틸아민=20/1)로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 7-(4-메틸페닐)-N-[4-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)페닐]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 40) (105 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 174-175 ℃
C30H33N3O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 79.79; H, 7.37; N, 9.30.
실측치: C, 79.43; H, 7.41; N, 9.28.
작업예 41 (화합물 41의 제조)
DMF (3 ㎖)에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (150 ㎎)을 용해시키고, 용액에 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (97 ㎎) 및 탄산칼륨 (268 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 13 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 N-[4-[1-(2-메톡시페닐)-4-피페라지닐메틸]페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 41) (142 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 202-205 ℃
C36H37N3O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 79.53; H, 6.86; N, 7.73.
실측치: C, 79.28; H, 6.68; N, 7.66.
작업예 42 (화합물 42의 제조)
THF (7 ㎖)에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (150 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 1-(2-피리미딜)피페라진 (190 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 5 % 탄산수소나트륨 용액 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 7-(4-메틸페닐)-N-[4-[1-(2-피리미딜)-4-피페라지닐메틸]-페닐]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 42) (166 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 203-204 ℃
C33H33N5O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 76.87; H, 6.45; N, 13.58.
실측치: C, 76.77; H, 6.40; N, 13.60.
작업예 43 (화합물 43의 제조)
DMF (3 ㎖)에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (150 ㎎)을 용해시키고, 용액에 1-벤질히드릴피페라진 (127 ㎎) 및 탄산칼륨 (268 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 N-[4-(4-벤즈히드릴-1-피페라지닐-메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 43) (140 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 217-218 ℃
C42H41N3O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 83.55; H, 6.84; N, 6.96.
실측치: C, 83.25; H, 6.86; N, 7.06.
작업예 44 (화합물 44의 제조)
DMF (3 ㎖)에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (150 ㎎)을 용해시키고, 용액에 1-(2-푸로일)피페라진 히드로클로라이드 (109 ㎎) 및 탄산칼륨 (268 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로 정제하여 N-[4-[1-(2-푸로일)-4-피페라지닐메틸]페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 44) (112 ㎎)을 무색 비결정으로 얻었다.
C34H34N3O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 76.81; H, 6.26; N, 7.90.
실측치: C, 76.60; H, 6.02; N, 7.61.
작업예 45 (화합물 45의 제조)
DMF (3 ㎖)에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (150 ㎎)을 용해시키고, 용액에 1-(3,4,5-트리메톡시벤질)피페라진 (138 ㎎) 및 탄산칼륨 (268 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 N-[4-[1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-4-피페라지닐메틸]-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 45) (155 ㎎)을 담황색 결정으로 얻었다.
mp 143-144 ℃
C39H43N3O4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 75.82; H, 7.02; N, 6.80.
실측치: C, 75.74; H, 6.85; N, 6.75.
작업예 46 (화합물 46의 제조)
THF (7 ㎖)에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (150 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 1-(2-히드록시에틸)피페라진 (142 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 22 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 5 % 탄산수소나트륨 용액 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-[4-[1-(2-히드록시에틸)-4-피페라지닐메틸]페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 46) (158 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 185-187 ℃
C31H35N3O2·0.3H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 76.45; H, 7.37; N, 8.63.
실측치: C, 76.64; H, 7.13; N, 8.35.
작업예 47 (화합물 47의 제조)
THF (7 ㎖)에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (150 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 3-아미노피리딘 (109 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 45 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 5 % 탄산수소나트륨 용액 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=3/1)로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 7-(4-메틸페닐)-N-[4-[N-(3-피리딜)아미노메틸]페닐]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 47) (14 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 212-214 ℃
작업예 48 (화합물 48의 제조)
DMF (3 ㎖)에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (150 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 2-아미노-1,3-프로판디올 (106 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 N-[4-[(1,3-디히드록시-2-프로필)아미노메틸]페닐]-7-(4-메틸-페닐)-3,4-디히로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 48) (60 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 189-193 ℃
C28H30N2O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 75.99; H, 6.83; N, 6.33.
실측치: C, 75.64; H, 6.86; N, 6.11.
작업예 49 (화합물 49의 제조)
THF (10 ㎖) 중에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (300 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 4-히드록시피페리딘 (235㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 5 % 탄산수소나트륨 용액 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-[4-(4-히드록시피페리디노메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 49) (271 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 223-224 ℃
C30H32N2O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 79.61; H, 7.13; N, 6.19.
실측치: C, 79.54; H, 7.00; N, 6.15.
작업예 50 (화합물 50의 제조)
THF (10 ㎖) 중에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복사미드 (300 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 티오모르폴린 (233 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 5 % 탄산수소나트륨 용액 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 7-(4-메틸페닐)-N-[4-(티오모르폴리노메틸)페닐]-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 50) (309 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 178-180 ℃
C29H30N2OS에 대한 원소 분석:
계산치: C, 76.61; H, 6.65; N, 6.16.
실측치: C, 76.39; H, 6.71; N, 5.94.
작업예 51 (화합물 51의 제조)
THF (10 ㎖)에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (300 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 디에탄올아민 (222 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 34 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 5 % 탄산수소나트륨 용액 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/트리에틸아민=10/1)로 정제하고 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-[4-[N,N-비스(2-히드록시에틸)-아미노메틸]페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 51) (148 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 150-151 ℃
C29H32N2O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 76.29; H, 7.06; N, 6.14.
실측치: C, 75.90; H, 7.10; N, 6.18.
작업예 52 (화합물 52의 제조)
DMF (5 ㎖)에 N-[4-(클로로메틸)-페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (150 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 피리딘 (94 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 70 ℃에서 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 실온에서 3 시간 동안 방치하였다. 생성된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트-메탄올로 정제하여 1-[7-(4-메틸페닐)-3,4-디히로나프탈렌-2-카르복사미도)벤질]피리디늄 클로라이드 (화합물 52) (74 ㎎)을 무색 비결정으로 얻었다.
C30H27N2OCl·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 75.70; H, 5.93; N, 5.88.
실측치: C, 75.83; H, 6.02; N, 5.63.
작업예 53 (화합물 53의 제조)
디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸-페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (0.2 g) 및 소듐 시클로헥실술피드 (0.08 g)의 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에, 용매를 증발시켜 조결정을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-(시클로헥실티오메틸)-페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 53) (0.19 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 161-162 ℃
C31H33NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 76.98; H, 6.88; N, 2.90.
실측치: C, 76.65; H, 6.59; N, 3.09.
작업예 54 (화합물 54의 제조)
DMF (3 ㎖)에 3,4-디히드로-N-[4-(4-히드록시피페리디노메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-나프탈렌-2-카르복사미드 (130 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 요오드화 메틸 (54 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 4-히드록시-1-메틸-1-[4-[7-(4-메틸페닐)-3,4-디히로나프탈렌-2-카르복사미도]벤질]-피페리디늄 요오다이드 (화합물 54) (138 ㎎, 이성질체의 비율=58:42)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 157-161 ℃
C31H35N2O2I·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 61.69; H, 6.01; N, 4.64.
실측치: C, 61.75; H, 5.84; N, 4.64.
작업예 55 (화합물 55의 제조)
DMF (3 ㎖)에 7-(4-메틸페닐)-N-[4-(티오모르폴리노메틸)페닐]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (160 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 요오드화 메틸 (66 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 에틸 아세테이트 (100 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 4-메틸-4-[4-[7-(4-메틸-페닐)-3,4-디히로나프탈렌-2-카르복사미도]벤질]-티오모르폴리늄 요오다이드 (화합물 55) (165 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 183-185 ℃
C30H33N2OSI·0.2H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.04; H, 5.61; N, 4.67.
실측치: C,59.91; H, 5.52; N, 4.66.
작업예 56 (화합물 56의 제조)
DMF (3 ㎖)에 N-[4-[N,N-비스(2-히드록시-에틸)아미노메틸]페닐]-7-(4-메틸페닐)-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드 (100 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 요오드화 메틸 (41 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 22 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올로 정제하여 비스(2-히드록시에틸)메틸[4-[7-(4-메틸페닐)-3,4-나프탈렌-2-카르복사미도]-벤질]-암모늄 요오다이드 (화합물 56) (101 ㎎)을 무색 비결정으로 얻었다.
C30H35N2O3I·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 59.31; H, 5.97; N, 4.61.
실측치: C, 59.19; H, 5.74; N, 4.68.
작업예 57 (화합물 57의 제조)
DMF (3 ㎖)에 (E)-N-[4-(클로로메틸)-페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (200 ㎎)을 용해시키고, 용액에 1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-피페라진 (158 ㎎) 및 탄산칼륨 (382 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-[1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-4-피페라지닐메틸]페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (화합물 57) (266 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 204-207 ℃
C35H35N3O3·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 75.79; H, 6.54; N, 7.58.
실측치: C, 76.19; H, 6.48; N, 7.83.
작업예 58 (화합물 58의 제조)
THF (10 ㎖)에 7-페닐나프탈렌-2-카르복실산 (350 ㎎)을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드 (184 ㎕) 및 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 THF (10 ㎖)에 용해시키고, 용액에 1-(4-아미노벤질)-피페리딘 (295 ㎎) 및 트리에틸아민 (237 ㎕)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (100 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 N-[4-(피페리디노메틸)페닐]-7-페닐나프탈렌-2-카르복사미드 (화합물 58) (491 ㎎)을 담황색 결정으로 얻었다.
mp 177-178 ℃
C29H28N2O·0.2H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 82.12; H, 6.75; N, 6.60.
실측치: C, 82.26; H, 6.80; N, 6.62.
작업예 59 (화합물 59의 제조)
DMF (3 ㎖)에 N-[4-(피페리디노메틸)-페닐]-7-페닐나프탈렌-2-카르복사미드 (300 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 요오드화 메틸 (133 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1-[4-(7-페닐나프탈렌-2-카르복사미도]벤질]-1-메틸피페리디늄 요오다이드 (화합물 59) (374 ㎎)을 담황색 결정으로 얻었다.
mp 203-207 ℃
C30H31N2OI·1.0H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 62.07; H, 5.73; N, 4.83.
실측치: C, 61.82; H, 5.43; N, 4.87.
작업예 60 (화합물 60의 제조)
THF (15 ㎖)에 5-(4-메틸페닐)-인덴-2-카르복실산 (500 ㎎)을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드 (262 ㎕) 및 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 THF (15 ㎖)에 용해시키고, 용액에 1-(4-아미노벤질)-피페리딘 (419 ㎎) 및 트리에틸아민 (336 ㎕)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (100 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-[4-(피페리디노메틸)페닐]-5-(4-메틸페닐)-인덴-2-카르복사미드 (화합물 60) (549 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 219-220 ℃
C29H30N2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 82.43; H, 7.16; N, 6.63.
실측치: C, 82.17; H, 7.13; N, 6.56.
작업예 61 (화합물 61의 제조)
DMF (10 ㎖)에 N-[4-(피페리디노메틸)-페닐]-5-(4-메틸페닐)인덴-2-카르복사미드 (400 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 요오드화 메틸 (177 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 86 시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1-[4-[5-(4-메틸페닐)인덴-2-카르복사미도]-벤질]-1-메틸-피페리디늄 요오다이드 (화합물 61) (516 ㎎)을 담황색 결정으로 얻었다.
mp 199-201 ℃
C30H33N2OI·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 62.83; H, 5.98; N, 4.88.
실측치: C, 61.56; H, 5.87; N, 4.97.
작업예 62 (화합물 62의 제조)
DMF (3 ㎖)에 (E)-N-[4-(클로로메틸)-페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (200 ㎎)을 용해시키고, 용액에 1-(4-메톡시페닐)피페라진 디히로클로라이드 (190 ㎎) 및 탄산칼륨 (382 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-[1-(4-메톡시페닐)-4-피페라지닐메틸]페닐]-3-(4-메틸페닐)-신남아미드 (화합물 62) (224 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 207-208 ℃
C34H35N3O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 78.89; H, 6.81; N, 8.12.
실측치: C, 78.59; H, 6.65; N, 8.13.
작업예 63 (화합물 63의 제조)
DMF (3 ㎖)에 (E)-N-[4-(클로로메틸)-페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (200 ㎎)을 용해시키고, 용액에 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸메틸-아민 (132 ㎕) 및 탄산칼륨 (382 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래 (에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 비결정을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에 용해시키고, 이 혼합물에 4N 염산 에틸 아세테이트 용액 (0.5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-N-메틸-아미노메틸]페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 히드로클로라이드 (화합물 63) (245 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 214-217 ℃
C34H36N2O3·0.1HCl 에 대한 원소 분석:
계산치: C, 73.30; H, 6.69; N, 5.03; Cl, 6.36.
실측치: C, 73.00; H, 6.66; N, 4.99; Cl, 6.20.
작업예 64 (화합물 64의 제조)
DMF (3 ㎖)에 (E)-N-[4-(클로로메틸)-페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (200 ㎎)을 용해시키고, 용액에 메틸아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (77 ㎎) 및 탄산칼륨 (382 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-[N-(시아노메틸)-N-메틸아미노메틸]페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (화합물 64) (129 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 163-165 ℃
C26H25N3O·0.1H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 78.60; H, 6.39; N, 10.58.
실측치: C, 78.44; H, 6.32; N, 10.35.
작업예 65 (화합물 65의 제조)
DMF (3 ㎖)에 (E)-N-[4-(클로로메틸)-페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (200 ㎎)을 용해시키고, 용액에 이미다졸 (49 ㎎) 및 탄산칼륨 (382 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-[(이미다졸-1-일)메틸]페닐]-3-(4-메틸페닐)-신남아미드 (화합물 65) (90 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 198-200 ℃
C26H23N3O·0.3H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 78.29; H, 5.96; N, 10.53.
실측치: C, 78.26; H, 5.92; N, 10.17.
작업예 66 (화합물 66의 제조)
DMF (3 ㎖)에 (E)-N-[4-(클로로메틸)-페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (200 ㎎)을 용해시키고, 용액에 3-(히드록시메틸)피페리딘 (191 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-[3-(히드록시-메틸)피페리디노메틸]페닐]-3-(4-메틸페닐)-신남아미드 (화합물 66) (160 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 153-154 ℃
C29H32N2O2·0.1H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 78.74; H, 7.34; N, 6.33.
실측치: C, 78.51; H, 7.32; N, 6.25.
작업예 67 (화합물 67의 제조)
DMF (3 ㎖)에 (E)-N-[4-(클로로메틸)-페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (200 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 3-히드록시피페리딘 (168 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 13 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-(3-히드록시피페리디노메틸)페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (화합물 67) (174 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 132-134 ℃
C28H30N2O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 78.84; H, 7.09; N, 6.57.
실측치: C, 78.58; H, 7.08; N, 6.54.
작업예 68 (화합물 68의 제조)
DMF (3 ㎖)에 (E)-N-[4-(클로로메틸)-페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (200 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 2-피페리딘메탄올 (191 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 13 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-[2-(히드록시-메틸)피페리디노메틸]페닐]-3-(4-메틸페닐)-신남아미드 (화합물 68) (120 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 137-139 ℃
C29H32N2O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 79.06; H, 7.32; N, 6.36.
실측치: C, 78.73; H, 7.38; N, 6.37.
작업예 69 (화합물 69의 제조)
DMF (3 ㎖)에 (E)-N-[4-(클로로메틸)-페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (200 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 2-(2-히드록시에틸)피페리딘 (214 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-[2-(2-히드록시에틸)피페리디노메틸]페닐]-3-(4-메틸페닐)-신남아미드 (화합물 69) (202 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 142-143℃
C30H34N2O2에 대한 원소 분석:
계산치: C, 79.26; H, 7.54; N, 6.16.
실측치: C, 79.00; H, 7.27; N, 6.19.
작업예 70 (화합물 70의 제조)
THF (10 ㎖)에 3-(4-메틸페닐)-신남산 (0.48 g)을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.35 ㎖) 및 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 THF (20 ㎖)에 용해시키고, 용액에 1-(4-아미노벤질)피페리딘 (0.38 g) 및 트리에틸아민 (0.34 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (150 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-(피페리디노메틸)-페닐]-3-(4-메틸페닐)-신남아미드 (화합물 70) (0.60 g)을 담황색 결정으로 얻었다.
mp 154-156 ℃
C28H30N2O·0.4H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 80.50; H, 7.43; N, 6.71.
실측치: C, 80.60; H, 7.28; N, 6.52.
작업예 71 (화합물 71의 제조)
THF (10 ㎖)에 3-(2-메틸페닐)-신남산 (0.48 g)을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.35 ㎖) 및 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 THF (20 ㎖)에 용해시키고, 용액에 1-(4-아미노벤질)피페리딘 (0.38 g) 및 트리에틸아민 (0.34 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로 세척하여 (E)-N-[4-(피페리디노메틸)페닐]-3-(2-메틸-페닐)-신남아미드 (화합물 71) (0.75 g)을 담황색 비결정으로 얻었다.
C28H30N2O·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 80.16; H, 7.45; N, 6.68.
실측치: C, 80.15; H, 7.38; N, 6.64.
작업예 72 (화합물 72의 제조)
DMF (4 ㎖)에 (E)-N-[4-(피페리디노메틸)페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (0.41 g)을 용해시키고, 혼합물에 요오드화 메틸 (0.43 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 (E)-1-메틸-1-[4-(3-(4-메틸-페닐)신남아미도)벤질]-피페리디늄 요오다이드 (화합물 72) (0.51 g)을 담황색 결정으로 얻었다.
mp 176-178 ℃
C29H33N2OI·1.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.10; H, 6.26; N, 4.83.
실측치: C, 60.19; H, 6.25; N, 4.95.
작업예 73 (화합물 73의 제조)
DMF (6 ㎖)에 (E)-N-[4-(피페리디노메틸)페닐]-3-(2-메틸페닐)신남아미드 (0.62 g)을 용해시키고, 혼합물에 요오드화 메틸 (0.64 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 고체화하여 (E)-1-메틸-1-[4-(3-(2-메틸-페닐)신남아미도)벤질]-피페리디늄 요오다이드 (화합물 73) (0.79 g)을 담황색 비결정으로 얻었다.
C29H33N2OI·1.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.10; H, 6.26; N, 4.83.
실측치: C, 60.00; H, 6.11; N, 5.00.
작업예 74 (화합물 74의 제조)
THF (10 ㎖)에 3-(2,5-디메틸페닐)-신남산 (0.50 g)을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.35 ㎖) 및 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 THF (20 ㎖)에 용해시키고, 용액에 1-(4-아미노벤질)피페리딘 (0.38 g) 및 트리에틸아민 (0.34 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로 세척하여 (E)-N-[4-(피페리디노메틸)-페닐]-3-(2,5-디메틸페닐)신남아미드 (화합물 74) (0.75 g)을 담황색 비결정으로 얻었다.
C29H32N2O·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 80.33; H, 7.67; N, 6.46.
실측치: C, 80.25; H, 7.34; N, 6.68.
작업예 75 (화합물 75의 제조)
THF (10 ㎖)에 3-(3-니트로페닐)신남산 (0.54 g)을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.35 ㎖) 및 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 THF (20 ㎖)에 용해시키고, 용액에 1-(4-아미노벤질)-피페리딘 (0.38 g) 및 트리에틸아민 (0.34 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-(피페리디노메틸)-페닐]-3-(3-니트로페닐)-신남아미드 (화합물 75) (0.65 g)을 담황색 결정으로 얻었다.
mp 178-179 ℃
C27H27N3O3·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 71.98; H, 6.26; N, 9.33.
실측치: C, 71.69; H, 6.38; N, 9.44.
작업예 76 (화합물 76의 제조)
DMF (6 ㎖)에 (E)-N-[4-(피페리디노메틸)페닐]-3-(2,5-디메틸페닐)신남아미드 (0.60 g)을 용해시키고, 혼합물에 요오드화 메틸 (0.60 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 (E)-1-메틸-1-[4-(3-(2,5-디메틸페닐) 신남아미도)벤질]-피페리디늄 요오다이드 (화합물 76) (0.66 g)을 담황색 결정으로 얻었다.
mp 145-147 ℃
C30H35N2OI·1.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.71; H, 6.45; N, 4.72.
실측치: C, 61.06; H, 6.10; N, 4.74.
작업예 77 (화합물 77의 제조)
DMF (6 ㎖)에 (E)-N-[4-(피페리디노메틸)페닐]-3-(3-니트로페닐)-신남아미드 (0.59 g)을 용해시키고, 혼합물에 요오드화 메틸 (0.57 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 (E)-1-메틸-1-[4-(3-(3-니트로페닐)신남아미도)벤질]-피페리디늄 요오다이드 (화합물 77) (0.75 g)을 담황색 결정으로 얻었다.
mp 188-190 ℃
C28H30N3O3I·1.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.09; H, 5.45; N, 6.88.
실측치: C, 54.91; H, 5.40; N, 7.23.
작업예 78 (화합물 78의 제조)
톨루엔 (10 ㎖)에 (E)-N-[-4-(클로로메틸)-페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (300 ㎎)을 용해시키고, 혼합물에 트리부틸포스핀 (248 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 3 일 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 생성된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 (E)-트리부틸[4-[3-(4-메틸페닐)신남아미도]벤질]-포스포늄 클로라이드 (화합물 78) (389 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 216-217 ℃
C35H47NOClP에 대한 원소 분석:
계산치: C, 74.51; H, 8.40; N, 2.48.
실측치: C, 74.40; H, 8.33; N, 2.63.
작업예 79 (화합물 79의 제조)
THF (10 ㎖)에 (E)-3-(4-메틸페닐)-신남산 (400 ㎎)을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드 (220 ㎕) 및 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 THF (10 ㎖)에 용해시키고, 혼합물에 THF (15 ㎖) 중 (4-아미노페닐) (2-피리딜)메탄올 (370 ㎎) 및 트리에틸아민 (471 ㎕)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 혼합물에 물 (50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-[히드록시(2-피리딜)메틸]페닐]-3-(4-메틸페닐)-신남아미드 (화합물 79) (517 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 162-165 ℃
C28H24N2O2·0.1H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 79.63; H, 5.78; N, 6.63.
실측치: C, 79.53; H, 5.73; N, 6.58.
작업예 80 (화합물 80의 제조)
THF (10 ㎖)에 (E)-N-[4-[히드록시(2-피리딜)메틸]페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (200 ㎎)를 용해시키고, 혼합물에 70 % mCPBA (152 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 용액에 포화 티오황산나트륨 용액 (10 ㎖) 및 포화 탄산칼륨 (10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-[히드록시(1-옥시도-2-피리딜)메틸]페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드 (화합물 80) (123 ㎎)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 165-167 ℃
C28H24N2O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 77.04; H, 5.54; N, 6.42.
실측치: C, 76.85; H, 5.55; N, 6.42.
작업예 81 (화합물 81의 제조)
3-페닐신남산 (0.62 g)에 티오닐 클로라이드 (5 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 빙냉 하에, 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중 1-(4-아미노벤질)피페리딘 (0.5 g) 및 디이소프로필에틸-아민 (1.2 ㎖)의 현탁액에 혼합물을 적가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (메탄올/트리에틸아민/에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성된 조결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 1-(4-(3-페닐신나모일아미노)-벤질)피페리딘 (화합물 81) (0.45 g)을 담황색 결정으로 얻었다.
mp 159-160 ℃
C27H28N2O·0.5H2O에 대한 분석:
계산치: C, 79.97; H, 7.21; N, 6.91.
실측치: C, 81.09; H, 7.02; N, 6.94.
작업예 82 (화합물 82의 제조)
디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸-페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (0.15 g) 및 소듐 페닐 술피드 (0.05 g)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에, 용매를 증발시켜 조결정을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 7-(4-메틸페닐)-N-(4-(페닐-티오메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 82) (0.13 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 176-177 ℃
C31H27NO2S에 대한 분석:
계산치: C, 77.96; H, 5.70; N, 2.93.
실측치: C, 77.72; H, 5.57; N, 3.07.
작업예 83 (화합물 83의 제조)
톨루엔 (5 ㎖) 중 1-(4-(3-브로모신나모일아미노)-벤질-피페리딘 (0.4 g), 4-플루오로페닐 보레이트 (0.14 g), 1M 탄산칼륨 (2 ㎖) 및 에탄올 (1 ㎖)의 현탁액을 아르곤 대기 하에 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 현탁액에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.05 g)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (메탄올/트리에틸아민/에틸 아세테이트)로 정제하여 조결정을 얻고, 이것을 에틸 아테세이트-헥산으로부터 재결정화하여 1-(4-(3-(4-플루오로-페닐)-신나모일아미노)벤질)피페리딘 (화합물 83) (0.35 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
mp 166-167 ℃
C27H27FN2O·0.2H2O에 대한 분석:
계산치: C, 77.56; H, 6.61; N, 6.70.
실측치: C, 77.72; H, 6.49; N, 6.79.
작업예 84 (화합물 84의 제조)
톨루엔 (5 ㎖) 중 1-(4-(3-브로모신나모일아미노)-벤질-피페리딘 (0.4 g), 4-메톡시페닐 보레이트 (0.14 g), 1M 탄산칼륨 (2 ㎖) 및 에탄올 (1 ㎖)의 현탁액을 아르곤 대기 하에 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 현탁액에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.05 g)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (메탄올/트리에틸아민/에틸 아세테이트)로 정제하여 조결정을 얻고, 이것을 에틸 아테세이트-헥산으로부터 재결정화하여 1-(4-(3-(4-메톡시페닐)-신나모일아미노)벤질)피페리딘 (화합물 84) (0.38 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
mp 150-151 ℃
C28H30N2O2에 대한 분석:
계산치: C, 78.84; H, 7.09; N, 6.57.
실측치: C, 79.07; H, 7.12; N, 6.69.
작업예 85 (화합물 85의 제조)
디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중 1-(4-(3-페닐신나모일아미노)-벤질)피페리딘 (0.32 g) 및 요오드화 메틸 (0.15 ㎖)의 용액을 질소 대기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전된 조결정을 여과하고, 이것을 에탄올로부터 재결정화하여 1-메틸-1-(4-(3-페닐신나모일아미노)-벤질)피페리디늄 요오다이드 (화합물 85) (0.26 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 194-195 ℃
C28H31IN2O에 대한 분석:
계산치: C, 62.46; H, 5.80; N, 5.20.
실측치: C, 62.19; H, 5.74; N, 5.10.
작업예 86 (화합물 86의 제조)
디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸-페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (0.15 g) 및 소듐 페닐 술피드 (0.055 g)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에, 용매를 증발시켜 조결정을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-(벤질티오메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 86) (0.17 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 145-146 ℃
C32H29NO2S·0.5H2O에 대한 분석:
계산치: C, 76.77; H, 6.04; N, 2.80.
실측치: C, 77.07; H, 5.96; N, 2.95.
작업예 87 (화합물 87의 제조)
디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중 화합물 83 (0.25 g) 및 요오드화 메틸 (0.2 ㎖)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전된 조결정을 여과하고, 이것을 에탄올로부터 재결정화하여 1-메틸-1-(4-(3-(4-플루오로페닐)신나모일아미노)-벤질)피페리디늄 요오다이드 (화합물 87) (0.27 g)을 담황색 결정으로 얻었다.
mp 204-205 ℃
C28H30FIN2O·0.5H2O에 대한 분석:
계산치: C, 59.47; H, 5.53; N, 4.95.
실측치: C, 59.49; H, 5.35; N, 4.98.
작업예 88 (화합물 88의 제조)
디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중 1-(4-(3-(4-메톡시페닐)신나모일아미노)벤질)피페리딘 (0.32 g) 및 요오드화 메틸 (0.2 ㎖)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전된 조결정을 여과하고, 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화하여 1-메틸-1-(4-(3-(4-메톡시페닐)신나모일아미노)-벤질)피페리디늄 요오다이드 (화합물 88) (0.33 g)을 담황색 결정으로 얻었다.
mp 208-209 ℃
C29H33IN2O2에 대한 분석:
계산치: C, 61.27; H, 5.85; N, 4.93.
실측치: C, 60.87; H, 5.83; N, 4.88.
작업예 89 (화합물 89의 제조)
3,4-디히드로-7-페닐나프탈렌-2-카르복실산 (0.25 g)에 티오닐 클로라이드 (5 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 빙냉 하에, 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 2-(4-아미노벤질)-1,3-디메틸-1,3,2-디아자포스포리난-2-옥시드 (0.25 g) 및 디이소프로필에틸아민 (0.5 ㎖)의 현탁액에 혼합물을 적가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에, 용매를 증발시켰다. 침전된 조결정을 에탄올-헥산으로부터 재결정화하여 2-(4-(3,4-디히드로-7-페닐-나프탈렌-2-카르보닐-아미노)벤질)-1,3-디메틸-1,3,2-디아자포스포리난-2-옥시드 (화합물 89) (0.35 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 249-250 ℃
C29H32N3O2P·0.2H2O에 대한 분석:
계산치: C, 71.21; H, 6.68; N, 8.59.
실측치: C, 71.12; H, 6.57; N, 8.52.
작업예 90 (화합물 90의 제조)
3,4-디히드로-7-페닐나프탈렌-2-카르복실산 (0.35 g)에 티오닐 클로라이드 (10 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 빙냉 하에, 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 2-(4-아미노벤질)-1,3-디메틸-1,3,2-디아자포스포란-2-옥시드 (0.33 g) 및 디이소프로필에틸아민 (0.75 ㎖)의 현탁액에 혼합물을 적가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에, 용매를 증발시켰다. 침전된 조결정을 에탄올-헥산으로부터 재결정화하여 2-(4-(3,4-디히드로-7-페닐-나프탈렌-2-카르보닐-아미노)벤질)-1,3-디메틸-1,3,2-디아자-포스포란-2-옥시드 (화합물 90) (0.24 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 212-213 ℃
C28H30N3O2P·0.5H2O에 대한 분석:
계산치: C, 69.98; H, 6.50; N, 8.74.
실측치: C, 70.27; H, 6.32; N, 8.53.
작업예 91 (화합물 91의 제조)
디클로로메탄 (5 ㎖) 중 2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실산 (0.25 g)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.4 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 40 ℃에서 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 빙냉 하에, 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 1-(4-아미노벤질)피페리딘 (0.17 g) 및 디이소프로필에틸아민 (0.5 ㎖)의 용액에 혼합물을 적가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에, 용매를 증발시키고, 침전된 조결정을 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화하여 2-(4-메틸페닐)-N-(4-피페리디노메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 (화합물 91) (0.36 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 192-193 ℃
C31H34N2O·0.2H2O에 대한 분석:
계산치: C, 81.97; H, 7.63; N, 6.17.
실측치: C, 81.88; H, 7.52; N, 6.22.
작업예 92 (화합물 92의 제조)
디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중 2-(4-메틸페닐)-N-(4-피페리디노-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 (0.26 g) 및 요오드화 메틸 (0.15 ㎖)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전된 조결정을 여과하고, 이것을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1-(N-(2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르보닐)-4-아미노벤질)-1-메틸피페리디늄 요오다이드 (화합물 92) (0.3 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 220-221 ℃ (분해)
C32H37IN2O·0.5H2O에 대한 분석:
계산치: C, 63.89; H, 6.37; N, 4.66.
실측치: C, 63.94; H, 6.33; N, 4.60.
작업예 93 (화합물 93의 제조)
테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 7-(4-메틸페닐)-N-(4-히드록시-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드 (0.2 g), 트리에틸아민 (0.21 ㎖) 및 디메틸아미노피리딘 (촉매량)의 용액에 메탄-술포닐클로라이드 (0.06 ㎖)을 빙냉하에 적가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 혼합물에 피페리딘 (0.15 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (메탄올/트리에틸아민/에틸 아세테이트)로 정제하여 조결정을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 7-(4-메틸페닐)-N-(4-피페리디노메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드 (화합물 93) (0.19 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 203-204 ℃
C30H32N2OS·0.2H2O에 대한 분석:
계산치: C, 76.30; H, 6.92; N, 5.93.
실측치: C, 76.27; H, 6.77; N, 6.06.
작업예 94 (화합물 94의 제조)
디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 7-(4-메틸페닐)-N-(4-피페리디노메틸-페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드 (0.08 g) 및 요오드화 메틸 (0.013 ㎖)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전된 조결정을 여과하고, 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화하여 1-(N-(7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르보닐)-4-아미노벤질)-1-메틸피페리디늄 요오다이드 (화합물 94) (0.077 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 196-197 ℃
C31H35IN2OS·0.5H2O에 대한 분석:
계산치: C, 60.09; H, 5.86; N, 4.52.
실측치: C, 60.03; H, 5.57; N, 4.44.
작업예 95 (화합물 95의 제조)
디클로로메탄 (30 ㎖) 중 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (1.0 g)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.93 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 빙냉하에, 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 1-(4-아미노-벤질)피페리딘 (0.75 g) 및 트리에틸아민 (1.5 ㎖)의 용액에 혼합물을 적가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에, 용매를 증발시켜 조결정을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 7-(4-메틸-페닐)-N-(4-((피페리디노메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 95) (1.45 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 188-189 ℃
C30H32N2O2에 대한 분석:
계산치: C, 79.61; H, 7.13; N, 6.19.
실측치: C, 79.53; H, 6.91; N, 6.22.
작업예 96 (화합물 96의 제조)
디메틸포름아미드 (50 ㎖) 중 7-(4-메틸페닐)-N-(4-(피페리디노메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (1.4 g) 및 요오드화 메틸 (0.58 ㎖)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전된 조결정을 여과하고, 이것을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1-(N-(7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르보닐)-4-아미노벤질)-1-메틸피페리디늄 요오다이드 (화합물 96) (1.6 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 227-228 ℃ (분해)
C31H35IN2O2에 대한 분석:
계산치: C, 62.63; H, 5.93; N, 4.71.
실측치: C, 62.43; H, 5.91; N, 4.52.
작업예 97 (화합물 97의 제조)
디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (0.15 g) 및 1-페닐피페리딘 (0.14 ㎖)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전된 조결정을 여과하고, 이것을 에탄올-디에틸에테르로부터 재결정화하여 1-(N-(7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르보닐)-4-아미노벤질)-1-메틸피페리디늄 클로라이드 (화합물 97) (0.15 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 231-232 ℃
C31H35ClN2O2·0.5H2O에 대한 분석:
계산치: C, 72.71; H, 7.09; N, 5.47.
실측치: C, 72.85; H, 6.93; N, 5.48.
작업예 98 (화합물 98의 제조)
디메틸포름아미드 (5 ㎖) 중 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (0.18 g) 및 1-에틸피페리딘 (0.31 ㎖)의 용액을 50 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전된 조결정을 여과하고, 이것을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1-(N-(7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르보닐)-4-아미노-벤질)-1-에틸피페리디늄 클로라이드 (화합물 98) (0.17 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 209-210 ℃
C32H37ClN2O2·0.3H2O에 대한 분석:
계산치: C, 73.56; H, 7.25; N, 5.36.
실측치: C, 73.59; H, 7.26; N, 5.32.
작업예 99 (화합물 99의 제조)
디클로로메탄 (5 ㎖) 중 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (0.15 g)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.14 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 빙냉하에, 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 1-(2-(4-아미노페닐)에틸)피페리딘 (0.11 g) 및 트리에틸아민 (0.23 ㎖)의 용액에 혼합물을 적가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에, 용매를 증발시켜 조결정을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-(2-피페리디노에틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 99) (0.19 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 201-202 ℃
C31H34N2O2에 대한 분석:
계산치: C, 79.79; H, 7.34; N, 6.00.
실측치: C, 79.63; H, 7.42; N, 6.07.
작업예 100 (화합물 100의 제조)
디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중의 N-(4-(2-피페리디노에틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (0.09 g) 및 요오드화 메틸 (0.06 ㎖)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전된 조결정을 여과하고, 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화하여 N-((7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르보닐)-2-(4-아미노페닐)에틸)-N-메틸피페리디늄 요오다이드 (화합물 100) (0.12 g)을 담황색 결정으로 얻었다.
mp 168-169 ℃
C32H37IN2O2·0.5H2O에 대한 분석:
계산치: C, 62.64; H, 6.20; N, 4.54.
실측치: C, 61.92; H, 6.17; N, 4.57.
작업예 101 (화합물 101의 제조)
디클로로메탄 (10 ㎖) 중 7-(4-메틸페닐)-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (0.1 g)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.1 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 빙냉하에, 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린 (0.06 g) 및 트리에틸아민 (0.12 ㎖)의 용액에 혼합물을 적가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트)로 정제하여 조결정을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 7-(4-메틸페닐)-2-페닐-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸아미노)메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 101) (0.11 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 178-179 ℃
C37H38N2O3에 대한 분석:
계산치: C, 79.54; H, 6.86; N, 5.01.
실측치: C, 79.28; H, 6.96; N, 4.97.
작업예 102 (화합물 102의 제조)
디클로로메탄 (10 ㎖) 중 7-(4-메틸페닐)-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (0.1 g)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.1 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 빙냉하에, 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중 1-(4-아미노-벤질)피페리딘 (0.06 g) 및 트리에틸아민 (0.12 ㎖)의 용액에 혼합물을 적가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트)로 정제하여 조결정을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 7-(4-메틸페닐)-2-페닐-N-(4-(피페리디노메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 102) (0.12 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 210-211 ℃
C36H36N2O2에 대한 분석:
계산치: C, 81.79; H, 6.86; N, 5.30.
실측치: C, 81.45; H, 6.82; N, 4.28.
작업예 103 (화합물 103의 제조)
디메틸포름아미드 (15 ㎖) 중의 7-(4-메틸페닐)-2-페닐-N-(4-(피페리디노메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (0.08 g) 및 요오드화 메틸 (0.05 ㎖)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전된 조결정을 여과하고, 이것을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1-(N-(7-(4-메틸페닐)-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르보닐)-4-아미노벤질)-1-메틸-피페리디늄 요오다이드 (화합물 103) (0.057 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 232-233 ℃ (분해)
C37H39IN2O2·0.2H2O에 대한 분석:
계산치: C, 65.91; H, 5.89; N, 4.15.
실측치: C, 65.80; H, 5.84; N, 4.17.
작업예 104 (화합물 104의 제조)
디클로로메탄 (5 ㎖) 중 7-(4-메틸페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (0.1 g)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.1 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 빙냉하에, 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 중 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린 (0.08 g) 및 트리에틸아민 (0.14 ㎖)의 용액에 혼합물을 적가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에, 용매를 증발시켜 조결정을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 7-(4-메틸페닐)-2-메틸-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸아미노)메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 104) (0.12 g)을 무색 결정으로 얻었다.
mp 170-171 ℃
C32H36N2O3에 대한 분석:
계산치: C, 77.39; H, 7.31; N, 5.64.
실측치: C, 77.21; H, 7.43; N, 5.51.
작업예 105(화합물 105의 제조)
디클로로메탄(5 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.1 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.1 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(5 ml) 중의 1-(4-아미노벤질)피페리딘(0.07 g) 및 트리에틸아민(0.14 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 7-(4-메틸페닐)-2-메틸-N-(4-(피페리디노메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 105)(0.12 g)를 얻었다.
mp 175-176 ℃.
C31H34N2O2에 대한 분석:
계산치 C, 79.79; H, 7.34; N, 6.00.
실측치 C, 79.53; H, 7.35; N, 5.82.
작업예 106(화합물 106의 제조)
디클로로메탄(5 ml) 중의 N-(4-시클로헥실티오메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.19 g)의 용액에 얼음 냉각하에 70% m-클로로퍼벤조산(0.097 g)을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 혼합물에 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-시클로헥실술피닐메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 106)(0.048 g)를 얻었다.
mp 257-258 ℃(분해).
C31H33NO3S·0.3H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 73.72; H, 6.71; N, 2.77.
실측치 C, 73.66; H, 6.70; N, 2.80.
작업예 107(화합물 107의 제조)
클로로포름(45 ml) 중의 N-(4-(시클로헥실술피닐메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.13 g)의 용액에 얼음 냉각하에 70% m-클로로퍼벤조산(mCPBA)(0.097 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물에 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-(시클로헥실술포닐메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 107)(0.11 g)를 얻었다.
mp 250-251 ℃.
C31H33NO4S·0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 71.70; H, 6.48; N, 2.70.
실측치 C, 71.70; H, 6.54; N, 2.79.
작업예 108(화합물 108의 제조)
디클로로메탄(30 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-N-(4-(페닐티오메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.1 g)의 용액에 -20 내지 -10 ℃에서 70% m-클로로퍼벤조산(0.046 g)을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 혼합물에 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 7-(4-메틸페닐)-N-(4-페닐술피닐메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 108)(0.11 g)를 얻었다.
mp 127-128 ℃.
C31H27NO3S에 대한 분석:
계산치 C, 75.43; H, 5.51; N, 2.84.
실측치 C, 75.14; H, 5.55; N, 2.99.
작업예 109(화합물 109의 제조)
디클로로메탄(25 ml) 중의 N-(4-(벤질티오메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.12 g)의 용액에 -20 내지 -10 ℃에서 70% m-클로로퍼벤조산(0.06 g)을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 혼합물에 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-(벤질술피닐메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 109)(0.08 g)를 얻었다.
mp 208-209 ℃.
C32H29NO3S·0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 75.18; H, 5.80; N, 2.74.
실측치 C, 75.35; H, 5.81; N, 2.87.
작업예 110(화합물 110의 제조)
디클로로메탄(5 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.1 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.1 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 4-아미노벤질 4-메틸페닐 술폰(0.11 g) 및 트리에틸아민(0.15 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((4-메틸페닐)술포닐)메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 110)(0.13 g)를 얻었다.
mp 230-231 ℃.
C32H29NO4S·0.2H2O에 대한 분석:
계산치 C, 72.90; H, 5.62; N, 2.66.
실측치 C, 72.74; H, 5.73; N, 2.76.
작업예 111(화합물 111의 제조)
디메틸포름아미드(10 ml) 중의 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.1 g) 및 n-메틸시클로펜틸아민(0.07 g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-시클로펜틸-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 111)(0.1 g)를 얻었다.
mp 171-172 ℃.
C31H34N2O2·0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 79.18; H, 7.37; N, 5.96.
실측치 C, 79.15; H, 7.18; N, 5.96.
작업예 112(화합물 112의 제조)
디클로로메탄 중의 N-(4-히드록시메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.15 g), 트리에틸아민(0.14 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(촉매량)의 용액에 얼음 냉각하에 메탄술포닐 클로라이드(0.04 ml)을 적가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 혼합물에 N-메틸시클로헥실아민(0.15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-시클로헥실-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 112)(0.03 g)를 얻었다.
mp 176-177 ℃.
C32H36N2O2·0.4H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 78.78; H, 7.60; N, 5.74.
실측치 C, 78.97; H, 7.49; N, 5.94.
작업예 113(화합물 113의 제조)
디메틸포름아미드(10 ml) 중의 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.09 g), N-메틸시클로헵틸아민(0.04 g) 및 탄산칼륨(0.1 g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-시클로헵틸-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 113)(0.08 g)를 얻었다.
mp 167-168 ℃.
C33H38N2O2·0.1H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 79.83; H, 7.76; N, 5.64.
실측치 C, 79.62; H, 7.43; N, 5.53.
작업예 114(화합물 114의 제조)
디메틸포름아미드(10 ml) 중의 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.15 g) 및 시클로헥실아민(0.17 ml)의 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((시클로헥실아미노)메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 114)(0.09 g)를 얻었다.
mp 183-184 ℃.
C31H34N2O2·0.5H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 78.28; H, 7.42; N, 5.89.
실측치 C, 78.56; H, 7.12; N, 6.01.
작업예 115(화합물 115의 제조)
디메틸포름아미드(10 ml) 중의 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.15 g) 및 아닐린(0.1 ml)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((페닐아미노)메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 115)(0.1 g)를 얻었다.
mp 157-158 ℃.
C31H28N2O2에 대한 분석:
계산치 C, 80.84; H, 6.13; N, 6.08.
실측치 C, 80.57; H, 6.09; N, 6.06.
작업예 116(화합물 116의 제조)
디메틸포름아미드(10 ml) 중의 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.15 g), N-메틸아닐린(0.06 ml) 및 탄산칼륨(0.15 g)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-메틸-N-페닐)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 116)(0.15 g)를 얻었다.
mp 164-165 ℃.
C32H30N2O2에 대한 분석:
계산치 C, 80.98; H, 6.37; N, 5.90.
실측치 C, 80.64; H, 6.32; N, 5.85.
작업예 117(화합물 117의 제조)
디메틸포름아미드(10 ml) 중의 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.1 g), 벤질아민 히드로클로라이드(0.5 g) 및 탄산칼륨(0.6 g)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((벤질아미노)메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 117)(0.08 g)를 얻었다.
mp 147-148 ℃.
C32H30N2O2·0.1H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 80.68; H, 6.39; N, 5.88.
실측치 C, 80.43; H, 6.23; N, 5.95.
작업예 118(화합물 118의 제조)
디메틸포름아미드(5 ml) 중의 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.1 g), N-메틸벤질아민(0.05 ml) 및 탄산칼륨(0.1 g)의 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-벤질-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 118)(0.09 g)를 얻었다.
mp 157-158 ℃.
C33H32N2O2·0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 80.52; H, 6.63; N, 5.69.
실측치 C, 80.61; H, 6.49; N, 5.54.
작업예 119(화합물 119의 제조)
디메틸포름아미드(10 ml) 중의 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.1 g) 및 디이소프로필아민(0.1 ml)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((디이소프로필아미노)메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 119)(0.11 g)를 얻었다.
mp 152-153 ℃.
C31H36N2O2에 대한 분석:
계산치 C, 79.45; H, 7.74; N, 5.98.
실측치 C, 79.18; H, 7.66; N, 5.93.
작업예 120(화합물 120의 제조)
디메틸포름아미드(10 ml) 중의 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.1 g) 및 N-에틸시클로헥실아민(0.11 ml)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-시클로헥실-N-에틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 120)(0.1 g)를 얻었다.
mp 166-167 ℃.
C33H38N2O2·0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 79.55; H, 7.77; N, 5.62.
실측치 C, 79.65; H, 7.63; N, 5.66.
작업예 121(화합물 121의 제조)
디메틸포름아미드(10 ml) 중의 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.1 g), 4-에틸아미노-1-벤질피페리딘(0.11 g) 및 탄산칼륨(0.05 g)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-벤질피페리딘-4-일)N-에틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 121) (0.13 g)를 얻었다.
mp 121-122 ℃.
C39H43N2O2에 대한 분석:
계산치 C, 79.97; H, 7.40; N, 7.17.
실측치 C, 79.95; H, 7.50; N, 7.28.
작업예 122(화합물 122의 제조)
디메틸포름아미드(10 ml) 중의 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.1 g), 아미노메틸시클로헥산(0.05 g) 및 탄산칼륨(0.1 g)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((시클로헥실메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 122)(0.06 g)를 얻었다.
mp 154-155 ℃.
C32H36N2O2·0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 79.37; H, 7.58; N, 5.78.
실측치 C, 79.58; H, 7.50; N, 5.80.
작업예 123(화합물 123의 제조)
디메틸포름아미드(5 ml) 중의 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.1 g) 및 1-메틸-4-메틸아미노피페리딘(0.1 ml)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일))아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 123)(0.03 g)를 얻었다.
mp 183-184 ℃.
C32H37N3O2에 대한 분석:
계산치 C, 77.54; H, 7.52; N, 8.48.
실측치 C, 77.34; H, 7.57; N, 8.56.
작업예 124(화합물 124의 제조)
디메틸포름아미드(15 ml) 중의 7-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.12 g), 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린(0.08 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.05 g)의 용액에 얼음 냉각하에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.1 g)를 첨가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(촉매량) 및 트리에틸아민(0.14 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 7-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸아미노)메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 124)(0.15 g)를 얻었다.
mp 220-221 ℃.
C35H42N4O3·0.5H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 73.01; H, 7.53; N, 9.73.
실측치 C, 73.25; H, 7.46; N, 9.72.
작업예 125(화합물 125의 제조)
디클로로메탄(20 ml) 중의 N-(4-((N-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)-N-메틸아미노)메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.14 g) 및 트리플루오로아세트산(5 ml)의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-메틸-N-(피페리딘-4-일))아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 125)(0.08 g)를 얻었다.
mp 129-130 ℃.
작업예 126(화합물 126의 제조) 및 작업예 127(화합물 127의 제조)
디메틸포름아미드(10 ml) 중의 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-(메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.1 g), N,4-디메틸시클로헥실아민 히드로클로라이드(0.08 g) 및 탄산칼륨(0.17 g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트)으로 정제하여 각 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-메틸-N-(4-메틸시클로헥실))아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드의 각 이성질체(화합물 126(0.05 g), 화합물 127(0.03 g))를 얻었다.
