JP4342937B2 - ＳｒｃおよびＬｃｋタンパク質キナーゼの阻害剤としてのイソキサゾールピリミジン - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２００１年７月３日に出願された米国仮特許出願第６０／３０２，９６９号から優先権を主張しており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。

（発明の技術分野）
本発明は、Ｓｒｃ系統タンパク質キナーゼに属するキナーゼ（特に、ＳｒｃおよびＬｃｋタンパク質キナーゼ）の阻害剤に関する。Ｓｒｃキナーゼは、癌、免疫障害および骨疾患に関係している。本発明はまた、本発明の阻害剤を含有する組成物および種々の障害を治療し予防するのにこれらの薬学的組成物を利用する方法を提供する。

（発明の背景）
哺乳動物の細胞は、分裂活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ系統（これには、細胞外信号調節キナーゼ（ＥＲＫ）、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼおおよびｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）が挙げられる）で媒介される情報伝達カスケードを活性化することにより、細胞外刺激に応答する。ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、種々の信号により活性化され、これには、成長因子、サイトカイン、ＵＶ照射およびストレス誘発剤が含まれる。ＭＡＰＫは、セリン／スレオニンキナーゼであり、その活性化は、その活性化ループのＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒセグメントにおけるスレオニンおよびチロシンの二重リン酸化により、起こる。ＭＡＰＫは、転写因子を含めた種々の基質をリン酸化し、これらは、順に、特定セットの遺伝子の発現を調節し、それゆえ、刺激に対する特定の応答を媒介する。

特に重要なキナーゼ系統の１つには、Ｓｒｃ系統のキナーゼがある。これらのキナーゼは、癌、免疫系の機能不全および骨再造形疾患に関係している。一般的な概説については、ＴｈｏｍａｓおよびＢｒｕｇｇｅ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）１３，５１３；ＬａｗｒｅｎｃｅおよびＮｉｕ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．（１９９８） ７７，８１；ＴａｔｏｓｙａｎおよびＭｉｚｅｎｉｎａ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ）（２０００） ６５，４９；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ２０００，２５（７），７１７，（２０００）を参照。

Ｓｒｃ系統のメンバーには、哺乳動物において、以下の８つのキナーゼが挙げられる：Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、ＬｃｋおよびＢｌｋ。これらは、５２〜６２ｋＤの分子量範囲の非受容体タンパク質キナーゼである。全ては、共通の構造組織に特徴があり、これは、６個の異なる機能的ドメインから構成される：Ｓｒｃ相同性ドメイン４（ＳＨ４）、独特なドメイン、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメイン、触媒ドメイン（ＳＨ１）およびＣ末端調節領域。Ｔａｔｏｓｙａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ）６５，４９〜５８（２０００）。

公開された研究に基づいて、Ｓｒｃキナーゼは、種々のヒトの疾患に対する潜在的な治療標的と考えられている。Ｓｒｃが欠失したマウスは、大理石骨病に罹るか、破骨細胞による骨吸収が抑制されるために、骨が構築される。このことは、異常に高い骨吸収から生じる骨粗鬆症がＳｒｃを阻害することにより治療できることを示唆している。Ｓｏｒｉａｎｏら、Ｃｅｌｌ，６９，５５１（１９９２）およびＳｏｒｉａｎｏら、Ｃｅｌｌ，６４，６９３（１９９１）。

関節炎による骨の破壊の抑制は、リウマチ様滑膜細胞および破骨細胞において、ＣＳＫの過剰発現により達成された。Ｔａｋａｙａｎａｇｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４，１３７（１９９９）。ＣＳＫ（すなわちＣ末端Ｓｒｃキナーゼ）は、リン酸化を行い、これによってＳｒｃの触媒活性を阻害する。このことは、Ｓｒｃを抑制すると、関節破壊（これは、関節リウマチに罹っている患者に特徴的である）を防止し得ることを暗示している。Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００，２５（７），７１７，（２０００）。

Ｓｒｃはまた、Ｂ型肝炎ウイルスの複製において、一定の役割を果たす。ウイルス性コード化転写因子ＨＢｘは、ウイルスの増殖に必要な工程において、Ｓｒｃを活性化する。Ｋｌｅｉｎら、ＥＭＢＯ Ｊ．，１８，５０１９，（１９９９）およびＫｌｅｉｎら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１７，６４２７（１９９７）。

多数の研究は、Ｓｒｃ発現と癌（例えば、大腸癌、乳癌、肝臓癌および膵臓癌、ある種のＢ細胞白血病およびリンパ腫）とを結び付けている。Ｔａｌａｍｏｎｔｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５３（１９９３）；Ｌｕｔｚら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．２４３，５０３（１９９８）；Ｒｏｓｅｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３７５４（１９８６）；Ｂｏｌｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２２５１（１９８７）；Ｍａｓａｋｉら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２７，１２５７（１９９８）；Ｂｉｓｃａｒｄｉら、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７６，６１（１９９９）；Ｌｙｎｃｈら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ，７，１４１６（１９９３）。さらに、卵巣および大腸の腫瘍細胞で発現されたアンチセンスＳｒｃは、腫瘍の成長を阻害することが明らかとなっている。Ｗｉｅｎｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５，２１６４（１９９９）；Ｓｔａｌｅｙら、Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆ．，８，２６９（１９９７）．
他のＳｒｃ系統キナーゼもまた、潜在的な治療標的である。Ｌｃｋは、Ｔ細胞情報伝達において、一定の役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子を欠いたマウスは、胸腺細胞を発生する能力に乏しい。Ｔ細胞情報伝達のポジティブなアクチベーターとしてのＬｃｋの機能は、Ｌｃｋ阻害剤が自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ）を治療するのに有用であり得ることを示唆している。Ｍｏｌｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ，３５７，１６１（１９９２）。Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＬｙｎは、骨髄白血球におけるインテグリン情報伝達の重要な媒介物として、同定されている。Ｌｏｗｅｌｌら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，６５，３１３（１９９９）。従って、これらのキナーゼ媒介物を阻害することは、炎症を治療するのに有用であり得る。Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００，２５（７），７１７，（２０００）。

特に、ＳｒｃおよびＬｃｋキナーゼ活性化に関連した上記状態の大部分に対する現在利用できる治療選択肢が比較的に不十分であることを考慮して、これらの状態を治療する際に有用な新しい治療剤を開発するというまだあまり対処されていない医学的要求が存在する。

（発明の要旨）
ここで、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＳｒｃおよびＬｃｋタンパク質キナーゼの阻害剤として、有効であることを見出した。これらの化合物は、式Ｉを有するか、その薬学的に受容可能な誘導体を有する：

ここで、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、以下で定義するとおりである。

これらの化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、以下を含めた種々の疾患を治療するかその状態を軽減するのに有用である：高カルシウム血症、骨粗鬆症、骨関節炎、癌、骨転移の対症療法、パジェット病、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶）、アレルギー、関節リウマチおよび白血病。

