JP4316893B2 - Srcおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター - Google Patents
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Description
本発明は、c−Jun N末端キナーゼ(JNK)ならびにSrcファミリーのプロテインキナーゼに属するキナーゼ、特に、SrcプロテインキナーゼおよびLckプロテインキナーゼのインヒビターに関する。Srcファミリーキナーゼは、癌、免疫障害および骨の疾患に関与する。本発明はまた、本発明のインヒビターを含有する薬学的組成物および種々の障害の処置におけるこれら組成物の使用方法を提供する。
哺乳動物細胞は、マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナーゼファミリーのメンバーによって媒介されるシグナル伝達カスケードを活性化させることによって、細胞外刺激に応答する。このメンバーとしては、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)、p38 MAPキナーゼおよびc−Jun N末端キナーゼ(JNK)が挙げられる。MAPキナーゼ(MAPK)は、種々のシグナル(増殖因子、サイトカイン、UV照射、およびストレス誘発因子)によって活性化される。MAPKは、セリン/トレオニンキナーゼであり、これらの活性化は、その活性化ループ内のThr−X−Tyrセグメントにおける、トレオニンおよびチロシンの二重リン酸化によって生じる。MAPKは、転写因子を含む種々の基質をリン酸化し、次いで、特定のセットの遺伝子発現を調節し、それによって刺激に対する特定の応答を媒介する。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、Src、LckおよびJNK3タンパク質キナーゼのインヒビターとして有効であることが見出された。これらの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体は、一般式Iを有し、
本発明は、以下の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体に関し:
Gは、−XRまたは−XArであって;
各Xは、C1−6アルキリデン鎖から独立して選択され、ここでXの1つまたは2つの非隣接メチレン単位は、−O−、−NR−、−S−、−C(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−SO−、−SO2−、−NRSO2−、−SO2NR−、または−NRSO2NR−によって独立して置え換えられ;
Aは、NまたはCRであり;
各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−8脂肪族基から独立して選択されるか;または、同一の窒素に結合している2つのR基は、窒素と一緒になって、R基に結合している窒素に加えて窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環式環を形成し;ただし、Gが−N(R)2である場合、この2つのR基は、一緒になって環を形成せず;
Arは、窒素、硫黄、もしくは酸素から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5〜6員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくは全て不飽和の単環式環であるか、または窒素、硫黄、もしくは酸素から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された8〜10員の飽和環、部分的に不飽和の環、もしくは全て不飽和の二環式環であり;
R1は、T(n)−RまたはT(n)−Arであり;
nは、0または1であり;
Tは、−C(O)−、−CO2−、−C(O)C(O)−、−C(O)CH2C(O)−、−CONR−、−S(O)2−、または−S(O)2NR−から選択され;
R2は、水素、Ar、またはオキソ、OR、SR、SO2R、C(O)R、CO2R、CN、N(R)2、=N−OR、=NN(R)2、=NNHC(O)R、=NNHCO2R、=NNHSO2R、Ar、NRC(O)N(R)2、NRC(O)R、NRCO2R、C(O)N(R)2、SO2N(R)2、もしくはNRSO2N(R)2から独立して選択される1〜3個の基で必要に応じて置換されるC1−8脂肪族基から選択され;そして
R3は、RまたはArから選択される。
(実施例1. 3−(ビス−メチルスルファニル−メチレン)−ペンタン−2,4−ジオン:)
2,4−ペンタンジオン(1.0当量)、二硫化炭素(1.5当量)およびK2CO3(1.5当量)のDMF懸濁物を、0℃で3時間攪拌した。得られた懸濁物に、ヨードメタン(3.0当量)を0℃で添加し、反応混合物を、室温まで暖め、その温度で一晩攪拌した。この反応混合物に、酢酸エチルおよびブラインを添加し、有機層をブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を結晶化し、表題の化合物を83%の収率で提供した。
(実施例3. 3−ジメチルアミノ−1−(5−メチル−3−メチルスルファニル−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−プロペノン:)
3−ベンジルオキシアニリン(1.0当量)およびシアナミド(1.0当量)の4N HClジオキサン懸濁物を、100℃で一晩攪拌した。この反応混合物に、水およびエーテルを添加した。水層をエーテルで2回洗浄した。水層を、1M NaOHを使用して、pH10を超えるように調整し、所望のグアニジンを、塩化メチレンへと抽出し、沈殿し、そして濾過した。濾滓は、N−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−グアニジン(80%を超える収率)であった。
(実施例11. (4−クロロ−フェニル)−[4−(5−メチル−3−メチルスルファニル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(IIA−114))
(実施例12. (3−クロロ−フェニル)−4−(5−メチル−3−メチルスルファニル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(IIA−115))
(実施例13. (4−ニトロ−フェニル)−[4−(5−メチル−3−メチルスルファニル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(IIA−116))
(実施例14. (3−ベンジルオキシ−フェニル)−[4−(5−メチル−3−メチルスルファニル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(IIA−117))
(実施例15. (4−ベンジルオキシ−フェニル)−[4−(5−メチル−3−メチルスルファニル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(IIA−118))
(実施例16. 3−[4−(5−メチル−3−メチルスルファニル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−フェノール(IIA−119))
(Src阻害アッセイ)
化合物を、放射能に基づくアッセイか、または分光学的アッセイのいずれかを使用して、ヒトSrcキナーゼのインヒビターとして、評価した。
