CZ2002534A3 - Inhibitory protein-kináz, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití - Google Patents

Inhibitory protein-kináz, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ2002534A3
CZ2002534A3 CZ2002534A CZ2002534A CZ2002534A3 CZ 2002534 A3 CZ2002534 A3 CZ 2002534A3 CZ 2002534 A CZ2002534 A CZ 2002534A CZ 2002534 A CZ2002534 A CZ 2002534A CZ 2002534 A3 CZ2002534 A3 CZ 2002534A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
group
substituted
heterocyclyl
aryl
Prior art date
Application number
CZ2002534A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy Green
Guy Bemis
Anne-Laure Grillot
Mark Ledeboer
Francis Salituro
Edmund Harrington
Huai Gao
Christopher Baker
Jingrong Cao
Michael Hale
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ2002534A3 publication Critical patent/CZ2002534A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Vynález se týká inhibitorů protein-kináz, zejména c-JUN N-terminálních kináz (JNK), které jsou členy rodiny mitogenaktivujících proteinových (MAP) kináz. Existuje řada různých genů a isomorf, které zakódovávají JNK. Členové rodiny JNK regulují signál transdukce v odpovědi na stres okolí a prozánětlivých cytokininů a účastní se při zprostředkovávání řady poruch.
Vynález se také týká metod výroby těchto inhibitorů. Vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky, které tyto inhibitory obsahují a způsoby použití těchto prostředků při láčení a prevenci různých chorob.
Dosavadní stav techniky
Savčí buňky odpovídají na mimobuněčné stimuly aktivací signálních kaskád, které jsou zprostředkovávány členy rodiny mitogen-aktivovaných proteinů (MAP), které zahrnují mimobuněčný signál regulující kinázy (ERK), p38 MAP kinázy a c-JUN N-terminální kinázy (JNK). MAP kinázy (MAPK) se aktivují různými signály, včetně růstových faktorů, cytokinů UV zářením a látkami indukujícími stres. MAPK jsou serin/threonin kinázy • * a jejich aktivace probíhá dvojí fosforylací threoninu a tyrosinu na segmentu Thr-X-Tyr aktivační smyčky. MAPK fosforylují různé substráty včetně transkripčních faktorů, které naopak regulují expresi specifických souborů genů a tak zprostředkovávají specifickou odpověď na podnět.
Jednou zejména zajímavou rodinou kináz jsou c-Jun NH2terminální protein kinázy, také známé jako JNK. Byly identifikovány tři odlišné geny, JNK1, JNK2, JNK3 a alespoň deset různých svázaných isomorf JNK existuje v buňkách savců [Gupta aj., EMBO J., 15: 2760-70 (1996)]. Členové JNK rodiny e“ se aktivují prozánětlivými cytokiny, jako je nádorový nekrózní faktor-a (TNFa) a interleukin-1 ss (IL-lp), jakož i environmentálním stresem, včetně anisomycinem, UV zářením, hypoxií, a osmotickým šokem [Minden et al., Biochemica et Biophysica Acta, 1333: F85-F104 (1997)].
N-terminální JNK zahrnují transkripční faktory c-Jun, ATF-2, Elkl, p53 a proteiny z oblasti úhynu buněk (DENN) [Zhang aj . Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 95: 2586-91 (1998)].
Každý z JNK isoformů se váže na tyto substráty s různými afinitami, což svědčí o regulaci signálních drah specifitou různých JNK in vivo (Gupta aj., výše).
JNK, spolu s ostatními MAPK, hrají roli při zprostředkovávání buněčných reakcí na rakovinu, agregaci destiček indukovanou trombinem, poruch nedostatečné imunity, úhynu buněk, alergie, osteoporózy a nemocí srdce. Terapeutické cíle pro aktivaci JNK dráhy zahrnují chronickou myelogenní leukémii (CML), reumatoidní artritidu, astma, osteoartritidu, ischemii, rakovinu a neurodegenerativní nemoci.
Několik prací detailně popisuje důležitost JNK aktivace spojenou s nemocemi jater nebo příhodami jaterní ischemie [Nat. Genet. 21: 326-9 (1999); FEBS Lett. 420: 201-4 (1997);
• « · · • 4 • ·· ·
J. Clin. Invest. 102: 1942-50 (1998); Hepatology 28: 1022-30 (1998)]. Z tohoto důvodu, inhibitory JNK mohou být užitečné při léčení různých hepatických poruch.
Také jsou známé údaje o roli JNK při kardiovasculárních nemocech, jako je infarkt myokardu nebo městnavé selhání srdce, jak bylo ukázáno při JNK zprostředkovávaných hypertrofických odpovědích na různé formy srdečního stresu [Circ. Res. 83: 167-78 (1998); Circulation 97: 1731-7 (1998); J. Biol. Chem. 272: 28050-6 (1997); Circ. Res. 79: 162-73 (1996); Circ. Res. 78: 947-53 (1996); J. Clin. Invest. 97: 508-14 (1996)].
Bylo ukázáno, že JNK kaskáda hraje také roli při aktivaci T-buněk, včetně aktivace IL-2 promotoru. Tak inhibitory JNK mohou mít terapeutickou hodnotu při varování patologických imunních reakcí [J. Immunol. 162: 3176-87 (1999); Eur. J. Immunol. 28: 3867-77 (1998); J. Exp. Med. 186: 941-53 (1997); Eur. J. Immunol. 26: 989-94 (1996)].
Rovněž tak byla nalezena role při JNK aktivaci u různých druhů rakoviny, což ukazuje na potenciální použití JNK inhibitorů u rakoviny. Například, vytvářející se aktivovaná JNK je ve spojení s HTLV-1 zprostředkovaným vývojem rakoviny [Oncogene 13: 13542 (1996)]. JNK může mít významnou roli při Kaposově sarkomu (KS), protože se předpokládá, že proliferační účinky bFGF a OSM na KS buňky jsou zprostředkovávány jejich aktivací JNK signalizační dráhy [J. Clin. Invest. 99: 1798-804 (1997)]. Ostatní proliferační účinky jiných citokinů se zúčastňují v KS proliferaci, jako je vaskulární endotheliální růstový faktor (VEGF), IL-6 a TNFa, mohou být také zprostředkovávány JNK. Navíc regulace c-jun genu v p210 BCRABL transformovaných buňkách je v souhlase s aktivitou JNK a • · · · « · • · · · ukazuje na možnou roli inhibitorů JNK při léčení chronické myelogenni leukemie (CML) [Blood 92: 2450-60 (1998)].
JNK1 a JNK2 se široce vyskytují v různých tkáních. Na rozdíl od toho, JNK3, se selektivně vyskytuje v mozku a v menší míře v srdci a varlatech [Gupta aj., výše; Mohit aj ., Neuron 14: 67-78 (1995); Martin aj ., Brain Res. Mol. Brain Res. 35: 47-57 (1996)]. JNK3 je spojována s neuronalní apoptózou indukovanou kainovou kyselinou, což ukazuje na roli JNK v pathogenezi glutamátové neurotoxicity. V mozku dospělých lidí JNK3 exprese je lokalizována na subpopulaci pyramidálních neuronů v CA1, CA4 v subiculum oblastech hippocampu a ve vrstvách 3 a 5 neokortexu [Mohit aj ., výše], CA1 neurony patientů s akutní hypoxií vykazují silnou jadernou JNK3imunoreaktivitu ve srovnání s minimální difuzním cytoplazmovým barvením neuronů hyppocampu s tkání mozku normálních pacientů. [Zhang aj ., výše]. Zdá se tedy, že JNK3 je se zúč astňuje při hypoxických a ischemických poškozeních CA1 neuronů v hyppocampusu.
Navíc, JNK3 ko-lokalizuje imunochemicky s neurony vystavenými Alzheimerově nemoci [Mohit a j., výše]. Disrupce JNK3 genu způsobuje rezistenci myší k excitotoxickému agonistů glutamátového receptoru, kainové kyselině, včetně efektů na velikost záchvatů, AP-1 transkripční aktivity a apoptózy hippocampalních neuronů, indikující, že JNK3 signalizační dráha je kritickou složkou při pathogenézi glutamátové neurotoxicitě (Yang aj., Nátuře, 389: 865-870 (1997)].
Na podkladě těchto nálezů, JNK signalizace, zejména ta, která je způsobená JNK3, se zúčastňuje neurodegenerativních nemocí, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, ALS (Amyotrophic Lateral Sclerosis), epilepsie a s ní spojené « · · · • · záchvaty, Huntingtonova choroba, traumatická poškození mozku, jakož I ischemické a krvácivé mrtvice.
Existuje neuspokojená lékařská potřeba na vývoj JNK specifických inhibitorů, které by byly použitelné při léčení různých stavů spojených s aktivací JNK, zejména když se vezmou v úvahu současné dostupné, relativně neadekvátní léčebné možnosti pro převážnou část těchto stavů.
Nedávno byly v US provizorní přihlášce 60/084056 ze dne
4. května 1998 popsány krystalizovatelné komplexy JNK proteinu a adenosin monofosfátu, včetně komplexů obsahujících JNK3. Tato informace je extrémě užitečná pro identifikaci a vývoj potenciálních inhibitorů různých členů JNK rodiny, které byly popsány že mají výše uvedenou terapeutickou aplikaci.
Mnoho práce bylo věnováno pro identifikaci a vývoj léků které inhibují MAPK, jako jsou p38 inhibitory. Viz, například, WO 98/27098 a WO95/31451. Avšak, podle našich znalostí, žádný z MAPK inhibitorů není specificky selektivní na JNK oproti ostatním příbuzným MAPK.
Proto stále existuje velká potřeba ' vývoje účinných inhibitorů JNK, včetně inhibitorů JNK3, které by byly užitečné pro léčení různých stavů spojených s JNK aktivací.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny podle vynílezu a farmaceutické prostředky je obsahující jsou účinnými of c-Jun N-terminálních kináz (JNK). Tyto sloučeniny mají obecný vzorec
I
A A A A
A A A AA · AAAA
A A A A A A A A A
AAAA · AA AA A· AAAA — D1
G Q-NH-R /rý XVZ :d ve kterém R1 je atom vodíku, skupina CONH2, T(n)-R nebo T(n)-Ar2, n je nula nebo jedna a G, XYZ a Q mají význam uvedený dále. Výhodné sloučeniny jsou ty, ve kterých kruh obsahující XYZ je isoxazol. Výhodné skupiny G jsou případně substituované fenylové skupiny a výhodným substituentem Q je pyrimidinový kruh, pyridinový kruh nebo pyrazolový kruh.
Tyto sloučeniny a jejich farmaceutické prostředky jsou použitelné pro léčení nebo prevenci různých poruch, jako jsou srdeční nemoci, poruchy imunitní nedostatečnosti, zánětlivé nemoci, alergické nemoci, autoimunni nemoce, destruktivní poruchy kostí, jako je osteoporóza, proliferativní nemoci, infekční nemoci a virová onemocnění. Sloučeniny jsou také použitelné při způsobech prevence úhynu buněk a hyperplazie a proto se mohou použít pro léčení nebo prevenci reperfúze/ischemie při mrtvici, srdečních záchvatů a hypoxie orgánů. Prostředky jsou také použitelné při způsobech pro prevenci agregace destiček indukované trombinem. Prostředky jsou zejména užitečné pro léčení poruch jako jsou myelogenní leukemie (CML), reumatická artritida, astma, osteoartritida, ischemie, rakovina, onemocnění jater včetně hepatické ischemie, onemocnění srdce jako je infarkt myokardu a kongestivní selhání srdce, patologické imunní stavy zahrnující aktivace T buněk a neurodegenerativní poruchy.
Vynález se týká nových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, které jsou použitelné jako inhibitory JNK. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec I • · · ·
Y
Q—NH—R (i) ve kterém
X-Y-Z je vybrané ze skupiny zahrnující
Ck CR2
R1 je*-atom vodíku, skupina CONH2 , T(n)-R, or T(n)-Ar2,
R je alifatická nebo substituovaná alifatická skupina, n je nula nebo jedna,
T je skupina C(=O), C02, CONH, S(O)2, S(O)2NH, COCH2 nebo CH2, každá ze skupin
R- je na sobě nezávisle vybraná ze skupin zahrnujících atom vodíku, substituent -R, -CH2OR, -CH2OH, -CH=O, -CH2SR, -CH2S(O)2R, -CH2(C=O)R, -ch2co2r, -ch2co2h, -ch2cn, -CH2NHR, CH2N(R)2, -ch=n-or, -CH=NNHR, -CH=NN(R)2, -CH=NNHCOR, -CH=NNHCO2R, -CH=NNHSO2R, -aryl, substituovaný aryl, -CH2(aryl), -CH2 (substituovaný aryl), -CH2NH2, -CH2NHCOR, -CH2NHCONHR, -CH2NHCON(R)2, -ch2nrcor, -ch2nhco2r, -ch2conhr, -CH2CON(R)2, -CH2SO2NH2, -CH2 (heterocyklyl) ,
-CH2 (substituovaný heterocyklyl), -(heterocyklyl), nebo -(substituovaný heterocyklyl), každá ze skupin
R3 je na sobě nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,, skupinu R, COR, CO2R nebo S(O)2R,
G je R nebo or Ar1,
Ar1 je arylová skupina, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, nebo substituovaná hetero• · « · « · · · • ♦ · · · · · ·**’·*·*··*!< • · · · · · ··· ·♦♦· · ·· ·· ·· ··<
cyklylová skupina, kde Ar1 je případně kondenzované na částečně nenasycený nebo plně nenasycený pěti až sedmi členný kruh obsahující nulu až tři heteroatomy,
Q-NH je skupina obecného vzorce
ve kterém atom vodíku substituentu Q-NH je případně nahrazen skupinou R3,
A je atom dusíku nebo skupina CR3,
U je skupina CR3, atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR3,
Ar2 je arylová skupina, heterocyklylová skupina, substituovaná heterocyklylová skupina nebo substituovaná heterocyklylová skupina, kde Ar2 je případně kondenzované na částečně nenasycený nebo plně nenasycený pěti až sedmi členný kruh obsahující nulu až tři heteroatomy, a kde každý ze substituovatelných atomů uhlíku v substituentu Ar2, včetně kondenzovaného kruhu je případně, na sobě nezávisle, substituován atomem halogenu, substituenty R, OR, SR, OH, NO2, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, COR, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, sonh2,
S(O)R, SO2NHR, nebo NHS(O)2R/ a kde každý nasycený atom v kondenzovaném kruhu je dále případně a na sobě nezávisle substituován skupinami =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHC02R, =NNHSO2R, nebo =NR, a kde každý ze substituovatelných atomů dusíku ve skupině Ar2 je případně substituován skupinami R, COR, S(O)2R, nebo CO2R.
Pokud není uvedeno jinak, jsou zde použity následující definice. Výraz alifatický znamená nerozvětvený, rozvětvený nebo cyklický uhlovodíkový zbytek s 1 až 12 atomy uhlíku, s
9 9
9999 výhodou s jedním až šesti atomy uhlíku, které mohou být plně nasycené nebo které obsahují jednu nebo více jednotek nenasycenosti. Například vhodné alifatické skupiny zahrnují substituované nebo nesubstituované, nerozvětvené nebo rozvětvené nebo cyklické alkylové skupiny, alkenylové skupiny nebo alkynylové skupiny a (cykloalkyl)alkylová skupina, nebo (cykloalkyl)alkenylová jejich hybridy, jako jsou (cykloalkenyl)alkylová skupina skupina. Výrazy alkyl a alkoxyl buď použité samostatně nebo jako část větší skupiny se týká jak nerozvětvených tak rozvětvených řetězců obsahujících jeden až dvanáct atomů uhlíku. Výrazy alkenyl a aLkynyl, použité samostatně nebo jako část větší skupiny, zahrnují jak nerozvětvené tak rozvětvené řetězce obsaující dva až dvanáct atomů. Výrazy halogenalkyl, halogenalkenyl a halogenalkoxy znamenají alkylové sklupiny, alkenylové skupiny nebo alkoxylové skupiny substituované jedním nebo více atomy halogenu. Výraz halogen znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Výraz heteroatom znamená atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry a zahrnuje jakékoli oxidované formy dusíku a síry, nebo kvarternizovanou formu bazického dusíku.
Výraz aryl, použitý buď samostatně nebo jako část větší skupiny, jako například ve skupině aralkyl, znamená o aromatické cyklické skupiny s pěti až čtrnácti atomy v kruhu, jako je fenylová skupina, benzylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftyiová skupina, 1-antracenylová skupina a 2antracenylová skupina, a heterocyklické aromatické skupiny, jako jsou 2-furanylová skupina, 3-furanylová skupina,
N-imidazolylová skupina, 2-imidazolylová skupina, 4-imidazolylová skupina, 5-imidazolylová skupina, 3-isoxazolylová skupina, 4-isoxazolylová skupina, 5-isoxazolylová skupina, 2oxadiazolylová skupina, 5-oxadiazolylová skupina, 2-oxazo•4 ····
9999 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 999 9 lylová skupina, 4-oxazolylová skupina, 5-oxazolylová skupina, 2-pyrrolylová skupina, 3-pyrrolylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-pyrimidylová skupina, 4-pyrimidylová skupina, 5-pyrimidylová skupina, 3-pyridazinylová skupina, 3-pyridazinylová skupina, 2-thiazolylová skupina, 4-thiazolylová skupina, 5-thiazolylová skupina, 5-tetrazolylová skupina, 2-triazolylová skupina, 5triazolylová skupina, 2-thienylová skupina, nebo 3-thienylová skupina.
Arylové skupiny také zahrnují kondenzované polycyklické aromatické kruhové systémy, ve kterých je karbocyklický aromatický kruh nebo heteroarylový kruh kondenzován s jedním nebo více jinými kruhy. Příklady zahrnují tetrahydronaftylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu , indolylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, benzodiazepinylovou skupinu, benzothiazolylovou, skupinu, benzooxazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, akridinylovou skupinu, benzoisoxazolylovou skupinu, a pod. Do rozsahu aryl, jak je zde použit, spadá skupina, ve které jeden nebo více karbocyklických aromatických kruhů a/nebo heteroarylových kruhů je kondenzováno na cykloalkylový kruh nebo ne-aromatický heterocyklylový kruh, jako je například, indanylová skupina nebo tetrahydrobenzopyranylová skupina.
Výraz heterocyklický kruh nebo heterocyklyl znamenají ne-aromatický kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů, jako je atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry v kruhu. Kruh může být pětičlenný, šestičlenný, sedmičlenný nebo osmičlenný a/nebo může být kondenzovaný na jiný kruh, jako je cykloakylový nebo aromatický kruh. Příklady takových substituentů zahrnují 3-lH-benzimidazol-2-on, 3-1-alkyl4 4 4 4 * ··* 4·0·
44·· · benzimidazol-2-on, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu, 3-tetrahydrofuranylovou skupinu, 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 3-tetrahydropyranylovou skupinu, 4-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-tetrahydrothiofenylovou skupinu, 3-tetrahydrothiofenylovou skupinu, 2-morfolinoskupinu, 3-morfolinoskupinu, 4morfolinoskupinu, 2-thiomorfolinoskupinu, 3-thiomorfolinoskupinu, 4-thiomorfolinoskupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 2-pyrrolidinylovou skupinu, 3-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, 2-piperazinylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu, 2-piperidinylovou skupinu, 3-piperidi4-piperidinylovou skupinu, 4-thiazolidiazolonylovou skupinu, N-substituovanou diazolonylovou skupinu, 1-ftalimidinylovou skupinu, benzoxanovou skupinu, benzotriazol-l-yl skupinu, benzopyrrolidinovou skupinu, benzopiperidinovou skupinu, benzoxolanovou skupinu, benzothiolanovou skupinu, a benzothianovou skupinu.
nylovou skupinu, dinylevou skupinu,
Sloučenina podle tohoto vynálezu může obsahovat kruh, který je kondenzován na částečně nasycený nebo úplně nenasycený pětičlenný nebo sedmičlenný kruh, který obsahuje nula až tři heteroatomy. Takovýto kondenzovaný kruh může být aromatický, ne-aromatický monocyklický, jejichž příklady zahrnují arylové a heterocyklické kruhy popsané výše.
