JP2007506787A5 - - Google Patents

Description

プロテインキナーゼインヒビターとしてのピラゾロピロール誘導体

（関連出願の相互参照）
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害を処置する際にその組成物を使用する方法を提供する。

（発明の背景）
新規の治療剤についての研究は、近年、標的疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造をよりよく理解することによって大きく促進されている。広範囲の研究の対象となっている１つの重要な分類の酵素が、プロテインキナーゼである。

プロテインキナーゼは、細胞内シグナル伝達を媒介する。プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへのホスホリル転移を達成することによって、このことを行う。細胞外刺激および他の刺激が、細胞内で起こる種々の細胞反応を引き起こす際に介する、多くのキナーゼおよび経路が存在する。このような刺激の例としては、環境的ストレスシグナルおよび化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌性内毒素、Ｈ_２Ｏ_２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、および成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞成長、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御および細胞周期の調節に関連する１以上の細胞反応を達成し得る。

多くの疾患が、プロテインキナーゼ媒介性事象によって引き起こされる異常な細胞反応に関連している。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症疾患、神経性疾患および神経変性疾患、癌、心臓血管性疾患、アレルギーおよびぜん息、アルツハイマー病またはホルモン関連性疾患が挙げられる。したがって、医薬化学において、治療剤として有効であるプロテインキナーゼインヒビターを見出すことに対する相当な努力がなされている。選択的な様式で作用するプロテインキナーゼインヒビターを見出すことに対して挑戦がなされている。種々の細胞反応に関与する計数可能なプロテインキナーゼが存在するので、非選択的なインヒビターは、望まれない副作用を引き起こし得る。

セリン／スレオニンプロテインキナーゼであるＡＫＴ（ＰＫＢまたはＲａｃ−ＰＫβとしても公知）は、１または数個の型の癌において過剰発現され、正常な細胞機能のメディエーターであることが示されている［（非特許文献１）；（非特許文献２）；（非特許文献３）］。ＡＫＴは、Ｎ末端プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、キナーゼドメイン、およびＣ末端「テール」領域を含む。ヒトＡＫＴキナーゼの３つのイソ型（ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２、およびＡＫＴ−３）が、これまでに報告されている［（非特許文献４）；（非特許文献５）］。上記ＰＨドメインは、３−ホスホイノシチドに結合し、この３−ホスホイノシチドは、成長因子（例えば、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）およびインスリン様成長因子（ＩＧＦ−１））による刺激に対して、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）によって合成される［（非特許文献６）；（非特許文献７）］。上記ＰＨドメインへの脂質結合は、ＡＫＴの原形質膜へのトランスロケーションを促進し、別のＰＨドメイン含有プロテインキナーゼ（それぞれＡＫＴイソ型１、２、および３についてのＴｈｒ３０８、Ｔｈｒ３０９、およびＴｈｒ３０５におけるＰＤＫ１）によるリン酸化を容易にする。まだ未知であるが、第２のキナーゼが、完全に活性化したＡＫＴ酵素を産生するために、それぞれＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２、およびＡＫＴ−３のＣ末端テールにおけるＳｅｒ４７３、Ｓｅｒ４７４またはＳｅｒ４７２のリン酸化のために必要とされる。

一旦膜に局在化されると、ＡＫＴは、細胞内の１または数個の機能を媒介する。これらの機能としては、インスリンの代謝効果（非特許文献８）、分化および／または増殖の誘導、タンパク質合成（ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｓ）ストレス反応（非特許文献９）が挙げられる。

変更されたＡＫＴ調節の症状発現は、損傷と疾患との両方において現れ、癌において最も重要な役割を果たす。ＡＫＴの第１の説明は、ＡＫＴの発現が１５％の症例において増幅されていることが見出されているヒト卵巣癌腫との関連である（非特許文献４）。ＡＫＴはまた、膵臓癌の１２％において過剰発現されることも見出されている（非特許文献１０）。ＡＫＴ−２が卵巣癌腫の１２％において過剰発現されること、およびＡＫＴの増幅が未分化腫瘍の５０％において特にしばしば起こることが実証された。このことは、ＡＫＴがまた、腫瘍の攻撃性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ）に関連することを示している（非特許文献１１）。

３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーに属する多くのキナーゼの活性を調節する際に、重要な役割を果たしている（非特許文献１２）。これらとしては、プロテインキナーゼＢのイソ型（ＰＫＢ、ＡＫＴとしてもまた公知）、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）（非特許文献１３）、およびｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（非特許文献１４）が挙げられる。ＰＤＫ１媒介性シグナル伝達は、インスリンおよび成長因子に応答して、そして細胞の細胞外マトリックスへの結合の結果として、活性化される（インテグリン情報伝達）。一旦活性化されると、これらの酵素は、制御プロセス（例えば、細胞の生存、成長、増殖、およびグルコース調節）において重要な役割を果たす主要な調節タンパク質をリン酸化することによって、多くの多様な細胞事象を仲介する［（非特許文献１５）、（非特許文献１６）］。ＰＤＫ１は、５５６アミノ酸のタンパク質であり、Ｎ末端触媒ドメインおよびＣ末端プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを有し、活性化ループ（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｌｏｏｐ）においてこれらのキナーゼをリン酸化することによって、その基質を活性化する（非特許文献１７）。前立腺およびＮＳＣＬを含む多くのヒト癌は、多くの別個の遺伝的事象（例えば、ＰＴＥＮ変異または特定の主要な調節タンパク質の過剰発現）から生じるＰＤＫ１シグナル伝達経路機能が上昇する［（非特許文献１８）、（非特許文献１９）］。癌を処置する機構としてのＰＤＫ１の阻害は、ＰＴＥＮ陰性のヒト癌細胞株（Ｕ８７ＭＧ）をＰＤＫ１に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによってトランスフェクトすることによって実証された。この結果生じたＰＤＫ１タンパク質レベルの減少は、細胞の増殖および生存の減少をもたらした（非特許文献２０）。従って、ＰＤＫ１のＡＴＰ結合部位インヒビターの設計は、他の処置の中でも、癌化学療法に対する魅力的な標的を提供する。

多様な範囲の癌細胞遺伝子型が、細胞生理学における以下の６つの必要な変更の症状発現に帰する：成長シグナル伝達における自給自足、アポトーシスの回避、成長阻害情報伝達に対する非感受性、複製の潜在力が限定されないこと、持続的な新管脈形生、および転移につながる組織浸潤（非特許文献２１）。ＰＤＫ１は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の重要なメディエーターであり、成長、増殖および生存を含む多数の細胞機能を調節する。従って、この経路の阻害は、癌進行についての６つの定義された要件のうちの４つ以上に影響し得、従って、ＰＤＫ１インヒビターは、非常に広範なヒト癌の成長に対する効果を有することが予想される。

具体的には、ＰＩ３Ｋ経路活性のレベルの上昇は、多くのヒト癌の発症、攻撃的な難治性状態（化学療法に対する抵抗性が獲得される）への進行、および予後不良に直接的に関連している。この活性の上昇は、一連の主要な事象に帰する。これらの事象としては、負の経路の調節因子（例えば、ホスファターゼＰＴＥＮ）の活性の低下、正の経路の調節因子（例えば、Ｒａｓ）の変異の活性化、および上記経路それ自体の構成要素（例えば、ＰＫＢ）の過剰発現が挙げられる。例としては、以下が挙げられる：脳（神経膠腫）、胸部、結腸、頭部および頚部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、甲状腺［（非特許文献２２）、（非特許文献１９）、（非特許文献１０）、（非特許文献２３）、（非特許文献１８）、（非特許文献２４）］。

