MX2007004488A - Analogos de anilino-pirimidina n-bencenosulfonilo sustituidos. - Google Patents

Analogos de anilino-pirimidina n-bencenosulfonilo sustituidos.

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MX2007004488A
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hydrogen
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Fuk-Wah Sum
Scott Lee Kincaid
Dennis William Powell
Yixian Zang
Lijing Chen
Lee D Jennings
Yongbo Hu
Matthew Gergory Bursavich
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Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos de formula I (ver formula I): En donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definio aqui.

Description

ANÁLOGOS DE ANILINO-PIRI IDINA N-BENCENOSULFONILO SUSTITUIDOS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de Patente Provisional Estadounidense Serie No. 60/617,668 presentada en Octubre 13, 2004.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con análogos de anilino-pirimidina que son útiles para inhibir la actividad de la quinasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor nuclear -KB (NF-KB) es un factor transcripcional que regula la expresión de genes importantes relacionados con la supervivencia celular. La activación del NF- B es central para la respuesta inflamatoria porque este regula la expresión de citoquinas pro-inflamatorias tales como el factor de necrosis de tumor alfa (TNF-a). El TNF-a no solamente induce la inflamación, sino que también actúa como un factor de supervivencia para muchos cánceres y puede estimular la producción de factores angiogénicos. Se ha encontrado el TNF-a en cánceres de ovario, de pecho, de próstata, de vejiga, y colorectales lo mismo que en linfomas y leucemias. El papel del NF-?B en el cáncer ha sido iluminado adicionalmente mediante la investigación que muestra que el NF-?B promueve la tumorogénesis mediante suprimir la apoptosis y estimular la proliferación celular. Haefner, B. (2002) "NF-?B: arresting a major culppt in cáncer," Drug Discovery Today, 7, 653-663. Debido al papel del NF-?B en la tumorogénesis y la inflamación, los inhibidores de NF-?B pueden ser útiles como agentes terapéuticos anti-cáncer y anti-inflamación. La forma primaria del NF- B se retiene en el citoplasma de células que descansan mediante l?B, un inhibidor del NF-?B. El NF- B se activa por la estimulación se un complejo de quinasa celular conocido como el complejo l?B quinasa ("IKK"), que comprende las subunidades IKKa, ß, y ?. Luego de la estimulación mediante, por ejemplo, una toxina, una citoquina (tal como TNF-a), o radiación ionizante, el IKK fosforila l?B y dispara una degradación dependiente de la ubiquitinización mediante la vía proteasome. Con el l B destruido, el NF-KB está libre para ingresar en el núcleo y activar la transcripción. Hu, M. (2004) "l B Kinase Promotes Tumorigenesis through Inhibition of Forkhead FOXO3a," Cell, 117, 225-237. Haefner, B. (2002) "NF-?B: arresting a major culprit in cáncer," Drug Discovery Today, 7, 653-663. La expresión aberrante del IKK ha sido correlacionada con la activación del NF-?B, y, a su vez, la tumorogénesis y la proliferación celular. Niveles altos de IKK pueden también promover la tumorogénesis y regular negativamente otros factores de transcripción, tales como los factores FOXO. Hu, M. (2004) "l B Kinase Promotes Tumorigenesis through Inhibition of Forkhead FOXO3a," Cell, 117, 225- 237. Así, inhibiendo el IKK se puede inhibir la proliferación celular y la tumorogénesis. Otros derivados de anilino-pirimidina han mostrado que inhiben inapropiadamente la actividad alta de la quinasa. Ver, por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 6,048,866. Sin embargo, permanece una necesidad de tener agentes que inhiban de manera selectiva la actividad de la quinasa, incluyendo la IKK. La presente invención satisface estas necesidades.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad la presente invención suministra un compuesto de fórmula I: en donde: R1 es hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de NR7R8, guanidinilo, ureido, imidazolilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, y alcoxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; fenilo opcionalmente sustituido; un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 heteroátomos, siempre que el anillo heteroarilo no sea piridina, furano, isoxazol, pirazol, triazol, imidazol, o tiazol; un anillo benceno fusionado a un anillo de 4 a 8 miembros que contiene 0 a 4 heteroátomos, interrumpido por 0 a 2 de los grupos C=O, SO, o SO2, y opcionalmente sustituido; un anillo monocíclico, o policíclico opcionalmente sustituido que contiene 0 a 4 heteroátomos; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; -NR7R8; -COOR9; -CONR7R8; y -SO2R10; R4 es hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, hidroximetilo, y alquilaminometilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; halógeno; fenilo opcionalmente sustituido; un anillo heteroaplo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 heteroátomos; un anillo benceno fusionado a un anillo de 4 a 8 miembros que contiene 0 a 4 heteroátomos, interrumpido por 0 a 2 de los grupos C=O, SO, o SO2, y opcionalmente sustituido; un anillo monocíclico, o policíclico opcionalmente sustituido que contiene 0 a 4 heteroátomos; -NR7R8; -COOR9; -CONR7R8; -SO2R10; alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; hidroxi; alcoxi; OR7; y SR7; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; hidroxi; alcoxi; alquilamino; arilamino; heteroarilamino; -NCOR9; -COR9; -CONR7R8; SO2R10; aminas cíclicas de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidas que contienen de 0 a 3 heteroátomos; opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 a 4 heteroátomos; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R10 se selecciona del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y NR7R8; y sus sales, solvatos, e hidratos. En otra modalidad, la presente invención suministra sustituyentes preferidos y compuestos específicos de fórmula I. En otra modalidad, la presente invención también suministra composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención suministra un método para inhibir la acción de la quinasa, especialmente la IKK, en una célula mediante suministrar un compuesto de la presente invención. La presente invención también suministra un método para inhibir la actividad de la quinasa, especialmente IKK, en un mamífero, especialmente un humano, mediante administrar un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención. La presente invención también suministra un método para tratar una condición dependiente de la quinasa, especialmente inflamación o cáncer, mediante administrar un compuesto de la presente invención. En todavía otra modalidad, la presente invención suministra métodos para tratar enfermedades asociadas con la activación del NF-?B mediante administrar un compuesto de la presente invención. En otras modalidades, la presente invención suministra métodos para tratar el cáncer; condiciones inflamatorias o autoinmunes; condiciones cardiovasculares, metabólicas, o isquémicas; enfermedades infecciosas, particularmente infecciones virales; lo mismo que condiciones pre- o post-menopaúsicas, particularmente osteoporosis, mediante administrar un compuesto de la presente invención. La presente invención también suministra métodos que comprenden adicionalmente administrar un inhibidor adicional de una proteína quinasa del trayecto NF-?B. En otra modalidad, la presente invención suministra procesos para hacer un compuesto de fórmula I como se definió anteriormente. La presente invención también involucra intermediarios de estos procesos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1 a 8 ilustran reacciones ilustrativas de guanidina y enaminona. Las Figuras 9 a 14 ilustran reacciones ilustrativas de desplazamiento de halógeno.
DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención se relaciona con análogos de anilino-pirimidina, composiciones farmacéuticas, y métodos para usarlas. En una modalidad, la presente invención suministra un compuesto de fórmula I: en donde: R1 es hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de NR7R8, guanidinilo, ureido, imidazolilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, y alcoxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; fenilo opcionalmente sustituido; un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 heteroátomos, siempre que el anillo heteroarilo no sea piridina, furano, isoxazol, pirazol, triazol, imidazol, o tiazol; un anillo benceno fusionado a un anillo de 4 a 8 miembros que contiene 0 a 4 heteroátomos, interrumpido por 0 a 2 de los grupos C=O, SO, o SO2, y opcionalmente sustituido; un anillo monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido que contiene 0 a 4 heteroátomos; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; -NR7R8; -COOR9; -CONR7R8; y -SO2R10; R4 es hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, hidroximetilo, y alquilaminometilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; halógeno; fenilo opcionalmente sustituido; un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 heteroátomos; un anillo benceno fusionado a un anillo de 4 a 8 miembros que contiene 0 a 4 heteroátomos, interrumpido por 0 a 2 de los grupos C=O, SO, o SO2, y opcionalmente sustituido; un anillo monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido que contiene 0 a 4 heteroátomos; -NR7R8; -COOR9; -CONR7R8; -SO2R10; alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; hidroxi; alcoxi; OR7; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; hidroxi; alcoxi; alquilamino; arilamino; heteroarilamino; -NCOR9; -COR9; -CONR7R8; SO2R10; aminas cíclicas de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidas que contienen de 0 a 3 heteroátomos; Opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 a 4 heteroátomos; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroaplo opcionalmente sustituido; R10 se selecciona del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y NR7R8; y sus sales, solvatos, e hidratos. En algunas modalidades, los grupos R de la presente invención son sustituidos opcionalmente. A menos que se especifique de otra forma, opcionalmente sustituido significa que tienen cero, uno, o más de un sustituyente. A menos que se especifique de otra forma, sustituido significa que tienen uno o más sustituyentes. Los sustituyentes incluyen hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilamino, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, carbonilo, carbamoilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, aralquilo o, ariloxi, alquiltio, ariltio, tioilo, -COOR9, -CONR7R8, NR7R8 (incluyendo aminas cíclicas como se describe más adelante), SR7, y -SO2R10. Cuando el grupo sustituido es arilo o heteroarilo, los sustituyentes incluyen adicionalmente grupos metilo y grupos alquilo, alquenilo o alquinilo cíclicos o de cadena recta o ramificada con 2 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido. Los sustituyentes en los grupos R también pueden ser opcionalmente sustituidos. Halógenos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a flúor, cloro, bromo, y yodo. A menos que se especifique de otra forma, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo tienen de 1 a 10 átomos de carbono y pueden ser rectos, ramificados o cíclicos. Alquilo significa un hidrocarburo cíclico o no cíclico, de cadena recta o ramificada. Alquenilo significa un hidrocarburo cíclico o no cíclico, de cadena recta o ramificada que tiene por lo menos 2 átomos de carbono e incluye por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Alquinilo significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene por lo menos 2 átomos de carbono e incluye por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Heteroátomo significa un átomo seleccionado entre nitrógeno, que se puede cuaternizar; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. Alcoxi significa un grupo -OR, en donde R es un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo que se puede sustituir opcionalmente con uno o más grupos funcionales.