Arylová skupina arylalkylová skupina, (karbocyklická a heterocyklické) nebo jako je fenylethylová skupina může obsahovat jeden nebo více substituentů. Příklady vhodných substituentů na nenasyceném atomu uhlíku arylové skupiny zahrnují atom halogenu, -R, -OR, -OH, -SH, -SR, chráněnou hydroxylovou skupinu (jako je acyloxyskupina), fenylovou skupinu, skupinu -O-fenyl, substituovanou -O-fenylovou skupinu, skupinu -N02, -CN, -NH2, -NHR, -N (R) 2, -NHCOR, NHCONHR, -NHCON(R)2, -NRCOR, -NHCO2R, -CO2R, -CO2H, -COR,-CONHR,
9» ©*♦© ·** ·©«· «· ·· • · © · © © · · · i2 .: : ,: : .
• © ···© ··· ···· * ·« 4© ·· ·««
-CON(R)Z, ~S(O)2R, -SONH2, -S(O)R, -SO2NHR, nebo -NHS(O)2R, kde R je alifatická skupina nebo substituovaná alifatická skupina.
Alifatická skupina nebo ne-aromatická heterocyklická skupina může obsahovat jeden nebo více substituentů. Příklady vhodných substituentů na nasyceném atomu uhlíku alifatickém nebo ne-aromatickém kruhu jsou uvedeny výše pro nenasycený atom uhlíku, jako je aromatický kruh, jakož i následující substituenty: =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-0R, =NNHC0R, =NNHC02R, =NNHSO2R, nebo =NR.
r-Substituovatelný atom dusíku v aromatickém nebo nearomatickém heterocyklickém kruhu může být případně substituovaný. Vhodnými substituenty na atomu dusíku jsou R, COR, S(0)2R, a CO2R, kde R je alifatická skupina nebo substituovaná alifatická skupina.
Sloučeniny, které jsou odvozené isosterickou nebo bioisosterickou náhradou karboxylové skupiny nebo esterové části molekuly sloučenin zde popsaných spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Isostery, které vznikají záměnou atomu nebo skupiny atomů aby tak vznikla nová sloučenina se stejnými biologickými vlatnostmi jako má mateřská karboxylová kyselina nebo její estery, jsou v oboru známé. Bioisosterická náhrada může být založena na bázi fyzikálně chemické nebo topologické. Příkladem isosterické náhrady za karboxylovou kyselinu je CONHSO2(alkyl), jako je CONHSO2Me.
Odborníkům je známo, že některé sloučeniny mohou existovat v tautomerní formě nebo ve formě hydrátu, přičemž všechny tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny zde uvedené také zahrnují veškeré stereochemické formy, R a S konfigurace pro každé z • · · · • · • · · · asymetrických center. Proto jednotlivé stereochemicé isomery jakož i jejich enantiomerní a diastereomerní směsi sloučenin podle vynálezu spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, zde uvedené sloučeniny také zahrnují sloučeniny, které se liší pouze přítomností jednoho nebo více isotopicky obohaceného atomu. Například sloučeniny, které mají uvedenou strukturu a liší se pouze záměnou atomu vodíku za atom deuteria nebo tritia nebo náhradou atomu uhlíku za obohacený 13C- nebo 14C- atom uhlíku spadají také do rozsahu tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny jsou užitečné, například jako analytická pomůcka nebo sonda v biologických testech.
Jedna konkrétní forma tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém kruh obsahující XYZ- je isoxazol, jak je znázorněno obecným vzorcem IA níže:
(IA) ve kterém R2 je s výhodou alkylová skupina, jako je methylová skupina nebo skupina CH2 (heterocyklyl) , jako je skupina CH2 (Nmorfolinyl), G je s výhodou Ar1 a R1 je s výhodou T(n)-Ar2 nebo T;ri)-R, kde n je nejlépe nula. Nej výhodněj ší jsou sloučeniny kde G, R1, a R mají význam právě popsaný a Q-NH je aminopyridinová skupina nebo aminopyrimidinová skupina, kde NH je v poloze 2 kruhu:
NH nebo
NH • · · ·
J ·· ···· ·· · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · ♦ · · · ·· ·· · · ···· nebo Q-NH je aminopyrazolová skupina:
NH
Tabulka 1 níže shrnuje reprezentativní příklady sloučenin vzorce IA, kde Q je pyrimidinová skupina, pyridinová skupina nebo pyrazolová skupina a R1 je Ar1, reprezentovaná vzorcem IIA
Q1
Q2 (IIA)
N
Q3 • 9 · ·
9 9 9
Tabulka 1. Příklady sloučenin vzorce IIA
č G Q R2 R3 R4 R5 R6 R7
IIA-1 fenyl Q1 Me H H H H H
II A-2 fenyl Q1 Me H H OMe H H
IIA-á fenyl Q1 Me H OMe OMe H H
IIA-4 fenyl Q1 Me Me H H H H
IIA-5 fenyl Q1 Me Me H CONH2 H H
IIA-6 fenyl Q1 Me Me H CN H H
IIA-7 fenyl Q1 Me H CN H H H
IIA-8 fenyl Q1 Me Me F H H H
IIA-9 fenyl Q1 Me Me H F H H
IIA-10 fenyl Q1 Me cf3 H H H H
IIA-11 4-F-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-12 2, 3-(MeO)j-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-13 2,4- (MeO) 2-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-14 2-Cl-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-15 3,4-Cl2-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-16 fenyl Q2 Et H CN H H H
IIA-17 fenyl Q2 Et H CO2H H H H
IIA-18 fenyl Q2 Me H F H H H
IIA-19 fenyl Q2 Me H H F H H
IIA-20 fenyl Q2 Me H H COMe H H
IIA-21 fenyl Q2 Me H H co- f enyl H H
IIA-22 ethyl Q1 Me H H H H H
• · · · • · · · · • · ·
9 9 · · • · · · • · · · · ·
č G Q R2 R3 R4 R5 R6 R7
IIA-23 fenylCH2OCH2- Q1 Me H H H H H
IIA-24 fenyl Q2 Me H H CONH2 H H
IIA-25 3F-fenyl Q1 Me H CN H H H
IIA-26 3F-fenyl Q1 Me H H CN H H
IIA-27 3F-fenyl Q1 Me H F H H H
IIA-28 3F-fenyl Q1 Me H H F H H
IIA-29 3F-fenyl Q1 Me H Me CN H H
IIA-30 3F-fenyl Q1 Me H F CN H H
IIA-31 3F-fenyl Q1 Me H H SMe H H
IIA-32 fenyl Q1 Me H F CN H H
II A-3-3 fenyl Q1 Me H F H H H
IIA-34 fenyl Q1 Me H H CN H H
IIA-35 fenyl Q1 Me H H COMe H H
IIA-36 fenyl Q1 Me H CH=CH H H H
IIA-37 fenyl Q1 Me H SMe H H H
IIA-38 fenyl Q1 Me H Me CN H H
IIA-39 fenyl Q1 Me H COMe H H H
IIA-40 fenyl Q2 Et H H H H H
IIA-41 fenyl Q1 Me OMe H H H H
IIA-42 fenyl Q1 Me H H F H H
IIA-43 fenyl Q2 Me H CO2H H H H
IIA-44 fenyl Q1 Me H H fenyl H H
IIA-45 fenyl Q1 Me H Me H Me H
IIA-46 fenyl Q1 Me H H SMe H H
IIA-47 fenyl Q2 Me H H OMe H H
IIA-48 fenyl Q2 Me H OMe H H H
IIA-49 fenyl Q1 Me OMe H H CN H
IIA-50 fenyl Q2 Me H CO2Me H H H
IIA-51 fenyl Q1 Me F H H CN H
IIA-52 fenyl Q2 Me H H H H H
IIA-53 fenyl Q2 Me H H CO2H H H
• · · · • · · · • ···· · · · « ·· «· ······
č. G Q R2 R3 R4 R5 R6 R7
IIA-54 fenyl Q1 Me Me H CN H H
IIA-55 2-F-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-56 fenyl Q1 Me F H F H H
IIA-57 fenyl Q1 Me Me H conh2 H H
IIA-58 fenyl Q1 Me Me Cl H H H
IIA-59 fenyl Q1 Me F H H H H
IIA-60 2, 6-F2-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-61 fenyl Q1 Me Me H OMe H H
IIA-62 fenyl Q1 Me OMe H H H H
IIA-63 fenyl Q1 Me H H SO2Me H H
I IA- 6-4 fenyl Q2 Me H H CO2Me H H
IIA-65 fenyl Q1 Me NO2 H H H H
IIA-66 3-F-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-67 fenyl Q2 Me H CN H H H
IIA-68 fenyl Q2 Me H H CN H H
IIA-69 fenyl Q1 Me CH=CH H H H H
IIA-70 fenyl Q1 Me Me F H H H
IIA-71 fenyl Q1 Me Cl H H H H
IIA-72 fenyl Q1 Me H Me OMe H H
IIA-73 fenyl Q1 Me OMe H H OMe H
IIA-74 2, 5-F2-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-75 2-CL-6-F-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-76 2-Clfenyl Q1 Me H H H H H
IIA-7 7 3,4-Cl2-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-7 8 fenyl Q1 Me Me H F H H
IIA-79 2-Br-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-80 2,3-F2-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-81 fenyl Q1 Me SMe H H H H
IIA-82 3-CH3-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-83 3, 5-F2-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-84 2,6-Cl2-fenyl Q1 Me H H H H H
ί
č. G Q R2 R3 R4 R5 R6 R7
ΙΙΑ-85 2,3- (MeO) 2-fenyl Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-86 Me Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-87 cyklopropyl Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-88 cyklohexyl Q1 Me H H H H H
IΙΑ-8 9 2, 4-(MeO)2-fenyl Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-90 terc-butyl Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-91 2, 6-F2-fenyl Q1 Me H H COMe H H
ΙΙΑ-92 2, 6-F2-fenyl Q1 Me H CN H H H
ΙΙΑ-93 2, 6-F2-fenyl Q1 Me H H CN H H
ΙΙΑ-94 2, 6-F2-fenyl Q1 Me H F H H H
I ΙΑ-9-5 2, 6-F2-fenyl Q1 Me H H F H H
ΙΙΑ-96 2, 6-F2-fenyl Q1 Me H CN F H H
ΙΙΑ-97 2, 6-F2-f enyl Q1 Me H H SMe H H
ΙΙΑ-98 fenyl Q2 Me H H NMe2 H H
ΙΙΑ-99 f enyl Q2 Me H no2 H H H
ΙΙΑ-100 fenyl Q2 Me H NHAc H H H
ΙΙΑ-101 fenyl Q2 Me H NH2 H H H
IΙΑ-102 fenyl Q1 Me H Me H H H
IΙΑ-103 fenyl Q1 Me H H Me H H
IΙΑ-104 2-Me-fenyl Q1 Me H H H H H
IΙΑ-105 2-Me-fenyl Q1 Me H F CN H H
ΙΙΑ-106 2-Me-fenyl Q1 Me H F H H H
ΙΙΑ-107 2-Me-fenyl Q1 Me H H CN H H
ΙΙΑ-108 2-Me-fenyl Q1 Me H Me H H H
IΙΑ-109 2-Me-fenyl Q1 Me H CN H H H
ΙΙΑ-110 2-CF3-f enyl Q1 Me H F CN H H
ΙΙΑ-111 2-CH3-fenyl Q1 Me H CN H H H
ΙΙΑ-112 2-CF3-fenyl Q1 Me H H H H H
ΙΙΑ-113 3, 4-(OCH2O)- fenyl Q1 Me H F CN H H
·· ·· • · · · • · « ·· ····
č. G Q R2 R3 R4 R5 R6 R7
IIA-114 3, 4-(OCH2O)- fenyl Q1 Me H CN H H H
IIA-115 3, 4-(OCH2O) - fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-116 cxx 3, 4-(OCH2O) Q1 Me Bis-N,N'-4-kyanofenyl
IIA-117 3-OBn-fenyl Q1 Me H F CN H H
IIA-118 3-OBn-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-119 3-OBn-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-120 3-NO2-fenyl Q1 Me H F CN H H
IIA-121 3-NO2-f enyl Q1 Me bis-N,N'4-kyanofenyl
IIA-122 3-NO2-f enyl Q1 Me H CN H H H
IIA-123 3-NO2-f enyl Q1 Me H H H H H
IIA-12 4 3-CN-fenyl Q1 Me H F CN H H
IIA-125 3-CN-fenyl Q1 Me H H CN H H
IIA-126 3-CN-fenyl Q1 Me H CN H H H
IIA-127 3-CN-fenyl Q1 Me H H H H H
IIA-128 3-NO2-fenyl Q1 Me H H CO2Et H H
IIA-129 3-CN-fenyl Q1 Me H CO2Et H H H
IIA-130 fenyl Q1 Me H CO2Et H H H
IIA-131 fenyl Q1 Me H H no2 H H
IIA-132 fenyl Q2 Me
IIA-133 fenyl Q2 Me ýQpc°2H
IIA-134 fenyl Q2 Me H ch2 H H H
·· «··· »· ··»· »· • · · · * · · • · · · · * • · · * · · · • · · · · · · ·· ·· ·» ·»··
č. G Q R2 R3 R4 R5 R6 R7
IIA-135 fenyl Q2 Me O^Sj^CO^Bu
IIA-136 fenyl Q3 Me H CN H H H
IIA-137 fenyl Q3 Me H H CN H H
IIA-138 fenyl Q3 Me H COMe H H H
Pro sloučeniny vzorce IIA kde R1 je fenylová skupina, jsou výhodné fenylové substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, jeden nebo více atomů halogenu, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu (s výhodou halogenalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituenty CN, CO2H, CO2(alkyl), S(alkyl), CONH2, CO(alkyl), SO2(alkyl), CO(fenyl), nebo NO2. Výhodnými skupinami G jsou fenylové kruhy případně substituované jednou nebo více skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu nebo atom halogenu.
Příklady sloučenin vzorce IIA kde R1 má význam jiný než fenylová skupina jsou uvedeny níže s tabulce 2.
*· ···· ·· ·· • · · · · « · · · ·
9 9 9 9 9 9 Λ
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 99 99 9999
Tabulka 2. Příklady sloučenin vzorce IIA, kde R1 má význam jiný než fenylová skupina)
IIA (R1 není fenylová skupina)
č. G A R1
IIAA-1 fenyl CH -o V-n
IIAA-2 fenyl CH —Q“°CH3
IIAA-3 fenyl N XyA ch3
IIAA-4 fenyl N Ό0
IIAA-5 fenyl N
IIAA-6 fenyl N óo
IIAA-7 fenyl N op
r> φ·*φ ·» *·»· φφ »· φ φ r φ · · » · » t ·« · * * φφ φ • φ φφφ φ * · · φ • φ · φ · · φ φ · φφφφ · φ« φφ ·· φ··φ
Č G A R1
ΙΙΑΑ-8 fenyl N XXI
ΙΙΑΑ-9 3-F-fenyl N ΤΠ ^^OCH3
IΙΑΑ-10 fenyl N OX„,
ΙΙΑΑ-11 fenyl N χη
ΙΙΑΑ-12 fenyl N X
ΙΙΑΑ-13 fenyl N óo
ΙΙΑΑ-14 2, 6-F2- fenyl N ΌΧ,
ΙΙΑΑ-15 fenyl N Μ&0θ
ΙΙΑΑ-16 fenyl N YVl
ΙΙΑΑ-17 fenyl N
• · · ·
č G A R1
IIAA-18 fenyl N
IIAA-19 2-Me-fenyl N uMe
IIAA-20 2-Me-fenyl N τχχ
IIAA-21 N όχ
IIAA-22 3-NO2-fenyl N
IIAA-23 3-CN-fenyl N ΌΧ
IIAA-24 fenyl N Ό
IIAA-25 fenyl N LP
IIAA-26 fenyl N
IIAA-27 fenyl N 9 V
• ·· ·
e. G A R1
IIAA-28 fenyl N
IIAA-29 fenyl N
IIAA-30 fenyl N -V/
IIAA-31 fenyl N TU T
IIAA-32 fenyl N Ό
IIAA-33 fenyl N
IIAA-34 fenyl N
IIAA-35 fenyl N ΎΤ
IIAA-36 fenyl N X
IIAA-37 fenyl N τΥΗ
č. G A R1
IIAA-38 fenyl N
IIAA-39 fenyl CH
IIAA-40 fenyl CH
Výhodné sloučeniny vzorce IIA jsou ty, ve kterých Arl je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, alkylovými skupinami nebo alkoxylovými skupinami. Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny vzorce IIA, kde Ar1 má již popsaný význam a Ar“ je naftylová skupina nebo fenylová skupina případně substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, alkylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, halogenalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou, nebo skupinou CONH2, nebo indanonovou skupinou (jak je tomu ve sloučenině IIAA-11. Výhodné jsou také sloučeniny vzorce IIA ve kterých R1 je případně substituovaná alkylová skupina nebo případně substituovaná cykloalkylová skupina, lépe alkoxyalkylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, hydroxypyridinylalkylová skupina, alkoxycykloalkoxykarbonylcykloalkylová skupina, nebo hydroxycykloalkylová skupina. Příklady těchto výhodných sloučenin jsou IIAA-24, IIAA-33 až IIAA-36, IIAA-38 a IIAA-40.
alkylová skupina, alkylová skupina,
Jednou konkrétní formou tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce IA, ve ktrém Q je pyrimidinový kruh a R1 je • · · · ♦ · ···· ·· ·· • 9 · · · · · skupina T-Ar2, kde T je vybrané ze skupiny zahrnující CO, CO2, CONH, S(O)2, S(0)2NH, COCH2 and CH2. Jestliže R1 je τ-Ar2 pak výhodné jsou sloučeniny ve kterých T je C(=O), reprezentované vzorcem IIIA. Tabulka 3 níže uvádí reprezenativní příklady sloučenin vzorce IIIA.
