JP2001026586A - 環状化合物およびその用途 - Google Patents

環状化合物およびその用途

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JP2001026586A
JP2001026586A JP2000134249A JP2000134249A JP2001026586A JP 2001026586 A JP2001026586 A JP 2001026586A JP 2000134249 A JP2000134249 A JP 2000134249A JP 2000134249 A JP2000134249 A JP 2000134249A JP 2001026586 A JP2001026586 A JP 2001026586A
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Mitsuru Shiraishi
充 白石
Masanori Baba
昌範 馬場
Masaki Seto
雅樹 瀬戸
Naoyuki Kanzaki
直之 神崎
Tadashi Nishimura
紀 西村
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】ＣＣＲ５拮抗作用剤の提供 【解決手段】式 【化１】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい５〜６員環基を示
し、Ｘ1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が１
ないし４個である２価の基を示し、Ｗは式 【化２】 （式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよ
い５〜７員環を示し、Ｅ1およびＥ4はそれぞれ置換され
ていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素
原子を示し、Ｅ2およびＥ3はそれぞれ置換されていても
よい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化さ
れていてもよい硫黄原子または酸素原子を示し、ａおよ
びｂはそれぞれ単結合または二重結合であることを示
す）で表される２価の基などを示し、Ｘ2は直鎖部分を
構成する原子数が１ないし４個である２価の基などを示
し、Ｚ1は結合手または２価の環状基を示し、Ｚ2は結合
手または直鎖部分を構成する炭素原子数が１ないし４個
である２価の基を示し、Ｒ2は置換されていてもよく、
窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されて
いてもよいアミノ基などを示す］で表される化合物また
はその塩。 【効果】ＨＩＶ感染症の予防・治療効果

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＣＣＲ拮抗作用、
特にＣＣＲ５拮抗作用を有する新規環状化合物およびそ
の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候
群）の治療法としてＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）プ
ロテアーゼ阻害剤が開発され、従来から使用されてきた
２つのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤と組み合わせることによ
り、ＡＩＤＳの治療が格段に進歩したが、ＡＩＤＳ撲滅
のためには未だ十分とは言えず、さらに別の作用機構に
基づく新しい抗ＡＩＤＳ薬の開発が望まれている。ＨＩ
Ｖが標的細胞に侵入する際のレセプターとして、ＣＤ４
が以前から知られているが、最近になってマクロファー
ジ指向性ＨＩＶのセカンドレセプターとしてＣＣＲ５、
Ｔ細胞指向性のセカンドレセプターとしてＣＸＣＲ４と
呼ばれる７回膜貫通型でＧタンパク質共役型ケモカイン
レセプターがそれぞれ見い出されており、これらのケモ
カインレセプターがＨＩＶの感染成立・伝播に必須の役
割を果たしていると考えられている。事実、度重なる暴
露にもかかわらずＨＩＶ感染に抵抗性を示したヒトは、
そのＣＣＲ５遺伝子がホモに欠失した変異をもっていた
との報告もある。したがって、ＣＣＲ５拮抗物質は、新
しい抗ＨＩＶ薬となることが期待され、ＣＣＲ５拮抗作
用を有する新規アニリド誘導体を合成した例が、ＰＣＴ
／ＪＰ９８／０５７０８（ＷＯ９９／３２１００），特
願平１０−２３４３８８（ＷＯ００／１０９６５），特
願平１０−３６３４０４（ＰＣＴ／ＪＰ９９／０７１４
８）などの特許出願に記載されているが、現在までにＣ
ＣＲ５拮抗物質がＡＩＤＳの治療薬として商品化された
例は未だ報告されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＣＣＲ拮抗
作用、特にＣＣＲ５拮抗作用に基づき、ＨＩＶ感染症、
特にＡＩＤＳの予防・治療薬として有用な新規二環性化
合物を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＣＣＲ５
拮抗作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、下記
式（I）で表わされる化合物又はその塩（以下、化合物
（I）と称することがある）が、ＣＣＲ拮抗作用、特に
優れたＣＣＲ５拮抗作用を示すなどの臨床上望ましい医
薬効果を有することを見い出し、これに基づいて本発明
を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は、 （１）式（I）
【化１９】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい５〜６員環基を示
し、Ｘ1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が１
ないし４個である２価の基を示し、Ｗは式
【化２０】 （式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよ
い５〜７員環を示し、Ｅ1およびＥ4はそれぞれ置換され
ていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素
原子を示し、Ｅ2およびＥ3はそれぞれ置換されていても
よい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化さ
れていてもよい硫黄原子または酸素原子を示し、ａおよ
びｂはそれぞれ単結合または二重結合であることを示
す）で表される２価の基を示し、Ｘ2は直鎖部分を構成
する原子数が１ないし４個である２価の基を示し、Ｚ1
は結合手または２価の環状基を示し、Ｚ2は結合手また
は直鎖部分を構成する炭素原子数が１ないし４個である
２価の基を示し、Ｒ2は（１）置換されていてもよく、
窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されて
いてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環
構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していて
もよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド
化されていてもよい含窒素複素環基、（３）硫黄原子を
介して結合する基、（４）式
【化２１】 （式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ5'およびＲ6'
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基（好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基また
は置換されていてもよいアミノ基；さらに好ましくは、
置換されていてもよい炭化水素基）を示し、Ｒ5'および
Ｒ6'は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を
形成していてもよい）で表される基、（５）置換されて
いてもよいアミジノ基または（６）置換されていてもよ
いグアニジノ基を示す］で表される化合物［但し、式
Ｒ1−Ｘ1−Ｗ−Ｘ2−Ｚ1−Ｚ2− で表される基が式
【化２２】 （式中、Ｒ1は前記と同意義を示し、Ｗ’は式
【化２３】 （式中、環Ａ’は置換されていてもよい５〜６員芳香環
を示し、Ｘは置換されていてもよい炭素原子、置換され
ていてもよい窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示
し、環Ｂ’は置換されていてもよい５〜７員環を示す）
で表される二価の基を示し、Ｚは直鎖部分を構成する炭
素原子数が１ないし４個である２価の基を示す）で表さ
れる基を示すとき、Ｒ2は置換されていてもよいアミジ
ノ基または置換されていてもよいグアニジノ基を示し；
式 Ｒ1−Ｘ1−Ｗ−Ｘ2−Ｚ1−Ｚ2−で表される基が式
【化２４】 （式中、Ｒ1およびＸ1は前記と同意義を示し、環Ａ”は
置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｑ1は環Ｂ”
が５〜７員環を形成する二価の基を示し、Ｑ2は水素原
子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されて
いてもよい複素環基を示し、Ｑ3は結合手または二価の
基を示す）で表される基を示すとき、Ｒ2は式
【化２５】 （式中、Ｒ5''およびＲ6''はそれぞれ置換されていても
よい水酸基を示し、Ｒ5''およびＲ6''は互いに結合して
隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）
で表される基を示さない］またはその塩；
【０００６】（２）前記（１）記載の化合物またはその
塩のプロドラッグ； （３）Ｒ1がそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、
フラン、チオフェン、ピリジン、シクロペンタン、シク
ロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モ
ルホリン、チオモルホリンまたはテトラヒドロピランか
ら水素原子１個を除いて形成される基である前記（１）
記載の化合物； （４）Ｒ1が置換されていてもよいフェニルである前記
（１）記載の化合物； （５）Ｘ1が結合手、−（ＣＨ2）a'−［ａ’は１〜４の
整数を示す］、−（ＣＨ2）b'−Ｘ3−［ｂ’は０〜３の
整数を示し、Ｘ3は置換されていてもよいイミノ基、カ
ルボニル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄
原子を示す］、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−
ＮＨ−または−ＳＯ2−ＮＨ−である前記（１）記載の
化合物； （６）Ｘ1が結合手である前記（１）記載の化合物； （７）Ｘ1が−（ＣＨ2）b'−Ｘ3−［ｂ’は０〜３の整
数を示し、Ｘ3は置換されていてもよいイミノ基、カル
ボニル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原
子を示す］である前記（１）記載の化合物； （８）環Ａがそれぞれ置換されていてもよいフラン、チ
オフェン、ピロール、ピリジン、ピランまたはベンゼン
である前記（１）記載の化合物； （９）環Ａが置換されていてもよいベンゼンである前記
（１）記載の化合物； （１０）環Ｂが式
【化２６】 ［式中、Ｅ3は置換されていてもよい炭素原子または置
換されていてもよい窒素原子を示し、Ｅ4は置換されて
いてもよい炭素原子または窒素原子を示し、ｂは単結合
または二重結合であることを示し、Ｙは−Ｙ'−(ＣＨ2)
m'−（Ｙ'は−Ｓ(Ｏ)m−（ｍは０〜２の整数を示す）、
−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ2−を示し、ｍ’は０〜
２の整数を示す）、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−または−
Ｎ＝ＣＨ−を示す］で表される、置換可能な任意の位置
に置換基を有していてもよい５〜７員環である前記
（１）記載の化合物； （１１）Ｙが−Ｙ'−(ＣＨ2)2−［Ｙ'は−Ｓ(Ｏ)m−
（ｍは０〜２の整数を示す）、−Ｏ−、−ＮＨ−または
−ＣＨ2−を示す］である前記（１０）記載の化合物； （１２）Ｅ3が置換されていてもよい炭素原子を示し、
Ｅ4が置換されていてもよい炭素原子を示し、ｂが二重
結合であることを示す前記（１）記載の化合物； （１３）Ｘ2が−（ＣＨ2）a'−［ａ’は１〜４の整数を
示す］、−（ＣＨ2）b'−Ｘ3−［ｂ’は０〜３の整数を
示し、Ｘ3は置換されていてもよいイミノ基、カルボニ
ル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を
示す］、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−ＮＨ−
または−ＳＯ2−ＮＨ−である前記（１）記載の化合
物； （１４）Ｘ2が−ＣＯ−ＮＨ−である前記（１）記載の
化合物； （１５）Ｚ1が（１）結合手または（２）それぞれ置換
されていてもよいベンゼン、フラン、チオフェン、ピリ
ジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、
ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン
またはテトラヒドロピランから水素原子２個を除いて形
成される２価の環状基である前記（１）記載の化合物； （１６）Ｚ1が（１）結合手または（２）それぞれ置換
されていてもよいベンゼン、シクロヘキサンまたはピペ
リジンから水素原子２個を除いて形成される２価の環状
基である前記（１）記載の化合物； （１７）Ｚ1が置換されていてもよいフェニレンである
前記（１）記載の化合物； （１８）Ｚ2が結合手または置換されていてもよいＣ1-3
アルキレンである前記（１）記載の化合物； （１９）Ｚ2が−Ｚ'−(ＣＨ2)n−［Ｚ'は−ＣＨ(ＯＨ)
−、−Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ2−を示し、ｎは０〜２の
整数を示す］で表される骨格を有し、任意のメチレン基
に置換基を有していてもよい二価の基である前記（１）
記載の化合物； （２０）Ｚ2が結合手またはメチレンである前記（１）
記載の化合物； （２１）Ｚ1が６員の２価の環状基であり、Ｚ2の置換位
置がＸ2のパラ位である前記（１）記載の化合物； （２２）Ｒ2が（１）置換されていてもよく、窒素原子
が４級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよ
いアミノ基、（２）置換されていてもよく、環構成原子
として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、
窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されて
いてもよい含窒素複素環基、（３）置換されていてもよ
いアミジノ基または（４）置換されていてもよいグアニ
ジノ基である前記（１）記載の化合物； （２３）Ｒ2が置換されていてもよいアミノ基である前
記（１）記載の化合物； （２４）Ｒ2が置換されていてもよいアミジノ基または
置換されていてもよいグアニジノ基である前記（１）記
載の化合物； （２５）Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ
ピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−７−
［２−（４−プロポキシフェニル）エトキシ］−１，１
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−
４−カルボキサミド、Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェ
ニル］−７−［（３−プロポキシベンジル）オキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボキサミド、Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］
フェニル］−７−［（２−プロポキシベンジル）オキ
シ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−４−カルボキサミド、Ｎ−［４−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメ
チル］フェニル］−７−［（４−プロポキシフェニル）
メトキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド、Ｎ−［４−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）
アミノメチル］フェニル］−７−［（４−プロポキシエ
トキシフェニル）メトキシ］−１，１−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミ
ド、Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラ
ン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−７−［３−
（４−プロポキシフェニル）プロポキシ］−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボキサミドまたはそれらの塩； （２６）前記（２５）記載の化合物またはそれらの塩の
プロドラッグ； （２７）前記（１）記載の化合物またはその塩を含有す
る医薬組成物； （２８）式
【化２７】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい５〜６員環基を示
し、Ｘ1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が１
ないし４個である２価の基を示し、Ｗは式
【化２８】 （式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよ
い５〜７員環を示し、Ｅ1およびＥ4はそれぞれ置換され
ていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素
原子を示し、Ｅ2およびＥ3はそれぞれ置換されていても
よい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化さ
れていてもよい硫黄原子または酸素原子を示し、ａおよ
びｂはそれぞれ単結合または二重結合であることを示
す）で表される２価の基を示し、Ｘ2は直鎖部分を構成
する原子数が１ないし４個である２価の基を示し、Ｚ1
は結合手または２価の環状基を示し、Ｚ2は結合手また
は直鎖部分を構成する炭素原子数が１ないし４個である
２価の基を示し、Ｒ2は（１）置換されていてもよく、
窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されて
いてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環
構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していて
もよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド
化されていてもよい含窒素複素環基、（３）硫黄原子を
介して結合する基、（４）式
【化２９】 （式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ5'およびＲ6'
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、Ｒ5'およびＲ6'は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される
基、（５）置換されていてもよいアミジノ基または
（６）置換されていてもよいグアニジノ基を示す］で表
される化合物［但し、式 Ｒ1−Ｘ1−Ｗ−Ｘ2−Ｚ1−Ｚ
2− で表される基が式
【化３０】 （式中、Ｒ1は前記と同意義を示し、Ｗ’は式
【化３１】 （式中、環Ａ’は置換されていてもよい５〜６員芳香環
を示し、Ｘは置換されていてもよい炭素原子、置換され
ていてもよい窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示
し、環Ｂ’は置換されていてもよい５〜７員環を示す）
で表される二価の基を示し、Ｚは直鎖部分を構成する炭
素原子数が１ないし４個である２価の基を示す）で表さ
れる基を示すとき、Ｒ2は置換されていてもよいアミジ
ノ基または置換されていてもよいグアニジノ基を示す］
またはその塩を含有するＣＣＲ拮抗（好ましくはＣＣＲ
５拮抗）のための医薬組成物； （２９）ＨＩＶの感染症の予防・治療剤である前記（２
８）記載の組成物； （３０）ＡＩＤＳの予防・治療剤である前記（２８）記
載の組成物； （３１）ＡＩＤＳの病態進行抑制剤である前記（２８）
記載の組成物； （３２）さらにプロテアーゼ阻害剤または／および逆転
写酵素阻害剤を組み合わせてなる前記（２９）記載の組
成物； （３３）逆転写酵素阻害剤がジドブジン、ジダノシン、
ザルシタビン、ラミブジン、スタブジン、ネビラピン、
デラビルジン、エファビレンツまたはアバカビルである
前記（３２）記載の組成物； （３４）プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、リトナビ
ル、インジナビル、アムプレナビルまたはネルフィナビ
ルである前記（３２）記載の組成物； （３５）式
【化３２】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい５〜６員環基を示
し、Ｘ1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が１
ないし４個である２価の基を示し、Ｗは式
【化３３】 （式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよ
い５〜７員環を示し、Ｅ1およびＥ4はそれぞれ置換され
ていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素
原子を示し、Ｅ2およびＥ3はそれぞれ置換されていても
よい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化さ
れていてもよい硫黄原子または酸素原子を示し、ａおよ
びｂはそれぞれ単結合または二重結合であることを示
す）で表される２価の基を示し、Ｘ2は直鎖部分を構成
する原子数が１ないし４個である２価の基を示し、Ｚ1
は結合手または２価の環状基を示し、Ｚ2は結合手また
は直鎖部分を構成する炭素原子数が１ないし４個である
２価の基を示し、Ｒ2は（１）置換されていてもよく、
窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されて
いてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環
構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していて
もよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド
化されていてもよい含窒素複素環基、（３）硫黄原子を
介して結合する基、（４）式
【化３４】 （式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ5'およびＲ6'
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、Ｒ5'およびＲ6'は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される
基、（５）置換されていてもよいアミジノ基または
（６）置換されていてもよいグアニジノ基を示す］で表
される化合物［但し、式 Ｒ1−Ｘ1−Ｗ−Ｘ2−Ｚ1−Ｚ
2− で表される基が式
【化３５】 （式中、Ｒ1は前記と同意義を示し、Ｗ’は式
【化３６】 （式中、環Ａ’は置換されていてもよい５〜６員芳香環
を示し、Ｘは置換されていてもよい炭素原子、置換され
ていてもよい窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示
し、環Ｂ’は置換されていてもよい５〜７員環を示す）
で表される二価の基を示し、Ｚは直鎖部分を構成する炭
素原子数が１ないし４個である２価の基を示す）で表さ
れる基を示すとき、Ｒ2は置換されていてもよいアミジ
ノ基または置換されていてもよいグアニジノ基を示す］
またはその塩とプロテアーゼ阻害剤または／および逆転
写酵素阻害剤とのＨＩＶの感染症の予防・治療のための
使用； （３６）前記（２８）記載の化合物またはその塩の有効
量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物にお
けるＣＣＲの拮抗方法（好ましくはＣＣＲ５拮抗方
法）； （３７）ＣＣＲ拮抗（好ましくはＣＣＲ５拮抗）のため
の医薬の製造のための前記（２８）記載の化合物または
その塩の使用；などに関する。
【０００７】上記式(I)中、Ｒ1で示される「置換されて
いてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」としては、
ベンゼンなどの６員の芳香族炭化水素、シクロペンタ
ン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセ
ン、シクロペンタンジエン、シクロヘキサンジエンなど
の５〜６員の脂肪族炭化水素、フラン、チオフェン、ピ
ロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキ
サゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾ
ール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、
トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する
５〜６員の芳香族複素環、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロチオフェン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロ
リジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピ
ラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オ
キサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、
モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラヒドロピ
ラン、テトラヒドロチオピランなどの窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１
〜４個を含有する５〜６員の非芳香族複素環などから水
素原子１個を除いて形成される基などが挙げられるが、
なかでも、「５〜６員環」としては、ベンゼン、フラ
ン、チオフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロヘ
キサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホ
リン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン（好ましく
は、６員環）などが好ましく、とりわけベンゼンが好ま
しい。Ｒ1で示される「置換されていてもよい５〜６員
環基」の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」
としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、置
換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシ
クロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換され
ていてもよいチオール基（硫黄原子は酸化されていても
よく、置換されていてもよいスルフィニル基または置換
されていてもよいスルホニル基を形成していてもよ
い）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていて
もよいアシル、エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基、置換されていてもよい芳香族基などが用いられ
る。Ｒ1の置換基としてのハロゲンの例としては、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、とりわけフッ
素および塩素が好ましい。
【０００８】Ｒ1の置換基としての置換されていてもよ
いアルキルにおけるアルキルとしては、直鎖状または分
枝状の炭素数１〜１０のアルキル、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好ましくは低級
（Ｃ1-6）アルキルが挙げられる。該置換されていても
よいアルキルにおける置換基としては、ハロゲン（例、
フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、
水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオー
ル、Ｃ1-4アルキルチオなど）、置換されていてもよい
アミノ基（例、アミノ、モノＣ1-4アルキルアミノ、ジ
Ｃ1-4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラ
ジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ
ール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノな
ど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、モノＣ1-4アルキルカルバモイ
ル、ジＣ1-4アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化
されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ（例、メト
キシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、
トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシ
エトキシなど）、ホルミル、Ｃ2-4アルカノイル（例、
アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホ
ニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）
などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個が好ま
しい。Ｒ1の置換基としての置換されていてもよいシク
ロアルキルにおけるシクロアルキルとしては、例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる。該置換されていてもよいシクロア
ルキルにおける置換基としては、ハロゲン（例、フッ
素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸
基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、
Ｃ1-4アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミ
ノ基（例、アミノ、モノＣ1-4アルキルアミノ、ジＣ1-4
アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、
ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、
イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エス
テル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基
（例、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カ
ルバモイル、モノＣ1-4アルキルカルバモイル、ジＣ1-4
アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていても
よいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオ
ロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4
アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシメトキ
シ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオ
ロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシな
ど）、ホルミル、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、
プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、
メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げ
られ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【０００９】Ｒ1の置換基としての置換されていてもよ
い水酸基における置換基としては、 （１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好まし
くは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）； （２）置換されていてもよく、ヘテロ原子を含有してい
てもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキル；テトラヒドロフ
ラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾ
リジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、
チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロチオピラニルなどの１〜２個のヘテロ原子を含有する
飽和の５〜６員複素環基など（好ましくはテトラヒドロ
ピラニルなど）；などが挙げられる）； （３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニ
ルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級
（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）； （４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （５）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェ
ニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルな
ど）などが挙げられる）； （６）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル（例
えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１
〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エ
タンスルホニルなど）などが挙げられる）； （７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる）などの置換基が挙げら
れ、上記した（１）置換されていてもよいアルキル、
（２）置換されていてもよいシクロアルキル、（３）置
換されていてもよいアルケニル、（４）置換されていて
もよいシクロアルケニル、（５）置換されていてもよい
アラルキル、（６）置換されていてもよいアシル、およ
び（７）置換されていてもよいアリールが有していても
よい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭
素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換され
ていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ1-4アルキ
ルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、ア
ミノ、モノＣ1-4アルキルアミノ、ジＣ1-4アルキルアミ
ノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、
モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾール
などの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化または
アミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボ
キシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、
モノＣ1-4アルキルカルバモイル、ジＣ1-4アルキルカル
バモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4ア
ルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルな
ど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど；好ま
しくはハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキ
シ）、ホルミル、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、
プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、
メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、置換され
ていてもよい５〜６員の芳香族複素環〔例、フラン、チ
オフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チア
ゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾー
ル、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、
ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４
個を含有する５〜６員の芳香族複素環など；該複素環が
有していてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ
素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸
基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン
化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロ
メチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されていて
もよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフル
オロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ2-4アルカノイル
（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキル
スルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル
など）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個
が好ましい。〕などが挙げられ、置換基の数としては、
１〜３個が好ましい。
【００１０】Ｒ1の置換基としての置換されていてもよ
いチオール基における置換基としては、上記した「Ｒ1
の置換基としての置換されていてもよい水酸基における
置換基」と同様なものが挙げられるが、なかでも （１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好まし
くは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）； （２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェ
ニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルな
ど）などが挙げられる）； （４）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなど）が挙げられる）などが好ましく、上
記した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置
換されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されて
いてもよいアラルキル、および（４）置換されていても
よいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロ
ゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニト
ロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基
（例、チオール、Ｃ1-4アルキルチオなど）、置換され
ていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ1-4アルキ
ルアミノ、ジＣ1-4アルキルアミノ、テトラヒドロピロ
ール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモル
ホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状
アミノなど）、エステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ1-4アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、モノＣ1-4アルキルカ
ルバモイル、ジＣ1-4アルキルカルバモイルなど）、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロ
メトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ
（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシ
エトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオ
ロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ2-4アルカノ
イル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アル
キルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホ
ニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜
３個が好ましい。
【００１１】Ｒ1の置換基としての置換されていてもよ
いアミノ基の置換基としては、上記した「Ｒ1の置換基
としての置換されていてもよい水酸基における置換基」
と同様な置換基を１〜２個有していてもよいアミノ基な
どが挙げられるが、なかでも （１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好まし
くは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）； （２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニ
ルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級
（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）； （４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （５）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル（例
えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１
〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エ
タンスルホニルなど）などが挙げられる）； （６）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる）などが好ましく、上記
した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換
されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されてい
てもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシク
ロアルケニル、（５）置換されていてもよいアシル、お
よび（６）置換されていてもよいアリールが有していて
もよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、
臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換さ
れていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ1-4アル
キルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、
アミノ、モノＣ1-4アルキルアミノ、ジＣ1-4アルキルア
ミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾ
ールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化ま
たはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カ
ルボキシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、モノＣ1-4アルキルカルバモイル、ジＣ1-4アルキル
カルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエ
トキシなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アル
コキシ−Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メ
トキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメト
キシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、
ホルミル、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピ
オニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタン
スルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、
置換基の数としては、１〜３個が好ましい。また、Ｒ1
の置換基としての置換されていてもよいアミノ基は、ア
ミノ基の置換基同士が結合して、環状アミノ基（例え
ば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、
モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾール
などの５〜６員環の環構成窒素原子から水素原子１個を
除いて形成され、窒素原子上に結合手を有する環状アミ
ノ基など）を形成していてもよい。該環状アミノ基は、
置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハ
ロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニト
ロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基
（例、チオール、Ｃ1-4アルキルチオなど）、置換され
ていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ1-4アルキ
ルアミノ、ジＣ1-4アルキルアミノ、テトラヒドロピロ
ール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモル
ホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状
アミノなど）、エステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ1-4アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、モノＣ1-4アルキルカ
ルバモイル、ジＣ1-4アルキルカルバモイルなど）、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロ
メトキシ、トリフルオロエトキシなど）、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルコキシ
（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシ
エトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオ
ロエトキシエトキシなど）、ホルミル、Ｃ2-4アルカノ
イル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アル
キルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホ
ニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜
３個が好ましい。
【００１２】Ｒ1の置換基としての置換されていてもよ
いアシルとしては、 （１）水素、 （２）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好まし
くは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （４）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニ
ルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級
（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）； （５）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （６）置換されていてもよい５〜６員の単環の芳香族基
（例えば、フェニル、ピリジルなどが挙げられる）など
がカルボニル基またはスルホニル基と結合したもの
（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボ
ニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカル
ボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−
シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイ
ル、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）が挙げら
れ、上記した（２）置換されていてもよいアルキル、
（３）置換されていてもよいシクロアルキル、（４）置
換されていてもよいアルケニル、（５）置換されていて
もよいシクロアルケニル、および（６）置換されていて
もよい５〜６員の単環の芳香族基が有していてもよい置
換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていて
もよいチオール基（例、チオール、Ｃ1-4アルキルチオ
など）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、
モノＣ1-4アルキルアミノ、ジＣ1-4アルキルアミノ、テ
トラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホ
リン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの
５〜６員の環状アミノなど）、エステル化またはアミド
化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシ
ル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ
Ｃ1-4アルキルカルバモイル、ジＣ1-4アルキルカルバモ
イルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコ
キシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシな
ど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ−
Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエ
トキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエト
キシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミ
ル、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニル
など）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホ
ニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基
の数としては、１〜３個が好ましい。
【００１３】Ｒ1の置換基としてのエステル化されてい
てもよいカルボキシル基としては、 （１）水素、 （２）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好まし
くは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （４）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニ
ルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級
（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）； （５）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （６）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなど）などがカルボニルオキシ基と結合し
たもの、好ましくはカルボキシル、低級（Ｃ1-6）アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル（例、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニ
ルなど）などが挙げられ、上記した（２）置換されてい
てもよいアルキル、（３）置換されていてもよいシクロ
アルキル、（４）置換されていてもよいアルケニル、
（５）置換されていてもよいシクロアルケニル、および
（６）置換されていてもよいアリールが有していてもよ
い置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭
素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換され
ていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ1-4アルキ
ルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、ア
ミノ、モノＣ1-4アルキルアミノ、ジＣ1-4アルキルアミ
ノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、
モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾール
などの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化または
アミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボ
キシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、
モノＣ1-4アルキルカルバモイル、ジＣ1-4アルキルカル
バモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4ア
ルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシな
ど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ−
Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエ
トキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエト
キシ、トリフルオロエトキシエトキシなど）、ホルミ
ル、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニル
など）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホ
ニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基
の数としては、１〜３個が好ましい。
【００１４】Ｒ1の置換基としての置換されていてもよ
い芳香族基における芳香族基としては、フェニル、ピリ
ジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリ
ル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル等の５〜６員の
同素または複素環芳香族基、ベンゾフラン、インドー
ル、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチ
アゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリ
ン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾ
リン、シンノリンなどの縮環複素環芳香族基などが挙げ
られる。これらの芳香族基の置換基としては、ハロゲン
（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シ
アノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、
チオール、Ｃ1-4アルキルチオなど）、置換されていて
もよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ1-4アルキルアミ
ノ、ジＣ1-4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、
ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリ
ン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミ
ノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい
カルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、モノＣ1-4アルキルカルバ
モイル、ジＣ1-4アルキルカルバモイルなど）、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオ
ロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフ
ルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ2-4アルカノイル
（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキル
スルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル
など）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜３個
が好ましい。かかるＲ1の置換基は、１〜４個（好まし
くは、１〜２個）同一または異なって環のいずれの位置
に置換していてもよい。また、Ｒ1で示される「置換さ
れていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」が２個以
上の置換基を有する場合、これらのうち、２個の置換基
が互いに結合して、例えば、低級（Ｃ1-6）アルキレン
（例、トリメチレン、テトラメチレンなど）、低級（Ｃ
1-6）アルキレンオキシ（例、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ
2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−Ｃ
(ＣＨ3)(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ2−など）、低級
（Ｃ1-6）アルキレンチオ（例、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2-、-
S-CH2−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｓ
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｓ−Ｃ(ＣＨ3)(Ｃ
Ｈ3)−ＣＨ2−ＣＨ2−など）、低級（Ｃ1-6）アルキレ
ンジオキシ（例、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−など）、
低級（Ｃ1-6）アルキレンジチオ（例、−Ｓ−ＣＨ2−Ｓ
−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−
ＣＨ2−Ｓ−など）、オキシ低級（Ｃ1-6）アルキレンア
ミノ（例、−Ｏ−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2
−ＮＨ−など）、オキシ低級（Ｃ1-6）アルキレンチオ
（例、−Ｏ−ＣＨ2−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−
など）、低級（Ｃ1-6）アルキレンアミノ（例、−ＮＨ
−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−な
ど）、低級（Ｃ1-6）アルキレンジアミノ（例、−ＮＨ
−ＣＨ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−な
ど）、チア低級（Ｃ1-6）アルキレンアミノ（例、−Ｓ
−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−な
ど）、低級（Ｃ2-6）アルケニレン（例、−ＣＨ2−ＣＨ
＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−など）、低級（Ｃ4-6）アルカジエ
ニレン（例、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−など）などを
形成していてもよい。さらに、Ｒ1の置換基２個が互い
に結合して形成する２価の基は、Ｒ1で示される「置換
されていてもよい５〜６員環」の「５〜６員環」が有し
ていてもよい「置換基」と同様な置換基（ハロゲン原
子、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、
置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいチオール基（硫黄
原子は酸化されていてもよく、置換されていてもよいス
ルフィニル基または置換されていてもよいスルホニル基
を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ
基、置換されていてもよいアシル、エステル化またはア
ミド化されていてもよいカルボキシル基、置換されてい
てもよい芳香族基など）を１〜３個有していてもよい。
Ｒ1で示される「置換されていてもよい５〜６員環基」
の「５〜６員環」が有していてもよい「置換基」として
は、とりわけ、ハロゲン化または低級（C1-4）アルコキ
シ化されていてもよい低級（C1-4）アルキル（例、メチ
ル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキ
シメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキ
シメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキ
シエチル、ブトキシエチルなど）、ハロゲン化または低
級（C1-4）アルコキシ化されていてもよい低級（C1-4）
アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキ
シメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、
ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキ
シ、プロポキシエトキシ、ブトキシエトキシ、メトキシ
プロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシプロポキ
シ、ブトキシプロポキシなど）、ハロゲン（例、フッ
素、塩素など）、ニトロ、シアノ、１〜２個の低級（Ｃ
1-4）アルキル、ホルミルまたは低級（Ｃ2-4）アルカノ
イルで置換されていてもよいアミノ（例、アミノ、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミルアミノ、アセチル
アミノなど）、５〜６員の環状アミノ基（例、１−ピロ
リジニル、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、４−
モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−イミダゾリル、
４−テトラヒドロピラニルなど）などが挙げられる。Ｘ
1およびＸ2で示される「直鎖部分を構成する原子数が１
ないし４個である２価の基」としては、例えば、−（Ｃ
Ｈ2）a'−［ａ’は１〜４の整数（好ましくは１〜２の
整数）を示す］、−（ＣＨ2）b'−Ｘ3−［ｂ’は０〜３
の整数（好ましくは０〜１の整数）を示し、Ｘ3は置換
されていてもよいイミノ基（例、低級（Ｃ1-6）低級ア
ルキル、低級（Ｃ3-7）シクロアルキル、ホルミル、低
級（Ｃ2-7）低級アルカノイル、低級（Ｃ1-6）低級アル
コキシ−カルボニルなどで置換されていてもよいイミノ
基など）、カルボニル基、酸素原子または酸化されてい
てもよい硫黄原子（例、−Ｓ(Ｏ)m−（ｍは０〜２の整
数を示す）など）を示す］、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＳＯ2−ＮＨ−などが挙げられ
る。これらの基がＷと結合するのは、左右何れの結合手
であってもよいが、Ｘ1の場合、右側の結合手を介して
Ｗと結合するのが好ましく、Ｘ2の場合、左側の結合手
を介してＷと結合するのが好ましい。Ｘ1としては、結
合手、−（ＣＨ2）b'−Ｏ−［ｂ’は０，１または２の
整数（好ましくは０〜１の整数）を示す］、−Ｃ≡Ｃ−
などが好ましく、結合手がさらに好ましい。Ｘ2として
は、−（ＣＨ2）a'−［ａ’は１〜２の整数を示す］、
−（ＣＨ2）b'−Ｘ3−［ｂ’は０〜１の整数を示し、Ｘ
3は置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基、酸
素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を示す］、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＳＯ2−ＮＨ−な
どが好ましく、−ＣＯ−ＮＨ−がさらに好ましい。
【００１５】上記式(I)中、Ｗで示される式
【化３７】 （式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよ
い５〜７員環を示し、Ｅ1およびＥ4はそれぞれ置換され
ていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素
原子を示し、Ｅ2およびＥ3はそれぞれ置換されていても
よい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化さ
れていてもよい硫黄原子（例、−Ｓ(Ｏ)m−（ｍは０〜
２の整数を示す）など）または酸素原子を示し、ａおよ
びｂはそれぞれ単結合または二重結合であることを示
す）で表される２価の基は、それぞれ
【化３８】 （式中の各記号は前記と同意義）のような様式で隣接す
るＸ1およびＸ2と結合していることを示す。上記式(I)
中、Ａで示される「置換されていてもよい５〜７員環」
の「５〜７員環」としては、Ｃ5-7シクロアルカン
（例、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン等）、Ｃ５−７シクロアルケン（例、１−シクロペン
テン、２−シクロペンテン、３−シクロペンテン、２−
シクロヘキセン、３−シクロヘキセン等）、Ｃ５−６シ
クロアルカジエン（例、２,４−シクロペンタジエン、
２,４−シクロヘキサジエン、２,５−シクロヘキサジエ
ン等）などの５〜７員（好ましくは５〜６員）の飽和又
は不飽和の脂環式炭化水素；ベンゼンなどの６員の芳香
族炭化水素；酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ば
れたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２
種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さら
に好ましくは１ないし２個）含む５〜７員の芳香族複素
環、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素
環）等；などが挙げられる。ここで「芳香族複素環」と
しては、５〜６員の芳香族単環式複素環（例えばフラ
ン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサ
ゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、
ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−
オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラ
ザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジア
ゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリア
ゾール、１,２,４−トリアゾール、テトラゾール、ピリ
ジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン
等）などが挙げられ、「非芳香族複素環」としては、例
えばピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペ
リジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホ
リン、ピペラジン、ピラン、オキセピン、チエピン、ア
ゼピン等の５〜７員（好ましくは５〜６員）の飽和ある
いは不飽和の非芳香族複素環（脂肪族複素環）など、あ
るいは前記した芳香族単環式複素環の一部又は全部の二
重結合が飽和した５〜６員の非芳香族複素環などが挙げ
られる。Ａで示される「置換されていてもよい５〜７員
環」の「５〜７員環」としては、５〜６員の芳香環が好
ましく、さらにベンゼン、フラン、チオフェン、ピロー
ル、ピリジン（好ましくは、６員環）などが好ましく、
とりわけベンゼンが好ましい。Ａで示される「置換され
ていてもよい５〜７員環」の「５〜７員環」が有してい
てもよい「置換基」としては、Ｒ1で示される「置換さ
れていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員環」が有し
ていてもよい「置換基」と同様なものが挙げられる。ま
た、かかるＡの置換基は、１〜４個（好ましくは、１〜
２個）同一または異なって環のいずれの位置に置換して
いてもよく、Ｅ1およびＥ2で示される位置あるいはその
他の位置の何れであっても、置換可能な位置であればい
ずれの位置に置換基を有していてもよい。上記式(I)
中、Ｂで示される「置換されていてもよい５〜７員環」
の「５〜７員環」としては、例えば式
【化３９】 で表される、置換可能な任意の位置に置換基を有してい
てもよい５〜７員環などが挙げられる。
【００１６】上記式中、Ｙで示される２価の基は、環Ｂ
が置換されていてもよい５〜７員環を形成する２価の基
を示し、例えば、（1）−(ＣＨ2)a1−Ｏ−(ＣＨ2)a2−
（ａ1およびａ2は同一または異なって０，１または２を
示す。但し、ａ1およびａ2との和は２以下である）、−
Ｏ−(ＣＨ＝ＣＨ)−、−(ＣＨ＝ＣＨ)−Ｏ−、（2）−
(ＣＨ2)b1−Ｓ(Ｏ)m−(ＣＨ2)b2−（ｍは０〜２の整数
を示し、ｂ1およびｂ2は同一または異なって０，１また
は２を示す。但し、ｂ1およびｂ2との和は２以下であ
る）、−Ｓ(Ｏ)m−(ＣＨ＝ＣＨ)−、−(ＣＨ＝ＣＨ)−
Ｓ(Ｏ)m−、（3）−(ＣＨ2)d1−（ｄ1は１，２または３
を示す）、−ＣＨ2−(ＣＨ＝ＣＨ)−、−（ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝、（4）−
(ＣＨ2)e1−ＮＨ−(ＣＨ2)e2−（ｅ1およびｅ2は同一ま
たは異なって０，１または２を示す。但し、ｅ1および
ｅ2との和は２以下である）、−ＮＨ−(ＣＨ＝ＣＨ)
−、−(ＣＨ＝ＣＨ)−ＮＨ−、−(ＣＨ2)e6−(Ｎ＝Ｃ
Ｈ)−(ＣＨ2)e7−、−(ＣＨ2)e7−(ＣＨ＝Ｎ)−(ＣＨ2)
e6−（ｅ6およびｅ7はいずれかが０を示し、他方は０ま
たは１を示す）、−(ＣＨ2)e8−(Ｎ＝Ｎ)−(ＣＨ2）e9
−（ｅ8およびｅ9はいずれかが０を示し、他方は０また
は１を示す）などが挙げられる。具体的には、例えば、
−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ
−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ(Ｏ)m−（ｍは０〜２の整数を示
す）、−Ｓ(Ｏ)m−ＣＨ2−（ｍは０〜２の整数を示
す）、−Ｓ(Ｏ)m−ＣＨ2−ＣＨ2−（ｍは０〜２の整数
を示す）、−Ｓ(Ｏ)m−ＣＨ＝ＣＨ−（ｍは０〜２の整
数を示す）、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）
3−、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2
−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ
−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−（それぞれ、環Ａを起点
とした結合を示す）などの２価の基が挙げられる。ま
た、該２価の基は、置換基を有していてもよく、該置換
基としては、Ｒ1で示される「置換されていてもよい５
〜６員環基」の「５〜６員環」が有していてもよい「置
換基」と同様なものおよびオキソなどが挙げられるが、
なかでも、低級（Ｃ1-3）アルキル（例、メチル、エチ
ル、プロピルなど）、フェニル、オキソ、水酸基などが
好ましい。さらに、該２価の基としては、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)
−（環Ａを起点とした結合を示す）などのようなもので
もよい。かかる２価の基の置換基は、１〜４個（好まし
くは、１〜２個）同一または異なって置換していてもよ
い。置換位置は、該２価の基に結合可能であればいずれ
でもよい。
【００１７】Ｙで示される２価の基としては、環Ａを起
点として−Ｙ'−(ＣＨ2)m'−（Ｙ'は−Ｓ(Ｏ)m−（ｍは
０〜２の整数を示す）、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ
2−を示し、ｍ’は０〜２の整数を示す）、−ＣＨ＝、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）m'−Ｙ'−
（Ｙ'は−Ｓ(Ｏ)m−（ｍは０〜２の整数を示す）、−Ｏ
−、−ＮＨ−または−ＣＨ2−を示し、ｍ’は０〜２の
整数を示す）、−ＣＨ＝Ｎ−などの基が好ましく、なか
でも環Ａを起点として−Ｙ'−(ＣＨ2)m'−（Ｙ'は−Ｓ
(Ｏ)m−（ｍは０〜２の整数を示す）、−Ｏ−、−ＮＨ
−または−ＣＨ2−を示し、ｍ’は０〜２の整数を示
す）、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−などの
基が好ましく、とりわけ環Ａを起点として−Ｙ'−（Ｃ
Ｈ2）2−（Ｙ'は−Ｓ(Ｏ)m−（ｍは０〜２の整数を示
す）、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ2−）などの基
（環Ｂは７員環を示す）が好ましい。Ｂで示される「置
換されていてもよい５〜７員環」の「５〜７員環」が有
していてもよい「置換基」としては、Ｒ1で示される
「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６員
環」が有していてもよい「置換基」と同様なものおよび
オキソなどが挙げられる。また、かかるＢの置換基は、
１〜４個（好ましくは、１〜２個）同一または異なって
環のいずれの位置に置換していてもよいが、Ｅ3の位置
は無置換であることが好ましい。上記式(I)中、Ｅ3およ
びＥ4がそれぞれ置換されていてもよい炭素原子（好ま
しくは無置換の炭素原子）であり、ｂが二重結合である
化合物が好ましい。上記式(I)中、Ｚ1で示される「２価
の環状基」としては、Ｒ1で示される「置換されていて
もよい５〜６員環基」の「５〜６員環」と同様なものか
ら水素原子２個を除いて形成される基などが挙げられ、
なかでもベンゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、シ
クロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラ
ヒドロピランなどから水素原子２個を除いて形成される
２価の環状基が好ましく、とりわけベンゼン、シクロヘ
キサン、ピペリジン（好ましくはベンゼン）から水素原
子２個を除いて形成される２価の環状基が好ましく用い
られる。Ｚ1で示される「２価の環状基」は、Ｒ1で示さ
れる「置換されていてもよい５〜６員環基」の「５〜６
員環」が有していてもよい「置換基」と同様な置換基を
有していてもよいが、Ｘ2およびＺ2以外の置換基を有し
ていないことが好ましく、また、Ｚ1が６員の２価の環
状基（好ましくはフェニレン）であるとき、Ｚ2の置換
位置はＸ2のパラ位であることが好ましい。上記式(I)
中、Ｚ2で示される「直鎖部分を構成する炭素原子数が
１ないし４個である２価の基」は、置換基を有していて
もよい炭素数１ないし４の炭化水素鎖を有する２価の基
（例、Ｃ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレンなど、好ま
しくは、Ｃ1-3アルキレン、さらに好ましくはメチレ
ン）などが挙げられる。
【００１８】Ｚ2で示される２価の基としては、直鎖部
分を構成する炭素原子数が１ないし４個である２価の鎖
であればいずれでもよく、例えば−(ＣＨ2)k1−（ｋ1は
１〜４の整数）で表されるアルキレン鎖、−(ＣＨ2)k2
−(ＣＨ＝ＣＨ)−(ＣＨ2)k3−（ｋ2およびｋ3は同一ま
たは異なって０，１または２を示す。但し、ｋ2とｋ3と
の和は２以下である）で表されるアルケニレン鎖などが
挙げられる。Ｘ1，Ｘ2およびＺ2で示される２価の基
は、任意の位置（好ましくは炭素原子上）に置換基を有
していてもよく、かかる置換基としては、直鎖部分を構
成する２価の鎖に結合可能なものであればいずれでもよ
いが、例えば、低級（Ｃ1-6）アルキル（例、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）、低級（Ｃ
3-7）シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）、ホルミル、低級（Ｃ2-7）アルカノイル
（例、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、エス
テル化されていてもよいホスホノ基、エステル化されて
いてもよいカルボキシル基、水酸基、オキソなどが挙げ
られ、好ましくは、炭素数１〜６の低級アルキル（好ま
しくは、Ｃ1-3アルキル）、水酸基、オキソなどが挙げ
られる。該エステル化されていてもよいホスホノ基とし
ては、−Ｐ(Ｏ)（ＯＲ7)（ＯＲ8) ［式中、Ｒ7およびＲ
8はそれぞれ水素、炭素数１〜６のアルキル基または炭
素数３〜７のシクロアルキル基を示し、Ｒ7およびＲ8は
互いに結合して５〜７員環を形成していてもよい］で表
されるものが挙げられる。上記式中、Ｒ7およびＲ8で表
される炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、炭素
数３〜７のシクロアルキルとしては、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルなどが挙げられるが、好ましくは、鎖状の炭
素数１〜６の低級アルキル、さらに好ましくは炭素数１
〜３の低級アルキルが挙げられる。Ｒ7およびＲ8として
は、同一であっても異なっていてもよいが、同一である
ことが好ましい。また、Ｒ7およびＲ8は互いに結合して
５〜７員環を形成する場合、Ｒ7とＲ8とが互いに結合し
て、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−(ＣＨ2)4−で表さ
れる直鎖状のＣ2-4アルキレン側鎖を形成する。該側鎖
は置換基を有していてもよく、例えばかかる置換基とし
ては、水酸基、ハロゲンなどが挙げられる。
【００１９】該エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基のエステル化されたカルボキシル基としては、カル
ボキシル基と炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３
〜７のシクロアルキル基とが結合したもの、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボ
ニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられ
る。Ｚ2で示される２価の基としては、置換されていて
もよいＣ1-3アルキレン、なかでもＣ1-3アルキル、水酸
基またはオキソで置換されていてもよいＣ1-3アルキレ
ンが好ましい。さらに、Ｚ2で示される２価の基として
は、ベンゼン環を起点として−Ｚ'−（ＣＨ2）n−また
は−（ＣＨ2）n−Ｚ'−（Ｚ'は−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ
（Ｏ）−または−ＣＨ2−を示し、ｎは０〜２の整数を
示し、各メチレン基は１〜２個の同一または異なった置
換基を有していてもよい）で表される基、なかでも、ベ
ンゼン環を起点として−Ｚ'−（ＣＨ2）n−（Ｚ'は−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ2−を示し、
ｎは０〜２の整数（好ましくは、ｎは０を示す）を示
し、各メチレン基は１〜２個の同一または異なった置換
基を有していてもよい）で表される基、とりわけ、メチ
レンが好ましい。上記式（I）中、Ｒ2で示される「置換
されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化また
はオキシド化されていてもよいアミノ基」の「アミノ
基」としては、１〜２個の置換基を有していてもよいア
ミノ基、３個の置換基を有し、窒素原子が４級アンモニ
ウム化されているアミノ基などが挙げられる。窒素原子
上の置換基が２個以上である場合、それらの置換基は同
一であっても異なっていてもよく、窒素原子上の置換基
が３個である場合、−Ｎ+Ｒ3、−Ｎ+Ｒ2Ｒ'および−Ｎ+
ＲＲ'Ｒ''（Ｒ、Ｒ'およびＲ''はそれぞれ異なって、水
素または置換基を示す）のいずれのタイプのアミノ基で
あってもよい。また、窒素原子が４級アンモニウム化さ
れているアミノ基のカウンター・アニオンとしては、ハ
ロゲン原子の陰イオン（例、Ｃl-、Ｂｒ-、Ｉ-など）な
どの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など
の無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの
有機酸から誘導される陰イオン、アスパラギン酸、グル
タミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオンな
どが挙げられるが、なかでも、Ｃl-、Ｂｒ-、Ｉ-などが
好ましい。
【００２０】該アミノ基の置換基としては、 （１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好まし
くは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）； （２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シアノオクチルなどのＣ
3-8シクロアルキルなどが挙げられる）； （２−１）該シクロアルキルは、硫黄原子、酸素原子お
よび窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有し、オ
キシラン、チオラン、アジリジン、テトラヒドロフラ
ン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒド
ロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオ
ピラン １−オキシド、ピペリジンなど（好ましくは、
６員環のテトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラ
ン、ピペリジンなど）を形成していてもよく、アミノ基
との結合位置は３位または４位（好ましくは、４位）が
好ましい； （２−２）また、該シクロアルキルは、ベンゼン環と縮
合し、インダン（例、インダン−１−イル、インダン−
２−イルなど）、テトラヒドロナフタレン（例、テトラ
ヒドロナフタレン−５−イル、テトラヒドロナフタレン
−６−イルなど）など（好ましくは、インダンなど）を
形成していてもよく； （２−３）さらに、該シクロアルキルは、炭素数１〜２
の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、ビシクロ［２．２．
１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシ
クロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］
ノニルなど（好ましくは、炭素数１〜２の直鎖状の原子
鎖を介した架橋を有するシクロヘキシルなど、さらに好
ましくは、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなど）の架
橋環式炭化水素残基を形成していてもよい；
【００２１】（３）置換されていてもよいアルケニル
（例えば、アリル(allyl)、クロチル、２−ペンテニ
ル、３−ヘキセニルなど炭素数２〜１０のアルケニル、
好ましくは低級（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられ
る）； （４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （５）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェ
ニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルな
ど）などが挙げられる）； （６）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル（例
えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１
〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エ
タンスルホニルなど）、炭素数１〜４のアルコキシカル
ボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、炭素数７〜
１０のアラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキ
シカルボニルなど）などが挙げられる）； （７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなど）； （８）置換されていてもよい複素環基（例えば、フラ
ン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソ
キサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリ
ミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原
子１〜４個を含有する５〜６員の芳香族複素環から水素
原子１個を除いて形成される基、テトラヒドロフラン、
テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、オキサチオラ
ン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾ
リン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラ
ジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジ
アジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラ
ヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１〜４個を含有する
５〜６員の非芳香族複素環から水素原子１個を除いて形
成される基など；好ましくは、５〜６員の非芳香族複素
環から水素原子１個を除いて形成される基など；さらに
好ましくは、テトラヒドロフラン、ピペリジン、テトラ
ヒドロピラン、テトラヒドロチオピランなどの１個のヘ
テロ原子を含有する５〜６員の非芳香族複素環から水素
原子１個を除いて形成される基など）などの置換基が挙
げられる。また、該アミノ基の置換基同士が結合して、
ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン
などの５〜７員の環状アミノを形成していてもよい。
【００２２】上記した（１）置換されていてもよいアル
キル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、
（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換さ
れていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されてい
てもよいアラルキル、（６）置換されていてもよいアシ
ル、（７）置換されていてもよいアリール、および
（８）置換されていてもよい複素環基が有していてもよ
い置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭
素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよい低級
（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4
アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ
など）、Ｃ1-4アルキレンジオキシ（例、−Ｏ−ＣＨ2−
Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−など）、ホルミル、Ｃ
2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルな
ど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニ
ル、エタンスルホニルなど）、フェニル−低級
（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、シアノ、ニ
トロ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、
チオール、Ｃ1-4アルキルチオなど）、置換されていて
もよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ1-4アルキルアミ
ノ、ジＣ1-4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、
ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリ
ン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミ
ノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい
カルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、モノＣ1-4アルキルカルバ
モイル、ジＣ1-4アルキルカルバモイルなど）、低級
（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル、低級（Ｃ7-10）ア
ラルキルオキシ−カルボニル、オキソ基（好ましくは、
ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ1-4）
アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ1-4）
アルコキシ、フェニル−低級（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ3-7
シクロアルキル、シアノ、水酸基など）などが挙げら
れ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００２３】上記式（I）中、Ｒ2で示される「置換され
ていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオ
キシド化されていてもよいアミノ基」は、好ましくは （１）ハロゲン、シアノ、水酸基またはＣ3-7シクロア
ルキルを１〜３個有していてもよい直鎖または分枝状の
低級（Ｃ1-6）アルキル； （２）ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ
1-4）アルキルまたはフェニル−低級（Ｃ1-4）アルキル
を１〜３個有していてもよく、硫黄原子、酸素原子およ
び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含有していて
もよく、ベンゼン環と縮合していてもよく、炭素数１〜
２の直鎖状の原子鎖を介して架橋していてもよいＣ5-8
シクロアルキル（例、それぞれ置換されていてもよいシ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチア
ピラニル、ピペリジニル、インダニル、テトラヒドロナ
フタレニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなど）； （３）ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ
1-4）アルキルまたはハロゲン化されていてもよい低級
（Ｃ1-4）アルコキシを１〜３個有していてもよいフェ
ニル−低級（Ｃ1-4）アルキル； （４）ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ
1-4）アルキルまたはハロゲン化されていてもよい低級
（Ｃ1-4）アルコキシを１〜３個有していてもよいフェ
ニル；および （５）ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ
1-4）アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ
1-4）アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい低級
（Ｃ1-4）アルコキシ−低級（Ｃ1-4）アルコキシ、フェ
ニル−低級（Ｃ1-4）アルキル、シアノまたは水酸基を
１〜３個有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基
（例、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジンなどか
ら水素原子１個を除いて形成される基）から選ばれる置
換基を１〜３個有していてもよいアミノ基である。
【００２４】上記式（I）中、「置換されていてもよ
く、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有し
ていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオ
キシド化されていてもよい含窒素複素環基」の「含窒素
複素環」としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソ
キサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリ
ミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの１個の窒素原
子の他に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
た１〜２種のヘテロ原子１〜３個を含有していてもよい
５〜６員の芳香族複素環、ピロリジン、ピロリン、イミ
ダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリ
ン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジア
ジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモル
ホリン、アザシクロヘプタン、アザシクロオクタン（ア
ゾカン）などの１個の窒素原子の他に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原子１
〜３個を含有していてもよい５〜８員の非芳香族複素環
などが挙げられ、これらの含窒素複素環は、炭素数１〜
２の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［２．２．２］
オクタン（キヌクリジン）など（好ましくは、炭素数１
〜２の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するピペリジン
など）の架橋環式含窒素複素環を形成していてもよい。
上記した含窒素複素環の具体例のなかでも、ピリジン、
イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、
モルホリン、チオモルホリン、アザビシクロ［２．２．
２］オクタン（好ましくは、６員環）が好ましい。該
「含窒素複素環」の窒素原子は、４級アンモニウム化さ
れていてもよく、あるいは酸化されていてもよい。該
「含窒素複素環」の窒素原子が４級アンモニウム化され
ている場合、「窒素原子が４級アンモニウム化されてい
る含窒素複素環基」のカウンター・アニオンとしては、
ハロゲン原子の陰イオン（例、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-な
ど）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など
の有機酸から誘導される陰イオン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオン
などが挙げられるが、なかでも、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-な
どが好ましい。該「含窒素複素環基」は、炭素原子また
は窒素原子のいずれを介してＺ2で示される二価の基に
結合していてもよく、２−ピリジル、３−ピリジル、２
−ピペリジニルなどのように環構成炭素原子上で結合し
ていてもよいが、
【化４０】 などのように環構成窒素原子上で結合するのが好まし
い。
【００２５】該「含窒素複素環」が有していてもよい置
換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アル
キル、置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキ
シ、置換されていてもよいフェニル、置換されていても
よいモノまたはジフェニル−低級（Ｃ1-4）アルキル、
置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、シアノ、
ニトロ、水酸基、置換されていてもよいチオール基
（例、チオール、Ｃ1-4アルキルチオなど）、置換され
ていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ1-4アルキ
ルアミノ、ジＣ1-4アルキルアミノ、テトラヒドロピロ
ール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモル
ホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状
アミノなど）、エステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ1-4アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、モノＣ1-4アルキルカ
ルバモイル、ジＣ1-4アルキルカルバモイルなど）、低
級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル、ホルミル、低級
（Ｃ2-4）アルカノイル、低級（Ｃ1-4）アルキルスルホ
ニル、置換されていてもよい複素環基（例えば、フラ
ン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソ
キサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリ
ミジン、ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫
黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘテロ原
子１〜４個を含有する５〜６員の芳香族複素環から水素
原子１個を除いて形成される基、テトラヒドロフラン、
テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、オキサチオラ
ン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾ
リン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラ
ジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジ
アジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テトラ
ヒドロピラン、テトラヒドロチオピランなどの窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１〜２種のヘ
テロ原子１〜４個を含有する５〜６員の非芳香族複素環
から水素原子１個を除いて形成される基などが挙げら
れ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。また、
該「含窒素複素環」の窒素原子は酸化されていてもよ
い。該「含窒素複素環」が有していてもよい置換基とし
ての「置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキ
ル」、「置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキ
シ」、「置換されていてもよいフェニル」、「置換され
ていてもよいモノまたはジフェニル−低級（Ｃ1-4）ア
ルキル」、「置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキ
ル」および「置換されていてもよい複素環基」がそれぞ
れ有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン
（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化
されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキル、低級（Ｃ
3-10）シクロアルキル、低級（Ｃ3-10）シクロアルケニ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ2-4アルカノ
イル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アル
キルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホ
ニルなど）、Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレン
ジオキシ、エチレンジオキシなど）、シアノ、ニトロ、
水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオー
ル、Ｃ1-4アルキルチオなど）、置換されていてもよい
アミノ基（例、アミノ、モノＣ1-4アルキルアミノ、ジ
Ｃ1-4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラ
ジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ
ール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミノな
ど）、エステル化またはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、モノＣ1-4アルキルカルバモイ
ル、ジＣ1-4アルキルカルバモイルなど）、低級
（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニルなどが挙げられ、置
換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００２６】上記式（I）中、「置換されていてもよ
く、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有し
ていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオ
キシド化されていてもよい含窒素複素環基」の「含窒素
複素環」が有していてもよい置換基としては、（１）ハ
ロゲン、（２）シアノ、（３）水酸基、（４）カルボキ
シル基、（５）低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニ
ル、（６）ハロゲン、水酸基または低級（Ｃ1-4）アル
コキシで置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルキ
ル、（７）ハロゲン、水酸基または低級（Ｃ1-4）アル
コキシで置換されていてもよい低級（Ｃ1-4）アルコキ
シ、（８）ハロゲン、低級（Ｃ1-4）アルキル、水酸
基、低級（Ｃ1-4）アルコキシまたはＣ1-3アルキレンジ
オキシで置換されていてもよいフェニル、（９）ハロゲ
ン、低級（Ｃ1-4）アルキル、水酸基、低級（Ｃ1-4）ア
ルコキシまたはＣ1-3アルキレンジオキシで置換されて
いてもよいモノまたはジフェニル−低級（Ｃ1-4）アル
キル、（１０）フラン、チオフェン、ピロール、ピリジ
ンなどの５〜６員の芳香族複素環から水素原子１個を除
いて形成される基などが好ましい。
【００２７】上記式（I）中、Ｒ2で示される「硫黄原子
を介して結合する基」としては、式−Ｓ(Ｏ)m−ＲS（式
中、ｍは０〜２の整数を示し、ＲSは置換基を示す）で
表される基が挙げられる。上記式中、ＲSで示される置
換基としては、例えば （１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好まし
くは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）； （２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェ
ニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルな
ど）などが挙げられる）； （４）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる）などが好ましく、上記
した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換
されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されてい
てもよいアラルキル、および（４）置換されていてもよ
いアリールが有していてもよい置換基としては、ハロゲ
ン（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、
シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基
（例、チオール、Ｃ1-4アルキルチオなど）、置換され
ていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ1-4アルキ
ルアミノ、ジＣ1-4アルキルアミノ、テトラヒドロピロ
ール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモル
ホリン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状
アミノなど）、エステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ1-4アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、モノＣ1-4アルキルカ
ルバモイル、ジＣ1-4アルキルカルバモイルなど）、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフ
ルオロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化され
ていてもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシな
ど）、ホルミル、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、
プロピオニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、
メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げ
られ、置換基の数としては、１〜３個が好ましい。
【００２８】上記式（I）中、Ｒ2で示される「式
【化４１】 （式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ5'およびＲ6'
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基（好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基また
は置換されていてもよいアミノ基；さらに好ましくは、
置換されていてもよい炭化水素基）を示し、Ｒ5'および
Ｒ6'は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を
形成していてもよい）で表される基」において、Ｒ5'お
よびＲ6'で示される置換されていてもよい炭化水素基に
おける「炭化水素基」としては、 （１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好まし
くは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）； （２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニ
ルなどの炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級
（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）； （４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （５）置換されていてもよいアルキニル（例えば、エチ
ニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニ
ル、２−ペンチニル、３−ヘキシニルなどの炭素数２〜
１０のアルキニル、好ましくは低級（Ｃ2-6）アルキニ
ルなどが挙げられる）； （６）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェ
ニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルな
ど）などが挙げられる）； （７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる）などが挙げられ、上記
した（１）置換されていてもよいアルキル、（２）置換
されていてもよいシクロアルキル、（３）置換されてい
てもよいアルケニル、（４）置換されていてもよいシク
ロアルケニル、（５）置換されていてもよいアルキニ
ル、（６）置換されていてもよいアラルキル、および
（７）置換されていてもよいアリールが有していてもよ
い置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭
素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換され
ていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ1-4アルキ
ルチオなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、ア
ミノ、モノＣ1-4アルキルアミノ、ジＣ1-4アルキルアミ
ノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、
モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾール
などの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化または
アミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボ
キシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、
モノＣ1-4アルキルカルバモイル、ジＣ1-4アルキルカル
バモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4ア
ルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルな
ど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ2-4アルカノ
イル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アル
キルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホ
ニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜
３個が好ましい。
【００２９】Ｒ5'およびＲ6'で示される「置換されてい
てもよい水酸基」としては、例えば、（１）置換されて
いてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シルなどのＣ1-10アルキル、好ましくは低級（Ｃ1-6）
アルキルなどが挙げられる）； （２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリ
ル（allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニ
ルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級
（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）； （４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （５）置換されていてもよいアラルキル（例えば、フェ
ニル−Ｃ1-4アルキル（例、ベンジル、フェネチルな
ど）などが挙げられる）； （６）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル（例
えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１
〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エ
タンスルホニルなど）などが挙げられる）； （７）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる）などを有していてもよ
い水酸基などが挙げられる。
【００３０】上記した（１）置換されていてもよいアル
キル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、
（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換さ
れていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されてい
てもよいアラルキル、（６）置換されていてもよいアシ
ル、および（７）置換されていてもよいアリールが有し
ていてもよい置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，
塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、
置換されていてもよいチオール基（例、チオール、Ｃ
1-4アルキルチオなど）、置換されていてもよいアミノ
基（例、アミノ、モノＣ1-4アルキルアミノ、ジＣ1-4ア
ルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピ
ペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イ
ミダゾールなどの５〜６員の環状アミノなど）、エステ
ル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基
（例、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カ
ルバモイル、モノＣ1-4アルキルカルバモイル、ジＣ1-4
アルキルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていても
よいＣ1-4アルキル（例、トリフルオロメチル、メチ
ル、エチルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4
アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメ
トキシ、トリフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ
2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピオニルな
ど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタンスルホニ
ル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の
数としては、１〜３個が好ましい。また、上記式中、Ｒ
5'およびＲ6'は互いに結合して隣接する燐原子とともに
環状基（好ましくは、５〜７員環）を形成していてもよ
い。かかる環状基は、置換基を有していてもよく、当該
置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素、臭素、
ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されてい
てもよいチオール基（例、チオール、Ｃ1-4アルキルチ
オなど）、置換されていてもよいアミノ基（例、アミ
ノ、モノＣ1-4アルキルアミノ、ジＣ1-4アルキルアミ
ノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、
モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾール
などの５〜６員の環状アミノなど）、エステル化または
アミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボ
キシル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、
モノＣ1-4アルキルカルバモイル、ジＣ1-4アルキルカル
バモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4ア
ルキル（例、トリフルオロメチル、メチル、エチルな
ど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロエトキシなど）、ホルミル、Ｃ2-4アルカノ
イル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-4アル
キルスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホ
ニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、１〜
３個が好ましい。上記式（I）中、燐原子がホスホニウ
ム塩を形成する場合のカウンター・アニオンとしては、
ハロゲン原子の陰イオン（例、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｉ-な
ど）などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など
の有機酸から誘導される陰イオン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオン
などが挙げられるが、なかでも、Ｃl-、Ｂｒ-、Ｉ-など
が好ましい。
【００３１】Ｒ5'およびＲ6'で示される置換されていて
もよいアミノ基としては、 （１）置換されていてもよいアルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのＣ1-10アルキル、好まし
くは低級（Ｃ1-6）アルキルなどが挙げられる）； （２）置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキ
ルなどが挙げられる）； （３）置換されていてもよいアルケニル（例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニ
ルなど炭素数２〜１０のアルケニル、好ましくは低級
（Ｃ2-6）アルケニルなどが挙げられる）； （４）置換されていてもよいシクロアルケニル（例え
ば、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２
−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数３〜７のシクロアルケニルなどが挙げられ
る）； （５）ホルミルまたは置換されていてもよいアシル（例
えば、炭素数２〜４のアルカノイル（例、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数１
〜４のアルキルスルホニル（例、メタンスルホニル、エ
タンスルホニルなど）などが挙げられる）； （６）置換されていてもよいアリール（例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる）などを１〜２個有して
いてもよいアミノ基などが挙げられる。
【００３２】上記した（１）置換されていてもよいアル
キル、（２）置換されていてもよいシクロアルキル、
（３）置換されていてもよいアルケニル、（４）置換さ
れていてもよいシクロアルケニル、（５）置換されてい
てもよいアシル、および（６）置換されていてもよいア
リールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン
（例、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シ
アノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、
チオール、Ｃ1-4アルキルチオなど）、置換されていて
もよいアミノ基（例、アミノ、モノＣ1-4アルキルアミ
ノ、ジＣ1-4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、
ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリ
ン、ピロール、イミダゾールなどの５〜６員の環状アミ
ノなど）、エステル化またはアミド化されていてもよい
カルボキシル基（例、カルボキシル、Ｃ1-4アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、モノＣ1-4アルキルカルバ
モイル、ジＣ1-4アルキルカルバモイルなど）、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ1-4アルキル（例、トリフルオ
ロメチル、メチル、エチルなど）、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、
トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、
ホルミル、Ｃ2-4アルカノイル（例、アセチル、プロピ
オニルなど）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例、メタン
スルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、
置換基の数としては、１〜３個が好ましい。Ｒ2で示さ
れる「置換されていてもよいアミジノ基」および「置換
されていてもよいグアニジノ基」における置換基として
は、上記したＲ2で示される「置換されていてもよく、
窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されて
いてもよいアミノ基」における置換基と同様なものが挙
げられるＲ2としては、（１）置換されていてもよく、
窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されて
いてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環
構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していて
もよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド
化されていてもよい含窒素複素環基、（３）置換されて
いてもよいアミジノ基または（４）置換されていてもよ
いグアニジノ基であることが好ましく、Ｒ2としては、
置換されていてもよく、窒素原子が４級アンモニウム化
されていてもよいアミノ基などがさらに好ましい。ま
た、Ｒ2は置換されていてもよいアミジノ基または置換
されていてもよいグアニジノ基であってもよい。
【００３３】Ｒ2としては、式−ＮＲＲ”または−Ｎ+Ｒ
Ｒ'Ｒ”で表される基（式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ”はそ
れぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基（脂肪族
鎖式炭化水素基および脂肪族環式炭化水素基）または置
換されていてもよい脂環式（非芳香族）複素環基を示
す）がさらに好ましい。上記式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ”
で示される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」
および「置換されていてもよい脂環式複素環基」として
は、置換基Ｒ2で示される「置換されていてもよいアミ
ノ基」が有していてもよい置換基として例示された「置
換されていてもよい脂肪族炭化水素基（例、それぞれ置
換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、シクロアルケニルなど）」および「置換されてい
てもよい脂環式複素環基（例、置換されていてもよい５
〜６員の非芳香族複素環など）」と同様なものが挙げら
れる。なかでも、ＲおよびＲ’としては、置換されてい
てもよい鎖状炭化水素基（例、それぞれ置換されていて
もよいアルキル、アルケニルなど）が好ましく、置換さ
れていてもよいＣ1-6アルキル基がさらに好ましく、置
換されていてもよいメチル基がとりわけ好ましい。Ｒ”
としては、置換されていてもよい脂環式炭化水素基（好
ましくは、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル
基；さらに好ましくは置換されていてもよいシクロヘキ
シル）または置換されていてもよい脂環式複素環基（好
ましくは、置換されていてもよい飽和の脂環式複素環基
（好ましくは６員環基）；さらに好ましくは、置換され
ていてもよいテトラヒドロピラニル、置換されていても
よいテトラヒドロチオピラニルまたは置換されていても
よいピペリジル；とりわけ好ましくは、置換されていて
もよいテトラヒドロピラニル）が好ましい。式(I)で表
される化合物としては、以下に示す化合物が好ましい。
Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−
４−イル）アミノメチル］フェニル］−７−［２−（４
−プロポキシフェニル）エトキシ］−１，１−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボ
キサミド；Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒド
ロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−７−
［（３−プロポキシベンジル）オキシ］−１，１−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カ
ルボキサミド；Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラ
ヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−
７−［（２−プロポキシベンジル）オキシ］−１，１−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４
−カルボキサミド；Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テ
トラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニ
ル］−７−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１，１
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−
４−カルボキサミド；Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェ
ニル］−７−［（４−エトキシベンジル）オキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボキサミド；Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］
フェニル］−７−［［４−（プロポキシメチル）ベンジ
ル］オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド；Ｎ−［１−
（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−４−イ
ル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド；Ｎ−
［４−［（２−イミダゾリン−２−イル）メチル］フェ
ニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド；Ｎ−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−
イル）アミノメチル］フェニル］−７−［（４−プロポ
キシフェニル）メトキシ］−１，１−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミ
ド；Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラ
ン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−７−［（４
−プロポキシエトキシフェニル）メトキシ］−１，１−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４
−カルボキサミド；Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テ
トラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニ
ル］−７−［３−（４−プロポキシフェニル）プロポキ
シ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−４−カルボキサミド；など本発明の式
（I）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容
される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基
との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸
性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の
好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、ア
ンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適
な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどと
の塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの
塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例
えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエ
ンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸
との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジ
ン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸などとの塩が挙げられる。本発明の式（I）で
表される化合物は、水和物であってもよく、非水和物で
あってもよい。また、本発明の式（I）で表される化合
物が、コンフィグレーショナル・アイソマー（配置異性
体）、ジアステレオーマー、コンフォーマーなどとして
存在する場合には、所望により、自体公知の分離・精製
手段でそれぞれを単離することができる。また、式
（I）で表される化合物がラセミ体である場合には、通
常の光学分割手段により、（Ｓ）体、（Ｒ）体に分離す
ることができ、各々の光学活性体ならびにラセミ体のい
ずれについても、本発明に包含される。本発明で用いら
れる式（I）で表される化合物またはその塩［以下、化
合物（I）と称することがある。］のプロドラッグは、
生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応に
より化合物（I）に変換する化合物、すなわち酵素的に
酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I）に変化
する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合
物（I）に変化する化合物をいう。化合物（I）のプロド
ラッグとしては、化合物（I）のアミノ基がアシル化、
アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（I）
のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチル
アミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、
テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロ
イルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物
など）；化合物（I）の水酸基がアシル化、アルキル
化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物
（I）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパ
ノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、
アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された
化合物など）；化合物（I）のカルボキシル基がエステ
ル化、アミド化された化合物（例、化合物（I）のカル
ボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、
カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエ
ステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキ
シカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエス
テル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオ
キシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化され
た化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自
体公知の方法によって化合物（I）から製造することが
できる。また、化合物（I）のプロドラッグは、広川書
店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３
頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で
化合物（I）に変化するものであってもよい。また、化
合物（I）は同位元素（例、3H, 14C, 35S,125Iなど）な
どで標識されていてもよい。
【００３４】本発明の式（I）で表される化合物または
その塩（以下、略して式（I）で表される化合物という
場合、その塩および式（I）で表される化合物およびそ
の塩を含むものとする）は、単独で、または薬学的に許
容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液
状製剤として経口または非経口的に投与することができ
る。非経口的投与の形態としては、注射剤、点滴、坐
剤、膣坐剤などが挙げられるが、特に、膣坐剤はＨＩＶ
感染症の予防のために有用である。薬学的に許容される
担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは
無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑
沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補
助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとし
て配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、
着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもでき
る。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ
-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水
ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、
例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合
剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、
Ｄ-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な
例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロス
カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナ
トリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、
例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、
マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられ
る。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトー
ル、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタ
ン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナト
リウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化
剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノー
ルアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプ
ロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベ
ンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界
面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
などの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適
な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ
-マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例と
しては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩
などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例と
しては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸
エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、
フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸など
が挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜
硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。本発明の式
（I）で表される化合物またはその塩は、他のＨＩＶの
感染症の予防・治療剤（特に、ＡＩＤＳの予防・治療
剤）と組み合わせて用いてもよい。この場合、これらの
薬物は、別々にあるいは同時に、薬理学的に許容されう
る担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合して製剤化
し、ＨＩＶの感染症の予防・治療のための医薬組成物と
して経口的にまたは非経口的に投与することができる。
薬物を別々に製剤化する場合、別々に製剤化したものを
使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することがで
きるが、別々に製剤化した個々の製剤を、同時に、ある
いは時間差をおいて別々に、同一対象に投与してもよ
い。別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用い
て混合して投与するためのキット製品（例えば、粉末状
の個々の薬物を含有するアンプルと２種以上の薬物を使
用時に混合して溶解するための希釈剤などを含有する注
射用キットなど）、別々に製剤化した個々の製剤を、同
時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一対象に投与
するためのキット製品（例えば、個々の薬物を含有する
錠剤を同一または別々の袋に入れ、必要に応じ、薬物を
投与する時間の記載欄を設けた、２種以上の錠剤を同時
にあるいは時間差をおいて別々に投与するための錠剤用
キットなど）なども本発明の医薬組成物含まれる。本発
明の式（I）で表される化合物またはその塩と組み合わ
せて用いられる、他のＨＩＶの感染症の予防・治療剤の
具体的な例としては、ジドブジン（zidovudine）、ジダ
ノシン（didanosine）、ザルシタビン（zalcitabin
e）、ラミブジン（lamivudine）、スタブジン（stavudi
ne）、アバカビル（abacavir）、アデフォビル（adefov
ir）、アデフォビル ジピボキシル（adefovir dipivox
il）、フォジブジン チドキシル（fozivudine tidoxi
l）などの核酸系逆転写酵素阻害剤；ネビラピン（nevir
apine）、デラビルジン（delavirdine）、エファビレン
ツ（efavirenz）、ロビリド（loviride）、イムノカル
（immunocal）、オルチプラズ（oltipraz）などの非核
酸系逆転写酵素阻害剤（イムノカル（immunocal）、オ
ルチプラズ（oltipraz）などのように抗酸化作用を有す
る薬剤も含む）；サキナビル（saquinavir）、リトナビ
ル（ritonavir）、インジナビル（indinavir）、ネルフ
ィナビル（nelfinavir）、アムプレナビル（amprenavi
r）、パリナビル（palinavir）、ラシナビル（lasinavi
r）などのプロテアーゼ阻害剤；などが挙げられる。核
酸系逆転写酵素阻害剤としては、ジドブジン（zidovudi
ne）、ジダノシン（didanosine）、ザルシタビン（zalc
itabine）、ラミブジン（lamivudine）、スタブジン（s
tavudine）などが好ましく、非核酸系逆転写酵素阻害剤
としては、ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン
（delavirdine）などが好ましく、プロテアーゼ阻害剤
としては、サキナビル（saquinavir）、リトナビル（ri
tonavir）、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビ
ル（nelfinavir）などが好ましい。
【００３５】式（I）で表される化合物またはその塩の
製造法を以下に示す。式（I）で表される化合物または
その塩は自体公知の方法によって製造できる。例えば下
記の方法にしたがって製造できる。また、式（I）で表
される化合物またはその塩は特開平８−７３４７６号公
報に記載の方法またはそれに準じた方法によって製造で
きる。下記の各製造法で用いられる化合物は、反応に支
障を来たさない限り、化合物（I）と同様な塩を形成し
ていてもよい。また、下記各反応において、原料化合物
は、置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキ
シル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで
一般的に用いられるような保護基が導入されたものであ
ってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去するこ
とにより目的化合物を得ることができる。アミノ基の保
護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6
アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル
など）、ホルミル、フェニルカルボニル、Ｃ1-6アルキ
ルオキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）、フ
ェニルオキシカルボニル（例えば、ベンズオキシカルボ
ニルなど）、Ｃ7-10アラルキルオキシカルボニル（例え
ば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタ
ロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハ
ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例えば、アセチル、
プロピオニル、ブチリルなど）、ニトロ基などが用いら
れ、置換基の数は１ないし３個程度である。カルボキシ
ル基の保護基としては、例えば置換基を有していてもよ
いＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェ
ニル、トリチル、シリルなどが用いられる。これらの置
換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例え
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ホルミ
ル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３
個程度である。
【００３６】ヒドロキシ基の保護基としては、例えば置
換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−
ブチルなど）、フェニル、Ｃ7-10アラルキル（例えば、
ベンジルなど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例えば、
アセチル、プロピオニルなど）、ホルミル、フェニルオ
キシカルボニル、Ｃ7-10アラルキルオキシカルボニル
（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ピラニ
ル、フラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換
基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル、フェニル、Ｃ7-10
アラルキル、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１
ないし４個程度である。また、保護基の導入および除去
方法としては、それ自体公知またはそれに準じる方法
〔例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガ
ニック・ケミストリー（J.F.W.McOmieら、 プレナムプレ
ス社）に記載の方法〕が用いられるが、除去方法として
は、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェ
ニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリ
ウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラ
ジウムなどで処理する方法が用いられる。
【００３７】［Ａ法］化合物(I)またはその塩は、以下
に示す反応に従って、化合物［II］またはその塩と化合
物［III］またはその塩とを反応させることにより、製
造することができる。
【化４２】 ［式中、Ｘａ2は化合物［III］またはその塩の置換基Ｘ
ｂ2と反応して、Ｘ2を形成する基（例、カルボキシル基
など）を示し、Ｘｂ2は化合物［II］またはその塩の置
換基Ｘａ2と反応して、Ｘ2を形成する基（例、アミノ基
など）を示し、その他の記号は、前記と同意義を有す
る。］ Ｘａ2がカルボキシル基であり、Ｘｂ2がアミノ基であ
り、Ｘ2が−ＣＯ−ＮＨ−である場合の製造法を以下に
示す。
【化４３】 ［式中の各記号は、前記と同意義を有する］ 本法ではカルボン酸誘導体［II-1］をアミン誘導体［II
I-1］と反応させることにより化合物［I-1］を製造す
る。［II-1］と［III-1］の縮合反応は通常のペプチド
合成手段により行われる。該ペプチド合成手段は、任意
の公知の方法に従えばよく、例えば M. Bodanskyおよび
M. A. Ondetti 著、ペプチド・シンセシス（Peptide S
ynthesis）、インターサイエンス、ニューヨーク、１９
６６年；F. M. Finn 及び K. Hofmann 著ザ・プロテイ
ンズ（The Proteins）、第２巻、H .Nenrath, R. L. Hi
ll 編集、アカデミック プレス インク．、ニューヨ
ーク、１９７６年；泉屋信夫他著“ペプチド合成の基礎
と実験”、丸善（株）、１９８５年などに記載された方
法、例えば、アジド法、クロライド法、酸無水物法、混
酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル法、ウッドワード
試薬Ｋを用いる方法、カルボニルジイミダゾール法、酸
化還元法、ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法などの他、ＷＳＣ法，シ
アノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）を用いる方法等があげ
られる。本縮合反応は溶媒中で行うことができる。溶媒
としては、例えば無水または含水のＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、アセトニトリルあるいはこれらの適宜の混合物が
あげられる。反応温度は、通常約−２０℃〜約５０℃、
好ましくは約−１０℃〜約３０℃である。反応時間は約
１〜約１００時間、好ましくは約２〜約４０時間であ
る。このようにして得られる化合物［I-1］は公知の分
離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、
再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製
することができる。
【００３８】［Ｂ法］
【化４４】 化合物［I-2］で表わされるＲ2”が例えば第３級ア
ミン残基である場合、化合物［I-2］とハロゲン化アル
キルまたはハロゲン化アラルキルとを反応させることに
より４級化された化合物［I'］を製造することができ
る。ここで、ハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ素
などが挙げられ、ハロゲン化アルキル（例、ハロゲン化
低級（Ｃ1-6）アルキルなど）またはハロゲン化アラル
キル（例、ハロゲン化低級（Ｃ1-4）アルキル−フェニ
ルなど）は化合物［I-2］１モルに対して通常約１から
５モル用いる。本反応は、不活性溶媒、例えば、トルエ
ン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホル
ム，１,２−ジクロロエタン，ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ），ジメチルアセタミド等、あるいはこれらの
混合溶媒の中で行うことができる。反応温度は、約１０
℃ないし約１６０℃の温度範囲で、好ましくは約２０℃
ないし約１２０℃である。反応時間は約１時間ないし約
１００時間、好ましくは約２時間ないし約４０時間であ
る。また、本反応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒
素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。
【００３９】 化合物［I-2］で表わされるＲ2”が例
えば第２級アミン残基である場合、化合物［I-2］とハ
ロゲン化アルキルまたはハロゲン化アラルキルとを反応
させることにより、３級化された化合物［I'］を製造す
ることができる。ここで、ハロゲン原子としては塩素、
臭素、ヨウ素などが挙げられ、ハロゲン化アルキルまた
はハロゲン化アラルキルは化合物［I-2］１モルに対し
て通常約１から２モル用いる。この反応は、必要に応
じ、等モル量から３倍モル程度のトリエチルアミン，ジ
イソプロピルエチルアミン，ピリジン，水素化リチウ
ム，水素化ナトリウム，ナトリウムメトキシド，ナトリ
ウムエトキシド，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸
水素ナトリウム等を塩基として添加することにより、さ
らにヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウム等を添加するこ
とにより、円滑に反応を進行させることもできる。
【００４０】本三級アミノ化反応は、不活性溶媒、例え
ば、メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロ
パノール，ｎ−ブタノール，テトラヒドロフラン，ジエ
チルエーテル，ジメトキシエタン，１,４−ジオキサ
ン，トルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，
クロロホルム，１,２−ジクロロエタン，ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ），ピリジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行
うことができる。反応は約０℃ないし１８０℃の温度範
囲で、約１時間ないし約４０時間行われる。また、本反
応は好ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン
等）雰囲気下で行われる。
【００４１】 化合物［I-2］で表わされるＲ2”が例
えば第２級アミン残基である場合、化合物［I-2］とア
ルデヒド化合物とをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、または水素化
ホウ素ナトリウム等の還元的アミノ試薬の存在下、反応
させることにより、３級化された化合物［I'］を製造す
ることができる。本還元的アミノ化反応は、使用する試
薬により反応条件を変えることが望ましく、例えばトリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、不活
性溶媒、例えばジクロロメタン，クロロホルム，１,２
−ジクロロエタン，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），ジ
エチルエーテル，ジオキサン，アセトニトリル，ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）等、あるいはこれらの混合溶
媒の中で行うことができる。本試薬は化合物［I-2］１
モルに対して約１から２モル等量用いる。反応は通常約
０℃から約８０℃の温度範囲で約１時間ないし約４０時
間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス
（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。 化合物［I-2］で表わされるＲ2”が例えばスルフィ
ド残基、第３級アミン残基である場合、化合物［I-2］
をｍ−クロロ過安息香酸，過安息香酸，パラニトロ過安
息香酸，マグネシウム・モノパーオキシフタレート，過
酢酸，過酸化水素，過ヨウ素酸ナトリウム，過ヨウ素酸
カリウムなどの酸化剤と反応させることによって、スル
フィニル基，スルホニル基，アミンオキシド基を有する
化合物［I'］を製造することができる。この酸化反応
は、使用する酸化剤により反応条件を変えることが望ま
しく、例えばｍ−クロロ過安息香酸を用いる場合、不活
性溶媒、例えばジクロロメタン，クロロホルム，１,２
−ジクロロエタン，ジエチルエーテル，テトラヒドロフ
ラン，アセトン，酢酸エチルなど、あるいはこれらの混
合溶媒の中で行うことができる。酸化剤は化合物［I-
2］１モルに対して約１から３モル等量用いる。反応
は、通常−約２５℃から約８０℃（好ましくは−２５℃
から２５℃）の温度範囲で、約１時間から約４０時間行
われる。
【００４２】［Ｃ法］
【化４５】 化合物［IV］におけるＶは、ハロゲン原子（塩素、臭
素、ヨウ素など）、スルホニルオキシ基（メタンスルホ
ニルオキシ基，トリフルオロメタンスルホニルオキシ
基，ベンゼンスルホニルオキシ基，トルエンスルホニル
オキシ基など）を示し、他の記号は前記と同意義を示
す。 化合物［IV］と第３級アミンを反応させることによ
り、４級化された化合物［I'］を製造することができ
る。本反応は、不活性溶媒、例えばトルエン，ベンゼ
ン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホルム，１,２
−ジクロロエタン，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），
ジメチルアセタミド等、あるいはこれらの混合溶媒の中
で行うことができる。第３級アミンは、化合物［IV］１
モルに対して約１から３モル用いる。本反応は約１０℃
ないし約１２０℃の温度範囲で、約１時間ないし約４０
時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス
（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われる。
【００４３】 化合物［IV］と第３級ホスフィンを反
応させることにより、４級化された化合物［I'］を製造
することができる。本反応は、不活性溶媒、例えばトル
エン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホ
ルム，１,２−ジクロロエタン，アセトニトリル，ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）等、あるいはこれらの混合
溶媒の中で行うことができる。第３級ホスフィンは、化
合物［IV］１モルに対して約１から２モル用いる。本反
応は約２０℃ないし約１５０℃の温度範囲で、約１時間
ないし約５０時間行われる。また、本反応は好ましく
は、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で
行われる。 化合物［IV］と第１級ないし第２級アミン化合物ま
たはチオール化合物とを反応させることにより、第２級
ないし第３級アミノ基またはチオ基を有する化合物
［I'］を製造することができる。第１級ないし第２級ア
ミン化合物またはチオール化合物は、化合物［IV］１モ
ルに対して、通常約１から３モル用いる。この反応は、
必要に応じ等量から３倍モル程度のトリエチルアミン，
ジイソプロピルエチルアミン，ピリジン，水素化リチウ
ム，水素化ナトリウム，ナトリウムメトキシド，ナトリ
ウムエトキシド，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸
水素ナトリウム等を塩基として添加することにより、さ
らにヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウム等を添加するこ
とにより、円滑に反応を進行させることもできる。本置
換反応は、不活性溶媒、例えば、メタノール，エタノー
ル，プロパノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノー
ル，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，ジメトキ
シエタン，１,４−ジオキサン，トルエン，ベンゼン，
キシレン，ジクロロメタン，クロロホルム，１,２−ジ
クロロエタン，ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ピリジン等、あるいは
これらの混合溶媒の中で行うことができる。反応は約−
１０℃ないし約１８０℃の温度範囲で、約１時間ないし
約４０時間行われる。また、本反応は、好ましくは不活
性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下で行われ
る。
【００４４】［Ｄ法］
【化４６】 化合物［V］［式中、V'はハロゲン原子（臭素、ヨウ
素等）、スルホニルオキシ基（トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ基等）を示し、他の記号は前記と同意義を
示す。］を例えば Suzuki 反応〔アリールホウ酸と、例
えばアリールハライドまたはアリールオキシトリフルオ
ロメタンスルホネートとのパラジウム触媒による交叉縮
合反応；A. Suzuki ら, Synth. Commun. １９８１，１
１，５１３〕に付し、Ｘ1が結合手を示し、Ｒ1'が５〜
６員環芳香族基を示す化合物［I''］を製造することが
できる。アリールホウ酸は、化合物［V］１モルに対し
て、約等量ないし１.５倍モル用いることにより、化合
物［I''］を得ることができる。また、化合物［V］を例
えばパラジウム触媒〔ジクロロビス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム等〕の存在下、アリールアセチレン
化合物との交叉縮合反応〔K. S. Y. Lau ら, J. Org. C
hem., １９８１，４６，２２８０；J. W. Tilley, S. Z
awoisky ら, J. Org. Chem., １９８８，５３，３８
６〕に付し、Ｘ1が−Ｃ≡Ｃ−を示し、アセチレン結合
を有する化合物［I''］を製造することができる。アリ
ールアセチレン化合物は、化合物［V］１モルに対し
て、通常、約等量ないし２倍モル用いることにより、化
合物［I''］を得ることができる。 化合物［V］［式中、V'は水酸基を示し、他の記号は
前記と同意義を示す。］を例えば Mitsunobu 反応〔縮
合剤として、例えばトリフェニルホスフィンとアゾジカ
ルボン酸ジエチルを用いたエーテル化反応；O. Mitsuno
bu ら, Synthesis., １９８１，１〕に付し、エーテル
結合を有する化合物［I''］を製造することができる。
対応するアルコール化合物またはフェノール化合物は、
化合物［V］１モルに対して、約等量ないし３倍モル用
いることにより、化合物［I''］を得ることができる。
また、エーテル結合を有する化合物［I''］は、化合物
［V］とハライド（塩化、臭化、ヨウ化等）化合物、ト
シレート化合物、メシレート化合物などの反応性化合物
とのエーテル化反応によっても、製造することができ
る。該反応性化合物は、化合物［V］１モルに対して、
通常、約等量ないし２倍モル用いる。この反応は、必要
に応じ、約等モル量から３倍モル程度のトリエチルアミ
ン，ジイソプロピルエチルアミン，ピリジン，水素化リ
チウム，水素化ナトリウム，水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシ
ド，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウ
ム等を塩基として添加することにより、さらにヨウ化ナ
トリウム，ヨウ化カリウム等を添加することにより、円
滑に反応を進行させることができる。本反応は、不活性
溶媒、例えば、テトラヒドロフラン，ジエチルエーテ
ル，ジメトキシエタン，１,４−ジオキサン，トルエ
ン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホル
ム，１,２−ジクロロエタン，ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ピリ
ジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことがで
きる。反応は約−１０℃ないし１８０℃の温度範囲で、
約１時間ないし約４０時間行われる。また、本反応は好
ましくは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲
気下で行われる。 化合物［V］［式中、V'は置換されていてもよいカル
ボニル基またはホスホニウム塩あるいはホスホン酸エス
テル残基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。］を
例えば Wittig 反応〔A. Maercker, Org. React., １
４, ２７０（１９６５）〕や Wittig-Horner-Emmons 反
応〔J. Boutagy, R. Thomas, Chem. Rev.,７４, ８７
（１９７４）〕に付し、ビニル結合を有する化合物
［I''］を製造することができる。対応するカルボニル
化合物またはホスホニウム塩あるいはホスホン酸エステ
ル化合物は、化合物［V］１モルに対して、約等量ない
し１．５倍モル用いる。 ［Ｅ法］
【化４７】 まず、化合物［VI］［式中、V''はシアノ基を示し、
他の記号は前記と同意義を示す。］とメタノール、エタ
ノール、プロパノール等の低級アルコールとを、塩酸等
の酸の存在下に反応させてイミデート化合物を得る。本
反応は、通常、過剰量の上記アルコールを用いて行わ
れ、約−１０℃ないし５０℃の温度範囲で、約１時間な
いし約４０時間行われる。また、本反応は、不活性溶
媒、例えば、ジエチルエーテル，１,４−ジオキサン，
トルエン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロ
ロホルム，１,２−ジクロロエタン等、あるいはこれら
の混合溶媒の中で行うことができる。次いで、得られた
イミデート化合物を第１級ないし第２級アミン化合物と
の置換反応に付し、アミジン化合物［I'''］を製造する
ことができる。第１級ないし第２級アミン化合物は、イ
ミデート化合物１モルに対して、通常、約１ないし５モ
ル用いる。この反応は、必要に応じ、約等モル量から３
倍モル程度のトリエチルアミン，ピリジン，水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド，ナト
リウムエトキシド，炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を
脱塩剤を添加することにより、円滑に反応を進行させる
ことができる。本置換反応は、不活性溶媒、例えば、メ
タノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノー
ル，ｎ−ブタノール，テトラヒドロフラン，ジエチルエ
ーテル，ジメトキシエタン，１,４−ジオキサン，トル
エン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホ
ルム，１,２−ジクロロエタン，ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ピリ
ジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことがで
きる。反応は約０℃ないし１５０℃の温度範囲で、約１
時間ないし約５０時間行われる。また、本反応は好まし
くは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下
で行われる。 化合物［VI］［式中、V''はアミノ基を示し、他の記
号は前記と同意義を示す。］をＳ−アルキル（例えばメ
チル、エチル等）−イソチオウレア化合物との置換反応
に付し、グアニジン化合物［I'''］を製造することがで
きる。Ｓ−アルキル−イソチオウレア化合物は、化合物
［VI］１モルに対して、通常、約等量ないし２倍モル用
いる。この反応は、必要に応じ、約等モル量から３倍モ
ル程度のトリエチルアミン，ピリジン，水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド，ナトリウ
ムエトキシド，炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を脱塩
剤を添加することにより、円滑に反応を進行させること
ができる。本置換反応は、不活性溶媒、例えば、メタノ
ール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール，
ｎ−ブタノール，テトラヒドロフラン，ジエチルエーテ
ル，ジメトキシエタン，１,４−ジオキサン，トルエ
ン，ベンゼン，キシレン，ジクロロメタン，クロロホル
ム，１,２−ジクロロエタン，ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ピリ
ジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことがで
きる。反応は約０℃ないし１５０℃の温度範囲で、約１
時間ないし約５０時間行われる。また、本反応は好まし
くは、不活性ガス（例えば窒素、アルゴン等）雰囲気下
で行われる。このようにして得られる化合物(I)は、公
知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、
晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単
離精製することができる。
【００４５】出発物質として用いる化合物［II-1］は、
公知の方法（例えば、特開平８−７３４７６号公報に記
載の方法など）またはそれに準じた方法により製造する
ことができ、例えば反応式Ｉで示す方法並びに後述の参
考例に示す方法またはそれに準じた方法により製造する
ことができる。反応式Ｉ
【化４８】 ［式中、Ｒ9はＣ1-4アルキル基を、Ｙ''は環Ｂが５ない
し７員環を形成する、不飽和結合を含まない２価の基を
示し、他の記号は前記と同意義を示す。］ 本法では、まず式［VII］で表される化合物をポリリン
酸と共に加熱するか、あるいは化合物［VII］を塩化チ
オニル、オキサリルクロリド、オキシ塩化リンまたは五
塩化リン等で酸クロリドとして後、通常のフリーデル−
クラフツ（Friedel・Crafts）反応により環化して化合
物［VIII］を製造する。ついで化合物［VIII］を塩基の
存在下、炭酸エステルと反応させケトエステル［IX］を
製造する。化合物［IX］は、接触水素添加または水素化
ホウ素ナトリウム等による還元反応により化合物［X］
とする。化合物［X］は常法により脱水反応に付して不
飽和カルボン酸エステル［XI］を製造することができ、
ついでエステル加水分解反応に付して、不飽和カルボン
酸［II'］を製造することができる。出発物質として用
いる化合物［II］において、Xa2がカルボキシル基でな
い化合物（例えば、Xa2がクロロスルホニル基、ヒドロ
キシメチル基、ハロ（クロロまたはブロモ）メチル基、
ホルミル基、アセトアミド基などである化合物［II］）
は、例えば、反応式ＩＩで示す方法並びに後述の参考例
に示す方法またはそれに準じた方法により製造すること
ができる。反応式ＩＩ
【化４９】
【化５０】 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］ 塩化スルホニル化合物［II'a］は、式［VIII］で表され
る化合物を常法により還元（水素化ホウ素ナトリウムま
たは接触水素添加等による還元）、次いで脱水反応に付
して化合物［XII］を製造し、塩化スルフリルとの反応
に付して製造することができる。ヒドロキシメチル化合
物［II'b］は、式［XI］で表されるエステル化合物を常
法により還元（水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウ
ムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIB
AL)等による還元）に付して製造することができる。得
られたヒドロキシメチル化合物［II'b］を塩化チオニル
等によるクロル化反応あるいはトリフェニルホスフィン
−四臭化炭素等によるブロム化反応に付して、ハロメチ
ル化合物［II'c］を製造することができる。また、ヒド
ロキシメチル化合物［II'b］を、活性二酸化マンガン等
による酸化反応に付して、ホルミル化合物［II'd］を製
造することができる。さらに、アミン化合物［II'f］
は、式［II'］で表されるカルボン酸化合物を、常法に
より、例えばジフェニルリン酸アミド(DPPA)−t-ブタノ
ールによる転位反応に付し、ウレタン化合物［II'e］を
製造し、次いで酸加水分解反応に付して製造することが
できる。このようにして得られた化合物［II'a］、［I
I'b］、［II'c］、［II'd］、［II'e］あるいは［II'
f］と式［III］で表される化合物とを、前記のアミド化
反応、三級アミノ化反応、還元的アミノ化反応、ビニル
化反応、エーテル化反応、アルキル（アラルキル）化反
応等の各種反応に付すことにより、X2がカルボニルアミ
ド基でない式(I)で表される化合物に導くことができ
る。
【００４６】また、化合物［III-1］も、公知の方法
（例えば、特開平８−７３４７６号公報に記載の方法な
ど）またはそれに準じた方法により製造することがで
き、例えば反応式 III で示す方法並びに後述の参考例
に示す方法またはそれに準じた方法により製造すること
ができる。反応式ＩＩＩ
【化５１】 ［式中の各記号は前記と同意義を示す。］ 化合物［XIII］の還元反応は、自体公知の方法で行うこ
とができる。例えば、金属による還元、金属水素化物に
よる還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよ
び置換ボランによる還元、接触水素添加等が用いられ
る。すなわち、この反応は化合物［XIII］を還元剤で処
理することにより行われる。還元剤としては、還元鉄、
亜鉛末などの金属、水素化ホウ素アルカリ金属（例、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）、水
素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物、水
素化ナトリウムなどの金属水素化物、有機スズ化合物
（水素トリフェニルスズ等）、ニッケル化合物、亜鉛化
合物などの金属および金属塩、パラジウム、白金、ロジ
ウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元剤お
よびジボランなどが挙げられるが、パラジウム、白金、
ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還
元、還元鉄などの金属による還元により有利に行われ
る。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で
行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメ
タン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラク
ロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、２−メトキシエタノール、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、酢酸あるいはこれらの混合溶媒
などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反
応温度は約−２０℃〜約１５０℃，とくに約０℃〜約１
００℃が好適であり、反応時間は、約１〜約２４時間程
度である。このようにして得られる化合物［III'］は公
知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。
【００４７】本発明の式（Ｉ）で表される化合物または
その塩は、強いＣＣＲ５拮抗作用を有するので、人にお
ける種々のＨＩＶの感染症、例えばＡＩＤＳの予防なら
びに治療のために使用される。本発明の式（Ｉ）で表さ
れる化合物またはその塩は、低毒性で安全に使用するこ
とができる。本発明の式(Ｉ)で表される化合物またはそ
の塩は、ＣＣＲ５拮抗剤として、例えばＡＩＤＳ予防治
療剤およびＡＩＤＳの病態進行抑制剤として使用するこ
とができる。式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の
１日当たりの投与量は、患者の状態や体重、投与の方法
により異なるが、経口投与の場合成人（体重５０Ｋｇ）
１人当たり活性成分［式（Ｉ）で表される化合物または
その塩］として約５から１０００ｍｇ、好ましくは約１
０から６００ｍｇであり、さらに好ましくは約１０〜３
００ｍｇであり、とりわけ好ましくは約１５〜１５０ｍ
ｇであり、１日当たり１を１回又は２から３回にわけて
投与する。また、式（Ｉ）で表される化合物またはその
塩と逆転写酵素阻害剤または／およびプロテアーゼ阻害
剤とを組み合わせて用いる場合、逆転写酵素阻害剤また
はプロテアーゼ阻害剤の投与量は、例えば通常の投与量
の約１／２００ないし１／２以上、約２ないし３倍以下
の範囲で適宜選択される。さらに、２種またはそれ以上
の薬剤を組み合わせて用いる場合に、ある１つの薬剤が
その他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときには、各薬剤の
投与量は適宜調整されるが、一般的には、各薬剤の単剤
投与の時の投与量が用いられる。代表的な逆転写酵素阻
害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の投与量は例えば
以下に示すとおりである。 ジドブジン：１００ｍｇ ジダノシン：１２５〜２００ｍｇ ザルシタビン：０．７５ｍｇ ラミブジン：１５０ｍｇ スタブジン：３０〜４０ｍｇ サキナビル：６００ｍｇ リトナビル：６００ｍｇ インジナビル：８００ｍｇ ネルフィナビル：７５０ｍｇ また、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩と逆転写
酵素阻害剤または／およびプロテアーゼ阻害剤とを組み
合わせて用いる場合の具体的な実施態様を以下に示す。 成人（体重５０Ｋｇ）１人当たり、式（Ｉ）で表され
る化合物またはその塩約１０〜３００ｍｇを、ジドブジ
ン約５０〜２００ｍｇと併用の形態で、同一対象に投与
する。個々の薬物は、それぞれ同時に投与してもよく、
また１２時間以内の時間差をおいて投与してもよい。 成人（体重５０Ｋｇ）１人当たり、式（Ｉ）で表され
る化合物またはその塩約１０〜３００ｍｇを、サキナビ
ル約３００〜１２００ｍｇと併用の形態で、同一対象に
投与する。個々の薬物は、それぞれ同時に投与してもよ
く、また１２時間以内の時間差をおいて投与してもよ
い。
【００４８】
【発明の効果】本発明の式（Ｉ）で表される化合物また
はその塩は、強いＣＣＲ５拮抗作用を有するので、ヒト
における種々のＨＩＶの感染症、例えばＡＩＤＳの予防
ならびに治療のために有利に使用できる。
【００４９】
【発明の実施の形態】以下に実験例、製剤例、参考例、
実施例を示し、本願発明をさらに詳しく説明する。しか
し、これらは、単なる例であって本発明を何ら限定する
ものではない。以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Ma
niatis ら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring
Harbor Laboratory、１９８９年）に記載されている方
法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方
法に従った。
【実施例】実験例 （１）ヒトＣＣＲ５ケモカインレセプターのクローニン
グ ヒト脾臓 cＤＮＡからＰＣＲ法でＣＣＲ５遺伝子のクロ
ーニングを行った。０.５ngの脾臓 cＤＮＡ（東洋紡，
ＱＵＩＣＫ−Clone cＤＮＡ）を鋳型とし、Samson らが
報告（Biochemistry ３５（１１），３３６２−３３６
７（１９９６））しているＣＣＲ５遺伝子塩基配列を参
考に作製したプライマーセット ＷＯ９９／３２１００の実験例（１）に記載の配列番
号：１〔配列の長さ：３４；配列の型：核酸；鎖の数：
一本鎖；トポロジー：直鎖状；配列の種類：他の核酸
合成ＤＮＡ〕とＷＯ９９／３２１００の実験例（１）に
記載の配列番号：２〔配列の長さ：３４；配列の型：核
酸；鎖の数：一本鎖；トポロジー：直鎖状；配列の種
類：他の核酸 合成ＤＮＡ〕を各２５pmol ずつ添加
し、TaKaRa ＥＸ Ｔaq（宝酒造）を使用して、ＰＣＲ反
応をＤＮＡサーマルサイクラー４８０（パーキンエルマ
ー）にて行った（反応条件：９５℃で１分間、６０℃で
１分間、７５℃で５分間を３０サイクル）。そのＰＣＲ
産物をアガロースゲル電気泳動し、約１.０kb のＤＮＡ
断片を回収した後、Original ＴＡ Cloning Ｋit（フナ
コシ）を用いて、ＣＣＲ５遺伝子をクローニングした。 （２）ヒトＣＣＲ５発現用プラスミドの作製 上記で得られたプラスミドを制限酵素ＸbaI（宝酒造）
とＢamＨI（宝酒造）で消化した後、アガロースゲル電
気泳動して約１.０kb のＤＮＡ断片を回収した。そのＤ
ＮＡ断片とＸbaIとＢamＨI で消化した動物細胞用発現
プラスミド pcＤＮＡ３.１（フナコシ）を混合し、ＤＮ
Ａ Ligation Ｋit Ｖer．２（宝酒造）で連結して、大
腸菌ＪＭ１０９のコンピテントセル（宝酒造）を形質転
換することでプラスミド pＣＫＲ５を得た。
【００５０】（３）ヒトＣＣＲ５発現用プラスミドのＣ
ＨＯ−Ｋ１細胞への導入と発現 １０％ウシ胎児血清（ライフテックオリエンタル）を含
むハムＦ１２培地（日本製薬）を用いてテイッシュカル
チャーフラスコ７５０ml（ベクトンディキンソン）で生
育させたＣＨＯ−Ｋ１細胞を０.５ｇ／Ｌ トリプシン−
０.２ｇ／Ｌ ＥＤＴＡ（ライフテックオリエンタル）で
剥がした後、細胞をＰＢＳ（ライフテックオリエンタ
ル）で洗浄して遠心（１０００rpm，５分）し、ＰＢＳ
で懸濁した。次に、ジーンパルサー（バイオラッド社）
を用いて、下記の条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入し
た。即ち、０.４cm ギャップのキュベットに８×１０6
細胞と１０μg のヒトＣＣＲ５発現用プラスミド pＣＫ
Ｒ５を加え、電圧０.２５kＶ、キャパシタンス９６０μ
Ｆ 下でエレクトロポレーションした。その後、細胞を
１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地に移し、２４
時間培養後、再び細胞を剥がして遠心し、次に、ジェネ
ティシン（ライフテックオリエンタル）を５００μｇ／
mlになるように加えた１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ
１２培地で懸濁し、１０4 細胞／mlとなるように希釈し
て９６ウエルプレート（ベクトンディキンソン）に播種
して、ジェネティシン耐性株を得た。次に、得られたジ
ェネティシン耐性株を９６ウエルプレート（ベクトンデ
ィキンソン）で培養した後、耐性株の中からＣＣＲ５発
現細胞を選択した。即ち、２００pＭの〔125Ｉ〕−ＲＡ
ＮＴＥＳ（アマーシャム）をリガンドとして添加したア
ッセイバッファー（０.５％ＢＳＡ，２０mＭ ＨＥＰＥ
Ｓ（和光純薬，pＨ７．２）を含むハムＦ１２培地）中
で室温にて４０分間結合反応を行い、氷冷したＰＢＳで
洗浄後、１Ｍ ＮaＯＨを５０μl／ウエルで添加し撹拌
して、γ−カウンターで放射活性を測定することで、リ
ガンドが特異的に結合した細胞、ＣＨＯ／ＣＣＲ５株を
選択した。
【００５１】（４）ＣＣＲ５拮抗作用に基づく化合物の
評価 ９６ウエルマイクロプレートに５×１０4 細胞／ウエル
でＣＨＯ／ＣＣＲ５株を播種し、２４時間培養して培地
を吸引除去後、試験化合物（１μＭ）含んだアッセイバ
ッファーを各ウエルに加え、リガンドである〔125Ｉ〕
−ＲＡＮＴＥＳ（アマーシャム）を１００pＭになるよ
うに添加後、室温で３０分間反応した。次に、アッセイ
バッファーを吸引除去後、冷却したＰＢＳで２回洗浄し
た。次に、２００μl のマイクロシンチ−２０（パッカ
ード）を各ウエルに加え、トップカウント（パッカー
ド）で放射活性を計測した。前記の方法に従って、試験
化合物のＣＣＲ５結合阻害率を測定した。結果を〔表
１〕に示す。
【表１】
【００５２】本発明における式（Ｉ）で表される化合物
またはその塩を有効成分として含有するＣＣＲ５拮抗剤
（例、ＨＩＶ感染症予防治療剤、ＡＩＤＳ予防治療剤な
ど）は、例えば、次のような処方によって製造すること
ができる。 （１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。
【００５３】 （１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）
の１／２を混和後、顆粒化する。これに残りの（４）お
よび（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【００５４】参考例１ ４−メトキシチオフェノール（９．６６ｇ）、４−ブロ
モ酪酸エチル（１３．５ｇ）、炭酸カリウム（１８．８
ｇ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液を室温で４時間撹拌し
た。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下濃縮し、残渣のエタノール（２００ｍｌ）
溶液に、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８５ｍ
ｌ）を加え、４時間撹拌した。減圧下エタノールを留去
した後、ジエチルエーテルで抽出した。水層に１Ｎ塩酸
（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集め
た。結晶をヘキサンで洗浄し、無色の結晶として４−
［（４−メトキシフェニル）チオ］酪酸（１３．０９
ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.81-1.96 (2H, m), 2.51 (2
H, t, 7.3 Hz), 2.87(2H, t, J=7.1 Hz), 3.80 (3H,
s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8 H
z).
【００５５】参考例２ ４−［（４−メトキシフェニル）チオ］酪酸（１０．０
ｇ）およびポリリン酸（１４５ｇ）の混合物を、８０−
９０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を氷に加えた
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／ヘキサン１：７）で分離精製し、黄色の油状物と
して７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−５（２Ｈ）−オン（３．８７ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ2.17-2.31 (2H, m), 2.94 (2
H, t, J=6.8 Hz), 3.07 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.83 (3H,
s), 6.94 (1H, dd, J=8.6, 3.0 Hz), 7.383 (1H, d, J
=8.6 Hz), 8.384 (1H, d, J=3.0 Hz).
【００５６】参考例３ ７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン
−５（２Ｈ）−オン（３．８７ｇ）およびナトリウムメ
トキシド（５．０ｇ）の炭酸ジメチル（５０ｍｌ）懸濁
液を、４時間加熱還流した。反応系に１Ｎ塩酸（１００
ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、黄色の油状物（４．９６ｇ）を得た。得られ
た油状物と水素化ホウ素ナトリウム（０．７ｇ）ＴＨＦ
（５０ｍｌ）混合物に、−４０℃でメタノール（５ｍ
ｌ）を滴下し、−１０℃から−２０℃で１時間撹拌し
た。反応系に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、黄色の油状物（４．８０ｇ）を得
た。得られた油状物およびトリエチルアミン（７．５ｍ
ｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化メタンス
ルホニル（２．０９ｍｌ）を加え、０℃で０．５時間、
室温で１時間撹拌した。反応系に１，８−ジアザビシク
ロ［５，４，０］−７−ウンデセン（DBU）（４．０ｍ
ｌ）を加え、２．５時間撹拌した。反応系に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：
５）で分離精製し、黄色の油状物として７−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン
酸メチル（３．００ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ2.86-2.92 (2H, m), 3.18-3.
24 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.78 (1H,
dd, J=8.4, 3.0 Hz), 6.90 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.41
(1H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1H, s).
【００５７】参考例４ ７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン
−４−カルボン酸メチル（３．００ｇ）のＴＨＦ（３０
ｍｌ）溶液に、０℃で７０％３−クロロ過安息香酸
（６．５ｇ）を加え、０℃で０．５時間、室温で１時間
撹拌した。反応系にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え数
分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水
（３回）および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮後、析出した結晶をろ過によっ
て集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、無
色の結晶として７−メトキシ−１，１−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メ
チル（３．１５ｇ）を得た。 m.p. 144-145 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ3.04-3.10 (2H, m), 3.59-3.
65 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.96-7.02
(2H, m), 7.79 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=10.0Hz). 元素分析 C13H14O5S Calcd. C, 55.31 ; H, 5.00 : Fo
und. C, 55.18 ; H, 5.01.
【００５８】参考例５ ７−メトキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（３００ｍ
ｇ）、４８％臭化水素酸（３ｍｌ）および酢酸（３ｍ
ｌ）混合物を４時間加熱還流した。減圧下濃縮後、さら
に４８％臭化水素酸（３ｍｌ）、酢酸（３ｍｌ）を加
え、８時間加熱還流した。減圧下濃縮し、析出した結晶
をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテル
で洗浄し、淡黄色の結晶として７−ヒドロキシ−１，１
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−
４−カルボン酸（２２４ｍｇ）を得た。 m.p. 260-265 ℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ2.84-2.90 (2H, m), 3.61-
3.68 (2H, m), 6.92-7.02 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.8
5 (1H, d, J=8.4 Hz). 元素分析 C11H10O5S0.1H2O Calcd. C, 51.59 ; H, 4.0
2 : Found. C, 51.38; H, 3.87.
【００５９】参考例６ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（８５６ｍｇ）
のメタノール（１０ｍｌ）溶液に硫酸（０．１ｍｌ）を
加え、２３時間加熱還流した。減圧下濃縮後、水を加え
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した
結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエー
テルで洗浄し、淡黄色の結晶として７−ヒドロキシ−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸メチル（８４８ｍｇ）を得た。 m.p. 176-178 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ3.04-3.10 (2H, m), 3.59-3.
66 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.01 (1H, br s), 6.90-6.
94 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=9.4 Hz). 元素分析 C12H12O5S Calcd. C, 53.72 ; H, 4.51 : Fo
und. C, 53.67 ; H, 4.58.
【００６０】参考例７ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（３００
ｍｇ）、塩化４−クロロベンジル（２１０ｍｇ）、炭酸
カリウム（２１４ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）混合物を
室温で１３時間、５０℃で３時間撹拌した。反応系に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、
残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサ
ン１：１）で分離精製し、無色の結晶として７−［（４
−クロロベンジル）オキシ］−１，１−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メ
チル（２７２ｍｇ）を得た。 m.p. 130-133 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ3.07 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.
58-3.65 (2H, m), 3.86 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.00-
7.05 (2H, m), 7.32-7.42 (4H, m), 7.77 (1H,s), 8.10
(1H, d, J=8.4 Hz). 元素分析 C19H17O5SCl Calcd. C, 58.09 ; H, 4.36 :
Found. C, 58.11 ; H,4.61.
【００６１】参考例８ ７−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１，１−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カ
ルボン酸メチル（２００ｍｇ）のＴＨＦ／メタノール
（３／１．５ｍｌ）溶液に、室温で炭酸カリウム（１４
０ｍｇ）の水溶液（０．７ｍｌ）を加え、６５−７０℃
で２３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応系に１Ｎ塩
酸をｐＨが５になるまで加え、析出した結晶をろ過によ
って集めた。結晶を水、２−プロパノールおよびジイソ
プロピルエーテルで洗浄し、淡黄色の結晶として７−
［（４−クロロベンジル）オキシ］−１，１−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボ
ン酸（１４９ｍｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ2.91 (2H, t, J=6.6 Hz),
3.68 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.26 (2H, s), 7.22 (1H, d
d, J=8.8, 2.6 Hz), 7.37-7.54 (5H, m), 7.72(1H, s),
7.95 (1H, d, J=8.8 Hz).
【００６２】参考例９ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（３００
ｍｇ）、４−エトキシベンジルアルコール（０．３６
ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．６２ｇ）のＴＨＦ
（１０ｍｌ）溶液に、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプ
ロピル（０．４７ｍｌ）を加え、室温で３．５日間撹拌
した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン１：１）で分離精製し、無色の
結晶として７−［（４−エトキシベンジル）オキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸メチル（２７９ｍｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.43 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.
03-3.10 (2H, m), 3.58-3.65 (2H, m), 3.85 (3H, s),
4.05 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.07 (2H, s), 6.92(2H, d,
J=8.8 Hz), 7.01-7.06 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=8.8 H
z), 7.77 (1H,s), 8.08 (1H, d, J=9.2 Hz).
【００６３】参考例１０ ７−［（４−エトキシベンジル）オキシ］−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボン酸メチル（２００ｍｇ）のＴＨＦ／メタノール
（６／３ｍｌ）懸濁液に、室温で炭酸カリウム（１３７
ｍｇ）の水溶液（０．７ｍｌ）を加え、７０℃で１６．
５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応系に１Ｎ塩酸を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、無色の結晶として７−
［（４−エトキシベンジル）オキシ］−１，１−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カル
ボン酸（１４７ｍｇ）を得た。 m.p. 180-184 ℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ1.33 (3H, t, J=7.0 Hz),
2.86-2.93 (2H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 4.03 (2H, q,
J=7.0 Hz), 5.15 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz),
7.21 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.37-7.41 (3H, m),
7.72 (1H, m), 7.94 (1H, d, J=8.6 Hz). 元素分析 C20H20O6S Calcd. C, 61.84 ; H, 5.19 : Fo
und. C, 61.85 ; H, 5.35.
【００６４】参考例１１ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（２００
ｍｇ）、塩化４−フルオロベンジル（０．０９０ｍ
ｌ）、炭酸カリウム（１３４ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）
混合物を５５℃で７時間撹拌した。反応系に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：
１）で分離精製し、無色の結晶として７−［（４−フル
オロベンジル）オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−
ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル
（１６２ｍｇ）を得た。 m.p. 141-143 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ3.03-3.10 (2H, m), 3.58-3.
65 (2H, m), 3.85 (3H, s), 5.11 (2H, s), 7.01-7.14
(4H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.77 (1H, m),8.10 (1H,
d, J=9.2 Hz). 元素分析 C19H17O5SF Calcd. C, 60.63 ; H, 4.55 : F
ound. C, 60.52 ; H,4.66.
【００６５】参考例１２ ７−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボン酸メチル（３２７．４ｍｇ）のＴＨＦ／メタノ
ール（４／２ｍｌ）懸濁液に、室温で炭酸カリウム（２
４０ｍｇ）の水溶液（１．０ｍｌ）を加え、６０℃で２
０時間撹拌した。室温まで冷却後、反応系に１Ｎ塩酸
（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を
ジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡黄色の結晶として
７−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボン酸（２４１ｍｇ）を得た。 m.p. 270-273 ℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ2.87-2.94 (2H, m), 3.65-
3.72 (2H, m), 5.23 (2H, s), 7.20-7.29 (3H, m), 7.4
3 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.50-7.57 (2H, m), 7.72 (1H,
s), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz). 元素分析 C18H15O5SF Calcd. C, 59.66 ; H, 4.17 : F
ound. C, 59.43 ; H,4.41.
【００６６】参考例１３ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（５００
ｍｇ）、３−ピリジンメタノール（４０５ｍｇ）、トリ
フェニルホスフィン（０．９８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）溶液に、０℃でアゾジカルボン酸ジエチル（４０％
トルエン溶液）（１．６２ｇ）を加え、室温で２０時間
撹拌した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル）で分離精製し、無色の結晶として７
−（３−ピリジルメトキシ）−１，１−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メ
チル（６９４ｍｇ）を得た。７−（３−ピリジルメトキ
シ）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−４−カルボン酸メチル（６５０ｍｇ）のＴ
ＨＦ／メタノール（６／３ｍｌ）懸濁液に、室温で炭酸
カリウム（４１５ｍｇ）の水溶液（１．４ｍｌ）を加
え、６０℃で１９時間撹拌した。反応系にさらに炭酸カ
リウム（２０７ｍｇ）の水溶液（０，７ｍｌ）を加え、
さらに６０℃で３日間撹拌した。室温まで冷却後、ｐＨ
が７−８になるまで２Ｎ塩酸を加え、析出した結晶をろ
過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗
浄し、無色の結晶として７−（３−ピリジルメトキシ）
−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチ
エピン−４−カルボン酸（４９３ｍｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ2.87-2.94 (2H, m), 3.66-
3.72 (2H, m), 5.31 (2H, s), 7.25 (1H, dd, J=8.8,
2.6 Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.89-7.9
3 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.58 (1H, dd, J
=4.8, 1.4 Hz),8.70 (1H, d, J=1.4 Hz).
【００６７】参考例１４ ４−ヒドロキシメチル安息香酸メチル（５．０ｇ）のＤ
ＭＦ（１００ｍｌ）溶液に０℃で６０％水素化ナトリウ
ム（１．３ｇ）を加え１時間撹拌した。反応系にヨウ化
プロピル（３ｍｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。反
応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水
及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン１：９）で分離精製し、無色の
油状物として４−（プロポキシメチル）安息香酸メチル
（２．０９ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.95 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.
57-1.74 (2H, m), 3.46 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.92 (3H,
s), 4.56 (2H, s), 7.41 (2H, d, J=8.7 Hz),8.02 (2
H, d, J=8.7 Hz).
【００６８】参考例１５ 水素化リチウムアルミニウム（０．４０ｇ）のジエチル
エーテル（２５ｍｌ）懸濁液に、０℃で４−（プロポキ
シメチル）安息香酸メチル（２．０９ｇ）のジエチルエ
ーテル（２５ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下した。室温
で２時間撹拌後、反応系に水（０．４ｍｌ）、１５％水
酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍｌ）及び水（１．２ｍ
ｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。硫酸マグネ
シウムを加えた後、ろ過によって固体を除いた。減圧下
溶媒を留去し、無色の油状物として４−（プロポキシメ
チル）ベンジルアルコール（１．８１ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.94 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.
57-1.69 (3H, m), 3.43 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.51 (2H,
s), 4.69 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.35 (4H, s).
【００６９】参考例１６ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（４００
ｍｇ）、４−（プロポキシメチル）ベンジルアルコール
（５０２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７８２ｍ
ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、０℃でアゾジカルボ
ン酸ジエチル（４０％トルエン溶液）（１．３０ｇ）を
加え、室温で６８時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣を
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：
１）で分離精製し、無色の結晶として７−［［４−（プ
ロポキシメチル）ベンジル］オキシ］−１，１−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カル
ボン酸メチル（１．１５ｇ）を得た。７−［［４−（プ
ロポキシメチル）ベンジル］オキシ］−１，１−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カル
ボン酸メチル（１．１５ｇ）のＴＨＦ／メタノール（１
０／５ｍｌ）溶液に、室温で炭酸カリウム（６２２ｍ
ｇ）の水溶液（２．１ｍｌ）を加え、６０℃で２日間撹
拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。水層
に１Ｎ塩酸をｐＨが２−３になるまで加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過
によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄
し、無色の結晶として７−［［４−（プロポキシメチ
ル）ベンジル］オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−
ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（４２
５ｍｇ）を得た。 m.p. 210-213 ℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ0.88 (3H, t, J=7.4 Hz),
1.46-1.64 (2H, m), 2.87-2.93 (2H, m), 3.38 (2H, t,
J=6.6 Hz), 3.65-3.71 (2H, m), 4.46 (2H, s), 5.24
(2H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.33-7.47
(5H, m), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz). 元素分析 Ｃ２２Ｈ２４Ｏ６Ｓ Ｃａｌｃｄ． Ｃ，
６３．４４ ； Ｈ， ５．８１ ： Ｆｏｕｎｄ．
Ｃ， ６３．２９ ； Ｈ， ５．７６．
【００７０】実施例１（化合物１の製造） ７−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１，１−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カ
ルボン酸（１１０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に、
室温で塩化チオニル（０．０４２ｍｌ）及びＤＭＦを１
滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残
渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、室温で４−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメ
チル］アニリン（７０ｍｇ）およびトリエチルアミン
（０．２ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に滴下した。室
温で２．５時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラ
フィー（エタノール／酢酸エチル１：３）および再結晶
（エタノール）によって精製し、無色の結晶として７−
［（４−クロロベンジル）オキシ］−Ｎ−［４−［Ｎ−
メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ
メチル］フェニル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合
物１）（１０４ｍｇ）を得た。 m.p. 237-239 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.67-1.82 (4H, m), 2.21 (3
H, s), 2.55-2.72 (1H, m), 3.09 (2H, t, J=6.8 Hz),
3.30-3.44 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.69 (2H,t, J=6.8
Hz), 3.98-4.09 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.98-7.06
(2H, m), 7.21(1H, s), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.37
-7.42 (4H, m), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H,
s), 8.10 (1H, d, J=8.8 Hz). 元素分析 C31H33N2O5SCl Calcd. C, 64.07 ; H, 5.72
; N, 4.82 : Found. C, 64.03 ; H, 5.81 ; N, 5.00.
【００７１】実施例２（化合物２の製造） ７−［（４−エトキシベンジル）オキシ］−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボン酸（１１０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、
室温で塩化チオニル（０．０４１ｍｌ）及びＤＭＦを１
滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残
渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、室温で４−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメ
チル］アニリン（６９ｍｇ）およびトリエチルアミン
（０．２ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に滴下した。室
温で１．５時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラ
フィー（エタノール／酢酸エチル１：３）および再結晶
（エタノール）によって精製し、無色の結晶として７−
［（４−エトキシベンジル）オキシ］−Ｎ−［４−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミ
ノメチル］フェニル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化
合物２）（１０９ｍｇ）を得た。 m.p. 211-213 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.
68-1.82 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.54-2.74 (1H, m),
3.05-3.12 (2H, m), 3.29-3.44 (2H, m), 3.58(2H, s),
3.66-3.72 (2H, m), 3.98-4.10 (4H, m), 5.07 (2H,
s), 6.92 (2H,d, J=8.8 Hz), 6.98 (1H, d, J=2.6 Hz),
7.04 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 7.20(1H, s), 7.30-
7.35 (4H, m), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (1H,
s), 8.09(1H, d, J=8.4 Hz). 元素分析 C33H38N2O6S Calcd. C, 67.10 ; H, 6.48 ;
N, 4.74 : Found. C,66.94 ; H, 6.50 ; N, 4.89.
【００７２】実施例３（化合物３の製造） ７−（４−フルオロベンジルオキシ）−１，１−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カル
ボン酸（１７０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に、室
温で塩化チオニル（０．０６８ｍｌ）及びＤＭＦを１滴
加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣
をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメ
チル］アニリン（１１４ｍｇ）およびトリエチルアミン
（０．２ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に滴下した。室
温で２０時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（エタノール／酢酸エチル１：３）および再結晶
（エタノール）によって精製し、無色の結晶として７−
（４−フルオロベンジルオキシ）−Ｎ−［４−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメ
チル］フェニル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒド
ロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物
３）（２０６ｍｇ）を得た。 m.p. 232-234 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.67-1.83 (4H, m), 2.20 (3
H, s), 2.55-2.72 (1H, m), 3.06-3.13 (2H, m), 3.31-
3.44 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.65-3.72 (2H,m), 3.99
-4.10 (2H, m), 5.11 (2H, s), 6.98-7.15 (4H, m), 7.