（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体に関する：

ここで：
Ａ−Ｂは、Ｎ−ＯまたはＯ−Ｎである；
Ｒ^１は、ハロゲン、ＮＯ_２、Ｔ_ｙＲまたはＴＣＮから選択される；
各Ｔは、別個に、必要に応じて置換したＣ_１〜Ｃ_６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲＳＯ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２ＮＲまたはＳＯ_２で置き換えられる；
ｙは、０または１である；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ_１〜Ｃ_６脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素上の２個のＲは、該窒素と一緒になって、飽和、部分不飽和または完全不飽和の３〜７員環を形成し、該３〜７員環は、そこに結合した該窒素に加えて、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する；
Ｒ^２は、ＲまたはＡｒ^１である；
Ｇは、Ｘ_ｍＲまたはＸ_ｍＡｒ^１から選択される；
各ｍは、別個に、０または１から選択される；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＳＯ_２ＮＨ、ＮＨＳＯ_２またはＮＨＳＯ_２ＮＨから選択される；
各Ａｒ^１は、別個に、必要に応じて置換した環から選択され、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ^３は、ＺＱ_ｎＲ^５またはＺＱ_ｎＲ^７から選択され、ここで、ＺＱ_ｎＲ^７は、水素ではない；
Ｑは、必要に応じて置換したＣ_１〜Ｃ_６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの１個または２個の非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２またはＳＯ_２ＮＲで置き換えられる；但し、Ｑの該必要に応じて置き換えたメチレン単位は、Ｒ^７と隣接していないメチレン単位である；
各ｎは、別個に、０または１から選択される；
Ｚは、原子価結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＳＯ_２ＮＨまたはＮＨＳＯ_２から選択される；
Ｒ^４は、Ｒ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣＯ_２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＳＯ_２Ｒ、ＮＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲまたはＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒから選択されるか、該フェニル環の隣接位置にある２個のＲ^４は、一緒になって、飽和、部分不飽和または完全不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ^５は、Ａｒ^１であり、ここで、Ｒ^５は、必要に応じて、３個までのＲ^６で置換される；
各Ｒ^６は、別個に、Ｒ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣＯ_２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＳＯ_２Ｒ、ＮＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲまたはＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒから選択されるか、Ｒ^５の隣接位置にある２個のＲ^６は、一緒になって、飽和、部分不飽和または完全不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する；そして
Ｒ^７は、Ｒ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣＯ_２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＳＯ_２Ｒ、ＮＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲまたはＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒから選択される；但し、（ａ）Ｒ^３がＺＱＲ^７であるとき、Ｒ^１は、水素以外のものであり、そして（ｂ）Ｒ^１が水素であるとき、Ｒ^５は、フェニル以外のものである。

特に明記しない限り、本明細書中で使用する以下の定義を適用する。

「必要に応じて置換した」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用される。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能部分にて、置換基を有し得、各置換は、他のものと無関係である。

本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖または分枝Ｃ_１〜Ｃ_８炭化水素鎖（これは、完全に飽和されているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）または単環式Ｃ_３〜Ｃ_８炭化水素または二環式Ｃ_８〜Ｃ_１２炭化水素（これは、完全に飽和されているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ぶ）、これは、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。例えば、適切な脂肪族基には、直鎖または分枝のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」および「アルコキシカルボニル」との用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として使用されるが、１個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を含む。「アルケニル」および「アルキニル」との用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として使用されるが、２個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を含む。

「ヘテロ原子」との用語は、窒素、酸素またはイオウを意味し、そして窒素およびイオウの任意の酸化形状、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形状を含む。また「窒素」との用語は、複素環の置換可能窒素を含む。一例として、酸素、イオウまたは窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する飽和環または部分不飽和環では、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）またはＮＲ^＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるように）であり得る。

本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が１個またはそれ以上の不飽和単位を有することを意味し、これは、アリール環を含む。

「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この環内の少なくとも１つはアリール基であり、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。「アリール」との用語はまた、以下で定義するヘテロアリール環系を意味する。

本明細書中で使用する「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式（の）」との用語は、５員〜１４員を有する非芳香族の単環式、二環式または三環式の環系であって、１員またはそれ以上がヘテロ原子であるものを意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。

「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と相互交換可能に使用され得る。

アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン、−Ｒ^０、−Ｒ^０、−ＳＲ^０、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、必要に応じてＲ^０で置換したフェニル（Ｐｈ）、必要に応じてＲ^０で置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じてＲ^０で置換した−ＣＨ_２（Ｐｈ）、必要に応じてＲ^０で置換した−ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）、必要に応じてＲ^０、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＣＯ_２Ｒ^０、−ＮＲ^０ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−ＮＲ^０ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＮＲ^０ＣＯ_２Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−ＣＯ_２Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^０、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^０、−ＮＲ^０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＳＯ_２Ｒ^０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^０）_２または−（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^０で置換した５員〜６員ヘテロアリール環または複素環、から選択され、ここで、各Ｒ^０は、別個に、水素、必要に応じて置換したＣ_１〜６脂肪族、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ_２（Ｐｈ）から選択される。Ｒ^０の脂肪基上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）またはハロＣ_１〜４脂肪族から選択される。

脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したもの、および以下から選択される：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ^＊、＝ＮＮ（Ｒ^＊）_２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣＯ_２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ_２（アルキル）または＝ＮＲ^＊であって、ここで、各Ｒ^＊は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ_１〜６脂肪族から選択される。Ｒ^＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ_１〜４脂肪族）から選択される。

非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ^＋、−Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＣＯ_２Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^＋）_２または−ＮＲ^＋ＳＯ_２Ｒ^＋から選択される；ここで、Ｒ^＋は、水素、必要に応じて置換したＣ_１〜６脂肪族、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ_２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）、または非置換５員〜６員ヘテロアリール環もしくは複素環である。Ｒ^＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ_１〜４脂肪族）から選択される。

「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝の炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか、あるいは１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得るものを意味し、そして分子の残りに対する２個の結合点を有すする。

置換基または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生じる場合にのみ、許容できる。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、少なくとも１週間にわたって、４０℃以下の温度で保ったとき、実質的に変化しないものである。

本発明の特定の化合物が互変異性形状で存在し得ることが当業者に明らかであり、これらの化合物のこのような互変異性形状の全てが、本発明の範囲内であることは、当業者に明らかである。

特に指定のない限り、本明細書中で描写した構造はまた、これらの構造の全ての立体化学形状（すなわち、各非対称中心に対するＲ形状およびＳ形状）を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一立体化学異性体だけでなく、鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物もまた、本発明の範囲内である。特に指定のない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置換したこと以外、あるいは炭素を^１３Ｃまたは^１４Ｃに富んだ炭素で置換したこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物検定での分析器具またはプローブとして、有用である。

１実施形態によれば、本発明は、式ＩａまたはＩｂの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体に関する：

ここで、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上で記述したとおりである。

式ＩａおよびＩｂの好ましいＧ基は、Ｘ_ｍＲまたはＸ_ｍＡｒ^１から選択され、ここで、各Ｘは、存在するとき、各Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｒは、Ｃ_１〜４脂肪族であり、そしてＡｒ^１は、必要に応じて置換した５〜６員の飽和環またはアリール環であり、該飽和環またはアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する。式ＩａおよびＩｂのさらに好ましいＧ基は、Ｓ−フェニル、Ｏ−フェニル、ＯＭｅ、または必要に応じて置換したシクロヘキシル環、フェニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環またはピリジル環から選択される。Ｇ基上の好ましい置換基には、Ｒ^０、ＯＲ^０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^０およびＣ（Ｏ）ＯＲ^０が挙げられる。

式ＩａおよびＩｂの好ましいＲ^２基は、Ｒから選択され、ここで、Ｒは、必要に応じて置換したＣ_１〜４脂肪族基である。式ＩａおよびＩｂのさらに好ましいＲ^２基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはｔ−ブチルから選択される。

式ＩａおよびＩｂの好ましいＲ^１基は、Ｒ、Ｔ_ｙＲまたはＴＣＮから選択され、ここで、各Ｔは、別個に、Ｃ_１〜４アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの１個のメチレン単位は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨまたはＳで置き換えられ、そして各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ_１〜４脂肪族から選択される。式ＩａおよびＩｂのさらに好ましいＲ^１基は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３およびＣＨ_２ＯＨから選択される。