Tabulka 3. Příklady sloučenin vzorce IIIA
Ar2
č. Ar1 Q R2 R3 R4 R5 R6
IIIA-1 fenyl Q1 H H H H H
IIIA-2 fenyl Q1 Br H H H H
IIIA-3 fenyl Q1 F H H H H
IIIA-4 fenyl Q1 Cl H H H H
IIIA-5 fenyl Q1 ch3 H H H H
IIIA-6 fenyl Q1 H H ch3 H H
IIIA-7 fenyl Q1 H H H och3 H
IIIA-8 fenyl Q1 H H och3 och3 H
Ar2
č. Ar1 Q R2 R3 R4 R5 R5
IIIA-9 fenyl Q1 och3 H och3 H H
IIIA-10 fenyl Q1 och3 H H H och3
IIIA-11 fenyl Q1 H H CN H H
IIIA-12 5-fluorfenyl Q1 H H och3 H H
IIIA-13 fenyl Q1 H och3 och3 och3 H
IIIA-14 fenyl Q1 H H F H H
IIIA-15 fenyl Q1 Ar2 = 2-thienyl
IIIA-16 fenyl Q1 Ar2 = l-oxo-indan-5-yl
IIIA-J7 fenyl Q1 Ar2 = 4-pyridyl
IIΙΑ-18 2-CH3-fenyl Q1 H och3 och3 och3 H
IIIA-19 2-CH3-fenyl Q1 H och3 H H H
IIIA-20 2-CH3-f enyl Q1 H H och3 H H
IIIA-21 2-CH3-f enyl Q1 H och3 H och3 H
IIIA-22 2-CF3-fenyl Q1 H och3 och3 och3 H
IIIA-23 2-CF3-fenyl Q1 H och3 H H H
IIIA-24 2-CF3-f enyl Q1 H H och3 H H
IIIA-25 2-CF3-f enyl Q1 H och3 H och3 H
IIIA-26 benzo[3,5]dioxol Q1 H och3 och3 och3 H
IIIA-27 benzo[3,5]dioxol Q1 H och3 H H H
IIIA-28 benzo[3,5]dioxol Q1 H H . och3 H H
IIIA-29 benzo[3,5]dioxol Q1 H och3 H och3 H
IIIA-30 benzyloxy-fenyl Q1 H och3 och3 och3 H
IIIA-31 benzyloxy-fenyl Q1 H och3 H H H
IIIA-32 benzyloxy-fenyl Q1 H H OCH3 H H
IIIA-33 benzyloxy-fenyl Q1 H och3 H och3 H
IIIA-34 3-nitrofenyl Q1 H och3 och3 och3 H
IIIA-35 3-nitrofenyl Q1 H och3 H H H
IIIA-36 3-nitrofenyl Q1 H H och3 H H
IIIA-37 3-nitrofenyl Q1 H och3 H och3 H
IIIA-38 3-kyanofenyl Q1 H och3 och3 och3 H
• · · ·
č. Ar1 R1 R2 R3 R4 R5 R6
IIIA-39 3-kyanofenyl Q1 H och3 H H H
IIIA-40 3-kyanofenyl Q1 H H och3 H H
IIIA-41 3-kyanofenyl Q1 H och3 H och3 H
IIIA-42 fenyl Q1 H och3 H och3 H
IIIA-43 fenyl Q1 H CN H H H
IIIA-44 fenyl Q1 H H CO2Me H H
IIIA-45 3-fluorfenyl Q1 H Cl H H H
IIIA-46 3-fluorfenyl Q1 H och3 H H H
IIIA-47 3-fluorfenyl Q1 H och3 H och3 H
IIIA-4 8 3-fluorfenyl Q1 H Me H H H
IIIA-49 3-fluorfenyl Q1 H H F H H
IIIA-50 3-fluorfenyl Q1 H H Me H H
IIIA-51 3-fluorfenyl Q1 H CN H H H
IIIA-52 3-fluorfenyl Q1 H och3 och3 och3 H
IIIA-53 3-fluorfenyl Q1 Ar2 = 2-naftyl
IIIA-54 2-fluorfenyl Q1 H Cl H H H
IIIA-55 2-fluorfenyl Q1 H och3 H H H
IIIA-56 2-fluorfenyl Q1 H och3 H och3 H
IIIA-57 2-fluorfenyl Q1 H Me H H H
IIIA-58 2-fluorfenyl Q1 H H och3 H H
IIIA-59 2-fluorfenyl Q1 H H F H H
IIIA-60 2-fluorfenyl Q1 H H Me H H
IIIA-61 2-fluorfenyl Q1 H CN H H H
IIIA-62 2-fluorfenyl Q1 H och3 och3 och3 H
IIIA-63 2-fluorfenyl Q1 Ar2 = 2-naftyl
IIIA-64 2, 6-F2-fenyl Q1 H Cl H H H
IIIA-65 2, 6-F2-fenyl Q1 H och3 H H H
IIIA-66 2, 6-F2-fenyl Q1 H och3 H OCH3 H
IIIA-67 2, 6-F2-fenyl Q1 H Me H H H
IIIA-68 2, 6-F2-fenyl Q1 H H och3 H H
IIIA-69 2, 6-F2-fenyl Q1 H H F H H
• · · 9
č. Ar1 R1 R2 R3 R4 R5 R6
IIIA-70 2, 6-F2-f enyl Q1 H H Me H H
IIIA-71 2, 6-F2-fenyl Q1 H CN H H H
IIIA-72 2, 6-F2-fenyl Q1 H och3 och3 OCH3 H
IIIA-73 2, 6-F2-fenyl Q1 Ar2 = 2-naftyl
IIIA-74 fenyl Q1 H no2 H H H
IIIA-75 fenyl Q1 H NHAc H H H
IIIA-76 fenyl Q1 H COMe H H H
IIIA-77 fenyl Q2 H COMe H H H
IIIA-78 fenyl Q2 H CN H H H
IIIA-79 fenyl Q3 H H H H H
IIIA-80 fenyl Q3 H och3 H H H
IIIA-81 fenyl Q3 H H och3 H H
IIIA-82 fenyl Q3 H CN H H H
IIIA-83 fenyl Q3 H och3 H och3 H
IIIA-84 fenyl Q3 H H F H H
IIIA-85 fenyl Q3 H COMe H H H
IIIA-86 fenyl Q3 H H COMe H H
IIIA-87 fenyl Q3 och3 H H H H
11 IA- 8 8 fenyl Q3 Ar2 = 2-thienyl
IIIA-89 fenyl Q3 Ar2 = 2-furanyl
IIIA-90 3-OMe-fenyl Q3 H och3 H H H
IIIA-91 cyklohexyl Q3 H och3 H H H
IIIA-92 4-Cl-fenyl Q3 H och3 H H H
IIIA-93 3-Cl-fenyl Q3 H och3 H H H
IIIA-94 4-F-fenyl Q3 H och3 H H H
IIIA-95 3-F-fenyl Q3 H och3 H H H
IIIA-96 4-pyridyl Q3 H och3 H H H
IIIA-97 3-pyridyl Q3 H och3 H H H
• · · ·
A · • · '· ·
Výhodnými sloučeninami vzorce IIIA jsou ty, ve kterých Ar1 je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými z atomů halogenu. Ještě výhodnější sloučeniny vzorce IIIA jsou ty, kde Arl má význam právě popsaný výše a Ar2 je thienylová skupina, nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle na sobě vybranými z atomu halogenu, alkylové skupiny, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny nebo skupiny CO2R.
je—
Příklady jiných sloučenin, ve kterých R1 je T-Ar1, jsou uvedeny níže, kde A je N nebo CN a T má jeden z následujících významů: CH2 (IVA-1), S(O)2 (VA-1), CONH (VIA-1), COCH2 (VIIA1), CO2, (VIIIA-1), a S(O)2NH (IXA-1) . V jiných příkladech, fenylový kruh může být případně substituován jak bylo popsáno výše.
IVA-1 (R2=CH3)
VA-1
VIA-1 (R13
H)
VIA-2 (R13 = OMe)
VIA-3 (thiomočovina 1)
VIIA-1
VIIIA-1
IXA-1
··
Jiná konkrétní forma tohoto vynálezu se týkásloučenin obecného vzorce IA, vekterých R1 je T-R, R je cykloalkylový kruh s 3 až 6 atomy uhlíku nebo nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina nebo alkenylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaná skupinou T, jak bylo popsáno výše. Jestliže R1 je T-R, výhodné sloučeniny jsou ty, ve kterých T je skupina C(=0), reprezentované vzorcem XA. Tabulka 4 below uvádí reprezentativní příklady sloučenin vzorce XA.
(XA)
Tabulka 4. Příklady sloučenin XA (R2 je CH3)
č. AR1 R
XA-1 fenyl CH3
XA-2 4-F-fenyl CH3
XA-3 fenyl cyklopentyl
XA-4 fenyl isobutyl
XA-5 fenyl propyl
Výhodné skupiny R2 obecného vzorce I zahrnují substituenty -CH2OR, -CH2OH, -CH2 (heterocyklyl) ,CH2 (substituovaný heterocyclyl) , -CH2N(R)2, a skupina R je methyl. Reprezentativní příklady sloučenin, kde R2 má jiný význam než methyl ( vzorce IXA )jsou uvedeny v následující tabulce 5.
·· · · to · • ·· to to · • · toto · ···* ·· ··· ·· · • ··· ··*· « • to··· · · · • to «· ·· ······
(IXA) (R2 má jiný význam než CH3)
Tabulka 5. Příklady sloučenin vzorce IXA
č. Ar1 A R1 R2
IXA-1 fenyl CH fenyl CH2 (morfolin-4-yl)
IXA^2 fenyl CH fenyl CH2N (CH3) 2
IXA-3 fenyl CH fenyl CH2NEt2
IXA-4 fenyl CH fenyl CH2N(CH3)CH2fenyl
IXA-5 fenyl CH fenyl CH2(terč.butoxykarbo nylpiperazin-4-yl)
IXA-6 fenyl CH benzyl CH2 (morfolin-4-yl)
IXA-7 fenyl CH cyklohexyl CH2 (morfolin-4-yl)
IXA-8 fenyl CH 4-[1,2-(OMe)2~ fenyl] CH2 (morfolin-4-yl)
IXA-9 fenyl CH 4-cyklohexanol CH2 (morfolin-4-yl)
IXA-10 fenyl CH fenyl CH2N (CH3) CH2CH2N (CH3) 2
IXA-11 fenyl CH fenyl - CH2N(CH3) CH2CO2CH3
IXA-12 fenyl CH fenyl CH2(piperazin-l-yl)
IXA-13 fenyl CH 2-thienoyl CH2Br
IXA-14 fenyl CH 2-thienoyl CH2 (morfolin-4-yl)
IXA-15 4-F-fenyl CH cyklohexyl CH2O(tetrahydrofuran-3-yl)
IXA-16 4-F-fenyl CH 3-kyanofenyl CH2O(tetrahydrofuran-3-yl)
IXA-17 4-F-fenyl CH 2- (2-pyridi- nyl)-ethyl CH2O(tetrahydrofuran-3-yl)
IXA-18 4-F-fenyl CH 1-benzyl- piperidin-4-yl CH20(tetrahydrofuran-3-yl)
IXA-19 4-F-fenyl CH 4-cyklohexanol CH2OCH2CH2OCH3
* · ♦ ·
9 9 99 9
č. Ar1 A R1 R2
IXA-20 4-F-fenyl CH cyklohexyl CH2OCH2CH2OCH3
IXA-21 4-F-fenyl CH 2-(pyridinyl)- ethyl CH2OCH2CH2OCH3
IXA-22 4-F-fenyl CH 1-benzyl- piperidin-4-yl CH2OCH2CH2OCH3
IXA-23 4-F-fenyl CH 4-cyklohexanol CH2 (morfolin-4-yl)
IXA-24 4-F-fenyl CH cyklohexyl CH2 (morfolin-4-yl)
IXA-25 4-F-fenyl CH 3-kyanofenyl CH2 (morfolin-4-yl)
IXA-26 4-F-fenyl CH 2- (2-pyridi- nyl)-ethyl CH2 (morfolin-4-yl)
IXA-27 4-F-fenyl CH 1-benzyl- piperidin-4-yl CH2 (morfolin-4-yl)
IXA-28 4-F-fenyl CH 4-cyklohexanol CH2OCH3
IXA-29 4-F-fenyl CH cyklohexyl ch2och3
IXA-30 4-F-fenyl CH 3-kyanofenyl ch2och3
IXA-31 4-F-fenyl CH 2- (2-pyridi- nyl)-ethyl CH2OCH3
IXA-32 4-F-fenyl CH 1-benzyl- piperidin-4-yl CH2OCH3
IXA-33 4-F-fenyl CH 4-cyklohexanol ch2och3
IXA-34 4-F-fenyl CH cyklohexyl ch2och3
IXA-35 4-F-fenyl CH 3-kyanofenyl ch2och3
IXA-36 4-F-fenyl CH 2-(2-pyridi- nyl)-ethyl ch2och3
IXA-37 4-F-fenyl CH 4-cyklohexanol CH2O(tetrahydrofuran-3-yl)
IXA-38 4-F-fenyl CH cyklohexyl CH2O(tetrahydrofuran-3-yl)
IXA-39 4-F-fenyl N 2-thienoyl CH2 (piperidin-l-yl)
IXA-40 4-F-fenyl N 2-thienoyl CH2 (piperazin-l-yl)
IXA-41 4-F-fenyl CH 4-methoxybenzyl ch2och3
IXA-42 4-F-fenyl N 4-cyklohexanol CH2 (morfolin-4-yl)
IXA-43 4-F-fenyl N cyklohexyl CH2OCH2CH3
• 9
č. Ar1 A R1 R2
IXA-45 4-F-fenyl N cyklohexyl CH2OH
IXA-46 4-F-fenyl N CH2CH2 (pyridin- 2-yl ch2och2ch3
IXA-47 4-F-fenyl N cyklohexyl ch2och3
IXA-48 4-F-fenyl N cyklohexyl ch2och2ch3
IXA-49 4-F-fenyl N cyklohexyl CH2OCH2CH2OCH3
IXA-50 4-F-fenyl N cyklohexyl CH2O(tetrahydrofuran-3-yl)
IXA-51 4-F-fenyl N cyklohexyl ch2o^
IXA-52 4-F-fenyl N cyklohexyl CH2OCH2(fenyl)
IXA-53 4-F-fenyl N CH2CH2(Pyridin- 2-yl) CH2OCH2CH3
Jako kruh ve vzorci I obsahující XYZ může být isoxazolový kruh, jak bylo uvedeno výše, nebo může být také isomerní nebo přehozený izoxazol vzorce IB. V tomto provedení Q je s výhodou pyrimidinový kruh nebo pyridinový kruh, kde A je N nebo CH nebo Q je pyrazolový kruh a R2 je alifatická skupina nebo substituovaná alifatická skupina
(IB)
Příklady sloučenin IB jsou vedeny v následující tabulce 6
4 (·<« • · ·
4 ·*·· ·9 *· • 4 4 4 4 4 ·
• · · 4 4
4 4 4
44 4444
ΣΒ-1
ΙΒ-2 >-nh-^^-cn :Η3
ΙΒ-3
Ο ^=Ο
ΙΒ-10
ΦΦ φφ φ · · · · φ Φ···
ΦΦ · · · ΦΦ 4 • Φ φφφ ΦΦ«Φ ·
Φ * ΦΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ · «Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ φφ φφφφ • Φ » φφφ
ΙΒ-12
ΙΒ-15
νΝ
Ο-
ΙΒ-22 »* «««« * * ··*·
99 • · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 * 9 9 · · 9
9 9 9 9 9 9 2 9
9999 9 99 99 99 9999
Podle jiné konkrétní formy tohoto vynálezu může být kruh obsahující XYZ pyrazolovým kruhem obecného vzorce IC
(IC)
Ve sloučeninách vzorce IC je G s výhodou případně substituovaná arylová skupina. Specifické příklady sloučenin IC jsou uvedeny v tabulce 7 níže.
Tabulka 7. Příklady sloučenin IC
č G Q R1 R2
IC-1 4-F-fenyl Q2 fenyl H
IC-2 4-F-fenyl Q2 cyklohexyl H
··*·· · · • · ♦ · · ·
4444 4 • 4 *·»’ ·♦ »4
4 4 4 4 4 «
4 * 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
44 44 4444
č G Q R1 R2
IC-4 4-F-fenyl Q2 6-MeO-naftalen-2-yl H
IC-5 4-F-fenyl Q2 4-cyklohexanol H
IC-6 4-F-fenyl Q1 fenyl H
IC-7 4-F-fenyl Q1 cyklohexyl H
IC-8 4-F-fenyl Q1 4-cyklohexanol H
IC-9 4-F-fenyl Q2 cyklohexyl CH3
IC-10 4-F-fenyl Q2 cyklohexyl CH2-nQ
IC-2 fenyl Q2 cyklohexyl ch2-n3
Jiná konkrétní forma podle tohoto vynálezu se týká sloučenin, ve kterých kruh XYZ je furanovým kruhem (ID) nebo triazolovým kruhem (IE) . Tyto sloučeniny jsou uvedeny jako příklady níže a kde R1 je fenyl, R2'je atom vodíku a A je N nebo CH.
Pro sloučeniny obecných vzorců IB-IE fenylové kruhy Ar1 a Ar2 mohou být případně substituované, jak bylo uvedeno výše, pro isoxazoly IA.
• · • ·
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit běžně známými metodami popsanými v literatuře pro analogické sloučeniny, jak je znázorněno na následujícím obecném schématu a v preparativních příkladech které následují.
Schéma I
z-5 (Rl=H) x IIA (R^Ph) ) f XA (R1 = COR) (a) NCS, kat. py, CHC13; (b) (CH3CO)2CH2, Et3N, EtOH; (c) DMADMF, reflux; (d) guanidin hydrochlorid, NaOMe, MeOH, reflux; (e) fenylBr, Pd2dba3, BINAP, NaOterc.Bu, toluen; (f) RCOC1, py, benzen, reflux
Schéma I výše ukazuje cestu pro přípravu isoxazolů kde Q je pyrimidinový kruh. Výchozí oxim benzaldehydu 1 se může převést na oxim oc-chlorbenzaldehydu oxime 2 použitím N-chlorsuckinimidu a katalytického množství pyridinu. Kondenzace sloučeniny 2 s 2,4-pentandionem poskytuje isoxazol 3, který se nechá reagovat s dimethylacetalem dimethylformamidu a získá se enamin 4. Po zpracování vodou a bez dalšího čištění se sloučenina 4 může cyklizovat reakcí s • · · · /Π · · ·······
U ···· · ·· «· ·· ·· guanidin hydrochloridem a získá se aminopyrimidin 5. Sloučeniny vzorce IIA se mohou připravit ze sloučeniny 5 podle stupně (e) použitím arylbromidu v přítomnosti tris-(dibenzylidenaceton) dipalladia. Alternativně, se sloučenina 5 může nechat reagovat s příslušným chloridem kyseliny ve směsi pyridin/benzen podle stupně (f) a získají se sloučeniny vzorce IVA. Jestliže chloridem kyseliny je Ar2COCl, pak se sloučeniny vzorce IIIA mohou připravit analogickým způsobem..
Schéma II
N^N
SMe iTWOBn N^N O
MeN-^-OBn
OMe
SMe
c
III
CL
8: R = SMe, R2 = CH2OBn 9: R = SO2Me, R2 = CH2OBn 10: R = SO2Me, R2 = CH2OH 11:R = SO2Mě, R2 = CH2Br
XIA-42
13:R = SMe 14: R = SO2Me
Reakční činidla: (a) i. LDA, ii. 2-benzyloxy-N-methoxy-Nmethyl-acetamid,-78°C až tepl. m.; (b) Et3N, EtOH, tepl. m. až reflux; (c) oxon; (d) jodtrimethylsilan; (e) PPh3, CBr4; (f) morfolin, Et3N; (g) 4-aminocyklohexanol, DMSO, 80°C; (h) NaOEt,
EtOH; (i) cyklohexylamin, DMSO, 80°C; (j) 3:1 trif luoroctová kyselina/H20; 100°C.
Schéma II výše ukazuje cestu pro přípravu izoxazolů podle tohoto vynálezu, kde Q je pyrimidinový kruh a substituent R2 je modifikován různými skupinami.
• · • · · · • ·
Schéma III ¢7
Br
N
O
Br forg
ΌΗ
17a: X = H 17b: X=F
18:R =CH2Br ~ůe 19: R2 = CH2OMe^
20: R2 = CH2(4-mor}f .oiinyl)
IIA-52: X = H, R1 = fenyl R2 = CH3 XIA-29: X = F, R1 = cyLlohex. R2 = CH2OMe
Reakční činidla: (a) i. LDA,
78°C až tepl. m ; (b) Et3N, E
bromsukcinimid, AIBN, CCI4, :
(e) NaOMe, MeOH ; (f) anilin
ii. N-methoxy-N-methylacetamid, ;OH, tepl. m. až reflux; (c) Neflux; (d) morfolin, K2CO3, DMF; anilin, Pd2(dba) 3, BINAP, NaOterc.Bu, toluen, 80° C; (g) cyklohexylamin, Pd2(dba)3, BINAP, NaOterc.Bu, toluen, 80°C.
