JP2007506787A - プロテインキナーゼインヒビターとしてのピラゾロピロール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の技術分野)
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害を処置する際にその組成物を使用する方法を提供する。
新規の治療剤についての研究は、近年、標的疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造をよりよく理解することによって大きく促進されている。広範囲の研究の対象となっている1つの重要な分類の酵素が、プロテインキナーゼである。
Khwaja,A.、「Nature」、1999年、第401巻、p.33−34 Yuan,Z.Q.ら、「Oncogene」、2000年、第19巻、p.2324−2330 Namikawa,K.ら、「J Neurosci.」2000年、第20巻、p.2875−2886 Cheng,J.Q.、「Proc.Natl.Acad.Sci.USA」、1992年、第89巻、p.9267−9271 Brodbeck,D.ら、「J.Biol.Chem.」、1999年、第274巻、p.9133−9136 Kulikら、「Mol.Cell.Biol.」、1997年、第17巻、p.1595−1606 Hemmings,B.A.、「Science」、1997年、第275巻、p.628−630 Calera,M.R.ら、「J.Biol.Chem.」、1998年、第273巻、p.7201−7204 Alessi,D.R.ら、「Curr.Opin.Genet.Dev.」、1998年、第8巻、p.55−62 Cheng,J.Q.ら、「Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.」、1996年、第93巻、p.3636−3641 Bellacosaら、「Int.J.Cancer」、1995年、第64巻、p.280−285 Alessi,D.ら、「Biochem.Soc.Trans」、2001年、第29巻、p.1 Avruch,J.ら、「prog.Mol.Subcell.Biol.」、2001年、第26巻、p.115 Froedin,M.ら、「EMBO J.」、2000年、第19巻、p.2924−2934 Lawlor,M.A.ら、「J.Cell Sci.」、2001年、第114巻、p.2903−2910 Lawlor,M.A.ら、「EMBO J.」、2002年、第21巻、p.3728−3738 Belham,C.ら、「Curr.Biol.」、1999年、第9巻、p.R93−R96 Graff,J.R.、「Expert Opin.Ther.Targets」、2002年、第6巻、p.103−113 Brognard,J.ら、「Cancer Res.」、2001年、第61巻、p.3986−3997 Flynn,P.ら、「Curr.Biol.」、2000年、第10巻、p.1439−1442 Hanahan,D.ら、「Cell」、2000年、第100巻、p.57−70 Teng,D.H.ら、「Cancer Res.」、1997年、第57巻、p.5221−5225 「Int.J.Cancer」、1995年、第64巻、p.280 「Am.J.Pathol.」、2001年、第159巻、p.431 「Neoplasia」、2001年、第3巻、p.278 Hayakawa,J.ら、「Cancer Res.」、2000年、第60巻、p.5988−5994 「Mol.Cancer Ther.」、2002年、第1巻、p.707 Arico,S.ら、「J.Biol.Chem.」、2002年、第277巻、p.27613−27621 「Endocrinology」、2001年、第142巻、p.4795 Thakkar,H.ら、「J.Biol.Chem.」、2001年、第276巻、p.38361−38369 Chen,X.ら、「Oncogene」、2001年、第20巻、p.6073−6083
本発明は、式I:
本発明は、式I:
Aは、−CH2−または−CH2C(Ra)(Rb)−であり、ここで:
RaおよびRbは独立して、水素、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはRaおよびRbは一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、上記へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され;
Bは、Aは、−CH2−または−CH2C(Rc)(Rd)−であり、ここで:
RcおよびRdは独立して、水素、C1−4脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはRcおよびRdは一緒になって、シクロプロピル環を形成し;
R1は、T−Arであり;
各Tは、原子価結合またはC1−6から独立して選択され、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−によって置換され;
各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基から独立して選択されるか、または;
同じ窒素上の2個のR基は、上記R基に結合された窒素原子と一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、上記へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され;
Qは、原子価結合もしくはC1−6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−によって置換され;
R2は、Ar、R3、またはC(R)(Ar)R3から選択され、ここで:
RおよびR3は、0〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環または部分的に不飽和な環を必要に応じて形成し、上記ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され;
各Arは、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環、あるいは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり;
各R3は、R’、Ar1、W−OR5、W−OC(O)R5、W−CONHR5、W−OC(O)NHR5、W−SR5、W−N(R4)2、N(R)(W−Ar)、N(R)C(O)W−N(R4)2、またはN(R)W−N(R4)2から独立して選択され、ここで:
各Wは、独立して原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖であり;
R’は、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
各Ar1は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され;
各R4は、R、COR5、CO2R5、CON(R5)2、SO2R5、SO2N(R5)2またはAr1から独立して選択され;そして
各R5は、RまたはArから独立して選択され;
ただし:
AまたはBの一方が−CH2−であり、AまたはBのもう一方が−CH2CH2−であり、R1がT−Arであり、Tが原子価結合であり、Arが窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環であり、そしてQはC1−6アルキリデン鎖であり、ここで上記窒素原子に結合されたメチレン単位はC(O)によって置換される場合、R2は必要に応じて置換されたフェニル以外であり;そして
Tが−NH−、−NHC(O)−、または−NHC(O)N(R)−である場合、R2はW−C(R)(W−Ar)R3である。
Aは、−CH2−または−CH2C(Ra)(Rb)−であり、ここで:
RaおよびRbは独立して、水素、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはRaおよびRbは一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、上記へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され;
Bは、Aは、−CH2−または−CH2C(Rc)(Rd)−であり、ここで:
RcおよびRdは独立して、水素、C1−4脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはRcおよびRdは一緒になって、シクロプロピル環を形成し;
R1は、T’−Arであり;
T’は、−N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)C(O)NH−、−N(R’)CH2−、または−N(R’)SO2−であり;
各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基から独立して選択されるか、または;
同じ窒素上の2個のR基は、上記R基に結合された窒素原子と一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、上記へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され;
Qは、原子価結合もしくはC1−6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−によって置換され;
R2は、Ar、R3、またはC(R)(Ar)R3から選択され、ここで:
RおよびR3は、0〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環または部分的に不飽和な環を必要に応じて形成し、上記ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され;
各Arは、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環、あるいは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり;
各R3は、R’、Ar1、W−OR5、W−OC(O)R5、W−CONHR5、W−OC(O)NHR5、W−SR5、W−N(R4)2、N(R)(W−Ar)、N(R)C(O)W−N(R4)2、またはN(R)W−N(R4)2から独立して選択され、ここで:
各Wは、独立して原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖であり;
R’は、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
各Ar1は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され;
各R4は、R、COR5、CO2R5、CON(R5)2、SO2R5、SO2N(R5)2またはAr1から独立して選択され;そして
各R5は、RまたはArから独立して選択される。
Aは、−CH2−または−CH2C(Ra)(Rb)−であり、ここで:
RaおよびRbは独立して、水素、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはRaおよびRbは一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、上記へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され;
Bは、Aは、−CH2−または−CH2C(Rc)(Rd)−であり、ここで:
RcおよびRdは独立して、水素、C1−4脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはRcおよびRdは一緒になって、シクロプロピル環を形成し;
R1は、T−Arであり;
各Tは、原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖から独立して選択され、ここでTの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−、または−SO2−によって置換され;
各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基から独立して選択されるか、または;
同じ窒素上の2個のR基は、上記R基に結合された窒素原子と一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、上記ヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され;
各Arは、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環、あるいは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり;
各R3は、R’、Ar1、W−OR5、W−OC(O)R5、W−CONHR5、W−OC(O)NHR5、W−SR5、W−N(R4)2、N(R)(W−Ar)、N(R)C(O)W−N(R4)2、またはN(R)W−N(R4)2から独立して選択され、ここで:
各Wは、独立して原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖であり;
R’は、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
各Ar1は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され;
各R4は、R、COR5、CO2R5、CON(R5)2、SO2R5、SO2N(R5)2またはAr1から独立して選択され;そして
各R5は、RまたはArから独立して選択される。
(AKT−3阻害アッセイ)
標準的な連結酵素アッセイ(Foxら,Protein Sci.,(1998)7,2249))を使用して、AKTを阻害する能力について化合物をスクリーニングする。100mM HEPES 7.5、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTTおよび3% DMSOの混合物中で、アッセイを実行する。このアッセイにおける最終基質濃度は、170μM ATP(Sigma Chemicals)かつ200μMペプチドである。30℃かつ45nM AKTにおいてアッセイを実行する。連結酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/MLピルビン酸キナーゼ、および10μg/ml乳酸デヒドロゲナーゼである。
(PDK−1阻害アッセイ)
放射活性リン酸取り込みアッセイ(PittおよびLee,J.Biomol.Screen.,(1996)1,47)を使用して、PDK−1を阻害する能力について化合物をスクリーニングする。100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTTの混合物中でアッセイを実行する。このアッセイにおける最終基質濃度は、40μM ATP(Sigma Chemicals)かつ65μMペプチド(PDKtide,Upstate,Lake Placid,NY)である。約27.5nCi/μLの[γ−32P]ATP(Amersham Pharmacia Biotech,Amersham,UK)の存在下において、30℃かつ25nM PDK−1においてアッセイを実行する。アッセイのストック緩衝溶液を、ATPおよび目的の試験化合物を除いて上に列挙した試薬の全てを含むように調製する。15μlのストック溶液を96ウェルプレートに配置し、続いて試験化合物を含有する0.5mM DMSOストックを1μl添加する(最終化合物濃度25μM、最終DMSO濃度5%)。このプレートを約10分間30℃においてプレインキュベートし、この反応を4μlのATPを添加することによって開始する(最終濃度40μM)。
Claims (34)
- (a)患者;または
(b)生物学的サンプル
におけるAKTプロテインキナーゼまたはPDK1プロテインキナーゼを阻害する方法であって、
該方法は、式I:
Aは、−CH2−または−CH2C(Ra)(Rb)−であり、ここで:
RaおよびRbは独立して、水素、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはRaおよびRbは一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され;
Bは、Aは、−CH2−または−CH2C(Rc)(Rd)−であり、ここで;
RcおよびRdは独立して、水素、C1−4脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはRcおよびRdは一緒になって、シクロプロピル環を形成し;
R1は、T−Arであり;
各Tは、原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖から独立して選択され、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−によって置換され;
各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基から独立して選択されるか、または;
同じ窒素上の2個のR基は、該R基に結合された窒素原子と一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され;
Qは、原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−によって置換され;
R2は、Ar、R3、またはC(R)(Ar)R3から選択され、ここで;
RおよびR3は、0〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環または部分的に不飽和な環を必要に応じて形成し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され;
各Arは、独立して、0〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるか、あるいは、0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され;
各R3は、R’、Ar1、W−OR5、W−OC(O)R5、W−CONHR5、W−OC(O)NHR5、W−SR5、W−N(R4)2、N(R)(W−Ar)、N(R)C(O)W−N(R4)2、またはN(R)W−N(R4)2から独立して選択され、ここで:
各Wは、独立して原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖であり;
R’は、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
各Ar1は、0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され;
各R4は、R、COR5、CO2R5、CON(R5)2、SO2R5、SO2N(R5)2またはAr1から独立して選択され;そして
各R5は、RまたはArから独立して選択される、
方法。 - R2は−C(R)(Ar)R3である、請求項1に記載の方法。
- Tは、原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖から選択され、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−O−、−S−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−によって置換されている、請求項1または2に記載の方法。
- Tは、原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖から選択され、ここで、Tの1個までのメチレン単位は、必要に応じて、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−N(R)SO2N(R)−によって置換されている、請求項1または2に記載の方法。
- R3は、−W−OR5または−W−N(R4)2である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- (a)患者;または
(b)生物学的サンプル
におけるAKTプロテインキナーゼまたはPDK1プロテインキナーゼを阻害する方法であって、
該方法は、式II:
Aは、−CH2−または−CH2C(Ra)(Rb)−であり、ここで:
RaおよびRbは独立して、水素、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはRaおよびRbは一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され;
Bは、Aは、−CH2−または−CH2C(Rc)(Rd)−であり、ここで:
RcおよびRdは独立して、水素、C1−4脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはRcおよびRdは一緒になって、シクロプロピル環を形成し;
R1は、T’−Arであり;
T’は、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)NH−、−N(R)CH2−、または−N(R)SO2−であり;
各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基から独立して選択されるか、または;
同じ窒素上の2個のR基は、該R基に結合された窒素原子と一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され;
Qは、原子価結合もしくはC1−6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−によって置換され;
R2は、Ar、R3、またはC(R)(Ar)R3から選択され、ここで:
RおよびR3は、0〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環または部分的に不飽和な環を必要に応じて形成し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され;
各Arは、独立して、0〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるか、あるいは、0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され;
各R3は、R’、Ar1、W−OR5、W−OC(O)R5、W−CONHR5、W−OC(O)NHR5、W−SR5、W−N(R4)2、N(R)(W−Ar)、N(R)C(O)W−N(R4)2、またはN(R)W−N(R4)2から独立して選択され、ここで;
各Wは、独立して原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖であり;
R’は、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
各Ar1は、0〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され;
各R4は、R、COR5、CO2R5、CON(R5)2、SO2R5、SO2N(R5)2またはAr1から独立して選択され;そして
各R5は、RまたはArから独立して選択される、
方法。 - (a)患者;または
(b)生物学的サンプル
におけるAKTプロテインキナーゼまたはPDK1プロテインキナーゼを阻害する方法であって、
該方法は、式III:
Aは、−CH2−または−CH2C(Ra)(Rb)−であり、ここで:
RaおよびRbは独立して、水素、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはRaおよびRbは一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され;
Bは、Aは、−CH2−または−CH2C(Rc)(Rd)−であり、ここで:
RcおよびRdは独立して、水素、C1−4脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはRcおよびRdは一緒になって、シクロプロピル環を形成し;
R1は、T−Arであり;
各Tは、原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖から独立して選択され、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−によって置換され;
各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基から独立して選択されるか、または;
同じ窒素上の2個のR基は、該R基に結合された窒素原子と一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され;
各Arは、独立して、0〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるか、あるいは、0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され;
各R3は、R’、Ar1、W−OR5、W−OC(O)R5、W−CONHR5、W−OC(O)NHR5、W−SR5、W−N(R4)2、N(R)(W−Ar)、N(R)C(O)W−N(R4)2、またはN(R)W−N(R4)2から独立して選択され、ここで:
各Wは、独立して原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖であり;
R’は、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
各Ar1は、0〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され;
各R4は、R、COR5、CO2R5、CON(R5)2、SO2R5、SO2N(R5)2またはAr1から独立して選択され;そして
各R5は、RまたはArから独立して選択される、
方法。 - 式I:
Aは、−CH2−または−CH2C(Ra)(Rb)−であり、ここで:
RaおよびRbは独立して、水素、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはRaおよびRbは一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され;
Bは、Aは、−CH2−または−CH2C(Rc)(Rd)−であり、ここで:
RcおよびRdは独立して、水素、C1−4脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはRcおよびRdは一緒になって、シクロプロピル環を形成し;
R1は、T−Arであり;
各Tは、原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖から独立して選択され、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−によって置換され;
各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基から独立して選択されるか、または;
同じ窒素上の2個のR基は、該R基に結合された窒素原子と一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され;
Qは、原子価結合もしくはC1−6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−によって置換され;
R2は、Ar、R3、またはC(R)(Ar)R3から選択され、ここで:
RおよびR3は、0〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環または部分的に不飽和な環を必要に応じて形成し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され;
各Arは、独立して、0〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるか、あるいは、0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され;
各R3は、R’、Ar1、W−OR5、W−OC(O)R5、W−CONHR5、W−OC(O)NHR5、W−SR5、W−N(R4)2、N(R)(W−Ar)、N(R)C(O)W−N(R4)2、またはN(R)W−N(R4)2から独立して選択され、ここで:
各Wは、独立して原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖であり;
R’は、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
各Ar1は、0〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され;
各R4は、R、COR5、CO2R5、CON(R5)2、SO2R5、SO2N(R5)2またはAr1から独立して選択され;そして
各R5は、RまたはArから独立して選択され;
ただし:
AまたはBの一方が−CH2−であり、AまたはBのもう一方が−CH2CH2−であり、R1がT−Arであり、Tが原子価結合であり、Arが0〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環であり、該ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され、そしてQはC1−6アルキリデン鎖であり、ここで該窒素原子に結合されたメチレン単位はC(O)によって置換される場合、R2は必要に応じて置換されたフェニル以外であり;そして
Tが−NH−、−NHC(O)−、または−NHC(O)N(R)−である場合、R2はW−C(R)(W−Ar)R3である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - R2は、−C(R)(Ar)R3である、請求項12に記載の方法。
- Tは、原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖から選択され、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−O−、−S−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−によって置換されている、請求項12または13に記載の化合物。
- Tは、原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖から選択され、ここで、Tの1個までのメチレン単位は、必要に応じて、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)SO2−または−N(R)SO2N(R)−によって置換されている、請求項12または請求項13に記載の化合物。
- R3は、−W−OR5または−W−N(R4)2である、請求項12〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項12に記載の化合物であって、該化合物は、式II:
Aは、−CH2−または−CH2C(Ra)(Rb)−であり、ここで:
RaおよびRbは独立して、水素、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはRaおよびRbは一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され;
Bは、Aは、−CH2−または−CH2C(Rc)(Rd)−であり、ここで:
RcおよびRdは独立して、水素、C1−4脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはRcおよびRdは一緒になって、シクロプロピル環を形成し;
R1は、T’−Arであり;
T’は、−N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−N(R’)C(O)NH−、−N(R’)CH2−、または,−N(R’)SO2−であり;
