ES2292753T3 - Inhibidores de quinasas n-terminales c-jun (jnk) y otras proteinas quinasas. - Google Patents
Inhibidores de quinasas n-terminales c-jun (jnk) y otras proteinas quinasas. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula I o II: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: cada W se selecciona independientemente entre nitrógeno o CH; R 1 , R 2 y R 3 se seleccionan independientemente entre OH, OCH3, OCH2CH3, NHCOMe, NH2, NH (grupo alifático C1 - 4), N(grupo alifático C1 - 4)2, O(CH2)2morfolin-4-ilo, O(CH2)2NH2, O(CH2)2NH(grupo alifático C1 - 4), O(CH2)2N (grupo alifático C1 - 4)2, bromo, cloro o flúor; o (Ver fórmula) R 1 y R 2 o R 2 y R 3 se toman juntos para formar R 4 es un anillo fenilo, ciclohexilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, indazolilo o bencimidazolilo sustituido; donde dicho anillo está sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, CF3, NH2, bencilo, benciloxi, OH-, metilendioxi, SO2NH2, fenoxi, O-piridinilo, SO2fenilo, nitrofenoxi, aminofenoxi, S-dimetilpirimidina, NH-fenilo, NH-metoxifenilo, piridinilo, aminofenilo, fenol, cloro-fluoro-fenilo, dimetilaminofenilo, CF3-fenilo, dimetilfenilo, clorofenilo, fluorofenilo, metoxifenoxi, clorofenoxi, etoxifenoxi o fluorofenoxi; con la condición de que: dicho compuesto sea distinto de un compuesto de fórmula III (Ver fórmula)
Description
Inhibidores de quinasas
N-terminales c-Jun (JNK) y otras
proteína quinasas.
Esta solicitud reivindica la prioridad de la
Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos 60/279.961,
presentada el 29 de marzo de 2001, cuyo contenido se incorpora en
este documento como referencia.
La presente invención se refiere a inhibidores
de proteína quinasas, especialmente quinasas
N-terminales c-Jun (JNK) y la
familia de quinasas Src, que son miembros de la familia de proteína
quinasas activadas por mitógeno (MAP). Hay varios genes e isoformas
diferentes que codifican JNK. Los miembros de la familia JNK regulan
la transducción de señales en respuesta al estrés ambiental y a
citoquinas proinflamatorias y se han implicado en la mediación de
varios trastornos diferentes. Los miembros de la familia Src están
implicados en varias enfermedades humanas. La invención también se
refiere a inhibidores de la quinasa GSK3, que está implicada en la
diabetes y en otros trastornos, y la quinasa CDK2 que participa en
la regulación del ciclo de división celular. La invención también
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los
inhibidores de la invención y métodos para utilizar esas
composiciones en el tratamiento y prevención de diversos
trastornos.
Las células de mamífero responden a estímulos
extracelulares por medio de la activación de cascadas de
señalización que están mediadas por miembros de la familia de
proteína quinasas activadas por mitogeno (MAP), que incluye las
quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK), las MAP
quinasas p38 y las quinasas N-terminales
c-Jun (JNK). Las MAP quinasas (MAPK) se activan por
una diversidad de señales que incluyen factores de crecimiento,
citoquinas, radiciación UV y agentes inductores de estrés. Las MAPK
son serina/treonina quinasas y su activación se produce por la
fosforilación doble de treonina y tirosina en el segmento
Thr-X-Tyr en el bucle de activación.
Las MAPK fosforilan diversos sustratos incluyendo factores de
transcripción, que a su vez regulan la expresión de series
específicas de genes y, de esta manera, median una respuesta
específica al estímulo.
En las proteína quinasas
NH_{2}-terminales c-Jun, también
conocidas como JNK, se han identificado tres genes distintos, JNK1,
JNK2 y JNK3, y existen al menos 10 isoformas de corte y empalme
diferentes de JNK en células de mamífero [Gupta et
al., EMBO J., 15:2760-70 (1996)]. Los
miembros de la familia JNK se activan por citoquinas
proinflamatorias tales como el factor de necrosis
tumoral-\alpha (TNF\alpha) y la
interleuquina-1 \beta
(IL-1\beta), así como por el estrés ambiental,
incluyendo anisomicina, irradiación UV, hipoxia y choque osmótico
[Minden et al., Biochemica et Biophysica Acta,
1333:F85-F104 (1997)].
Los sustratos corriente abajo de las JNK
incluyen factores de transcripción c-Jun,
ATF-2, Elk1, p53 y una proteína del dominio de
muerte celular (DENN) [Zhang et al. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 95:2586-91 (1998)]. Cada
isoforma de JNK se une a estos sustratos con diferentes afinidades,
lo que sugiere una regulación de las rutas de señalización por
especificidad de sustrato de diferentes JNK in vivo
(Gupta et al., supra).
Las JNK, junto con otras MAPK, se han implicado
en la mediación de la respuesta celular a cánceres, la agregación
plaquetaria inducida por trombina, trastornos de inmunodeficiencia,
enfermedades autoinmunes, muerte celular, alergias, osteoporosis y
enfermedad cardíaca. Las situaciones terapéuticas relacionadas con
la activación de la ruta de JNK incluyen leucemia mielógena crónica
(CML), artritis reumatoide, asma, osteoartritis, isquemia, cáncer y
enfermedades neurodegenerativas.
Varios informes han detallado la importancia de
la activación de JNK asociada con la enfermedad hepática o con
episodios de isquemia hepática [Nat. Genet.
21:326-9 (1999); FEBS Lett.
420:201-4 (1997); J. Clin. Invest.
102:1942-50 (1998); Hepatology
28:1022-30 (1998)].
También se ha notificado un papel de la JNK en
enfermedades cardiovasculares tales como el infarto de miocardio o
la insuficiencia cardíaca congestiva, ya que se ha demostrado que
JNK media respuestas hipertróficas a diversas formas de estrés
cardíaco [Circ. Res. 83:167-78 (1998);
Circulation 97:1731-7 (1998); J. Biol.
Chem. 272:28050-6 (1997); Circ. Res.
79:162-73 (1996); Circ. Res.
78:947-53 (1996); J. Clin. Invest.
97:508-14 (1996)].
Se ha demostrado que la cascada de JNK también
participa en la activación de células T, incluyendo la activación
del promotor de IL-2. De esta manera, los
inhibidores de JNK podrían tener un valor terapéutico en la
alteración de respuestas inmunes patológicas [J. Immunol.
162:3176-87 (1999); Eur. J. Immunol.
28:3867-77 (1998); J. Exp. Med.
186:941-53 (1997); Eur. J. Immunol.
26:989-94 (1996)].
También se ha establecido un papel para la
activación de JNK en diversos cánceres, lo que sugiere la
posibilidad del uso de inhibidores de JNK en cánceres. Por ejemplo,
la JNK activada constitutivamente está asociada con la
tumorigénesis mediada por HTLV-1 [Oncogene
13:135-42 (1996)]. Los efectos proliferativos de
bFGF y OSM sobre células de sarcoma de Kaposi (KS) están mediados
por su activación de la ruta de señalización de JNK [J. Clin.
Invest. 99:1798-804 (1997)].
Otros efectos proliferativos de otras citoquinas
implicadas en la proliferación de KS, tales como el factor de
crecimiento del endoteliol vascular (VEGF), IL-6 y
TNF\alpha, también están mediados por JNK. Además, la regulación
del gen c-jun en células transformadas con p210
BCR-ABL se corresponde con la actividad de JNK, lo
que sugiere un papel de los inhibidores de JNK en el tratamiento de
la leucemia mielógena crónica (CML) [Blood
92:2450-60 (1998)].
JNK1 y JNK2 se expresan ampliamente en varios
tejidos. Por el contrario, JNK3 se expresa selectivamente en el
cerebro y en una menor medida en el corazón y en los testículos
[Gupta et al., supra; Mohit et al.,
Neuron 14:67-78 (1995); Martin et al.,
Brain Res. Mol. Brain Res. 35:47-57 (1996)].
JNK3 se ha asociado a la apoptosis neuronal inducida por ácido
kaínico, lo cual indica un papel de JNK en la patogénesis de la
neurotoxicidad de glutamato. En el cerebro humano adulto, la
expresión de JNK3 está localizada en una subpoblación de neuronas
piramidales en las regiones CA1, CA4 y del subículo del hipocampo y
en las capas 3 y 5 del neocórtex [Mohit et al.,
supra]. Las neuronas CA1 de pacientes con hipoxia aguda
mostraron una fuerte inmunorreactividad con JNK3 nuclear en
comparación con la tinción citoplásmica difusa mínima de las
neuronas del hipocampo de tejidos cerebrales de pacientes normales
[Zhang et al., supra]. De esta manera, JNK3 parece
estar implicada en las lesiones hipóxicas e isquémicas de neuronas
CA1 del hipocampo.
Además, JNK3 se colocaliza inmunoquímicamente
con neuronas vulnerables en la enfermedad de Alzheimer [Mohit
et al., supra]. La ruptura del gen JNK3 produjo
resistencia de ratones al agonista del receptor de glutamato
excitotóxico ácido kaínico, incluyendo los efectos sobre la
actividad de ataques, la actividad transcripcional de
AP-1 y la apoptosis de neuronas del hipocampo,
indicando que la ruta de señalización de JNK3 es un componente
crítico en la patogénesis de la neurotoxicidad del glutamato (Yang
et al., Nature, 389:865-870 (1997)].
Basándose en estos descubrimientos, la
señalización de JNK, especialmente la de JNK3, se ha implicado en
las áreas de enfermedades neurodegenerativas dirigidas por
apoptosis tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotrófica), epilepsia y
ataques, enfermedad de Huntington, lesiones traumáticas cerebrales,
así como ictus isquémico y hemorrágico.
Existe una gran necesidad médica no satisfecha
de crear inhibidores específicos de JNK que sean útiles en el
tratamiento de las diversas afecciones asociadas con la activación
de JNK, especialmente considerando las opciones de tratamiento
relativamente inadecuadas disponibles actualmente para la mayoría de
estas afecciones.
La familia de quinasas Src está implicada en
cánceres, en disfunciones del sistema inmune y en enfermedades de
remodelación ósea. Como revisiones generales, véase Thomas y Brugge,
Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1997) 13, 513; Lawrence y
Niu, Pharmacol. Ther. (1998) 77, 81; Tatosyan y
Mizenina, Biochemistry (Moscow) (2000) 65, 49;
Boschelli et al., Drugs of the Future 2000,
25 (7), 717, (2000).
Los miembros de la familia Src incluyen las ocho
siguientes quinasas de mamíferos: Src, Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck,
Lck, Blk e Yrc. Éstas son proteína quinasas no asociadas a
receptores que varían en masa molecular de 52 a 62 kD. Se
caracterizan por una organización estructural común que comprende
seis dominios funcionales distintos: el dominio de homología a Src
4 (SH4), un dominio único, el dominio SH3, el dominio SH2, un
dominio catalítico (SH1) y una región reguladora
C-terminal. Tatosyan et al.
Biochemistry (Moscow) 65, 49-58
(2000).
Basándose en estudios publicados, las quinasas
Src se consideran posibles dianas terapéuticas para diversas
enfermedades humanas. Los ratones con deficiencias en Src
desarrollan osteopetrosis, o acumulación de hueso, debido a que
padecen una resorción ósea por los osteoclastos reducida. Esto
sugiere que la osteoporosis debida a una resorción ósea
anormalmente elevada puede tratarse inhibiendo Src. Soriano
et al., Cell, 69, 551 (1992) y Soriano et
al., Cell, 64, 693 (1991).
Se ha conseguido una supresión de la destrucción
del hueso artrítico por medio de la sobreexpresión de CSK en
sinoviocitos y osteoclastos reumatoides. Takayanagi et
al., J. Clin. Invest., 104, 137 (1999). La CSK, o
quinasa Src C-terminal, fosforila y por lo tanto
inhibe la actividad catalítica de Src. Esto implica que la
inhibición de Src puede prevenir la destrucción de la articulación
que es característica en pacientes que padecen artritis reumatoide.
Boschelli et al., Drugs of the Future 2000,
25(7), 717, (2000).