(화합물 126):
mp 144-145 ℃.
C33H38N2O2·0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 79.55; H, 7.77; N, 5.62.
실측치 C, 79.59; H, 7.68; N, 5.84.
(화합물 127):
mp 183-184 ℃.
C33H38N2O2·0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 79.55; H, 7.77; N, 5.62.
실측치 C, 79.48; H, 7.70; N, 5.83.
작업예 128(화합물 128의 제조)
디클로로메탄(7 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.14 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린(0.12 g) 및 트리에틸아민(0.23 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-(N-메틸-(N-테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 128)(0.19 g)를 얻었다.
mp 162-163 ℃.
C31H34N2O3·0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 76.58; H, 7.13; N, 5.76.
실측치 C, 76.51; H, 7.07; N, 5.53.
작업예 129(화합물 129의 제조)
디클로로메탄(5 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.14 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-3-일)아미노메틸)아닐린(0.13 g) 및 트리에틸아민(0.23 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하고, 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-테트라히드로피란-3-일-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 129)(0.18 g)를 얻었다.
mp 158-159 ℃.
C31H34N2O3에 대한 분석:
계산치 C, 77.15; H, 7.10; N, 5.80.
실측치 C, 77.12; H, 7.02; N, 5.88.
작업예 130(화합물 130의 제조)
디클로로메탄(7 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.14 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(15 ml) 중의 4-((N-인단-2-일-N-메틸)아미노메틸)아닐린(0.14 g) 및 트리에틸아민(0.23 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-에탄올-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-인단-2-일-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 130)(0.23 g)를 얻었다.
mp 204-205 ℃.
C35H34N2O2·0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 81.11; H, 6.69; N, 5.41.
실측치 C, 81.06; H, 6.57; N, 5.49.
작업예 131(화합물 131의 제조)
디클로로메탄(6 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.14 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 (E)-4-((N-4-t-부틸시클로헥실-N-메틸)아미노메틸)아닐린(0.15 g) 및 트리에틸아민(0.23 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 (E)-N-(4-((N-(4-t-부틸시클로헥실)-N-메틸)아미노메틸)페닐) -7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 131)(0.22 g)를 얻었다.
mp 225-226 ℃.
C36H44N2O2에 대한 분석:
계산치 C, 80.56; H, 8.26; N, 5.22.
실측치 C, 80.30; H, 8.42; N, 5.32.
작업예 132(화합물 132의 제조)
디클로로메탄(6 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.14 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 (Z)-4-((N-4-t-부틸시클로헥실-N-메틸)아미노메틸)아닐린(0.15 g) 및 트리에틸아민(0.23 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 (Z)-N-(4-((N-(4-t-부틸시클로헥실-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 132)(0.2 g)를 얻었다.
mp 169-170 ℃.
C36H44N2O2·0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 80.02; H, 8.28; N, 5.18.
실측치 C, 80.23; H, 8.30; N, 5.22.
작업예 133(화합물 133의 제조)
디클로로메탄(6 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.14 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 4-((N-(3,5-디메틸시클로헥실)-N-메틸)아미노메틸)아닐린(0.13 g) 및 트리에틸아민(0.23 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-메틸-N-(3,5-디메틸시클로헥실))아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 133)(0.22 g)를 얻었다.
mp 135-136 ℃.
C34H40N2O2에 대한 분석:
계산치 C, 80.28; H, 7.93; N, 5.51.
실측치 C, 80.19; H, 7.95; N, 5.54.
작업예 134(화합물 134의 제조)
디클로로메탄(6 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.14 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 4-((N-(3,5-디메틸시클로헥실)-N-메틸)아미노메틸)아닐린(0.13 g) 및 트리에틸아민(0.23 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-4-((N-메틸-N(3,5-디메틸시클로헥실))아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 134)(0.2 g)를 얻었다.
mp 173-174 ℃.
C34H40N2O2·0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 79.71; H, 7.95; N, 5.47.
실측치 C, 79.83; H, 7.83; N, 5.54.
작업예 135(화합물 135의 제조)
디클로로메탄(5 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.12 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.11 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 4-((N-(3,5-디메틸시클로헥실)-N-메틸)아미노메틸)아닐린(0.1 g) 및 트리에틸아민(0.17 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정하여 담황색 결정인 N-4-((N-메틸-N-(3,5-디메틸시클로헥실))아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 135)(0.08 g)를 얻었다.
mp 99-100 ℃.
C34H40N2O2·0.5H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 78.88; H, 7.98; N, 5.41.
실측치 C, 78.88; H, 7.74; N, 5.50.
작업예 136(화합물 136의 제조)
디클로로메탄(5 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.14 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 4-((N-메틸-N-n-프로필)아미노메틸)아닐린(0.1 g) 및 트리에틸아민(0.23 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 디에틸 에테르-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-메틸-N-n-프로필)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 136)(0.1 g)를 얻었다.
mp 142-143 ℃.
C29H32N2O2·0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 78.42; H, 7.35; N, 6.31.
실측치 C, 78.41; H, 7.21; N, 6.26.
작업예 137(화합물 137의 제조)
디메틸포름아미드(10 ml) 중의 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.1 g) 및 N-메틸-n-부틸아민(0.06 g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-n-부틸-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 137)(0.09 g)를 얻었다.
mp 138-139 ℃.
C30H34N2O2·0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 78.64; H, 7.57; N, 6.11.
실측치 C, 78.83; H, 7.44; N, 6.19.
작업예 138(화합물 138의 제조)
디클로로메탄(5 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.14 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 4-((N-이소프로필-N-메틸)아미노메틸)아닐린(0.1 g) 및 트리에틸아민(0.23 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-이소프로필-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로 -1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 138)(0.18 g)를 얻었다.
mp 181-182 ℃.
C29H32N2O2에 대한 분석:
계산치 C, 79.06; H, 7.32; N, 6.36.
실측치 C, 78.87; H, 7.30; N, 6.33.
작업예 139(화합물 139의 제조)
디클로로메탄(5 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.14 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 4-((N-sec-부틸-N-메틸)아미노메틸)아닐린(0.12 g) 및 트리에틸아민(0.23 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-sec-부틸-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 139)(0.12 g)를 얻었다.
mp 152-153 ℃.
C30H34N2O2·0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 78.64; H, 7.57; N, 6.11.
실측치 C, 78.88; H, 7.39; N, 6.16.
작업예 140(화합물 140의 제조)
디메틸포름아미드(10 ml) 중의 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.1 g) 및 N-메틸이소부틸아민(0.06 g)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-이소부틸-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 140)(0.08 g)를 얻었다.
mp 137-138 ℃.
C30H34N2O2에 대한 분석:
계산치 C, 79.26; H, 7.54; N, 6.16.
실측치 C, 78.99; H, 7.38; N, 6.21.
작업예 141(화합물 141의 제조)
디클로로메탄(5 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.1 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.1 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 4-((N-t-부틸-N-메틸)아미노메틸)아닐린(0.08 g) 및 트리에틸아민(0.12 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-t-부틸-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 141)(0.12 g)를 얻었다.
mp 122-123 ℃.
C30H34N2O2에 대한 분석:
계산치 C, 79.26; H, 7.54; N, 6.16.
실측치 C, 79.16; H, 7.55; N, 5.98.
작업예 142(화합물 142의 제조)
디클로로메탄(5 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.1 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.1 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 4-((N-메틸-N-(펜탄-3-일))아미노메틸)아닐린(0.08 g) 및 트리에틸아민(0.12 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-메틸-N-(펜탄-3-일)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 142)(0.12 g)를 얻었다.
mp 133-134 ℃.
C31H36N2O2에 대한 분석:
계산치 C, 79.45; H, 7.74; N, 5.98.
실측치 C, 79.06; H, 7.56; N, 5.98.
작업예 143(화합물 143의 제조)
디클로로메탄(5 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.1 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.1 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 4-((N-메틸-N-(노르보르난-2-일))아미노메틸)아닐린(0.09 g) 및 트리에틸아민(0.12 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하였다. 정제된 생성물을 에틸 아세테이트(10 ml)에 용해시키고, 혼합물에 4N 염산-에틸 아세테이트 용액(0.2 ml)을 얼음 냉각하에 첨가하였다. 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-메틸-N-(노르보르난-2-일))아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 143)(0.16 g)를 얻었다.
mp 268-269 ℃(분해).
C33H37ClN2O2·0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 74.40; H, 7.08; N, 5.26.
실측치 C, 74.34; H, 7.05; N, 5.19.
작업예 144(화합물 144의 제조)
디클로로메탄(5 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.14 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(15 ml) 중의 4-(2-(N-시클로헥실-N-메틸)아미노에틸)아닐린(0.15 g) 및 트리에틸아민(0.23 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-(2-((N-시클로헥실-N-메틸)아미노)에틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 144)(0.23 g)를 얻었다.
mp 154-155 ℃.
C33H38N2O2·0.3H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 79.26; H, 7.78; N, 5.60.
실측치 C, 79.26; H, 7.48; N, 5.62.
작업예 145(화합물 145의 제조)
디클로로메탄(5 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.1 g)의 현탁액에 얼음 냉각하에 옥살릴 클로라이드(0.1 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 4-(1-히드록시-2-피페리디노에틸)아닐린(0.09 g) 및 트리에틸아민(0.12 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 적가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-(1-히드록시-2-피페리디노에틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 145)(0.14 g)를 얻었다.
mp 212-213 ℃.
C31H34N2O3에 대한 분석:
계산치 C, 77.15; H, 7.10; N, 5.80.
실측치 C, 76.95; H, 7.34; N, 5.69.
작업예 146(화합물 146의 제조)
디메틸포름아미드(50 ml) 중의 7-(3-피리딜)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15 g), 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린(0.12 g) 및 트리에틸아민(0.16 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 디에틸 시아노포스페이트(0.1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(메탄올/에틸 아세테이트/트리에틸아민)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 7-(3-피리딜)-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸아미노)메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 146)(0.06 g)를 얻었다.
mp 158-159 ℃.
C29H31N3O3·0.5H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 72.78; H, 6.74; N, 8.78.
실측치 C, 72.72; H, 6.72; N, 8.95.
작업예 147(화합물 147의 제조)
디메틸포름아미드(50 ml) 중의 7-(4-피리딜)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15 g), 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린(0.12 g) 및 트리에틸아민(0.16 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 디에틸 시아노포스페이트(0.1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(메탄올/에틸 아세테이트/트리에틸아민)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정하여 담갈색 결정인 7-(4-피리딜)-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸아미노)메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 147)(0.07 g)를 얻었다.
mp 186-187 ℃.
C29H31N3O3·0.5H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 72.78; H, 6.74; N, 8.78.
실측치 C, 72.64; H, 6.51; N, 8.85.
작업예 148(화합물 148의 제조)
디메틸포름아미드(10 ml) 중의 7-(2-푸릴)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15 g), 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린(0.15 g) 및 트리에틸아민(0.25 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 디에틸 시아노포스페이트(0.13 ml)를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(메탄올/에틸 아세테이트/트리에틸아민)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 갈색 결정인 7-(2-푸릴)-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸아미노)메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 148)(0.1 g)를 얻었다.
mp 166-167 ℃(분해).
C28H30N2O4·0.5H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 71.93; H, 6.68; N, 5.99.
실측치 C, 71.97; H, 6.52; N, 6.08.
작업예 149(화합물 149의 제조)
디메틸포름아미드(15 ml) 중의 7-(4-디메틸아미노페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15 g), 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린(0.11 g) 및 트리에틸아민(0.2 ml)의 용액에 얼음 냉각하에 디에틸 시아노포스페이트(0.11 ml)를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(메탄올/에틸 아세테이트/트리에틸아민)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 담갈색 결정인 7-(4-디메틸아미노페닐)-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸아미노)메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 149)(0.07 g)를 얻었다.
mp 208-209 ℃(분해).
C32H37N3O3·0.3H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 74.33; H, 7.33; N, 8.13.
실측치 C, 74.11; H, 7.22; N, 8.21.
작업예 150(화합물 150의 제조)
디메틸포름아미드(10 ml) 중의 7-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15 g), 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린(0.1 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.07 g)의 용액에 얼음 냉각하에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.13 g)를 첨가하고, 혼합물을 질소 기류하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(촉매량) 및 1,8-디아자디시클로[5.4.0]-7-운데센(0.2 ml)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(메탄올/에틸 아세테이트/트리에틸아민)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 7-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸아미노)메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 150)(0.08 g)를 얻었다.
mp 210-211 ℃.
C34H39N3O3에 대한 분석:
계산치 C, 75.95; H, 7.31; N, 7.81.
실측치 C, 75.70; H, 7.10; N, 7.83.
작업예 151(화합물 151의 제조)
디메틸포름아미드(10 ml) 중의 7-(4-피페리딘페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀 -4-카르복실산(0.15 g), 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린 (0.1 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.07 g)의 용액에 얼음 냉각하에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.13 g)를 첨가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(촉매량) 및 트리에틸아민(0.18 ml)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 7-(4-피페리디노페닐)-N-(4-((N-메틸-N-테트라히드로피란-4-일)아미노)메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 151)(0.18 g)를 얻었다.
mp 197-198 ℃.
C35H41N3O3·0.5H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 74.97; H, 7.55; N, 7.49.
실측치 C, 75.26; H, 7.53; N, 7.63.
작업예 152(화합물 152의 제조)
디메틸포름아미드(15 ml) 중의 7-(4-(모르폴리노페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15 g), 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린(0.1 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.06 g)의 용액에 얼음 냉각하에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.12 g)를 첨가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(촉매량) 및 트리에틸아민(0.18 ml)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물을 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 담갈색 결정인 N-(4-((N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)페닐)-7-(4-모르폴리노페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 152)(0.17 g)를 얻었다.
mp 238-239 ℃(분해).
C34H39N3O4·0.5H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 72.57; H, 7.16; N, 7.47.
실측치 C, 72.79; H, 7.08; N, 7.35.
작업예 153(화합물 153의 제조)
디메틸포름아미드(20 ml) 중의 7-(4-(1-이미다졸릴)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.13 g), 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린(0.11 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.07 g)의 용액에 얼음 냉각하에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.13 g)를 첨가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(촉매량) 및 트리에틸아민(0.2 ml)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정하여 담황색 결정인 7-(4-(1-이미다졸릴)페닐)-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸아미노)메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 153)(0.11 g)를 얻었다.
mp 194-195 ℃.
C33H34N4O3·0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 73.64; H, 6.44; N, 10.41.
실측치 C, 73.63; H, 6.23; N, 10.46.
작업예 154(화합물 154의 제조)
디메틸포름아미드(7 ml) 중의 7-(4-디메틸아미노페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.1 g), 1-(4-아미노벤질)포스포리난-1-옥시드(0.08 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.05 g)의 용액에 얼음 냉각하에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.1 g)를 첨가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(촉매량) 및 트리에틸아민(0.15 ml)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에탄올-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 7-(4-디메틸아미노페닐)-N-(4-((1-옥소포스포리난-1-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 154)(0.12 g)를 얻었다.
mp 293-294 ℃(분해).
C31H35N2O3P 에 대한 분석:
계산치 C, 72.35; H, 6.86; N, 5.44.
실측치 C, 72.00; H, 6.84; N, 5.45.
작업예 155(화합물 155의 제조)
에탄올 중의 7-(4-디메틸아미노페닐)-N-(4-((1-옥소포스포리난-1-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.1 g)의 용액에 얼음 냉각하에 4N 염산-에틸 아세테이트(0.2 ml)를 첨가하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에탄올 및 디에틸에테르로부터 결정화하여 무색 결정인 7-(4-디메틸아미노페닐)-N-(4-((1-옥소포스포리난-1-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 히드로클로라이드(화합물 155)(0.1 g)를 얻었다.
mp 162-163 ℃.
C31H35N2O3P·HCl·2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 63.42; H, 6.87; N, 4.77.
실측치 C, 63.45; H, 6.99; N, 4.39.
작업예 156(화합물 156의 제조)
메탄올(100 ml) 및 에틸 아세테이트(150 ml)에 N-(4-(1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일카르보닐)페닐)-7-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(1.0 g)를 첨가하고, 혼합물에 염산(17 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시키고 탄산수소나트륨 용액으로 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이를 에탄올-에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-(피페리딘-2-일카르보닐)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 156)(0.6 g)를 얻었다.
mp 195-196 ℃(분해).
C30H30N2O3·0.3H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 76.34; H, 6.53; N, 5.94.
실측치 C, 76.35; H, 6.44; N, 5.88.
작업예 157(화합물 157의 제조)
디클로로메탄(35 ml)에 N-(4-(피페리딘-2-일카르보닐)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.3 g)를 첨가하고, 용액에 메틸 요오디드(0.08 ml) 및 디이소프로필에틸아민(0.17 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-(1-메틸피페리딘-2-일카르보닐)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 157)(0.17 g)를 얻었다.
mp 162-163 ℃.
C31H32N2O3에 대한 분석:
계산치 C, 77.47; H, 6.71; N, 5.83.
실측치 C, 77.22; H, 6.71; N, 5.63.
작업예 158(화합물 158의 제조)
메탄올(40 ml)에 N-(4-(1-메틸피페리딘-2-일카르보닐)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.1 g)를 얼음 냉각하에 첨가하고, 혼합물에 나트륨 보론 히드리드(10 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분간 교반하고, 혼합물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 에탄올-에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-(히드록시(1-메틸피페리딘-2-일)메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 158)(0.07 g)를 얻었다.
mp 195-196 ℃.
C31H34N2O3·0.6H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 75.46; H, 7.19; N, 5.68.
실측치 C, 75.36; H, 7.33; N, 5.76.
작업예 159(화합물 159의 제조)
질소 기류하에, 옥살릴 클로라이드(0.31 ml)를 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.65 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물에 한 방울의 DMF 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(15 ml)에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민(0.65 ml) 및 2-(4-아미노페닐)피리딘(J. Chem. Soc., p.1511, 1960)(0.44 g)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬히 교반된 물에 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하여 무색 결정인 N-[4-(2-피리딜)페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 159)(185.9 mg)를 수득하였다. 모액을 농축하고 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로부터 재결정하여 담황색 결정인 N-[4-(2-피리딜)페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 159) (0.58 g)를 수득하였다.
mp 228-229 ℃.
C29H24N2O2에 대한 원소 분석:
계산치 C, 80.53; H, 5.59; N, 6.48.
실측치 C, 80.46; H, 5.62; N, 6.46.
작업예 160(화합물 160의 제조)
디클로로메탄(10 ml) 중의 N-[4-(2-피리딜)페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(400 mg)의 현탁액에 3-클로로퍼벤조산(70%, 0.25 g)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 70 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 몇 분간 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 조결정을 수득하고, 이를 클로로포름에 용해시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔류물에 에탄올을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하여 무색 결정인 N-[4-(1-옥시도피리딘-2-일)페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 160)(60 mg)를 수득하였다.
mp 254 ℃(분해).
C29H24N2O3·0.5H2O 에 대한 원소 분석:
계산치 C, 76.13; H, 5.51; N, 6.12.
실측치 C, 75.82; H, 5.27; N, 6.18.
작업예 161(화합물 161의 제조)
질소 기류하에, 옥살릴 클로라이드(0.19 ml)를 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.40 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물에 한 방울의 DMF 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(6 ml)에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민(0.40 ml), 및 테트라히드로푸란(5 ml) 중의 2-(4-아미노벤질)피리딘(0.29 g)의 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬히 교반된 물에 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 무색 결정인 N-[4-(2-피리딜메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 161)(303 mg)를 수득하였다.
mp 189-190 ℃.
816, 750 cm-1
C30H26N2O2에 대한 원소 분석:
계산치 C, 80.69; H, 5.87; N, 6.27.
실측치 C, 80.63; H, 5.80; N, 6.37.
작업예 162(화합물 162의 제조)
테트라히드로푸란(10 ml) 중의 N-[4-(2-피리딜메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(200 mg)의 용액에 3-클로로퍼벤조산(70%, 0.18 g)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 몇 분간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 결정을 수득하고, 이를 여과로 수집하고 에탄올로부터 재경정하여 무색 결정인 N-[4-(1-옥시도피리딘-2-일메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 162)(124 mg)를 수득하였다.
mp 188-190 ℃.
C30H26N2O3·0.3H2O 에 대한 원소 분석:
계산치 C, 77.00; H, 5.73; N, 5.99.
실측치 C, 76.98; H, 5.59; N, 6.10.
작업예 163(화합물 163의 제조)
질소 기류하에, 옥살릴 클로라이드(0.07 ml)를 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(144.8 mg)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물에 한 방울의 DMF 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민(0.14 ml), 및 테트라히드로푸란(5 ml) 중의 4-아미노벤질디에틸포스핀 옥시드(120 mg)를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬히 교반된 물에 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고 에탄올-테트라히드로푸란으로부터 재결정하여 무색 결정인 N-(4-디에틸포스포릴메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 163)(157 mg)를 얻었다.
mp 240-241 ℃.
C29H32NO3P 에 대한 원소 분석:
계산치 C, 73.55; H, 6.81; N, 2.96; P, 6.54.
실측치 C, 73.23; H, 6.64; N, 3.01; P, 6.63.
작업예 164(화합물 164의 제조)
질소 기류하에, 옥살릴 클로라이드(0.28 ml)를 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.60 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물에 한 방울의 DMF 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민(0.60 ml) 및 3-(4-아미노페닐)피리딘(J. Chem. Soc., p.1511, 1960)(0.40 g)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬히 교반된 물에 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고 에탄올로부터 재결정하여 황색 결정인 N-[4-(3-피리딜)페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 164)(750 mg)를 얻었다.
mp 214-216 ℃.
C29H24N2O2·0.2H2O 에 대한 원소 분석:
계산치 C, 79.87; H, 5.64; N, 6.42.
실측치 C, 80.00; H, 5.59; N, 6.00.
작업예 165(화합물 165의 제조)
테트라히드로푸란(50 ml) 중의 N-[4-(3-피리딜)페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(400 mg)의 용액에 0 ℃에서 3-클로로퍼벤조산(70%, 0.34 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 68 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 몇 분간 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하고, 에탄올-클로로포름으로부터 재결정하여 담황색 결정인 N-[4-(1-옥시도피리딘-3-일)페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 165)(216 mg)를 수득하였다.
mp 262 ℃(분해).
C29H24N2O3·0.1H2O 에 대한 원소 분석:
계산치 C, 77.35; H, 5.42; N, 6.22.
실측치 C, 77.13; H, 5.28; N, 6.21.
작업예 166(화합물 166의 제조)
질소 기류하에, 옥살릴 클로라이드(0.19 ml)를 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.40 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물에 한 방울의 DMF 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민(0.40 ml) 및 (4-아미노페닐)-(2-피리딘)메탄올 (0.31 g)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬히 교반된 물에 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정하여 담황색 결정인 N-[4-[히드록시(2-피리딜)메틸]페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 166)(549 mg)를 얻었다.
mp 215-217 ℃.
C30H26N2O3·0.2H2O 에 대한 원소 분석:
계산치 C, 77.30; H, 5.71; N, 6.01.
실측치 C, 77.21; H, 5.75; N, 5.86.
작업예 167(화합물 167의 제조)
테트라히드로푸란(20 ml) 중의 N-[4-[히드록시(2-피리딜)메틸]페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(351.3 mg)의 용액에 0 ℃에서 3-클로로퍼벤조산(70%, 0.28 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 몇 분간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피(에탄올-디에틸 에테르 = 1:1)로 정제하고, 에탄올로부터 재결정하여 무색 결정인 N-[4-[히드록시(1-옥시도피리딘-2-일)메틸]페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 167)(184 mg)를 수득하였다.
mp 208-210 ℃.
C30H26N2O4·0.1H2O 에 대한 원소 분석:
계산치 C, 75.01; H, 5.50; N, 5.83.
실측치 C, 74.96; H, 5.36; N, 5.73.
작업예 168 (화합물 168의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.2ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(400mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.4ml) 및 4-아미노-벤질디프로필포스핀 옥시드(0.38g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:5)에 의해 분리 및 정제하고, 에탄올로부터 재결정화하여 N-(4-디프로필-포스포릴메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 168)(456mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 219-220℃
C31H36NO3Pㆍ0.3H2O의 원소분석
계산치: C, 73.44; H, 7.28; N, 2.76; P, 6.11
실측치: C, 73.35; H, 7.40; N, 2.62; P, 6.35.
작업예 169 (화합물 169의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.17ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(350mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.35ml) 및 (4-아미노페닐)(3-메톡시-피리딘-2-일)메탄올(316mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 분리 및 정제하고, 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화하여 N-[4-[히드록시(3-메톡시-피리딘-2-일)메틸]-페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 169)(509mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 232-233℃
C31H28N2O4의 원소분석
계산치: C, 75.59; H, 5.73; N, 5.69
실측치: C, 75.47; H, 5.61; N, 5.70.
작업예 170 (화합물 170의 제조)
테트라히드로푸란(30ml) 중의 N-[4-[히드록시-(3-메톡시피리딘-2-일)메틸]페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(350mg)의 용액에 0℃의 3-클로로퍼벤조산(70%, 0.26g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 혼합물에 나트륨 티오술페이트를 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 나트륨 비카보네이트 용액 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트에탄올/에틸 아세테이트=1:4)에 의해 분리 및 정제하고, 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화하여 N-[4-[히드록시(3-메톡시-1-옥시도피리딘-2-일)메틸]페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 170)(168mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 242 ℃ (분해)
C31H28N2O5ㆍ0.2H2O의 원소분석
계산치: C, 72.70; H, 5.59; N, 5.47
실측치: C, 72.53; H, 5.64; N, 5.36.
작업예 171 (화합물 171의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.12ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(250mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.25ml) 및 1-(4-아미노벤질)-포스포란-1-옥시드(204.8mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축하고, 에탄올로부터 재결정화하여 N-(4-(테트라메틸렌)포스포릴-메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 171)(316mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 273-275℃
C29H30NO3P의 원소분석
계산치: C, 73.87; H, 6.41; N, 2.97; P, 6.57
실측치: C, 73.79; H, 6.33; N, 3.00; P, 6.59.
작업예 172(화합물 172의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.47ml)를 실온에서 테트라히드로푸란(20ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(1.0g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(20ml) 중에 용해시켰다. 용액에 트리에틸아민(1.0ml) 및 2-(4-아미노벤질)-3-메톡시메톡시피리딘(0.96g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=2:1)에 의해 분리 및 정제하여 N-[4-(3-메톡시메톡시-피리딘-2-일메틸]페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 172)(1.63g)를 오렌지색 결정으로서 수득하였다.
작업예 173 (화합물 173의 제조)
테트라히드로푸란(10ml) 중의 N-[4-(3-메톡시메톡시피리딘-2-일메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(300mg)의 용액에 0℃의 3-클로로퍼벤조산(70%, 0.22g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물에 나트륨 티오술페이트를 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화된 나트륨 비카보네이트 용액 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:151:10)에 의해 분리 및 정제하고, 에탄올로부터 재결정화하여 N-[4-(1-옥시도-3-메톡시메톡시피리딘-2-일메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 173)(203mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 206-208℃
C32H30N2O5ㆍ0.2H2O의 원소분석
계산치: C, 73.04; H, 5.82; N, 5.32
실측치: C, 72.96; H, 5.72; N, 5.30.
작업예 174 (화합물 174의 제조)
에탄올(20ml) 중의 N-[4-(3-메톡시메톡시피리딘-2-일메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(1.00g)의 용액에 농염산(5.0ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물에 0℃의 나트륨 비카보네이트 용액을 첨가하여, 용액의 pH를 6 내지 7로 하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 N-[4-(3-히드록시-피리딘-2-일메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 174)(693mg)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 285-288℃
C30H26N2O3ㆍ0.2H2O의 원소분석
계산치: C, 77.30; H, 5.71; N, 6.01
실측치: C, 77.20; H, 5.63; N, 5.89.
작업예 175(화합물 175의 제조)
테트라히드로푸란(30ml) 중의 N-[4-(3-히드록시피리딘-2-일메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(400mg)의 현탁액에 0℃의 3-클로로퍼벤조산(70%,0.32g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물에 나트륨 티오술페이트를 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 나트륨 비카보네이트 용액 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에서 농축하고, 에탄올로부터 재결정화하여 N-[4-(1-옥시도-3-히드록시피리딘-2-일메틸)페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 175)(262mg)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 254 ℃ (분해)
C30H26N2O4ㆍ0.2H2O의 원소분석
계산치: C, 74.73; H, 5.52; N, 5.81
실측치: C, 74.63; H, 5.35; N, 5.55.
작업예 176 (화합물 176의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.12ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(250mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(15ml) 중에 용해시키고, 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.25ml) 및 1-(4-아미노벤질)포스포리난-1-옥시드(219.0mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하고, 에탄올로부터 재결정화하여 N-(4-(펜타메틸렌)포스포릴메틸-페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 176)(253mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 283-286℃
C30H32NO3P의 원소분석
계산치: C, 74.21; H, 6.64; N, 2.88; P, 6.38
실측치: C, 73.96; H, 6.53; N, 3.11; P, 6.56.
작업예 177 (화합물 177의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.06ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 7-(4-에틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(120mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.12ml) 및 4-[N-메틸-N-(테트라히드로-피란-4-일)아미노메틸]-아닐린(99mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:5)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]-페닐]-7-(4-에틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 177)(99mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 181-182℃
C32H36N2O3의 원소분석
계산치: C, 77.39; H, 7.31; N, 5.64
실측치: C, 77.38; H, 7.24; N, 5.66.
작업예 178 (화합물 178의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.06ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 7-(4-에틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(120mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(20ml) 중에 용해시키고, 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.12ml) 및 1-(4-아미노벤질)포스포리난-1-옥시드(100mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:51:4))에 의해 정제하고, 에탄올로부터 재결정화하여 N-(4-(펜타메틸렌)-포스포릴메틸페닐)-7-(4-에틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 178)(88mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 287-288℃
C31H34NO3P의 원소분석
계산치: C, 74.53; H, 6.86; N, 2.80; P, 6.20
실측치: C, 74.23; H, 6.78; N, 2.89; P, 6.07.
작업예 179 (화합물 179의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.06ml)를 실온에서 테트라히드로푸란(10ml) 중의 7-(4-tert-부틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(130mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.12ml) 및 4-[N-메틸-N-(테트라히드로-피란-4-일)아미노메틸]-아닐린(98mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:4))에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]-페닐]-7-(4-tert-부틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 179)(126mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 193-194℃
C34H40N2O3의 원소분석
계산치: C, 77.83; H, 7.68; N, 5.34
실측치: C, 77.69; H, 7.71; N, 5.39.
작업예 180 (화합물의 180의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.06ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 7-(4-tert-부틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(130mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(10ml) 중에 용해시키고, 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.12ml) 및 1-(4-아미노벤질)포스포리난-1-옥시드(99mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:4)에 의해 정제하고, 에탄올로부터 재결정화하여 N-(4-(펜타메틸렌)-포스포릴메틸-페닐)-7-(4-tert-부틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 180)(106mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 292-294℃
C33H38NO3P의 원소분석
계산치: C, 75.12; H, 7.26; N, 2.65; P, 5.87
실측치: C, 74,82; H, 7.25; N, 2.73; P, 5.99.
작업예 181 (화합물 181의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.06ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 7-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(120mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.12ml) 및 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린(97mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:4))에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트-디에틸에테르로부터 재결정화하여 N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]-페닐] -7-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 181)(67mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 191-192℃
C30H31N2O3Cl의 원소분석
계산치: C, 71.63; H, 6.21; N, 5.57; Cl, 7.05
실측치: C, 71.32; H, 6.21; N, 5.60; Cl, 6.81.
작업예 182 (화합물 182의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.06ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 7-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(120mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.12ml) 및 1-(4-아미노벤질)포스포리난-1-옥시드(98mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 디클로로메탄로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:4)에 의해 정제하고, 에탄올로부터 재결정화하여 N-(4-펜타메틸렌포스포릴메틸페닐)-7-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 182)(69mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 270-272℃
C29H29NO3ClPㆍ0.5H2O의 원소분석
계산치: C, 67.64; H, 5.87; N, 2.72; Cl, 6.88; P, 6.01
실측치: C, 67.55; H, 5.81; N, 2.79; Cl, 6.67; P, 6.11.
작업예 183 (화합물 183의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.05ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (130mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.1ml) 및 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노-메틸]아닐린(95mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:4))에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 183)(91mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 205-209℃
C31H31N2O3F3의 원소분석
계산치: C, 69.39; H, 5.82; N, 5.22; F, 10.62
실측치: C, 69.21; H, 5.79; N, 5.24; F, 10.60.
작업예 184 (화합물 184의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.05ml)를 실온에서 테트라히드로푸란(10ml) 중의 7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(130mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.1ml) 및 1-(4-아미노벤질)포스포리난-1-옥시드(94.5mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:4))에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-(펜타메틸렌)포스포릴메틸-페닐)-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 184)(111mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 269℃(분해)
C30H29NO3F3Pㆍ0.2H2O의 원소분석
계산치: C, 66.34; H, 5.46; N, 2.58
실측치: C, 66.21; H, 5.62; N, 2.61.
작업예 185 (화합물 185의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.08ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 7-(4-에톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(154.8mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(20ml) 중에 용해시키고, 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.2ml) 및 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린(121mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:4))에 의해 정제하고, 에탄올로부터 재결정화하여 7-(4-에톡시페닐)-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 185)(202mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 174-176℃
C32H36N2O4의 원소분석
계산치: C, 74.97; H, 7.08; N, 5.46
실측치: C, 74.88; H, 7.27; N, 5.50.
작업예 186 (화합물 186의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.06ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 7-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (150mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.12ml) 및 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린(104mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:4))에 의해 분리 및 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-7-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 186)(143mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 187-188℃
C31H31N2O4F3의 원소분석
계산치: C, 67.38; H, 5.65; N, 5.07; F, 10.31
실측치: C, 67.39; H, 5.38; N, 5.07; F, 10.18.
작업예 187 (화합물 187의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.07ml)를 실온에서 테트라히드로푸란(10ml) 중의 (E)-3-(4-메틸페닐)신남산(125mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 테트라히드로푸란(5ml) 중의 트리에틸아민(0.14ml) 및 (4-아미노벤질)디에틸포스핀 옥시드(120mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하고, 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 (E)-N-(4-디에틸포스포릴메틸페닐)-3-(4-메틸페닐)-신남아미드(화합물 187)(125mg)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 197-198℃
C27H30N2Pㆍ0.3H2O의 원소분석
계산치: C, 74.22; H, 7.06; N, 3.21; P, 7.09
실측치: C, 73.96; H, 6.77; N, 3.34; P, 7.01.
작업예 188 (화합물 188의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.27ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 (E)-3-(4-메틸페닐)신남산(0.50g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.60ml) 및 2-(4-아미노페닐)피리딘(0.39g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에서 농축하고, 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-(2-피리딜)페닐]-3-(4-메틸페닐)-신남아미드(화합물 188)(561mg)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 220-222℃
C27H22N2Oㆍ0.1H2O의 원소분석
계산치: C, 82.67; H, 5.70; N, 7.14
실측치: C, 82.45; H, 5.70; N, 7.13.
작업예 189 (화합물 189의 제조)
테트라히드로푸란(10ml) 중의 (E)-N-[4-(2-피리딜)페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드(350mg)의 용액에 0℃의 3-클로로-퍼벤조산(70%, 0.27g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응혼합물에 나트륨 티오술페이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화된 나트륨 비카보네이트 용액 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제하고, 농축하여 결정을 수득하고, 이것을 에탄올-클로로포름으로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-(1-옥시도피리딘-2-일)페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드(화합물 189)(188mg)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 240-241℃
C27H22N2O2의 원소분석
계산치: C, 79.78; H, 5.46; N, 6.89
실측치: C, 79.71; H, 5.39; N, 6.93.
작업예 190 (화합물 190의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.22ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 (E)-3-(4-메틸페닐)신남산(0.40g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 테트라히드로푸란(5ml) 중의 트리에틸아민(0.50ml) 및 2-(4-아미노-벤질)피리딘 (0.34g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-(2-피리딜메틸)페닐]-3-(4-메틸페닐)-신남아미드(화합물 190)(490mg)를 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 169-171℃
C28H24N2Oㆍ0.1H2O의 원소분석
계산치: C, 82.77; H, 6.00; N, 6.89
실측치: C, 82.73; H, 5.89; N, 6.97.
작업예 191 (화합물 191의 제조)
테트라히드로푸란(10ml) 중의 (E)-N-[4-(2-피리딜메틸)페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드(302mg)의 용액에 0℃의 3-클로로퍼벤조산(70%, 0.27g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 나트륨 티오술페이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 나트륨 비카보네이트 용액 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-(1-옥시도피리딘-2-일메틸)-페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드(화합물 191)(180mg)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 183-185℃
C28H24N2O2의 원소분석
계산치: C, 79.98; H, 5.75; N, 6.66
실측치: C, 80.18; H, 5.63; N, 6.69.
작업예 192 (화합물 192의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.27ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 (E)-3-(4-메틸페닐)신남산(0.50g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.60ml) 및 3-(4-아미노페닐)피리딘(0.39g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 이것을 테트라히드로푸란-에탄올로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-(3-피리딜)페닐]-3-(4-메틸페닐)-신남아미드(화합물 192)(447mg)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 213-214℃
C27H22N2O의 원소분석
계산치: C, 83.05; H, 5.68; N, 7.17
실측치: C, 83.01; H, 5.82; N, 7.23.
작업예 193 (화합물 193의 제조)
테트라히드로푸란(20ml) 중의 (E)-N-[4-(3-피리딜)페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드(250mg)의 용액에 0℃의 3-클로로퍼벤조산(70%, 0.24g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 나트륨 티오술페이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화된 나트륨 비카보네이트 용액 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 에탄올-테트라히드로푸란-아세톤으로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-(1-옥시도피리딘-3-일)페닐]-3-(4-메틸페닐)신남아미드(화합물 193)(208mg)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
작업예 194 (화합물 194의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.19ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 (E)-3-(4-메틸페닐)신남산(340mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.4ml) 및 4-아미노벤질-디프로필포스핀 옥시드(0.38g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 (E)-N-(4-디프로필-포스포릴메틸-페닐)-3-(4-메틸페닐)-신남아미드(화합물 194)(489mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 225-227℃
C29H34NO2P의 원소분석
계산치: C, 75.79; H, 7.46; N, 3.05; P, 6.74
실측치: C, 75.60; H, 7.68; N, 2.99; P, 6.83.
작업예 195 (화합물 195의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.11ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 (E)-3-(4-메틸페닐)신남산(200mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.25ml) 및 1-(4-아미노벤질)포스포란-1-옥시드(193mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 (E)-N-(4-(테트라-메틸렌)포스포릴-메틸페닐)-3-(4-메틸페닐)-신남아미드(화합물 195)(221mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 273-275℃
C27H28NO2Pㆍ0.3H2O의 원소분석
계산치: C, 74.56; H, 6.62; N, 3.22; P, 7.12
실측치: C, 74.36; H, 6.64; N, 3.20; P, 7.06.
작업예 196 (화합물 196의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.12ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 (E)-3-(4-메틸페닐)신남산(200mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(20ml) 중에 용해시키고, 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.26ml) 및 1-(4-아미노벤질)포스포리난-1-옥시드(226mg)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시키고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 (E)-N-(4-(펜타-메틸렌)포스포릴메틸페닐)-3-(4-메틸페닐)-신남아미드(화합물 196)(271mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 273-276℃
C28H30NO2Pㆍ1.5H2O의 원소분석
계산치: C, 71.47; H, 7.06; N, 2.98; P, 6.58
실측치: C, 71.53; H, 6.99; N, 2.87; P, 6.76.
작업예 197 (화합물의 197의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.20ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조-피란-3-카르복실산(300mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.31ml) 및 1-(4-아미노벤질)-피페리딘(0.24g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트=1:5)에 의해 분리 및 정제하여 N-[4-(피페리딘일메틸)페닐]-6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드(화합물 197)(324mg)를 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 196-197℃
C29H30N2O2ㆍ0.1H2O의 원소분석
계산치: C, 79.10; H, 6.91; N, 6.36
실측치: C, 78.85; H, 6.90; N, 6.26.
작업예 198 (화합물 198의 제조)
DMF(3ml) 중의 N-[4-(1-피페리딘일메틸)페닐]-6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드(200mg)의 용액에 실온의 메틸 요오다이드(0.1ml)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 클로로포름-에탄올로부터 재결정화하여 1-[4-[N-[6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조피란-3-카르보닐]-아미노]-벤질]-1-메틸-피페리디늄 요오다이드(화합물 198)(188mg)를 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 210℃(분해)
C30H33N2O2Iㆍ0.2H2O의 원소분석
계산치: C, 61.69; H, 5.76; N, 4.80
실측치: C, 61.53; H, 5.72; N, 4.85.
작업예 199 (화합물 199의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.26ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조-피란-3-카르복실산(0.52g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(6ml) 중에 용해시키고, 용액에 테트라히드로푸란(5ml) 중의 트리에틸아민(0.60ml) 및 2-(4-아미노벤질)-피리딘(0.40g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=2:1)에 의해 분리 및 정제하고, 농축하여 결정을 수득하고, 이것을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N-[4-(2-피리딜메틸)페닐]-6-(4-메틸-페닐)-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드(화합물 199)(353.2mg)를 황색 결정으로서 수득하고, 이것을 유사하게 재결정화하여 제 2 결정(208mg)을 수득하였다.
m.p. 184-187℃
C29H24N2O2의 원소분석
계산치: C, 80.53; H, 5.59; N, 6.48
실측치: C, 80.24; H, 5.75; N, 6.43.
작업예 200 (화합물 200의 제조)
테트라히드로푸란(10ml) 중의 N-[4-(2-피리딜메틸)페닐]-6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드(250mg)의 용액에 0℃의 3-클로로퍼벤조산(70%, 0.21g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 나트륨 티오술페이트 용액을 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 나트륨 비카보네이트 용액 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:3)에 의해 분리 및 정제하고, 농축하여 결정을 수득하고, 이것을 클로로포름-에탄올로부터 재결정화하여 N-[4-(1-옥시도피리딘-2-일메틸)페닐]-6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드(화합물 200)(191mg)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 261-263℃
C29H24N2O3의 원소분석
계산치: C, 77.66; H, 5.39; N, 6.25
실측치: C, 77.90; H, 5.37; N, 6.21.
작업예 201 (화합물 201의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.19ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조-피란-3-카르복실산(380mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.4ml) 및 4-아미노벤질디프로필-포스핀옥시드(0.38g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 N-(4-디프로필포스포릴-메틸-페닐)-6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드(화합물 201)(460mg)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 192-194℃
C30H34NO3P의 원소분석
계산치: C, 73.90; H, 7.03; N, 2.87; P, 6.35
실측치: C, 73.95; H, 6.87; N, 2.84; P, 6.41.
작업예 202 (화합물 202의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.19ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 6-(4-메틸페닐)-2-메틸 2H-1-벤조피란-3-카르복실산(400mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.4ml) 및 (4-아미노-페닐)-(2-피리딜)메탄올 (310mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축였다. 침전된 결정을 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화하여 N-[4-[히드록시(2-피리딜)메틸]-페닐-6-(4-메틸페닐)-2-메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드(화합물 202)(470mg)를 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 202-205℃
C30H26N2O3ㆍ0.2H2O의 원소분석
계산치: C, 77.30; H, 5.70; N, 6.01
실측치: C, 77.31; H, 5.60; N, 6.21.
작업예 203 (화합물 203의 제조)
테트라히드로푸란(10ml) 중의 N-[4-[히드록시(2-피리딜)메틸페닐]-6-(4-메틸페닐)-2-메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드(300mg)의 용액에 0℃의 3-클로로퍼벤조산(70%, 0.24g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물에 나트륨 티오술페이트를 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 나트륨 비카보네이트 용액 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:2)에 의해 분리 및 정제하여 결정을 수득하고, 이것을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N-[4-[히드록시(1-옥시도피리딘-2-일)-메틸]페닐]-6-(4-메틸페닐)-2-메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드(화합물 203)(129mg)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 230-232℃
C30H26N2O4ㆍ0.3H2O의 원소분석
계산치: C, 74.46; H, 5.54; N, 5.79
실측치: C, 74.41; H, 5.46; N, 5.78.
작업예 204 (화합물 204의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.11ml)를 실온에서 테트라히드로푸란(10ml) 중의 6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(230mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(20ml) 중에 용해시키고, 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.25ml) 및 1-(4-아미노벤질)-포스포란-1-옥시드(200mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 N-(4-테트라메틸렌포스포릴메틸-페닐)-6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드(화합물 204)(181mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. ＞ 300℃
C28C28NO3Pㆍ0.3H2O의 원소분석
계산치: C, 72.65; H, 6.23; N, 3.03; P, 6.69
실측치: C, 72.30; H, 5.90; N, 3.00; P, 6.98.
작업예 205 (화합물 205의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.12ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(240mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(20ml) 중에 용해시키고, 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.25ml) 및 1-(4-아미노벤질)-포스포리난-1-옥시드 (221mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 침전물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 N-(4-(펜타메틸렌)포스포릴메틸페닐)-6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조-피란-3-카르복사미드(화합물 205)(257mg)를 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 268℃(분해)
C29H30NO3P의 원소분석
계산치: C, 73.87; H, 6.41; N, 2.97; P, 6.57
실측치: C, 74.20; H, 6.39; N, 2.78; P, 6.45.
작업예 206 (화합물 206의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.06ml)를 실온에서 테트라히드로푸란(10ml) 중의 6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(120mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(20ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.2ml) 및 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노에틸]-아닐린(109mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:4)에 의해 분리 및 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]-페닐]-6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드(화합물 206)(117mg)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 143-145℃
C30H32N2O3의 원소분석
계산치: C, 76.90; H, 6.88; N, 5.98
실측치: C, 76.56; H, 6.87; N, 6.00.
작업예 207 (화합물 207의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.06ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(120mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(20ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.13ml) 및 4-[N-메틸-N-(테트라히드로티오피란-4-일)아미노-메틸]-아닐린(117mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:4)에 의해 분리 및 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로티오피란-4-일)아미노메틸]-페닐]-6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드(화합물 207)(125mg)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 169-171℃
C30H32N2O2S의 원소분석
계산치: C, 74.35; H, 6.65; N, 5.78; S, 6.62
실측치: C, 74.25; H, 6.47; N, 5.91; S, 6.52.
작업예 208 (화합물 208의 제조)
테트라히드로푸란(10ml) 중의 (E)-3-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-일]아크릴산(400mg)의 용액에 실온의 옥살릴 클로라이드(0.22ml)를 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(20ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.46ml) 및 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노-메틸]아닐린(0.40g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노-메틸]페닐]-3-[5-(4-메틸페닐-티오펜-2-일]-아크릴 아미드(화합물 208)(293mg)를 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 199-201℃
C27H30N2O2Sㆍ1.2H2O의 원소분석
계산치: C, 69.26; H, 6.97; N, 5.98
실측치: C, 69.28; H, 6.90; N, 6.06.
작업예 209 (화합물 209의 제조)
테트라히드로푸란(10ml) 중의 (E)-3-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-일]아크릴산(150mg)의 용액에 실온의 옥살릴 클로라이드(0.1ml)를 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(30ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.2ml) 및 1-(4-아미노벤질)포스포리난-1-옥시드(150mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 (E)-N-(4-펜타메틸렌포스포릴메틸페닐)-3-[5-(4-메틸페닐)-티오펜-2-일]-아크릴 아미드(화합물 209)(172mg)를 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 294-297℃
C26H28NO2SP의 원소분석
계산치: C, 69.47; H, 6.28; N, 3.12; P, 6.89
실측치: C, 69.48; H, 6.23; N, 3.20; P, 7.17.
작업예 210 (화합물 210의 제조)
DMF(10ml) 중의 (E)-3-[5-(4-메틸페닐)푸란-2-일]아크릴산(200mg), 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린(212mg) 및 트리에틸아민(0.15ml)의 용액에 0℃의 디에틸 시아노포스페이트(0.16ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:501:251:10)에 의해 분리 및 정제하여 (E)-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-3-[5-(4-메틸페닐)푸란-2-일]아크릴 아미드(화합물 210)(87mg)를 갈색 비정질로서 수득하였다.