Schéma III výše ukazuje syntetickou cestu pro přípravu isoxazolů podle tohoto vynálezu, kde Q je pyridin a R2 je modifikováno různými skupinami. Ve Schématu II a schématu III je isoxazolový kruh konstruován nejdříve a pak se provede substituce v poloze 2 pyrimidinového kruhu nebo pyridinového kruhu příslušnou skupinou NHR1. Obborníkům je známo, že poloha 2 pyrimidinového kruhu nebo pyridinového kruhu se může substituovat příslušnou skupinou NHR1 před vytvořením isoxazolového kruhu. Podle toho, isoxazoly podle tohoto • · · · • · • · · ·
vynálezu se mohou připravit provedením stupně (b) za použití meziproduktu obecného vzorce XII
FT
N^A O pgN'r1 (xii) ve kterém A je N nebo CH; R1 and R2 mají význam uvedený výše a PG je atom vodíku nebo skupina chránící dusík. Skupiny chránící dusík jsou dobře známé, jako je benzylová skupina nebo skupina COR, kde R je s výhodou alkyl, allyl nebo benzyl.
Schéma IV
• · ···· · · ···· ·*
N zCH3
Μ 2*
Reakční činidla: (a) Et3N, EtOH; (b) DIBAL, toluen, 0°C; (c)
CH3MgBr, THF; (d) (COC1)2, DMSO, Et3N, CH2C12; (e) DMF-DMA, toluen, reflux; (f) i. thiomočovina, MeONa, MeOH, ii. pyridin, chloroform, CH3I (g) m-CPBA, CH2C12 ; (h) RXNH2, DMSO
Schéma IV výše ukazuje obrácených isoxazolů podle pyrimidinový kruh.
syntetickou cestu pro přípravu tohoto vynálezu, kde Q je
Schéma V
Br
31
33
Br
IB-24 • ··
Reakční činidla: (a) i. LDA, ii. N-methoxy-N-methylbenzamid; (b) Cl-C (=N-OH) CC>2Etz EtOH, Et3N, 80°C; (c) diisobutylaluminum hydrid, CH2CI2, teplota místnosti; (d) PPh3, CBr4, CH2CI2; (e) piperidin, K2CO3, DMF; (f) BINAP, Pd2(dba)3, NaOterc.Bu, cyklohexylamin, toluen, 80°C.
Schéma V výše ukazuje obrácených isoxazolů podle pyridinový kruh.
syntetickou cestu tohoto vynálezu, pro přípravu kde Q je
Schéma VI
• · 9 ·
Reakční činidla: a) NH2OH/HC1, H2O/EtOH; Na2CO3; (b) NCS, kat. pyridin, CHC13; (c) CH3COCH2CO2CH3, Et3N, EtOH; (d) i. NaOH, MeOH, H20; pak, ii. SOC12, zahřívání; (e) HO2CCH2CN, n-BuLi,-78° až 0°C; (f) H2NNH2, EtOH; (g) R-X, dioxan.
Schéma VI výše sloučenin podle tohoto ukazuje vynálezu, obecnou cestu pro přípravu kde Q je pyrazolový kruh.
Schéma VII
Reakční činidla: (a) LDA, THF; (b) 4-F-C6H4CO2Et; (c) DMF-DMA, toluen, reflux; (d) H2NNH2.H20, EtOH, reflux; (e) R1NH2, zatavená trubice, 140°C.
• ·
• · · · ··
Schéma VII výše ukazuje obecnou cestu pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu, kde XYZ kruh je pyrazolový kruh.
O určitých meziproduktech, které jsou použitelné pro přípravu inhibitorů kináz podle tohoto vynálezu se předpokládá, že jsou sloučeniny nové. Podle toho, jednou konkrétní formou tohoto vynálezu jsou také sloučeniny reprezentované obecným vzorcem XIII:
•N (xiii) ve kterém
X-Y je N-0 nebo 0-N za předpokladu isoxazolového nebo obráceného isoxazolového kruhu
A je N nebo CH;
G je R, arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina;
R je alifatická skupina' nebo substituovaná alifatická skupina
R2 je vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupiny -R, -CH2OR, -CH2OH, -CH=O, -CH2SR, -CH2S(O)2R, -CH2(C=O)R,
-CH2CO2R, -CH2CO2H, -CH2CN, -CH2NHR, -CH2N(R)2, -ch=n-or, -CH=NNHR, -CH=NN(R)2, -CH=NNHCOR, -CH=NNHCO2R, -substituovaný aryl, -CH2(aryl), -CH=NNHSO2R, -aryl, -CH2(substituovaný aryl) , -CH2NH2, -CH2NHCOR, -CH2NHCONHR,
-CH2NHCON(R) 2, -CH2NRCOR, -CH2NHCO2R, -CH2CONHR, -CH2CON(R)2, -CH2SO2NH2, -CH2 (heterocyklyl) , -CH2 (substituovaný hetero• 4 ··· · »· ···· cyklyl), -(heterocyklyl), nebo rocyclyl); a
R1 je vybrané ze skupiny zahrnující NH2, SR, nebo SO2R.
-(substituovaný heteatomy halogenu, skupiny
Aktivita JNK inhibitorů podle tohoto vynálezu se může testovat in vitro, in vivo nebo v buněčné linii. Testy in vitro zahrnují testy, které stanoví inhibici buď aktivity kinázy nebo aktivity ATPázy aktivované JNK. Jako příklad viz příklady testů popsané níže. Alternativní in vitro testy kvantifikují schopnost inhibitoru vázat se na JNK a může se měřiť radioaktivním značením inhibitoru před vazbou, izolací komplexu inhibitor/JNK a stanovením množství vázaného radioaktivního značení, nebo provedením konkurenčního pokusu ve kterém se nové inhibitory inkubují s JNK vázaným na známé radioligandy Může se použít jakýkoli typ nebo isoformu JNK, v závislosti na typu JNK nebo isoforfní formě, která se má inhibovat.
JNK inhibitory nebo jejich farmaceutické sole se mohou formulovat na farmaceutické prostředky pro aplikaci zvířatům nebo lidem. Tyto farmaceutické prostředky, které obsahují účinné množství inhibitoru JNK pro léčení nebo prevenci JNK zprostředkovaných stavů a farmaceuticky použitelný nosič, tvoří ztělesnění tohoto vynálezu.
Výraz JNK zprostředkované stavy, jak je zde použit, znamená jakékoli nemoci nebo jiné zhoubné stavy ve kterých JNK hraje klíčovou roli Tyto stavy zahrnují, bez omezení, zánětlivé nemoce, autoimunní nemoce, destruktivní kostní poruchy, rakovinu, infekční nemoce, neurodegenerativní nemoce, alergie, reperfuzi/ischemii při mrtvici, srdeční záchvaty, angiogenní poruchy, hypoxii orgánů, vaskulární hyperplasii, <►· 9 99 9
9999 • 99 9 · srdeční hypertrofii, agregaci destiček vyvolanou trombinem, a stavy spojené s syntázou-2 prostaglandinu
Zánětlivé nemoce, které je možno léčit nebo kterým je možno preventivně předcházet použitím sloučenin podle tohoto vynálezu jsou, avšak bez omezení, akutní pankreatitida, chronická pankreatitida, astma, alergie a syndrom respirační nedostatečnosti dospělých.
Autoimunni onemocnění, které je možno léčit, nebo kterým je možno preventivně předcházet použitím sloučenin podle tohoto vynálezu jsou, avšak bez omezení glomerulonefritida, reumatická skleroderma, autoimunni arthritida, systemický lupus erythematosus, chronická thyroiditida, Gravesovo onemocnění, gastritida, diabetes, autoimunni hemolytická anemie, autoimunni neutropenie, thrombocytopenea, atopická dermatitida, chronická aktivní hepatitida, myasthenia gravis, skleróza multiplex, zánětlivé onemocnění střev, vředová colitida, Crohnovo onemocnění, psoriasa, nebo onemocnění při odmítání štěpu hostitelem.
Destruktivní poruchy kostí, které je možno léčit nebo kterým je možno preventivně předcházet použitím sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují, avšak bez omezení osteoporózu, osteoarthritidu a vícenásobné poruchy kostí způsobené zhoubnými nádory.
Proliferační nemoce, které je možno léčit nebo kterým je možno preventivně předcházet použitím sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují, avšak bez omezení, akutní leukémii kostní dřeně, chronické leukemie kostní dřeně, metastázy rakoviny metastázy kůže, Kaposův sarkom, vícenásobný myelom a HTLV-1 zprostředkovaný vývoj rakoviny.
• · · ·
9999
Angiogenní poruchy, které se mohou léčit nebo kterým je možno preventivně předcházet sloučeninami podle tohoto vynálezu, zahrnují, avšak bez omezení, pevné nádory, oční neovaskulizace, dětský haemangiomas. Infekční nemoce, které se mohou léčit nebo kterým se může preventivně předcházet použitím sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují, avšak bez omezení, sepse, septické šoky a Shigellosis.
Virová onemocnění, které se mohou léčit nebo kterým je možno preventivně předcházet použitím sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují, avšak bez omezení akutní jaterní infekce (včetně hepatitidy A, hepatitidy B a hepatitidy C), HIV infekcí a CMV retinitidy.
Neurodegenerativní nemoce, které se mohou léčit nebo kterým je možno preventivně bránit použitím sloučenin podle vynálezu zahrnují, avšak bez omezení Alzheimerovo onemocnění, Parkinsonovu chorobu, amyotrofickou laterální sklerózu (ALS), epilepsii, záchvaty, Huntingtonovo onemocnění, traumatická poškození mozku, ischemické a krvácivé mrtvice, mozkové ischemie nebo neurodegenerativní nemoce, včetně apoptózou ovlivněné neurodegenerativní nemoce, způsobené traumatickým úrazem, akutní hypoxií, ischemií nebo glutamátovou neurotoxicitou.
JNK-zprostředkované stavy také zahrnují stavy ischemie/reperfúze při mrtvici, srdečních záchvatech, ischemií myokardu, hypoxii orgánů, vaskulární hyperplasii, srdeční hypertrofii, hepatické ischemií, jaterních onemocnění, kongestivních selháních srdce, patologických imunních reakcích, jako jsou ty, které jsou způsobeny aktivací T buněk a agregací trombinem indukovaných destiček.
•Φ φφφφ φφ φφ • φ φ φφφφ φφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφφφ φφ Φφφφ
Navíc, JNK inhibitory podle tohoto vynálezu jsou schopné inhibovat expresi vyvolanou pro-zánětlivými proteiny, Proto JNK-zprostředkované stavy, které se mohou léčit použitím sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují otoky, analgesea, horečky a bolesti, jako jsou neuromuskulární bolesti, bolesti hlavy, bolesti při rakovině, bolesti zubů a bolesti při artritidě.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také použitelné jako inhibitory Src-rodiny kináz, zejména Src a Lek. Pro obecný přehled těchto kináz viz: Thomas a Brugge, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1997) 13, 513; Lawrence a Niu, Pharmacol. Ther. (1998) 77, 81; Tatosyan a Mizenina, Biochemistry (Moscow) (2000) 65, 49. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tedy použitelné pro léčení nemocí nebo stavů o kterých je známo, že jsou ovlivněny aktivitou jedné nebo více kináz z Src-rodiny. Tyto nemoci nebo stavy zahrnují hyperkalcemii, restenózu, osteoporózu, osteoartritidu, symptomatické léčení kostní metastázy, reumatickou artritidu, zánětlivé onemocnění střev, sklerózu multiplex, psoriázu, lupus, stavy při odmítání štěpů, nemoci hypersensitivity zprostředkované T-buňkami, Hashimotovu thyroiditidu, syndrom Guillain-Barre, chronické obtruktivní plicní poruchy, kontaktní dermatitidu, rakovinu, Pagetovo onemocnění, astma, ischemické nebo reperfuzní zranění, alergické nemoci, atopickou dermatitidu, a alergickou rinitidu. Nemoci, které jsou ovlivněny Src aktivitou, zajména zahrnují hyperkalcemii, osteoporózu, osteoartritidu, rakovinu, symptomatické léčení kostní metastázy, a Pagetovo onemocnění. Nemoci které jsou ovlivněné Lek aktivitou zejména zahrnují autoimunní nemoce, alergie, reumatickou artritidu, a leukémii. Sloučeniny vzorců II-A a I-B, kde Ar2 je arylová skupina jsou «4 4444
4« 4444 · ·4 « ·4<4 • · 444 4 4 · · 444 4444 4
CO · 4 4444444
44444 44 44 444444 zejména použitelné pro léčení nemocí spojených s kinázami Srcrodiny, zejména Src nebo Lek.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, jejich farmaceuticky použitelné deriváty a jejich profarmaka se navíc mohou také používat v prostředcích pro léčení nebo prevenci výše uvedených potíží
Jako pharmaceuticky použitelný derivát nebo profarmakum se rozumí jakákoli farmaceuticky použitelná sůl, ester, sůl esteru nebo jiný derivát sloučeniny podle tohoto vynálezu, který po aplikaci příjemci je schopen poskytnout buď přímo nebo nepřímo sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo inhibičně aktivní metabolit nebo jeho zbytek. Zejména výhodnými deriváty nebo profarmaky jsou ty, které zvyšují biodostupnost sloučenin podle tohoto vynálezu v případech, kdy se tyto sloučeniny aplikují savcům (například aby se orálně aplikované sloučeniny daleko lépe absorbovaly do krve) nebo pro zvýšení dodávek sloučeniny do příslušného biologického úseku (například mozku nebo lymfatického systému).
Farmaceuticky použitelná profarmaka sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují, avšak bez omezení, estery, estery aminokyselin, fosfáty, sole s kovy a sulfonáty.
Farmaceuticky použitelné sole sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují ty sole, které jsou odvozené od farmaceuticky použitelných anorganických a organických kyselin a baží. Příklady vhodných solí s kyselinami zahrnují acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, bisulfáty, butyráty, citráty, kafroáty, kafrsulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, formiáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, *· «44« »
• ••φ »» Φ·*» φ · * • · » ·· ·« • · ·
glykoláty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleáty, malonáty, methansulfonáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, nitráty, oxaláty, palmoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, fosfáty, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, sukcináty, sulfáty, tartráty, thiokyanáty, tosyláty a undekanoáty. Ostatní kyseliny, jako je kyselina oxalová, i když nejsou farmaceuticy použitelné se mohou používat při přípravě solí jako meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticku použitelných adičních solí s kyselinami.
Sole odvozené od příslušných baží zahrnují sole s alkalickými kovy (například sodíkem a draslíkem), kovy alkalických zemin (například hořčíkem) amonné sole a sole s N+(alkyl)4, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku Vynález také představuje možnost kvarternizace jakékoli bazické dusík obsahující skupiny v nárokovaných sloučeninách. Takovouto kvarternizací se mohou připravit ve vodě nebo v oleji rozpustné nebo dispergovatelné prostředky.
Farmaceuticky přijatelné nosiče, které se mohou použít ve farmaceutických prostředcích zahrnují, ale bez omezení, iontoměniče, kysličník hlinitý, stearát hlinitý, lecitin, sérové proteiny, jako je lidský sérový albumin, pufry jako jsou fosfáty, glycin, kyselinu sorbovou, sorbát draselný, parciální glyceridové směsi nasycených rostlinných mastných kyselin, vodu, sole nebo elektrolyty, jako je protaminsulfát, dinatrium hydrogenfosfát, hydrogenfosfát draselný, chlorid sodný, sole zinku, koloidní silikagel, trisilikát horečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky na bázi celulózy, polyethylenglykol, karboxymethyl-celulóza sodná, polyakryláty, vosky, »4 • · » i • * • ·
4444 · ♦ · 4 · • 4 *·
4 4 «444 polyethylen-polyoxypropylen-blokové polymery, polyethylenglykol a tuk z vlny.
Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou aplikovat orálně, parenterálně, inhalačními spreji, topicky, rektálně, bukálně, vaginálně nebo použitím implantovaného rezervoáru.
Výraz parenterálně jak je zde použit zahrnuje, podkožní, intravenózní, intraarticulární, intrasynoviální, intrasternální, intratekální, intrahepatickou, intralesionální a intrakraniální injekční nebo infuzní techniky. S výhodou se prostředky aplikují orálně, intraperitoneálně nebo intravenósně.
Sterilní injikovatelné formy prostředků podle tohoto vynálezu mohou být vodné nebo olej ovité suspense. Tyto suspense se mohou připravit běžně známými technikami použitím vhodných dispergujících nebo smáčících látek a suspenzačních látek. Jako sterilní injikovatelné prostředky mohou být také sterilní injikovatelné roztoky nebo suspense v netoxických parenterálně použitelných ředidlech nebo rozpouštědlech, jako jsou například roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelné nosiče nebo rozpouštědla , které jsou použitelné patří voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc se s výhodou mohou použít jako rozpouštědla nebo suspenzační činidla také sterilní stálé oleje. Pro tyto účely se mohou použít jakékoli směsi stálých olejů včetně syntetických mononebo di-glyceridů. Pro přípravu injikovatelných prostředků se také mohou použít mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridy, jako jsou přírodní farmaceuticky použitelné oleje, jako je olivový olej, ricinový olej, zejména v jejich polyoxyethylovaných formách. Tyto olejové roztoky nebo suspense mohou také obsahovat jako ředidlo nebo dispergační činidlo alcohol s dlouhým řetězcem, karboxymethylcelulózu nebo · 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
C.C 9 9 9 9 9 9 9 9 9 '•s 'J 9 9 9 9 9 9 9 ·· 9 9 9 9 9 9 podobné dispergační činidlo, které se běžně používá ve formulacích farmaceuticky přijatelných dávkových formách, včetně emulzí a suspenzí. Jiné běžně používané povrchově aktivní látky, jako jsou Tweeny, Spaný nebo látky zvyšující biodostupnost se také běžně používají při výrobě farmaceuticky vhodných pevných, kapalných nebo jiných dávkových forem.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se mohou aplikovat orálně v jakékoli formě vhodné pro orální aplikace, jako jsou, ale bez omezení, kapsle, tablety, vodné suspense nebo roztoky. V případě tablet pro orální aplikace se jako použité nosiče běžně používají laktóza a kukuřičný škrob. Jako mazací činidlo se běžně přidává stearát hořečnatý. Pro orální aplikaci ve formě kapslí se jako ředidla používají laktóza a sušený kukuřičný škrob. Jestliže se požadují vodné suspense pro orální aplikace, pak aktivní látka se smísí s emulgačními a suspenzačními činidly. V případě potřeby se mohou také přidávat určitá sladidla, aromatické příchutě a barviva.
Alternativně farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se mohou aplikovat ve formě čípků pro rektální aplikaci. Tyto se mohou připravit smíšením aktivní látky s vhodnou neiritující inertní přísadou, která je pevná při teplotě, ale kapalná při teplotě konečníku.' Tyto materiály zahrnují kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou také aplikovat topicky, zejména jestliže cílem léčení jsou oblasti snadno dostupné pro topickou aplikaci, včetně nemocí očí, kůže nebo dolního střevního traktu. Vhodné formulace pro topickou aplikaci se snadno připravují pro tyto oblasti nebo tyto orgány.
·· ·· • · · ·· · · · · · ·· ··· · · 9 c z- · · ·······
Jo ···« · ·* «· ·· ····
Topické aplikace pro dolní střevní trakt se mohou provádět použitím rektálních čípků (viz výše) nebo použitím klystýrů. Rovněž tak se mohou použít topické transdermální náplastě.
Pro topické aplikace se farmaceutické prostředky mohou připravovat ve formě vhodných mastí, které obsahují aktivní složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo ve více nosičích. Nosiče pro topickou aplikaci sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují, avšak bez omezení, minerální oleje kapalný parafinový olej, propylenglykol, polyoxyethylenové sloučeniny, polyoxypropylenové sloučeniny, emulgovatelný vosk a vodu. Alternativně, farmaceutické prostředky se mohou formulovat ve formě vhodného nálevu nebo krému, které obsahují aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo ve více farmaceuticky vhodných nosičích. Vhodné nosiče zahrnují, ale bez omezení, minerální oleje, monostearát sorbitolu, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetylaryl alkohol, 2oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu.