Src también juega un papel en la replicación del
virus de la hepatitis B. El factor de transcripción codificado
viralmente HBx activa a Src en una etapa necesaria para la
propagación del virus. Klein et al., EMBO J.,
18, 5019, (1999) y Klein et al., Mol.Cell.
Biol., 17, 6427 (1997).
Varios estudios han asociado la expresión de Src
a cánceres tales como cáncer de colon, de mama, hepático y
pancreático, ciertas leucemias de células B y linfomas. Talamonti
et al., J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz
et al., Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen
et al., J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986);
Bolen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251
(1987); Masaki et al., Hepatology, 27, 1257
(1998); Biscardi et al., Adv. Cancer Res., 76,
61 (1999); Lynch et al., Leukemia, 7, 1416
(1993); Además, se ha demostrado que el ácido nucleico de Src
antisentido expresado en células tumorales de ovario y colon inhibe
el crecimiento tumoral. Wiener et al 1., Clin.
Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley et a.,
Cell Growth Diff., 8, 269 (1997).
Otras quinasas de la familia Src también son
posibles dianas terapéuticas. LcK participa en la señalización de
células T. Los ratones que carecen del gen LcK tienen poca capacidad
de desarrollar timocitos. La función de LcK como activador positivo
de la señalización de células T sugiere que los inhibidores de LcK
pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes
tales como la artritis reumatoide. Molina et al.,
Nature, 357, 161 (1992). Hck, Fgr y Lyn se han
identificado como mediadores importantes de la señalización de
integrina en leucocitos mieloides. Lowell et al., J.
Leukoc. Biol., 65, 313 (1999). La inhibición de
estos mediadores de quinasa, por lo tanto, puede ser útil para
tratar la inflamación. Boschelli et al., Drugs of the Future
2000, 25(7), 717, (2000).
La glucógeno sintasa quinasa-3
(GSK-3) es una serina/treonina proteína quinasa
compuesta por isoformas \alpha y \beta que se codifican por
distintos genes [Coghlan et al., Chemistry &
Biology, 7, 793-803 (2000); Kim y Kimmel,
Curr. Opinion Genetics Dev., 10,
508-514 (2000)]. GSK-3 se ha
implicado en diversas enfermedades que incluyen diabetes,
enfermedad de Alzheimer, trastornos del SNC tales como trastorno
maníaco depresivo y enfermedades neurodegenerativas, e hipertrofia
de cardiomiocitos [documentos WO 99/65897; WO 00/38675; y Haq et
al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Estas enfermedades
pueden producirse u ocasionar un funcionamiento anómalo de ciertas
rutas de señalización celular en las que participa
GSK-3. Se ha descubierto que GSK-3
fosforila y modula la actividad de varias proteínas reguladoras.
Éstas incluyen la glucógeno sintasa, que es la enzima limitante de
la velocidad necesaria para la síntesis de glucógeno, la proteína
Tau, asociada con microtúbulos, el factor de transcripción de genes
\beta-catenina, el factor de inicio de la
traducción e1F2B, así como la ATP citrato liasa, axina, el factor
de choque térmico-1, c-Jun,
c-Myc, c-Myb, CREB y CEPB\alpha.
Estas diversas dianas implican a GSK-3 en muchos
aspectos del metabolismo celular, la proliferación, la
diferenciación y el desarrollo.
En una ruta mediada por GSK-3,
que es relevante para el tratamiento de la diabetes de tipo II, la
señalización inducida por insulina conduce a la captación de
glucosa celular y a la síntesis de glucógeno. A lo largo de esta
ruta, GSK-3 es un regulador negativo de la señal
inducida por insulina. Normalmente, la presencia de insulina
produce la inhibición de la fosforilación mediada por
GSK-3 y la desactivación de la glucógeno sintasa.
La inhibición de GSK-3 conduce a un aumento de la
síntesis de glucógeno y de la captación de glucosa [Klein et
al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross
et al., Biochem. J., 303, 21-26
(1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21,
555-567 (1993); Massillon et al., Biochem
J. 299, 123-128 (1994)].
Sin embargo, en un paciente diabético donde está
alterada la respuesta a la insulina, la síntesis de glucógeno y la
captación de glucosa no pueden aumentar a pesar de la presencia de
niveles sanguíneos relativamente elevados de insulina. Esto lleva a
unos niveles de glucosa sanguínea anormalmente elevados con efectos
agudos y a largo plazo que finalmente pueden producir enfermedad
cardiovascular, insuficiencia renal y ceguera. En estos pacientes,
no se puede producir la inhibición normal inducida por insulina de
JSK-3. También se ha notificado que en pacientes
con diabetes de tipo II se sobreexpresa la GSK-3
[documento WO 00/38675]. Por lo tanto, los inhibidores terapéuticos
de GSK-3 son potencialmente útiles para tratar a
pacientes diabéticos que padecen una alteración de la respuesta a
la insulina.
La actividad de GSK-3 también se
ha asociado con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se
caracteriza por el péptido \beta-amiloide bien
conocido y por la formación de ovillos neurofibrilares. Los ovillos
neurofibrilares contienen proteína Tau hiperfosforilada, donde Tau
se fosforila en sitios anormales. Se ha demostrado que la
GSK-3 fosforila estos sitios anormales en modelos
celulares y en modelos animales. Además, se ha demostrado que la
inhibición de GSK-3 previene la hiperfosforilación
de Tau en las células [Lovestone et al., Current Biology
4, 1077-86 (1994); Brownlees et al.,
Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Por lo
tanto, se cree que la actividad de GSK-3 puede
promover la generación de los ovillos neurofibrilares y la
progresión de la enfermedad de Alzheimer.
Otro sustrato de GSK-3 es la
\beta-catenina, que se degrada después de la
fosfosrilzación por GSK-3. Se han notificado
niveles reducidos de \beta-catenina en pacientes
esquizofrénicos y también se han asociado con otras enfermedades
relacionadas con el aumento de la muerte de células neuronales
[Zhong et al., Nature, 395, 698-702
(1998); Takashima et al., PNAS, 90,
7789-93 (1993); Pei et al., J.
Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)].
Las quinasas dependientes de ciclina (CDK) son
serina/treonina proteína quinasas consistentes en un lóbulo
amino-terminal rico en láminas \beta y un lóbulo
carboxilo-terminal más largo que es principalmente
\alpha-helicoidal. Las CDK presentan los 11
subdominios compartidos por todas las proteína quinasas y varían en
masa molecular de 33 a 44 KD. Esta familia de quinasas, que incluye
CDK1, CKD2, CDK4 y CDK6, requiere la fosforilación en el resto
correspondiente a la Thr160 de CDK2 para ser totalmente activa
[Meijer, L., Drug Resistance Updates, 3,
83-88 (2000)].
Cada complejo de CDK se forma a partir de una
subunidad de ciclina reguladora (por ejemplo, ciclina A, B1 B2, D1,
D2, D3 y E) y una subunidad quinasa catalítica (por ejemplo, CDK1,
CDK2, CDK4, CDK5 y CDK6). Cada par quinasa/ciclina diferente
funciona regulando las fases diferentes y específicas del ciclo
celular conocidas como fases G1, S, G2 y M [Nigg, E., Nature
Reviews, 2, 21-32 (2001); Flatt, P.,
Pietenpol, J., Drug Metabolism Reviews, 32,
283-305 (2000)].
Las CDK se han implicado en trastornos de
proliferación celular, particularmente en cánceres. La proliferación
celular es el resultado de una falta de regulación directa o
indirecta del ciclo de división celular y las CDK juegan un papel
crítico en la regulación de las diversas fases de este ciclo. Por
ejemplo, la sobreexpresión de la ciclina D1 está asociada
comúnmente con numerosos cánceres humanos incluyendo el cáncer de
mama, colon, carcinomas hepatocelulares y gliomas. [Flatt, P.,
Pietenpol, J., Drug Metabolism Reviews, 32,
283-305 (2000)]. El complejo CDK2/ciclina E juega
un papel clave en la progresión desde la fase G1 temprana a la fase
S del ciclo celular y la sobreexpresión de ciclina E se ha asociado
con diversos tumores sólidos. Por lo tanto, los inhibidores de
ciclinas D1, E o sus CDK asociadas son dianas útiles para la terapia
de cánceres [Kaubisch, A., Schwartz, G., The Cancer Journal,
6, 192-212 (2000)].
Las CDK, especialmente la CDK2, también
participan en la apoptosis y el desarrollo de células T. La CDK2 se
ha identificado como un regulador clave de la apoptosis de timocitos
[Williams, O., et al., European Journal of
Immunology, 709-713 (2000)]. La estimulación de
la actividad quinasa CDK2 está asociada con la progresión de la
apoptosis en timocitos, en respuesta a estímulos específicos. La
inhibición de la actividad quinasa CDK2 bloquea esta apoptosis
dando como resultado la protección de los timocitos.
Además de regular el ciclo celular y la
apoptosis, las CDK están implicadas directamente en el proceso de
transcripción. Numerosos virus requieren CDK para su proceso de
replicación. Los ejemplos en los que los inhibidores de CDK impiden
la replicación viral incluyen el citomegalovirus humano, el virus
del herpes y el virus varicella-zoster [Meijer, L.,
Drug Resistance Updates, 3, 83-88
(2000)].
La inhibición de CDK también es útil para el
tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como la
enfermedad de Alzheimer. La aparición de filamentos helicoidales
emparejados (PHF), asociada con la enfermedad de Alzheimer, se
produce por la hiperfosforilación de la proteína Tau por CDK5/p25
[Meijer, L., Drug Resistance Updates, 3,
83-88 (2000)].
Como resultado de la importancia biológica de
las proteína quinasas, existe un interés actual en inhibidores de
proteína quinasas terapéuticamente eficaces. Ciertas
2-aminopirimidinas aril sustituidas se conocen como
inhibidores de proteínas quinasas. [Véanse las Patentes de Estados
Unidos Nº 5.958.935, 5.863.924, 5.612.340, y la Publicación PCT WO
01/29009].
Por consiguiente, aún existe una gran necesidad
de crear potentes inhibidores de JNK y de quinasas de la familia
Src, incluyendo inhibidores de JNK3, Src y Lck, y de inhibidores de
GSK3 y CDK2, que sean útiles en el tratamiento de diversas
enfermedades o afecciones asociadas con la activación de JNK3, Src,
Lck, GSK3 y CDK2.
Actualmente, se ha descubierto que los
compuestos de esta invención y composiciones farmacéuticas de los
mismos son eficaces como inhibidores de quinasas
c-Jun N-terminales (JNK), Src, Lck,
GSK3 y CDK2. Estos compuestos tienen las siguientes fórmulas
generales I y II:
o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo, donde W es nitrógeno o CH y R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se describen a
continuación.
Estos compuestos y composiciones farmacéuticas
de los mismos son útiles para tratar o prevenir una diversidad de
trastornos, tales como insuficiencia cardíaca, diabetes, enfermedad
de Alzheimer, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades
inflamatorias, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes,
trastornos destructivos óseos tales como osteoporosis, trastornos
proliferativos, enfermedades infecciosas y enfermedades virales. Las
composiciones también son útiles en métodos para prevenir la muerte
celular y la hiperplasia y por lo tanto pueden usarse para tratar o
prevenir la reperfusión/isquemia en apoplejía, ataques al corazón e
hipoxia de órganos. Las composiciones también son útiles en métodos
para prevenir la agregación plaquetaria inducida por trombina. Las
composiciones son especialmente útiles para trastornos tales como
leucemia mielogenosa crónica (CML), artritis reumatoide, asma,
osteoartritis, isquemia, cáncer, enfermedad hepática incluyendo
isquemia hepática, enfermedad cardíaca tal como infarto de
miocardio e insuficiencia cardíaca congestiva, afecciones
patológicas inmunes que implican la activación de células T y
trastornos neurodegenerativos.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula I o II:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
cada W se selecciona independientemente entre
nitrógeno o CH;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, NHCOMe,
NH_{2}, NH (grupo alifático C_{1-4}),
N(grupo alifático C_{1-4})_{2},
O(CH_{2})_{2}morfolin-4-ilo,
O(CH_{2})_{2}NH_{2},
O(CH_{2})_{2}NH(grupo alifático
C_{1-4}),
O(CH_{2})_{2}N(grupo alifático
C_{1-4})_{2}, bromo, cloro o flúor; o
R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} se toman
juntos para formar
R^{4} es un anillo fenilo, ciclohexilo,
naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, indazolilo o bencimidazolilo
sustituido; donde
dicho anillo está sustituido con
1-2 grupos seleccionados independientemente entre
cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, t-butilo,
isopropilo, ciclopropilo, CF_{3}, NH_{2}, bencilo, benciloxi,
OH-, metilendioxi, SO_{2}NH_{2}, fenoxi,
O-piridinilo, SO_{2}fenilo, nitrofenoxi,
aminofenoxi, S-dimetilpirimidina,
NH-fenilo, NH-metoxifenilo,
piridinilo, aminofenilo, fenol,
cloro-fluoro-fenilo,
dimetilaminofenilo, CF_{3}-fenilo, dimetilfenilo,
clorofenilo, fluorofenilo, metoxifenoxi, clorofenoxi, etoxifenoxi,
o fluorofenoxi; con la condición de que:
dicho compuesto sea distinto de un compuesto de
fórmula III
en la
que:
A es un anillo fenilo sustituido con uno o más
grupos seleccionados entre halógeno, N(R^{10})_{2}
o OR^{10}, donde
cada R^{10} se selecciona independientemente
entre hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido con NH_{2}, NH(alquilo
C_{1}-C_{7}) o N(alquilo
C_{1}-C_{7})_{2}; y
B se selecciona entre halógeno,
SO_{2}N(R^{10})_{2},
N(R^{10})_{2}, OR^{10} o fluoro-(alquilo
C_{1}-C_{7}).