好ましいＲ^４基は、式ＩａおよびＩｂの化合物に存在するとき、Ｒ、ＯＲ、ＣＮ、ハロゲンおよびＮ（Ｒ）_２から選択される。さらに好ましいＲ^４基は、式ＩａおよびＩｂの化合物に存在するとき、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、クロロ、フルオロ、ヨード、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３およびＮ（ＣＨ_３）_２から選択される。

式ＩａおよびＩｂの好ましいＺ基は、原子価結合、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＮＨＣ（Ｏ）から選択される。

式ＩａおよびＩｂの好ましいＱ基は、存在するとき、Ｃ_１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｑの１個または２個の非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＣ（Ｏ）で置き換えられる。式ＩａおよびＩｂのさらに好ましいＱ基は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＲ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４ＮＨＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−から選択される。

式ＩａおよびＩｂの好ましいＲ^５基は、５〜６員の飽和環またはアリール環から選択され、該飽和環またはアリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜２個のヘテロ原子を有し、ここで、該環は、必要に応じて、２個までのＲ^６基で置換されている。

式ＩａおよびＩｂのさらに好ましいＲ^５基は、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルから選択される。Ｒ^５環上の好ましいＲ^６置換基は、存在するとき、Ｒ、ＯＲまたはＮ（Ｒ）_２から選択される。Ｒ^５環上のさらに好ましいＲ^６置換基は、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_３である。

式ＩａおよびＩｂの好ましいＲ^７基は、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲおよびＮＲＣ（Ｏ）Ｒから選択される。式ＩａおよびＩｂのさらに好ましいＲ^７基は、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＮＨ_２、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨＣＯ_２ｔ−ブチル、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３およびＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される。

本発明の他の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体に関する：

ここで、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、上で定義したとおりである。

式ＩＩの好ましいＧ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^４基は、上記式ＩａおよびＩｂの化合物について記述したものである。

式ＩＩの好ましいＲ^３基は、Ｚが原子価結合でありかつＱがＣ_１〜Ｃ_３アルキリデン鎖であるものである。式ＩＩのＲ^３の好ましいＲ^５基およびＲ^７基は、上記式ＩａおよびＩｂの化合物について記述したものである。

式ＩＩの代表的な構造は、以下の表１で示す。

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好ましい実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体に関する：

ここで、Ｇ、Ｑ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７は、上で定義したとおりである。

式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの好ましいＧ、Ｑ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７基は、上記式ＩａおよびＩｂの化合物について記述したものである。

式ＩＩＩａの代表的な構造は、以下の表２で示す。

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式ＩＩＩｂの代表的な構造は、以下の表３で示す。

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好ましい実施形態によれば、本発明は、式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体に関する：

ここで、Ｇ、Ｑ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７は、上で定義したとおりである。

式ＩＶａおよびＩＶｂの好ましいＧ、Ｑ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７基は、上記式ＩａおよびＩｂの化合物について記述したものである。

式ＩＶａの代表的な構造は、以下の表４で示す。

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式ＩＶｂの代表的な構造は、以下の表５で示す。

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好ましい実施形態によれば、本発明は、式ＶａまたはＶｂの化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体に関する：

ここで、Ｇ、Ｑ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７は、上で定義したとおりである。

式ＶａおよびＶｂの好ましいＧ、Ｑ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^７基は、上記式ＩａおよびＩｂの化合物について記述したものである。

式Ｖａの代表的な構造は、以下の表６で示す。

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式Ｖｂの代表的な構造は、以下の表７で示す。

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本化合物は、一般図式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩ、ならびに以下で示す合成実施例で説明するように、一般に、類似の化合物について当業者に公知の方法により、調製され得る。

（図式Ｉ）

試薬および条件：（ａ）Ｈ_２ＮＯＨ−ＨＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｂ）ＨＣｌ、オキソン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ；（ｃ）２，４−ペンタンジオン、Ｅｔ_３Ｎ、ＥｔＯＨ；（ｄ）メチルカーボネート；（ｅ）ＤＭＦ−ＤＭＡ；（ｆ）３，５−ジメトキシフェニルグアニジン、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ。

一例としての化合物ＩＩＩｂ−２３を使用して、上記図式Ｉは、式Ｉ（ここで、Ｒ^１は、水素以外のものである）の化合物を調製するのに使用され得る一般合成経路を示す。工程（ａ）では、シクロヘキサンカルボアルデヒド（１）は、室温で、２時間にわたって、ＣＨ_２Ｃｌ_２中にて、Ｈ_２ＮＯＨ、ＨＣｌおよびＥｔ_３Ｎで処理される。得られた中間体は、さらに、１，４−ジオキサンおよびＤＭＦ中にて、室温で、５時間にわたって、ＨＣｌおよびオキソンで処理して、２を得る。ＥｔＯＨ中にて、７０℃で、１２〜１８時間にわたり、２を２，４−ペンタンジオンおよびＥｔ_３Ｎで処理することにより、イソキサゾール３が形成される。得られたイソキサゾール化合物３は、メチルカーボネートで処理されて、化合物４が得られ、これは、次いで、７０℃で、１２〜１８時間にわたって、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールで処理されて、エナミン誘導体５が得られる。工程（ｆ）では、エナミン誘導体５は、ＭｅＯＨ中にて、８５℃で、１２〜１８時間にわたって、ジメトキシフェニルグアニジンおよびＮａＯＭｅと化合されて、所望の化合物ＩＩＩｂ−２３が得られる。

出発物質としてのエステル化合物ＩＩＩｂ−２３を使用して、以下の図式ＩＩで描写するように、種々のＲ^１基を有する化合物が得られる。

（図式ＩＩ）

試薬および条件：（ｇ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、還流、３０分間；（ｈ）ピリジン、フッ化シアヌル、ＴＨＦ、−２０℃；（ｉ）ＮａＢＨ_４、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ；（ｊ）ＮＨ_４ＯＡｃ、アセトン；（ｋ）ＰＯＣｌ_３、ベンゼン、還流、１５時間。

上記図式ＩＩは、エステル化合物ＩＩＩｂ−２３から、種々のＲ^１置換基を有する化合物が調製される方法を示す。工程（ｇ）では、Ｒ^１エステル基は、メタノール中にて、水酸化ナトリウムで加水分解されて、遊離酸化合物ＩＩＩｂ−２４を形成する。化合物ＩＩＩｂ−２４をフッ化シアヌルで処理することにより、アシルフルオライド中間体６が調製され、これは、次いで、６を水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより、ヒドロキシメチル化合物ＩＩＩｂ−２５を調製するのに利用される。化合物６はまた、６をアセトン中にて酢酸アンモニウムで処理することにより、アミド化合物ＩＩＩｂ−２６を調製するのに利用される。化合物ＩＩＩｂ−２６は、次いで、ベンゼン中にて、還流状態で、ＰＯＣｌ_３で処理されて、シアノ化合物ＩＩＩｂ−２７を形成する。Ｒ^１が水素以外である他の化合物は、図式ＩおよびＩＩで上で記述した方法と実質的に類似の方法により、調製され得る。

（図式ＩＩＩ）

試薬および条件：（ａ）ＤＭＦ−ＤＭＡ、ＴＨＦ、７０℃、１２〜１８時間；（ｂ）ジオキサン、シアナミド、ＨＣｌ、８０℃、１２〜１８時間；（ｃ）ＭｅＯＨ、ＮａＯＭｅ、８５℃、１２〜１８時間；（ｄ）エタノール、ギ酸アンモニウム、Ｐｄ／Ｃ、室温、１２〜１８時間；（ｅ）ＤＥＡＤ、ＴＨＦ、ＰＰｈ_３、２−ブロモエタノール、０℃→室温、４時間；（ｆ）ピペリジン−４−オール、ＣＨ_３ＣＮ、６０℃、５時間。