21 (1H, s), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.37-7.44 (2H,
m), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (1H, s), 8.10 (1
H, d, J=8.8 Hz). 元素分析 C31H33N2O5SF Calcd. C, 65.94 ; H, 5.89 ;
N, 4.96 : Found. C,65.59 ; H, 5.67 ; N, 4.97.
【００７３】実施例４（化合物４の製造） ７−（３−ピリジルメトキシ）−１，１−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン
酸（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、室温で塩
化チオニル（０．０８４ｍｌ）を加えて１時間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）
に溶解させ、室温で４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒ
ドロピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン（１４
１ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４ｍｌ）のＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）溶液に滴下した。室温で１８時間撹拌した
後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
後、残渣を塩基性シリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル）および再結晶（エタノール）に
よって精製し、無色の結晶としてＮ−［４−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチ
ル］フェニル］−７−（３−ピリジルメトキシ）−１，
１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン
−４−カルボキサミド（化合物４）（７７ｍｇ）を得
た。 m.p. 225-229 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.67-1.80 (4H, m), 2.21 (3
H, s), 2.55-2.74 (1H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 3.30-
3.44 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.67-3.73 (2H,m), 3.99
-4.09 (2H, m), 5.17 (2H, s), 7.01-7.08 (2H, m), 7.
22 (1H, s), 7.30-7.40 (3H, m), 7.53 (2H, d, J=8.4
Hz), 7.73-7.81 (1H, m), 7.83-7.89 (1H, m), 8.12 (1
H, d, J=8.6 Hz), 8.62-8.70 (2H, m). 元素分析 C30H33N3O5S0.2H2O Calcd. C, 65.36 ; H,
6.11 ; N, 7.62 : Found. C, 65.13 ; H, 6.07 ; N, 7.
50.
【００７４】実施例５（化合物５の製造） ７−［［４−（プロポキシメチル）ベンジル］オキシ］
−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチ
エピン−４−カルボン酸（２００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液に、室温で塩化チオニル（０．０７０ｍｌ）及
びＤＭＦ（１滴）を加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、
０℃で４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−
４−イル）アミノメチル］アニリン（１１６ｍｇ）およ
びトリエチルアミン（０．２７ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液に滴下した。室温で２日間撹拌した後、水を加
え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣
をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル
１：３）および再結晶（エタノール）によって精製し、
無色の結晶としてＮ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テト
ラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］
−７−［［４−（プロポキシメチル）ベンジル］オキ
シ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物５）（１９９
ｍｇ）を得た。 m.p. 201-203 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.95 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.
58-1.84 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.56-2.73 (1H, m),
3.05-3.12 (2H, m), 3.31-3.44 (2H, m), 3.46(2H, t,
J=6.6 Hz), 3.57 (2H, s), 3.65-3.72 (2H, m), 3.99-
4.10 (2H, m),4.52 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.98-7.07
(2H, m), 7.20 (1H, s), 7.32 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.
39 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.85 (1H, s),
8.09 (1H, d, J=8.8 Hz). 元素分析 C35H42N2O6S Calcd. C, 67.94 ; H, 6.84 ;
N, 4.53 : Found. C,67.86 ; H, 6.69 ; N, 4.57.
【００７５】参考例１７ エチニルベンゼン(511mg, 5.00mmol)、7-ブロモ-2,3-ジ
ヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボン酸メチル(708m
g, 2.50mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(176mg, 0.25mmol)、ヨウ化銅(48mg, 0.25mm
ol)、トリエチルアミン(15ml)の混合物を80℃で17時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチル(70ml)を加え
て1N塩酸(5ml×3)、飽和食塩水(5ml)で順に洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残
留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル35g, 酢酸
エチル/ヘキサン=1/19)に付した。目的画分を減圧濃縮
しジイソプロピルエーテルを加え不溶物を濾取した。不
溶物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して
7-フェニルエチニル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピ
ン-4-カルボン酸メチル(525mg, 1.73mmol, 69%)を得
た。 IR (KBr): 1709, 1501 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 2.9-3.05 (2H, m), 3.83 (3H, s),
4.2-4.35 (2H, m), 6.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.3-7.6 (8
H, m).
【００７６】参考例１８ 7-フェニルエチニル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン
-4-カルボン酸メチル(463mg, 1.52mmol)にメタノール(1
0ml)、THF(10ml)、1N水酸化ナトリウム水溶液(4.56ml)
を加え室温で24時間撹拌した。1N塩酸(4.56ml)を加え減
圧濃縮し、水を加え不溶物を濾取した。不溶物を水、ジ
イソプロピルエーテルで順に洗浄後、減圧濃縮して7-フ
ェニルエチニル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-
カルボン酸(417mg, 1.44mmol, 94%)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.8-2.95 (2H, m), 4.2-4.35 (2
H, m), 7.02 (1H, d, J=8.6Hz), 7.35-7.6 (7H, m), 7.
72 (1H, d, J=2.2Hz).
【００７７】実施例６（化合物６の製造） 7-フェニルエチニル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン
-4-カルボン酸(140mg,0.48mmol)をDMF(7ml)に溶解し、0
℃で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(72mg,0.53mmo
l)、4-[N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノメ
チル]アニリン(117mg, 0.53mmol)、1-エチル-3-(3-ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(139mg, 0.7
3mmol)、トリエチルアミン(0.202ml, 1.45mmol)、4-ジ
メチルアミノピリジン(3mg)を加え室温で14時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し酢酸エチル(60ml)を加えて水(5
ml×3)、飽和重曹水(5ml×3)、飽和食塩水(5ml)で順に
洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル1
5g, 酢酸エチル)に付した。目的画分を減圧濃縮しジイ
ソプロピルエーテルを加え不溶物を濾取した。不溶物を
ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥してN-[4-
[N-メチル-N-(4-テトラヒドロピラニル)アミノメチル]
フェニル]-7-フェニルエチニル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾ
オキセピン-4-カルボキサミド（化合物６）(202mg, 0.4
1mmol, 85%)を得た。 IR (KBr): 1653, 1595, 1514, 1501 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.5-1.85 (4H, m), 2.22 (3H, s),
2.5-2.8 (1H, m), 3.0-3.15 (2H, m), 3.3-3.45 (2H,
m), 3.58 (2H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 4.3-4.45(2H,
m), 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 7.15 (1H, s), 7.25-7.6
(11H, m).
【００７８】参考例１９ 3-ヒドロキシ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプテン(1.76g, 10.0mmol)をDMF(10ml)に溶解
し炭酸カリウム(2.76g, 20.0mmol)、ベンジルブロミド
(1.308ml, 11.0mmol)を加えて室温で24時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し残留物に水(20ml)を加え酢酸エチル
(20ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル35g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/19)に付し
た。目的画分を減圧濃縮して3-ベンジルオキシ-5-オキ
ソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン(2.
79g)を得た。 IR (KBr): 1674 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.7-1.95 (4H, m), 2.65-2.8 (2H,
m), 2.8-2.95 (2H, m),5.08 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J
=2.6, 8.4Hz), 7.13 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.5 (6H,
m).
【００７９】参考例２０ 3-ベンジルオキシ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-
ベンゾシクロヘプテン(2.72g)を炭酸ジメチル(30ml)に
溶解しナトリウムメトキシド(2.70g, 50.0mmol)を加え
て加熱還流下(110℃)、6時間撹拌した。氷冷下、1N塩酸
(60ml)を加え有機溶媒を減圧留去後、水層を酢酸エチル
(30ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル40g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/30)に付し
た。目的画分を減圧濃縮して3-ベンジルオキシ-5-オキ
ソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-
カルボン酸メチル(2.88g, 8.88mmol)を得た。
【００８０】参考例２１ 3-ベンジルオキシ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-
ベンゾシクロヘプテン-6-カルボン酸メチル(2.81g, 8.6
6mmol)をジクロロメタン(40ml)、メタノール(10ml)の混
合溶媒に溶解し、40℃(内温)で水素化ホウ素ナトリウム
(500mg, 13.2mmol)を加えて15℃〜10℃で2時間撹拌し
た。反応液を40℃まで冷却し水(20ml)を加えジクロロメ
タン(40ml, 10ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をTHF(30m
l)に溶解し0℃でトリエチルアミン(6.04ml, 43.3mmo
l)、メタンスルホニルクロリド(1.01ml, 13.0mmol)を加
えて室温で20時間撹拌した。反応を完結させるためDBU
(3.89ml, 26.0mmol)を加えて室温で24時間撹拌した。反
応液を減圧濃縮し水(30ml)を加え酢酸エチル(30ml×3)
で抽出した。有機層を1N塩酸(5ml×3)で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル60g, 酢酸エチル/ヘキサン=
1/30→1/9)に付した。目的画分を減圧濃縮して2-ベンジ
ルオキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カ
ルボン酸メチル(2.32g, 7.52mmol, 87%)を得た。 IR (KBr): 1709 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.95-2.1 (2H, m), 2.55-2.65 (2H,
m), 2.7-2.8 (2H, m),3.81 (3H, s), 5.06 (2H, s),
6.84 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 6.94 (1H, d, J=2.6H
z), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.5-7.7 (5H, m), 7.64
(1H, s).
【００８１】参考例２２ 2-ベンジルオキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプ
テン-8-カルボン酸メチル(2.28g, 7.39mmol)をメタノー
ル(25ml)に懸濁し1N水酸化ナトリウム水溶液(23ml)を加
えて室温で13時間撹拌した。反応を完結させるためテト
ラヒドロフラン(25ml)を加え60℃で2時間撹拌した。室
温で1N塩酸(23ml)を加え減圧濃縮後、水を加え不溶物を
濾取した。不溶物を水で洗浄し減圧乾燥して2-ベンジル
オキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カル
ボン酸(2.09g, 7.10mmol, 96%)を得た。1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.95-2.15 (2H, m), 2.55-2.7 (2H,
m), 2.7-2.85 (2H, m),5.07 (2H, s), 6.87 (1H, dd,
J=2.7, 8.3Hz), 6.96 (1H, d, J=2.7Hz), 7.08(1H, d,
J=8.3Hz), 7.25-7.5 (5H, m), 7.77 (1H, s).
【００８２】実施例７（化合物７の製造） 2-ベンジルオキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプ
テン-8-カルボン酸(200mg, 0.68mmol)、4-[N-メチル-N-
(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチル]アニリン(1
65mg, 0.75mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(10
1mg, 0.75mmol)、DMF(10ml)の混合物に0℃で1-[3-(ジメ
チルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
(235mg, 1.23mmol)、トリエチルアミン(0.284ml, 2.04m
mol)を加えて室温で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し残留物に酢酸エチル(40ml)を加え水(5ml×3)、飽和重
曹水(5ml×3)、飽和食塩水(5ml)で順に洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物を
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g, 酢酸エチ
ル)に付した。目的画分を減圧濃縮しジイソプロピルエ
ーテルを加え不溶物を濾取した。不溶物をジイソプロピ
ルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して2-ベンジルオキシ-N
-[4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ
メチル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプ
テン-8-カルボキサミド（化合物７）(276mg, 0.56mmol,
82%)を得た。 IR (KBr): 1651, 1601, 1514 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.6-1.85 (4H, m), 2.0-2.25 (2H,
m), 2.21 (3H, s), 2.5-2.85 (5H, m), 3.3-3.45 (2H,
m), 3.57 (2H, s), 3.95-4.1 (2H, m), 5.07 (2H, s),
6.85 (1H, dd, J=2.7, 8.2Hz), 6.92 (1H, d, J=2.7H
z), 7.09 (1H, d, J=8.2Hz), 7.25-7.5 (5H, m), 7.31
(2H, d, J=8.6Hz), 7.55 (2H, d, J=8.6Hz),7.58 (1H,
s).
【００８３】参考例２３ 3-ヒドロキシ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプテン(1.76g, 10.0mmol)をDMF(10ml)に溶解
し炭酸カリウム(2.76g, 20.0mmol)、4-メチルベンジル
ブロミド(2.04g, 11.0mmol)を加えて室温で24時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し残留物に水(20ml)を加え酢酸
エチル(20ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル40g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/30)
に付した。目的画分を減圧濃縮して3-(4-メチルベンジ
ルオキシ)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ
シクロヘプテン(2.74g, 9.77mmol, 98%)を得た。 IR (KBr): 1674 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.7-1.95 (4H, m), 2.36 (3H, s),
2.7-2.8 (2H, m), 2.8-2.95 (2H, m), 5.04 (2H, s),
7.03 (1H, dd, J=2.8, 8.5Hz), 7.12 (1H, d, J=8.5H
z), 7.19 (2H, d, J=7.9Hz), 7.32 (2H, d, J=7.9Hz),
7.36 (1H, d, J=2.8Hz).
【００８４】参考例２４ 3-(4-メチルベンジルオキシ)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラ
ヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン(2.67g, 9.52mmol))を
炭酸ジメチル(40ml)に溶解しナトリウムメトキシド(2.5
7g, 47.6mmol)を加えて加熱還流下(110℃)、6時間撹拌
した。氷冷下、1N塩酸(60ml)を加え有機溶媒を減圧留去
後、水層を酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル40g, 酢酸エチル/
ヘキサン=1/30)に付した。目的画分を減圧濃縮して3-(4
-メチルベンジルオキシ)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒド
ロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボン酸メチル(2.84
g, 8.39mmol, 88%)を得た。
【００８５】参考例２５ 3-(4-メチルベンジルオキシ)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラ
ヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボン酸メチル
(2.77g, 8.19mmol)をジクロロメタン(40ml)、メタノー
ル(10ml)の混合溶媒に溶解し、40℃(内温)で水素化ホウ
素ナトリウム(465mg, 12.3mmol)を加えて20℃〜10℃で2
時間撹拌した。反応液を40℃まで冷却し水(20ml)を加え
ジクロロメタン(40ml, 10ml×2)で抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物
をTHF(30ml)に溶解し0℃でトリエチルアミン(5.70ml, 4
0.9mmol)、メタンスルホニルクロリド(0.95ml, 12.3mmo
l)を加えて室温で12時間撹拌した。反応を完結させるた
めDBU(3.67ml, 24.5mmol)、ジクロロメタン(30ml)を加
えて室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し水(30m
l)を加え酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。有機層を1N
塩酸(5ml×3)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカ
ゲル60g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/30→1/9)に付した。
目的画分を減圧濃縮して2-(4-メチルベンジルオキシ)-
6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸
メチル(2.40g, 7.44mmol, 91%)を得た。 IR (KBr): 1709 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.95-2.1 (2H, m), 2.36 (3H, s),
2.55-2.65 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 3.81 (3H, s),
5.01 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J=3.0, 8.4Hz), 6.92 (1
H, d, J=3.0Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.19 (2H,
d, J=8.0Hz), 7.32(2H, d, J=8.0Hz), 7.64 (1H, s).
【００８６】参考例２６ 2-(4-メチルベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ
シクロヘプテン-8-カルボン酸メチル(2.34g, 7.26mmol)
をメタノール(25ml)とTHF(25ml)の混合溶媒に溶解し1N
水酸化ナトリウム水溶液(23ml)を加えて室温で18時間撹
拌した。室温で１Ｎ塩酸（２３ｍｌ）を加え減圧濃縮
後、水を加え不溶物を濾取した。不溶物を水、ヘキサン
で順に洗浄し減圧乾燥して2-(4-メチルベンジルオキシ)
-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸
(2.11g, 6.84mmol, 94%)を得た。 IR (KBr): 1663 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.95-2.1 (2H, m), 2.36 (3H, s),
2.55-2.7 (2H, m), 2.7-2.85 (2H, m), 5.02 (2H, s),
6.86 (1H, dd, J=2.7, 8.1Hz), 6.95 (1H, d, J=2.7H
z), 7.07 (1H, d, J=8.1Hz), 7.19 (2H, d, J=8.1Hz),
7.32 (2H, d, J=8.1Hz), 7.77 (1H, s).
【００８７】実施例８（化合物８の製造） 2-(4-メチルベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ
シクロヘプテン-8-カルボン酸(200mg, 0.65mmol)、4-[N
-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチル]
アニリン(157mg, 0.71mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール(96mg, 0.71mmol)、DMF(10ml)の混合物に0℃で
1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイ
ミド塩酸塩(186mg, 0.97mmol)、トリエチルアミン(0.27
1ml, 1.94mmol)を加えて室温で4日間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(40ml)を加え水(5ml×
3)、飽和重曹水(5ml×3)、飽和食塩水(5ml)で順に洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g,
酢酸エチル)に付した。目的画分を減圧濃縮しジイソプ
ロピルエーテルを加え不溶物を濾取した。不溶物をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して2-(4-メチ
ルベンジルオキシ)-N-[4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピ
ラン-4-イル)アミノメチル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H
-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボキサミド（化合物８）
(273mg, 0.53mmol, 82%)を得た。 IR (KBr): 1651, 1601, 1518 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ： １．６−１．８５ （４Ｈ，
ｍ）， ２．０−２．２ （２Ｈ， ｍ）， ２．２１
（３Ｈ， ｓ）， ２．３６（３Ｈ， ｓ）， ２．
５−２．８５ （５Ｈ， ｍ）， ３．３−３．４５
（２Ｈ， ｍ）， ３．５７ （２Ｈ， ｓ）， ３．
９５−４．１ （２Ｈ，ｍ）， ５．０２ （２Ｈ，
ｓ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．５，
８．１Ｈｚ）， ６．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．
５Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）， ７．１９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ）， ７．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）， ７．３２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．５５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．６０ （１Ｈ， ｓ）．
【００８８】参考例２７ ３−ヒドロキシ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベ
ンゾシクロヘプテン(1.76g, 10.0mmol)をDMF(20ml)に溶
解し炭酸カリウム(2.76g, 20.0mmol)、4-フェニルベン
ジルブロミド(2.72g, 11.0mmol)を加えて室温で24時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(30m
l)、THF(30ml)を加えて水(10ml, 5ml×2)、飽和食塩水
(5ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮し残留物にジイソプロピルエーテルを加
え不溶物を濾取した。不溶物をジイソプロピルエーテル
で洗浄後、減圧乾燥して3-(4-フェニルベンジルオキシ)
-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプ
テン(3.00g, 8.76mmol, 88%)を得た。 IR (KBr): 1674 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.7-1.95 (4H, m), 2.7-2.8 (2H,
m), 2.8-2.95 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.06 (1H, dd,
J=2.6, 8.4Hz), 7.14 (1H, d, J=8.4Hz), 7.3-7.65 (10
H, m).
【００８９】参考例２８ 3-(4-フェニルベンジルオキシ)-5-オキソ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン(2.90g, 8.47mmol)
を炭酸ジメチル(80ml)に溶解しナトリウムメトキシド
(2.29g, 42.4mmol)を加えて加熱還流下(110℃)、6時間
撹拌した。氷冷下、1N塩酸(60ml)を加え有機溶媒を減圧
留去後、水層を酢酸エチルとTHFの混合溶媒((30ml/15m
l)×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル50g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/30)に付し
た。目的画分を減圧濃縮しジイソプロピルエーテルを加
え不溶物を濾取した。不溶物をジイソプロピルエーテル
で洗浄後、減圧乾燥して3-(4-フェニルベンジルオキシ)
-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプ
テン-6-カルボン酸メチル(2.47g, 6.17mmol, 73%)を得
た。
【００９０】参考例２９ 3-(4-フェニルベンジルオキシ)-5-オキソ-6,7,8,9-テト
ラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-カルボン酸メチ
ル(2.31g, 5.77mmol)をジクロロメタン(50ml)、メタノ
ール(15ml)の混合溶媒に溶解し、40℃(内温)で水素化ホ
ウ素ナトリウム(327mg, 8.64mmol)を加えて20℃〜10℃
で2時間撹拌した。反応液を40℃まで冷却し水(30ml)を
加えジクロロメタン(50ml, 10ml×2)で抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
留物をジクロロメタン(40ml)に溶解し0℃でトリエチル
アミン(4.02ml, 28.8mmol)、メタンスルホニルクロリド
(0.67ml, 8.7mmol)を加えて室温で16時間撹拌した。反
応を完結させるためDBU(2.59ml,17.3mmol)を加えて室温
で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し水(30ml)を加え
酢酸エチル(40ml, 15ml×2)で抽出した。有機層を1N塩
酸(5ml×4)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル60g, トルエン)に付した。目的画分を減圧濃縮し酢酸
エチル、ジイソプロピルエーテルを加え不溶物を濾取し
た。不溶物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾
燥して2-(4-フェニルベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H
-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸メチル(1.31g, 3.
41mmol, 59%)を得た。 IR (KBr): 1707 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.95-2.15 (2H, m), 2.55-2.7 (2H,
m), 2.7-2.8 (2H, m),3.82 (3H, s), 5.10 (2H, s),
6.87 (1H, dd, J=2.7, 8.3Hz), 6.96 (1H, d, J=2.7H
z), 7.08 (1H, d, J=8.3Hz), 7.3-7.7 (10H, m).
【００９１】参考例３０ 2-(4-フェニルベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプテン-8-カルボン酸メチル(1.22g, 3.17mmo
l)をメタノール(20ml)とTHF(35ml)の混合溶媒に溶解し1
N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加えて室温で18時
間、60℃で2時間撹拌した。室温で1N塩酸(12ml)を加え
減圧濃縮後、水を加え不溶物を濾取した。不溶物を水、
ヘキサンで順に洗浄し減圧乾燥して2-(4-フェニルベン
ジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8
-カルボン酸(1.38g)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.8-2.0 (2H, m), 2.4-2.55 (2H,
m), 2.65-2.8 (2H, m),5.16 (2H, s), 6.91 (1H, dd,
J=2.6, 8.4Hz), 7.08 (1H, d, J=2.6Hz), 7.12(1H, d,
J=8.4Hz), 7.3-7.75 (10H, m).
【００９２】実施例９（化合物９の製造） 2-(4-フェニルベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプテン-8-カルボン酸(200mg, 0.54mmol)、4-
[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチ
ル]アニリン(131mg, 0.59mmol)、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール(80mg,0.59mmol)、DMF(10ml)の混合物に0℃
で1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジ
イミド塩酸塩(207mg, 1.08mmol)、トリエチルアミン(0.
226ml, 1.62mmol)を加えて室温で3日間撹拌した。反応
液を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(40ml)を加え水(5ml
×3)、飽和重曹水(5ml×3)、飽和食塩水(5ml)で順に洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15
g, 酢酸エチル)に付した。目的画分を減圧濃縮しジイソ
プロピルエーテルを加え不溶物を濾取した。不溶物をジ
イソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して2-(4-フ
ェニルベンジルオキシ)-N-[4-[N-メチル-N-(テトラヒド
ロピラン-4-イル)アミノメチル]フェニル]-6,7-ジヒド
ロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボキサミド（化合
物９）(243mg, 0.42mmol, 79%)を得た。 IR (KBr): 1651, 1601, 1516 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.55-1.85 (4H, m), 2.0-2.25 (2H,
m), 2.21 (3H, s), 2.5-2.85 (5H, m), 3.25-3.45 (2
H, m), 3.58 (2H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 5.11(2H,
s), 6.87 (1H, dd, J=2.9, 8.0Hz), 6.94 (1H, d, J=2.
9Hz), 7.10 (1H, d, J=8.0Hz), 7.2-7.7 (14H, m).
【００９３】参考例３１ 2-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-
8-カルボン酸メチル(327mg, 1.50mmol)をDMF(6ml)に溶
解し炭酸カリウム(415mg, 3.00mmol)、4-フルオロベン
ジルブロミド(0.206ml, 1.65mmol)を加えて室温で15時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(4
0ml)を加え水(5ml×2)、飽和食塩水(5ml)で洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残
留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g, 酢酸
エチル/ヘキサン=1/25)に付した。目的画分を減圧濃縮
して2-(4-フルオロベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-
ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸メチル(485mg, 1.4
9mmol, 99%)を得た。 IR (KBr): 1707 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.95-2.15 (2H, m), 2.55-2.8 (4H,
m), 3.82 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J=
2.7, 8.2Hz), 6.92 (1H, d, J=2.7Hz), 7.0-7.15(2H,
m), 7.07 (1H, d, J=8.2Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.64
(1H, s).
【００９４】参考例３２ 2-(4-フルオロベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプテン-8-カルボン酸メチル(462mg, 1.42mmo
l)をメタノール(5ml)とTHF(5ml)の混合溶媒に溶解し1N
水酸化ナトリウム水溶液(4.3ml)を加えて50℃で2時間撹
拌した。0℃で1N塩酸(4.3ml)を加え減圧濃縮後、水を加
え不溶物を濾取した。不溶物を水で洗浄し減圧乾燥して
2-(4-フルオロベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプテン-8-カルボン酸(458mg)を得た。
【００９５】実施例１０（化合物１０の製造） 2-(4-フルオロベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプテン-8-カルボン酸(170mg, 0.54mmol)、4-
[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチ
ル]アニリン(144mg, 0.65mmol)、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール(88mg,0.65mmol)、DMF(6ml)の混合物に0℃で
1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイ
ミド塩酸塩(209mg, 1.09mmol)、トリエチルアミン(0.22
8ml, 1.64mmol)を加えて室温で2日間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(40ml)を加え飽和重曹
水(10ml, 5ml×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル15g, 酢酸エチル)に付した。目的画
分を減圧濃縮し残留物にジイソプロピルエーテルを加え
て不溶物を濾取した。不溶物をジイソプロピルエーテル
で洗浄後、減圧乾燥して2-(4-フルオロベンジルオキシ)
-N-[4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミ
ノメチル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘ
プテン-8-カルボキサミド（化合物１０）(228mg, 0.44m
mol, 81%)を得た。 IR (KBr): 1651, 1603, 1514 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.5-1.85 (4H, m), 2.0-2.25 (2H,
m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.85 (5H, m), 3.3-3.45 (2H,
m), 3.58 (2H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 5.02 (2H,
s), 6.83 (1H, dd, J=2.7, 8.3Hz), 6.90 (1H, d, J=2.
7Hz), 7.0-7.15 (2H, m), 7.09 (1H, d, J=8.3Hz), 7.2
9 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.5Hz), 7.35-7.45 (2H,
m), 7.55 (2H, d, J=8.5Hz), 7.59 (1H, s).
【００９６】参考例３３ 2-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-
8-カルボン酸メチル(327mg, 1.50mmol)をDMF(6ml)に溶
解し炭酸カリウム(415mg, 3.00mmol)、2,4-ジフルオロ
ベンジルブロミド(0.212ml, 1.65mmol)を加えて室温で1
7時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸エチ
ル(40ml)を加え水(5ml×2)、飽和食塩水(5ml)で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g,
酢酸エチル/ヘキサン=1/25)に付した。目的画分を減圧
濃縮して2-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6,7-ジヒ
ドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸メチル(50
0mg, 1.45mmol, 97%)を得た。 IR (KBr): 1709 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.95-2.1 (2H, m), 2.55-2.8 (4H,
m), 3.82 (3H, s), 5.07(2H, s), 6.75-7.0 (4H, m),
7.07 (1H, d, J=8.0Hz), 7.4-7.55 (1H, m), 7.64 (1H,
s).
【００９７】参考例３４ 2-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-
ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸メチル(477mg, 1.3
9mmol)をメタノール(5ml)とTHF(5ml)の混合溶媒に溶解
し1N水酸化ナトリウム水溶液(4.2ml)を加えて50℃で2時
間撹拌した。0℃で1N塩酸(4.2ml)を加え減圧濃縮後、水
を加え不溶物を濾取した。不溶物を水で洗浄し減圧乾燥
して2-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-
5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸(436mg, 1.32mm
ol, 95%)を得た。
【００９８】実施例１１（化合物１１の製造） 2-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-
ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸(170mg, 0.51mmo
l)、4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミ
ノメチル]アニリン(136mg, 0.62mmol)、1-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(83mg, 0.61mmol)、DMF(6ml)の混合物
に0℃で1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカル
ボジイミド塩酸塩(197mg, 1.03mmol)、トリエチルアミ
ン(0.215ml, 1.54mmol)を加えて室温で2日間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(40ml)を加え飽
和重曹水(10ml, 5ml×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル15g,酢酸エチル)に付した。目
的画分を減圧濃縮し残留物にジイソプロピルエーテルを
加えて不溶物を濾取した。不溶物をジイソプロピルエー
テルで洗浄後、減圧乾燥して2-(2,4-ジフルオロベンジ
ルオキシ)-N-[4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-
イル)アミノメチル[フェニル[-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ
シクロヘプテン-8-カルボキサミド（化合物１１）(228m
g, 0.43mmol, 83%)を得た。 IR (KBr): 1651, 1601, 1510 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.5-1.85 (4H, m), 2.0-2.25 (2H,
m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.85 (5H, m), 3.25-3.45 (2
H, m), 3.57 (2H, s), 3.95-4.1 (2H, m), 5.07 (2H,
s), 6.75-7.0 (4H, m), 7.09 (1H, d, J=8.0Hz), 7.29
(1H, s), 7.31 (2H,d, J=8.6Hz), 7.4-7.65 (1H, m),
7.55 (2H, d, J=8.6Hz), 7.59 (1H, s).
【００９９】参考例３５ 2-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-
8-カルボン酸メチル(327mg, 1.50mmol)をDMF(6ml)に溶
解し炭酸カリウム(415mg, 3.00mmol)、2,6-ジフルオロ
ベンジルクロリド(268mg, 1.65mmol)を加えて室温で24
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル
(40ml)を加え水(5ml×2)、飽和食塩水(5ml)で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g,
酢酸エチル/ヘキサン=1/25)に付した。目的画分を減圧
濃縮して2-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-6,7-ジヒ
ドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸メチル(50
7mg, 1.47mmol, 98%)を得た。 IR (KBr): 1709 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.95-2.15 (2H, m), 2.55-2.8 (4H,
m), 3.82 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.85-7.0 (2H, m),
6.87 (1H, dd, J=2.8, 8.2Hz), 7.08 (1H, d, J=8.2H
z), 7.25-7.45 (1H, m), 7.66 (1H, s).
【０１００】参考例３６ 2-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-
ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸メチル(486mg, 1.4
1mmol)をメタノール(7ml)とTHF(7ml)の混合溶媒に溶解
し1N水酸化ナトリウム水溶液(4.4ml)を加えて50℃で6時
間撹拌した。0℃で1N塩酸(4.4ml)を加え減圧濃縮後、水
を加え不溶物を濾取した。不溶物を水で洗浄し減圧乾燥
して2-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-
5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸(450mg, 1.36mm
ol, 97%)を得た。
【０１０１】実施例１２（化合物１２の製造） 2-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-
ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸(170mg, 0.51mmo
l)、4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミ
ノメチル]アニリン(136mg, 0.62mmol)、1-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(83mg, 0.61mmol)、DMF(8ml)の混合物
に0℃で1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカル
ボジイミド塩酸塩(197mg, 1.03mmol)、トリエチルアミ
ン(0.215ml, 1.54mmol)を加えて室温で3日間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(40ml)を加え飽
和重曹水(10ml, 5ml×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル15g,酢酸エチル)に付した。目
的画分を減圧濃縮し残留物を酢酸エチル(10ml)に溶解し
た。0℃で4N塩化水素(酢酸エチル溶液, 0.5ml)を加え不
溶物を濾取した。不溶物を酢酸エチルで洗浄後、減圧乾
燥して2-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-N-[4-[N-メ
チル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチル]フ
ェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カ
ルボキサミド塩酸塩（化合物１２）(255mg,0.45mmol, 8
7%)を得た。IR (KBr): 1651, 1597, 1522 cm-1.1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.55-2.2 (6H, m), 2.45-2.65 (2
H, m), 2.59 (3H, s), 2.65-2.85 (2H, m), 3.2-3.6 (3
H, m), 3.9-4.1 (2H, m), 4.12 (1H, d, J=12.4Hz), 4.
44 (1H, d, J=12.4Hz), 5.11 (2H, s), 6.93 (1H, dd,
J=2.4, 8.1Hz), 7.07 (1H, d, J=2.4Hz), 7.1-7.3 (3H,
m), 7.25 (1H, s), 7.45-7.65 (1H, m),7.53 (2H, d,
J=8.4Hz), 7.82 (2H, d, J=8.4Hz).
【０１０２】参考例３７ 2-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-
8-カルボン酸メチル(327mg, 1.50mmol)をDMF(6ml)に溶
解し炭酸カリウム(415mg, 3.00mmol)、3,5-ビス(トリフ
ルオロメチル)ベンジルブロミド(0.302ml, 1.65mmol)を
加えて室温で17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留
物に酢酸エチル(40ml)を加え水(5ml×2)、飽和食塩水(5
ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル15g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/25)に付した。目
的画分を減圧濃縮し残留物にヘキサンを加えて不溶物を
濾取した。不溶物をヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して2-
[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-6,7-
ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸メチ
ル(524mg, 1.22mmol, 81%)を得た。 IR (KBr): 1709 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.95-2.15 (2H, m), 2.55-2.7 (2H,
m), 2.7-2.85 (2H, m),3.82 (3H, s), 5.16 (2H, s),
6.85 (1H, dd, J=2.7, 8.2Hz), 6.95 (1H, d, J=2.7H
z), 7.11 (1H, d, J=8.2Hz), 7.66 (1H, s), 7.86 (1H,
s), 7.91 (2H, s).
【０１０３】参考例３８ 2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-6,7
-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸メチ
ル(494mg, 1.15mmol)をメタノール(7ml)とTHF(7ml)の混
合溶媒に溶解し1N水酸化ナトリウム水溶液(3.5ml)を加
えて50℃で4時間撹拌した。0℃で1N塩酸(3.5ml)を加え
減圧濃縮後、水を加え不溶物を濾取した。不溶物を水で
洗浄し減圧乾燥して2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)
ベンジルオキシ]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテ
ン-8-カルボン酸(475mg, 1.10mmol, 96%)を得た。
【０１０４】実施例１３（化合物１３の製造） 2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-6,7
-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸(170
mg, 0.40mmol)、4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4
-イル)アミノメチル]アニリン 2塩酸塩(127mg, 0.43mmo
l)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(64mg, 0.47mmo
l)、DMF(8ml)の混合物に0℃で1-[3-(ジメチルアミノ)プ
ロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(151mg, 0.79mm
ol)、トリエチルアミン(0.275ml, 1.97mmol)を加えて室
温で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸
エチル(40ml)を加え飽和重曹水(10ml, 5ml×2)で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g, 酢
酸エチル)に付した。目的画分を減圧濃縮し残留物にジ
イソプロピルエーテルを加えて不溶物を濾取した。不溶
物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して2-
[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]-N-[4-
[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチ
ル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-
8-カルボキサミド（化合物１３）(189mg, 0.30mmol, 76
%)を得た。 IR (KBr): 1653, 1601, 1514 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.6-1.85 (4H, m), 2.0-2.25 (2H,
m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.85 (5H, m), 3.25-3.45 (2
H, m), 3.58 (2H, s), 3.95-4.1 (2H, m), 5.16 (2H,
s), 6.85 (1H, dd, J=2.7, 8.2Hz), 6.94 (1H, d, J=2.
7Hz), 7.13 (1H, d,J=8.2Hz), 7.31 (1H, s), 7.32 (2
H, d, J=8.6Hz), 7.55 (2H, d, J=8.6Hz), 7.60 (1H,
s), 7.86 (1H, s), 7.91 (2H, s).
【０１０５】参考例３９ トリフェニルホスフィン(590mg, 2.25mmol)、4-エトキ
シベンジルアルコール(342mg, 2.25mmol)、2-ヒドロキ
シ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン
酸メチル(327mg, 1.50mmol)をTHF(6ml)に溶解し、0℃で
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.439ml, 2.23
mmol)のTHF(2ml)溶液を加えて室温で6時間撹拌した。反
応液を減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル50g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/25→1/19)に
付した。目的画分を減圧濃縮し残留物にジイソプロピル
エーテルを加えて不溶物を濾取した。不溶物をジイソプ
ロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して2-(4-エトキシ
ベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテ
ン-8-カルボン酸メチル(308mg, 0.87mmol, 58%)を得
た。 IR (KBr): 1709 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 1.95-2.1
(2H, m), 2.55-2.8 (4H,m), 3.81 (3H, s), 4.05 (2H,
q, J=7.0Hz), 4.97 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J=2.7, 8.
3Hz), 6.91 (2H, d, J=8.7Hz), 6.92 (1H, d, J=2.7H
z), 7.34 (2H, d,J=8.7Hz), 7.65 (1H, s).
【０１０６】参考例４０ 2-(4-エトキシベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプテン-8-カルボン酸メチル(296mg, 0.84mmo
l)をメタノール(4ml)とTHF(4ml)の混合溶媒に溶解し1N
水酸化ナトリウム水溶液(2.5ml)を加えて50℃で4時間撹
拌した。0℃で1N塩酸(2.5ml)を加え減圧濃縮後、水を加
え不溶物を濾取した。不溶物を水で洗浄し減圧乾燥して
2-(4-エトキシベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプテン-8-カルボン酸(283mg, 0.84mmol)を得
た。
【０１０７】実施例１４（化合物１４の製造） 2-(4-エトキシベンジルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプテン-8-カルボン酸(170mg, 0.50mmol)、4-
[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチ
ル[アニリン(133mg, 0.60mmol)、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール(81mg,0.60mmol)、DMF(8ml)の混合物に0℃で
1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイ
ミド塩酸塩(193mg, 1.01mmol)、トリエチルアミン(0.21
ml, 1.51mmol)を加えて室温で24時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(40ml)を加え飽和重曹
水(10ml, 5ml×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル15g, 酢酸エチル)に付した。目的画
分を減圧濃縮し残留物にジイソプロピルエーテルを加え
て不溶物を濾取した。不溶物をジイソプロピルエーテル
で洗浄後、減圧乾燥して2-(4-エトキシベンジルオキシ)
-N-[4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミ
ノメチル]フェニル[-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘ
プテン-8-カルボキサミド（化合物１４）(234mg, 0.43m
mol, 86%)を得た。 IR (KBr): 1651, 1601, 1514 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 1.55-1.85
(4H, m), 2.0-2.25 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.55-2.8
5 (5H, m), 3.3-3.45 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.95-4.
15 (2H, m), 4.04 (2H, q, J=7.0Hz), 4.98 (2H, s),
6.84 (1H, dd, J=2.8, 8.4Hz), 6.90 (1H, d, J=2.8H
z), 6.91 (2H, d, J=8.8Hz), 7.08 (1H, d, J=8.4Hz),
7.28 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.34 (2H, d,
J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4Hz), 7.61 (1H, s).
【０１０８】参考例４１ 3-メトキシ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ
シクロヘプテン(20.32g, 107mmol)を炭酸ジメチル(500m
l)に溶解しナトリウムメトキシド(28.85g, 534mmol)を
加えて加熱還流下(100℃)、6時間撹拌した。氷冷下、2N
塩酸(320ml)を加え有機溶媒を減圧留去後、水層を酢酸
エチル(200ml, 150ml×2)で抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル150g, 酢酸エチル/ヘキサ
ン=1/19)に付した。目的画分を減圧濃縮して3-メトキシ
-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプ
テン-6-カルボン酸メチル(24.20g, 97.5mmol, 91%)を得
た。
【０１０９】参考例４２ 3-メトキシ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ
シクロヘプテン-6-カルボン酸メチル(1079mg, 4.35mmo
l)をジクロロメタン(10ml)、メタノール(2.5ml)の混合
溶媒に溶解し、40℃(内温)で水素化ホウ素ナトリウム(3
00mg, 7.93mmol)を加えて15℃から10℃で1.5時間撹拌し
た。反応液を40℃まで冷却し水(10ml)を加えジクロロメ
タン(×3)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン(15m
l)に溶解し0℃でトリエチルアミン(3.03ml, 21.7mmo
l)、メタンスルホニルクロリド(0.505ml, 6.52mmol)を
加えて室温で18時間撹拌した。反応を完結させるために
DBU(1.95ml, 13.0mmol)を加えて室温で3時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し水を加え酢酸エチル(×3)で抽出し
た。有機層を1N塩酸(×3)、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル/ヘキサン=1
/19)に付した。目的画分を減圧濃縮して2-メトキシ-6,7
-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸メチ
ル(730mg, 3.14mmol, 72%)を得た。 IR (KBr): 1709 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.95-2.1 (2H, m), 2.55-2.8 (4H,
m), 3.80 (3H, s), 3.82(3H, s), 6.77 (1H, dd, J=2.
7, 8.3Hz), 6.85 (1H, d, J=2.7Hz), 7.06 (1H,d, J=8.
3Hz), 7.66 (1H, s).
【０１１０】参考例４３ 2-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-
カルボン酸メチル(5.07g, 21.8mmol)をジクロロメタン
(100ml)に溶解し、60℃から-70℃(内温)で三臭化ホウ素
(1Mジクロロメタン溶液, 87ml)を滴下して70℃から室温
まで昇温しながら5時間撹拌した。ジエチルエーテル、
水(100ml)を順に加えジクロロメタン(100ml, 50ml×2)
で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。残留物をメタノール(150ml)に溶解し硫
酸(0.5ml)を加えて加熱還流下(100℃)、24時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し酢酸エチル(150ml)を加え飽和
食塩水(30ml×3)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物にジイソプロピルエ
ーテルを加えて不溶物を濾取した。不溶物をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して2-ヒドロキシ-6,7
-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸メチ
ル(4.31g, 19.7mmol, 90%)を得た。 IR (KBr): 1686 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.95-2.15 (2H, m), 2.55-2.8 (4H,
m), 3.82 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J=2.5, 8.1Hz), 6.
81 (1H, d, J=2.5Hz), 7.02 (1H, d, J=8.1Hz),7.63 (1
H, s).
【０１１１】参考例４４ 2-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-
8-カルボン酸メチル(400mg, 1.83mmol)をDMF(8ml)に溶
解し炭酸カリウム(507mg, 3.67mmol)、シクロヘキシル
メチルブロミド(0.511ml, 3.66mmol)を加えて室温で23
時間、100℃で6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留
物に水を加え酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル15g, 酢酸エチル/ヘ
キサン=1/19)に付した。目的画分を減圧濃縮し残留物を
ヘキサンを加えて不溶物を濾取した。不溶物をヘキサン
で洗浄後、減圧乾燥して2-シクロヘキシルメチルオキシ
-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸
メチル(452mg, 1.44mmol, 78%)を得た。 IR (KBr): 1709 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.9-2.1 (13H, m), 2.55-2.8 (4H,
m), 3.74 (2H, d, J=6.2Hz), 3.81 (3H, s), 6.76 (1H,
dd, J=2.5, 8.1Hz), 6.84 (1H, d, J=2.5Hz), 7.04 (1
H, d, J=8.1Hz), 7.65 (1H, s).
【０１１２】参考例４５ 2-シクロヘキシルメチルオキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプテン-8-カルボン酸メチル(425mg, 1.35mmo
l)をメタノール(5ml)とTHF(5ml)の混合溶媒に溶解し1N
水酸化ナトリウム水溶液(4ml)を加えて50℃で6時間撹拌
した。0℃で1N塩酸(4ml)を加え減圧濃縮後、水を加え不
溶物を濾取した。不溶物を水で洗浄し減圧乾燥して2-シ
クロヘキシルメチルオキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシ
クロヘプテン-8-カルボン酸(389mg, 1.29mmol, 96%)を
得た。
【０１１３】実施例１５（化合物１５の製造） 2-シクロヘキシルメチルオキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベン
ゾシクロヘプテン-8-カルボン酸(170mg, 0.57mmol)、4-
[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチ
ル]アニリン(150mg, 0.68mmol)、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール(84mg,0.62mmol)、DMF(6ml)の混合物に0℃で
1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイ
ミド塩酸塩(217mg, 1.13mmol)、トリエチルアミン(0.23
7ml, 1.70mmol)を加えて室温で4日間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(40ml)を加え飽和重曹
水(10ml, 5ml×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル15g, 酢酸エチル)に付した。目的画
分を減圧濃縮し残留物を酢酸エチル(10ml)に溶解した。
0℃で4N塩化水素(酢酸エチル溶液, 0.285ml)を加え不溶
物を濾取した。不溶物を酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥
して2-シクロヘキシルメチルオキシ-N-[4-[N-メチル-N-
(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチル]フェニル]-
6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボキサ
ミド塩酸塩（化合物１５）(258mg, 0.48mmol, 85%)を得
た。 IR (KBr): 1651, 1601, 1522 cm-1.1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.9-1.4 (5H, m), 1.5-2.2 (12H,
m), 2.4-2.65 (2H, m),2.59 (3H, s), 2.65-2.8 (2H,
m), 3.2-3.6 (3H, m), 3.77 (2H, d, J=5.8Hz),3.9-4.1
(2H, m), 4.12 (1H, d, J=12.4Hz), 4.43 (1H, d, J=1
2.4Hz), 6.80 (1H, dd, J=2.5, 8.6Hz), 6.94 (1H, d,
J=2.5Hz), 7.12 (1H, d, J=8.6Hz), 7.25 (1H, s), 7.5
4 (2H, d, J=8.6Hz), 7.81 (2H, d, J=8.6Hz), 10.14
(1H, s).
【０１１４】参考例４６ トリフェニルホスフィン(1.18g, 4.50mmol)、シクロヘ
キサノール(0.468ml, 4.50mmol)、2-ヒドロキシ-6,7-ジ
ヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸メチル
(327mg, 1.50mmol)をTHF(6ml)に溶解し、0℃でジイソプ
ロピルアゾジカルボキシレート(0.886ml, 4.50mmol)のT
HF(4ml)溶液を加えて室温で3日間撹拌した。反応液を減
圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル45g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/25)に付した。目的画分
を減圧濃縮して2-シクロヘキシルオキシ-6,7-ジヒドロ-
5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸メチル(434mg,
1.44mmol, 96%)を得た。 IR (KBr): 1709 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.15-2.1 (12H, m), 2.55-2.65 (2
H, m), 2.65-2.8 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.1-4.3 (1
H, m), 6.77 (1H, dd, J=2.7, 8.1Hz), 6.85 (1H,d, J=
2.7Hz), 7.03 (1H, d, J=8.1Hz), 7.64 (1H, s).
【０１１５】参考例４７ 2-シクロヘキシルオキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシク
ロヘプテン-8-カルボン酸メチル(412mg, 1.37mmol)をメ
タノール(5ml)とTHF(5ml)の混合溶媒に溶解し1N水酸化
ナトリウム水溶液(4.0ml)を加えて50℃で6時間撹拌し
た。0℃で1N塩酸(4.0ml)を加え減圧濃縮後、水を加え不
溶物を濾取した。不溶物を水で洗浄し減圧乾燥して2-シ
クロヘキシルオキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘ
プテン-8-カルボン酸(388mg, 1.35mmol, 99%)を得た。
【０１１６】実施例１６（化合物１６の製造） 2-シクロヘキシルオキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシク
ロヘプテン-8-カルボン酸(170mg, 0.59mmol)、4-[N-メ
チル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチル]ア
ニリン(157mg, 0.71mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリア
ゾール(96mg, 0.71mmol)、DMF(8ml)の混合物に0℃で1-
[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミ
ド塩酸塩(228mg, 1.19mmol)、トリエチルアミン(0.248m
l, 1.78mmol)を加えて室温で24時間撹拌した。反応液を
減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(40ml)を加え飽和重曹水
(10ml, 5ml×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル15g, 酢酸エチル)に付した。目的画分
を減圧濃縮し残留物にジイソプロピルエーテルを加えて
不溶物を濾取した。不溶物をジイソプロピルエーテルで
洗浄後、減圧乾燥して2-シクロヘキシルオキシ-N-[4-[N
-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノメチル]
フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-
カルボキサミド（化合物１６）(248mg, 0.51mmol, 85%)
を得た。 IR (KBr): 1651, 1601, 1514 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.15-2.25 (16H, m), 2.21 (3H,
s), 2.5-2.85 (5H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.57 (2H,
s), 3.95-4.1 (2H, m), 4.1-4.3 (1H, m), 6.77 (1H,
dd, J=2.7, 8.2Hz), 6.85 (1H, d, J=2.7Hz), 7.06 (1
H, d, J=8.2Hz), 7.29 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.4H
z), 7.55 (2H, d, J=8.4Hz), 7.60 (1H, s).
【０１１７】参考例４８ トリフェニルホスフィン(2361mg, 9.00mmol)、1-tert-
ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン(1812mg,
9.00mmol)、2-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシク
ロヘプテン-8-カルボン酸メチル(655mg, 3.00mmol)をTH
F(15ml)に溶解し、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキ
シレート(1.772ml, 9.00mmol)のTHF(2ml)溶液を加えて
室温で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物をカ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル70g, 酢酸エチル/
ヘキサン=1/9→1/7)に付した。目的画分を減圧濃縮して
2-[(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)オ
キシ]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カル
ボン酸メチル(1270mg)を得た。 IR (KBr): 1698 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 1.6-2.1 (6H, m),
2.55-2.7 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 3.2-3.45 (2H,
m), 3.6-3.8 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.35-4.55 (1H,
m), 6.78 (1H, dd, J=2.7, 8.3Hz), 6.87 (1H, d, J=2.
7Hz), 7.05 (1H, d,J=8.3Hz), 7.63 (1H, s).
【０１１８】参考例４９ 2-[(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)オ
キシ]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カル
ボン酸メチル(1245mg, 3.10mmol)をメタノール(10ml)と
THF(10ml)の混合溶媒に溶解し1N水酸化ナトリウム水溶
液(9.3ml)を加えて室温で23時間撹拌した。0℃で1N塩酸
(9.3ml)を加え減圧濃縮後、水を加え不溶物を濾取し
た。不溶物を水で洗浄し減圧乾燥して2-[(1-tert-ブト
キシカルボニルピペリジン-4-イル)オキシ]-6,7-ジヒド
ロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸(1150mg, 2.
97mmol, 96%)を得た。
【０１１９】実施例１７（化合物１７の製造） 2-[(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)オ
キシ]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カル
ボン酸(1088mg, 2.81mmol)、4-[N-メチル-N-(テトラヒ
ドロピラン-4-イル)アミノメチル]アニリン塩酸塩(742m
g, 3.37mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(455m
g, 3.37mmol)、DMF(30ml)の混合物に0℃で1-[3-(ジメチ
ルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(10
77mg, 5.62mmol)、トリエチルアミン(1.174ml, 8.42mmo
l)を加えて室温で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し
残留物に酢酸エチル(160ml)を加え飽和重曹水(40ml, 20
ml×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル70g, 酢酸エチル)に付した。目的画分を減圧濃
縮し2-[(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イ
ル)オキシ]-N-[4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-
イル)アミノメチル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ
シクロヘプテン-8-カルボキサミド（化合物１７）(1446
mg, 2.45mmol, 87%)を得た。 IR (KBr): 1694, 1667, 1599, 1514 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (9H, s), 1.5-2.0 (8H, m),
2.0-2.25 (2H, m), 2.21(3H, s), 2.5-2.85 (5H, m),
3.2-3.45 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.6-3.8 (2H,m), 3.
95-4.1 (2H, m), 4.35-4.5 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=
2.6, 8.2Hz), 6.85 (1H, d, J=2.6Hz), 7.07 (1H, d, J
=8.2Hz), 7.29 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.4Hz), 7.55
(2H, d, J=8.4Hz), 7.61 (1H, s).
【０１２０】参考例５０ トリフェニルホスフィン(1.18g, 4.50mmol)、テトラヒ
ドロピラン-4-オール(0.429ml, 4.50mmol)、2-ヒドロキ
シ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン
酸メチル(327mg, 1.50mmol)をTHF(10ml)に溶解し、0℃
でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.886ml, 4.
50mmol)のTHF(2ml)溶液を加えて室温で3日間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル45g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/25)に付し
た。目的画分を減圧濃縮して2-[(テトラヒドロピラン-4
-イル)オキシ]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン
-8-カルボン酸メチル(427mg, 1.41mmol, 94%)を得た。 IR (KBr): 1709 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.65-1.9 (2H, m), 1.9-2.1 (4H,
m), 2.55-2.7 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 3.5-3.65 (2
H, m), 3.82 (3H, s), 3.9-4.05 (2H, m), 4.35-4.55
(1H, m), 6.79 (1H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 6.87 (1H, d,
J=2.4Hz), 7.05 (1H, d, J=8.3Hz), 7.63 (1H, s).
【０１２１】参考例５１ 2-[(テトラヒドロピラン-4-イル)オキシ]-6,7-ジヒドロ
-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸メチル(406mg,
1.34mmol)をメタノール(7ml)とTHF(7ml)の混合溶媒に
溶解し1N水酸化ナトリウム水溶液(4.0ml)を加えて60℃
で5時間撹拌した。0℃で1N塩酸(4.0ml)を加え減圧濃縮
後、水を加え不溶物を濾取した。不溶物を水で洗浄し減
圧乾燥して2-[(テトラヒドロピラン-4-イル)オキシ]-6,
7-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸(37
0mg, 1.28mmol, 96%)を得た。
【０１２２】実施例１８（化合物１８の製造） 2-[(テトラヒドロピラン-4-イル)オキシ]-6,7-ジヒドロ
-5H-ベンゾシクロヘプテン-8-カルボン酸(170mg, 0.59m
mol)、4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)ア
ミノメチル]アニリン 2塩酸塩(190mg, 0.65mmol)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(96mg, 0.71mmol)、DMF(8m
l)の混合物に0℃で1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-
エチルカルボジイミド塩酸塩(226mg, 1.18mmol)、トリ
エチルアミン(0.411ml, 2.95mmol)を加えて室温で3日間
撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(40m
l)を加え飽和重曹水(10ml, 5ml×2)で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g, 酢酸エチル)
に付した。目的画分を減圧濃縮し残留物を酢酸エチル(1
0ml)に溶解した。0℃で4N塩化水素(酢酸エチル溶液, 0.
6ml)を加え不溶物を濾取した。不溶物を酢酸エチルで洗
浄後、減圧乾燥して2-[(テトラヒドロピラン-4-イル)オ
キシ]-N-[4-[N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)
アミノメチル]フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾシク
ロヘプテン-8-カルボキサミド塩酸塩（化合物１８）(26
4mg, 0.50mmol, 85%)を得た。 IR (KBr): 1649, 1597, 1522 cm-1.1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.45-2.2 (10H, m), 2.45-2.65
(2H, m), 2.59 (3H, s),2.65-2.8 (2H, m), 3.2-3.55
(5H, m), 3.75-4.1 (4H, m), 4.12 (1H, d, J=13.1Hz),
4.44 (1H, d, J=13.1Hz), 4.45-4.65 (1H, m), 6.86
(1H, dd, J=2.4, 8.1Hz), 7.02 (1H, d, J=2.4Hz), 7.1
3 (1H, d, J=8.1Hz), 7.25 (1H, s), 7.55 (2H, d, J=
8.4Hz), 7.82 (2H, d, J=8.4Hz).
【０１２３】参考例５２ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（４００
ｍｇ）、４−プロポキシフェネチルアルコール（５３７
ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７８２ｍｇ）のＴＨ
Ｆ（１０ｍｌ）溶液に、０℃でアゾジカルボン酸ジエチ
ル（４０％トルエン溶液）（１．３６ｍｌ）を加え、室
温で２４時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣をカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１）で分
離精製し、７−［（４−プロポキシフェネチル）オキ
シ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−４−カルボン酸メチル（１．２ｇ）を得
た。７−［（４−プロポキシフェネチル）オキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸メチル（１．２ｇ）のＴＨＦ／メ
タノール（１０／５ｍｌ）溶液に、室温で炭酸カリウム
（６２２ｍｇ）の水溶液（２．１ｍｌ）を加え、６０℃
で２４時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで抽
出した。水層に１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ
過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗
浄し、無色の結晶として７−［（４−プロポキシフェネ
チル）オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（３３０ｍｇ）
を得た。1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ0.97 (3H, t, J=7.5 Hz),
1.62-1.80 (2H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 2.99 (2H, t,
J=7.0 Hz), 3.63-3.70 (2H, m), 3.89 (2H, t, J=6.6
Hz), 4.28 (2H, t, J=7.0 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 H
z), 7.13 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.23 (2H, d, J=
8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.72(1H, s), 7.91
(1H, d, J=8.8 Hz).
【０１２４】参考例５３ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（４００
ｍｇ）、３−プロポキシベンジルアルコール（４９５ｍ
ｇ）、トリフェニルホスフィン（７８２ｍｇ）のＴＨＦ
（１０ｍｌ）溶液に、０℃でアゾジカルボン酸ジエチル
（４０％トルエン溶液）（１．３６ｍｌ）を加え、室温
で２４時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２）で分離
精製し、７−（３−プロポキシベンジルオキシ）−１，
１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン
−４−カルボン酸メチル（６５０ｍｇ）を得た。７−
［（３−プロポキシベンジル）オキシ］−１，１−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カ
ルボン酸メチル（６５０ｍｇ）のＴＨＦ／メタノール
（５／２．５ｍｌ）溶液に、室温で炭酸カリウム（６２
２ｍｇ）の水溶液（２．１ｍｌ）を加え、６０℃で２４
時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出し
た。水層に１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過に
よって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄
し、無色の結晶として７−［（３−プロポキシベンジ
ル）オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（３７９ｍｇ）を
得た。 m.p. 205-206 ℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ0.97 (3H, t, J=7.3 Hz),
1.63-1.82 (2H, m), 2.87-2.93 (2H, m), 3.65-3.71 (2
H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.22 (2H, s), 6.88-
6.93 (1H, m), 6.99-7.03 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J=
8.7, 2.5 Hz), 7.30 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.43 (1H, d,
J=2.5 Hz), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.7 Hz). 元素分析 Ｃ２１Ｈ２２Ｏ６Ｓ Ｃａｌｃｄ． Ｃ，
６２．６７ ； Ｈ， ５．５１ ： Ｆｏｕｎｄ．
Ｃ， ６２．３５ ； Ｈ， ５．４５．
【０１２５】参考例５４ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（４００
ｍｇ）、２−プロポキシベンジルアルコール（５３７ｍ
ｇ）、トリフェニルホスフィン（７８２ｍｇ）のＴＨＦ
（１０ｍｌ）溶液に、０℃でアゾジカルボン酸ジエチル
（４０％トルエン溶液）（１．３６ｍｌ）を加え、室温
で２２時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２）で分離
精製し、７−［（２−プロポキシベンジル）オキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸メチル（０．６７ｇ）を得た。７
−［（２−プロポキシベンジル）オキシ］−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボン酸メチル（０．６７ｇ）のＴＨＦ／メタノール
（１０／５ｍｌ）溶液に、室温で炭酸カリウム（６２２
ｍｇ）の水溶液（２．１ｍｌ）を加え、６０℃で２４時
間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。
水層に１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によっ
て集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡
黄色の結晶として７−［（２−プロポキシベンジル）オ
キシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベ
ンゾチエピン−４−カルボン酸（２７０ｍｇ）を得た。 m.p. 157-160 ℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ0.96 (3H, t, J=7.4 Hz),
1.64-1.82 (2H, m), 2.91 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.68 (2
H, t, J=6.4 Hz), 4.00 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.20 (2H,
s), 6.96 (1H, t, J=7.2 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4 H
z), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.28-7.44 (3H,
m), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz). 元素分析 Ｃ２１Ｈ２２Ｏ６Ｓ Ｃａｌｃｄ． Ｃ，
６２．６７ ； Ｈ， ５．５１ ： Ｆｏｕｎｄ．
Ｃ， ６２．４０ ； Ｈ， ５．３８．
【０１２６】実施例１９（化合物１９の製造） ７−［（４−プロポキシフェネチル）オキシ］−１，１
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−
４−カルボン酸（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液
に、室温で塩化チオニル（０．０６３ｍｌ）及びＤＭＦ
（１滴）を加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で４
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノメチル］アニリン（１０５ｍｇ）およびトリ
エチルアミン（０．１８ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液
に滴下した。室温で５時間撹拌した後、水を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムク
ロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：２）お
よび再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶
としてＮ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピ
ラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−７−
［（４−プロポキシフェネチル）オキシ］−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボキサミド（化合物１９）（１５３ｍｇ）を得た。 m.p. 157-158 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.
62-1.86 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.54-2.71 (1H, m),
2.99-3.13 (4H, m), 3.29-3.45 (2H, m), 3.57(2H, s),
3.63-3.70 (2H, m), 3.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.97-
4.09 (2H, m),4.19 (2H, t, J=7.0 Hz), 6.84-6.95 (4
H, m), 7.18 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.19(1H, s), 7.32
(2H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.79 (1
H, s), 8.06 (1H, d, J=8.8 Hz). 元素分析 C35H42N2O6S Calcd. C, 67.94 ; H, 6.84 ;
N, 4.53 : Found. C,68.13 ; H, 6.83 ; N, 4.49.
【０１２７】実施例２０（化合物２０の製造） ７−［（３−プロポキシベンジル）オキシ］−１，１−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４
−カルボン酸（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液
に、室温で塩化チオニル（０．０６５ｍｌ）及びＤＭＦ
（１滴）を加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で４
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノメチル］アニリン（１０８ｍｇ）およびトリ
エチルアミン（０．１９ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液
に滴下した。室温で６７時間撹拌した後、水を加え酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラム
クロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：３）
および再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結
晶としてＮ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ
ピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−７−
［（３−プロポキシベンジル）オキシ］−１，１−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カ
ルボキサミド（化合物２０）（２０４ｍｇ）を得た。 m.p. 197-199 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.
64-1.87 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.54-2.72 (1H, m),
3.06-3.13 (2H, m), 3.29-3.45 (2H, m), 3.57(2H, s),
3.65-3.72 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.98-
4.09 (2H, m),5.12 (2H, s), 6.85-7.07 (4H, m), 7.20
(1H, s), 7.30-7.34 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.4 H
z), 7.76 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8.8 Hz). 元素分析 C34H40N2O6S Calcd. C, 67.53 ; H, 6.67 ;
N, 4.63 : Found. C,67.49 ; H, 6.63 ; N, 4.46.
【０１２８】実施例２１（化合物２１の製造） ７−［（２−プロポキシベンジル）オキシ］−１，１−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４
−カルボン酸（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液
に、室温で塩化チオニル（０．０６５ｍｌ）及びＤＭＦ
（１滴）を加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で４
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノメチル］アニリン（１０８ｍｇ）およびトリ
エチルアミン（０．１８ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液
に滴下した。室温で２日間撹拌した後、水を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムク
ロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：３）お
よび再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶
としてＮ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピ
ラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−７−
［（２−プロポキシベンジル）オキシ］−１，１−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カ
ルボキサミド（化合物２１）（１３９ｍｇ）を得た。 m.p. 190-192 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.
63-1.87 (6H, m), 2.20 (3H, s), 2.55-2.73 (1H, m),
3.09 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.31-3.43 (2H, m),3.57 (2
H, s), 3.68 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.00 (2H, t, J=6.4
Hz), 3.98-4.10(2H, m), 5.21 (2H, s), 6.90-7.02 (3
H, m), 7.07 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz),7.21 (1H, s),
7.28-7.41 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1
H, s),8.08 (1H, d, J=8.4 Hz). 元素分析 C34H40N2O6S Calcd. C, 67.53 ; H, 6.67 ;
N, 4.63 : Found. C,67.69 ; H, 6.65 ; N, 4.53.