Hidroxi significa -OH Carbonilo significa un carbono unido a oxígeno con un enlace doble, es decir, C=O Amino significa el grupo -NH2 Los hidratos son compuestos sólidos que contienen moléculas de agua combinadas en una proporción definida como una parte integral del cristal Los solvatos son compuestos sólidos que contienen moléculas de disolvente combinadas en una proporción definida como una parte integral del cristal Ejemplos de grupos aplo incluyen, pero no se limitan a grupos fenilo y naftilo Heteroaplo significa un anillo heterociclo aromático, que incluye tanto sistemas de anillo mono- bi- y tpcíclicos, en donde por lo menos un átomo de carbono del sistema de anillo es remplazado con un heteroátomo independientemente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre Ejemplos de grupos heteroaplo incluyen, pero no se limitan a grupos pipdilo, pipmidilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, tnazinilo, oxazolilo, isoxazo lo, pirazohlo, tpazo lo, tetrazo lo, pirrol, pirazinilo, y tiazolilo Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a heteroaplos saturados o parcialmente saturados, que incluyen pero sin limitarse a pirazolina, oxazolona, tiazolona, tiadiazolona, piperazma, pirrolidina, pipepdina, morfolma, benzoimidazolona, benzoxazolona, benzodioxazol, benzodioxazolona, benzo[1 ,4]oxaz?n-3-ona, 3,4-d?h?droqu?noxal?na-2-ona, benzo[1 ,4]d?oxeno-2-ona, y 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina Ejemplos de un anillo de benceno fusionado a un anillo heterocíclico incluyen, pero sin limitarse a benzofurano, isobenzofurano, dihidrobenzofurano, dihidrobenzopiran, benzoxazolidinona, benzimidazolinona, benzooxazinona, indol, isoindol, benzotiofeno, quinolina, y isoquinolina. A menos que se especifique de otra manera, los grupos heteroarilo y heterocíclico contienen uno o más heteroátomos seleccionado del grupo que consiste de azufre, nitrógeno, y oxígeno. En una modalidad, R2 se selecciona del grupo que consiste de NR7R8, opcionalmente sustituido con imidazolilo, y opcionalmente sustituido con alquilo. En una modalidad preferida, R2 es NR7R8, y R7 y R8 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, y alquilamino (incluyendo aminas cíclicas), hidroxialquilo, alcanoilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carbonilo, carboxilo, aralquilo, fenilo opcionalmente substituido, heteroarilo, y COR9 en donde R9 es alquilo o aralquilo. En una modalidad preferida, R2 es NH2, -(dimetilamino)etilo, o -(dimetilamino)propilo. En otra modalidad. R7 y R8 juntos forman un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituidos que contiene entre 0 a 4 heteroátomos. En una modalidad, R2 en un grupos heterocíclico de 5 a 6 opcionalmente sustituido que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y 0 a 1 heteroátomos adicionales. R2 puede ser, por ejemplo, un grupo morfolinilo opcionalmente sustituido, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido, o un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, R2 es NR7R8, y R2 se selecciona del grupo que se da como conjunto 2a: Conjunto 2a: -(dimetilamino)etil -(dimetilamino)propil \- ¿O ' En otra modalidad, R2 se selecciona del grupo dado como Conjunto 2b: Conjunto 2b: En una modalidad, el SO2R2 está en la posición 3 del anillo fenilo. En otra modalidad, el grupo SO2R2 está en la posición 4 del anillo fenilo de modo que el compuesto es un compuesto de fórmula II: II En un modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste de un fenilo opcionalmente sustituido, un tienilo opcionalmente sustituido, un un pirazinilo opcionalmente sustituido, un pirrolilo opcionalmente sustituido, un grupo naftilo, biciclo [2.2.1]hepteno, y un anillo benceno fundido a un anillo de 5 a 7 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos, opcionalmente interrumpido por un grupo C=O, y opcionalmente sustituido. En una modalidad, R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes pata ésta modalidad incluyen alcoxi, trifluorometilo, flúor, hidroxi, y NR7R8 en donde R7 es COR9 y R8 es hidrógeno. En una modalidad, R3 de los grupos dados como Conjunto 3a: Conjunto 3a: X - En otra modalidad, R es un grupo tienilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes preferidos para ésta modalidad incluyen hidrógeno (es decir, un grupo tienilo no sustituido), bromo y metil. En una modalidad, R3 se selecciona de los grupos dados con Conjunto 3b: Conjunto 3b: En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo listado como Conjunto 3c: Conjunto 3c: En una modalidad, R5 es hidrógeno o metilo. En una modalidad preferida R5 es hidrógeno. En una modalidad, R6 es hidrógeno, metilo, etilo, cloro, metoxi, NH2, O trifluorometilo. En una modalidad preferida, R6 es hidrógeno. Compuestos ilustrativos de la presente invención incluyen los siguientes compuestos y sus sales, solvatos, e hidratos: [[4-(5-met?l-2-t?en?l)-2-p?r?m-?d?n?l]am?no]-bencenosulfonam?da fe N-fen?l-4-[(4-t?en-2-?lp?r?m?d?n-2-?l)am?no]bencenosulfonam?da 3 N-met?l-4-[(4-t?en-2-?lp?pm?d?n-2-?l)am?no]bencenosulfonam?da W-[4-(5-Cloro-t?ofen-2-?l)-p?r?m?d?n-2-?lam?no]-bencenosulfonam?da 5 W-({4-[4-fluoro-3-(tr?fluoromet?l)fen?l]p?r?m?d?n-2-?l}am?no)bencenosulfonam?da 6 W-{[4-(4-metox?fen?l)p?pm?d?n-2-?l]am?no}-N,N-d?met?lbencenosulfonam?da V W-{[4-(3,4,5-tpmetox?fen?l)p?pm?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da 8 W-{[4-(3,4-d?fluorofen?l)p?r?m?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da 9 W-[(4-t?ep-2-?lp?pm?d?n-2-?l)am?no]bencenosulfonam?da 10 W-{[4-(5-n?trot?en-2-?l)p?pm?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da 11 W-{[4-(4-met?lfen?l)p?pm?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da 12 W-{[4-(2-met?lfen?l)p?r?m?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da 13 W-{[4-(3-met?lt?en-2-?l)p?r?m?dtn-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da 14 W-{[4-(4-metox?-3-met?lfen?l)p?r?m?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da 15 W-{[4-(2-h?drox?fen?l)p?r?m?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da 16 W-{[4-(3-fluorofen?l)p?r?m?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da 17 W-{[4-(2-h?drox?-5-met?lfen?l)p?r?m?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da 18 W-{[4-(3-h?drox?fen?l)p?r?m?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da 19 W-{[4-(3-clorofen?l)p?r?m?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da feo W-{[4-(2-c1orofen?l)p?pm?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da 21 W-{[4-(2-fluorofen?l)p?r?m?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da V.2 W-[(4-fen?lp?pm?d?n-2-?l)am?no]bencenosulfonam?da 23 4-{[4-(2,4-d?metox?fen?l)p?r?m?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da fe4 W-[(4-b?c?clo[2 2 1 ]hept-5-en-2-?lp?r?m?d?n-2-?l)am?no]bencenosulfonam?da fe5 W-({4-[4-(tr?fluoromet?l)fen?l]p?pm?d?n-2-?l}am?no)bencenosulfonam?da fe6 W-{[4-(4-c1 orofen?l)p?pm?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da fe7 W-{[4-(4-c?clohex?lfen?l)p?r?m?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da fe8 W-{[4-(4-c?anofen?l)p?r?m?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da 29 W-{[4-(4-metox?fen?l)p?r?m?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da 30 W-{[4-(4-morfol?n-4-?lfen?l)p?r?m?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da 31 W-{[4-(4-?sobut?lfen?l)p?pm?d?n-2-?l]am?no}bencenosulfonam?da 299. 3-[2-(4-{[4-(3-fluoro-4-metoxifen¡l)pirim¡din-2-il]amino}fenil)-1 H-imidazol-1-il]propan-1-ol La presencia de ciertos sustituyentes en los compuestos de fórmula I pueden permitir la formación de sales de los compuestos. Sales adecuadas incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición acida derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, y sales derivadas de bases inorgánicas y orgánicas. La frase "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, es una sal formada de un grupo nitrógeno ácido y uno básico de un agente farmacéuticamente activo. Sales ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, sulfato; citrato, acetato; oxalato; cloruro; bromuro; yoduro; nitrato; bisulfato; fosfato; fosfato ácido; isonicotinato; lactato; salicilato; citrato ácido; tartrato; oleato; tannato; pantotenato; bitartrato; ascorbato; succinato; maleato; gentisinato; fumarato; gluconato; glucaronato; sacarato; formato; benzoato; glutamato; metanosulfonato; etanosulfonato; bencenosulfonato; p-toluenosulfonato; pamoato (es decir, 1 ,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)); y sales de ácidos grasos tales como caproato, laurato, miristato, palmitato, estearato, oleato, linoleato, y sales de linolenato. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" también se refiere a una sal preparada a partir de un agente farmacéuticamente activo que tiene un grupo funcional acídico, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metales de tierra alcalina tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoniaco y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o trialquilaminas sustituidas con hidroxi o no sustituidas; dicicloexilamina; tributilamina; piridina; N-metil, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris-(2-hidroxi-aminas de alquilos menores), tales como mono-, bis-, o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina, o tris-(hidroximetil)metilamina, N, N,-di-alquilos menor-N-(hidroxi alquilos menor)-aminas} tales como N, N,-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y ácidos amino tales como arginina, lisina, y similares. Las sales de adición acida incluyen clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, alquilsulfonatos, por ejemplo metanosulfonatos, etanosulfonatos, o isetionatos, ariisulfonatos, por ejemplo p-toluenosulfonatos, besilatos o napsilatos, fosfatos, sulfatos, sulfatos de hidrógeno, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, maleatos, fumaratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos. Sales derivadas de bases inorgánicas u orgánicas incluyen sales de metal alcalino tales como sales de sodio o potasio, sales de metal de tierra alcalina, tales como sales de magnesio o de calcio, y sales de amina orgánica tales como morfolina, piperidina, dimetilamina o sales de dietilamina. Sales particularmente útiles de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, especialmente las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, la presente invención suministra procesos para hacer un compuesto de fórmula I como se definió anteriormente. La presente invención también comprende los intermedios de éstos procesos. Por toda la descripción de los procesos, los grupos R numerados son definidos anteriormente con respecto a la fórmula I, y los grupos R genéricos (no numerados) representan sustituyentes independientes como se describió anteriormente. Los compuestos mostrados en las figuras son numerados por el número de figura y, en donde sea apropiado, una nota parentética que designa la estructura general correspondiente también se incluye. El término "hacer reaccionar" incluye, pero no se limita a, agregar, agitar, calentar, calentar a reflujo, disolver, titular, y cualquier combinación de ellos. Una persona versada en la técnica podrá apreciar el significado de hacer reaccionar dados los componentes de la reacción y dados los ejemplos provistos aquí. Los procesos preferiblemente incluyen una etapa de aislar el compuesto de fórmula I. En una modalidad, la presente invención suministra métodos para preparar un compuesto de fórmula I mediante hacer reaccionar una enaminona y una guanidina (Esquema 1 ). En una modalidad, una enaminona de fórmula G-1 se hace reaccionar con una guanidina de fórmula G-2 en la presencia de 1-metil-2-pirrolidinona (NMP). Esquema 1 : G-2 (I) En el Esquema 1 ilustrativo mostrado anteriormente, el proceso produce un compuesto de fórmula I en donde R2 es NR7R8, y R1, R4, R5 son cada uno hidrógeno.
Preferiblemente, la reacción se conduce en la presencia de una base tal como carbonato de potasio o hidróxido de potasio. La enaminona G-1 puede ser preparada por cualquier método conocido en la técnica, tal como la reacción de un derivado de acetilo con un acetal, preferiblemente dimetil acetal de N, N-dimetilformamida, o tercbutoxibis(dimetilamino)metano. Ver Figura 1. La guanidina G-2 puede ser preparada mediante hacer reaccionar una amina de fórmula G-3 con cianamida o 1-H-pirazol-1-carboximidina. Ver también Figura 1.
Alternativamente, la guanidina G-2 puede ser preparada mediante hacer reaccionar una sulfonamida halogenada de fórmula G-4 con guanidina. Ver Figura 2. halógeno, En otra modalidad del Esquema 1 , el grupo SO2R2 se agrega después de la formación de la pirimidina. Éste método incluye las etapas de: hacer reaccionar una enaminona G-1 con un derivado de guanidina de fórmula 3-1 y NMP para formar una pirimidina; hacer reaccionar la pirimidina con ácido clorosulfónico para formar un cloruro de sulfonilo de fórmula 3-3; y hacer reaccionar el cloruro de sulfonilo 3-3 con una amina que tiene la fórmula HNR7R8 para formar un compuesto de fórmula I.
Ver Figura 3.
En otra modalidad, la presente invención suministra métodos para preparar un compuesto de fórmula I mediante desplazamiento de halógeno (Esquema 2). Las reacciones del Esquema 2 pueden ser conducidas en un disolvente, preferiblemente dioxano. En una modalidad preferida de las reacciones del Esquema 2, R3 es un fenilo opcionalmente sustituido o un grupo tienilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, una amina G-3 se hace reaccionar con una pirimidina halogenada de fórmula G-5. Preferiblemente, el halógeno de la pirimidina halogenada es cloro. Preferiblemente, la reacción es conducida en la presencia de ácido p-toluenosulfónico.