さらに、遺伝子ノックアウト、遺伝子ノックダウン、ドミナントネガティブ研究、および上記経路の低分子インヒビターを通じて経路機能を低下させると、インビトロで多くの癌表現型を取り消すことを示した（一部の研究はまた、インビボにおける類似の効果を示した）。例えば、以下の癌を表す一連の細胞株において、増殖を遮断すること、生存可能性を低下させること、および公知の化学療法に対して癌細胞を感作することである：膵臓癌［（非特許文献１０）、（非特許文献２５）］、肺癌［（非特許文献１９）、（非特許文献２５）］、卵巣癌［（非特許文献２６）、（非特許文献２５）］、乳癌（非特許文献２７）、結腸癌［（非特許文献２５）、（非特許文献２８）］、子宮頸癌（非特許文献２５）、前立腺癌［（非特許文献２９）、（非特許文献３０）、（非特許文献３１）］および脳（神経膠芽細胞腫）［（非特許文献２０）］。
Ｋｈｗａｊａ，Ａ．、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９９年、第４０１巻、ｐ．３３−３４ Ｙｕａｎ，Ｚ．Ｑ．ら、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２０００年、第１９巻、ｐ．２３２４−２３３０ Ｎａｍｉｋａｗａ，Ｋ．ら、「Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．」２０００年、第２０巻、ｐ．２８７５−２８８６ Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、１９９２年、第８９巻、ｐ．９２６７−９２７１ Ｂｒｏｄｂｅｃｋ，Ｄ．ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、１９９９年、第２７４巻、ｐ．９１３３−９１３６ Ｋｕｌｉｋら、「Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．」、１９９７年、第１７巻、ｐ．１５９５−１６０６ Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｂ．Ａ．、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９９７年、第２７５巻、ｐ．６２８−６３０ Ｃａｌｅｒａ，Ｍ．Ｒ．ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、１９９８年、第２７３巻、ｐ．７２０１−７２０４ Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．ら、「Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．」、１９９８年、第８巻、ｐ．５５−６２ Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」、１９９６年、第９３巻、ｐ．３６３６−３６４１ Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」、１９９５年、第６４巻、ｐ．２８０−２８５ Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．ら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ」、２００１年、第２９巻、ｐ．１ Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．ら、「ｐｒｏｇ．Ｍｏｌ．Ｓｕｂｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．」、２００１年、第２６巻、ｐ．１１５ Ｆｒｏｅｄｉｎ，Ｍ．ら、「ＥＭＢＯ Ｊ．」、２０００年、第１９巻、ｐ．２９２４−２９３４ Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら、「Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．」、２００１年、第１１４巻、ｐ．２９０３−２９１０ Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら、「ＥＭＢＯ Ｊ．」、２００２年、第２１巻、ｐ．３７２８−３７３８ Ｂｅｌｈａｍ，Ｃ．ら、「Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．」、１９９９年、第９巻、ｐ．Ｒ９３−Ｒ９６ Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．、「Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ」、２００２年、第６巻、ｐ．１０３−１１３ Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら、「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」、２００１年、第６１巻、ｐ．３９８６−３９９７ Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．ら、「Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．」、２０００年、第１０巻、ｐ．１４３９−１４４２ Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．ら、「Ｃｅｌｌ」、２０００年、第１００巻、ｐ．５７−７０ Ｔｅｎｇ，Ｄ．Ｈ．ら、「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」、１９９７年、第５７巻、ｐ．５２２１−５２２５ 「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ」、１９９５年、第６４巻、ｐ．２８０ 「Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．」、２００１年、第１５９巻、ｐ．４３１ 「Ｎｅｏｐｌａｓｉａ」、２００１年、第３巻、ｐ．２７８ Ｈａｙａｋａｗａ，Ｊ．ら、「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」、２０００年、第６０巻、ｐ．５９８８−５９９４ 「Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．」、２００２年、第１巻、ｐ．７０７ Ａｒｉｃｏ，Ｓ．ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２００２年、第２７７巻、ｐ．２７６１３−２７６２１ 「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ」、２００１年、第１４２巻、ｐ．４７９５ Ｔｈａｋｋａｒ，Ｈ．ら、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２００１年、第２７６巻、ｐ．３８３６１−３８３６９ Ｃｈｅｎ，Ｘ．ら、「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」、２００１年、第２０巻、ｐ．６０７３−６０８３

従って、特に、これらの障害の大部分に対して現在利用可能な不十分な処置が与えられている、ＡＫＴおよびＰＤＫ１の活性化に関連する種々の疾患または状態を処置する際に有用なＡＫＴプロテインキナーゼおよびＰＤＫ１プロテインキナーゼのインヒビターを開発することに対して大きな必要性が存在する。

（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ：

を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、Ａ、Ｂ、Ｑ、Ｒ^１、およびＲ^２は下に定義されたとおりのものである。

これらの化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、種々の障害（増殖性障害および神経性障害を含む）の重症度を処置または軽減するために有用である。

（発明の説明）
本発明は、式Ｉ：

の化合物、またのその薬学的に受容可能な塩に関する。ここで：
Ａは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−であり、ここで：
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、上記へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され；
Ｂは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）−であり、ここで：
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素、Ｃ_１−４脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ^１は、Ｔ−Ａｒであり；
各Ｔは、原子価結合またはＣ_１−６から独立して選択され、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−によって置換され；
各Ｒは、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基から独立して選択されるか、または；
同じ窒素上の２個のＲ基は、上記Ｒ基に結合された窒素原子と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、上記へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され；
Ｑは、原子価結合もしくはＣ_１−６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−によって置換され；
Ｒ^２は、Ａｒ、Ｒ^３、またはＣ（Ｒ）（Ａｒ）Ｒ^３から選択され、ここで：
ＲおよびＲ^３は、０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環または部分的に不飽和な環を必要に応じて形成し、上記ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され；
各Ａｒは、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環、あるいは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり；
各Ｒ^３は、Ｒ’、Ａｒ^１、Ｗ−ＯＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、Ｗ−ＣＯＮＨＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５、Ｗ−ＳＲ^５、Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｎ（Ｒ）（Ｗ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、またはＮ（Ｒ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２から独立して選択され、ここで：
各Ｗは、独立して原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖であり；
Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基であり；
各Ａｒ^１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され；
各Ｒ^４は、Ｒ、ＣＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＳＯ_２Ｒ^５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２またはＡｒ^１から独立して選択され；そして
各Ｒ^５は、ＲまたはＡｒから独立して選択され；
ただし：
ＡまたはＢの一方が−ＣＨ_２−であり、ＡまたはＢのもう一方が−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｒ^１がＴ−Ａｒであり、Ｔが原子価結合であり、Ａｒが窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環であり、そしてＱはＣ_１−６アルキリデン鎖であり、ここで上記窒素原子に結合されたメチレン単位はＣ（Ｏ）によって置換される場合、Ｒ^２は必要に応じて置換されたフェニル以外であり；そして
Ｔが−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−である場合、Ｒ^２はＷ−Ｃ（Ｒ）（Ｗ−Ａｒ）Ｒ^３である。

本明細書において使用される場合、他に示されない限り以下の定義を適用するべきである。語句「必要に応じて置換された」は、語句「置換または未置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｏｒ ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」と交換可能に使用される。他に示されない限り、必要に応じて置換された基は、上記基の各置換可能な位置において置換基を有し得、そして各置換は、他の置換と独立している。

用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書において使用される場合、完全に飽和しているか、もしくは１以上の不飽和単位含む直鎖状鎖または分枝状のＣ_１〜Ｃ_１２炭化水素環か、あるいは完全に飽和しているか、もしくは１以上の不飽和単位を含む単環式Ｃ_３〜Ｃ_８炭化水素または二環式Ｃ_８〜Ｃ_１２炭化水素であるが、芳香族（本明細書において、「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「シクロアルキル」とも称される）ではなく、残りの分子に結合する単一のポイントを有し、上記二環式系における任意の独立の環は、３〜７員を有する炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族基としては、直鎖状または分枝状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。

単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」および「アルコキシカルボニル」は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖状鎖と分枝状鎖との両方を包含する。単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖状鎖と分枝状鎖との両方を包含するべきである。

用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、アルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味し、場合によっては、１個以上のハロゲン原子で置換され得る。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄を意味し、窒素および硫黄の任意の酸化形態と、任意の塩基性窒素の四級化形態（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ ｆｏｒｍ）とを包含する。用語「窒素」はまた、複素環式環の置換可能な窒素を包含する。例として、酸素、硫黄、もしくは窒素から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する飽和環または部分的に不飽和な環において、上記窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中の場合）、ＮＨ（ピロリジニル中の場合）、またはＮＲ^＋（Ｎ置換ピロリジニル中の場合）であり得る。

単独または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」においてのようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、全部で５〜１４個の環員を有する単環式環系、二環式環系および三環式環系をいい、上記系における少なくとも１個の環は、芳香族であり、上記系における各環は、３〜７個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。

用語「複素環」、「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、または「複素環式」は、本明細書において使用される場合、５〜１４個の環員を有する非芳香族の、単環式環系、二環式環系、または三環式環系を意味し、その環において１個以上の環員はヘテロ原子であり、上記系の各環は、３〜７個の環員を含む。