この化合物を、バキュロウイルス細胞から発現および精製した、全長組換えヒトSrcキナーゼ(Upstate Biotechnology製、カタログ番号14−117)のインヒビターとしてアッセイした。Srcキナーゼ活性を、組成物のランダムポリGlu−Tyrポリマー基質(Glu:Tyr=4:1(Sigma、カタログ番号P−0275))のチロシンへの、ATPからの33Pの取り込みに従ってモニターした。アッセイ成分の最終濃度は、以下であった:0.025M HEPES(pH 7.6)、10mM MgCl2、2mM DTT、0.25mg/ml BSA、10μM ATP(1反応につき1〜2μCi 33P−ATP)、5mg/mlポリGlu−Tyr、および1〜2単位の組換えヒトSrcキナーゼ。典型的なアッセイにおいて、ATPを除く全反応成分を、予め混合し、そして、アッセイプレートウェルにアリコートした。DMSO中に溶解したインヒビターをウェルに添加して、2.5%の最終DMSO濃度を得た。このアッセイプレートを、33P−ATPとの反応を開始する前に、10分間、30℃にてインキュベートした。反応の20分後、反応を、20mM Na3PO4を含む150μlの10%トリクロロ酢酸(TCA)を用いてクエンチした。次いで、クエンチしたサンプルを、フィルタープレート減圧マニフォールドに組み込まれた96ウェルのフィルタープレート(Whatman、UNI−Filter GF/F Glass Fiber Filter、カタログ番号7700−3310)へ移した。フィルタープレートを、20mM Na3PO4を含む10% TCAを用いて4回洗浄し、次いで、メタノールを用いて4回洗浄した。次いで、200μlのシンチレーション流体を、各ウェルに添加した。このプレートを密封し、そして、フィルターと会合する放射能の量を、TopCountシンチレーションカウンターで定量した。組み込まれた放射能を、インヒビター濃度の関数としてプロットした。このデータを、競合阻害速度論モデルに適合させて、この化合物についてのKiを得た。
(分光学的アッセイ)
ポリGlu−Tyr基質のヒト組換えSrcキナーゼ触媒リン酸化によってATPから生成されたADPを、結合酵素アッセイ(Foxら、(1998)Protein Sci.7、2249)を使用して定量した。このアッセイにおいて、キナーゼ反応において生成されたADPの各分子について、NADHの1分子を、NADへと酸化する。NADHの消失を、340nmで簡単に追跡し得る。
化合物を、放射能に基づくアッセイか、または分光学的アッセイのいずれかを使用して、ヒトsrcキナーゼのインヒビターとして、評価した。
この化合物を、バキュロウイルス細胞から発現および精製した、全長ウシ胸腺Lckキナーゼ(Upstate Biotechnology製、カタログ番号14−106)のインヒビターとしてアッセイした。Lckキナーゼ活性を、組成物のランダムポリGlu−Tyrポリマー基質(Glu:Tyr=4:1(Sigma、カタログ番号P−0275))のチロシンへの、ATPからの33Pの取り込みに従ってモニターした。アッセイ成分の最終濃度は、以下であった:0.025M HEPES(pH 7.6)、10mM MgCl2、2mM DTT、0.25mg/ml BSA、10μM ATP(1反応につき1〜2μCi 33P−ATP)、5mg/mlポリGlu−Tyr、および1〜2単位の組換えヒトSrcキナーゼ。典型的なアッセイにおいて、ATPを除く全反応成分を、予め混合し、そして、アッセイプレートウェルにアリコートした。DMSO中に溶解したインヒビターをウェルに添加して、2.5%の最終DMSO濃度を得た。このアッセイプレートを、33P−ATPとの反応を開始する前に、10分間、30℃にてインキュベートした。反応の20分後、反応を、20mM Na3PO4を含む150μlの10%トリクロロ酢酸(TCA)を用いてクエンチした。次いで、クエンチしたサンプルを、フィルタープレート減圧マニフォールドに組み込まれた96ウェルのフィルタープレート(Whatman、UNI−Filter GF/F Glass Fiber Filter、カタログ番号7700−3310)へ移した。フィルタープレートを、20mM Na3PO4を含む10% TCAを用いて4回洗浄し、次いで、メタノールを用いて4回洗浄した。次いで、200μlのシンチレーション流体を、各ウェルに添加した。このプレートを密封し、そして、フィルターと会合する放射能の量を、TopCountシンチレーションカウンターで定量した。組み込まれた放射能を、インヒビター濃度の関数としてプロットした。このデータを、競合阻害速度論モデルに適合させて、この化合物についてのKiを得た。
(分光学的アッセイ)
ポリGlu−Tyr基質のヒト組換えLckキナーゼ触媒リン酸化によってATPから生成されたADPを、結合酵素アッセイ(Foxら、(1998)Protein Sci.7、2249)を使用して定量した。このアッセイにおいて、キナーゼ反応において生成されたADPの各分子について、NADHの1分子を、NADへと酸化する。NADHの消失を、340nmで簡単に追跡し得る。
(JNK3タンパク質のクローニング、発現および精製)
ESTデータベースのBLAST検索は、照会として、公開されたJNK3α1 cDNAを使用して、ヒトJNK3α1の全コード配列を含むESTクローン(#632588)を同定した。pfuポリメラーゼ(Strategene)を用いたポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を使用して、NcoI部位およびBamHI部位でのpET−15Bベクターへのクローニングのために、cDNAへ制限部位を導入した。このタンパク質を、E.coliで発現させた。発現した全長タンパク質(Met1〜Gln422)の乏しい溶解性に起因して、40位でのSer残基(Ser 40)から開始するN末端短縮型タンパク質を、生成した。この短縮型は、JNK1タンパク質およびJNK2タンパク質のSer2に対応し、そしてこれはメチオニン(開始)残基およびグリシン残基の後にある。このグリシン残基は、発現ベクターへのクローニングのためのNcoI部位を導入するために添加された。さらに、系統的なC末端短縮型にPCRを実行して、回折−品質の(diffraction−quality)結晶を生じる構築物を同定した。このような構築物の1つは、JNK3α1のアミノ酸残基Ser40〜Glu402をコードし、そしてMet残基およびGly残基の後にある。
5mgのJNK3を、100mM NaCl、5mM DTT、20mM MgCl2および1mM ATPを含む50mM HEPES緩衝液(pH7.5)に0.5mg/mlまで希釈する。GST−MKK7(DD)を、GST−MKK7:JNK3を1:2.5のモル比で添加し、25℃にて30分間のインキュベーションの後、反応混合物を、Centriprep−30(Amico,Beverly,MA)中の限外ろ過により5倍まで濃縮し、10mlに希釈し、そしてさらに1mM ATPを加えた。この手順を3回繰返して、ADPを除き、そしてATPを再び補充する。ATPの最終添加は、5mMであり、そして混合物を4℃にて一晩インキュベートした。
化合物を、分光光度法による酵素結合アッセイにより、JNK3の阻害についてアッセイする。このアッセイにおいて、固定した濃度の活性化JNK3(10nM)を、DMSOに溶解した種々の濃度の潜在的インヒビターと共に、10mM MgCl2、2.5mMホスホエノールピルビン酸、200μM NADH、150μg/mLピルビン酸キナーゼ、50μg/mL乳酸デヒドロゲナーゼ、および200μM EGFレセプターペプチドを含む0.1M HEPES緩衝液(pH7.5)を含む緩衝液中で30℃にて10分間インキュベートする。このEGFレセプターペプチドは、配列KRELVEPLTPSGEAPNQALLR(配列番号3)を有し、そしてこれは、JNK3が触媒するキナーゼ反応におけるホスホリルレセプターである。反応を、10μM ATPの添加により開始し、そしてアッセイプレートを、30℃に維持した分光光度計のアッセイプレートコンパートメントに挿入する。340nmでの吸収の低下を、時間の関数としてモニターし、そして阻害%を決定する。