G-3 G-5 00 En otra modalidad del Esquema 2, una sulfonamida halogenada de fórmula G-4 se hace reaccionar con una pirimidina de fórmula G-6. Preferiblemente, el halógeno de la sulfonamida halogenada es bromo. Preferiblemente, la reacción incluye una etapa de agregar terc-butóxido de sodio (NaOtBu). También, la reacción se conduce preferiblemente en la presencia de tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio(0) (Pd2dba3) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (BINAP).
En el Esquema 2 ilustrativo mostrado anteriormente, el proceso produce un compuesto de fórmula I en donde R2 es NR7R8, y R1 , R4, R5 son cada uno hidrógeno.
Los materiales de partida usados son materiales comercialmente disponibles o fácilmente preparados por aquellos versados en la técnica. Los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de la reacción pueden ser modificados por aquellos versados en la técnica. En donde sea apropiado, los métodos descritos aquí pueden llevarse a cabo con materiales de partida, intermedios y/o reactivos ligados a un soporte sólido (por ejemplo, ver Thompson, L , Ellman, J.A., Chemical Reviews, 96, 555-600 (1996)). En otra modalidad, la presente invención también suministra composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas son preparadas de acuerdo con los procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como se describió en las Remingtons Pharmaceutical Sciences, edición 17, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985). Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y biológicamente aceptables. En otra modalidad, la presente invención suministra un método para inhibir la acción de la quinasa especialmente IKK, mediante suministra uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención. Suministrar incluye, pero no se limita a, la administración mediante métodos farmacéuticos aceptables y vías de administración conocidas por aquellos versados en la técnica. Suministrar también significa exponer a o poner en contacto con. Los compuestos de la presente invención son útiles para inhibir la actividad de la quinasa, particularmente la IKK. Inhibir incluye la inhibición total lo mismo que la disminución o reducción. Sin estar ligado por ninguna teoría, mediante bloquear la asociación de IKKß e l?Ba, los compuestos de la presente invención se creen que inhiben la afinidad del complejo IKK de fosforilar el l?B. Como tal, el NF-?B no es liberado y no ingresa al núcleo ara activar la transcripción. Diversos ensayos demuestran que los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de IKK. Por ejemplo, un ensayo de ligado demuestra que los compuestos de la presente invención afectan la asociación de IKKß e l Ba. El ensayo de ligado es llevado a cabo mediante poner en contacto compuestos de la presente invención con la enzima IKKß y el sustrato l?Ba y luego detectar si el compuesto inhibe la asociación de IKKß e l?Ba. Los compuestos de la presente invención que inhiben la asociación de IKKß e l?B y como tal pueden inhibir la liberación de NF-?B y la transcripción de genes controlados por NF-Kb. La presente invención también suministra un método para inhibir la actividad de la quinasa, especialmente IKK en un mamífero, especialmente un humano, mediante administrar una cantidad inhibidora de quinasa, especialmente una cantidad inhibidora de IKK, de un compuesto o composición farmacéutica de la presente invención. Administrar incluye todos los métodos farmacéuticos aceptables y vías de administración conocidas por aquellos versados en la técnica. Debido a que la IKK juega un papel clave en la inflamación, el crecimiento celular, y la tumorogénesis, los compuestos que inhiben IKK pueden ser útiles como agentes anti-inflamación y anti-cáncer. De acuerdo lo anterior, una modalidad suministra un método para tratar una condición dependiente de quinasa, tal como una condición dependiente de IKK, que comprende administrar a un sujeto una cantidad inhibidora de quinasa, tal como una cantidad inhibidora de IKK de un compuesto o composición farmacéutica de la presente invención. Las condiciones dependiente de quinasa, incluyen condiciones dependiente de IKK, incluyen, pero no se limitan a enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, y lupus sistémico eritematoso; rechazo de transplante, injerto versus enfermedad anfitriona, trastorno hiperproliferativo tales como tumores, soriasis, formación de queratitis vascular en artritis reumatoide, y reestenosis seguido por angioplastia y aterosclerosis, osteoporosis y en enfermedades en las cuales las células reciben señales pro-inflamatorias tales como asma, enfermedad inflamatoria del intestino, y pancreatitis. Las composiciones farmacéuticas que comprende compuestos de la presente invención pueden inhibir la actividad de la quinasa, particularmente IKK. La inhibición de la quinasa a su vez inhibe la expresión posterior de genes responsables de condiciones dependientes de quinasa tales como inflamación y cáncer. Por ejemplo, inhibir la IKK inhibe la activación de NF-?B, lo que a su vez reduce la expresión de genes dependientes de NF-?B. Debido a que en los genes dependientes de NF-?B han sido correlacionados con inflamación y cáncer, las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos que inhiben en la IKK pueden ser útiles para tratar la inflamación y el cáncer. La presente invención también suministra métodos para tratar enfermedades asociadas con la activación NF-?B mediante administrar una composición farmacéutica de la presente invención. Tratar incluye, pero no se limita a, tratamiento completo, en donde los síntomas no han sido vistos, lo mismo que reducir los síntomas y mejorar los síntomas. La frase "tratar", "tratamiento de", y similares incluye el mejoramiento o la cesación de una condición específica. Las enfermedades asociadas con la activación de NF-?B incluyen, pero no se limitan a, desordenes inflamatorios; particularmente artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, y asma; dermatosis, incluyendo soriasis y dermatitis atópica; enfermedades autoinmunes; rechazo de tejidos y órganos; enfermedad de Alzheimer; infarto; epilepsia; enfermedad de Parkinson, aterosclesrosis; reestenosis; cáncer, incluyendo la enfermedad de Hodgkin; y ciertas infecciones virales, incluyendo SIDA; osteoartritis; osteoporosis; y Ataxia Telangiestasia. En una modalidad, la presente invención suministra métodos para el cáncer mediante administrar una composición farmacéutica de la opresote invención. El cáncer incluye un crecimiento anormal de células, que tienden a proliferar de una manera incontrolada y, en algunos casos hacer metástasis (es decir distribuirse o regarse). Tratar el cáncer involucra, pero no se limita a inhibir o reducir la proliferación de células tumorales, el crecimiento de células tumorales, e inhibir la tumorogénesis. El cáncer incluye, pero no se limita al cáncer de colon, recto, próstata, hígado, pulmones, bronquios, páncreas, cerebro, cabeza, cuello, estómago, piel, riñon, cerviz, sangre, laringe, esófago, testículos, vejiga urinaria, ovarios o útero.
En otra modalidad, la presente invención suministra métodos para tratar una condición inflamatoria o autoinmune mediante administrar una composición farmacéutica de la presente invención. Tratar la inflamación involucra, pero no se limita a reducir la inflamación y tratar una condición inflamatoria. Las condiciones inflamatorias y autoinmunes incluyen, pero no se limitan a artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, gota, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar crónica obstructiva, fibrosis cística, enfermedad inflamatoria de intestino, síndrome del intestino irritable, colitis mucosa, colitis ulcerativa, colitis diabrótica, enfermedad de Crohn, gastritis, esofagitis, hepatitis, pancreatitis, nefritis, soriasis, eczema, dermatitis, urticaria, esclerosis múltiple, enfermedad de Lou Gehrig, sepsis, conjuntivitis, síndrome de distensión respiratoria aguda, púrpura, pólipo nasal, lupus eritomatoso, conjuntivitis, catarro vernal, artroreumatismo crónico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), sepsis, polimiositis, dermatomiositis (DM), poliaritis nodosa (PN), enfermedad de tejido conectivo mezclado (MCTD), y síndrome de Sjoegren. En otra modalidad, la presente invención suministra métodos para tratar una condición cardiovascular, metabólica o isquémica mediante administrar una composición farmacéutica de la presente invención. Las condiciones cardiovasculares, metabólicas e isquémicas incluyen, pero no se limitan a aterosclerosis, reestenosis seguido por angioplastia, hipertrofia ventricular izquierda, resistencia a la insulina, diabetes tipo I, diabetes tipo II, hiperglicemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, obesidad, enfermedad policística del ovario, hipertensión, síndrome X, osteoporosis, disfunción erectil, cachexia, infarto miocardial, enfermedades isquémicas de corazón riñon, hígado, y cerebro, rechazos de transplante de órganos, injertos versus enfermedad anfitriona, choques de endotoxina, y múltiples fallas de órganos. En otra modalidad adicional, la presente invención suministra, métodos para tratar una enfermedad infecciosa, particularmente una infección viral, mediante administrar una composición farmacéutica de la presente invención. Las infección virales, pero no se limitan a aquellas causadas por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV), el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, el papilomavirus humano, el virus de la leucemia de las células T humanas, y el virus de Epstein-Barr. En otra modalidad, la presente invención suministra métodos para tratar una condición pre o post menopáusica mediante administrar una composición farmacéutica de la presente invención. En particular, una composición farmacéutica de la presente invención puede ser usada para tratar la osteoporosis. Tratar la osteoporosis incluye prevenir la osteoporosis lo mismo que combatir la condición existente. La presente invención también suministra métodos para o inhibir y tratar adicionalmente que comprende administrar un inhibidor adicional de una quinasa de proteína del trayecto NF-?B. Los inhibidores de una quinasa de proteína del trayecto NF-?B incluyen, pero no se limitan a inhibidores de IKK e inhibidores de ISK-3. Los inhibidores de IKKincluyen, pero no están limitados a carboxamidas heterocíclicas, benzimidazoles sustituidos, Índoles sustituodos, ß-carbolinas tales como PS-1145, SPC0023579, SPC839/AS602868 (AS2868), NVPIKK004, y NVPIKK005. Los inhibidores de GSK-3 incluyen, pero no se limitan a maleimidas tales como SB410111 , SB495052, SB517955, SB216763, SB415286, derivados de ácido diamino-1 ,2,4-triazol carboxílicos y derivados de 2,5-dihidro-1 H-pirrol-2, 5, -diona, diaminotiazoles, compuestos bicíclicos, derivados de pirazina, derivados de pirimidina o piridina, y derivados de purina tales como CT98014, CT98023, CT99021 , derivados de 2-amino-3-(alquil)-pirimidona, derivados de IH-imidazol-4-amina, y derivados de 3-indolil-4-fenil-1 H-pirrol-2,5-diona. Haefher, B. (2002) "NF-?B: arresting a major culprit in cáncer," Drug Discovery Today, 7, 658. Las composiciones farmacéuticas de la presenta invención pueden comprender el compuesto de la presente invención sólo o en combinación con otros compuestos inhibidores de quinasa o agentes quimioterapéuticos. Los agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a exemestanp, formestano, anastrozol, letrozol, fadrozol, taxano y derivados tales como paclitaxel o docetaxel, taxanos encapsulados, CPT-11 , derivados de camptotecina, glicosidos de antraciclina, por ejemplo, doxorubicina, idarubicina, epirubicina, etoposida, navelbina, vinblastina, carboplatina, cisplatina, estramustina, celecoxib, tamoxifen, raloxifen, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, y Herceptina. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes. Los excipientes son agregados a la composición para una variedad de propósitos. Los diluyentes incrementan la masa de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer una forma de dosificación farmacéutica que contenga la composición más fácil para el paciente y para el que suministra el cuidado para su manejo. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel®), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, dihidrato de fosfato dibásico de calcio, fosfato tribásico de calcio, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit®), cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco. Las composiciones farmacéuticas sólidas que son compactas en una forma de dosificación, tal con una tableta, pueden incluir excipientes cuya función incluye ayudar a ligar el ingrediente activo y otros excipientes juntos luego de la compresión. Los aglomeradotes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo carbopol), carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma de guar, aceite vegetal hidrogenado, celulosa de hidroxietilo, celulosa de hidroxipropilo (por ejemplo Klucel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo Methocel®), glucosa líquida, silicato de magnesio aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo Kollidon®, Plasdone®), almidón pregelatinizado, alginato de sodio, y almidón. La rata de sidolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede incrementarse mediante la adición de un desintegrante a la composición. Los desintegrantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa calcio, carboximetilcelulosa sodio (por ejemplo Ac-Di-Sol®, Primellose®), dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo Kollidon®, Polyplasdone®), goma de guar, silicato de magnesio aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, potasio polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de sodio almidón (por ejemplo Explotab®) y almidón. Los deslizantes pueden ser agregados para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato tribásico de calcio. Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se hace mediante compactación de una composición en polvo, la composición está sometida a presión desde un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies de los troqueles, lo que causa que el producto tenga agujeritos y otras irregularidades superficiales. Un lubricante puede ser agregado a la composición para reducir la adhesión y la facilidad de liberación del producto del troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio monoestearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, laurel sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc. Agentes saborizantes y promotores del sabor hacen que una forma de dosificación sea más gustable al paciente. Agentes de sabor comunes y promotores de sabor para productos farmacéuticos que pueden ser incluidos en la composición de la presente invención e incluyen el maltol, la vainilla, la vanilina de etilo, el mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol y ácido tartárico. Las composiciones sólidas y líquidas también pueden ser tinturadas usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar al paciente su identificación la identificación del producto y el nivel de dosificación unitaria. En composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, el compuesto de la fórmula I y cualquier otro excipiente sólido son disueltos o suspendidos en un vehículo líquido, tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina. Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsificadores para dispersar uniformemente por toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no sea soluble en un vehículo líquido. Los agentes emulsificadores que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, cafeína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metilcelulosa, carbómero, cetostearilo alcohol y cetil alcohol. Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden contener también un agente promotor de la viscosidad para mejorar la sensación en los labios del producto y/o recubrir el recubrimiento protector del tracto gastrointestinal. Tales agentes incluyen acacia, bentonita ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa de calcio o sodio, cetosteatilo alcohol, metilcelulosa, etilcelulosa, gelatina goma de guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de sodio almidón, almidón tragacanto y goma de xantano. Agentes endulzadotes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sacarosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertida pueden ser agregadas para mejorar el sabor. Preservativos y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado y etilenediamina ácido tetraacético pueden ser agregados a niveles seguros para ingestión para mejorar la estabilidad del almacenamiento. De acuerdo con la presente invención, una composición líquida puede también contener un amortiguador tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio. La selección de excipientes y las cantidades usadas pueden ser determinadas fácilmente mediante la formulación científica basada en la experiencia y consideración de procedimientos estándar y trabajos de referencia en el campo Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones para administración oral, bucal, rectal, parenteral (incluyendo, subcutánea, intramuscular, e intravenosa), inhalante y oftálmica. La administración más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y severidad de la condición a ser tratada. Las dosificaciones pueden convenientemente ser presentadas en formas de dosificación unitarias y preparadas mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en las artes farmacéuticas. Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas, como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, bolsas, pastillas y rótulas, al igual que jarabes líquidos, suspensiones y elixires. La forma de dosificación de la presente invención, puede ser una cápsula que contiene la composición, Tal como una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cubierta dura o suave. La cubierta puede estar hecha de gelatina y opcionalmente puede contener un plastificador tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacificador o colorante. En ingrediente activo y los excipientes pueden ser formulados en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Una composición para hacer tabletas o para llenar cápsulas puede ser preparada mediante granulación en húmedo. En la granulación en húmedo, alguno o todos los excipientes en forma de polvo son mezclados y luego son mezclados adicionalmente en la presencia de un líquido, típicamente agua, que causa que los polvos se aglomeren en granulos. El granulado es tamizado y/o molido, secado y luego tamizado y/o molido hasta el tamaño de partícula deseado. El granulado puede entonces ser tableteado u otros excipientes pueden ser agregados antes de formar las tabletas, tal como un deslizante y/o un lubricante.
Una composición para formación de tableta puede ser preparada convencionalmente mediante mezclado en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes puede ser compactada en una bala o una lámina y luego ser conminutada en granulos compactados. Los granulos compactados pueden ser comprimidos subsiguientemente en una tableta. Como una alternativa a la granulación en seco, una composición mezclada puede ser comprimida directamente en una forma de dosificación compactada, usando técnicas de compresión directas. La compresión directa produce una tableta más uniforme en granulos. Los excipientes que son particularmente bien adecuados para la compresión directa en la formación de tabletas incluye la celulosa microcristalina, la lactosa secada por rociado, el dihidrato de fosfato de dicalcio, y el sílice coloidal. El uso apropiado de éstos y otros excipientes en la formación de tabletas por compresión directa es conocido por aquellos versados en la técnica con experiencia y experticio en restos de formulación particular de formación de tabletas por compresión directa. Un llenado de cápsula de la presente invención puede incluir cualesquiera de las mezclas anteriormente mencionadas y granulados mencionados que fueron descritos con referencia a la formación de tabletas, sin embargo, ellos no son sometidos a una etapa de formación de tableta final.
Los métodos de administración de una composición farmacéutica comprendidos por la invención no están restringidos específicamente, y pueden ser administrados en diversas preparaciones dependiendo de la edad, sexo, y síntomas del paciente. Por ejemplo, tabletas, pildoras, soluciones suspensiones, emulsiones, granulos y cápsulas pueden ser administradas oralmente. Preparaciones para inyección pueden ser administradas individualmente o mezcladas con transfusiones por inyección tales como soluciones de glucosa soluciones de ácido amino intravenosamente. Si es necesario, las preparaciones de inyección pueden ser administradas únicamente ¡ntramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente, o intraperitoneaimnete. Los supositorios pueden ser administrados dentro del recto. La cantidad del compuesto de fórmula I contenido en una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención no está restringida específicamente, sin embargo, la dosis debería ser suficiente para tratar, mejorar, o reducir los síntomas objetivados. La dosificación de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención dependerá del método de uso, la edad, sexo, y condición del paciente. Habiendo descrito la invención, se ¡lustra adicionalmente ésta misma mediante los siguientes ejemplos no limitativos. EJEMPLOS Esquema 1 : La reacción de Guanidina y Enaminona Ejemplo 1 : Preparación de 4-[4-(5-Cloro-tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino1-bencenosulfonamida (compuesto ilustrativo 4) Ver Figura 1.
Etapa 1 : 2-Acetil-5-clorotiofeno (0.8 g, 5 mmol) es disuelto en dimetilformamida dimetilacetal (6 mL), y la solución es calentada a reflujo durante 3 horas. El disolvente es evaporado para obtener l-(5-cloro-tiofen-2-il)-3-dimetilamino-propenona cruda. Etapa 2: Una mezcla de sulfanilamida (0.86 g, 5 mmol) y 1 -H-pirazol-1-carboxamidina HCl (0J3 g, 5 mmol) en 3 mL de nitrobenceno se calienta a reflujo durante 2 horas. La solución es decantada de los sólidos que se han formado. Se agrega al sólido ?/-butanol (8 mL), una solución de NaOH acuosa (0J3 mL 10N), y el 1-(5-cloro-tiofen-2-il)-3-dimetilam¡no-propenona cruda. La reacción es calentada a reflujo durante la noche. Se le permite a la reacción enfriarse, y el producto es recolectado por filtración y enjuagado con dietil éter para obtener 8.3 mg del compuesto titulado como un compuesto sólido color avena. Datos LC/MS (Condición A; ion molecular y tiempo de retención): miz 367 (M+H); 2.85 min. Los compuestos ilustrativos 5-34 también pueden ser sintetizados de acuerdo con éste método. Las condiciones HPLC (Condición A): Hewlett Packard 1100 MSD con el software ChemStation; columna Xterra de, 30 mm x 2.1 mm, tamaño de partícula 5µ, y 5O° C; Solvente A: Agua (amortiguador de ácido fórmico al 0.02%); Solvente B: Acetonitrilo (amortiguador de ácido fórmico al 0.02 %); Gradiente: Tiempo 0: 5% B; 0.3 min: 5% B; 3.0 min: 90% B; Se mantiene 90% B durante 2 min; Velocidad de flujo: 1.0 mL/min; Detección: 254 nm DAD; Modo negativo de barrido API-ES 150-700; Fragmentador 70 mV. Eiemplo 1 b: Preparación de 4-[4-(5-Piridin-2-iletinil-tiofen-2-¡l)-pirimidin-2-ilamino1-bencenosulfonamida (compuesto ilustrativo 35) Ver Figura 1.
Etapa 1 : 4-[4-(5-Bromo-tiofen-2-il)-p¡rimidin-2-¡lamino]-bencenosulfonamida es preparada mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1a. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 7.19 (s, 1 H), 7.39 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7J5 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.90-7.96 (m, 3H), 8.58 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 10.12 (s, 1 H); datos LC/MS (Condición A; ion molecular y tiempo de retención): m/z 41 land 413 (M+H); 2.59 min. Etapa 2: Una vasija de reacción de vidrio para microondas de 10 mL con barra de agitación contenida acetato de paladio (5 mg, 22 µmol), tri-o-tolilfosfina (13 mg, 44 µmol), y 4-[4-(5-bromo-tiofen-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-bencenosulfonamida (80 mg, 200 µmol). Se agregó a la vasija de reacción dimetilformamida anhidrosa (DMF) (3.5 mL), 2-etinilpiridina (46 mg, 450 µmol), y trietilamina (50 µL). La vasija de reacción es sellada y calentada a 180° C durante 660 segundos en un reactor de microondas (Emrys Microwave Reactor, personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden). La reacción es filtrada a través de celita, concentrada, redisuelta en dimetiisulfóxido (DMSO), y purificada por HPLC de fase inversa (RP) pata obtener 10 mg del compuesto titulado. Datos LC/MS (Condición A; ion molecular y tiempo de retención): m z 434 (M+H); 2.52 min.
Los compuestos ilustrativos 36-38 también pueden ser sintetizados de acuerdo con éste método. Ejemplo 2: Preparación de ?/-í4-(Morfolin-4-ilsurfonil)fenil1-4-[4- (trifluorometil)fenillpirimidin-2-amina (compuesto ilustrativo 39) Ver Figura 2. Etapa 1 : Preparación de 4-[(4-fluorofenil)sulfonil]morfolina.
A una solución de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (3.97 g, 20 mmol) en cloruro de metileno (40 ml), a 0° C, bajo nitrógeno, con agitación, se agregó morfolina (4.4 mL, 50 mmol). La mezcla se agita a 0o C durante 15 min. y luego se calienta a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión resultante filtrada, y el filtrado se agitan con 10% de carbonato de potasio durante 2 horas. El cloruro de metileno se evapora, y la suspensión acuosa se filtra, y el precipitado se lava con agua, y luego secado en vacío para dar 5.0 g de un sólido blanco; pf 106-107° C; MS (APCI) m z 246.1 (M+H). Etapa 2A: Preparación de ?/-[4-(morfolin-4-ilsulfonol)fenil]guanidina Una mezcla de 4-[(4-fluorofenil)sulfonil]morfolina (0.25 g, 1 mmol), carbonato de cesio (1.30 g, 4 mmol), y carbonato de guanidina (1.08 g, 6 mmol) en 2 ml de 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP) se agita entre 85 a 90° C durante 24 horas. Luego es enfriado a temperatura ambiente y diluido con éter. La suspensión resultante filtrada, y el precipitado extraído con tetrahidrofurano (THF) para proporcionar, luego de evaporación del disolvente, 0.12 g de un sólido amarillo; pf 102-105° C; MS (ESI) m z 285.1 (M+H); HRMS: calculado para CnH16N4O3S, 284.0943; encontrado (ESI_FT), 285.1011 (M+H).