一例として化合物ＩＩＩａ−５を使用して、上記図式ＩＩＩは、式ＩＩＩａの化合物を調製するのに使用され得る一般合成経路を示す。出発物質であるイソキサゾール３は、上で示すように、図式Ｉの工程（ａ）〜（ｃ）で図示した方法により、得ることができる。イソキサゾール３は、ＴＨＦ中にて、７０℃で、一晩、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）で処理される。その反応混合物は、次いで、水性ワークアップ後、冷却され、カラムクロマトグラフィーで精製されて、エナミノン７が得られる。

アリールグアニジン９は、８をＨＣｌと共にジオキサン中にてシアナミドで処理することにより、３−ベンジルオキシフェニルアミン（８）から調製される。得られたアリールグアニジン９は、次いで、ナトリウムメトキシドを有するメタノール中にて、エナミノン７と化合されて、水性ワークアップおよび精製後、ピリミジン化合物１０が得られる。１０上のベンジル基は、炭素上パラジウムの存在下にて、ギ酸アンモニウムを使用する移動水素化（ｔｒａｎｓｆｅｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）により除去されて、フェノール１１が得られる。フェノール１１は、さらに、当業者で周知の方法により誘導体化されて、式ＩＩＩａの種々の化合物が得られる。例えば、上記図式ＩＩＩで示すように、フェノール１１は、Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ条件下にて、２−ブロモエタノールでカップリングされて、ブロモ誘導体１２が得られる。ブロモ誘導体１２は、種々の基をアルキル化するのに使用されて、式ＩＩＩａの種々の化合物（例えば、ＩＩＩａ−５を得るために上で示したピペリジン−４−オール）が得られる。上記化合物ＩＩＩａ−５を生成するのに使用される条件の詳細は、以下の実施例で示す。

（図式ＩＶ）

試薬および条件：（ａ）化合物２、Ｅｔ_３Ｎ、ＥｔＯＨ；（ｂ）Ｒ^１ＣＨ_２ＭｇＢｒ、Ｅｔ_３Ｎ、Ｅｔ_２Ｏ；（ｃ）ＤＭＦ−ＤＭＡ；（ｄ）化合物９、ＭｅＯＨ、ＮａＯＭｅ；（ｅ）Ｐｄ／Ｃ、ギ酸アンモニウム、ＥｔＯＨ；（ｆ）ＤＥＡＤ、ＴＨＦ、ＰＰｈ_３、Ｒ^５Ｑ_ｎＯＨまたはＲ^７Ｑ_ｎＯＨ。

上記図式ＩＶは、Ｒ^１が水素以外である式Ｉａの化合物を調製する一般方法を描写している。上で示したように、イソキサゾール中間体１４は、化合物２を式１３のエステルと化合することにより、調製される。エステル１４は、次いで、エーテル中にて、グリニヤール試薬で処理されて、化合物１５が得られる。化合物１５は、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールで処理されて、エナミノン１６を形成し、これは、グアニジン誘導体９とカップリングされて、ピリミジン化合物１７が得られる。次いで、ピリミジン誘導体１７は、移動水素化条件にかけられて、そのベンジル保護基を除去し、アルコール１８が得られる。化合物１８は、次いで、多種多様なＱ_ｎＲ^５基またはＱ_ｎＲ^７基にカップリングされて、化合物１９および２０が得られる。図式ＩＶは、種々のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^７の基を有する化合物を調製するように受け入れられる。式Ｉａの特定の化合物を調製するために、図式ＩＶで記述した方法へと変更する必要があり得、これら変更は、当業者に周知である。

（図式Ｖ）

試薬および条件：（ａ）３−ＮＯ_２−フェニルグアニジン、Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ；（ｂ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ_２、ＭｅＯＨ；（ｃ）Ｒ^５Ｑ_ｎＣＯ_２Ｈ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｄ）Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ＮａＣＮＢＨ_３、ＭｅＯＨ。

上記図式Ｖは、式ＩＶａおよびＶａの化合物を調製するのに使用され得る一般方法を示す。この方法では、化合物７は、上記図式ＩＩＩで記述しているように、通常の様式で、３−ニトロフェニルグアニジンとカップリングされて、ピリミジン化合物２１が得られる。そのニトロ基は、次いで、水素化条件を使用して還元されて、アミノ化合物２２が得られる。アミノ化合物２２は、次いで、当業者に公知の標準カップリング条件を使用し、酸にカップリングされる。工程（ｃ）にて上で描写したカップリング条件は、ＣＨ_２Ｃｌ_２中でヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下にて、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を使用して例示され、式Ｖａのアミド化合物２３が得られる。アミド２３は、次いで、工程（ｄ）の還元アミノ化条件にかけられ得、式ＩＶａの化合物２４が得られる。

（図式ＶＩ）

試薬および条件：（ａ）ＬｉＢＨ_４、ＴＭＳ−Ｃｌ、ＴＨＦ；（ｂ）ＢＯＣ−無水物、ＮａＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ、水；（ｃ）塩化オキサリル、ＤＭＳＯ、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｄ）Ｈ_２ＮＯＨ・ＨＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｅ）ＮＣＳ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｆ）２，４−ペンタンジオノン、Ｅｔ_３Ｎ、ＥｔＯＨ；（ｇ）ＤＭＦ−ＤＭＡ；（ｈ）３−ＯＢｎ−フェニルグアニジン、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；（ｉ）ＨＣｌ、ジオキサン；（ｊ）無水酢酸、ピリジン；（ｋ）ホスゲン、ＮＨ_４ＯＨ。

上記図式ＶＩは、図示しているように、Ｒ^２が窒素含有複素環（例えば、ピペリジン）である式ＩＩＩａの化合物を調製する一般方法を描写している。

ＬｃｋまたはＳｒｃタンパク質キナーゼ阻害剤として本発明で使用される化合物の活性は、当該技術分野で公知の方法に従って、インビトロ、インビボまたは細胞株にて、アッセイされ得る。インビトロアッセイには、活性化したＬｃｋまたはＳｒｃのリン酸化活性またはＡＴＰ分解酵素活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。別のインビトロアッセイは、その阻害剤がＬｃｋまたはＳｒｃに結合する性能を定量化する。阻害剤の結合は、その阻害剤を結合前に放射標識し、阻害剤／Ｌｃｋ複合体または阻害剤／Ｓｒｃ複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することにより、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、競合実験を実行することにより決定され得、この場合、新しい阻害剤は、公知の放射性リガンドに結合したＬｃｋまたはＳｒｃタンパク質キナーゼと共にインキュベートされる。ＬｃｋキナーゼまたはＳｒｃキナーゼの阻害剤として本発明で利用される化合物をアッセイする詳細な条件は、以下の実施例で示す。

他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する組成物または薬学的に受容可能な組成物を提供する。本発明の組成物中での化合物の量は、生体試料または患者において、タンパク質キナーゼ（特に、ＬｃｋまたはＳｒｃ）を検出可能に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物が必要な患者に投与するように処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に経口投与するように、処方される。

本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。

「薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクル」との用語は、処方する化合物の薬理学的な活性を損なわない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを意味する。本発明の組成物で使用され得る薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する「検出可能に阻害する」との用語は、該組成物およびＬｃｋまたはＳｒｃタンパク質キナーゼを含有する試料と、該組成物なしでＬｃｋまたはＳｒｃタンパク質キナーゼを含有する等価試料との間のＬｃｋまたはＳｒｃタンパク質キナーゼの測定可能な変化を意味する。

「薬学的に受容可能な誘導体」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。本明細書中で使用する「それらの阻害活性代謝物または残留物」との用語は、その代謝物または残留物もまた、ＬｃｋまたはＳｒｃタンパク質キナーゼの阻害剤であることを意味する。