Como se usa en este documento, se aplicarán las
siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa.
La expresión "opcionalmente sustituido" se
usa de forma intercambiable con la expresión "sustituido o sin
sustituir". A menos que se indique otra cosa, un grupo
opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada
posición sustituible del grupo, y cada sustitución es
independientemente del resto.
El término "alifático" o la expresión
"grupo alifático", como se usan en este documento, se refieren
a una cadena de hidrocarburo C_{1}-C_{12} de
cadena lineal o ramificada, que está completamente saturada o que
contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo
C_{3}-C_{8} monocíclico o
C_{8}-C_{12} bicíclico que está completamente
saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que
no es aromático (también denominado en este documento
"carbociclo" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto
de unión con el resto de la molécula, donde cualquier anillo
individual de dicho sistema de anillos bicíclicos tiene
3-7 miembros. Por ejemplo, los grupos alifáticos
adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos lineales o
ramificados o alquilo, alquenilo, alquinilo e híbridos de los
mismos, tales como (cicloalquil)alquilo,
(cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
Las expresiones "alquilo", "alcoxi",
"hidroxialquilo", "alcoxialquilo" y
"alcoxicarbonilo", usadas solas o como parte de un resto mayor
incluyen cadenas lineales y ramificadas que contienen de uno a doce
átomos de carbono. Las expresiones "alquenilo" y
"alquinilo" usadas solas o como parte de un resto mayor
incluirán cadenas lineales y ramificadas que contienen de dos a
doce átomos de carbono.
Las expresiones "haloalquilo",
"haloalquenilo" y "haloalcoxi" se refieren a alquilo,
alquenilo o alcoxi, según el caso, sustituido con uno o más átomos
de halógeno. El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o
I.
El término "heteroátomo" se refiere a
nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de
nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno
básico. El término "nitrógeno" también incluye un nitrógeno
sustituible de un anillo heterocíclico. Como ejemplo, en un anillo
saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3
heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el
nitrógeno puede ser N (como en
3,4-dihidro-2H-pirrolilo),
NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo
N-sustituido).
El término "arilo" usado solo o como parte
de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o
"ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos
monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco
a catorce miembros de anillo, donde al menos un anillo del sistema
es aromático y donde cada anillo del sistema contiene de 3 a 7
miembros de anillo. El término "arilo" puede usarse de forma
intercambiable con la expresión "anillo arilo". El término
"arilo" también se refiere a sistemas de anillos heteroarilo
como se define a continuación en este documento.
El término "heterociclo",
"heterociclilo" o "heterocíclico" como se usa en este
documento se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos
o tricíclicos, no aromáticos, que tienen de cinco a catorce miembros
de anillo, donde uno o más miembros del anillo es un heteroátomo,
donde cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros de
anillo.
anillo.
El término "heteroarilo", usado solo o como
parte de un resto mayor, como en "heteroaralquilo" o
"heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos
monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco
a catorce miembros de anillo, donde al menos un anillo del sistema
es aromático, al menos un anillo del sistema contiene uno o más
heteroátomos y donde cada anillo del sistema contiene de 3 a 7
miembros de anillo. El término "heteroarilo" puede usarse de
forma intercambiable con la expresión "anillo heteroarilo" o el
término "heteroaromático".
Un grupo alifático o un grupo heterocíclico no
aromático puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes
adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alifático o de un
grupo heterocíclico no aromático se seleccionan entre halógeno,
oxo, -R^{0}, -OR^{0}, -SR^{0},
1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi,
fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R^{0}, -O(Ph)
opcionalmente sustituido con R^{0}, -CH_{2}(Ph)
opcionalmente sustituido con R^{0}, -CH_{2}CH_{2}(Ph),
opcionalmente sustituido con R^{0}, -NO_{2}, -CN,
-N(R^{0})_{2}, -N
R^{0}C(O)R^{0},
-NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2},
-NR^{0}CO_{2}R^{0},
-NR^{0}NR^{0}C(O)R^{0},
-NR^{0}NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2},
-NR^{0}NR^{0}CO_{2}R^{0},
-C(O)C(O)R^{0},
-C(O)CH_{2}C(O)R^{0},
-CO_{2}R^{0}, -C(O)R^{0},
-C(O)N(R^{0})_{2},
-OC(O)N(R^{0})_{2},
-S(O)_{2}
R^{0}, -SO_{2}N(R^{0})_{2}, -S(O)R^{0}, -NR^{0}SO_{2}N(R^{0})_{2}, -NR^{0}SO_{2}R^{0}, -C(=S)N(R^{0})_{2}, -C(=NH)-N(R^{0})_{2}, =S, =NNHR^{0}, =NN(R^{0})_{2},
=NNHC(O)R^{0}, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo), =NR^{0} o -(CH_{2})_{y}NHC(O)R^{0}, donde cada R^{0} se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o un grupo heterocíclico de 5-6 miembros, sin sustituir, fenilo, -O(Ph) o -CH_{2}(Ph). Los sustituyentes opcionales sobre el grupo alifático de R^{0} se seleccionan entre NH_{2}, NH(grupo alifático C_{1-4}), N(grupo alifático C_{1-4})_{2}, halógeno, grupo alifático C_{1-4}, OH, O(grupo alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(grupo alifático C_{1-4}), O(grupo halo alifático C_{1-4}) o un grupo haloalifático C_{1-4}.
R^{0}, -SO_{2}N(R^{0})_{2}, -S(O)R^{0}, -NR^{0}SO_{2}N(R^{0})_{2}, -NR^{0}SO_{2}R^{0}, -C(=S)N(R^{0})_{2}, -C(=NH)-N(R^{0})_{2}, =S, =NNHR^{0}, =NN(R^{0})_{2},
=NNHC(O)R^{0}, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo), =NR^{0} o -(CH_{2})_{y}NHC(O)R^{0}, donde cada R^{0} se selecciona independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático C_{1-4} opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o un grupo heterocíclico de 5-6 miembros, sin sustituir, fenilo, -O(Ph) o -CH_{2}(Ph). Los sustituyentes opcionales sobre el grupo alifático de R^{0} se seleccionan entre NH_{2}, NH(grupo alifático C_{1-4}), N(grupo alifático C_{1-4})_{2}, halógeno, grupo alifático C_{1-4}, OH, O(grupo alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(grupo alifático C_{1-4}), O(grupo halo alifático C_{1-4}) o un grupo haloalifático C_{1-4}.
La expresión "cadena alquilideno" se
refiere a una cadena de carbonos lineal o ramificada que puede estar
totalmente saturada o tener una o más unidades de insaturación.
Una combinación de sustituyentes o variables se
permite únicamente si tal combinación da como resultado un
compuesto estable o químicamente viable. Un compuesto estable o un
compuesto químicamente viable es uno que no se altera
sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o
menor, en ausencia de humedad o de otras condiciones químicamente
reactivas, durante al menos una semana.
Será evidente para un especialista en la técnica
que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas
tautoméricas, estando todas estas formas tautoméricas de los
compuestos dentro del alcance de la invención.
A menos que se indique otra cosa, las
estructuras representadas en este documento también pretenden
incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es
decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por
lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las
mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los compuestos de la
presente memoria descriptiva están dentro del alcance de la
invención. A menos que se indique otra cosa, las estructuras
representadas en este documento también pretenden incluir compuestos
que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos
isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen
las presentes estructuras excepto para el reemplazo de un hidrógeno
por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un
carbono enriquecido ^{13}C o ^{14}C están dentro del alcance de
esta invención.
Los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} preferidos
de las fórmulas I y II se seleccionan entre halógeno, QR o
QAr^{2}, donde Q es una cadena alquilideno
C_{1-3} en la que una unidad metileno de Q se
reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -NHCO- o -NR-, y Ar^{2} es
un anillo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado,
de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido, que
tiene 0-2 heteroátomos seleccionados
independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos
R^{1}, R^{2} y R^{3} más preferidos se seleccionan entre OH,
OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, NHCOMe, NH_{2}, NH(grupo
alifático C_{1-4}), N(grupo alifático
C_{1-4})_{2},
O(CH_{2})_{2}morfolin-4-ilo,
O(CH_{2})_{2}NH_{2},
O(CH_{2})_{2}NH(grupo alifático
C_{1-4}),
O(CH_{2})_{2}N(grupo alifático
C_{1-4})_{2}, bromo, cloro o flúor. Otros
compuestos preferidos de fórmulas I y II son aquellos en los que
R^{1} y R^{2}, o R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar
5 . Los grupos Ar^{2} más preferidos son
morfolin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
tiomorfolin-4-ilo,
pirazol-1-ilo o
imidazol-1-ilo.
Los grupos R^{4} preferidos de fórmulas I y II
se seleccionan entre un anillo de 6 miembros saturado, parcialmente
insaturado o arilo que tiene 0-3 nitrógenos, un
anillo arilo bicíclico de 9-10 miembros que tiene
0-2 nitrógenos o un anillo heteroarilo de 5
miembros que tiene 2-3 heteroátomos seleccionados
independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, donde cada
anillo está opcionalmente sustituido. Los grupos R^{4} más
preferidos de fórmulas I y II son anillos sustituidos seleccionados
entre fenilo, ciclohexilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo,
triazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo,
indazolilo o bencimidazolilo.
Los sustituyentes preferidos sobre R^{4} se
seleccionan independientemente entre R, halógeno, NO_{2}, OR,
N(R)_{2}, R^{x} o Z-R^{6}, donde
R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-4}
opcionalmente sustituido. Los grupos Z preferidos de fórmulas I y
II se seleccionan entre una cadena alquilideno
C_{1-4} en la que una unidad metileno de Z se
reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -SO_{2}- o -NH-. Los grupos
R^{6} preferidos se seleccionan entre fenilo opcionalmente
sustituido, piridilo y pirimidinilo. Los sustituyentes
R^{x}preferidos sobre R^{4} se seleccionan entre fenilo,
piridilo y pirimidinilo, donde R^{x} está opcionalmente sustituido
con 1-2 R^{5}. Los sustituyentes más preferidos
sobre R^{4} se seleccionan entre cloro, flúor, bromo, metilo,
etilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, nitro,
OMe, OEt, CF_{3}, NH_{2}, bencilo, benciloxi, OH, metileno
dioxi, SO_{2}NH_{2}, fenoxi, O-piridinilo,
SO_{2}fenilo, nitrofenoxi, aminofenoxi,
S-dimetilpirimidina, NH-fenilo,
NH-metoxifenilo, piridinilo, aminofenilo, fenol,
cloro-fluoro-fenilo,
dimetilaminofenilo, CF_{3}-fenilo, dimetilfenilo,
clorofenilo, fluorofenilo, metoxifenoxi, clorophehoxi, etoxifenoxi y
fluorofenoxi. Los grupos R^{4} más preferidos de fórmulas I y II
son los que se representan en las Tablas 1, 2 y 3.