작업예 211 (화합물 211의 제조)
DMF(10ml) 중의 (E)-3-[5-(4-메틸페닐)푸란-2-일]아크릴산(150mg), 1-(4-아미노벤질)-포스포리난-1-옥시드(161mg) 및 트리에틸아민(0.11ml)의 용액에 0℃의 디에틸 시아노포스페이트(0.12ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:101:51:4)에 의해 분리 및 정제하여 (E)-N-(4-(펜타메틸렌)포스포릴메틸페닐)-3-[5-(4-메틸페닐)푸란-2-일]아크릴 아미드(화합물 211)(53mg)를 갈색 결정으로서 수득하였다.
작업예 212 (화합물 212의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.16ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 (E)-3-[4-(4-메틸페닐)-티오펜-2-일]아크릴산(300mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.4ml) 및 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]-아닐린(298mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:4)에 의해 분리 및 정제하고, 에탄올로부터 재결정화하여 옅은 황색 결정을 수득하고, 이것을 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화하여 (E)-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]-페닐]-3-[4-(4-메틸페닐)티오펜-2-일]아크릴아미드(화합물 212)(261mg)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 188-190℃
C27H30N2O2S1.0H2O의 원소분석
계산치: C, 69.80; H, 6.94; N, 6.03
실측치: C, 69.94; H, 6.85; N, 5.98.
작업예 213 (화합물 213의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.08ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 (E)-3-[4-(4-메틸페닐)-티오펜-2-일]아크릴산(150mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(20ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.2ml) 및 1-(4-아미노벤질)포스포리난-1-옥시드 (150mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 (E)-N-(4-(펜타-메틸렌)포스포릴메틸페닐)-3-[4-(4-메틸페닐)티오펜-2-일]아크릴 아미드(화합물 213)(138mg)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 279℃(분해)
C26H28NO2SPㆍ0.3H2O의 원소분석
계산치: C, 68.64; H, 6.34; N, 3.08; P, 6.81
실측치: C, 68.44; H, 6.30; N, 3.06; P, 6.65.
작업예 214 (화합물 214의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.12ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 2-(4-메틸페닐)-7,8-디히드로-6H-시클로헵타[b]티오펜-5-카르복실산 (250mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란(20ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.25ml) 및 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)-아미노에틸]아닐린(215mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:4)에 의해 정제하고, 에탄올로부터 재결정화하여 N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]-페닐]-2-(4-메틸페닐)-7,8-디히드로-6H-시클로헵타[b]티오펜-5-카르복사미드(화합물 214)(319mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 201-203℃
C30H34N2O2S의 원소분석
계산치: C, 74.04; H, 7.04; N, 5.76; S, 6.59
실측치: C, 73.92; H, 6.85; N, 5.70; S, 6.53.
작업예 215 (화합물 215의 제조)
DMF(10ml) 중의 (E)-3-[5-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴산(150mg), 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린(168mg) 및 트리에틸아민(0.10ml)의 용액에 0℃의 디에틸 시아노포스페이트(0.12ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:2)에 의해 분리 및 정제하여 (E)-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-3-[5-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴 아미드(화합물 215)(24mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
작업예 216 (화합물 216의 제조)
DMF(5ml) 중의 6-(4-메틸페닐)-2-메틸-퀴놀린-3-카르복실산(120mg) 및 1-히드록시-벤조트리아졸(88mg)의 용액에 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(125mg)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 DMF(5ml) 중의 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린 (105mg) 및 트리에틸아민(0.2ml)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:2)에 의해 분리 및 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-6-(4-메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-3-카르복사미드(화합물 216)(82mg)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 157-160℃
C31H33N3O2ㆍ0.3H2O의 원소분석
계산치: C, 76.76; H, 6.98; N, 8.66
실측치: C, 76.68; H, 7.07; N, 8.80.
작업예 217 (화합물 217의 제조)
THF(20ml) 중에 7-페닐-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복실산(1.00g)을 용해시키고, 용액에 옥살릴 클로라이드(523㎕) 및 DMF 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 THF(20ml) 중에 용해시키고, 용액에 실온의 1-(3-아미노벤질)피페리딘(837mg) 및 트리에틸아민(673㎕)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물에 물(100ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 7-페닐-N-[3-(피페리디노메틸)페닐]-3,4-디히드로-나프탈렌-2-카르복사미드(화합물 217)(1.29g)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 152-153℃
C29H30N2Oㆍ0.1H2O의 원소분석
계산치: C, 82.08; H, 7.17; N, 6.60
실측치: C, 81.97; H, 7.27; N, 6.47.
작업예 218 (화합물 218의 제조)
DMF(3ml) 중에 7-페닐-N-[3-(피페리디노-메틸)페닐]-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복사미드(200mg)를 용해시키고, 혼합물에 메틸 요오다이드(88㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1-메틸-1-[3-(7-페닐-3,4-디히드로나프탈렌-2-카르복스아미도)벤질]-피페리디늄 요오다이드(화합물 218)(211mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 208-209℃
C30H33N2OI의 원소분석
계산치: C, 63.83; H, 5.89; N, 4.96
실측치: C, 63.58; H, 5.89; N, 4.95.
작업예 219 (화합물 219의 제조)
디클로로메탄(5ml) 중의 2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실산(0.2g)의 용액에 빙냉 하에서 옥살릴 클로라이드(0.19ml) 및 디메틸포름아미드(촉매적 양)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 혼합물을 빙냉 하에서 테트라히드로푸란(10ml) 중의 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린(0.17g) 및 트리에틸아민(0.3ml)의 용액에 첨가하였다. 질소 대기 하에서, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 침전된 미정제 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 2-(4-메틸페닐)-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸-아미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조-시클로헵텐-8-카르복사미드(화합물 219)(0.29g)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 161-162℃
C32H36N2O2의 분석
계산치: C, 79.97; H, 7.55; N, 5.83
실측치: C, 79.63; H, 7.43; N, 5.64.
작업예 220 (화합물 220의 제조)
디메틸포름아미드(4ml) 중의 2-(4-메틸페닐)-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸아미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드(0.11g) 및 메틸 요오다이드(0.02ml)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전된 미정제 결정을 여과하고, 이것을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N,N-디메틸-N-(4-((2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-일)카르보닐)아미노벤질)-N-(4-테트라히드로피라닐)암모늄 요오다이드(화합물 220)(0.13g)를 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 157-158℃
C33H39IN2O2ㆍ0.5H2O의 분석
계산치: C, 62.76; H, 6.38; N, 4.44
실측치: C, 62.69; H, 6.38; N, 4.21.
작업예 221 (화합물 221의 제조)
디메틸포름아미드(5ml) 중의 7-(4-피페리디노페닐)-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸아미노)메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.2g) 및 메틸 요오다이드(0.025ml)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전된 미정제 결정을 여과하고, 이것을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 디메틸(N-(7-(4-피페리디노페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르보닐)-4-아미노벤질)-4-테트라히드로피라닐암모늄 요오다이드(화합물 221)(0.1g)를 황색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 189-190℃
C36H44IN3O3ㆍH2O의 분석
계산치: C, 60.76; H, 6.51; N, 5.90
실측치: C, 60.57; H, 6.60; N, 5.85.
작업예 222 (화합물 222의 제조)
빙냉 하에서 디클로로메탄(10ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.3g)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.28ml) 및 디메틸포름아미드(촉매적 양)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 혼합물을 빙냉 하에서 테트라히드로푸란(20ml) 중의 4-(N-메틸-N(테트라히드로티오피란-4-일)-아미노메틸)아닐린(0.26g) 및 트리에틸아민(0.5ml)의 용액에 적가하였다. 질소 대기 하에서, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 미정제 결정을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-((N-테트라히드로티오피란-4-일-N-메틸)아미노-메틸)-페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 222)(0.47g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 180-181℃
C31H34N2O2S의 분석
계산치: C, 74.66; H, 6.87; N, 5.62
실측치: C, 74.46; H, 6.72; N, 5.42.
작업예 223 (화합물 223의 제조)
디메틸포름아미드(5ml) 중의 N-(4-((N-테트라히드로티오피란-4-일-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.11g) 및 메틸 요오다이드(0.025ml)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여 디메틸-(N-(7-(4-메틸-페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르보닐)-4-아미노-벤질)-4-테트라히드로티오피라닐암모늄 요오다이드(화합물 223)(0.09g)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 185-186℃(분해)
C32H37N2O2SIㆍH2O의 분석
계산치: C, 58.36; H, 5.97; N, 4.25
실측치: C, 58.62; H, 6.04; N, 4.29.
작업예 224 (화합물 224의 제조)
디메틸포름아미드(20ml) 중의 2-(4-피페리디노페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실산(0.45g), 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린(0.31g) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.18g)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)카르보디이미드 히드로-클로라이드(0.37g)를 빙냉 하에서 첨가하였다. 질소 대기 하에서, 혼합물을 실온까지 데웠다. 혼합물에 4-디메틸-아미노피리딘(촉매적 양) 및 트리에틸아민(0.54ml)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)에 의해 정제하여 미정제 결정을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 2-(4-피페리디노페닐)-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸아미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드(화합물 224)(0.44g)를 옅은 오렌지색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 170-171℃
C36H43N3O2ㆍ0.2H2O의 분석
계산치: C, 78.14; H, 7.91; N, 7.59
실측치: C, 78.09; H, 7.93; N, 7.55.
작업예 225 (화합물 225의 제조)
디메틸포름아미드(10ml) 중의 2-(4-피페리디노페닐)-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸아미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드(0.2g) 및 메틸 요오다이드(0.025ml)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여 미정제 결정을 수득하고, 이것을 에탄올-헥산으로부터 재결정화하여 디메틸(N-(2-(4-피페리디노페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르보닐)-4-아미노벤질)-4-테트라히드로피라닐암모늄 요오다이드(화합물 225)(0.15g)을 옅은 갈색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 177-178℃
C37H46IN3O2ㆍH2O의 분석
계산치: C, 62.62; H, 6.82; N, 5.92
실측치: C, 62.32; H, 6.71; N, 5.92.
작업예 226 (화합물 226의 제조)
질소 대기 하에서, 옥살릴 클로라이드(0.05ml)를 실온에서 테트라히드로푸란 (10ml) 중의 7-(4-메틸티오페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(80.6mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물에 DMF 한 방울을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(20ml) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃의 트리에틸아민(0.1ml) 및 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린(62.5mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 격렬하게 교반된 물에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에탄올/에틸 아세테이트=1:4)에 의해 정제하고, 에탄올로부터 재결정화하여 N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]-페닐]-7-(4-메틸티오페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 226)(85mg)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 180-186℃
C31H34N2O3Sㆍ0.2H2O의 원소분석
계산치: C, 71.84; H, 6.69; N, 5.40; S, 6.19
실측치: C, 71.75; H, 6.70; N, 5.38; S, 6.24.
참고예 49
3-브로모신남산(2.0g)에 티오닐 클로라이드(25ml) 및 디메틸포름아미드(촉매적 양)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 혼합물을 빙냉 하에서 테트라히드로푸란(5ml) 중의 1-(4-아미노벤질)피페리딘(1.7g) 및 디이소프로필에틸아민(4ml)의 현탁액에 적가하였다. 질소 대기 하에서, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(메탄올/트리에틸아민/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 미정제 결정을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 1-(4-(3-브로모신나모일아미노)-벤질)피페리딘(1.8g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 144-145℃
C21H23BrN2Oㆍ0.2H2O의 분석
계산치: C, 62.60; H, 5.85; N, 6.95
실측치: C, 62.67; H, 5.79; N, 6.93.
참고예 50
3-페닐신남산(0.24g)에 티오닐 클로라이드(10ml0 및 디메틸포름아미드(촉매적 양)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 혼합물을 빙냉 하에서 테트라히드로푸란(20ml) 중의 2-(4-아미노벤질)-1,3,2-디옥사포스포리난-2-옥시드(0.2g) 및 디이소프로필에틸아민(0.8ml)의 현탁액에 적가하였다. 질소 대기 하에서, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 침전된 미정제 결정을 에탄올-헥산으로부터 재결정화하여 2-(4-(3-페닐신나모일아미노)-벤질)-1,3,2-디옥사포스포리난-2-옥시드(0.32g)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 204-205℃
C25H24NO4P의 분석
계산치: C, 69.28; H, 5.58; N, 3.23
실측치: C, 68.82; H, 5.58; N, 3.30.
참고예 51
디클로로메탄(7ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.15g)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.14ml) 및 디메틸포름아미드(촉매적 양)을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 혼합물을 빙냉 하에서 테트라히드로푸란(20ml) 중의 2-(4-아미노벤질)-1,3,2-디옥사포스포리난-2-옥시드 (0.13g) 및 트리에틸아민(0.23ml)의 용액에 적가하였다. 질소 대기 하에서, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시켜 미정제 결정을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트-에탄올-헥산으로부터 재결정화하여 2-(4-(7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르보닐아미노)벤질)-1,3,2-디옥사포스포리난-2-옥시드(0.23g)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 268-269℃
C28H28NO5P의 분석
계산치: C, 68.70; H, 5.77; N, 2.86
실측치: C, 68.54; H, 5.71; N, 2.86.
참고예 52
디메틸포름아미드(10ml) 중의 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.18g), 1-t-부톡시카르보닐-4-메틸아미노피페리딘(0.19g) 및 탄산칼륨(0.18g)의 현탁액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시켜 미정제 결정을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-((N-(1-t-부톡시-카르보닐피페리딘-4-일)-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.25g)를 무색 결정으로서 수득하였다.
m.p. 203-204℃
C36H43N3O4의 분석
계산치: C, 74.33; H, 7.45; N, 7.22
실측치: C, 74.00; H, 7.41; N, 7.26.
참고예 53
디클로로메탄(25 ㎖)내 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.6 g)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.56 ㎖) 및 디메틸포름아미드(촉매량)을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(50 ㎖)내 (4-아미노페닐)[1-(tert-부톡시카르보닐)-피페리딘-2-일]메타논(0.72 g) 및 트리에틸아민(0.9 ㎖)의 용액에 빙냉하에 적가하였다. 질소 대기하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시켜 조결정을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 N-(4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일카르보닐)-페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(1.1 g)을 담황색 결정으로서 수득하였다.
mp 223-224 ℃
C35H38N2O5·0.3H2O 에 대한 원소분석
계산치: C, 73.48; H, 6.80; N, 4.90
실측치: C, 73.51; H, 6.60; N, 4.68
참고예 54
3-브로모벤즈알데히드(10 g)와 메톡시-카르보닐메틸렌트리페닐포스핀(20 g)의 혼합물에 톨루엔(150 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에서 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 메틸 3-브로모신나메이트 (10.7 g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
C10H9BrO2에 대한 원소분석
계산치: C, 49.82; H, 3.76
실측치: C, 49.90; H, 3.90
참고예 55
메탄올(200 ㎖)과 2N 수산화나트륨(50 ㎖) 의 용액내에 메틸 3-브로모신나메이트(10.7 g)를 용해시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 1N 염산으로 농축 및 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시켜 3-브로모페닐신남산(9.2 g)을 무색 결정으로 수득하였다.
C9H7BrO2에 대한 원소분석
계산치: C, 47.61; H, 3.11
실측치: C, 47.57; H, 3.10
참고예 56
톨루엔(100 ㎖)내 메틸 3-브로모신나메이트(3.8 g), 페닐 보레이트(2.0 g), 1M 탄산칼륨(20 ㎖) 및 에탄올(10 ㎖) 의 현탁액을 아르곤 대기하 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐-포스핀팔라듐(0.9 g)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시키며 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 무색 결정(3.6 g)을 수득하고, 이의 1.8 g 을 메탄올(100 ㎖)과 1N 수산화나트륨(20 ㎖)의 용액에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시키며, 1N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시켜 3-페닐신남산(1.5 g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
C15H12O2에 대한 원소분석
계산치: C, 80.34; H, 5.39
실측치: C, 80.62; H, 5.40
참고예 57
4-니트로벤질포스폰산(0.5 g)에 염화티오닐(5 ㎖) 및 디메틸포름아미드(촉매량)을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 톨루엔을 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(15 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 -78 ℃ 로 질소 대기하에 냉각시켰다. 혼합물에, 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해된 디메틸프로판디아민(0.3 ㎖) 및 그 다음 트리에틸아민(1.6 ㎖)을 적가하고, 혼합물을 실온으로 점진적 가온시키고 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 정제하여 무색 결정을 수득하고, 이것을 에탄올(15 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 10 % 팔라듐/탄소(0.04 g)를 첨가하고, 촉매 수소화를 실온에서 3.5 시간 동안 실행시켰다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 증발시켜 2-(4-아미노벤질)-1,3-디메틸-1,3,2-디아자포스포리난-2-옥시드(0.3 g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
C12H20N3OP·0.3H2O 에 대한 원소분석
계산치: C, 55.72; H, 8.03; N, 16.24
실측치: C, 55.69; H, 7.98; N, 16.13
참고예 58
4-니트로벤질포스폰산(0.5 g)에 염화티오닐(5 ㎖) 및 디메틸포름아미드(촉매량)을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 톨루엔을 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 -78 ℃ 로 질소 대기하에 냉각시켰다. 혼합물에, 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해된 디메틸에틸렌디아민(0.25 ㎖) 및 그 다음 트리에틸아민(1.5 ㎖)을 적가하고, 혼합물을 실온으로 점진적 가온시키고 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 정제하여 무색 결정을 수득하고, 이것을 에탄올(15 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 10 % 팔라듐/탄소(0.05 g)를 첨가하고, 촉매 수소화를 실온에서 3 시간 동안 실행시켰다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 증발시켜 2-(4-아미노벤질)-1,3-디메틸-1,3,2-디아자포스포란-2-옥시드(0.3 g)을 황색 결정으로서 수득하였다.
C11H18N3OP·0.5H2O 에 대한 원소분석
계산치: C, 53.22; H, 7.71; N, 16.93
실측치: C, 53.23; H, 7.53; N, 16.83
참고예 59
톨루엔(100 ㎖) 내 3-브로모-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵탄-5-온 (4.6 g; L. A. M. Cornelius 및 D. W. Combs, Synth. Commun. (1994), 24(19), 2777 - 2788), 4-메틸페닐 보레이트(3.8 g), 2M 탄산칼륨(30 ㎖) 및 에탄올(30 ㎖)의 현탁액을 아르곤 대기하 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀-팔라듐(1.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제시켜 담갈색 오일(5.7 g)을 수득하고, 여기에 메톡시화나트륨(6.2 g) 및 디메틸 카르보네이트(100 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 8 시간 동안 환류시키고 1N 염산에 빙냉하에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 갈색 오일 (5.5 g)을 수득하고, 이것을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에, 메탄올에 용해된 수소화붕소나트륨을 빙냉하에 적가하였다. 출발 물질이 사라진후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축시키며 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 1N 수산화나트륨(40 ㎖), 메탄올(40 ㎖)및 디에틸에테르(100 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 로 30 분 동안 가열시키고 농축시켰다. 잔류물에 1N 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 물로 추출시키고, 에틸 아세테이트로 세척하며 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디글림(Diglyme)(20 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 염산(5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 로 6 시간 동안 가열시키고 물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실산(0.3 g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
C19H18O2에 대한 원소분석
계산치: C, 81.99; H, 6.52
실측치: C, 81.64; H, 6.41
참고예 60
디메틸포름아미드(100 ㎖)에 4-브로모티오페놀(25 g)을 첨가하였다. 용액에 에틸 4-브로모부티레이트(30 g) 및 탄산칼륨(36 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 1N 수산화나트륨(240 ㎖) 및 메탄올(120 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 염산으로 빙냉하에 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 무색 결정(32 g)을 수득하고, 여기에 폴리인산(250 g)을 첨가하며, 혼합물을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반시키고 빙수에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 결정(13.6 g)을 수득하고, 여기에 메톡시화나트륨(14.2 g) 및 디메틸 카르보네이트(200 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하 8 시간 동안 환류시켰다. 빙냉하, 혼합물을 1N 염산에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 결정(11.5 g)을 수득하고, 이것을 디클로로메탄(100 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 메탄올에 용해된 수소화붕소나트륨을 빙냉하에 적가하였다. 출발 물질을 사라지게 한후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 1N 수산화나트륨 (100 ㎖), 메탄올(100 ㎖) 및 디에틸에테르(500 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시키고 농축시켰다. 잔류물에 1N 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 물로 추출시키며, 디에틸에테르로 세척시키고 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디글림(100 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 염산(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃ 에서 2.5 시간 동안 가열시키고 물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 무색 결정(1.1 g)을 수득하고, 이의 1 g 을 디클로로메탄(15 ㎖)에 현탁시켰다. 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (1 ㎖) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(20 ㎖)내 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아닐린(0.76 g) 및 트리에틸아민(1.6 ㎖)의 용액에 빙냉하에 적가하였다. 질소 대기하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시켜 갈색 오일(1.8 g)을 수득하고, 여기에 4-메틸페닐 보레이트(0.5 g), 1M 탄산칼륨(15 ㎖), 에탄올(15 ㎖) 및 톨루엔(500 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기하 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제시켜 무색 결정(1.3 g)을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 염산(5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시키고, 탄산수소나트륨 용액, 물, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시켜 7-(4-메틸페닐)-N-(4-히드록시메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복스아미드(1.0 g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
C25H23NO2S·0.2H2O 에 대한 원소분석
계산치: C, 74.12; H, 5.82; N, 3.46
실측치: C, 74.10; H, 5.65; N, 3.47
참고예 61
디메틸포름아미드(100 ㎖)에 4-브로모페놀(17.3 g)을 용해시켰다. 용액에 에틸 4-브로모부티레이트(21.2 g) 및 탄산칼륨(25 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 3N 수산화나트륨(100 ㎖) 및 메탄올(60 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 30 분 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 혼합물을 디에틸에테르로 세척하였다. 수층을 염산으로 빙냉하에 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 무색 결정(23. 9 g)을 수득하고, 이의 10 g 에 폴리인산(120 g)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 45 분 동안 교반시키고, 빙수에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제시켜 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤족세핀-5-온을 황색 오일(6.5 g)로서 수득하였다.
참고예 62
7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로벤족세핀-5-온(6.5 g)에 4-메틸페닐 보레이트 (4.1 g), 2M 탄산칼륨(30 ㎖), 에탄올(30 ㎖) 및 톨루엔(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기하 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(1.3 g)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제시켜 담황색 결정(5.7 g)을 수득하고, 이의 3.6 g 에 메톡시화나트륨(3.9 g) 및 디메틸 카르보네이트(50 ㎖)를 첨가하였다. 질소 대기하, 혼합물을 8 시간 동안 환류시키고 1N 염산에 빙냉하 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액을 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제시켜 무색 결정(3.5 g)을 수득하고, 이의 1.8 g 을 디클로로메탄(25 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 메탄올중에 용해된 수소화붕소나트륨을 빙냉하에 적가하였다. 출발 물질이 사라진후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 1N 수산화나트륨(50 ㎖), 메탄올(25 ㎖) 및 디에틸에테르(25 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시키고 농축시켰다. 혼합물에 1N 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 물로 추출시키고, 디에틸에테르로 세척하며 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디글림(25 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 염산(5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 40 분 동안 가열시키고 물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(1.2 g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 255-256 ℃
C18H16O3에 대한 원소분석
계산치: C, 77.12; H, 5.75
실측치: C, 76.91; H, 5.75
참고예 63
디클로로메탄(10 ㎖)에 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(1.0 g)을 현탁시키고 현탁액에 옥살릴 클로라이드(1 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (촉매량)를 빙냉하 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란(15 ㎖)중 4-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)아닐린(0.93 g) 및 트리에틸아민(1.5 ㎖)의 용액에 빙냉하 적가하였다. 질소 대기하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제시켜 무색 오일(1.88 g)을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 염산(5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트 /헥산)으로 정제시켜 무색 결정(0.9 g)을 수득하고, 이것을 디클로로메탄(60 ㎖)에 현탁시켰다. 현탁액에 염화리튬(0.1 g) 및 트리에틸아민(1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물에 메탄술포닐클로라이드(0.3 ㎖)를 빙냉하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트)으로 정제시켜 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸-페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(0.4 g)를 수득하였다.
참고예 64
테트라히드로푸란(50 ㎖)에 p-니트로페네틸브로마이드(2.3 g) 및 요드화나트륨(1.5 g)을 현탁시켰다. 현탁액에 피페리딘(4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시켜 황색 오일(2.3 g)을 수득하고, 이것을 에탄올(50 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 10 % 팔라듐/탄소(0.23 g)을 첨가하고, 촉매 수소화를 실온에서 밤새 실행시켰다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 증발시켜 1-(2-(4-아미노페닐)에틸)-피페리딘(2.0 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
참고예 65
5'-브로모-2'-히드록시아세토페논(10 g)에 4-메틸페닐 보레이트(6.7 g), 2M 탄산칼륨(70 ㎖), 에탄올(70 ㎖) 및 톨루엔(200 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기하 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(2.1 g)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제시켜 담황색 결정(7.4 g)을 수득하고, 이의 2.3 g 을 피리딘(15 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 벤조일 클로라이드(1.4 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시켜 무색 결정(3.0 g)을 수득하고, 이의 2.9 g 을 피리딘(25 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 수산화칼륨(0.7 g)을 조금씩 50 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 10 % 아세트산을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시켜 황색 결정(2.3 g)을 수득하고, 여기에 황산(0.37 ㎖) 및 아세트산(15 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고 빙수에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시켜 무색 결정(2.1 g)을 수득하고, 이것을 디메틸술폭시드 (150 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에, 디메틸술폭시드(60 ㎖)중 요드화트리메틸술폭소늄(2.3 g)의 용액을 디메틸술폭시드(10 ㎖)중 수소화나트륨(60 %, 0.44 g)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 질소 대기하 실온에서 40 분 동안 교반시킴으로써 제조되는 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시키고 50 ℃ 에서 추가로 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키다. 감압하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제시켜 담황색 결정(1.7 g)을 수득하고, 여기에 수소화트리부틸주석(2.1 ㎖), 2,2'-아조비스(이소부티로-니트릴)(0.64 g) 및 톨루엔(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반시키고, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제시켜 무색 결정(0.65 g)을 수득하고, 여기에 메톡시화나트륨 (0.54 g) 및 디메틸 카르보네이트(25 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하 8 시간 동안 환류시키고 1N 염산에 빙냉하 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 담갈색 오일(0.76 g)을 수득하고, 이것을 디클로로메탄(50 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 메탄올중 수소화붕소나트륨의 용액을 -10 ℃ 에서 적가하였다. 출발 물질이 사라진후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 농축 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 1N 수산화나트륨(20 ㎖) 및 메탄올(200 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시키고, 농축시키며 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디글림(50 ㎖)에 용해시키고, 혼합물에 염산(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 30 분 동안 교반시키고 물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 7-(4-메틸페닐)-2-페닐-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.4 g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 296-297 ℃
C24H20O3·0.1H2O 에 대한 원소분석
계산치: C, 80.47; H, 5.68
실측치: C, 80.41; H, 5.73
참고예 66
1,2-디클로로에탄(100 ㎖)에 p-니트로벤질아민 히드로클로라이드(7.5 g), 4H-테트라히드로피란-4-온(4.0 g) 및 트리에틸아민(5.6 ㎖)을 현탁시키고, 현탁액에 수소화붕소트리아세톡시나트륨(11.8 g)을 빙냉하 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 37 % 포르말린(3.6 ㎖) 및 수소화붕소트리아세톡시나트륨(11.8 g)을 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수산화나트륨으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시켜 갈색 오일(10 g)을 수득하고, 여기에 환원된 철(9 g) 및 아세트산(200 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전물을 여과제거하고, 여과물을 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시켜 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린(7.3 g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 93-94 ℃
C13H20N2O·0.1H2O 에 대한 원소분석
계산치: C, 70.30; H, 9.17; N, 12.61
실측치: C, 70.21; H, 8.85; N, 12.64
참고예 67
메탄올(20 ㎖)에 에틸 레불리네이트(10 g)을 용해시키고, 혼합물에 수소화붕소나트륨(0.7 g)을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 혼합물에 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 디에틸에테르로 추출시키며, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 무색 오일(9.3 g)을 제공하고, 이것을 테트라히드로푸란(50 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 트리에틸아민(10.6 ㎖)을 빙냉하 첨가하고, 혼합물에 메탄-술포닐클로라이드 (4.9 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 요드화나트륨(11.4 g) 및 아세톤(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전물을 여과제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제시켜 무색 오일(7.0 g)을 수득하고, 이것을 디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 디메틸포름아미드(20 ㎖)중 메틸 5-브로모살리실레이트(1.8 g) 및 수소화나트륨(60 %, 0.33 g)의 용액에 빙냉하 적가하고,혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제시켜 무색 오일(1.1 g)을 수득하고, 이것을 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 테트라히드로푸란중, 디이소프로필아민 (0.37 g), 및 헥산(1.6M, 2.1 ㎖)중 n-부틸 리튬의 용액으로 제조되는 리튬 디이소프로필아민의 용액에 -78 ℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤 대기하에 밤새 교반시키고 물에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트 /헥산)으로 정제시켜 무색 오일 (0.3 g)을 수득하고, 이것을 디클로로메탄(25 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 메탄올중 수소화붕소나트륨의 용액에 -10 ℃ 에서 적가하였다. 출발 물질이 사라진후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(25 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 트리에틸아민(0.74 ㎖)을 첨가하고, 혼합물에 메탄술포닐클로라이드(0.15 ㎖)를 빙냉하 적가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 대기하 밤새 교반시키고, 물로 세척하며 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제시켜 무색 결정(0.2 g)을 수득하고, 여기에 4-메틸페닐 보레이트(0.1 g), 1M 탄산칼륨(2.5 ㎖), 에탄올(2.5 ㎖) 및 톨루엔(15 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 대기하 실온에서 30 분 동안 교반시키고, 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0.03 g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트 /헥산)으로 정제시켜 무색 결정(0.2 g)을 수득하고, 여기에 1N 수산화나트륨(5 ㎖) 및 메탄올(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 환류시키고, 농축시키고, 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 7-(4-메틸페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.2 g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 224-225 ℃
C19H18O3에 대한 원소분석
계산치: C, 77.53; H, 6.16
실측치: C, 77.60; H, 6.14
참고예 68
에탄올 (10 ml) 및 에틸 아세테이트 (60 ㎖) 에 4-메틸페닐 4-니트로벤질 술폰 (0.5 g; G. Bram et al., Synthesis, 1987, 56-59) 을 용해하였다. 혼합물에 10 % 팔라듐/탄소 (0.05 g) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 촉매적 수소첨가를 수행하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발시켜 4-아미노벤질 4-메틸페닐 술폰 (0.4 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
C14H15NO2S·0.2H2O 에 대한 원소분석:
계산치 C, 63.47; H, 5.86; N, 5.29
실측치 C, 63.63; H, 5.86; N, 5.09
참고예 69
1,2-디클로로에탄 (50 ml) 내에 시클로펜타논 (1 g), 메틸아민 히드로클로라이드 (1.6 g) 및 트리에틸아민 (3.4 ㎖) 을 현탁시키고, 현탁액에 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (3.5 g) 을 빙냉 하 첨가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수산화나트륨으로 중화하고, 농축하고, 물로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 염화나트륨으로 포화시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발하여 N-메틸시클로펜틸아민 (0.5 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
참고예 70
1,2-디클로로에탄 (50 ml) 에 시클로헵타논 (2 g), 메틸아민 히드로클로라이드 (3 g) 및 트리에틸아민 (6.2 ㎖) 을 현탁시키고, 현탁액에 빙냉 하에 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (5.3 g) 을 첨가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수산화나트륨으로 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발하여, N-메틸시클로헵틸아민 (1.8 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
참고예 71
테트라히드로푸란 (100 ml) 내에 4-아미노-1-벤질-피페리딘 (10 g) 및 트리에틸아민 (36 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물에 아세틸 클로라이드 (4.1 ㎖) 을 빙냉 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 하, 용매를 증발시켜 무색 결정 (2.6 g) 을 수득하고, 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시켰다. 빙냉 하, 보란 메틸술피드 (2.2 ㎖) 을 용액에 적가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 5 시간 동안 환류하였다. 빙냉 하, 메탄올 (10 ㎖) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 4N 염산-에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 1N 수산화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하, 용매를 증발하여, 4-에틸아미노-1-벤질피페리딘 (1.2 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
참고예 72
에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (0.5 g), 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐 보레이트 (0.44 g), 1M 탄산칼륨 (6 ml) 및 에탄올 (6 ㎖) 의 혼합물에 톨루엔 (50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.07 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트) 으로 정제하여 무색 결정 (0.39 g) 을 수득하고, 1N 수산화나트륨 (15 ㎖) 및 메탄올 (100 ㎖) 에 용해하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 농축하고, 염산으로 중화하여 무색 결정으로서 7-(4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (0.33 g) 을 수득하였다.
mp 278 - 279 ℃ (분해)
C22H24N2O3P·0.5H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.76; H, 6.75; N, 7.50.
실측치: C, 70.87; H, 6.50; N, 7.56.
참고예 73
1,2-디클로로에탄 (35 ml) 에 4-메틸시클로헥사논 (2.5 g), 메틸아민 히드로클로라이드 (1.6 g) 및 트리에틸아민 (3.3 ㎖) 을 현탁시키고, 현탁액에 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (6.6 g) 을 빙냉 하 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수산화나트륨으로 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하 용매를 증발시켰다. 잔류물에 4N 염산-에틸 아세테이트를 첨가하고, 용매를 증발시켜서, N,4-디메틸-시클로헥실아민 히드로클로라이드 (2.6 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
C8H18ClN 에 대한 원소분석:
계산치 C, 58.70; H, 11.08; N, 8.56
실측치 C, 58.42; H, 10.91; N, 8.48
참고예 74
1,2-디클로로에탄 (25 ml) 에 p-니트로벤질아민 히드로클로라이드 (1.2 g), 테트라히드로피란-3-온 (0.6 g; Numata et al., JP-A-63-170372) 및 트리에틸아민 (0.9 ㎖) 을 현탁시키고, 현탁액에 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (1.8 g) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하에, 혼합물에 37 % 포르말린 (0.6 ㎖) 및 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (1.8 g) 을 첨가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 수산화나트륨으로 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여 엷은 황색 오일 (1.0 g) 을 수득하고, 여기에 환원철 (0.6 g) 및 아세트산 (50 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시키고, 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-3-일)-아미노메틸)아닐린 (0.3 g) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
참고예 75
1,2-디클로로에탄 (50 ㎖) 에 2-아미노인단 히드로클로라이드 (1.0 g), p-니트로벤즈알데히드 (0.9 g) 및 트리에틸아민 (0.9 ㎖) 을 현탁시키고, 혼합물에 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (1.8 g) 을 빙냉 하 첨가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하에, 혼합물에 37 % 포르말린 (0.6 ㎖) 및 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (1.8 g) 을 첨가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 수산화나트륨으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시켜 무색 결정 (1.7 g) 을 수득하고, 에탄올 (50 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물에 10 % 팔라듐/탄소 (0.15 g) 을 첨가하고, 촉매적 가수분해를 실온에서 1 시간 동안 수행하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트) 으로 정제하여, 4-((N-인단-2-일-N-메틸)아미노메틸)아닐린 (0.6 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 95 - 96 ℃.
C17H20N2·0.2H2O 에 대한 원소분석:
계산치 C, 79.77; H, 8.03; N, 10.94.
실측치 C, 79.87; H, 8.04; N, 10.75.
참고예 76
1,2-디클로로에탄 (50 ㎖) 에 p-니트로벤질아민 히드로클로라이드 (1.9 g), 4-t-부틸시클로헥사논 (1.5 g) 및 트리에틸아민 (1.4 ㎖) 을 현탁시키고, 현탁액에 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (3 g) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하, 혼합물에 37 % 포르말린 (0.9 ㎖) 및 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (3 g) 을 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 수산화나트륨으로 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, (E)-N-(4-t-부틸시클로헥실)-N-메틸-N-(4-니트로벤질)아민 (0.3 g) 을 무색 결정으로서, (Z)-N-(4-t-부틸시클로헥실)-N-메틸-N-(4-니트로벤질)아민 (2.4 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.
(E)-N-(4-t-부틸시클로헥실)-N-메틸-N-(4-니트로벤질)아민:
mp 96 - 97 ℃
C18H28N2O2에 대한 원소분석:
계산치 C, 71.02; H, 9.27; N, 9.20
실측치 C, 70.77; H, 9.26; N, 9.32
(Z)-N-(4-t-부틸시클로헥실)-N-메틸-N-(4-니트로벤질)아민:
참고예 77
에탄올 (25 ml) 및 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 에 (E)-N-(4-t-부틸시클로헥실) -N-메틸-N-(4-니트로벤질)아민 (0.3 g) 을 용해시켰다. 혼합물에 10 % 팔라듐/탄소 (0.03 g) 을 첨가하고, 촉매적 수소첨가를 실온에서 1 시간 동안 수행하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민) 으로 정제하여 (E)-4-((N-4-t-부틸시클로헥실-N-메틸)아미노메틸)아닐린 (0.2 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 87 - 88 ℃
C18H30N2·0.2H2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 77.75; H, 11.02; N, 10.07.
실측치: C, 77.87; H, 10.93; N, 10.16.
참고예 78
아세트산 (70 ㎖) 에 (Z)-N-(4-t-부틸시클로헥실)-N-메틸-N-(4-니트로벤질)아민 (1.2 g) 을 첨가하고, 혼합물에 환원철 (1.1 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전을 여과 제거하고, 여액을 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트) 으로 정제하여, (Z)-4-((N-4-t-부틸시클로헥실-N-메틸)아미노메틸)아닐린 (0.7 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.
참고예 79
1,2-디클로로에탄 (70 ㎖) 에 p-니트로벤질아민 히드로클로라이드 (3.8 g), 3,5-디메틸시클로헥사논 (2.5 g) 및 트리에틸아민 (2.8 ㎖) 을 현탁시켰다. 빙냉 하에, 혼합물에 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (5.9 g) 을 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하에, 혼합물에 37 % 포르말린 (1.8 ㎖) 을 첨가하고, 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (5.9 g) 을 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수산화나트륨으로 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여 N-메틸-N-(3,5-디메틸시클로헥실)-N-(4-니트로벤질)아민의 3 이성체 (4.3 g; (31-a), 0.7 g; (31-b), 0.2 g; (31-c)) 을 각각 황색 오일로서 수득하였다.
참고예 80
에탄올 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 에 N-메틸-N-(3,5-디메틸시클로헥실)-N-(4-니트로벤질)아민 (2.0 g; (31-a)) 을 용해시켰다. 혼합물에 10 % 팔라듐/탄소 (0.2 g) 을 첨가하고, 촉매적 가수분해를 실온에서 1 시간 동안 수행하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민) 으로 정제하여 4-((N-(3,5-디메틸시클로헥실)-N-메틸)아미노메틸)아닐린 (0.2 g) 을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
참고예 81
아세트산 (30 ml) 에 N-메틸-N-(3,5-디메틸시클로헥실)-N-(4-니트로벤질)아민 (0.7 g; (31-b)) 을 용해시키고, 혼합물에 환원철 (0.7 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전을 여과 제거하고, 여액을 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민) 으로 정제하여 4-((N-3,5-디메틸시클로헥실)-N-메틸)아미노메틸)아닐린 (0.4 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.
참고예 82
아세트산 (15 ml) 에 N-메틸-N-(3,5-디메틸시클로헥실)-N-(4-니트로벤질)아민 (0.2 g; (31-c)) 을 용해시키고, 혼합물에 환원철 (0.2 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전을 여과 제거하고, 여액을 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민) 으로 정제하여, 4-((N-(3,5-디메틸시클로헥실)-N-메틸)아미노메틸)아닐린 (0.1 g) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
참고예 83
1,2-디클로로에탄 (50 ml) 에 n-프로필아민 (1.1 g) 및 p-니트로벤즈알데히드 (2.3 g) 을 용해시켰다. 빙냉 하에, 혼합물에 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (4.5 g) 을 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하에, 혼합물에 37 % 포르말린 (1.7 ㎖) 및 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (4.5 g) 을 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 수산화나트륨으로 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여 엷은 황색 오일 (2.3 g) 을 수득하여, 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시켰다. 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 내 사염화티탄 (2 ㎖) 용액에 리튬 알루미늄 히드리드 (0.5 g) 을 적가함으로써 제조한 용액에 혼합물을 빙냉 하 적가하고, 실온에서 빙냉 하, 15 분 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 혼합물을 물 (50 ㎖) 및 암모니아 용액 (50 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민) 으로 정제하여, 4-((N-메틸-N-n-프로필)아미노메틸)아닐린 (0.25 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.
참고예 84
1,2-디클로로에탄 (50 ㎖) 에 이소프로필아민 (1 g) 및 p-니트로벤즈알데히드 (2.3 g) 을 용해시키고, 빙냉 하, 혼합물에 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (4.5 g) 을 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하, 혼합물에 37 % 포르말린 (1.5 ㎖) 및 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (4.5 g) 을 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수산화나트륨으로 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 황색 오일 (2.8 g) 을 수득하고, 이 중 1.5 g 을 에탄올 (25 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 에 용해하였다. 혼합물에 10 % 팔라듐/탄소 (0.15 g) 을 첨가하고, 촉매적 수소첨가를 실온에서 1 시간 동안 수행하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민) 으로 정제하여 4-((N-이소프로필-N-메틸)아미노메틸)아닐린 (0.17 g) 을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
참고예 85
1,2-디클로로에탄 (50 ml) 에 1-메틸프로필아민 (1.3 g) 및 p-니트로벤즈알데히드 (2.3 g) 을 용해시키고, 혼합물에 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (4.5 g) 을 빙냉 하 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하에, 혼합물에 37 % 포르말린 (1.7 ㎖) 및 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (4.5 g) 을 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수산화나트륨으로 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시켜서, 갈색 오일 (3.4 g) 을 수득하고, 이 중 2.0 g 을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물을 빙냉 하에, 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 사염화티탄 (3 ㎖) 용액에 리튬-알루미늄 히드리드 (0.7 g) 을 적가하여 제조한 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 빙냉 하 교반하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 혼합물에 물 (75 ㎖) 및 암모니아 용액 (75 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민) 으로 정제하여 4-((N-sec-부틸-N-메틸)아미노메틸)아닐린 (0.8 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.
참고예 86
1,2-디클로로에탄 (70 ml) 에 t-부틸아민 (1.6 g) 및 니트로벤즈알데히드 (3.0 g) 을 용해시키고, 혼합물에 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (5.9 g) 을 빙냉 하 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하에, 혼합물에 37 % 포르말린 (2 ㎖) 및 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (5.9 g) 을 첨가하고, 질소 대기하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수산화나트륨으로 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 갈색 오일 (4.4 g) 을 수득하여, 아세트산 (50 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물에 환원철 (3.2 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시켜 4-((N-t-부틸-N-메틸)아미노메틸)아닐린 (2.2 g) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
참고예 87
1,2-디클로로에탄 (70 ml) 에 p-니트로벤질아민 히드로클로라이드 (3.8 g) 및 3-펜타논 (1.7 g) 을 현탁시키고, 현탁액에 트리에틸아민 (2.8 ㎖) 을 첨가하였다. 빙냉 하에, 혼합물에 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (5.9 g) 을 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하, 혼합물에 37 % 포르말린 (1.8 ㎖) 및 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (5.9 g) 을 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수산화나트륨으로 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시켜, 엷은 황색 오일 (4.6 g) 을 수득하고, 아세트산 (100 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물에 환원철 (4.7 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 새척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시켜 4-((N-메틸-N-펜탄-3-일))-아미노-메틸)아닐린 (3.3 g) 을 엷은 갈색 오일로서 수득하였다.
참고예 88
1,2-디클로로에탄 (70 ml) 에 p-니트로벤질아민 히드로클로라이드 (3.8 g) 및 노르캄포르 (2.2 g) 을 현탁시키고, 현탁액에 트리에틸아민 (2.8 ㎖) 을 첨가하였다. 빙냉 하에, 혼합물에 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (5.9 g) 을 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하, 혼합물에 37 % 포르말린 (1.8 ㎖) 및 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (5.9 g) 을 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수산화나트륨으로 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시켜, 엷은 황색 오일 (5.2 g) 을 수득하고, 아세트산 (100 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물에 환원철 (5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 새척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시켜 4-((N-메틸-N-(노르보르난-2-일))-아미노-메틸)아닐린 (4.0 g) 을 엷은 갈색 오일로서 수득하였다.
참고예 89
p-니트로페네틸브로마이드 (2.3 g), N-메틸시클로헥실아민 (2.8 g), 탄산칼륨 (6.6 g) 및 소듐 요오다이드 (1.5 g) 의 혼합물에 디메틸포름아미드 (50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민) 으로 정제하여, 황색 오일 (2.2 g) 을 수득하고, 에탄올 (50 ㎖) 에 용해하였다. 혼합물에 10 % 팔라듐/탄소 (0.2 g) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 촉매적 수소첨가를 수행하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발시켜, 4-(2-(N-시클로헥실-N-메틸)아미노에틸)아닐린 (1.9 g) 을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
참고예 90
에탄올 (15 ml) 에 p-니트로스티렌옥시드 (0.5 g; E. Borredon et al., J. Org. Che., 1990, 55, 501-504) 및 피페리딘 (0.36 ㎖) 을 용해시키고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시켜 황색 결정 (0.53 g) 을 수득하여 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물에 5 % 팔라듐/탄소 (0.05 g) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 촉매적 수소첨가를 수행하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발시켜, 4-(1-히드록시-2-피페리디노에틸)아닐린 (0.4 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 75 - 76 ℃
C13H20N2O 에 대한 원소 분석
계산치: C, 70.87; H, 9.15; N, 12,72.
실측치: C, 71.02; H, 9.10; N, 13.01.