単独または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」においてのようなより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、全体で５〜１４個の環員を有する単環式環系、二環式環系、および三環式環系をいい、上記系における少なくとも１個の環は、芳香族であり、上記系における少なくとも１個の環は、１個以上のヘテロ原子を含み、そして上記系における各環は、３〜７個の環員を含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「複素環式芳香族」と交換可能に使用され得る。

アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含み得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、以下から選択される：ハロゲン、オキソ、Ｎ_３、−Ｒ^Ｏ、−ＯＲ^Ｏ、−ＳＲ^Ｏ、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護されたＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、Ｒ^Ｏで置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、Ｒ^Ｏで置換されたＯ−（Ｐｈ）、−ＣＨ_２（Ｐｈ）、Ｒ^Ｏで置換された−ＣＨ_２（Ｐｈ）、−ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）、Ｒ^Ｏで置換された−ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−ＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−ＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−ＮＲ^ＯＣＯ_２Ｒ^Ｏ、−ＮＲ^ＯＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−ＮＲ^ＯＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−ＮＲ^ＯＮＲ^ＯＣＯ_２Ｒ^Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−ＣＯ_２Ｒ^Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｏ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−ＮＲ^ＯＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−ＮＲ^ＯＳＯ_２Ｒ^Ｏ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、または−（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏであって、ここで、ｙは、０〜４であり、各Ｒ^Ｏは、水素、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、未置換の５〜６員のヘテロアリール環または複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ（Ｐｈ）、あるいは−ＣＨ_２（Ｐｈ）−ＣＨ_２（Ｐｈ）から独立に選択される。Ｒ^Ｏの脂肪族基上の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１−４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１−４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ_１−４脂肪族）、またはハロＣ_１−４脂肪族から選択される。

脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１個以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素については上に列挙されたもの、および以下から選択される：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ^＊、＝ＮＮ（Ｒ^＊）_２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣＯ_２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ_２（アルキル）、または＝ＮＲ^＊、ここで各Ｒ^＊は、水素または必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族から独立して選択される。Ｒ^＊の脂肪族基上の置換基は、以下から選択される：ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１−４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１−４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ_１−４脂肪族）、またはハロＣ_１−４脂肪族。

非芳香族複素環式環の窒素上の置換基は、以下から選択される：−Ｒ^＋、−Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＣＯ_２Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^＋）_２または−ＮＲ^＋ＳＯ_２Ｒ^＋；ここでＲ^＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ_２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）、または未置換の５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環である。脂肪族基またはＲ^＋のフェニル環上の置換基は、以下から選択される：ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１−４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１−４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ_１−４脂肪族）、またはハロＣ_１−４脂肪族。

用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和され得るか、もしくは１個以上の不飽和単位を有し得、そして残りの分子に対して結合するための２つのポイントを有し得る、直鎖状炭素鎖または分枝状炭素鎖をいう。すなわち、アルキリデンは、残りの分子に対して結合するための２つのポイントを有する脂肪族基（アルキル、アルケニル、またはアルキニル）をいう。

本発明の化合物は、化学的に実現可能かつ安定なものに限定される。従って、上記に記載された化合物における置換基または可変物の組み合わせは、そのような組み合わせが安定または化学的に実現可能な化合物を生じる場合にのみ許容される。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿度もしくは他の化学的反応条件の非存在下において少なくとも１週間維持された場合、その化学的構造が実質的に変更されない化合物である。

他に述べられない限り、本明細書において示された構造はまた、その構造の全ての立体化学的形態（すなわち、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置）を包含することを意味する。従って、単一の立体化学的異性体、ならびに本発明の化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物は、本発明の範囲内である。他に述べられない限り、本明細書において示される構造はまた、１以上の同位体濃縮された原子（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ａｔｏｍ）の存在下でのみ異なる化合物を包含することも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによって水素を置換したことを除いて本発明の構造を有する化合物、または^１３Ｃ−もしくは^１４Ｃ−濃縮炭素によって炭素を置換したことを除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

本発明の化合物は、代替的な互変異性形態で存在し得る。他に示されない限り、どちらかの互変異性体の提示は、もう一方の互変異性体を包含することを意味する。

本発明の好ましい実施形態は、Ｒ^２が−Ｃ（Ｒ）（Ａｒ）Ｒ^３である化合物を提供する。

別の好ましい実施形態において、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｒ）（ＷＡｒ）Ｒ^３（ここで、Ｒは好ましくはＨである）である。

他の好ましい実施形態において、Ｒ^２は、化合物Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−１２、またはＩ−１０１−Ｉ−１９７に示されるとおりである。

本発明はまた、Ｔ部分がＴ’であり、Ｔ’が、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−である化合物を提供する。

１つの実施形態によると、式ＩのＲ^１基のＴ部分は、原子価結合、またはＣ_１−６アルキリデン鎖から選択され、ここでＴの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＳＯ_２−によって置換されている。このような基の例としては、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２（ＣＨ_３）−、−ＳＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−が挙げられる。

別の実施形態によると、式ＩのＲ^１基のＴ部分は、原子価結合、またはＣ_１−６アルキリデン鎖から選択され、ここでＴの１個までのメチレン単位は、必要に応じて、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−によって置換されている。このような基の例としては、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２−、およびＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−が挙げられる。このような基のさらなる例としては、−Ｎ（ＣＨ_３）−、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＨ_３）ＳＯ_２−が挙げられる。

Ｒ^１のＴ−Ａｒ基の好ましいＴ部分は、原子価結合、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−から選択される。Ｒ^１のＴ−Ａｒ基のより好ましいＴ部分は、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−から選択される。Ｒ^１のＴ−Ａｒ基の最も好ましいＴ部分は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、または−ＮＨＣＨ_２−から選択される。１つの実施形態において、Ｒ^１は、−Ｔ−Ａｒであり、ここでＴは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＡｒは、チエニルである。

式ＩのＲ^１基のＡｒ部分が必要に応じて置換されたフェニル環である場合、好ましい任意の置換基は、存在する場合、必要に応じて置換されたＲ^Ｏ、フェニル、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ^Ｏ、ＳＲ^Ｏ、Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、ＳＯ_２Ｒ^Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２であり、ここで各Ｒ^Ｏは、前述で定義したとおりのものである。このような基の例としては、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＣＮ、ニトロ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｐｈ、ＯＥｔ、ＳＣＨＦ_２、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ビニル、ＣＦ_３、アセチレニル、ＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｅｔ）_２、ＣＨ_２モルホリン−４−イル、ＣＨ_２ピペリジン−１−イル、ＣＨ_２イミダゾール−１−イル、ＣＨ_２ピペラジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、ＮＨＥｔ、およびＮＨＭｅが挙げられる。

式ＩのＲ^１基の好ましいＡｒ部分は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から選択される。このようなＡｒ環の例としては、必要に応じて置換されたフェニル、チエニル、フラン、ピリミジニル、およびピリジル環が挙げられる。Ａｒ基上の好ましい置換基としては、存在する場合、フルオロ、ＣＦ_３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ビニル、アセチレン、Ｒ^Ｏ、Ｃｌ、ニトロ、ＣＮ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＮＨ_２およびＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ピロリジニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ならびにテトラゾリルが挙げられる。

式Ｉの好ましいＷ基は、原子価結合、−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−から選択される。

式ＩのＲ^２基がＡｒである場合、好ましいＡｒ基は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環である。このような単環式環の例としては、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドニル（ｐｙｒｉｄｏｎｙｌ）、フラニル、テトラゾリル、チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロへプチルが挙げられる。このような二環式環の例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル（ｄｉｏｘｏｌｙｌ）、インダン−１−オンイル（ｏｎｙｌ）、ナフチル、ベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、インダニル、ベンゾフラニル、およびインドリルが挙げられる。

存在する場合、式ＩのＲ^２基のＡｒ環上の好ましい置換基としては、Ｒ^Ｏ、ハロゲン、オキソ、ＯＲ^Ｏ、フェニル、必要に応じて置換されたジアルキルアミノ、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、またはＳＲ^Ｏが挙げられる。このような好ましい置換基の例としては、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＥｔ、Ｃ（Ｏ）フェニル、Ｏフェニル、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ）_２、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＦ_３、およびＳＣＦ_３が挙げられる。式Ｉの好ましいＡｒ基の他の例としてはまた、以下の表１に示される基が挙げられる。