【０１２９】参考例 ５５ ２−ヒドロキシ−５−ブロモベンジルアルコール（３．
００ｇ）、２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノン
（３．５０ｇ）及び炭酸カリウム（２．４５ｇ）のアセ
トン（５０ｍｌ）混合液を、８０℃で４時間撹拌した。
室温まで冷却後、ろ過によって固体を除き、減圧下濃縮
した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／
ヘキサン２：３→１：１）で分離精製し、無色の結晶と
して２−［４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェ
ノキシ］−１−（４−メチルフェニル）−１−エタノン
（３．６０ｇ）を得た。 m.p. 125-127 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ2.44 (3H, s), 3.43 (1H, t,
J=6.8 Hz), 4.73 (2H,d, J=6.8 Hz), 5.36 (2H, s),
6.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.36 (3H, m), 7.45 (1
H, d, J=2.6 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr) 3412, 1686, 1606, 1483, 1412, 1234, 1018,
810 cm-1 元素分析 C16H15O3Br Calcd. C, 57.33 ; H, 4.51 ; B
r, 23.84 : Found. C, 57.33 ; H, 4.41 ; Br, 23.86.
【０１３０】参考例５６ ２−［４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキ
シ］−１−（４−メチルフェニル）−１−エタノン
（３．００ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、
室温でトリフェニルホスフィン臭化水素塩（３．１７
ｇ）を加え、窒素雰囲気下で２日間加熱還流した。室温
まで冷却後、ジエチルエーテルを加え生じた結晶をろ過
によって集め、無色の結晶として臭化［５−ブロモ−２
−［２−（４−メチルフェニル）−２−オキソエトキ
シ］ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウム（５．９
４ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ2.44 (3H, s), 4.82 (2H,
s), 5.29 (2H, d, J=14.0Hz), 6.75 (1H, d, J=8.8 H
z), 7.25-7.39 (4H, m), 7.52-7.81 (15H, m), 7.88(2
H, d, J=8.2 Hz). IR (KBr) 1691, 1489, 1437, 1234, 1120, 816, 748, 7
17, 689, 505 cm-1
【０１３１】参考例５７ 臭化［５−ブロモ−２−［２−（４−メチルフェニル）
−２−オキソエトキシ］ベンジル］（トリフェニル）ホ
スホニウム（５．５３ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）懸
濁液に、室温で２０％ナトリウムエトキシドのエタノー
ル溶液（２．８５ｇ）を加え２４時間撹拌した。反応系
に水（１５ｍｌ）を加えた後、固体をろ過によって集
め、水で洗浄した。再結晶（エタノール）によって精製
し、無色の結晶として６−ブロモ−３−（４−メチルフ
ェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（２．１６ｇ）を得
た。 m.p. 143 ℃(dec.)1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ２．３８ （３Ｈ， ｓ），
５．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ），
６．６９−６．７４（２Ｈ， ｍ）， ７．１６−７．
２８ （４Ｈ， ｍ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ，
Ｊ＝８．４ Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ） １４７９， １２１７， ８９８，
８１３ ｃｍ−１ 元素分析 Ｃ１６Ｈ１３ＯＢｒ Ｃａｌｃｄ． Ｃ，
６３．８１ ； Ｈ， ４．３５ ； Ｂｒ， ２６．
５３ ： Ｆｏｕｎｄ． Ｃ， ６３．６７ ； Ｈ，
４．３７ ； Ｂｒ， ２６．５０．
【０１３２】参考例５８ 窒素雰囲気下、６−ブロモ−３−（４−メチルフェニ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．５ｇ）のＴＨＦ
（１５ｍｌ）溶液に、−７８℃で１．６Ｍブチルリチウ
ム（ヘキサン溶液）（１．１４ｍｌ）を加えた。−７８
℃で１時間撹拌した後、反応系にドライアイスを加え、
さらに１時間撹拌した。１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加えた
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して生じ
た結晶をろ過によって集め、結晶をジエチルエーテル及
びヘキサンで洗浄し、無色の結晶として３−（４−メチ
ルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボン
酸（２１８ｍｇ）を得た。 m.p. 255 ℃ （dec.）1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ2.33 (3H, s), 5.27 (2H, d,
J=1.0 Hz), 6.89 (1H,d, J=8.2 Hz), 7.10 (1H, s),
7.24 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.
71 (1H, dd, J=8.2, 2.2 Hz), 7.77 (1H, d, J=2.2 H
z). IR (KBr) 2976, 1676, 1302, 1223, 806 cm-1 元素分析 C17H14O3 Calcd. C, 76.68 ; H, 5.30 : Fou
nd. C, 76.47 ; H, 5.37.
【０１３３】実施例２２（化合物２２の製造） ３−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−６−カルボン酸（１３０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）
溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０７ｍｌ）及
びＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留
去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃
で４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−
イル）アミノメチル］アニリン（１１８ｍｇ）、および
トリエチルアミン（０．１５ｍｌ)を加え、室温で３時
間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を
停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
後、残渣を再結晶（エタノール）によって精製し、淡黄
色の結晶として３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノメチル］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−６−カルボキサミド（化合物２２）（１６２ｍｇ）
を得た。 m.p. 230-235 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.52-1.84 (4H, m), 2.21
(3H, s), 2.39 (3H, s),2.56-2.74 (1H, m), 3.30-3.45
(2H, m), 3.58 (2H, s), 3.99-4.10 (2H, m), 5.26 (2
H, d, J=1.6 Hz), 6.82 (1H, s), 6.90 (1H, d, J=9.2
Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.30-7.37 (4H, m), 7.
56-7.66 (4H, m), 7.72 (1H, br s).IR (KBr) 3305, 29
47, 2843, 1647, 1599, 1518, 1491, 1406, 1315, 123
8, 1140, 810 cm-1 元素分析 C30H32N2O3・0.2H2O Calcd. C, 76.31 ; H,
6.92 ; N, 5.93 : Found.C, 76.31 ; H, 7.02 ; N, 5.8
8.
【０１３４】参考例５９ ナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液、２２．
２ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に０℃で、４−ブ
ロモベンズアルデヒド（１０ｇ）及びアジド酢酸エチル
（７．０ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を１０分以上
かけて加えた。室温で２時間撹拌した後、水を加え酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１９）
で分離精製し、黄色の油状物として（Ｚ）−２−アジド
−３−（４−ブロモフェニル）−アクリル酸エチル
（６．２４ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J=7.2 Hz),
4.38 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.83 (1H, s), 7.51 (2H, d,
J=8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.6 Hz). IR (neat) 2121, 1713, 1398, 1379, 1315, 1281, 125
0, 1076, 1011, 824 cm-1
【０１３５】参考例６０ （Ｚ）−２−アジド−３−（４−ブロモフェニル）アク
リル酸エチル（６．２４ｇ）のキシレン（２００ｍｌ）
溶液を、４時間加熱還流した。室温まで冷却後、減圧下
濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をキ
シレン及びヘキサンで洗浄し、無色の結晶として６−ブ
ロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（３．
２１ｇ）を得た。 m.p. 187-188 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz),
4.41 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 7.53-7.
59 (2H, m), 8.78-8.97 (1H, m). IR (KBr) 3321, 1695, 1522, 1315, 1240, 1201, 1020,
822, 763, 733 cm-1 元素分析 C11H10NO2Br Calcd. C, 49.28 ; H, 3.76 ;
N, 5.22 : Found. C, 49.45 ; H, 3.63 ; N, 5.06.
【０１３６】参考例６１ アルゴン雰囲気下、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸エチル（２．５ｇ）、４−メチルフェニル
ホウ酸（１．３９ｇ）及び炭酸カリウム（２．５８ｇ）
のトルエン／エタノール／水（９０／９／９ｍｌ）混合
物を室温で１時間撹拌した。反応系にテトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム（０．３２ｇ）を加え、１
８時間加熱還流した。室温まで冷却後、酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン１：５→１：２→１：１）
及び再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色の
結晶として６−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸エチル（１．９２ｇ）を得た。 m.p. 163-165 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz),
2.41 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.23-7.27 (2
H, m), 7.29 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz),
7.51-7.61 (3H, m), 7.73 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.86-
8.98 (1H, m).IR (KBr) 3290, 1689, 1520, 1333, 128
2, 1217, 820, 795 cm-1 元素分析 Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ２ Ｃａｌｃｄ． Ｃ，
７７．４０ ； Ｈ， ６．１３ ； Ｎ， ５．０１
： Ｆｏｕｎｄ． Ｃ， ７７．４８ ； Ｈ，
６．２１ ； Ｎ， ４．８９．
【０１３７】参考例６２ ６−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸エチル（０．６ｇ）のエタノール／ＴＨＦ
（１０／１０ｍｌ）混合溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（５ｍｌ）を加え６４時間撹拌した。反応
系に１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加えた後、減圧下濃縮し
た。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶
をヘキサンで洗浄し、無色の結晶として６−（４−メチ
ルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５
０９ｍｇ）を得た。 m.p. 260 ℃（dec.）1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (3H, s), 7.10 (1
H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.
4, 1.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.61 (1H,d, J=
1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.4 Hz), 11.81 (1H, s). IR (KBr) 3410, 1666, 1525, 1439, 1273, 1215, 800 c
m-1 元素分析 C16H13NO2 Calcd. C, 76.48 ; H, 5.21 ; N,
5.57 : Found. C, 76.66 ; H, 5.05 ; N, 5.34.
【０１３８】実施例２３（化合物２３の製造） ６−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液
に、室温でオキサリルクロリド（０．３５ｍｌ）及びＤ
ＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノメチル］アニリン（１９３ｍｇ）、およびト
リエチルアミン（０．２２ｍｌ)を加え、室温で１８時
間撹拌した。反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を
停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、
析出した結晶を再結晶（エタノール）によって精製し、
無色の結晶として６−（４−メチルフェニル）−Ｎ−
［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−
イル）アミノメチル］フェニル］−１Ｈ−インドール−
２−カルボキサミド（化合物２３）（９７ｍｇ）を得
た。 m.p. 246-250 ℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.79 (4H, m), 2.1
2 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.46-2.69 (1H, m), 3.19-
3.38 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.84-3.96 (2H, m), 7.2
4-7.46 (6H, m), 7.57 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.66 (1H,
s), 7.69-7.80 (3H, m), 10.20 (1H, s), 11.78 (1H,
s). IR (KBr) 3298, 1655, 1601, 1537, 1333, 812 cm-1 元素分析 C29H31N3O2・0.2H2O Calcd. C, 76.19 ; H,
6.92 ; N, 9.19 : Found.C, 76.01 ; H, 6.81 ; N, 9.1
2.
【０１３９】参考例６３ ６−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸エチル（０．９ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶
液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％，０．１４ｇ）
を加え、１５分撹拌した。反応系にヨウ化メチル（０．
２２ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応系に水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、
残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサ
ン１：４）で分離精製し、さらに再結晶（酢酸エチル／
ヘキサン）によって、無色の結晶として１−メチル−６
−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸エチル（０．８０ｇ）を得た。 m.p. 98-99 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J=7.0 Hz),
2.41 (3H, s), 4.12 (3H, s), 4.38 (2H, q, J=7.0 H
z), 7.26-7.32 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 1.4 H
z), 7.54-7.60 (3H, m), 7.71 (1H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr) 1705, 1504, 1400, 1223, 1153, 1084, 822,
798 cm-1 元素分析 Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ２ Ｃａｌｃｄ． Ｃ，
７７．７９ ； Ｈ， ６．５３ ； Ｎ， ４．７７
： Ｆｏｕｎｄ． Ｃ， ７７．９９ ； Ｈ，
６．５０ ； Ｎ， ４．６０．
【０１４０】参考例６４ １−メチル−６−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸エチル（０．７ｇ）のエタノー
ル／ＴＨＦ（２０／１０ｍｌ）混合溶液に、室温で２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加え、２４時
間撹拌した。反応系に１Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加えた後、
減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって
集めた。結晶をヘキサンで洗浄し、無色の結晶として１
−メチル−６−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸（６００ｍｇ）を得た。 m.p. 259 ℃（dec.）1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (3H, s), 4.09 (3
H, s), 7.23 (1H, s), 7.29 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.42
(1H, dd, J=8.4, 1.4 Hz), 7.66-7.74 (3H, m), 7.80
(1H, s). IR (KBr) 2916, 1680, 1512, 1470, 1433, 1257, 1228,
920, 820, 798 cm-1 元素分析 C17H15NO2 Calcd. C, 76.96 ; H, 5.70 ; N,
5.28 : Found. C, 76.87 ; H, 5.76 ; N, 5.22.
【０１４１】実施例 ２４ (化合物２４の製造) １−メチル−６−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１０
ｍｌ）溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．２０ｍ
ｌ）及びＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減圧下溶
媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解さ
せ、０℃で４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラ
ン−４−イル）アミノメチル］アニリン（１８３ｍ
ｇ）、およびトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）を加
え、室温で１８時間撹拌した。反応系を激しく撹拌した
水に加えた後、減圧下濃縮し、析出物をろ過によって集
めた。エタノール及び酢酸エチルで洗浄し、粗生成物を
得た。再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結
晶として１−メチル−６−（４−メチルフェニル）−Ｎ
−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４
−イル）アミノメチル］フェニル］−１Ｈ−インドール
−２−カルボキサミド（化合物２４）（２９８ｍｇ）を
得た。 m.p. 225-226 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.62-1.83 (4H, m), 2.22
(3H, s), 2.42 (3H, s),2.56-2.75 (1H, m), 3.29-3.45
(2H, m), 3.59 (2H, s), 3.98-4.11 (2H, m),4.14 (3
H, s), 7.02 (1H, s), 7.26-7.36 (4H, m), 7.43 (1H,
dd, J=8.0, 1.4Hz), 7.57-7.61 (5H, m), 7.71 (1H, d,
J=8.8 Hz), 7.91 (1H, s). IR (KBr) 3298, 1647, 1516, 1462, 1389, 1300, 1250,
1142, 810 cm-1 元素分析 C30H33N3O2 Calcd. C, 77.06 ; H, 7.11 ;
N, 8.99 : Found. C, 76.98 ; H, 7.02 ; N, 8.99.
【０１４２】参考例６５ ７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（２８０ｍｇ）のメ
タノ−ル（２０ｍｌ）／酢酸（１０ｍｌ）懸濁液に１０
％パラジウム炭素（５０％ 含水、７０ｍｇ） を加え
た。水素ガスを注入し室温で１７時間、５０℃で３時間
攪拌後、触媒をろ去した。ろ液を濃縮し、さらに酢酸エ
チル／ヘキサンより再結晶し、７−（４−メチルフェニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾオキ
セピン−４−カルボン酸（１８７ｍｇ）を無色結晶とし
て得た。 m.p. 182-184℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ： 2.2-2.3 (2H, m), 2.38
(3H, s), 2.7-2.85 (1H,m), 3.05-3.3 (2H, m), 3.8-3.
9 (1H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 7.04 (1H, d, J= 8.6),
7.22 (2H, d, J = 8.2), 7.3-7.4 (2H, m), 7.44 (2H,
d, J = 8.4). IR (KBr) 1692, 1491, 1310, 1250, 1227, 1051, 964,
814cm-1 元素分析 C18H18O3 Calcd. C, 76.57; H, 6.43: Found.
C, 76.48; H, 6.30.
【０１４３】実施例２５（化合物２５の製造） ７−（４−メチルフェニル）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１４
１ｍｇ）、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラ
ン−４−イル）アミノメチル］アニリン（１１０ｍｇ）
のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に氷冷下、シアノりん酸ジエチ
ル（０。０８ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０８ｍ
ｌ）を加えた。０℃で３０分間、室温で８時間攪拌後、
氷冷下、重曹水を加えた。酢酸エチルで抽出し、食塩水
で洗浄した。抽出液を乾燥後 (無水硫酸マグネシウム)
、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４／１）によ
り精製し、さらに酢酸エチル／ヘキサンより再結晶し、
Ｎ−［４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン
−４−イル）］アミノメチル］フェニル］−７−（４−
メチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−４−カルボアミド（化合物２５）
（４３ｍｇ）を無色結晶として得た。 m.p. 172-174℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ： 1.4-2.0 (4H, m), 2.15-
2.45 (2H, m), 2.38 (6H, s), 2.65-2.85 (1H, m), 2.9
-3.1 (2H, m), 3.2-3.4 (3H, m), 3.7-3.9 (3H,m), 3.9
-4.1 (2H, m), 4.4-4.55 (1H, m), 7.05 (2H, d, J =
8.8), 7.22 (2H,d, J = 8.2), 7.3-7.5 (5H, m), 7.6-
7.75 (2H, m). IR (KBr) 1665, 1609, 1541, 1491, 1418, 1252, 1061,
818cm-1
【０１４４】参考例６６ 濃硫酸（３０ｍｌ）に １，４−ジブロモベンゼン（２
５ｇ）を加え溶解した。次いで、氷冷下、濃硫酸（３０
ｍｌ） / 硝酸（８．９ｍｌ）の混合液を滴下した。室
温で１４時間後、氷水に注ぎ、炭酸カリウムを加え、酢
酸エチルより抽出した。重曹水、食塩水で順次洗浄し、
抽出液を乾燥後 (無水硫酸マグネシウム)、濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン）により精製し、１，４−ジブロモ−２−ニトロベン
ゼン （１３．３ｇ）を淡黄色結晶として得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ： ７．５６ （ｄｄ， １
Ｈ， Ｊ ＝ ２．２， ８．６）， ７．６２
（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝８．６）， ７．９９ （ｄ，
１Ｈ， Ｊ ＝ ２．２）． ＩＲ （ＫＢｒ） １５３７， １４５８， １３５
２， １０３４ｃｍ−１．
【０１４５】参考例６７ １，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン（５．４ｇ）の
ＴＨＦ（３００ｍｌ）に液化窒素／ジエチルエ−テル浴
で−１００℃に冷却下フェニルリチウム（１１．７ｍ
ｌ）を滴下した。３０分間撹拌後、ＤＭＦ（５．９ｍ
ｌ）を滴下し、ドライアイス／アセトン浴に変え、１時
間撹拌した。１Ｎ硫酸（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチル
より抽出した。食塩水で洗浄し、乾燥後 (無水硫酸マグ
ネシウム)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／８）によ
り精製し、４−ジブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド
（３．５３ｇ）を茶色固体として得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ： 7.85 (d, 1H, J = 8.2),
7.94 (dd, 1H, J = 1.8,8.2), 8.27 (d, 1H, J = 1.8),
10.39 (s, 1H). IR (KBr) 1699, 1595, 1559, 1534, 1346, 1190, 878,
820cm-1
【０１４６】参考例６８ ４−ジブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（１。８９
ｇ）に４−メチルフェニルほう酸（１．２３ｇ）、 ２
Ｍ炭酸カリウム溶液（１０ｍｌ）、エタノ−ル（１０ｍ
ｌ）、 トルエン（３０ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気
下、室温で３０分間撹拌後、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム（３８０ｍｇ）を加え一晩還流し
た。酢酸エチルより抽出し、水、食塩水で順次洗浄し、
抽出液を乾燥後 (無水硫酸マグネシウム)、濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／ヘキサン = 1/9）により精製し、４−（４−メチ
ルフェニル）−２−ニトロベンズアルデヒド（１．１７
ｇ）を淡茶色粉末として得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ： ２．４４ （ｓ， ３
Ｈ）， ７．３３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．
４）， ７．５７ （ｄ，２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４），
７．９６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６，
８．２）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．
２）， ８．２９（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６），
１０．４４ （ｓ， １Ｈ）． ＩＲ （ＫＢｒ） １６９６， １６０９， １５３
４， １５２０， １３５０， １１８８， ８１４ｃ
ｍ−１
【０１４７】参考例６９ ４−（４−メチルフェニル）−２−ニトロベンズアルデ
ヒド（５９０ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に亜二チ
オン酸ナトリウム（２．６６ｇ）／水（２５ｍｌ）溶液
を加えた。室温で１０分間撹拌後、酢酸エチルより抽出
し、食塩水で洗浄した。抽出液を乾燥後 (無水硫酸マグ
ネシウム)、濃縮し、２−アミノ−４−（４−メチルフ
ェニル）ベンズアルデヒド（０．２６ｇ）を淡茶色粉末
として得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ： 2.41 (s, 3H), 5.8-6.4
(br, 2H), 6.84 (d, 1H,J = 1.6), 6.98 (dd, 1H, J =
1.6, 8.2), 7.26 (d, 2H, J = 8.2), 7.45-7.6 (m, 3
H), 9.89 (s, 1H). IR (KBr) 1671, 1620, 1591, 1539, 1393, 1208, 1192,
795cm-1
【０１４８】参考例７０ ２−アミノ−４−（４−メチルフェニル）ベンズアルデ
ヒド（０．２３ｇ）、ピルビン酸（１９２ｍｇ）のメタ
ノ−ル（２０ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム（３４９ｍ
ｇ）／メタノ−ル（２０ｍｌ）溶液を加えた。５０−６
０℃で ９時間撹拌後、濃縮した。水で抽出し、ジエチ
ルエ−テルで２回洗浄し、水層に１Ｎ塩酸を加えｐＨ１
−２とした。酢酸エチルより抽出し、食塩水で洗浄し
た。抽出液を乾燥後 (無水硫酸マグネシウム)、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／メタノ−ル = 4/1）により精製し、４−（４
−メチルフェニル）キノリン−２−カルボン酸 （１１
７ｍｇ）をオレンジ色粉末として得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ： 2.40 (s, 3H), 7.37 (d,
2H, J = 8.2), 7.80 (d,2H, J = 8.2), 8.0-8.2 (m, 3
H), 8.39 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 8.0). IR (KBr) 1620, 1555, 1454, 1404, 1173, 816cm-1
【０１４９】実施例２６（化合物２６の製造） ４−（４−メチルフェニル）キノリン−２−カルボン酸
（１００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に氷冷下、ＤＭ
Ｆ（１滴）、塩化オキサリル（０．０４ｍｌ）を加え、
０℃で ３０分間撹拌した。一方、４−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］
アニリン（９２ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に氷冷
下、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ）、次いで上記調
整した酸クロ溶液を加え、室温で１時間攪拌した。氷冷
下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。食塩水で洗浄
し、抽出液を乾燥後 (無水硫酸マグネシウム) 、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／メタノ−ル＝９／１）により精製し、さらに
酢酸エチル／ジエチルエ−テルより再結晶し、Ｎ−［４
−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）］アミノメチル］フェニル］−７−（４−メチルフ
ェニル）キノリン−２−カルボアミド（化合物２６）
（２７ｍｇ）を無色結晶として得た。 m.p. 148-150℃1 H-NMR (200MHz, CD3OD) δ： 1.6-1.9 (m, 4H), 2.25
(s, 3H), 2.43 (s, 3H),2.6-2.8 (m, 1H), 3.3-3.5 (m,
2H), 3.66 (s, 2H), 3.9-4.1 (m, 2H), 7.35 (d, 2H,
J = 7.8), 7.39 (d, 2H, J = 7.8), 7.74 (d, 2H, J =
7.8), 7.85 (d,2H, J = 7.8), 7.95-8.05 (m, 1H), 8.
08 (d, 1H, J = 8.8), 8.26 (d, 1H, J= 8.2), 8.45-8.
5 (m, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 8.2). IR (KBr) 1678, 1522, 1497, 1410, 812cm-1 元素分析 C30H31N3O2・0.2H2O Calcd. C, 76.80; H, 6.7
5; N, 8.96: Found. C,76.84; H, 6.59; N, 8.86.
【０１５０】実施例２７（化合物２７の製造） ３−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−６−カルボン酸（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）
溶液に、室温でオキサリルクロリド（０．０７ｍｌ）を
加え、引き続きＤＭＦを１滴加えて１時間撹拌した。減
圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶
解させ、０℃で１−（４−アミノベンジル）ホスホリナ
ン−１−オキシド（１３８ｍｇ）、およびトリエチルア
ミン（０．１６ｍｌ)を加え、室温で４時間撹拌した。
反応系を激しく撹拌した水に加えて反応を停止し、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を再結
晶（エタノール）によって精製し、淡黄色の結晶として
３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−ペンタメチレ
ンホスホリルメチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−６−カルボキサミド（化合物２７）（２０４ｍｇ）
を得た。 m.p. 235 ℃ (dec.)1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.40-2.16 (10H, m), 2.39
(3H, s), 3.15 (2H, d, J=13.6 Hz), 5.25 (2H, d, J=
1.4 Hz), 6.82 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=9.2 Hz),7.18
-7.29 (4H, m), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.62-7.70
(4H, m), 8.21-8.32(1H, m). IR (KBr) 3226, 1645, 1603, 1541, 1514, 1491, 1410,
1329, 1201, 1165, 1134, 837 cm-1 元素分析 C29H30NO3P・0.3H2O Calcd. C, 73.03 ; H,
6.47 ; N, 2.94 : Found.C, 73.07 ; H, 6.57 ; N, 2.8
7.
【０１５１】実施例２８（化合物２８の製造） ３−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチ
ル］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボ
キサミド（８０ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、室
温でヨウ化メチル（０．０４ｍｌ）を加え、３日間撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて
生じた結晶をろ過によって集め、淡黄色の結晶としてヨ
ウ化−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［４−［［３−（４−メ
チルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボ
ニル］アミノ］ベンジル］−４−テトラヒドロピラニル
アンモニウム（化合物２８）（８７ｍｇ）を得た。 m.p. 215-218 ℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ1.75-2.00 (2H, m), 2.10-
2.23 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.89 (6H, s), 3.26-3.4
3 (2H, m), 3.49-3.68 (1H, m), 4.01-4.12 (2H,m), 4.
47 (2H, s), 5.29 (2H, d, J=1.0 Hz), 6.96 (1H, d, J
=8.0 Hz), 7.10(1H, s), 7.26 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.4
8-7.57 (4H, m), 7.75-7.80 (2H, m), 7.92 (2H, d, J=
8.8 Hz), 10.34 (1H, s). IR (KBr) 3273, 1647, 1597, 1524, 1493, 1323, 810 c
m-1 元素分析 C31H35N2O3I・1.2H2O Calcd. C, 58.90 ; H,
5.96 ; N, 4.43 : Found. C, 58.85 ; H, 5.66 ; N,
4.48.
【０１５２】参考例７１ 氷冷下硫酸（２８ｍｌ）を酢酸（４２ｍｌ）中に滴下
し、ついでＮ−（２−（４−ブロモフェニル）エチル）
トリフルオロアセトアミド（７．８ｇ）とパラホルムア
ミド（１．２７ｇ）を加え、窒素雰囲気下、一晩撹拌し
た。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、
溶媒を留去し、７−ブロモ−２−トリフルオロアセチル
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８．１
ｇ）無色オイルとして得た。1 H-NMR(δppm, CDCl3) 2.87-2.94 (2H, m), 3.81-3.91
(2H, m), 4.72 (0.7H, s), 4.77 (1.3H, s), 7.02-7.09
(1H, m), 7.27-7.37 (2H, m). IR(neat) ν: 2907, 1696cm-1.
【０１５３】参考例７２ ７−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン（８．１ｇ）、４−メチ
ルフェニルほう酸（３．９ｇ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶
液（４０ｍｌ）、エタノール（４０ｍｌ）にトルエン
（１００ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０
分間撹拌した。テトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム（１．２６ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、４．
５時間還流した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
した。減圧下、溶媒を留去し、残渣にメタノール（２０
０ｍｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）を加
え、室温で一晩撹拌した。濃縮後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗後、１Ｎ塩酸で逆抽出した。水層を１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性とした
後、食塩で飽和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し
た。減圧下、溶媒を留去し、７−（４−メチルフェニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（４．２ｇ）を無色結晶として得た。1 H-NMR(δppm, CDCl3) 2.39 (3H, s), 2.83 (1.5H, t,
J=6.0Hz), 2.91-2.93 (1H, m), 3.17 (1.5H, t, J=6.0H
z), 3.33 (0.5H, s), 3.82 (0.5H, s), 4.08 (1.5H,
s), 7.13-7.25 (4H, m), 7.36 (1H, dd, J=1.8, 7.8),
7.44-7.49 (2H ,m). IR(KBr) ν: 2919, 1427cm-1. Anal. calcd. for C16H17N・0.1H2O: C,85.37; H,7.70;
N,6.22. Found C,85.34;H,7.57; N,6.10.
【０１５４】参考例７３ ４−（クロロメチル）フェニルイソシアナート（０．３
８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を７−（４−メチルフ
ェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液中に氷冷下滴下
した。１時間撹拌後、溶媒を留去し、４−（７−（４−
メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イルカルボニルアミノ）ベンジルクロリ
ド（０．８２ｇ）を無色結晶として得た。1 H-NMR(δppm, CDCl3) 2.40 (3H, s), 2.98 (2H t, J=
5.8Hz), 3.77 (2H, t, J=6.1Hz), 4.57 (2H, s), 4.73
(2H, s), 6.48 (1H, br), 7.23-7.30 (4H, m), 7.34-7.
49 (7H, m). IR(KBr) ν: 3303, 3023, 1645cm-1. Anal. calcd. for C24H23ClN2O・0.2H2O: C,73.07; H,5.
98; N,7.10. Found C,73.04; H,5.86; N,7.10.
【０１５５】参考例７４ 氷冷下、塩化オキサリル（０．４ｍｌ）を４−ブロモメ
チルフェニル酢酸（０．５２ｇ）のジクロロメタン（４
ｍｌ）懸濁液に加えた。ついでジメチルホルムアミド
（触媒量）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去
し、残渣のテトラヒドロフラン溶液を７−（４−メチル
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン（０．５ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５
ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液中に氷冷下滴下した。
室温で３０分間撹拌後、酢酸エチルを加え、沈殿物をろ
去した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、２
−（４−ブロモメチルフェニルアセチル）−７−（４−
メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン（０．７ｇ）を淡黄色オイルとして得た。1 H-NMR(δppm, CDCl3) 2.39 (3H, s), 2.75 (1.1H, t,
J=5.9Hz), 2.89 (0.9H,t, J=6.0Hz), 3.69 (1.1H, t, J
=5.9Hz), 3.82 (2H, s), 3.88 (0.9H, t, J=6.0Hz), 4.
44-4.57 (2H, m), 4.66 (0.9H, s), 4.82 (1.1H, s),
7.13-7.47 (11H,m). IR(neat) ν: 3023, 2922, 1642cm-1.
【０１５６】実施例２９（化合物２９の製造） ４−（７−（４−メチルフェニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニルアミ
ノ）ベンジルクロリド（０．２ｇ）、１−メチルピペリ
ジン（０．１９ｍｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）に溶かし、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶
媒を留去し、酢酸エチルを加え析出物をろ取した。エタ
ノールから再結晶し、塩化１−メチル−１−（４−
（（７−（４−メチルフェニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル）カルボニルアミ
ノ）ベンジル）ピペリジニウム（化合物２９）（０．２
３ｇ）を無色結晶として得た。 mp 179-180℃(dec.).1 H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.45-1.65 (2H, m), 1.75-1.9
5 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.86-2.92 (5H, m), 3.24-
3.32 (4H, m), 3.76 (2H, t, J=5.9Hz), 4.48 (2H, s),
4.73 (2H, s), 7.25-7.29 (3H, m), 7.38-7.49 (4H,
m), 7.55 (2H, d, J=8.2Hz), 7.65 (2H, d, J=8.6Hz),
8.91 (1H, br). IR(KBr) ν： ３３６４， ３２８５， ２９４８，
１６６３ｃｍ−１． Ａｎａｌ． ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３６Ｃｌ
Ｎ３Ｏ・Ｈ２Ｏ： Ｃ，７０．９２； Ｈ，７．５４；
Ｎ，８．２７． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７０．９７；
Ｈ，７．８０； Ｎ，８．０３．
【０１５７】実施例３０（化合物３０の製造） ４−（７−（４−メチルフェニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニルアミ
ノ）ベンジルクロリド（０．２ｇ）、１−エチルピペリ
ジン（０．２１ｍｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）に溶かし、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶
媒を留去し、酢酸エチルを加え析出物をろ取し、塩化１
−エチル−１−（４−（（７−（４−メチルフェニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）カルボニルアミノ）ベンジル）ピペリジニウム（化
合物０）（０．２４ｇ）を淡赤色アモルファスとして得
た。1 H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.33 (3H, t, J=7.2Hz), 1.40
-1.65 (2H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.
89 (2H, t, J=5.6Hz), 3.10-3.33 (6H, m), 3.76(2H,
t, J=5.6Hz), 4.45 (2H, s), 4.73 (2H, s), 7.24-7.29
(3H, m), 7.35-7.48 (4H, m), 7.55 (2H, d, J=8.2H
z), 7.65 (2H, d, J=8.4Hz), 8.91 (1H, br). IR(KBr) δ: 3236, 2948, 1651cm-1. Anal. calcd. for C31H38ClN3O・0.8H2O: C,71.81; H,7.
70; N,8.10. Found C,71.87; H,7.79; N,7.91.
【０１５８】実施例３１（化合物３１の製造） ２−（４−ブロモメチルフェニルアセチル）−７−（４
−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン（０．２ｇ）、１−メチルピペリジン（０．
１７ｍｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶か
し、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去
し、酢酸エチルを加え析出物をろ取した。エタノールに
溶かし溶媒を留去し、臭化１−メチル−１−（４−
（（７−（４−メチルフェニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル）カルボニルメチ
ル）ベンジル）ピペリジニウム（化合物３１）（０．２
４ｇ）を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.40-1.70 (2H, m), 1.78-1.9
1 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.77-2.88 (2H, m), 2.93
(3H, s), 3.21-3.27 (4H, m), 3.69-3.82 (2H, m), 3.9
0 (2H, s), 4.53 (2H, d, J=8.0Hz), 4.76 (2H, d, J=2
0.8Hz), 7.20-7.30(3H, m), 7.39-7.56 (8H, m). IR(KBr) ν: 3345, 2942, 1636cm-1. Anal.calcd. for C31H37BrN2O・0.5H2O: C,68.63; H,7.0
6; N,5.16. Found C,68.54; H,7.06; N,4.95.
【０１５９】実施例３２（化合物３２の製造） ２−（４−ブロモメチルフェニルアセチル）−７−（４
−メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン（０．２ｇ）、１−エチルピペリジン（０．
１９ｍｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶か
し、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去
し、酢酸エチルを加え析出物をろ取した。エタノールに
溶かし溶媒を留去し、臭化１−エチル−１−（４−
（（７−（４−メチルフェニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル）カルボニルメチ
ル）ベンジル）ピペリジニウム（化合物３２）（０．２
３ｇ）を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.34 (3H, t, J=7.2Hz), 1.40
-1.65 (2H, m), 1.75-1.90 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.
75-2.85 (2H, m), 3.20-3.33 (6H, m), 3.70-3.80 (2H,
m), 3.89 (2H, s), 4.49 (2H, d, J=8.4Hz), 4.76 (2
H, d, J=22.0Hz),7.23-7.27 (3H, m), 7.40-7.56 (8H,
m). IR(KBr) ν: 3353, 2942, 1638cm-1. Anal.calcd. for C32H39BrN2O・0.5H2O: C,69.06; H,7.2
4; N,5.03. Found C,68.82; H,7.38; N,4.78.
【０１６０】参考例７５ ４−メトキシベンジルアミン（４．１２ｇ）とテトラヒ
ドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン （３．００ｇ）の１，
２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液にトリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム（６．９９ｇ）を加えた。室温
で２時間攪拌後、３７％ホルマリン（２．５ｍｌ）溶
液、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．９９
ｇ）を加えた。さらに１時間攪拌後、重曹水を加え、ジ
クロロメタンで抽出した。食塩水で洗浄し、抽出液を乾
燥後 (無水硫酸マグネシウム) 、減圧下に濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）により精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピ
ラン−４−イル）−４−メトキシベンジルアミン（３．
５６ｇ）を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ : 1.6-1.8 (4H, m), 2.19
(3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 3.37 (2H, dt, J = 3.0,
11.2), 3.53 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.0-4.1(2H,
m), 6.85 (2H, d, J = 8.6), 7.22 (2H, d, J = 8.6). IR (KBr) 1613, 1510, 1456, 1300, 1246, 1173, 1142,
1038cm-1
【０１６１】参考例７６ Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−
４−メトキシベンジルアミン（２．１９ｇ）のジクロロ
メタン（２０ｍｌ）溶液に−７８℃で三臭化ホウ素のジ
クロロメタン溶液（１１ｍｌ）を加えた。 −７８℃か
らゆっくりと室温まで昇温して２時間攪拌後、 再び−
７８℃で三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）
を追加し、さらに室温で３０分間攪拌した。氷冷下、重
曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、減圧下に濃縮し
た。１Ｎ 塩酸とジエチルエ−テルを加え、水層を抽出
した。抽出液に炭酸ナトリウムを加えｐＨ８に調整した
後、酢酸エチルで抽出した。食塩水で洗浄し、抽出液を
乾燥後 (無水硫酸マグネシウム) 、減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／メタノ−ル）により精製し、Ｎ−メチル−Ｎ−
（テトラヒドロピラン−４−イル）−４−ヒドロキシベ
ンジルアミン（２０６ｍｇ）を淡黄色油状物として得
た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ : 1.6-1.8 (4H, m), 2.21
(3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 3.37 (2H, dt, J = 2.8,
11.2), 3.54 (2H, s), 4.0-4.1 (2H, m), 6.74(2H, d,
J = 8.6), 7.17 (2H, d, J = 8.6). IR (KBr) 1613, 1520, 1458, 1246cm-1
【０１６２】参考例７７ ７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（８４１ｍｇ）とト
リエチルアミン（０．４２ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）
溶液に−５℃でクロロ炭酸エチル （０，２９ｍｌ）／
ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下した。−５℃で３０分間攪
拌後、不溶物をろ去した。ろ液に氷冷下、水素化ホウ素
ナトリウム（２８４ｍｇ）／ 水（６ｍｌ）溶液を滴下
した。室温で１．５時間攪拌後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸
エチルで抽出した。水、１Ｎ水酸化ナトリウム、水、食
塩水で順次洗浄し、抽出液を乾燥後 (無水硫酸マグネシ
ウム) 、減圧下に濃縮した。酢酸エチル／ジエチルエ−
テル／ヘキサンより再結晶し、４−ヒドロキシメチル−
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾオキセピン（７０８ｍｇ）を無色結晶として得
た。 m.p. 91-92℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ :2.39 (3H, s), 2.71 (2H,
t, J = 4.8), 4.25 (2H, s), 4.30 (2H, t, J = 4.8),
6.46 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.4), 7.23 (2H, d,
J = 8.2), 7.3-7.5 (4H, m). IR (KBr) 1497, 1331, 1265, 1231, 1125, 1040, 1028,
918, 901, 806cm-1 元素分析 C18H18O2 Calcd. C, 81.17; H, 6.81: Found.
C, 81.29; H, 6.88.
【０１６３】実施例３３（化合物３３の製造） ４−ヒドロキシメチル−７−（４−メチルフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン （８９ｍ
ｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）−４−ヒドロキシベンジルアミン（９２ｍｇ）とト
リブチルホスフィン（０．１３ｍｌ）に氷冷下、１，１
−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１２９ｍｇ）を
加えた。０℃で１０分間、室温で１時間攪拌後、不溶物
をろ去した。酢酸エチルで抽出し、食塩水で２回洗浄し
た。抽出液を乾燥後 (無水硫酸マグネシウム) 、減圧下
に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン ＝４／１）により精製
し、さらに酢酸エチル／ヘキサンより再結晶し、４−
［４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４
−イル）アミノメチル］フェノキシメチル］−７−（４
−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオ
キセピン（化合物３３）（４５ｍｇ）を無色結晶として
得た。m.p. 135-136℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ : 1.6-1.8 (4H, m), 2.20
(3H, s), 2.39 (3H, s),2.55-2.75 (1H, m), 2.75-2.8
(2H, m), 3.36 (2H, dt, J = 2.8, 11.2), 3.53(2H,
s), 4.0-4.1 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 4.6), 4.61
(2H, s), 6.55 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8), 7.00
(1H, d, J = 8.0), 7.2-7.3 (4H, m), 7.3-7.4 (2H,
m), 7.44 (2H, d, J = 8.2). IR (KBr) 1508, 1493, 1235, 1161, 1003, 816cm-1 元素分析 C31H35NO2・H2O Calcd. C, 78.95; H, 7.91;
N, 2.97: Found. C, 78.83; H, 7.55; N, 2.88.
【０１６４】参考例７８ ４−ヒドロキシメチル−７−（４−メチルフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン（３２０ｍ
ｇ）の ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリフェニ
ルホスフィン（３７８ｍｇ）、四臭化炭素（５９７ｍ
ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。トリフェニルホス
フィン（１５７ｍｇ）、四臭化炭素（２４９ｍｇ）を追
加し、さらに室温で３０分間攪拌後、氷冷下、重曹水を
加え、酢酸エチルで抽出した。食塩水で洗浄し、抽出液
を乾燥後 (無水硫酸マグネシウム) 、減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／ヘキサン＝１／９）により精製し、さらにジ
エチルエ−テル／ヘキサンで洗浄し、４−ブロモメチル
−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾオキセピン（２８６ｍｇ）を白色粉末として得
た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ : 2.39 (3H, s), 2.85 (2
H, t, J = 4.6), 4.20 (2H, s), 4.30 (2H, t, J = 4.
6), 6.59 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.8), 7.23(2H,
d, J = 8.2), 7.3-7.4 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.
2). IR (KBr) 1493, 1265, 1236, 1196, 912, 808cm-1
【０１６５】参考例７９ ４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノメチル］アニリン（５５１ｍｇ）の ＴＨＦ
（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．４２ｍ
ｌ）、無水酢酸（０．２６ｍｌ）を加え、室温で３時間
攪拌した。ＴＨＦを留去し、酢酸エチルで抽出した。重
曹水、食塩水で順次洗浄し、抽出液を乾燥後(無水硫酸
マグネシウム) 、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチ
ル／ヘキサンより再結晶し、Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］
フェニル］アセタミド（４７２ｍｇ）を淡黄色結晶とし
て得た。 m.p. 105-106℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ : 1.6-1.8 (4H, m), 2.17
(3H, s), 2.19 (3H, s),2.55-2.7 (1H, m), 3.36 (2H,
dt, J = 3.2, 11.4), 3.55 (2H, s), 3.95-4.1(2H, m),
7.1-7.2 (1H, br), 7.27 (2H, d, J = 8.8), 7.44 (2
H, d, J = 8.8). IR (KBr) 1665, 1601, 1537, 1408, 1316, 1140, 1009,
839cm-1 元素分析 C15H22N2O2 Calcd. C, 68.67; H, 8.45; N,
10.68: Found. C, 68.56; H, 8.38; N, 10.76.
【０１６６】実施例３４（化合物９１の製造） Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−
４−イル）アミノメチル］フェニル］アセタミド（２２
７ｍｇ） のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナ
トリウム（３６ｍｇ）を加えた。室温で ２０分間攪拌
後、氷冷下、４−ブロモメチル−７−（４−メチルフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン（２
８５ｍｇ）を加えた。室温で１時間攪拌後、氷冷下、水
を加えた。塩析し、酢酸エチル／ＴＨＦで抽出した。抽
出液を乾燥後 (無水硫酸マグネシウム) 、減圧下に濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／メタノ−ル＝４０／１）により精製し、
ジイソプロピルエ−テル ／ヘキサンを加えて粉末化し
た。ろ取し、ジイソプロピルエ−テルで洗浄し、Ｎ−
［４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４
−イル）アミノメチル］フェニル］−Ｎ−［［７−（４
−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオ
キセピン−４−イル］メチル］アセタミド（化合物９
１）（２０９ｍｇ）を淡黄アモルファスとして得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ :1.6-1.8 (4H, m), 1.91
(3H, s), 2.16 (3H, s),2.37 (3H, s), 2.5-2.65 (1H,
brm), 2.65-2.75 (2H, m), 3.25-3.45 (2H, m),3.55 (2
H, s), 3.9-4.1 (2H, m), 4.23 (2H, d, J = 4.8), 4.5
0 (2H, s), 6.06(1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.6), 7.0
8 (2H, d, J = 7.6), 7.15-7.4 (8H, m). IR (KBr) 1661, 1508, 1491, 1387, 1235, 814cm-1
【０１６７】参考例８０ ４−ヒドロキシメチル−７−（４−メチルフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン（０．２１
ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に二酸化マンガ
ン（６８７ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。不溶
物をろ去し、ジクロロメタンを留去した。残留物を酢酸
エチル／ヘキサンより再結晶し、７−（４−メチルフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４
−カルバルデヒド（１９２ｍｇ）を無色結晶として得
た。 m.p. 132-133℃.1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ : 2.40 (3H, s), 2.90 (2
H, t, J = 4.4), 4.31 (2H, t, J = 4.4), 7.09 (1H,
d, J = 8.4), 7.2-7.3 (3H, m), 7.4-7.6 (4H, m),9.58
(1H, s). IR (KBr) 1672, 1626, 1495, 1296, 1242, 1163, 1134,
1080, 1028, 810cm-1 元素分析 C18H16O2・0.1H2O Calcd. C, 81.24; H, 6.14:
Found. C, 81.43; H, 6.09.
【０１６８】実施例３５（化合物３４の製造） ７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾオキセピンー４ーカルバルデヒド（１９１ｍ
ｇ）、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−
４−イル）アミノメチル］アニリン（１５９ｍｇ）の
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）溶液にトリアセトキ
シ水素化ホウ素ナトリウム（１６８ｍｇ）を加えた。室
温で４．５時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム（７６ｍｇ）を追加し、さらに４日間攪拌し
た。氷冷下、重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、
食塩水で洗浄した。抽出液を乾燥後 (無水硫酸マグネシ
ウム) 、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノ−ル＝１０／
１）により精製し、４規定塩酸を加え、析出物をろ取
し、酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−［４−［（Ｎ−メチル−
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］
フェニル］−Ｎ−［７−（４−メチルフェニル）−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル］メチ
ルアミン（化合物３４）（８８ｍｇ）を淡黄色粉末とし
て得た。 m.p. 158-160℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ： 1.6-2.1 (4H, m), 2.3
3 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.6-2.7 (2H, m), 3.2-3.4
(3H, m), 3.8-4.0 (5H, m), 4.15-4.3 (3H, m),6.50 (1
H, s), 6.67 (2H, d, J = 8.8), 6.94 (1H, d, J = 8.
0), 7.2-7.3 (4H,m), 7.3-7.45 (2H, m), 7.48 (2H, d,
J = 8.2), 8.32 (1H, s), 9.8-10.0 (1H, br). IR (KBr) 1493, 1456, 1238, 816cm-1
【０１６９】参考例８１ ４−ブロモメチル−７−（４−メチルフェニル）−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン（３２９ｍｇ）の
トルエン（１０ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン
（３９３ｍｇ）を加え、２時間還流した。放冷し、析出
物をろ取、トルエンで洗浄した。減圧下に乾燥し、［７
−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベ
ンゾオキセピン−４−イル］メチルトリフェニルホスホ
ニウム臭化塩（５４９ｍｇ）を白色粉末として得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ： 2.35 (3H, s), 2.35-2.4
5 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 4.4), 4.48, 4.55 (1H,
s), 6.22, 6.25 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.0), 6.9
5-7.05 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.6), 7.3-7.4 (3
H, m), 7.7-8.0 (15H, m). IR (KBr) 1489, 1435, 1235, 1115, 810, 723cm-1
【０１７０】参考例８２ Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−
４−ヒドロキシベンジルアミン（０．９４ｇ）のジクロ
ロメタン（２０ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（３．４８
ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。二酸化マンガン
をろ去し、ろ液を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）
により精製し、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ
ピラン−４−イル）アミノメチル］ベンズアルデヒド
（９３１ｍｇ）を無色油状物として得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ： 1.5-1.85 (4H, m), 2.22
(3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 3.38 (2H, dt, J = 2.
8, 11.4), 3.67 (2H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 7.51 (2
H, d, J = 8.0), 7.84 (2H, d, J = 8.0), 10.01 (1H,
s). IR (KBr) 1699, 1607, 1209, 1142, 1086cm-1
【０１７１】実施例３６（化合物３５および３６の製
造） ［７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−４−イル］メチルトリフェニルホ
スホニウム臭化塩（５４９ｍｇ）、４−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］
ベンズアルデヒド（２１７ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）
溶液に氷冷下、ｔ−ブトキシカリウム（１０４ｍｇ）を
加えた。０℃で１時間攪拌後、氷冷下、水を加え、塩析
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後 (無水硫酸
マグネシウム) 、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン =
2/1）により精製し、初めの留出液を酢酸エチル／ヘキ
サンで再結晶し、（Ｚ）−４−［２−［４−［（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメ
チル］フェニル］エテニル］−７−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン（化合
物３５）(80mg) を無色結晶として得た。二番目の留出
液を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、（Ｅ）−４−
［２−［４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラ
ン−４−イル）アミノメチル］フェニル］エテニル］−
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾオキセピン（化合物３６）(22mg) を無色結晶と
して得た。 化合物３５ : m.p. 115-116℃.1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ： 1.5-1.8 (4H, m), 2.18
(3H, s), 2.38 (3H, s),2.5-2.7 (3H, m), 3.36 (2H, d
t, J = 2.2, 11.2), 3.56 (2H, s), 3.95-4.1 (2H, m),
4.16 (2H, t, J = 4.6), 6.32 (1H, d, J = 12.2), 6.
49 (1H, d, J =12.2), 6.52 (1H, s), 6.97 (1H, d, J
= 8.4), 7.15-7.35 (8H, m), 7.42 (2H,d, J = 8.4). IR (KBr) 1493, 1264, 1240, 1136, 1080, 1028, 1007,
912, 862, 845, 816cm-1 元素分析 C32H35NO2 Calcd. C, 82.54; H, 7.58; N, 3.
01: Found. C, 82.38; H, 7.75; N, 2.84. 化合物３６ : m.p. 119-120℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ： 1.6-1.8 (4H, m), 2.23
(3H, s), 2.40 (3H, s),2.6-2.8 (1H, m), 2.95 (2H,
t, J = 4.6), 3.38 (2H, dt, J = 3.0, 11.2), 3.59 (2
H, s), 4.0-4.1 (2H, m), 4.38 (2H, t, J = 4.6), 6.5
8 (1H, d, J = 17.0), 6.59 (1H, s), 6.98 (1H, d, J
= 17.0), 7.01 (1H, d, J = 8.4), 7.2-7.45 (8H, m),
7.46 (2H, d, J = 8.4). IR (KBr) 1491, 1377, 1262, 1231, 1140, 1086, 963,
810cm-1 元素分析 C32H35NO2 Calcd. C, 82.54; H, 7.58; N, 3.
01: Found. C, 82.19; H, 7.33; N, 2.85.
【０１７２】参考例８３ ７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（５６１ｍｇ）、ジ
フェニルりん酸アジド（０．４３ｍｌ）、トリエチルア
ミン（０．２８ｍｌ）とメタノ−ル （１０ｍｌ）を混
ぜ、５時間還流した。溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出
した。５％クエン酸、水、重曹水、水、食塩水で順次洗
浄し、抽出液を乾燥後 (無水硫酸マグネシウム) 、減圧
下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）により精製
し、４−メトキシカルボニルアミノ−７−（４−メチル
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン
（１８０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (200M
Hz, CDCl3) δ： 2.38 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 5.
2), 3.74 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 5.2), 6.13 (1H,
brs), 6.62 (1H, s), 6.96 (1H, d,J = 8.2), 7.2-7.4
(4H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.2). IR (KBr) 1715, 1489, 1269, 1186, 1047, 1026, 959,
812cm-1
【０１７３】参考例８４ Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−
４−（ヒドロキシメチル）ベンジルアミン（０．６８
ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．９１ｇ）のジクロ
ロメタン（１０ｍｌ）溶液に四臭化炭素（１．４４ｇ）
を加え、室温で２時間攪拌した。氷冷下、重曹水を加
え、酢酸エチルで抽出した。食塩水で洗浄し、抽出液を
乾燥後 (無水硫酸マグネシウム) 、減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／ヘキサン＝１／９）により精製し、さらにジエチ
ルエ−テル／ヘキサンで洗浄し、Ｎ−メチル−Ｎ−（テ
トラヒドロピラン−４−イル）−４−（ブロモメチル）
ベンジルアミン（６８７ｍｇ）を白色固体として得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ： 1.6-1.8 (4H, m), 2.20
(3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 3.37 (2H, dt, J = 3.0,
11.4), 3.58 (2H, s), 4.0-4.1 (2H, m), 4.50(2H,
s), 7.3-7.6 (4H, m). IR (KBr) 1474, 1456, 1431, 1387, 1248, 1142, 1084,
1013, 853cm-1
【０１７４】実施例３７（化合物３７の製造） ４−メトキシカルボニルアミノ−７−（４−メチルフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン（１
７９ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ナ
トリウム（２７ｍｇ）を加えた。室温で ３０分間攪拌
後、氷冷下、Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−
４−イル）−４−（ブロモメチル）ベンジルアミン（２
７３ｍｇ）を加えた。室温で１時間攪拌後、氷冷下、水
を加えた。塩析し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾
燥後 (無水硫酸マグネシウム) 、減圧下に濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ヘキサン＝４／１）により精製し、ジイソプロピル
エ−テル ／ヘキサンを加えて粉末化した。ろ取し、ジ
イソプロピルエ−テルで洗浄し、Ｎ−メトキシカルボニ
ル−Ｎ−［７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル］−Ｎ−［［４
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）］アミノメチル］フェニルメチル］アミン（化合物
３７）（２５ｍｇ）を淡黄アモルファスとして得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ： 1.5-1.8 (4H, m), 2.23
(3H, brs), 2.2-2.3 (1H, m), 2.6-2.7 (2H, m), 3.25-
3.4 (2H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 3.76 (3H, s),4.0-4.1
(2H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.24 (1H,
s), 6.96 (1H,d, J = 8.4), 7.2-7.7 (10H, m). IR (KBr) 1701, 1493, 1449, 1375, 1264, 1236, 1121c
m-1
【０１７５】実施例３８（化合物３８の製造） Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−
４−（（７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル）メチルアミノ）
ベンジルアミン二塩酸塩（０．２５ｇ）を１，２−ジク
ロロエタン（５ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン
（０．１３ｍｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液
（０．０５ｍｌ）を加え、氷冷下、トリアセトキシ水素
化ほう素ナトリウム（０．１４ｇ）を加えた。窒素雰囲
気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し粗結晶
を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−４−
（（Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（４−メチルフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル）
メチル）アミノ）ベンジルアミン（化合物３８）（０．
１１ｇ）を無色結晶として得た。 mp 110-114℃. 1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.60-1.75 (4H, m), 2.21 (3H,
s), 2.37 (3H, s), 2.61(2H, t, J=4.8Hz), 2.63-2.75
(1H, m), 2.97 (3H, s), 3.36 (2H, dt, J=3.0,9.7Hz),
3.52 (2H, s), 3.98 (2H, s), 3.98-4.05 (2H, m), 4.
29 (2H, t, J=4.8Hz), 6.33 (1H, s), 6.72 (2H, d, J=
8.8Hz), 6.99 (1H, d, J=9.2Hz), 7.15-7.23 (4H, m),
7.28-7.33 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=8.2Hz). IR(KBr)ν： 2949, 1615, 1520, 1491cm-1. Anal. calcd. for C32H38N2O2・0.2H2O: C,79.04; H,7.9
6; N,5.76. Found C,79.18; H,7.89; N,5.75.
【０１７６】参考例８５ ７−（４−メチルフェニル）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾオキセピン−５−オン（１ｇ）をエ
タノール（５０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、水素化ほう素
ナトリウム（０．３ｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌
し、水を加え濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を
水洗後、濃縮した。残渣をビス（２−メトキシエチル）
エーテル（２０ｍｌ）に溶かし、塩酸（５ｍｌ）を加
え、７５℃、１時間加熱撹拌した。水中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。析
出した７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾオキセピン（０．７８ｇ）をヘキサンを用
いてろ取、無色結晶として得た。 mp 98-100℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3) 2.38 (3H, s), 2.65-2.74 (2H,
m), 4.27 (2H, t, J=4.9Hz), 6.01 (1H, dt, J=11.7,
4.4Hz), 6.39 (1H, d, J=11.7Hz), 7.01 (1H, d,J=8.0H
z), 7.23 (2H, d, J=8.2Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.45
(2H, d, J=8.0Hz). IR(KBr)ν： 3025, 1491cm-1. Anal. calcd. for C17H16O: C,86.41; H,6.82. Found
C,86.17; H,6.61.
【０１７７】参考例８６ 氷冷下、ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）に塩化ス
ルフリル（０．１７ｍｌ）を滴下し、窒素雰囲気下、室
温で10分間撹拌した。７−（４−メチルフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン（０．３ｇ）
を加え、窒素雰囲気下、９０℃、３時間加熱した。氷水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒
を留去し、７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン−４−スルホニルクロリド
（０．３６ｇ）を淡黄色結晶として得た。 mp 162-166℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3) 2.40 (3H, s), 3.27 (2H, t, J
=4.7Hz), 4.41 (2H, t,J=4.7Hz), 7.11 (1H, d, J=9.6H
z), 7.26 (2H, d, J=8.2Hz), 7.44 (2H, d, J=8.2Hz),
7.57-7.62 (2H, m), 7.70 (1H, s). IR(KBr)ν： 3027, 1634, 1493cm-1. Anal. calcd. for C17H15ClO3S: C,60.98; H,4.52. Fou
nd C,61.14; H,4.26.
【０１７８】実施例３９（化合物３９の製造） ４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノメチル）アニリン（０．１３ｇ）、トリエチ
ルアミン（０．２２ｍｌ）をテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）に溶かし、氷冷下、７−（４−メチルフェニル）
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−スル
ホニルクロリド（０．１８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、
室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製し、粗
結晶を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、７−
（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（（Ｎ−メチル−
Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル）フ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−
４−スルホンアミド（化合物３９）（０．１９ｇ）を無
色結晶として得た。 mp 157-162℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.54-1.71 (4H, m), 2.12 (3H,
s), 2.39 (3H, s), 2.50-2.65 (1H, m), 2.98 (2H, t,
J=4.5Hz), 3.31 (2H, dt, J=0.8, 11.0Hz), 3.49 (2H,
s), 3.97-4.11 (2H, m), 4.25 (2H, t, J=4.5Hz), 7.0
2 (1H, d, J=9.2Hz), 7.11 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.
26 (4H, m), 7.40-7.50 (5H, m). IR(KBr)ν： 2949, 2847, 1493cm-1. Anal. calcd. for C30H34N2O4S: C,69.47; H,6.61; N,
5.40. Found C,69.27; H,6.50; N,5.37.
【０１７９】参考例８７ 4-ニトロベンジルアミン(5.24g, 34.4mmol)、S-メチル-
N,N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)イソチオウレア
(5.00g, 17.2mmol)をTHF(60ml)中、55℃で9時間、室温
で11時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチル(150
ml)を加えて1N塩酸(30ml×3)、飽和食塩水(30ml)で順に
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル150g,酢酸エチル/ヘキサン=1/9→1/6)に付した。目的
画分を減圧濃縮しジイソプロピルエーテルを加え不溶物
を濾取した。不溶物をジイソプロピルエーテルで洗浄
後、減圧乾燥してN-(4-ニトロベンジル)-N',N''-ビス(t
ert-ブトキシカルボニル)グアニジン(5.67g, 14.4mmol,
83%)を得た。 IR (KBr): 1723, 1644, 1620, 1570, 1524 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.50 (18H, s), 4.7-4.8 (2H, m),
7.48 (2H, d, J=8.5Hz),8.21 (2H, d, J=8.5Hz).
【０１８０】参考例８８ N-(4-ニトロベンジル)-N',N''-ビス(tert-ブトキシカル
ボニル)グアニジン(1.97g, 4.99mmol)をTHF(25ml)とメ
タノール(25ml)の混合溶媒に溶解し、0℃で臭化ニッケ
ル(109mg, 0.50mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(757mg,
20.0mmol)を順に加え室温で30分間撹拌した。0℃で1N
塩酸(40ml)を加え同温度で5分間撹拌した。飽和重曹水
を加えてpHを約8とし酢酸エチルで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮しジイソプロピ
ルエーテルを加え不溶物を濾取した。不溶物をジイソプ
ロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して4-[N',N''-ビス
(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]アニリン
(1.21g, 3.32mmol, 66%)を得た。 IR (KBr): 1622, 1516 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ： １．４７ （９Ｈ， ｓ），
１．５２ （９Ｈ， ｓ）， ４．４５−４．５５
（２Ｈ， ｍ）， ６．６６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝
８．６Ｈｚ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．
６Ｈｚ）．
【０１８１】実施例４０（化合物４０の製造） ７−（４−メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオ
キセピン-4-カルボン酸(300mg, 1.07mmol)をDMF(10ml)
に溶解し、0℃で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(159m
g, 1.18mmol)、4-[N',N''-ビス(tert-ブトキシカルボニ
ル)グアニジノメチル]アニリン(429mg, 1.18mmol)、1-
エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩(308mg, 1.61mmol)、トリエチルアミン(0.447ml,
3.21mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(6mg)を加え室
温で48時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し酢酸エチル(7
0ml)を加えて水(5ml×3)、飽和重曹水(5ml×3)、飽和食
塩水(5ml)で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル15g, 酢酸エチル/ヘキサン=1/4)に付し
た。目的画分を減圧濃縮し混合溶媒(酢酸エチル/ヘキサ
ン=1/1)を加え不溶物を濾取した。不溶物を混合溶媒(酢
酸エチル/ヘキサン=1/1)で洗浄後、減圧乾燥してN-[4-
[N',N''-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメ
チル]フェニル]-7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1
-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド（化合物４０）(3
90mg, 0.62mmol, 58%)を得た。 IR (KBr): 1723, 1647, 1617, 1576, 1518 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.48 (9H, s), 1.52 (9H, s), 2.40
(3H, s), 3.0-3.15 (2H, m), 4.3-4.45 (2H, m), 4.55
-4.7 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.2-7.7(11H,
m).
【０１８２】実施例４１（化合物４１の製造） N-[4-[N',N''-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジ
ノメチル]フェニル]-7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド(170mg, 0.27
mmol)に4N塩化水素(酢酸エチル溶液, 5ml)を加え室温で
18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮しジエチルエーテル
を加え不溶物を濾取した。不溶物をジエチルエーテルで
洗浄後、減圧乾燥してN-(4-グアニジノメチルフェニル)
-7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセ
ピン-4-カルボキサミド 塩酸塩（化合物４１）(130mg,
0.28mmol)を得た。IR (KBr): 1655, 1613, 1597, 1522
cm-1.1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.35 (3H, s), 2.9-3.05 (2H,
m), 4.2-4.4 (4H, m), 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.2-7.
8 (7H, m).
【０１８３】参考例８９ ７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（０．９３ｇ）のジ
クロロメタン（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、ＤＭＦ（４
滴）、塩化オキサリル（０．３４ｍｌ）を加えた。室温
で２時間後、濃縮し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした。
また４−アミノベンゾニトリル（４１２ｍｇ）のＴＨＦ
（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１．３
８ｍｌ）、次いで上記調整した酸クロ溶液を加え、室温
で１７時間攪拌した。氷冷下、水を加え、酢酸エチルで
抽出した。食塩水で洗浄し、抽出液を乾燥後 (無水硫酸
マグネシウム) 、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）
により精製し、さらに酢酸エチル／ヘキサンより再結晶
し、Ｎ−（４−シアノフェニル）−７−（４−メチルフ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−
４−カルボキサミド（９８６ｍｇ）を無色結晶として得
た。 m.p. 187-189℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ： 2.40 (s, 3H), 3.07 (t,
2H, J = 4.6), 4.36 (t, 2H, J = 4.6), 7.07 (d, 1H,
J = 8.0), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.4-7.55 (m, 4H), 7.64
(d, 2H, J = 8.8), 7.74 (d, 2H, J = 8.8).IR (KBr)
2222, 1671, 1588, 1514, 1404, 1316, 1225, 1175, 83
7, 812cm-1 元素分析 C25H20N2O2 Calcd. C, 78.93; H, 5.30; N,
7.36: Found. C, 78.98;H, 5.24; N, 7.26.