Etapa 2B: Preparación de (2E)-3-(dimetilamino)-1-[4- (trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona Una solución de 4'-(trifluorometil)acetofenona (9.60 g, 50 mmol) en 25 ml de dimetil acetal de N,N dimetilformamida (DMF-DMA) se agita entre 105 a 110° C durante 20 horas. Luego es enfriado a temperatura ambiente, y diluido con hexanos. La suspensión resultante es filtrada, y el precipitado lavado con hexanos para dar 10.93 g de un sólido amarillo; pf 96.5-98°C; MS (ESI) miz 244.1 (M+H). Etapa 3: Preparación de /-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-4-[4-(trifluoromet¡l)fenil]-p¡rimidin-2-amina Una mezcla de N-[4-(morfol¡n-4-ilsulfonil)fenil]guanidina (85 mg, 0.3 mmol), (2E)-3-(d¡metilamino)-1-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1 -ona (43 mg, 0.18 mmol), y carbonato de potasio (83 mg, 0.6 mmol) en 1 ml de 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona (DMPU) se agita de 105 a 110° C durante 18 hrs. Este luego se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con agua (15 ml). Se filtra la suspensión resultante, y se lava el precipitado con ácido cítrico diluido y agua, y luego se disuelve en acetato de etilo. Se pasa la solución orgánica a través de una almohadilla de gel de sílice, y se evapora el filtrado. Se tritura el residió con una mezcla de cloruro de metileno y hexanos para dar 63 mg de un sólido amarillo; pf 240-241 ° C; MS (ESI) m/z 465.2 (M+H); HRMS: calculado para C2?H19F3N4O3S, 464.1130; encontrado (ESI_FT), 465.11835. Se pueden sintetizar los compuestos de ejemplo 40-67 también de acuerdo con este método.
Ejemplo 3: Preparación de N-(3-hidroxipropil)-4-((4-[4-(tr¡fluoromet¡l)fenillpirimidin-2-il)amino-bencenosulfonamida (compuesto de eiemplo 68) Ver Figura 3. Etapa 1 : Preparación de ?/-fenil-4-[4-(trifluorometil)fenil]pir¡midin-2-amina Una solución de (2E)-3-(dimetilam¡no)-1-[4-(trifluoromet¡l)fenil]prop-2-en-1-ona (0.49 g, 2 mmol) y sal de carbonato de fenilguanidina (0.30 g, 2.2 mmol) en NMP (4 ml), se agita a 120° C durante 2 días. Este luego se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua (40 ml). Se filtra la suspensión resultante, y se lava el precipitado con 50% de solución de cloruro de amonio, agua, y hexanos, y se seca luego en vacío para dar 0.56 g de un sólido blancuzco; pf 162-163° C; HRMS: calculado para C17H12F3N3, 315.0983; encontrado (ESI_FTMS, [M+H] +), 316.1048. Etapa 2: Preparación de cloruro de 4-({4-[4-(trifluoromet¡l)fenil]pirim¡d¡n-2-il}amino)bencenosulfonilo Una solución de N-fenil-4-[4-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina (0.16 g, 0.5 mmol) en 1.5 ml de ácido clorosulfónico se agita de 65 a 70° C durante 1 hr. Este luego se enfría a temperatura ambiente, y se agrega lentamente a una solución agitada de hielo y agua. Se filtra la suspensión resultante, y se lava el precipitado con agua y se seca luego en vacío para dar 0.24 g de un sólido amarillo; pf 186-188° C; HRMS: calculado para CiyHuCIFcNaO?S, 413.0213; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 414.02984. Etapa 3: Preparación de ?/-(3-h¡drox¡propil)-4-({4-[4- (trifluorometil)fenil]pirimidin-2-¡l}amino)bencenosulfonamida Se agrega a una solución de cloruro de 4-({4-[4-(trifluoromet¡l)fenil]pirimidin-2-¡l}amino)bencenosulfonilo (0.10 g, 0.25 mmol) en 2 ml de acetato de etilo 3-amino-1 -propanol (0.19 g, 2.5 mmol) con agitación, a 0° C. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hr y se apaga luego con agua (10 ml). Se evapora el acetato de etilo, se filtra la suspensión resultante, y se lava el precipitado con agua, y hexanos, y se seca luego en vacío para dar 0.10 g de un sólido blanco; pf 204-205° C; HRMS: calculado para C2oH19F3N4?3S, 452.1130; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 453.12161. Los compuestos de ejemplo 67 también se pueden sintetizar de acuerdo con este método. Eiemplo 4: Experimento general para la preparación de sulfonamidas de 2-anilino-4-aril/heteroarilpirimidina primaria. Ver Figura 4. Moléculas objetivo de anilina de estructura (I) también pueden ser preparadas utilizando el primer procedimiento subrayado por Bredereck (Bredereck, H. et al. Ber., Dtsch. Chem. Ges. 1964, 97, 3397). Las aminas (G-3) se pueden convertir a las aril guanidinas correspondientes (G-2) utilizando pirazol-1-carboxamidina de acuerdo con el procedimiento de Bernatowicz (Bernatowicz, M.S. et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 2497). Se pueden combinar las guanidinas con 3-dimet¡lamino-1-aril/heteroaril-propenonas (G-1), preparadas al calentar metil cetonas (4-3) con DMF DMA, en la presencia de una base tal como KOH, NaOH, o Et3N, o un ácido tal como HOAC en EtOH caliente o MeOH para dar las 2-aminopirimidinas (I) deseadas. Etapa 1 : Preparación de 3-dimetilamino-1-ar¡l/heteroar¡l-propenona (G-1) Una solución de 0.1 M de una metil cetona se calienta a 130° C durante 12 h. Después de enfriar a 23° C, se evaporan todos los volátiles. Se disuelve el material restante en un mínimo de CH2CI2 y se pasa a través de un cartucho de gel SiO2 SPE brevemente eluyendo con CH2CI2 adicional. Se concentra el eluyente a un volumen mínimo, y se agrega una cantidad igual de hexanos. El enfriamiento a 5° C produce cristales del compuesto del título como un sólido amarillo o naranja. Etapa 2: Preparación de sulfonamidas de 2-anilino-4-aril/heteroarilpirimidina primaria (I) Se combina anilina (1 equiv.) con 1.5 equiv. de clorhidrato de 1 H-pirazol-1-carboxamidina como una solución nitrobenceno 0.1 M y se calienta a 200° C durante 6 h. Después de enfriar a 23 °C, se agrega 1 equiv. de 3-dimet¡lamino-1 -aril/heteroaril-propenona seguido por 1.25 equiv. de KOH, EtOH (volumen igual a aquel de nitrobenceno) y H2O, (1/10 del volumen de EtOH). Se calienta esta mezcla a 120° C durante 12 h, se enfría a 23° C, y se evapora en un Speed-Vac. Se disuelve este material crudo en 0.5 ml de DMSO: 1.5 ml de MeCN, se filtra a través de un GMF 0.45 µm, y se purifica en un HPLC Gilson, utilizando una columna Phenomenex LUNA C18: 60 mm x 21.20 mm LD., tamaño de partícula 5 um: con ACN/agua (que contiene 0.2% de TFA o Et3N) gradiente de elusión. Se analizan las fracciones apropiadas por LC/MS. Para aislar el compuesto del título, se combinan las fracciones puras y se evapora el solvente en un Speed-Vac. Se pueden sintetizar los compuestos de ejemplo 1 , 4, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 18-29, 31 , 32, 34, 35, 37, 38, 69, y 70 de acuerdo con este método.
Condiciones HPLC: Instrumento-Agilent 1100; Columna: Keystone Aquasil Cl 8 (como se hizo anteriormente); Fase Móvil A: 10 mM de NH OAC en 95% de agua/5% de CAN; Fase Móvil B: 10 mM NH4OAC en 5% de agua/95% de CAN; Tasa de Flujo: 0.800 ml/min; Temperatura de Columna: 40° C; Volumen de Inyección: 5 ul; UV: monitor 215, 230, 254, 280, y 300 nm; Se reporta pureza a 254 nm a menos que se anote de otra manera. Tabla de Gradiente: Condiciones MS: Instrumento: Agilent MSD; Modo Ionización: API-ES; Temperatura de Gas: 350 C; Gas de Secado: 11.0 L/min.; Presión de Nebulizador: 55 psig; Polaridad: 50% positiva, 50% negativa; VCap: 3000 V (positivo), 2500 V (negativo); Fragmentor: 80 (positivo), 120 (negativo); Escala de Masa: 100-1000 m/z; Umbral: 150; Tamaño de etapa: 0.15; Ganancia: 1 ; Anchura de pico: 0.15 min. Eiemplo 5: Se agrega el enamino a una solución de la guanidina sustituida en NMP, y se calienta la mezcla a 105° C durante 48 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente. Se agrega agua, y se extrae la capa acuosa con EtOAc.
Se remueve el solvente por evaporación, y se purifica el residuo por pre-plateado con DCM/EtOAc/MeOH (8:8:1 ). También se pueden sintetizar los compuestos de ejemplo 45-66 y 89-92 se pueden sintetizar de acuerdo con este método.
También se pueden sintetizar los compuestos de ejemplo 104, 107, 125, 129, 219, 294, 295, 296, 297 de acuerdo con este método. También se pueden sintetizar los compuestos de ejemplo 243-244 de acuerdo con este método. Ejemplo 6: Preparación de 4-[(4-(4-r(1 E)-3-h¡droxiprop-1-en-1-¡nfenil)pirimidin-2-¡Daminolbencenosulfonamida (Compuesto de eiemplo 272) Ver Figuras 6a y 6b.
Etapa 1 : Terc-Butil(dimetil){[(2E)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1 -il]oxi}silano Se carga un frasco con terc-Butil-dimetil-prop-2-iniloxi-silano (3.00 g, 17.6 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-1 ,2,3-dioxaborolano (2.80 ml, 2.50 g, 19.4 mmol), hidruro cloruro de bis(ciclopentadienil)z¡rcon¡o (IV) (0.454 g, 1.76 mmol), y trietilamina (0.250 ml, 0.178 g, 1 J6 mmol). Se agita la mezcla de reacción a 60° C durante 20 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con hexano, y se filtra a través de gel de sílice para producir 3.0 g de aceite incoloro. HRMS: calculado para C15H31 BO3SÍ + H+, 299.22083; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1 +), 298.22459. Etapa 2: 4-{[4-(4-bromofenil)pirimid¡n-2-¡l]amino}bencenosulfonam¡da Se carga un frasco con la 1 -(4-bromo-fenil)-3-dimetilamino-propenona (1.05 g, 4.10 mmol), 4-guanidino-bencenosulfonamida (1.33 g, 6.20 mmol), y NMP (30 ml). Se agita la mezcla de reacción a 120° C durante 20 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con agua, y se filtra. Se lava el residuo sólido con agua y se seca para producir 1.66 g de un sólido blanco. MS (ESI) m/z 405.1 ; HRMS: calculado para C16H13BrN4O2S + H+, 405.00153; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1 +), 405.00158. Etapa 3: 4-[(4-{4-[(1 E)-3-hidroxiprop-1 -en-1-il]fenil}pir¡midin-2- ¡l)amino]bencenosulfonam¡da Se carga un frasco con 4-{[4-(4-bromofenil)p¡rim¡din-2- ¡l]amino}bencenosulfonam¡da (0.681 g, 1.68 mmol), terc-butil(d¡metil){[(2E)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)prop-2-en-1-il]oxi}silano (1.00 g, 3.35 mmol), (Ph3)4Pd (0.194 g, 0.168 mmol), carbonato de potasio (0.695 g, 5.03 mmol), etanol (3.0 ml), agua (3.0 ml), y tolueno (25 ml). Se agita la mezcla de reacción a 85° C durante 4 h. Se enfria la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y se agrega ácido trifluoroacético (1.0 ml). La mezcla de reacción se agita luego durante 16 h a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción y se purifica en HPLC preparativo para producir 0.196 g de un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 383.2; HRMS: calculado para C19H18N4O3S + H+, 383.11724; encontrado (ESI-FTMS, [M+HJ1+), 383.11752. Se pueden sintetizar los compuestos de ejemplo 269, 270, 272, 280-285 y 298 de acuerdo con este método. Eiemplo 7: Se carga un frasco con la anilino-pirimidina, N,N-d¡etilo anilina, y NMP. Se enfría la mezcla a 0° C, y se agrega cloruro de acilo. Se calienta la reacción a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. Se agrega agua, y se lava el precipitado con éter, DCM.