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US7473691B2 (en) * | 2000-09-15 | 2009-01-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
AU2001292670A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US6660731B2 (en) * | 2000-09-15 | 2003-12-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
BR0116411A (pt) * | 2000-12-21 | 2003-11-11 | Vertex Pharma | Compostos de pirazol úteis como inibidores de proteìna cinase |
EP1392684B1 (en) * | 2001-06-01 | 2006-09-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinases |
GB0129476D0 (en) * | 2001-12-10 | 2002-01-30 | Syngenta Participations Ag | Organic compounds |
MXPA04006614A (es) * | 2002-01-07 | 2004-10-04 | Eisai Co Ltd | Deazapurinas y usos de las mismas. |
KR20040084896A (ko) * | 2002-02-06 | 2004-10-06 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Gsk-3의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물 |
EP1587944A4 (en) | 2002-03-01 | 2007-03-21 | Dyax Corp | KDR AND VEGF / KDR BINDING PEPTIDES AND THEIR USE FOR DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC PURPOSES |
US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
GB0205690D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0205693D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2003076434A1 (en) | 2002-03-09 | 2003-09-18 | Astrazeneca Ab | 4- imidazolyl substuited pyrimidine derivatives with cdk inhibitiory activity |
AU2003218215A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-29 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases |
US6677337B2 (en) * | 2002-03-19 | 2004-01-13 | The Procter & Gamble Company | 1,2-dihydropyrazol-3-ones which controls inflammatory cytokines |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
BR0313176A (pt) | 2002-08-02 | 2005-06-14 | Vertex Pharma | Composições de pirazol úteis como inibidores de gsk-3 |
US7601718B2 (en) * | 2003-02-06 | 2009-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
ATE478859T1 (de) * | 2003-02-07 | 2010-09-15 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Pyrazolderivat |
GB0311274D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0311276D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2005040135A1 (ja) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 抗ストレス薬およびその医薬用途 |
JP2007513184A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なキノキサリン |
TW200528101A (en) | 2004-02-03 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1751133B1 (en) * | 2004-04-28 | 2010-04-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases |
WO2005118543A1 (ja) * | 2004-06-03 | 2005-12-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | キナーゼ阻害薬およびその用途 |
AP2715A (en) * | 2004-06-04 | 2013-07-31 | Bioniche Life Sciences Inc | Use of imatinib to treat liver disorders and viralinfections |
TW200610762A (en) * | 2004-06-10 | 2006-04-01 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
EP1781618B1 (en) | 2004-08-27 | 2012-10-03 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
SI1781618T1 (sl) * | 2004-08-27 | 2013-01-31 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Inhibitorji sigma receptorja |
ES2251316B1 (es) * | 2004-10-14 | 2007-03-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Inhibidores del receptor sigma. |