【０１８４】参考例９０ Ｎ−（４−シアノフェニル）−７−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−
カルボキサミド（３４７ｍｇ）に２８％塩化水素／エタ
ノ−ル／ジオキサン溶液（５ｍｌ）溶液を加えた。室温
で２０時間撹拌後、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄
し、Ｎ−［４−（エトキシカルボンイミドイル）フェニ
ル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド塩酸塩
（３６９ｍｇ）を黄色結晶として得た。1 H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.50 (t, 2H, J = 7.0), 2.34
(s, 3H), 2.9-3.1 (m, 2H), 4.1-4.4 (m, 2H), 4.60
(q, 2H, J = 7.0), 7.06 (d, 1H, J = 8.8), 7.26(d, 2
H, J = 8.4), 7.45-7.65 (m, 4H), 7.7-7.85 (m, 1H),
8.01 (d, 2H, J =8.8), 8.12 (d, 2H, J = 8.8), 10.59
(s, 1H), 10.8-11.2 (br, 1H).
【０１８５】実施例４２（化合物４２の製造） Ｎ−［４−（エトキシカルボンイミドイル）フェニル］
−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド塩酸塩（３６
４ｍｇ）に１４％アンモニア／エタノ−ル（５ｍｌ）溶
液を加えた。室温で一晩撹拌後、５０℃で３時間撹拌し
た。濃縮し、酢酸エチルに懸濁させ、４Ｎ塩酸／酢酸エ
チルを加えた。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、
さらにアセトニトリル／メタノ−ル／酢酸エチルより再
結晶し、Ｎ−（４−アミジノフェニル）−７−（４−メ
チルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセ
ピン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物４２）（１２
７ｍｇ）を無色結晶として得た。 m.p. 294-296℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ： 2.35 (s, 3H), 2.95-
3.05 (m, 2H), 4.25-4.35(m, 2H), 7.06 (d, 1H, J =
8.4), 7.26 (d, 2H, J = 8.0), 7.45 (s, 1H), 7.56
(d, 2H, J = 8.0), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 1
H), 7.84 (d, 2H, J= 8.8), 7.96 (d, 2H, J = 8.8),
8.8-9.0 (brm, 2H), 9.2-9.3 (brm, 2H), 10.45 (s, 1
H). IR (KBr) 1676, 1644, 1597, 1493, 1329, 1258, 845,
814cm-1 元素分析 Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・０．３Ｈ２
Ｏ Ｃａｌｃｄ． Ｃ， ６８．３５； Ｈ， ５．６
４； Ｎ， ９．５６： Ｆｏｕｎｄ．Ｃ， ６８．０
９； Ｈ， ５．５６； Ｎ， ９．８７．
【０１８６】実施例４３（化合物４３の製造） Ｎ−［４−（エトキシカルボンイミドイル）フェニル］
−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド塩酸塩（１６
９ｍｇ）のエタノ−ル懸濁液（４ｍｌ）溶液にエチルア
ミン（１ｍｌ）を加えた。室温で４日間撹拌後、濃縮し
た。酢酸エチルに懸濁させ、４Ｎ塩酸／酢酸エチルを加
え、析出物をろ取した。酢酸エチル／メタノ−ルより再
結晶し、Ｎ−（４−エチルアミジノフェニル）−７−
（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾオキセピン−４−カルボキサミド塩酸塩（化合物４
３）（２５ｍｇ）を無色結晶として得た。 m.p. >300℃.1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ： 1.25 (t, 3H, J = 7.
2), 2.34 (s, 3H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 2
H), 4.25-4.4 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 8.6), 7.26
(d, 2H, J = 7.6), 7.46 (s, 1H), 7.5-7.65 (m, 3H),
7.75 (d, 2H, J = 8.6), 7.7-7.8 (m, 1H), 7.95 (d, 2
H, J = 8.6), 8.9 (brs, 1H), 9.33 (brs, 1H), 9.6-9.
7 (m, 1H), 10.12 (s, 1H). IR (KBr) 1671, 1518, 1456, 1318, 1231, 816cm-1 元素分析 C27H27N3O2・HCl・0.5H2O Calcd. C, 68.85; H,
6.21; N, 8.92: Found.C, 68.61; H, 6.21; N, 8.94.
【０１８７】実施例４４（化合物４４の製造） Ｎ−［４−（エトキシカルボンイミドイル）フェニル］
−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド塩酸塩（２０
０ｍｇ）のエタノ−ル溶液（４ｍｌ）溶液にモルホリン
（１ｍｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、濃縮し、重曹
水を加えた。酢酸エチルより抽出し、食塩水で洗浄し
た。抽出液を乾燥後 (無水硫酸マグネシウム) 、４Ｎ塩
酸／酢酸エチルを加え、析出物をろ取し、酢酸エチルで
洗浄し、Ｎ−［４−（４−モルホリノ）カルボンイミド
イルフェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物４４）（１０４ｍｇ）を無色結晶とし
て得た。 m.p. 209-211℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ： 2.3 (s, 3H), 2.9-3.1
(m, 2H), 3.3-3.55 (m,2H), 3.6-3.75 (m, 2H), 3.75-
3.9 (m, 4H), 4.25-4.4 (m, 2H), 7.07 (d, 1H,J = 8.
6), 7.27 (d, 2H, J = 7.6), 7.45 (s, 1H), 7.5-7.7
(m, 3H), 7.60 (d, 2H, J = 7.6), 7.75-7.8 (m, 1H),
7.98 (d, 2H, J = 8.6), 9.30 (s, 1H), 9.54 (s, 1H),
10.43 (s, 1H). IR (KBr) 1663, 1603, 1522, 1493, 1460, 1318, 1248,
1184, 1115, 850, 812cm-1 元素分析 C29H29N3O3・HCl・0.6H2O Calcd. C, 67.66; H,
6.11; N, 8.16: Found. C, 67.45; H, 5.96; N, 7.94.
【０１８８】実施例４５（化合物４５の製造） Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）−７−（４−メチル
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン
−４−カルボキサミド（２００ｍｇ）に２８％塩化水素
／エタノ−ル／ジオキサン溶液（２ｍｌ）溶液を加え
た。一晩冷蔵庫に保存後、濃縮し、残留物に エタノ−
ル (4ml)、モルホリン(1ml) を加えた。室温で１時間撹
拌後、濃縮し、重曹水を加えた。酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を乾燥後 (硫酸マグネシウム) 、濃縮し、残
留物をメタノ−ル／酢酸エチル／ヘキサンより再結晶
し、Ｎ−［４−［（４−モルホリノ）カルボンイミドイ
ルメチル］フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボ
キサミド（化合物４５）（９３ｍｇ）を無色結晶として
得た。 m.p. 196-198℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ： ２．３９ （３Ｈ，
ｓ）， ３．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．
８）， ３．４−３．５５ （４Ｈ， ｍ）， ３．６
−３．７ （６Ｈ， ｍ）， ４．３４ （２Ｈ，
ｔ， Ｊ ＝ ４．８）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．４）， ７．１９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ８．８）， ７．２−７．３ （２Ｈ， ｍ），
７．４−７．５５ （５Ｈ， ｍ）， ７．６０
（２Ｈ， ｄ，Ｊ ＝ ８．０）， ７．７９ （１
Ｈ， ｂｒｓ）． ＩＲ （ＫＢｒ） １６５９， １５８２， １５２
２， １４９３， １３１８， １１７１， １１２
３， １０３０， ８１４ｃｍ−１ 元素分析 Ｃ３０Ｈ３１Ｎ３Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏ Ｃａ
ｌｃｄ． Ｃ， ７３．４５； Ｈ， ６．５７；
Ｎ， ８．５７： Ｆｏｕｎｄ． Ｃ，７３．４６；
Ｈ， ６．４３； Ｎ， ８．４８．
【０１８９】実施例４６（化合物４６の製造） Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）−７−（４−メチル
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン
−４−カルボキサミド（２００ｍｇ） に２８％塩化水
素／エタノ−ル／ジオキサン溶液（２ｍｌ）溶液を加え
た。一晩冷蔵庫に保存後、濃縮し、残留物に エタノ−
ル（４ｍｌ）、ピペリジン（１ｍｌ）を加えた。室温で
１時間撹拌後、濃縮し、重曹水を加えた。酢酸エチル／
メタノ−ルで抽出した。抽出液を乾燥後 (硫酸マグネシ
ウム) 、濃縮した。残留物に４Ｎ塩酸／酢酸エチルを加
え、析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−［４−
［（１−ピペリジノ）カルボンイミドイルメチル］フェ
ニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合
物４６）（１０３ｍｇ）を白色粉末として得た。 m.p. 195-197℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ： 1.2-1.35 (2H, m), 1.
5-1.65 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.95-3.05 (2H, m),
3.42 (4H, s), 3.5-3.7 (2H, m), 3.95-4.05 (2H,m),
4.25-4.35 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.6), 7.2-7.4
(5H, m), 7.5-7.6(3H, m), 7.7-7.8 (3H, m), 8.88 (1
H, brs), 9.4-9.5 (1H, m), 10.07 (1H, s). IR (KBr) 1647, 1630, 1518, 1491, 1321, 1264, 814cm
-1 元素分析 C31H33N3O2・HCl・H2O Calcd. C, 69.71; H, 6.
79; N, 7.87: Found. C,69.67; H, 6.84; N, 7.81.
【０１９０】参考例９１ 7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピ
ン-4-カルボン酸(1402mg, 5.00mmol)をDMF(30ml)に溶解
し0℃で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(743mg, 5.50m
mol)、2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-
イル]エチルアミン(1256mg, 5.50mmol)、1-[3-(ジメチ
ルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(14
38mg, 7.50mmol)を加えて室温で8時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(120ml)を加え水(30m
l)、飽和重曹水(20ml×3)、飽和食塩水(20ml)で順に洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,
酢酸エチル/ヘキサン=1/2→1/1)に付した。目的画分を
減圧濃縮しジイソプロピルエーテルを加え不溶物を濾取
した。不溶物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧
乾燥してN-[2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジ
ン-4-イル]エチル]-7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド(1.64g, 3.34
mmol, 67%)を得た。 IR (KBr): 1694, 1674, 1653, 1617, 1539 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.0-1.8 (7H, m), 1.46 (9H, s),
2.39 (3H, s), 2.6-2.8 (2H, m), 2.9-3.05 (2H, m),
3.35-3.5 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.25-4.35 (2H,
m), 5.75-5.85 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=8.2Hz), 7.16
(1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz), 7.43 (1H, dd, J=
2.5, 8.2Hz), 7.45 (2H, d, J=8.0Hz), 7.49(1H, d, J=
2.5Hz).
【０１９１】実施例４７（化合物４７の製造） N-[2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イ
ル]エチル]-7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンゾオキセピン-4-カルボキサミド(491mg, 1.00mmol)に
4N塩化水素(酢酸エチル溶液, 10ml)を加え室温で3時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(15m
l)を加え水(10ml)、1N塩酸(5ml×2)で抽出した。水層を
8N水酸化ナトリウム水溶液でpH>11とし、ジクロロメタ
ン(15ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮しジエチルエーテルを加え不溶物を
濾取した。不溶物をジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾
燥してN-[2-(4-ピペリジル)エチル]-7-(4-メチルフェニ
ル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミ
ド（化合物４７）(361mg, 0.92mmol, 92%)を得た。 IR (KBr): 1649, 1607, 1537 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.05-1.8 (7H, m), 2.39 (3H, s),
2.5-2.7 (2H, m), 2.9-3.15 (4H, m), 3.35-3.5 (2H,
m), 4.25-4.4 (2H, m), 5.75-5.85 (1H, m), 7.03(1H,
d, J=8.3Hz), 7.16 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.2Hz),
7.43 (1H, dd, J=2.5, 8.3Hz), 7.45 (2H, d, J=8.2H
z), 7.49 (1H, d, J=2.5Hz).
【０１９２】実施例４８（化合物４８の製造） N-[2-(4-ピペリジル)エチル]-7-(4-メチルフェニル)-2,
3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド(150
mg, 0.38mmol)、テトラヒドロピラン-4-オン(38mg, 0.3
8mmol)を1,2-ジクロロエタン(6ml)に溶解しトリアセト
キシ水素化ホウ素ナトリウム(122mg, 0.58mmol)、酢酸
(0.022ml, 0.38mmol)を加えて室温で23時間撹拌した。1
N水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加えジクロロメタン
(20ml, 10ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル15g, ジクロロメタン/メタノール=1/
0→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮しジイソプロピ
ルエーテルを加え不溶物を濾取した。不溶物をジイソプ
ロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥してN-[2-[1-(テト
ラヒドロピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル]エチル]-7-
(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン
-4-カルボキサミド（化合物４８）(119mg, 0.25mmol, 6
5%)を得た。 IR (KBr): 1651, 1615, 1539 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.2-1.9 (11H, m), 2.1-2.3 (2H,
m), 2.39 (3H, s), 2.4-2.65 (1H, m), 2.9-3.1 (4H,
m), 3.25-3.5 (4H, m), 3.95-4.1 (2H, m), 4.35-4.4
(2H, m), 5.75-5.9 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=8.3Hz),
7.16 (1H, s), 7.24(2H, d, J=8.2Hz), 7.43 (1H, dd,
J=2.4, 8.3Hz), 7.45 (2H, d, J=8.2Hz), 7.49 (1H, d,
J=2.4Hz).
【０１９３】実施例４９（化合物４９の製造） N-[2-(4-ピペリジル)エチル]-7-(4-メチルフェニル)-2,
3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド(150
mg, 0.38mmol)をDMF(4ml)に溶解し炭酸カリウム(106mg,
0.77mmol)、ベンジルブロミド(0.046ml, 0.39mmol)を
加えて室温で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留
物に水(15ml)を加え酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残留
物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g, 酢酸エ
チル/メタノール=1/0→95/5)に付した。目的画分を減圧
濃縮しジイソプロピルエーテルを加え不溶物を濾取し
た。不溶物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾
燥してN-[2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチル]-7-
(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン
-4-カルボキサミド（化合物４９）(154mg, 0.32mmol, 8
3%)を得た。 IR (KBr): 1651, 1615, 1537 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.15-1.8 (7H, m), 1.85-2.1 (2H,
m), 2.39 (3H, s), 2.8-3.0 (4H, m), 3.3-3.5 (2H,
m), 3.50 (2H, s), 4.25-4.35 (2H, m), 5.7-5.85(1H,
m), 7.03 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15 (1H, s), 7.2-7.35
(5H, m), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.
4, 8.5Hz), 7.45 (2H, d, J=8.0Hz), 7.48(1H, d, J=2.
4Hz).
【０１９４】参考例９２ 7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピ
ン-4-カルボン酸(1402mg, 5.00mmol)をDMF(30ml)に溶解
し0℃で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(743mg, 5.50m
mol)、[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イ
ル]メチルアミン(1393mg, 6.50mmol)、1-[3-(ジメチル
アミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1438
mg, 7.50mmol)を加えて室温で61時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(100ml)を加え水(10ml
×3)、10%硫酸水素カリウム水溶液(10ml×3)、飽和重曹
水(10ml×3)、飽和食塩水(10ml)で順に洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残留物
をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル80g, 酢酸エチ
ル/ヘキサン=1/2→1/1)に付した。目的画分を減圧濃縮
してN-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イ
ル]メチル-7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベン
ゾオキセピン-4-カルボキサミド(2409mg)を得た。 IR (KBr): 1671, 1617, 1537 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.0-1.85 (5H, m), 1.46 (9H, s),
2.39 (3H, s), 2.6-2.8(2H, m), 2.9-3.05 (2H, m), 3.
2-3.35 (2H, m), 4.0-4.25 (2H, m), 4.25-4.4(2H, m),
5.85-6.05 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=8.3Hz), 7.17 (1
H, s), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz), 7.44 (1H, dd, J=2.3,
8.3Hz), 7.45 (2H, d, J=8.0Hz), 7.49(1H, d, J=2.3H
z).
【０１９５】実施例５０（化合物５０の製造） N-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]メ
チル-7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオ
キセピン-4-カルボキサミド(1430mg, 3.00mmol)に4N塩
化水素(酢酸エチル溶液, 50ml)を加え室温で13時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(50ml)を
加え不溶物を濾取した。不溶物を酢酸エチルで洗浄後、
減圧乾燥してN-(4-ピペリジルメチル)-7-(4-メチルフェ
ニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサ
ミド塩酸塩（化合物５０）(1195mg,2.89mmol, 96%)を得
た。 IR (KBr): 1647, 1609, 1535 cm-1.1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.2-1.55 (2H, m), 1.65-1.95 (3
H, m), 2.34 (3H, s), 2.65-2.95 (4H, m), 3.05-3.35
(4H, m), 4.15-4.3 (2H, m), 7.02 (1H, d, J=8.4Hz),
7.26 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=8.1Hz), 7.51 (1H, dd,
J=2.2, 8.4Hz),7.55 (2H, d, J=8.1Hz), 7.67 (1H, d,
J=2.2Hz), 8.15-8.3 (1H, m).
【０１９６】実施例５１（化合物５１の製造） N-(4-ピペリジルメチル)-7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジ
ヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド塩酸塩(2
50mg, 0.61mmol)を1,2-ジクロロエタン(10ml)に懸濁し
トリエチルアミン(0.101ml, 0.72mmol)、テトラヒドロ
ピラン-4-オン(0.067ml, 0.73mmol)、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム(205mg, 0.97mmol)、酢酸(0.042m
l, 0.73mmol)を順に加えて室温で23時間撹拌した。1N水
酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加えジクロロメタン(10m
l×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル15g, ジクロロメタン/メタノール=1/0→9/1)に
付した。目的画分を減圧濃縮しジイソプロピルエーテル
を加え不溶物を濾取した。不溶物をジイソプロピルエー
テルで洗浄後、減圧乾燥してN-[1-(テトラヒドロピラン
-4-イル)ピペリジン-4-イル]メチル-7-(4-メチルフェニ
ル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミ
ド（化合物５１）(183mg, 0.40mmol, 66%)を得た。 IR (KBr): 1651, 1615, 1537 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.2-1.9 (9H, m), 2.15-2.3 (2H,
m), 2.39 (3H, s), 2.45-2.65 (1H, m), 2.9-3.1 (4H,
m), 3.2-3.45 (4H, m), 3.95-4.1 (2H, m), 4.25-4.35
(2H, m), 5.9-6.05 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=8.4Hz),
7.18 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.2Hz), 7.43 (1H, dd,
J=2.4, 8.4Hz), 7.45 (2H, d, J=8.2Hz),7.50 (1H, d,
J=2.4Hz).
【０１９７】参考例９３ 7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピ
ン-4-カルボン酸(1402mg, 5.00mmol)をDMF(30ml)に溶解
し0℃で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(743mg, 5.50m
mol)、3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-
イル]プロピルアミン(1333mg, 5.50mmol)、1-[3-(ジメ
チルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
(1438mg, 7.50mmol)を加えて室温で18時間撹拌した。反
応液を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル(100ml)を加え水
(10ml×3)、10%硫酸水素カリウム水溶液(10ml×3)、飽
和重曹水(10ml×3)、飽和食塩水(10ml)で順に洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル80g,
酢酸エチル/ヘキサン=1/3→1/1)に付した。目的画分を
減圧濃縮してN-[3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペ
リジン-4-イル]プロピル]-7-(4-メチルフェニル)-2,3-
ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド(2498m
g, 4.95mmol, 99%)を得た。 IR (KBr): 1694, 1671, 1653, 1620, 1537 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 0.9-1.8 (9H, m), 2.39 (3H, s),
2.55-2.8 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.3-3.45 (2H,
m), 4.0-4.15 (2H, m), 4.25-4.4 (2H, m), 5.8-5.9 (1
H, m), 7.03 (1H, d, J=8.2Hz), 7.16 (1H, s), 7.24
(2H, d, J=8.0Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.3, 8.2Hz), 7.4
5 (2H, d, J=8.0Hz), 7.49 (1H, d, J=2.3Hz).
【０１９８】実施例５２（化合物５２の製造） N-[3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イ
ル]プロピル]-7-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-
ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド(1514mg, 3.00mmo
l)に4N塩化水素(酢酸エチル溶液, 50ml)を加え室温で16
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸エチル
(50ml)を加え不溶物を濾取した。不溶物を酢酸エチルで
洗浄後、減圧乾燥してN-[3-(4-ピペリジル)プロピル]-7
-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピ
ン-4-カルボキサミド塩酸塩（化合物５２）(1286mg, 2.
92mmol, 97%)を得た。 IR (KBr): 1647, 1599, 1545 cm-1.1 H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.1-1.9 (9H, m), 2.34 (3H, s),
2.7-2.95 (4H, m), 3.05-3.4 (4H, m), 4.15-4.3 (2H,
m), 7.02 (1H, d, J=8.4Hz), 7.24 (1H, s), 7.26 (2
H, d, J=8.0Hz), 7.51 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.55
(2H, d, J=8.0Hz),7.64 (1H, d, J=2.2Hz), 8.0-8.15
(1H, m).
【０１９９】実施例５３（化合物５３の製造） N-[3-(4-ピペリジル)プロピル]-7-(4-メチルフェニル)-
2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-カルボキサミド塩
酸塩(250mg, 0.57mmol)を1,2-ジクロロエタン(10ml)に
懸濁しトリエチルアミン(0.095ml, 0.68mmol)、テトラ
ヒドロピラン-4-オン(0.084ml, 0.91mmol)、トリアセト
キシ水素化ホウ素ナトリウム(192mg, 0.91mmol)、酢酸
(0.039ml, 0.68mmol)を順に加えて室温で16時間撹拌し
た。1N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加えジクロロメ
タン(10ml×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し残留物をカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル15g, ジクロロメタン/メタノール=1/0
→9/1)に付した。目的画分を減圧濃縮しジイソプロピル
エーテルを加え不溶物を濾取した。不溶物をジイソプロ
ピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥してN-[3-[1-(4-テト
ラヒドロピラニル)ピペリジン-4-イル]プロピル]-7-(4-
メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-4-
カルボキサミド（化合物５３）(198mg, 0.41mmol, 71%)
を得た。 IR (KBr): 1649, 1605, 1541 cm-1.1 H-NMR (CDCl3)δ: 1.15-1.9 (13H, m), 2.05-2.3 (2H,
m), 2.39 (3H, s), 2.4-2.65 (1H, m), 2.9-3.1 (4H,
m), 3.25-3.5 (4H, m), 3.95-4.1 (2H, m), 4.25-4.4
(2H, m), 5.8-5.95 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=8.3Hz),
7.16 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.2Hz), 7.43 (1H, dd,
J=2.3, 8.3Hz), 7.45 (2H, d, J=8.2Hz),7.49 (1H, d,
J=2.3Hz).
【０２００】参考例９４ ７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１．０ｇ）をジク
ロロメタン（１４ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、オキサリル
クロリド（０．９３ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（1
滴）を加え、室温で、１．５時間撹拌した。溶媒を留去
後、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、１−
（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１．４ｇ）と
トリエチルアミン（１．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気
下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、
溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶し、Ｎ−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピ
ペリジン−４−イル］−７−（４−メチルフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボ
キサミド（１．５４ｇ）を無色プリズムとして得た。 mp 205-208℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.37-1.42 (2H, m), 1.47 (9H,
s), 1.96-2.04 (2H, m),2.39 (3H, s), 2.84-2.98 (4H,
m), 3.99-4.11 (3H, m), 4.31 (2H, t, J=4.7Hz), 5.7
2 (1H, d, J=7.4Hz), 7.03 (1H, d, J=8.4Hz), 7.13 (1
H, s), 7.24 (2H, d, J=9.2Hz), 7.41-7.49 (4H, m). IR(KBr)ν： 2976, 1694cm-1. Anal. calcd. for C28H34N2O4: C,72.70; H,7.41; N,6.
06. Found C,72.51; H,7.20; N,6.20.
【０２０１】参考例９５ シクロオクタノン（４．０７ｇ）、ｐ−トルエンスルホ
ニルヒドラジド（６ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に懸
濁し、塩酸（１ｍｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。
濃縮し、析出した結晶をろ取、メタノール、ヘキサン、
ジエチルエーテルで洗い、シクロオクタノン ｐ−トル
エンスルホニルヒドラゾン（７．２９ｇ）を無色結晶と
して得た。 mp 140-143℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.10-1.25 (2H, m), 1.35-1.45
(4H, m), 1.55-1.73 (4H, m), 1.88 (1H, br), 2.19-2.
35 (4H, m), 2.42 (3H, s), 7.30 (2H, d, J=8.3Hz),
7.84 (2H, d, J=8.3Hz). IR(KBr)ν： 3221, 2926, 2857cm-1. Anal. calcd. for C15H22N2O2S: C,61.19; H,7.53; N,
9.52. Found C,61.22; H,7.31; N,9.66.
【０２０２】参考例９６ シクロオクタノン ｐ-トルエンスルホニルヒドラゾン
（４．５ｇ）をＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチレンジ
アミン（４６ｍｌ）に懸濁し、−５５℃で１．６Ｍ ｎ
−ブチルリチウムヘキサン溶液（３８ｍｌ）を滴下し
た。アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌後、氷冷
し、ＤＭＦ（５．９ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌し
た。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ
塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
を用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）によ
り精製し、シクロオクテン−１−カルバルデヒド（１．
５ｇ）を淡黄色オイルとして得た。1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.39-1.69 (8H, m), 2.38-2.52
(4H, m), 6.72 (1H, t,J=8.3Hz), 9.41 (1H, s). IR(neat)ν： 2932, 2859, 1675cm-1.
【０２０３】参考例９７ シクロノナノン（１．３６ｇ）、ｐ−トルエンスルホニ
ルヒドラジド（１．８１ｇ）をメタノール（１２ｍｌ）
に懸濁し、塩酸（０．３ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌
した。溶媒を留去し、析出した結晶をろ取、冷メタノー
ル、ジエチルエーテル−ヘキサンで洗い、シクロノナノ
ン ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（２．２９ｇ）
を無色結晶として得た。 mp 135-138℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.00-1.10 (2H, m), 1.10-1.25
(2H, m), 1.38-1.76 (8H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.2
8-2.34 (2H, m), 2.41 (3H, s), 7.30 (2H, d, J=8.0H
z), 7.32 (1H, br), 7.85 (2H, d, J=8.0Hz). IR(KBr)ν： 3223, 2922cm-1. Anal. calcd. for C16H24N2O2S: C,62.30; H,7.84; N,
9.08. Found C,62.42; H,7.66; N,9.21.
【０２０４】参考例９８ シクロノナノンｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン
（２．０ｇ）をＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチレンジ
アミン（２０ｍｌ）に懸濁し、−５５℃で１．６Ｍｎ−
ブチルリチウムヘキサン溶液（１６．２ｍｌ）を滴下し
た。アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌後、氷冷
し、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌し
た。氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１
Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）
により精製し、シクロノネン−１−カルバルデヒド
（０．７ｇ）を淡黄色オイルとして得た。1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.35-1.60 (8H, m), 1.60-1.75
(2H, m), 2.36-2.54 (4H, m), 6.61 (1H, t, J=8.8Hz),
9.41 (1H, s). IR(neat)ν： 2928, 2857, 1684cm-1.
【０２０５】実施例５４（化合物５４の製造） Ｎ−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４
−イル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド
（１．５６ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、
４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、室温で一晩
撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去
し、Ｎ−（４−ピペリジニル）−７−（４−メチルフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４
−カルボキサミド（化合物５４）（１．１ｇ）を無色プ
リズムとして得た。 mp 183-185℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.31-1.50 (2H, m), 1.98-2.06
(2H, m), 2.39 (3H, s),2.75 (2H, dt, J=2.6, 12.0H
z), 2.97 (2H, t, J=4.5Hz), 3.12 (2H, dt, J=12.8,
3.4Hz), 3.90-4.10 (1H, m), 4.32 (2H, t, J=4.5Hz),
5.75 (1H, d, J=8.2Hz), 7.03 (1H, d, J=8.2Hz), 7.14
(1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz), 7.40-7.50 (4H,
m). IR(KBr)ν： 3299, 2938, 1651cm-1. Anal. calcd. for C23H26N2O2・0.2H2O: C,75.46; H,7.2
7; N,7.65. Found C,75.49; H,7.15; N,7.56.
【０２０６】実施例５５（化合物５５の製造） Ｎ−（４−ピペリジニル）−７−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−
カルボキサミド（０．１５ｇ）、シクロヘキサンカルバ
ルデヒド（０．０５６ｇ）を１，２−ジクロロエタン
（１０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリアセトキシ水素化
ほう素ナトリウム（０．１３ｇ）を加え、窒素雰囲気
下、室温で一晩撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
を用いて中和後、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得
た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（１−シ
クロヘキシルメチルピペリジン−４−イル）−７−（４
−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオ
キセピン−４−カルボキサミド（化合物５５）（０．１
３ｇ）を無色プリズムとして得た。 mp 180-181℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3) 0.80-1.00 (2H, m), 1.10-1.17
(4H, m), 1.40-1.80 (7H, m), 1.95-2.14 (4H, m), 2.1
6 (2H, d, J=7.0Hz), 2.39 (3H, s), 2.81-2.88(2H,
m), 2.96 (2H, t, J=4.5Hz), 3.80-4.00 (1H, m), 4.31
(2H, t, J=4.5Hz), 5.74 (1H, br), 7.02 (1H, d, J=
8.4Hz), 7.14 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.8Hz), 7.36-
7.50 (4H, m). IR(KBr)ν： 2924, 2851, 1651cm-1. Anal. calcd. for C30H38N2O2: C,78.56; H,8.35; N,6.
11. Found C,78.31; H,8.17; N,6.16.
【０２０７】実施例５６（化合物５６の製造） Ｎ−（４−ピペリジニル）−７−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−
カルボキサミド（０．１５ｇ）、テトラヒドロ−４Ｈ−
ピラン−４−オン（０．０６ｇ）を１，２−ジクロロエ
タン（７ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリアセトキシ水素
化ほう素ナトリウム（０．１３ｇ）を加え、窒素雰囲気
下、室温で一晩撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液を
用いて中和後、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用
いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（１−（テト
ラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物５６）
（０．１３ｇ）を無色プリズムとして得た。 mp 199-204℃(dec.).1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.40-1.80 (6H, m), 2.00-2.15
(2H, m), 2.25-2.39 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.43-2.5
5 (1H, m), 2.90-3.00 (4H, m), 3.28 (2H, dt,J=1.8,
11.6Hz), 3.80-4.00 (1H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.3
1 (2H, t, J=4.7Hz), 5.72 (1H, d, J=9.2Hz), 7.03 (1
H, d, J=8.0Hz), 7.14 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=9.2H
z), 7.40-7.50 (4H, m). IR(KBr)ν： ３２８７， ２９５１， １６５１ｃｍ
−１． Ａｎａｌ． ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２
Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏ： Ｃ，７４．７０； Ｈ，７．７
０； Ｎ，６．２２． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７４．９０；
Ｈ，７．８９； Ｎ，６．３９．
【０２０８】実施例５７（化合物５７の製造） Ｎ−（４−ピペリジニル）−７−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−
カルボキサミド（０．１５ｇ）、シクロオクテン−１−
カルバルデヒド（０．０８ｇ）を１，２−ジクロロエタ
ン（１０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリアセトキシ水素
化ほう素ナトリウム（０．１２ｇ）を加え、窒素雰囲気
下、室温で一晩撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
を用いて中和後、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラム（酢酸エチル）により精製し、粗結晶を得
た。酢酸エチル／ジエチルエーテル／ヘキサンから再結
晶し、Ｎ−（１−（シクロオクテン−１−イル）メチル
ピペリジン−４−イル）−７−（４−メチルフェニル）
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カル
ボキサミド（化合物５７）（０．１１ｇ）を無色プリズ
ムとして得た。 mp 148-151℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.48-1.65 (10H, m), 1.69-2.20
(8H, m), 2.39 (3H, s), 2.78-2.84 (4H, m), 2.96 (2
H, t, J=4.6Hz), 3.80-4.00 (1H, m), 4.31 (2H,t, J=
4.6Hz), 5.49 (1H, t, J=8.0Hz), 5.72 (1H, d, J=7.8H
z), 7.03 (1H, d,J=8.2Hz), 7.14 (1H, s), 7.24 (2H,
d, J=8.8Hz), 7.40-7.50 (4H, m). IR(KBr)ν： 3295, 2924, 1647, 1609cm-1. Anal. calcd. for C32H40N2O2: C,79.30; H,8.32; N,5.
78. Found C,79.02; H,8.12; N,5.71.
【０２０９】実施例５８（化合物５８の製造） Ｎ−（４−ピペリジニル）−７−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−
カルボキサミド（０．１５ｇ）、ベンズアルデヒド
（０．０５ｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）
に溶かし、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリ
ウム（０．１２ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩
撹拌した。溶媒を留去し、1N水酸化ナトリウム水溶液を
用いて中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（１−ベンジルピペリ
ジン−４−イル）−７−（４−メチルフェニル）−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサ
ミド（化合物５８）（０．１７ｇ）を無色プリズムとし
て得た。 mp 161-162℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.45-1.60 (2H, m), 1.95-2.05
(2H, m), 2.18 (2H, t,J=11.5Hz), 2.39 (3H, s), 2.83
-2.89 (2H, m), 2.96 (2H, t, J=4.7Hz), 3.53(2H, s),
3.80-4.00 (1H, m), 4.31 (2H, t, J=4.7Hz), 5.71 (1
H, d, J=8.0Hz), 7.03 (1H, d, J=8.4Hz), 7.13 (1H,
s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.32-7.34 (4H,m), 7.40-7.50
(4H, m). IR(KBr)ν： 3250, 2942, 1649, 1609cm-1. Anal. calcd. for C30H32N2O2・0.2H2O: C,78.99; H,7.1
6; N,6.14. Found C,78.97; H,7.10; N,6.20.
【０２１０】実施例５９（化合物５９の製造） Ｎ−（４−ピペリジニル）−７−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−
カルボキサミド（０．１５ｇ）、シクロノネン−１−カ
ルバルデヒド（０．０８５ｇ）を１，２−ジクロロエタ
ン（１０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリアセトキシ水素
化ほう素ナトリウム（０．１２ｇ）を加え、窒素雰囲気
下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用
いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラム（酢酸エチル）により精製し、粗結晶を得
た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（１−
（シクロノネン−１−イル）メチルピペリジン−４−イ
ル）−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物
５９）（０．０８ｇ）を無色プリズムとして得た。 mp 128-130℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.46-1.67 (12H, m), 1.96-2.25
(8H, m), 2.39 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 2.84 (2
H, s), 2.96 (2H, t, J=4.5Hz), 3.80-4.00 (1H,m), 4.
31 (2H, t, J=4.5Hz), 5.43 (1H, t, J=8.6Hz), 5.74
(1H, d, J=8.0Hz), 7.03 (1H, d, J=8.4Hz), 7.14 (1H,
s), 7.24 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.50(4H, m). IR(KBr)ν： 3299, 2926, 1647, 1609cm-1. Anal. calcd. for C33H42N2O2: C,79.48; H,8.49; N,5.
62. Found C,79.60; H,8.44; N,5.61.
【０２１１】実施例６０（化合物６０の製造） Ｎ−（４−ピペリジニル）−７−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−
カルボキサミド（０．１５ｇ）、シクロヘキシルアセト
アルデヒド（０．０７ｇ）を１，２−ジクロロエタン
（１０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリアセトキシ水素化
ほう素ナトリウム（０．１２ｇ）を加え、窒素雰囲気
下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、1N水酸化ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗結晶を得た。酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（１−（２−シク
ロヘキシルエチル）ピペリジン−４−イル）−７−（４
−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオ
キセピン−４−カルボキサミド（化合物６０）（０．１
６ｇ）を無色プリズムとして得た。 mp 193-196℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3) 0.80-1.00 (2H, m), 1.10-1.50
(6H, m), 1.50-1.74 (7H, m), 1.95-2.19 (4H, m), 2.3
4-2.42 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.86-2.98 (4H,m), 3.
80-4.00 (1H, m), 4.32 (2H, t, J=4.7Hz), 5.74 (1H,
d, J=7.6Hz), 7.03 (1H, d, J=8.4Hz), 7.14 (1H, s),
7.25 (2H, d, J=9.2Hz), 7.40-7.51 (4H,m). IR(KBr)ν： ３２８７， ２９２４， ２８５１，
１６５１ｃｍ−１． Ａｎａｌ． ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ４０Ｎ２
Ｏ２： Ｃ，７８．７７； Ｈ，８．５３； Ｎ，５．
９３． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，７８．７６； Ｈ，８．４
２； Ｎ，６．０５．
【０２１２】実施例６１（化合物６１の製造） Ｎ−（４−ピペリジニル）−７−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−
カルボキサミド（０．１３ｇ）、３７％ホルムアルデヒ
ド水溶液（０．０４ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン
（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリアセトキシ水素化ほ
う素ナトリウム（０．１１ｇ）を加え、窒素雰囲気下、
室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を用いて中和、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶を得
た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、Ｎ−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）−７−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−
カルボキサミド（化合物６１）（０．１１ｇ）を無色プ
リズムとして得た。 mp 180-182℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.47-1.64 (2H, m), 1.99-2.10
(2H, m), 2.16 (2H, dt, J=2.2, 11.5Hz), 2.31 (3H,
s), 2.39 (3H, s), 2.81-2.87 (2H, m), 2.96 (2H, t,
J=4.6Hz), 3.83-3.94 (1H, m), 4.32 (2H, t, J=4.6H
z), 5.72 (1H, d,J=6.8Hz), 7.03 (1H, d, J=8.6Hz),
7.14 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=9.2Hz), 7.40-7.51 (4
H, m). IR(KBr)ν： 3287, 2940, 1647, 1607cm-1. Anal. calcd. for C24H28N2O2・0.1H2O: C,76.20; H,7.5
1; N,7.41. Found C,76.19; H,7.53; N,7.38.
【０２１３】参考例９９ ２−ブロモエチルアミン臭化水素塩（５．０ｇ）および
炭酸カリウム（５．０６ｇ）のＴＨＦ／水（２０／５ｍ
ｌ）溶液に、０℃でクロロギ酸ベンジル（４．１６ｇ）
を加え、室温で１６時間撹拌した。反応系に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、２−ブロ
モエチルカルバミン酸ベンジル（７．３２ｇ）を得た。
２−ブロモエチルカルバミン酸ベンジル（７．２３
ｇ）、４−ピペリジニルカルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチ
ル・ギ酸塩（４．６３ｇ）およびトリエチルアミン（８
ｍｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液を２４時間加
熱還流した。減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮後、カラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色の固体として
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピ
ペリジン−１−イル］エチルカルバミン酸ベンジル
（５．５ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.22-1.43 (2H, m), 1.44 (9
H, s), 1.84-1.97 (2H,m), 2.01-2.16 (2H, m), 2.39-
2.49 (2H, m), 2.71-2.85 (2H, m), 3.23-3.35 (2H,
m), 3.36-3.54 (1H, m), 4.29-4.54 (1H, m), 5.10 (2
H, s), 5.18-5.32 (1H, m), 7.29-7.42 (5H, m).
【０２１４】参考例１００ ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピ
ペリジン−１−イル］エチルカルバミン酸ベンジル
（３．０ｇ）およびＰｄ−Ｃ（０．３ｇ）のエタノール
（１００ｍｌ）混合物を水素雰囲気下で、３日間激しく
撹拌した。Ｐｄ−Ｃをろ過によって除き、減圧下濃縮し
て無色の油状物として１−（２−アミノエチル）−４−
ピペリジニルカルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４
ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.28-1.46 (2H, m), 1.45 (9
H, s), 1.84-2.00 (2H,m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.39
(2H, t, J=6.3 Hz), 2.67-2.88 (4H, m), 3.30-3.56 (1
H, m), 4.36-4.57 (1H, m).
【０２１５】参考例１０１ １−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニルカルバミ
ン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ）、テトラヒドロ−
４Ｈ−ピラン−４−オン（０，７９ｇ）のジクロロエタ
ン（３５ｍｌ）溶液に、室温で水素化トリアセトキシホ
ウ素ナトリウム（２．１９ｇ）を加え、２．５時間撹拌
した。反応系に３７％ホルマリン（０．６５ｇ）および
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．１９ｇ）
を加え、６４時間撹拌した。反応系に重曹水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、黄色のオ
イルとして１−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒド
ロピラン−４−イル）アミノ］エチル］−４−ピペリジ
ニルカルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７２ｇ）を
得た。１−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピ
ラン−４−イル）アミノ］エチル］−４−ピペリジニル
カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７２ｇ）のエタ
ノール（３０ｍｌ）溶液に濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、
７時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣にエタノールおよ
びメタノールを加えさらに濃縮した。析出物をろ過によ
って集め、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄
し、淡黄色の粉末として４−アミノ−１−［２−［Ｎ−
メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミ
ノ］エチル］ピペリジン・２塩酸塩（１．６５ｇ）を得
た。1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ1.64-2.30 (8H, m), 2.76
(3H, s), 2.96-3.84 (12H, m), 3.90-4.06 (2H, m), 8.
30-8.54 (1H, m).
【０２１６】実施例６２（化合物６２の合成） ７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ）及び
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１４ｇ）のア
セトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、室温で１−エチル−
３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
・塩酸塩（０．２０ｇ）を加え１時間撹拌した。反応系
に４−アミノ−１−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラ
ヒドロピラン−４−イル）アミノ］エチル］ピペリジン
・２塩酸塩（２８２ｍｇ）、及びトリエチルアミン
（０．１５ｍｌ）およびジアザビシクロ［５，４，０］
−７−ウンデセン（０．３７ｇ）のアセトニトリル溶液
（１５ｍｌ）を加え、１８時間撹拌した。減圧下濃縮し
た後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ト
リエチルアミン／エタノール／酢酸エチル１：１０：１
０）で精製し、さらに再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）
で精製し、無色の結晶として７−（４−メチルフェニ
ル）−Ｎ−［１−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒ
ドロピラン−４−イル）アミノ］エチル］ピペリジン−
４−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン
−４−カルボキサミド（化合物６２）（９９ｍｇ）を得
た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.51-1.87 (8H, m), 1.95-2.
08 (2H, m), 2.17-2.32(2H, m), 2.34 (3H, s), 2.39
(3H, s), 2.52-2.76 (4H, m), 2.89-3.04 (3H, m), 3.2
9-3.44 (2H, m), 3.80-4.10 (3H, m), 4.32 (2H, t, J=
4.8 Hz), 5.69-5.79 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=8.4 H
z), 7.15 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41-7.5
1 (4H, m). IR (KBr) 3317, 1641, 1616, 1530, 1493, 1331, 1238,
1140, 816 cm-1 元素分析 C31H41N3O3・0.5H2O Calcd. C, 72.63 ; H,
8.26 ; N, 8.20 : Found.C, 72.53 ; H, 8.26 ; N, 8.2
0.
【０２１７】参考例１０２ ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１９．７６
ｇ）、アジ化ジフェニルホスホリル（２５．３６ｇ）及
びトリエチルアミン（１２ｍｌ）のトルエン（２１０ｍ
ｌ）溶液を室温で３０分間、１００℃で３０分間撹拌し
た。反応系にベンジルアルコール（９．７ｍｌ）を加え
２４時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加え酢酸
エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水
及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで洗浄し
た。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン１：２）及び再結晶（酢酸エチ
ル／ヘキサン）によって精製し、無色の結晶としてｔｒ
ａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル（１８．９
３ｇ）を得た。 m.p. 130-131 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.95-1.16 (4H, m), 1.44 (9
H, s), 1.32-1.50 (1H,m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.98-
2.12 (2H, m), 2.97 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.31-3.56 (1
H, m), 4.48-4.65 (2H, m), 5.08 (2H, s), 7.27-7.39
(5H, m). IR (KBr) 3369, 3344, 1689, 1529, 1282, 1250, 1176
cm-1 元素分析 Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ４ Ｃａｌｃｄ．
Ｃ， ６６．２７ ； Ｈ， ８．３４ ； Ｎ，
７．７３ ： Ｆｏｕｎｄ． Ｃ， ６６．１６ ；
Ｈ， ８．１１ ； Ｎ， ７．９７．
【０２１８】参考例１０３ ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル）シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル（１
８．９３ｇ）に濃塩酸（６０ｍｌ）を加え、室温で１６
時間撹拌した。反応系にエタノールを加えた後、減圧下
濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結
晶をろ過によって集めた。結晶をジエチルエーテルで洗
浄し、無色の結晶としてｔｒａｎｓ−４−アミノメチル
シクロヘキシルカルバミン酸ベンジル・塩酸塩（１１．
７６ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ0.86-1.32 (4H, m), 1.39-
1.62 (1H, m), 1.69-1.91 (4H, m), 2.53-2.70 (2H,
m), 3.12-3.31 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.20 (1H,d, J
=7.8 Hz), 7.29-7.46 (5H, m), 7.92-8.28 (3H, m). IR (KBr) 3365, 1693, 1527, 1267, 1232, 1041, 698 c
m-1
【０２１９】参考例１０４ ｔｒａｎｓ−４−アミノメチルシクロヘキシルカルバミ
ン酸ベンジル・塩酸塩（１１．５６ｇ）、テトラヒドロ
−４Ｈ−ピラン−４−オン（３．８５ｇ）、トリエチル
アミン（８ｍｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５，
４，０］−７−ウンデセン（５．８５ｇ）の１，２−ジ
クロロエタン（１００ｍｌ）溶液に、室温で水素化トリ
アセトキシホウ素ナトリウム（８．９６ｇ）を加え、１
４時間撹拌した。反応系に３７％ホルマリン（３．４３
ｇ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを加
え、さらに７時間撹拌した。反応系に水を加え、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：４
→１：２）で分離精製し、無色の結晶としてｔｒａｎｓ
−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−
イル）アミノメチル］シクロヘキシルカルバミン酸ベン
ジル（８．４５ｇ）を得た。 m.p. 81-84 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.81-1.16 (4H, m), 1.22-1.
42 (2H, m), 1.48-1.71(3H, m), 1.76-1.91 (2H, m),
1.96-2.10 (2H, m), 2.19 (2H, d, J=7.0 Hz), 2.23 (3
H, s), 2.41-2.59 (1H, m), 3.25-3.55 (1H, m), 3.35
(2H, dt, J=2.8,11.4 Hz), 3.93-4.07 (2H, m), 4.50-
4.64 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.26-7.39(5H, m). IR (KBr) 3317, 1713, 1682, 1539, 1265, 1232, 1041,
741 cm-1 元素分析 C21H32N2O3 Calcd. C, 69.97 ; H, 8.95 ;
N, 7.77 : Found. C, 69.57 ; H, 8.80 ; N, 7.81.
【０２２０】参考例１０５ ｔｒａｎｓ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピ
ラン−４−イル）アミノメチル］シクロヘキシルカルバ
ミン酸ベンジル（６．００ｇ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ
（０．６ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）混合物に、室
温でギ酸（２．５ｍｌ）を滴下し、１６時間撹拌した。
Ｐｄ−Ｃをろ過によって除き、減圧下濃縮した。残渣に
エタノール（１００ｍｌ）及び濃塩酸（６ｍｌ）を加え
た後、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加
え、生じた粉末をろ過によって集め、エタノール及びジ
エチルエーテルで洗浄し、無色の粉末としてｔｒａｎｓ
−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−
イル）アミノメチル］シクロヘキシルアミン・２塩酸塩
（４．０７ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ0.89-1.19 (2H, m), 1.22-
1.50 (2H, m), 1.59-2.21 (9H, m), 2.65-3.12 (6H,
m), 3.25-3.52 (2H, m), 3.89-4.03 (2H, m), 8.00-8.2
1 (3H, m), 10.00-10.19 (1H, m). IR (KBr) 3440, 1462, 1086, 1012cm-1
【０２２１】実施例６３（化合物６３の製造） ７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ
オキセピン−４−カルボン酸（２００ｍｇ）及び１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（１４５ｍｇ）のアセトニ
トリル（１０ｍｌ）懸濁液に、室温で１−エチル−３−
（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩
酸塩（２０５ｍｇ）を加え２時間撹拌した。反応系にｔ
ｒａｎｓ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラ
ン−４−イル）アミノメチル］シクロヘキシルアミン・
２塩酸塩（３２０ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］−７−ウンデセン（３２６ｍｇ）及びト
リエチルアミン（０．２ｍｌ）のアセトニトリル溶液
（１０ｍｌ）を加え、４時間撹拌した。減圧下濃縮した
後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタ
ノール／酢酸エチル１：１）及び再結晶（酢酸エチル／
ヘキサン）によって精製し、無色の結晶としてｔｒａｎ
ｓ−７−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメ
チル］シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物６３）（２
３３ｍｇ）を得た。 m.p. 144-146 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.92-1.26 (4H, m), 1.46-
1.73 (5H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.02-2.17 (2H,
m), 2..23 (2H, d, J=8.4 Hz), 2.25 (3H, s), 2.39 (3
H, s), 2.43-2.63 (1H, m), 2.96 (2H, t, J=4.8 Hz),
3.29-3.45 (2H, m),3.73-3.92 (1H, m), 3.96-4.09 (2
H, m), 4.31 (2H, t, J=4.8 Hz), 5.64 (1H,d, J=7.4 H
z), 7.02 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.12 (1H, s), 7.24 (2
H, d, J=9.2Hz), 7.40-7.50 (4H, m). IR (KBr) 3323, 1612, 1527, 1493, 1319, 1238, 812 c
m-1 元素分析 C31H40N2O3 Calcd. C, 76.19 ; H, 8.25 ;
N, 5.73 : Found. C, 75.90 ; H, 8.10 ; N, 5.75.
【０２２２】実施例６４（化合物６４の製造） ２−（４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボン酸（２００ｍ
ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４６ｍ
ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液に、室温で１
−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド・塩酸塩（２０７ｍｇ）を加え２時間撹拌し
た。反応系にｔｒａｎｓ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テ
トラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］シクロヘ
キシルアミン・２塩酸塩（３２３ｍｇ）、１，８−ジア
ザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（３２６ｍ
ｇ）及びトリエチルアミン（０．２ｍｌ）のアセトニト
リル溶液（１５ｍｌ）を加え、１０時間撹拌した。減圧
下濃縮した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（エタノール／酢酸エチル１：１）及び再結晶（酢
酸エチル／ヘキサン）によって精製し、無色の結晶とし
てｔｒａｎｓ−２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノメチル］シクロヘキシル］−６，７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−カルボキサミド
（化合物６４）（２５３ｍｇ）を得た。 m.p. 163-165 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.88-1.23 (4H, m), 1.31-
1.71 (5H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 1.99-2.18 (4H,
m), 2..23 (2H, d, J=8.4 Hz), 2.25 (3H, s), 2.39 (3
H, s), 2.43-2.65 (3H, m), 2.76-2.88 (2H, m), 3.26-
3.43 (2H, m), 3.69-3.92 (1H, m), 3.95-4.06 (2H,
m), 5.64-5.75 (1H, m), 7.17-7.26 (3H, m),7.38-7.50
(5H, m). IR (KBr) 3354, 1641, 1616, 1514, 1446, 812 cm-1 元素分析 C32H42N2O2・0.1H2O Calcd. C, 78.68 ; H,
8.71 ; N, 5.73 : Found.C, 78.44 ; H, 8.64 ; N, 5.7
0.
【０２２３】参考例１０６ ｔｒａｎｓ−４−アミノメチルシクロヘキシルカルバミ
ン酸ベンジル・塩酸塩（５．０ｇ）、４−ピペリドン−
１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３１ｇ）及び
１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセ
ン（２．５３ｇ）のアセトニトリル／ＴＨＦ（５０／１
００ｍｌ）溶液に室温で、水素化トリアセトキシホウ素
ナトリウム（３．８７ｇ）を加え、９時間撹拌した。さ
らに反応系に３７％ホルマリン（１．４８ｇ）及び水素
化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３．９ｇ）を加
え、さらに６４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した
後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジエ
チルエーテルで洗浄し、無色の結晶としてｔｒａｎｓ−
４−［Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシカルボニルアミ
ノ）シクロヘキシルメチル］−Ｎ−メチルアミノ］ピペ
リジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（５．２８
ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.04-1.28 (4H, m), 1.46 (9
H, s), 1.53-1.72 (4H,m), 1.80-2.44 (5H, m), 2.52-
3.00 (4H, m), 2.77 (3H, s), 3.19-3.56 (2H, m), 4.1
9-4.41 (2H, m), 4.61-4.71 (1H, m), 5.08 (2H, s),
7.29-7.42 (5H, m). IR (KBr) 3242, 1713, 1687, 1537, 1422, 1248, 1169,
1045, 746 cm-1
【０２２４】参考例１０７ ｔｒａｎｓ−４−［Ｎ−［４−（Ｎ−ベンジロキシカル
ボニルアミノ）シクロヘキシルメチル］−Ｎ−メチルア
ミノ］ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル
（４．５ｇ）及びＰｄ−Ｃ（０．４３ｇ）のエタノール
（３００ｍｌ）混合物を、水素雰囲気下で２４時間激し
く撹拌した。触媒をろ過によって除き、減圧下濃縮し
た。析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をジエチ
ルエーテルで洗浄し、無色の結晶としてｔｒａｎｓ−４
−［Ｎ−（４−アミノシクロヘキシルメチル）−Ｎ−メ
チルアミノ］ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−
ブチル（２．８０ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.75-1.00 (2H, m), 1.24-1.
56 (5H, m), 1.45 (9H,s), 1.59-1.74 (2H, m), 1.79-
1.95 (2H, m), 2.00-2.26 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.3
3-2.52 (1H, m), 2.55-2.76 (2H, m), 2.81-3.04 (1H,
m), 3.45-4.00 (2H, m), 4.04-4.28 (2H, m). IR (KBr) 2925, 1687, 1433, 1267, 1246, 1169 cm-1
【０２２５】実施例６５（化合物６５の製造） ７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（４００ｍｇ）及び
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８９ｍｇ）のア
セトニトリル（２０ｍｌ）懸濁液に、室温で１−エチル
−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド・塩酸塩（０．４１ｇ）を加え２時間撹拌した。反応
系にｔｒａｎｓ−４−［Ｎ−（４−アミノシクロヘキシ
ルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−カル
ボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（６９８ｍｇ）及びトリエチ
ルアミン（０．４ｍｌ）のアセトニトリル溶液（３０ｍ
ｌ）を加え、２０時間撹拌した。減圧下濃縮した後、水
を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール
／酢酸エチル１：３→１：２）及び再結晶（酢酸エチル
／ヘキサン）によって精製し、無色の結晶としてｔｒａ
ｎｓ−Ｎ−［４−［Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミノメチ
ル］シクロヘキシル］−７−（４−メチルフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボ
キサミド（化合物６５）（５６０ｍｇ）を得た。 m.p. 146-150 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.94-1.32 (4H, m), 1.46 (9
H, s), 1.55-1.79 (5H,m), 1.81-1.96 (2H, m), 2.01-
2.12 (2H, m), 2.22 (2H, d, J=9.0 Hz), 2.25 (3H,
s), 2.39 (3H, s), 2.36-2.54 (1H, m), 2.57-2.76 (2
H, m), 2.96 (2H, t,J=4.4 Hz), 3.72-3.93 (1H, m),
4.04-4.22 (2H, m), 4.31 (2H, t, J=4.4 Hz), 5.66 (1
H, d, J=7.8 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.12 (1H,
s), 7.19-7.28 (2H, m), 7.38-7.52 (4H, m). IR (KBr) 3352, 1701, 1686, 1618, 1527, 1491, 1425,
1240, 1163, 1043, 812cm-1 元素分析 C36H49N3O4 Calcd. C, 73.56 ; H, 8.40 ;
N, 7.15 : Found. C, 73.38 ; H, 8.13 ; N, 7.16.
【０２２６】実施例６６（化合物６６の製造） ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−［Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミ
ノメチル］シクロヘキシル］−７−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−
カルボキサミド（０．４１ｇ）のエタノール（３０ｍ
ｌ）溶液に、室温で濃塩酸（５ｍｌ）を加え、２日間撹
拌した。減圧下濃縮後、生じた結晶を再結晶（エタノー
ル／ジエチルエーテル）によって精製し、無色の結晶と
してｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−［Ｎ−（ピペリジン−４−
イル）−Ｎ−メチルアミノメチル］シクロヘキシル］−
７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド・２塩酸塩（化
合物６６）（３８１ｍｇ）を得た。 m.p. 249 ℃（dec.）1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ0.93-1.47 (4H, m), 1.62-
2.28 (9H, m), 2.34 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.79-3.1
0 (4H, m), 3.25-3.71 (3H, m), 4.15-4.54 (5H,m), 7.
01 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.19-7.28 (3H, m), 7.48-7.57
(3H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 7.91 (1H, d, J=7.8 H
z), 8.98-9.29 (1H, m). IR (KBr) 3390, 2939, 1639, 1493, 1460, 1352, 1267
cm-1 元素分析 C31H43N3O2・2.5H2O Calcd. C, 61.48 ; H,
7.99 ; N, 6.94 : Found.C, 61.68 ; H, 7.54 ; N, 6.9
1.
【０２２７】実施例６７（化合物６７の製造） ６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）及び１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（１１４ｍｇ）のアセトニトリル（１
５ｍｌ）懸濁液に、室温で１−エチル−３−（３’−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１６
２ｍｇ）を加え２時間撹拌した。反応系にｔｒａｎｓ−
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノメチル］シクロヘキシルアミン・２塩酸塩
（２５３ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，
０］−７−ウンデセン（２５７ｍｇ）及びトリエチルア
ミン（０．１６ｍｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍ
ｌ）を加え、５時間撹拌した。減圧下濃縮した後、水を
加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／
酢酸エチル１：１）及び再結晶（酢酸エチル／ヘキサ
ン）によって精製し、無色の結晶としてｔｒａｎｓ−６
−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］
シクロヘキシル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カル
ボキサミド（化合物６７）（１４４ｍｇ）を得た。 m.p. 141-143 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.92-1.31 (4H, m), 1.49-1.
71 (5H, m), 1.82-1.95(2H, m), 1.98-2.13 (2H, m),
2.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 2.26 (3H, s), 2.39 (3H,
s), 2.44-2.63 (1H, m), 3.28-3.42 (2H, m), 3.70-3.9
2 (1H, m), 3.95-4.06 (2H, m), 5.02 (2H, s), 5.65
(1H, d, J=8.8 Hz), 6.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.97 (1
H, s), 7.21-7.30 (3H, m), 7.40-7.44 (3H, m).IR (KB
r) 3315, 1647, 1606, 1545, 1487, 1336, 1240, 1142,
808 cm-1 元素分析 C30H38N2O3 Calcd. C, 75.92 ; H, 8.07 ;
N, 5.90 : Found. C, 75.22 ; H, 7.96 ; N, 5.90.
【０２２８】実施例６８（化合物６８の製造） ３−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−６−カルボン酸（１５０ｍｇ）及び１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（１１４ｍｇ）のアセトニトリル（１
５ｍｌ）懸濁液に、室温で１−エチル−３−（３’−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１６
２ｍｇ）を加え２時間撹拌した。反応系にｔｒａｎｓ−
４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノメチル］シクロヘキシルアミン・２塩酸塩
（２５３ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，
０］−７−ウンデセン（２５７ｍｇ）及びトリエチルア
ミン（０．１６ｍｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍ
ｌ）を加え、４時間撹拌した。減圧下濃縮した後、水を
加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール
／酢酸エチル１：２）及び再結晶（エタノール）によっ
て精製し、無色の結晶としてｔｒａｎｓ−３−（４−メ
チルフェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テト
ラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］シクロヘキ
シル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボキサミド
（化合物６８）（１９０ｍｇ）を得た。 m.p. 205-207 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.96-1.27 (4H, m), 1.52-1.
76 (5H, m), 1.83-1.96(2H, m), 2.04-2.20 (2H, m),
2.24 (2H, d, J=7.8 Hz), 2.26 (3H, s), 2.38 (3H,
s), 2.45-2.62 (1H, m), 3.29-3.45 (2H, m), 3.83-4.0
9 (3H, m), 5.22 (2H, d, J=1.4 Hz), 5.82 (1H, d, J=
6.8 Hz), 6.79 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.2
1 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.46-
7.51 (2H, m). IR (KBr) 3356, 1633, 1529, 1493, 1331, 1221, 1140,
808 cm-1 元素分析 C30H38N2O3 Calcd. C, 75.92 ; H, 8.07 ;
N, 5.90 : Found. C, 75.82 ; H, 8.08 ; N, 5.93.
【０２２９】実施例６９（化合物６９の製造） ２−（４−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ
−シクロヘプタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（１
５０ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１
０７ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）懸濁液に、室
温で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド・塩酸塩（１５２ｍｇ）を加え２時
間撹拌した。反応系にｔｒａｎｓ−４−［Ｎ−メチル−
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］
シクロヘキシルアミン・２塩酸塩（２３６ｍ）、１，８
−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（２
４０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍｌ）のア
セトニトリル溶液（２０ｍｌ）を加え、２０時間撹拌し
た。減圧下濃縮した後、水を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（エタノール／酢酸エチル１：２→２：
３）及び再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製
し、淡黄色の結晶としてｔｒａｎｓ−２−（４−メチル
フェニル）−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒ
ドロピラン−４−イル）アミノメチル］シクロヘキシ
ル］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チ
オフェン−５−カルボキサミド（化合物６９）（１３７
ｍｇ）を得た。 m.p. 192-197 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.81-1.23 (4H, m), 1.52-1.
72 (5H, m), 1.80-1.95(2H, m), 2.00-2.15 (4H, m),
2.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 2.26 (3H, s), 2.36 (3H,
s), 2.43-2.63 (1H, m), 2.65-2.77 (2H, m), 3.01-3.1
0 (2H, m), 3.27-3.44 (2H, m), 3.66-3.92 (1H, m),
3.96-4.07 (2H, m), 5.62 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.05 (2
H, s), 7.17 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.42 (2H, d, J=7.8
Hz). IR (KBr) 3278, 1641, 1608, 1535, 1452, 1319, 1236,
1140, 810 cm-1 元素分析 C30H40N2O2S・0.2H2O Calcd. C, 72.60 ; H,
8.20 ; N, 5.64 : Found. C, 72.58 ; H, 8.03 ; N, 5.
65.