참고예 91
디메틸포름아미드 (50 ㎖) 에 메틸 5-브로모살리실레이트 (5 g), 에틸 4-브로모부티레이트 (4.2 g) 및 탄산칼륨 (7.5 g) 을 용해시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여 무색 오일 (6.5 g) 을 수득하고, 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물을 - 78 ℃ 에서 헥산 (1.6 M, 13 ㎖) 중의 n-부틸리튬 및 디이소프로필아민 (3.2 ㎖) 에 의해 제조된 테트라히드로푸란 중 리튬 디이소프로필아민 용액에 적가하였다. 혼합물을 아르곤 대기 하에, 실온에서 밤새 교반하고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물을 - 15 ℃ 에서 메탄올 중 소듐 보론 히드리드 용액에 적가하였다. 출발 물질이 사라진 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물에 트리에틸아민 (7.9 ㎖) 을 첨가하고, 빙냉 하에, 혼합물에 메탄술포닐클로라이드 (2.2 ㎖) 를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 혼합물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (2.3 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 86 - 87 ℃
참고예 92
에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (0.5 g), 디에틸 (3-피리딜)보란 (0.26 g), 1M 탄산칼륨 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖) 의 혼합물에 톨루엔 (50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.07 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여 무색 결정 (0.28 g) 을 수득하고, 1N 수산화나트륨 (10 ㎖) 및 메탄올 (50 ㎖) 에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 염산으로 중화하여 7-(3-피리딜)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (0.3 g) 을 무색 결정으로서 침전시켰다.
mp 〉 300 ℃
C16H13NO3·0.2H2O 에 대한 원소분석
계산치: C, 70.94; H, 4.99; N, 5.17
실측치: C, 70.71; H, 5.00; N, 5.17
참고예 93
에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (1.0 g), 4-피리딜 보레이트 (0.46 g), 1N 탄산칼륨 (11 ㎖) 및 에탄올 (11 ㎖) 의 혼합물에 톨루엔 (80 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.16 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여 무색 오일 (0.52 g) 을 수득하고, 1N 수산화나트륨 (18 ㎖) 및 메탄올 (100 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 염산으로 중화하여 7-(4-피리딜)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (0.34 g) 을 무색 결정으로서 침전시켰다.
mp 277 - 278 ℃ (분해)
C16H13NO3·0.1H2O 에 대한 원소분석
계산치: C, 71.42; H, 4.94; N, 5.21
실측치: C, 71.30; H, 4.80; N, 5.05
참고예 94
에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (0.5 g), 2-푸릴 보레이트 (0.22 g), 1M 탄산칼륨 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖) 의 혼합물에 톨루엔 (50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.07 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여 무색 결정 (0.37 g) 을 수득하고, 1N 수산화나트륨 (10 ㎖) 및 메탄올 (50 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고 염산으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시켜서 7-(2-푸릴)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (0.3 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 234 - 235 ℃ (분해)
C15H12O4에 대한 원소분석
계산치: C, 70.31; H, 4.72
실측치: C, 70.31; H, 4.73
참고예 95
에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (0.5 g), 4-디메틸아미노페닐 보레이트 (0.3 g), 1M 탄산칼륨 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖) 의 혼합물에 톨루엔 (50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.07 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여 엷은 황색 결정 (0.45 g) 을 수득하고, 1N 수산화나트륨 (15 ㎖), 메탄올 (100 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 염산으로 중화하여 7-(4-디메틸아미노페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (0.4 g) 을 엷은 황색 결정으로서 침전시켰다.
mp 281 - 282 ℃ (분해)
C19H19NO3에 대한 원소분석:
계산치 C, 73.77; H, 6.19; N, 4.53
실측치 C, 73.57; H, 6.22; N, 4.64
참고예 96
에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (0.5 g), 4-(피롤리딘-1-일)페닐 보레이트 (0.35 g), 1M 탄산칼륨 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖) 의 혼합물에 톨루엔 (50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.07 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 엷은 황색 결정 (0.55 g) 을 수득하고, 1N 수산화나트륨 (15 ㎖), 메탄올 (25 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 염산으로 중화하여 7-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (0.5 g) 을 엷은 황색 결정으로서 침전시켰다.
mp 266 - 267 ℃ (분해)
C21H21NO3·0.2H2O 에 대한 원소분석:
계산치 C, 74.40; H, 6.36; N, 4.13
실측치 C, 74.49; H, 6.39; N, 4.47
참고예 97
에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (0.5 g), 4-피페리디노페닐 보레이트 (0.38 g), 1M 탄산칼륨 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖) 의 혼합물에 톨루엔 (50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.07 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 무색 결정 (0.62 g) 을 수득하고, 1N 수산화나트륨 (10 ㎖), 메탄올 (25 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 염산으로 중화하여 7-(4-피페리디노페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (0.6 g) 을 엷은 황색 결정으로서 침전시켰다.
mp 262 - 263 ℃ (분해)
참고예 98
에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (0.5 g), 4-모르폴리노페닐 보레이트 (0.39 g), 1M 탄산칼륨 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖) 의 혼합물에 톨루엔 (50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.07 g) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 엷은 황색 결정 (0.54 g) 을 수득하고, 1N 수산화나트륨 (15 ㎖), 메탄올 (100 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 염산으로 중화하여 7-(4-모르폴리노페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (0.44g) 을 무색 결정으로서 침전시켰다.
mp 291 - 292 ℃ (분해)
C21H21NO4에 대한 원소분석
계산치: C, 71.78; H, 6.02; N, 3.99
실측치: C, 71.42; H, 6.19; N, 4.16
참고예 99
에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (0.5 g), 4-(1-이미다졸릴)페닐 보레이트 (0.38 g), 1M 탄산칼륨 (7 ㎖) 및 에탄올 (7 ㎖) 의 혼합물에 톨루엔 (50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.07 g) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트) 으로 정제하여, 무색 결정 (0.53 g) 을 수득하고, 1N 수산화나트륨 (10 ㎖) 및 메탄올 (50 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 염산으로 중화하여 7-(4-(1-이미다졸릴)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (0.44 g) 을 무색 결정으로서 침전시켰다.
mp 〉 300 ℃
C20H16N2O3·0.3H2O 에 대한 원소분석:
계산치 C, 71.12; H, 4.95; N, 8.29
실측치 C, 71.15; H, 4.84; N, 8.21
참고예 100
1,2-디클로로에탄 (100 ㎖) 에 p-니트로벤질아민 히드로클로라이드 (8.1 g), 4H-테트라히드로티오피란-4-온 (5.0 g) 및 트리에틸아민 (6 ㎖) 을 현탁시키고, 현탁액에 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (12.8 g) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 빙냉 하, 혼합물에 37 % 포르말린 (3.9 ㎖) 및 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (12.8 g) 을 첨가하였다. 질소 대기 하, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수산화나트륨으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 황색 오일 (11.5 g) 을 수득하여, 여기에 환원철 (12 g) 및 아세트산 (200 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전을 여과 제거하고, 여액을 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민) 으로 정제하여, 4-(N-메틸-N-(테트라히드로티오피란-4-일)아미노메틸)아닐린 (8.8 g) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다.
mp 88 - 89 ℃.
C13H20N2S 에 대한 원소분석:
계산치 C, 66.06; H, 8.53; N, 11.85
실측치 C, 66.03; H, 8.35; N, 11.78
참고예 101
소듐 메톡시드 (12.5 g) 및 디메틸 카르보네이트 (150 ㎖) 의 혼합물을 3-브로모-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵탄-5-온 (10.8 g) 에 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에 8 시간 동안 환류시켰다. 빙냉 하에, 혼합물을 1N 염산에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 갈색 오일 (13.1 g) 을 수득하고, 디클로로메탄 (150 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물에 메탄올 중의 소듐 보론 히드리드를 빙냉 하 적가하였다. 출발 물질이 사라진 후, 물을 반응혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (150 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물에 트리에틸아민 (29 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물에 메탄-술포닐클로라이드 (5.3 ㎖) 을 빙냉 하 적가하였다. 혼합물을 질소 대기 하, 실온에서 밤새 교반하고, 혼합물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여 메틸 2-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조-시클로헵텐-8-카르복실레이트 (1.7 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 83 - 84 ℃
C13H13BrO2에 대한 원소분석:
계산치: C, 55.54; H, 4.66
실측치: C, 55.56; H, 4.75
참고예 102
메틸 2-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실레이트 (0.5 g), 4-피페리디노페닐 보레이트 (0.4 g), 1M 탄산칼륨 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖) 의 혼합물에 톨루엔 (50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.08 g) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여, 무색 결정 (0.45 g) 을 수득하고, 1N 수산화나트륨 (15 ㎖), 메탄올 (50 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 환류시키고, 농축하고, 염산으로 중화하여 2-(4-피페리디노페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실산 (0.46 g) 을 무색 결정으로서 침전시켰다.
mp 219 - 220 ℃ (분해)
C23H25NO2·0.2H2O 에 대한 원소분석
계산치: C, 78.69; H, 7.29; N, 3.99
실측치: C, 78.82; H, 7.38; N, 3.89
참고예 103
N-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-온 (3 g; M.S.Ashwood et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1995, 641-644) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (1 g) 의 혼합물에 트리에틸아민 (2.1 ㎖) 및 1,2-디클로로에탄 (50 ㎖) 을 첨가하였다. 빙냉 하, 혼합물에 소듐 트리아세톡시 보론 히드리드 (4.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수산화나트륨으로 중화시키고, 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시켜 1-t-부톡시카르보닐-4-메틸아미노피페리딘 (3.1 g) 을 무색 오일로서 수득하였다.
참고예 104
클로로벤젠 (100 ㎖) 에 2-브로모-4'-아세토페논 (25.1 g) 을 용해시키고, 혼합물을 클로로벤젠 (100 ㎖) 내의 헥사메틸렌테트라민 (15.9 g) 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 질소 대기 하, 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 결정이 침전될 때까지 냉각하고, 여과하고, 에탄올 및 디에틸에테르로 세척하였다. 생성 결정을 조금씩 95 % 에탄올 (100 ㎖) 및 염산 (50 ㎖) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하였다. 결정에 디-t-부틸 비카르보네이트 (32 g), 트리에틸아민 (29 ㎖) 및 디클로로메탄 (500 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물, 10 % 시트르산 및 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제하여 황색 고형물 (24.9 g) 을 수득하고, 이 중 12 g 을 에탄올 (200 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 에 용해하였다. 혼합물에 10 % 팔라듐/탄소 (1.2 g) 을 첨가하고, 실온에서 6 시간 동안 촉매적 수소첨가를 수행하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발시켜서 무색 결정 (6.5 g) 을 수득하고, 이 중 4 g 을 디메틸포름아미드 (50 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물에 소듐 히드리드 (60 %, 1.4 g) 을 - 3 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 혼합물에 1,4-디브로모부탄 (2.1 ㎖) 을 적가하고, 혼합물을 빙냉 하, 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하, 용매를 증발시키고, (4-아미노페닐)[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일]메타논 (2.1 g) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다.
mp 187 - 188 ℃
C17H24N2O3·0.1H2O 에 대한 원소분석
계산치: C, 66.69; H, 7.97; N, 9.15
실측치: C, 66.60; H, 7.91; N, 8.87
참고예 105
2-(4-니트로벤질)피리딘 (J.Chem.Soc., p549, 1929) (1.50 g) 및 5 % Pd-C (0.15 g) 의 에탄올 (30 ㎖) 중의 혼합물을 수소 대기 하 8 시간 동안 격렬히 교반하고, Pd-C 를 여과 제거하였다. 여액을 감압 하 농축하고, 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1:1 →2:1) 로 정제하여 2-(4-아미노벤질)피리딘 (1.09 g) 을 황색 오일로서 수득하였다.
참고예 106
질소 대기 하, 에틸 마그네슘 클로라이드의 테트라히드로푸란 (1.58 M, 95 ㎖) 내 용액에 빙냉 하에, 디에틸 포스피트 (6.91 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 벤질 브로마이드 (7.2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 격렬히 교반하고, 농축시키고, 염산-얼음을 혼합물에 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고 농축하였다. 잔류물에 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/에탄올 = 3:1 →2:1) 로 정제하여 벤질디에틸포스핀 옥사이드 (1.45 g) 을 무색 결정으로서 수득하였다.
참고예 107
질산 (0.4 ㎖) 및 진한 황산 (3 ㎖) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 벤질디에틸포스핀 옥사이드 (1.05 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 첨가하고, 암모니아 용액을 상기 용액에 첨가하여, 용액을 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 분리하고, 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/에탄올 = 3:2 →1:1) 로 정제하여, 4-니트로벤질디에틸포스핀 옥사이드 (518 ㎎) 을 엷은 황색 결정으로서 수득하였다.
참고예 108
에탄올 (10 ㎖) 중의 4-니트로벤질디에틸포스핀 옥사이드 (0.4 g) 및 10 % Pd-C (0.06 g) 의 혼합물을 수소 대기 하에 16 시간 동안 격렬히 교반하고, Pd-C 를 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 4-아미노벤질디에틸포스핀 옥사이드 (349 ㎎) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
참고예 109
질소 대기하에서, 테트라히드로푸란 (2M, 250 g) 중 프로필 마그네슘 브로마이드 용액에 빙냉하에서 디에틸 포스파이트 (18.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 브롬화 벤질 (24.7 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 결빙 진한 염산을 첨가하여 반응을 중지하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하고 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트→에틸 아세테이트/에탄올 = 3 : 1) 로써 정제하여 무색 결정으로서 벤질디프로필포스핀 옥시드 (25.33 g) 를 수득하였다.
참고예 110
질산 (3.6 ㎖) 및 진한 황산 (22 ㎖) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 벤질디프로필포스핀옥시드 (10.75 g) 을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 암모니아 용액을 혼합물에 첨가하여 용액을 중화하고, 이를 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/에탄올 = 9 : 1 →4 : 1) 로써 정제하여 담황색 결정으로서 4-니트로벤질디프로필포스핀 옥시드 (3.77 g) 를 수득하였다.
참고예 111
에탄올 (50 ㎖) 중 4-니트로벤질디프로필포스핀 옥시드 (3.0 g) 및 5 % Pd-C (0.3 g) 의 혼합물을 16 시간 동안 수소 대기하에 격렬하게 교반하고, Pd-C 를 여과 제거하였다. 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트 = 1 : 5 →1 : 4) 로써 정제하고 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 4-아미노벤질디프로필포스핀 옥시드 (1.78 g) 를 수득하였다.
m.p. : 104 - 106 ℃
C13H22NOP 에 대한 원소 분석
계산치 C, 65.25 ; H, 9.27 ; N, 5.85 ; P, 12.94 :
실측치 C, 65.16 ; h, 9.04 ; N, 5.91 ; P, 12.94
참고예 112
질소 대기하에서, DMF (100 ㎖) 중 2-브로모-3-히드록시피리딘 (10.00 g) 에 0 ℃ 에서 수소화 나트륨 (60 % 오일, 2.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 요오드화 메틸 (4.0 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 농축하였다. 감압하에서, 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 2) 로써 정제하여 무색 결정으로서 2-브로모-3-메톡시피리딘 (9.24 g) 을 수득하였다.
m.p. 41-43 ℃.
C6H6NO 에 대한 원소 분석
계산치 C, 38.33 ; H, 3.22 ; N, 7.45
실측치 C, 38.35 ; H, 3.07 ; N, 7.28
참고예 113
디에틸에테르 (20 ㎖) 중 2-브로모-3-메톡시피리딘 (1.00 g) 의 용액에 -78 ℃ 에서 헥산 (1.6 M, 3.7 ㎖) 중 n-부틸리튬 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하여 리튬 염을 제조하고, 이를 -78 ℃ 에서 냉각된 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 4-니트로벤즈알데히드 (0.81 g) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 중지시키고, 혼합물을 에틸아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 농축하였다. 감압하에서, 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 3 →1 : 1) 로써 정제하여 담황색 결정으로서 3-메톡시피리딘-2-일)-(4-니트로페닐)메탄올 (742 ㎎) 을 수득하였다.
m.p. 137-138 ℃.
C13H12N2O4에 대한 원소 분석
계산치 C, 60.00 ; H, 4.65 ; N, 10.76
실측치 C, 59.97 ; H, 4.57 ; N, 10.82
참고예 114
에탄올 (20 ㎖) 중 (3-메톡시피리딘-2-일)-(4-니트로페닐)메탄올 (600 ㎎) 및 5 % Pd-C (0.06 g) 의 혼합물을 3 시간 동안 수소 대기하에서 격렬하게 교반하고, Pd-C 를 여과 제거하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 담황색 결정으로서 (4-아미노페닐)-(3-메톡시피리딘-2-일)-메탄올 (483 ㎎) 을 수득하였다.
참고예 115
메탄올 (10 ㎖) 중 디에틸 벤질포스포네이트 (25 g) 및 진한 염산 (500 ㎖) 의 용액을 4 일간 환류하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 무색 결정으로서 벤질포스폰산 (11.17 g) 을 수득하였다.
m.p. : 171-173 ℃
C7H9O3P 에 대한 원소 분석
계산치 C, 48.85 ; H, 5.27 ; P, 18.00 :
실측치 C, 48.75 ; H, 5.01 ; P, 17.78
참고예 116
질소 대기하에서, 디에틸에테르 (16 ㎖) 중 마그네슘 (3.39 g) 및 요오드 일부의 혼합물을 1 시간 동안 40 ℃ 에서 디에틸에테르 (80 ㎖) 중 1,4-디브로모부탄 (5.55 ㎖) 및 1,2-디브로모에탄 (2 ㎖) 용액에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류하여, 실온까지 냉각시키고 2 시간 동안 방치하였다. 디에틸에테르의 상층을 캐뉼러(cannula) 를 통해 제거하여, 디-그리그나드 시약을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 (210 ㎖) 에 용해하였다. 결과 디-그리그나드 시약을 그대로 하기 반응에 사용하였다. 벤질 포스포네이트 (8.0 g) 에 염화 티오닐 (40 ㎖) 을 첨가한 다음, 2 방울의 DMF 를 떨어뜨리고, 혼합물을 4 시간 동안 환류하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (210 ㎖) 에서 용해시키고 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각하였다. 1 시간 동안 캐뉼라를 통해, 혼합물에 디클로로메탄중 상기 디-그리그나드 시약의 용액을 적가하여, 0 ℃ 까지 냉각시키고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 10 % 염화암모늄 용액 (100 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트 = 1 : 4) 로써 정제하여 무색 결정으로서 1-벤질-포스포란-1-옥시드 (4.83 g) 를 수득하였다.
참고예 117
1-벤질포스포란-1-옥시드 (4.17 g) 에 0 ℃ 에서 질산 (1.7 ㎖) 및 황산 (11 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 50-60 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 첨가하고 암모니아 용액으로써 중화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시키고 농축하였다. 감압하에서, 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트 = 1 : 4 →1 : 1) 로써 정제하여 황색 결정으로서 1-(4-니트로-벤질)포스포란-1-옥시드 (2.22 g) 를 수득하였다.
참고예 118
에탄올 (30 ㎖) 중 1-(4-니트로벤질)포스포란-1-옥시드 (1.80 g) 및 10 % Pd-C (0.2 g) 의 혼합물을 24 시간 동안 수소 대기하에서 격렬하게 교반하고, 촉매를 여과 제거하였다. 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트 = 1 : 2) 로써 정제하고 에탄올-디에틸에테르로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 1-(4-아미노벤질)포스포란-1-옥시드 (0.90 g) 를 수득하였다.
참고예 119
질소 대기하에서, 디에틸에테르 (150 ㎖) 중 2-브로모-3-메톡시메톡시피리딘 (10.00 g) 용액에 -78 ℃ 에서 헥산 (1.6 M, 31.5 ㎖) 중 n-부틸리튬 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하여 리튬염을 제조하였다. 결과 리튬염을 -78 ℃ 에서 냉각된 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 4-니트로벤즈알데히드 (6.93 g) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 중지시키고, 혼합물을 에틸아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 3 →1 : 2) 로써 정제하여 황색 오일로서 (3-메톡시메톡시피리딘-2-일)-(4-니트로페닐)메탄올 (11.78 g) 을 수득하였다.
참고예 120
에탄올 (100 ㎖) 중 (3-메톡시메톡시피리딘-2-일)-(4-니트로벤질)메탄올 (11.78 g) 및 10 % Pd-C (1.2 g) 의 혼합물을 24 시간 동안 수소 대기하에서 격렬하게 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 1 →2 : 1) 로써 정제하여 오렌지색 오일로서 2-(4-아미노벤질)-3-메톡시메톡시피리딘 (2.92 g) 을 수득하였다.
참고예 121
질소 대기하에서, 디에틸에테르 (20 ㎖) 중 마그네슘 (3.2 g) 및 요오드 일부의 혼합물을 1 시간 동안 40 ℃ 에서 디에틸에테르 (80 ㎖) 중 1,5-디브로모펜탄 (13.21 g) 및 1,2-디브로모에탄 (1.21 ㎖) 용액에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류하여, 실온까지 냉각시키고 2 시간 동안 방치하였다. 디에틸에테르의 상층을 캐뉼러(cannula) 를 통해 제거하여, 디-그리그나드 시약을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 (250 ㎖) 에 용해하였다. 결과 디-그리그나드 시약을 그대로 하기 반응에 사용하였다. 벤질 포스폰산 (10.0 g) 에 염화 티오닐 (30 ㎖) 을 첨가한 다음, 1 방울의 DMF 를 떨어뜨리고, 혼합물을 3 시간 동안 환류하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (210 ㎖) 에서 용해시키고 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각하였다. 1 시간 동안 캐뉼라를 통해, 혼합물에 디클로로메탄중 상기 디-그리그나드 시약의 용액을 적가하여, 0 ℃ 까지 냉각시키고, 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 10 % 염화암모늄 용액 (100 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트 = 1 : 3 →1 : 2) 로써 정제하여 무색 결정으로서 1-벤질포스포리난-1-옥시드 (5.39 g) 을 수득하였다.
참고예 122
테트라히드로푸란 (500 ㎖) 중 디에틸 벤질포스포네이트 (2.5 g) 용액에 실온에서 Red-Al (70 % 톨루엔 용액) 을 첨가하고 혼합물을 가스 생성이 중단될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물에 1,5-디브로모펜탄 (25.18 g) 을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 50-60 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (20 ㎖) 을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 →에탄올에틸 아세테이트 = 1 : 2) 로써 정제하여 무색 결정으로서 1-벤질포스포리난-1-옥시드 (8.41 g) 을 수득하였다.
참고예 123
1-벤질포스포리난-1-옥시드 (5.39 g) 에 0 ℃ 에서 질산 (1.94 ㎖) 및 황산 (15 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 50-60 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 빙수에 첨가하고, 암모니아 용액으로써 중화하고 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트 = 1 : 3 →1 : 2) 로써 정제하여 담황색 결정으로서 1-(4-니트로벤질)포스포리난-1-옥시드 (2.47 g) 를 수득하였다.
참고예 124
에탄올 (30 ㎖) 중 1-(4-니트로벤질)포스포리난-1-옥시드 (2.25 g) 및 10 % Pd-C (0.2 g) 의 혼합물을 24 시간 동안 수소 대기하에서 격렬하게 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축하고, 에탄올-디에틸에테르로부터 재결정화하여 담황색 결정으로서 1-(4-아미노벤질)포스포리난-1-옥시드 (1.5 g) 를 수득하였다.
참고예 125
아르곤 대기하에서, 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 중 4-에틸브로모벤젠 (10.0 g) 용액에 -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (1.6 M, 헥산 용액) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 트리부틸 보레이트 (13.68 g) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온까지 데우고 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 10 % 황산 (100 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 아세톤 (30 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 10 % 황산 (50 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하에서 아세톤을 증발시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 2) 로써 정제하여 무색 고체로서 4-에틸페닐 보레이트 (0.91 g) 를 수득하였다. 아르곤 대기하에서, 톨루엔-에탄올-물 (20-2-2 ㎖) 중 에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (500 ㎎), 상기 조 4-에틸페닐 보레이트 (0.32 g) 및 탄산칼륨 (0.49 g) 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐-포스핀팔라듐 (0.06 g) 을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류하고 실온까지 냉각시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 15) 로써 정제하여 무색 결정으로서 에틸 7-(4-에틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀 -4-카르복실레이트 (464 ㎎) 를 수득하였다.
m.p. : 81-83 ℃
C21H22O3에 대한 원소 분석
계산치 C, 78.23 ; H, 6.88
실측치 C, 78.05 ; H, 6.61
참고예 126
에탄올 (20 ㎖) 중 에틸 7-(4-에틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (430 ㎎) 의 용액에 실온에서 1 N 수산화 나트륨 (4.0 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 1 N 염산 (15 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시키고 농축하여 결정을 수득하고 이를 여과로 수집하여 무색 결정으로서 에틸 7-(4-에틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (328 ㎎) 을 수득하였다.
m.p. : 241-243 ℃
C19H18O3에 대한 원소 분석
계산치 C, 77.53 ; H, 6.16
실측치 C, 77.52 ; H, 6.27
참고예 127
아르곤 대기 하에서, 디에틸에테르 (50 ㎖) 중 4-t-부틸-브로모벤젠 (10.0 g) 용액에 -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (1.6 M, 헥산 용액) (32.3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸에테르 (30 ㎖) 중 트리메틸 붕산 (16 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온까지 데우고 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산 (50 ㎖) 및 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1:9) 로써 정제하여 담황색 오일로서 조 4-t-페닐 보레이트 (0.84 g) 를 수득하였다. 아르곤 대기 하에서, 톨루엔-에탄올-물 (20-2-2 ㎖) 중 에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (500 ㎎), 상기 조 4-t-페닐 보레이트 (0.59 g) 및 탄산칼륨 (0.47 g) 을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.06 g) 을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류하고 실온에서 냉각시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1:9) 로써 정제하여 무색 오일로서 에틸 7-(4-t-부틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (504 ㎎) 를 수득하였다.
참고예 128
실온에서 에탄올 (10 ㎖) 중 에틸 7-(4-t-부틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (503.8 ㎎) 용액에 1 N 수산화 나트륨 (2.0 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 64 시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 1N 염산 (15ml) 를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시키고 농축하였다. 결과 결정을 여과로써 수집하여 무색 결정으로서 7-(4-t-부틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (396 ㎎) 를 수득하였다.
m.p. : 259-261 ℃
C21H22O3에 대한 원소 분석
계산치 C, 78.23 ; H, 6.88
실측치 C, 78.10 ; H, 6.81
참고예 129
아르곤 대기하에서, 톨루엔-에탄올-물 (20-2-2 ㎖) 중 에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (500 ㎎), 상기 4-클로로-페닐 보레이트 (289 ㎎) 및 탄산칼륨 (464 ㎎) 을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐-포스핀팔라듐 (0.06 g) 을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 환류하고 실온까지 냉각하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1:9) 로써 정제하여 무색 오일로서 에틸 7-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (459 ㎎) 를 수득하였다.
m.p. : 131-134 ℃
C19H17O3Cl 에 대한 원소 분석
계산치 C, 69.41 ; H, 5.21 ; Cl, 10.78 :
실측치 C, 69.16 ; H, 5.12 ; Cl, 10.85
참고예 130
테트라히드로푸란-에탄올 (10-10 ㎖) 중 에틸 7-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (400 ㎎) 용액에 실온에서 1 N 수산화 나트륨 (2.0 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 42 시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 1 N 염산 (15 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시키고 농축하였다. 결과 결정을 여과로써 수집하여 무색 결정으로서 7-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (342 ㎎) 을 수득하였다.
m.p. : 263-264 ℃
C17H13O3Cl 에 대한 원소 분석
계산치 C, 69.89 ; H, 4.36 ; Cl, 11.79 :
실측치 C, 67.55 ; H, 4.19 ; Cl, 11.46
참고예 131
아르곤 대기하에서, 톨루엔-에탄올-물 (20-2-2 ㎖) 중 에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (500 ㎎), 4-트리플루오로메틸페닐 보레이트 (351.5 ㎎) 및 탄산칼륨 (0.47 g) 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.06 g) 을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류하고 실온까지 냉각하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산=1:10) 로써 정제하여 무색 오일로서 에틸 7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (489 ㎎) 를 수득하였다.
m.p. : 107-110 ℃
C20H17O3F3에 대한 원소 분석
계산치 C, 66.30 ; H, 4.73 ; Cl, 15.73 :
실측치 C, 66.40 ; H, 4.63 ; Cl, 15.44
참고예 132
테트라히드로푸란-에탄올 (10-10 ㎖) 중 에틸 7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (440 ㎎) 용액에 실온에서 1 N 수산화 나트륨 (4.0 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 1 N 염산 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시키고 농축하였다. 결과 결정을 여과에 의해 수집하여 무색 결정으로서 7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (392 ㎎) 을 수득하였다.
m.p. : 273-276 ℃
C18H13O3F3에 대한 원소 분석
계산치 C, 64.67 ; H, 3.92 :
실측치 C, 64.62 ; H, 3.89.
참고예 133
아르곤 대기하에서, 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 중 4-에틸브로모페네톨 (26.4 g) 용액에 -78 ℃ 에서 50 분간 n-부틸리튬 (1.6 M, 헥산 용액) (90.3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중 트리메틸 보레이트 (40.8 g) 의 용액을 30 분간 적가하고, 실온까지 데우고 1.5 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물에 10 % 황산 (182 ㎖) 을 40 분간 더 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로써 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 4-에톡시페닐 보레이트 (15.5 g) 를 수득하였다. 아르곤 대기 하에서, 톨루엔-에탄올-물 (20-2-2 ㎖) 중 에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (504.5 ㎎), 상기 4-에톡시페닐 보레이트 (310 ㎎) 및 탄산칼륨 (0.47 g) 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.06 g) 을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류하고 실온까지 냉각하였다. 유기층을 포화 염화나트륨으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 9 →1 : 5) 로써 정제하여 무색 결정으로서 에틸 7-(4-에톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (468 ㎎) 를 수득하였다.
m.p. : 124-127 ℃
C21H22O4에 대한 원소 분석
계산치 C, 75.54 ; H, 6.55 :
실측치 C, 74.42 ; H, 6.47
참고예 134
에탄올 (20 ㎖) 중 에틸 7-(4-에톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (447.8 ㎎) 의 용액에 실온에서 2 N 수산화 나트륨 (2.0 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 1 N 염산 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하고 농축하였다. 결과 결정을 여과로 수집하여 무색 결정으로서 7-(4-에톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (380 ㎎)을 수득하였다.
m.p. : 269-271 ℃
C19H18O4에 대한 원소 분석
계산치 C, 73.53 ; H, 5.85 :
실측치 C, 73.44 ; H, 5.77
참고예 135
아르곤 대기하에서, 테트라히드로푸란 (75 ㎖) 중 4-트리플루오로메톡시브로모벤젠 (10.0 g) 용액에 -78 ℃ 에서 20 분간 n-부틸리튬 (1.6 M, 헥산 용액) (28.5 ㎖) 을 적가하고, 혼합물을 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (12 ㎖) 중 트리메틸 보레이트 (12.9 g) 의 용액을 15 분간 적가하고, 혼합물을 30 분간 -78 ℃ 에서 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10 % 황산 (57.6 ㎖) 을 15 분간 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로써 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 4-트리플루오로메톡시페닐 보레이트 (2.7 g) 를 수득하였다. 아르곤 대기 하에서, 톨루엔-에탄올-물 (20-2-2 ㎖) 중 에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (500 ㎎), 상기 4-트리플루오로메톡시페닐 보레이트 (380 ㎎) 및 탄산칼륨 (0.46 g) 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.06 g) 을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류하고 실온까지 냉각하였다. 유기층을 포화 염화나트륨으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 10) 로써 정제하여 무색 결정으로서 에틸 7-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (379 ㎎) 를 수득하였다.
m.p. : 59-63 ℃
C20H17O4F3에 대한 원소 분석
계산치 C, 63.49 ; H, 4.53 :
실측치 C, 63.68 ; H, 4.47
참고예 136
테트라히드로푸란-에탄올 (5-5 ㎖) 중 에틸 7-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (323.9 ㎎) 용액에 실온에서 1 N 수산화 나트륨 (2.0 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 5 일간 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 1 N 염산 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시키고 농축하였다. 결과 결정을 여과에 의해 수집하여 무색 결정으로서 7-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (282 ㎎) 을 수득하였다.
m.p. : 252-254 ℃
C18H13O4F3에 대한 원소 분석
계산치 C, 61.72 ; H, 3.74 : F, 16.27
실측치 C, 61.61 ; H, 3.72 : F, 16.06
참고예 137
t-부탄올 (100 ㎖) 중 5-브로모살리실알데히드 (10.0 g) 및 t-부틸 아크릴레이트 (17.5 ㎖) 용액에 실온에서 t-부톡시화 칼륨 (1.67 g) 을 첨가하고, 혼합물을 66 시간 동안 환류하고 실온까지 냉각하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 물, 1 N 수산화 나트륨 및 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 19) 로써 정제하여 담황색 결정으로서 t-부틸 6-브로모-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트 (10.86 g) 를 수득하였다.
m.p. : 96-97 ℃
C14H15O3Br 에 대한 원소 분석
계산치 C, 54.04 ; H, 4.86 : Br, 25.68 :
실측치 C, 53.98 ; H, 4.86 : Br, 25.90
참고예 138
아르곤 대기하에서, 톨루엔-에탄올-물 (160-16-16 ㎖) 중 t-부틸 6-브로모-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트 (5.00 g), 4-메틸페닐 보레이트 (2.62 g) 및 탄산칼륨 (4.44 g) 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.56 g) 을 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 환류하여 실온까지 냉각하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 19) 로써 정제하여 담황색 결정을 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정화 하여 담황색 결정으로서 t-부틸 6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트 (3.84 g) 를 수득하였다.
m.p. : 80-82 ℃
C21H22O3에 대한 원소 분석
계산치 C, 78.23 ; H, 6.88 :
실측치 C, 78.07 ; H, 6.89
참고예 139
t-부틸 6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트 (3.00 g) 에 실온에서 4 N 염산-에틸 아세테이트 (10 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산을 첨가하고, 결정을 여과에 의해 수집하여 헥산으로 세척하여 담황색 결정으로서 6-(4-메틸페닐)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (2.14 g) 을 수득하였다.
m.p. 236-237 ℃
C17H14O3에 대한 원소 분석
계산치 C, 76.68 ; H, 5.30 :
실측치 C, 76.51 ; H, 5.03
참고예 140
t-부탄올 (50 ㎖) 중 5-브로모-살리실알데히드 (10.0 g) 및 에틸 크로토네이트 (11.36 g) 용액에 실온에서 t-부톡시화 칼륨 (1.12 g) 을 첨가하고, 혼합물을 3 일간 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 10 →1 : 5) 로써 정제하여 담황색 액체 (5.75 g) 를 수득하였다. 결과 화합물을 추가의 정제없이 하기 반응에 사용하였다. 질소 대기하에서, 디클로로-메탄 (50 ㎖) 중 상기 조 생성물 (5.5 g) 및 트리에틸아민 (7.3 ㎖) 의 용액에 0 ℃ 에서 메탄-술포닐 클로라이드 (2.0 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 10 분간 0 ℃ 에서 교반한다음 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸에테르로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 15) 로써 정제하여 담황색 오일로서 조 생성물 (4.85 g) 을 수득하였다. 결과 화합물을 추가의 정제없이 하기 반응에 사용하였다. 아르곤 대기하에서, 톨루엔-에탄올-물 (160-16-16 ㎖) 중 상기 조 생성물 (4.7 g), 4-메틸페닐 보레이트 (2.58 g) 및 탄산칼륨 (4.4 g) 을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.54 g) 을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류하고 실온까지 냉각하였다. 유기층을 포화 염화나트륨으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 15) 로써 정제하여 담황색 결정으로서 에틸 6-(4-메틸페닐)-2-메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트 (3.63 g) 를 수득하였다.
m.p. : 82-84 ℃
C20H20O3에 대한 원소 분석
계산치 C, 77.90 ; H, 6.54
실측치 C, 77.79 ; H, 6.46
참고예 141
에탄올-테트라히드로푸란 (30-30 ㎖) 중 에틸 6-(4-메틸페닐)-2-메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트 (3.0 g) 용액에 실온에서 1 N 수산화 나트륨 (12 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 감압하에서, 용매를 증발시키고 1 N 염산으로써 산성화하였다. 혼하물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시켰다. 감압하에서, 용매를 증발시켜 황색 결정으로서 6-(4-메틸페닐)-2-메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (2.15 g) 을 수득하였다.
m.p. : 190-192 ℃
C18H16O3에 대한 원소 분석
계산치 C, 77.12 ; H, 5.75
실측치 C, 77.25 ; H, 5.63
참고예 142
톨루엔 (60 ㎖) 중 5-브로모-2-티오펜카르복시알데히드 (6.08 g) 및 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴) 아세테이트 (11.12 g) 용액을 2 시간 동안 질소 대기하에서 환류하고 냉각하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 15 →1 : 9) 로써 정제하고 에틸 아세테이트로써 재결정화하여 담황색 결정으로서 메틸 (E)-3-(5-브로모티오펜-2-일)-아크릴레이트 (7.44 g) 를 수득하였다.
m.p. : 60-62 ℃
C8H7O2SBr 에 대한 원소 분석
계산치 C, 38.88 ; H, 2.86 : S, 12.98 ; Br, 32.34 :
실측치 C, 38.95 ; H, 2.83 : S, 13.13 ; Br, 32.36
참고예 143
아르곤 대기하에서, 톨루엔-에탄올-물 (160-16-16 ㎖) 중 메틸 (E)-3-(5-브로모티오펜-2-일)-아크릴레이트 (4.0 g), 4-메틸페닐 보레이트 (2.64 g) 및 탄산칼륨 (4.48 g) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.56 g) 을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류하고 실온까지 냉각시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하여 조 생성물 (5.24 g) 을 수득하였다. 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중 결과 카르복실산 에스테르 (5.24 g) 용액에 실온에서 1 N 수산화 나트륨 (20 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 5 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 세척하였다. 수성층을 진한 염산으로써 산성화하고 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하고, 포화 염화나트륨으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축시켜 황색 결정으로서 (E)-3-[5-(4-메틸페닐)-티오펜-2-일]아크릴산 (1.9 g) 을 수득하였다.
m.p. 223-225 ℃
C14H12O2S 에 대한 원소 분석
계산치 C, 38.83 ; H, 4.95 ; S, 13.12 :
실측치 C, 68.76 ; H, 5.07 : S, 13.28
참고예 144
아세토니트릴 (50 ㎖) 중 5-브로모-2-푸란카르복실산 (5.00 g) 및 N-히드록시숙신이미드 (3.31 g) 의 현탁액에 실온에서 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 히드로클로라이드 (5.52 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴 (20 ㎖) 중 N, O-디메틸히드록시-아민 히드로클로라이드 (2.81 g) 및 트리에틸아민 (10 ㎖) 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]-7-운데센 (4.3 ㎖) 및 DMF (50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 4 →1 : 3 →1 : 2) 로써 정제하여 담황색 오일로서 N-메틸-N-메톡시-5-브로모푸란-2-카르복사미드 (2.77 g) 를 수득하였다.
참고예 145
아르곤 대기하에서, 톨루엔-에탄올-물 (110-11-11 ㎖) 중 N-메틸-N-메톡시-5-브로모푸란-2-카르복사미드 (2.77 g), 4-메틸페닐 보레이트 (1.93 g) 및 탄산칼륨 (3.27 g) 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.41 g) 을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 환류하고 실온까지 냉각시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 5 →1 : 2 →1 : 1) 로써 정제하여 무색 결정으로서 N-메틸-N-메톡시-5-(4-메틸페닐)푸란-2-카르복사미드 (2.65 g) 를 수득하였다.
m.p. 54-58 ℃
C14H15NO3에 대한 원소 분석
계산치 C, 68.56 ; H, 6.16 ; N, 5.71 :
실측치 C, 68.22 ; H, 6.02 : N 5.47
참고예 146
질소 대기하에서, 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 N-메틸-N-메톡시-5-(4-메틸페닐)푸란-2-카르복사미드 (2.5 g) 용액에 -78 ℃ 에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (1.01 M 톨루엔 용액) (15 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 10 분간 -78 ℃ 에서 교반한다음 15 분간 0 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가하여 반응을 중지시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 5 →1 : 4) 로써 정제하여 조 생성물 (1.49 g) 을 수득하였다. 톨루엔 (30 ㎖) 중 조 알데히드 (1.49 g) 및 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴) 아세테이트 (2.67 g) 용액을 1 시간 동안 질소 대기하에서 환류하고 냉각시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 9 →1 : 5) 로써 정제하여 담황색 결정으로서 (E)-3-[5-(4-메틸페닐)푸란-2-일]아크릴레이트 (1.63 g) 를 수득하였다.
m.p. : 113-115 ℃
C15H14O3에 대한 원소 분석
계산치 C, 74.36 ; H, 5.82 :
실측치 C, 74.36 ; H, 5.75
참고예 147
테트라히드로푸란-에탄올 (10-10 ㎖) 중 메틸 (E)-3-[5-(4-메틸페닐)푸란-2-일]아크릴레이트 (1.49 g) 용액에 실온에서 2 N 수산화 나트륨 (4 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산으로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하여 무색 결정으로서 (E)-3-[5-(4-메틸페닐)푸란-2-일]아크릴산 (0.93 g) 을 수득하였다.
m.p. : 183-184 ℃
C14H12O3에 대한 원소 분석
계산치 C, 73.67 ; H, 5.30 :
실측치 C, 73.42 ; H, 5.15
참고예 148
톨루엔 (50 ㎖) 중 4-브로모-2-티오펜카르복시알데히드 (4.77 g) 및 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴) 아세테이트 (8.44 g) 용액을 3 시간 동안 질소 대기하에서 환류시키고 냉각하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 15) 로써 정제하여 담황색 결정으로서 메틸 (E)-3-(4-브로모티오펜-2-일)아크릴레이트 (5.55 g) 를 수득하였다.
m.p. : 63-67 ℃
C8H7O2SBr 에 대한 원소 분석
계산치 C, 38.88 ; H, 2.86 ; S, 12.98 ; Br, 32.34 :
실측치 C, 38.78 ; H, 2.83 ; S, 12.98 ; Br, 32.27
참고예 149
아르곤 대기하에서, 톨루엔-에탄올-물 (120-12-12 ㎖) 중 메틸 (E)-3-(4-브로모티오펜-2-일)아크릴산 (3.0 g), 4-메틸페닐 보레이트 (1.82 g) 및 탄산칼륨 (3.36 g) 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.42 g) 을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류하고 실온까지 냉각시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 9 →1 : 5 →1 : 2) 로써 정제하여 담황색 결정으로서 메틸 (E)-3-[4-(4-메틸페닐)티오펜-2-일)아크릴레이트 (2.40 g) 를 수득하였다.
m.p. 116-118 ℃
C15H14O2S 에 대한 원소 분석
계산치 C, 69.74 ; H, 5.46 ; S, 12.41 :
실측치 C, 69.54 ; H, 5.47 ; S, 12.24
참고예 150
테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 메틸 (E)-3-[4-(4-메틸페닐)티오펜-2-일)아크릴레이트 (2.40 g) 용액에 실온에서 2 N 수산화 나트륨 (6.0 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 6 일간 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 테트라히드로푸란으로써 세척하였다. 상기 결정에 1 N 염산 (20 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하여 담황색 결정으로서 (E)-3-[4-(4-메틸페닐)티오펜-2-일]아크릴산 (1.24 g) 을 수득하였다.
m.p. : 206-207 ℃
C14H12O2S 에 대한 원소 분석
계산치 C, 68.83 ; H, 4.95 ; S, 13.12 :
실측치 C, 68.66 ; H, 4.77 ; S, 13.08
참고예 151
질소 대기하에서, 1,2-디클로로에탄 (150 ㎖) 중 에틸 클로로포르밀부티레이트 (25. 0 g) 용액에 0 ℃ 에서 1,2-디클로로에탄 (50 ㎖) 중 주석 테트라클로라이드 (76.6 g) 용액을 적가한다음 1,2-디클로로에탄 (20 ㎖) 중 2-브로모티오펜 (22.8 g) 용액을 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 빙-진한 염산에 첨가하여 반응을 중지하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고 디클로로메탄으로써 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산= 1 : 5) 로써 정제하여 무색 결정으로서 에틸 5-(5-브로모티오펜-2-일)-5-옥소발레레이트 (28.1 g) 를 수득하였다.
m.p. 53-54 ℃
C11H13O3SBr 에 대한 원소 분석
계산치 C, 43.29 ; H, 4.29 ; S, 10.51 ; Br, 26.18 :
실측치 C, 43.54 ; H, 4.20 ; S, 10.64 ; Br, 26.24
참고예 152
아르곤 대기하에서, 톨루엔-에탄올-물 (320-32-32 ㎖) 중 에틸 5-(5-브로모티오펜-2-일)-5-옥소발레레이트 (10.09 g), 4-메틸페닐 보레이트 (5.39 g) 및 탄산칼륨 (9.14 g) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (1.14 g) 을 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 환류하고 실온까지 냉각시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 4 →1 : 3 →1 : 2 →1 : 1) 로써 정제하여 무색 결정으로서 에틸 5-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-일]-5-옥소발레레이트 (10.23 g) 를 수득하였다.
m.p. 120-121 ℃
C18H20O3S 에 대한 원소 분석
계산치 C, 68.33 ; H, 6.37 ; S, 10.13 :
실측치 C, 68.40 ; H, 6.26 ; S, 10.11
참고예 153
트리플루오로아세트산 (7.66 ㎖) 중 에틸 5-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-일]-5-옥소발레레이트 (4.50 g) 용액에 실온에서 트리에틸실란 (5.7 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 4 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 중탄산 나트륨 용액으로써 알칼리성이 되게 하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 9) 로써 정제하여 조 에틸 5-[5-(4-메틸-페닐)티오펜-2-일]발레레이트를 수득하였다. 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 조 에틸 5-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-일]발레레이트 용액에 실온에서 1 N 수산화 나트륨 (20 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸에테르로써 세척하였다. 수성층을 1 N 염산으로써 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하여 결정을 침전시키고, 이를 여과에 의해 수집하여 무색 결정으로서 5-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-일]발레르산 (2.88 g) 을 수득하였다.
m.p. : 124-127 ℃
C16H18O2S 에 대한 원소 분석
계산치 C, 70.04 ; H, 6.61 ; S, 11.69 :
실측치 C, 69.79 ; H, 6.37 ; S, 11.62
참고예 154
질소 대기하에서, 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 5-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-일]발레르산 (2.60 g) 용액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (1.24 ㎖) 를 첨가한 다음 DMF 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해하였다. 혼합물에 0 ℃ 에서 주석 테트라-클로라이드 (1.5 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하여 반응을 중지시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 9 →1 : 5) 로써 정제하여 담황색 결정으로서 2-(4-메틸페닐)-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜 (2.07 g) 을 수득하였다.
m.p. 82-84 ℃
C16H16OS 에 대한 원소 분석
계산치 C, 74.96 ; H, 6.29 ; S, 12.51 :
실측치 C, 74.89 ; H, 6.20 ; S, 12.53
참고예 155
테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 2-(4-메틸페닐)-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜 (2.62 g) 및 디메틸 카보네이트 (2.6 ㎖) 용액에 실온에서 t-부톡시화 칼륨 (1.38 g) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물에 t-부톡시화 칼륨 (1.4 g) 및 디메틸 카보네이트 (5 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고 실온까지 냉각하였다. 혼합물에 0 ℃ 에서 1 N 염산 (150 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하여 조 생성물 (3.30 g) 을 수득하였다.
디클로로메탄 (50 ㎖) 중 조 생성물 (3.30 g) 에 실온에서 소듐 보론 하이드리드 (0.77 g) 를 첨가한다음 30 분간 -15 ℃ 에서 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하여 조 생성물 (2.95 g) 을 수득하였다.
디클로로메탄 (20 ㎖) 중 조 생성물 (2.95 g) 및 트리에틸아민 (7 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 메탄술포닐 클로라이드 (1.2 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 9) 로써 정제하여 황색 결정으로서 메틸 2-(4-메틸페닐)-7,8-디히드로-6H-시클로헵타[b]티오펜-5-카르복실레이트 (884 ㎎) 를 수득하였다.
참고예 156
에탄올-테트라히드로푸란 (5-10 ㎖) 중 메틸 2-(4-메틸페닐)7,8-디히드로-6H-시클로헵타[b]티오펜-5-카르복실레이트 (803 ㎎) 용액에 실온에서 2 N 수산화 나트륨 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 5 일간 교반하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 1 N 염산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하여 결정을 침전시키고, 이를 여과에 의해 수집하고 디이소프로필에테르로써 세척하여 담황색 결정으로서 2-(4-메틸페닐)-7,8-디히드로-6H-시클로헵타[b]티오펜-5-카르복실산 (650 ㎎) 을 수득하였다.
m.p. : 250-251 ℃
C17H16O2S 에 대한 원소 분석
계산치 C, 71.80 ; H, 5.67 ; S, 11.28
실측치 C, 71.74 ; H, 5.64 ; S, 11.06
참고예 157
아세토니트릴 (60 ㎖) 중 5-브로모이코틴닌산 (5.0 g) 및 N-히드록시숙신이미드 (4.27 g) 현탁액에 실온에서 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드 (7.12 g) 를 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 N,O-디메틸-히드록실아민 히드로클로라이드 (2.66 g) 및 트리에틸아민 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 64 시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 2 : 1) 로써 정제하여 담황색 오일로서 N-메틸-N-메톡시-5-브로모피리딘-3-카르복사미드 (3.71 g) 를 수득하였다.
참고예 158
아르곤 대기하에서, 톨루엔-에탄올-물 (100-10-10 ㎖) 중 N-메틸-N-메톡시-5-브로모피리딘-3-카르복사미드 (3.70 g), 4-메틸페닐 보레이트 (2.26 g) 및 탄산칼륨 (4.17 g) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.52 g) 을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류하고 실온까지 냉각시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 2 →1 : 1) 로써 정제하여 황색 오일로서 N-메틸-N-메톡시-5-(4-메틸페닐)피리딘-3-카르복사미드 (3.97 g) 를 수득하였다.