Una realización preferida se refiere a un
compuesto de fórmula I-a o II-a:
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o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo, donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, Q y Ar^{2}
son como se han definido
anteriormente.
Los grupos R^{1}, R^{3}, R^{4}, Ar^{2} y
Q preferidos son como se han descrito anteriormente para compuestos
de fórmulas I y II.
Los compuestos más preferidos de
I-a y II-a son los de fórmula
I-a' y II-a':
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o un derivado farmacéuticamente
aceptable de los mismos, donde R^{1}, R^{3} y R^{4} son como
se han definido
anteriormente.
Los grupos R^{1}, R^{3} y R^{4} preferidos
de fórmulas I-a' y II-a' son los que
se han descrito anteriormente para compuestos de fórmulas I y
II.
Otra realización preferida se refiere a un
compuesto de fórmula I-b o II-b:
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o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z y R^{6}
son como se han definido
anteriormente.
Los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, Z y
R^{6} preferidos son como se han descrito anteriormente para los
compuestos de fórmulas I y II.
Las estructuras ejemplares de fórmula I, en la
que W es nitrógeno, se indican en la Tabla 1 que se muestra a
continuación.
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Las estructuras ejemplares de fórmula I, en la
que W es CH, se indican en la Tabla 2 que se muestra a
continuación.
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Las estructuras ejemplares de fórmula II, en la
que W es nitrógeno, se indican en la Tabla 3 que se muestra a
continuación.
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Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse en general por métodos conocidos por los especialistas
en la técnica para compuestos análogos, como se ilustra por los
Esquemas generales I a IV, y los ejemplos sintéticos que se
muestran a continuación.
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Esquema
1
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Reactivos y condiciones: (a) MeMgCl, THF, -78ºC;
(b) MnO_{2}, CH_{2}Cl_{2}, temperatura de reflujo;
El Esquema I anterior muestra una ruta sintética
general usada para preparar el compuesto intermedio 3. A una
solución de aldehído (i) en THF, a -78ºC, se le añade una solución
de cloruro de metilmagnesio en THF. La reacción se interrumpe con
HCl frío (1 N) y después el tratamiento acuoso seguido de
cromatografía produce el alcohol
(ii).
(ii).
Se añade dióxido de manganeso a una solución de
ii en CH_{2}Cl_{2} y la mezcla resultante se calienta a
reflujo. Después de 3 horas, la suspensión se filtra a través de
Celite® y el filtrado se concentra al vacío para producir la cetona
(3).
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Esquema
II
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Reactivos y condiciones: (a) NH_{2}NCN, HCl,
1,4-dioxano; (b) DMF-DMA, 80ºC,
12-18 horas; (c) acetonitrilo, temperatura de
reflujo.
El Esquema II anterior muestra una ruta
sintética general usada para preparar compuestos de fórmula I. La
anilina 1 se combina con cianamida, HCl (4 N en
1,4-dioxano) y 1,4-dioxano en un
tubo cerrado herméticamente y la mezcla resultante se calienta a
60ºC. Después de 12-18 horas, el tratamiento acuoso
produce el derivado de guanidina deseado (2).
El Intermedio 4 se prepara disolviendo 3 en
N,N-dimetilformamida dimetilacetal
(DMF-DMA) y calentando la solución resultante a
80ºC. La reacción se concentra al vacío y el producto bruto se
recristaliza para producir la enaminona 4.
La enaminona 4 se combina con la guanidina 2 y
acetonitrilo y la mezcla resultante se calienta a 80ºC. Después del
tratamiento acuoso, el producto bruto se purifica por cromatografía
para producir I con un rendimiento de 50-95%,
dependiendo del derivado de guanidina usado.
Una diversidad de R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son adecuados para las condiciones de reacción descritas
anteriormente para el Esquema II, incluyendo los que se han indicado
anteriormente en la Tabla 1.
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Esquema
III
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Reactivos y condiciones: (a) Mg, I_{2}, THF,
trimetilborato; temperatura ambiente, 12-18 horas;
(b) Na_{2}CO_{3}, Pd(PPh_{3})_{4},
tolueno:metanol (4:1), temperatura de reflujo, 24 horas; (c) NaH
(dispersión al 60% en aceite mineral),
Pd(PPh_{3})_{4}, THF, temperatura de reflujo, 3
horas.
El Esquema III anterior muestra un método
alternativo para preparar compuestos de fórmula I. El ácido
arilborónico (6) se prepara tratando el bromuro iii con limaduras
de magnesio y una cantidad catalítica de yodo en THF a la
temperatura de reflujo durante 12-18 horas. La
reacción se enfría a 0ºC, después se añade borato de trimetilo y la
mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante
12-18 horas. La reacción se hidroliza con HCl (6 N,
acuoso) a 60ºC y después el tratamiento acuoso produce el ácido
borónico deseado 6.
El ácido borónico 6 se combina con la
dicloropirimidina (5), Na_{2}CO_{3} y
Pd(PPh_{3})_{4} en una solución de
tolueno:metanol (4:1). La mezcla resultante se calienta a reflujo
durante 24 horas y después se filtra a través de gel de sílice. El
producto bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida para
producir la cloropirimidina 7.
La cloropirimidina 7 se combina con la anilina
1, NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) y
Pd(PPh_{3})_{4} en THF y la mezcla resultante se
calienta a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfría y después
se vierte en agua. El tratamiento acuoso seguido de cromatografía
ultrarrápida produce I. Una diversidad de R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son adecuados para las condiciones de reacción descrita
anteriormente para el Esquema III, incluyendo los que se indican en
la Tabla 1.
Los compuestos de fórmula I en la que W es CH
también pueden sintetizarse de manera esencialmente similar a los
descritos anteriormente en el Esquema III, por los métodos mostrados
en el siguiente Esquema IV, y por métodos conocidos para un
especialista en la técnica.
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Esquema
IV
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Reactivos y condiciones: (a)
NCCH_{2}P(O)(OEt)_{2}, NaH, THF; (b)
hexametildisilazida de litio, THF y después cloruro de
trimetilsililo; (c) dimetilformamida dimetilacetal; (d) HBr gaseoso,
CHCl_{3}; e) R^{4}NH_{2}, NaH, dimetilformamida, 80ºC.
Los detalles de las condiciones usadas para
producir estos compuestos se muestran en los Ejemplos.
Un especialista en la técnica puede sintetizar
otros compuestos de esta invención siguiendo las enseñanzas de la
memoria descriptiva usando reactivos que se sintetizan fácilmente o
que están disponibles en el mercado.
La actividad de un compuesto utilizado en esta
invención como un inhibidor de JNK3, GSK-3, CDK2,
Lck o Src puede ensayarse in vitro, in vivo o en una
línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que
determinan la inhibición de la actividad de fosforilación o de la
actividad ATPasa de JNK3, GSK-3, CDK2, Lck o Src
activadas. Los ensayos in vitro alternativos
cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a JNK3,
GSK-3, CDK2, Lck o Src. La unión del inhibidor puede
medirse radiomarcando el inhibidor antes de la unión, aislando el
complejo inhibidor/JNKS, inhibidor/GSK-3,
inhibidor/CDK2, inhibidor/Lck o inhibidor/Src y determinando la
cantidad de radiomarcador unido. Como alternativa, la unión del
inhibidor puede determinarse realizando un experimento de
competición en el que se incuban nuevos inhibidores con JNK3,
GSK-3, CDK2, Lck o Src unidas a radioligandos
conocidos.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona una composición que comprende un compuesto de esta
invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La
cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención debe
ser tal que sea eficaz para inhibir de forma detectable una
proteína quinasa, particularmente JNK3, GSK-3, CDK2,
Lck o Src en una muestra biológica o en un paciente.
Preferiblemente, la composición de esta invención se formula para
administración a un paciente que necesita tal composición. Más
preferiblemente, la composición de esta invención se formula para
administración oral a un paciente.
El término "paciente", como se usa en este
documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, y
aún más preferiblemente un ser humano.
La expresión "excipiente, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente,
adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad
farmacológica del compuesto con el que se formula. Los excipientes,
adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden
usarse en las composiciones de esta invención incluyen, pero sin
limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de
aluminio, lecitina, proteínas séricas tales como albúmina de suero
humano, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido
sórbico, sorbato potásico, mezclas parciales de glicéridos de
ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos,
tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico,
hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice
coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias
con base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa
sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de
polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol
y
lanolina.
lanolina.
La expresión "inhibir de forma detectable",
como se usa en este documento, se refiere a un cambio medible en la
actividad de JNK3, GSK-3, CDK2, Lck o Src entre una
muestra que comprende dicha composición y una quinasa JNK3,
GSK-3, CDK2, Lck o Src y una muestra equivalente que
comprende una quinasa JNK3, GSK-3, CDK2, Lck o Src
en ausencia de dicha composición.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a cualquier sal no tóxica, éster, sal de un éster u otro
derivado de un compuesto de esta invención que, después de la
administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o
indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito
activo como inhibidor o resto del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen las obtenidas a partir de
ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de sales de ácidos adecuadas incluyen acetato,
adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato,
butirato, citrato, canforato, canforsulfonato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro,
hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato,
maleato, malonato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato,
palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato,
fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato,
sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Pueden
emplearse otros ácidos tales como oxálico, aunque no son
farmacéuticamente aceptables por sí mismos, en la preparación de
sales útiles como intermedios para la obtención de los compuestos
de la invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables.
Las sales obtenidas a partir de bases apropiadas
incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio),
de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), de amonio y de
N^{+}(alquilo C_{1-4})_{4}.
Esta invención también incluye la cuaternización de cualquier grupo
básico que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en este
documento. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en
agua o aceite mediante dicha cuaternización.
Las composiciones de la presente invención
pueden administrarse por vía oral, parenteral, por pulverización
para inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o
mediante un reservorio implantado. El término "parenteral",
como se usa en este documento, incluye técnicas de inyección o
infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular,
intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática,
intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se
administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas
inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden
ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden
formularse de acuerdo con técnicas conocidas en este campo usando
agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión
adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una
solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente parenteralmente aceptable y no tóxico, por ejemplo, como
una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos
y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua,
solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además,
convencionalmente se emplean aceites estériles fijos como
disolvente o medio de suspensión.
Para este propósito puede emplearse cualquier
aceite fijo insípido, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos.
Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de
glicérido son útiles en la preparación de composiciones
inyectables, como también lo son aceites farmacéuticamente
aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de
ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas
soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un
diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como
carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan
habitualmente en la formulación de formas de dosificación
farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones.
Otros tensioactivos usados habitualmente, tales como Tweens, Spans
y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la
biodisponibilidad que se usan habitualmente en la preparación de
formas de dosificación sólidas, líquidas u otras formas de
dosificación farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse
para los propósitos de formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables
de esta invención pueden administrarse por vía oral en cualquier
forma de dosificación aceptable para la vía oral incluyendo, pero
sin limitación, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones
acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos
usados habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se
añaden típicamente agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio. Para la administración oral en forma de una cápsula, los
diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando
se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente
activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se
desea, también pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes,
aromatizantes o
colorantes.
colorantes.
Como alternativa, las composiciones
farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse
en forma de supositorios para administración rectal. Éstos pueden
prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante
adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la
temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para
liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera
de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables
de esta invención también pueden administrarse por vía tópica,
especialmente cuando la diana del tratamiento incluye áreas u
órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo
enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Las
formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada
una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal
inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal
(véase más arriba) o en una formulación de enema adecuada. También
pueden usarse parches transdérmicos por vía tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones
farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una pomada
adecuada que contenga el componente activo suspendido o disuelto en
uno o más vehículos. Los vehículos para administración tópica de
los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación,
aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol,
polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y
agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticamente
aceptables pueden formularse en una loción o crema adecuada que
contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o
más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados
incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de
sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol
cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y
agua.