EP1634872A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-15 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
AU2005295788A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Wyeth | N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs |
EP1812424A4 (en) * | 2004-11-17 | 2009-07-08 | Miikana Therapeutics Inc | Kinase Inhibitors |
DE102008020113A1 (de) | 2008-04-23 | 2009-10-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung |
CN1939910A (zh) * | 2004-12-31 | 2007-04-04 | 孙飘扬 | 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途 |
DE102005019712A1 (de) * | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Bayer Healthcare Ag | Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung |
US7737151B2 (en) * | 2005-08-18 | 2010-06-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine kinase inhibitors |
WO2007041358A2 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Miikana Therapeutics, Inc. | Substituted pyrazole compounds |
CN101316843B (zh) * | 2005-11-03 | 2013-01-02 | 顶点医药品公司 | 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶 |
MY162590A (en) | 2005-12-13 | 2017-06-30 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors |
ATE542570T1 (de) | 2006-01-31 | 2012-02-15 | Univ Toledo | Verwendung kardiotonischer steroiden als na/k- atpase liganden zur hautbehandlung |
EP1829875A1 (en) | 2006-03-01 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
EP1829866A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
EP1829867A1 (en) * | 2006-03-03 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Imidazole compounds having pharmaceutical activity towards the sigma receptor |
DE102006050516A1 (de) | 2006-10-26 | 2008-04-30 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung |
DE102006050515A1 (de) | 2006-10-26 | 2008-04-30 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Dipyridiyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung |
DE102006050513A1 (de) | 2006-10-26 | 2008-04-30 | Bayer Healthcare Ag | Substitiuierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung |
CN103463621B (zh) | 2006-10-31 | 2016-01-06 | 托莱多大学 | Src和Src家族激酶的Na+/K+-ATP酶特异性肽抑制剂/激活剂 |
EP2086965B1 (en) * | 2006-11-02 | 2010-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
US8466147B2 (en) * | 2006-11-10 | 2013-06-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Use of reversine and analogs for treatment of cancer |
EA200970512A1 (ru) * | 2006-11-27 | 2009-12-30 | Арес Трейдинг С.А. | Лечение по поводу множественной миеломы |
EP2099787B1 (en) * | 2006-12-19 | 2010-07-21 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
AU2008226461A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases |
CA2679884A1 (en) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
NZ579485A (en) * | 2007-03-09 | 2012-02-24 | Vertex Pharma | Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
CA2683785A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
AU2008247592A1 (en) | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors |
AU2008247595A1 (en) * | 2007-05-02 | 2008-11-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
MX2009011812A (es) * | 2007-05-02 | 2010-01-14 | Vertex Pharma | Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa. |
MX2009012719A (es) * | 2007-05-24 | 2010-02-04 | Vertex Pharma | Tiazoles y pirazoles utiles como inhibidores de cinasa. |
US20090029992A1 (en) * | 2007-06-11 | 2009-01-29 | Agoston Gregory E | Substituted pyrazole compounds |