【０２３０】実施例７０（化合物７０の製造） ２−メチル−６−（４−メチルフェニル）キノリン−３
−カルボン酸（１５０ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（１０９ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍ
ｌ）懸濁液に、室温で１−エチル−３−（３’−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１５６ｍ
ｇ）を加え２時間撹拌した。反応系にｔｒａｎｓ−４−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）
アミノメチル］シクロヘキシルアミン・２塩酸塩（２４
２ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７
−ウンデセン（２４６ｍｇ）及びトリエチルアミン
（０．１５ｍｌ）のアセトニトリル溶液（１５ｍｌ）を
加え、４日間撹拌した。減圧下濃縮した後、水を加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、
残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エ
チル１：２→１：１）及び再結晶（酢酸エチル／ヘキサ
ン）によって精製し、無色の結晶としてｔｒａｎｓ−２
−メチル−６−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［４−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）
アミノメチル］シクロヘキシル］キノリン−３−カルボ
キサミド（化合物７０）（１４２ｍｇ）を得た。 m.p. 163-165 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ０．９３−１．３４ （４
Ｈ， ｍ）， １．５２−１．７５ （５Ｈ， ｍ），
１．８６−２．００（２Ｈ， ｍ）， ２．１２−
２．３２ （２Ｈ， ｍ）， ２．２６ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ２．２７ （３Ｈ，
ｓ）， ２．４３ （３Ｈ， ｓ）， ２．４５−２．
６５ （１Ｈ， ｍ）， ２．８３ （３Ｈ， ｓ），
３．２９−３．４３ （２Ｈ， ｍ）， ３．８６−
４．０９ （３Ｈ， ｍ）， ５．８４ （１Ｈ，
ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．３０ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．５９ （２Ｈ，
ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ，
ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ
ｄ， Ｊ＝８．８， ２．２ Ｈｚ）， ８．０４−
８．０９ （２Ｈ， ｍ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ３２７７， １６３９， １５３
９， １４９１， １４４８， １１４０， ８１２
ｃｍ−１ 元素分析 Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏ Ｃａ
ｌｃｄ． Ｃ， ７６．１０ ； Ｈ， ８．１２ ；
Ｎ， ８．５９ ： Ｆｏｕｎｄ．Ｃ， ７６．００
； Ｈ， ８．０３ ； Ｎ， ８．６０．
【０２３１】実施例７１（化合物７１の製造） （Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン
−２−イル］アクリル酸（２００ｍｇ）及び１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（１６６ｍｇ）のアセトニトリ
ル（１０ｍｌ）懸濁液に、室温で１−エチル−３−
（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩
酸塩（２３５ｍｇ）を加え２時間撹拌した。反応系にｔ
ｒａｎｓ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラ
ン−４−イル）アミノメチル］シクロヘキシルアミン・
２塩酸塩（３６８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２３
ｍｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７
−ウンデセン（３７４ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍ
ｌ）溶液を加え、さらに１８時間撹拌した。減圧下溶媒
を留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下濃縮後、カラムクロマトグラフィー（エタノール
／酢酸エチル１：１）及び再結晶（エタノール／酢酸エ
チル）によって精製し、黄色の結晶としてｔｒａｎｓ−
（Ｅ）−Ｎ−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ
ピラン−４−イル）アミノメチルシクロヘキシル］−３
−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イ
ル］アクリルアミド（化合物７１）（２４６ｍｇ）を得
た。 m.p. 199-201 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.95-1.27 (4H, m), 1.48-1.
70 (5H, m), 1.80-1.93(2H, m), 2.02-2.14 (2H, m),
2.23 (2H, dd, J=8.8 Hz), 2.25 (3H, s), 2.37(3H,
s), 2.42-2.61 (1H, m), 3.28-3.43 (2H, m), 3.74-3.9
3 (1H, m), 3.96-4.06 (2H, m), 5.35 (1H, d, J=8.2 H
z), 6.13 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.14-7.22(4H, m), 7.4
9 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=15.2 Hz). IR (KBr) 3273, 1645, 1603, 1549, 1456, 1236, 1211,
797 cm-1 元素分析 Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ２Ｓ・０．２Ｈ２Ｏ
Ｃａｌｃｄ． Ｃ， ７１．０８ ； Ｈ， ８．０４
； Ｎ， ６．１４ ： Ｆｏｕｎｄ． Ｃ， ７
１．１１ ； Ｈ， ７．９９ ； Ｎ， ６．１７
【０２３２】実施例７２（化合物７２の製造） （Ｅ）−３−［４−（４−メチルフェニル）チオフェン
−２−イル］アクリル酸（１５０ｍｇ）及び１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（１２４ｍｇ）のアセトニトリ
ル（１０ｍｌ）懸濁液に、室温で１−エチル−３−
（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩
酸塩（１７７ｍｇ）を加え２時間撹拌した。反応系にｔ
ｒａｎｓ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラ
ン−４−イル）アミノメチル］シクロヘキシルアミン・
２塩酸塩（２７６ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］−７−ウンデセン（２８１ｍｇ）及びト
リエチルアミン（０．１７ｍｌ）のアセトニトリル溶液
（１５ｍｌ）を加え、１６時間撹拌した。減圧下濃縮し
た後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エ
タノール／酢酸エチル１：２）及び再結晶（エタノー
ル）によって精製し、無色の結晶として（ｔｒａｎｓ，
Ｅ）−３−［４−（４−メチルフェニル）チオフェン−
２−イル］−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒ
ドロピラン−４−イル）アミノメチル］シクロヘキシ
ル］アクリルアミド（化合物７２）（１９１ｍｇ）を得
た。 m.p. 180-183 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.94-1.26 (4H, m), 1.50-1.
74 (5H, m), 1.79-1.94(2H, m), 2.01-2.15 (2H, m),
2.23 (2H, d, J=8.4 Hz), 2.25 (3H, s), 2.37 (3H,
s), 2.42-2.62 (1H, m), 3.36 (2H, dt, J=2.8, 11.0 H
z), 3.75-3.94 (1H,m), 3.96-4.06 (2H, m), 5.41 (1H,
d, J=8.4 Hz), 6.18 (1H, d, J=15.4 Hz),7.21 (2H,
d, J=8.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.43-7.48 (3H, m), 7.7
5 (1H, d, J=15.4 Hz). IR (KBr) 3317, 1649, 1614, 1539, 1333, 1201, 816 c
m-1 元素分析 C27H36N2O2S Calcd. C, 71.64 ; H, 8.02 ;
N, 6.19 : Found. C, 71.34 ; H, 7.97 ; N, 6.29.
【０２３３】実施例７３（化合物７３の製造） （Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）ピリジン−
３−イル］アクリル酸（１５０ｍｇ）及び１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（１３４ｍｇ）のアセトニトリル
（１５ｍｌ）懸濁液に、室温で１−エチル−３−（３’
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩
（０．１９ｇ）を加え２時間撹拌した。反応系にｔｒａ
ｎｓ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−
４−イル）アミノメチル］シクロヘキシルアミン・２塩
酸塩（１９８ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５，
４，０］−７−ウンデセン（０．２ｇ）及びトリエチル
アミン（０．１８ｍｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍ
ｌ）を加え、６４時間撹拌した。減圧下濃縮した後、水
を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去した後、析出した固体を再結晶（エタノール／酢酸エ
チル）によって精製し、無色の結晶として（ｔｒａｎ
ｓ，Ｅ）−３−［５−（４−メチルフェニル）ピリジン
−３−イル］−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラ
ヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］シクロヘキシ
ル］アクリルアミド（化合物７３）（２２６ｍｇ）を得
た。 m.p. 233-236 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.96-1.30 (4H, m), 1.51-1.
71 (5H, m), 1.81-1.95(2H, m), 2.03-2.18 (2H, m),
2.23 (2H, d, J=8.0 Hz), 2.25 (3H, s), 2.42 (3H,
s), 2.45-2.61 (1H, m), 3.36 (2H, dt, J=3.0, 11.4 H
z), 3.77-4.08 (3H,m), 5.53 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.50
(1H, d, J=15.4 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.1Hz), 7.49
(2H, d, J=8.1 Hz), 7.67 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.93
(1H, dd, J=2.2, 2.2 Hz), 8.69 (1H, d, J=2.2 Hz),
8.78 (1H, d, J=2.2 Hz). IR (KBr) 3302, 1659, 1612, 1541, 1344, 976, 822 cm
-1 元素分析 C28H37N3O2 Calcd. C, 75.13 ; H, 8.33 ;
N, 9.39 : Found. C, 75.06 ; H, 8.11 ; N, 9.34.
【０２３４】実施例７４（化合物７４の製造） （Ｅ）−３−［４−（４−メチルフェニル）フラン−２
−イル］アクリル酸（１５０ｍｇ）及び１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（１３３ｍｇ）のアセトニトリル
（１５ｍｌ）懸濁液に、室温で１−エチル−３−（３’
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩
（１８９ｍｇ）を加え２時間撹拌した。反応系にｔｒａ
ｎｓ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−
４−イル）アミノメチル］シクロヘキシルアミン・２塩
酸塩（２９５ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５，
４，０］−７−ウンデセン（０．３ｇ）及びトリエチル
アミン（０．１８ｍｌ）のアセトニトリル溶液（１５ｍ
ｌ）を加え、４日間撹拌した。減圧下濃縮した後、水を
加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール／
酢酸エチル１：３→１：２）及び再結晶（酢酸エチル／
ヘキサン）によって精製し、淡黄色の結晶として（ｔｒ
ａｎｓ，Ｅ）−３−［４−（４−メチルフェニル）フラ
ン−２−イル］−Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テト
ラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］シクロヘキ
シル］アクリルアミド（化合物７４）（１３７ｍｇ）を
得た。 m.p. 165-167 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.87-1.28 (4H, m), 1.47-1.
66 (5H, m), 1.76-1.96(2H, m), 2.02-2.15 (2H, m),
2.22 (2H, d, J=8.4 Hz), 2.24 (3H, s), 2.38 (3H,
s), 2.42-2.60 (1H, m), 3.28-3.42 (2H, m), 3.73-3.9
2 (1H, m), 3.95-4.06 (2H, m), 5.40 (1H, d, J=8.8 H
z), 6.33 (1H, d, J=15.4 Hz), 6.60 (1H, d, J=3.4 H
z), 6.65 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.0 H
z), 7.39 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.0 H
z). IR (KBr) 3319, 1651, 1614, 1541, 1989, 1219, 1142,
955, 779 cm-1 元素分析 C27H36N2O3 Calcd. C, 74.28 ; H, 8.31 ;
N, 6.42 : Found. C, 74.13 ; H, 8.07 ; N, 6.36.
【０２３５】実施例７５（化合物７５の製造） ｔｒａｎｓ−（Ｅ）−Ｎ−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチルシクロ
ヘキシル］−３−［５−（４−メチルフェニル）チオフ
ェン−２−イル］アクリルアミド（１００ｍｇ）のＤＭ
Ｆ（３ｍｌ）溶液に、室温でヨウ化メチル（０．０３ｍ
ｌ）を加え、２４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、
エタノールを加えた。析出した結晶をろ過によって集
め、淡黄色の結晶としてヨウ化−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ
−［ｔｒａｎｓ−４−［（Ｅ）−３−［５−（４−メチ
ルフェニル）−２−チエニル］−２−プロペノイルアミ
ノ］シクロヘキシルメチル］−４−テトラヒドロピラニ
ルアンモニウム（化合物７５）（８７ｍｇ）を得た。 m.p. 229-232 ℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.37 (4H, m), 1.6
3-2.05 (8H, m), 2.33 (3H, s), 2.99 (6H, s), 3.10-
3.23 (2H, m), 3.26-3.42 (3H, m), 3.46-3.80 (2H,
m), 3.97-4.11 (2H, m), 6.35 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.
25 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J=4.1 Hz), 7.44
(1H, d, J=4.1 Hz), 7.53 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.56
(2H, d, J=8.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=7.6 Hz). IR (KBr) 3442, 3240, 2933, 1653, 1606, 1543, 1452,
808 cm-1 元素分析 C28H39N2O2SI・0.3H2O Calcd. C, 56.05 ; H,
6.65 ; N, 4.67 : Found. C, 55.95 ; H, 6.50 ; N,
4.70.
【０２３６】参考例 １０８ ７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−４−カルボン酸（１．２ｇ）をジク
ロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、オキサリル
クロリド（１．１ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒
量）を加え、室温で、２時間撹拌した。溶媒を留去後、
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、４−トリフ
ルオロアセトアミドピペリジン（０．８５ｇ）とトリエ
チルアミン（１．８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲気下、室温
で一晩撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去
し、粗結晶（１．８ｇ）を得た。酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶し、１−（７−（４−メチルフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボ
ニル）−４−トリフルオロアセトアミドピペリジンを無
色プリズムとして得た。 mp 189-192℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.40-1.62 (2H, m), 2.05-2.15
(2H, m), 2.39 (3H, s),2.90 (2H, t, J=4.4Hz), 2.98-
3.15 (2H, m), 4.00-4.20 (1H, m), 4.34 (2H,t, J=4.4
Hz), 4.34-4.45 (2H, m), 6.30 (1H, d, J=8.0Hz), 6.4
7 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24 (2H, d, J=
7.8Hz), 7.35-7.45 (4H, m). IR(KBr)ν： 3250, 2926, 1715cm-1. Anal. calcd. for C25H25F3N2O3: C,65.49; H,5.50; N,
6.11. Found C,65.32; H,5.57; N,6.08.
【０２３７】実施例７６（化合物７６の製造） １−（７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）−４−トリ
フルオロアセトアミドピペリジン（１．６ｇ）をメタノ
ール（１００ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム
（７ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。濃縮後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒
を留去し、粗結晶を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶し、４−アミノ−１−（７−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−
カルボニル）ピペリジン（化合物７６）（１．１ｇ）を
無色プリズムとして得た。 mp 123-127℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.22-1.40 (2H, m), 1.80-1.95
(2H, m), 2.39 (3H, s),2.90 (2H, t, J=4.4Hz), 2.92-
3.05 (3H, m), 4.14-4.36 (2H, m), 4.34 (2H,t, J=4.4
Hz), 6.46 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24 (2
H, d, J=8.0Hz),7.37-7.46 (4H, m). IR(KBr)ν： 2938, 1605cm-1. Anal. calcd. for C23H26N2O2: C,76.21; H,7.23; N,7.
73. Found C,75.92; H,7.14; N,7.77.
【０２３８】実施例７７（化合物７７の製造） ４−アミノ−１−（７−（４−メチルフェニル）−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニ
ル）ピペリジン（０．３ｇ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピ
ラン−４−オン（０．０８３ｇ）を１，２ジクロロエタ
ン（６ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリアセトキシ水素化
ほう素ナトリウム（０．２５ｇ）を加え、窒素雰囲気
下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を用いて中和、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を酢
酸エチルに溶かし４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍｌ）
を加え、析出した粉末をろ取した。ヘキサンで洗い、１
−（７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）−４−（（テ
トラヒドロピラン−４−イル）アミノ）ピペリジン塩酸
塩（化合物７７）（０．３５ｇ）を無色アモルファスと
して得た。1 H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.62 (4H, br), 1.93-2.13 (4
H, m), 2.34 (3H, s), 2.80 (2H, s-like), 2.98 (2H,
br), 3.40-3.53 (4H, m), 3.89-3.94 (2H, m), 4.17-4.
28 (4H, m), 6.54 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.4Hz),
7.24 (2H, d, J=7.8Hz), 7.46-7.61 (4H, m), 9.07 (2
H, br). IR(KBr)ν： 2951, 2791, 2737, 2693, 1620cm-1. Anal. calcd. for C28H34N2O3・HCl・0.2H2O: C,69.11;
H,7.33; N,5.76. Found C,69.08; H,7.20; N,5.97.
【０２３９】実施例７８（化合物７８の製造） １−（７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾオキセピン−４−カルボニル）−４−
（（テトラヒドロピラン−４――イル）アミノ）ピペリ
ジン塩酸塩（０．２ｇ）、３７％ホルマリン（０．０５
ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０６ｍｌ）を１，２−
ジクロロエタン（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリアセ
トキシ水素化ほう素ナトリウム（０．１３ｇ）を加え、
窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムを用いて乾燥した。減圧下、溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチルに溶かし４Ｎ塩酸／酢酸エチル
（０．５ｍｌ）を加え、析出した粉末をろ取した。ジエ
チルエーテルで洗い、１−（７−（４−メチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−
カルボニル）−４−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒド
ロピラン−４−イル））アミノ）ピペリジン塩酸塩（化
合物７８）（０．１９ｇ）を無色アモルファスとして得
た。1 H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.60-1.85 (4H, m), 1.85-2.2
0 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.67 (3H, d, J=4.6Hz), 2.
80 (2H, t-like), 2.96 (2H, br), 3.29-3.46 (3H, m),
3.70 (1H, br), 3.94-4.00 (2H, m), 4.25 (2H, br),
4.28 (2H, t-like), 6.59 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=8.
4Hz), 7.25 (2H, d, J=8.0Hz), 7.46-7.55(3H, m), 7.6
4 (1H, d, J=2.6Hz), 10.07 (1H, br). IR(KBr)ν： 2963, 2649, 1605cm-1. Anal. calcd. for C29H36N2O3・HCl・H2O: C,67.62; H,7.
63; N,5.44. Found C,67.48; H,7.65; N,5.43.
【０２４０】参考例１０９ ７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−４−カルバルデヒド（２．０ｇ）、
４−トリフルオロアセトアミドピペリジン（１．５６
ｇ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）に溶かし、
氷冷下、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１．
８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。トリエ
チルアミン（１．１ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ほう
素ナトリウム（０．８ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温
で一晩撹拌した。溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウム水
溶液を用いて中和、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、粗結晶（３．０
ｇ）を得た。一部を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
し、１−（７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イルメチル）−４−
トリフルオロアセトアミドピペリジンを淡黄色結晶とし
て得た。 mp 94-96℃. 1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.43-1.61 (2H, m), 1.96-2.17
(4H, m), 2.38 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=4.8Hz), 2.82
-2.88 (2H, m), 3.05 (2H, s), 3.75-3.95 (1H, m), 4.
26 (2H, t, J=4.8Hz), 6.13 (1H, d, J=7.2Hz), 6.35
(1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.0Hz), 7.22 (2H, d, J=8.1
Hz), 7.29-7.36 (2H, m), 7.44 (2H, d,J=8.1Hz). IR(KBr)ν： 3299, 2948, 1703cm-1. Anal. calcd. for C25H27F3N2O2・0.2H2O: C,67.01; H,
6.16; N,6.25. Found C,67.16; H,6.13; N,6.07.
【０２４１】実施例７９（化合物７９の製造） １−（７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾオキセピン−４−イル）メチル−４−（ト
リフルオロアセトアミド）ピペリジン（２．７ｇ）をメ
タノール（２００ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム（２０ｍｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。濃縮
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。減圧
下、溶媒を留去し、４−アミノ−１−（７−（４−メチ
ルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピ
ン−４−イル）メチルピペリジン（化合物７９）（１．
４４ｇ）を無色アモルファスとして得た。1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.26-1.47 (2H, m), 1.77-1.83
(2H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.61-2.6
9 (1H, m), 2.71 (2H, t, J=4.8Hz), 2.80-2.85(2H,
m), 3.03 (2H, s), 4.26 (2H, t, J=4.8Hz), 6.34 (1H,
s), 6.99 (1H, d,J=8.4Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0Hz),
7.28-7.36 (2H, m) , 7.45 (2H, d, J=8.0Hz). IR(KBr)ν： 2936, 1576, 1493cm-1. Anal. calcd. for C23H28N2O・0.2H2O: C,78.46; H,8.1
3; N,7.96. Found C,78.35; H,7.97; N,7.56.
【０２４２】実施例８０（化合物８０の製造） ４−アミノ−１−（７−（４−メチルフェニル）−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル）メチ
ルピペリジン（０．４ｇ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラ
ン−４−オン（０．１２ｇ）を１，２−ジクロロエタン
（１０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリアセトキシ水素化
ほう素ナトリウム（０．３４ｇ）を加えた。窒素雰囲気
下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラム（メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチ
ル）で精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶し、１−（７−（４−メチルフェニル）−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル）メチ
ル−４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ）
ピペリジン（化合物８０）（０．１７ｇ）を無色結晶と
して得た。 mp 101-103℃.1 H-NMR(δppm, CDCl3) 1.26-1.50 (4H, m), 1.78-2.05
(6H, m), 2.38 (3H, s), 2.60-2.72 (3H, m), 2.76-2.8
9 (3H, m), 3.04 (2H, s), 3.40 (2H, dt, J=2.2, 11.7
Hz), 3.94-4.00 (2H, m), 4.26 (2H, t, J=5.0Hz), 6.3
4 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.0Hz), 7.22 (2H, d, J=
8.1Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 7.45 (2H,d, J=8.1Hz). IR(KBr)ν： 2936, 1493cm-1. Anal. calcd. for C28H36N2O2: C,77.74; H,8.39; N,6.
48. Found C,77.49; H,8.44; N,6.71.
【０２４３】実施例８１（化合物８１の製造） ４−アミノ−１−（７−（４−メチルフェニル）−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル）メチ
ルピペリジン（０．３ｇ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラ
ン−４−オン（０．０９ｇ）を１，２−ジクロロエタン
（１０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリアセトキシ水素化
ほう素ナトリウム（０．２６ｇ）を加えた。窒素雰囲気
下、室温で一晩撹拌した。３７％ホルムアルデヒド水溶
液（０．１ｍｌ）を加え、氷冷下、トリアセトキシ水素
化ほう素ナトリウム（０．３ｇ）を加え、窒素雰囲気
下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラム（メタノール／トリエチルアミン／酢酸エチ
ル）で精製した。酢酸エチルに溶かし４Ｎ塩酸／酢酸エ
チル（０．４ｍｌ）、ヘキサンを加え、析出した粉末を
ろ取した。ヘキサンで洗い、１−（７−（４−メチルフ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−
４−イル）メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒ
ドロピラン−４−イル）アミノ）ピペリジン二塩酸塩
（化合物８１）（０．２１ｇ）を無色アモルファスとし
て得た。1 H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.70-1.99 (2H, m), 2.07-2.2
4 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.34-2.39 (2H, m), 2.63-
2.74 (3H, m), 2.91 (2H, br), 3.00-3.20 (2H, m), 3.
26-3.40 (2H, m), 3.45-3.61 (2H, m), 3.70-3.90 (3H,
m), 3.90-4.20 (3H, m), 4.25 (2H, br), 6.77 (1H,
s), 7.02 (1H, d, J=8.4Hz), 7.26 (2H, d,J=8.2Hz),
7.45-7.53 (4H, m), 11.06 (2H, br). IR(KBr)ν： 2940, 2654, 1493cm-1.
【０２４４】参考例１１０ ７−フェニル−３，４−ジヒドロナフタレン−２−カル
ボン酸（１．００ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解
させ、濃硫酸（０．１ｍｌ）を加え、４８時間加熱還流
した。この反応液を室温に冷却後、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール（５０ｍ
ｌ）に溶解させ、乾燥１０％パラジウム炭素（０．０５
ｇ）を加え、水素雰囲気下、常温常圧で４８時間撹拌し
た。パラジウム炭素を濾過操作により除き、濾液を濃縮
した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン＝１／２）で精製し、油状物を得た。これを
メタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（１０ｍｌ）を加え３時間加熱還流した。こ
の反応液を室温に冷却後、希塩酸を加えて酸性とし、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得
られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することに
より、７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−カルボン酸（６７７ｍｇ）を無色結晶と
して得た。 mp 164-166℃ 元素分析 C17H16O2として Calcd: C, 80.93; H, 6.39. Found: C, 80.83; H, 6.30. IR (KBr) cm-1: 3030, 2924, 1693, 1483, 1294, 1234,
764, 7001 H NMR (200MHz, CDCl3) δ： 1.83-2.05 (1H, m), 2.2
2-2.35 (1H, m), 2.75-3.05 (3H, m), 3.12 (2H, d, J=
7.4Hz), 7.18 (1H, d, J=7.8Hz), 7.27-7.46 (5H, m),
7.52-7.60 (2H, m).
【０２４５】実施例８２（化合物８２の製造） ７−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−２−カルボン酸（４００ｍｇ）をＴＨＦ（７ｍｌ）
に溶解させ、塩化オキサリル（２０７μｌ）とＤＭＦ１
滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した
後、残渣をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解させ、室温で１−
（４−アミノベンジル）ピペリジン（３３３ｍｇ）とト
リエチルアミン（２６７μｌ）を加えた。この反応液を
室温で１７時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで
再結晶することにより、Ｎ−［４−（ピペリジノメチ
ル）フェニル］−７−フェニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド（化合物８
２）（６０４ｍｇ）を淡褐色結晶として得た。 mp 185-187℃ 元素分析 C29H32N2Oとして Calcd: C, 82.04; H, 7.60; N, 6.60. Found: C, 81.98; H, 7.45; N, 6.63. IR (KBr) cm-1: 3288, 2933, 1657, 1603, 1537, 1485,
1410, 1321, 760, 6961 H NMR (200MHz, CDCl3) δ： 1.35-1.75 (6H, m), 1.9
0-2.15 (1H, m), 2.18-2.42 (5H, m), 2.60-2.78 (1H,
m), 2.88-3.05 (2H, m), 3.08-3.30 (2H, m), 3.44 (2
H, m), 7.15-7.60 (13H, m).
【０２４６】実施例８３（化合物８３の製造） Ｎ−［４−（ピペリジノメチル）フェニル］−７−フェ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
カルボキサミド（３００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶
解させ、ヨウ化メチル（１３２μｌ）を加え、室温で１
７時間撹拌した。この反応液に酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）を加え、生じた沈殿物を濾取することにより、ヨウ
化１−［４−（７−フェニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−２−カルボキサミド）ベンジル］−
１−メチルピペリジニウム（化合物８３）（３７４ｍ
ｇ）を無色結晶として得た。 mp 205-208℃ 元素分析 C30H35N2OI・0.5H2Oとして Calcd: C, 62.61; H, 6.30; N, 4.87. Found: C, 62.94; H, 6.08; N, 5.05. IR (KBr) cm-1: 3439, 1660, 1599, 1531, 1485, 1417,
1321, 7601 H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ： 1.40-1.95 (6H, m), 2.
05-2.20 (1H, m), 2.75-3.10 (9H, m), 3.20-3.35 (4H,
m), 4.52 (2H, s), 7.20 (1H, d, J=8.4Hz), 7.35-7.5
5 (7H, m), 7.64 (2H, d, J=7.6Hz), 7.78 (2H, d, J=
8.2Hz), 10.28 (1H, s).
【０２４７】参考例１１１ ３−ヒドロキシ安息香酸エチル（５．００ｇ）、臭化ベ
ンジル（４．２９ｍｌ）、炭酸カリウム（６．２４ｇ）
およびアセトン（５０ｍｌ）から成る混合物を室温で１
６時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水（２
００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃
縮した後、残渣をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて２時間
加熱還流した。この反応液を室温に冷却し、濃塩酸を加
えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサ
ンで再結晶することにより、３−ベンジロキシ安息香酸
（５．１０ｇ）を無色結晶として得た。 mp 140-141℃ 元素分析 C14H12O3として Calcd: C, 73.67; H, 5.30. Found: C, 73.70; H, 5.32. IR (KBr) cm-1: 3030, 2897, 1684, 1603, 1450, 1323,
1296, 1250, 1039, 760, 7331 H NMR (200MHz, CDCl3)δ： 5.13 (2H, s), 7.18-7.28
(1H, m), 7.28-7.48 (6H, m), 7.70-7.77 (2H, m).
【０２４８】参考例１１２ ３−ヒドロキシ安息香酸エチル（５．００ｇ）、塩化４
−メチルベンジル（４．７８ｍｌ）、炭酸カリウム
（６．２４ｇ）、ヨウ化ナトリウム（５．４１ｇ）およ
びアセトン（５０ｍｌ）から成る混合物を１５時間加熱
還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水（２００ｍ
ｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮した
後、残渣をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて３時間加熱還
流した。この反応液を室温に冷却し、濃塩酸を加えて酸
性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減
圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで再
結晶することにより、３−（４−メチルベンジロキシ）
安息香酸（５．９２ｇ）を無色結晶として得た。 mp 152-154℃ 元素分析 C15H14O3として Calcd: C, 74.36; H, 5.82. Found: C, 74.16; H, 5.77. IR (KBr) cm-1: 3010, 2897, 1684, 1605, 1454, 1298,
1248, 1041, 802, 7601 H NMR (200MHz, CDCl3)δ： 2.37 (3H, s), 5.08 (2H,
s), 7.17-7.27 (3H, m), 7.31-7.43 (3H, m), 7.70-7.
77 (2H, m).
【０２４９】参考例１１３ ３−ヒドロキシ安息香酸エチル（５．００ｇ）、１−
（クロロメチル）ナフタレン（５．４０ｍｌ）、炭酸カ
リウム（６．２４ｇ）、ヨウ化ナトリウム（触媒量）お
よびアセトン（５０ｍｌ）から成る混合物を２４時間加
熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水（２００
ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し
た後、残渣をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて２時間加熱
還流した。この反応液を室温に冷却し、濃塩酸を加えて
酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで
再結晶することにより、３−（１−ナフチルメトキシ）
安息香酸（７．１４ｇ）を無色結晶として得た。mp 177
-179℃ 元素分析 C18H14O3として Calcd: C, 77.68; H, 5.07. Found: C, 77.41; H, 4.89. IR (KBr) cm-1: 3049, 2887, 1714, 1691, 1595, 1439,
1308, 1277, 1238, 1014, 781, 7561 H NMR (200MHz, CDCl3)δ： 5.55 (2H, s), 7.24-7.32
(1H, m), 7.35-7.65 (5H, m), 7.73-7.95 (4H, m), 8.
02-8.10 (1H, m).
【０２５０】実施例８４(化合物８４の製造) ３−ベンジロキシ安息香酸（８００ｍｇ）をＴＨＦ（１
０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（３９７μｌ）と
ＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧
留去した後、残渣をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、室
温で１−（４−アミノベンジル）ピペリジン（７３３ｍ
ｇ）とトリエチルアミン（５８９μｌ）を加えた。この
反応液を室温で１７時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶
することにより、３−ベンジロキシ−４’−（ピペリジ
ノメチル）ベンズアニリド（化合物８４）（１．０６
ｇ）を無色結晶として得た。 mp 137-138℃ 元素分析 C26H28N2O2として Calcd: C, 77.97; H, 7.05; N, 6.99. Found: C, 77.73; H, 7.15; N, 6.91. IR (KBr) cm-1: 3348, 2929, 1645, 1597, 1524, 1319,
1273, 750, 6981H NMR (200MHz, CDCl3)δ： 1.38-1.7
0 (6H, m), 2.32-2.43 (4H, m), 3.46 (2H, s), 5.13
(2H, s), 7.11-7.20 (1H, m), 7.28-7.60 (12H, m), 7.
77 (1H, s).
【０２５１】実施例８５（化合物８５の製造） ３−（４−メチルベンジロキシ）安息香酸（１．００
ｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル
（４６８μｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌
した。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（１５ｍ
ｌ）に溶解させ、室温で１−（４−アミノベンジル）ピ
ペリジン（８６４ｍｇ）とトリエチルアミン（６９５μ
ｌ）を加えた。この反応液を室温で３時間撹拌した後、
水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／
ヘキサンで再結晶することにより、３−（４−メチルベ
ンジロキシ）−４’−（ピペリジノメチル）ベンズアニ
リド（化合物８５）（１．２５ｇ）を無色結晶として得
た。 mp 153-155℃ 元素分析 C27H30N2O2として Calcd: C, 78.23; H, 7.29; N, 6.76. Found: C, 78.05; H, 7.25; N, 6.75. IR (KBr) cm-1: 3348, 2941, 1655, 1597, 1581, 1524,
1410, 1321, 1269, 1051, 8001 H NMR (200MHz, CDCl3)δ： 1.35-1.75 (6H, m), 2.30
-2.45 (7H, m), 3.47 (2H, s), 5.09 (2H, s), 7.10-7.
40 (9H, m), 7.47-7.60 (3H, m), 7.78 (1H, s).
【０２５２】実施例８６（化合物８６の製造） ３−（１−ナフチルメトキシ）安息香酸（１．００ｇ）
をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（４
０７μｌ）とＤＭＦ１滴を加え、室温で１時間撹拌し
た。溶媒を減圧留去した後、残渣をＴＨＦ（１５ｍｌ）
に溶解させ、室温で１−（４−アミノベンジル）ピペリ
ジン（７５１ｍｇ）とトリエチルアミン（６０４μｌ）
を加えた。この反応液を室温で９６時間撹拌した後、水
（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル／
ヘキサンで再結晶することにより、３−（１−ナフチル
メトキシ）−４’−（ピペリジノメチル）ベンズアニリ
ド(化合物８６)（１．２５ｇ）を無色結晶として得た。 mp 171-173℃ 元素分析 C30H30N2O2・0.1H2Oとして Calcd: C, 79.65; H, 6.73; N, 6.19. Found: C, 79.55; H, 6.76; N, 6.19. IR (KBr) cm-1: 3350, 2929, 1655, 1597, 1581, 1522,
1410, 1321, 1290, 1269, 7931 H NMR (200MHz, CDCl3)δ： 1.35-1.70 (6H, m), 2.33
-2.43 (4H, m), 3.47 (2H, s), 5.57 (2H, s), 7.20-7.
65 (12H, m), 7.78 (1H, s), 7.84-7.93 (2H, m), 8.03
-8.08 (1H, m).
【０２５３】実施例８７（化合物８７の製造） ３−ベンジロキシ−４’−（ピペリジノメチル）ベンズ
アニリド（５６０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解さ
せ、ヨウ化メチル（２６１μｌ）を加え、室温で１４時
間撹拌した。この反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を
加え、生じた沈殿物を濾取することにより、ヨウ化１−
［４−（３−ベンジロキシベンゾイルアミノ）ベンジ
ル］−１−メチルピペリジニウム（化合物８７）（７２
４ｍｇ）を無色結晶として得た。 mp 192-194℃ 元素分析 C27H31N2O2Iとして Calcd: C, 59.78; H, 5.76; N, 5.16. Found: C, 59.51; H,5.67; N, 5.46. IR (KBr) cm-1: 3437, 3317, 1662, 1593, 1520, 1317,
1273, 1016, 750, 7001 H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ： 1.40-2.00 (6H, m), 2.
92 (3H, s), 3.20-3.40(4H, m), 4.54 (2H, s), 5.20
(2H, s), 7.23-7.60 (11H, m), 7.92 (2H, d, J=8.4H
z), 10.42 (1H, s).
【０２５４】実施例８８（化合物８８の製造） ３−（４−メチルベンジロキシ）−４’−（ピペリジノ
メチル）ベンズアニリド（９００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍ
ｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（４０５μｌ）を加え、
室温で１５時間撹拌した。この反応液に酢酸エチル（２
００ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾取することによ
り、ヨウ化１−メチル−１−［４−［３−（４−メチル
ベンジロキシ）ベンゾイルアミノ］ベンジル］ピペリジ
ニウム（化合物８８）（１．０５ｇ）を無色結晶として
得た。 mp 210-212℃ 元素分析 C28H33N2O2I・0.5H2Oとして Calcd: C, 59.47; H, 6.06; N, 4.95. Found: C, 59.77; H,5.94; N, 5.10. IR (KBr) cm-1: 3298, 2949, 1657, 1595, 1520, 1483,
1416, 1321, 1275, 1213, 1012, 8041 H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ： 1.40-2.00 (6H, m), 2.
32 (3H, s), 2.93 (3H,s), 3.20-3.40 (4H, m), 4.56
(2H, s), 5.15 (2H, s), 7.17-7.60 (10H, m), 7.93 (2
H, d, J=8.4Hz), 10.43 (1H, s).
【０２５５】実施例８９（化合物８９の製造） ３−（１−ナフチルメトキシ）−４’−（ピペリジノメ
チル）ベンズアニリド（９５０ｍｇ）をＤＭＦ（８ｍ
ｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（３９４μｌ）を加え、
室温で３８時間撹拌した。この反応液に酢酸エチル（２
００ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾取することによ
り、ヨウ化１−メチル−１−［４−［３−（１−ナフチ
ルメトキシ）ベンゾイルアミノ］ベンジル］ピペリジニ
ウム（化合物８９）（１．２１ｇ）を無色結晶として得
た。 mp 211-213℃ 元素分析 C31H33N2O2Iとして Calcd: C, 62.84; H, 5.61; N, 4.73. Found: C, 62.47; H,5.61; N, 4.73. IR (KBr) cm-1: 3442, 3282, 1655, 1597, 1520, 1485,
1417, 1325, 1273, 7931 H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ： 1.40-2.00 (6H, m), 2.
92 (3H, s), 3.20-3.40(4H, m), 4.54 (2H, s), 5.66
(2H, s), 7.35-7.75 (10H, m), 7.80-8.05 (4H,m), 8.0
7-8.17 (1H, m), 10.44 (1H, s).
【０２５６】実施例９０（化合物９０の製造） ３−（４−メチルベンジロキシ）−４’−（ピペリジノ
メチル）ベンズアニリド（１５０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍ
ｌ）に溶解させ、０℃で７０％ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ
過安息香酸）（１１６ｍｇ）を加え、０℃で１時間撹拌
した。この反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１
０ｍｌ）と飽和炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加
え、室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸
エチル／メタノールで再結晶することにより、３−（４
−メチルベンジロキシ）−４’−（１−オキシピペリジ
ノメチル）ベンズアニリド（化合物９０）（７７ｍｇ）
を無色結晶として得た。 mp 128-130℃ 元素分析 C27H30N2O3・1.0H2Oとして Calcd: C, 72.30; H, 7.19; N, 6.25. Found: C, 72.53; H, 6.96; N, 6.28. IR (KBr) cm-1: 3388, 2939, 1662, 1597, 1520, 1414,
1321, 1271, 1211, 806, 7481 H NMR (200MHz, CDCl3)δ： １．１５−１．８０
（４Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．５０ （５Ｈ，
ｍ）， ３．００−３．１８ （４Ｈ， ｍ）， ４．
３３ （２Ｈ， ｓ）， ５．０９ （２Ｈ， ｓ），
７．０９−７．６０ （１０Ｈ， ｍ）， ７．７７
（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ８．６９ （１
Ｈ， ｓ）．
【０２５７】実施例９１（化合物９２の製造） Ｎ−［４−（エトキシカルボンイミドイル）フェニル］
−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド塩酸塩（２０
０ｍｇ）のエタノ−ル溶液（４ｍｌ）溶液にエチレンジ
アミン（０．０９ｍｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、
濃縮し、重曹水を加えた。酢酸エチル／テトラヒドロフ
ランより抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液を乾燥後
(無水硫酸マグネシウム) 、濃縮し、酢酸エチル／メタ
ノ−ルより再結晶し、Ｎ−［４−（２−イミダゾリン−
２−イル）フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボ
キサミド（化合物９２）（６０ｍｇ）を無色結晶として
得た。 m.p. 282-283℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ： 2.34 (s, 3H), 2.9-3.
1 (m, 2H), 3.60 (brs,4H), 4.2-4.4 (m, 2H), 6.87 (b
rs, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 8.0), 7.27 (d, 2H, J =
8.4), 7.37 (s, 1H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.7-7.8 (m, 5
H), 10.15 (s, 1H). IR (KBr) 1649, 1605, 1525, 1508, 1489, 1321, 1260,
810cm-1 元素分析 C27H25N3O2 Calcd. C, 76.57; H, 5.95; N,
9.92: Found. C, 76.45;H, 6.08; N, 9.97.
【０２５８】実施例９２（化合物９３の製造） Ｎ−［４−（２−イミダゾリン−２−イル）フェニル］
−７−（メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベ
ンゾオキセピン−４−カルボキサミド（１２０ｍｇ）の
ＴＨＦ／ＤＭＦ（１０ｍｌ／１ｍｌ）溶液にトリエチル
アミン（０．０９ｍｌ）、塩化アセチル（０．０２４ｍ
ｌ）を加え、室温で 1 時間攪拌した。氷冷下、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。食塩水で洗浄し、抽出液を
乾燥後 (無水硫酸マグネシウム) 、濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メ
タノ−ル）により精製し、さらに酢酸エチル／メタノ−
ルで再結晶し、Ｎ−［４−（１−アセチル−２−イミダ
ゾリン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物９
３）（５６ｍｇ）を無色結晶として得た。 m.p. 222-224℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ： 1.90 (3H, s), 2.39 (3
H, s), 3.05-3.15 (2H, m), 3.85-4.15 (4H, m), 4.36
(2H, t, J = 4.6), 7.06 (1H, d, J = 8.6), 7.2-7.3
(2H, m), 7.4-7.6 (6H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.8),
7.78 (1H, brs).IR (KBr) 1665, 1649, 1530, 1512, 13
91, 1279, 841, 814cm-1 元素分析 C29H27N3O3 Calcd. C, 74.82; H, 5.85; N,
9.03: Found. C, 74.58;H, 5.67; N, 8.95.
【０２５９】実施例９３（化合物９４の製造） Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）−７−（４−メチル
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン
−４−カルボキサミド（７８９ｍｇ）に氷冷下、２４％
塩化水素／エタノ−ル／ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を
加えた。室温で３時間攪拌後、濃縮した。エタノ−ル
（２０ｍｌ）を加えて懸濁させ、氷冷下、エチレンジア
ミン（０．４ｍｌ）を加えた。室温で１５時間撹拌後、
濃縮し、重曹水を加えた。酢酸エチルより抽出し、食塩
水で洗浄した。乾燥後 (硫酸マグネシウム) 、濃縮し、
酢酸エチル／メタノ−ルより再結晶し、Ｎ−［４−
［（２−イミダゾリン−２−イル）メチル］フェニル］
−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物９
４）（５８０ｍｇ）を無色結晶として得た。 m.p. 210-212℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ： 2.38 (3H, s), 3.0-3.1
(2H, m), 3.49 (2H, s),3.59 (4H, s), 4.25-4.35 (2H,
m), 7.03 (d, 1H, J = 8.2), 7.15-7.35 (5H,m), 7.4-
7.6 (6H, m). IR (KBr) 1649, 1603, 1516, 1493, 1327, 1265, 1256,
816cm-1 元素分析 Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏ Ｃａ
ｌｃｄ． Ｃ， ７３．８２； Ｈ， ６．４２；
Ｎ， ９．２２： Ｆｏｕｎｄ． Ｃ，７３．８５；
Ｈ， ６．３１； Ｎ， ９．０８．
【０２６０】実施例９４（化合物９５の製造） Ｎ−［４−［（２−イミダゾリン−２−イル）メチル］
フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド
（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ） ／ＤＭＦ（１ｍ
ｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０９５ｍｌ）、塩化
アセチル（０，０３６ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌
した。氷冷下、重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。
食塩水で洗浄し、抽出液を乾燥後 (硫酸マグネシウム)
、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル）ついで再結晶（酢酸エチル／ジエ
チルエ−テル）により精製し、Ｎ−［４−［（１−アセ
チル−２−イミダゾリン−２−イル）メチル］フェニ
ル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド（化合物
９５）（７７ｍｇ）を無色結晶として得た。 m.p. 174-176℃ 1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ： 2.13 (3H, s), 2.39 (3
H, s), 3.0-3.15 (2H, m), 3.8-3.9 (4H, m), 4.15 (2
H, s), 4.36 (2H, t, J = 4.8), 7.05 (1H, d, J =8.
0), 7.2-7.35 (4H, m), 7.4-7.6 (7H, m). IR (KBr) 1655, 1532, 1516, 1493, 1395, 1319, 1244,
814cm-1 元素分析 C30H29N3O3・0.8H2O Calcd. C, 72.94; H, 6.2
4; N, 8.51: Found. C,72.99; H, 6.00; N, 8.53.
【０２６１】実施例９５（化合物９６の製造） Ｎ−［４−［（２−イミダゾリン−２−イル）メチル］
フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミド
（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液にトリエチル
アミン（０．０６ｍｌ）、クロロ炭酸メチル（０．０３
ｍｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌後、氷冷下、重曹水
を加え、酢酸エチルで抽出した。食塩水で洗浄し、抽出
液を乾燥後(硫酸マグネシウム) 、減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／ヘキサン＝４／１）により精製し、さらに酢酸エ
チル／ヘキサンより再結晶し、Ｎ−［４−［（１−メト
キシカルボニル−２−イミダゾリン−２−イル）メチ
ル］フェニル］−７−（４−メチルフェニル）−２，３
−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−カルボキサミ
ド（化合物９６）（７１ｍｇ）を無色結晶として得た。 m.p. 170-171℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ： 2.39 (3H, s), 3.07 (2
H, t, J = 5.0), 3.73 (3H, s), 3.81 (4H, s), 4.08
(2H, s), 4.36 (2H, t, J = 5.0), 7.06 (1H, d, J= 8.
6), 7.2-7.35 (4H, m), 7.4-7.6 (7H, m). IR (KBr) 1730, 1663, 1514, 1491, 1381, 1318, 1265,
1020, 810cm-1 元素分析 C30H29N3O4 Calcd. C, 72.71; H, 5.90; N,
8.48: Found. C, 72.43;H, 5.94; N, 8.33.
【０２６２】参考例１１４ ３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．００ｇ）をアセ
トン（７０ｍｌ）に溶解させ、塩化４−メチルベンジル
（６．５１ｍｌ）、炭酸カリウム（８．４９ｇ）および
ヨウ化ナトリウム（７．３６ｇ）を加え、２４時間加熱
還流した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水（２００ｍ
ｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減
圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製することに
より、３−（４−メチルベンジロキシ）ベンズアルデヒ
ド（７．８６ｇ）を無色油状物として得た。 IR (KBr) cm-1: 2922, 1697, 1599, 1483, 1450, 1383,
1261, 1147, 1020, 789, 6831 H NMR (200MHz, CDCl3)δ： 2.37 (3H, s), 5.09 (2H,
s), 7.17-7.37 (5H, m), 7.52-7.60 (3H, m), 9.98 (1
H, s).
【０２６３】参考例１１５ α，α’−ジブロモ−ｐ−キシレン（１２．５ｇ）をＴ
ＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させ、ピペリジン（４．６８
ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。この反応液に１
Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。
二相を分離後、水層をジエチルエーテルで洗浄し、１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、
そのままカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ
サン＝２／１）で精製し、溶媒量が約２００ｍｌとなる
まで濃縮した。この溶液にトリフェニルホスフィン
（７．４６ｇ）とトルエン（１００ｍｌ）を加え、４０
時間加熱還流した。生じた沈殿物を濾取することによ
り、臭化トリフェニル［４−（ピペリジノメチル）ベン
ジル］ホスホニウム（８．１４ｇ）を無色結晶として得
た。 mp 234-236℃ 元素分析 C31H33NBrPとして Calcd: C, 70.19; H, 6.27; N, 2.64. Found: C, 70.03; H, 6.37; N, 2.65. IR (KBr) cm-1: 2845, 1441, 1113, 995, 752, 719, 68
91 H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ： 1.30-1.55 (6H, m), 2.
12-2.32 (4H, m), 3.28-3.40 (2H, m) 5.14 (2H, d, J=
15.4Hz), 6.91 (2H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 7.12 (2H, d,
J=8.0Hz), 7.60-7.78 (12H, m), 7.85-7.95 (3H, m).
【０２６４】実施例９６（化合物９７の製造） 臭化トリフェニル［４−（ピペリジノメチル）ベンジ
ル］ホスホニウム（１．０６ｇ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）
から成る混合物に、窒素雰囲気下、０℃で１．６Ｍブチ
ルリチウムヘキサン溶液（１．２８ｍｌ）を滴下し、３
０分撹拌した。この反応液に３−（４−メチルベンジロ
キシ）ベンズアルデヒド（４５３ｍｇ）を加え、室温で
１時間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／トリエ
チルアミン＝２０／１）で精製し、ヘキサンで再結晶す
ることにより、（Ｅ）−１−［４−［３−（４−メチル
ベンジロキシ）スチリル］ベンジル］ピペリジン（化合
物９７）（３３０ｍｇ）を無色結晶として得た。 mp 87-88℃ 元素分析 C28H31NOとして Calcd: C, 84.59; H, 7.86; N, 3.52. Found: C, 84.30; H, 7.78; N, 3.60. IR (KBr) cm-1: 2924, 1601, 1578, 1443, 1281, 1157,
1036, 968, 797, 781,6851 H NMR (200MHz, CDCl3)δ： 1.38-1.65 (6H, m), 2.33
-2.46 (7H, m), 3.48 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.83-6.
90 (1H, m), 7.05-7.38 (11H, m), 7.46 (2H, d,J=8.2H
z).
【０２６５】実施例９７（化合物９８の製造） （Ｅ）−１−［４−［３−（４−メチルベンジロキシ）
スチリル］ベンジル］ピペリジン（１５０ｍｇ）をＤＭ
Ｆ（３ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化メチル（７０μｌ）を
加え、室温で６６時間撹拌した。この反応液に酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾取し、酢酸
エチル／メタノールで再結晶することにより、ヨウ化
（Ｅ）−１−メチル−１−［４−［３−（４−メチルベ
ンジロキシ）スチリル］ベンジル］ピペリジニウム（化
合物１００）（１８３ｍｇ）を無色結晶として得た。 mp 189-192℃ 元素分析 C29H34NOIとして Calcd: C, 64.56; H, 6.35; N, 2.60. Found: C, 64.29; H, 6.27; N, 2.88. IR (KBr) cm-1: 3442, 2956, 1593, 1466, 1443, 1267,
1211, 1189, 1014, 878, 8061 H NMR (200MHz, CDCl3)δ： 1.75-2.05 (6H, m), 2.37
(3H, s), 3.21 (3H, s), 3.52-3.66 (2H, m), 3.75-3.
90 (2H, m), 5.04 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.86-6.95
(1H, m), 7.03-7.15 (4H, m), 7.18-7.37 (5H, m), 7.4
9 (2H, d, J=8.4Hz), 7.66 (2H, d, J=8.4Hz).
【０２６６】参考例１１６ ２−ヒドロキシベンジルアルコール（３．００ｇ）、２
−クロロエチルプロピルエーテル（４．０ｍｌ）、ヨウ
化ナトリウム（４．７５ｇ）、炭酸カリウム（６．６８
ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）混合物を、９０℃で２４時間
撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：２）で精製し、黄
色の油状物として２−（２−プロポキシエトキシ）ベン
ジルアルコール（２．３５ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.92 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.
54-1.68 (2H, m), 3.31(1H, t, J=7.0 Hz), 3.48 (2H,
t, J=6.8 Hz), 3.76-3.81 (2H, m), 4.19-4.24(2H, m),
4.67 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.89-6.99 (2H, m), 7.22-
7.30 (2H, m).IR (neat) 3427, 1603, 1601, 1495, 145
4, 1288, 1244, 1120, 1051, 754 cm-1
【０２６７】参考例１１７ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（４００
ｍｇ）、２−（２−プロポキシエトキシ）ベンジルアル
コール（０．６３ｇ）、トリフェニルホスフィン（７８
２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、０℃でアゾジカ
ルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液，１．３６ｍ
ｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。減圧下濃縮後、
残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン１：２）で分離精製し、粗７−［［２−（２−プロポ
キシエトキシ）ベンジル］オキシ］−１，１−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボ
ン酸メチル（１．０４ｇ）を得た。粗７−［［２−（２
−プロポキシエトキシ）ベンジル］オキシ］−１，１−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４
−カルボン酸メチル（１．０４ｇ）のＴＨＦ−メタノー
ル（１０−５ｍｌ）溶液に、室温で炭酸カリウム（６２
２ｍｇ）の水溶液（２．１ｍｌ）を加え、６０℃で２４
時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出し
た。水層に１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮し、黄色のアモルファスと
してとして７−［［２−（２−プロポキシエトキシ）ベ
ンジル］オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒド
ロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（１３６ｍ
ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.91 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.
55-1.65 (2H, m), 3.05-3.12 (2H, m), 3.48 (2H, t, J
=6.6 Hz), 3.59-3.66 (2H, m), 3.78-3.83 (2H,m), 4.1
7-4.24 (2H, m), 5.24 (2H, s), 6.92-7.03 (2H, m),
7.09-7.12 (2H,m), 7.28-7.41 (2H, m), 7.87 (1H, s),
8.09 (1H, d, J=9.4 Hz).
【０２６８】参考例１１８ ４−ヒドロキシベンジルアルコール（１．５ｇ）、１−
ブロモプロパン（１．３ｍｌ）、炭酸カリウム（２．５
ｇ）のアセトン（５０ｍｌ）混合物を、６０℃で８時間
撹拌した。減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し、黄色の油状物として４−プロポキシベンジルアル
コール（１．３７ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.
52 (1H, t, J=5.4 Hz),1.72-1.90 (2H, m), 3.93 (2H,
t, J=6.6 Hz), 4.62 (2H, d, J=5.4 Hz), 6.89(2H, d,
J=8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz).
【０２６９】参考例１１９ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（４００
ｍｇ）、４−プロポキシベンジルアルコール（４９５ｍ
ｇ）、トリフェニルホスフィン（７８２ｍｇ）のＴＨＦ
（１０ｍｌ）溶液に、０℃でアゾジカルボン酸ジエチル
（４０％トルエン溶液，１．３６ｍｌ）を加え、室温で
６４時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２）で分離精
製し、７−［（４−プロポキシベンジル）オキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸メチル（５００ｍｇ）を得た。７
−［（４−プロポキシベンジル）オキシ］−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボン酸メチル（５００ｍｇ）のＴＨＦ−メタノール
（１０−５ｍｌ）溶液に、室温で炭酸カリウム（４９８
ｍｇ）の水溶液（１．７ｍｌ）を加え、６０℃で２４時
間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。
水層に１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、生じた結晶をろ過によって
集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡黄
色の結晶として７−［（４−プロポキシベンジル）オキ
シ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−４−カルボン酸（２５５ｍｇ）を得た。 m.p. 250-254℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ0.97 (3H, t, J=7.3 Hz),
1.63-1.81 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.78 (2
H, t, J=6.6 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 5.15 (2H,
s), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.8,
2.6 Hz), 7.36-7.40 (3H, m), 7.71 (1H, s), 7.93 (1
H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 3075, 1674, 1597, 1566, 1512, 1416, 1294,
1277, 1163, 1128, 1069 cm-1 元素分析 C21H22O6S Calcd. C, 62.67 ; H, 5.51 : Fo
und. C, 62.36 ; H, 5.60.
【０２７０】参考例１２０ ２−エトキシベンジルアルコール（０．４６ｇ）のＴＨ
Ｆ（１０ｍｌ）溶液に、室温で塩化チオニル（０．４４
ｍｌ）およびピリジン（１滴）を加え、２時間撹拌し
た。減圧下濃縮し、残渣のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、
７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（４００
ｍｇ）および炭酸カリウム（６１５ｍｇ）を加え、６０
℃で２０時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：２）で分
離精製し、橙色の結晶として７−［（２−エトキシベン
ジル）オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（２４９
ｍｇ）を得た。７−［（２−エトキシベンジル）オキ
シ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−４−カルボン酸メチル（２２０ｍｇ）のＴ
ＨＦ−メタノール（５−２．５ｍｌ）溶液に、室温で炭
酸カリウム（１５１ｍｇ）の水溶液（１．０ｍｌ）を加
え、６０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却後、１Ｎ
塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、生じた結晶をろ過によって集めた。
結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、無色の結晶と
して７−［（２−エトキシベンジル）オキシ］−１，１
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−
４−カルボン酸（１５６ｍｇ）を得た。 m.p. 158-160℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ1.32 (3H, t, J=6.9 Hz),
2.87-2.93 (2H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 4.10 (2H, q,
J=6.9 Hz), 5.19 (2H, s), 6.92-7.07 (2H, m),7.20
(1H, dd, J=8.6, 2.6 Hz), 7.30-7.41 (3H, m), 7.72
(1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.6 Hz). IR (KBr) 3076, 1690, 1591, 1564, 1494, 1292, 1281,
1246, 1165, 1128, 1069 cm-1 元素分析 C20H20O6S・0.2H2O Calcd. C, 61.27 ; H, 5.
24 : Found. C, 61.18 ;H, 5.17.
【０２７１】参考例１２１ ２−メトキシベンジルアルコール（０．４２ｇ）のＴＨ
Ｆ（１０ｍｌ）溶液に、室温で塩化チオニル（０．４４
ｍｌ）およびピリジン（１滴）を加え、１時間撹拌し
た。減圧下濃縮し、残渣のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、
７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（４００
ｍｇ）および炭酸カリウム（８３０ｍｇ）を加え、６０
℃で１６時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：２）で分
離精製し、橙色の結晶として７−［（２−メトキシベン
ジル）オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（２５０
ｍｇ）を得た。７−［（２−メトキシベンジル）オキ
シ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−４−カルボン酸メチル（２３０ｍｇ）のＴ
ＨＦ−メタノール（５−２．５ｍｌ）溶液に、室温で炭
酸カリウム（１６４ｍｇ）の水溶液（１．０ｍｌ）を加
え、６０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却後、１Ｎ
塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、生じた結晶をろ過によって集めた。
結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、無色の結晶と
して７−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−１，１
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−
４−カルボン酸（１７２ｍｇ）を得た。 m.p. 168-171℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ2.90 (2H, t, J=6.4 Hz),
3.68 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.83 (3H, s), 5.19 (2H,
s), 6.98 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.07 (1H, d, J=7.8Hz),
7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.32-7.44 (3H, m),
7.73 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 3185, 1676, 1588, 1497, 1325, 1296, 1283,
1252, 1165, 1128 cm-1 元素分析 C19H18O6S・0.25H2O Calcd. C, 60.23 ; H,
4.92 : Found. C, 60.02; H, 5.20.
【０２７２】参考例１２２ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（４００
ｍｇ）、塩化２−クロロベンジル（０．２５ｍｌ）、炭
酸カリウム（３０９ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）混合物
を、６０℃で５時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：
２）で分離精製し、無色の結晶として７−［（２−クロ
ロベンジル）オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル
（４１３ｍｇ）を得た。 m.p. 182-184℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ3.04-3.11 (2H, m), 3.59-3.
66 (2H, m), 3.86 (3H,s), 5.25 (2H, s), 7.04-7.09
(2H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.40-7.53 (2H, m), 7.7
9 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr) 1701, 1588, 1433, 1329, 1312, 1285, 1260,
1167, 1128 cm-1 元素分析 C19H17O5SCl Calcd. C, 58.09 ; H, 4.36 :
Found. C, 57.84 ; H, 4.42.
【０２７３】参考例１２３ ７−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１，１−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カ
ルボン酸メチル（３５０ｍｇ）のＴＨＦ−メタノール
（７−３．５ｍｌ）溶液に、室温で２Ｍ炭酸カリウム水
溶液（０．９ｍｇ）を加え、６５℃で２０時間撹拌し
た。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、生じた結晶
をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテル
で洗浄し、無色の結晶として７−［（２−クロロベンジ
ル）オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（３０３ｍｇ）を
得た。 m.p. 238-241℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ2.88 (2H, m), 3.66-3.73
(2H, m), 5.30 (2H, s),7.25 (1H, dd, J=8.8, 2.6 H
z), 7.40-7.66 (5H, m), 7.74 (1H, s), 7.97 (1H, d,
J=8.8 Hz). IR (KBr) 3086, 1672, 1590, 1318, 1296, 1260, 1167,
1127 cm-1 元素分析 C18H15O5SCl Calcd. C, 57.07 ; H, 3.99 :
Found. C, 56.81 ; H, 4.12.
【０２７４】参考例１２４ ２−ヒドロキシベンジルアルコール（２．００ｇ）、２
−ブロモエチルエチルエーテル（２．７ｍｌ）、炭酸カ
リウム（４．４５ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）混合物を、
９０℃で３日間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン１：２）で精製し、淡黄色の油状物とし
て２−（２−エトキシエトキシ）ベンジルアルコール
（２．３０ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.
58 (2H, q, J=7.0 Hz),3.76-3.81 (2H, m), 4.19-4.24
(2H, m), 4.67 (2H, s), 6.89-6.99 (2H, m), 7.22-7.3
1 (2H, m). IR (neat) 3441, 1603, 1590, 1493, 1453, 1244, 111
9, 1049 cm-1
【０２７５】参考例１２５ ２−（２−エトキシエトキシ）ベンジルアルコール
（０．６０ｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、室温で塩
化チオニル（０．３３ｍｌ）およびピリジン（１滴）を
加え、１時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣のＤＭＦ（１０
ｍｌ）溶液に、７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン
酸メチル（４００ｍｇ）および炭酸カリウム（４１５ｍ
ｇ）を加え、６５℃で３時間撹拌した。反応系に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン１：２→１：１）で分離精製し、淡黄色の油状物
として７−［［２−（２−エトキシエトキシ）ベンジ
ル］オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．６４
ｇ）を得た。７−［［２−（２−エトキシエトキシ）ベ
ンジル］オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒド
ロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．
６４ｇ）のＴＨＦ−メタノール（６−３ｍｌ）溶液に、
室温で１Ｍ炭酸カリウム水溶液（２．９ｍｌ）を加え、
６０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチ
ルで抽出した。水層に１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、生じた結晶
をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテル
で洗浄し、淡黄色の結晶として７−［［２−（２−エト
キシエトキシ）ベンジル］オキシ］−１，１−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボ
ン酸（３８５ｍｇ）を得た。 m.p. 134-136 ℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ1.04 (3H, t, J=7.0 Hz),
2.90 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.46 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.
65-3.71 (4H, m), 4.14-4.18 (2H, m), 5.20 (2H, s),
6.95-7.10 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz),
7.30-7.44 (3H, m), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.
8 Hz). IR (KBr) 3447, 1686, 1622, 1586, 1281, 1250, 1163,
1127 cm-1 元素分析 C22H24O7S Calcd. C, 61.10 ; H, 5.59 : Fo
und. C, 60.90 ; H, 5.72.
【０２７６】参考例１２６ ３−ヒドロキシフェネチルアルコール（１．５０ｇ）、
臭化プロパン（１．３ｍｌ（１４．９ミリモル）、炭酸
カリウム（２．２５ｇ）のアセトン（５０ｍｌ）混合物
を、３日間加熱還流した。減圧下濃縮後、水を加え酢酸
エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下濃縮し、淡黄色の油状物として３−プロポ
キシフェネチルアルコール（１．７０ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.
40 (1H, t, J=5.8 Hz),1.72-1.80 (2H, m), 2.84 (2H,
t, J=6.4 Hz), 3.82-3.95 (4H, m), 6.74-6.82(3H, m),
7.18-7.26 (1H, m). IR (neat) 3289, 1601, 1583, 1487, 1449, 1392, 125
9, 1157, 1047, 779, 696cm-1
【０２７７】参考例１２７ ３−プロポキシフェネチルアルコール（０．５４ｇ）お
よびトリエチルアミン（０．８４ｍｌ）のＴＨＦ（１０
ｍｌ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．３５
ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。反応系に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣のＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）溶液に、７−ヒドロキシ−１，１−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カ
ルボン酸メチル（４００ｍｇ）および炭酸カリウム
（０．４８ｇ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。反応
系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン１：２）で分離精製し、淡黄色の油状物として
７−［（３−プロポキシフェネチル）オキシ］−１，１
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−
４−カルボン酸メチル（０．４２ｇ）を得た。７−
［（３−プロポキシフェネチル）オキシ］−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボン酸メチル（０．４２ｇ）のＴＨＦ−メタノール
（１０−５ｍｌ）溶液に、室温で１Ｍ炭酸カリウム水溶
液（２ｍｌ）を加え、６５℃で２４時間撹拌した。室温
まで冷却後、１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、生じた結晶をろ過によって集めた。
結晶をヘキサンで洗浄し、褐色の結晶として目的物（２
９１ｍｇ）を得た。 m.p. 86-88℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ0.97 (3H, t, J=7.3 Hz),
1.63-1.81 (2H, m), 2.89 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.03 (2
H, t, J=6.8 Hz), 3.67 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.91 (2H,
t, J=6.4 Hz), 4.33 (2H, t, J=7.0 Hz), 6.76-6.81
(1H, m), 6.86-6.90 (2H, m), 7.12-7.25 (2H, m), 7.3
4 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.72 (1H, s), 7.92(1H, d, J=
8.8 Hz). IR (KBr) 3466, 1682, 1588, 1291, 1260, 1161, 1127,
1067 cm-1 元素分析 C22H24O6S・0.25H2O Calcd. C, 62.77 ; H,
5.87 : Found. C, 62.66; H, 5.83.