式ＩのＲ^２基がＷ−Ｃ（Ｒ）（Ｗ−Ａｒ）Ｒ^３である場合、好ましいＲ^３基としては、Ｒ’、Ｗ−ＯＲ^５、Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、Ａｒ^１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、およびＮ（Ｒ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２が挙げられる。このようなＲ^３基の例としては、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＭｅ、ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＭｅ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_２ＮＨ_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨＭｅ、ＮＨＣＯ_２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ_２ピリジル、ＮＨＳＯ_２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_３、ＮＨＣＨ_２−イミダゾール−４−イルが挙げられ、またＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨも挙げられる。

より好ましくは、式ＩのＲ^３基は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＭｅ、ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＭｅ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_２ＮＨ_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨＭｅ、ＮＨＣＯ_２ｔ−ブチル、フェニル、ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ_２ピリジル、ＮＨＳＯ_２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_３、およびＮＨＣＨ_２−イミダゾール−４−イルから選択される。式Ｉの他のより好ましいＲ^３基は、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。

最も好ましくは、式ＩのＲ^３基は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２である。式Ｉの他の最も好ましいＲ^３基は、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＮＨ_２である。

Ｒ^２のＷ−Ｃ（Ｒ）（Ｗ−Ａｒ）Ｒ^３基のＲおよびＲ^３の部分によって形成される好ましい環は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環から選択される。ＲおよびＲ^３によって形成されるこのような環の例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。

式ＩのＲ^２基がＷ−Ｃ（Ｒ）（Ｗ−Ａｒ）Ｒ^３である場合、Ｗ−Ｃ（Ｒ）（Ｗ−Ａｒ）Ｒ^３部分の好ましいＡｒ基は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜６員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環、あるいは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された、９〜１０員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される。このような単環式環の例としては、フェニル、ピリジル、フラニル、ピリドン、およびチエニルが挙げられる。このような二環式環の例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ナフチル、インダニル、およびインドリルが挙げられる。存在する場合、Ｒ^２のＷ−Ｃ（Ｒ）（Ｗ−Ａｒ）Ｒ^３基のＡｒ環上の好ましい置換基としては、Ｒ^Ｏ、ハロゲン、ＯＲ^Ｏ、フェニル、Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、またはＳＲ^Ｏが挙げられる。このような基の例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＯＣＨ_２Ｐｈ、ＳＭｅ、ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、およびシクロプロピルが挙げられる。

別の実施形態によると、Ｒ^３は、−Ｗ−ＯＲ^５である。この実施形態において、Ｗは、好ましくは、Ｃ１、Ｃ２、またはＣ３のアルキル基（好ましくは、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキル）である。これらの実施形態において、Ｒ^５は、好ましくはＨであり、従ってヒドロキシ基（またはその適切な誘導体）を形成する。

さらに別の実施形態によると、Ｒ^３は、−Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２である。この実施形態において、Ｗは、好ましくは、Ｃ１、Ｃ２、またはＣ３のアルキル基（好ましくは、Ｃ１アルキル）である。これらの実施形態において、Ｒ^４基の一方または両方は、好ましくはＨであり、従って第２または第３のアミノ基（またはその適切な誘導体）を形成する。

別の実施形態によると、本発明は、式ＩＩ：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関する。ここで：
Ａは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−であり、ここで：
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、上記へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され；
Ｂは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）−であり、ここで：
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素、Ｃ_１−４脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ^１は、Ｔ’−Ａｒであり；
Ｔ’は、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＨ_２−、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２−であり；
各Ｒは、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基から独立して選択されるか、または；
同じ窒素上の２個のＲ基は、上記Ｒ基に結合された窒素原子と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、上記へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され；
Ｑは、原子価結合もしくはＣ_１−６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−によって置換され；
Ｒ^２は、Ａｒ、Ｒ^３、またはＣ（Ｒ）（Ａｒ）Ｒ^３から選択され、ここで：
ＲおよびＲ^３は、０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環または部分的に不飽和な環を必要に応じて形成し、上記ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され；
各Ａｒは、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環、あるいは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり；
各Ｒ^３は、Ｒ’、Ａｒ^１、Ｗ−ＯＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、Ｗ−ＣＯＮＨＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５、Ｗ−ＳＲ^５、Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｎ（Ｒ）（Ｗ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、またはＮ（Ｒ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２から独立して選択され、ここで：
各Ｗは、独立して原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖であり；
Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基であり；
各Ａｒ^１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され；
各Ｒ^４は、Ｒ、ＣＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＳＯ_２Ｒ^５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２またはＡｒ^１から独立して選択され；そして
各Ｒ^５は、ＲまたはＡｒから独立して選択される。

式ＩＩの好ましいＡ、Ｂ、Ａｒ、ＱおよびＲ^２基は、式Ｉの化合物について上に記載されたものである。式ＩＩの好ましいＴ’基は、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＨ_２−、または−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２−（ここで、Ｒ’はＲである）から選択される。式ＩＩのより好ましいＴ’基は、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＨ_２−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２−（ここで、Ｒ’は、Ｒである）から選択される。

別の実施形態によると、本発明は、式ＩＩＩ：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関する。ここで：
Ａは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−であり、ここで：
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、上記へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され；
Ｂは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）−であり、ここで：
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素、Ｃ_１−４脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ^１は、Ｔ−Ａｒであり；
各Ｔは、原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖から独立して選択され、ここでＴの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＳＯ_２−によって置換され；
各Ｒは、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基から独立して選択されるか、または；
同じ窒素上の２個のＲ基は、上記Ｒ基に結合された窒素原子と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、上記ヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され；
各Ａｒは、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環、あるいは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり；
各Ｒ^３は、Ｒ’、Ａｒ^１、Ｗ−ＯＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、Ｗ−ＣＯＮＨＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５、Ｗ−ＳＲ^５、Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｎ（Ｒ）（Ｗ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、またはＮ（Ｒ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２から独立して選択され、ここで：
各Ｗは、独立して原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖であり；
Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基であり；
各Ａｒ^１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され；
各Ｒ^４は、Ｒ、ＣＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＳＯ_２Ｒ^５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２またはＡｒ^１から独立して選択され；そして
各Ｒ^５は、ＲまたはＡｒから独立して選択される。

式ＩＩＩの好ましいＲ’基としては、式Ｉの化合物について上に記載されたものが挙げられる。

式ＩＩＩの好ましいＡｒ基としては、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する９〜１０員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環が挙げられる。このような単環式環の例としては、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。このような二環式環の例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、インダン−１−オンイル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、インダニル、ベンゾフラニル、およびインドリルが挙げられる。存在する場合、式ＩＩＩのＡｒ基上の好ましい置換基としては、Ｒ^Ｏ、ハロゲン、ＯＲ^Ｏ、フェニル、必要に応じて置換されたジアルキルアミノ、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、またはＳＲ^Ｏが挙げられる。このような好ましい置換基の例としては、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｃ（Ｏ）フェニル、Ｏフェニル、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ）_２、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＦ_３、およびＳＣＦ_３が挙げられる。

式ＩＩＩの好ましいＲ^３基としては、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ^５、Ｑ−Ｎ（Ｒ^４）_２、Ａｒ^１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ^４）_２、およびＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ^４）_２が挙げられる。このようなＲ^３基の例としては、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＭｅ、ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＭｅ、ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_２ＮＨ_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨＭｅ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＮＨＣＯ_２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ_２ピリジル、ＮＨＳＯ_２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_３、およびＮＨＣＨ_２−イミダゾール−４−イルが挙げられる。このようなＲ^３基の別の例としては、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨが挙げられる。

より好ましくは、式ＩＩＩのＲ^３基は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＭｅ、ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＭｅ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_２ＮＨ_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨＭｅ、ＮＨＣＯ_２ｔ−ブチル、フェニル、ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ_２ピリジル、ＮＨＳＯ_２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨ_３、およびＮＨＣＨ_２−イミダゾール−４−イルから選択される。式ＩＩＩの他のより好ましいＲ^３基は、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。

より好ましくは、式ＩＩＩのＲ^３基は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２から選択される。

別の実施形態によると、本発明は、式ＩＶ：

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここでＡ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｗ、およびＡｒは、式Ｉの化合物について上に定義されたとおりのものである。式ＩＶの好ましいＡ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｗ、およびＡｒ基は、式Ｉの化合物について上に記載されたものである。

別の実施形態によると、本発明は、式Ｖの化合物：

またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここでＡ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｗ、およびＡｒは、式Ｉの化合物について上に定義されたとおりのものである。式Ｖの好ましいＡ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｗ、およびＡｒ基は、式Ｉの化合物について上に記載されたものである。