Para uso oftálmico, las composiciones
farmacéuticamente aceptables pueden formularse como suspensiones
micronizadas en solución salina isotónica estéril, de pH ajustado
o, preferiblemente, como soluciones en solución salina isotónica,
estéril, de pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro
de bencilalconio. Como alternativa, para usos oftálmicos, las
composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una
pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables
de esta invención también pueden administrarse por medio de una
inhlalación o aerosol nasal. Estas composiciones se preparan de
acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación
farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina,
empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados,
promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad,
fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes
convencionales.
Más preferiblemente, las composiciones
farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para
administración oral.
La cantidad de los compuestos de la presente
invención que puede combinarse con los materiales excipientes para
producir una composición en una forma de dosificación individual
variará dependiendo del paciente tratado y de la vía particular de
administración. Preferiblemente, las composiciones deben formularse
de manera que pueda administrarse una dosificación de entre
0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a
un paciente que recibe estas composiciones.
También debe entenderse que una dosificación y
régimen de tratamiento específico para cualquier paciente
particular dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la
actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso
corporal, estado de salud general, sexo, dieta, momento de
administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, el
criterio del médico a cargo del tratamiento y de la gravedad de la
enfermedad particular que se trate. La cantidad de un compuesto de
la presente invención en la composición también dependerá del
compuesto particular en la composición.
Dependiendo de la afección o enfermedad
particular que se trate o se prevenga, también pueden estar
presentes en las composiciones de esta invención agentes
terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar
o prevenir esa afección.
Por ejemplo, pueden combinarse agentes
quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos con los
compuestos de esta invención para tratar enfermedades
proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos
conocidos incluyen, pero sin limitación, Gleevec^{TM},
adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida,
fluorouracilo, topotecan, taxol, interferones y derivados de
platino.
Otros ejemplos de agentes con los que pueden
combinarse los compuestos de esta invención incluyen, pero sin
limitación, agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides,
bloqueantes de TNF, IL-1 RA, azatioprina,
ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e
inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina,
micofenolato mofetil, interferones, corticosteroides,
ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos
tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO,
interferones, anti-convulsionantes, bloqueantes de
los canales de iones, riluzol y agentes
anti-parkinsonianos; agentes para tratar
enfermedades cardiovasculares tales como
beta-bloqueantes, inhibidores de ACE, diuréticos,
nitratos, bloqueantes de los canales de calcio y estatinas; agentes
para tratar enfermedades hepáticas tales como corticosteroides,
colestiramina, interferones y agentes antivirales; agentes para
tratar trastornos sanguíneos tales como corticosteroides, agentes
antileucémicos y factores del crecimiento; agentes para tratar la
diabetes tales como insulina, análogos de insulina, inhibidores de
alfa glucosidasa, biguanidas y sensibilizadores a la insulina; y
agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como
gamma globulina.
La cantidad de agente terapéutico adicional
presente en las composiciones de esta invención no será mayor que
la cantidad que se administraría normalmente en una composición que
comprende ese agente terapéutico como único agente activo.
Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las
composiciones descritas en la presente invención variará de
aproximadamente 50% a 100% de la cantidad presente normalmente en
una composición que comprende ese agente como único agente
terapéuticamente activo.
De acuerdo con otra realización, la invención se
refiere a un método para inhibir la actividad quinasa de JNK3,
GSK-3, CDK2, Lck o Src en una muestra biológica que
comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con
un compuesto de esta invención, o composición que comprende dicho
compuesto.
La expresión "muestra biológica", como se
usa en este documento, incluye, pero sin limitación, cultivos
celulares o extractos de los mismos; material biopsiado obtenido de
un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces,
semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los
mismos.
La inhibición de la actividad quinasa de JNK3,
GSK-3, CDK2, Lck o Src en una muestra biológica es
útil para una diversidad de propósitos que son conocidos por un
especialista en la técnica. Los ejemplos de tales propósitos
incluyen, pero sin limitación, transfusión sanguínea, transplante de
órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos
biológicos.
De acuerdo con otra realización, la invención
proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una
enfermedad o afección mediada por JNK3, GSK-3, CDK2,
Lck o Src en un paciente, que comprende la etapa de administrar a
dicho paciente una composición de acuerdo con la presente
invención.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención se refiere a un método para tratar un cáncer que comprende
la etapa de bloquear la transición de células cancerosas en su fase
proliferativa mediante la inhibición de CDK2 con un compuesto de
acuerdo con la presente invención, o una composición
farmacéuticamente aceptable que comprende dicho compuesto.
La expresión "enfermedad mediada por JNK",
como se usa en este documento, se refiere a cualquier enfermedad u
otra afección perjudicial en la que se sabe que JNK juega un papel.
Tales afecciones incluyen, pero sin limitación, enfermedades
inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos destructivos
óseos, trastornos proliferativos, cáncer, enfermedades infecciosas,
enfermedades neurodegenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en
apoplejía, ataques al corazón, trastornos angiogénicos, hipoxia de
órganos, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, agregación de
plaquetas inducida por trombina y afecciones asociadas con
prostaglandina endoperoxidasa sintasa-
2.
2.
Las enfermedades inflamatorias que pueden
tratarse o prevenirse por los compuestos de esta invención incluyen,
pero sin limitación, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica,
asma, alergias y síndrome de insuficiencia respiratoria en
adultos.
Las enfermedades autoinmunes que pueden tratarse
o prevenirse por los compuestos de esta invención incluyen, pero
sin limitación, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico, esclerodermia, tiroiditis crónica,
enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia
hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia,
dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia gravis,
esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis
ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis o enfermedad de injerto
contra
hospedador.
hospedador.
Los trastornos destructivos óseos que pueden
tratarse o prevenirse por los compuestos de esta invención incluyen,
pero sin limitación, osteoporosis, osteoartritis y trastorno óseo
relacionado con mieloma múltiple.
Las enfermedades proliferativas que pueden
tratarse o prevenirse por los compuestos de esta invención incluyen,
pero sin limitación, leucemia mielógena aguda, leucemia mielogenosa
crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple
y tumorigénesis mediada por HTLV-1.
Los trastornos angiogénicos que pueden tratarse
o prevenirse por los compuestos de esta invención incluyen tumores
sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles. Las
enfermedades infecciosas que pueden tratarse o prevenirse por los
compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, sépsis,
choque séptico y
Shigellosis.
Shigellosis.
Las enfermedades virales que pueden tratarse o
prevenirse por los compuestos de esta invención incluyen, pero sin
limitación, infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A,
hepatitis B y hepatitis C), infección por HIV y retinitis por
CMV.
Las enfermedades neurodegenerativas que pueden
tratarse o prevenirse por los compuestos de esta invención
incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), epilepsia,
ataques, enfermedad de Huntington, lesión traumática cerebral,
apoplejía isquémica y hemorrágica, isquemias cerebrales o
enfermedad neurodegenerativa, incluyendo enfermedad
neurodegenerativa dirigida por apoptosis, provocada por una lesión
traumática, hipoxia aguda, isquemia o neurotoxicidad por
glutamato.
Las "enfermedades mediadas por JNK" también
incluyen isquemia/reperfusión en apoplejía, ataques al corazón,
isquemia de miocardio, hipoxia de órganos, hiperplasia vascular,
hipertrofia cardíaca, isquemia hepática, enfermedad hepática,
insuficiencia cardíaca congestiva, respuestas inmunes patológicas
tales como las provocadas por la activación de células T y por la
agregación de plaquetas inducida por trombina.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden ser capaces de inhibir la expresión de proteínas
pro-inflamatorias inducibles. Por lo tanto, otras
"afecciones mediadas por JNK" que pueden tratarse por los
compuestos de esta invención incluyen edema, analgesia, fiebre y
dolor, tal como dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor por
cáncer, dolor dental y dolor por artritis.
Los compuestos de esta invención también son
útiles como inhibidores de quinasas de la familia Src, especialmente
Src y Lck. Como revisión general de estas quinasas véase Thomas y
Brugge, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1997) 13, 513; Lawrence
y Niu, Pharmacol. Ther. (1998) 77, 81; Tatosyan y Mizenina,
Biochemistry (Moscow) (2000) 65, 49. La expresión "enfermedad
mediada por Src o enfermedad mediada por Lck", como se usa en
este documento, se refiere a cualquier enfermedad u otra afección
perjudicial en la que se sabe que Src o Lck juega un papel. Por
consiguiente, estos compuestos son útiles para tratar enfermedades o
afecciones que se sabe que están afectadas por la actividad de una
o más quinasas de la familia Src. Tales enfermedades o afecciones
incluyen hipercalcemia, reestenosis, osteoporosis, osteoartritis,
tratamiento sintomático de metástasis ósea, artritis reumatoide,
enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple,
psoriasis, lupus, enfermedad de injerto contra hospedador,
enfermedad de hipersensibilidad mediada por células T, tiroiditis de
Hashimoto, síndrome de Guillain-Barre, trastorno
pulmonar obstructivo crónico, dermatitis por contacto, cáncer,
enfermedad de Paget, asma, lesión isquémica o de reperfusión,
enfermedad alérgica, dermatitis atópica y rinitis alérgica. Las
enfermedades que están afectadas por la actividad de Src, en
particular, incluyen hipercalcemia, osteoporosis, osteoartritis,
cáncer, tratamiento sintomático de metástasis ósea y enfermedad de
Paget. Las enfermedades que están afectadas por la actividad de
Lck, en particular, incluyen enfermedades autoinmunes, alergias,
artritis reumatoide y leucemia.
La expresión "enfermedad mediada por GSK3",
como se usa en este documento, se refiere a cualquier enfermedad u
otra afección perjudicial en la que se sabe que GSK3 juega un papel.
Por consiguiente, estos compuestos son útiles para tratar
enfermedades o afecciones que se sabe que están afectadas por la
actividad de la quinasa GSK3. Tales enfermedades o afecciones
incluyen diabetes, enfermedad de Alzheimer, de Huntington, de
Parkinson, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral
amiotrófica (AML), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia,
hipertrofia de los cardiomiocitos y calvicie.
La expresión "enfermedad mediada por CDK2",
como se usa en este documento, se refiere a cualquier enfermedad u
otra afección perjudicial en la que se sabe que CDK2 juega un papel.
Por consiguiente, estos compuestos son útiles para tratar
enfermedades o afecciones que se sabe que están afectadas por la
actividad de la quinasa CDK2. Tales enfermedades o afecciones
incluyen infecciones virales, trastornos neurodegenerativos,
trastornos asociados con apoptosis de timocitos, o trastornos
proliferativos que se producen como resultado de la desrregulación
del ciclo celular, especialmente de la progresión de la fase G_{1}
a S.
Una realización preferida se refiere al método
usado para tratar o prevenir una enfermedad mediada por JNK
seleccionada entre enfermedades inflamatorias, enfermedades
autoinmunes, trastornos destructivos óseos, enfermedades
neurodegenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en apoplejía,
ataques al corazón, trastornos angiogénicos, hipoxia de órganos,
hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca o agregación de plaquetas
inducida por trombina.
Otra realización preferida se refiere al método
usado para tratar o prevenir una enfermedad mediada por Src o Lck
seleccionada entre hipercalcemia, osteoperosis, osteoartritis o
tratamiento sintomático de metástasis ósea.
Otra realización preferida se refiere al método
usado para tratar o prevenir una enfermedad mediada por GSK3
seleccionada entre diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple (MS) o
esclerosis lateral amiotrófica (AML).
De acuerdo con otra realización preferida, el
método se usa para tratar o prevenir una enfermedad mediada por
CDK2 seleccionada entre infecciones virales, trastornos
neurodegenerativos o trastornos asociados con la apoptosis de los
timocitos.
Además de los compuestos de esta invención,
también pueden emplearse derivados farmacéuticamente aceptables los
compuestos de esta invención en composiciones para tratar o prevenir
los trastornos indicados anterior-
mente.
mente.
En una realización alternativa, los métodos de
esta invención que utilizan composiciones que no contienen ningún
agente terapéutico adicional, comprenden la etapa adicional de
administrar por separado a dicho paciente un agente terapéutico
adicional. Cuando estos agentes terapéuticos adicionales se
administran por separado, pueden administrarse al paciente antes
de, secuencialmente con o después de la administración de las
composiciones de esta
invención.
invención.