참고예 159
아르곤 대기하에서, 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 N-메틸-N-메톡시-5-(4-메틸페닐)피리딘-3-카르복사미드 (3.95 g) 용액에 -78 ℃ 에서 디이소부틸알루미늄 하이드리드 (1.01 M 톨루엔 용액) (30 ㎖) 를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1 N 수산화 나트륨으로써 알칼리성이 되게 하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 2 →1 : 1) 로써 정제하여 무색 결정으로서 5-(4-메틸페닐)피리딘-3-카르복시알데히드 (1.82 g) 를 수득하였다.
m.p. : 60-61 ℃
C13H11NO 에 대한 원소 분석
계산치 C, 79.17 ; H, 5.62 ; N, 7.10 :
실측치 C, 79.24 ; H, 5.64 ; N, 7.01
참고예 160
톨루엔 (20 ㎖) 중 5-(4-메틸페닐)피리딘-3-카르복시알데히드 (1.82 g) 및 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)-아세테이트 (3.46 g) 용액을 4 시간 동안 질소 대기하에서 환류하고 냉각시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 2 →1 : 1) 로써 정제하여 무색 결정으로서 메틸 (E)-3-[5-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴레이트 (2.34 g) 를 수득하였다.
m.p. : 141-144 ℃
C16H15NO2에 대한 원소 분석
계산치 C, 75.87 ; H, 5.97 ; N, 5.53 :
실측치 C, 75.82 ; H, 5.86 ; N, 5.47
참고예 161
테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중 메틸 (E)-3-[5-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴레이트 (2.25 g) 용액에 실온에서 1 N 수산화 나트륨 (11 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 5 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산 (12 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하여 결정을 침전시키고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물 및 디에틸에테르로써 세척하여 무색 결정으로서 (E)-3-[5-(4-메틸페닐)피리딘-3-일]아크릴산 (1.92 g) 를 수득하였다.
m.p. : 208-211 ℃
C15H13NO2에 대한 원소 분석
계산치 C, 75.30 ; H, 5.48 ; N, 5.85 :
실측치 C, 74.99 ; H, 5.39 ; N, 5.94
참고예 162
DMF (7.18 ㎖) 에 0 ℃ 에서 포스포릴 클로라이드 (8.64 ㎖) 를 적가하고 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하였다. 혼합물에 0 ℃ 에서 메틸 아세토아세테이트 (10 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 까지 냉각하고, 혼합물에 4-브로모아닐린 (16.78 g) 을 첨가하고 혼합물을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 8 N 수산화 나트륨으로써 중화시켰다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 2) 로써 정제하고 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 담황색 결정으로서 메틸 6-브로모-2-메틸퀴놀린-3-카르복실레이트 (6.02 g) 를 수득하였다.
m.p. : 150-151 ℃
C12H10NO2Br 에 대한 원소 분석
계산치 C, 51.45 ; H, 3.60 ; N, 5.00 :
실측치 C, 51.57 ; H, 3.55 ; N, 5.17
참고예 163
아르곤 대기하에서, 톨루엔-에탄올-물 (40-4-4 ㎖) 중 메틸 6-브로모-2-메틸퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.22 g), 4-메틸페닐 보레이트 (0.65 g) 및 탄산칼륨 (1.18 g) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.15 g) 을 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 환류시키고 실온까지 냉각시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 1) 로써 정제하여 무색 결정으로서 메틸 6-(4-메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.27 g) 를 수득하였다.
m.p. : 84-87 ℃
C19H17NO2에 대한 원소 분석
계산치 C, 78.33 ; H, 5.88 ; N, 4.81 :
실측치 C, 77.98 ; H, 6.02 ; N, 4.75
참고예 164
테트라히드로푸란-에탄올 (5-5 ㎖) 중 메틸 6-(4-메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-3-카르복실레이트 (0.99 g) 용액에 실온에서 2 N 수산화 나트륨 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산 (4 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축하여 결정을 침전시키고, 이를 여과로써 수집하고 에탄올 및 디에틸에테르로써 세척하여 무색 결정으로서 6-(4-메틸페닐)-2-메틸퀴놀린-3-카르복실산 (648 ㎎) 을 수득하였다.
m.p. : 273 ℃ (분해)
C18H15NO2에 대한 원소 분석
계산치 C, 77.96 ; H, 5.45 ; N, 5.05 :
실측치 C, 77.74 ; H, 5.34 ; N, 5.12
참고예 165
아르곤 대기하에서, 톨루엔-에탄올-물 (30-3-3 ㎖) 중 에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (1.0 g), 4-메틸-티오페닐 보레이트 (622 ㎎) 및 탄산칼륨 (0.93 g) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (117 ㎎) 을 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 테트라키스트리페닐-포스핀팔라듐 (0.13 g) 을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 환류시키고 실온까지 냉각시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 10) 로써 정제하여 무색 결정으로서 에틸 7-(4-메틸티오페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (442 ㎎) 를 수득하였다.
참고예 166
에탄올-테트라히드로푸란 (5 ㎖-5 ㎖) 중 에틸 7-(4-메틸티오페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (132 ㎎) 용액에 실온에서 1 N 수산화 나트륨 (1.0 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 1 N 염산 (2 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 결과 결정을 여과로써 수집하여 무색 결정으로서 7-(4-메틸티오페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (113 ㎎) 을 수득하였다.
참고예 167
에틸 아세테이트 (EtOAc) (200 ㎖) 중 4-니트로벤질알콜 (50 g, 0.326 몰) 용액에 실온하에 교반하면서 3,4-디히드로피란 (35.7 ㎖, 0.392 몰) 및 CSA (캄포르 술폰산) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3용액으로 중화 및 분리시키고 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 시럽으로서 4-(2-테트라히드로피라닐옥시메틸)니트로벤젠 (74.5 g, 96 %) 을 수득하였다.
참고예 168
에탄올 (EtOH) (300 ㎖) 중 4-(2-테트라히드로피라닐옥시메틸)니트로벤젠 (59.7 g, 0.256 몰) 용액에 질소 대기하에 실온에서 10 % Pd/C (5.97 g) 을 첨가하고, 촉매 수소화를 수행하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 촉매를 여과 제거하고 유기층을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 시럽으로서 4-(2-테트라히드로피라닐옥시메틸)-아닐린 (39.7 g, 76 %) 을 수득하였다.
참고예 169
테트라히드로푸란 (THF) (280 ㎖) 중 2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵탄-8-카르복실산 (35.0 g, 0.126 몰) 용액에 0 ℃ 에서 (COCl)2(21.9 ㎖, 0.251 몰) 및 DMF (0.7 ㎖) 을 첨가하였다. 질소 대기하에서, 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 종결한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물에 THF (315 ㎖) 를 첨가하였다. 산 염화물 용액에 0 ℃ 에서 THF (105 ㎖) 중 4-(2-테트라히드로피라닐옥시메틸) 아닐린 (28.1 g, 0.138 몰) 및 트리에아민 (Et3N) (26.3 ㎖, 0.189 몰) 용액을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 용액으로써 세척하고, MgSO4로써 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올 (MeOH) (470 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물에 실온에서 6 N HCl (5.9 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 혼합물을 포화 NaHCO3용액으로써 중화시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 물로서 세척한다음 아세톤/이소프로필에테르 (10 : 1 ; 60 ㎖) 로써 세척하고, 결과 침전물을 여과하고, 이를 THF 에 용해하였다. 혼합물을 MgSO4로써 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 결과 분말을 헥산 : 에틸 아세테이트 (10 : 1 ; 50 ㎖) 로써 2 회 세척하여 백색 분말로서 N-(4-히드록시메틸페닐0-3-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-6-카르복사미드 (26.8 g, 56 %) 를 수득하였다.
참고예 170
클로로포름 (150 ㎖) 중 N-(4-히드록시메틸페닐)-2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 (10.0 g, 26.1 mmol) 및 피리딘 (0.1 ㎖) 용액에 클로로포름 (90 ㎖) 중 염화 티오닐 (3.4 ㎖, 39.2 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응이 종결된 후, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 무수 황산마그네슘으로써 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 결과 분말을 헥산으로써 세척하여 무색 분말로서 N-(4-클로로메틸페닐)-2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 (10.2 g, 97 %) 를 수득하였다.
C26H24NOCl·0.25H2O 에 대한 원소 분석
계산치 C, 76.83 ; H, 6.08 ; N, 3.45 :
실측치 C, 76.55 ; H, 6.00 ; N, 3.53
참고예 171
DMF (70 ㎖, 0.90 몰) 중 테트라히드로-4H-피란-4-온 (60 g, 0.6 몰) 및 물 (5 ㎖) 용액에 포름산 (46 ㎖, 1.2 몰) 을 첨가하고, 혼합물을 140 ℃ 에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 환류장치를 증발 장치로 바꾸고, 조 아민을 증발에 의해 수득하였다 (74.6 g).
b.p. : 117-123 ℃ (27 mm)
조 아민 (30 g) 의 수용액 (100 ㎖) 에 6 N HCl (5 방울) 을 적가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로써 2 회 세척하였다. 수성층을 수산화 나트륨으로써 pH 11 로 조절하였다. 혼합물에 NaCl 을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로써 3 회 추출하였다. 유기층을 탄산칼륨으로써 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 증발로써 정제하여 무색 오일로서 N,N-디메틸-N-테트라히드로피란-4-일아민 (10.4 g, 29 %) 을 수득하였다.
b.p. : 75-82 ℃ (29 mm)
참고예 172
테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (0.6 g, 2.1 mmol) 현탁액에 0 ℃ 에서 염화 옥살릴 (0.33 ㎖, 4.3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물에 0 ℃ 에서 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중 4-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)아닐린 (0.56 g, 2.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.36 ㎖, 2.6 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 조 아미드 (1.1 g) 를 헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1 의 분획으로부터 수득하였다. 상기 생성물을 아세톤 (8 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 6 N 염산을 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1 % 탄산수소 나트륨 (100 ㎖) 및 디이소프로필에테르 (100 ㎖) 를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 이를 아세톤에 용해하였다. 혼합물을 황산마그네슘으로써 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 결과 분말을 아세톤-디이소프로필-에테르로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 N-(4-히드록시메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (0.87 g) 를 수득하였다.
C25H23NO3에 대한 원소 분석
계산치 C, 77.90 ; H, 6.01 ; N, 3.63 :
실측치 C, 77.91 ; H, 6.10 ; N, 3.55
참고예 173
클로로포름 (5 ㎖) 중 N-(4-히드록시메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (412 ㎎, 1.07 mmol) 및 피리딘 (1 방울) 용액에 염화 티오닐 (0.14 ㎖, 1.61 mmol) 을 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로써 희석하고 클로로포름으로써 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산마그네슘으로써 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 결과 분말을 헥산-에틸 아세테이트 (1 : 1) 로써 세척하여 무색 분말로서 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (380 ㎎, 88 %) 를 수득하였다.
m.p. : 164 ℃
C25H22NO2Cl 에 대한 원소 분석
계산치 C, 74.34 ; H, 5.49 ; N, 3.47 :
실측치 C, 74.00 ; H, 5.42 ; N, 3.29
참고예 174
1,2-디클로로에탄 (50 ㎖) 중 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌케탈 (3.82 g, 24.6 mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 (2.00 g, 24.6 mmol) 현탁액에 트리에틸아민 (4.2 ㎖, 29.6 mmol) 및 DBU (1,8-디아자비시클로-[5.4.0]-7-운데센) (4.4 ㎖) 을 적가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 혼합물에 트리아세톡시보로히드라이드 (7.68 g, 34.4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 4.5 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과제거하고 여액을 농축하여 조 생성물 (6.34 g) 을 수득하고, 이를 물 (10 ㎖) 에 용해하였다. 혼합물에 진한 염산 (6 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로써 희석시키고 에테르로써 2 회 세척하였다. 수성층을 수산화 나트륨으로써 염기성으로 제조하고 에테르로써 2 회 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 탄산칼륨으로써 건조하고 증발에 의해 정제하여 4-디메틸아미노시클로헥사논 (0.59 g, 17 %) 을 수득하였다.
b.p. : 142-5 ℃
참고예 175
THF (50 ㎖) 중 7-(4-에톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (2.38 g) 용액에 실온에서 염화 옥살릴 (1.4 ㎖) 및 DMF (2 방울) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF (50 ㎖) 에 용해시켰다. 혼합물에 0 ℃ 에서 THF (10 ㎖) 중 트리에틸아민 (2.1 ㎖) 및 4-아미노벤질옥시-t-부틸디메틸실란 (2.00 g) 용액을 적가하고, 혼합물을 18 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 분리하고 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1 : 4) 로써 정제하여 담황색 결정 (3.99 g) 을 수득하고, 이를 아세톤 (50 ㎖) 에 용해하였다. 혼합물에 실온에서 6 N 염산 (1.3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5 % 탄산 수소 나트륨 용액 (15 ㎖) 및 디이소프로필에테르 (100 ㎖) 를 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 물 및 디이소프로필에테르로써 세척하였다. 결과 고체를 THF 에 용해시키고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하여 결정을 수득하고, 이를 THF 로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 7-(4-에톡시페닐)-N-(4-히드록시메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (2.65 g) 를 수득하였다.
m.p. : 208-210 ℃
C26H25NO4에 대한 원소 분석
계산치 C, 75.16 ; H, 6.06 ; N, 3.37 :
실측치 C, 75.16 ; H, 6.08 ; N, 3.31
참고예 176
클로로포름 (50 ㎖) 중 7-(4-에톡시페닐)-N-(4-히드록시메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (2.55 g) 및 피리딘 (2 방울) 현탁액에 실온에서 염화 티오닐 (0.8 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 다음에 THF 를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로써 세척하고, 황산마그네슘으로써 건조시키고 감압하에서 농축하여 고체를 수득하고, 이를 THF 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축하여 결정을 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하고 디이소프로필에테르로써 세척하여 무색 결정으로서 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-에톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (2.42 g) 를 수득하였다.
m.p. : 187-189 ℃
C26H24NO3Cl 에 대한 원소 분석
계산치 C, 71.97 ; H, 5.57 ; N, 3.23 :
실측치 C, 71.96 ; H, 5.54 ; N, 3.04
작업예 227 (화합물 227 의 제조)
DMF (5 ㎖) 중 7-(4-에톡시페닐)-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (111 ㎎) 용액에 실온에서 요오드화 메틸 (0.04 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 교반하였다. 감압하에서, 혼합물을 농축하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 고체를 침전시키고, 이를 여과에 의해 수집하고 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 담황색 결정으로서 디메틸-[4-N-[7-(4-에톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르보닐]아미노벤질]-4-테트라히드로피라닐암모늄 요오드 (97 ㎎) 를 수득하였다.
m.p. : 152-158 ℃
C33H39N2O4I·1.0 H2O 에 대한 원소 분석
계산치 C, 58.93 ; H, 6.14 ; N, 4.16 :
실측치 C, 58.86 ; H, 6.18 ; N, 4.19
작업예 228 (화합물 228 의 제조)
DMF (5 ㎖) 중 7-(4-에틸페닐)-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (125 ㎎) 용액에 실온에서 요오드화 메틸 (0.04 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 감압하에서, 혼합물을 농축하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 고체를 침전시키고, 이를 여과에 의해 수집하고 아세톤-디에틸에테르→에탄올-디에틸에테르)로부터 재결정화하여 담황색 결정으로서 디메틸-[4-N-[7-(4-에틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르보닐]아미노벤질]-4-테트라히드로피라닐암모늄 요오드 (68 ㎎) 를 수득하였다.
m.p. : 156-160 ℃
C33H39N2O3I·1.0H2O 에 대한 원소 분석
계산치 C, 60.37 ; H, 6.29 ; N, 4.27 :
실측치 C, 60.40 ; H, 6.24 ; N, 4.10
작업예 229 (화합물 229 의 제조)
DMF (5 ㎖) 중 N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (113.6 ㎎) 용액에 실온에서 요오드화 메틸 (0.04 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 감압하에서, 혼합물을 농축하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 고체를 침전시키고, 이를 여과에 의해 수집하고 아세톤-디에틸에테르→에탄올-디에틸에테르)로부터 재결정화하여 담황색 결정으로서 디메틸-[4-N-[7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르보닐]아미노벤질]-4-테트라히드로피라닐암모늄 요오드 (99 ㎎) 를 수득하였다.
m.p. : 213 ℃ (분해)
C32H34N2O3F3I·0.2H2O 에 대한 원소 분석
계산치 C, 56.35 ; H, 5.08 ; N, 4.11 :
실측치 C, 56.21 ; H, 5.16 ; N, 4.11
참고예 177
1,2-디클로로에탄 (400 ㎖) 에 p-니트로벤질아민 히드로클로라이드 (30.8 g) , 1,4-시클로헥산-디온 모노에틸렌케탈 (25.4 g) 및 트리에틸아민 (23 ㎖) 을 현탁시키고, 현탁액에 빙냉하에 소듐 트리아세톡시 보론 하이드리드 (50.9 g) 를 첨가하였다. 질소 대기하에서, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 37 % 포르말린 (14.6 ㎖) 및 소듐 트리아세톡시 보론 하이드리드 (50.9 g) 를 혼합물에 첨가하였다. 질소 대기하에서, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 탄산 수소 나트륨으로 중화시키고, 1,2-디클로로에탄으로써 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로써 건조시켰다. 감압하에서, 용매를 증발시켜 황색 고체 (47.5 g) 를 수득하고, 그의 44 g 을 용해 (660 ㎖) 하였다. 혼합물에 조금씩 환원된 철 (32 g) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전물을 여과제거 하고, 여액을 탄산칼륨으로써 알칼리성으로 되게하고 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로써 건조시켰다. 감압하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/트리에틸아민/메탄올) 로써 정제하여 갈색 오일로서 4-((N-(4,4-에틸렌디옥시시클로헥실)-N-메틸)아미노메틸)아닐린 (34.1 g) 을 수득하였다.
작업예 230 (화합물 230 의 제조)
디클로로메탄 (400 ㎖) 에 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (17.0 g) 을 현탁하고 현탁액에 빙냉하에 염화 옥살릴 (10.3 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (촉매량) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (300 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 빙냉하에 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 중 4-((N-(4,4-에틸렌디옥시시클로헥실)-N-메틸)아미노메틸)아닐린 (16.75 g) 및 트리에틸아민 (25 ㎖) 용액에 적가하였다. 질소 대기하에서, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로써 건조시켰다. 감압하에서, 용매를 증발시켜 조 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 무색 결정으로서 N-(4-((N-(4,4-에틸렌디옥시시클로헥실-)-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (17.1 g) 를 수득하였다.
m.p. : 192-193 ℃
C34H38N2O4에 대한 원소 분석
계산치 C, 75.81 ; H, 7.11 ; N, 5.20
실측치 C, 75.51 ; H, 6.99 ; N, 5.29
작업예 231 (화합물 231의 제조)
아세트산 100 ml 및 1 N 염산 200 ml에 N-(4-((N-(4,4-에틸렌디옥시시클로헥실)-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 17.1 g을 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1 N 수산화나트륨을 사용하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 조 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정화하여 N-(4-((N-(4-옥소시클로헥실)-N-메틸)아미노메틸)-페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 12 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 149 - 150℃.
C32H34N2O3의 원소분석
계산치: C, 77.70; H, 6.93; N, 5.66
실측치: C, 77.45; H, 6.78; N, 5.65.
참고예 178
메틸 2-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실레이트 0.5 g, 4-(1-피롤리디닐)페닐 보레이트 0.37 g, 1 M 탄산칼륨 6 ml 및 에탄올 6 ml의 혼합물에 톨루엔 50 ml을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 0.08 g을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 환류시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 무색 결정 0.48 g을 수득하고, 이를 1 N 수산화나트륨 15 ml, 메탄올 50 ml 및 테트라히드로푸란 50 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시키고 염산으로 중화시켜 2-(4-(1-피롤리디닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실산 0.46 g을 담황색 결정으로 침전시켰다.
mp 242 - 243℃ (분해).
C22H23NO2·0.1H2O의 원소분석
계산치: C, 78.82; H, 6.98; N, 4.18;
실측치: C, 78.92; H, 6.95; N, 4.15.
작업예 232 (화합물 232의 제조)
빙냉 하에, 디메틸포름아미드 20 ml 중 2-(4-(1-피롤리디닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실산 0.45 g, 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린 0.33 g 및 1-히드록시벤조트리아졸 0.18 g의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 0.39 g을 첨가하였다. 질소 대기 하에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량) 및 트리에틸아민 0.56 ml을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 정제하여 조 결정을 수득하고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 2-(4-(1-피롤리디닐)페닐)-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸)아미노메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 0.28 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 124 - 125℃.
C35H41N3O2·0.2H2O의 원소분석
계산치: C, 77.95; H, 7.74; N, 7.79;
실측치: C, 77.76; H, 7.59; N, 7.79.
참고예 179
1,2-디클로로에탄 50 ml 중에 p-니트로벤즈알데히드 5 g 및 3-아미노-1-프로판올 2.5 g을 용해시키고, 이 혼합물에 소듐 트리아세톡시 수소화붕소 9.8 g을 빙냉하에 첨가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 빙냉 하에, 혼합물에 37% 포르말린 3 ml 및 소듐 트리아세톡시 수소화붕소 9.8 g을 첨가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, 수성 수산화나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 정제하여 황색 오일 5.0 g을 수득하고, 이중 2.5 g을 에탄올 50 ml에 용해시키고, 촉매적 수소화를 5% 탄소 상 팔라듐 0.2 g을 사용하여 1.5시간 동안 수행하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 정제하여 4-((N-3-히드록시프로필-N-메틸)아미노메틸)-아닐린 1.5 g을 담황색 오일로서 수득하였다.
작업예 233 (화합물 233의 제조)
디클로로메탄 5 ml 중에 2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실산 0.3 g을 현탁시키고, 현탁물에 옥살릴 클로라이드 0.28 ml 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 빙냉하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 15 ml 중에 용해시키고, 빙냉 하에 테트라히드로푸란 15 ml 중 4-((N-3-히드록시프로필-N-메틸)아미노메틸)아닐린 0.23 g 및 트리에틸아민 0.45 ml의 용액에 이 혼합물을 적가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 정제하여 조 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-((N-3-히드록시프로필-N-메틸)아미노메틸)페닐)-2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 0.32 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 139 - 140℃.
C30H34N2O2·0.5H2O의 원소분석
계산치: C, 77.72; H, 7.61; N, 6.04;
실측치: C, 77.94; H, 7.62; N, 6.15.
작업예 234 (화합물 234의 제조)
디클로로메탄 12 ml 중에 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 0.4 g을 현탁시키고, 이 현탁물에 옥살릴 클로라이드 0.37 ml 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 빙냉하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 15 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 테트라히드로푸란 15 ml 중 4-((N-3-히드록시프로필-N-메틸)아미노메틸)아닐린 0.33 g 및 트리-에틸아민 0.6 ml의 용액에 빙냉하에 적가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트/메탄올/트리에틸아민)으로 정제하여 조 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-((N-3-히드록시프로필-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 0.39 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 119 - 120℃.
C29H32N2O3·0.2H2O의 원소분석
계산치: C, 75.69; H, 7.10; N, 6.09;
실측치: C, 75.58; H, 6.93; N, 6.08.
작업예 235 (화합물 235의 제조)
디클로로메탄 10 ml 중에 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실산 0.3 g을 현탁시키고, 빙냉하에 이 현탁물에 옥살릴 클로라이드 0.27 ml 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 15 ml에 용해시키고, 빙냉하에, 이 혼합물을 테트라히드로푸란 15 ml 중 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린 0.25 g 및 트리에틸아민 0.42 ml의 용액에 적가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 조 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 7-(4-메틸페닐)-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸)아미노메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드 0.45 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 177 - 178℃.
C31H34N2O2S·0.3H2O의 원소분석
계산치: C, 73.86; H, 6.92; N, 5.56;
실측치: C, 73.93; H, 6.73; N, 5.82.
작업예 236 (화합물 236의 제조)
디클로로메탄 6ml 중에 2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실산 0.25 g을 현탁시키고, 빙냉하에 이 현탁물에 옥살릴 클로라이드 0.24 ml 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 15 ml에 용해시키고, 빙냉하에, 이 혼합물을 테트라히드로푸란 15 ml 중 4-((N-메틸-N-(펜탄-3-일)아미노메틸)아닐린 0.2 g 및 트리에틸아민 0.38 ml의 용액에 적가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 조 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-((N-메틸-N-(펜탄-3-일))아미노메틸)페닐)-2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 0.23 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 112 - 113℃.
C32H38N2O의 원소분석
계산치: C, 82.36; H, 8.21; N, 6.00;
실측치: C, 82.30; H, 8.05; N, 5.90.
참고예 180
3-(4-(메틸페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵탄-5-온 0.5 g, 탄산칼륨 1.65 g 및 18-크라운-6 1.05 g의 혼합물에 디메틸술폭시드 10 ml을 첨가하였다. 이산화탄소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 물에 붓고, 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 수산화나트륨 및 물로 다시 추출하였다. 수성 층을 수집하여 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 무색 결정 0.42 g을 침전시키고, 이것을 헥산으로 여과하여 에탄올 40 ml에 용해시켰다. 이 혼합물에 수소화붕소나트륨 0.54 g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 무색 결정 0.41 g을 수득하고, 이를 80% 포름산 40 ml에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 교반시키고 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실산 0.14 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
참고예 181
디메틸술폭시드 15 ml 중에 3-(4-메틸페닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵탄-5-온 0.5 g 및 18-크라운-6 1.05 g을 용해시켰다. 빙냉하에, 포타슘 t-부톡시드 1.65 g을 상기 용액에 첨가하였다. 이산화탄소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 물에 붓고, 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 수산화나트륨 및 물로 다시 추출하였다. 수성층을 수집하고, 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 무색 결정 0.47 g을 침전시키고, 이를 헥산으로 여과시켜 에탄올 40 ml에 용해시켰다. 이 혼합물에 수소화붕소나트륨 0.58 g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 무색 결정 0.46 g을 침전시키고, 헥산으로 여과시켰다. 결정에 80% 포름산 10 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 수산화나트륨 및 물로 다시 추출하였다. 수성층을 수집하고, 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실산 0.22 g을 무색 결정으로서 침전시켰다.
작업예 237 (화합물 237의 제조)
디메틸포름아미드 100 ml 중에 7-(4-메틸페닐)-N-(4-((N-(4-옥소시클로헥실)-N-메틸)-아미노메틸)-페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 7.5 g을 용해시키고, 이 혼합물에 메틸 요오다이드 4.7 ml을 첨가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 아세톤을 첨가하여 디메틸-(N-(7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르보닐)-4-아미노벤질)-N-(4-옥소시클로헥실)암모늄 요오다이드 8.9 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
작업예 238 (화합물 238의 제조)
디메틸포름아미드 5 ml 중에 2-(4-(1-피롤리디닐)페닐)-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸)아미노메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 0.15 g을 용해시키고, 이 혼합물에 메틸 요오다이드 0.02 ml을 첨가하였다. 질소 대기 하에 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 조 결정을 여과시켰다. 조 결정을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 디메틸-(N-(2-(4-(1-피롤리디닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르보닐)-4-아미노벤질)-4-테트라히드로피라닐암모늄 요오다이드 (0.05 g)을 담갈색 분말로서 수득하였다.
C36H44IN3O2·H2O의 원소분석
계산치: C, 62.15; H, 6.66; N, 6.04;
실측치: C, 61.89; H, 6.30; N, 5.97.
작업예 239 (화합물 239의 제조)
디메틸포름아미드 5 ml 중에 N-(4-((N-3-히드록시프로필-N-메틸)아미노메틸)페닐)-2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 0.2 g을 용해시키고, 이 혼합물에 메틸 요오다이드 0.04 ml을 첨가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 조 결정을 수득하고, 이를 여과시키고 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N-(3-히드록시프로필)-N,N-디메틸-(N-(2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르보닐)-4-아미노벤질)암모늄 요오다이드 0.05 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 210 - 213℃.
C31H37IN2O2·0.5H2O의 원소분석
계산치: C, 61.49; H, 6.33; N, 4.63;
실측치: C, 61.55; H, 6.22; N, 4.74.
작업예 240 (화합물 240의 제조)
디메틸포름아미드 5 ml 중에 N-(4-((N-3-히드록시프로필-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 0.14 g을 용해시키고, 이 혼합물에 메틸 요오다이드 0.04 ml을 첨가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 조 결정을 수득하고, 이를 여과시키고 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 디메틸-3-히드록시프로필-(N-(7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르보닐)-4-아미노벤질)암모늄 요오다이드 0.15 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 216 - 219℃.
C30H35IN2O3·0.5H2O의 원소분석
계산치: C, 59.31; H, 5.97; N, 4.61;
실측치: C, 59.36; H, 5.95; N, 4.75.
작업예 241 (화합물 241의 제조)
디메틸포름아미드 5 ml 중에 7-(4-메틸페닐)-N-(4-((N-테트라히드로피란-4-일-N-메틸)아미노메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드 0.19 g을 용해시키고, 이 혼합물에 메틸 요오다이드 0.03 ml을 첨가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 조 결정을 수득하고, 이를 여과시키고 에탄올-헥산으로부터 재결정화하여 디메틸-(N-(7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르보닐)-4-아미노벤질)-N-(4-테트라히드로피라닐)암모늄 요오다이드 0.2 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 220 - 222℃ (분해).
작업예 242 (화합물 242의 제조)
디메틸포름아미드 5 ml 중에 N-(4-((N-메틸-N-(펜탄-3-일))아미노메틸)페닐)-2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 0.17 g을 용해시키고, 이 혼합물에 메틸 요오다이드 0.08 ml을 첨가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 조 결정을 수득하고, 이를 여과시키고 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 디메틸-(N-(2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르보닐)-4-아미노벤질)-N-(펜탄-3-일)암모늄 요오다이드 0.15 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 190 - 194℃ (분해).
C33H41IN2O·0.5H2O의 원소분석
계산치: C, 64.18; H, 6.85; N, 4.54;
실측치: C, 63.84; H, 6.73; N, 4.47.
참고예 182
DMF 50 ml 중에 N-시클로헥실-N-메틸아민 12.5 g (0.11몰)을 용해시키고, 이 용액에 탄산칼륨 27.6 g (0.20몰) 및 4-니트로벤질브로마이드 21.6 g (0.10몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이 혼합물을 물로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 N-시클로헥실-N-메틸-N-(4-니트로벤질)아민 24.8 g을 수득하였다.
참고예 183
0℃에서, 메탄올 250 ml 중 N-시클로헥실-N-메틸-N-(4-니트로벤질)아민 12.4 g (50.0 mmol)의 용액에 브롬화니켈 1.09 g (5.0 mmol), 이어서 수소화붕소나트륨 7.57 g (200 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 브롬화니켈 0.55 g (2.5 mmol), 이어서 수소화붕소나트륨 3.78 g (100 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 100 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트로 여과 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 세척하고, 에틸 아세테이트층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 세척하여 4-(N-시클로헥실-N-메틸아미노메틸)아닐린 3.99 g (37%)을 수득하였다.
작업예 243 (화합물 243의 제조)
빙냉하에, 디메틸포름아미드 10 ml 중 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 0.28 g, 4-(N-시클로헥실-N-메틸아미노메틸)아닐린 0.24 g 및 1-히드록시벤조트리아졸 0.15 g의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 0.29 g을 첨가하였다. 질소 대기 하에 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘 3 mg 및 트리에틸아민 0.42 ml을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 N-(4-(N-시클로헥실-N-메틸아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 0.40 g을 수득하였다.
작업예 244 (화합물 244의 제조)
디메틸포름아미드 7 ml 중 N-(4-(N-시클로헥실-N-메틸아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 0.15 g을 용해시키고, 이 혼합물에 메틸 요오다이드 0.06 ml을 첨가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 조 결정을 수득하고, 이를 여과시키고 에탄올로부터 재결정화하여 N-시클로헥실-N,N-디메틸-N-((7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르보닐)-4-아미노벤질)암모늄 요오다이드 0.15 g을 수득하였다.
작업예 245 (화합물 245의 제조)
디메틸포름아미드 5 ml 중에 N-(4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)페닐)-7-(4-모르폴리노페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 0.20 g을 용해시키고, 이 혼합물에 메틸 요오다이드 0.03 ml을 첨가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 32시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 원하는 분획을 농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 불용성 물질을 여과하고 에탄올로부터 재결정화하여 디메틸-N-(7-(4-모르폴리노페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르보닐)-4-아미노벤질-N-(4-테트라히드로피라닐)암모늄 요오다이드 0.18 g을 수득하였다.
참고예 184
테트라히드로푸란 100 ml 중에 1,2-메틸렌디옥시-4-브로모벤젠 24.0 g을 용해시키고, 이 혼합물에 n-부틸리튬 (1.6 M 헥산 용액, 82 ml)을 -55℃ 이하에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃ 이하에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 -60℃ 이하에서 캐뉼러를 통하여 테트라히드로푸란 50 ml 중 트리메틸 보레이트 18.6 g의 용액에 적가하고, 혼합물을 -70℃ 이하에서 1시간, 이어서 실온으로 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N 염산 130 ml 및 디에틸에테르 150 ml을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 세척하여 3,4-메틸렌디옥시페닐 보레이트 6.79 g을 수득하였다.
참고예 185
메틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 0.57 g, 3,4-메틸렌디옥시페닐 보레이트 0.47 g 및 탄산나트륨 0.42 g의 혼합물에 물 2 ml 및 1,2-디메톡시에탄 12 ml을 첨가하였다. 아르곤 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 0.16 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 메틸 7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 0.43 g을 수득하였다.
참고예 186
메틸 7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 0.40 g에 메탄올 5 ml 및 1 N 수산화나트륨 3.7 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 1 N 염산 3.7 ml을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 침전물을 물 및 디에틸에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 0.32 g을 수득하였다.
작업예 246 (화합물 246의 제조)
빙냉하에, 디메틸 포름아미드 10 ml 중 7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 0.14 g, 4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린 0.11 g 및 1-히드록시벤조트리아졸 0.15 g의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 0.13 g을 첨가하였다. 질소 대기 하에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘 3 mg 및 트리에틸아민 0.19 ml을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트)로 정제하여 7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 0.19 g을 수득하였다.
작업예 247 (화합물 247의 제조)
디메틸포름아미드 5 ml 중에 7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 95 mg을 용해시키고, 이 혼합물에 메틸 요오다이드 0.012 ml을 첨가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 불용성 물질을 여과시키고, 에탄올로부터 재결정화하여 디메틸-N-(7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르보닐)-4-아미노벤질-N-(4-테트라히드로피라닐)암모늄 요오다이드 101 mg을 수득하였다.
작업예 248 (화합물 248의 제조)
수성 메탄올에 N,N-디메틸-N-(4-(((2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-일)카르보닐)아미노)벤질)-N-(4-테트라히드로피라닐)암모늄 요오다이드 19 g을 용해시키고, 이 혼합물을 이온 교환 수지 (DOWEX1-x8, 100-200 메쉬, Cl-형태) 컬럼에 적용하여 수성 메탄올로 용출하였다. 원하는 분획의 용매를 증발시키고, 잔류물에 아세톤을 첨가하여 조 결정을 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 N,N-디메틸-N-(4-(((2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-일)카르보닐)아미노)벤질)-N-(4-테트라히드로피라닐)암모늄 클로라이드 10.1 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 226 - 232 ℃ (분해).
C33H39ClN2O2의 원소분석
계산치: C, 74.62; H, 7.40; N, 5.27; Cl, 6.67;
실측치: C, 74.35; H, 7.33; N, 5.20; Cl, 6.80.
작업예 248a (화합물 248의 제조)
DMF 50 ml 중 N-(4-클로로메틸페닐)-2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 9.38 g (23.3 mmol)의 용액에 DMF 50 ml 중 N,N-디메틸-N-테트라히드로피란-4-일 아민 4.5 g (35.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 23시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 분말을 수득하고, 이를 아세톤으로 세척하고 건조시켰다. 생성된 무색 분말을 에탄올로부터 재결정화하여 N,N-디메틸-N-(4-(((2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-일)카르보닐)아미노)벤질)-N-(4-테트라히드로피라닐)-암모늄 클로라이드 (화합물 248)를 무색 분말로서 10.6 g (86%) 수득하였다.
작업예 249 (화합물 249의 제조)
수성 아세토니트릴에 N,N-디메틸-N-(4-(((7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-일)카르보닐)아미노)벤질)-N-(4-옥소시클로헥실)암모늄 요오다이드 22.8 g을 용해시키고, 이 혼합물을 이온 교환 수지 (DOWEX-SBR, Cl-형태) 컬럼에 적용하고, 이를 수성 아세토니트릴로 용출시켰다. 원하는 분획의 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 혼합물을 동결 건조시켜 N,N-디메틸-N-(4-(((7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-일)카르보닐)아미노)벤질)-N-(4-옥소시클로헥실)암모늄 클로라이드 (화합물 249) 16.1 g을 무색 분말로서 수득하였다.
C33H37ClN2O3·0.5H2O의 원소분석
계산치: C, 71.53; H, 6.91; N, 5.06; Cl, 6.40;
실측치: C, 71.21; H, 6.94; N, 4.94; Cl, 6.24.
작업예 249a (화합물 249의 제조)
N,N-디메틸포름아미드 1 ml 중 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 214 mg (0.530 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 1 ml 중 4-디메틸아미노시클로헥사논 112 mg (0.795 mmol)의 용액을 적가하였다. 질소 대기 하에, 혼합물을 14시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 에테르로 세척하여, N,N-디메틸-N-(4-(((7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-일)카르보닐)아미노)벤질)-N-(4-옥소시클로헥실)암모늄 클로라이드 (화합물 249) 305 mg을 무색 분말로서 수득하였다.
작업예 250 (화합물 250의 제조)
실온에서, DMF 20 ml 중 N-(4-클로로메틸페닐)-7-(4-에톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 2.38 g의 용액에 N,N-디메틸-N-테트라히드로피란-4-일아민 1.42 g을 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 100 ml을 첨가하여 결정을 침전시키고, 이를 여과로 수집하였다. 결정을 에틸 아세테이트로 세척하여 조 생성물을 담황색 결정으로서 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 N-(4-(((7-(4-에톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-일)카르보닐)아미노)벤질)-N,N-디메틸-N-(4-테트라히드로피라닐)암모늄 클로라이드 (화합물 250) 1.29 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 200 -204℃.
C33H39N2O4Cl의 원소분석
계산치: C, 70.38; H, 6.98; N, 4.97; Cl, 6.30;
실측치: C, 70.49; H, 7.08; N, 4.94; Cl, 6.19.
작업예 250a (화합물 250의 제조)
수성 메탄올 중에 N-(4-(((7-(4-에톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-일)카르보닐)-아미노)벤질)-N,N-디메틸-N-(4-테트라히드로피라닐)-암모늄 요오다이드 26.6 g을 용해시키고, 혼합물을 이온 교환 수지 (DOWEX-SBR, Cl-형태) 컬럼에 적용하고, 이를 수성 메탄올로 용출시켰다. 원하는 분획의 용매를 증발시키고, 잔류물에 아세톤을 첨가하여 조 결정을 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 N-(4-(((7-(4-에톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-일)카르보닐)아미노)벤질)-N,N-디메틸-N-(4-테트라히드로피라닐)암모늄 클로라이드 (화합물 250) 16.6 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
작업예 251 (화합물 251의 제조)
-10 내지 -20℃에서 디클로로메탄 10 ml 중 N-(4-((N-테트라히드로티오피란-4-일-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 0.2 g의 용액에 mCPBA 0.1 g을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (메탄올/트리에틸아민/에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(4-((N-(1-옥소테트라히드로티오피란-4-일)-N-메틸)-아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 251, E,Z 혼합물) 0.12 g을 무색 분말로서 수득하였다.
C31H34N2O3S의 원소분석
계산치: C, 72.34; H, 6.66; N, 5.44;
실측치: C, 72.31; H, 6.66; N, 5.35.
작업예 252 (화합물 252의 제조)
빙냉 하에, 디클로로메탄 5 ml 중 2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실산 0.15 g의 현탁물에 옥살릴 클로라이드 0.15 ml 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 15 ml에 용해시켰다. 빙냉하에, 이 혼합물을 테트라히드로푸란 15 ml 중 1-(4-아미노벤질)포스포리난-1-옥사이드 0.13 g 및 트리에틸아민 0.23 ml의 혼합물에 적가하였다. 질소 대기하에서, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 조 결정을 수득하고, 이를 에탄올/헥산으로부터 재결정화하여 2-(4-메틸페닐)-N-(4-((1-옥소포스포리난-1-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 (화합물 252) 0.16 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 282 - 283℃ (분해).
C31H34NO2P·0.2H2O의 원소분석
계산치: C, 76.43; H, 7.12; N, 2.87;
실측치: C, 76.20; H, 7.31; N, 3.00.
작업예 253 (화합물 253의 제조)
빙냉 하에 디클로로메탄 5 ml 중 2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실산 0.3 g의 현탁물에 옥살릴 클로라이드 0.3 ml 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 10 ml에 용해시켰다. 빙냉하에, 이 혼합물을 테트라히드로푸란 10 ml 중 4-(N-메틸-N-(테트라히드로티오피란-4-일)아미노메틸)아닐린 0.27 g 및 트리에틸아민 0.45 ml의 혼합물에 적가하였다. 질소 대기 하에 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 조 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-((-N-테트라히드로티오피란-4-일-N-메틸)아미노메틸)-페닐)-2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 (화합물 253) 0.45 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 177 - 178℃.
C32H36N2OS·0.2H2O의 원소분석
계산치: C, 76.82; H, 7.33; N, 5.60;
실측치: C, 76.89; H, 7.35; N, 5.64.
작업예 254 (화합물 254a 및 254b의 제조)
-10 내지 -20℃에서 디클로로메탄 20 ml 중 N-(4-((N-테트라히드로티오피란-4-일-N-메틸)아미노메틸)페닐)-2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 0.3 g의 용액에 mCPBA 0.18 g을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (메탄올/트리에틸아민/에틸 아세테이트)로 정제하여 두 종류의 조 결정을 수득하고, 이들 각각을 에틸 아세테이트/에탄올/헥산으로부터 재결정화하여 (E) 또는 (Z)-N-(4-((N-(1-옥소테트라히드로티오피란-4-일)-N-메틸)아미노메틸)페닐)-2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 (화합물 254a) 76 mg 및 (Z) 또는 (E)-N-(4-((N-(1-옥소테트라히드로티오피란-4-일)-N-메틸)아미노메틸)페닐)-2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 (화합물 254b) 0.11 g을 무색 결정으로서 각각 수득하였다.
화합물 254a:
mp 218 - 219℃.
C32H36N2O2S·0.2H2O의 원소분석
계산치: C, 74.44; H, 7.11; N, 5.43;
실측치: C, 74.43; H, 7.18; N, 5.66.
화합물 254b:
mp 216 - 218℃.
작업예 255 (화합물 255의 제조)
디클로로메탄 5 ml 중에 2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실산 0.3 g을 현탁시키고, 빙냉하에 옥살릴 클로라이드 0.3 ml 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 이 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 15 ml에 용해시키고, 빙냉 하에 이 용액을 테트라히드로푸란 10 ml 중 4-(N-에틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린 0.27 g 및 트리에틸아민 0.45 ml의 용액에 적가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트)로 정제하여 조 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-((N-에틸-N-테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)페닐)-2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 (화합물 255) 0.38 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 122 - 123℃.
C33H38N2O2의 원소분석
계산치: C, 80.13; H, 7.74; N, 5.66;
실측치: C, 79.96; H, 7.77; N, 5.38.
작업예 256 (화합물 256의 제조)
빙냉 하에 디클로로메탄 6 ml 중 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실산 0.3 g의 현탁물에 옥살릴 클로라이드 0.25 ml 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 15 ml에 용해시켰다. 빙냉 하에 이 혼합물을 테트라히드로푸란 15 ml 중 4-((N-메틸-N-펜탄-3-일))아미노메틸)아닐린 0.23 g 및 트리에틸아민 0.42 ml의 용액에 적가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 조 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-((N-메틸-N-(펜탄-3-일)아미노)메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드 (화합물 256) 0.34 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 136 - 137℃.
C31H36N2OS의 원소분석
계산치: C, 76.82; H, 7.49; N, 5.78;
실측치: C, 76.77; H, 7.21; N, 5.63.
작업예 257 (화합물 257의 제조)
디클로로메탄 5 ml 중에 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 0.25 g을 현탁시키고, 빙냉 하에 이 혼합물에 옥살릴 클로라이드 0.23 ml 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 20 ml에 용해시키고, 빙냉하에 이 혼합물을 테트라히드로푸란 10 ml 중 2-(N-(4-아미노벤질)-N-메틸아미노)-1,3-프로판디올 0.21 g 및 트리에틸아민 0.37 ml의 용액에 적가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (메탄올/트리에틸아민/에틸 아세테이트)로 정제하여 조 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/에탄올/헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-((N-비스(히드록시메틸)메틸-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 257) 0.22 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 199 - 201℃.
C29H32N2O4·0.2H2O의 원소분석
계산치: C, 73.15; H, 6.86; N, 5.88;
실측치: C, 73.20; H, 6.86; N, 5.91.
작업예 258 (화합물 258의 제조)
디클로로메탄 5 ml 중에 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 0.3 g을 현탁시키고, 빙냉 하에 이 혼합물에 옥살릴 클로라이드 0.28 ml 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 20 ml에 용해시키고, 빙냉 하에 이 혼합물을 테트라히드로푸란 10 ml 중 N-(4-아미노벤질)사르코신 메틸 에스테르 0.25 g 및 트리에틸아민 0.45 ml의 용액에 적가하였다. 질소 대기 하에 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 조 결정을 수득하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-((N-메톡시카르보닐메틸-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 258) 0.38 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 135 - 136℃.
C29H30N2O4의 원소분석
계산치: C, 74.02; H, 6.43; N, 5.95;
실측치: C, 74.07; H, 6.47; N, 5.94.
작업예 259 (화합물 259의 제조)
메탄올 20 ml 및 THF 10 ml 중에 N-(4-((N-메톡시카르보닐메틸-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 0.24 g을 용해시키고, 이 혼합물에 1 N 수산화나트륨 용액 3.0 ml을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 1 N 염산으로 중화시키고, 침전된 물질을 여과시키고 메탄올에 용해시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여과액에 4 N 염산-에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올/디에틸에테르로 정제하여 N-(4-((N-카르복시메틸-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 히드로클로라이드 (화합물 259) 0.21 g을 담황색 무정질체로서 수득하였다.
C28H29ClN2O4·0.5H2O의 원소분석
계산치: C, 66.99; H, 6.02; N, 5.58;
실측치: C, 66.93; H, 5.87; N, 5.11.
작업예 260 (화합물 260의 제조)
디클로로메탄 10 ml 중에 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실산 0.3 g을 현탁시키고, 빙냉 하에 이 혼합물에 옥살릴 클로라이드 0.25 ml 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 20 ml 중에 용해시키고, 빙냉 하에 이 혼합물을 테트라히드로푸란 10 ml 중 N-(4-아미노벤질)사르코신 메틸 에스테르 0.23 g 및 트리에틸아민 0.42 ml의 용액에 적가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 조 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-((N-메톡시카르보닐메틸-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드 (화합물 260) 0.43 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 148 - 150℃.
C29H30N2O3S의 원소분석
계산치: C, 71.58; H, 6.21; N, 5.76;
실측치: C, 71.75; H, 5.95; N, 5.60.
작업예 261 (화합물 261의 제조)
메탄올 20 ml 및 THF 10 ml 중에 N-(4-((N-메톡시카르보닐메틸-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드 0.23 g을 용해시키고, 이 혼합물에 1 N 수산화나트륨 용액 2.4 ml을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축시키고, 1 N 염산으로 중화시켰다. 침전된 물질을 여과시키고, 물로 세척하고 에탄올/헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-((N-카르복시메틸-N-메틸)아미노메틸)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드 (화합물 261) 0.16 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 243 - 245℃.
C28H28N2O3S·0.5H2O의 원소분석
계산치: C, 69.83; H, 6.07; N, 5.82;
실측치: C, 69.62; H, 5.92; N, 5.58.
작업예 262 (화합물 262의 제조)
디클로로메탄 5 ml 중에 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실산 0.2 g을 현탁시키고, 빙냉 하에 이 혼합물에 옥살릴 클로라이드 0.18 ml 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 20 ml 중에 용해시키고, 빙냉 하에 이 혼합물을 테트라히드로푸란 10 ml 중 1-(N-(4-아미노벤질)-N-메틸아미노)-3-프로판올 0.15 g 및 트리에틸아민 0.28 ml의 용액에 적가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (메탄올/트리에틸아민/에틸 아세테이트)로 정제하여 조 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-((N-3-히드록시프로필-N-메틸)아미노메틸)페닐-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드 (화합물 262) 0.16 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 147 - 148℃.
C29H32N2O2S·0.3H2O의 원소분석
계산치: C, 72.86; H, 6.87; N, 5.86;
실측치: C, 72.90; H, 6.70; N, 6.05.
작업예 263 (화합물 263의 제조)
디클로로메탄 5 ml 중에 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 0.2 g을 현탁시키고, 빙냉 하에 이 혼합물에 옥살릴 클로라이드 0.19 ml 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 20 ml 중에 용해시키고, 빙냉 하에 이 혼합물을 테트라히드로푸란 10 ml 중 4-((N-3-메톡시프로필-N-메틸)아미노메틸)아닐린 0.16 g 및 트리에틸아민 0.3 ml의 용액에 적가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 조 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-((N-3-메톡시프로필-N-메틸)아미노메틸)페닐-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 263) 0.28 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 121 - 123℃.
C30H34N2O3의 원소분석
계산치: C, 76.57; H, 7.28; N, 5.95;
실측치: C, 76.41; H, 7.24; N, 6.02.