Pro oční aplikace se farmaceutické prostředky mohou formulovat na mikronizované suspense v isotonickém sterilním roztoku chloridu sodného s upraveným pH, nebo s výhodou jako roztoky v isotonickém roztoku chloridu sodného s upraveným pH a buď s nebo bez konzervačního prostředku, jako je benzylalkonium chlorid. Alternativně se pro oční použití mohou farmaceutické prostředky formulovat do mastí, například v parafinovém základu.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se mohou také aplikovat ve formě nosních aerosolů nebo inhalací. Tyto prostředky se připravují běžně známým způsobem používaným pro přípravu farmaceutických prostředků a mohou se připravit ve ··» ·*»· ·*<·· ·· ·♦ • · ··« ····· - _ ······· · · · ··· ·♦·· * · · ···»··· ···· · ·· ·· ·· to·*· formě solných roztoků za použití benzylalkoholu nebo jiného vhodného konzervačního prostředku, látky podporující absorpci pro zvýšení biodostupnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných běžných činidel zvyšujících rozpustnost nebo dispergovatelnost
Množství JNK inhibitoru, které se může smísit s nosičem na přípravu jedné dávkové formy je proměnlivé a závisí na hostiteli, který má být léčen a na konkrétním způsobu aplikace. S výhodou se prostředky formulují tak, že se dávka inhibitoru mezi 0,01-100 mg/kg tělesné hmotnosti/den, může aplikovat pacientovi, který má dostávat tyto prostředky.
Také se rozumí, že specifické dávky a léčebný režim pro kteréhokoli pacienta závisí na řadě faktorů, včetně aktivity použité specifické sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, obecném zdraví, sexu, dietě, času aplikace, rychlosti exkrece, kombinaci léků, na rozhodnutí ošetřujícího lékaře a na vážnosti onemocnění, které má být léčeno. Množství inhibitoru také závisí na konkrétní sloučenině, která byla v prostředku použita.
Podle další konkrétní formy se tento vynález týká způsobu léčení nebo prevence stavů zprostředkovávaných JNK, který se vyznačuje tím, že se pacientům podávají výše popsané farmaceutické prostředky. Výraz pacient, jak je zde použit znamená živočicha, s výhodou člověka.
S výhodou se tento způsob používá pro léčení nebo prevenci stavů vybraných ze zánětlivých onemocnění, autoimunních destruktivních kostních poruch, proliferativních potíží, infekčních onemocnění, degenerativních nemocí, neurodegenerativních nemocí, alergií, reperfúze/ischemie při
F* 999?
· ··*>
9 <9
9 9
9 9 9
9 9 9
99
99 • 9 * 9 • 9 9 · * 4 • 9 9 •9 9999 mrtvici, srdečních záchvatů, angiogenních poruch, orgánové hypoxie, vaskulární hyperplasie, srdeční hypertrofie, thrombinem indukované agregaci destiček nebo kteréhokoli specifického onemocnění nebo poruch popsaných výše
V závislosti na konkrétním stavu zprostředkovaným JNK, který se má léčit, nebo kterému se má preventivně předcházet se spolu s inhibitory podle tohoto vynálezu mohou použít i jiná léčiva, která se běžně používají pro léčení nebo prevenci. Například, chemoterapeutické látky nebo jiná antiproliferační léčiva se mohou kombinovat s JNK inhibitory podle tohoto vynálezu pro léčení proliferačních onemocnění.
Tyto další účinné látky se mohou aplikovat odděleně od prostředku obsahujícího JNK inhibitor, jako část vicedávkového režimu. Alternativně, tyto látky mohou být součástí jedné dávkové formy ve které jsou smíšeny s JNK inhibitorem do jednoho prostředku.
Vynález je dále blíže objasněn v následujících příkladech. Rozumí se však, že tyto příklady jsou formulovány pouze pro objasnění a nejsou konstruovány tak, aby vynález jakýmkoli způsobem omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Oxim benzaldehydu.
K benzaldhydu (10,0 g, 94 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidá hydroxylamin hydrochlorid (6,5 g, 94 mmol ve vodě a pak (50 ml) Na2CO3 v H2O (50 ml). Reakční roztok se míchá 2 hodiny. Reakční směs se naleje do roztoku chloridu sodného a dvakrát extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se vysuší síranem • · · · · · · · · ···· · ·· ·· ·· ···· hořečnatým a odpařením se získá oxim benzaldehydu (11,0 g, 96,5% yield) ve formě bezbarvého oleje.
IH NMR (CDCIs) δ 7, 40-7, 50 (m, 3H) , 7, 60-7,70 (m, 2H) ,
8,22 (s, IH), 9,1 (bs, IH).
Příklad 2
Oxim α-chlorbenzaldehydu (Oxim benzoylchloridu).
K oximu benzaldehydu (12,2 g, 0,1 mol) v chloroformu se přidá katalytické množství pyridinu a pak místnosti N-chlorsukcinimid (13,35 g, 0,1 mol) se míchá 1,5 hodiny, pak se přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného. Organická fáze se dvakrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým, Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 13,85g oximu α-chlorobenzaldehydu. Výtěžek 87%.
při teplotě Reakční směs
Příklad 3
1-(5-Methyl-3-fenyl-isoxazol-4-yl)-ethanon (sloučenina 3).
K roztoku pentan-2,4-dionu (13,23 g, 0,132 mol) a triethylaminu (13,35 g, 0,132 mol) v ethanolu se přidá při teplotě místnosti oxim a-chlorbenzaldehydu (13,70 g, 0,088 mol) . Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, načež se přidá ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu sodného. Organická fáze se dvakrát promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a organické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 17,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu. Výtěžek 100%.
Příklad 4
4-(5-methyl-3-fenyl-isoxazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl-amin (sloučenina 5).
·· 9999
Výše připravená sloučenina 3, (17,7 g, 0,088 mol) a dimethylformamid dimethylacetál (DMFDMA) (160 g, 0,132mol) se přes noc zahřívá k varu. K reakční směsi se přidá ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu sodného, organická fáze se dvakrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Oraganické rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový product se rozpustí v 200 ml methanolu. K roztoku se přidá guanidin hydrochlorid (10,5 g, 0,110 mol) v 100 ml methanolu, následovaný methoxidem sodným (6,17 g, 0,114 mol) v 100 ml methanolu. Reakční směs se zahřívá přes noc k varu a pak se ochladí na teplotu místnosti. Po záhuštění na přibližně 100 ml celkového objemu se vysrážený produkt odfiltruje. Získá se sloučenina uvedenáv nadpisu (9,3 g) . Celkový výtěžek 46%.
Příklad 5 [4-(5-Methyl-3-fenyl-isoxazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-fenylamin (Sloučenina IIA).
K roztoku 50 mg (0,2 mmol) 4- (5-methyl-3-fenyl-isoxazol4-yl)-pyrimidin-2-yl-aminu v 1 ml toluenu se postupně přidá 63 μΐ (0,6 mmol) brombenzenu, 10 mg tris-(dibenzylidenaceton) dipaladia, 10 mg BINAP a 39 mg (0,4 mmol) terč.butoxídu sodného. Směs se zahřívá 16 hodin k varu, zředí se ethylacetátem, přefiltruje, postupně se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Odparek se čistí chromatografií na koloně silikagelu elucí směsí ethylacetátu a hexanu 1:3. Získá se 24 mg (36 %) sloučeniny uvedené v nadpise ve formě žlutého oleje.
Příklad 6
Methylester 5-methyl-3-fenyl-isoxazol-4~karboxylové kyseliny
Ethanolický roztok čerstvě připraveného oximu benzoylchloridu (14,0 g, 90 mmol) (100 ml) se při teplotě 5° C přikape k methyl acetoacetátu (11,18 g, 96 mmol) a triethylaminu (13 ml, 103 mmol) v ethanolu (50 ml) . Po 12 hodinovém míchání při teplotě se roztok zředí dichlormethanem, IN HCI, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného nasyceným NaHC03, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla se získá jantarově zbarvený olej. Rychlou chromatografií (silikagel) směsí 10% ethylacetátu v hexanu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (7,56 g, 39% yield) ve formě bilé pevné*. látky:
MS m/z MH+218 (100); 1H NMR (CDC13) δ 2,78 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 7,45-7,55 (m, 3H) , 7, 65-7, 69 (m, 2H) .
Příklad 7
5-Methyl-3-fenyl-isoxazol-4-karboxylová kyselina.
K methylesteru 5-methyl-3-fenyl-isoxazol-4-karboxylové kyseliny (0,853 g, 3,69 mmol) v methanolu (12 ml) se přidá 2N NaOH (8 ml) a reakční směs se míchá 60 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zředí vodou a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Rekrystalizací (hexan/ethylacetát) se získá bílá pevná látka (0,540 g, 72% výtěžek).
Příklad 8
5-Methyl-3-fenyl-isoxazol-4-karbonylchlorid.
5-methyl-3-fenyl-isoxazol-4-karboxylová kyselina (0,54g,
2,56 mmol) se nechá reagovat s SOC12 (2 ml) při 70° C po dobu 1 hodiny. Zahuštěním ve vakuu se získá žlutý olej, který se dále použije bez čištění.
• · · ·
9 9 ·
Příklad 9
3-(5-Methyl-3-fenyl-isoxazol-4-yl)-3-oxo-propionitril.
Ke kyanoctové kyselině (0,43 g, 5,12 mmol) v tetrahydrofuranu obsahující jeden krystal 1,1'-bipyridylu se při teplotě -78° C, přidá n-butyl lithium (6,4 ml, 10,24 mmol). Teplota se nechá vystoupit na 0° C a získá se růžově zbarvený roztok. Po ochlazení na -78° C se přikape roztok 5-methyl-3fenyl-isoxazole-4-karbonylchloridu (0,567 g, 2,56 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) . Reakční směs se míchá jednu hodinu při -78° C a pak další hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou (13 ml) a dvakrát extrahuje dichlormethanem Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,391 g, 67 % výtěžek).
Příklad 10
N-[5-(5-Methyl-3-fenyl-isoxazol-4-yl)-2H-pyrazol-3-yl]benzamid.
3-(5-Methyl-3-fenyl-isoxazol-4-yl)-3-oxo-propionitril (0,391 g, 1,73 mmol) v ethanolu (3 ml) se smísí s hydrazinem (0,168 ml, 3,46 mmol) a zahřívá k varu. Odpařením ve vakuu se získá 5-(5-methyl-3-enyl-isoxazol-4-yl)-2H-pyrazol-3-yl-amin, který se použije bez dalšího čištění. Ke vzniklému aminu (0,039 g, 0,16 mmol) v dioxanu se přidá triethylamin následovaný benzylchloridem (0,019 ml, 0,16 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 10° C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zředí vodou, extrahuje ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým Po odpaření ve vakuu se čištěním HPLC získá 1,4 mg sloučeniny vedené v nadpisu.
•9 999 9
Příklad 11 l-Benzyloxy-3-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-propan-2-on
K míchanému roztoku 4-methyl-2-methylsulfanylpyrimidinu (9,60g, 68,5 mmol) v tetrahydrofuranu (150 ml) se při teplotě
-78° C přikape během 10 minut LDA (2,0 M THF/hexan, 41,1 ml, 82,2 mmol). Roztok se míchá 15 minut při teplotě -78° C, na 10 minut se nechá ohřát na 0° C, znovu se ochladí na 15 minut na 78° C a pak se přikape během 45 minut roztok 3-benzyloxy-Nmethyl-N-methoxyacetamidu (17,2 g, 82,2 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) . Po dalších 15 minutách při -78° C, se roztok ohřeje na 0°C a míchá se 30 minut. Reakční směs se rozloží kyselinou chlorovodíkovou se naleje hodinu. Roztok hydrogenuhličitanu diethyletherem (3 sodného (300 (IM, 85 ml) a míchá se 1 do nasyceného roztoku ml) , extrahuje se
200 ml) , vysuší síranem hořečnatým přefiltruje a odpaří. Rychlou chromatografií (silikagel, 20% ethylacetát/hexan) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (13,75 g, 47,7 mmol, 69% výtěžek).
Příklad 12
4-[5-Benzyloxymethyl-3-(4-fluorfenyl)-isoxazol-4-yl]-2-methylsulfanyl-pyrimidin,(sloučenina 8).
K míchanému roztoku výše připravené sloučeniny (13,75 g, 47,7 mmol) a triethylaminu (14,6 ml, 105 mmol) v ethanolu (200 ml), se přidá během 30 minut roztok oximu 4fluorbenzoylchloridu (56 mmol) v ethanolu (50 ml) . Roztok se míchá 15 minut při teplotě 25° C, načež se zahřívá k varu po dobu 90 minut. Roztok se ochladí na 25° C, načež se přidá další triethylamin (7,3 ml, 52 mmol) a pak pro dokončení reakce se přikape během 1 hodiny roztok 4-fluor-benzoylchloridu (38,5 mmol) v ethanolu (50 ml)
Roztok se zahřívá 1 hodinu k varu a chromatografií na TLC se kontroluje úplnost reakce výchozího isoxazolu. Roztok φφφφ se ochladí na 25° C a zahustí. Surový materiál se vytřepe dichlormethanem (50ml) a naleje do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje (3 x 150 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje se a zahustí. Rychlou chromatografií (silikagel, 20% ethylacetát v hexanu) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (14,2 g, 34,8 mmol, 60%) v dostatečné čistotě (> 85%) pro použití v následující reakci.
Příklad 13
4-[5-Benzyloxymethyl-3-(4-fluorfenyl)-isoxazol-4-yl]-2-methansulfonyl-pyrimidin, (sloučenina 9).
-K míchanému roztoku výše připravené sloučeniny (2,00 g, 4,91 mmol) v methanolu (50 ml) se při teplotě 25° C přikape během 10 minut roztok ozónu (7,07 g, 11,5 mmol) ve vodě (50 ml). Po 20 hodinách se roztok naleje do vody (75 ml), extrahuje dichlormethanem (3 x 75 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Rychlou chromatografií (silikagel, 45% ethylacetát-hexan) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (1,60 g, 3,64 mmol, 74%).
Příklad 14 [3-(4-Fluorfenyl)-4-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-isoxazol-5-yl]-methanol (sloučenina 10).
K míchanému roztoku výše připravené sloučeniny 9 (750 mg, 1,70 mmol) v CHCI3 (8,5 ml) se při 0° C přidá trimethylsilyl-jodid (0,73 ml, 5,1 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0° C. Pak se přidá další trimethylsilyljodid (0,48 ml, 3,4 mmol). Po 40 minutách se roztok ohřeje na 25° C a v míchání se pokračuje 22 hodin.
Roztok se rozloží směsí vody a methanolu (2 ml) a míchá se 1 hodinu. Pak se roztok naleje do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 30 ml) . Po zahuštění se produkt čistí •4 4444
4444 • 4 4 4 * 4 444
44*4 4 44 «« 4* 4*44 rychlou chromatografií (silikagel, 80% ethylacetát-hexan), Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (530 mg, 1,52 mmol, 89%) .
Příklad 15
4-[5-Brommethyl-3-(4-fluorfenyl)-isoxazol-4-yl]-2-methan-sulfonyl-pyrimidin, (sloučenina 11).
K míchanému roztoku výše připravené sloučeniny 10 (250 mg, 0,716 mmol) a CBr4 (473 mg, 1,43 mmol v dichlormethanu (14 ml) se při teplotě 25° C přidá trifenylfosfin (244 mg, 0,93 mmol). Po 10 minutách se přidá další trifenylfosfin, (50 mg, 0,19 .mmol) aby se reakce dokončila. Po 15 minutách se roztok zahustí. Rychlou chromatografií (silikagel, 50% ethylacetáthexan) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (265 mg, 0,643 mmol, 90%).
Příklad 16
4-[3-(4-Fluorfenyl)-4-(2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl)-isoxazol-5-yl-methyl]-morfolin (sloučenina 12).
K míchanému roztoku výše připravené sloučeniny 11 (41 mg, 0, 099 mmol) a triethylaminu (20 ml, 0,15 mmol) v CH3CN (0,5 μΐ) se při 25° C přidá morfolin (9,6 μΐ, 0.11 mmol) . Po 15 minutách se roztok zahustí a preparativní chromatografií na tenké vrstvě (silikagel, ethylacetát) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (29 mg, 0,069 mmol, 70%).
Příklad 17
4-(4-[3-(4-Fluorfenyl)-5-(morfolin-4-yl-methyl)-isoxazol-4yl]-pyrimidin-2-yl-amino}-cyklohexanol (sloučenina XIA-42).
Míchaný roztok sloučeniny 13 (29 mg, 0,069 mmol) a trans4-aminocyklohexanolu (24 mg, 0,21 mmol) v dimethylsulfoxidu (0,21 ml) se zahřívá 4 hodiny na 80° C. Roztok se naleje do z poloviny nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5 ml), ** 9 99 9
9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 99 99 9999 extrahuje se ethylacetátem (5x5 ml), vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Rychlou chromatografií (silikagel,.10% methanol v dichlormethanu) se získá product, který se dále čistí chromatografií na iontoměniči (SCX pryskyřice, eluent: 0,25M NH3 v 50% methanolu v dichlormethanu). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (27 mg, 0,057mmol, 83%).
Příklad 18
4-[5-Ethoxymethyl-3-(4-fluorfenyl)-isoxazol-4-yl]-2-methylsulfanyl-pyrimidin (sloučenina 13).
K míchanému roztoku výše připravené sloučeny 8 (103 mg,
0,27 jnmol) v ethanolu (2,0 ml) se při teplotě 25° C přidá ethoxid sodný (21% hmot./obj. v ethanolu, 0,40 ml, 1,23 mmol). Po dvou hodinách se reakce přeruší nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (3 ml), vytřepe dichlormethanem (3 X 5 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Rychlou chromatografií (silikagel, 25% ethylacetát-hexan) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (58 mg, 0,17 mmol, 62%).
Příklad 19
4-[5-Ethoxymethyl-3-(4-fluorfenyl)-isoxazol-4-yl]-2-methansulfonyl-pyrimidin (sloučenina 14) .
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jaký byl popsán výše v příkladu 13, kromě toho, že se vychází z výše uvedené sloučeniny 13 (58 mg, 0,17 mmol). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (64 mg, 0,17 mmol, 100%) která se použije v následující reakci bez čištění nebo charakterizace.
Příklad 20
Cyklohexyl-{4-[5-ethoxymethyl-3-(4-fluorfenyl)-isoxazol-4-yl]pyrimidin-2-yl}-amin (sloučenina XIA43)
Tato sloučenina se připraví stejným postupem jaký byl popsán v příkladu 17 výše, přičemž se vychází z výše uvedené ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· « ···· sloučeniny 14 (64 mg, 0,17 mmol) a cyklohexylaminu (58 μΐ,
0,51 mmol). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě surového produktu. Po HPLC čištění (C-18, gradientová eluce, 10-90% H20-CH3CN) a extrakci do ethylacetátu se surový product převede na hydrochlorid přidáním chlorovodíku v (1M, 1 ml) .
Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hydrochloridu. (55 mg, 0,13 mmol, 76% ve dvou stupních ze sloučeniny 13).
Příklad 21
Cyklohexyl-(4— [5-benzyloxymethyl-3-(4-fluorfenyl)-isoxazol-4yl]-P-yrimidin-2-yl}-amin (sloučenina XIA-44)
Tato sloučenina se připraví obdobným způsobem jaký byl popsán v příkladu 17 použitím sloučeniny 9 jako výchozího materiálu (500 mg, 1,14 mmol) a cyklohexylaminu (340 μΐ, 3,42 mmol). Rychlou chromatografií (silikagel, 30% ethylacetáthexan) se připraví sloučenina uvedená v nadpisu (488 mg, 1,06 mmol, 93%).