Los compuestos de esta invención o las
composiciones farmacéuticas de los mismos también pueden
incorporarse en composiciones para recubrir un dispositivo médico
implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos
vasculares, stents y catéteres. Los stents vasculares, por ejemplo,
se han usado para solucionar reestenosis
(re-estrechamiento de la pared de un vaso sanguíneo
después de una lesión). Sin embargo, los pacientes que usan stents
u otros dispositivos implantables corren el riesgo de sufrir la
formación de coágulos o la activación de las plaquetas. Estos
efectos indeseados pueden prevenirse o mitigarse recubriendo
previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente
aceptable que comprende un inhibidor de quinasas. Se describen
recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos
implantables recubiertos en las Patentes de Estados Unidos
6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los recubrimientos son
típicamente materiales poliméricos biocompatibles tales como un
polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona,
polietilenglicol, ácido poliláctico, vinilacetato de etileno y
mezclas de los mismos. Los recubrimientos puede recubrirse
opcionalmente adicionalmente con un recubrimiento superior adecuado
de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o
combinaciones de los mismos para otorgar características de
liberación controladas a la composición. Otra realización de la
presente invención son dispositivos implantables recubiertos con un
compuesto de esta invención.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para que
la invención descrita en este documento pueda entenderse de forma
más completa. Debe entenderse que estos ejemplos sólo tienen fines
ilustrativos y de ninguna manera deben considerarse limitantes de
esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído
(I) (1,8 g, 10 mmol) en THF (20 ml) se enfrió a -78ºC. A la
solución de i en THF se le añadió gota a gota una solución de
cloruro de metilmagnesio en THF (5,0 ml de 3 M, 15 mmol). La
reacción se interrumpió mediante la adición de HCl (1 N, acuoso) y
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío.
El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel
de sílice; acetato de etilo al 40%-60% en hexanos) para producir 2
(0,89 g,
45%).
45%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dióxido de manganeso (5 g, exceso
molar) a una solución de 2 (0,89 g, 4,5 mmol) en diclorometano (10
ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas y
después se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró al
vacío para producir 3 en forma de un sólido castaño.
\newpage
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 3 (0,89 g, 4,5 mmol) en
N,N-dimetilformamida dimetilacetal (3,5 g, exceso
molar) se calentó a 80ºC durante una noche. Después, la mezcla de
reacción se concentró al vacío y el producto bruto se recristalizó
en acetato de etilo/hexanos para producir 4 (1,0 g, 89%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de anilina (11 mmol), cianamida (420
mg, 10 mmol) y HCl (3 ml de 4 N en dioxano, 12 mmol) en
1,4-dioxano (10 ml) se calentó en un tubo cerrado
herméticamente a 60ºC durante una noche. La reacción se concentró
al vacío y el residuo se repartió entre NaOH (2 N) y diclorometano.
La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al
vacío para producir
N-fenil-guanidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En un tubo cerrado herméticamente, se combinó
N-fenil-guanidina (40 mg, exceso)
con 4 (50 mg, 0,2 mmol) en acetonitrilo y la mezcla se calentó a
80ºC durante una noche. Después, la mezcla de reacción se repartió
entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El
producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de
sílice, acetato de etilo al 40% en hexanos) para producir
I-26. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta
8,40 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,21 (s,
1H), 7,05 (m, 2H), 6,07 (s, 2H), 3,99 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se
combinaron 1,49 gramos (10 mmol) de
2,4-dicloropirimidina con ácido
2,3,4-trimetoxifenilborónico (2,12 g, 10 mmol),
carbonato sódico (2,12 g, 2 equivalentes) y 1,15 g (0,1
equivalentes) de tetraquis-trifenilfosfinapaladio. Se
añadieron tolueno (50 ml) y agua (5 ml). La reacción se dejó a la
temperatura de reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante una
noche. La reacción se diluyó con tolueno y agua y la capa orgánica
se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró para producir la pirimidina bruta 5. El
compuesto se purificó sobre gel de sílice usando un eluyente de
acetona al 30%/hexano para producir 2,08 g (74%) del producto 5 en
forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un vial se pusieron 28 mg (100 \mumol) de
la cloropirimidina 5, 3,5-dimetilanilina (24 mg, 200
\mumol), NaH al 60% (6 mg, exceso) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (6 mg, cantidad
catalítica). Se añadió tetrahidrofurano (2 ml) y el vial se cerró
herméticamente y se calentó a reflujo durante dos horas. La
reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con ácido
clorhídrico 1 N. La capa orgánica se separó y se lavó con una
solución 1 N de NaOH, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío para producir el
producto bruto. El compuesto se purificó sobre gel de sílice usando
un eluyente de acetona al 20%/hexano para producir el producto puro
II-14 en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 8,41 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,35 (d,
1H), 7,31 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,94
(s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,34 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se
combinó
2,3-dihidroxi-4-metoxiacetofenona
(3,39 gramos, 17,2 mmol) con hidrocloruro de
4-(2-cloroetil)morfolina (3,53 gramos, 19,0
mmol), 4 gramos de K_{2}CO_{3} y 50 ml de DMF anhidra. La
reacción se calentó a 60ºC durante una noche, se diluyó con éter
dietílico y se lavó con una solución 1 N de hidróxido sódico. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un eluyente de
MeOH al 5%-CH_{2}Cl_{2} para producir la acetofenona pura
6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un vial se trataron 0,95 g de 6 con 2 ml
(exceso) de dimetilformamida dimetil acetal. La reacción se calentó
a 100ºC durante una noche. La reacción se concentró para dar un
aceite y se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre una columna
de gel de sílice con un eluyente de MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}
para producir 0,57 g (51%) de la enaminona
7.
7.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
10
En un tubo de vidrio con tapa a rosca y paredes
gruesas se combinaron 50 mg de la enaminona 7 con
3-fenoxiguanidina y 2 ml de acetonitrilo. El tubo
de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 100ºC durante dos
días. El disolvente se evaporó al vacío y el material restante se
recristalizó en éter dietílico/hexano para producir
II-21 puro en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 8,32 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,60 (s,
1H), 7,48 (d, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 5H), 7,19 (s, 1H), 7,09 - 7,05
(m, 2H), 6,69 - 6,63 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,94 (s, 3H),3,91 (s,
3H), 3,68 (t, 4H), 2,62 (t, 2H), 2,42 (s a, 4H).
Ejemplo
11
En un matraz de fondo redondo se disolvieron 500
mg de 1-(5-hidroxi-2,
3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etan-1-ona
en 1 ml de DMF. A esta solución se le añadieron 414 mg de
K_{2}CO_{3} y yoduro de metilo (1 ml, exceso). La reacción se
calentó a 80ºC durante una noche. La reacción se vertió en agua y
se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para
producir 0,38 g (70%) de la acetofenona 8.
Ejemplo
12
En un vial se disolvieron 0,38 g (1,8 mmol) de 8
en 1 ml de acetonitrilo. Se añadió dimetilformamida dimetil acetal
(321 mg, 2,7 mmol). El vial se cerró herméticamente y se calentó a
90ºC durante una noche. La mezcla de reacción se vertió directamente
sobre una columna de gel de sílice que después se eluyó con acetato
de etilo al 70%/hexano. La evaporación de las fracciones apropiadas
produjo 0,30 g (61%) de la enaminona pura 9.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La enaminona 9 se disolvió en 2 ml de
acetonitrilo en un vial pequeño. Se añadió un exceso de
3-fenoxifenilguanidina, el vial se cerró
herméticamente y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche.
La mezcla de reacción se vertió directamente sobre una columna de
gel de sílice que después se eluyó con acetato de etilo al
50%/hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron
al vacío para dar la pirimidina bruta II-17. La
pirimidina se recristalizó en éter dietílico/hexano para producir
II-17 puro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz)
\delta 9,78 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,48 (d, 1H),
7,35 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,62 (d,
1H), 6,52 (d, 1H), 4,30 (s, 4H), 3,70 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
En un vial se pusieron 0,5 g (3,0 mmol) de
3,4-dihidroxi-5-metoxibenzaldehído,
414 mg (3,0 mmol) de K_{2}CO_{3} y 3 ml de DMF anhidra. A esta
mezcla se le añadieron gota a gota 0,56 g (3,0 mmol) de
1,2-dibromoetano. El vial se cerró herméticamente y
se calentó a 100ºC durante una noche. A la reacción se le añadió
agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico
se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró para dar el producto bruto. El material se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al
50%/hexano como eluyente para producir 0,25 g (43%) del aldehído
puro 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se
disolvieron 0,60 g (3,1 mmol) de 10 en 15 ml de tetrahidrofurano
anhidro. La solución se enfrió a 0ºC y se trató con 1,1 ml (3,3
mmol) de cloruro de metilmagnesio 3 M en THF. La reacción se agitó
durante unos minutos y después se interrumpió con una solución 1 N
de HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se evaporó al vacío para producir el alcohol 11.
Ejemplo
16
En un matraz de fondo redondo se disolvieron
0,65 g (3,1 mmol) del alcohol 11 en diclorometano. A esta solución
se le añadió un exceso de óxido de manganeso. La suspensión se
calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió y se filtró
a través de Celite. El filtrado se evaporó al vacío para producir
0,61 g (85%) de 12 en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo
17
En un vial se combinaron 548 mg (2,6 mmol) de 12
con 2 ml de dimetilformamida dimetil acetal. El vial se cerró
herméticamente y se calentó a 100ºC durante una noche. La reacción
se concentró a sequedad y el producto bruto se recristalizó en
acetato de etilo/hexano para producir 0,5 g (73%) de la enaminona
pura 13.
Ejemplo
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un vial se combinaron 500 mg (2,5 mmol) de
3',5'-dimetoxi-4'-hidroxiacetofenona
con hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina
(600 mg, 3,2 mmol) y carbonato potásico en polvo (1,5 g, exceso).
Se añadió dimetilformamida (2 ml), el vial se cerró herméticamente y
la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante una noche. La
reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. El
extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporó al vacío para producir 540 mg (67%) de 14 en forma de un
sólido blanco.
Ejemplo
20
En un vial se combinaron 540 mg (1,7 mmol) de 14
con 2 ml (exceso) de dimetilformamida dimetilacetal. La reacción se
cerró herméticamente y se calentó a 130ºC durante una noche. La
reacción se concentró a sequedad y el residuo se trituró con éter
dietílico/hexano para producir la enaminona pura 15.
Ejemplo
21
En un vial se combinaron 60 mg de
3-clorofenilguanidina con 40 mg de 15. Se añadió
acetonitrilo (0,25 ml), el vial se cerró herméticamente y la
reacción se calentó a 80ºC durante tres días. La reacción se diluyó
con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se
separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El
producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel
de sílice usando acetato de etilo al 50%/cloruro de metileno como
eluyente para producir I-39 puro. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 8,48 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,38 (s,
2H), 7,25 - 7,16 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 4,18 (s a, 2H), 3,98 (s,
6H), 3,77 (s a, 2H), 2,80 (s a, 2H), 2,59 (s a, 2H).
Ejemplo
22
A una suspensión de NaH al 60% (1,46 g, 61,1
mmol) en THF a 0ºC se le añadieron 10,0 g (56,4 mmol) de fosfato de
etil(cianometilo). Se añadió una solución de 9,88 g (47,0
mmol) de 3,4,5-trimetoxiacetofenona en THF, lo que
provocó la precipitación de un sólido amarillo. La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 30 minutos, se inactivó con agua y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío para producir
9,32 g (85%) de 16 en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 16 (3,82 g, 16,3 mmol) en THF
se le añadió clorotrimetilsilano (19,6 ml, 49,17 mmol). A esta
solución se le añadió una solución de hexametildisilazida de litio
en THF (24,6 ml de 1,0 M, 24,6 mmol). La solución se agitó durante 1
hora, se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. El
extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacíopara
producir un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice usando un eluyente de acetato de
etilo al 10-15%/hexano para producir 2,6 g (52%) de
17 en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
\vskip1.000000\baselineskip
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A una solución de 17 (5,8 g, 19,01 mmol) en 30
ml de tolueno se le añadieron 30 ml (exceso) de dimetilformamida
dimetil acetal. La suspensión se calentó a reflujo durante una
noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con
diclorometano. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó al vacío para producir un aceite
amarillo. El aceite se purificó usando cromatografía en columna
sobre gel de sílice usando un eluyente de acetato de etilo al
20-30%/hexano para producir 3,6 g (83%) de 18 en
forma de un aceite
amarillo.
amarillo.