작업예 264 (화합물 264의 제조)
디클로로메탄 5 ml 중에 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실산 0.15을 현탁시키고, 빙냉 하에 이 혼합물에 옥살릴 클로라이드 0.15 ml 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 15 ml 중에 용해시키고, 빙냉 하에 이 혼합물을 테트라히드로푸란 10 ml 중 4-((N-(3-메톡시프로필)-N-메틸)아미노)메틸)아닐린 0.12 g 및 트리에틸아민 0.21 ml의 용액에 적가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 조 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-((N-3-메톡시프로필-N-메틸)아미노메틸)페닐-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드 (화합물 264) 0.18 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 128 - 129℃.
C30H34N2O2S의 원소분석
계산치: C, 74.04; H, 7.04; N, 5.76;
실측치: C, 73.80; H, 6.95; N, 5.87.
작업예 265 (화합물 265의 제조)
디클로로메탄 5 ml 중에 2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실산 0.2 g을 현탁시키고, 빙냉 하에 이 혼합물에 옥살릴 클로라이드 0.19 ml 및 디메틸포름아미드 (촉매량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 15 ml 중에 용해시키고, 빙냉 하에 이 혼합물을 테트라히드로푸란 15 ml 중 (4-아미노페닐)-(2-피리딜)메탄올 0.15 g 및 트리에틸아민 0.3 ml의 용액에 적가하였다. 질소 대기 하에, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 조 결정을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 2-(4-메틸페닐)-N-(4-히드록시(2-피리딜)메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 (화합물 265) 0.30 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 195 - 196℃.
C31H28N2O2·0.2H2O의 원소분석
계산치: C, 80.21; H, 6.17; N, 6.04;
실측치: C, 80.15; H, 6.05; N, 6.13.
작업예 266 (화합물 266의 제조)
디클로로메탄 25 ml 중에 2-(4-메틸페닐)-N-(4-히드록시(2-피리딜)메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 0.2 g을 용해시키고, 빙냉 하에 이 혼합물에 mCPBA 0.14 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이 혼합물에 티오황산나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 (메탄올/트리에틸아민/에틸 아세테이트)로 정제하여 조 결정을 수득하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 2-(4-메틸페닐)-N-(4-히드록시(1-옥시데피리딘-2-일)메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 (화합물 266) 0.12 g을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp 127 - 128℃.
C31H28N2O3·0.5H2O의 원소분석
계산치: C, 76.68; H, 6.02; N, 5.77;
실측치: C, 76.59; H, 6.00; N, 5.65.
작업예 267 (화합물 267의 제조)
디메틸포름아미드 5 ml 중에 N-(4-(피페리딘-2-일카르보닐)페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 0.2 g을 용해시키고, 이 혼합물에 탄산수소나트륨 0.05 g 및 메틸 요오다이드 0.1 ml을 첨가하였다. 질소 대기 하에 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하여 조 결정을 수득하고, 이를 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N,N-디메틸-2-(4-((7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르보닐)아미노)벤조일)피페리디늄 요오다이드 (화합물 267) 0.16 g을 무색 분말로서 수득하였다.
mp 236 - 237℃ (분해).
C32H35IN2O3·0.5H2O의 원소분석
계산치: C, 60.86; H, 5.75; N, 4.44;
실측치: C, 60.89; H, 5.49; N, 4.52.
작업예 268 (화합물 268의 제조)
실온에서 DMF 5 ml 중 2-메틸-6-(4-메틸페닐)-퀴놀린-3-카르복실산 120 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 88 mg의 용액에 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 125 mg을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 DMF 3 ml 중 1-(4-아미노벤질)포스포리난-1-옥사이드 109 mg 및 트리에틸아민 0.1 ml의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 교반시켰다. 감압 하에 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분리하여 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트=1:2)로 정제하고에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 2-메틸-6-(4-메틸페닐)-N-(펜타메틸렌포스포릴메틸페닐)퀴놀린-3-카르복사미드의 담황색 결정 (화합물 268) 116.1 mg을 수득하였다.
mp 273 - 275℃.
C30H31N2O2P·0.3H2O의 원소분석
계산치: C, 73.84; H, 6.53; N, 5.74; P, 6.35;
실측치: C, 73.67; H, 6.58; N, 5.67; P, 6.27.
작업예 269 (화합물 269의 제조)
실온에서, 질소 대기 하에 THF 10 ml 중 (E)-3-[5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-일]아크릴산 130 mg의 용액에 옥살릴 클로라이드 0.07 ml, 이어서 DMF 1 드롭을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF 20 ml에 용해시켰다. 0℃에서 이 혼합물에 1-(4-아미노벤질)-포스포리난-1-옥사이드 117 mg 및 트리에틸아민 0.15 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 강하게 교반되는 물에 첨가하여 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트=1:4)로 정제하고 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 (E)-3-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-일]-N-(펜타에틸렌포스포릴메틸페닐)아크릴아미드의 황색 결정 (화합물 269) 60.5 mg을 수득하였다.
mp 295℃ (분해).
C28H32NO2SP의 원소분석
계산치: C, 70.41; H, 6.75; N, 2.93;
실측치: C, 70.06; H, 6.82; N, 2.98.
작업예 270 (화합물 270의 제조)
실온에서, 질소 대기 하에 THF 10 ml 중 (E)-3-[5-(4-tert-부틸페닐)티오펜-2-일]아크릴산 120 mg의 용액에 옥살릴 클로라이드 0.06 ml 및 DMF 1 드롭을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF 20 ml 중에 용해시켰다. 0℃에서 이 혼합물에 1-(4-아미노벤질)포스포리난-1-옥사이드 104 mg 및 트리에틸아민 0.12 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 강하게 교반되는 물에 첨가하여 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트=1:4)로 정제하고, 에탄올로부터 재결정화하여 (E)-N-(4-펜타메틸렌 포스포릴메틸페닐)-3-[5-(4-tert-부틸페닐)-티오펜-2-일]아크릴아미드의 황색 결정 (화합물 270) 82.1 mg을 수득하였다.
mp 〉 300℃.
C29H34NO2SP의 원소분석
계산치: C, 70.85; H, 6.97; N, 2.85; P, 6.30;
실측치: C, 70.61; H, 6.90; N, 2.89; P, 6.17.
작업예 271 (화합물 271의 제조)
실온에서, 질소 대기 하에 THF 10 ml 중 2-(4-메틸페닐)벤조푸란-5-카르복실산 130 mg의 용액에 옥살릴 클로라이드 0.07 ml 및 DMF 1 드롭을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF 20 ml 중에 용해시켰다. 0℃에서 이 혼합물에 1-(4-아미노벤질)포스포리난-1-옥사이드 126 mg 및 트리에틸아민 0.15 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 강하게 교반되는 물에 첨가하여 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 결정을 에탄올로부터 재결정화하여 무색 결정의 2-(4-메틸페닐)-N-(4-펜타메틸렌포스포릴메틸페닐)벤조푸란-5-카르복사미드 (화합물 271) 134.6 mg을 수득하였다.
mp 297 - 296℃.
C28H28NO3P의 원소분석
계산치: C, 73.51; H, 6.17; N, 3.06;
실측치: C, 73.45; H, 5.89; N, 2.83.
작업예 272 (화합물 272의 제조)
실온에서, THF 10 ml 중 2-(4-메틸페닐)벤조푸란-6-카르복실산 130 mg의 용액에 옥살릴 클로라이드 0.07 ml 및 디메틸포름아미드 1 드롭을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF 20 ml 중에 용해시켰다. 0℃에서 이 혼합물에 1-(4-아미노벤질)포스포리난-1-옥사이드 126 mg 및 트리에틸아민 0.15 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 강하게 교반되는 물에 첨가하여 반응을 중지시키고 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하였다. 감압 하에 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 담황색 결정의 2-(4-메틸페닐)-N-(4-펜타메틸렌포스포릴메틸페닐)벤조푸란-6-카르복사미드 (화합물 272) 149.9 mg을 수득하였다.
mp 〉 300℃.
C28H28NO3P의 원소분석
계산치: C, 73.51; H, 6.17; N, 3.06;
실측치: C, 73.50; H, 6.17; N, 2.92.
작업예 273 (화합물 273의 제조)
실온에서, THF 10 ml 중 7-(4-메틸술포닐페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 100 mg의 용액에 옥살릴 클로라이드 0.05 ml 및 DMF 1 드롭을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF 20 ml 중에 용해시켰다. 0℃에서 이 혼합물에 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)-아미노메틸]아닐린 71 mg 및 트리에틸아민 0.1 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 강하게 교반되는 물에 첨가하여 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트=1:3)로 정제하고 에탄올로부터 재결정화하여 7-(4-메틸술포닐페닐)-N-[4-[N-메틸-N-테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드의 무색 결정 (화합물 273) 123 mg을 수득하였다.
mp 233 - 235℃.
C31H34N2O5S의 원소분석
계산치: C, 68.11; H, 6.27; N, 5.12; S, 5.87;
실측치: C, 67.94; H, 6.40; N, 5.09; S, 5.90.
작업예 274 (화합물 274의 제조)
실온에서, 질소 대기 하에 THF 10 ml 중 (E)-3-[5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-일]아크릴산 130 mg의 용액에 옥살릴 클로라이드 0.07 ml 및 DMF 1 드롭을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF 20 ml 중에 용해시켰다. 0℃에서 이 혼합물에 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린 116 mg 및 트리에틸아민 0.15 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 강하게 교반되는 물에 첨가하여 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트=1:4)로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 (E)-3-[5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-일]-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]-페닐]아크릴아미드의 황색 결정 (화합물 274) 162.9 mg을 수득하였다.
mp 187 - 189℃.
C29H34N2O2S의 원소분석
계산치: C, 73.38; H, 7.22; N, 5.90; S, 6.76;
실측치: C, 73.12; H, 7.34; N, 5.88; S, 6.83.
작업예 275 (화합물 275의 제조)
메탄올/물 (40/15 ml) 중 7-(4-메틸티오페닐)-N-[4-[N-메틸-N-(4-테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 110 mg 및 퍼요오드산나트륨 48 mg의 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 감압 하에 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하고, 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 7-(4-메틸술피닐페닐)-N-[4-[N-메틸-N-(4-테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드의 무색 결정 (화합물 275) 15.5 mg을 수득하였다.
작업예 276 (화합물 276의 제조)
실온에서, 질소 대기 하에 THF 10 ml 중 (E)-3-[5-(4-tert-부틸페닐)티오펜-2-일]아크릴산 130 mg의 용액에 옥살릴 클로라이드 0.06 ml 및 DMF 1 드롭을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF 20 ml 중에 용해시켰다. 0℃에서 이 혼합물에 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린 109 mg 및 트리에틸아민 0.13 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 강하게 교반되는 물에 첨가하여 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트=1:4)로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 (E)-3-[5-(4-tert-부틸페닐)티오펜-2-일]-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]아크릴아미드의 황색 결정 (화합물 276) 107.3 mg을 수득하였다.
mp 216 - 220℃.
C30H36N2O2S·0.1H2O의 원소분석
계산치: C, 73.46; H, 7.44; N, 5.71;
실측치: C, 73.41; H, 7.41; N, 5.83.
작업예 277 (화합물 277의 제조)
실온에서, 질소 대기 하에 THF 10 ml 중 2-(4-메틸페닐)벤조푸란-5-카르복실산 200 mg의 용액에 옥살릴 클로라이드 0.1 ml 및 DMF 1 드롭을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF 20 ml 중에 용해시켰다. 0℃에서 이 혼합물에 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린 192 mg 및 트리에틸아민 0.22 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 강하게 교반되는 물에 첨가하여 반응을 중지시키고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 결정을 에탄올로부터 재결정화하여 2-(4-메틸페닐)-N-[4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)페닐]벤조푸란-5-카르복사미드의 무색 결정 (화합물 277) 295.8 mg을 수득하였다.
mp 233 - 236℃.
C29H30N2O3의 원소분석
계산치: C, 76.63; H, 6.65; N, 6.16;
실측치: C, 76.61; H, 6.47; N, 6.00.
작업예 278 (화합물 278의 제조)
실온에서, THF 10 ml 중 2-(4-메틸페닐)벤조푸란-6-카르복실산 200 mg의 용액에 옥살릴 클로라이드 0.1 ml 및 DMF 1 드롭을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF 20 ml 중에 용해시켰다. 0℃에서 이 혼합물에 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린 192 mg 및 트리에틸아민 0.22 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 강하게 교반되는 물에 첨가하여 반응을 중지시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트=1:4 →1:2 →2:1)로 정제하고 에탄올로부터 재결정화하여 2-(4-메틸페닐)-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]벤조푸란-6-카르복사미드의 담황색 결정 (화합물 278) 280 mg을 수득하였다.
mp 224 - 227℃.
C29H30N2O3의 원소분석
계산치: C, 76.63; H, 6.65; N, 6.16;
실측치: C, 76.79; H, 6.39; N, 6.13.
작업예 279 (화합물 279의 제조)
실온에서 DMF 3 ml 중 (E)-3-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-일]-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]아크릴아미드 100 mg의 용액에 메틸 요오다이드 0.5 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 2일 동안 교반시켰다. 감압 하에 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 아세토니트릴을 첨가하였다. 생성된 결정을 여과로 수집하여 N,N-디메틸-N-[4-[[(E)-3-[5-(4-메틸페닐)티오펜-2-일]-2-프로페노일]아미노]벤질]-4-테트라히드로피라닐 암모늄 요오다이드의 황색 결정 (화합물 279) 101.1 mg을 수득하였다.
mp 212 - 216℃.
C28H33N2O2SI·0.5H2O의 원소분석
계산치: C, 56.28; H, 5.74; N, 4.69;
실측치: C, 56.04; H, 5.71; N, 4.71.
작업예 280 (화합물 280의 제조)
실온에서 DMF 5 ml 중 (E)-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-3-[5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-일]아크릴아미드 80 mg의 용액에 메틸 요오다이드 0.04 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 3일 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물에 아세토니트릴을 첨가하였다. 생성된 결정을 여과로 수집하여 N,N-디메틸-N-[4-[[(E)-3-[5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-일]-2-프로페노일]아미노]벤질]-4-테트라히드로피라닐 암모늄 요오다이드의 황색 결정 (화합물 280) 76.9 mg을 수득하였다.
mp 217 - 220℃.
C30H37N2O2SI의 원소분석
계산치: C, 58.44; H, 6.05; N, 4.54;
실측치: C, 58.24; H, 5.83; N, 4.27.
작업예 281 (화합물 281의 제조)
실온에서 DMF 20 ml 중 2-(4-메틸페닐)-N-[4-(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)페닐]-벤조푸란-5-카르복사미드 120 mg의 용액에 메틸 요오다이드 0.04 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 24시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물에 에탄올을 첨가하였다. 생성된 결정을 여과로 수집하여 N,N-디메틸-N-[4-[[2-(4-메틸페닐)벤조푸란-5-카르보닐]아미노]벤질]-4-테트라히드로피라닐 암모늄 요오다이드의 황색 결정 (화합물 281) 142.1 mg을 수득하였다.
mp 208 - 212℃.
C30H33N2O3I·1.0H2O의 원소분석
계산치: C, 58.64; H, 5.74; N, 4.56;
실측치: C, 58.98; H, 5.62; N, 4.55.
작업예 282 (화합물 282의 제조)
실온에서, THF 10 ml 중 7-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실산 150 mg의 용액에 옥살릴 클로라이드 0.13 ml 및 DMF 1 드롭을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF 20 ml 중에 용해시켰다. 0℃에서 이 혼합물에 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린 116 mg 및 트리에틸아민 0.2 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 강하게 교반되는 물에 첨가하여 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트=1:4)로 정제하고 에탄올/디에틸에테르로부터 재결정화하여 7-(4-메톡시페닐)-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드의 담황색 결정 (화합물 282) 128.5 mg을 수득하였다.
mp 162 - 164℃.
C31H34N2O3S의 원소분석
계산치: C, 72.34; H, 6.66; N, 5.44;
실측치: C, 72.25; H, 6.67; N, 5.43.
작업예 283 (화합물 283의 제조)
실온에서, THF 10 ml 중 7-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실산 200 mg의 용액에 옥살릴 클로라이드 0.30 ml 및 DMF 1 드롭을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF 20 ml 중에 용해시켰다. 0℃에서 이 혼합물에 4-[N-(4,4-에틸렌디옥시시클로헥실)-N-메틸아미노메틸]아닐린 0.20 g 및 트리에틸아민 0.3 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 강하게 교반되는 물에 첨가하여 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 혼합물을 농축시키고, 잔류물 고체를 아세톤/디에틸에테르로부터 재결정화하여 N-[4-[N-(4,4-에틸렌디옥시시클로헥실)-N-메틸아미노메틸]페닐]-7-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드의 담황색 결정 (화합물 283) 226.4 mg을 수득하였다.
mp 198 - 201℃.
C34H38N2O4S·0.3H2O의 원소분석
계산치: C, 70.88; H, 6.75; N, 4.86;
실측치: C, 70.86; H, 6.70; N, 4.77.
작업예 284 (화합물 284의 제조)
실온에서, THF 15 ml 중 N-[4-[N-(4,4-에틸렌디옥시시클로헥실)-N-메틸아미노메틸]페닐]-7-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드 130 mg의 용액에 6 N 염산 1 ml을 첨가하고, 혼합물을 66시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 혼합물을 농축시키고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 7-(4-메톡시페닐)-N-[4-[N-메틸-N-(4-옥소시클로헥실)아미노메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드의 담황색 결정 (화합물 284) 78.3 mg을 수득하였다.
mp 133 - 139℃.
C32H34N2O3S·0.2H2O의 원소분석
계산치: C, 72.48; H, 6.54; N, 5.28;
실측치: C, 72.33; H, 6.42; N, 5.13.
작업예 285 (화합물 285의 제조)
실온에서 DMF 5 ml 중 7-(4-모르폴리노페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실산 150 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 0.11 g의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 0.16 g을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 DMF 5 ml 중 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린 135 mg 및 트리에틸아민 0.11 ml의 용액을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 혼합물을 농축시키고, 이 혼합물에 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트=1:2)로 정제하여 N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-7-(4-모르폴리노페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드의 황색 결정 (화합물 285) 113.9 mg을 수득하였다.
mp 255 - 259℃.
C34H39N3O3S·0.5H2O의 원소분석
계산치: C, 70.56; H, 6.97; N, 7.26;
실측치: C, 70.43; H, 6.83; N, 7.22.
작업예 286 (화합물 286 의 제조)
THF (10 ml) 중 7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실산 (150 mg) 의 용액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (0.08 ml) 및 한 방울의 DMF를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF (20 ml) 에 용해시켰다. 0 ℃ 에서 혼합물에 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린 (112 mg) 및 트리에틸아민 (0.13 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 격렬히 교반된 물에 첨가하여 반응을 멈추고 에틸 에세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트 = 1:3)로 정제하고 에탄올로부터 재결정화하여 7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란 -4-일)아미노메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드 (화합물 286) (183.2 mg) 의 무색 결정을 얻었다.
m.p. 193 - 194 ℃
C31H32N2O4S 에 대한 분석:
계산치 C, 70.43; H, 6.10; N, 5.30
실측치 C, 70.28; H, 5.94; N, 5.14
작업예 287 (화합물 287 의 제조)
THF (10 ml) 중 7-(4-에톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (200 mg) 의 용액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (0.11 ml) 및 한 방울의 DMF를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고 잔류물을 THF (20 ml) 에 용해시켰다. 0 ℃ 에서 혼합물에 THF (5 ml) 중 4-[N-(4,4-에틸렌디옥시시클로헥실)-N-메틸아미노메틸]아닐린 (0.19 g) 및 트리에틸아민 (0.18 ml)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 에세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트 = 1:3)으로 정제하고 에틸 아세테이트/디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 7-(4-에톡시페닐)-N-[4-[N-(4,4-에틸렌디옥시시클로헥실)-N-메틸아미노메틸]-페닐]-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 287) (119.1 mg) 의 무색 결정을 얻었다. 모액을 농축하여 조(粗)생성물(91.5 mg)을 얻었다.
m.p. 172 - 174 ℃
C35H40N2O5에 대한 분석:
계산치 C, 73.92; H, 7.09; N, 4.93
실측치 C, 73.82; H, 7.01; N, 4.90
작업예 288 (화합물 288 의 제조)
THF (10 ml) 중 7-(4-에톡시페닐)-N-[4-[N-(4,4-에틸렌디옥시시클로헥실)-N-메틸아미노메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (151.5 mg) 의 용액에 실온에서 3N 의 염산 (2 ml)를 첨가했고, 혼합물을 22시간 동안 교반했다. 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 용액을 첨가했고, 혼합물을 에틸 에세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 혼합물을 농축해서 무색 고체를 얻는데, 이는 에틸 아세테이트/디이소프로필에테르로부터 재결정화되어 7-(4-에톡시페닐)-N-[4-[N-메틸-N-(4-옥소시클로헥실)아미노에틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 288) (103.5 mg) 의 무색 결정이었다.
m.p. 146 - 148 ℃
C33H36N2O4ㆍ0.25H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 74.91; H, 6.95; N, 5.29
실측치 C, 74.68; H, 6.92; N, 5.28
작업예 289 (화합물 289 의 제조)
THF (10 ml) 중 4-[1-(4-메틸페닐술포닐)-피페리딘-4-일]-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실산 (200 mg) 의 용액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (0.08 ml) 및 한 방울의 DMF를 첨가했고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축하고 잔류물을 THF (20 ml) 에 용해시켰다. 0 ℃ 에서 혼합물에 THF (5 ml) 중 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]-아닐린 (114 mg) 및 트리에틸아민 (0.2 ml) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 에세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에탄올/에틸 아세테이트 = 1:3)으로 정제하고 에탄올로부터 재결정화하여 4-[1-(4-메틸페닐술포닐)피페리딘-4-일]-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복사미드 (화합물 289) (203.5 mg) 의 무색 결정을 얻었다.
m.p. 175 - 176 ℃
C37H45N3O4S 에 대한 분석:
계산치 C, 70.78; H, 7.22; N, 6.69
실측치 C, 70.71; H, 7.14; N, 6.46
작업예 290 (화합물 290 의 제조)
THF (3.4 ml) 에 7-(5-메틸-2-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (340 mg)를 용해시키고, 실온에서 교반하면서 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.198 ml) 및 한 방울의 DMF를 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 감압 하에서, 용매를 제거하고 수득한 잔류물을 THF (5.1 ml) 에 용해시켰다. 혼합물을 THF (5.1 ml) 중 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸] -아닐린 (308 mg) 및 트리에틸아민 (0.473 ml) 의 용액에 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 13시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 에세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 용매를 제거했고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/에탄올 = 2/1)으로 정제하고 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노-메틸]페닐]-7-(5-메틸-2-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 290) (20 mg)을 얻었다.
m.p. 129 - 130 ℃
작업예 291 (화합물 291 의 제조)
THF (10 ml) 에 7-(3-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (240 mg)를 용해시키고, 실온에서 교반하면서 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.15 ml) 및 한 방울의 DMF를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반했다. 감압 하에서, 용매를 제거하고, 빙냉하에서 THF (6 ml) 중 수득한 잔류물을 THF (10 ml) 중 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린 (247 mg) 및 트리에틸아민 (0.35 ml) 의 용액에 적하하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반했다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 에세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 용매를 제거했고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/에탄올 = 2/1)으로 정제하고 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노-메틸]페닐]-7-(3-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 291) (180 mg)을 얻었다.
m.p. 194 - 195 ℃
C28H30N2O3S 에 대한 분석:
계산치 C, 70.86; H, 6.37; N, 5.90
실측치 C, 70.74; H, 6.16; N, 5.92
작업예 292 (화합물 292 의 제조)
THF (10 ml) 에 7-(4-메틸-2-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (250 mg)를 용해시키고, 실온에서 교반하면서 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.145 ml) 및 한 방울의 DMF를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 감압 하에서, 용매를 제거하고, 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 중 수득한 잔류물을 THF (5 ml) 중 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린 (250 mg) 및 트리에틸아민 (0.35 ml) 의 용액에 빙냉 하 적하하고, 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반했다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 에세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 용매를 제거했고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/에탄올 = 2/1)로 정제하고 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-7-(4-메틸-2-티에닐-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 292) (185 mg)을 얻었다.
m.p. 147 - 148 ℃
C29H32N2O3Sㆍ0.5H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 69.99; H, 6.68; N, 5.63
실측치 C, 69.85; H, 6.43; N, 5.68
작업예 293 (화합물 293 의 제조)
THF (5.0 ml) 에 7-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (137 mg)를 용해시키고, 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.085 ml) 및 한 방울의 DMF를 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 THF (5.0 ml) 에 용해시키고, 혼합물에 THF (5.0 ml) 중 4-[(N-메틸-N-테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린 (117 mg) 및 트리에틸아민 (0.135 ml) 의 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했고, 혼합물에 물(50 ml)을 부었다. 혼합물을 에틸 에세테이트 (100 ml 및 50 ml) 로 추출했고, 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 용매를 제거했고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 재결정화하여 엷은 황색 침상 결정으로서 7-(4-플루오로페닐)-N-[4-[(N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노-메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 293) (149 mg, 64 %)을 얻었다.
m.p. 177 - 178 ℃
C30H31FN2O3에 대한 분석:
계산치 C, 74.05; H, 6.42; N, 5.76
실측치 C, 73.90; H, 6.35; N, 5.53
작업예 294 (화합물 294 의 제조)
0 ℃ 에서 디클로로메탄 (5 ml) 중 6-(4-메틸페닐)-2H-티오크로멘-3-카르복실산 (0.36 g, 1.28 mmol) 의 현탁액에 옥살레이트 클로라이드 (0.33 ml, 3.84 mmol) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가했고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 THF (3 ml) 에 용해시켰다. 혼합물에 THF (2 ml) 중 아닐린 (0.31 g, 1.41 mmol) 및 트리에틸아민 (0.54 ml, 3.84 mmol) 의 용액을 적하했고, 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 혼합물에 물을 첨가했고, 혼합물을 에틸 에세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켰고, 수득한 분말을 헥산으로 세척해서 엷은 황색 분말로서 6-(4-메틸페닐)-N-(4-((N-메틸-N-테트라히드로피란-4-일)아미노)-메틸)페닐]-2H-티오크로멘-3-카르복사미드 (화합물 294) (0.45 g, 72 %)을 얻었다.
m.p. 200 ℃
C30H32N2O2Sㆍ0.25H2O에 대한 분석:
계산치 C, 73.66; H, 6.70; N, 5.73
실측치 C, 73.84; H, 6.60; N, 5.84
작업예 295 (화합물 295 의 제조)
THF (7 ml) 중 6-(4-메틸페닐)-2H-티오크로멘-3-카르복실산 (226 mg, 0.785 mmol) 의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.21 ml, 2.35 mmol) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가했고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰고, 잔류물을 THF (5 ml) 에 용해시켰다. 혼합물에 THF (2 ml) 중 (E)-4-((N-(4-히드록시시클로헥실)-N-메틸)아미노메틸)아닐린 (202 mg, 0.864 mmol) 및 트리에틸아민 (0.33 ml, 2.35 mmol) 의 용액을 적하했고, 혼합물을 15시간 동안 교반했다. 혼합물에 물을 첨가했고, 혼합물을 에틸 에세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [에틸 아세테이트:에탄올(2:1)]로 정제해서, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화된 (E)-N-(4-((N-(4-히드록시시클로헥실)-N-메틸)아미노)메틸)페닐-6-(4-메틸페닐)-2H-티오크로멘-3-카르복사미드 (화합물 295) (160 mg, 41 %)를 황색 결정으로서 얻는다.
m.p. 149 ℃
C31H34N2O4Sㆍ1.25H2O에 대한 분석:
계산치 C, 71.44; H, 7.06; N, 5.37
실측치 C, 71.12; H, 6.53; N, 5.51
작업예 296 (화합물 296 의 제조)
THF (6 ml) 중 6-(4-메틸페닐)-2H-티오크로멘-3-카르복실산 (204 mg, 0.708 mmol) 의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.19 ml) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가했고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰고, 잔류물을 THF (5 ml) 에 용해시켰다. 혼합물에 THF (2 ml) 중 4-((N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸)아미노메틸)아닐린 (153 mg, 0.802 mmol) 및 트리에틸아민 (0.30 ml) 의 용액을 적하했고, 혼합물을 15시간 동안 교반했다. 혼합물에 물을 첨가했고, 혼합물을 에틸 에세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [에틸 아세테이트:에탄올(2:1)]로 정제해서, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화된 N-(4-(N-(4-메톡시에틸)-N-메틸)아미노메틸)페닐-6-(4-메틸페닐)-2H-티오크로멘-3-카르복사미드 (화합물 296) (170 mg, 52 %)를 황색 결정으로서 얻었다.
m.p. 101 ℃
C28H30N2O2Sㆍ0.25H2O에 대한 분석:
계산치 C, 72.62; H, 6.64; N, 6.05
실측치 C, 72.43; H, 6.39; N, 6.36
작업예 297 (화합물 297 의 제조)
THF (10 ml) 중 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실산 (292 mg, 0.987 mmol) 의 현탁액에 0 ℃ 에서 옥살릴 클로라이드 (0.26 ml) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가했고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 THF (8 ml) 에 용해시켰다. 잔류물에 THF (2 ml) 중 4-((N-(3-에톡시카르보닐에틸)-N-메틸)아미노메틸)아닐린 (233 mg, 0.987 mmol) 및 트리에틸아민 (0.42 ml) 의 용액을 0 ℃ 에서 적하했고, 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물에 물을 첨가했고, 혼합물을 에틸 에세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [에틸 아세테이트]로 정제해서, 아세톤/에탄올로부터 재결정화된 N-(4-(N-(3-에톡시카르보닐에틸)-N-메틸)아미노메틸)페닐-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드 (화합물 297) (408 mg, 80 %)를 무색 결정으로서 얻었다.
m.p. 124 ℃
C31H34N2O3S 에 대한 분석:
계산치 C, 72.34; H, 6.66; N, 5.44
실측치 C, 72.32; H, 6.43; N, 5.45
작업예 298 (화합물 298 의 제조)
THF (7 ml) 중 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실산 (222 mg, 0.750 mmol) 의 현탁액에 0 ℃ 에서 옥살릴 클로라이드 (0.26 ml, 2.97 mmol) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가했고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 THF (5 ml) 에 용해시켰다. 잔류물에 THF (2 ml) 중 아닐린 (149 mg, 0.825 mmol) 및 트리에틸아민 (0.31 ml, 2.25 mmol) 의 용액을 0 ℃ 에서 적하했고, 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반했다. 혼합물에 물을 첨가했고, 혼합물을 에틸 에세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (5:1:0.6)]로 정제해서, N-(4-(N-(2-히드록시에틸)-N-메틸)아미노메틸)페닐-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복사미드 (화합물 298) (310 mg, 90 %)를 얻었다.
m.p. 138 ℃
C31H34N2O3S 에 대한 분석:
계산치 C, 72.34; H, 6.66; N, 5.44
실측치 C, 72.32; H, 6.43; N, 5.45
작업예 299 (화합물 299 의 제조)
DMF (5 ml) 중 6-(4-메틸페닐)-2-피리딘-아크릴산 (160 mg, 0.67 mmol) 의 현탁액에 0 ℃ 에서 1-히드록시벤조트리아졸 (99 mg, 0.73 mmol), 4-[N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐)아미노메틸]아닐린 (162 mg, 0.74 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (192 mg, 1.00 mmol), 트리에틸아민 (0.28 ml, 2.01 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (10 mg)을 이 순서대로 첨가하고, 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔류물에 에틸 아세테이트 (40 ml)를 첨가했다. 혼합물을 물 (5 ml, 3 ml ×2), 포화 탄산수소 나트륨 용액 (3 ml ×3) 및 포화 염수 (3 ml) 의 순서로 세척했다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰고, 감압 하에서 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 15 g, 에틸 아세테이트/메탄올 = 9/1) 로 정제했다. 목적 분획을 감압 하에서 농축해서 N-[4-[N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐)아미노메틸]페닐]-6-(4-메틸페닐)-2-피리딘아크릴아미드 (화합물 299) (259 mg, 0.59 mmol, 88 %)를 얻었다.
작업예 300 (화합물 300 의 제조)
DMF (5 ml) 에 7-(3,4-메틸렌-디옥시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산을 용해시키고, 혼합물에 1-히드록시벤조트리아졸 (67 mg, 0.50 mmol), 4-[N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐)아미노메틸]아닐린 (109 mg, 0.49 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (130 mg, 0.68 mmol), 트리에틸아민 (0.189 ml, 1.36 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (3 mg)를 순서대로 첨가했다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반했고 감압하에서 농축했다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (60 ml)를 첨가했고, 혼합물을 물 (5 ml ×3), 포화 탄산수소 나트륨 용액 (3 ml ×3) 및 포화 염수 (5 ml)의 순서로 세척했다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 15 g, 에틸 아세테이트) 로 정제했다. 목적 분획을 감압 하에서 농축했고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가했다. 불용성 물질을 여과했고, 불용성 물질을 에틸 아세테이트로 세척했고, 감압 하에서 건조시켜 7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-N-[4-[N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐)아미노메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 300) (187 mg, 0.36 mmol, 81 %)를 얻었다.
작업예 301 (화합물 301 의 제조)
DMF (6 ml) 에 7-모르폴리노-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (200 mg, 0.73 mmol)을 용해시키고, 혼합물에 1-히드록시벤조트리아졸 (108 mg, 0.80 mmol), 4-[N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐)아미노메틸]아닐린 (176 mg, 0.80 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (209 mg, 1.09 mmol), 트리에틸아민 (0.304 ml, 2.18 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (3 mg)을 순서대로 0 ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 13시간 동안 실온에서 교반했고 감압하에서 농축했다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (40 ml)를 첨가했고, 혼합물을 물 (5 ml ×3), 포화 탄산수소 나트륨 용액 (5 ml ×3) 및 포화 염수 (5 ml)의 순서로 세척했다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 15 g, 에틸 아세테이트/메탄올 = 1/0 →9/1) 로 정제했다. 목적 분획을 감압 하에서 농축했고, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가했다. 불용성 물질을 여과했고, 불용성 물질을 디에틸에테르로 세척했고, 감압 하에서 건조시켜 N-[4-[N-메틸-N-(4-테트라히드로피라닐)아미노메틸]페닐]-7-모르폴리노-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 301) (248 mg, 0.52 mmol, 71 %)를 얻었다.
작업예 302 (화합물 302 의 제조)
DMF (6 ml) 에 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (140 mg, 0.50 mmol)을 용해시키고, 혼합물에 1-히드록시벤조트리아졸 (74 mg, 0.55 mmol), 4-[N-(2-피리미디닐)-아미노메틸]아닐린 (100 mg, 0.50 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (144 mg, 0.75 mmol)을 0 ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반했고 감압하에서 농축했다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (40 ml)를 첨가했고, 혼합물을 물 (5 ml), 포화 탄산수소 나트륨 용액 (5 ml ×3) 및 포화 염수 (5 ml) 의 순서로 세척했다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰고, 감압 하에서 약 3 ml 로 농축했다. 침전된 불용성 물질을 여과했고, 불용성 물질을 에틸 아세테이트로 세척했고, 감압 하에서 건조시켜 N-[4-[N-(2-피리미디닐)아미노메틸]페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드 (화합물 302) (129 mg, 0.28 mmol, 56 %)를 얻었다.
작업예 303 (화합물 303 의 제조)
7-(2-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(180 mg, 0.66 mmol), 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린(160 mg, 0.73 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.73 mmol) 및 DMF (10 ml) 의 혼합물에 0 ℃에서 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (190 mg, 0.99 mmol) 및 트리에틸아민 (0.276 ml, 1.98 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 감압하에서 농축했고, 잔류물에 에틸 아세테이트 (40 ml)를 첨가했다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 용액 (5 ml ×3) 및 포화 염수 (5 ml) 의 순서로 세척했다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰고, 감압 하에서 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 15 g, 에틸 아세테이트) 로 정제했다. 목적 분획을 감압 하에서 농축했고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가했다. 불용성 물질을 여과했고, 불용성 물질을 에틸 아세테이트로 세척했고, 감압 하에서 건조시켜 7-(2-메틸-1H-테트라졸-5-일)- N-[4-[N-메틸-N-(4-테트라히드로피란)-4-일)아미노메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 303) (217 mg, 0.46 mmol, 69 %)를 얻었다.
작업예 304 (화합물 304 의 제조)
7-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(69 mg, 0.25 mmol), 4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]아닐린 (61 mg, 0.28 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (38 mg, 0.28 mmol) 및 DMF (4 ml) 의 혼합물에 0 ℃에서 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (97 mg, 0.51 mmol) 및 트리에틸아민 (0.106 ml, 0.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 감압하에서 농축했고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가했다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 세척했다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 10 g, 에틸 아세테이트) 로 정제했다. 목적 분획을 감압 하에서 농축했고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가했다. 불용성 물질을 여과했고, 불용성 물질을 에틸 아세테이트로 세척했고, 감압 하에서 건조시켜 7-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-N-[4-[N-메틸-N-(4-테트라히드로피란)-4-일)아미노메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 304) (84 mg, 0.18 mmol, 70 %)를 얻었다.
작업예 305 (화합물 305 의 제조)
DMF (12.0 ml) 에 1-메틸-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복실산 히드로클로라이드 (386 mg)을 용해시키고, 혼합물에 티오닐 클로라이드 (0.26 ml)를 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반했고, 용매를 감압하에서 증발했다. 잔류물을 디클로로메탄 (10.0 ml) 에 용해시켰다. 이렇게 제조한 산(酸) 클로라이드 용액을 디클로로메탄 (4.0 ml) 중 4-[[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노]메틸]아닐린 (310 mg) 및 트리에틸아민 (0.82 ml) 의 용액에 적하했다. 혼합물을 10분 동안 0 ℃ 에서 교반한 다음, 실온에서 22시간 동안 교반했다. 혼합물에 물 (100 ml)을 첨가했고, 혼합물을 디클로로메탄 (100 ml ×2) 으로 추출했다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (75 g, 에틸 아세테이트:에탄올 = 9:1) 로 정제하고 에탄올로부터 재결정화해서 1-메틸-7-(4-메틸페닐)-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복사미드 (화합물 305) (250 mg, 43 %)를 얻었다.
m.p. 178 - 181℃
C32H27N3O2에 대한 분석:
계산치 C, 77.54; H, 7.52; N, 8.48
실측치 C, 77.51; H, 7.43; N, 8.44
작업예 306 (화합물 306 의 제조)
물:에탄올:톨루엔 (1:1:10, 18.0 ml)에 4-에톡시페닐 보레이트 (252 mg) 및 7-브로모-1-메틸-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복사미드(613 mg)를 용해시키고, 혼합물에 탄산칼륨 (420 mg)을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 아르곤 대기 하에서 교반했고, 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (59 mg)을 첨가했다. 아르곤 대기 하에서, 혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 희석했고, 물 (50 ml) 및 포화 염수 (50 ml) 로 세척했다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (75 g, 에틸 아세테이트:에탄올 = 9:1) 로 정제하고 에탄올로부터 재결정화해서 7-(4-에톡시페닐)-1-메틸-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복사미드 (화합물 306) (230 mg, 35 %)를 얻었다.
m.p. 150.5 - 152 ℃
C33H39N3O3ㆍ0.5H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 74.13; H, 7.54; N, 7.86
실측치 C, 74.34; H, 7.31; N, 7.96
작업예 307 (화합물 307 의 제조)
물:에탄올:톨루엔 (1:1:10, 18.0 ml)에 4-에틸페닐 보레이트 (227 mg) 및 7-브로모-1-메틸-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노]-메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복사미드(611 mg)를 용해시키고, 혼합물에 탄산칼륨 (418 mg)을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 아르곤 대기 하에서 교반했고, 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (59 mg)을 첨가했다. 아르곤 대기 하에서, 혼합물을 17시간 동안 환류시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 희석했고, 물 (50 ml) 및 포화 염수 (50 ml) 로 세척했다. 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켰고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (75 g, 에틸 아세테이트 = 9:1) 로 정제하고 에탄올로부터 재결정화해서 7-(4-에틸페닐)-1-메틸-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노]메틸]페닐-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복사미드(화합물 307) (252 mg, 39 %)를 얻었다.
m.p. 164 - 165 ℃
C33H39N3O2에 대한 분석:
계산치 C, 77.76; H, 7.71; N, 8.24
실측치 C, 77.81; H, 7.64; N, 8.27
작업예 308 (화합물 308 의 제조)
물:에탄올:톨루엔 (1:1:10, 18.0 ml)에 4-트리플루오로페닐 보레이트 (190 mg) 및 7-브로모-1-메틸-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노]-메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복사미드(403 mg)를 용해시키고, 혼합물에 탄산칼륨 (276 mg)을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 아르곤 대기 하에서 교반했고, 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (39 mg)을 첨가했다. 아르곤 대기 하에서, 혼합물을 17시간 동안 환류시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 희석했고, 물 (50 ml) 및 포화 염수 (50 ml) 로 세척했다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (75 g, 에틸 아세테이트:에탄올 = 9:1) 로 정제하고 에탄올로부터 재결정화해서 1-메틸-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노]-메틸]페닐]-7-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복사미드 (화합물 308) (177 mg, 39 %)를 얻었다.
m.p. 187.5 - 188.5 ℃
C32H33F3N3O2에 대한 분석:
계산치 C, 69.93; H, 6.24; N, 7.65
실측치 C, 69.66; H, 6.20; N, 7.71
작업예 309 (화합물 309 의 제조)
물:에탄올:톨루엔 (1:1:10, 18.0 ml)에 4-(4-모르폴리노)페닐 보레이트 (208 mg) 및 7-브로모-1-메틸-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노]-메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복사미드 (406 mg)를 용해시키고, 혼합물에 탄산칼륨 (278 mg)을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 아르곤 대기에서 교반했고, 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (39 mg)을 첨가했다. 아르곤 대기에서, 혼합물을 17시간 동안 환류시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 희석했고, 물 (50 ml) 및 포화 염수 (50 ml) 로 세척했다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (75 g, 에틸 아세테이트:에탄올 = 9:1) 로 정제하고 에탄올로부터 재결정화해서 1-메틸-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-[4-(4-모르폴리노)페닐)-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복사미드 (화합물 309) (247 mg, 52 %)를 얻었다.
m.p. 209 - 211 ℃
C35H42N4O5에 대한 분석:
계산치 C, 74.18; H, 7.47; N, 9.89
실측치 C, 74.17; H, 7.39; N, 9.98
참고예 187
1,2-디클로로에탄 (50 ml)에 p-니트로벤질아민히드로클로라이드 (3.77 g), 4H-테트라히드로피란-4-온 (2 g) 및 트리에틸아민 (2.8 ml)를 현탁시키고, 혼합물에 트리아세톡시 소듐 보론 히드리드 (5.92 g) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 질소 대기 하에서, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했고, 혼합물에 아세트알데히드 (1.5 ml) 및 트리아세톡시 소듐 보론 히드리드 (5.92 g)을 빙냉 하에서 첨가했다. 질소 대기 하에서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시켰고, 잔류물을 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척했고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제해서 황색 오일로서 N-(4-니트로벤질)-N-(테트라히드로피란-4-일)에틸아민 (4.0 g)를 얻었다.
참고예 188
아세트산 (100 ml)에 N-(4-니트로벤질)-N-(테트라히드로피란-4-일)에틸아민 (4.0 g)을 용해시켰고, 혼합물에 환원된 철 (4.2 g)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시켰고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가했다. 침전물을 여과제거했고, 여과물을 수산화나트륨 용액, 물 및 포화 염수로 세척했고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (메탄올/트리에틸아민/에틸 아세테이트) 로 정제해서 적색 오일로서 4-(N-에틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸)아닐린 (2.3 g)를 얻었다.
참고예 189
1,2-디클로로에탄 (75 ml)에 p-니트로벤즈알데히드 (5 g) 및 2-아미노-1,3-프로판디올 (3.0 g)을 현탁시키고, 혼합물에 트리아세톡시 소듐 보론 히드리드 (9.8 g)을 빙냉 하에서 첨가했다. 질소 대기 하에서, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반했다. 빙냉하에서 혼합물에 37 % 포르말린 (3 ml) 및 트리아세톡시 소듐 보론 히드리드 (9.8 g)을 첨가했고, 혼합물을 질소 대기에서 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물에 물을 첨가했고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 수산화나트륨 용액으로 중화시켰고, 염화나트륨으로 포화시켰고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트) 으로 정제해서 엷은 황색 결정으로서 2-(N-메틸-N-(니트로-벤질)아미노)-1,3-프로판디올 (3.0 g)를 얻었다.
m.p. 65 - 66 ℃
C11H16N2O4에 대한 분석:
계산치 C, 54.99; H, 6.71; N, 11.66
실측치 C, 55.14; H, 6.61; N, 11.55
참고예 190
에탄올 (50 ml) 에 2-(N-메틸-N-(4-니트로벤질)아미노)-1,3-프로판디올 (2.9 g) 을 용해시키고, 5 % 의 팔라듐 탄소 (0.15 g) 로 촉매성 환원을 실온에서 2시간 동안 수행했다. 촉매를 여과제거했고, 여과물의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (메탄올/트리에틸아민/에틸 아세테이트) 으로 정제해서 엷은 황색 무정형으로서 2-(N-(4-아미노벤질)-N-메틸아미노)-1,3-프로판디올 (0.6 g)를 얻었다.
C11H18N2O2ㆍ0.1H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 62.30; H, 8.65; N, 13.21
실측치 C, 62.37; H, 8.79; N, 13.24
참고예 191
1,2-디클로로에탄 (50 ml)에 p-니트로벤즈알데히드 (5 g), 사르코신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (4.6 g) 및 트리에틸아민 (4.6 ml)를 현탁시켰고, 빙냉하에서 혼합물에 트리아세톡시 소듐 보론 히드리드 (9.8 g)을 첨가했다. 질소 대기 하에서, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물에 물을 첨가했고, 혼합물을 농축시켰고, 수산화나트륨 용액으로 중화시켰고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척했고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제해서 무색 오일로서 N-(4-니트로벤질)사르코신 메틸 에스테르 (6.3 g) 를 얻었다.
참고예 192
아세트산 (100 ml)에 N-(4-니트로벤질)사르코신 메틸 에스테르(5.96 g)을 용해시켰고, 혼합물에 환원된 철 (7 g)을 조금씩 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시켰고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가했다. 침전물을 여과제거했고, 여과물을 수산화나트륨 용액, 물 및 포화 염수로 세척했고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 으로 정제해서 적색 오일로서 N-(4-아미노벤질)사르코신 메틸 에스테르 (3.0 g)를 얻었다.
참고예 193
1,2-디클로로에탄 (50 ml)에 p-니트로벤즈알데히드 (5 g) 및 3-메톡시프로필아민 (3.1 g)을 용해시켰고, 빙냉하에서 혼합물에 트리아세톡시 소듐 보론 히드리드 (9.8 g)을 첨가했다. 질소 대기 하에서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했고, 빙냉하에서 혼합물에 37 % 포르말린 (3 ml) 및 트리아세톡시 소듐 보론 히드리드 (9.8 g)을 첨가했다. 혼합물을 질소 대기에서 실온에서 3시간 동안 교반했고, 혼합물에 물을 첨가했다. 혼합물을 농축시켰고, 수산화나트륨 용액으로 중화시켰고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물로 세척했고, 1N 의 염산으로 역(逆)추출을 수행했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척했고, 1N 의 수산화나트륨 용액으로 중화시켰고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세척했고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 용매를 증발시켜 황색 오일로서 N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-4-니트로벤질 아민(5.6 g) 를 얻었다.
참고예 194
아세트산 (70 ml)에 N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-4-니트로벤질아민 (5.5 g)을 용해시켰고, 혼합물에 환원된 철 (6.4 g)을 조금씩 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 증발시켰고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가했다. 침전물을 여과제거했고, 여과물을 수산화나트륨 용액, 물 및 포화 염수로 세척했고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 용매를 증발시켜 적색 오일로서 4-((N-3-메톡시프로필-N-메틸)아미노메틸)아닐린 (4.4 g)를 얻었다.