【０２７８】参考例１２８ ２−ヒドロキシフェネチルアルコール（１．５ｇ）、１
−ブロモプロパン（１．３ｍｌ）、炭酸カリウム（２．
２５ｇ）のアセトン（５０ｍｌ）混合物を、６０℃で６
４時間撹拌した。減圧下濃縮後、水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮し、黄色の油状物として２−プロポキシフェネチ
ルアルコール（２．０２ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.06 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.
68-1.92 (3H, m), 2.93(2H, t, J=6.4 Hz), 3.81-3.87
(2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.84-6.94(2H, m),
7.15-7.25 (2H, m). IR (neat) 3343, 1601, 1494, 1474, 1454, 1242, 111
9, 1049, 1019, 982, 752cm-1
【０２７９】参考例１２９ ２−プロポキシフェネチルアルコール（０．５４ｇ）お
よびトリエチルアミン（０．８４ｍｌ）のＴＨＦ（１０
ｍｌ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．３５
ｍｌ）を加え、１．５時間撹拌した。反応系に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣
のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、７−ヒドロキシ−１，１
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−
４−カルボン酸メチル（４００ｍｇ）および炭酸カリウ
ム（４１４ｍｇ）を加え、６０℃で２２時間撹拌した。
反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン１：２）で分離精製し、淡黄色の油状物と
して７−［（２−プロポキシフェネチル）オキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸メチル（０．３１ｇ）を得た。７
−［（２−プロポキシフェネチル）オキシ］−１，１−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４
−カルボン酸メチル（０．３１ｇ）のＴＨＦ−メタノー
ル（１０−５ｍｌ）溶液に、室温で１Ｍ炭酸カリウム水
溶液（１．５ｍｌ）を加え、６５℃で２４時間撹拌し
た。室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。水層に１
Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、生じた結晶をろ過によって集めた。
結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、無色の結晶と
して７−［（２−プロポキシフェネチル）オキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸（１３６ｍｇ）を得た。 m.p. 184-186 ℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ0.99 (3H, t, J=7.5 Hz),
1.65-1.81 (2H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 3.01-3.09 (2
H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 3.96 (2H, t, J=6.4Hz),
4.25-4.32 (2H, m), 6.83-6.98 (2H, m), 7.12-7.32 (4
H, m), 7.72 (1H,s), 7.92 (1H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 1674, 1588, 1291, 1252, 1167, 1127 cm-1 元素分析 C22H24O6S Calcd. C, 63.44 ; H, 5.81 : Fo
und. C, 63.06 ; H, 5.97.
【０２８０】参考例１３０ ４−ヒドロキシベンジルアルコール（３．００ｇ）、２
−ブロモエチルエチルエーテル（４．１ｍｌ）、炭酸カ
リウム（６．６８ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）混合物を、
９０℃で３日間撹拌した。反応系に水を加え酢酸エチル
で抽出した。有機層を水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン１：２→１：１）で分離精製
し、淡黄色の油状物として４−（２−エトキシエトキ
シ）ベンジルアルコール（２．４５ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.
56 (1H, t, J=5.4 Hz),3.61 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.77-
3.82 (2H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 4.62 (2H,d, J=5.4
Hz), 6.92 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6 H
z). IR (neat) 3385, 1613, 1514, 1248,1175, 1117, 1065
cm-1
【０２８１】参考例１３１ ４−（２−エトキシエトキシ）ベンジルアルコール
（０．６０ｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、室温で塩
化チオニル（０．３３ｍｌ）およびピリジン（１滴）を
加え、２時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣のＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）溶液に、７−ヒドロキシ−１，１−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カ
ルボン酸メチル（４００ｍｇ）および炭酸カリウム（４
１４ｍｇ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応系に
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン１：２）で分離精製し、淡黄色の油状物として７
−［［４−（２−エトキシエトキシ）ベンジル］オキ
シ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．５９ｇ）を得
た。７−［［４−（２−エトキシエトキシ）ベンジル］
オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．５９ｇ）
のＴＨＦ−メタノール（１０−５ｍｌ）溶液に、室温で
１Ｍ炭酸カリウム水溶液（２．６ｍｌ）を加え、６５℃
で２４時間撹拌した。反応系にさらに１Ｍ炭酸カリウム
水溶液（１．３ｍｌ）を加え、６５℃で１６時間撹拌し
た。室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。水層に１
Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、生じた結晶をろ過によって集めた。
結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡黄色の結晶
として７−［［４−（２−エトキシエトキシ）ベンジ
ル］オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（２１５ｍｇ）を
得た。 m.p. 256-258℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ1.14 (3H, t, J=7.0 Hz),
2.90 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.50 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.
65-3.71 (4H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 5.16 (2H, s),
6.97 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.8, 2.6 H
z), 7.37-7.41 (3H, m), 7.72 (1H, s), 7.93 (1H, d,
J=8.8 Hz). IR (KBr) 3073, 1672, 1620, 1595, 1566, 1512, 1415,
1292, 1269, 1223, 1161, 1128, 1067 cm-1 元素分析 Ｃ２２Ｈ２４Ｏ７Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ Ｃａ
ｌｃｄ． Ｃ， ６０．４７ ； Ｈ， ５．６５ ：
Ｆｏｕｎｄ． Ｃ， ６０．４０； Ｈ， ５．６
２．
【０２８２】参考例１３２ ４−ヒドロキシベンジルアルコール（３．００ｇ）、２
−ブロモエチルプロピルエーテル（４．０ｍｌ）、ヨウ
化ナトリウム（４．７５ｇ）、炭酸カリウム（６．６８
ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）混合物を、９０℃で３日間撹
拌した。反応系に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン１：２→１：１）で分離精製
し、淡黄色の油状物として４−（２−プロポキシエトキ
シ）ベンジルアルコール（２．２７ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.93 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.
52-1.69 (3H, m), 3.50(2H, t, J=6.8 Hz), 3.79 (2H,
t, J=4.9 Hz), 4.13 (2H, t, J=4.9 Hz), 4.62(2H, d,
J=6.0 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J=
8.6 Hz). IR (neat) 3382, 1613, 1586, 1514, 1456, 1302, 124
6, 1175, 1125, 1065, 1022, 1069, 993, 824 cm-1
【０２８３】参考例１３３ ４−（２−プロポキシエトキシ）ベンジルアルコール
（０．６３ｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、室温で塩
化チオニル（０．３３ｍｌ）およびピリジン（１滴）を
加え、１．５時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣
のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、７−ヒドロキシ−１，１
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−
４−カルボン酸メチル（４００ｍｇ）および炭酸カリウ
ム（４１４ｍｇ）を加え、６５℃で２時間撹拌した。反
応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン１：２）で分離精製し、淡黄色の油状物と
して７−［［４−（２−プロポキシエトキシ）ベンジ
ル］オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．５４
ｇ）を得た。７−［［４−（２−プロポキシエトキシ）
ベンジル］オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル
（０．５４ｇ）のＴＨＦ−メタノール（１０−５ｍｌ）
溶液に、室温で１Ｍ炭酸カリウム水溶液２．４ｍｌ
（２．６ミリモル）を加え、６５℃で２０時間撹拌し
た。室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。水層に１
Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮し、生じた結晶をろ過によって集めた。
結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡黄色の結晶
として７−［［４−（２−プロポキシエトキシ）ベンジ
ル］オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（３２１ｍｇ）を
得た。 m.p. 244-250℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ0.87 (3H, t, J=7.5 Hz),
1.44-1.61 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.41 (2
H, t, J=6.6 Hz), 3.64-3.72 (4H, m), 4.07-4.12 (2H,
m), 5.16 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.20 (1
H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.37-7.41 (3H, m), 7.72 (1
H, s), 7.93 (1H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr) 3418, 1688, 1615, 1588, 1566, 1514, 1417,
1292, 1250, 1163, 1128 cm-1 元素分析 C23H26O7S・0.5H2O Calcd. C, 60.65 ; H, 5.
97 : Found. C, 60.61 ;H, 5.75.
【０２８４】参考例１３４ プロトカテキュアルデヒド（４．４５ｇ）をジメチルホ
ルムアミド（６５ｍｌ）に溶解させ、１−プロピルブロ
ミド（９．９１ｇ）及び炭酸カリウム（１３．４ｇ）を
加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水及び
飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１）で精製し、黄色オイルとして３，４−ジプロ
ポキシベンズアルデヒド（６．７２ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.06 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.
07 (3H, t, J=7.4 Hz),1.88 (2H, sextet, J=7.1 Hz),
1.89, (2H, sextet, J=7.1 Hz), 4.03 (2H, t,J=6.6 H
z), 4.05 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.4 H
z), 7.40 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 9.
83 (1H, s).
【０２８５】参考例１３５ ３，４−ジプロポキベンズアルデヒド（６．６５ｇ）に
メタノール（９０ｍｌ）を加え、水素化ホウ素ナトリウ
ム（１．１３ｇ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０
分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、黄色オイルと
して３，４−ジプロポキベンジルアルコール（６．２２
ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ1.040(3H, t, J=7.5 Hz),
1.044 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.60 (1H, br s), 1.84 (2
H, sextet, J=7.2 Hz), 1.85, (2H, sextet, J=7.1Hz),
3.96 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.98 (2H, t, J=6.6 Hz),
4.60 (2H, s), 6.86-6.93 (3H, m).
【０２８６】参考例１３６ ３，４−ジプロポキシベンジルアルコール（６７３ｍ
ｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、室温で塩化チオニル
（０．３３ｍｌ）およびピリジン（１滴）を加え、２時
間撹拌した。反応系に水を加え，酢酸エチルで抽出し
た。有機層を重曹水，飽和食塩水で洗浄し，硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣のＤＭＦ（１０
ｍｌ）溶液に、７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン
酸メチル（４００ｍｇ）および炭酸カリウム（４１４ｍ
ｇ）を加え、７０℃で５時間撹拌した。反応系に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣
をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
１：２）で分離精製し、淡黄色の油状物として７−
［（３，４−ジプロポキシ）ベンジル］オキシ］−１，
１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン
−４−カルボン酸メチル（０．４５ｇ）を得た。７−
［（３，４−ジプロポキシ）ベンジル］オキシ］−１，
１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン
−４−カルボン酸メチル（０．４５ｇ）のＴＨＦ−メタ
ノール（５−２．５ｍｌ）溶液に、室温で１Ｍ炭酸カリ
ウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え、６５℃で２４時間撹
拌した。室温まで冷却後１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、生じた結
晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテ
ルで洗浄し、無色の結晶として７−［（３，４−ジプロ
ポキシ）ベンジル］オキシ］−１，１−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸
（３０６ｍｇ）を得た。 m.p. 147-150 ℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ0.98 (6H, t, J=7.6 Hz),
1.63-1.81 (4H, m), 2.69-2.93 (2H, m), 3.64-3.71 (2
H, m), 3.92 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.93 (2H, t,J=6.4 H
z), 5.14 (2H, s), 6.90-7.02 (2H, m), 7.07 (1H, s),
7.20 (1H, dd,J=8.8, 2.6 Hz), 7.41 (1H, d, J=2.6 H
z), 7.72 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.8Hz). IR (KBr) 3076, 1674, 1593, 1566, 1512, 1294, 1275,
1256, 1163, 1128, 1067 cm-1 元素分析 C24H28O7S Calcd. C, 62.59 ; H, 6.13 : Fo
und. C, 62.36 ; H, 6.14.
【０２８７】参考例１３７ エチルバニリン（５．０ｇ)、２−クロロエチルプロピ
ルエーテル（４．６ｍｌ)、ヨウ化ナトリウム（５．４
６ｇ)、炭酸カリウム（６．２３ｇ)のＤＭＦ（５０ｍ
ｌ)混合物を９０℃で３日間撹拌した。反応系に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン１：３）で分離精製し、淡黄色の油状物として
３−エトキシ−４−（２−プロポキシエトキシ)ベンズ
アルデヒド（７．３４ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.93 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.
47 (3H, t, J=7.0 Hz),1.53-1.70 (2H, m), 3.53 (2H,
t, J=6.7 Hz), 3.86 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.14(2H, q,
J=7.0 Hz), 4.26 (2H, t, J=5.0 Hz), 7.02 (1H, d, J=
8.0 Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 9.84 (1H, s). IR (neat) 1686, 1586, 1508, 1435, 1395, 1265, 113
2, 1042 cm-1
【０２８８】参考例１３８ ３−エトキシ−４−（２−プロポキシエトキシ)ベンズ
アルデヒド（７．３４ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶
液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．１０ｇ）を
加え、１時間撹拌した。減圧下濃縮後、１Ｎ塩酸を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、無色
の油状物として３−エトキシ−４−（２−プロポキシエ
トキシ)ベンジルアルコール（７．３５ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.
44 (3H, t, J=6.9 Hz),1.62-1.71 (3H, m), 3.51 (2H,
t, J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.04-4.19 (4
H, m), 4.61 (2H, d, J=5.8 Hz), 6.83-6.94 (3H, m). IR (neat) 3418, 1514, 1427, 1262, 1233, 1136, 1044
cm-1
【０２８９】参考例１３９ ３−エトキシ−４−（２−プロポキシエトキシ)ベンジ
ルアルコール（０．７６ｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液
に、室温で塩化チオニル（０．３３ｍｌ）およびピリジ
ン（１滴）を加え、２時間撹拌した。反応系に水を加
え，酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水，飽和食塩
水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
し、残渣のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、７−ヒドロキシ
−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチ
エピン−４−カルボン酸メチル（４００ｍｇ）および炭
酸カリウム（４１４ｍｇ）を加え、７０℃で２時間撹拌
した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン１：２→１：１）で分離精製
し、淡黄色の油状物として７−［［３−エトキシ−４−
（２−プロポキシエトキシ）ベンジル］オキシ］−１，
１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン
−４−カルボン酸メチル（０．７６ｇ）を得た。７−
［［３−エトキシ−４−（２−プロポキシエトキシ）ベ
ンジル］オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒド
ロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．
７６ｇ）のＴＨＦ−メタノール（１０−５ｍｌ）溶液
に、室温で１Ｍ炭酸カリウム水溶液（３．０ｍｌ）を加
え、６５℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸
エチルで抽出した。水層に１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、生じ
た結晶をろ過によって集めた。結晶をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、淡黄色の結晶として７−［［３−エト
キシ−４−（２−プロポキシエトキシ）ベンジル］オキ
シ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−４−カルボン酸（１７８ｍｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ0.87 (3H, t, J=7.3 Hz),
1.32 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.44-1.62 (2H, m), 2.90 (2
H, t, J=6.2 Hz), 3.43 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.64-3.71
(4H, m), 3.98-4.10 (4H, m), 5.14 (2H, s), 6.94-7.
01 (2H, m), 7.08(1H, s), 7.20 (1H, dd, J=8.8, 2.6
Hz), 7.41 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.72 (1H, s), 7.94 (1
H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 3422, 1674, 1593, 1568, 1514, 1294, 1258,
1163, 1128, 1065 cm-1
【０２９０】参考例１４０ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（４００
ｍｇ）、４−プロポキシフェニルホウ酸（５３６ｍ
ｇ）、酢酸銅（II）（２７１ｍｇ）、ＭＳ（モレキュラ
ーシーブス）４Ａ（１．０ｇ）のジクロロメタン（１５
ｍｌ）混合物に、室温でトリエチルアミン（１．０４ｍ
ｌ）を加え、２０時間撹拌した。ろ過によって不溶物を
除去した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：２）で分離精製
し、淡黄色の油状物として７−（４−プロポキシフェノ
キシ）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベ
ンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．３１ｇ）を
得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.06 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.
74-1.90 (2H, m), 3.04-3.10 (2H, m), 3.59-3.65 (2H,
m), 3.84 (3H, s), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.91-7.
03 (6H, m), 7.70 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=8.8 Hz). IR (neat) 1715, 1590, 1566, 1505, 1472, 1435, 132
3, 1294, 1279, 1240, 1202, 1125, 912, 839, 747 cm
-1
【０２９１】参考例１４１ ７−（４−プロポキシフェノキシ）−１，１−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボ
ン酸メチル（０．３１ｇ）のＴＨＦ−メタノール（５−
２．５ｍｌ）溶液に室温で１Ｍ炭酸カリウム水溶液
（１．５ｍｌ）を加え、６５℃で４０時間撹拌した。室
温まで冷却後、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過
によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄
し、淡黄色の結晶として７−（４−プロポキシフェノキ
シ）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−４−カルボン酸（２２６ｍｇ）を得た。 m.p. 192-194℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ1.00 (3H, t, J=7.3 Hz),
1.65-1.83 (2H, m), 2.91 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.71 (2
H, t, J=6.7 Hz), 3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.99-7.13
(5H, m), 7.27 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.66 (1H, s), 7.
98 (1H, d, J=8.8Hz). IR (KBr) 1696, 1508, 1472, 1296, 1242, 1202, 1127
cm-1 元素分析 C20H20O6S・0.5H2O Calcd. C, 60.44 ; H, 5.
33 : Found. C, 60.43 ;H, 5.25.
【０２９２】参考例１４２ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（４００
ｍｇ）、３−プロポキシフェニルホウ酸（５３６ｍ
ｇ）、酢酸銅（II）（２７１ｍｇ）、ＭＳ４Ａ（０．８
ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）混合物に、室温でト
リエチルアミン（１．０４ｍｌ）を加え、１７時間撹拌
した。ろ過によって不溶物を除去した後、減圧下濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン１：２）で分離精製し、淡黄色の油状物として７
−（３−プロポキシフェノキシ）−１，１−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン
酸メチル（０．３９ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.
72-1.90 (2H, m), 3.05-3.12 (2H, m), 3.59-3.66 (2H,
m), 3.84 (3H, s), 3.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.60-6.
66 (2H, m), 6.76-6.82 (1H, m), 7.04-7.09 (2H, m),
7.26-7.35 (1H, m), 7.12 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=9.
0 Hz). IR (neat) 1715, 1609, 1586, 1566, 1487, 1472, 143
5, 1321, 1277, 1242, 1215, 1163, 1128, 748 cm-1
【０２９３】参考例１４３ ７−（３−プロポキシフェノキシ）−１，１−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボ
ン酸メチル（０．５３ｇ）のＴＨＦ−メタノール（１０
−５ｍｌ）溶液に室温で１Ｍ炭酸カリウム水溶液（２．
６ｍｌ）を加え、６５℃で４０時間撹拌した。室温まで
冷却後、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によっ
て集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡
黄色の結晶として７−（３−プロポキシフェノキシ）−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸（４１２ｍｇ）を得た。 m.p. 180-181℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ０．９７ （３Ｈ， ｔ，
Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．６３−１．８２ （２
Ｈ， ｍ）， ２．８８−２．９５ （２Ｈ， ｍ），
３．６９−３．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．９３
（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ６．６５−
６．７６ （２Ｈ， ｍ）， ６．８１−６．８５
（１Ｈ， ｍ）， ７．１１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝
８．８， ２．６ Ｈｚ）， ７．３１−７．４０
（２Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｓ）， ８．
００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ３０６８， １６７８， １６０
９， １５８６， １５６８， １４８７， １２８
３， １２４２， １１５９， １１２８， １０３６
ｃｍ−１元素分析 Ｃ２０Ｈ２０Ｏ６Ｓ Ｃａｌｃ
ｄ． Ｃ， ６１．８４ ； Ｈ， ５．１９ ： Ｆ
ｏｕｎｄ． Ｃ， ６１．６３ ； Ｈ， ５．１６．
【０２９４】参考例１４４ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．４
０ｇ）、４−プロピルフェニルホウ酸（０．４９ｇ）、
酢酸銅（II）（０．２７ｇ）、ＭＳ４Ａ（０．８ｇ）の
ジクロロメタン（１５ｍｌ）混合物に、室温でトリエチ
ルアミン（１．０４ｍｌ）を加え、２０時間撹拌した。
ろ過によって不溶物を除去した後、減圧下濃縮した。残
渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
１：２）で分離精製し、淡黄色の油状物として７−（４
−プロピルフェノキシ）−１，１−ジオキソ−２，３−
ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル
（０．４０ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.97 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.
57-1.77 (6H, m), 2.62(2H, t, J=7.7 Hz), 3.04-3.11
(2H, m), 3.59-3.66 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.96-7.0
5 (4H, m), 7.23 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.71 (1H, s),
8.09 (1H, d, J=9.2 Hz). IR (neat) 1714, 1586, 1564, 1505, 1323, 1294, 127
9, 1252, 1215, 1167, 1127, 748 cm-1
【０２９５】参考例１４５ ７−（４−プロピルフェノキシ）−１，１−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン
酸メチル（０．４０ｇ）のＴＨＦ−メタノール（１０−
５ｍｌ）溶液に室温で１Ｍ炭酸カリウム水溶液（３．０
ｍｌ）を加え、６５℃で２０時間撹拌した。室温まで冷
却後、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって
集めた。結晶をヘキサンで洗浄し、淡黄色の結晶として
７−（４−プロピルフェノキシ）−１，１−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン
酸（２５４ｍｇ）を得た。 m.p. 147-149℃1 H-NMR (200MHz, DMSO-d6)δ0.93 (3H, t, J=7.4 Hz),
1.52-1.71 (2H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 2.88-2.94 (2
H, m), 3.68-3.75 (2H, m), 7.03-7.09 (3H, m),7.29
(2H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.66 (1
H, s), 7.99 (1H,d, J=8.4 Hz). IR (KBr) 1692, 1588, 1566, 1505, 1294, 1254, 1211,
1167, 1127 cm-1 元素分析 C20H20O5S Calcd. C, 64.50 ; H, 5.41 : Fo
und. C, 64.32 ; H, 5.21.
【０２９６】参考例１４６ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．４
０ｇ）、３−エトキシ−４−（２−プロポキシエトキ
シ）フェニルホウ酸（０．８０ｇ）、酢酸銅（II）
（０．２７ｇ）、ＭＳ４Ａ（０．８ｇ）のジクロロメタ
ン（１５ｍｌ）混合物に、室温でトリエチルアミン
（１．０４ｍｌ）を加え、１６時間撹拌した。ろ過によ
って不溶物を除去した後、減圧下濃縮した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：２→
２：３）で分離精製し、淡黄色の油状物として７−［３
−エトキシ−４−（２−プロポキシエトキシ）フェノキ
シ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．４５ｇ）を得
た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.
44 (3H, t, J=7.0 Hz),1.56-1.70 (2H, m), 3.04-3.11
(2H, m), 3.53 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.58-3.65(2H, m),
3.80-3.85 (5H, m), 4.03 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.17-
4.22 (2H, m), 6.56-6.63 (2H, m), 6.94-7.04 (3H,
m), 7.70 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8.4 Hz). IR (neat) 1715, 1588, 1566, 1507, 1480, 1321, 127
7, 1244, 1219, 1165, 1127 cm-1
【０２９７】参考例１４７ ７−［３−エトキシ−４−（２−プロポキシエトキシ）
フェノキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．４５
ｇ）のＴＨＦ−メタノール（１０−５ｍｌ）溶液に室温
で１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．８ｍｌ）を加え、６５
℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸（１
０ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をヘキ
サンで洗浄し、淡黄色の結晶として７−［３−エトキシ
−４−（２−プロポキシエトキシ）フェノキシ］−１，
１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン
−４−カルボン酸（２８３ｍｇ）を得た。 m.p. 116-118℃1 H-NMR (200MHz,DMSO-d6)δ0.88 (3H, t, J=7.5 Hz),
1.31 (3H, t, J=7.0 Hz),1.44-1.62 (2H, m), 2.85-2.9
6 (2H, m), 3.44 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.68-3.73(4H,
m), 4.01 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.08-4.12 (2H, m), 6.6
6 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.82 (1H, d, J=2.4 Hz),
7.01-7.07 (2H, m), 7.28 (1H, d, J=2.6Hz), 7.66 (1
H, s), 7.98 (1H, d, J=8.6 Hz). IR (KBr) 3397, 1694, 1593, 1562, 1507, 1291, 1248,
1223, 1128 cm-1 元素分析 C24H28O8S・0.5H2O Calcd. C, 59.37 ; H, 6.
02 : Found. C, 59.23 ;H, 6.03.
【０２９８】参考例１４８ ２−ブロモベンジルアルコール（１０．０ｇ）のＴＨＦ
（１００ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０
％，２．３５ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応
系に１−ブロモプロパン（５．８ｍｌ）を加え、６０℃
で２０時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：９）で分離精製
し、無色の油状物として２−ブロモベンジルプロピルエ
ーテル（７．８８ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz,CDCl3)δ０．９７ （３Ｈ， ｔ，
Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．５９−１．７７ （２Ｈ，
ｍ）， ３．５２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈ
ｚ）， ４．５７ （２Ｈ， ｓ）， ７．０９−７．
１８ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３５ （１
Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．５６ （２Ｈ， ｍ）．
【０２９９】参考例１４９ アルゴン雰囲気下、マグネシウム（０．８３ｇ）のＴＨ
Ｆ（３０ｍｌ）混合物に、室温で１，２−ジブロモエタ
ン（０．１ｍｌ）を加え、引き続き６０℃で２−ブロモ
ベンジルプロピルエーテル（７．８８ｇ）のＴＨＦ（４
０ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下した。滴下後、６０℃
でさらに２時間撹拌した後−７８℃に冷却し、トリメチ
ルホウ酸（１２ｍｌ）のＴＨＦ（２４ｍｌ）溶液を滴下
した。−７８℃で１時間撹拌後、室温で１０時間撹拌し
た。反応系に１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加え、３０分間
撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、
析出した結晶をろ過によって集めた。結晶をヘキサンで
洗浄し、無色の結晶として２−プロポキシメチルフェニ
ルホウ酸（２．９５ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz,DMSO-d6)δ0.88 (3H, t, J=7.3 Hz),
1.44-1.63 (2H, m), 3.38(2H, t, J=6.6 Hz), 4.57 (2
H, s), 7.19-7.33 (3H, m), 7.51 (1H, d, J=6.6Hz).
【０３００】参考例１５０ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．４
０ｇ）、２−プロポキシメチルフェニルホウ酸（０．８
０ｇ）、酢酸銅（II）（０．２７ｇ）、ＭＳ４Ａ（０．
８ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）混合物に、室温で
トリエチルアミン（１．０４ｍｌ）を加え、２０時間撹
拌した。ろ過によって不溶物を除去した後、減圧下濃縮
した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン１：２）で分離精製し、淡黄色の油状物として
７−（２−プロポキシメチルフェノキシ）−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボン酸メチル（０．１３ｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.86 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.
44-1.62 (2H, m), 3.05-3.11 (2H, m), 3.39 (2H, t, J
=6.8 Hz), 3.59-3.65 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.46 (2
H, s), 6.97-7.02 (3H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.58
(1H, dd, J=7.1,2.1 Hz), 7.70 (1H, s), 8.09 (1H, d,
J=9.6 Hz).
【０３０１】参考例１５１ ７−（２−プロポキシメチルフェノキシ）−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボン酸メチル（０．３７ｇ）のＴＨＦ−メタノール
（１０−５ｍｌ）溶液に室温で１Ｍ炭酸カリウム水溶液
（１．８ｍｌ）を加え、６５℃で２０時間撹拌した。室
温まで冷却後、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過
によって集めた。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄
し、淡黄色の結晶として７−（２−プロポキシメチルフ
ェノキシ）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（２２９ｍｇ）を得
た。 m.p. 139-141℃1 H-NMR (200MHz,DMSO-d6)δ0.78 (3H, t, J=7.5 Hz),
1.32-1.50 (2H, m), 2.91(2H, t, J=6.3 Hz), 3.16-3.4
6 (2H, m), 3.71 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.42 (2H,s), 7.
00 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 7.09-7.14 (1H, m), 7.2
7 (1H, d, J=2.6Hz), 7.31-7.48 (2H, m), 7.55 (1H, d
d, J=7.4, 1.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=8.
4 Hz). IR (KBr) 1676, 1563, 1296, 1264, 1219, 1123 cm-1 元素分析 C21H22O6S Calcd. C, 62.67 ; H, 5.51 : Fo
und. C, 62.28 ; H, 5.79.
【０３０２】実施例９８（化合物９９の製造） ７−［［２−（２−プロポキシエトキシ）ベンジル］オ
キシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベ
ンゾチエピン−４−カルボン酸（１３６ｍｇ）のＴＨＦ
（１０ｍｌ）溶液に、室温で塩化チオニル（０．０９５
ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加えて１時間撹拌した。減
圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶
解させ、０℃で４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒド
ロピラン−４−イル）アミノ］メチル］アニリン（７９
ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ）のＴＨＦ
（２ｍｌ）溶液に滴下した。室温で４０時間撹拌した
後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール：酢
酸エチル１：３）で精製し、さらに生じた結晶を再結晶
（エタノール）によって精製し、無色の結晶としてＮ−
［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４
−イル）アミノ］メチル］フェニル］−７−［［２−
（２−プロポキシエトキシ）ベンジル］オキシ］−１，
１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン
−４−カルボキサミド（化合物９９）（６５ｍｇ）を得
た。 m.p. 136-138 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.89 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.
53-1.77 (6H, m), 2.21(3H, s), 2.54-2.74 (1H, m),
3.09 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.31-3.45 (2H, m), 3.48 (2
H, t, J=6.7 Hz), 3.57 (2H, s), 3.69 (2H, t, J=6.7
Hz), 3.78-3.83 (2H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.17-4.
22 (2H, m), 5.24 (2H, s), 6.91-7.09 (4H, m), 7.22
(1H, s), 7.30-7.41 (4H, m), 7.52 (2H, d, J=8.4 H
z), 7.89 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr) 3235, 1653, 1636, 1591, 1532, 1514, 1495,
1412, 1316, 1292, 1258, 1121 cm-1 元素分析 C36H44N2O7S Calcd. C, 66.64 ; H, 6.84 ;
N, 4.32 : Found. C, 66.45 ; H, 6.96 ; N, 4.22.
【０３０３】実施例９９（化合物１００の製造） ７−［（４−プロポキシベンジル）オキシ］−１，１−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４
−カルボン酸（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液
に、室温で塩化チオニル（０．０６５ｍｌ）及びＤＭＦ
（１滴）を加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４
−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノ］メチル］アニリン（１０８ｍｇ）およびト
リエチルアミン（０．２５ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶
液に滴下した。室温で４０時間撹拌した後、水を加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（エタノール：酢酸エチル１：
３）で精製し、さらに生じた結晶を再結晶（エタノー
ル）によって精製し、無色の結晶としてＮ−［４−
［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノ］メチル］フェニル］−７−［［（４−プロ
ポキシベンジル）オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド
（化合物１００）（１３９ｍｇ）を得た。 m.p. 205-207 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.04 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.
64-1.87 (6H, m), 2.21(3H, s), 2.56-2.73 (1H, m),
3.09 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.30-3.44 (2H, m), 3.57 (2
H, s), 3.69 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.94 (2H, t, J=7.0
Hz), 4.00-4.10 (2H, m), 5.07 (2H, s), 6.93 (2H, d,
J=8.8 Hz), 6.98-7.07 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.31-
7.35 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (1H,
s), 8.09 (1H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr) 3244, 1653, 1634, 1599, 1514, 1410, 1319,
1292, 1254, 1123 cm-1 元素分析 C34H40N2O6S Calcd. C, 67.53 ; H, 6.67 ;
N, 4.63 : Found. C, 67.31 ; H, 6.72 ; N, 4.62.
【０３０４】実施例１００（化合物１０１の製造） ７−［（２−エトキシベンジル）オキシ］−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボン酸（１３０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液
に、室温で塩化チオニル（０．０４５ｍｌ）及びＤＭＦ
（１滴）を加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４
−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノ］メチル］アニリン（８０ｍｇ）およびトリ
エチルアミン（０．１８ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液
に滴下した。室温で１６時間撹拌した後、水を加え酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラム
クロマトグラフィー（エタノール：酢酸エチル１：３）
で精製し、さらに生じた結晶を再結晶（エタノール）に
よって精製し、無色の結晶として７−［（２−エトキシ
ベンジル）オキシ］−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−
（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フ
ェニル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物１０１）
（１０３ｍｇ）を得た。 m.p. 211-214 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.42 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.
66-1.83 (4H, m), 2.21(3H, s), 2.55-2.74 (1H, m),
3.09 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.31-3.42 (2H, m), 3.57 (2
H, s), 3.69 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.99-4.09 (2H, m),
4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.21 (2H, s), 6.89-7.02 (3
H, m), 7.08 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.22 (1H, s),
7.30-7.40 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.84
(1H, s), 8.08 (1H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 3252, 1655, 1636, 1605, 1590, 1530, 1497,
1412, 1318, 1292, 1250,1167, 1121, 1044 cm-1 元素分析 C33H38N2O6S Calcd. C, 67.10 ; H, 6.48 ;
N, 4.74 : Found. C, 66.93 ; H, 6.34 ; N, 4.70.
【０３０５】実施例１０１（化合物１０２の製造） ７−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボン酸（１４０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液
に、室温で塩化チオニル（０．０５５ｍｌ）及びＤＭＦ
（１滴）を加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し
た後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４
−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノ］メチル］アニリン（９１ｍｇ）およびトリ
エチルアミン（０．２１ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液
に滴下した。室温で１６時間撹拌した後、水を加え酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラム
クロマトグラフィー（エタノール：酢酸エチル１：３）
で精製し、さらに生じた結晶を再結晶（エタノール）に
よって精製し、無色の結晶として７−［（２−メトキシ
ベンジル）オキシ］−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−
（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フ
ェニル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物１０２）
（１０１ｍｇ）を得た。 m.p. 223-225 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.62-1.82 (4H, m), 2.21 (3
H, s), 2.55-2.73 (1H,m), 3.09 (2H, t, J=6.8 Hz),
3.31-3.43 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.69 (2H, t, J=6.
8 Hz), 3.88 (3H, s), 3.98-4.10 (2H, m), 5.19 (2H,
s), 6.92-7.02 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J=8.8, 2.6 H
z), 7.21 (1H, s), 7.30-7.41 (4H, m), 7.53 (2H, d,
J=8.4 Hz), 7.84 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 3256, 1655, 1603, 1590, 1528, 1497, 1412,
1318, 1292, 1254, 1167, 1121 cm-1 元素分析 C32H36N2O6S Calcd. C, 66.64 ; H, 6.29 ;
N, 4.86 : Found. C, 66.41 ; H, 6.30 ; N, 4.80.
【０３０６】実施例１０２（化合物１０３の製造） ７−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１，１−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カ
ルボン酸（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、
室温で塩化チオニル（０．０７０ｍｌ）及びＤＭＦ（１
滴）を加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した
後、残渣をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−
［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノ］メチル］アニリン（１１５ｍｇ）およびト
リエチルアミン（０．２６ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶
液に滴下した。室温で２０時間撹拌した後、水を加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（エタノール：酢酸エチル１：
３）で精製し、さらに生じた結晶を再結晶（エタノー
ル）によって精製し、無色の結晶として７−［（２−ク
ロロベンジル）オキシ］−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチ
ル］フェニル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物１
０３）（１３１ｍｇ）を得た。 m.p. 205-207 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.68-1.83 (4H, m), 2.21 (3
H, s), 2.55-2.72 (1H,m), 3.10 (2H, t, J=6.8 Hz),
3.31-3.43 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.70 (2H, t, J=6.
8 Hz), 3.98-4.09 (2H, m), 5.25 (2H, s), 7.01-7.10
(2H, m), 7.23 (1H, s), 7.29-7.36 (4H, m), 7.40-7.5
6 (4H, m), 7.90 (1H, s), 8.11 (1H, d,J=8.8 Hz). IR (KBr) 3282, 1657, 1637, 1591, 1530, 1410, 1318,
1292, 1254, 1167, 1142, 1123 cm-1 元素分析 C31H33N2O5SCl0.3H2O Calcd. C, 63.48 ; H,
5.77 ; N, 4.78 : Found. C, 63.29 ; H, 5.73 ; N,
4.55.
【０３０７】実施例１０３（化合物１０４の製造） ７−［[２−（２−エトキシエトキシ）ベンジル]オキ
シ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−４−カルボン酸（１８０ｍｇ）のＴＨＦ
（１０ｍｌ）溶液に、室温で塩化チオニル（０．０６１
ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加えて１時間撹拌した。減
圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶
解させ、０℃で４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒド
ロピラン−４−イル）アミノ］メチル］アニリン（１０
２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）のＴ
ＨＦ（２ｍｌ）溶液に滴下した。室温で１６時間撹拌し
た後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール：
酢酸エチル１：３）で精製し、さらに生じた結晶を再結
晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶として７
−［［２−（２−エトキシエトキシ）ベンジル］オキ
シ］−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ
ピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１，
１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン
−４−カルボキサミド（化合物１０４）（１０９ｍｇ）
を得た。 m.p. 132-136 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.
68-1.83 (4H, m), 2.21(3H, s), 2.56-2.75 (1H, m),
3.05-3.11 (2H, m), 3.31-3.45 (2H, m), 3.57 (2H,
s), 3.59 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.65-3.72 (2H, m), 3.7
9-3.84 (2H, m), 3.99-4.10 (2H, m), 4.17-4.22 (2H,
m), 5.25 (2H, s), 6.90-7.10 (4H, m), 7.23 (1H, s),
7.30-7.41 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.02
(1H, s), 8.07(1H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr) 3254, 1655, 1636, 1591, 1530, 1410, 1314,
1292, 1258, 1121 cm-1 元素分析 C35H42N2O7S Calcd. C, 66.22 ; H, 6.67 ;
N, 4.41 : Found. C, 65.88 ; H, 6.56 ; N, 4.43.
【０３０８】実施例１０４（化合物１０５の製造） ７−［（３−プロポキシフェネチル）オキシ］−１，１
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−
４−カルボン酸（１４０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶
液に、室温で塩化チオニル（０．０４９ｍｌ）及びＤＭ
Ｆ（１滴）を加えて１．５時間撹拌した。減圧下溶媒を
留去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、０
℃で４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−
４−イル）アミノ］メチル］アニリン（８２ｍｇ）およ
びトリエチルアミン（０．１９ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍ
ｌ）溶液に滴下した。室温で１６時間撹拌した後、水を
加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣
をカラムクロマトグラフィー（エタノール：酢酸エチル
１：３）で精製し、さらに生じた結晶を再結晶（エタノ
ール）によって精製し、淡黄色の結晶としてＮ−［４−
［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノ］メチル］フェニル］−７−［（３−プロポ
キシフェネチル）オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド
（化合物１０５）（９５ｍｇ）を得た。 m.p. 153-154 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ１．０４ （３Ｈ， ｔ，
Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．６７−１．９０ （６Ｈ，
ｍ）， ２．２１（３Ｈ， ｓ）， ２．５４−２．
７３ （１Ｈ， ｍ）， ３．０２−３．１４ （４
Ｈ， ｍ）， ３．２９−３．４５ （２Ｈ， ｍ），
３．５７ （２Ｈ， ｓ）， ３．６５−３．７１
（２Ｈ， ｍ）， ３．９２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝
６．５ Ｈｚ）， ３．９９−４．０９ （２Ｈ，
ｍ）， ４．２４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈ
ｚ）， ６．７７−６．９７ （５Ｈ， ｍ）， ７．
１９ （１Ｈ， ｓ）， ７．２３−７．３４ （３
Ｈ， ｍ）， ７．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４
Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｓ）， ８．０６
（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ３２５４， １６５５， １６３
４， １５９９， １５３０， １４１０， １３１
８， １２９２， １２６０， １１５９， １１２３
ｃｍ−１ 元素分析 Ｃ３５Ｈ４２Ｎ２Ｏ６Ｓ Ｃａｌｃｄ．
Ｃ， ６７．９４ ； Ｈ， ６．８４ ； Ｎ，
４．５３ ： Ｆｏｕｎｄ． Ｃ， ６７．７８ ；
Ｈ， ６．５６ ； Ｎ， ４．３９．
【０３０９】実施例１０５（化合物１０６の製造） ７−［（２−プロポキシフェネチル）オキシ］−１，１
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−
４−カルボン酸（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶
液に、室温で塩化チオニル（０．０３５ｍｌ）及びＤＭ
Ｆ（１滴）を加えて１．５時間撹拌した。減圧下溶媒を
留去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、０
℃で４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−
４−イル）アミノ］メチル］アニリン（５９ｍｇ）およ
びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍ
ｌ）溶液に滴下した。室温で２０時間撹拌した後、水を
加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣
をカラムクロマトグラフィー（エタノール：酢酸エチル
１：３）で精製し、さらに生じた結晶を再結晶（エタノ
ール）によって精製し、無色の結晶としてＮ−［４−
［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノ］メチル］フェニル］−７−［（２−プロポ
キシフェネチル）オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド
（化合物１０６）（８９ｍｇ）を得た。 m.p. 161-162 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.06 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.
63-1.94 (6H, m), 2.21(3H, s), 2.55-2.73 (1H, m),
3.05-3.18 (4H, m), 3.29-3.45 (2H, m), 3.57 (2H,
s), 3.68 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.97 (2H, t, J=6.4 H
z), 3.99-4.09 (2H, m), 4.25 (2H, t, J=7.5 Hz), 6.8
3-7.03 (4H, m), 7.19-7.23 (3H, m), 7.32 (2H, d, J=
8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (1H, s), 8.0
6 (1H, d, J=8.6 Hz). IR (KBr) 3268, 1651, 1634,1599, 1530, 1495, 1410,
1316, 1291, 1256, 1240, 1121 cm-1 元素分析 Ｃ３５Ｈ４２Ｎ２Ｏ６Ｓ Ｃａｌｃｄ．
Ｃ， ６７．９４ ； Ｈ， ６．８４ ； Ｎ，
４．５３ ： Ｆｏｕｎｄ． Ｃ， ６７．７２ ；
Ｈ， ６．５６ ； Ｎ， ４．３６．
【０３１０】実施例１０６（化合物１０７の製造） ７−［［４−（２−エトキシエトキシ）ベンジル］オキ
シ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−４−カルボン酸（１６０ｍｇ）のＴＨＦ
（１０ｍｌ）溶液に、室温で塩化チオニル（０．０５４
ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加えて１．５時間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）に溶解させ、０℃で４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テ
トラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］アニリ
ン（９０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２１ｍ
ｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に滴下した。室温で３日間
撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノ
ール：酢酸エチル１：３）で精製し、さらに生じた結晶
を再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶と
してＮ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピ
ラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−７−
［［４−（２−エトキシエトキシ）ベンジル］オキシ］
−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチ
エピン−４−カルボキサミド（化合物１０７）（１３５
ｍｇ）を得た。 m.p. 185-187 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.
66-1.82 (4H, m), 2.20(3H, s), 2.56-2.73 (1H, m),
3.04-3.11 (2H, m), 3.29-3.44 (2H, m), 3.57 (2H,
s), 3.61 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.66-3.72 (2H, m), 3.7
8-3.83 (2H, m), 3.98-4.09 (2H, m), 4.11-4.16 (2H,
m), 5.07 (2H, s), 6.94-7.06 (4H, m), 7.20 (1H, s),
7.29-7.35 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.96
(1H, s), 8.08(1H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 3227, 1655, 1638, 1597, 1518, 1410, 1314,
1292, 1254, 1123 cm-1 元素分析 C35H42N2O7S Calcd. C, 66.22 ; H, 6.67 ;
N, 4.41 : Found. C, 65.95 ; H, 6.57 ; N, 4.30.
【０３１１】実施例１０７（化合物１０８の製造） ７−［［４−（２−プロポキシエトキシ）ベンジル］オ
キシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベ
ンゾチエピン−４−カルボン酸（１８０ｍｇ）のＴＨＦ
（１０ｍｌ）溶液に、室温で塩化チオニル（０．０５９
ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加えて１．５時間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）に溶解させ、０℃で４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テ
トラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］アニリ
ン（９７ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍ
ｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に滴下した。室温で１８時
間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタ
ノール：酢酸エチル１：３）で精製し、さらに生じた結
晶を再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶
としてＮ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ
ピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−７−
［［４−（２−プロポキシエトキシ）ベンジル］オキ
シ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物１０８）（１
４１ｍｇ）を得た。 m.p. 175-176℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.
56-1.78 (6H, m), 2.20(3H, s), 2.55-2.71 (1H, m),
3.05-3.11 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.50 (2H, t,
J=6.7 Hz), 3.57 (2H, s), 3.66-3.73 (2H, m), 3.77-
3.82 (2H, m), 3.98-4.09 (2H, m), 4.11-4.16 (2H,
m), 5.07 (2H, s), 6.94-7.07 (4H, m), 7.20 (1H, s),
7.30-7.51 (4H, m), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.94
(1H, s), 8.08(1H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr) 3258, 1655, 1636, 1595, 1516, 1410, 1316,
1292, 1251, 1165, 1123 cm-1 元素分析 C36H44N2O7S Calcd. C, 66.64 ; H, 6.84 ;
N, 4.32 : Found. C, 66.78 ; H, 6.67 ; N, 4.08.
【０３１２】実施例１０８（化合物１０９の製造） ７−［（３，４−ジプロポキシ）ベンジル］オキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）溶液に、室温で塩化チオニル（０．０５７ｍｌ）及
びＤＭＦ（１滴）を加えて１．５時間撹拌した。減圧下
溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解さ
せ、０℃で４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピ
ラン−４−イル）アミノ］メチル］アニリン（９５ｍ
ｇ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍｌ）のＴＨＦ
（２ｍｌ）溶液に滴下した。室温で２０時間撹拌した
後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタノール：酢
酸エチル１：３）で精製し、さらに生じた結晶を再結晶
（エタノール）によって精製し、無色の結晶として７−
［（３，４−ジプロポキシ）ベンジル］オキシ］−Ｎ−
［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４
−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１，１−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カル
ボキサミド（化合物１０９）（１６１ｍｇ）を得た。 m.p. 186-187 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.04 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.
65-1.93 (8H, m), 2.20(3H, s), 2.53-2.71 (1H, m),
3.05-3.12 (2H, m), 3.31-3.44 (2H, m), 3.57 (2H,
s), 3.65-3.72 (2H, m), 3.97 (4H, t, J=6.5 Hz), 3.9
9-4.10 (2H, m), 5.05 (2H, s), 6.90-6.99 (4H, m),
7.04 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.20 (1H, s), 7.32
(2H, d, J=8.6 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.84 (1
H, s), 8.09 (1H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 3238, 1653, 1634, 1593, 1514, 1410, 1316,
1292, 1258, 1167, 1140, 1121 cm-1 元素分析 C37H46N2O7S Calcd. C, 67.04 ; H, 6.99 ;
N, 4.23 : Found. C, 66.83 ; H, 6.86 ; N, 4.31.
【０３１３】実施例１０９（化合物１１０の製造） ７−［［３−エトキシ−４−（２−プロポキシエトキ
シ）ベンジル］オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−
ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（１２
０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温で塩化チオ
ニル（０．０３６ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加えて
１．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を
ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−［［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］
メチル］アニリン（５８ｍｇ）およびトリエチルアミン
（０．１３ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に滴下した。
室温で２０時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラ
フィー（エタノール：酢酸エチル１：３）で精製し、さ
らに生じた結晶を再結晶（エタノール）によって精製
し、淡黄色の結晶として７−［［３−エトキシ−４−
（２−プロポキシエトキシ）ベンジル］オキシ］−Ｎ−
［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４
−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１，１−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カル
ボキサミド（化合物１１０）（４７ｍｇ）を得た。 m.p. 146-147 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.93 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.
44 (3H, t, J=7.0 Hz),1.54-1.81 (6H, m), 2.22 (3H,
s), 2.56-2.76 (1H, m), 3.05-3.12 (2H, m), 3.30-3.4
4 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.59 (2H, s),
3.65-3.72 (2H, m), 3.82 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.98-4.
12 (4H, m), 4.18 (2H, t, J=5.2 Hz), 5.06 (2H, s),
6.94-7.07 (5H, m), 7.21 (1H, s), 7.33 (2H, d, J=8.
2 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.81 (1H, s), 8.09
(1H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr) 3115, 1653, 1595, 1514, 1410, 1316, 1291,
1260, 1123 cm-1 元素分析 C38H48N2O8S・1.0H2O Calcd. C, 64.20 ; H,
7.09 ; N, 3.94 : Found. C, 64.47 ; H, 6.86 ; N, 3.
99.
【０３１４】実施例１１０（化合物１１１の製造） ７−（４−プロポキシフェノキシ）−１，１−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボ
ン酸（１１０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温
で塩化チオニル（０．０４１ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）
を加えて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残
渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−［［Ｎ
−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミ
ノ］メチル］アニリン（６９ｍｇ）およびトリエチルア
ミン（０．１６ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に滴下し
た。室温で２０時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマト
グラフィー（エタノール：酢酸エチル１：３）で精製
し、さらに生じた結晶を再結晶（エタノール）によって
精製し、無色の結晶としてＮ−［４−［［Ｎ−メチル−
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチ
ル］フェニル］−７−（４−プロポキシフェノキシ）−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボキサミド（化合物１１１）（６８ｍ
ｇ）を得た。 m.p. 139-141 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.05 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.
61-1.88 (6H, m), 2.20(3H, s), 2.53-2.72 (1H, m),
3.10 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.30-3.46 (2H, m), 3.57 (2
H, s), 3.70 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.6
Hz), 3.99-4.10 (2H, m), 6.91-7.04 (6H, m), 7.15 (1
H, s), 7.31 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.6
Hz), 7.86 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 3262, 1649, 1601, 1534, 1503, 1410, 1318,
1308, 1294, 1236, 1204, 1125 cm-1 元素分析 C33H38N2O6S Calcd. C, 67.10 ; H, 6.48 ;
N, 4.74 : Found. C, 66.99 ; H, 6.38 ; N, 4.71.
【０３１５】実施例１１１（化合物１１２の製造） ７−（３−プロポキシフェノキシ）−１，１−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボ
ン酸（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温
で塩化チオニル（０．０７５ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）
を加えて１．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した
後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−
［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノ］メチル］アニリン（１２４ｍｇ）およびト
リエチルアミン（０．２８ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶
液に滴下した。室温で６７時間撹拌した後、水を加え酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（エタノール：酢酸エチル１：
３）で精製し、さらに生じた結晶を再結晶（エタノー
ル）によって精製し、無色の結晶としてＮ−［４−
［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノ］メチル］フェニル］−７−（３−プロポキ
シフェノキシ）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物１
１２）（１４６ｍｇ）を得た。 m.p. 143-144 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.
67-1.89 (6H, m), 2.20(3H, s), 2.54-2.70 (1H, m),
3.08-3.14 (2H, m), 3.30-3.43 (2H, m), 3.56 (2H,
s), 3.67-3.74 (2H, m), 3.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.9
8-4.08 (2H, m), 6.62-6.66 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J
=9.0, 2.2 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.06 (1H, d
d, J=8.8, 2.2 Hz), 7.16 (1H, s), 7.29-7.50 (3H,
m), 7.51 (2H,d, J=8.4 Hz), 7.88 (1H, s), 8.10 (1H,
d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 3241, 1651, 1630, 1599, 1563, 1530, 1473,
1410, 1319, 1294, 1267, 1165, 1138, 1125 cm-1 元素分析 C33H38N2O6S Calcd. C, 67.10 ; H, 6.48 ;
N, 4.74 : Found. C, 67.34 ; H, 6.50 ; N, 4.88.
【０３１６】実施例１１２（化合物１１３の製造） ７−（４−プロピルフェノキシ）−１，１−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン
酸（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温で
塩化チオニル（０．０５９ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を
加えて１．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、
残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−
［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノ］メチル］アニリン（９７ｍｇ）およびトリ
エチルアミン（０．２２ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液
に滴下した。室温で１３時間撹拌した後、水を加え酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラム
クロマトグラフィー（エタノール：酢酸エチル１：３）
で精製し、さらに生じた結晶を再結晶（エタノール）に
よって精製し、無色の結晶としてＮ−［４−［［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］
メチル］フェニル］−７−（４−プロピルフェノキシ）
−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチ
エピン−４−カルボキサミド（化合物１１３）（１２４
ｍｇ）を得た。 m.p. 147-149 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.97 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.
57-1.81 (6H, m), 2.20(3H, s), 2.55-2.73 (3H, m),
3.07-3.14 (2H, m), 3.29-3.44 (2H, m), 3.57 (2H,
s), 3.67-3.74 (2H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 6.95-7.0
6 (4H, m), 7.15 (1H, s), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz),
7.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.
88 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr) 3289, 1651, 1597, 1566, 1507, 1410, 1318,
1294, 1254, 1206, 1140, 1121 cm-1 元素分析 C33H38N2O5S Calcd. C, 68.96 ; H, 6.66 ;
N, 4.87 : Found. C, 69.22 ; H, 6.48 ; N, 4.93.
【０３１７】実施例１１３（化合物１１４の製造） ７−［３−エトキシ−４−（２−プロポキシエトキシ）
フェノキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（１８０ｍｇ）の
ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、室温で塩化チオニル（０．
０５５ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加えて１．５時間撹
拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をＴＨＦ（１０
ｍｌ）に溶解させ、０℃で４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−
（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］ア
ニリン（９２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２１
ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に滴下した。室温で４時
間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（エタ
ノール：酢酸エチル１：３）で精製し、さらに生じた結
晶を再結晶（エタノール）によって精製し、無色の結晶
として７−［３−エトキシ−４−（２−プロポキシエト
キシ）フェノキシ］−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−
（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フ
ェニル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物１１４）
（１４０ｍｇ）を得た。 m.p. 159-160 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.94 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.
44 (3H, t, J=7.0 Hz),1.50-1.83 (6H, m), 2.20 (3H,
s), 2.54-2.75 (1H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 3.30-3.4
3 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.57 (2H, s),
3.66-3.73 (2H, m), 3.82 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.98-4.
08 (4H, m), 4.18 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.57-6.63 (2H,
m), 6.91-7.04 (3H, m), 7.15 (1H, s), 7.31 (2H, d,
J=8.3 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1H, s),
8.09 (1H, d, J=8.8 Hz).IR (KBr) 3310, 1655, 1601,
1534, 1508, 1408, 1312, 1250, 1219, 1169, 1140, 11
25 cm-1 元素分析 C37H46N2O8S・0.25H2O Calcd. C, 65.03 ; H,
6.86 ; N, 4.10 : Found. C, 65.05 ; H, 6.94 ; N,
4.03.
【０３１８】実施例１１４（化合物１１５の製造） ７−（２−プロポキシメチルフェノキシ）−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボン酸（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液
に、室温で塩化チオニル（０．０５４ｍｌ）及びＤＭＦ
（１滴）を加えて１．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留
去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃
で４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４
−イル）アミノ］メチル］アニリン（９０ｍｇ）および
トリエチルアミン（０．２１ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）
溶液に滴下した。室温で２０時間撹拌した後、水を加え
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（エタノール：酢酸エチル１：
３）で精製し、さらに生じた結晶を再結晶（エタノー
ル）によって精製し、無色の結晶としてＮ−［４−
［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノ］メチル］フェニル］−７−（２−プロポキ
シメチルフェノキシ）−１，１−ジオキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化
合物１１５）（１３０ｍｇ）を得た。 m.p. 162-164 ℃1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.86 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.
45-1.80 (6H, m), 2.20(3H, s), 2.55-2.72 (1H, m),
3.08-3.15 (2H, m), 3.30-3.42 (4H, m), 3.57 (2H,
s), 3.67-3.74 (2H, m), 3.99-4.11 (2H, m), 4.47 (2
H, s), 6.92 (1H, d,J=2.6 Hz), 6.99-7.03 (2H, m),
7.14 (1H, s), 7.24-7.40 (4H, m), 7.48-7.61 (3H,
m), 7.74 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 3329, 1646, 1626, 1599, 1562, 1531, 1512,
1411, 1314, 1259, 1159, 1125 cm-1 元素分析 C34H40N2O6S Calcd. C, 67.53 ; H, 6.67 ;
N, 4.63 : Found. C, 67.25 ; H, 6.81 ; N, 4.51.
【０３１９】参考例１５２ ３−メチル−４−プロポキシエトキシフェニルホウ酸
（７１０ｍｇ）、７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン
酸メチル（４００ｍｇ）、酢酸第二銅（２７０ｍｇ）を
ジクロロメタン（１５ｍｌ）に懸濁させ、そこにトリエ
チルアミン（１．０４ｍｌ）を加えた。塩化カルシウム
管をつけて一日撹拌した後、セライトを加え不溶物を濾
別した。濾液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して褐色の油状物として７−［３−メチル−
４−（２−プロポキシエトキシ）フェノキシ］−１，１
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−
４−カルボン酸メチル（４７５ｍｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.95 (t, 3H, J=7.4 Hz),
1.55-1.70 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.07 (t, 2H, J=7.
2 Hz), 3.53 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.62 (t, 2H,J=5.8 H
z), 3.80-3.85 (m, 5H), 4.15 (t, 2H, J=4.8 Hz), 6.8
5-6.86 (m, 3H),6.95-7.02 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.
07 (d, 1H, J=8.2 Hz).
【０３２０】参考例１５３ ７−［３−メチル−４−（２−プロポキシエトキシ）フ
ェノキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（４７０ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）とメタノール
（５ｍｌ）の混合溶液に１Ｎ炭酸カリウム水溶液（２．
９ｍｌ）を加え、６５℃で一日加熱した。放冷した後、
混合溶液に水を加えて１Ｎ塩酸で酸性（ｐＨ＝４）にし
て。酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で
留去して、褐色の油状物として７−［３−メチル−４−
（２−プロポキシエトキシ）フェノキシ］−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボン酸（３７５ｍｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.95 (t, 3H, J=7.4 Hz),
1.60-1.70 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.09 (t, 2H, J=6.
6 Hz), 3.54 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.63 (t, 2H,J=6.2 H
z), 3.83 (t, 2H, J=5.2 Hz), 4.15 (t, 2H, J=4.8 H
z), 6.85-6.86 (m,3H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.79 (s,
1H), 8.09 (d, 1H, J=8.8 Hz).
【０３２１】実施例１１５（化合物１１６の製造） ７−［３−メチル−４−（２−プロポキシエトキシ）フ
ェノキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（３７０ｍｇ）をテ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、ＤＭＦ（０．
１ｍｌ）を加えた。次いで、０℃において塩化チオニル
（１９６ｍｇ）を加えたのち、室温、窒素雰囲気下にお
いて１．５時間撹拌した。減圧下で溶媒と過剰の塩化チ
オニルを留去して得られた残渣を、テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）に溶かし、４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テ
トラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］アニリ
ン（２０１ｍｇ）、トリエチルアミン（１８５ｍｇ）の
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の溶液に０℃において
加えた。室温に戻して終夜撹拌した後水を加えて、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精
製し、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、無色の結
晶として（化合物１１６）（９４ｍｇ）を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, 3H, J=6.2 Hz),
1.60-1.80 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.6
4 (br, 1H), 3.10 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.36 (dt, 2H,
J=11.0, 2.2 Hz), 3.52 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.57 (s,
2H), 3.70 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.81 (t, 2H, J=5.6 H
z), 4.04 (d, 2H, J=11.8 Hz), 4.14 (t, 2H, J=5.2 H
z), 6.86-6.90 (m, 4H), 6.99 (dd, 2H, J=9.2, 2.2 H
z), 7.14 (s,1H), 7.31 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.51 (d,
2H, J=8.4 Hz), 7.87 (s, 1H), 8.08(d, 1H, J=8.8 H
z). 元素分析 C36H44N2O7S Calcd. C, 66.64 ; H, 6.84 ;
N, 4.32 : Found. C, 66.59 ; H, 6.76 ; N, 4.27.
【０３２２】参考例１５４ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（４００
ｍｇ）、３−メトキシベンジルクロリド（３５０ｍｇ）
及び炭酸カリウム（４１２ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）
に懸濁させ、６０℃で１３時間撹拌した。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→ヘキサン：酢酸
エチル＝3：１）で精製し、７−（３−メトキシベンジ
ロキシ）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（４５９ｍｇ）
を淡黄色アモルファスとして得た。1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ3.06 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.
61 (2H, t, J=7.0 Hz),3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s),
5.13 (2H, s), 6.87-7.02 (4H, m), 7.06 (1H, s), 7.3
2 (1H, t, J=7.7Hz), 7.77 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=
8.4 Hz). IR (KBr) 1713, 1590, 1493, 1321, 1292, 1269, 1246,
1217, 1163, 1128 cm-1.
【０３２３】参考例１５５ ７−（３−メトキシベンジロキシ）−１，１−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボ
ン酸メチル（４３６ｍｇ）をＴＨＦ−メタノール（１０
−５ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．
２ｍｌ）を加え、６０℃で１４．５時間撹拌した。反応
混合物を１Ｎ塩酸で処理し、そのｐＨを２とした。酢酸
エチルで希釈し、水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去し、析出した結晶をヘキサン−酢酸エチルですす
ぎ、７−（３−メトキシベンジロキシ）−１，１−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カ
ルボン酸（２７１ｍｇ）を白色結晶として得た。 mp 220-222℃.1 H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ2.91 (2H, t-like), 3.69
(2H, t, J=6.2 Hz), 3.77 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.9
0-6.94 (1H, m), 7.05 (2H, s, d-like), 7.20-7.43 (3
H, m), 7.72 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 1684, 1597, 1564, 1493, 1454, 1285, 1256,
1173, 1130, 1073, 1032, 772 cm-1. Anal. Calcd. for C19H18O6S: C, 60.95; H, 4.85. Fou
nd: C, 60.70; H, 4.94.
【０３２４】実施例１１６（化合物１１７の製造） ７−（３−メトキシベンジロキシ）−１，１−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボ
ン酸（２０４ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させ、
ＤＭＦ（１滴）及び塩化チオニル（０．０７９ｍｌ）を
加え、室温で１時間撹拌した。減圧下濃縮し、ＴＨＦ
（１０ｍｌ）に溶解した。４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−
（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］ア
ニリン２塩酸塩（１９２ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）で
懸濁させ、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ）を滴下
し、ついで、先に調製した酸クロリドのＴＨＦ溶液を０
℃で滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混
合物を濃縮し、酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝１０：
１）で精製し、さらにエタノールから再結晶を行い、７
−（３−メトキシベンジロキシ）−Ｎ−［４−［［Ｎ−
メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミ
ノ］メチル］フェニル］−１，１−ジオキソ−２，３−
ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド
（化合物１１７）（２１７ｍｇ）を淡黄色結晶として得
た。 mp 181-185 ℃.1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.69-1.77 (4H, m), 2.21 (3
H, s), 2.57-2.69 (1H,m), 3.09 (2H, t, J=6.6Hz), 3.
37 (2H, td, J=11.1, 3.3 Hz), 3.57 (2H, s),3.69 (2
H, t, J=6.8 Hz), 3.83 (3H, s), 4.01-4.07 (2H, m),
5.13 (2H, s), 6.87-7.07 (5H, m), 7.20 (1H, s), 7.2
9-7.37 (3H, m), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.81 (1H,
s), 8.09 (1H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr) 1667, 1597, 1566, 1522, 1491, 1410, 1314,
1287, 1267, 1163, 1142, 1127, 1065, 737 cm-1. Anal. Calcd. for C32H36N2O6S (0.4H2O): C, 65.82;
H, 6.35; N, 4.80. Found: C, 65.76; H, 6.33; N, 4.5
0.