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Ejemplo
25
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\newpage
Se burbujeó HBr gaseoso en una solución de 18
(3,6 g, 16,1 mmol) en cloroformo durante 15 minutos. La reacción se
diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se lavó con salmuera,
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío para producir 3,2 g (62%)
de 19 en forma de un sólido blanquecino.
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Ejemplo
26
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A una solución de 19 (50 mg) en 3 ml de DMF se
le añadieron 2 equivalentes de anilina, 2 equivalentes de NaH y
Pd(PPh_{3})_{4}. La mezcla se calentó a 80ºC
durante una noche, se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacíopara producir un aceite
pardo. El aceite se purificó por HPLC prep. para producir
I-146 puro. Masa esperada = 370,1084; Masa
encontrada (M+1) = 371,0. Tiempo de retención = 3,25 minutos.
Se han preparado otros compuestos de fórmula I
por métodos sustancialmente similares a los descritos en los
Ejemplos 1-26 anteriores y a los ilustrados en los
Esquemas I-IV. Los datos de caracterización para
estos compuestos se resumen en la Tabla 4 que se muestra a
continuación e incluyen datos de LC/MS (observado), HPLC y ^{1}H
RMN.
Como se usa en este documento, en la Tabla 4 que
se muestra a continuación, "Y" significa que se dispone de los
datos indicados y que se descubrió que eran coherentes con la
estructura. Los números de los compuestos corresponden a los
números de los compuestos indicados en las Tablas 1, 2 y 3.
El término "R_{t}" se refiere al tiempo
de retención, en minutos, asociado con el compuesto.
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Los siguientes ejemplos demuestran cómo pueden
ensayarse los compuestos de esta invención como inhibidores de las
quinasas JNK3, Src, Lck, GSK3 y CDK2.
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Ejemplo
27
Una búsqueda BLAST de la base de datos EST
usando el ADNc de JNK3\alpha1 publicado como secuencia problema
(query) identificó un clon EST (Nº 632588) que contenía la secuencia
codificante entera de la JNK3\alpha1 humana. Se usaron reacciones
en cadena de la polimerasa (PCR) usando polimerasa pfu
(Strategene) para introducir sitios de restricción en el ADNc para
la clonación en el vector de expresión pET-15B en
los sitios NcoI y BamHI. La proteína se expresó en E. coli.
Debido a la mala solubilidad de la proteína de longitud completa
expresada (Met 1-Gln 422), se produjo una proteína
truncada en el extremo N-terminal que empezaba en
el resto Ser en la posición 40 (Ser 40). Este truncamiento
corresponde a la Ser 2 de las proteínas JNK1 y JNK2, y va precedido
de una metionina (iniciación) y un resto de glicina. El resto de
glicina se añadió para introducir un sitio NcoI para clonación en
el vector de expresión. Además, se realizaron truncamientos
C-terminales sistemáticos por PCR para identificar
una construcción que produjera cristales con cualidad de
difracción. Tal construcción codifica los restos aminoacídicos Ser
40-Glu 402 de JNK3\alpha1 y va precedida de
restos de Met y Gly.
La construcción se preparó por PCR usando
desoxioligonucleótidos:
5'
GCTCTAGAGCTCCATGGGCAGCAAAAGCAAAGTTGACAA 3' (cebador directo
con el codón de iniciación subrayado) (SEC ID Nº: 1) y 5'
TAGCGGATCCTCATTCTGAATTCATTACTTCCTTGTA 3' (cebador inverso con
el codón de parada subrayado) (SEC ID Nº: 2) como cebadores y se
confirmó por secuenciación del ADN. Los experimentos de control
indicaron que la proteína JNK3 truncada tenía una actividad kinasa
equivalente hacia la proteína básica de mielina cuando se activaba
con una kinasa MKK7 corriente arriba in vitro.
Se transformó la cepa BL21 (DE3) (Novagen) de
E. coli con la construcción de expresión JNK3 y se cultivó a
30ºC en LB suplementado con 100 \mug/ml de carbenicilina en
matraces de agitación hasta que las células estuvieron en la fase
logarítmica (DO_{600} \sim 0,8). Se añadió
isopropiltio-\beta-D-galactosidasa
(IPTG) a una concentración final de 0,8 mM y las células se
recogieron 2 horas después por centrifugación.
La pasta de células E. coli que contenía
JNK3 se resuspendió en 10 volúmenes/g de tampón de lisis (HEPES 50
mM, pH 7,2, que contenía glicerol al 10% (v/v), NaCl 100 mM, DTT 2
mM, PMSF 0,1 mM, 2 \mug/ml de Pepstatina, 1 \mug/ml de
E-64 y 1 \mug/ml de Leupeptina). Las células se
lisaron en hielo usando un microfluidizador y se centrifugaron a
100.000 x g durante 30 min a 4ºC. El sobrenadante de 100.000
x g se diluyó 1:5 con tampón A (HEPES 20 mM, pH 7,0,
glicerol al 10% (v/v), DTT 2 mM) y se purificó por cromatografía de
intercambio catiónico en SP-Sepharose (Pharmacia)
(dimensiones de la columna: 2,6x 20 cm) a 4ºC. La resina se lavó con
5 volúmenes de columna de tampon A, seguido de 5 volúmenes de
columna de tampon A que contenía NaCl 50 mM. La JNK3 unida se eluyó
con un gradiente lineal de volumen de columna 7,5 de NaCl
50-300 mM. La JNK3 eluyó entre NaCl 150 y
NaCl
200 mM.
200 mM.
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Ejemplo
28
Se diluyeron 5 mg de JNK3 a 0,5 mg/ml en tampón
HEPES 50 mM, pH 7,5, que contenía NaCl 100 mM, DTT 5 mM, MgCl_{2}
20 mM y ATP 1 mM. Se añadió GST-MKK7 (DD) a una
relación molar de 1:2,5 GST-MKK7:JNK3. Después de la
incubación durante 30 minutos a 25ºC, la mezcla de reacción se
concentró 5 veces por ultrafiltración en un
Centriprep-30 (Amicon, Beverly, MA), se diluyó a 10
ml y se añadió mas ATP 1 mM. Este procedimiento se repitió tres
veces para retirar el ADP y reponer el ATP. La adición final de ATP
fue 5 mM y la mezcla se incubó durante una noche a 4ºC.
La mezcla reacción de
JNK3/GST-MKK7(DD) activada se sometió a
intercambio en tampón HEPES 50 mM, pH 7,5, que contenía DTT 5 mM y
glicerol al 5% (p/v) por diálisis o unltrafiltración. La mezcla de
reacción se ajustó a fosfato potásico 1,1 M, pH 7,5, y se purificó
por cromatografía de interacción hidrófoba (a 25ºC) usando una
columna Rainin Hydropore. GST-MKK7 y JNK3 inactivada
no se unen de estas condiciones, de tal forma que cuando se crea un
gradiente de fosfato potásico de 1,1 a 0,05 M durante 60 minutos a
un caudal de 1 ml/minuto, la JNK3 doblemente fosforilada se separa
de la JNK fosforilada en un solo sitio. La JNK3 activada (es decir,
la JNK3 doblemente fosforilada) se almacenó a -70ºC a
0,25-1 mg/ml.
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Ejemplo
29
Se ensayaron los compuestos con respecto a la
inhibición de JNK3 por un ensayo enzimático acoplado
espectrofotométrico. En este ensayo, se incubó una concentración
fija de JNK3 (10 nM) con diversas concentraciones de un inhibidor
potencial disuelto en DMSO durante 10 minutos a 30ºC en un tampón
que contenía tampón HEPES 0,1 M, pH 7,5, que contenía MgCl_{2} 10
mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 200 \muM, 150 \mug/ml de
piruvato quinasa, 50 \mug/ml de lactato deshidrogenasa y péptido
receptor de EGF 200 \mug/ml. El péptido receptor de EGF tiene la
secuencia KRELVEPLTPSGEAPNQALLR, y es un aceptor de fosforilo en la
reacción quinasa catalizada por JNK3. La reacción se inició por la
adición de ATP 10 \muM y la placa de ensayo se insertó en el
compartimento de placas de ensayo del espectrofotómetro que se
mantuvo a 30ºC. Se controló la reducción de absorbancia a 340 nm en
función del tiempo. Los datos de velocidad en función de la
concentración de inhibidor se ajustaron a un modelo cinético de
inhibición competitiva para determinar el valor de K_{i}.
La Tabla 5 muestra los resultados de la
actividad de los compuestos seleccionados de esta invención en el
ensayo de inhibición de JNK. Los números de los compuestos
corresponden a los números de los compuestos en las Tablas 1, 2 y
3. Los compuestos que tienen un valor de K_{i} menor de 0,1
micromolar (\muM) se califican como "A", los compuestos que
tienen un valor de K_{i} entre 0,1 y 1 \muM se califican como
"B" y los compuestos que tienen un valor de K_{i} mayor de 1
\muM se califican como "C". Las calificaciones de actividad
"D", "E" y "F" corresponden al porcentaje de
inhibición a una concentración de inhibidor 2 \muM. Los compuestos
que tenían una actividad denominada "D" proporcionaron un
porcentaje de inhibición menor o igual al 33%; los compuestos que
tenían una actividad denominada "E" proporcionaron un
porcentaje de inhibición comprendido entre 24% y 66%; y los
compuestos que tenían una actividad denominada "F"
proporcionaron un porcentaje de inhibición comprendido entre 67%
y
100%.
100%.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplo
30
Los compuestos se ensayaron como inhibidores de
la quinasa Src humana recombinante de longitud completa (de Upstate
Biotechnology, nº de cat. 14-117) expresada y
purificada en células baculovirales. La actividad quinasa de Src se
controlo siguiendo la incorporación de ^{33}P procedente de ATP en
la tirosina de un sustrato polimérico de poli
Glu-Tyr aleatorio de composición Glu:Tyr=4:1 (Sigma,
nº de cat. P-0275). A continuación se proporcionan
las concentraciones finales de los componentes de ensayo: HEPES 0,05
M, pH 7,6, MgCl_{2} 10mM, DTT 2 mM, 0,25 mg/ml de BSA, ATP 10
\muM (1-2 \muCi de ^{33}P-ATP
por reacción), 5 mg/ml de poli Glu-Tyr, y
1-2 unidades de quinasa Src humana recombinante. En
un ensayo típico, todos los componentes de la reacción con la
excepción de ATP se premezclaron y se pusieron alícuotas en los
pocillos de la placa de ensayo.
A los pocillos se añadieron inhibidores
disueltos de DMSO para dar una concentración final de DMSO de 2,5%.
La placa de ensayo se incubó a 30ºC durante 10 minutos antes de
iniciar la reacción con ^{33}P-ATP. Después de 20
minutos de reacción, las reacciones se inactivaron con 150 \mul de
ácido tricloroacético (TCA) al 10% que contenía Na_{3}PO_{4} 20
mM. Las muestras inactivadas después se transfirieron a una placa de
filtro de 96 pocillos (Whatman, Filtro de fibra de vidrio
UNI-Filter GF/F, nº de cat.
7700-3310) instalada en un colector de vacío de
placas de filtro. Las placas de filtro se lavaron cuatro veces con
TCA al 10% que contenía Na_{3}PO_{4} 20 mM y después 4 veces
con metanol. Después se añadieron 200 \mul de líquido de
centelleo a cada pocillo. Las placas se cerraron y la cantidad de
radiactividad asociada con los filtros se cuantificó en un contador
de centelleo TopCount.
La Tabla 6 muestra los resultados de la
actividad de compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo
de inhibición de Src. Los números de los compuestos corresponden a
los números de los compuestos de las Tablas 1, 2, y 3. Los
compuestos con un valor de K_{i} menor de 0,1 micromolar (\muM)
se califican como "A", los compuestos con un valor de K_{i}
comprendido entre 0,1 y 1 \muM se califican como "B" y los
compuestos con un valor de K_{i} mayor de 1 \muM se califican
como "C". Las calificaciones de actividad "D", "E",
y "F" corresponden al porcentaje de inhibición a una
concentración de inhibidor 2 \muM. Los compuestos que tenían una
actividad denominada "D" proporcionaron un porcentaje de
inhibición menor o igual al 33%; los compuestos que tenían una
actividad denominada "E" proporcionaron un porcentaje de
inhibición comprendido entre 24 y 66%; y los compuestos con una
actividad denominada "F" proporcionaron un porcentaje de
inhibición comprendido entre 67 y 100%.