EP3495369B1 (en) * | 2007-06-13 | 2021-10-27 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
AU2008282156B2 (en) * | 2007-07-31 | 2014-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for preparing 5-fluoro-1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof |
AP2010005167A0 (en) * | 2007-08-01 | 2010-02-28 | Pfizer | Pyrazole compounds and their use as RAF inhibitors |
CA2704599C (en) * | 2007-11-16 | 2015-05-12 | Incyte Corporation | 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors |
CA2707989A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Novartis Ag | Pyrazole derivatives and use thereof as inhibitors of cyclin dependent kinases |
EP2116539A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-11-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof |
AU2009288200A1 (en) * | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same |
CL2009001884A1 (es) * | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
MX2011012262A (es) | 2009-05-22 | 2012-01-25 | Incyte Corp | 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak). |
EA025520B1 (ru) | 2009-05-22 | 2017-01-30 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ |
TW201113285A (en) * | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
JP5658756B2 (ja) * | 2009-09-10 | 2015-01-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Jakの阻害剤 |
JP5764130B2 (ja) | 2009-09-16 | 2015-08-12 | ザ・ユニバーシティ・オブ・トレド | Na/K−ATPアーゼリガンド、ウアバインアンタゴニスト、それらの検定および使用 |
CN102858346A (zh) | 2010-01-13 | 2013-01-02 | 托莱多大学 | 钠/钾三磷酸腺苷酶及胆固醇相关的材料和方法 |
EP2353598A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain |
EP2353591A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof |
EA023444B1 (ru) * | 2010-02-18 | 2016-06-30 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Циклобутановые и метилциклобутановые производные, композиции на их основе и способы их применения |
SI3354652T1 (sl) * | 2010-03-10 | 2020-08-31 | Incyte Holdings Corporation | Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1 |
SG10201502484SA (en) | 2010-03-30 | 2015-05-28 | Verseon Corp | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin |
EP2388005A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-23 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy |
SG10201910912TA (en) | 2010-05-21 | 2020-01-30 | Incyte Corp | Topical Formulation for a JAK Inhibitor |
EP2395003A1 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-14 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors |
CA2797947C (en) | 2010-06-04 | 2019-07-09 | Charles Baker-Glenn | Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators |
EP2415471A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-08 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia |
HUE046617T2 (hu) | 2010-11-10 | 2020-03-30 | Genentech Inc | Pirazol-aminopirimidin-származékok mint LRRK2 modulátorok |
DE102010044131A1 (de) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituiertes Natrium-1H-pyrazol-5-olat |
BR112013012502A2 (pt) | 2010-11-19 | 2019-03-06 | Incyte Corporation | pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak |
US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
WO2012102387A1 (ja) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | 日産化学工業株式会社 | ピラゾール誘導体及び有害生物防除剤 |
WO2012112847A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Novartis Pharma Ag | mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