【０３２５】参考例１５６ ３−ヒドロキシベンジルアルコール（３．５６ｇ）にア
セトン（１００ｍｌ）を加え、ヨードエタン（６．７
ｇ）及び炭酸カリウム（７．９ｇ）を加え、６１時間加
熱還流した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルを加え、
水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去し、３−エトキシベンジルアルコール（４．
１５）をオイルとして得た。1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.42 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.
69-1.73 (1H, m), 4.05(2H, q, J=6.9 Hz), 4.67 (2H,
d, J=5.8 Hz), 6.83 (1H, dd, J=8.2, 2.6 Hz),6.91-6.
95 (2H, m), 7.27 (1H, t, J=8.1 Hz).
【０３２６】参考例１５７ ３−エトキシベンジルアルコール（４．１５ｇ）にトル
エン（５０ｍｌ）を加え、ピリジン１滴及び塩化チオニ
ル（３．０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、３−エ
トキシベンジルクロリド（５．３４ｇ）をオイルとして
得た。７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル
（４００ｍｇ）、上記３−エトキシベンジルクロリド
（６３６ｍｇ）及び炭酸カリウム（５１５ｍｇ）をＤＭ
Ｆ（１５ｍｌ）に懸濁させ、６０℃で１４時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩
水でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製し、７−（３−エトキシベンジロキシ）−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸メチル（３０８ｍｇ）を黄色アモ
ルファスとして得た。1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.
07 (2H, t, J=6.6 Hz),3.61 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.86
(3H, s), 4.05 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.13 (2H,s), 6.91
-7.06 (4H, m), 7.24-7.31 (2H, m), 7.77 (1H, s), 8.
08 (1H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr) 1713, 1590, 1289, 1267, 1215, 1163, 1128
cm-1.
【０３２７】参考例１５８ ７−（３−エトキシベンジロキシ）−１，１−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボ
ン酸メチル（２９８ｍｇ）をＴＨＦ−メタノール（１０
−５ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．
７５ｍｌ）を加え、６０℃で１６．５時間撹拌した。反
応混合物を１Ｎ塩酸で処理し、そのｐＨを２とした。酢
酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した結晶をヘキサン
−酢酸エチルですすぎ、７−（３−エトキシベンジロキ
シ）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−４−カルボン酸（４５ｍｇ）を白色結晶と
して得た。母液を減圧下、濃縮し、７−（３−エトキシ
ベンジロキシ）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（３４０ｍｇ）
を茶色オイルとして得た。この化合物はこれ以上精製せ
ずに次の反応に用いた。 mp 150-154℃.1 H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ1.33 (3H, t, J=7.0 Hz),
2.90 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.67 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.
03 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.21 (2H, s), 6.86-6.91 (1H,
m), 6.99-7.02 (2H, m), 7.21 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.
30 (1H, t, J=8.0Hz), 7.41 (1H, d-like), 7.72 (1H,
s), 7.94 (1H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 1692, 1588, 1292, 1277, 1258, 1159, 1127
cm-1. Anal. Calcd. for C20H20O6S (0.2H2O): C, 61.27; H,
5.19. Found: C, 61.06;H, 5.26.
【０３２８】実施例１１７（化合物１１８の製造） ７−（３−エトキシベンジロキシ）−１，１−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボ
ン酸（２５０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させ、
ＤＭＦ（１滴）及び塩化チオニル（０．０９０ｍｌ）を
加え、室温で１時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣をＴ
ＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。４−［［Ｎ−メチル−Ｎ
−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］
アニリン２塩酸塩（２２６ｍｇ）をＴＨＦ（５．０ｍ
ｌ）で懸濁させ、トリエチルアミン（０．６７ｍｌ）を
滴下し、ついで、先に調製した酸クロリドのＴＨＦ溶液
を０℃で滴下した。混合物を０℃で２０分間、室温で１
６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルを加
え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチ
ル：エタノール＝１０：１）で精製し、さらにエタノー
ルから再結晶を行い、７−（３−エトキシベンジロキ
シ）−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ
ピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１，
１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン
−４−カルボキサミド（化合物１１８）（７１ｍｇ）を
白色結晶として得た。 mp 189-192 ℃.1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.42 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.
60-1.75 (4H, m), 2.21(3H, s), 2.60-2.69 (1H, m),
3.08 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.37 (2H, td, J=11.2, 3.1
Hz), 3.57 (2H, s), 3.68 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.04 (2
H, q, J=7.0 Hz),3.99-4.10 (2H, m), 5.12 (2H, s),
6.86-7.06 (5H, m), 7.20 (1H, s), 7.29-7.34 (3H,
m), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.85 (1H, s), 8.08 (1
H, d, J=8.4 Hz). IR (KBr) 1663, 1597, 1566, 1410, 1291, 1264, 1163,
1142, 1125, 1065, 735cm-1. Anal. Calcd. for C33H38N2O6S (0.3H2O): C, 66.49;
H, 6.53; N, 4.70. Found: C, 66.29; H, 6.42; N, 4.4
7.
【０３２９】参考例１５９ サリチルアルデヒド（１２．２ｇ）をＤＭＦ（１００ｍ
ｌ）に溶解させ、１−ブロモプロパン（１４．７ｇ）及
び炭酸カリウム（２０．７ｇ）を加え、室温で２１．５
時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及
び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、２−プロポキシベン
ズアルデヒド（１５．４７ｇ）をオイルとして得た。1H
NMR (200MHz, CDCl3)δ1.08 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.89
(2H, sextet, J=7.0Hz), 4.05 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.
96-7.05 (2H,m), 7.54 (1H, td, J=7.9, 1.9Hz), 7.84
(1H, dd, J=7.6, 1.8 Hz), 10.53 (1H, s).
【０３３０】参考例１６０ ２−プロポキシベンズアルデヒド（１５．４７ｇ）及び
（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチル（３
６．１ｇ）をトルエン（１５０ｍｌ）に懸濁させ、２時
間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水
及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した
トリフェニルホスフィンオキシドを除き、エーテルで洗
浄した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）
で精製し、２−プロポキシケイ皮酸エチル（２１．２４
ｇ）を黄色オイルとして得た。1 H NMR (200MHz, CDCl3, ratio ; ca. 5 : 1)δ1.03
(0.5H, t, J=7.5 Hz), 1.08 (2.5H, t, J=7.5 Hz), 1.2
1 (0.5H, t, J=7.1 Hz), 1.34 (2.5H, t, J=7.1 Hz),
1.85 and 1.89 (2H, each sextet, J=7.1 Hz), 3.94
(0.33H, t, J=6.4 Hz),4.00 (1.67H, t, J=6.6 Hz), 4.
14 (0.33H, q, J=7.4 Hz), 4.26 (1.67H, q, J=7.2 H
z), 5.95 (0.17H, d, J=12.4 Hz), 6.54 (0.83H, d, J=
16.2 Hz), 6.85 (0.17H, d, J=8.4 Hz), 6.90 (0.83H,
d, J=9.2 Hz), 6.94 (1H, t, J=7.1 Hz),7.00 (0.17H,
d, J=12.8 Hz), 7.32 (1H, td, J=7.8, 1.6 Hz), 7.51
(0.83H, dd, J=7.5, 1.7 Hz), 7.58 (0.17H, dd, J=7.
5, 1.7 Hz), 8.02 (0.83H, d, J=16.6 Hz).
【０３３１】参考例１６１ 水素化リチウムアルミニウム（６．８７ｇ）をエーテル
（３００ｍｌ）に懸濁させ、２−プロポキシケイ皮酸エ
チル（２１．２ｇ）のエーテル溶液（１００ｍｌ）を０
℃で４０分間かけて滴下した。滴下後、室温で１時間撹
拌した。反応混合物に水（7ml）、１５％水酸化ナトリ
ウム水溶液（7ml）及び水（21ml）を加え、さらに室温
で１時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、無
水硫酸マグネシウムを加え、乾燥した。濾過した後、濾
液を減圧下濃縮し、３−（２−プロポキシフェニル）−
１−プロパノール（１７．０１ｇ）を無色オイルとして
得た。1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.06 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.
75-1.93 (4H, m), 2.75(2H, t, J=7.1 Hz), 3.60 (2H,
q, J=5.7 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.83-6.92 (2
H, m), 7.13-7.24 (2H, m).
【０３３２】参考例１６２ ３−（２−プロポキシフェニル）−１−プロパノール
（７２９ｍｇ）をＴＨＦ（３５ｍｌ）に溶解させ、トリ
エチルアミン（１．５７ｍｌ）及びメタンスルホニルク
ロリド（０．４４ｍｌ）を０℃で加えた。０℃で２０分
間、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、メタンスルホン酸３−（２−プロポキシフェニル）
プロピル（１．０６ｇ）を無色オイルとして得た。1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ１．０６ （３Ｈ， ｔ，
Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， １．８３ （２Ｈ， ｓｅｘｔ
ｅｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ２．０７ （２Ｈ， ｑ
ｕｉｎｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ２．７６ （２
Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．９８ （３
Ｈ， ｓ）， ３．９３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４
Ｈｚ）， ４．２４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６
Ｈｚ）， ６．８２−６．９１ （２Ｈ， ｍ），
７．１１−７．２２ （２Ｈ， ｍ）．
【０３３３】参考例１６３ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（４００
ｍｇ）、メタンスルホン酸３−（２−プロポキシフェニ
ル）プロピル（１．０６ｇ）及び炭酸カリウム（３０９
ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁させ、６０℃で３時
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び
飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝3：１）で精製し、７−［３−（２−プロポキシフェ
ニル）プロポキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒ
ドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（８
３２ｍｇ）を黄色オイルとして得た。７−［３−（２−
プロポキシフェニル）プロポキシ］−１，１−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボ
ン酸メチル（８３２ｍｇ）をＴＨＦ−メタノール（１５
−７．５ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ炭酸カリウム水溶液
（１．５ｍｌ）を加え、６０℃で２０時間撹拌した。反
応混合物を１Ｎ塩酸で処理し、そのｐＨを２とした。酢
酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析
出した結晶をヘキサン−酢酸エチルですすぎ、７−［３
−（２−プロポキシフェニル）プロポキシ］−１，１−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４
−カルボン酸（４７４ｍｇ）を白色結晶として得た。 mp 153-157℃.1 H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ0.98 (3H, t, J=7.3 Hz),
1.70 (2H, sextet, J=6.9 Hz), 2.00 (2H, quint-lik
e), 2.72 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J=6.4Hz),
3.67 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.90 (2H, t, J=6.3 Hz),
4.11 (2H, t, J=6.3Hz), 6.84 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.9
2 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.09-7.19 (3H, m),7.30 (1H,
d, J=2.2 Hz), 7.72 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8.8 H
z),.IR (KBr) 1674, 1597, 1566, 1493, 1454, 1319, 1
296, 1279, 1251, 1167, 1130, 1071, 747, 527 cm-1. Anal. Calcd. for C23H26O6S (0.4H2O): C, 63.11; H,
6.17. Found: C, 62.92;H, 6.37.
【０３３４】実施例１１８（化合物１１９の製造） ７−［３−（２−プロポキシフェニル）プロポキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸（５０４ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）に懸濁させ、ＤＭＦ（１滴）及び塩化チオニル
（０．１７ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧
下濃縮後、残渣をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した。４−
［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノ］メチル］アニリン２塩酸塩（４１２ｍｇ）
をＴＨＦ（１２ｍｌ）で懸濁させ、トリエチルアミン
（１．２２ｍｌ）を滴下し、ついで、先に調製した酸ク
ロリドのＴＨＦ溶液を０℃で滴下した。混合物を室温で
４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルを加
え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、固体の残渣をエ
タノールから再結晶を行い、Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル
−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチ
ル］フェニル］−７−［３−（２−プロポキシフェニ
ル）プロポキシ］１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物１
１９）（４６９ｍｇ）を白色結晶として得た。 mp 184-186℃.1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ１．０５ （３Ｈ， ｔ，
Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， １．６４−１．８２ （４Ｈ，
ｍ）， １．８０（２Ｈ， ｓｅｘｔｅｔ， Ｊ＝
７．１ Ｈｚ）， ２．１２ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔ，
Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．２１ （３Ｈ， ｓ），
２．５７−２．７２ （１Ｈ， ｍ）， ２．８２
（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ３．０８
（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ３．３７
（２Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝１１．２， ３．０ Ｈｚ），
３．５８ （２Ｈ， ｓ）， ３．６８ （２Ｈ，
ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ３．９２ （２Ｈ，
ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ４．００−４．０７
（２Ｈ， ｍ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝
６．４ Ｈｚ）， ６．８２−６．９６ （４Ｈ，
ｍ），７．１１−７．２２ （３Ｈ， ｍ）， ７．３
２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．５４
（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．８４
（１Ｈ， ｓ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝
８．８ Ｈｚ）． ＩＲ （ＫＢｒ） ２９４０ １６６７， １５９５，
１５２２， １４９３， １４５４， １４１０，
１２９１， １２６０， １２４２， １１６３， １
１２５， １０６５， ７５４， ７３５ ｃｍ−１． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４４Ｎ２
Ｏ６Ｓ （０．１Ｈ２Ｏ）： Ｃ， ６８．１３；
Ｈ， ７．０２； Ｎ， ４．４１． Ｆｏｕｎｄ：
Ｃ， ６７．９３； Ｈ， ７．０２； Ｎ， ４．２
４．
【０３３５】参考例１６４ ３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．２ｇ）をＤＭ
Ｆ（１００ｍｌ）に溶解させ、１−ブロモプロパン（１
４．７ｇ）及び炭酸カリウム（２０．７ｇ）を加え、室
温で１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、２
−プロポキシベンズアルデヒド（１６．１８ｇ）をオイ
ルとして得た。1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.05 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.
84 (2H, sextet, J=7.0Hz), 3.98 (2H, t, J=6.6 Hz),
7.15-7.22 (1H,m), 7.38-7.46 (3H, m), 9.97 (1H, s).
【０３３６】参考例１６５ ジエチルホスホノ酢酸エチル（２４．７ｇ）にＴＨＦ
（２００ｍｌ）を加え、水素化ナトリウム（６０％、
４．４ｇ）を０℃で加えた後、３−プロポキシベンズア
ルデヒド（１６．１ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を
滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混
合物を水に注ぎ、塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
６：１）で精製し、３−プロポキシケイ皮酸エチル（２
４．０ｇ）を黄色オイルとして得た。1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.05 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.
34 (3H, t, J=7.1 Hz),1.82 (2H, sextet, J=7.0 Hz),
3.94 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 6.4
2 (1H, d, J=16.2 Hz), 6.90-6.95 (1H, m), 7.05-7.12
(2H, m), 7.29(1H, t, J=7.7 Hz), 7.65 (1H, d, J=1
6.2 Hz).
【０３３７】参考例１６６ 水素化リチウムアルミニウム（７．５８ｇ）をエーテル
（３００ｍｌ）に懸濁させ、３−プロポキシケイ皮酸エ
チル（２４．０ｇ）のエーテル溶液（１００ｍｌ）を０
℃で１時間かけて滴下した。滴下後、混合物を室温で１
時間撹拌した。反応混合物に水（７．６ｍｌ）、１５％
水酸化ナトリウム水溶液（７．６ｍｌ）及び水（２２ｍ
ｌ）を加え、さらに室温で０．５時間撹拌した。反応混
合物をエーテルで希釈し、無水硫酸マグネシウムを加
え、乾燥した。濾過した後、濾液を減圧下濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１）で精製し３−（３−プロポキシフェ
ニル）−１−プロパノール（１５．２３ｇ）を無色オイ
ルとして得た。1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.04 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.
27 (1H, t, J=3.7 Hz),1.83 (2H, sextet, J=7.1 Hz),
1.81-1.96 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=7.7 Hz),3.68 (2
H, q, J=5.9 Hz), 3.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.70-6.80
(3H, m), 7.19(1H, t, J=8.1 Hz).
【０３３８】参考例１６７ ３−（３−プロポキシフェニル）−１−プロパノール
（７３１ｍｇ）にＴＨＦ（２０ｍｌ）を加え、トリエチ
ルアミン（１．５７ｍｌ）及びメタンスルホニルクロリ
ド（０．４４ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２
０分間撹拌し、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水でそれぞれ洗
浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去し、メタンスルホン酸３−（３−プロポキ
シフェニル）プロピル（１．１０ｇ）を無色オイルとし
て得た。1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.04 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.
80 (2H, sextet, J=7.1Hz), 2.01-2.14 (2H, m), 2.72
(2H, t, J=7.5 Hz), 3.00 (3H, s), 3.91 (2H,t, J=6.6
Hz), 4.23 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.74-6.78 (3H, m),
7.16-7.24 (1H,m).
【０３３９】参考例１６８ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（３９４
ｍｇ）、メタンスルホン酸３−（３−プロポキシフェニ
ル）プロピル（１０９９ｍｇ）及び炭酸カリウム（３０
４ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁させ、７０℃で５
時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及
び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝3：１）で精製し、７−［３−（３−プロポキシフ
ェニル）プロポキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル
（７６５ｍｇ）を黄色オイルとして得た。７−［３−
（３−プロポキシフェニル）プロポキシ］−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボン酸メチル（７６５ｍｇ）をＴＨＦメタノール
（１５−７．５ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ炭酸カリウム水
溶液（１．５ｍｌ）を加え、６０℃で１８時間撹拌し
た。反応混合物を１Ｎ塩酸で処理し、そのｐＨを２とし
た。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、析出した結晶をヘキサン−酢酸エチルですすぎ、
７−［３−（３−プロポキシフェニル）プロポキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸（４７０ｍｇ）を白色結晶として
得た。 mp 128-131℃.1 H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ0.95 (3H, t, J=7.3 Hz),
1.69 (2H, sextet, J=7.0 Hz), 2.04 (2H, quint, J=7.
1 Hz), 2.71 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.90 (2H, t,J=6.6 H
z), 3.67 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.87 (2H, t, J=6.6 H
z), 4.09 (2H, t,J=6.2 Hz), 6.72-6.80 (3H, m), 7.14
(1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.18 (1H, t,J=7.9 Hz).
7.32 (1H, d-like), 7.72 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=8.
4 Hz).IR (KBr) 1698, 1595, 1564, 1319, 1291, 1277,
1258, 1163, 1130, 1071, 748cm-1. Anal. Calcd. for C23H26O6S (0.4H2O): C, 63.11; H,
6.17. Found: C, 62.95;H, 5.95.
【０３４０】実施例１１９（化合物１２０の製造） ７−［３−（３−プロポキシフェニル）プロポキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸（３９５ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍ
ｌ）に懸濁させ、ＤＭＦ（１滴）及び塩化チオニル
（０．１３ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧
下濃縮後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。４−
［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノ］メチル］アニリン２塩酸塩（３２３ｍｇ）
をＴＨＦ（１２ｍｌ）で懸濁させ、トリエチルアミン
（０．９６ｍｌ）を滴下し、ついで、先に調製した酸ク
ロリドのＴＨＦ溶液を０℃で滴下した。混合物を室温で
１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで
希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エ
チル：エタノール＝１０：１）で精製し、さらにエタノ
ールから再結晶を行い、Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ
−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］
フェニル］−７−［３−（３−プロポキシフェニル）プ
ロポキシ］１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物１２０）
（３０２ｍｇ）を白色結晶として得た。 mp 145-146℃.1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.02 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.
66-1.81 (4H, m), 1.79(2H, sextet, J=7.2 Hz), 2.14
(2H, quint, J=7.1 Hz), 2.21 (3H, s), 2.57-2.70 (1
H, m), 2.78 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.09 (2H, t, J=6.8
Hz), 3.37 (2H, td, J=11.2, 2.9 Hz), 3.57 (2H, s),
3.68 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.
00-4.06 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.73-6.79
(3H, m),6.88 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J=
8.8, 2.6 Hz), 7.20 (1H, s and 1H, t, J=8.1 Hz), 7.
32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.84
(1H, s), 8.07 (1H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 2948, 1667, 1595, 1564, 1526, 1518, 1408,
1316, 1289, 1262, 1161, 1142, 1125, 1065 cm-1. Anal. Calcd. for C36H44N2O6S (0.4H2O): C, 67.56;
H, 7.06; N, 4.38. Found: C, 67.32; H, 6.82; N, 4.3
0.
【０３４１】参考例１６９ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール
（１．３３ｇ）、１−ブロモプロパン（１．２ｍｌ）及
び炭酸カリウム（２．２５ｇ）のアセトン（１００ｍ
ｌ）混合物を、２日間加熱還流した。減圧下濃縮後、残
渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、無色の油
状物として３−（４−プロポキシフェニル）−１−プロ
パノール（１．６１ｇ）を得た。1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.03 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.
70-1.91 (4H, m), 2.61-2.69 (3H, m), 3.67 (2H, t, J
=6.5 Hz), 3.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.83 (2H,d, J=8.
4 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０３４２】参考例１７０ ３−（４−プロポキシフェニル）−１−プロパノール
（７３５ｍｇ）にＴＨＦ（２０ｍｌ）を加え、トリエチ
ルアミン（１．５８ｍｌ）及び塩化メタンスルホニル
（０．４４ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２０
分間撹拌し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去し、メタンスルホン酸３−（４−プロポキシ
フェニル）プロピル（１．０２ｇ）を無色オイルとして
得た。1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.03 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.
80 (2H, sextet, J=7.0Hz), 2.04 (2H, quint, J=7.0 H
z), 2.69 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.99 (3H, s), 3.90 (2
H, t, J=6.6 Hz), 4.22 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.81-6.87
(2H, m), 7.07-7.11 (2H, m).
【０３４３】参考例１７１ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（４０１
ｍｇ）、メタンスルホン酸３−（４−プロポキシフェニ
ル）プロピル（１０１７ｍｇ）及び炭酸カリウム（３１
０ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁させ、７５℃で５
時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及
び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝3：１）で精製し、７−［３−（４−プロポキシフ
ェニル）プロポキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル
（９３７ｍｇ）を黄色オイルとして得た。７−［３−
（４−プロポキシフェニル）プロポキシ］−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボン酸メチル（９３７ｍｇ ）をＴＨＦメタノール
（１５−７．５ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ炭酸カリウム水
溶液（１．５ｍｌ）を加え、６０℃で１８．５時間撹拌
した。反応混合物を１Ｎ塩酸で処理し、そのｐＨを２と
した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、析出した結晶をヘキサン−酢酸エチルですすぎ、
７−［３−（４−プロポキシフェニル）プロポキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸（３３３ｍｇ）を白色結晶として
得た。 mp 168-170℃.1 H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ0.97 (3H, t, J=7.3 Hz),
1.71 (2H, sextet, J=7.1 Hz), 2.00 (2H, quint-lik
e), 2.67 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.90 (2H, t-like),3.67
(2H, t, J=6.6 Hz), 3.87 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.08
(2H, t-like), 6.83(2H, d, J=8.4 Hz), 7.10-7.14 (1
H, m), 7.12 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.30 (1H,d-like),
7.72 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=9.0 Hz). IR (KBr) 1686, 1593, 1564, 1510, 1294, 1279, 1240,
1163, 1130, 1073 cm-1. Anal. Calcd. for C23H26O6S (0.3H2O): C, 63.37; H,
6.15. Found: C, 63.07;H, 6.21.
【０３４４】実施例１２０（化合物１２１の製造） ７−［３−（４−プロポキシフェニル）プロポキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸（２６０ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍ
ｌ）に懸濁させ、ＤＭＦ（１滴）及び塩化チオニル
（０．０８８ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。減
圧下濃縮後、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。４
−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）アミノ］メチル］アニリン２塩酸塩（２１３ｍｇ）
をＴＨＦ（１２ｍｌ）で懸濁させ、トリエチルアミン
（０．６３ｍｌ）を滴下し、ついで、先に調製した酸ク
ロリドのＴＨＦ溶液を０℃で滴下した。混合物を室温で
１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで
希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エ
チル：エタノール＝１０：１）で精製し、さらにエタノ
ールから再結晶を行い、Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ
−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］
フェニル］−７−［３−（４−プロポキシフェニル）プ
ロポキシ］１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−
ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物１２１）
（２８１ｍｇ）を白色結晶として得た。 mp 178-181℃.1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.
69-1.81 (4H, m), 1.79(2H, sextet, J=7.1 Hz), 2.10
(2H, quint, J=7.3 Hz), 2.20 (3H, s), 2.57-2.67 (1
H, m), 2.75 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.08 (2H, t, J=6.6
Hz), 3.37 (2H, td, J=11.1, 3.1 Hz), 3.57 (2H, s),
3.68 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.89 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.
01 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.01-4.06 (2H, m), 6.83 (2H,
d, J=8.4Hz), 6.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.94 (1H, d
d, J=8.6, 2.4 Hz), 7.09 (2H, d,J=8.8 Hz), 7.20 (1
H, s), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4
Hz),7.84 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 2942, 1665, 1595, 1512, 1408, 1314, 1289,
1244, 1163, 1125, 1065 cm-1. Anal. Calcd. for C36H44N2O6S (0.6H2O): C, 67.18;
H, 7.08; N, 4.35. Found: C, 66.93; H, 6.93; N, 4.4
3.
【０３４５】参考例１７２ プロトカテキュアルデヒド（５．１５ｇ）をＤＭＦ（７
０ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化エタン（１４．５ｇ）及び
炭酸カリウム（１５．５ｇ）を加え、室温で１７．５時
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水でそれぞ
れ洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製
し、３，４−ジエトキシベンズアルデヒド（６．７３
ｇ）を黄色オイルとして得た。1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.48 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.
51 (3H, t, J=6.9 Hz),4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.19
(2H, q, J=6.9 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.0 Hz),7.40 (1
H, s), 7.43 (1H, dd, J=8.0, 1.8 Hz), 9.84 (1H, s).
【０３４６】参考例１７３ ３，４−ジエトキシベンズアルデヒド（６．６８ｇ）に
メタノール（１００ｍｌ）を加え、水素化ホウ素ナトリ
ウム（１．３０ｇ）を０℃で加えた。混合物を０℃で４
５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、３，４−ジ
エトキシベンジルアルコール（６．６４ｇ）を黄色オイ
ルとして得た。1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.445 (3H, t, J=7.0 Hz),
1.452 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.62 (1H, br s), 4.09 (2
H, q, J=6.9 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.60(2H,
s), 6.86-6.93 (3H, m).
【０３４７】参考例１７４ ３，４−ジエトキシベンジルアルコール（７３６ｍｇ）
をトルエン（１０ｍｌ）に溶解させ、ピリジン（１滴）
及び塩化チオニル（０．４１ｍｌ）を加え、室温で２０
分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、３，４−ジエトキシベンジルクロリド（８０２ｍ
ｇ）をオイルとして得た。７−ヒドロキシ−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボン酸メチル（４０３ｍｇ）、３，４−ジエトキシ
ベンジルクロリド（８０２ｍｇ）及び炭酸カリウム（３
１１ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁させ、７０℃で
３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水
及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝3：１）で精製し、７−（３，４−ジエトキシベ
ンジロキシ）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（８１８ｍ
ｇ）を黄色アモルファスとして得た。７−（３，４−ジ
エトキシベンジロキシ）−１，１−ジオキソ−２，３−
ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル
（８１８ｍｇ）をＴＨＦメタノール（１５−７．５ｍ
ｌ）に溶解させ、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．５ｍ
ｌ）を加え、６０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を
１Ｎ塩酸で処理し、そのｐＨを２とした。酢酸エチルで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した結晶
をヘキサン−酢酸エチルですすぎ、７−（３，４−ジエ
トキシベンジロキシ）−１，１−ジオキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（３．０
２ｇ）を白色結晶として得た。 mp 145-146℃ (dec.).1 H NMR (200MHz, DMSO-d6)δ1.32 (6H, t, J=6.9 Hz),
2.90 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.68 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.
02 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.03 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.14
(2H, s), 6.94 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.99 (1H, d, J=
9.8 Hz), 7.07 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J=8.9, 2.3 H
z), 7.41 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.72 (1H, s), 7.94 (1
H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 1674, 1593, 1566, 1514, 1292, 1258, 1225,
1165, 1128, 1069, 1038 cm-1. Anal. Calcd. for C22H24O7S (0.3H2O): C, 60.34; H,
5.66. Found: C, 60.15;H, 5.58.
【０３４８】実施例１２１（化合物１２２の製造） ７−（３，４−ジエトキシベンジロキシ）−１，１−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−
カルボン酸（２９３ｍｇ）をＴＨＦ（１３ｍｌ）に懸濁
させ、ＤＭＦ（１滴）及び塩化チオニル（０．１５ｍ
ｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下濃縮後、残
渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。４−［［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］メ
チル］アニリン２塩酸塩（２９８ｍｇ）をＴＨＦ（１５
ｍｌ）で懸濁させ、トリエチルアミン（０．９１ｍｌ）
を滴下し、ついで、先に調製した酸クロリドのＴＨＦ溶
液を０℃で滴下した。混合物を室温で６０．５時間撹拌
した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水及
び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：エタノ
ール＝１０：１）で精製し、さらにエタノールから再結
晶を行い、Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒ
ドロピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−
７−（３，４−ジエトキシベンジロキシ）１，１−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カ
ルボキサミド（化合物１２２）（２１２ｍｇ）を白色結
晶として得た。 mp 186-188℃.1 H NMR (200MHz, CDCl3)δ1.46 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.
69-1.77 (4H, m), 2.21(3H, s), 2.57-2.70 (1H, m),
3.09 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.37 (2H, td, J=11.2, 2.9
Hz), 3.57 (2H, s), 3.69 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.01-4.
05 (2H, m), 4.11(4H, q, J=7.1 Hz), 5.05 (2H, s),
6.86-6.98 (4H, m), 7.04 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz),
7.21 (1H, s), 7.32 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.54 (2H, d,
J=8.4 Hz),7.87 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8.8 Hz). IR (KBr) 1669, 1595, 1514, 1410, 1312, 1289, 1260,
1236, 1163, 1140, 1125, 1063, 1042, 737 cm-1. Anal. Calcd. for C35H42N2O7S (0.3H2O): C, 65.66;
H, 6.71; N, 4.38. Found: C, 65.56; H, 6.56; N, 4.3
5.
【０３４９】参考例１７５ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．４
０ｇ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、４−（２
−プロポキシエトキシ）フェニルほう酸（０．６７ｇ）
を加え、モレキュラーシーブス４Ａ（０．８ｇ）を加え
て５分間攪拌した。酢酸銅（０．２７ｇ）、トリエチル
アミン（１．０４ｍｌ）を加え，室温にて５時間攪拌し
た。セライトろ過して、酢酸エチルにて洗浄した。得ら
れた溶液を減圧下溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて
精製し、７−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェノ
キシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベ
ンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．２３ｇ）を
得た。1 H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.95(3H, t, J=7.4Hz), 1.5
7-1.71(2H, m), 3.07(2H, t, J=6.6Hz), 3.55(2H, t, J
=6.6Hz), 3.65(2H, t, J=6.6Hz), 3.78-3.85(2H,m), 3.
84(3H, s), 4.10-4.17(2H, m), 6.96-7.02(6H, m), 7.6
9(1H, s), 8.08(1H, d, J=8.8Hz)
【０３５０】参考例１７６ ７−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェノキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸メチル（０．４０ｇ）をＴＨＦ
(１２ｍｌ)／メタノール（６．０ｍｌ）に溶解し、１規
定水酸化カリウム（２．７ｍｌ）を加え、６５度にて１
６時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を半分に濃
縮した。１規定水酸化ナトリウム（３．０ｍｌ）を加
え、酢酸エチルにて洗浄した。１規定塩酸にてｐＨ≒５
とした後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄
後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去
し、得られた残さをヘキサン／酢酸エチル（＝８／１）
にて洗浄し、７−［４−（２−プロポキシエトキシ）フ
ェノキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１
−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（０．２５ｇ）を得
た。1 H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.95(3H, t, J=7.4Hz), 1.5
6-1.74(2H, m), 3.08(2H, t, J=6.2Hz), 3.52(2H, t, J
=6.6Hz), 3.59-3.67(2H, m), 3.79-3.84(2H, m),4.10-
4.17(2H, m), 6.97-7.03(6H, m), 7.29(1H, m), 8.09(1
H, d, J=8.6Hz)
【０３５１】実施例１２２（化合物１２３の製造） ７−［４−（２−プロポキシエトキシ）フェノキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸（０．２５ｇ）をＴＨＦ（７．５
ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（二滴）、塩化チオニル（５０
μｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した溶液を、４−
［メチル（テトラヒドロピラニル−４−イル）アミノメ
チル］アニリン（１４０ｍｇ）、トリエチルアミン
（０．４０ｍｌ）のＴＨＦ溶液（７．５ｍｌ）に、氷冷
下滴下し、室温にて２時間攪拌した。反応液を水中に加
え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、
硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去し、
得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／エタノール＝３／１）にて精製し、ヘキ
サン／酢酸エチルにて再結晶し、N−［４−［N−メチル
−N−（テトラヒドロピラニル−４−イル）アミノメチ
ル］フェニル］−７−［４−（２−プロポキシエトキ
シ）フェノキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒド
ロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物
１２３）（１１５ｍｇ）を得た。 m.p. 106-109℃1 H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.5
5-1.75(6H, m), 2.20(3H, s), 2.64(1H, m), 3.10(2H,
t, J=6.6Hz), 3.37(2H, td, J=11.0, 3.0Hz), 3.50(2H,
t, J=6.6Hz), 3.57(2H, s), 3.70(2H, t, J=6.6Hz),
3.77-3.83(2H, m),4.00-4.16(4H, m), 6.89-7.02(5H,
m), 7.04(1H, s), 7.31(2H, d, J=8.4Hz),7.51(2H, d,
J=8.6Hz), 7.89(1H, s), 8.08(1H, d, J=8.4Hz) IR(KBr) 3281, 2955, 1649, 1599, 1501, 1410, 1238,
1204, 1125, 988, 829cm-1
【０３５２】参考例１７７ ７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．４
０ｇ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶解し、３−（２
−プロポキシエトキシ）フェニルほう酸（０．６７ｇ）
を加え、モレキュラーシーブス４Ａ（０．８ｇ）を加え
て５分間攪拌した。酢酸銅（０．２７ｇ）、トリエチル
アミン（１．０４ｍｌ）を加え，室温にて５時間攪拌し
た。セライトろ過して、酢酸エチルにて洗浄した。得ら
れた溶液を減圧下溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて
精製し、７−［３−（２−プロポキシエトキシ）フェノ
キシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベ
ンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．３６ｇ）を
得た。1 H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.5
6-1.69(2H, m), 3.09(2H, t, J=6.4Hz), 3.49(2H, t, J
=6.6Hz), 3.59-3.66(2H, m), 3.76-3.81(2H, m),3.84(3
H, s), 4.09-4.14(2H, m), 6.63-6.69(2H, m), 6.79-6.
85(1H, m), 7.03-7.09(2H, m), 7.31-7.35(1H, m), 7.7
1(1H, s), 8.10(1H, d, J=8.4Hz)
【０３５３】参考例１７８ ７−［３−（２−プロポキシエトキシ）フェノキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸メチル（０．３６ｇ）をＴＨＦ
(１０．８ｍｌ)／メタノール（５．４ｍｌ）に溶解し、
１規定水酸化カリウム（２．４ｍｌ）を加え、６５度に
て１６時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を半分
に濃縮した。１規定水酸化ナトリウム（３．０ｍｌ）を
加え、酢酸エチルにて洗浄した。１規定塩酸にてｐＨを
約５とした後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて
洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を
除去し、得られた残さをヘキサン／酢酸エチル（＝８／
１）にて洗浄し、７−［３−（２−プロポキシエトキ
シ）フェノキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒド
ロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（０．２７
ｇ）を得た。1 H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.5
4-1.71(2H, m), 3.06-3.13(2H, m), 3.50(2H, t, J=6.6
Hz), 3.60-3.67(2H, m), 3.76-3.82(2H, m), 4.07-4.13
(2H, m), 6.64-6.69(2H, m), 6.79-6.85(1H, m), 7.04-
7.10(2H, m), 7.26-7.36(1H, m), 7.81(1H, s), 8.12(1
H, d, J=9.4Hz)
【０３５４】実施例１２３（化合物１２４の製造） ７−［３−（２−プロポキシエトキシ）フェノキシ］−
１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸（０．２６ｇ）をＴＨＦ（７．８
ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（二滴）、塩化チオニル（５３
μｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した溶液を、４−
［メチル（テトラヒドロピラニル−４−イル）アミノメ
チル］アニリン（１４６ｍｇ）、トリエチルアミン
（０．４２ｍｌ）のＴＨＦ溶液（７．８ｍｌ）に、氷冷
下滴下して室温にて２時間攪拌した。反応液を水中に加
え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、
硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を除去し、
得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／エタノール＝４／１）にて精製し、ヘキ
サン／酢酸エチルにて再結晶し、N−［４−［N−メチル
−N−（テトラヒドロピラニル−４−イル）アミノメチ
ル］フェニル］−７−［３−（２−プロポキシエトキ
シ）フェノキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒド
ロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物
１２４）（１０８ｍｇ）を得た。 m.p. 98-102℃1 H-NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.92(3H, t, J=7.2Hz), 1.5
6-1.82(6H, m), 2.20(3H, s), 2.65(1H, m), 3.10(2H,
t, J=6.6Hz), 3.36(2H, td, J=11.0, 2.6Hz), 3.48(2H,
t, J=6.6Hz), 3.57(2H, s), 3.64-3.72(2H, m), 3.75-
3.81(2H, m), 4.10-4.13(4H, m), 6.63-6.68(2H, m),
6.77-6.83(1H, m), 6.95(1H, d, J=2.2Hz),7.05(1H, d
d, J=8.8, 2.4Hz), 7.17(1H, s), 7.26-7.35(3H, m),
7.52(2H, d,J=8.4Hz), 8.05(1H, s), 8.09(1H, d, J=8.
4Hz) IR(KBr) 3289, 2942, 1647, 1599, 1530, 1410, 1304,
1138, 1055cm-1
【０３５５】実施例１２４（化合物１２５の製造） ７−［４−（３−エトキシプロピル）フェノキシ］−
１, １−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸（０．１２ｇ）をＴＨＦ（５ｍ
ｌ）に溶かし、氷冷下、塩化チオニル（０．０５ｍ
ｌ）、ＤＭＦ（触媒量）を加え、室温で１．５時間撹拌
した。減圧下溶媒を留去した。残渣をＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）に溶かし、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノメチル］アニリン
（０．０８ｇ）、トリエチルアミン（０．２１ｍｌ）の
ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下した。窒素雰囲
気下、室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）で
精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶し、７−［４−（３−エトキシプロピル）フェノキ
シ］−Ｎ−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル］フェニ
ル］−１, １−ジオキソ−２, ３−ジヒドロ−１−ベン
ゾチエピン−４−カルボキサミド（化合物１２５）
（０．１５ｇ）を無色結晶として得た。 mp 156-157 ℃.1 H-NMR (δppm, CDCl3) 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.
57-1.76 (4H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.20 (3H, s),
2.59-2.69 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.2 Hz),3.11
(2H, t, J = 6.6 Hz), 3.30-3.54 (6H, m), 3.56 (2H,
s), 3.69 (2H, t,J = 6.8 Hz), 4.01-4.07 (2H, m), 6.
95-7.05 (4H, m), 7.16 (1H, s), 7.23-7.33 (4H, m),
7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, s), 8.09 (1H,
d, J = 8.4 Hz). IR (KBr) ν: 2946, 2853, 1667, 1595, 1507 cm-1. Anal. calcd. for C35H42N2O6S: C, 67.94; H, 6.84;
N, 4.53. Found C, 67.64; H, 6.82; N, 4.41.
【０３５６】実施例１２５（化合物１２６の製造） ７−［４−（２−エトキシエトキシ）−３，５−ジメチ
ルフェノキシ］−１,１−ジオキソ−２, ３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸（０．２５ｇ）
をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、氷冷下、塩化チオニル
（０．０８ｍｌ）、ＤＭＦ（触媒量）を加え、室温で
１．５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した。残渣をＴ
ＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノメチ
ル］アニリン（０．１４ｇ）、トリエチルアミン（０．
４ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液中に氷冷下、滴下し
た。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を
留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／トリエチ
ルアミン）で精製し、粗結晶を得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶し、７−［４−（２−エトキシエトキ
シ）−３，５−ジメチルフェノキシ］−Ｎ−［４−
［［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）アミノ］メチル］フェニル］−１, １−ジオ
キソ−２, ３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カ
ルボキサミド（化合物１２６）（０．２８ｇ）を無色結
晶として得た。 mp 111-113 ℃.1 H-NMR (δppm, CDCl3) 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.
63-1.74 (4H, m), 2.20(3H, s), 2.30 (6H, s), 2.50-
2.71 (1H, m), 3.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.37(2H, d
t, J = 3.0, 11.0 Hz), 3.57 (2H, s), 3.60-3.80 (6H,
m), 3.94-4.06(4H, m), 6.72 (2H, s), 6.93 (1H, d,
J = 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.4,8.4 Hz), 7.16
(1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J
= 8.6Hz), 7.72 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) ν: 2934, 2849, 1669, 1597, 1564, 1520 cm
-1. Anal. calcd. for C36H44N2O7S: C, 66.64; H, 6.84;
N, 4.32. Found C, 66.52; H, 6.87; N, 4.10.
【０３５７】参考例１７９ マグネシウム（０．３７ｇ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に
懸濁後、窒素雰囲気下撹拌し、ジブロモエタン（触媒
量）次いで１−ブロモ−４−（３−エトキシプロピル）
ベンゼン（３．４ｇ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を
滴下した。５０℃、１．５時間加熱後、−７８℃に冷却
し、ほう酸トリメチル（３．１ｍｌ）を滴下した。室温
に戻し、一晩撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、濃縮し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル／メタノール／トリエチルアミン）で精製し、４
−（３−エトキシプロピル）フェニルほう酸（１．２５
ｇ）を淡黄色オイルとして得た。1 H-NMR (δｐｐｍ， ＣＤＣｌ３） １．２３ （３
Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．９０−
２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．７９（２Ｈ， ｔ，
Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ３．４２−３．５５
（４Ｈ， ｍ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
７．６ Ｈｚ）， ８．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ７．６ Ｈｚ）．
【０３５８】参考例１８０ ７−ヒドロキシ−１, １−ジオキソ−２, ３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．４
ｇ）、４−（３−エトキシプロピル）フェニルほう酸
（０．６５ｇ）、酢酸銅（０．２７ｇ）、モレキュラー
シーブス４Ａ（０．８ｇ）をジクロロメタン（１５ｍ
ｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）を加
え、室温、一晩撹拌した。セライトを用いてろ過し、ろ
液の溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、７−
［４−（３−エトキシプロピル）フェノキシ］−１, １
−ジオキソ−２, ３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−
４−カルボン酸メチル（０．２８ｇ）を無色結晶として
得た。 mp 93-94 ℃.1 H-NMR (δppm, CDCl3) 1.23 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.
85-1.99 (2H, m), 2.73(2H, t, J = 7.7 Hz), 3.08 (2
H, t, J = 6.6 Hz), 3.43-3.66 (6H, m), 3.84 (3H,
s), 6.97-7.05 (4H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz),
7.71 (1H, s), 8.09(1H, d, J = 9.6 Hz). IR (KBr) ν: 2975, 2949, 2865, 1713 cm-1.
【０３５９】参考例１８１ ７−［４−（３−エトキシプロピル）フェノキシ］−
１, １−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−４−カルボン酸メチル（０．２８ｇ）をメタノー
ル（５ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液（０．６ｍｌ）を加え、７０℃、５
時間加熱した。濃縮後、１Ｎ塩酸を用いて中和し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去
し、７−［４−（３−エトキシプロピル）フェノキシ］
−１, １−ジオキソ−２, ３−ジヒドロ−１−ベンゾチ
エピン−４−カルボン酸（０．１２ｇ）を無色結晶とし
て得た。1 H-NMR (δppm, CDCl3) 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.
85-1.99 (2H, m), 2.73(2H, t, J = 7.9 Hz), 3.09 (2
H, t, J = 6.6 Hz), 3.43-3.56 (4H, m), 3.64 (2H, t,
J = 6.8 Hz), 6.96-7.05 (4H, m), 7.23-7.26 (2H,
m), 7.81 (1H, s),8.10 (1H, d, J = 9.6 Hz). IR (KBr) ν: 2975, 2934, 2870, 1713 cm-1.
【０３６０】参考例１８２ ６０％水素化ナトリウム（４．４ｇ）をＤＭＦ（５０ｍ
ｌ）に懸濁し、氷冷下、４−ブロモ−２，６−ジメチル
フェノール（２０ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を滴
下した。窒素雰囲気下、室温、２時間撹拌後、ブロモエ
チルエチルエーテル（１２．３ｍｌ）、よう化ナトリウ
ム（１６．４ｇ）を加え、７５℃、一晩加熱した。水中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、５−ブロモ−
２−（２−エトキシエトキシ）−１，３−ジメチルベン
ゼン（２４．１ｇ）を無色オイルとして得た。1 H-NMR (δppm, CDCl3) 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.
26 (6H, s), 3.60 (2H,q, J = 7.0 Hz), 3.72-3.77 (2
H, m), 3.88-3.93 (2H, m), 7.13 (2H, s).IR (neat)
ν: 2975, 2926, 2870, 1472 cm-1.
【０３６１】参考例１８３ マグネシウム（２．３６ｇ）を無水ＴＨＦ（１００ｍ
ｌ）に懸濁後、窒素雰囲気下撹拌し、ジブロモエタン
（触媒量）次いで５−ブロモ−２−（２−エトキシエト
キシ）−１，３−ジメチルベンゼン（２４．１ｇ）の無
水ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を滴下した。５５℃、２．
５時間加熱後、−７８℃に冷却し、ほう酸トリメチル
（１９．８ｍｌ）を滴下した。室温に戻し、一晩撹拌し
た。１Ｎ塩酸を加え、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥した。溶媒を留去し、４−（２−エトキ
シエトキシ）−３，５−ジメチルフェニルほう酸（８．
４ｇ）を無色結晶として得た。1 H-NMR (δppm, CDCl3) 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.
21 (3H, s), 2.26 (3H,s), 3.46 (2H, q, J = 7.2 Hz),
3.65-3.69 (2H, m), 3.85-3.90 (2H, m), 7.48 (2H,
s).
【０３６２】参考例１８４ ７−ヒドロキシ−１, １−ジオキソ−２, ３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．４
ｇ）、４−（２−エトキシエトキシ）−３，５−ジメチ
ルフェニルほう酸（０．７１ｇ）、酢酸銅（０．２７
ｇ）、モレキュラーシーブス４Ａ（０．８ｇ）をジクロ
ロメタン（１５ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン
（１．０ｍｌ）を加え、室温、一晩撹拌した。セライト
を用いてろ過し、ろ液の溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製し、７−［４−（２−エトキシエトキシ）−
３，５−ジメチルフェノキシ］−１, １−ジオキソ−
２, ３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン
酸メチル（０．３９ｇ）を淡黄色オイルとして得た。1 H-NMR (δppm, CDCl3) 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.
31 (6H, s), 3.08 (2H,t, J = 6.4 Hz), 3.58-3.68 (4
H, m), 3.76-3.81 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.95-4.00
(2H, m), 6.71 (2H, s), 6.99-7.04 (2H, m), 7.71 (1
H, s), 8.08 (1H,d, J = 8.4 Hz). IR (neat) ν: 2975, 2951, 2926, 2868, 1713 cm-1.
【０３６３】参考例１８５ ７−［４−（２−エトキシエトキシ）−３，５−ジメチ
ルフェノキシ］−１,１−ジオキソ−２, ３−ジヒドロ
−１−ベンゾチエピン−４−カルボン酸メチル（０．３
９ｇ）をメタノール（５ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に
溶かし、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（２．５ｍｌ）を加
え、７０℃、一晩加熱した。濃縮後、１Ｎ塩酸を用いて
中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。
溶媒を留去し、７−［４−（２−エトキシエトキシ）−
３，５−ジメチルフェノキシ］−１, １−ジオキソ−
２, ３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボン
酸（０．３３ｇ）を無色結晶として得た。 mp 149-153 ℃.1 H-NMR (δppm, CDCl3) 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.
31 (6H, s), 3.10 (2H,t, J = 6.4 Hz), 3.58-3.69 (4
H, m), 3.77-3.81 (2H, m), 3.96-4.00 (2H, m),6.72
(2H, s), 7.02-7.06 (2H, m), 7.83 (1H, s), 8.10 (1
H, d, J = 9.0 Hz). IR (KBr) ν： ２９７６， ２８６５， １７０９，
１６９４ ｃｍ−１． Ａｎａｌ． ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２６Ｏ７
Ｓ： Ｃ， ６１．８７； Ｈ， ５．８７． Ｆｏｕ
ｎｄ Ｃ， ６１．５９； Ｈ， ５．７１．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 31/404 31/404 31/427 31/427 31/4406 31/4406 31/4453 31/4453 31/453 31/453 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/5377 31/5377 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｚ 311/58 311/58 313/08 313/08 401/12 401/12 405/12 405/12 407/12 407/12 409/12 409/12 409/14 409/14 Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｚ (72)発明者 西村 紀 茨城県つくば市大字東平塚586番地２

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい５〜６員環基を示
    し、Ｘ1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が１
    ないし４個である２価の基を示し、Ｗは式 【化２】 （式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよ
    い５〜７員環を示し、Ｅ1およびＥ4はそれぞれ置換され
    ていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素
    原子を示し、Ｅ2およびＥ3はそれぞれ置換されていても
    よい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化さ
    れていてもよい硫黄原子または酸素原子を示し、ａおよ
    びｂはそれぞれ単結合または二重結合であることを示
    す）で表される２価の基を示し、Ｘ2は直鎖部分を構成
    する原子数が１ないし４個である２価の基を示し、Ｚ1
    は結合手または２価の環状基を示し、Ｚ2は結合手また
    は直鎖部分を構成する炭素原子数が１ないし４個である
    ２価の基を示し、Ｒ2は（１）置換されていてもよく、
    窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されて
    いてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環
    構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していて
    もよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド
    化されていてもよい含窒素複素環基、（３）硫黄原子を
    介して結合する基、（４）式 【化３】 （式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子は
    ホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ5'およびＲ6'
    はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
    ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
    基を示し、Ｒ5'およびＲ6'は互いに結合して隣接する燐
    原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される
    基、（５）置換されていてもよいアミジノ基または
    （６）置換されていてもよいグアニジノ基を示す］で表
    される化合物［但し、式 Ｒ1−Ｘ1−Ｗ−Ｘ2−Ｚ1−Ｚ
    2− で表される基が式 【化４】 （式中、Ｒ1は前記と同意義を示し、Ｗ’は式 【化５】 （式中、環Ａ’は置換されていてもよい５〜６員芳香環
    を示し、Ｘは置換されていてもよい炭素原子、置換され
    ていてもよい窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示
    し、環Ｂ’は置換されていてもよい５〜７員環を示す）
    で表される二価の基を示し、Ｚは直鎖部分を構成する炭
    素原子数が１ないし４個である２価の基を示す）で表さ
    れる基を示すとき、Ｒ2は置換されていてもよいアミジ
    ノ基または置換されていてもよいグアニジノ基を示し；
    式 Ｒ1−Ｘ1−Ｗ−Ｘ2−Ｚ1−Ｚ2−で表される基が式 【化６】 （式中、Ｒ1およびＸ1は前記と同意義を示し、環Ａ”は
    置換されていてもよいベンゼン環を示し、Ｑ1は環Ｂ”
    が５〜７員環を形成する二価の基を示し、Ｑ2は水素原
    子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されて
    いてもよい複素環基を示し、Ｑ3は結合手または二価の
    基を示す）で表される基を示すとき、Ｒ2は式 【化７】 （式中、Ｒ5''およびＲ6''はそれぞれ置換されていても
    よい水酸基を示し、Ｒ5''およびＲ6''は互いに結合して
    隣接する燐原子とともに環状基を形成していてもよい）
    で表される基を示さない］またはその塩。
  2. 【請求項２】請求項１記載の化合物またはその塩のプロ
    ドラッグ。
  3. 【請求項３】Ｒ1がそれぞれ置換されていてもよいベン
    ゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、シクロペンタ
    ン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラ
    ジン、モルホリン、チオモルホリンまたはテトラヒドロ
    ピランから水素原子１個を除いて形成される基である請
    求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ1が置換されていてもよいフェニルであ
    る請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｘ1が結合手、−（ＣＨ2）a'−［ａ’は１
    〜４の整数を示す］、−（ＣＨ2）b'−Ｘ3−［ｂ’は０
    〜３の整数を示し、Ｘ3は置換されていてもよいイミノ
    基、カルボニル基、酸素原子または酸化されていてもよ
    い硫黄原子を示す］、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−
    ＣＯ−ＮＨ−または−ＳＯ2−ＮＨ−である請求項１記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｘ1が結合手である請求項１記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】Ｘ1が−（ＣＨ2）b'−Ｘ3−［ｂ’は０〜
    ３の整数を示し、Ｘ3は置換されていてもよいイミノ
    基、カルボニル基、酸素原子または酸化されていてもよ
    い硫黄原子を示す］である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】環Ａがそれぞれ置換されていてもよいフラ
    ン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピランまたはベ
    ンゼンである請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】環Ａが置換されていてもよいベンゼンであ
    る請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】環Ｂが式 【化８】 ［式中、Ｅ3は置換されていてもよい炭素原子または置
    換されていてもよい窒素原子を示し、Ｅ4は置換されて
    いてもよい炭素原子または窒素原子を示し、ｂは単結合
    または二重結合であることを示し、Ｙは−Ｙ'−(ＣＨ2)
    m'−（Ｙ'は−Ｓ(Ｏ)m−（ｍは０〜２の整数を示す）、
    −Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ2−を示し、ｍ’は０〜
    ２の整数を示す）、−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−または−
    Ｎ＝ＣＨ−を示す］で表される、置換可能な任意の位置
    に置換基を有していてもよい５〜７員環である請求項１
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｙが−Ｙ'−(ＣＨ2)2−［Ｙ'は−Ｓ(Ｏ)
    m−（ｍは０〜２の整数を示す）、−Ｏ−、−ＮＨ−ま
    たは−ＣＨ2−を示す］である請求項１０記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】Ｅ3が置換されていてもよい炭素原子を
    示し、Ｅ4が置換されていてもよい炭素原子を示し、ｂ
    が二重結合であることを示す請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｘ2が−（ＣＨ2）a'−［ａ’は１〜４の
    整数を示す］、−（ＣＨ2）b'−Ｘ3−［ｂ’は０〜３の
    整数を示し、Ｘ3は置換されていてもよいイミノ基、カ
    ルボニル基、酸素原子または酸化されていてもよい硫黄
    原子を示す］、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−
    ＮＨ−または−ＳＯ2−ＮＨ−である請求項１記載の化
    合物。
  14. 【請求項１４】Ｘ2が−ＣＯ−ＮＨ−である請求項１記
    載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｚ1が（１）結合手または（２）それぞ
    れ置換されていてもよいベンゼン、フラン、チオフェ
    ン、ピリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピロ
    リジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモ
    ルホリンまたはテトラヒドロピランから水素原子２個を
    除いて形成される２価の環状基である請求項１記載の化
    合物。
  16. 【請求項１６】Ｚ1が（１）結合手または（２）それぞ
    れ置換されていてもよいベンゼン、シクロヘキサンまた
    はピペリジンから水素原子２個を除いて形成される２価
    の環状基である請求項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｚ1が置換されていてもよいフェニレン
    である請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】Ｚ2が結合手または置換されていてもよ
    いＣ1-3アルキレンである請求項１記載の化合物。
  19. 【請求項１９】Ｚ2が−Ｚ'−(ＣＨ2)n−［Ｚ'は−ＣＨ
    (ＯＨ)−、−Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ2−を示し、ｎは０
    〜２の整数を示す］で表される骨格を有し、任意のメチ
    レン基に置換基を有していてもよい二価の基である請求
    項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】Ｚ2が結合手またはメチレンである請求
    項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】Ｚ1が６員の２価の環状基であり、Ｚ2の
    置換位置がＸ2のパラ位である請求項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】Ｒ2が（１）置換されていてもよく、窒
    素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されてい
    てもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環構
    成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していても
    よく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化
    されていてもよい含窒素複素環基、（３）置換されてい
    てもよいアミジノ基または（４）置換されていてもよい
    グアニジノ基である請求項１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】Ｒ2が置換されていてもよいアミノ基で
    ある請求項１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】Ｒ2が置換されていてもよいアミジノ基
    または置換されていてもよいグアニジノ基である請求項
    １記載の化合物。
  25. 【請求項２５】Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラ
    ヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−
    ７−［２−（４−プロポキシフェニル）エトキシ］−
    １，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエ
    ピン−４−カルボキサミド、Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−
    Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメチル］
    フェニル］−７−［（３−プロポキシベンジル）オキ
    シ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベン
    ゾチエピン−４−カルボキサミド、Ｎ−［４−［Ｎ−メ
    チル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノメ
    チル］フェニル］−７−［（２−プロポキシベンジル）
    オキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−
    ベンゾチエピン−４−カルボキサミド、Ｎ−［４−［Ｎ
    −メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミ
    ノメチル］フェニル］−７−［（４−プロポキシフェニ
    ル）メトキシ］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
    −１−ベンゾチエピン−４−カルボキサミド、Ｎ−［４
    −［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イ
    ル）アミノメチル］フェニル］−７−［（４−プロポキ
    シエトキシフェニル）メトキシ］−１，１−ジオキソ−
    ２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−カルボキ
    サミド、Ｎ−［４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ
    ピラン−４−イル）アミノメチル］フェニル］−７−
    ［３−（４−プロポキシフェニル）プロポキシ］−１，
    １−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン
    −４−カルボキサミドまたはそれらの塩。
  26. 【請求項２６】請求項２５記載の化合物またはそれらの
    塩のプロドラッグ。
  27. 【請求項２７】請求項１記載の化合物またはその塩を含
    有する医薬組成物。
  28. 【請求項２８】式 【化９】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい５〜６員環基を示
    し、Ｘ1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が１
    ないし４個である２価の基を示し、Ｗは式 【化１０】 （式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよ
    い５〜７員環を示し、Ｅ1およびＥ4はそれぞれ置換され
    ていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素
    原子を示し、Ｅ2およびＥ3はそれぞれ置換されていても
    よい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化さ
    れていてもよい硫黄原子または酸素原子を示し、ａおよ
    びｂはそれぞれ単結合または二重結合であることを示
    す）で表される２価の基を示し、Ｘ2は直鎖部分を構成
    する原子数が１ないし４個である２価の基を示し、Ｚ1
    は結合手または２価の環状基を示し、Ｚ2は結合手また
    は直鎖部分を構成する炭素原子数が１ないし４個である
    ２価の基を示し、Ｒ2は（１）置換されていてもよく、
    窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されて
    いてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環
    構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していて
    もよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド
    化されていてもよい含窒素複素環基、（３）硫黄原子を
    介して結合する基、（４）式 【化１１】 （式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子は
    ホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ5'およびＲ6'
    はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
    ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
    基を示し、Ｒ5'およびＲ6'は互いに結合して隣接する燐
    原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される
    基、（５）置換されていてもよいアミジノ基または
    （６）置換されていてもよいグアニジノ基を示す］で表
    される化合物［但し、式 Ｒ1−Ｘ1−Ｗ−Ｘ2−Ｚ1−Ｚ
    2− で表される基が式 【化１２】 （式中、Ｒ1は前記と同意義を示し、Ｗ’は式 【化１３】 （式中、環Ａ’は置換されていてもよい５〜６員芳香環
    を示し、Ｘは置換されていてもよい炭素原子、置換され
    ていてもよい窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示
    し、環Ｂ’は置換されていてもよい５〜７員環を示す）
    で表される二価の基を示し、Ｚは直鎖部分を構成する炭
    素原子数が１ないし４個である２価の基を示す）で表さ
    れる基を示すとき、Ｒ2は置換されていてもよいアミジ
    ノ基または置換されていてもよいグアニジノ基を示す］
    またはその塩を含有するＣＣＲ拮抗のための医薬組成
    物。
  29. 【請求項２９】ＨＩＶの感染症の予防・治療剤である請
    求項２８記載の組成物。
  30. 【請求項３０】ＡＩＤＳの予防・治療剤である請求項２
    ８記載の組成物。
  31. 【請求項３１】ＡＩＤＳの病態進行抑制剤である請求項
    ２８記載の組成物。
  32. 【請求項３２】さらにプロテアーゼ阻害剤または／およ
    び逆転写酵素阻害剤を組み合わせてなる請求項２９記載
    の組成物。
  33. 【請求項３３】逆転写酵素阻害剤がジドブジン、ジダノ
    シン、ザルシタビン、ラミブジン、スタブジン、ネビラ
    ピン、デラビルジン、エファビレンツまたはアバカビル
    である請求項３２記載の組成物。
  34. 【請求項３４】プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、リト
    ナビル、インジナビル、アムプレナビルまたはネルフィ
    ナビルである請求項３２記載の組成物。
  35. 【請求項３５】式 【化１４】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい５〜６員環基を示
    し、Ｘ1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が１
    ないし４個である２価の基を示し、Ｗは式 【化１５】 （式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよ
    い５〜７員環を示し、Ｅ1およびＥ4はそれぞれ置換され
    ていてもよい炭素原子または置換されていてもよい窒素
    原子を示し、Ｅ2およびＥ3はそれぞれ置換されていても
    よい炭素原子、置換されていてもよい窒素原子、酸化さ
    れていてもよい硫黄原子または酸素原子を示し、ａおよ
    びｂはそれぞれ単結合または二重結合であることを示
    す）で表される２価の基を示し、Ｘ2は直鎖部分を構成
    する原子数が１ないし４個である２価の基を示し、Ｚ1
    は結合手または２価の環状基を示し、Ｚ2は結合手また
    は直鎖部分を構成する炭素原子数が１ないし４個である
    ２価の基を示し、Ｒ2は（１）置換されていてもよく、
    窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド化されて
    いてもよいアミノ基、（２）置換されていてもよく、環
    構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していて
    もよく、窒素原子が４級アンモニウム化またはオキシド
    化されていてもよい含窒素複素環基、（３）硫黄原子を
    介して結合する基、（４）式 【化１６】 （式中、ｋは０または１を示し、ｋが０の時、燐原子は
    ホスホニウム塩を形成していてもよく、Ｒ5'およびＲ6'
    はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
    ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
    基を示し、Ｒ5'およびＲ6'は互いに結合して隣接する燐
    原子とともに環状基を形成していてもよい）で表される
    基、（５）置換されていてもよいアミジノ基または
    （６）置換されていてもよいグアニジノ基を示す］で表
    される化合物［但し、式 Ｒ1−Ｘ1−Ｗ−Ｘ2−Ｚ1−Ｚ
    2− で表される基が式 【化１７】 （式中、Ｒ1は前記と同意義を示し、Ｗ’は式 【化１８】 （式中、環Ａ’は置換されていてもよい５〜６員芳香環
    を示し、Ｘは置換されていてもよい炭素原子、置換され
    ていてもよい窒素原子、硫黄原子または酸素原子を示
    し、環Ｂ’は置換されていてもよい５〜７員環を示す）
    で表される二価の基を示し、Ｚは直鎖部分を構成する炭
    素原子数が１ないし４個である２価の基を示す）で表さ
    れる基を示すとき、Ｒ2は置換されていてもよいアミジ
    ノ基または置換されていてもよいグアニジノ基を示す］
    またはその塩とプロテアーゼ阻害剤または／および逆転
    写酵素阻害剤とのＨＩＶの感染症の予防・治療のための
    使用。
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