Ejemplo
31
Los compuestos se ensayaron como inhibidores de
la quinasa Lck purificada a partir de timo bovino (de Upstate
Biotechnology, nº de cat. 14-106). La actividad
quinasa de Lck se controló siguiendo la incorporación de ^{33}P
procedente de ATP en la tirosina de un sustrato polimérico de poli
Glu-Tyr aleatorio de composición Glu:Tyr = 4:1
(Sigma, nº de cat. P-0275). A continuación se
proporcionan las concentraciones finales de los componentes de
ensayo: HEPES 0,05 M, pH 7,6, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, 0,25 mg/ml
de BSA, ATP 10 \muM (1-2 \muCi de
^{33}P-ATP por reacción), 5 mg/ml de poli
Glu-Tyr y 1-2 unidades de quinasa
Lck. En un ensayo típico, todos los componentes de la reacción con
la excepción del ATP se premezclaron y se introdujeron alícuotas en
los pocillos de la placa de ensayo. Se añadieron a los pocillos
inhibidores disueltos en DMSO para dar una concentración final de
DMSO de 2,5%. La placa de ensayo se incubó a 30ºC durante 10 minutos
antes de iniciar la reacción con ^{33}P-ATP.
Después de 20 minutos de reacción, las reacciones se inactivaron con
150 \mul de ácido tricloroacético (TCA) al 10% que contenía
Na_{3}PO_{4} 20 mM. Las muestras inactivadas después se
transfirieron a una placa de filtro de 96 pocillos (Whatman, Filtro
de fibra de vidrio UNI-Filter GF/F, nº de cat.
7700-3310) instalada en un colector de vacío de
placas de filtro. Las placas de filtro se lavaron cuatro veces con
TCA al 10% que contenía Na_{3}PO_{4} 20 mM y después 4 veces con
metanol. Después se añadieron 200 \mul de líquido de centelleo a
cada pocillo. Las placas se cerraron y la cantidad de radiactividad
asociada con los filtros se cuantificó en un contador de
centelleo
TopCount.
TopCount.
La Tabla 7 muestra los resultados de la
actividad de compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo
de inhibición de Lck. Los números de los compuestos corresponden a
los números de los compuestos de las Tablas 1, 2 y 3. Los
compuestos con un valor de K_{i} menor de 0,1 micromolar (\muM)
se califican como "A", los compuestos con un valor de K_{i}
comprendido entre 0,1 y 1 \muM se califican como "B" y los
compuestos con un valor de K_{i} mayor de 1 \muM se califican
como "C". Las calificaciones de actividad "D", "E" y
"F" corresponden al porcentaje de inhibición a una
concentración de inhibidor 5 \muM. Los compuestos que tenían una
actividad denominada "D" proporcionaron un porcentaje de
inhibición menor o igual a 33%; los compuestos con una actividad
denominada "E" proporcionaron un porcentaje de inhibición
comprendido entre 24 y 66%; y los compuestos con una actividad
denominada "F" proporcionaron un porcentaje de inhibición
comprendido entre 67 y
100%.
100%.
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Ejemplo
32
Se investigaron los compuestos de la manera que
se indica a continuación, para comprobar su capacidad de inhibir la
Glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) usando un ensayo
enzimático acoplado convencional (Fox et al (1998)
Protein Sci 7, 2249). A una solución de tampón madre de
ensayo que contenía HEPES 0,1 M 7,5, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM,
fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 \muM, DTT 1 mM, 30 \mug/ml de
piruvato quinasa, 10 \mug/ml de lactato deshidrogenasa, péptido
(HSSPHQp-SEDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA)
300 \muM y GSK-3 60 nM, se le añadió una solución
30 \muM del compuesto en DMSO y la mezcla resultante se incubó a
30ºC durante 5 minutos. La reacción se inició por la adición de ATP
10 \muM. Las velocidades de reacción se obtuvieron controlando la
absorbancia a 340 nm durante un tiempo de lectura de 5 minutos a
30ºC usando un lector de placas Molecular Devices (Sunnyvale, CA).
El valor de CI_{50} se determinó a partir de los datos de
velocidad como una función de la concentración de
inhibidor.
inhibidor.
La Tabla 8 muestra los resultados de la
actividad de compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo
de inhibición de GSK-3. Los números de los
compuestos corresponden a los números de los compuestos de las
Tablas 1, 2 y 3. Los compuestos con un valor de K_{i} menor de 0,1
micromolar (\muM) se califican como "A", los compuestos con
un valor de K_{i} comprendido entre 0,1 y 1 \muM se califican
como "B" y los compuestos con un valor de K_{i} mayor de 1
\muM se califican como "C".
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Ejemplo
33
Se investigaron los compuestos de la manera
indicada a continuación para comprobar su capacidad de inhibir CDK2
usando un ensayo enzimático acoplado convencional (Fox et al
(1998) Protein Sci 7, 2249).
A una solución de tampón madre de ensayo que
contenía HEPES 0,1 M 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25 mM,
fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/ml de piruvato quinasa,
10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 100 mM y péptido
(MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) 100 \muM se le
añadió una solución en DMSO de un compuesto de la presente
invención a una concentración final de 30 \muM. La mezcla
resultante se incubó a 30ºC durante 10 minutos.
La reacción se inició por la adición de 10
\mul de solución madre de CDK-2/Ciclina A para dar
una concentración final de 25 nM en el ensayo. Las velocidades de
reacción se obtuvieron controlando la absorbancia a 340 nm durante
un tiempo de lectura de 5 minutos a 30ºC usando un lector de placas
Biorad Ultramark (Hercules, CA). Los valores de K_{i} se
determinaron a partir de los datos de velocidad en función de la
concentración de inhibidor.
\newpage
La Tabla 9 muestra los resultados de la
actividad de compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo
de inhibición de CDK2. Los números de los compuestos corresponden a
los números de los compuestos de las Tablas 1, 2 y 3. Los
compuestos con un valor de K_{i} menor de 2 micromolar (\muM) se
califican como "A", los compuestos con un valor de K_{i}
comprendido entre 2 y 5 \muM se califican como "B" y los
compuestos con un valor de K_{i} mayor de 5 \muM se califican
como "C".
Aunque se han descrito varias realizaciones de
esta invención, es evidente que los ejemplos básicos pueden
alterarse para proporcionar otras realizaciones que utilizan los
compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará
que el alcance de esta invención debe definirse por las
reivindicaciones adjuntas en lugar de por las realizaciones
específicas que se han representado a modo de ejemplo.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula I o II:
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\vskip1.000000\baselineskip
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o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
cada W se selecciona independientemente entre
nitrógeno o CH;
R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, NHCOMe,
NH_{2}, NH (grupo alifático C_{1-4}),
N(grupo alifático C_{1-4})_{2},
O(CH_{2})_{2}morfolin-4-ilo,
O(CH_{2})_{2}NH_{2},
O(CH_{2})_{2}NH(grupo alifático
C_{1-4}),
O(CH_{2})_{2}N(grupo alifático
C_{1-4})_{2}, bromo, cloro o flúor; o
R^{1} y R^{2} o R^{2} y R^{3} se toman
juntos para formar 76
R^{4} es un anillo fenilo, ciclohexilo,
naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, indazolilo o bencimidazolilo
sustituido; donde
dicho anillo está sustituido con
1-2 grupos seleccionados independientemente entre
cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, t-butilo,
isopropilo, ciclopropilo, CF_{3}, NH_{2}, bencilo, benciloxi,
OH-, metilendioxi, SO_{2}NH_{2}, fenoxi,
O-piridinilo, SO_{2}fenilo, nitrofenoxi,
aminofenoxi, S-dimetilpirimidina,
NH-fenilo, NH-metoxifenilo,
piridinilo, aminofenilo, fenol,
cloro-fluoro-fenilo,
dimetilaminofenilo, CF_{3}-fenilo, dimetilfenilo,
clorofenilo, fluorofenilo, metoxifenoxi, clorofenoxi, etoxifenoxi o
fluorofenoxi; con la condición de que:
dicho compuesto sea distinto de un compuesto de
fórmula III
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\newpage
en la
que:
A es un anillo fenilo sustituido con uno o más
grupos seleccionados entre halógeno, N(R^{10})_{2}
o OR^{10}, donde
cada R^{10} se selecciona independientemente
entre hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{7}
opcionalmente sustituido con NH_{2}, NH(alquilo
C_{1}-C_{7}) o N(alquilo
C_{1}-C_{7})_{2}; y
B se selecciona entre halógeno,
SO_{2}N(R^{10})_{2},
N(R^{10})_{2}, OR^{10} o fluoro-(alquilo
C_{1}-C_{7}).
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado entre los indicados en cualquiera de las Tablas que
se muestran a continuación:
donde, cuando W es N, el compuesto de fórmula I
se selecciona entre:
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\newpage
y donde, cuando W es CH, el
compuesto de fórmula I se selecciona
entre:
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y donde, cuando W es N, el
compuesto de fórmula II se selecciona
entre:
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3. Una composición que comprende un compuesto de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 y un
excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. La composición de acuerdo con la
reivindicación 3, que comprende adicionalmente un agente terapéutico
adicional seleccionado entre un agente antiproliferativo, un agente
antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un factor
neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular,
un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antiviral,
un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar
la diabetes o un agente para tratar trastornos de
inmunodeficiencia.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2; o una composición de acuerdo con la
reivindicación 3, para uso en la inhibición de la actividad quinasa
de JNK3, GSK-3, CDK2, Lck o Src en una muestra
biológica.
6. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 3, para uso en el tratamiento o disminución de la
gravedad de una enfermedad o afección mediada por JNK3,
GSK-3, CDK2, Lck o Src en un paciente.
7. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 3, para uso en el tratamiento o disminución de la
gravedad de una enfermedad o afección en un paciente seleccionada
entre una enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune, trastorno
destructivo óseo, enfermedad neurodegenerativa, reperfusión/isquemia
en apoplejía, ataque cardíaco, trastorno angiogénico, hipoxia de
órganos, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, agregación de
plaquetas inducida por trombina o una afección asociada con
citoquinas proinflamatorias.
8. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 3, para uso en el tratamiento o disminución de la
gravedad de una enfermedad o afección en un paciente seleccionada
entre hipercalcemia, osteoporosis, osteoartritis, tratamiento
sintomático de metástasis ósea, artritis reumatoide, enfermedad
inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, psoriasis, lupus,
enfermedad de injerto contra hospedador, enfermedad de
hipersensibilidad mediada por células T, tiroiditis de Hashimoto,
síndrome de Guillain-Barre, trastorno pulmonar
obstructivo crónico, dermatitis por contacto, enfermedad de Paget,
asma, lesión isquémica o de reperfusión, enfermedad alérgica,
dermatitis atópica o rinitis alérgica.
9. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 3, para uso en el tratamiento o disminución de la
gravedad de una enfermedad o afección en un paciente seleccionada
entre diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Parkinson, demencia asociada con el SIDA, esclerosis
lateral amiotrófica (AML), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia,
hipertrofia de cardiomiocitos o calvicie.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2; o una composición de acuerdo
con la reivindicación 3, para uso en el tratamiento o disminución
de la gravedad de un cáncer.
11. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 3, para uso junto con un agente terapéutico adicional
seleccionado entre un agente anti-proliferativo, un
agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un factor
neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular,
un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente antiviral,
un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar
la diabetes o un agente para tratar trastornos de
inmunodeficiencia, donde dicho agente terapéutico adicional está
junto con dicha composición como una forma de dosificación
individual o de forma separada de dicha composición como parte de
una forma de dosificación múltiple.
12. Una composición para recubrir un dispositivo
implantable que comprende un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2 y un vehículo adecuado para
recubrir dicho dispositivo implantable.
13. Un dispositivo implantable recubierto con
una composición de acuerdo con la reivindicación 12.
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