本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基から誘導したものが挙げられる。適切な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で、使用できる。

適切な塩基から誘導した塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１〜４アルキル）_４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物を得ることができる。

本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したレザバを介して、投与できる。本明細書中で使用する「非経口的」との用語は、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含める。好ましくは、これらの組成物は、経口的、腹腔内または静脈内で投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形状は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って、処方できる。この無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として、無菌の非揮発性油が慣用的に使用されている。

この目的には、いずれかのブランドの非揮発性油が使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または類似の分散剤（これらは、乳濁液または懸濁液を含めた薬学的に受容可能な剤形を処方する際に、通例、使用される）を含有できる。他の通例使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）またはバイオアベイラビリティー向上剤（これらは、薬学的に受容可能な固体、液状または他の剤形を製造する際に、通例使用される）もまた、処方の目的のために、使用できる。

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、いずれかの経口的に適切な剤形（これには、カプセル、錠剤、水性懸濁液または水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、経口投与できる。経口用途のための錠剤の場合には、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的に、添加される。カプセル形状での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途に水性懸濁液が必要なとき、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましいなら、ある種の甘味料、香料または着色剤を添加してもよい。

あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための座剤の形状で投与され得る。これらは、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）と混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、治療の標的が局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸管の疾患を含めて）を含むとき、局所的に投与できる。これらの領域または器官のそれぞれに適切な局所製剤は、容易に調製される。

下部腸管に対する局所適用は、直腸座剤処方（上記）により、または適切な浣腸処方にて、行うことができる。局所的な皮膚貫通パッチもまた、使用できる。

局所的に適用するためには、この薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれ以上の担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切な軟膏で、処方できる。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液状石油、白色鉱油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に適切な担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む受容可能なローションまたはクリームで処方できる。適切な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。

眼科用途には、この薬学的に受容可能な組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしで、ｐＨを調整した等張の無菌生理食塩水の微細化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整した等張の無菌サリンの溶液として、処方できる。あるいは、眼科用途には、この製薬組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）に処方できる。

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与され得る。このような組成物は、薬剤処方の技術分野で周知の技術に従って調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製できる。

最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に処方される。

単一剤形の組成物を製造する担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。好ましくは、これらの組成物は、これらの組成物を受ける患者に０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量の阻害剤が投与できるように、処方されるべきである。

任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、常食、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度を含む）に依存することが理解できるはずである。この組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物にも依存する。

治療または予防する特定の状態または疾患に依存して、本発明の組成物中には、単剤治療でその状態を治療または予防するのに通常投与される追加治療薬もまた、存在し得る。本明細書中で使用するように、特定の疾患または状態を治療または予防するのに通常投与される追加治療薬は、「治療する疾患または状態に適切である」として、知られている。

例えば、増殖性疾患および癌を治療するために、化学療法薬または他の抗増殖薬が本発明の化合物と併用され得る。公知の化学療法薬の例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の阻害剤がまた併用され得る薬剤の他の例には、アルツハイマー病の治療薬（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病の治療薬（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジルおよびアマンダジン）；多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロン）；喘息の治療薬（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病の治療薬（例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール）；抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン）；免疫調節薬または免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬）；循環器病の治療薬（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬およびスタチン）；肝臓病の治療薬（例えば、コルチコステロイド、コレステラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬）；血液障害の治療薬（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子）；ならびに免疫不全疾患の治療薬（γ−グロブリン）が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の組成物中に存在する追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示された組成物中の追加治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその治療薬を含有する組成物中で通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。

他の実施形態によれば、本発明は、生体試料において、ＬｃｋまたはＳｒｃキナーゼ活性を阻害する方法に関し、該方法は、該生体試料を、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。

本明細書中で使用する「生体試料」との用語は、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られる生検材料；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液またはそれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。

生体試料でのＬｃｋまたはＳｒｃのキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植、生体試料の保存および生物検定が挙げられるが、これらに限定されない。

他の実施形態によれば、本発明は、患者において、ＬｃｋまたはＳｒｃが媒介する疾患または状態を治療するかその重篤度を軽減する方法を提供し、該方法は、該患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。

本明細書中で使用する「Ｓｒｃが媒介する疾患」または「Ｌｃｋが媒介する疾患」とは、ＳｒｃまたはＬｃｋが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、これらの化合物は、１種またはそれ以上のＳｒｃ系統キナーゼの活性により影響されることが知られている疾患または状態を治療するのに有用である。このような疾患または状態には、高カルシウム血症、再狭窄、骨粗鬆症、骨関節炎、骨転移の対症療法、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、移植片対宿主病、Ｔ細胞媒介過敏症、橋本甲状腺炎、ギランバレー症候群、狼瘡、慢性閉塞性肺障害、接触性皮膚炎、癌、パジェット病、喘息、虚血または再灌流傷害、アレルギー疾患、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性鼻炎が挙げられる。特に、Ｓｒｃ活性により影響される疾患には、高カルシウム血症、骨粗鬆症、骨関節炎、癌、骨転移の対症療法およびパジェット病が挙げられる。特に、Ｌｃｋ活性により影響される疾患には、自己免疫疾患、アレルギー、関節リウマチおよび白血病が挙げられる。

好ましい実施形態は、高カルシウム血症、骨粗鬆症、骨関節炎、または骨転移の対症療法から選択されるＳｒｃまたはＬｃｋが媒介する疾患を治療または予防するために使用される方法に関する。

代替実施形態では、追加治療剤を含有しない組成物を利用する本発明の方法は、前記患者に、追加治療剤を別々に投与する追加工程を包含する。これらの追加治療剤は、別々に投与されるとき、本発明の組成物の投与前、投与と連続して、または投与後、患者に投与され得る。

本発明の化合物またはそれらの製薬組成物はまた、移植可能医療用具（例えば、補綴物、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）を被覆する組成物に取り込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後に血管壁が再び狭くなること）を克服するのに使用されている。しかしながら、ステントまたは他の移植可能装置を使用している患者は、血餅の形成または血小板の活性化というリスクがある。これらの好ましくない影響は、その装置を、キナーゼ阻害剤を含有する薬学的に受容可能な組成物で予め被覆することにより、防止または軽減され得る。適切な被覆および被覆した移植可能装置の一般的な作製は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号で記述されている。これらの被覆には、典型的には、生体適合性高分子材料（例えば、ヒドロゲル重合体、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニルおよびそれらの混合物）がある。これらの被覆は、さらに、その組成物で制御した放出特性を与えるために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適切なトップコートにより、覆われ得る。本発明の化合物で被覆される移植可能装置は、本発明の他の実施形態である。

本明細書中に記載した本発明をさらに十分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明を限定するものとして解釈すべきではないことが理解されるはずである。

（実施例１）

シクロヘキサンカルボアルデヒドオキシム：シクロヘキサンカルボアルデヒド（４ｍｌ、３３．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）溶液に、室温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７６ｇ、３９．６２ｍｍｏｌ）に続いてＥｔ_３Ｎ（５．５２ｍｌ、３９．６２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を一晩攪拌した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとの間で分割し、層分離した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧して濃縮し、そして次の工程で直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．０−２．０（ｍ，１０Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），６．６（ｄ，０．５Ｈ），７．４（ｄ，０，５Ｈ），８．２（ｂｓ，１Ｈ）。

（実施例２）

シクロヘキサンカルボアルデヒドクロロオキシム（２）：実施例１で形成されたオキシム（１ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中で０．５Ｍ；１８．１６ｍｌ、９．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に、オキソン（２．７９ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応系をジエチルエーテルと水との間で分割し、層分離した。その有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、室温水浴を使用して、減圧して濃縮した。得られた低沸騰液体を、次の工程に直接進めた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．０−２．２（ｍ，１０Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），７．８（ｂｄ，１Ｈ）。