Se pueden sintetizar los compuestos de ejemplo 221-225 de acuerdo con este método. Eiemplo 8: Se disuelve el aldehido en THF y se enfría a 0° C. Se agrega la amina, seguido por Na(OAc)3BH, y se agita la reacción a 0° C durante 15 minutos. Se agrega en forma de gota HOAc, y se calienta la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se apaga la reacción con agua. Se extrae el producto con acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio y solución salina, y se purifica con EtOAc/MeOH (10:1). Se pueden sintetizar los compuestos de ejemplo 132-134, 141 , y 143-149 de acuerdo con este método. Esquema 2: Desplazamiento de Halógeno Eiemplo 9: Experimento general para la preparación de sulfonamidas 2-anilino-4-aril/heteroarilpirimidina sulfonamida secundaria y terciaria. Ver Figura 9. Se pueden comprar amino sulfonamidas (G-3) comerciales o se puede preparar por el proceso descrito en la Figura 9: se pueden convertir cloruros de nitrobencenosulfonilo (9-1) a las sulfonamidas correspondientes (9-2) por vía de reacción con HNR7R8 en un solvente amina tal como piridina o en un solvente aprótico polar tal como CH2CI2 o THF en la presencia de una base amina impedida tal como /-Pr2NEt o Et3N y DMAP. Se pueden reducir estas nitrobencenosulfonamidas (9-2) a las aminas correspondientes utilizando condiciones tales como 10% de Pd/C, NH4HCO2, MeOH, o SnCI2-H2O, EtOH, calor o Fe, HCl, EtOH, H2O, calor. Etapa 1 : Preparación de 4-nitro-bencenosulfonamidas-sustituidas (9-2) se agrega 1.25 eq de /-Pr2NEt, 0.1 equiv. de DMAP, y 1.25 equiv. de amina a 1 equiv. de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo como una solución 0.1 M en CH2CI2. Se agita esta mezcla a 23° C hasta que se estima completa por TLC. Después se apaga con solución de NaHCO3 saturada y se separa las capas orgánicas y acuosas, se evapora la capa orgánica para producir 4-nitrobencenosulfonam¡das casi puras como sólidos blancuzcos a incoloros (Rango de rendimiento: 56-100% de rendimiento). Etapa 2: Preparación de sulfonamidas 4-amino-bencenosulfonamida secundaria y terciaria (G-3) Se agrega 0.1 peso equiv. de 10% de Pd/C y 5 equiv. de formato de amonio a 1 eq de una 4-nitrobencenosulfonamida como una solución 0.1 M en MeOH. Se agita la mezcla a 23° C durante 8 h. La filtración a través de celita y la evaporación da el compuesto del título como un sólido blancuzco o un aceite incoloro. Etapa 3: Preparación de 2-cloro-4-aril/heteroaril-pirimidina (G-5) Se agrega en forma de porción a una solución de -30° C de un Ar/HetL¡ (10.66 mmol, 1.08 eq, que se genera por vía de desprotonación de intercambio de Li por Br) en 20 ml de Et2O, una suspensión de 2-cloropirimidina (9.84 mmol, 1 equiv.) en 20 ml de Et2O en porciones de 2 ml durante 15 min. Se agita la suspensión resultante durante 30 min a -30° C y a 0° C durante 60 min. Se apaga la reacción con H2O (0.27 ml, 1.5 equiv.) en THF (3 ml), y se agrega luego DDQ (2.95 g, 10.66 mmol, 1 equiv.) en THF (15 ml). Se agita la suspensión resultante a 23° C durante 15 min, y luego se enfría a 0° C. Se agregan hexanos (10 ml) seguido por una solución de NaOH 0° C (10 ml, 3N). Se agita la suspensión durante 5 min a 0° C. Se agrega 100 ml de H2O, y se separan las capas. Se seca la capa orgánica (Na2SO4) y se concentra en vacío. La purificación por cromatografía de columna de gel de SiO2 da el compuesto del título. Etapa 4: Preparación de sulfonamidas 2-anilino-4-aril/heteroarilpirimidina sulfonamida primaria, secundaria, y terciaria (I) Se pueden preparar moléculas objetivo de anilina de estructura (I) al hacer reaccionar 2-cloropirimidina (9-4) con aril o heteroarillitios, que se preparan al hacer reaccionar bromuros de arilo/bromuros de heteroarilo con una base fuerte tal como p-BuLi, MeLi o PhLi o por vía de desprotonación de arilos/heteroarilos con una base fuerte tal como n-BuLi, MeLi, PhLi, LDA, o LiN(TMS)2, seguido por oxidación con DDQ para dar 4-aril/heteroaril-2-cloropirim¡dinas (G-5) de acuerdo con el procedimiento de Czarny and Harden. (Strekowski, L et al., J. Heterocyclic. Chem. 1990, 27, 1393, and Harden D. B. et al., J. Org. Chem. 1988, 55, 4137). Una reacción posterior con amino sulfonamidas (G-3) en dioxano caliente en la presencia de p-TsOH H2O da las sulfonamidas 2-aminopirimid¡na (I) deseadas con base en el procedimiento de Hattinger (Hattinger, G. et al, GB 2369359).
Se combina una solución de 2-cloro-4-aril/heteroaril pirimidina (0.26 mmol, 1 equiv.), anilina (0.26 mmol, 1 equiv.), y 1 ,4-dioxano (2mL) con una solución de p-TsOH (0.21 mmol, 0.8 eq) y 1 ,4-dioxano (1 ml). Se calienta la suspensión resultante a 100° C durante 12-18 h. Se monitorea al progreso de la reacción utilizando un HP analítico Agilent 1100 LC/MS. HPLC: Método analítico y parámetros: Instrumento: HP Agilent 1100 LC/MS UV Detector: Agilent 1100 Detector de Diodo Array Detector de Espectrometría de Masa: Agilent MSD Columna: Waters Xterra MS Cl 8 30 mm x 2.1 mm i.d., 3.5 um Tasa de Flujo: 1.00 ml/min Tiempo de Ejecución: 5.00 min Gradiente de elusión: 0 min 90% de agua, 10% de acetonitrilo; 3 min 10% de agua, 90% de acetonitrilo Temperatura de Columna: 50° C Señales UV: 215 nm, 254 nm Parámetros MS: Escala de Masa 100-1000, Fragmentor 140, Ganancia EMV 1.0. Después de enfriar a 23° C, se remueven todos los volátiles en un Speed Vac. Se disuelve este material crudo en 0.5 ml de DMSO: 1.5 ml de MeCN, se filtra a través de un GMF 0.45 µm, y se purifica en un HPLC Gilson, utilizando una columna Phenomenex LUNA C18: 60 mm x 21.20 mm I.D., tamaño de partícula 5 um: con gradiente de elusión ACN/agua (que contiene 0.2% de TFA o Et3N). Se analizan las fracciones apropiadas por LC/MS. Se aisla el compuesto del título al combinar fracciones puras y al evaporar el solvente en un Speed Vac.
Se pueden sintetizar los compuestos de ejemplo 2, 3, 71 -79, 86, y 87 de acuerdo con este método. Condiciones HPLC: Instrumento-Agilent 1100; Columna: Keystone Aquasil Cl 8 (como la anterior); Fase Móvil A: 10 mM NH4OAC en 95% de agua/5% de CAN; Fase Móvil B: 10 mM NH4OAC en 5% de agua/95% de CAN; Tasa de Flujo: 0.800 ml/min; Temperatura de Columna: 40° C; Volumen de Inyección: 5 ul; UV: monitor 215, 230, 254, 280, y 300 nm; Se reporta pureza a 254 nm a menos que se anote de otra manera. Tabla de Gradiente: Condiciones MS: Instrumento: Agilent MSD; Modo Ionización: API-ES; Temperatura de Gas: 350 C; Gas de Secado: 11.0 L/min.; Presión de Nebulizador: 55psig; Polaridad: 50% positiva, 50% negativa; VCap: 3000V (positivo), 2500V (negativo); Fragmentor: 80 (positivo), 120 (negativo); Escala de Masa: 100-1000m/z; Umbral: 150; Tamaño de etapa: 0.15; Ganancia: 1 ; Anchura de pico: 0.15 min Ejemplo 10: Experimento general para la preparación de sulfonamidas de 2-N(Me)-an¡lino-4-aril/heteroarilpirimidina. Ver Figura 10. Se preparan sulfonamidas 4-Metilaminobenceno (10-6) de acuerdo al proceso descrito en la figura 10. Se puede convertir N-metilo acetamida (10-1) a cloruro de sulfonilo (10-2) de acuerdo con el procedimiento de Stojanovic (Stojanovic, O. K. eí al. Chem. Abstr. 1973, 3902) utilizando CISO3H puro. Se convierte el cloruro de sulfonilo a las sulfonamidas correspondientes (10-3) utilizando aminas, NaOAc en EtOH, e hidrólisis de NaOH del grupo acetilo para producir las 4-metilaminobenceno sulfonamidas (10-4) deseadas de acuerdo con el procedimiento de Oinuma (Oinuma, H. et al. J Med. Chem. 1991 , 34, 2260). Se pueden preparar análogos de N-Metilaminosulfonamida de acuerdo con el proceso descrito en la Figura 10. Se combinan 4-aril/heteroaril-2-cloropirimidinas (10-5) con 4-metilaminobenceno sulfonamidas (10-4) en dioxano caliente en la presencia de p-TsOH H2O para dar las N-metilaminosulfonamida sulfonamidas (10-6) deseadas. Etapa 1 : Cloruro de 4-(Acetil-met¡l-amino)-bencenosulfonilo (10-2) (Con base en el procedimiento de O. K. Stojanovic et al. Chem. Abstr. 1973, 78, 3902s.) N-Metil-N-fenil-acetamida (10.0 g, 67 mmol) se calienta con 50 ml de CISO3H a 70° C durante 90 min. Se vierte la mezcla en 200 ml de hielo, y se filtra el producto resultante y se lava con 2 x 25 ml de H2O para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco. Etapa 2: N-Sustituido-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetam¡das (10-3) (Con base en el procedimiento de H. Oinuma et al. J. Med. Chem. 1991 , 34, 2260-7.) se agrega 1 equiv. de cloruro de 4-(acetil-metil-amino)-bencenosulfonilo a una suspensión de EtOH 0.1 M de 1.1 equiv. de amina y 2J equiv. de NaOAc a 0° C. Se agita la mezcla a 23° C durante 6 h. Se agrega agua, y se extrae la mezcla con 3 x 25 ml de EtOAc. Se lavan las capas orgánicas con 1 x 50 ml de H2O y 1 x 50 ml solución salina, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan para dar el compuesto del título como un sólido o aceite blancuzco. Etapa 3: 4-Metilamino-bencenosulfonamidas (10-4) Se combina una N-sustituida-N-(4-sulfamo¡l-fenil)-acetamida (1 equiv.) con NaOH 1 N acuoso para hacer una solución 0.1 M en acetamida. Se refluye la mezcla resultante durante 12 h. Después de enfriar a 23° C, la mezcla de reacción se ajusta a pH ~7 con HCl 1 N acuoso, y se extrae con 2 x 25 ml de EtOAc. Se lavan las capas orgánicas con 1 x 50 ml de H2O, 1 x 50 ml de solución salina, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora para dar el compuesto del título como un sólido o aceite incoloro. Etapa 4: 2-N(Me)-an¡l¡no-4-ar¡l/heteroarilpirimidina sulfonamidas (10-6) El protocolo descrito en el ejemplo 9, Etapa 4 se utiliza excepto cuando se utiliza 4-metilamino-bencenosulfonamidas en lugar de amino-bencenosulfonamidas primarias.