１つの実施形態によると、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここでＡおよびＢは、各々−ＣＨ_２−である。

別の実施形態によると、本発明は、式ＩＩの化合物に関し、ここでＡおよびＢは、各々−ＣＨ_２−である。

別の実施形態によると、本発明は、式ＩＩＩの化合物に関し、ここでＡおよびＢは、各々−ＣＨ_２−である。

さらに別の実施形態によると、本発明は、式ＩＶの化合物に関し、ここでＡおよびＢは、各々−ＣＨ_２−である。

別の実施形態によると、本発明は、式Ｖの化合物に関し、ここでＡおよびＢは、各々−ＣＨ_２−である。

１つの実施形態によると、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここでＡおよびＢは、各々−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

別の実施形態によると、本発明は、式ＩＩの化合物に関し、ここでＡおよびＢは、各々−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

別の実施形態によると、本発明は、式ＩＩＩの化合物に関し、ここでＡおよびＢは、各々−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

さらに別の実施形態によると、本発明は、式ＩＶの化合物に関し、ここでＡおよびＢは、各々−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

別の実施形態によると、本発明は、式Ｖの化合物に関し、ここでＡおよびＢは、各々−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

１つの実施形態によると、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここでＡまたはＢの一方は、−ＣＨ_２−であり、そしてＡまたはＢのもう一方は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

別の実施形態によると、本発明は、式ＩＩの化合物に関し、ここでＡまたはＢの一方は、−ＣＨ_２−であり、そしてＡまたはＢのもう一方は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

別の実施形態によると、本発明は、式ＩＩＩの化合物に関し、ここでＡまたはＢの一方は、−ＣＨ_２−であり、そしてＡまたはＢのもう一方は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

さらに別の実施形態によると、本発明は、式ＩＶの化合物に関し、ここでＡまたはＢの一方は、−ＣＨ_２−であり、そしてＡまたはＢのもう一方は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

別の実施形態によると、本発明は、式Ｖの化合物に関し、ここでＡまたはＢの一方は、−ＣＨ_２−であり、そしてＡまたはＢのもう一方は、−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

式Ｉの代表的な化合物は、以下の表１に示される。

（表１）

本発明の化合物は、以下のスキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩにより、本明細書において記載された合成実施例により、そして当業者に公知の一般的方法によって説明されるように調製され得る。

（スキーム１）

試薬：（ａ）ベンジルアミン、ＴＨＦ、６０℃；（ｂ）ＢｒＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ、ＤＭＦ、６０℃；（ｃ）ＮａＯＥｔ、トルエン；（ｄ）Ｎ_２Ｈ_４．Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨ；（ｅ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ_２Ｏ。

上記のスキームＩは、テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールを調製するための方法を示す。テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール２は、Ｋｉｋｕｃｈｉ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，４０９−４１９によって記載された方法と実質的に同様の方法によって、４−アクリロイル−安息香酸メチルエステル１から、５工程で調製され得る。

（スキーム２）

試薬：（ａ）２，４−ジクロロ−６−フェニルピリミジン、ＮａＩ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ；（ｂ）ＬｉＡｌＨ_４；（ｃ）（２Ｓ）−メトキシメチルピロリジン、ＢｕＯＨ；（ｄ）２−クロロピリミジン、ＢｕＯＨ。

上記のスキームＩＩは、テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾールを調製するための代替的な方法を示す。テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール４の形成は、３からの４工程で達成される。３−アミノ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−オン３は、Ｇｅｌｉｎ，Ｓ．ら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８２，１２（６），４３１−４３７によって記載された様式と実質的に同様の様式で合成される。

（スキームＩＩＩ）

試薬：（ａ）Ｒ^２ＣＯＯＨ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ。

上記のスキームＩＩＩは、テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール５を調製するための一般的な方法を示す。

従って、本発明の別の実施形態は、スキームＩ、ＩＩまたはＩＩＩの方法による本発明の化合物を調製するためのプロセスを提供する。

ＡＫＴキナーゼまたはＰＤＫ１キナーゼのインヒビターとして本発明において利用される化合物の活性は、当該分野で公知の方法によって、インビトロ、インビボ、または細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性型のＡＫＴもしくはＰＤＫ１のリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替的なインビトロアッセイは、上記インヒビターのＡＫＴまたはＰＤＫ１への結合の能力を定量する。インヒビター結合は、結合の前にインヒビターを放射標識し、インヒビター／ＡＫＴまたはインヒビター／ＰＤＫ１の複合体を単離し、そして放射性標識結合の量を決定することによって測定され得る。代替的には、インヒビター結合は、既知の放射性リガンドに結合されたＡＫＴまたはＰＤＫ１と共に化合物をインキュベートする競合実験を行うことによって決定され得る。ＡＫＴキナーゼまたはＰＤＫ１キナーゼのインヒビターとして本発明で利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例で示される。

別の実施形態によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルとを含有する組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者におけるプロテインキナーゼ（特に、ＡＫＴキナーゼまたはＰＤＫ１キナーゼ）を測定可能に阻害するために有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物を必要としている患者に投与するために処方されている。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に経口投与するために処方されている。

用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。

用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」は、それと共に処方されている化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝剤物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的な（ｐａｒｔｉａｌ）グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム）、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「測定可能に阻害する」は、本明細書において使用される場合、上記組成物およびＡＫＴキナーゼまたはＰＤＫ１キナーゼを含むサンプルと、上記組成物の非存在下でＡＫＴキナーゼまたはＰＤＫ１キナーゼを含む等価なサンプルとの間のＡＫＴ活性またはＰＤＫ１の活性の測定可能な変化を意味する。

「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩を意味し、レシピエントに投与される際、本発明の化合物または阻害活性な（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｌｙ ａｃｔｉｖｅ）代謝産物もしくはその残渣を、直接的または間接的のどちらかで提供し得ることを意味する。本明細書において使用される場合、用語「阻害活性な代謝産物またはその残渣」は、ＡＫＴもしくはＰＤＫ１のファミリーのキナーゼのインヒビターでもある代謝産物またはその残渣を意味する。

本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機酸および無機塩基、ならびに薬学的に受容可能な有機酸および有機塩基に由来する塩を包含する。適切な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能でないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に使用され得る。

適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４の塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書において開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ）を構想する。水可溶性もしくは油可溶性の生成物または水分散性もしくは油分散性の生成物は、そのような四級化によって得られ得る。

本発明の組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸、経鼻、頬側、経膣で投与され得るか、または移植されたリザーバーを介して投与され得る。本明細書において使用される場合、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、クモ膜下腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の注射または注入の技術を包含する。好ましくは、上記組成物は、経口、腹腔内、または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性懸濁液であっても油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、当該分野で公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して処方され得る。上記滅菌注射可能調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の、滅菌注射可能溶液または滅菌注射可能懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張な塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁溶媒として慣習的に使用される。

この目的のために、刺激の強くない任意の不揮発性油（合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。脂肪酸（オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）（特にそれらのポリオキシエチレン化バージョン）の場合に、注射可能物質の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、乳濁液および懸濁液を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方において一般に使用されるカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤のような、長鎖のアルコール希釈剤または分散剤を含み得る。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）または薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投薬形態の製造に一般的に使用されるバイオアベイラビリティ増強剤もまた、処方の目的のために使用され得る。

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口的に投与され得る。これらの形態としては、カプセル剤、錠剤、水溶性懸濁液または溶液が挙げられるが、これらに限定されない。経口使用のための錠剤の場合において、一般に使用されるキャリアとしては、乳糖およびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。水溶性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、活性化成分が、乳化剤および懸濁剤と組み合わせられる。所望の場合、特定の甘味料、香料、または着色剤がまた添加され得る。

あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。坐剤は、室温では固体であるが、直腸温度では液体であるような適切な非刺激性の賦形剤とその薬剤を混合することによって調製され得、従って、坐剤は、直腸で融解して薬物を放出する。このような材料としては、カカオ脂、蜂蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に処置の標的が局所適用によって容易に接近可能な領域または器官を含む場合（眼、皮膚、または下部（ｌｏｗｅｒ）腸管の疾患が挙げられる）に、局所的に投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々に対して容易に調製される。

下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸剤処方物において達成され得る。局所的な経皮パッチもまた使用され得る。