참고예 195
에탄올 (50 ml)에 7-(4-메틸페닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤족세핀-5-온 (1 g) 에 용해시키고, 빙냉하에서 혼합물에 소듐 보론 히드리드 (0.3 g)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했고, 혼합물에 물을 첨가했다. 혼합물을 농축했고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물로 세척해서 농축했다. 잔류물을 비스(2-메톡시에틸)에테르 (20 ml) 에 용해시켰고, 혼합물에 염산 (5 ml)를 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 75 ℃에서 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척했고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 침전된 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀 (0.78 g)을 헥산으로 여과해서 무색 결정을 얻었다.
m.p. 98 - 100 ℃
C17H16O 에 대한 분석:
계산치 C, 86.41; H, 6.82
실측치 C, 86.17; H, 6.61
참고예 196
빙냉하에서, 디메틸포름아미드 (0.2 ml)에 술푸릴 클로라이드 (0.17 ml)를 적하했고, 질소 대기 하에서 실온에서 10분 동안 혼합물을 교반했다. 혼합물에 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀 (0.3 g)을 첨가했고, 질소 대기하에서, 90 ℃에서 3시간 동안 혼합물을 교반했다. 혼합물에 냉수(冷水)를 첨가했고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척했고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 엷은 황색 결정으로서 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-술포닐클로라이드 (0.36 g) 를 얻었다.
m.p. 162 - 166 ℃
C17H15ClO3S 에 대한 분석:
계산치 C, 60.98; H, 4.52
실측치 C, 61.14; H, 4.26
참고예 197
아르곤 대기 하에서, 톨루엔/에탄올/물 (40/4/4 ml) 중 에틸 (E)-3-(5-브로모티오펜-2-일)아크릴레이트 (1.00 g), 4-이소프로필페닐보레이트 (0.86 g) 및 탄산칼륨 (1.12 g) 의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.14 g)을 첨가했고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각했다. 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1:9)로 정제해서 엷은 황색 결정으로서 메틸 (E)-3-[5-(4-이소프로필페닐)-티오펜-2-일]아크릴레이트 (0.83 g) 를 얻었다.
m.p. 117 - 119 ℃
C17H18O2S 에 대한 분석:
계산치 C, 71.30; H, 6.33; S, 11.20
실측치 C, 71.22; H, 6.33; S, 11.23
참고예 198
THF/에탄올(10/10 ml) 중 메틸 (E)-3-[5-(4-이소프로필페닐)-티오펜-2-일]아크릴레이트 (0.75 mg) 의 용액에 2N 의 수산화나트륨 용액 (2.0 ml)을 실온에서 첨가했고, 혼합물을 20시간 동안 교반했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물에 1N 의 염산 (10 ml)을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했고, 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조 농축했다. 수득한 결정을 여과 수집해서 엷은 황색 결정으로서 (E)-3-[5-(4-이소프로필페닐)-티오펜-2-일]아크릴산 (639.7 mg)을 얻었다.
m.p. 216 - 219 ℃
C16H16O2S 에 대한 분석:
계산치 C, 70.56; H, 5.92; S, 11.77
실측치 C, 70.23; H, 5.94; S, 11.62
참고예 199
아르곤 대기 하에서, 톨루엔/에탄올/물 (20/2/2 ml) 중 메틸 (E)-3-(5-브로모티오펜-2-일)아크릴레이트 (0.23 g), 4-tert-부틸페닐 보레이트 (0.3 g) 및 탄산칼륨 (0.26 g) 의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (32 mg)을 첨가했고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각했다. 유기 층에 에틸 아세테이트를 첨가했고, 혼합믈을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1:9)로 정제해서 엷은 황색 결정으로서 메틸 (E)-3-[5-4-tert-부틸페닐)-티오펜-2-일]아크릴레이트 (240 mg) 를 얻었다. 상기 화합물은, 또 다른 정제가 필요없이, 하기 반응을 위해 사용하였다.
참고예 200
THF/에탄올(15/15 ml) 중 메틸 (E)-3-[5-(4-tert-부틸페닐)-티오펜-2-일]아크릴레이트 (190 mg) 의 용액에 2N 의 수산화나트륨 용액 (2.0 ml)을 실온에서 첨가했고, 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 혼합물에 1N 의 염산 (5 ml)를 첨가했고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 침전된 결정을 여과로 수집했고, 상기 결정을 헥산으로 세척해서 황색 결정으로서 (E)-3-[5-(4-tert-부틸페닐)-티오펜-2-일]아크릴산 (149.7 mg)을 얻었다. 상기 화합물은, 또 다른 정제가 필요없이, 하기 반응을 위해 사용하였다.
참고예 201
에탄올(100 ml) 중 4'-메틸아세토페논 (10.0 g) 의 용액에 히드록시아민 히드로클로라이드 (7.77 g) 및 소듐 아세테이트 (9.63 g) 의 수용액 (50 ml)을 실온에서 첨가했고, 혼합물을 24시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시켰다. 혼합물을 농축했고, 잔류물에 1N 의 염산 (150 ml)를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했고, 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1:3) 으로 정제해서 무색 결정으로서 4'-메틸아세토페논옥심 (10.89 g)을 얻었다.
참고예 202
DMF (250 ml) 중 4'-메틸아세토페논옥심 (10.46 g) 의 용액에 소듐 히드리드 (60 %, 3.08 g)를 0 ℃에서 첨가했고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물에 THF(300 ml) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (9.57 g) 의 용액을 첨가했고, 혼합물을 5일 동안 교반했다. 혼합물에 1N 의 염산 (200 ml)를 첨가했고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1:5) 으로 정제해서 무색 결정으로서 4-(4'-메틸-α-메틸벤질리덴아미녹시)벤즈알데히드 (11.23 g)을 얻었다.
m.p. 96 - 98 ℃
C16H15NO2에 대한 분석:
계산치 C, 75.87; H, 5.97; S, 5.53
실측치 C, 75.73; H, 6.04; S, 5.48
참고예 203
1N 의 염산/아세트산 (80 ml) 중 4-(4'-메틸- α-메틸벤질리덴아미녹시)벤즈알데히드 (5.0 g) 의 용액을 24시간 동안 100 - 110 ℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 물을 첨가했고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1:9) 으로 정제해서 무색 결정으로서 2-(4-메틸페닐)벤조푸란-5-알데히드 (1.50 g)을 얻었다.
m.p. 162 - 164 ℃
C16H12O2에 대한 분석:
계산치 C, 81.34; H, 5.12
실측치 C, 81.21; H, 5.11
참고예 204
DMF (15 ml) 중 2-(4-메틸페닐)벤조푸란-5-카르브알데히드 (500 mg) 및 1-메틸시클로헥센 (1.2 ml) 의 용액에 소듐 클로라이트 (80 %, 1.5 g) 및 소듐 디히드로젼포스페이트 (1.5 g) 의 용액을 실온에서 첨가했고, 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 혼합물에 1N 의 염산을 첨가했고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 소듐 티오술페이트 및 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 침전된 결정을 여과로 수집했는데, 상기 결정을 디에틸에테르로 세척해서 무색 결정으로서 2-(4-메틸페닐)벤조푸란-5-카르복실산 (395 mg)을 얻었다.
m.p. 279 - 283 ℃
C16H12O3에 대한 분석:
계산치 C, 76.18; H, 4.79
실측치 C, 76.11; H, 4.74
참고예 205
디클로로메탄 (50 ml) 중 에틸 바닐레이트 (2.50 g) 및 트리에틸아민 (3.6 ml) 의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (2.6 ml) 를 0 ℃에서 첨가했고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반했다. 혼합물에 물 (15 ml)를 첨가했고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1:15) 로 정제해서 황색 오일로서 에틸-3-메톡시-4-트리플루오로메탄술포닐옥시벤조에이트 (3.96 g)을 얻었다.
참고예 206
DMF (40 ml) 중 에틸 3-메톡시-4-트리플루오로메탄술포닐옥시벤조에이트 (3.95 g), 4-메틸페닐아세틸렌 (1.54 g) 및 트리에틸아민 (5.0 ml) 의 용액에 비스트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드 (0.25 g)을 첨가했고, 혼합물을 3시간 동안 100 ℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각했다. 혼합물에 물을 첨가했고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/9) 으로 정제하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화해서 엷은 황색 결정으로서 에틸 3-메톡시-4-[2-(4-메틸페닐)에티닐]벤조에이트 (2.02 g)을 얻었다.
m.p. 71 - 73 ℃
C19H18O3에 대한 분석:
계산치 C, 77.53; H, 6.16
실측치 C, 77.48; H, 6.01
참고예 207
에틸 3-메톡시-4-(4-메틸페닐)-에티닐벤조에이트 (1.5 g) 및 피리디늄 클로라이드 (9.0 g) 의 혼합물을 2시간 동안 200 ℃에서 교반한 다음, 100 ℃ 로 냉각했다. 혼합물에 DMF (20 ml)를 첨가했고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 1N 의 염산을 첨가했고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 침전된 결정을 여과로 수집했고, 상기 결정을 디에틸에테르 및 헥산으로 세척해서 엷은 황색 결정으로서 2-(4-메틸페닐)벤조푸란-6-카르복실산 (0.84 g)을 얻었다.
m.p. 270 - 272 ℃
C16H12O3에 대한 분석:
계산치 C, 76.18; H, 4.79
실측치 C, 76.05; H, 4.54
참고예 208
THF (20 ml) 중 에틸 7-(4-메틸티오페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (198.5 mg) 의 용액에 70 % 의 3-클로로퍼벤조산 (317 mg)을 0 ℃에서 첨가했고, 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 1시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물에 소듐 티오술페이트 용액을 첨가했고, 혼합물을 몇 분 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 탄산수소 나트륨 용액 및 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/1) 으로 정제해서 무색 결정으로서 에틸 7-(4-메틸술포닐페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (221.8 mg)을 얻었다.
m.p. 150 - 153 ℃
C20H20O5S 에 대한 분석:
계산치 C, 64.50; H, 5.41; S, 8.61
실측치 C, 64.36; H, 5.40; S, 8.53
참고예 209
THF/에탄올 (5/5 ml) 중 에틸 7-(4-메틸술포닐페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (180 mg) 의 용액에 실온에서 1N 의 수산화나트륨 용액 (1 ml)을 첨가했고, 혼합물을 4일 동안 교반했다. 혼합물에 1N 의 염산 (10 ml)을 첨가했고, 혼합물을 감압하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 감압하에서, 혼합물을 농축했다. 수득한 결정을 여과로 수집했는데, 상기 결정을 물, 에탄올 및 디에틸에테르로 세척하여 무색 결정으로서 7-(4-메틸-술포닐페닐)-2,3-디히드로벤족세핀-4-카르복실산 (148.2 mg)을 얻었다.
m.p. 275 ℃ (분해)
C18H16O5Sㆍ0.2H2O 에 대한 분석:
계산치 C, 62.13; H, 4.75; S, 9.21
실측치 C, 62.19; H, 4.69; S, 9.06
참고예 210
DMF (100 ml) 중 4-브로모티오페놀 (24.8 g), 에틸 4-브로모-부티레이트 (30.7 g) 및 탄산칼륨 (36.2 g) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰고, 잔류물에 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했고, 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물에 메탄올 (120 ml) 및 1N 의 수산화나트륨 용액 (240 ml)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했고, 혼합물에 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척했고, 수성 층에 농축 염산을 첨가해서 상기 용액을 산성으로 만든다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 용매를 증발시켜 무색 프리즘으로서 4-(4-브로모페닐티오)부티르산 (31.8 g)을 얻었다.
C10H11O2BrS 에 대한 분석:
계산치 C, 43.65; H, 4.03
실측치 C, 43.70; H, 3.93
참고예 211
4-(4-브로모페닐티오)부티르산 (31.8 g) 및 폴리인산 (250 g) 의 혼합물을 1시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 혼합물을 얼음/물에 첨가했고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 용매를 증발시켜 갈색 프리즘으로서 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조-티에핀-5-온 (13.6 g)을 얻었다.
C10H9OBrS 에 대한 분석:
계산치 C, 46.71; H, 3.53
실측치 C, 46.71; H, 3.45
참고예 212
디메틸 카르보네이트 (200 ml) 중 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에핀-5-온 (13.5 g) 의 용액에 실온에서 소듐 메톡시드 (14.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 8시간 동안 환류시켰다. 혼합물에 1N 의 염산을 첨가했고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 용매를 증발시켜 갈색 프리즘으로서 메틸 7-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실레이트 (11.5 g)를 얻었다.
C12H11O3BrS 에 대한 분석:
계산치 C, 45.73; H, 3.52
실측치 C, 46.01; H, 3.48
참고예 213
THF (200 ml) 중 메틸 7-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실레이트 (24.94 g) 의 용액을 -20 ℃ 로 냉각했고, 혼합물에 메탄올 (30 ml) 중 소듐 보로 히드리드 (2.99 g) 의 용액을 적하했다. 혼합물의 온도가 -15 내지 20 ℃를 유지하는 동안, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 혼합물에 물을 첨가했고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 용매를 증발시켰고, 잔류물(24.38 g)을 THF (200 ml) 에 용해시켰다. 혼합물에 트리에틸아민 (26 ml)을 첨가한 다음, 혼합물에 0 ℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (9.2 ml)을 적하했다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 15시간 동안 교반했다. 혼합물에 1,8-디아자-비시클로[5.4.0]-7-운데센 (17.9 g)을 적하했고, 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 혼합물에 물을 첨가했고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1/10) 으로 정제했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 수득한 결정을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화해서 엷은 황색 결정으로서 메틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실레이트 (11.00 g)을 얻었다.
m.p. 94 - 95 ℃
C12H11O2BrS 에 대한 분석:
계산치 C, 48.17; H, 3.71
실측치 C, 48.37; H, 3.77
참고예 214
아르곤 대기 하에서, 톨루엔/에탄올/물 (50/5/5 ml) 중 메틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실레이트 (1.5 g), 4-메톡시페닐 보레이트 (0.84 g), 및 탄산칼륨 (1.39 g) 의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.17 g)을 첨가했고, 혼합물을 24시간 동안 환류시킨 후 냉각했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했고, 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1:15 →1:9 →1:4 →1:2)로 정제해서 엷은 황색 결정으로서 메틸 7-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀 -4-카르복실레이트 (1.40 g) 를 얻었다.
m.p. 117 - 120 ℃
C19H18O3S 에 대한 분석:
계산치 C, 69.91; H, 5.56
실측치 C, 70.22; H, 5.65
참고예 215
에탄올/THF (10/10 ml) 중 메틸 7-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실레이트 (0.50 g) 의 용액에 실온에서 1N 의 수산화나트륨 용액 (2 ml)을 첨가했고, 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 혼합물에 1N 의 염산 (2 ml)을 첨가했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했다. 혼합물에 물을 첨가했고, 침전물을 여과로 수집했는데, 상기 침전물을 2-프로판올, 디에틸에테르 및 헥산으로 세척해서 엷은 황색 고체로서 7-(4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실산 (508 mg) 를 얻었다. 상기 화합물을, 또 다른 정제없이, 하기 반응에 사용하였다.
참고예 216
아르곤 대기 하에서, 톨루엔/에탄올/물 (20/2/2 ml) 중 메틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실레이트 (0.70 g), 4-모르폴리노페닐 보레이트 (581.3 mg), 및 탄산칼륨 (0.65 g) 의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.14 g)을 첨가했고, 혼합물을 20시간 동안 환류시킨 후 냉각했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했고, 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/디클로로메탄 = 1:4)로 정제해서 황색 결정으로서 메틸 7-(4-모르폴리노페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실레이트 (664.4 mg) 를 얻었다.
m.p. 154 - 156 ℃
C22H23NO3S 에 대한 분석:
계산치 C, 69.26; H, 6.08; N, 3.67
실측치 C, 69.43; H, 6.01; N, 3.81
참고예 217
에탄올/THF (30/30 ml) 중 메틸 7-(4-모르폴리노페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실레이트 (0.55 g) 의 용액에 실온에서 1N 의 수산화나트륨 용액 (1.8 ml)을 첨가했고, 혼합물을 6일 동안 교반한 다음, 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물에 1N 의 염산 (1.8 ml)을 첨가했다. 수득한 고체를 여과로 수집했는데, 상기 고체는 에탄올 및 디에틸에테르로 세척해서 황색 분말로서 7-(4-모르폴리노페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실산 (502.2 mg) 를 얻었다.
m.p. 280 ℃ (분해)
C21H21NO3S 에 대한 분석:
계산치 C, 68.64; H, 5.76; N, 3.81
실측치 C, 68.68; H, 5.62; N, 3.69
참고예 218
아르곤 대기 하에서, 톨루엔/에탄올/물 (50/5/5 ml) 중 메틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실레이트 (1.5 g), 3,4-메틸렌디옥시페닐 보레이트 (0.92 g) 및 탄산칼륨 (1.39 g) 의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0.29 g)을 첨가했고, 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 후, 냉각했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했고, 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1:2)로 정제해서 엷은 황색 결정으로서 메틸 7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실레이트 (1.55 g) 를 얻었다.
m.p. 126 - 129 ℃
C19H16O4S 에 대한 분석:
계산치 C, 67.04; H, 4.74
실측치 C, 67.19; H, 4.61
참고예 219
에탄올/THF (10/10 ml) 중 메틸 7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실레이트 (0.6 g) 의 용액에 실온에서 1N 의 수산화나트륨 용액 (2 ml)을 첨가했고, 혼합물을 64시간 동안 교반했다. 혼합물에 1N 의 염산 (3 ml)을 첨가했고, 혼합물을 농축했다. 수득한 고체를 여과로 수집했는데, 상기 고체는 물, 2-프로판올 및 디이소프로필에테르로 세척해서 엷은 황색 분말로서 7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3-디히드로-1-벤조티에핀-4-카르복실산 (510.6 mg) 를 얻었다.
m.p. 227 - 229 ℃
C18H14O4S 에 대한 분석:
계산치 C, 66.24; H, 4.32
실측치 C, 66.01; H, 4.44
참고예 220
아세토니트릴 (100 ml) 중 4-페닐피페리딘 (5.0 g) 의 현탁액에 트리에틸아민 (8.64 ml)를 첨가한 다음, 아세토니트릴 (30 ml) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (6.50 g) 의 용액을 0 ℃ 에서 적하했다. 혼합물을 2시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 감압 하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했고, 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 수득한 결정을 여과로 수집했는데, 상기 결정을 헥산으로 세척해서 무색 결정으로서 1-(4-메틸페닐술포닐)-4-페닐피페리딘 (8.93 g) 를 얻었다.
m.p. 153 - 154 ℃
C18H21NO2S 에 대한 분석:
계산치 C, 68.54; H, 6.71; N, 4.44
실측치 C, 68.31; H, 6.64; N, 4.40
참고예 221
디클로로메탄 (5 ml) 중 1-(4-메틸페닐술포닐)-4-페닐피페리딘 (1.0 g) 및 1,1-디클로로메틸메틸에테르 (0.57 ml) 의 용액에 디클로로메탄 (5 ml) 중 티타늄 테트라클로라이드 (0.7 ml) 의 용액을 0 ℃에서 첨가했고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 교반된 얼음/물에 첨가해서 반응을 멈추었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 탄산수소 나트륨 용액 및 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1:4 →1:2) 로 정제해서 엷은 황색 결정으로서 4-[1-(4-메틸페닐술포닐)-피페리딘-4-일]벤즈알데히드 (0.381 g)을 얻었다 (469.4 mg 의 출발 물질을 수집했다).
m.p. 134 - 137 ℃
C19H21NO3S 에 대한 분석:
계산치 C, 66.45; H, 6.16; N, 4.08
실측치 C, 66.31; H, 6.08; N, 4.38
참고예 222
THF (170 ml) 중 (3-카르복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드 (16.5 g) 의 현탁액에 실온에서 포타슘 t-부톡시드 (8.63 g)을 첨가했고, 혼합물을 60 ℃ 에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각했다. 혼합물에 THF (20 ml) 중 4-[1-(4-메틸페닐술포닐)피페리딘)-4-일]벤즈알데히드 (4.40 g) 의 용액을 첨가했고, 혼합물을 1시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 혼합물에 물 (80 ml)을 첨가했고, 혼합물을 톨루엔 (80 ml) 로 추출했다. 수성 층에 1N 의 염산을 첨가해서 용액의 pH를 3 으로 만들고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 2 % 의 탄산수소 나트륨 용액으로 3회 세척한 다음, 1N 의 염산 및 포화 염수로 3회 세척했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 THF (150 ml) 에 용해시켰다. 혼합물에 Pd-C (0.5 g)을 첨가했고, 혼합물을 5시간 동안 수소 대기 하에서 교반했다. 여과해서 Pd-C 를 제거했고, 여과물을 감압 하에서 농축했다. 수득한 결정을 여과로 수집했고, 상기 결정을 헥산으로 세척해서 무색 결정으로서 5-[4-[1-(4-메틸페닐술포닐)피페리딘-4-일]페닐]펜탄산 (4.63 g) 를 얻었다.
m.p. 164 - 170 ℃
C23H29NO4S 에 대한 분석:
계산치 C, 66.48; H, 7.03; N, 3.37
실측치 C, 66.66; H, 7.00; N, 3.50
참고예 223
THF (10 ml) 중 5-[4-[1-(4-메틸페닐술포닐)-피페리딘-4-일]페닐]펜탄산 (0.50 g) 의 용액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (0.21 ml) 및 한 방울의 DMF 를 첨가했고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 ml) 에 용해했다. 혼합물에 0 ℃ 에서 알루미늄 클로라이드 (0.35 g)를 첨가했고, 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 5분 동안 교반했다. 혼합물을 얼음/물에 첨가했고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 1N 의 염산, 포화 탄산수소 나트륨 용액 및 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1:2) 로 정제해서 무색 결정으로서 3-[1-(4-메틸페닐술포닐)-피페리딘-4-일]-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-5-온 (0.32 g) 를 얻었다.
m.p. 165 - 169 ℃
C23H27NO3S 에 대한 분석:
계산치 C, 69.49; H, 6.85; N, 3.52
실측치 C, 69.10; H, 6.62; N, 3.71
참고예 224
디메틸 카르보네이트 (50 ml) 중 3-[1-(4-메틸페닐술포닐)-피페리딘-4-일]-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-5-온 (3.25 g) 의 용액에 실온에서 소듐 메톡시드 (2.21 g)을 첨가했고, 혼합물을 4.5시간 동안 환류하고 실온으로 냉각했다. 혼합물에 1N 의 염산 (100 ml)을 첨가했고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축해서 조(粗)생성물 (3.91 g)을 얻었다. 수득한 조(粗)생성물을 THF (150 ml) 에 용해시켰고, 혼합물에 메탄올 (10 ml) 중 소듐 보로 히드리드 (0.31 g) 의 용액을 -40 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 -10 내지 -20 ℃에서 교반했다. 혼합물에 메탄올 (10 ml) 중 소듐 보로 히드리드 (0.31 g) 의 용액을 첨가했고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반했다. 혼합물에 아세톤 (2 ml)를 첨가했고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 혼합물에 물을 첨가했고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 THF (40 ml) 에 용해시켰다. 혼합물에 트리에틸아민 (3.42 ml)을 첨가했다. 혼합물에 0 ℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.95 ml)를 첨가했고, 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안, 그 다음 실온에서 30분 동안 교반했다. 혼합물에 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (3.7 ml)를 첨가했고, 혼합물을 14시간 동안 교반했다. 혼합물에 첨가했고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 1:2) 로 정제해서 무색 결정으로서 메틸 4-[1-(4-메틸페닐술포닐)-피페리딘-4-일]-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실레이트 (2.01 g) 를 얻었다.
m.p. 169 - 173 ℃
C25H29NO4S 에 대한 분석:
계산치 C, 68.31; H, 6.65; N, 3.19
실측치 C, 68.23; H, 6.60; N, 3.04
참고예 225
에탄올/THF (20/40 ml) 중 메틸 4-[1-(4-메틸페닐술포닐)-피페리딘-4-일]-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실레이트 (1.0 g) 의 용액에 실온에서 1N 의 수산화나트륨 용액 (2.7 ml)를 첨가했고, 혼합물을 13시간 동안 교반했다. 감압하에서, 혼합물을 농축했다. 혼합물에 물을 첨가했고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척했다. 수성 층에 1N 의 염산 (5 ml)을 첨가했고, 혼합물을 에틸 아세테이트/THF 로 추출했다. 유기 층을 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 혼합물을 농축했고, 수득한 무색 결정을 여과로 수집했는데, 상기 결정을 헥산으로 세척해서 무색 결정으로서 4-[1-(4-메틸페닐술포닐) -피페리딘-4-일]-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-카르복실산 (565.4 mg) 를 얻었다.
m.p. 255 - 257 ℃
C24H27NO4S 에 대한 분석:
계산치 C, 67.74; H, 6.40; N, 3.29
실측치 C, 67.97; H, 6.69; N, 3.11
참고예 226
THF (126 ml) 에 5-브로모-2-메틸티오펜 (10.5 g)을 용해시키고, 혼합물에 -78 ℃에서 1.6N 의 n-부틸 리튬/헥산 (40.8 ml)를 적하했다. 혼합물을 1시간 동안 교반했고, 혼합물에 THF (40 ml) 중 트리메틸 보레이트 (18.5 g) 의 용액을 적하했다. 혼합물을 15분 동안 교반했고, 실온으로 가온시켰다. 혼합물에 10 % 의 황산 (63 ml) 을 첨가했고, 혼합물을 15분 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했고, 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 용매를 제거했고, 수득한 잔류물을 이소프로필에테르로 세척해서 5-메틸-2-티에닐 보레이트 (4.6 g)를 얻었다.
참고예 227
톨루엔/에탄올/물 (10/1/1) (24 ml) 에 메틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (560 mg)을 용해시키고, 혼합물에 5-메틸-2-티에닐 보레이트 (875 mg) 및 탄산칼륨(1.56 g)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (260 mg)을 첨가했고, 혼합물을 24시간 동안 100 ℃에서 교반했고, 실온으로 냉각했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했고, 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 용매를 제거했고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세톤 = 12/1)로 정제해서 메틸 7-(5-메틸-2-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (345 mg) 얻었다.
참고예 228
THF (10.5 ml) 및 메탄올 (5.2 ml) 에 메틸 7-(5-메틸-2-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (525 mg)을 용해시키고, 혼합물에 1N 의 수산화나트륨 (10.5 ml)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 감압하에서, 유기 용매를 제거했고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가했다. 혼합물을 물로 추출했고, 수성 층에 6N 의 염산을 첨가해서 용액의 pH 를 4-5 로 만드는데, 이러한 용액을 에틸 아세테이트로 추출했고, 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 용매를 제거해서 7-(5-메틸-2-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (410 mg)을 얻었다.
참고예 229
톨루엔/에탄올/물 (10/1/1) (12 ml) 에 메틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀 -4-카르복실레이트 (700 mg)을 용해시키고, 혼합물에 3-티에닐 보레이트 (422 mg) 및 탄산칼륨 (0.98 g) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했고, 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (136 mg)을 첨가했다. 혼합물을 13시간 동안 100 ℃에서 교반했고, 실온으로 냉각했고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했고, 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 용매를 제거했고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세톤 = 3/1)로 정제해서 메틸 7-(3-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (610 mg) 를 얻었다.
참고예 230
THF (24 ml) 및 메탄올 (6 ml) 에 메틸-7-(3-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (610 mg)을 용해시키고, 혼합물에 1N 의 수산화나트륨 (12 ml)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 감압하에서, 유기 용매를 제거했고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가했다. 혼합물을 물로 추출했고, 수성 층에 6N 의 염산을 첨가해서 용액의 pH 를 4-5 로 만드는데, 이러한 용액을 에틸 아세테이트로 추출했고, 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 용매를 제거해서 7-(3-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (500 mg)을 얻었다.
참고예 231
에테르 (160 ml) 에 3-메틸티오펜 (20 g)을 용해시키고, 혼합물에 N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민 (26 g)을 첨가했다. 혼합물에 실온에서 1.6N 의 n-부틸 리튬/헥산 (140 ml)을 첨가했고, 혼합물을 30분 동안 환류했다. 혼합물을 -70 ℃ 로 냉각했고, 혼합물에 THF (64 ml) 중 트리메틸 보레이트 (63.5 g) 의 용액을 적하했다. 혼합물을 30분 동안 교반했고, 실온으로 가온시켰다. 혼합물에 10 % 의 황산 (285 ml)을 첨가했고, 혼합물을 15분 동안 교반했다. 혼합물을 물로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 용매를 제거했고, 수득한 잔류물을 이소프로필에테르로 세척해서 4-메틸-2-티에닐 보레이트 (6.0 g)를 얻었다.
참고예 232
톨루엔/에탄올/물 (10/1/1) (8.4 ml) 에 메틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (500 mg)을 용해시키고, 혼합물에 4-메틸-2-티에닐 보레이트 (334 mg) 및 탄산칼륨 (651 g) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했고, 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (97 mg)을 첨가했다. 혼합물을 24시간 동안 100 ℃에서 교반했고, 실온으로 냉각했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했고, 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 용매를 제거했고, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세톤 = 8/1)로 정제해서 메틸 7-(4-메틸-2-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (432 mg) 얻었다.
참고예 233
THF (10 ml) 에 메틸 7-(4-메틸-2-티에닐)-2,3-디히드로-벤족세핀-4-카르복실레이트 (420 mg) 을 용해시키고, 혼합물에 1N 의 수산화나트륨 (8.4 ml)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 감압하에서, 유기 용매를 제거했고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가했다. 혼합물을 물로 추출했고, 수성 층에 6N 의 염산을 첨가해서 용액의 pH 를 4-5 로 만드는데, 이러한 용액을 에틸 아세테이트로 추출했고, 포화 염수로 세척했고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서, 용매를 제거해서 7-(4-메틸-2-티에닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산 (320 mg) 을 얻었다.
참고예 234
메틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트(500 mg)에, 4-플루오로페닐 보레이트(272 mg), 탄산 칼륨(537 mg), 물(1.5 ml), 에탄올(1.5 ml) 및 톨루엔(15 ml)을 첨가하였다. 아르곤 대기하에서, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(61 mg, 3 몰%)을 첨가하였다. 아르곤 대기하에서, 혼합물을 21 시간동안 환류시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다(100 ml). 혼합물에 물(50 ml) 및 포화 염수(50 ml)를 첨가하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 결정인 메틸 7-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트(310 mg, 59 %)를 얻었다.
참고예 235
메틸 7-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트(0.27 g)에, THF(5.0 ml), 에탄올(10.0 ml) 및 2 N의 수산화나트륨 용액(1.0 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 감압하에서, 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 희석하였다(100 ml). 염산으로 수성층을 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(100 ml). 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 결정화하고, 헥산으로 세척하여 백색 결정인 7-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.22 g, 86 %)을 얻었다.
참고예 236
4-브로모페녹시부틸산(75.0 g)에 폴리인산(873 g)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 45 분간 교반하였다. 혼합물을 얼음(약 1.5 kg)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(1.5 L 및 0.5 L)로 추출하였다. 유기층을 물(4OO ml × 3)로 세척하였다. 1 N의 수산화나트륨 용액(4OO ml × 2), 포화 탄산수소 나트륨 용액(4OO ml × 2), 물(4OO ml × 3) 및 포화 염수(4OO ml × 3)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 엷은 황색 오일인 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤족세핀-5-온(38.6 g, 55 %, 132.5 ℃ / 0.33 mmHg)을 얻었다.
참고예 237
N,N-디메틸포름아미드(10 ml) 중의 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(0.49 g, 2.62 mmol) 및 에틸 3-메르캅토프로피오네이트(0.37 ml, 2.88 mmol) 용액에, 탄산칼륨(0.90 g, 6.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어 70 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 1 N의 염산으로 pH 4로 만들었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[헥산:에틸 아세테이트(5:1)]로 정제하여, 황색 분말인 에틸 6-브로모-2H-티오크로멘-3-카르복실레이트(0.45 g, 58 %)를 얻었고, 그 일부를 에탄올로 재결정하여 엷은 황색의 침형물(needle)을 얻었다.
m.p. 87 ℃
C12H11BrO2S에 대한 분석:
계산치 C; 48.17, H; 3.71
실측치 C; 48.07, H; 3.77
참고예 238
2 M 탄산나트륨(3.5 ml), 에탄올(3 ml) 및 톨루엔(25 ml) 중의 에틸 6-브로모-2H-티오크로멘-3-카르복실레이트(1.00 g, 3.34 mmol), 4-메틸페닐 보레이트(0.55 g, 4.01 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.19 g, 0. 167 mmol)의 용액을 80 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 5 N의 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[헥산:에틸 아세테이트(5:1)]로 정제하여 황색 분말인 에틸 6-(4-메틸페닐)-2H-티오크로멘-3-카르복실레이트(1.02 g, 99 %)를 얻었다.
m.p. 87 ℃
C19H18O2S에 대한 분석:
계산치 C; 73.52, H; 5.84.
실측치 C; 73.51, H; 5.65.
참고예 239
테트라히드로퓨란(20 ml) 및 아세토니트릴(20 ml) 중의 에틸 6-(4-메틸페닐)-2H-티오크로멘-3-카르복실레이트(2.12 g, 6.84 mmol)의 용액에, 1 N의 수산화나트륨(7 ml)을 적가하고, 혼합물을 60 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르에 용해하였다. 혼합물을 물로 추출하였다. 유기층을 0.5 N의 수산화나트륨으로 추출하고, 양 수성층 모두를 6 N의 염산으로 pH 3으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켜, 황색 분말인 6-(4-메틸-페닐)-2H-티오크로멘-3-카르복실산(1.83 g, 95 %)을 얻었다.
m.p. 244 ℃
C17H14O2S·0.25 H20에 대한 분석:
계산치 C; 71.18, H; 5.09.
실측치 C; 70.90, H; 4.80.
참고예 240
1,2-디클로로에탄(120 ml) 중의 4-니트로벤즈알데히드(6.0 g, 37.7 mmol) 및 에틸 β-아미노프로피오네이트 히드로클로라이드(6.1 g, 37.7 mmol) 용액에, 트리에틸아민(5.3 ml, 37.7 mmol)을 첨가하고, 0 ℃에서 트리아세톡시 보로 히드리드(11.8 g, 52.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 혼합물에 37 % 포르말린(4.0 ml, 49.0 mmol)을 첨가하고, 이후 0 ℃에서 트리아세톡시 보로 히드리드(11.8 g, 52.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨으로 중화하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[헥산:에틸 아세테이트(3:2)]로 정제하여 엷은 황색 오일인 에틸 3-(N-메틸-N-(4-니트로벤질))아미노프로피오네이트(9.34 g, 93 %)를 얻었다.
C13H18N204에 대한 분석:
계산치 C; 58.63, H; 6.81, N; 10.52.
실측치 C; 58.24, H; 6.78, N; 10.23.
참고예 241
1,2-디클로로에탄(40 ml) 중의 4-니트로벤즈알데히드(2.0 g, 13.2 mmol) 및 2-메톡시에틸아민(1.15 ml, 13.2 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(1.9 ml)을 첨가하고, 0 ℃에서 트리아세톡시 보로 히드리드(4.1 g)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 혼합물에 37 % 포르말린(1.4 ml)을 첨가하고, 이후 0 ℃에서 트리아세톡시 보로 히드리드(4.1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하고, 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물은 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켜, 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[헥산:에틸 아세테이트(1:2)]로 정제하여 엷은 황색 오일인 4-((N-(2-메톡시에틸)-N-메틸)아미노메틸)니트로벤젠(2.75 g, 93 %)을 얻었다.
C14H20N203에 대한 분석:
계산치 C; 63.62, H; 7.63, N; 10.60.
실측치 C; 63.54, H; 7.59, N; 10.51.
참고예 242
1,2-디클로로에탄(30 ml) 중의 4-니트로벤즈알데히드(1.76 g, 11.7 mmol) 및 4-아미노시클로헥사놀(1.34 g, 13.2 mmol)의 용액에, 트리에틸아민(1.6 ml)을 첨가하고, 0 ℃에서 트리아세톡시 보로 히드리드(3.7 g)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 37 %의 포르말린(1.2 ml)을 첨가하고, 이후 0 ℃에서 트리아세톡시 보로 히드리드(3.7 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하고, 포화 탄산수소 나트륨으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물은 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시켜, 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[에틸 아세테이트:에탄올(2:1)]로 정제하여 엷은 황색 결정인 (E)-4-((N-(4-히드록시-시클로헥실)-N-메틸)아미노메틸)니트로벤젠(2.08 g, 67 %)을 얻었고, 이것의 일부를 에테르/헥산으로 재결정하여 엷은 황색의 침형물(needle)을 얻었다.
m.p. 87 ℃
C14H20N203의 분석:
계산치 C; 63.62, H; 7.63, N; 10.68.
실측치 C; 63.54, H; 7.59, N; 10.51.
참고예 243
에틸 아세테이트(30 ml) 중의 (E)-4-((N-(4-히드록시시클로헥실)-N-메틸)아미노메틸)니트로벤젠(1.07 g, 4.05 mmol)의 용액에 5 % - Pd/C (0.43 g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(sellaite)로 여과하고, 여액을 농축하였다. 그 결과의 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (9:1:0.02)]로 정제하여 황색 분말인 (E)-4-((N-(4-히드록시-시클로헥실)-N-메틸)아미노메틸)아닐린 (0.27 g, 28 %)을 얻었다.
m.p. 105 ℃.
참고예 244
아세트산(30 ml) 중의 에틸 3-(N-메틸-N-(4-니트로벤질))아미노프로피오네이트(1.51 g, 5.68 mmol)의 용액에 철(1.27 g, 22.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 14 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 침전물을 셀라이트로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물로 희석하고, 탄산칼륨으로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[에틸 아세테이트:에탄올(2:1)]로 정제하여 갈색 오일인 에틸 3-(N-메틸-N-(4-아미노벤질))아미노프로피오네이트(0.70 g, 52 %)를 얻었다.
참고예 245
아세트산(20 ml) 중의 4-((N-(2-메톡시에서틸)-N-메틸)-아미노메틸)니트로벤젠(1.1 g, 4.91 mmol)의 용액에 철(1.1 g, 19.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 침전물은 셀라이트로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물로 희석하고, 탄산칼륨으로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (7:1:0.02)]로 정제하여 갈색의 오일인 4-((N-(2-메톡시에틸)-N-메틸)-아미노메틸)아닐린(880 mg, 92 %)을 얻었다.
참고예 246
테트라히드로퓨란(200 ml) 중의 4-니트로벤즈알데히드(6.04 g, 40.0 mmol), N-메틸에탄올아민(3.00 g, 40.0 mmol) 및 트리에틸아민(5.6 ml, 40.0 mmol)의 용액에 트리아세톡시 보로 히드리드(26.8 g, 120 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 21 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소 나트륨 및 포화 염수로 세척하였다. 추출물을 건조하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[에틸 아세테이트:에탄올 (4:1)]로 정제하여 황색 오일인 4-((N-(2-히드록시에틸)-N-메틸)아미노메틸)니트로벤젠(7.08 g, 84 %)을 얻었다.
참고예 247
아세트산(60 ml) 중의 4-((N-(2-히드록시에틸)-N-메틸)아미노메틸)니트로벤젠(2.95 g, 14.1 mmol)의 용액에 철(3.14 g, 56.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 23 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 침전물을 셀라이트로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물로 희석하고, 탄산칼륨으로 pH 10으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (5:1:0.3)]로 정제하여 갈색의 오일인 4-((N-(2-히드록시에틸)-N-메틸)아미노메틸)아닐린(1.25 g, 49 %)을 얻었다.
참고예 248
THF(60 ml)에, -70 ℃에서 n-부틸리튬(1.59 M 헥산 용액, 63 ml, 100 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에, THF(140 ml) 중의 2,6-디브로모피리딘(23.69 g, 100 mmol)의 용액을 - 60 ℃에서 적가하고 (약 1 시간 소요), 혼합물을 -70 ℃에서 15 분동안 교반하였다. 혼합물에 DMF(12 ml)를 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 15 분동안 교반하였다. 혼합물에 20 % 염화 암모늄 용액(100 ml)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하고, 유기층을 이전의 유기층과 혼합하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 150 g, 에틸 아세테이트 / 헥산 = 1 / 20)로 정제하고, 원하는 분량을 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르(15 ml)를 첨가하고, 불용성의 물질을 여과하고, 이것을 디이소프로필에테르(5 ml × 3)로 세척하고, 감압하에서 건조하여 6-브로모-2-피리딘카르바알데히드(2.05 g, 11.O mmol, 11 %)를 얻었다.
참고예 249
THF(10 ml)에, 수소화 나트륨(60 %, 440 mg, 11.O mmol)을 현탁하고, -30 ℃에서 혼합물에 THF(10 ml) 중의 디에틸포스포노에틸 아세테이트(2.47 g, 11.O mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 30 분간 교반하고, - 30 ℃에서 THF(10 ml) 중의 6-브로모-2-피리딘카르바알데히드(1.86 g, 10.O mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. -30 ℃ 에서 -10 ℃까지 혼합물의 온도를 가온하면서, 혼합물을 1.5 시간동안 교반하였다. 혼합물에 디에틸에테르(40 ml)를 첨가하고, 혼합물을 물(20 ml, 5 ml×2) 및 포화 염수(5 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 헥산(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 침전된 불용성 물질을 여과하고, 이것을 0 ℃로 냉각된 헥산으로 세척하고, 감압하에서 건조하여 에틸 6-브로모-2-피리딘-아크릴레이트(2.00 g, 7.81 mmol, 78 %)를 얻었다.
참고예 250
1,2-디메톡시에탄(4 ml)에 에틸 6-브로모-2-피리딘아크릴레이트(512 mg, 2.00 mmol) 및 4-메틸페닐 보레이트(299 mg, 2.20 mmol)를 용해하고, 혼합물에 탄산나트륨(424 mg, 4.00 mmol), 물(2 ml) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀) 팔라듐(116 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 10 시간동안 교반하였다. 반응을 완료시키기 위하여, 4-톨릴 보레이트(150 mg, 1.10 mmol) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(116 mg, 0.10 mmol)을 80 ℃에서 혼합물에 첨가하고, 14 시간동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트(30 ml)를 첨가하고, 혼합물을 물(5 ml×2) 및 포화 염수(5 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 15 g, 에틸 아세테이트 / 헥산 = 1 / 19)로 정제하고, 원하는 분량을 에틸 6-(4-메틸페닐)-2-피리딘아크릴레이트(495 mg, 1.85 mmol, 93 %)를 얻었다.
참고예 251
메탄올(5 ml)에 에틸 6-(4-메틸페닐)-2-피리딘아크릴레이트(465 mg, 1.74 mmol)를 현탁하고, 0 ℃에서 혼합물에 1 N의 수산화나트륨 용액(5.22 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간동안 실온에서 교반하였다. O ℃에서 혼합물에 1 N의 염산(5.22 ml)을 첨가하고, 메탄올을 감압하에서 증발시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(30 ml, 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 디이소프로필에테르(5 ml)를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하고, 이것을 디이소프로필 에테르로 세척하고 감압하에서 건조하여 6-(4-메틸페닐)-2-피리딘아크릴산(344 mg, 1.44 mmol, 83 %)을 얻었다.
참고예 252
1,2-디메톡시에탄(12 ml)에 메틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트(566 mg, 2.00 mmol) 및 3,4-메틸렌디옥시페닐 보레이트(465 mg, 2.80 mmol)를 용해시켰다. 혼합물에 탄산나트륨(424 mg, 4.00 mmol), 물(2 ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(162 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 14 시간동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트(30 ml)를 첨가하고, 물(5 ml×2) 및 포화 염수(5 ml)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 15 g, 에틸 아세테이트 / 헥산 = 1 / 19)로 정제하여, 원하는 분량을 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하고, 불용성의 물질을 여과하고, 이것을 디이소프로필에테르로 세척하고 감압하에서 건조하여, 메틸 7-(3,4-메틸렌-디옥시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트(434 mg, 1.34 mmol, 67 %)를 얻었다.
참고예 253
메탄올(5 ml)에 7-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트(399 mg, 1.23 mmol)를 현탁하고, 혼합물에 1 N의 수산화나트륨 용액(3.69 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 1 N의 염산(3.69 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 불용성 물질을 여과하고, 이것을 물 및 디에틸에테르로 세척하고, 감압하에서 건조하여 7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(321 mg, 1.03 mmol, 84 %)을 얻었다.
참고예 254
THF(100 ml)에 1,2-메틸렌디옥시-4-브로모벤젠(24.00 g, 119 mmol)을 용해하고, -55 ℃ 이하에서 혼합물에 n-부틸리튬(1.6 M 헥산 용액, 82 ml, 131 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30 분동안 -70 ℃에서 교반하고, 그 결과의 혼합물을 -60 ℃에서 캐뉼라(cannula)를 사용하여 테트라히드로퓨란(50 ml) 중의 트리메틸 보레이트(18.61 g, 179 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 이후 실온으로 가온하여 2 시간동안 교반하였다. 혼합물에 1 N의 염산(130 ml) 및 디에틸에테르(150 ml)를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물(5O×2 ml) 및 포화 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르(40 ml)를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하고, 이것을 디이소프로필에테르(30 ml×4)로 세척하고 감압하에서 건조하여 3,4-메틸렌디옥시페닐 보레이트(6.79 g, 40.9 mmol, 34 %)를 얻었다.
참고예 255
메탄올(250 ml)에 5-니트로살리실산(50.O g, 273 mmol)을 현탁하고, 혼합물에 황산(6 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 24 시간동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 침전된 불용성 물질을 여과하고, 함수 메탄올(물을 20 % 함유) 및 메탄올로 세척하고, 감압하에서 건조하여 메틸 5-니트로살리실레이트 (38.5 g, 195 mmol, 72 %)를 얻었다.
참고예 256
DMF(50 ml)에 메틸 5-니트로살리실레이트(1.97 g, 10.O mmol)를 용해하고, 혼합물에 에틸 4-브로모부티레이트(1.57 ml, 11.O mmol) 및 탄산칼륨(2.76 g, 20.O mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 5 시간동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물 및 10 % 탄산칼륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 30 g, 에틸 아세테이트/헥산 = 1/5 → 1/3)로 정제하고, 원하는 분량을 감압하에서 농축하여 에틸 4-(2-메톡시카르보닐-4-니트로페녹시)부티레이트(2.51 g, 8.06 mmol, 81 %)를 얻었다.
참고예 257
THF(25 ml) 에 에틸 4-(2-메톡시카르보닐-4-니트로페녹시)부티레이트(2.37 g, 7.61 mmol)를 용해하고, 혼합물에 10 % 팔라듐-탄소(물을 50 % 함유, 0.94 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간동안 촉매 환원시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 에틸 4-(4-아미노-2-메톡시카르보닐페녹시)부티레이트(2.20 g)를 얻었다.
참고예 258
에틸 4-(4-아미노-2-메톡시카르보닐페녹시)부티레이트(2.20 g), 비스(2-클로로에틸)에테르(0.915 ml, 7.81 mmol), 탄산칼륨(3.24 g, 23.4 mmol), 요오드화나트륨(2.34 g, 15.6 mmol) 및 DMF(20 ml)의 혼합물을 70 ℃에서 24 시간동안 교반하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 30 g, 에틸 아세테이트/헥산 = 1/4)로 정제하고, 원하는 분량을 감압하에서 농축하여 에틸 4-(2-메톡시-카르보닐-4-모폴리노페녹시)부티레이트(2.18 g)를 얻었다.
참고예 259
THF(15 ml)에 디이소프로필아민(1.018 ml)을 용해하고, 0 ℃에서 혼합물에 n-부틸 리튬(4.2 ml)을 적가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 30 분간 교반하였다. -78 ℃에서 THF(5 ml) 중의 에틸 4-(2-메톡시카르보닐-4-모폴리노페녹시)부티레이트(1829 mg, 5.18 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하고, 얼음 배스(bath)를 제거하고, 혼합물을 7 시간동안 교반하였다. 0 ℃에서 혼합물에 10 % 염화 암모늄 용액(30 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3O ml×3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 50 g, 에틸 아세테이트/헥산 = 1/5)로 정제하고, 원하는 분량을 감압하에서 농축하여 에틸 7-모폴리노-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트(924 mg, 2.89 mmol, 56 %)를 얻었다.
참고예 260
THF(10 ml)에 에틸 7-모폴리노-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트(924 mg, 2.89 mmol)를 용해하고, -30 ℃에서 메탄올(3 ml) 중의 나트륨 보로 히드리드(164 mg, 4.34 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -20 ℃ 내지 -15 ℃에서 30 분간 교반하고, 혼합물을 -50 ℃로 냉각하고, 여기에 물(15 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15 ml×3)로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 THF(10 ml)에 용해하고, 0 ℃에서 혼합물에 트리에틸아민(2.02 ml, 14. 5 mmol) 및 메탄술포닐클로라이드(0.336 ml, 4.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 17 시간동안 실온에서 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 물(15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2O ml×3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 30 g, 에틸 아세테이트/헥산 = 1/5)로 정제하고, 원하는 분량을 감압하에서 농축하여 에틸 7-모폴리노-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (691 mg, 2.28 mmol, 79 %)를 얻었다.