Se pueden sintetizar los compuestos de ejemplo 80-85 de acuerdo con este método Condiciones HPLC Instrumento-Agilent 1100, Columna KLeystone Aquasil Cl 8 (como la anterior), Fase Móvil A 10 mM NH4OAC en 95% de agua/5% de CAN, Fase Móvil B 10 mM NH4OAC en 5% de agua/95% de CAN, Tasa de Flujo 0 800 ml/rnin, Temperatura de Columna 40° C, Volumen de Inyección 5 ul, UV monitor 215, 230, 254, 280, y 300 nm, Se reporta pureza a 254 nm a menos que se anote de otra manera Tabla de Gradiente Condiciones MS Instrumento Agilent MSD, Modo Ionización API-ES, Temperatura de Gas 350 C, Gas de Secado 1 1 0 L/mm , Presión de Nebulizador 55 psig, Polaridad 50% positiva, 50% negativa, VCap 3000V (positivo), 2500V (negativo), Fragmentor 80 (positivo), 120 (negativo), Escala de Masa 100-1000 m/z, Umbral 150, Tamaño de etapa 0 15, Ganancia 1 , Anchura de pico 0 15 m?n Eiemplo 11 Se combinan los materiales de partida en un frasco en dioxano y se agitan a 90° C durante la noche, luego se enfría a la temperatura ambiente Se agrega 50% de NaHCO3, y se agita la reacción durante 10 minutos. Se filtra el precipitado, luego se disuelve en THF, y se purifica por pre-plateado con THF/MeOH (10:1 ). Ver Figura 11.
Se puede sintetizar el compuesto de ejemplo 184 de acuerdo con este método. Eiemplo 12: Se hace reaccionar un sulfonamida (G-4) halogenada (Br) con una pirimidina (G-6) al adicionar terc-butóxido de sodio (NaOtBu) en la presencia de tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio(0) (Pd2dba3) y 2,2'-bis(difen¡lfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (BINAP). Se pueden sintetizar los compuestos de ejemplo 115-118, 123, 127, y 128 de acuerdo con este método. Ejemplo 13: Se agrega t-butóxido de sodio a una suspensión agitada de anilino-pirimidinas, sulfonamidas sustituidas, tris(dibenzilideneacetona)dipaladio(0), y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo en dioxano. Se calienta la mezcla a 80° C durante 50 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, y se filtra la mezcla y se lava con THF y MeOH. Se remueve el solvente por evaporación, y se purifica el residuo por pre-plateado con EtOAc/MeOH (10:1 ). Se pueden sintetizar los compuestos de ejemplo 130, 131 , 139, 161-164, 166-169, 171-174, y 299 de acuerdo con este método. Eiemplo 14: Se agrega t-butóxido de sodio a una suspensión agitada de anilino-pirimidinas, sulfotas sustituidas, tris(dibenzilideneacetona)d¡paladio(0), y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo en dioxano. Se calienta la mezcla a 80° C durante 72 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, y se filtra la mezcla y se lava con THF y MeOH. Se remueve el solvente por evaporación, y se purifica el residuo por pre-plateado con EtOAc/MeOH (10:1.5). Se pueden sintetizar los compuestos de ejemplo 98-103 de acuerdo con este método. Ensayo de Quinasa IKK Eiemplo 15: Clonación y Expresión molecular de Flag IKK3 El cADN IKKß humano se amplifica por reacción de cadena de polimerasa-transcriptasa inversa de ARN de placenta humana (CLONTECH) que utilizan iniciadores que incorporan el epítopo FLAG en el terminal C del IKKß. El FLAG-IKKß se inserta en el plásmido de expresión de baculovirus pF ASTB AC (Life Technologies). Siguiendo los protocolos del fabricante para el Sistema de Expresión de Baculovirus (Life Technologies) BAC-TO-BAC, los baculovirus recombinantes que expresan la enzima IKKß se fabrican. En resumen, 9 X 105 células SF9 por pozo de placa de 6 pozos se transfecta con un µg de ADN bacmid miniprep utilizando el reactivo CelIFECTIN™. El virus se cosecha 72 horas post transfección, y se desarrolla un título vírico, después de lo cual se amplifica un depósito vírico de título alto (2 x 108 pfu/ml) mediante tres o cuatro rondas de infección. Eiemplo 16: Producción y Purificación de Proteína Flag-IKKß Utilizando el depósito de título alto de baculovirus que expresa el Flag-IKKß, 200 mL de Células SF9 en una densidad de 1 X 106 células/mL se infecta en una multiplicidad de infección (MOI) de aproximadamente 5 a 27° C en medio SFM SF-900 II. Las células se cosechan 48-54 horas después por centrifugación a 500 x g en una centrifuga Sorvall- los granulos resultantes se congelan a -20° C hasta purificación. Para la purificación de proteína, los granulos se congelan en hielo y se resuspenden en amortiguador de lisis celular (50 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM NaCI, 1 % NP-40, 10% glicerol, 1 mM Na3VO4, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, y cóctel inhibidor de proteasa de Pharmingen). Después de la homogenización Dounce, las células se colocan en un cuarto frío en un rotor durante 30 minutos. La concentración de NaCI se ajusta a 250 mM y los restos celulares se remueven por centrifugación a 18000 x g. El supernadante resultante se carga en una columna de afinidad de agarosa anti-FLAG M2 (Sigma) a 4° C y la columna se lava con 60 mL de amortiguador de lavado (50 mM HEPES, pH 7.5, 300 mM NaCI, 10% glicerol, 1 mM Na3VO4, 1 mM EDTA, y 1 mM PMSF). El FLAG-IKKß se eluye utilizando 200 µg/mL de péptido Flag (Sigma) en amortiguador de elusión (50 mM HEPES, pH 7.5, 100 mM NaCI, 10% glicerol, 1 mM Na3VO4, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, y cóctel inhibidor de proteasa de Pharmingen) en alícuotas de 500 µL, que se ensayan para niveles de proteína utilizando SDS-PAGE seguido por teñido de Azul Coomassie (BioRad). Después de ensayo para actividad como se describe adelante, las fracciones con alta actividad de enzima IKK se combinan, se forman alícuotas, y se almacena a -80° C.
Ejemplo 17: Ensayo de Quinasa IKK Se llevan a cabo reacciones LANCE basado en las sugerencias de Wallac/Perkin Elmer. La enzima Flag-IKKß purificada (concentración final 2 nM) se utiliza típicamente en el amortiguador de reacción de quinasa descrito anteriormente complementado con 0.0025% de solución Brij (Sigma) para ayudar a estabilizar la enzima. Se sintetiza el sustrato l?Ba biotinilado (1 -54) y se purifica (> 95% pureza) y se utiliza en una concentración final de 500 nM. Se utiliza el ATP en una concentración final de 2 µM. Los volúmenes de reacción total son 25 µL y los compuestos de inhibidor se preincuban con la enzima antes que se agregue el sustrato y el ATP. Se conducen reacciones durante 30 minutos a temperatura ambiente en placas negras de baja unión (Dynex). Se agrega 25 µL de 20 mM de EDTA para terminar las reacciones y luego 100 µL de mezcla de detección [0.25 nM de Europio etiquetado anti-fosfo-l Ba (preparado por Wallac) y 0.25 µg/mL de concentración final de estreptavidin-APC, Wallac] se agrega 30 minutos antes de leer las placas en un lector de placa VÍCTOR Wallac. Se utilizan datos de señal de transferencia de energía para calcular el porcentaje de inhibición y los valores IC50. Eiemplo 18: Análisis Western de l?Ba Se colocan células Hela en placas de 6 pozos durante 24 horas y se tratan con compuestos durante 30 minutos antes de la adición de TNFa (10 ng/ml). Después de una hora, las células Hela se cosechan en reactivo MPER (Pierce, Rockford, IL) que contiene 400 mM de NaCl. La proteína de todas las muestras se cuantifica por el método Bradford. Los lisatos celulares que contienen 30 µg de proteína se les practica electrofóresis en un 12% de gel SDS-PAGE y se transfieren a una membrana PVDF utilizando un aparato de transferencia de líquido Bio Rad La membrana PVDF se incuba en TBST (TBS con 0 1 % de Tween-20) con 3% de leche durante 15 minutos antes de la adición del primer anticuerpo, ant?-l?Ba de ratón (Santa Cruz) Después de incubación durante la noche, la membrana PVDF se lava 3 veces con TBST y se incuba con anticuerpos secundarios acoplados con peroxidasa de rábano (Transduction Labs) durante una hora La membrana PVDF luego se lava 3 veces con TBST y se detecta proteína utilizando un sistema de detección de quimiolummiscencia mejorado (Pierce) Los compuestos de ejemplo 4, 6-9, 11 , 14, 16, 22, 25, 26, 29, 30, 32, 34, 39-52, 54-56, 57, 58-66, 68, 88-92, 95, 96, 98, 100-107, 109-1 13, 115-121 , 125, 126, 129-136, 138-146, 150, 152, 153, 156-158, 160-164, 166, 168-170, 173, 174, 176-178, 180-186, 188-204, 208-210, 212, 215, 216, 219-225, 229, 230, 232-241 , 245, 246, 250, 251 , 253, 256-258, 260, 262-266, 268, 270, 272, 277, 283-285, 287, y 289 dan un resultado positivo Los compuestos de ejemplo 10, 21 , 27, 28, 31 , 33, 35, 37, 53, 67, 97, 122, 123, 137, 147-149, 151 , 154, 155, 159, 165, 167, 171 , 172, 175, 187, 206, 207, 213, 214, 217, 218, 226, 227, 228, 243, 244, 247-249, 254, 269, 271 , 276, y 280-282 dan un resultado ligeramente positivo

Claims (70)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I:
I en donde: R1 es hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de NR7R8, guanidinilo, ureido, ¡midazolilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, y alcoxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; fenilo opcionalmente sustituido; un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 heteroátomos, siempre que el anillo heteroarilo no sea piridina, furano, ¡soxazol, pirazol, triazol, ¡midazol, o tiazol; un anillo benceno fusionado a un anillo de 4 a 8 miembros que contiene 0 a 4 heteroátomos, interrumpido por 0 a 2 de los grupos C=O, SO, o SO2, y opcionalmente sustituido; un anillo monocíclico, o policíclico opcionalmente sustituido que contiene 0 a 4 heteroátomos; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; -NR7R8; -COOR9; -CONR7R8; y -SO2R10; R4 es hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, hidroximetilo, y alquilaminometilo;
R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; halógeno; fenilo opcionalmente sustituido; un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 heteroátomos; un anillo benceno fusionado a un anillo de 4 a 8 miembros que contiene 0 a 4 heteroátomos, interrumpido por 0 a 2 de los grupos C=O, SO, o SO2, y opcionalmente sustituido; un anillo monocíclico, o policíclico opcionalmente sustituido que contiene 0 a 4 heteroátomos; -NR7R8; - COOR9; -CONR7R8; -SO2R10; alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; hidroxi; alcoxi; OR7; y SR7; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo opcionalmente sustituido; alquenilo opcionalmente sustituido; alquinilo opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; hidroxi; alcoxi; alquilamino; arilamino; heteroarilamino; - NCOR9; -COR9; -CONR7R8; SO2R10; aminas cíclicas de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituidas que contienen de 0 a 3 heteroátomos; opcionalmente, R7 y R8 forman juntos un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0 a 4 heteroátomos;
R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; R10 se selecciona del grupo que consiste de metilo, trifluorometilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y NR7R8; y sus sales, solvatos, e hidratos. 2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R2 es NR7R8, y en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, amino, alquilamino, hidroxialquilo, alcanoilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, carbonilo, carboxilo, aralquilo, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, y COR9 en donde R9 es alquilo o aralquilo. 3. El compuesto de la reivindicación 2 en donde R2 es NH2,-(dimetilamino)etilo, o -(dimetilam¡no)propilo. 4. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R2 es NR7R8, y en donde R7 y R8 forman juntos un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene al menos un átomo de nitrógeno y de 0 a 1 heteroátomos adicionales.