局所投与のために、上記薬学的に受容可能な組成物は、１以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏中に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、上記薬学的に受容可能な組成物は、１以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローション剤またはクリーム中に処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。

眼科使用のために、上記薬学的に受容可能な組成物は、ｐＨ調整された等張な滅菌生理的食塩水中の微粉にされた懸濁液として、または好ましくは、ｐＨ調整された等張な滅菌生理的食塩水中の溶液として、処方され得、ベンジルアルコニウムクロライド（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）のような保存薬を含んでも含まなくともよい。あるいは、眼科使用のために、上記薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンのような軟膏中に処方され得る。

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存薬、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の慣習的な可溶化剤もしくは分散剤を使用して、薬学的処方の分野で周知の技術によって生理的食塩水中の溶液として調製され得る。

最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。

単一投薬形態中の組成物を生成するためのキャリア材料と組み合わせ得る本発明の化合物の量は、処置する宿主、投与の特定の様式に依存して変動する。好ましくは、上記組成物は、これらの組成物を受容する患者に、１日あたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の間のインヒビターの投薬量が投与され得るように処方されるべきである。

任意の特定の患者についての特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子に依存することもまた理解されるべきである。これらの因子としては、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康、性別、食事、投与の時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断、および処置される特定の疾患の重症度が挙げられる。上記組成物中の本発明の化合物の量はまた、上記組成物中の特定の化合物に依存する。

処置もしくは予防されるべき特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤はまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書において使用される場合、特定の疾患もしくは状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態に適切である」ことが公知である。

例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤は、増殖性疾患および癌を処置するために本発明の化合物と組み合わせられ得る。公知の化学療法剤の例としては、Ｇｌｅｅｖｅｃ^ＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、およびプラチナ誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のインヒビターの薬剤の他の例はまた、限定なしに以下に挙げられるものと組み合わせられ得る：アルツハイマー病のための処置（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病のための処置（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロン）；ぜん息のための処置（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病を処置するための薬剤（例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン症候群剤）；心臓血管疾患を処置するための薬剤（例えば、β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子）；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤（例えば、γグロブリン）。

本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、単独の活性剤としてその治療剤を含有する組成物において通常投与される量に過ぎない。好ましくは、本発明において開示された組成物中のさらなる治療剤の量は、単独の治療的活性剤としてその薬剤を含有する組成物に通常存在する量の約５０％〜１００％までにわたる。

別の実施形態によると、本発明は、生物学的サンプル中のＡＫＴキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、上記生物学的サンプルを、本発明の化合物または上記化合物を含有する組成物に接触させる工程を包含する。好ましくは、上記方法は、上記生物学的サンプルを、本明細書において前出に記載されたように本発明の好ましい化合物に接触させる工程を包含する。

別の実施形態によると、本発明は、生物学的サンプル中のＰＤＫ１キナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、上記生物学的サンプルを、本発明の化合物または上記化合物を含有する組成物に接触させる工程を包含する。好ましくは、上記方法は、上記生物学的サンプルを、本明細書において前出に記載されたように本発明の好ましい化合物に接触させる工程を包含する。

本明細書において使用される場合、用語「生物学的サンプル」は、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙、または他の身体流体もしくはその抽出物を包含するが、これらに限定されない。

生物学的サンプル中のＡＫＴキナーゼ活性またはＰＤＫ１キナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本保管および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の別の局面は、患者のＡＫＴ媒介性疾患を処置するための方法に関する。上記方法は、処置を必要としている患者に、本発明の化合物の治療的有効量、または上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する。好ましい実施形態によると、本発明は、式Ｉの好ましい化合物、または上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の投与に関する。

本発明の別の局面は、患者のＰＤＫ１媒介性疾患を処置するための方法に関する。上記方法は、処置を必要としている患者に、本発明の化合物の治療的有効量、または上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する。好ましい実施形態によると、本発明は、式Ｉの好ましい化合物、または上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の投与に関する。

別の実施形態によると、本発明は、患者のＡＫＴ媒介性疾患またはＰＤＫ１媒介性疾患を処置するための方法に関する。上記方法は、処置を必要としている患者に、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物の治療的有効量、または上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する。別の実施形態によると、上記方法は、投与を必要としている患者に、本明細書において前出に記載された式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの好ましい化合物の治療的有効量、または上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する。

別の実施形態によると、本発明は、患者のＡＫＴ媒介性疾患またはＰＤＫ１媒介性疾患を処置するための方法に関する。上記方法は、処置を必要としている患者に、式ＩＶ、もしくはＶの化合物の治療的有効量、または上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する。別の実施形態によると、上記方法は、投与を必要としている患者に、本明細書において前出に記載された式ＩＶ、もしくはＶの好ましい化合物の治療的有効量、または上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する。

別の実施形態によると、本発明は、患者のＡＫＴ媒介性の疾患もしくは状態の重症度を処置または軽減するための方法を提供する。上記方法は、上記患者に本発明による組成物を投与する工程を包含する。

本明細書において使用される場合、用語「ＡＫＴ媒介性状態」または「ＡＫＴ媒介性疾患」は、ＡＫＴが役割を果たしていることが公知の任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ＡＫＴ媒介性状態」または「ＡＫＴ媒介性疾患」はまた、ＡＫＴインヒビターでの処置によって緩和される疾患または状態を意味する。ＡＫＴ媒介性の疾患または状態としては、増殖性障害、癌、心臓血管障害、慢性関節リウマチおよび神経変性障害が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、上記癌は、膵臓癌、前立腺癌、または卵巣癌から選択される。

別の実施形態によると、本発明は、患者のＰＤＫ１媒介性の疾患もしくは状態の重症度を処置または軽減するための方法を提供する。上記方法は、上記患者に本発明による組成物を投与する工程を包含する。

本明細書において使用される場合、用語「ＰＤＫ１媒介性状態」または「ＰＤＫ１媒介性疾患」は、ＰＤＫ１が役割を果たしていることが公知の任意の疾患または他の有害状態を意味する。用語「ＰＤＫ１媒介性状態」または「ＰＤＫ１媒介性疾患」はまた、ＰＤＫ１インヒビターでの処置によって緩和される疾患または状態を意味する。ＰＤＫ１媒介性の疾患または状態としては、増殖性障害および癌が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、上記癌は、脳癌（神経膠腫）、乳癌、結腸癌、頭部および頚部の癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫または甲状腺癌から選択される。

別の実施形態によると、本発明は、増殖性障害、心臓性障害、炎症性障害、自己免疫性障害、ウイルス性疾患、もしくは骨障害から選択される疾患または状態の重症度を処置あるいは軽減するための方法に関する。上記方法は、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。好ましくは、上記方法は、本発明の好ましい化合物の有効量を投与する工程を包含する。

好ましくは、本発明は、癌の重症度を処置または軽減するための方法に関する。

より好ましくは、本発明は、脳癌（神経膠腫）、乳癌、結腸癌、頭部および頚部の癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、もしくは甲状腺癌から選択される癌の重症度を処置または軽減するための方法に関する。

最も好ましくは、本発明は、膵臓癌、前立腺癌、もしくは卵巣癌の重症度を処置または軽減するための方法に関する。

代替的な実施形態において、さらなる治療剤を含有しない組成物を利用する本発明の方法は、上記患者にさらなる治療剤を別個に投与するさらなる工程を包含する。これらのさらなる治療剤が別個に投与される場合、それらは、本発明の組成物の投与の前、本発明の組成物の投与に連続して、または本発明の組成物の投与の後に患者に投与され得る。

本発明の化合物またはその薬学的組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人口弁、血管移植片、ステント、およびカテーテル）をコーティングするための組成物中に組み入れられ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後に血管壁が再び狭くなること）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用した患者は、血餅形成または血小板活性化の危険を冒す。これらの望ましくない効果は、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を用いて上記デバイスを前もってコーティングすることによって、予防または緩和され得る。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号において記載される。上記コーティングは、代表的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物のような生物適合性高分子材料である。上記コーティングは、必要に応じてフルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはそれらの組み合わせの適切なトップコートによって必要に応じてさらに覆われ、上記組成物に制御放出特性を与え得る。本発明の化合物によってコーティングされた移植可能なデバイスは、本発明の別の実施形態である。

本明細書において記載された発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、説明の目的のみのためのものであって、いかなる意味でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるべきである。