各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基から独立して選択されるか、または;
同じ窒素上の2個のR基は、該R基に結合された窒素原子と一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され;
Qは、原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−または−SO2−によって置換され;
R2は、Ar、R3、またはC(R)(Ar)R3から選択され、ここで:
RおよびR3は、0〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環または部分的に不飽和な環を必要に応じて形成し、該ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され;
各Arは、独立して、0〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるか、あるいは、0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され;
各R3は、R’、Ar1、W−OR5、W−OC(O)R5、W−CONHR5、W−OC(O)NHR5、W−SR5、W−N(R4)2、N(R)(W−Ar)、N(R)C(O)W−N(R4)2、またはN(R)W−N(R4)2から独立して選択され、ここで:
各Wは、独立して原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖であり;
R’は、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
各Ar1は、0〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され;
各R4は、R、COR5、CO2R5、CON(R5)2、SO2R5、SO2N(R5)2またはAr1から独立して選択され;そして
各R5は、RまたはArから独立して選択される、
化合物。 - 請求項12に記載の化合物であって、該化合物は、式III:
Aは、−CH2−または−CH2C(Ra)(Rb)−であり、ここで:
RaおよびRbは独立して、水素、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基、もしくはハロゲンであるか、またはRaおよびRbは一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を有する3〜6員の飽和環もしくは部分的に不飽和な環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択され;
Bは、Aは、−CH2−または−CH2C(Rc)(Rd)−であり、ここで:
RcおよびRdは独立して、水素、C1−4脂肪族、もしくはハロゲンであるか、またはRcおよびRdは一緒になって、シクロプロピル環を形成し;
R1は、T−Arであり;
各Tは、原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖から独立して選択され、ここでTの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、および独立して、−O−、−N(R)−、−S−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−C(O)−、または−SO2−によって置換され;
各Rは、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基から独立して選択されるか、または;
同じ窒素上の2個のR基は、該R基に結合された窒素原子と一緒になって、1〜3個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または芳香族環を形成し、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され;
各Arは、独立して、0〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるか、あるいは、0〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な二環式環から選択される必要に応じて置換された環であり、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され;
各R3は、R’、Ar1、W−OR5、W−OC(O)R5、W−CONHR5、W−OC(O)NHR5、W−SR5、W−N(R4)2、N(R)(W−Ar)、N(R)C(O)W−N(R4)2、またはN(R)W−N(R4)2から独立して選択され、ここで:
各Wは、独立して原子価結合またはC1−6アルキリデン鎖であり;
R’は、必要に応じて置換されたC1−6脂肪族基であり;
各Ar1は、0〜4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5〜7員の飽和環、部分的に不飽和な環、または完全に不飽和な単環式環から独立して選択され、該へテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択され;
各R4は、R、COR5、CO2R5、CON(R5)2、SO2R5、SO2N(R5)2またはAr1から独立して選択され;そして
各R5は、RまたはArから独立して選択される、
化合物。 - 請求項12〜24のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物。
- 抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される治療剤をさらに含有する、請求項25に記載の組成物。
- 生物学的サンプルにおけるAKTキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルを、
a)請求項12〜24のいずれか1項に記載の化合物;または
b)請求項25または請求項26に記載の組成物
に接触させる工程を包含する、方法。 - 生物学的サンプルにおけるPDK1キナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルを、
a)請求項12〜24のいずれか1項に記載の化合物;または
b)請求項25または請求項26に記載の組成物
に接触させる工程を包含する、方法。 - 増殖性障害、心臓性障害、炎症性障害、自己免疫性障害、神経変性障害、ウイルス性疾患、もしくは骨障害から選択される疾患または状態の重症度を処置あるいは軽減する方法であって、該方法は、有効量の、請求項12〜24のいずれか1項に記載の化合物;または請求項25もしくは請求項26に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患または状態が、癌から選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記癌が、脳(神経膠腫)、乳癌、結腸癌、頭部および頚部の癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、または甲状腺癌から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記癌が、膵臓癌、前立腺癌、または卵巣癌から選択される、請求項31に記載の方法。
- 請求項32に記載の方法であって、該方法は、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を、前記被験体に投与するさらなる工程を包含する方法であって:該さらなる治療剤は、処置される疾患について適切であり;そして該さらなる治療剤は、単一投薬形態として該組成物と一緒にか、または複数投薬形態の一部として該組成物とは別個に投与される、方法。
- 前記さらなる治療剤が、抗増殖剤である、請求項33に記載の方法。
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