5. El compuesto de la reivindicación 4 en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de un grupo morfolino opcionalmente sustituido, un grupo piperazinilo opcionalmente sustituido, y un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
6. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde el grupo SO2R2 está en la posición 4 del anillo fenilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R3 se selecciona del . grupo que consiste de un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo tienilo opcionalmente sustituido, un grupo pirazinilo opcionalmente sustituido, un grupo pirrolilo opcionalmente sustituido, un grupo naftilo, biciclo[2.2.1]hepteno, y un anillo benceno fusionado a un anillo de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos, opcionalmente interrumpido por un grupo C=O, y opcionalmente sustituido.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde R3 es un grupo fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, trifluorometilo, fluoro, hidroxi, y NR7R8 en donde R7 es COR9 y R8 es hidrógeno.
10. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R3 es un grupo tienilo opcionalmente sustituido.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R3 es un grupo tienilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, bromo, y metilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R5 es hidrógeno o metilo.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde R5 es hidrógeno.
14. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, metoxi, NH2, y trifluorometilo.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R6 es hidrógeno.
16. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde: R1 es hidrógeno; R2 se selecciona del grupo que consiste de NR7R8, imidazolilo opcionalmente sustituido, y alquilo opcionalmente sustituido; R3 se selecciona del grupo que consiste de un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo tienilo opcionalmente sustituido, un grupo pirazinilo opcionalmente sustituido, un grupo pirrolilo opcionalmente sustituido, un grupo naftilo, biciclo[2.2.1]hepteno, y un anillo benceno fusionado a un anillo de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos, opcionalmente interrumpido por un grupo C=O, y opcionalmente sustituido; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno o metilo; y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, metoxi, NH2, y trifluorometilo.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, se selecciona del grupo que consiste de: 299. 3-[2-(4-{[4-(3-fluoro-4-metoxifenil)pirimidin-2-il]am?no}fenil)-1 H-imidazol-1-il]propan-1-ol y sales, solvatos, e hidratos de estos.
18. Un método para inhibir la actividad de la quinasa en una célula comprende poner en contacto una célula con un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 según el cual dicho compuesto inhibe la actividad de quinasa.
19. El método de la reivindicación 18, en donde la quinasa es IKK.
20. Un método para inhibir la actividad de la quinasa en un mamífero comprende administrar a un mamífero una cantidad inhibidora de quinasa de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
21. El método de la reivindicación 20, en donde el mamífero es un humano.
22. El método de la reivindicación 20, en donde la quinasa es IKK.
23. El método de la reivindicación 20, comprende adicionalmente administrar al mamífero un inhibidor adicional de una proteína quinasa de la senda NF-?B
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 17, solo o en combinación con otras composiciones farmacéuticas de inhibición de quinasa o agentes quimioterapéuticos, y un portador farmacéuticamente aceptable.
25. Un método para tratar una condición dependiente de la quinasa comprende administrar a un sujeto una cantidad inhibidora de quinasa de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24.
26. El método de la reivindicación 25 en donde la quinasa es IKK.
27. El método de la reivindicación 25 en donde la condición dependiente de quinasa se selecciona del grupo que consiste de inflamación, proliferación de células de tumor, crecimiento de células de tumor, y tumorogénesis.
28. El método de la reivindicación 25, comprende adicionalmente administrar al sujeto un inhibidor adicional de una proteína quinasa de la senda NF-?B.
29. Un método para tratar una enfermedad asociada con activación de NF-?B comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 24.
30. El método de la reivindicación 29, comprende adicionalmente administrar al sujeto un inhibidor adicional de una proteína quinasa de la senda NF-?B.
31. El método de la reivindicación 29, en donde la enfermedad asociada con activación de NF-?B se selecciona del grupo que consiste de enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, dermatosis, psoriasis, dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes, rechazo de tejido y órgano, Enfermedad de Alzheimer, ataque súbito, epilepsia, Enfermedad de Parkinson, aterosclerosis, reestenosis, cáncer, Enfermedad de Hodgkin, infección viral, infección SIDA, osteoartritis, osteoporosis, y Ataxia Telangiestasia.
32. Un método para tratar proliferación de células de tumor, crecimiento de células de tumor, o tumorogénesis comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 24.
33. Un método para reducir la inflamación comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 24.
34. Un método para tratar una condición inflamatoria o autoinmune comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 24.
35. El método de la reivindicación 34, en donde dicha condición inflamatoria o autoinmune se selecciona del grupo que consiste de artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, gota, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis cística, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, colitis mucosa, colitis ulcerativa, colitis diabrótica, enfermedad de Crohn, gastritis, esofagitis, hepatitis, pancreatitis, nefritis, psoriasis, eczema, dermatitis, urticaria, esclerosis múltiple, enfermedad de Lou Gehrig, sepsis, conjuntivitis, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, púrpura, pólipo nasal, lupus eritematoso, conjuntivitis, catarro primaveral, artroreumatismo crónico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), sepsis, polimiositis, dermatomiositis (DM), Poliaritis nodosa (PN), enfermedad del tejido conjuntivo mezclado (MCTD), y síndrome de Sjoegren.
36. Un método para tratar una condición cardiovascular, metabólica, o isquémica comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 24.
37. El método de la reivindicación 36, en donde dicha condición cardiovascular, metabólica, o isquémica se selecciona del grupo que consiste de aterosclerosis, angioplastia seguida por reestenosis, hipertrofia ventricular izquierda, resistencia a la insulina, diabetes Tipo I diabetes, Tipo II, hiperglicemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, obesidad, poliquistosis de ovario, hipertensión, síndrome X, osteoporosis, disfunción eréctil, caquexia, infracción miocárdica, enfermedad isquémica de corazón, riñon, pulmón, y cerebro, rechazo de trasplante de órgano, síndrome del injerto contra el hospedador, choque de endotoxina, y falla múltiple de órgano.
38. Un método para tratar una enfermedad infecciosa comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 24.
39. El método de la reivindicación 38, en donde la enfermedad infecciosa es una infección viral.
40. El método de la reivindicación 39, en donde la infección viral es originada por un virus seleccionado del grupo que consiste de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, papilomavirus humano, virus de leucemia de célula T humana, y virus Epstein-Barr.
41. Un método para tratar una condición pre- o post-menopáusica comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 24.
42. Un método para tratar osteoporosis comprende administrar la composición farmacéutica de la reivindicación 24.
43. Un método comprende: a) hacer reaccionar una enaminona de fórmula G-1 : G-2 con una guanidina de fórmula G-2: y 1 -metil-2-ptrrolidinona para formar un compuesto de fórmula en donde los grupos R son como se definió en la reivindicación 1 , y en donde: R1, R4, R5 son cada uno hidrógeno, R2 es NR7R8; y b) aislar el compuesto de fórmula I.
44. El método de la reivindicación 43, en donde la reacción de la enaminona y la guanidina se conduce en la presencia de una base.
45. El método de la reivindicación 44, en donde la base es carbonato de potasio o hidróxido de potasio.
46. El método de la reivindicación 43, en donde la reacción de la enaminona y la guanidina comprende adicionalmente calentar a una temperatura hasta de aproximadamente temperatura de reflujo.
47. El método de la reivindicación 43, en donde el grupo SO2R2 está en la posición 4.
48. El método de la reivindicación 43, comprende adicionalmente preparar la guanidina de fórmula G-2 al hacer reaccionar una amina de fórmula G-3: G-3 con cianamida o 1-/-/-pirazol-1-carboximidina.
49. El método de la reivindicación 43, comprende adicionalmente preparar la guanidina de fórmula G-2 al hacer reaccionar una sulfonamida halogenada de fórmula G4: halógeno con guanidina.
50. El método de la reivindicación 43, en donde R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido o tienilo opcionalmente sustituido.
51. Un método comprende: a)hacer reaccionar una enaminona de fórmula G-1 : G-1 con un derivado de guanidina de fórmula 3-1 : y 1 -metil-2-pirrolidinona para formar un pirimidina; b)hacer reaccionar la pirimidina con ácido clorosulfónico para formar un cloruro de sulfonilo de fórmula 3-3: 5-3 c) hacer reaccionar el cloruro de sulfonilo de fórmula 3-3 con una amina que tiene la fórmula HNR7R8 para formar un compuesto de fórmula I: en donde los grupos R son como se definió en la reivindicación 1 , y en donde: R1 , R4, R5 son cada uno hidrógeno, R2 es NR7R8; y d) aislar el compuesto de fórmula I.
52. Un método comprende: a) hacer reaccionar una amina de fórmula G-3: G-3 con una pirimidina halogenada de fórmula G-5: G-5 para formar un compuesto de fórmula R1 I en donde los grupos R son como se definió en la reivindicación 1 , y en donde: R1 , R4, R5 son cada uno hidrógeno, R2 es NR7R8; y b) aislar el compuesto de fórmula I.
53. El método de la reivindicación 52, en donde el halógeno de la pirimidina halogenada es cloro.
54. El método de la reivindicación 52, en donde la reacción de la amina y la pirimidina halogenada se conduce en un solvente seleccionado del grupo que consiste de dioxano.
55. El método de la reivindicación 52, en donde la reacción de la amina y la pirimidina halogenada se conduce en la presencia de un alcohol seleccionado del grupo que consiste de ácido p-toluenosulfónico.
56. El método de la reivindicación 52, en donde la reacción de la amina y la pirimidina halogenada comprende adicionalmente calentar a una temperatura de hasta aproximadamente temperatura de reflujo.
57. El método de la reivindicación 52, en donde el grupo SO2R2 está en la posición 4.
58. El método de la reivindicación 52, en donde R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido o tienilo opcionalmente sustituido.
59. Un método comprende: a) hacer reaccionar una sulfonamida halogenada de fórmula G-4: halógeno.. con una pirimidina de fórmula G-6: G-6 para formar un compuesto de fórmula en donde los grupos R son como se definió en la reivindicación 1 , y en donde: R1, R4, R5 son cada uno hidrógeno, R2 es NR7R8; y b) aislar el compuesto de fórmula I.
60. El método de la reivindicación 59, en donde el halógeno de la sulfonamida halogenada es bromo.
61. El método de la reivindicación 59, en donde la reacción de la pirimidina y la sulfonamida halogenada se conduce en un solvente seleccionado del grupo que consiste de dioxano.
62. El método de la reivindicación 59, en donde la reacción de la pirimidina y la sulfonamida halogenada adicionalmente comprende agregar de terc-butóxido de sodio.
63. El método de la reivindicación 59, en donde la reacción de la pirimidina y la sulfonamida halogenada se conduce en la presencia de tris(dibenz¡lidenoacetona)d¡paladio(0) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo.
64. El método de la reivindicación 59, en donde la reacción de la pirimidina y la sulfonamida halogenada comprende adicionalmente calentar a una temperatura de hasta aproximadamente temperatura de reflujo.
65. El método de la reivindicación 59, en donde el grupo SO2R2 está en la posición 4.
66. El método de la reivindicación 59, en donde R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido o tienilo opcionalmente sustituido.
67. Una guanidina de fórmula G-2: G-2 en donde los grupos R son como se definió en la reivindicación 1.
68. Una amina de fórmula G-3: G-3 en donde los grupos R son como se definió en la reivindicación 1.
69. Una sulfonamida halogenada de fórmula G-4: halógeno. en donde los grupos R son como se definió en la reivindicación 1.
70. Un cloruro de sulfonilo de fórmula 3-3: 3-3 en donde los grupos R son como se definió en la reivindicación 1
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