（実施例３）

１−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−エタノン（３）：２および２，４−ペンタンジオン（０．９３２ｍｌ、９．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．２６ｍｌ、９．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、７０℃で、一晩加熱した。その反応系をＥｔＯＡｃと水との間で分割し、層分離した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧して濃縮した。その粗生成物をシリカクロマトグラフィー（５％〜１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出）により精製して、２段階で、収率３７％で、化合物３（０．６３３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ０．８−２．０（ｍ，１０Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ）。

（実施例４）

１−（３−シクロヘキシル−５−メチルイソキサゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノプロペノン（７）：３（０．６３３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（４．０５ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、７０℃で、一晩加熱した。この反応系をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分割し、層分離した。その粗生成物をシリカクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出）により精製して、収率４４％で、エナミノン化合物７（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を得た。

（実施例５）

Ｎ−（３−ベンジルオキシ−フェニル）グアニジン（９）：５００ｍｌ丸底フラスコ中の３−ベンジルオキシ−フェニルアミン（２０．０ｇ、１００．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）懸濁液に、シアナミド（７．３９ｇ、１７５．９５ｍｍｏｌ）に続いて１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、４４ｍｌ、１７６．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を攪拌し、そして８０℃で、一晩加熱した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、ＮａＯＨ（６Ｎ、３５ｍｌ、２１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。減圧して、溶液の容量を５０ｍｌまで少なくし、得られた沈殿物を濾過により集めた。その固形生成物を減圧して一晩乾燥して、収率９８．４％で、アリールグアニジン９（２３．８ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ６．４−７．５（ｍ，９Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ）。

（実施例６）

（３−ベンジルオキシ−フェニル）−［４−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（１０）：封管中のエナミノン７（３．５ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ無水）溶液に、アリールグアニジン９（３．８８ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）に続いてメタノール中のナトリウムメトキシド（０．５Ｍ、３２．０６ｍｌ、１７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を攪拌し、そして８５℃で、一晩加熱した。その反応物を周囲温度まで冷却し、減圧して溶媒を除去した。その粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分割し、層分離した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧して溶媒を除去した。この粗生成物をシリカクロマトグラフィー（２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶出）により精製して、ピリミジン収率５５％で、化合物１０（３．２５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２−２．０（ｍ，１０Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ）、７．１−７．６（ｍ，９Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ）。

（実施例７）

３−［４−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール（１１）：ピリミジン１０（１．２５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、水（３ｍＬ）中のギ酸アンモニウム（２．５ｇ、３９．６４ｍｍｏｌ）に続いてＰｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％、１０重量％、湿潤）を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、その濾液を減圧して濃縮した。この濃縮物をＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁し、濾過により、過剰のギ酸アンモニウムを除去した。その濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧して溶媒を除去した。その粗生成物を、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用して、シリカのショートプラグでのフラッシングにより精製して、収率８９％で、所望のフェノール１１（０．８８ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２−２．０（ｍ，１０Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｄｄ，１Ｈ），７．３（ｂｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ）。

（実施例８）

［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−［４−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン（１２）：フェノール１１（８８０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、５ｍｌ）溶液に、０℃で、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．５２ｍｌ、３．２７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８５７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）に続いて２−ブロモエタノール（０．２３ｍｌ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、４時間攪拌し、減圧して溶媒を除去した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、収率６５％で、白色固形物として、所望のブロモ誘導体１２（７４５ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２−２．０（ｍ，１０Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ）。

（実施例９）

４−（２−｛３−［４−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン−４−オール（ＩＩＩａ−５）：封管中のブロモ化合物１２（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、１ｍＬ）溶液に、ピペリジン−４−オール（６６．３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に続いてトリエチルアミン１滴を加えた。その反応物を、６０℃で、５時間加熱した。この反応系を室温まで冷却し、減圧して溶媒を除去した。その濃縮物をＣＨ_２Ｃｌ_２と水との間で分割し、層分離した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧して溶媒を除去した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、収率７６％で、ＩＩＩａ−５（２４ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．２−２．０（ｍ，１４Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），４．１（ｔ．２Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，１Ｈ）。

（実施例１０）
本発明者は、上記実施例１〜９で記述した方法および図式Ｉ〜ＶＩで図示した方法と実質的に類似の方法により、式Ｉａの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性データは、以下の表８で要約するが、これは、Ｍ＋１（観察）、ＨＰＬＣおよび^１ＨＮＭＲデータを含み、ここで、「Ｙ」との用語は、その^１ＨＮＭＲデータが得られて指定の構造と一致することが分かったことを示す。「Ｒ_ｔ」との用語は、保持時間（分）を意味し、これは、示したＨＰＬＣ方法ＡまたはＢのいずれかを使用して、その化合物について得られ、ここで、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢは、以下で記述するとおりである。

（ＨＰＬＣ方法Ａ）
カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、３×１００ｍｍ
勾配：５分間で１０％ ^＊９０％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）；０．７分間で９０％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）；０．１分間で９０％ ^＊１０％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）；次いで、１．２分間で１０％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）
流速：１．０ｍｌ／分。

（方法Ｂ）
カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、３×１５０ｍｍ
勾配：７分間で１０％ ^＊９０％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）；２．０分間で９０％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）；１．０分間で９０％ ^＊１０％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）；次いで、２．０分間で１０％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）
流速：１．０ｍＬ／分。

化合物番号は、表１〜７で列挙した化合物番号に対応している。

（表８、式Ｉａの選択した化合物に対する特性データ）

以下の実施例は、本発明の化合物をＳｒｃおよびＬｃｋキナーゼの阻害剤として試験した方法を示す。

（実施例１１）
これらの化合物を、放射能ベースアッセイまたは分光測光アッセイのいずれかを使用して、ヒトＳｒｃキナーゼの阻害剤として、評価した。

（Ｓｒｃ阻害アッセイＡ：放射能ベースアッセイ）
これらの化合物を、バキュロウイルス細胞から発現し精製した全長組換えヒトＳｒｃキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製、ｃａｔ．ｎｏ．１４−１１７）の阻害剤として、アッセイした。ＡＴＰからＧｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１の組成のランダムポリＧｌｕ−Ｔｙｒ重合体基質（Ｓｉｇｍａ，ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ−０２７５）のチロシンへと^３３Ｐを取り込むことに従って、Ｓｒｃキナーゼの活性をモニターした。以下は、これらのアッセイ成分の最終濃度であった：０．０５ＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１０μＭのＡＴＰ（１反応あたり１〜２μＣｉ ^３３Ｐ−ＡＴＰ）、５ｍｇ／ｍｌのポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および１〜２単位の組換えヒトＳｒｃキナーゼ。典型的なアッセイでは、ＡＴＰを除いて全ての反応成分を予め混合し、そしてアッセイプレートウェルに等分した。このウェルに、ＤＭＳＯに溶解した阻害剤を加えて、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。^３３Ｐ−ＡＴＰとの反応を開始する前に、このアッセイプレートを、３０℃で、１０分間インキュベートした。反応の２０分後、これらの反応を、１５０μｌの１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（これは、２０ｍＭ Ｎａ_３ＰＯ_４を含有する）でクエンチした。次いで、クエンチした試料を、９６ウェルフィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ，ＵＮＩ−Ｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｆ Ｇｌａｓｓ Ｆｉｂｅｒ Ｆｉｌｔｅｒ，ｃａｔ ｎｏ．７７００−３３１０；これは、フィルタープレート真空マニホルドに設置した）に移した。フィルタープレートを、１０％ＴＣＡ（これは、２０ｍＭ Ｎａ_３ＰＯ_４を含有する）で４回洗浄し、次いで、メタノールで４回洗浄した。次いで、各ウェルに、シンチレーション流体２００μｌを加えた。これらのプレートを密封し、それらのフィルターに関連した放射能の量を、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンタで定量した。取り込まれた放射能を、その阻害剤の濃度の関数として、プロットした。そのデータを、競合阻害動力学モデルに当てはめて、その化合物のＫ_ｉを得た。