（実施例１）
（ＡＫＴ−３阻害アッセイ）
標準的な連結酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９））を使用して、ＡＫＴを阻害する能力について化合物をスクリーニングする。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ
ＤＴＴおよび３％ ＤＭＳＯの混合物中で、アッセイを実行する。このアッセイにおける最終基質濃度は、１７０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）かつ２００μＭペプチドである。３０℃かつ４５ｎＭ ＡＫＴにおいてアッセイを実行する。連結酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ＭＬピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼである。

アッセイのストック緩衝溶液を、ＡＫＴ、ＤＴＴ、および目的の試験化合物を除いて、上に列挙した試薬の全てを含むように調製する。５５μｌのストック溶液を９６ウェルプレート中に配置し、続いて試験化合物を含有する１ｍＭ ＤＭＳＯストックを２μｌ添加する（最終化合物濃度３０μＭ）。このプレートを約１０分間３０℃でプレインキュベートし、１０μｌの酵素（最終濃度４５ｎＭ）および１ｍＭ ＤＴＴを添加することによって反応を開始する。１５分間のリードタイムにわたって３０℃でＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて、反応速度を得る。試験化合物を含まずにアッセイ混合物とＤＭＳＯとを含む標準のウェルに対して５０％を超える阻害を示す化合物を滴定してＩＣ_５０値を決定する。

（実施例２）
（ＰＤＫ−１阻害アッセイ）
放射活性リン酸取り込みアッセイ（ＰｉｔｔおよびＬｅｅ，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，（１９９６）１，４７）を使用して、ＰＤＫ−１を阻害する能力について化合物をスクリーニングする。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴの混合物中でアッセイを実行する。このアッセイにおける最終基質濃度は、４０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）かつ６５μＭペプチド（ＰＤＫｔｉｄｅ，Ｕｐｓｔａｔｅ，Ｌａｋｅ Ｐｌａｃｉｄ，ＮＹ）である。約２７．５ｎＣｉ／μＬの［γ−^３２Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）の存在下において、３０℃かつ２５ｎＭ ＰＤＫ−１においてアッセイを実行する。アッセイのストック緩衝溶液を、ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて上に列挙した試薬の全てを含むように調製する。１５μｌのストック溶液を９６ウェルプレートに配置し、続いて試験化合物を含有する０．５ｍＭ ＤＭＳＯストックを１μｌ添加する（最終化合物濃度２５μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度５％）。このプレートを約１０分間３０℃においてプレインキュベートし、この反応を４μｌのＡＴＰを添加することによって開始する（最終濃度４０μＭ）。

この反応を１００μＬの１００ｍＭリン酸、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０を添加することによって１０分後に停止させる。ホスホセルロース９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，カタログ番号ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を１００μＬの１００ｍＭリン酸、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０で前処理し、反応混合物を添加する（１００μｌ）。洗浄工程（４×２００μＬの１００ｍＭリン酸、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０）の前に、少なくとも５分間浸漬させるためにスポットを放置する。乾燥後、２０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）をウェルに添加し、シンチレーション計数（１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）を行う。

試験化合物を含まずにアッセイ混合物とＤＭＳＯとを含む標準のウェルに対して５０％を超える阻害を示す化合物を滴定してＩＣ_５０値を決定する。

本明細書において引用される全ての文書の開示の全体は、参考として本明細書中に援用される。

本発明者らは、本発明の多くの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例が、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得ることは明らかである。従って、本発明の範囲は、例として表されている特定の実施形態によってではなく、添付された特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解される。

Claims (34)

1. （ａ）患者；または
   （ｂ）生物学的サンプル
   におけるＡＫＴプロテインキナーゼまたはＰＤＫ１プロテインキナーゼを阻害するための組成物であって、
   式Ｉ：
   

   

   の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、ここで：
   Ａは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−であり、ここで：
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され；
   Ｂは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）−であり、ここで；
   Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素、Ｃ_１−４脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
   Ｒ^１は、Ｔ−Ａｒであり；
   各Ｔは、原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖から独立して選択され、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−によって置換され；
   各Ｒは、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基から独立して選択されるか、または；
   同じ窒素上の２個のＲ基は、該Ｒ基に結合された窒素原子と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され；
   Ｑは、原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−によって置換され；Ｒ^２は、Ａｒ、Ｒ^３、またはＣ（Ｒ）（Ａｒ）Ｒ^３から選択され、ここで；
   ＲおよびＲ^３は、０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環または部分的に不飽和な環を必要に応じて形成し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され；
   各Ａｒは、独立して、０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるか、あるいは、０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され；
   各Ｒ^３は、Ｒ’、Ａｒ^１、Ｗ−ＯＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、Ｗ−ＣＯＮＨＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５、Ｗ−ＳＲ^５、Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｎ（Ｒ）（Ｗ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、またはＮ（Ｒ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２から独立して選択され、ここで：
   各Ｗは、独立して原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖であり；
   Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基であり；
   各Ａｒ^１は、０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され；
   各Ｒ^４は、Ｒ、ＣＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＳＯ_２Ｒ^５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２またはＡｒ^１から独立して選択され；そして
   各Ｒ^５は、ＲまたはＡｒから独立して選択される、
   組成物。
2. Ｒ^２は−Ｃ（Ｒ）（Ａｒ）Ｒ^３である、請求項１に記載の組成物。
3. Ｔは、原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−によって置換されている、請求項１または２に記載の組成物。
4. Ｔは、原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの１個までのメチレン単位は、必要に応じて、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−によって置換されている、請求項１または２に記載の組成物。
5. Ｒ^３は、−Ｗ−ＯＲ^５または−Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
6. （ａ）患者；または
   （ｂ）生物学的サンプル
   におけるＡＫＴプロテインキナーゼまたはＰＤＫ１プロテインキナーゼを阻害するための組成物であって、
   式ＩＩ：
   

   

   の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、ここで：
   Ａは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−であり、ここで：
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され；
   Ｂは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）−であり、ここで：
   Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素、Ｃ_１−４脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
   Ｒ^１は、Ｔ’−Ａｒであり；
   Ｔ’は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＨ_２−、または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−であり；
   各Ｒは、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基から独立して選択されるか、または；
   同じ窒素上の２個のＲ基は、該Ｒ基に結合された窒素原子と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され；
   Ｑは、原子価結合もしくはＣ_１−６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−によって置換され；
   Ｒ^２は、Ａｒ、Ｒ^３、またはＣ（Ｒ）（Ａｒ）Ｒ^３から選択され、ここで：
   ＲおよびＲ^３は、０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環または部分的に不飽和な環を必要に応じて形成し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され；
   各Ａｒは、独立して、０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるか、あるいは、０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され；
   各Ｒ^３は、Ｒ’、Ａｒ^１、Ｗ−ＯＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、Ｗ−ＣＯＮＨＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５、Ｗ−ＳＲ^５、Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｎ（Ｒ）（Ｗ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、またはＮ（Ｒ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２から独立して選択され、ここで；
   各Ｗは、独立して原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖であり；
   Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基であり；
   各Ａｒ^１は、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され；
   各Ｒ^４は、Ｒ、ＣＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＳＯ_２Ｒ^５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２またはＡｒ^１から独立して選択され；そして
   各Ｒ^５は、ＲまたはＡｒから独立して選択される、
   組成物。
7. （ａ）患者；または
   （ｂ）生物学的サンプル
   におけるＡＫＴプロテインキナーゼまたはＰＤＫ１プロテインキナーゼを阻害するための組成物であって、
   式ＩＩＩ：
   

   

   の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有し、ここで：
   Ａは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−であり、ここで：
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され；
   Ｂは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）−であり、ここで：
   Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素、Ｃ_１−４脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
   Ｒ^１は、Ｔ−Ａｒであり；
   各Ｔは、原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖から独立して選択され、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−によって置換され；
   各Ｒは、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基から独立して選択されるか、または；
   同じ窒素上の２個のＲ基は、該Ｒ基に結合された窒素原子と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され；
   各Ａｒは、独立して、０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるか、あるいは、０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され；
   各Ｒ^３は、Ｒ’、Ａｒ^１、Ｗ−ＯＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、Ｗ−ＣＯＮＨＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５、Ｗ−ＳＲ^５、Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｎ（Ｒ）（Ｗ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、またはＮ（Ｒ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２から独立して選択され、ここで：
   各Ｗは、独立して原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖であり；
   Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基であり；
   各Ａｒ^１は、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され；
   各Ｒ^４は、Ｒ、ＣＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＳＯ_２Ｒ^５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２またはＡｒ^１から独立して選択され；そして
   各Ｒ^５は、ＲまたはＡｒから独立して選択される、
   組成物。
8. （ａ）患者；または
   （ｂ）生物学的サンプル
   におけるＡＫＴプロテインキナーゼまたはＰＤＫ１プロテインキナーゼを阻害するための組成物であって、
   式ＩＶ：
   