참고예 261
메탄올(8 ml)에 에틸 7-모폴리노-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (800 mg, 2.64 mmol)를 용해하고, 혼합물에 1 N의 수산화나트륨 용액(8 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 1 N의 염산(8 ml)을 첨가하였다. 유기 용매를 감압하에서 증발시키고, 침전된 불용성 물질을 여과하고, 이것을 물 및 디이소프로필에테르로 세척하고, 감압하에서 건조하여 7-모폴리노-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(649 mg, 2.36 mmol, 89 %)을 얻었다.
참고예 262
4-니트로벤질아민(6.09 g, 40.O mmol), 2-클로로피리미딘(4.82 g, 42.1 mmol), 트리에틸아민(11.2 ml, 80.4 mmol) 및 에탄올(120 ml)의 혼합물을 110 ℃에서 24 시간동안 교반하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-THF로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-에탄올로 재결정하여, N-(4-니트로벤질)-N-(2-피리미디닐)아민(0.99 g, 4.3 mmol, 11 %)을 얻었다.
참고예 263
THF(20 ml) 및 메탄올(20 ml)에 N-(4-니트로벤질)-N-(2-피리미디닐)아민(921 mg, 4.00 mmol)을 용해하고, 0 ℃에서 혼합물에 브롬화니켈(137 mg) 및 나트륨 보로 히드리드(955 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트, THF 및 물을 첨가하고, 불용성 물질을 여과해 내었다. 수성층을 에틸 아세테이트-THF로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 30 g, 에틸 아세테이트/헥산 = 1/1)로 정제하여, 원하는 분량을 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하고, 이것을 디에틸에테르로 세척하고, 감압하에서 건조하여 4-[N-(2-피리미디닐)아미노메틸]아닐린(208 mg, 1.04 mmol, 26 %)을 얻었다.
참고예 264
메틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트(1416 mg, 5.00 mmol), 시안화아연(352 mg, 3.00 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(347 mg, 0.30 mmol) 및 DMF(10 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 불용성 물질을 여과해내고, 이것을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하였다. 그 결과의 미정제 생성물을 에틸 아세테이트로 재결정하여 메틸 7-시아노-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트(800 mg, 3.49 mmol, 70 %)를 얻었다.
참고예 265
톨루엔(15 ml)에 메틸 7-시아노-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트 (642 mg, 2.80 mmol)를 현탁하고, 혼합물에 트리메틸실릴아지드(0.929 ml, 7.00 mmol) 및 디부틸틴 옥시드(70 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 24 시간동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(30 ml, 1O ml×2)으로 추출하였다. 수성층에 6 N의 염산을 첨가하여 용액을 약 pH 1로 만들고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 THF((3O ml 5O ml) 및 (10 ml/1O ml)×2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 불용성 물질을 여과하고, 이것을 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에 건조하여 메틸 7-(1H-테트라졸-5-일)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트(662 mg, 2.43 mmol, 87 %)를 얻었다.
참고예 266
DMF(6 ml)에 메틸 7-(1H-테트라졸-5-일)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트(400 mg, 1.47 mmol)를 용해하고, 0 ℃에서 혼합물에 나트륨 히드리드(60 %, 90 mg, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분동안 같은 온도에서 교반하고, 0 ℃에서 혼합물에 요오드화 메탄(0.28 ml, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물의 온도를 0 ℃에서 실온으로 가온하면서, 3 시간동안 교반하였다. 0 ℃에서 혼합물에 물(30 ml)을 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 40 g, 에틸 아세테이트/헥산 = 1/8 →1/2)로 정제하고, 1차 용출액 중 원하는 분량을 감압하에서 농축하여 메틸 7-(2-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트(334 mg, 1.17 mmol, 79 %)를 얻었다. 2차 용출액 중 원하는 분량을 감압하에서 농축하여 메틸 7-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트(76 mg, 0.27 mmol, 18 %)를 얻었다.
메틸 7-(2-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트;
메틸 7-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트;
참고예 267
메탄올(7 ml) 및 THF(7 ml)에 메틸 7-(2-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트(324 mg, 1.13 mmol)를 현탁하고, 혼합물에 1 N의 수산화 나트륨 용액(3.4 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 4 시간동안 교반하고, 얼음 냉각하에서 혼합물에 1 N의 염산(3.4 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 불용성 물질을 여과하고, 이것을 물로 세척하고 감압하에서 건조하여 7-(2-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(295 mg, 1.08 mmol, 96 %)을 얻었다.
참고예 268
메탄올(3 ml) 및 THF(3 ml)에 메틸 7-(2-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실레이트(76 mg, 0.27 mmol)를 용해하고, 혼합물에 1 N의 수산화나트륨 용액(0.8 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 4 시간동안 교반하고, 얼음 냉각하에서 혼합물에 1 N의 염산(0. 8 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 불용성 물질을 여과하고, 이것을 물로 세척하고, 감압하에서 건조하여 7-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(69 mg, 0.25 mmol, 95 %)을 얻었다.
참고예 269
THF(500 ml)에 4-[(벤질옥시)카르보닐]-아미노부티르산(25.O g)을 용해하고, -5 ℃에서 혼합물에 요오드화 메탄(37.4 g) 을 조금씩 첨가하였다. 질소 대기하에서, 0 ℃에서 혼합물을 15 분동안 교반하고, 이후 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트(300 ml)를 첨가하고, 이후 물(800 ml)을 첨가하였다. 수산화나트륨으로 혼합물을 pH 11로 만들고, 에테르(4OO ml×2)로 세척하였다. 수성층을 진한 염산으로 pH 2로 만들고, 에틸 아세테이트(1000 ml 및 500 ml×3)로 추출하였다. 유기층을 1 M의 나트륨 티오술페이트 용액(300 ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 4-[(벤질옥시)카르보닐]-4-메틸-아미노부티르산(26.3 g)을 얻었다.
참고예 270
실온에서 디클로로메탄(1000 ml)에 무수 황산 마그네슘(50.6 g)을 첨가하고, 이후 진한 황산(6.O ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하고, 혼합물에 4-[(벤질옥시)카르보닐]-4-메틸아미노부티르산(26.3 g)을 첨가하고, tert-부탄올(50.5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 완전히 밀봉하고, 18 시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 용액을 첨가하여 황산 마그네슘 모두를 용해하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수(400 ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(250 g, 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 tert-부틸 4-[(벤질옥시)-카르보닐]-4-메틸아미노부티레이트(17.2 g, 53 %)를 얻었다.
참고예 271
메탄올(70 ml)에 tert-부틸 4-[(벤질옥시)카르보닐]-4-메틸아미노부티레이트 (6.06 g)를 용해하고, 혼합물에 10 % 팔라듐-탄소(580 mg)를 첨가하였다. 수소 대기하에서, 혼합물을 3 시간동안 실온에서 교반하고, 10 % 팔라듐-탄소를 제거하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 tert-부틸 4-메틸아미노부티레이트(3.35 g, 98 %)를 얻었다.
참고예 272
DMF(5.O ml)에 tert-부틸 4-메틸아미노부티레이트(1050 mg)를 용해하고, 실온에서 혼합물에 DMF(1.O ml) 중의 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(1025 mg)의 용액을 첨가하고, 이후 탄산칼륨(837 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 60 시간동안 교반하고, 실온에서 혼합물에 물(50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(5O ml×3)로 추출하고, 유기층을 포화 염수(50 ml×3)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(75 g, 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여, tert-부틸 4-(4-브로모-2-포르밀-N-메틸아닐리노)부티레이트(1620 mg, 90 %)를 얻었다.
참고예 273
tert-부탄올(250 ml)에 tert-부틸 4-(4-브로모-2-포르밀-N-메틸아닐리노)부티레이트(4.54 g) 및 tert-부톡시칼륨(1.43 g)을 용해하고, 혼합물을 1 시간동안 환류하고 냉각시켰다. 혼합물에 물(500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(5OO ml×2)로 추출하였다. 수성층을 1 N의 염산(약 12.5 ml)으로 약산으로 만들고, 혼합물을 에틸 아세테이트(500 ml)로 추출하였다. 양 유기층 모두를 포화 염수(250 ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(200 g, 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1 → 1:1)로 정제하여 tert-부틸 7-브로모-1-메틸-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복실레이트(3.33 g, 77 %) 및 7-브로모-1-메틸-2,3-디히드로-1H-1-벤조아제핀-4-카르복실산(0.60 g, 17 %)을 얻었다.
tert-부틸 7-브로모-1-메틸-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복실레이트;
7-브로모-1-메틸-2,3-디히드로-1H-1-벤조아제핀-4-카르복실산;
참고예 274
물:에탄올:톨루엔(1:1:10, 18.O ml)에 4-메틸페닐 보레이트(276 mg) 및 tert-부틸 7-브로모-1-메틸-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복실레이트(571 mg)를 용해하고, 혼합물에 탄산칼륨(560 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 대기하에서 30 분간 교반하고, 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(78 mg)을 첨가하였다. 아르곤 대기하에서, 혼합물을 19.5 시간동안 환류하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 ml)로 희석하고, 물(100 ml) 및 포화 염수(100 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(120 g, 헥산 → 헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 tert-부틸 1-메틸-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복실레이트(422 mg, 72 %)를 얻었다.
참고예 275
에틸 아세트테이트(7.O ml)에 tert-부틸 1-메틸-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복실레이트(490 mg)를 용해하고, 혼합물에 4 N의 염산(에틸 아세테이트)(7.O ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 헥산(10 ml×3)으로 세척하여 1-메틸-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복실산 히드로클로라이드(443 mg, 96 %)를 얻었다.
mp 249 - 252 ℃(분해).
C19H19NO2·HCl·0.3 H20에 대한 분석:
계산치 C, 68.08; H, 6.19; N, 4.18.
실측치 C, 67.97; H, 6.13; N, 4.05.
참고예 276
DMF(12.O ml)에 7-브로모-1-메틸-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복실산 히드로클로라이드(600 mg)를 용해하고, 혼합물에 티오닐 클로라이드(0.39 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(14.O ml)에 용해하였다. 이로써 수득된 산 클로라이드 용액을, 디클로로메탄(5.5 ml) 중의 4-[[N-메틸-N(테트라히드로피란-4-일)아미노]메틸]아닐린(562 mg) 및 트리에틸아민(1.48 ml)의 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분동안 교반하고, 이후 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물에 물(100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(100 ml×3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(150 g, 에틸 아세테이트:에탄올 = 10:1)로 정제하여, 7-브로모-1-메틸-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤조아제핀-4-카르복사미드(767 mg, 75 %)를 얻었다.
mp 62 - 64 ℃.
C25H30N302Br·0.25 H20에 대한 분석:
계산치 C, 61.41; H, 6.29; N, 8.59.
실측치 C, 61.45; H, 6.25; N, 8.32.
작업예 310(화합물 310의 제조)
함수 메탄올에 N,N-디메틸-N-(4-(((7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀 -4-일)카르보닐)아미노)벤질)테트라히드로-2H-피란-4-아미늄 아이오디드(14.2 g)를 용해하고, 혼합물을 이온 교환 수지(DOWEX SBR, 20-50 메쉬, Cl-형태) 컬럼을 거치게 하고, 함수 메탄올로 용출시킨다. 그 결과적인 분량의 용매를 증발시키고, 잔류물에 아세톤을 첨가하여, 미정제 결정을 얻어, 이것을 에탄올로 재결정하여 무색 결정인 N,N-디메틸-N-(4-(((7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-일)카르보닐)-아미노)벤질)-테트라히드로-2H-피란-4-아미늄 클로라이드(화합물 310) (10.4 g)를 얻었다.
mp 232 - 237 ℃(분해).
C32H37ClN203에 대한 분석:
계산치 C, 72.10; H, 7.00; N, 5.25; Cl, 6.65.
실측치 C, 72.03; H, 6.83; N, 5.38; Cl, 6.47.
작업예 311(화합물 311의 제조)
디클로로메탄(5 ml)에 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.25 g)을 현탁하고, 얼음 냉각하에서 혼합물에 옥살릴 클로라이드(0.16 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로퓨란(20 ml)에 용해하고, 혼합물을 테트라히드로퓨란(10 ml) 중의 4-((N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노)메틸) 아닐린(0.24 g) 및 트리에틸아민(0.4 ml)의 용액에 얼음 냉각하에서 적가하였다. 질소 대기하에서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트)으로 정제하여, 미정제결정을 얻었으며, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노)메틸)페닐기)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(혼합물 311)(0.25 g)를 얻었다.
mp 110-112 ℃.
C31H36N204에 대한 분석:
계산치 C, 74.37; H, 7.25; N, 5.60.
실측치 C, 74.33; H, 7.15; N, 5.45.
작업예 312(화합물 312의 제조)
디클로로메탄(5 ml)에 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.25 g)을 현탁하고, 얼음 냉각하에서 혼합물에 옥살릴 클로라이드(0.23 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로퓨란(20 ml)에 용해하고, 혼합물을 얼음 냉각하에서 테트라히드로퓨란(10 ml) 중의 트리에틸아민(0.62 ml) 및 4-((N-(3-에톡시프로필)-N-메틸아미노)메틸)아닐린 디히드로클로라이드(0.3 g)의 용액에 적가하였다. 질소 대기하에서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(메탄올/트리에틸아민/에틸 아세테이트)으로 정제하여, 미정제 결정을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-(3-에톡시프로필)-N-메틸아미노)메틸)페닐기)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 312) (0.3 g)를 얻었다.
mp 119-122 ℃.
C31H36N203에 대한 분석:
계산치 C, 76.83; H, 7.49; N, 5.78.
실측치 C, 76.73; H, 7.31; N, 5.95.
작업예 313(화합물 313의 제조)
THF(5 ml)에 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.25 g)을 용해하고, 얼음 냉각하에서 혼합물에 옥살릴 클로라이드(0.16 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로퓨란(15 ml)에 용해하고, 얼음 냉각하에서 혼합물을 테트라히드로퓨란(10 ml) 중의 트리에틸아민(0.5 ml) 및 4-((N-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-N-메틸아미노)메틸) 아닐린(0.23 g)의 용액에 적가하였다. 질소 대기하에서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 미정제 결정을 얻었고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색 결정인 N-(4-((N-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-N-메틸아미노)메틸)-페닐)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 313)(0.25 g)를 얻었다.
mp 128-132 ℃.
C31H36N204에 대한 분석:
계산치 C, 74.37; H, 7.25; N, 5.60.
실측치 C, 74.17; H, 7.05; N, 5.75.
작업예 314(화합물 314의 제조)
THF(5 ml)에 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복실산(0.25 g)을 용해하고, 얼음 냉각하에서 혼합물에 옥살릴 클로라이드(0. 16 ml) 및 디메틸포름아미드(촉매량)를 첨가하였다, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고(촉매량), 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로퓨란(15 ml)에 용해하고, 혼합물을 얼음 냉각하에서 테트라히드로퓨란(10 ml) 중의 트리에틸아민(0.37 ml) 및 4-((N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)-메틸)아닐린(0.21 g)의 용액에 적가하였다. 질소 대기하에서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(메탄올/트리에틸아민/에틸 아세테이트)으로 정제하여 미정제 결정을 얻었고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 무색의 결정인 N-(4-((N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)메틸)페닐기)-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 314)(0.24 g)를 얻었다.
mp 121-122 ℃.
C29H32N203에 대한 분석:
계산치 C, 76.29; H, 7.06; N, 6.14.
실측치 C, 75.99; H, 7.02; N, 6.22.
작업예 315(화합물 315의 제조)
물/에탄올/톨루엔(1:1:10, 18.O ml)에 4-트리플루오로메톡시페닐보레이트 (208 mg) 및 7-브로모-1-메틸-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복사미드(407 mg)를 용해하고, 혼합물에 탄산칼륨(279 mg)을 첨가하였다. 아르곤 대기하에서, 혼합물을 30 분동안 교반하고, 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (39 mg) 을 첨가하였다. 아르곤 대기하에서, 혼합물을 16 시간동안 환류하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ml)로 희석하였다. 혼합물을 물(50 ml) 및 포화 염수(50 ml)로 세척하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(75 g, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/에탄올 = 20:1)로 정제하고 에탄올로 재결정하여 1-메틸-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-7-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복사미드(화합물 315) (148 mg, 31 %)를 얻었다.
mp 182-183 ℃.
C32H34N303F3에 대한 분석:
계산치 C, 67.95; H, 6.06; N, 7.43
실측치 C, 67.74; H, 5.87; N, 7.68.
작업예 316(화합물 316의 제조)
물/에탄올/톨루엔(1:1:10, 18.O ml)에 4-(1-피페리디닐)페닐 보레이트 (179 mg) 및 7-브로모-1-메틸-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복사미드(353 mg)을 용해시키고, 혼합물에 탄산칼륨(242 mg)을 첨가하였다. 아르곤 대기하에서, 혼합물을 40 분동안 교반하고, 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(34 mg)을 첨가하였다. 아르곤 대기하에서, 혼합물을 15 시간동안 환류하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ml)로 희석하였다. 혼합물을 물(50 ml) 및 포화 염수(50 ml)로 세척하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(75 g, 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1)로 정제하고, 에탄올로 재결정하여 1-메틸-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-7-[4-(1-피페리디닐)페닐]-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복사미드(화합물 316)(79 mg, 19 %)를 얻었다.
mp 202 - 204 ℃.
C36H44N402에 대한 분석:
계산치 C, 76.56; H, 7.85; N, 9.92.
실측치 C, 76.53; H, 7.79; N, 10.01.
작업예 317(화합물 317의 제조)
물/에탄올/톨루엔(1:1:10, 60.O ml)에 4-메틸페닐 보레이트(658 mg) 및 7-브로모-1-포르밀-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-2, 3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복사미드(2.Ol g)를 용해하고, 혼합물에 탄산칼륨 (1.34 g)을 첨가하였다. 아르곤 대기하에서, 혼합물을 30 분동안 교반하고, 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(186 mg)을 첨가하였다. 아르곤 대기하에서, 혼합물을 17 시간동안 환류하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(750 ml)로 희석하였다. 혼합물을 물(200 ml) 및 포화 염수(100 ml)로 세척하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(150 g, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/에탄올 = 20:1)로 정제하고, 에탄올로 재결정하여 1-포르밀-7-(4-메틸페닐)-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복사미드(화합물 317)(669 mg, 33 %)를 얻었다.
mp 229 - 230.5 ℃.
C32H35N303에 대한 분석:
계산치 C, 75.41; H, 6.92; N, 8.25.
실측치 C, 75.45; H, 6.95; N, 8.18.
작업예 318(화합물 318의 제조)
1-포르밀-7-(4-메틸페닐)-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복사미드(1177 mg)에 1 N의 염산(20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1OO ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고 포화 탄산수소 나트륨 용액(45 ml)으로 약염기성으로 만들었다. 혼합물에 에틸 아세테이트(250 ml) 및 물(100 ml)을 첨가하고, 분리하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 정제하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(75 g, 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1)로 정제하여, 무정형인 7-(4-메틸페닐)-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복사미드(화합물 318)(804 mg, 72 %)를 얻었다.
C31H35N302에 대한 분석:
계산치 C, 77.31; H, 7.32; N, 8.72.
실측치 C, 77.44; H, 7.12; N, 8.78.
작업예 319(화합물 319의 제조)
디메틸포름아미드(5 ml)에 7-(4-에톡시페닐)-1-메틸-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실산 히드로클로라이드(0.5 g)를 용해하고, 얼음 냉각하에서 혼합물에 티오닐 클로라이드(0.25 ml)를 첨가시켰다. 그 혼합물을 실온에서 45 분간 교반하고, 용매는 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로퓨란(15 ml)에 용해하고, 혼합물을 얼음 냉각하에서 테트라히드로퓨란(10 ml)중의 트리에틸아민(1.2 ml) 및 4-((N-(3-에톡시프로필)-N-메틸아미노)메틸)아닐린 디히드로클로라이드(0.41 g)의 현탁액에 적가하였다. 질소 대기하에서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(메탄올/트리에틸아민/에틸 아세테이트)로 정제하여 미정제 결정을 얻었고, 이것을 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 엷은 황색 결정인 N-(4-((N-(3-에톡시프로필)-N-메틸아미노)메틸)페닐)-7-(4-에톡시페닐)-1-메틸-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복사미드(화합물 319)(0.39 g)를 얻었다.
mp 129 - 131 ℃.
C33H41N303에 대한 분석:
계산치 C, 75.11; H, 7.83; N, 7.96.
실측치 C, 74.90; H, 7.98; N, 7.97.
작업예 320(화합물 320의 제조)
물/에탄올/톨루엔(1:1:10, 18.O ml)에 4-에틸티오페닐 보레이트(264 mg) 및 7-브로모-1-메틸-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복사미드(439 mg)를 용해하고, 혼합물에 탄산칼륨(301 mg)을 첨가하였다. 아르곤 대기하에서 혼합물을 30 분동안 교반하고, 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(42 mg)을 첨가하였다. 아르곤 대기하에서 혼합물을 17.5 시간동안 환류하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ml)로 희석하였다. 혼합물을 물(50 ml) 및 포화 염수(50 ml)로 세척하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(75 g, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1)로 정제하고, 에탄올로 재결정하여 7-(4-에틸티오페닐)-1-메틸-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복사미드(화합물 320)(168 mg, 34 %)를 얻었다.
mp 139 - 141 ℃
C33H39N302S에 대한 분석:
계산치 C, 73.16; H, 7.26; N, 7.76.
실측치 C, 72.96; H, 7.08; N, 7.64.
작업예 321(화합물 321의 제조)
DMF(10.0 ml)에 7-(4-메틸페닐)-1-[(트리플루오로메틸)술포닐]-2,3-디히드로 -1-벤자제핀-4-카르복실산(387 mg)을 용해하고, 혼합물에 티오닐 클로라이드(0.175 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 과량의 티오닐 클로라이드 및 DMF를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(10.O ml)에 용해하고, 혼합물을 0 ℃에서 디클로로메탄(15.O ml) 중의 트리에틸아민(0.98 ml) 및 4-[[N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]메틸]아닐린 디히드로클로라이드(331 mg)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하고, 혼합물에 물(50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(100ml×3)으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(35 g, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/에탄올 = 9:1)로 정제하고, 에탄올로 재결정하여 7-(4-메틸페닐)-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]메틸]-페닐]-1-[(트리플루오로메틸)술포닐]-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복사미드(화합물 71)(251 mg, 43 %)를 얻었다.
mp 185 - 187 ℃.
C32H34F3N304S에 대한 분석:
계산치 C, 62.63; H, 5.58; N, 6.85.
실측치 C, 62.58; H, 5.57; N, 6.91.
작업예 322(화합물 322의 제조)
DMF(4 ml) 중의 7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로벤족세핀-4-카르복실산(280 mg) 및 2-[(4-아미노페닐)메틸아미노]피리딘(199 mg)의 용액에, 얼음 냉각하에서 디에틸 시아노포스페이트(0.18 ml) 및 트리에틸아민(0.17 ml)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반하고, 이후 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물에 DMAP(1 조각)를 첨가하고, 혼합물을 18 시간동안 실온에서 교반하였다. 얼음 냉각하에서 혼합물에 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조(무수 황산 마그네슘)하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1/1)로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 무색 결정인 N-[4-[(피리드-2-일)아미노메틸]페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드(화합물 72)(97 mg)를 얻었다.
m.p. 189 - 190 ℃
C30H27N302·0.2 H20에 대한 분석:
계산치 C, 77.46; H, 5.94; N, 9.03:
실측치 C, 77.24; H, 5.96; N, 8.91.
참고예 277
THF(50 ml) 중의 p-니트로벤질 브로마이드(10 g)의 용액을 THF(50 ml) 중의 트리에틸아민(10 ml) 및 비스(2-메톡시에틸)아민(6.8 g)의 용액에 적가하였다. 질소 대기하에서 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 용매를 에틸 아세테이트로 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증발시켜, 황색 오일인 N,N-비스(2-메톡시에틸)-4-니트로벤질아민(10.8 g)을 얻었다.
참고예 278
아세트산(200 ml)에 N,N-비스(2-메톡시에틸)-4-니트로벤질아민(10.5 g)을 용해하고, 혼합물에 환원 철(11 g)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전물을 여과해 내었다. 여액을 수산화나트륨 용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다.. 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여, 붉은 오일인 4-((N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노)-메틸)아닐린(6.2 g)을 얻었다.
참고예 279
1,2-디클로로에탄(50 ml)에 p-니트로벤즈알데히드(5 g) 및 3-에톡시프로필아민(3.75 g)을 용해하고, 얼음 교반하에서 혼합물에 트리아세톡시 나트륨 보로 히드리드(9.8 g)를 첨가하였다. 질소 대기하에서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 얼음 냉각하에서 혼합물에 37 % 포르말린(3.5 ml) 및 트리아세톡시 나트륨 보로 히드리드(9.8 g)를 첨가하였다. 질소 대기하에서, 혼합물을 8 시간동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1 N의 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 1 N의 염산으로 역추출하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 1 N의 수산화나트륨으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증발시켜, 황색 오일인 N-(3-에톡시프로필)-N-메틸-4-니트로벤질아민(6.6 g)을 얻었다.
참고예 280
THF(60 ml)에 N-(3-에톡시프로필)-N-메틸-4-니트로벤질아민(6.0 g), 염화철(III)(0.06 g) 및 활성탄(0.6 g)을 현탁하고, 60 - 65 ℃에서 현탁액에 히드라진 일수화물(4.1 ml)을 적가하였다. 혼합물을 4 시간동안 65 ℃에서 교반하고, 혼합물에 히드라진 일수화물(15 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간동안 65 ℃에서 교반하고, 여과하였다. 여액의 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에 용해하고, 혼합물에 염산(6 ml)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 침전된 4-((N-(3-에톡시프로필)-N-메틸아미노)-메틸)아닐린 디히드로클로라이드(5.8 g)를 에틸 아세테이트를 사용하여 여과하고, 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하여 황색 분말을 얻었다.
mp 173 - 175 ℃.
C13H22N20·2HCl에 대한 분석:
계산치 C, 52.88; H, 8.19; N, 9.49.
실측치 C, 52.61; H, 8.05; N, 9.55.
참고예 281
1,2-디클로로에탄(50 ml)에 p-니트로벤질아민 히드로클로라이드(3 g), 1,3-디메톡시아세톤(1.9 g) 및 트리에틸아민(2.2 ml)을 현탁하고, 얼음 냉각하에서 혼합물에 트리아세톡시 나트륨 보로 히드리드(4. 7 g)를 첨가하였다. 질소 대기하에서, 혼합물을 5 시간동안 실온에서 교반하고, 얼음 냉각하에서 혼합물에 37 % 포르말린(1.8 ml) 및 트리아세톡시 나트륨 보로 히드리드(5 g)를 첨가하였다. 질소 대기하에서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1 N의 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 황색 오일인 N-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-N-메틸-4-니트로벤질아민 (3.2 g)을 얻었다 .
참고예 282
아세트산(100 ml)에 N-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-N-메틸-4-니트로벤질아민 (3.1 g)을 용해하고, 혼합물에 환원철(3.2 g)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전물을 여과해 내었다. 여액을 수산화나트륨 용액, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물에 4 N의 염산-에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하였다. 혼합물을 물에 용해하고, 혼합물을 1 N의 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증발시켜 붉은 오일인 4-((N-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-N-메틸아미노)메틸)-아닐린(2.4 g)을 얻었다.
참고예 283
1,2-디클로로에탄(50 ml)에 p-니트로벤즈알데히드(5 g) 및 2-메톡시에틸아민 (2.7 g)을 용해하고, 얼음 냉각하에서 혼합물에 트리아세톡시 나트륨 보로 히드리드(9.8 g)를 첨가하였다. 질소 대기하에서, 혼합물을 4 시간동안 실온에서 교반하고, 얼음 냉각하에서 혼합물에 37 % 포르말린(3.8 ml) 및 트리아세톡시 나트륨 보로 히드리드(10 g)를 첨가하였다. 질소 대기하에서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1 N의 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 황색 오일인 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-니트로벤질아민(5.9 g)을 얻었다.
참고예 284
아세트산(100 ml)에 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-니트로벤질아민(5.9 g)을 용해하고, 혼합물에 환원 철(7.5 g)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전물을 여과해 내었다. 여액을 수산화나트륨 용액, 물 및 포화 염수로 세척하고,무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증발시켜, 붉은 오일인 4-((N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노)메틸)아닐린 (3.4 g)을 얻었다.
참고예 285
THF(350 ml)에 5-브로모안트라닐산(40.06 g)을 용해하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물에 THF(54.5 ml) 중의 10.O M 보란 디메틸술피드의 용액을 적가하고, 혼합물을 4.5 시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 혼합물에 3 N의 수산화나트륨 용액을 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 혼합물에 조립 수산화나트륨을 첨가하여 혼합물을 pH 11로 조정하였다. 수성층을 탄산칼륨으로 포화시키고, THF층을 분리하였다. 수성층을 에테르(1OOml × 5)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증발시켜 (2-아미노-5-브로모페닐)메탄올(36.66 g, 100 %)을 얻었다.
참고예 286
아세톤(300 ml)에 (2-아미노-5-브로모페닐)메탄올(23.32 g) 및 활성 이산화망간(58.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 17.5 시간동안 실온에서 교반하고, 여과하였다. 감압하에서 용매를 증발시켜 2-아미노-5-브로모벤즈알데히드(16.41 g, 71 %)를 얻었다.
참고예 287
0 ℃에서 아세트산 무수물(34.8 ml)에 포름산(17.O ml)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 2 시간동안 교반하고, 냉각하여 THF(200 ml)로 희석하였다. THF(100 ml)에 2-아미노-5-브로모벤즈알데히드(16.40 g)을 용해하고, 0 ℃에서 혼합물을 미리 제조된 THF 중의 포름산 무수물 용액에 적가하였다. 혼합물을 O ℃에서 2 시간동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 세척하고, 여과하여 4-브로모-2-포르밀페닐포름아미드(15.24 g, 82 %)를 얻었다.
참고예 288
4-브로모-2-포르밀페닐포름아미드(18.07 g), 에틸 4-브로모부티레이트(30.9 g) 및 탄산칼륨(21.9 g)에 DMF(160 ml)를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(1400 ml)로 희석하고, 물(3OO ml×3) 및 포화 염수(150 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(300 g, 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1 → 1:1)로 정제하여, 에틸 4-(4-브로모-2,N-디포르밀아닐리노)부티레이트(21.56 g, 80 %)를 얻었다.
참고예 289
t-부탄올(500 ml)에 에틸 4-(4-브로모-2,N-디포르밀아닐리노)부티레이트 (15.32 g) 및 칼륨 t-부톡시드(5.53 g)를 용해하고, 혼합물을 30 분동안 환류시켰다. 혼합물에 물(500 ml) 및 1 N의 염산(5 O ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(1000 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 염수(200 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(300 g, 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1 →1:1)로 정제하여, 에틸 7-브로모-1-포르밀-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실레이트(3.13 g, 22 %) 및 7-브로모-1-포르밀-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실산(1.39 g, 10 %)을 얻었다.
에틸 7-브로모-1-포르밀-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실레이트;
mp 150.5 - 152 ℃.
C14H14NO3Br에 대한 분석:
계산치 C, 51.87; H, 4.35; N, 4.32.
실측치 C, 51.81; H, 4.35; N, 4.19.
7-브로모-1-포르밀-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실산;
mp 248 - 249.5 ℃.
C12H10N03Br에 대한 분석:
계산치 C, 48.67; H, 3.41; N, 4.73.
실측치 C, 48.70; H, 3.56; N, 4.54.
참고예 290
1 N의 나트륨 수산화물(13.O ml) 및 THF:에탄올(1:1, 50 ml)에 에틸 7-브로모-1-포르밀-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실레이트(2.77 g)를 용해하고, 혼합물을 15 시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 1 N의 염산(12.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 물(200 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1 N의 염산으로 pH 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 ml×3)로 추출하고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 건조하여 7-브로모-1-포르밀-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실산(2.52 g, 100 %)을 얻었다. 참고예 291
DMF(30 ml) 중의 7-브로모-1-포르밀-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실산 (3.28 g)의 용액에 티오닐 클로라이드(2.O ml)를 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 30 분동안 실온에서 교반하였다. 감압하에서, 티오닐 클로라이드 및 DMF를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(40 ml)에 용해하였다. 디클로로메탄(40 ml) 중의 트리에틸아민(11. 6 ml) 및 4-[[N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]메틸]아닐린(3.90 g)의 용액에 미리 제조한 클로라이드 용액을 0 ℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(400 ml)로 희석하고, 물(lOOml×2) 및 포화 염수(50 ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(200 g, 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/에탄올 = 10:1)로 정제하여, 7-브로모-1-포르밀-N-[4-[[N-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복사미드(2.13 g, 39 %) 를 얻었다.
mp 173 - 175 ℃.
C25H28N303Br에 대한 분석:
계산치 C, 60.24; H, 5.66; N, 8.43.
실측치 C, 60.15; H, 5.69; N, 8.49.
참고예 292
t-부틸 7-브로모-1-메틸-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실레이트(4.0 g), 4-에톡시페닐 보레이트(2.35 g), 1 M 탄산칼륨 용액(25 ml) 및 에탄올(25 ml)에 톨루엔(100 ml)을 첨가하고, 아르곤 대기하에서 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.55 g)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기하에서 밤새 환류시켰다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 황색 결정인 t-부틸 7-(4-에톡시페닐)-1-메틸-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실레이트(4.0 g)를 얻었다 .
mp 140 - 142 ℃.
C24H29NO3에 대한 분석:
계산치 C, 75.96; H, 7.70; N, 3.69.
실측치 C, 75.91; H, 7.89; N, 3.49.
참고예 293
디메톡시에탄(100 ml)에 t-부틸 7-(4-에톡시페닐)-1-메틸-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실레이트(4.0 g)을 용해하고, 혼합물에 6 N의 염산(25 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간동안 환류시키고, 용매를 증발시켰다. 침전된 황색 분말을 여과하고, 에틸 아세테이트-헥산으로 세척하여 7-(4-에톡시페닐)-1-메틸 -2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실산 히드로클로라이드 (3.8 g)를 얻었다.
mp 245 - 254 ℃(분해).
참고예 294
1 N의 염산(25 ml) 및 에탄올(20 ml)에 에틸 7-브로모-1-포르밀-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실레이트(1165 mg)를 용해하고, 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(300 ml)로 추출하였다. 유기층을 물(100 ml)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(150 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하여, 에틸 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실레이트(628 mg, 59 %)를 얻었다.
mp 120 - 121 ℃.
C13H14BrNO2에 대한 분석:
계산치 C, 52.72; H, 4.76; N, 4.73.
실측치 C, 52.54; H, 4.88; N, 4.60.
참고예 295
디클로로메탄(30 ml)에 7-브로모-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실산 에틸(457 mg) 및 트리에틸아민(1.29 ml)을 용해하고, 0 ℃에서 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.56 ml)을 적가하였다. 혼합물을 4 시간동안 O ℃에서 교반하고, 혼합물에 0 ℃에서 물(50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(100 ml)으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (50 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하여 에틸 7-브로모-1-[(트리플루오로메틸)술포닐]-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실레이트(516 mg, 78 %)를 얻었다.
참고예 296
물/에탄올/톨루엔 (1:1:10, 36.O ml)에 4-메틸페닐 보레이트(194 mg) 및 에틸 7-브로모-1-[(트리플루오로메틸)술포닐]-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실레이트(510 mg)에 용해하고, 혼합물에 탄산칼륨(395 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 아르곤 대기하에서 교반하고, 혼합물에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(138 mg)을 첨가하였다. 아르곤 대기하에서, 혼합물을 17 시간동안 환류시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ml)로 희석하고, 물(50 ml) 및 포화 염수(50 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(50 g, 헥산/에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하여, 에틸 7-(4-메틸페닐)-1-[(트리플루오로메틸)-술포닐]-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실레이트(469 mg, 90 %)를 얻었다.
참고예 297
1 N의 수산화나트륨 용액(3.O ml) 및 THF/에탄올(1:1, 12.O ml)에 7-(4-메틸페닐)-1-[(트리플루오로메틸)술포닐]-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실산 에틸 (463 mg)을 용해하고, 혼합물을 14 시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 N의 염산(3.5 ml)으로 중화하고, 농축시켰다. 잔류물에 물(40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(lOOml×3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시켜 7-(4-메틸페닐)-1-[(트리플루오로메틸)술포닐]-2,3-디히드로-1-벤자제핀-4-카르복실산(393 mg, 91 %)를 얻었다.
참고예 298
1,2-디클로로에탄(70 ml) 중의 2-아미노피리딘(1.88 g) 및 4-니트로벤즈알데히드(3.02 g)의 용액에 트리아세톡시 나트륨 보로 히드리드(5.93 g) 및 아세트산(1.14 ml)을 첨가하고, 질소 대기하에서 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물에 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조하고(무수 황산 마그네슘), 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1/1)로 정제하고, 정제된 물질에 에틸 아세테이트/디에틸에테르 및 1 N의 염산을 첨가하였다. 수성층을 디에틸에테르로 추출 및 세척하고, 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 건조하고(무수 황산 마그네슘), 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 엷은 황색 결정인 2-[(4-니트로페닐)메틸아미노]피리딘(1.63 g)을 얻었다.
m.p. 131 - 132 ℃
C12H11N3O2에 대한 분석:
계산치 C, 62.87; H, 4.84; N, 18.33:
실측치 C, 62.69; H, 4.69; N, 18.20.
참고예 299
메탄올(4 ml)/THF(4 ml) 중의 니켈 브로마이드(44 mg)의 용액에 나트륨 보로 히드리드(40 mg)를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 혼합물에 2-[(4-니트로페닐)메틸아미노]피리딘(0.92 g)을 첨가하고, 이후 나트륨 보로 히드리드(414 mg)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 니켈 브로마이드브로마이드및 나트륨 보로 히드리드(454 mg)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과해내고, 여액에 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 추출물을 건조하고(무수 황산 마그네슘), 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 = 1/1)으로 2회 정제하여 엷은 붉은색의 고체인 2-[(4-아미노페닐)메틸아미노]피리딘(369 mg)을 얻었다.
본 발명의 화학식 (I') 의 화합물 또는 그의 염은 강력한 CCR5 길항 작용을 가지며, 인간에 있어 여러 HIV 의 감염성 질병 (예컨대, AIDS) 의 치료 또는 예방에 유리하게 이용될 수 있다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 CCR5 길항용 약학 조성물 :
    [식중, R1은 임의 치환된 5- 내지 6-원 고리이고; W 는 하기 화학식의 2가 기이며 :
    [식중, A 고리는 임의 치환된 5- 내지 6-원 방향족 고리이고, X 는 임의 치환된 탄소 원자, 임의 치환된 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자이고, B 고리는 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리이다];
    Z 는 화학 결합 또는 2가 기이고; R2는 (1) 임의 치환된 아미노기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (2) 고리 구성 원자로서 황 원자 또는 산소 원자를 포함할 수 있는 임의 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 고리기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (3) 황 원자를 통해 결합한 기, 또는 (4) 하기 화학식의 기이다 :
    [식중, k 는 0 또는 1 이고, k 가 0 인 경우, 인 원자는 포스포늄을 형성할 수 있고; R5' 및 R6' 는 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록시기 또는 임의 치환된 아미노기이고, R5' 및 R6' 는 서로 결합하여 인접한 인 원자와 함께 시클릭기를 형성할 수 있다]].
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 벤젠, 푸란, 티오펜, 피리딘, 시클로펜탄, 시클로헥산, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 티오몰포린 또는 테트라히드로피란 (각각은 치환될 수 있다) 인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 임의 치환된 벤젠인 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, A 고리가 푸란, 티오펜, 피롤, 피리딘 또는 벤젠 (각각은 치환될 수 있다) 인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, A 고리가 임의 치환된 벤젠인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, W 가 하기 화학식의 기인 조성물 :
    [식중, 각각의 기호는 제 1 항에서 정의한 바와 같다].
  7. 제 1 항에 있어서, W 가 하기 화학식의 기인 조성물 :
    [식중, 각각의 기호는 제 1 항에서 정의한 바와 같다].
  8. 제 7 항에 있어서, B 고리가 하기 화학식의 5- 내지 7-원 고리기인 조성물 :
    [식중, Y 는 -Y'-(CH2)m- (Y' 는 -S-, -O-, -NH- 또는 -CH2- 이고, m 은 0 내지 2 의 정수이다), -CH=CH- 또는 -N=CH- 이다 (각각은 임의의 가능한 위치에 치환체를 가질 수 있다)].
  9. 제 8 항에 있어서, Y 가 -Y'-(CH2)2- (Y' 는 -S-, -O-, -NH- 또는 -CH2- 이다) 인 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, Y 가 -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -O-(CH2)2- 인 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, A 고리가 임의 치환된 벤젠인 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, Z 가 임의 치환된 C1-3알킬렌인 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, Z 가 임의의 메틸렌기가 치환될 수 있는 화학식 -Z'-(CH2)n- (Z' 는 -CH(OH)-, -C(O)- 또는 -CH2- 이고, n 은 0 내지 2 의 정수이다) 의 2가 기인 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, Z 가 메틸렌인 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, Z 가 벤젠 고리의 파라 위치에서 치환된 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, R2가 (1) 임의 치환된 아미노기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (2) 고리 구성 원자로서 황 원자 또는 산소 원자를 포함할 수 있는 임의 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 고리기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (3) 황 원자를 통해 결합한 기, 또는 (4) 하기 화학식의 기인 조성물 :
    [식중, k 는 0 또는 1 이고, k 가 0 인 경우, 인 원자는 포스포늄을 형성할 수 있고; R5및 R6는 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 아미노기이고, R5및 R6는 서로 결합하여 인접한 인 원자와 함께 시클릭기를 형성할 수 있다].
  17. 제 1 항에 있어서, R2가 (1) 임의 치환된 아미노기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (2) 고리 구성 원자로서 황 원자 또는 산소 원자를 포함할 수 있는 임의 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 고리기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다) 또는 (3) 하기 화학식의 기인 조성물 :
    [식중, R5및 R6는 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기이고, R5및 R6는 서로 결합하여 인접한 인 원자와 함께 시클릭기를 형성할 수 있다].
  18. 제 1 항에 있어서, R2가 임의 치환된 아미노기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다) 인 조성물.
  19. 제 1 항에 있어서, R2가 화학식 -N+RR'R" (식중, R, R' 및 R" 는 독립적으로 임의 치환된 지방족 탄화수소기 또는 임의 치환된 지환족 헤테로시클릭 고리기이다) 의 기인 조성물.
  20. 하기 화학식의 화합물을 함유하는 CCR5 길항용 약학 조성물 :
    [식중, R1은 임의 치환된 벤젠 또는 임의 치환된 티오펜이고; Y" 는 -CH2-, -S- 또는 -O- 이고; R, R' 및 R" 는 독립적으로 임의 치환된 지방족 탄화수소기 또는 임의 치환된 지환족 헤테로시클릭 고리기이다].
  21. 제 20 항에 있어서, R 및 R' 가 독립적으로 임의 치환된 비환식 탄화수소기인 조성물.
  22. 제 20 항에 있어서, R 및 R' 가 독립적으로 임의 치환된 C1-6알킬기인 조성물.
  23. 제 20 항에 있어서, R" 가 임의 치환된 지환족 탄화수소기 또는 임의 치환된 지환족 헤테로시클릭 고리기인 조성물.
  24. 제 20 항에 있어서, R" 가 임의 치환된 C3-8시클로알킬기인 조성물.
  25. 제 20 항에 있어서, R" 가 임의 치환된 시클로헥실인 조성물.
  26. 제 20 항에 있어서, R" 가 임의 치환된 포화 지환족 헤테로시클릭 고리기인 조성물.
  27. 제 20 항에 있어서, R" 가 임의 치환된 테트라히드로피라닐, 임의 치환된 테트라히드로티오피라닐 또는 임의 치환된 피페리딜인 조성물.
  28. 제 20 항에 있어서, R" 가 임의 치환된 테트라히드로피라닐인 조성물.
  29. 하기 화학식의 화합물을 함유하는 CCR5 길항용 약학 조성물 :
    [식중, X-는 음이온이다].
  30. 제 29 항에 있어서, X 가 할로겐 원자인 조성물.
  31. 하기의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 CCR5 길항용 약학 조성물 :
    N-메틸-N-[4-[[[2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]벤질]피페리디늄 요오다이드,
    N-메틸-N-[4-[[[7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-일]카르보닐]아미노]벤질]피페리디늄 요오다이드,
    N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드,
    N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-7-(4-몰포리노페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드,
    7-(4-에톡시페닐)-N-[4-[N-메틸-N-(테트라히드로피란-4-일)아미노메틸]페닐]-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-카르복사미드,
    N,N-디메틸-N-[4-[[[2-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]벤질]-N-(테트라히드로피란-4-일)암모늄 요오다이드,
    N,N-디메틸-N-[4-[[[7-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-일]카르보닐]아미노]벤질]-N-(4-옥소시클로헥실)암모늄클로라이드,
    N,N-디메틸-N-[4-[[[7-(4-에톡시페닐)-2,3-디히드로-1-벤족세핀-4-일]카르보닐]아미노]벤질]-N-(테트라히드로피란-4-일)암모늄클로라이드.
  32. 제 1 항에 있어서, HIV 의 감염성 질병의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
  33. 제 1 항에 있어서, AIDS 의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
  34. 제 1 항에 있어서, AIDS 의 진행의 방지를 위한 조성물.
  35. 제 32 항에 있어서, 프로테아제 저해제 및/또는 역전사효소 저해제와 조합하여 사용되는 조성물.
  36. 제 35 항에 있어서, 역전사효소 저해제가 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 네비라핀 또는 델라비르딘인 조성물.
  37. 제 35 항에 있어서, 프로테아제 저해제가 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르 또는 넬피나비르인 조성물.
  38. HIV 의 감염성 질병의 예방 또는 치료를 위한, 프로테아제 저해제 및/또는 역전사효소 저해제와 조합한 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염의 용도.
  39. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염의 유효량을, 치료를 요하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 CCR5 길항 방법 :
    [식중, R1은 임의 치환된 5- 내지 6-원 고리이고; W 는 하기 화학식의 2가 기이며 :
    [식중, A 고리는 임의 치환된 5- 내지 6-원 방향족 고리이고, X 는 임의 치환된 탄소 원자, 임의 치환된 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자이고, B 고리는 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리이다];
    Z 는 화학 결합 또는 2가 기이고; R2는 (1) 임의 치환된 아미노기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (2) 고리 구성 원자로서 황 원자 또는 산소 원자를 포함할 수 있는 임의 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 고리기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (3) 황 원자를 통해 결합한 기, 또는 (4) 하기 화학식의 기이다 :
    [식중, k 는 0 또는 1 이고, k 가 0 인 경우, 인 원자는 포스포늄을 형성할 수 있고; R5' 및 R6' 는 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록시기 또는 임의 치환된 아미노기이고, R5' 및 R6' 는 서로 결합하여 인접한 인 원자와 함께 시클릭기를 형성할 수 있다]].
  40. CCR5 길항용 약제의 제조를 위한 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염의 용도 :
    [식중, R1은 임의 치환된 5- 내지 6-원 고리이고; W 는 하기 화학식의 2가 기이며 :
    [식중, A 고리는 임의 치환된 5- 내지 6-원 방향족 고리이고, X 는 임의 치환된 탄소 원자, 임의 치환된 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자이고, B 고리는 임의 치환된 5- 내지 7-원 고리이다];
    Z 는 화학 결합 또는 2가 기이고; R2는 (1) 임의 치환된 아미노기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (2) 고리 구성 원자로서 황 원자 또는 산소 원자를 포함할 수 있는 임의 치환된 질소 함유 헤테로시클릭 고리기 (질소 원자는 4차 암모늄을 형성할 수 있다), (3) 황 원자를 통해 결합한 기, 또는 (4) 하기 화학식의 기이다 :
    [식중, k 는 0 또는 1 이고, k 가 0 인 경우, 인 원자는 포스포늄을 형성할 수 있고; R5' 및 R6' 는 독립적으로 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 히드록시기 또는 임의 치환된 아미노기이고, R5' 및 R6' 는 서로 결합하여 인접한 인 원자와 함께 시클릭기를 형성할 수 있다]].
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