（Ｓｒｃ阻害アッセイＢ：分光測光アッセイ）
ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質のヒト組換えＳｒｃキナーゼで触媒したリン酸化によりＡＴＰから産生したＡＤＰを、共役酵素アッセイを使用して、定量した（Ｆｏｘら、（１９９８） Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７，２２４９）。このアッセイにて、１分子のＮＡＤＨは、このキナーゼ反応で産生されたＡＤＰの各分子に対して、ＮＡＤに酸化される。ＮＡＤＨの消失は、３４０ｎｍで、うまく追跡できる。

以下は、これらのアッセイ成分の最終濃度であった：０．０２５ＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌのポリＧｌｕ−Ｔｙｒおよび２５ｎＭの組換えヒトＳｒｃキナーゼ。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、２００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸脱水素酵素であった。

典型的なアッセイでは、ＡＴＰを除いて全ての反応成分を予め混合し、そしてアッセイプレートウェルに等分した。このウェルに、ＤＭＳＯに溶解した阻害剤を加えて、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。１００μＭのＡＴＰとの反応を開始する前に、このアッセイプレートを、３０℃で、１０分間インキュベートした。そのは、時間に伴う３４０ｎｍでの吸光度の変化（反応速度）を、分子装置プレート読み取り装置でモニターした。その速度データを、その阻害剤の濃度の関数として、競合阻害動力学モデルに当てはめて、その化合物のＫ_ｉを得た。

以下の化合物は、このＳｒｃ阻害アッセイにて、０．１マイクロモラー未満のＫ_ｉを生じた：ＩＩＩａ−１、ＩＩＩａ−２、ＩＩＩａ−３、ＩＩＩａ−４、ＩＩＩａ−５、ＩＩＩａ−６、ＩＩＩａ−７、ＩＩＩａ−８、ＩＩＩｂ−２８およびＶａ−１。これらの化合物番号は、表１〜７の化合物番号に対応している。

（実施例１２）
これらの化合物を、放射能ベースアッセイまたは分光測光アッセイのいずれかを使用して、ヒトＬｃｋキナーゼの阻害剤として、評価した。

（Ｌｃｋ阻害アッセイＡ：放射能ベースアッセイ）
これらの化合物を、バキュロウイルス細胞から発現し精製した全長ウシ胸腺Ｌｃｋキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製、ｃａｔ．ｎｏ．１４−１０６）の阻害剤として、アッセイした。ＡＴＰからＧｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１の組成のランダムポリＧｌｕ−Ｔｙｒ重合体基質（Ｓｉｇｍａ，ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ−０２７５）のチロシンへと^３３Ｐを取り込むことに従って、キナーゼの活性をモニターした。以下は、これらのアッセイ成分の最終濃度であった：０．０２５ＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１０μＭのＡＴＰ（１反応あたり１〜２μＣｉ ^３３Ｐ−ＡＴＰ）、５ｍｇ／ｍｌのポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および１〜２単位の組換えウシ胸腺Ｓｒｃキナーゼ。典型的なアッセイでは、ＡＴＰを除いて全ての反応成分を予め混合し、そしてアッセイプレートウェルに等分した。このウェルに、ＤＭＳＯに溶解した阻害剤を加えて、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。^３３Ｐ−ＡＴＰとの反応を開始する前に、このアッセイプレートを、３０℃で、１０分間インキュベートした。反応の２０分後、これらの反応を、１５０μｌの１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（これは、２０ｍＭ Ｎａ_３ＰＯ_４を含有する）でクエンチした。次いで、クエンチした試料を、９６ウェルフィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ，ＵＮＩ−Ｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｆ Ｇｌａｓｓ Ｆｉｂｅｒ Ｆｉｌｔｅｒ，ｃａｔ ｎｏ．７７００−３３１０；これは、フィルタープレート真空マニホルドに設置した）に移した。フィルタープレートを、１０％ＴＣＡ（これは、２０ｍＭ Ｎａ_３ＰＯ_４を含有する）で４回洗浄し、次いで、メタノールで４回洗浄した。次いで、各ウェルに、シンチレーション流体２００μｌを加えた。これらのプレートを密封し、それらのフィルターに結合した放射能の量を、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンタで定量した。取り込まれた放射能を、その阻害剤の濃度の関数として、プロットした。そのデータを、競合阻害動力学モデルに当てはめて、その化合物のＫ_ｉを得た。

（Ｌｃｋ阻害アッセイＢ：分光測光アッセイ）
ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質のヒト組換えＬｃｋキナーゼで触媒したリン酸化によりＡＴＰから生成したＡＤＰを、共役酵素アッセイを使用して、定量した（Ｆｏｘら、（１９９８） Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７，２２４９）。このアッセイにて、１分子のＮＡＤＨは、このキナーゼ反応で生成されたＡＤＰの全ての分子に対して、ＮＡＤに酸化される。ＮＡＤＨの消失は、３４０ｎｍで、うまく追跡できる。

以下は、これらのアッセイ成分の最終濃度であった：０．０２５ＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＤＴＴ、５ｍｇ／ｍｌのポリＧｌｕ−Ｔｙｒおよび５０ｎＭの組換えウシ胸腺Ｌｃｋキナーゼ。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、２００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸脱水素酵素であった。

典型的なアッセイでは、ＡＴＰを除いて全ての反応成分を予め混合し、そしてアッセイプレートウェルに等分した。このウェルに、ＤＭＳＯに溶解した阻害剤を加えて、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。１５０μＭのＡＴＰとの反応を開始する前に、このアッセイプレートを、３０℃で、１０分間インキュベートした。吸光度の３４０ｎｍでの時間に伴う変化（反応速度）を、分子装置プレート読み取り装置でモニターした。その速度データを、その阻害剤の濃度の関数として、競合阻害動力学モデルに当てはめて、その化合物のＫ_ｉを得た。

表１０は、このＬｃｋ阻害アッセイにおける本発明の選択した化合物の活性結果を示す。化合物番号は、表１〜７の化合物番号に対応している。０．１マイクロモル（μＭ）未満のＫ_ｉを有する化合物は、「Ａ」と評価し、０．１μＭと１μＭとの間のＫ_ｉを有する化合物は、「Ｂ」と評価し、そして１μＭより高いＫ_ｉを有する化合物は、「Ｃ」と評価する。

（表１０、選択した化合物のＬｃｋ活性）

本発明者は、本発明の多数の実施形態を記述しているものの、本発明者の基本的な例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するように変更できることが明らかである。従って、本発明の範囲は、例示の目的で表わされている特定の実施形態よりもむしろ、添付の特許請求の範囲で規定され得ることが理解できるはずである。

Claims (34)

1. 式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩：
   

   