   

   の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物。
9. 前記化合物が、式Ｖ：
   

   

   の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の組成物。
10. 前記化合物が、以下：
    

    

    

    

    からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
11. 前記化合物が、以下：
    

    

    

    

    

    

    

    

    からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
12. 式Ｉ：
    

    

    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
    Ａは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−であり、ここで：
    Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され；
    Ｂは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）−であり、ここで：
    Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素、Ｃ_１−４脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
    Ｒ^１は、Ｔ−Ａｒであり；
    各Ｔは、原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖から独立して選択され、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−によって置換され；
    各Ｒは、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基から独立して選択されるか、または；
    同じ窒素上の２個のＲ基は、該Ｒ基に結合された窒素原子と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され；
    Ｑは、原子価結合もしくはＣ_１−６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−によって置換され；
    Ｒ^２は、Ａｒ、Ｒ^３、またはＣ（Ｒ）（Ａｒ）Ｒ^３から選択され、ここで：
    ＲおよびＲ^３は、０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環または部分的に不飽和な環を必要に応じて形成し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され；
    各Ａｒは、独立して、０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるか、あるいは、０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され；
    各Ｒ^３は、Ｒ’、Ａｒ^１、Ｗ−ＯＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、Ｗ−ＣＯＮＨＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５、Ｗ−ＳＲ^５、Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｎ（Ｒ）（Ｗ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、またはＮ（Ｒ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２から独立して選択され、ここで：
    各Ｗは、独立して原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖であり；
    Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基であり；
    各Ａｒ^１は、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され；
    各Ｒ^４は、Ｒ、ＣＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＳＯ_２Ｒ^５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２またはＡｒ^１から独立して選択され；そして
    各Ｒ^５は、ＲまたはＡｒから独立して選択され；
    ただし：
    ＡまたはＢの一方が−ＣＨ_２−であり、ＡまたはＢのもう一方が−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｒ^１がＴ−Ａｒであり、Ｔが原子価結合であり、Ａｒが０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環であり、該ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され、そしてＱはＣ_１−６アルキリデン鎖であり、ここで該窒素原子に結合されたメチレン単位はＣ（Ｏ）によって置換される場合、Ｒ^２は必要に応じて置換されたフェニル以外であり；そして
    Ｔが−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−である場合、Ｒ^２はＷ−Ｃ（Ｒ）（Ｗ−Ａｒ）Ｒ^３である、
    化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
13. Ｒ^２は、−Ｃ（Ｒ）（Ａｒ）Ｒ^３である、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｔは、原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−によって置換されている、請求項１２または１３に記載の化合物。
15. Ｔは、原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの１個までのメチレン単位は、必要に応じて、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−または−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−によって置換されている、請求項１２または請求項１３に記載の化合物。
16. Ｒ^３は、−Ｗ−ＯＲ^５または−Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
17. 請求項１２に記載の化合物であって、該化合物は、式ＩＩ：
    

    

    を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで：
    Ａは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−であり、ここで：
    Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され；
    Ｂは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）−であり、ここで：
    Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素、Ｃ_１−４脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
    Ｒ^１は、Ｔ’−Ａｒであり；
    Ｔ’は、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ’）ＣＨ_２−、または，−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２−であり；
    各Ｒは、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基から独立して選択されるか、または；
    同じ窒素上の２個のＲ基は、該Ｒ基に結合された窒素原子と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され；
    Ｑは、原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ_２−によって置換され；Ｒ^２は、Ａｒ、Ｒ^３、またはＣ（Ｒ）（Ａｒ）Ｒ^３から選択され、ここで：
    ＲおよびＲ^３は、０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環または部分的に不飽和な環を必要に応じて形成し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され；
    各Ａｒは、独立して、０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるか、あるいは、０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され；
    各Ｒ^３は、Ｒ’、Ａｒ^１、Ｗ−ＯＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、Ｗ−ＣＯＮＨＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５、Ｗ−ＳＲ^５、Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｎ（Ｒ）（Ｗ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、またはＮ（Ｒ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２から独立して選択され、ここで：
    各Ｗは、独立して原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖であり；
    Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基であり；
    各Ａｒ^１は、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され；
    各Ｒ^４は、Ｒ、ＣＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＳＯ_２Ｒ^５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２またはＡｒ^１から独立して選択され；そして
    各Ｒ^５は、ＲまたはＡｒから独立して選択される、
    化合物。
18. 請求項１２に記載の化合物であって、該化合物は、式ＩＩＩ：
    

    

    を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで：
    Ａは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）−であり、ここで：
    Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ａおよびＲ^ｂは一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され；
    Ｂは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）−であり、ここで：
    Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは独立して、水素、Ｃ_１−４脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
    Ｒ^１は、Ｔ−Ａｒであり；
    各Ｔは、原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖から独立して選択され、ここでＴの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＳＯ_２−によって置換され；
    各Ｒは、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基から独立して選択されるか、または；
    同じ窒素上の２個のＲ基は、該Ｒ基に結合された窒素原子と一緒になって、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され；
    各Ａｒは、独立して、０〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるか、あるいは、０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され；
    各Ｒ^３は、Ｒ’、Ａｒ^１、Ｗ−ＯＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、Ｗ−ＣＯＮＨＲ^５、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５、Ｗ−ＳＲ^５、Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｎ（Ｒ）（Ｗ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２、またはＮ（Ｒ）Ｗ−Ｎ（Ｒ^４）_２から独立して選択され、ここで：
    各Ｗは、独立して原子価結合またはＣ_１−６アルキリデン鎖であり；
    Ｒ’は、必要に応じて置換されたＣ_１−６脂肪族基であり；
    各Ａｒ^１は、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され；
    各Ｒ^４は、Ｒ、ＣＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＳＯ_２Ｒ^５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２またはＡｒ^１から独立して選択され；そして
    各Ｒ^５は、ＲまたはＡｒから独立して選択される、
    化合物。
19. 前記化合物が、式ＩＶ：
    

    

    の化合物、または薬学的に受容可能な塩である、請求項１２に記載の化合物。
20. 前記化合物が、式Ｖ：
    

    

    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１２に記載の化合物。
21. 前記化合物が、以下：
    

    

    

    からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
22. 前記化合物が、以下：
    

    

    

    からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
23. 前記化合物が、以下：
    

    

    からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
24. 前記化合物が、以下：
    

    

    

    

    

    

    

    からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
25. 請求項１２〜２４のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物。
26. 抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される治療剤をさらに含有する、請求項２５に記載の組成物。
27. 生物学的サンプルにおけるＡＫＴキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルを、
    ａ）請求項１２〜２４のいずれか１項に記載の化合物；または
    ｂ）請求項２５または請求項２６に記載の組成物
    に接触させる工程を包含する、方法。
28. 生物学的サンプルにおけるＰＤＫ１キナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルを、
    ａ）請求項１２〜２４のいずれか１項に記載の化合物；または
    ｂ）請求項２５または請求項２６に記載の組成物
    に接触させる工程を包含する、方法。
29. 増殖性障害、心臓性障害、炎症性障害、自己免疫性障害、神経変性障害、ウイルス性疾患、もしくは骨障害から選択される疾患または状態の重症度を処置あるいは軽減するための組成物であって、該組成物は、有効量の、請求項１２〜２４のいずれか１項に記載の化合物；または請求項２５もしくは請求項２６に記載の組成物を含有する、組成物。
30. 前記疾患または状態が、癌から選択される、請求項２９に記載の組成物。
31. 前記癌が、脳（神経膠腫）、乳癌、結腸癌、頭部および頚部の癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、または甲状腺癌から選択される、請求項３０に記載の組成物。
32. 前記癌が、膵臓癌、前立腺癌、または卵巣癌から選択される、請求項３１に記載の組成物。
33. 請求項３２に記載の組成物であって、該組成物は、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤をさらに含有し、該さらなる治療剤は、処置される疾患について適切であり；そして該さらなる治療剤は、単一投薬形態として該組成物と一緒にか、または複数投薬形態の一部として該組成物とは別個に投与される、組成物。
34. 前記さらなる治療剤が、抗増殖剤である、請求項３３に記載の組成物。