Příklad 22 [4-(2-Cyklohexylamino-pyrimidin-4-yl)-3-(4-fluorfenyl)-isoxazol-5-yl]-methanol (sloučenina XIA-45)
Míchaný roztok výše připravené sloučeniny XIA-44 (461 mg, 1,01 mmol) ve směsi trifluoroctové kyseliny a vody (3 : 1, ml) se zahřívá 20 hodin na 80° C. Roztok se zahustí a surová směs se vytřepe do dichlormethanu (25 ml) . Naleje do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a extrahuje (3 x 25 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Chromatografií na tenké vrstvě (50% ethylacetát-hexan) bylo zjištěno, že asi 50% výchozí sloučeniny XIA-44 zreagovalo. Surový materiál se rozpustí ve směsi trifluoroctové kyseliny a vody (3:1,8 ml) a vzniklý roztok se zahřívá 22 hodin na 100° C. Roztok se zahustí a ·· ·· · · · · · · · · surová směs se rozpustí v dichlormethanu (25 mL) , naleje do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a extrahuje (3 x 25 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí Rychlou chromatografí (silikagel, 40% ethylacetát-hexan) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (313 mg, 0,85 mmol, 84%).
Example 23
1- (2-Brompyridin-4-yl)-propan-2-on (sloučenina 16).
K míchanému roztoku 2-brom-4-methylpyridinu (sloučenina 15) (20,20 g, 117,4 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se během minut přikape při -78° C LDA (2,0 M ve směsi tetrahydrofuranu a hexanu 70,5 ml, 141 mmol). Roztok se pak míchá 35 minut při -78° C. Pak se během 10 minut přikape roztok N-methoxy-N-methylacetamidu (14,5 g, 141 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) . Po 15 min. při -78° C, se roztok ohřeje na 0° C a míchá se 1 hodinu. Roztok se naleje do (250 ml), extrahuje se ethyletherem (3 x 250 ml), vysuší síranem hořečnatým a zahustí. Rychlou chromatografií (silikagel, 20% ethylacetáthexan) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (16,75 g, 78,2 mmol, 67%).
Příklad 24
2- Brom-4-(5-methyl-3-fenyl-isoxazol-4-yl)-pyridin (sloučenina
17a) .
K míchanému roztoku sloučeniny (1,71 g, 8,0 mmol) a triethylaminu (2,23 ml, 16 mmol) v ethanolu (16 ml) se přidá během 90 minut roztok oximu benzoylchloridu (1,62 g, 10,4 mmol) v ethanolu (16 ml). Roztok se míchá 90 minut při 25° C a pak se zahřívá k varu 24 hodin. Roztok se ochladí na 25° C a zahustí. Surový materiál se vyjme do dichlormethanu (50 ml) a naleje do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se dichlormethanem (3 x 50 ml), vysuší φφ φφ φφ · φφ φ φ φ φ · ·· φφφ· φφ φφφφ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φ φφ φφ φ φ φφφφ síranem sodným a přefiltruje. Rychlou chromatografií (silikagel, 20% ethyl-acetát-hexan) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (1,32 g, 4,19 mmol, 52%).
2-Brom-4-[3-(4-fluorphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl]-pyridin (sloučenina 17b) se připraví obdobně použitím oximu 4fluorbenzoylchloridu jako výchozího materiálu.
Příklad 25
2-Brom-4-(5-brommethyl-3-fenyl-isoxazol-4-yl)-pyridin (sloučenina 18a).
^-Míchaný roztok výše připravené sloučeniny 17a (404 mg,
1,28 mmol), N-bromsukcinimidu (239 mg, 1,35 mmol) a AIBN (11 mg, 0,064 mmol) v tetrachlormethanu (3 ml) se zahřívá k varu a ozařuje se 18 hodin lampou 300 W. Roztok se pak zředí dichlormethanem (15 ml), extrahuje se vodou (3 x 10 ml), roztokem chloridu sodného (40 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Rychlou chromatografií (silikagel, 1520% ethylacetát-hexan) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (287 mg, 0,728 mmol, 57%).
2-Brom-4-[5-brommethyl-3-(4-fluorfenyl)-isoxazol-4-yl]-pyridin (sloučeina 18b) se připraví obdobně použitím sloučeniny 17b jako výchozího materiálu.
Pžíklad 26
2-Brom-4-(5-methoxymethyl-3-(4-fluorfenyl)-isoxazol-4-yl)pyridin (sloučenina 19b).
K výše připravené sloučenině 18b (200 mg, 0,485 mmol) se přidá NaOMe (0,5 M v methanolu, 2,0 ml, 1,0 mmol). Roztok se míchá 90 minut při 25° C. Pak se roztok naleje do roztoku chloridu sodného, extrahuje se ethylacetátem (4 x 15 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje přes malý sloupeček φφ φφφφ •Φ φφφφ φφ φφ φφ φ φφ φ φφφφ • φ «φφ φφφφ φ φ · φφφφ «φφ φφφφ φ φφ φφ φφ «φφφ silikagelu. Odpařením rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v nadpisu (175 mg, 0,482 mmol, 99%).
Příklad 27
4-(4-(2-Brompyridin-4-yl)-3-fenyl-isoxazol-5-yl-methyl)morfolin (sloučenina 20a).
Míchaný roztok výše připravené sloučeniny 18a (484 mg,
1,22 mmol), morfolinu (0,45 ml, 5,1 mmol) a uhličitanu draselného (340 mg, 2,45 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (2 ml) se ohřívá 18 hodin na 40° C. Roztok se naleje do roztoku chloridu sodného (10 ml), extrahuje se dichlormethanem (3 x 15 ml), ^vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Rychlou chromatografií (silikagel, 50% ethylacetát-hexan) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (461 mg, 1,15 mmol, 94%).
Příklad 28 [4-(5-Methyl-3-fenyl-isoxazol-4-yl)-pyridin-2-yl]-fenylamin (sloučenina-52).
K míchanému roztoku výše připravené sloučeniny 17a (20 mg, 0, 063 mmol), anilinu (7,0 μΐ, 0, 076 mmol) a BINAP (5,6 mg, 0,009 mmol) v toluenu (0,6 ml) se při teplotě 25° C přidá Pd2(dba)3 (2,7 mg, 0,003 mmol) následovaný terc.butoxidem sodným (9,1 mg, 0,095 mmol). Roztok se zahřívá 2 hodiny na 80° C. Roztok se ochladí, přefiltruje a zahustí. Preparativné chromatografií na tenké vrstvě (silikagel, 5% ethylacetátdichlormethan) se získá sloučenina uvedená v nadpisu (12,6 mg, 0,0385 mmol, 61%),
Příklad 29
Cyklohexyl-[4-(5-methoxymethyl-3-(4-fluorfenyl)-isoxazol-4yl)-pyridin-2-yl]-amin (sloučenina XIA29).
K míchanému roztoku výše připravené sloučeniny 19b (20 mg, 0, 050 mmol), cyklohexylaminu (11 μΐ, 0,13 mmol), a BINAP
4444 «4 »4 · 4 4 4 · 4 « 4 4 • 4 4 · « 4 4 4 · «44 «444 4 · 4444 444
4444 · 44 44 44 «444 (4,7 mg, Ο,0075 mmol) v toluenu (0.4 ml) se při teplotě 25° c přidá Pd2(dba)3 (2,3 mg, 0, 0025 mmol) následovaný terc.butoxidem sodným (12 mg, 0,13 mmol). Roztok se zahřívá 15 hodin na 80° C, načež se naleje do vody (5ml), extrahuje ethylacetátem (4x5 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zahustí. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií (eluce gradientem 90-10% H20-CH3CN) . Se získá sloučenina uvedená v nadpisu (9,1 mg, 0,022 mmol, 44%).
Příklad 30
3-Methyl-5-fenyl-isoxazol-4-karbonitril (sloučenina 24).
JK alkoholickému roztoku benzoylacetonitrilu se přidá 1,5 ekvivalentu triethylaminu a pak 1,5 ekvivalentu oximu acetylchloridu, reakční směs se míchá 4 hodiny, načež se přidá ethylacetát a roztok chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Po chromatografickém čištění se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 72%.
Příklad 31
3-Methyl-5-fenyl-isoxazol-4-karbaldehyd (sloučenina 25).
K toluenovému roztoku výše připravené sloučeniny 24 se při teplotě 0° C přidá 1,2 ekvivalentu DIBAL-H/HAX. Reakční směs se míchá 3 hodiny při 0° C, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě přes noc. Reakční směs se pomalu přidává do IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií a získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 57%.
Příklad 32
1-(3-Methyl-5-fenyl-isoxazol-4-yl)-ethanol (sloučenina 26).
K tetrahydrofuranovému roztoku výše připravené sloučeniny 25 se pomalu při teplotě místnosti přidá 1,4 ekvivalentu methylmagnesium bromidu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se přidá ethylacetát a IN kyselina chlorovodíková. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný surový produkt (98 % výtěžek) se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
Příklad 33
1-(3-Methyl-5-fenyl-isoxazol-4-yl)-ethanon (sloučenina 27).
«-Κ dichlormethanovému roztoku oxalylchloridu se při teplotě -78° C přidá dimethylsulfoxid, a směs se míchá 15 minut při teplotě -78° C, načež se přidá dichlormethanový roztok výše připravené sloučeniny 26. Reakční směs se míchá 30 minut při -78° C, pak se přidá triethylamin, načež se reakční směs nechá postupně ohřát na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá ethylacetát a roztok chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt, výtěžek 94%, se použije bez čištění pro následující stupeň.
Příklad 34
3-Dimethylamino-l-(3-methyl-5-fenyl-isoxazol-4-yl)-propenon (sloučenina 28).
Toluenový roztok výše připravené sloučeniny 27 a přebytek DMF-DMA se 20 hodin zahřívá k varu. K reakční směsi se přidá ethylacetát a roztok chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.
• · · · ♦ · • · · ·
• to ·· • » · « • · · • · · • · · • · ··· ·
Příklad 35
4-(3-Methyl-5-fenyl-isoxazol-4-yl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin (sloučenina 29).
Suspenze sloučeniny 28, 2 ekvivalentů thiomočoviny a
1,5 ekvivalentů methoxidu sodného v methanolu se zahřívá 2 dny k varu. K reakční směsi se přidá ethylacetát a IN kyselina chlorovodíková, organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpustí v chloroformu, přidá se k němu 1,5 ekvivalentu methyljodidu a 1,5 ekvivalenu pyridinu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá dichlormethan a IN kyselina chlorovodíková. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií a získá se sloučenina uvedená v nadpisu. Výtěžek 32 %.
Příklad 36
4-(3-Methyl-5-fenyl-isoxazol-4-yl)-2-methansulfonyl-pyrimidin (sloučenina 30).
K dichlormethanovému roztoku výše připravené sloučeniny 29 se přidají 2 ekvivalenty m-CPBA, a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se promyje dvakrát IN NaOH a dvakrát roztokem chloridu sodného, načež se organická fáze vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a po chromatografickém čištění se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 79%.
Příklad 37
Sloučeniny IB.
Roztok výše připravené sloučeniny 30 v dimethylsulfoxidu a 3 ekvivalentů požadovaného aminu se zahřívá 4 hodiny na 80’ C. po dobu 4 hodin. Analytickou HPLC se kontroluje průběh a • · · · * · ···· • · · · · · · · • · · · · 9 · · 9 · • · 9 9 · 9 9 9 9 ···· 9 9· ·9 ·· 9··· dokončení reakce, surový produkt se čistí HPLC na obrácených fázích a získají se tak požadované sloučeniny IB. Výtěžek je zpravidla větší než 80 %.
Následující příklady ukazují jak se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou testovat na účinek inhibitorů protein kináz, zejména c-Jun-N-terminálních kináz.
Příklad 38
Klonování, exprese a čištění JNK3 proteinu
BLAST rešerše v EST databázi, použitím publikované
JNK3al cDNA jako dotazu, byl identifikován EST klon (#632588), který obsahuje úplnou kódovou sekvenci pro lidskou JNK3al. Řetězové reakce polymerázy (PCR) použitím pfu polymerázy (Strategene) byly použity pro zavedení restrikčních míst do cDNA pro klonování do pET-15B expresního vektoru v Ncol a BamHI místech. Protein byl exprimován do E. coli. Vzhledem ke špatné rozpustnosti proteinu exprimovaného do plné délky (Met 1-Gln 422), byl připraven protein zkrácený na N-konci počínaje zbytkem Ser v poloze 40 (Ser 40) . Toto zkrácení odpovídá na Ser 2 JNK1 a JNK2 proteinů, a předchází methioninovému (iniciace) a glycinovému zbytku. Glycinový zbytek se přidá aby se mohlo zavést Ncol místo pro klonování do exprimujícího vektoru. Navíc bylo provedeno systematické zkrácení C-konce použitím PCR, aby se identifikovala struktura, která poskytne kvalitní difrakční krystaly. Jedna taková struktura zakódovává aminokyselinové zbytky Ser40-Glu402 JNK3al a předchází Met a Gly zbytkům.
Struktura se připraví použitím PCR deoxyoligonukleotidů: 5' GCTCTAGAGCTCCATGGGCAGCAAAAGCAAAGTTGACAA 3’ (primer směrem dopředu s podtrženým iniciačním kodonem) (SEQ ID NO: 1) a • · · · · ·
5'TAGCGGATCCTCATTCTGAATTCATTACTTCCTTGTA 3' (reverzní primer s podtrženým stop kodonem) (SEQ ID NO: 2) a primery byly potvrzeny DNA sekvencí. Kontrolní pokusy ukázaly, že zkrácený JNK3 protein má ekvivalentní kinázovou aktivitu na myelinový základní protein aktivovaný MKK7 in vitro.
Kmen E. coli BL21 (DE3) (Novagen) byl tranformován JNK3 exprimovanou strukturou a nechán růst při 30° C v LB doplněném o 100 μg/ml carbenicillinu v třepacích baňkách až do doby, kdy buňky jsou ve fázi (OD6oo ~ 0,8). Pak se přidá isopropylthio-βD-galaktzidáza (IPTG) až do konečné koncentrace 0,8 mM, načež se buňky sklidí centrifugací.
Buněčná pasta E. coli obsahující JNK3 se resusp.enduje v 10 objemech/g pufru pro lýzu (50 mM HEPES, pH 7,2, obsahujícího 10% glycerolu (obj./obj), 100 mM NaCl, 2 mM DTT, 0,1 mM PMSF, 2 gg/ml Pepstatinu, po 1 gg/ml E64 a Leupeptinu). Buňky se lyžují na ledu použitím mikrofluidizéru a centrifugují se při 100,000 x g po dobu 30 minut a při teplotě 4° C. Supernatant z 100,000 x g se zředí 1 : 5 pufrem A (20 mM
HEPES, pH 7,0, 10% glycerolu (obj ./obj . v) , 2 mM DTT) a čistí se chromatografií na katexové koloně SP-Sepharose (Pharmacia) (rozměry kolony: 2,6 x 20 cm) při teplotě 4° C. Pryskyřice se promyje 5 objemy kolony pufrem A a pak 5 objemy kolony pufrem A obsahujícím 50 mM NaCl. Vázaná JNK3 se eluuje 7,5 objemy kolony lineárním gradientem 50-300 mM NaCl. JNK3 se eluuje mezi 150-200 mM NaCl.
Příklad 39
Aktivace JNK3 mg JNK3 se zředí na 0,5 mg/ml v 50 mM HEPES pufru, pH 7,5, obsahujícím 100 mM NaCl, 5 mM DTT, 20 mM MgCl2 a 1 mM ATP. Přidá se GST-MKK7 (DD) v molárním poměru 1 : 2,5 GST-MKK7 : JNK3. Po 30 minutové inkubaci při 25° C, se reakční směs pětinásobně ultrafiltrací zahustí v Centriprep-30 (Amicon, • · ··· · • · · ·· ·
Beverly, MA), zředí se na objem 10 ml a přidá se další 1 mM ATP. Tento postup se třikrát opakuje aby se odstranilo ADP a doplnilo ATP. Konečné přidání ATP bylo 5 mM a směs se inkubovala přes noc při 4° C.
Aktivovaná reakční směs JNK3/GST-MKK7 (DD) se dialyzou nebo ultrafiltrací vymění do 50 mM HEPES pufru, pH 7,5, obsahujícího 5 mM DTT a 5% glycerolu (hmot./obj.). Reakční směs se upraví do 1,1 M fosfátu draselného, pH 7,5, a čistí se hydrofobní interakční chromatografií (při 25° C) použitím Rainin Hydropore kolony. GST-MKK7 a neaktivovaná JNK3 se za těchto podmínek neváže, tak že při rychlosti průtoku 1 ml/miriutu a gradientu od 1,1 do 0,05, se dvakrát fosforylovaný JNK3 oddělí od jednou fosforylovaného JNK. Aktivovaná JNK3 (to je dvakrát fosforylovaná JNK3) se skladuje při -70° C s 0,25-1 mg/ml.
Příklad 40
JNK inhibiční testy
Sloučeniny se testují na inhibici JNK3 spektrofotometrickým interakčním enzymovým testem. V tomto testu se fixní koncentrace aktivovaného JNK3 (10 nM) inkubuje 10 minut s různými koncentracemi potenciálního inhibitoru rozpuštěného v dimethylsulfoxidu při teplotě 30° C v pufru obsahujícím 0,1 M HEPES pufr, pH 7,5, obsahujícím 10 mM MgCl2, 2,5 mM fosfoenolpyruvátu, 200 μΜ NADH, 150 μg/ml pyruvátu kinázy, 50 gg/ml laktátu dehydrogenázy, a 200 μΜ EGF receptorového peptidu. EGF receptorový peptid má sekvenci
KRELVEPLTPSGEAPNQALLR, a je fosforylovým akceptorem v JNK3katalyzované kinázové reakci. Reakce se iniciuje přidáním 10 μΜ ATP a testovací deska se umístí do spektrometrické přihrádky na testovací desky, která byla udržována na 30° C.
•« ···· ·· ···· ·· ·· . . ··· ··»··
Monitoruje se pokles absorbance při 340 nm v závislosti na čase. Rychlost poklesu absorbance vyhovuje kompetitivnímu kinetickému modelu pro stanovení Ki.
Pro vybrané sloučeniny podle tohoto vynálezu byla stanovena aktivita v JNK inhibičním testu, která je uvedena v tabulce 8. Sloučeniny, které mají Kt nižší než 0,1 mikromolární (μΜ) mají hodnocení A, sloučenin, které mají Ki mezi 0,1 a 1 μΜ mají hodnocení B a sloučeniny, které mají Ki větší než 1 μΜ jsou hodnoceny jako C.
Tabulka 8.