EP2524694A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain |
MY165963A (en) | 2011-06-20 | 2018-05-18 | Incyte Holdings Corp | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
EP2741747A1 (en) | 2011-08-10 | 2014-06-18 | Novartis Pharma AG | JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
EP2793880A4 (en) * | 2011-12-23 | 2015-06-24 | Millennium Pharm Inc | HETEROARYLE AND USES THEREOF |
US8853248B2 (en) * | 2012-04-05 | 2014-10-07 | Hubert Maehr | (1,2,3-triazolyl)sulfonyl derivatives |
SG10201704095UA (en) | 2012-04-24 | 2017-06-29 | Vertex Pharma | Dna-pk inhibitors |
US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
SG11201503695XA (en) | 2012-11-15 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
EA030705B1 (ru) | 2013-03-06 | 2018-09-28 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak |
CN107200749B (zh) | 2013-03-12 | 2019-09-03 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Dna-pk抑制剂 |
MX2015012867A (es) | 2013-03-15 | 2016-06-10 | Verseon Corp | Compuestos aromaticos multisustituidos como inhibidores de serina proteasa. |
AU2014238478B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-19 | Verseon Corporation | Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin |
ES2792549T3 (es) | 2013-08-07 | 2020-11-11 | Incyte Corp | Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1 |
EP3057953B1 (en) | 2013-10-17 | 2018-08-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors |
TN2016000228A1 (en) | 2013-12-17 | 2017-10-06 | Esteve Labor Dr | SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS. |
WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
EP3194572B1 (en) | 2014-07-30 | 2023-10-25 | Yeda Research and Development Co. Ltd. | Media for culturing pluripotent stem cells |
CA2960790A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Verseon Corporation | Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors |
CN107405333A (zh) | 2015-02-27 | 2017-11-28 | 维颂公司 | 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的被取代的吡唑化合物 |
SI3331877T1 (sl) | 2015-08-04 | 2022-02-28 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Derivat pirazol pirimidina in njegova uporaba |
EP3228630A1 (en) | 2016-04-07 | 2017-10-11 | IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH | Combination of an apelin antagonist and an angiogenesis inhibitor for the treatment of cancer |
ES2700448R1 (es) * | 2016-06-07 | 2019-02-26 | Esteve Pharmaceuticals Sa | Uso de ligandos del receptor sigma en la diabetes y el sindrome metabolico |
TW201815418A (zh) | 2016-09-27 | 2018-05-01 | Vertex Pharma | 使用dna破壞劑及dna-pk抑制劑之組合治療癌症的方法 |
CN106580967A (zh) * | 2017-02-17 | 2017-04-26 | 刘琨 | 一种治疗膝关节骨性关节炎的药物组合物 |
WO2019070742A1 (en) * | 2017-10-03 | 2019-04-11 | Sidecar Therapeutics, Inc. | APOPTOSIS SIGNAL REGULATION KINASE 1 (ASK 1) INHIBITORS COMPOUNDS |
US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
PL3746429T3 (pl) | 2018-01-30 | 2022-06-20 | Incyte Corporation | Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu) |
WO2019191684A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Incyte Corporation | Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors |
US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
WO2020152686A1 (en) | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Culture media for pluripotent stem cells |
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