Aktivita v JNK3 inhibičním testu
č. aktivita Č. aktivita Č. aktivita
IIA-1 A IIA-2 - IIA-3 A
IIA-4 - IIA-5 A IIA-6 A
IIA-7 A IIA-8 A/B IIA-9 B
IIA-10 B IIA-11 A IIA-12 B/C
IIA-13 C IIA-14 B IIA-15 B
IIA-16 - IIA-17 - IIA-18 -
IIA-19 - IIA-20 - IIA-21 -
IIA-22 - IIA-23 - IIA-24 -
IIA-25 - IIA-26 - IIA-27 -
IIA-28 - IIA-29 - IIA-30 -
IIA-31 - IIA-32 A IIA-33 A
IIA-34 A IIA-35 A IIA-36 A
IIA-37 A IIA-38 A IIA-39 A
IIA-40 A IIA-41 A IIA-42 A
IIA-43 A IIA-44 A IIA-45 A
IIA-46 A IIA-47 A IIA-48 A
99 • 9
9999 • · · · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 99 99 9999
č. aktivita Č. aktivita Č. aktivita
ΙΙΑ-49 Α ΙΙΑ-50 Α ΙΙΑ-51 Α
ΙΙΑ-52 Α ΙΙΑ-53 Α ΙΙΑ-54 Α
ΙΙΑ-55 Α ΙΙΑ-55 Α ΙΙΑ-57 Α
ΙΙΑ-58 Α ΙΙΑ-59 Α ΙΙΑ-60 Α
ΙΙΑ-61 Α ΙΙΑ-62 Α ΙΙΑ-63 Α
ΙΙΑ-64 Α ΙΙΑ-65 Α ΙΙΑ-66 Α
ΙΙΑ-67 Α ΙΙΑ-68 Α ΙΙΑ-69 Α
ΙΙΑ-70 Α/Β ΙΙΑ-71 Α/Β ΙΙΑ-72 Α/Β
ΙΙΑ-73 Β ΙΙΑ-74 Β ΙΙΑ-75 Β
ΙΙΑ-76 Β ΙΙΑ-77 Β ΙΙΑ-78 Β
ΙΙΑ-79 Β ΙΙΑ-80 Β ΙΙΑ-81 Β
ΙΙΑ-82 Β ΙΙΑ-83 Β ΙΙΑ-84 Β
ΙΙΑ-85 C ΙΙΑ-86 C ΙΙΑ-87 C
ΙΙΑ-88 - ΙΙΑ-89 - ΙΙΑ-90 Α
ΙΙΑ-91 Α ΙΙΑ-92 Α ΙΙΑ-93 Α
ΙΙΑ-94 Α ΙΙΑ-95 Α ΙΙΑ-96 Α
ΙΙΑ-97 Α ΙΙΑ-98 Α ΙΙΑ-99 Α
ΙΙΑ-100 Α ΙΙΑ-101 Α IΙΑ-102 Α
ΙΙΑ-103 Α ΙΙΑ-104 Α ΙΙΑ-105 Α
ΙΙΑ-106 Β ΙΙΑ-107 C ΙΙΑ-108 Α
ΙΙΑ-109 Α ΙΙΑ-110 C ΙΙΑ-111 C
ΙΙΑ-112 C ΙΙΑ-113 Β IÍA-114 Β
ΙΙΑ-115 Β ΙΙΑ-116 C ΙΙΑ-117 Β
ΙΙΑ-118 Β ΙΙΑ-119 Β ΙΙΑ-120 Β
ΙΙΑ-121 C ΙΙΑ-122 Β ΙΙΑ-123 Β
ΙΙΑ-124 Β ΙΙΑ-125 Β ΙΙΑ-126 Β
ΙΙΑ-127 Β ΙΙΑ-128 Β ΙΙΑ-129 Β
ΙΙΑ-130 Α ΙΙΑ-131 Α I ΙΑ-132 Α
ΙΙΑ-133 Α ΙΙΑ-134 Α ΙΙΑ-135 Β
ΙΙΑ-136 - IΙΑ-137 - ΙΙΑ-138 -
ΙΙΑΑ-1 - ΙΙΑΑ-2 - ΙΙΑΑ-3 -
·» 9999 • * ··· ·
99 ·· · · · · · · · · ·· · · · · · · « · · · · 9 9 9 · 9 • · 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 9999 ·· 9999
č. aktivita Č. aktivita Č. aktivita
IIAA-4 B IIAA-5 - IIAA-6 -
IIAA-7 - IIAA-8 - IIAA-9 -
IIAA-10 A IIAA-11 A IIAA-12 A
IIAA-13 A IIAA-14 A IIAA-15 B
IIAA-16 A IIAA-17 C IIAA-18 B
IIAA-19 A IIAA-20 B IIAA-21 B
IIAA-22 B IIAA-23 B IIAA-24 A
IIAA-25 A IIAA-26 C IIAA-27 B
IIAA-28 C IIAA-29 B IIAA-30 C
IIAA-31 A IIAA-32 B IIAA-33 A
ΙΙΑΆ-34 A IIAA-35 A IIAA-36 A
IIAA-37 A IIAA-38 A IIAA-39 B
IIIA-1 B IIIA-2 A IIIA-3 B
IIIA-4 C IIIA-5 C IIIA-6 B
IIIA-7 B IIIA-8 B IIIA-9 C
IIIA-10 C IIIA-11 B IIIA-12 B
IIIA-13 - IIIA-14 B IIIA-15 A
IIIA-16 - IIIA-17 - IIIA-18 B
IIIA-19 B IIIA-20 A IIIA-21 B
IIIA-22 C IIIA-23 C IIIA-24 C
IIIA-25 C IIIA-26 c IIIA-27 C
IIIA-28 c IIIA-29 c IÍIA-30 B
IIIA-31 B IIIA-32 B IIIA-33 B
IIIA-34 C IIIA-35 C IIIA-36 C
IIIA-37 C I IIA-38 C IIIA-39 C
IIIA-40 B IIIA-41 c IIIA-42 B
IIIA-43 A I IIA-44 B IIIA-45 B
IIIA-46 B IIIA-47 B IIIA-48 B
IIIA-49 B IIIA-50 B IIIA-51 B
IIIA-52 B IIIA-53 B IIIA-54 B
IIIA-55 B IIIA-56 B IIIA-57 B
• 9 99 • · » »
999·
F* ♦»»· * · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 99 99 9999
č. aktivita Č. aktivita Č. aktivita
IIΙΑ-58 Β ΙΙΙΑ-59 Β IIΙΑ-60 Β
IIIA-61 Β IIΙΑ-62 Β II ΙΑ-63 Β
IIΙΑ-64 Β II ΙΑ-65 Β ΙΙΙΑ-66 Β
II ΙΑ-67 Β IIΙΑ-68 Β IIΙΑ-69 Β
ΙΙΙΑ-70 Β ΙΙΙΑ-71 Β ΙΙΙΑ-72 Β
ΙΙΙΑ-73 Β ΙΙΙΑ-74 Α ΙΙΙΑ-75 Β
ΙΙΙΑ-76 - ΙΙΙΑ-77 - ΙΙΙΑ-78 -
ΙΙΙΑ-79 - ΙΙΙΑ-80 - ΙΙΙΑ-81 -
IIΙΑ-82 - ΙΙΙΑ-83 - ΙΙΙΑ-84 -
ΙΙΙΑ-85 - ΙΙΙΑ-86 - ΙΙΙΑ-87 -
11ΙΑ-8 8 - ΙΙΙΑ-89 - ΙΙΙΑ-90 -
ΙΙΙΑ-91 - II ΙΑ-92 - II ΙΑ-93 -
IIΙΑ-94 - IIΙΑ-95 - ΙΙΙΑ-96 -
IIΙΑ-97 -
ΧΑ-1 Β ΧΑ-2 C ΧΑ-3 Β
ΧΑ-4 Β ΧΑ-5 Β ΧΑ-6 -
ΧΙΑ-1 - ΧΙΑ-2 - ΧΙΑ-3 -
ΧΙΑ-4 - ΧΙΑ-5 - ΧΙΑ-6 -
ΧΙΑ-7 - ΧΙΑ-8 - ΧΙΑ-9 -
ΧΙΑ-10 - ΧΙΑ-11 - ΧΙΑ-12 -
ΧΙΑ-13 - ΧΙΑ-14 - ΧΙΑ-15 -
ΧΙΑ-16 - ΧΙΑ-17 - ΧΙΑ-18 -
ΧΙΑ-19 - ΧΙΑ-20 - ΧΙΑ-21 -
ΧΙΑ-22 - ΧΙΑ-2 3 - ΧΙΑ-24 -
ΧΙΑ-25 - ΧΙΑ-26 - ΧΙΑ-27 -
ΧΙΑ-28 - ΧΙΑ-29 - ΧΙΑ-30 -
ΧΙΑ-31 - ΧΙΑ-32 - ΧΙΑ-33 -
ΧΙΑ-34 - ΧΙΑ-35 - ΧΙΑ-36 -
ΧΙΑ-37 - ΧΙΑ-38 - ΧΙΑ-39 -
ΧΙΑ-40 - ΧΙΑ-41 - ΧΙΑ-42 -
ΧΙΑ-43 - ΧΙΑ-44 - ΧΙΑ-45 Α
Μ
ΦΦ 99*19
99
XIA-34 - XIA-35 - XIA-36 —
XIA-37 - XIA-38 - XIA-39 -
XIA-40 - XIA-41 - XIA-42 -
XIA-43 - XIA-44 - XIA-45 A
Č. aktivita Č. aktivita Č. aktivita
XIA-46 A XIA-47 A XIA-48 A
XIA-49 A XIA-50 A XIA-51 A
XIA-52 A XIA-53 A
Příklad 41
Testy-inhibice Src
Sloučeniny se testují jako inhibitory rekombinované lidské Src kinázy o plné délce (Upstate Biotechnology, kat. č. 14-117) exprimované a čištěné z buněk baculo virů. Aktivita Src kinázy se monitoruje po inkorporaci 33P z ATP do tyrosinu nahodile uspořádaného polymerního substrátu Glu-Tyr složení Glu : Tyr = 4:1 (Sigma, kat. č. P-0275) . Konečné kocentrace složek testu byly následující: 0,05 M HEPES, pH 7,6, 10 mM
MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml BSA, 10 μΜ ATP (1-2 μθί 33P-ATP na reakci), 5 mg/ml póly Glu-Tyr, a 1-2 jednotky rekombinované lidské Src kinázy. Při typickém provedení testu se veškeré reakční složky, s výjimkou ATP, smísí a alikvotní podíly se nanesou do jamek desky. Inhibitory se rozpustí v dimethylsulfoxidu a přidají se do jamek tak, aby konečná koncentrace dimethylsulfoxidu byla 2.5%. Testovací desky se před započetím reakce s 33P-ATP inkubují při 30° C po dobu 10 minut. Po 20 minutách reakce se tato zastaví přidáním 150 μΐ 10% kyseliny trichloroctové (TCA) obsahující 20 mM Na3PO4. Tyto vzorky se pak přenesou do 96 jamkové filtrační desky (Whatman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, kat č. 77003310) instalované na vakuové filtrační desce. Filtrační desky se čtyřikrát promyjí 10% TCA obsahující 20 mM Na3PO4 a pak • ·· ·
• · · · · • · · * • · 4 · · • · 4 · · • · ·· 4 4·· čtyřikrát methanolem. Do každé jamky se přidá 200 μΐ scintilační kapaliny. Desky se utěsní a radioaktivita která je na filtrech se kvantifikuje TopCount scintillation sčítačem.
V Src testech byly nejaktivnější ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých G je případně substituovaný aryl a R1 je Ar2.
Příklad 42
Lek inhibiční testy
Sloučeniny se testují jako inhibitory Lek kinázy vyčištěné z hovězího brzlíku (Upstate Biotechnology, kat. č. 14-106). Aktivita Lek kinázy se monitoruje sledováním inkorporace 33P z ATP do tyrosinu v náhodně uspořádaném póly Glu-Tyr polymerním substrátu složení Glu: Tyr =4:1 (Sigma, kat.č. P-0275). Konečné koncentrace složek v testu byly následující: 0,05 M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml BSA, 10 μΜ ATP (1-2 μθί 33P-ATP na reakci), 5 mg/ml póly Glu-Tyr, a 1-2 jednotky lek kinázy. V typickém testu se všechny reakční složky, kromě ATP, smísí a podíly připravené předsměsi se nanesou do jamek testovací desky. Inhibitory se rozpustí v dimethylsulfoxidu na konečnou koncentraci dimethylsulfoxidu 2,5 %. Desky se pak před započetím reakce s 33P ATP inkubují 10 minut při 30° C. Po 20 minutách se reakce zastaví, 150 μΐ 10% trichloroctové kyseliny (TCA) obsahující 20 mM Na3PO4. Tyto vzorky se pak přenesou do 96 jamkové filtrační desky (VJhatman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, kat č. 7700-3310) instalované na vakuové filtrační desce. Filtrační desky se čtyřikrát promyjí 10% TCA obsahující 20 mM Na3PC>4 a pak čtyřikrát methanolem. Do každé jamky se přidá 200 μΐ scintilační kapaliny. Desky se utěsní a radioaktivita, která je na filtrech se kvantifikuje TopCount scintillation sčítačem.
• · ··* · ·· ·· • ·
Nej aktivnější sloučeniny v Lek testu byly ty sloučeniny, ve kterých G je případně substituovaný aryl a R1 je Ar2.
Zatímco byla popsána řada konkrétních forem tohoto vynálezu, je jasné, že naše základní příklady mohou být pozměněny tak, že poskytnou jiné konkrétní formy použití těchto sloučenin a metod podle vynálezu. Rozumí se proto, že rozsah tohoto vynálezu je definován následujícími nároky a nikoli rozsahem specifických konkrétních forem, které jsou zde uvedeny pouze jako příklady

Claims (24)

1. Sloučeniny obecného vzorce I
Q— NH—R
Y ve kterém
X-Y-Z je vybrané ze skupiny zahrnující:
%'cr2 /NR3
O^R2
I o R2 r<N,CR2
R1 je atom vodíku, skupina CONH2 , T(n)-R, nebo T(n)-Ar2,
R je alifatická nebo substituovaná alifatická skupina, n je nula nebo jedna,
T je skupina C(=0), C02, CONH, S(0)2, S(O)2NH, COCH2 nebo CH,, každá ze skupin
R2 je na sobě nezávisle vybraná ze skupin zahrnujících atom vodíku, substituenty -R, -CH2OR, -CH2OH, -CH=O, -CH2SR, -CH2S(O)2R, -CH2(C=O)R, -ch2co2r, -ch2co2h,. -ch2cn, -ch2nhr, -CH2N(R)2, -ch=n-or, -CH=NNHR, -CH=NN(R)2, -ch=nnhcor, -CH=NNHCO2R, -CH=NNHSO2R, -aryl, -substituovaný aryl, -CH2(aryl), -CH2 (substituovaný aryl), -CH2NH2, -CH2NHCOR, -CH2NHCONHR, -CH2NHCON(R)2, -ch2nrcor, -ch2nhco2r, -ch2conhr, -CH2CON(R)2, -CH2SO2NH2, -CH2 (heterocyklyl),
-CH2 (substituovaný heterocyklyl), -(heterocyklyl), nebo -(substituovaný heterocyklyl), každá ze skupin
R3 je na sobě nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku,, skupinu R, COR, CO2R nebo S(O)2R, • · ··· ·
G je R nebo or Ar1,
Ar1 je arylová skupina, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, nebo substituovaná heterocyklylová skupina, kde Ar1 je případně kondenzované na částečně nenasycený nebo plně nenasycený pěti až sedmi členný kruh obsahující nulu až tři heteroatomy,
Q-NH je skupina obecného vzorce ve kterém atom vodíku substituentu Q-NH je případně nahrazen skupinou R3,
A je atom dusíku nebo skupina CR3,
U je skupina CR3, atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR3,
Ar2 je arylová skupina, heterocyklylová skupina, substituovaná heterocyklylová skupina nebo substituovaná heterocyklylová skupina, kde skupina Ar2 je případně kondenzovaná na částečně nenasycený nebo plně nenasycený pěti až sedmi členný kruh obsahující nulu až tři heteroatomy, a kde každý ze substituovatelných atomů uhlíku v substituentu Ar2, včetně kondenzovaného kruhu je případně, na sobě nezávisle, substituován atomem halogenu, substituenty R, OR, SR, OH, N02, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR, NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, COR, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2, S(O)2R, SONHs, S(O)R, SO2NHR, nebo NHS(O)2R, a kde každý nasycený atom v kondenzovaném kruhu je dále případně a na sobě nezávisle substituován skupinami =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-0R, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R, nebo =NR, a kde každý ze substituovatelných atomů dusíku ve skupině Ar2 je případně substituován skupinami R, COR, S(O)2R, nebo CO2R, tu» • * ···· • · · · · • · · · · • · · · ·
9 · · · · tttt · ·· ·· ·· ·· • · · • · ► · · ·· ··« přičemž jestliže (i) sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina obecného vzorce:
Pak R1 není fenylová skupina, 3-OCH3--fenylová skupina, 3CH3-fenylová skupina, 4-N (CH3) 2-fenylová skupina, 4-N (CH2CH3) 2fenylová skupina, 4-Et-fenylová skupina, 3,5-(CH3) 2-fenylová skupina nebo 3-N-(CH3) 2-fenylová skupina, (ii) sloučeninou obecného vzorce:
obecného vzorce
R1
I je sloučenina pak jestliže R1 je allylová skupina nebo fenylová skupina, R2 není D-arabinóza, (iii) jestliže sloučeninou obecného sloučenina vzorce:
vzorce ie
R i
pak G a R1 není současně fenylová skupina, nebo jestliže G je methylová skupina, pak R1 není atom vodíku, 4·· · ·· · • · • · chlorfenylová skupina, 4-OCH3-fenylová skupina nebo a-naftylová skupina.
2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém G je Ar1.
3. Sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce
4. Sloučenina podle nároku 3, ve kterém Q-NH je vybrané ze skupin
5. Sloučeniny podle nároku 4, ve kterých R1 je alkoxyalkylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxycykloalkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkoxykarbonylcykloalkylová skupina, hydroxycykloalkylová skupina, Ar2 nebo T-Ar2 kde T je C(=0).
6. Sloučeniny podle nároku 5, ve kterých R1 je cyklohexylová skupina, skupina cyklohexanol-4-yl, skupina cyklohexanon-4-yl, skupina 2-propan-l-ol, skupina 2-methoxy-lmethylethyl, skupina 3-butyrylalkylester, 2-pyridinyl-2ethylová skupina, nebo případně substituovaná fenylová • · · · skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, chinolinylová skupina thienylová skupina nebo indanylová skupina
7. Sloučeniny podle nároku 6, ve kterém R2 je případně substituovaná alkylová skupina.
8. Sloučenina vybraná ze skupiny sloučenin vyjmenovaných v kterékoli z tabulek 1 až 7.
9. Sloučeniny obecného vzorce ve kterém
A je N nebo CH
PG je atom vodíku nebo skupina chránící atom dusíku
R1 je atom vodíku, skupina T(n)-R, nebo T(n)-Ar2,
R je alifatická nebo substituovaná alifatická skupina, n je nula nebo jedna,
T je skupina C(=0), C02, CONH, S(0)2, S(O)2NH, COCH2 nebo CH2, každá ze skupin
R2 je na sobě nezávisle vybraná ze skupin zahrnujících atom vodíku, substituenty -R, -CH2OR, -CH2OH, -CH=O, -CH2SR, -CH2S(O)2R, -CH2(C=O)R, -CH2CO2R, -CH2CO2H, -CH2CN, -CH2NHR,
-CH2N(R)2, -CH=N-OR, -CH=NNHR, -CH=NN(R)2, -CH=NNHCOR, -CH=NNHCO2R, -CH=NNHSO2R, -aryl, -substituovaný aryl, -CH2(aryl), -CH2 (substituovaný aryl), -CH2NH2, -CH2NHCOR, -CH2NHCONHR, -CH2NHCON(R)2, -ch2nrcor, -ch2nhco2r, -ch2conhr, -CH2C0N(R)2, -CH2SO2NH2, -CH2(heterocyklyl),
-CH2 (substituovaný heterocyklyl), -(heterocyklyl), nebo ·♦ ··♦· • to ·· · · • · · · ♦ • · · ♦ • · · · · ·· · · to · · · · ·♦ ·· ·· • »· * • · · • · · • to ·
-(substituovaný heterocyklyl), s tou výhradou, že touto sloučeninou není sloučenina vzorce
O
10. Sloučeniny obecného vzorce ve kterém
A je N nebo CH,
G je R, arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina,
R je alifatická skupina nebo cykloalifatická skupina
R2 je vybrané ze skupin zahrnujících atom vodíku, substituenty
-R, -CH2OR, -CH2OH, -CH=O, -CH2SR, -CH2S(O)2R, -CH2(C=O)R,
-CH2CO2R, -CH2CO2H, -CH2CN, -CH2NHR, -CH2N(R)2, -CH=N-OR, -CH=NNHR, -CH=NN(R)2, -CH=NNHCOR, -CH=NNHCO2R, -CH=NNHSO2R, -aryl, -substituovaný aryl, -CH2(aryl), -CH2 (substituovaný aryl), -CH2NH2, -CH2NHCOR, -CH2NHCONHR, -CH2NHCON (R) 2, -CH2NRCOR, -CH2NHCO2R, -CH2CONHR, -CH2CON(R)2, -CH2SO2NH2, -CH2 (heterocyklyl), -CH2 (substituovaný heterocyklyl), -(heterocyklyl), nebo -(substituovaný heterocyklyl) a
R1 je vybrané ze skupiny zahrnující atom halogenu, skupiny NH2, SR nebo SO2R, •9 ·«··
Μ ♦ ·· ·
49 ·· • · · ♦
9 4 · • · ·
9 · ♦ • · · · · · přičemž jestliže A je CH, X je atom kyslíku, Y je atom dusíku a G je 4-fluorfenyl, pak R1 není atom fluoru, atom bromu nebo atom chloru.
11. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároků 1 až 8 v množství, které účinně inhibuje JNK a farmaceuticky použitelný nosič.
12. Způsob léčení nemocí nebo stavů u savců, které se mohou zmírnit léčením inhibitorem protein kinázy, vyznač ujácí se tím, že se savcům, kteří toto léčení potřebují, aplikuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
X-Y-Z je vybrané ze skupiny zahrnující:
r-k^CR2 Ol ^cr2 znr3 o^cr2 knxr2 N r3
R1 je atom vodíku, skupina CONH2 , T(n)-R, nebo T(n)-Ar2,
R je alifatická nebo substituovaná alifatická skupina, n je nula nebo jedna,
T je skupina C (=0) , C02, CONH, S(0)2, S(0)2NH, COCH2 nebo CH2, každá ze skupin
R2 je na sobě nezávisle vybraná ze skupin zahrnujících atom vodíku, substituenty -R, -CH2OR, -CH20H, -CH=O, -CH2SR, -CH2S(O)2R, -CH2(C=O)R, -ch2co2r, -ch2co2h, -ch2cn, -ch2nhr, -CH2N(R)2, -CH=N-0R, -CH=NNHR, -CH=NN(R)2, -ch=nnhcor, t· ··· ·
9* 999·
-CH=NNHCO2Rf -CH=NNHSO2R, -aryl, -substituovaný aryl, -CH2(aryl), -CH2 (substituovaný aryl), -CH2NH2, -CH2NHCOR, -CH2NHCONHR, -CH2NHCON (R) 2, -ch2nrcor, -ch2nhco2r, -ch2conhr, -CH2CON(R)2, -CH2SO2NH2, -CH2 (heterocyklyl) ,
-CH2 (substituovaný heterocyklyl) , -(heterocyklyl), nebo -(substituovaný heterocyklyl), každá ze skupin
R3 je na sobě nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu R, COR, CO2R nebo S(O)2R,
G je R nebo or Ar1,
Ar1 je arylová skupina, substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, nebo substituovaná heterocyklylová skupina, kde Ar1 je případně kondenzované na částečně nenasycený nebo plně nenasycený pěti až sedmi členný kruh obsahující nulu až tři heteroatomy,
Q-NH je skupina obecného vzorce ve kterém atom vodíku substituentu Q-NH je případně nahrazen skupinou R3,
A je atom dusíku nebo skupina CR3,
U je skupina CR3, atom kyslíku, atom síry nebo skupina NR3,
Ar2 je arylová skupina, heterocyklylová skupina, substituovaná heterocyklylová skupina nebo substituovaná heterocyklylová skupina, kde skupina Ar2 je případně kondenzovaná na částečně nenasycený nebo plně nenasycený pěti až sedmi členný kruh obsahující nulu až tři heteroatomy, a kde každý ze substituovatelných atomů uhlíku v substituentu Ar2, včetně kondenzovaného kruhu je případně, na sobě ·· 9 99 9
9 99 9 nezávisle, substituován atomem halogenu, substituenty R,
OR, SR, OH, NO2, CN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOR, NHCONHR,
NHCON(R)2, NRCOR, NHCO2R, COR, CO2H, COR, CONHR, CON(R)2z
S(O)2R, SONH2, S(O)R, SO2NHR, nebo NHS(O)2R, a kde každý nasycený atom v kondenzovaném kruhu je dále případně a na sobě nezávisle substituován skupinami =0, =S, =NNHR, =NNR2, =N-OR, =NNHCOR, =NNHCO2R, =NNHSO2R, nebo =NR, a kde každý ze substituovatelných atomů dusíku ve skupině Ar2 je případně substituován skupinami R, COR, S(O)2R, nebo CO2R.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t i mr že se chorobný stav zmírňuje léčením inhibitoru JNK.
14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že léčené nemoci jsou vybrané ze skupiny zahrnující zánětlivé nemoci, autoimunní nemoci, destruktivní kostní poruchy, proliferační poruchy, infekční nemoci, neurodegenerativní nemoci, alergie, reperfuzi/ischemii při mrtvici, srdeční záchvaty, angiogenní poruchy, hypoxii orgánů, vaskulární hyperplasii, srdeční hypertrofii, agregaci destiček vyvolanou trombinem, nebo stavy spojené s prozánětlivými cytokiny.
15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se tento způsob použije pro léčení nebo prevenci zánětlivých onemocnění vybraných ze skupiny zahrnující akutní pankreatitidu, chronickou pankreatitidu, astma, alergie a syndrom respirační nedostatečnosti dospělých.
16. Způsob podle nároku 12, vyznačuj ící se tím, že se tento způsob použije pro léčení nebo prevenci autoimunních nemocí jako jsou glomerulonefritida, reumatická arthritida, systemický lupus erythematosus, skleroderma, φφ φφφφ φφ φφ ·Φ φ φφφφ φ φ φ · φφφ φ * φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφφφ chronická thyroiditida, Gravesovo onemocnění, autoimunní gastritida, diabetes, autoimunní hemolytická anemie, autoimunní neutropenie, thrombocytopenea, atopická dermatitida, chronická aktivní hepatitida, myasthenia gravis, skleróza multiplex, zánětlivé onemocnění střev, vředová colitida, Crohnovo onemocnění, psoriasa, nebo onemocnění při odmítání štěpu hostitelem.
17. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se tento způsob použije pro léčení nebo prevenci destruktivních poruch kostí, jako je osteoartritida, osteoporóza nebo kostních poruch souvisejících s vícenásobným myelomem.
18. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se tento způsob použije pro léčení nebo prevenci proliferačních nemocí, jako jsou akutní leukémii kostní dřeně, chronické leukemie kostní dřeně, metastázy rakoviny, metastázy kůže, Kaposův sarkom nebo vícenásobný myelom.
19. Způsob podle nároku 12, vyznačuj ící se tím, že se tento způsob použije pro léčení nebo prevenci neurodegenerativních nemocí, jako jsou Alzheimerovo onemocnění, Parkinsonova choroba, amyotrofická laterální skleróza, Huntingtonovo onemocnění, mozková ischemie, neurodegenerativní nemoce způsobené traumatickým úrazem, glutamátovou neurotoxicitou nebo hypoxií.
20. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se tento způsob použije pro léčení nebo prevenci stavů ischemie/reperfúze při mrtvici, nebo záchvatech, ischemie myokardu, renální ischemii, srdečních záchvatech fe + · ···· hypoxií orgánů, nebo stavů agregace destiček indukovaných trombinem.
21. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se tento způsob použije pro léčení nebo prevenci stavů spojených s aktivací T-buněk nebo patologických imunních reakcí.
22. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se tento způsob použije pro léčení nebo prevenci angiogenních poruch, jako jsou tuhé nádory, oční neovasculizace nbo infantilní hemagiom.
23. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se nemoci nebo stavy zmírňují léčením inhibitorem Src-rodiny kináz.
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že se léčí nemoce nebo stavy, zahrnující hyperkalcemii, restenózu, osteoporózu, osteoartritidu, symptomatické léčení kostní metastázy, reumatickou artritidu, zánětlivé onemocnění střev, sklerózu multiplex, psoriázu, lupus, stavy při odmítání štěpů, nemoci hypersensitivity zprostředkované T-buňkami, Hashimotovu thyroiditidu, syndrom Guillain-Barre, chronické obtruktivní plicní poruchy, kontaktní dermatitidu, rakovinu, Pagetovo onemocnění, astma, ischemické nebo reperfuzní zranění, alergické nemoci, atopickou dermatitidu, a alergickou rinitidu.
CZ2002534A 1999-08-13 2000-08-11 Inhibitory protein-kináz, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití CZ2002534A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14879599P 1999-08-13 1999-08-13
US16692299P 1999-11-22 1999-11-22
US21151700P 2000-06-14 2000-06-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002534A3 true CZ2002534A3 (cs) 2002-07-17

Family

ID=27386739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002534A CZ2002534A3 (cs) 1999-08-13 2000-08-11 Inhibitory protein-kináz, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6693108B2 (cs)
EP (1) EP1218369B1 (cs)
JP (1) JP2003531103A (cs)
KR (1) KR20020030791A (cs)
CN (1) CN1222520C (cs)
AR (1) AR032130A1 (cs)
AT (1) ATE402163T1 (cs)
AU (1) AU6909600A (cs)
BR (1) BR0013551A (cs)
CA (1) CA2381882C (cs)
CO (1) CO5200770A1 (cs)
CZ (1) CZ2002534A3 (cs)
DE (1) DE60039616D1 (cs)
HK (1) HK1045507A1 (cs)
HU (1) HUP0300340A3 (cs)
MX (1) MXPA02001565A (cs)
MY (1) MY133159A (cs)
NO (1) NO20020713L (cs)
NZ (1) NZ517694A (cs)
PL (1) PL366110A1 (cs)
SK (1) SK3572002A3 (cs)
WO (1) WO2001012621A1 (cs)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
EP3222619A1 (en) 1999-04-15 2017-09-27 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7119114B1 (en) 1999-08-19 2006-10-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazoloanthrone and derivatives thereof as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US20040072888A1 (en) 1999-08-19 2004-04-15 Bennett Brydon L. Methods for treating inflammatory conditions or inhibiting JNK
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7211594B2 (en) 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
CA2422377C (en) 2000-09-15 2010-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
US7122544B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7429599B2 (en) 2000-12-06 2008-09-30 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK
EP1345922B1 (en) 2000-12-21 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1364949A4 (en) * 2001-02-02 2005-11-23 Takeda Pharmaceutical INHIBITOR OF JNK
US6987184B2 (en) 2001-02-15 2006-01-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Isothiazoloanthrones, isoxazoloanthrones, isoindolanthrones and derivatives thereof as JNK inhibitors and compositions and methods related
JP2005500261A (ja) * 2001-04-10 2005-01-06 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビターとしてのイソキサゾール誘導体
ATE339416T1 (de) * 2001-04-13 2006-10-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun-n-terminalen-kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
EP1380576B1 (en) 2001-04-16 2009-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1h-indazole compounds inhibiting jnk
US6787555B2 (en) * 2001-04-30 2004-09-07 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
US6727364B2 (en) 2001-04-30 2004-04-27 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
AR035971A1 (es) * 2001-05-16 2004-07-28 Cephalon Inc Metodos para el tratamiento y la prevencion del dolor
US6790846B2 (en) * 2001-05-24 2004-09-14 The Procter & Gamble Company Isoxazolone compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
WO2002102800A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
US6589997B2 (en) * 2001-06-29 2003-07-08 North Shore-Long Island Jewish Health System Small-molecule modulators of hepatocyte growth factor/scatter factor activities
CA2452603A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolyl-pyrimidines as inhibitors of src and lck protein kinases
EP1409483B1 (en) 2001-07-23 2008-12-31 Laboratoires Serono SA Arylsulfonamide derivatives as c-jun-n-terminal kinases (jnk's) inhibitors
KR20040030941A (ko) * 2001-08-06 2004-04-09 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. 키나제 억제제로서 활성인 아미노이속사졸 유도체
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EA010859B1 (ru) * 2001-11-01 2008-12-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Гетероариламины - производные пиримидина и пиридазина в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)
MXPA04005427A (es) 2001-12-10 2005-04-19 Amgen Inc Ligandos de receptor vainilloide y su uso en tratamientos.
GB0129476D0 (en) * 2001-12-10 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Organic compounds
KR101108722B1 (ko) * 2002-01-07 2012-02-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 데아자퓨린 및 이의 용도
AU2003212796A1 (en) * 2002-01-11 2003-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structures of jnk-inhibitor complexes and binding pockets thereof
ATE530645T1 (de) 2002-02-12 2011-11-15 Pfizer Prod Inc Streptomyces avermitilis gen zur regulierung des verhältnisses der b2:b1 avermectine
JP2005533748A (ja) * 2002-03-08 2005-11-10 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 増殖性障害および癌を治療、予防、または管理するための併用療法
AU2003247425B2 (en) 2002-05-22 2007-03-08 Amgen Inc. Amino-pyridine, -pyridine and pyridazine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
CN1668733A (zh) * 2002-05-30 2005-09-14 细胞基因公司 利用jnk或mkk抑制剂调节细胞分化并治疗骨髓增生异常和脊髓发育不良综合症的方法
IL164209A0 (en) 2002-05-31 2005-12-18 Eisai Co Ltd Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
JP2005538110A (ja) * 2002-07-29 2005-12-15 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
KR20050032105A (ko) 2002-08-02 2005-04-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 피라졸 조성물
DE10237883A1 (de) * 2002-08-19 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
EP1546141A1 (en) * 2002-09-06 2005-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazoles and their use in the treatment of ischemic diseases
US20040087642A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain
WO2004058749A1 (en) 2002-12-18 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
KR101166749B1 (ko) * 2003-02-11 2012-07-27 베르날리스(캠브리지)리미티드 열쇼크 단백질 저해제로서의 이소옥사졸 화합물
GB0308466D0 (en) * 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
JP2006528661A (ja) * 2003-07-25 2006-12-21 ファイザー・インク アミノピラゾール化合物およびｃｈｋ１阻害剤としての使用
AR045595A1 (es) * 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
PT1675846E (pt) * 2003-10-24 2010-04-20 Lilly Co Eli Novas formas cristalinas de {2-[1-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-5- iridin-4-il-1h-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona
TW200533357A (en) * 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
US7276050B2 (en) * 2004-03-02 2007-10-02 Alan Franklin Trans-scleral drug delivery method and apparatus
MXPA06012512A (es) * 2004-04-28 2007-02-08 Tanabe Seiyaku Co Compuesto heterociclico.
TWI326282B (en) * 2004-04-28 2010-06-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Heterocyclic compound
US20060018123A1 (en) * 2004-07-02 2006-01-26 Rose Eric P Curing light having a reflector
MX2007002929A (es) * 2004-09-10 2007-08-16 Syngenta Ltd Isoxazoles sustituidos como funguicidas.
PA8649401A1 (es) * 2004-10-13 2006-09-22 Wyeth Corp Analogos de anilino-pirimidina
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US20060223807A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
US8202889B2 (en) * 2005-09-09 2012-06-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bacterial IMPDH
CA2633980A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
EP2008656A1 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Bergen Teknologioverforing AS Compositions for the treatment of hyperphenylalaninemia
WO2009018415A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
AU2009214440B2 (en) 2008-02-15 2014-09-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of JAK kinases
GB0823002D0 (en) * 2008-12-17 2009-01-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoles derivatives with plant growth regulating properties
EP3075730B1 (en) 2010-06-04 2018-10-24 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
AU2011328139A1 (en) 2010-11-10 2013-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20140179712A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
JP6903577B2 (ja) * 2014-12-16 2021-07-14 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 皮膚におけるｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼの阻害の測定方法
CA3210612A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
WO2016123291A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide
JP6805232B2 (ja) 2015-07-24 2020-12-23 セルジーン コーポレイション （１ｒ，２ｒ，５ｒ）−５−アミノ−２−メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体
CN105622537A (zh) * 2016-03-01 2016-06-01 青岛大学 一种3,4,5-三取代异恶唑类化合物的合成方法
WO2019155468A1 (en) * 2018-02-08 2019-08-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Heteroaryl compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic use
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
KR20220045189A (ko) 2019-08-12 2022-04-12 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양을 치료하는 방법
JP2023509260A (ja) 2019-08-14 2023-03-08 インサイト・コーポレイション Ｃｄｋ２阻害剤としてのイミダゾリルピリミジニルアミン化合物
CN115298177A (zh) 2019-10-11 2022-11-04 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的双环胺
MX2022008103A (es) 2019-12-30 2022-09-19 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulaciones de inhibidores de la cinasa amorfa y metodos de estas.
BR112022013169A2 (pt) 2019-12-30 2022-09-13 Deciphera Pharmaceuticals Llc Composições de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-diidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofeil)-3-fenilurea
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4876252A (en) * 1986-01-13 1989-10-24 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
US5356897A (en) * 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
US5646042A (en) * 1992-08-26 1997-07-08 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. C-myb targeted ribozymes
DE4408084A1 (de) * 1994-03-10 1995-09-14 Hoechst Ag 3,5-Disubstituierte und 3,4,5-trisubstituierte 2-Isoxazoline und Isoxazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5668148A (en) * 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
EA003925B1 (ru) * 1997-05-22 2003-10-30 Дж.Д.Сирл Энд Ко ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, КАК ИНГИБИТОРЫ p 38 КИНАЗЫ
US6514977B1 (en) * 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ517694A (en) 2005-03-24
HUP0300340A3 (en) 2005-04-28
EP1218369A4 (en) 2005-06-22
US7169798B2 (en) 2007-01-30
SK3572002A3 (en) 2002-07-02
ATE402163T1 (de) 2008-08-15
CA2381882C (en) 2011-01-25
HUP0300340A2 (hu) 2003-06-28
CN1222520C (zh) 2005-10-12
US20030149051A1 (en) 2003-08-07
US20050026967A1 (en) 2005-02-03
CO5200770A1 (es) 2002-09-27
AR032130A1 (es) 2003-10-29
KR20020030791A (ko) 2002-04-25
WO2001012621A1 (en) 2001-02-22
CN1378541A (zh) 2002-11-06
MY133159A (en) 2007-10-31
NO20020713L (no) 2002-04-12
AU6909600A (en) 2001-03-13
EP1218369B1 (en) 2008-07-23
HK1045507A1 (zh) 2002-11-29
BR0013551A (pt) 2003-06-17
EP1218369A1 (en) 2002-07-03
CA2381882A1 (en) 2001-02-22
DE60039616D1 (de) 2008-09-04
US6693108B2 (en) 2004-02-17
PL366110A1 (en) 2005-01-24
JP2003531103A (ja) 2003-10-21
NO20020713D0 (no) 2002-02-12
MXPA02001565A (es) 2005-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002534A3 (cs) Inhibitory protein-kináz, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich pouľití
US10174029B2 (en) Pyrimidine-2,4-diamine derivatives for treatment of cancer
ES2292753T3 (es) Inhibidores de quinasas n-terminales c-jun (jnk) y otras proteinas quinasas.
TWI235752B (en) Inhibitors of c-JUN N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
JP4570955B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害活性を持つイミダゾール類
US8188101B2 (en) Dihydropyridopyrimidines for the treatment of AB-related pathologies
ES2307667T3 (es) Inhibidires de quinasas terminales c-jun(jnk) y otras proteinas quinasas.
TW202200554A (zh) 作為ｙａｐ／ｔａｚ—ｔｅａｄ蛋白—蛋白相互作用抑制劑之聯芳基衍生物
CA3001452A1 (en) Compounds for treatment of cancer and epigenetics
JP2013530130A (ja) ヘテロアリール（アルキル）ジチオカルバメート化合物、その調製方法及び使用
TW200526597A (en) Compounds
TW200400965A (en) Antiviral compounds
AU2006203676B2 (en) Inhibitors of c-JUN N-Terminal Kinases (JNK) and Other Protein Kinases
TW202412782A (zh) 用於治療ｔｒｐｍ３介導之病症的吲唑衍生物