   ここで：
   Ａ−Ｂは、Ｎ−Ｏである；
   Ｒ^１は、ハロゲン、ＮＯ_２、Ｔ_ｙＲまたはＴＣＮから選択される；
   各Ｔは、別個に、必要に応じて置換したＣ_１〜Ｃ_６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲＳＯ_２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２ＮＲまたはＳＯ_２で置き換えられる；
   ｙは、１である；
   各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ_１〜Ｃ_６脂肪族基から選択されるか、または同じ窒素上の２個のＲは、該窒素と一緒になって、飽和、部分不飽和または完全不飽和の３〜７員環を形成し、該３〜７員環は、そこに結合した該窒素に加えて、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する；
   Ｒ^２は、ＲまたはＡｒ^１である；
   Ｇは、Ｘ _ｍＡｒ^１から選択される；
   ｍは、０である；
   各Ａｒ^１は、別個に、必要に応じて置換した環から選択され、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
   Ｒ^３は、ＺＱ_ｎＲ^５またはＺＱ_ｎＲ^７から選択され、ここで、ＺＱ_ｎＲ^７は、水素では
   ない；
   Ｑは、必要に応じて置換したＣ_１〜Ｃ_６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの１個または２個の非隣接メチレン単位は、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２またはＳＯ_２ＮＲで置き換えられる；但し、Ｑの該必要に応じて置き換えたメチレン単位は、Ｒ^７と隣接していないメチレン単位である；
   各ｎは、別個に、０または１から選択される；
   Ｚは、原子価結合、Ｏ、ＮＨ、またはＮＨＣ（Ｏ）から選択される；
   Ｒ^４は、Ｒ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣＯ_２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＳＯ_２Ｒ、ＮＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲまたはＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒから選択されるか、該フェニル環の隣接位置にある２個のＲ^４は、一緒になって、飽和、部分不飽和または完全不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する；
   Ｒ^５は、Ａｒ^１であり、ここで、Ｒ^５は、必要に応じて、３個までのＲ^６で置換される；
   各Ｒ^６は、別個に、Ｒ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣＯ_２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＳＯ_２Ｒ、ＮＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲまたはＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒから選択されるか、Ｒ^５の隣接位置にある２個のＲ^６は、一緒になって、飽和、部分不飽和または完全不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する；そして
   Ｒ^７は、Ｒ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣＯ_２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＳＯ_２Ｒ、ＮＲＳＯ_２Ｎ（Ｒ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲまたはＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒから選択される、
   化合物。
2. 前記化合物が、式Ｉａを有するか、その薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物：
   

   

   。
3. 前記化合物が、式ＩＩを有するか、その薬学的に受容可能な塩である、請求項２に記載の化合物：
   

   

   。
4. Ｒ^３が、ＺＱ_ｎＲ^５であり；
   Ｚが、原子価結合、Ｏ、ＮＨまたはＮＨＣ（Ｏ）であり；そして
   Ｒ^５が、５〜６員の飽和環またはアリール環であり、該飽和環またはアリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜２個のヘテロ原子を有し、ここで、該環が、必要に応じて、２個までのＲ^６基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^３が、ＺＱ_ｎＲ^７であり；
   Ｚが、原子価結合、Ｏ、ＮＨまたはＮＨＣ（Ｏ）であり；そして
   Ｒ^７が、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲまたはＮＲＣ（Ｏ）Ｒから選択される、請求項３に記載の化合物。
6. 前記化合物が、式ＩＩＩａを有するか、その薬学的に受容可能な塩である、請求項２に記載の化合物：
   

   

   。
7. ｎが、１であり；
   Ｑが、Ｃ_１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの１個または２個の非隣接メチレン単位が、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＣ（Ｏ）で置き換えられ；そして
   Ｒ^５が、５〜６員の飽和環またはアリール環であり、該飽和環またはアリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜２個のヘテロ原子を有し、ここで、該環が、必要に応じて、２個までのＲ^６基で置換されている、請求項６に記載の化合物。
8. 前記化合物が、式ＩＩＩｂを有するか、その薬学的に受容可能な塩である、請求項２に記載の化合物：
   

   

   。
9. ｎが、１であり；
   Ｑが、Ｃ_１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの１個または２個の非隣接メチレン単位が、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＣ（Ｏ）で置き換えられ；そして
   Ｒ^７が、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲまたはＮＲＣ（Ｏ）Ｒから選択される、請求項８に記載の化合物。
10. 前記化合物が、式ＩＶａを有するか、その薬学的に受容可能な塩である、請求項２に記載の化合物：
    

    

    。
11. ｎが、１であり；
    Ｑが、Ｃ_１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの１個または２個の非隣接メチレン単位が、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＣ（Ｏ）で置き換えられ；そして
    Ｒ^５が、５〜６員の飽和環またはアリール環であり、該飽和環またはアリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜２個のヘテロ原子を有し、ここで、該環が、必要に応じて、２個までのＲ^６基で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
12. 前記化合物が、式ＩＶｂを有するか、その薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物：
    

    

    。
13. ｎが、１であり；
    Ｑが、Ｃ_１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの１個または２個の非隣接メチレン単位が、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＣ（Ｏ）で置き換えられ；そして
    Ｒ^７が、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲまたはＮＲＣ（Ｏ）Ｒから選択される、請求項１２に記載の化合物。
14. 前記化合物が、式Ｖａを有するか、その薬学的に受容可能な塩である、請求項２に記載の化合物：
    

    

    。
15. ｎが、１であり、
    Ｑが、Ｃ_１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの１個または２個の非隣接メチレン単位が、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＣ（Ｏ）で置き換えられ；そして
    Ｒ^５が、５〜６員の飽和環またはアリール環であり、該飽和環またはアリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜２個のヘテロ原子を有し、ここで、該環が、必要に応じて、２個までのＲ^６基で置換されている、請求項１４に記載の化合物。
16. 前記化合物が、式Ｖｂを有するか、その薬学的に受容可能な塩である、請求項２に記載の化合物：
    

    

    。
17. ｎが、１であり；
    Ｑが、Ｃ_１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの１個または２個の非隣接メチレン単位が、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＣ（Ｏ）で置き換えられ；そして
    Ｒ^７が、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲまたはＮＲＣ（Ｏ）Ｒから選択される、請求項１６に記載の化合物。
18. Ｇが、Ｘ _ｍＡｒ^１であり；
    各ｍが、０であり；
    Ｒが、Ｃ_１〜４脂肪族であり；そして
    Ａｒ^１が、必要に応じて置換した５〜６員の飽和環またはアリール環であり、該飽和環またはアリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、請求項４、５、７、９、１１、１３、１５または１７のいずれかに記載の化合物。
19. 前記化合物が、以下の表１の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    

    

    

    。
20. 前記化合物が、以下の表２の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    

    

    

    

    

    。
21. 前記化合物が、以下の表３の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    

    

    

    

    

    

    。
22. 前記化合物が、以下の表４の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    

    

    

    

    

    。
23. 前記化合物が、以下の表５の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    

    

    

    

    。
24. 前記化合物が、以下の表６の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    

    

    

    

    

    。
25. 前記化合物が、以下の表７の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    

    

    

    

    

    

    。
26. ＳｒｃまたはＬｃｋタンパク質キナーゼ活性を検出可能に阻害する量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する、組成物。
27. さらに、化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病の治療薬、パーキンソン病の治療薬、多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬、喘息の治療薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、循環器病の治療薬、肝臓病の治療薬、血液障害の治療薬、または免疫不全障害の治療薬から選択される追加治療薬を含有する、請求項２６に記載の組成物。
28. 生体試料において、ＳｒｃまたはＬｃｋタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生体試料を、以下のａ）またはｂ）と接触させる工程を包含する：
    ａ）請求項２６に記載の組成物；または
    ｂ）請求項１に記載の化合物。
29. 患者において、ＳｒｃまたはＬｃｋが媒介する疾患または状態を治療するかその症状を軽減するための組成物であって、該組成物は、以下のａ）またはｂ）を含有し、該組成物が、該患者に投与されることによって特徴付けられる、組成物：
    ａ）請求項２６に記載の組成物；または
    ｂ）請求項１に記載の化合物。
30. 前記Ｓｒｃ媒介疾患が、高カルシウム血症、再狭窄、骨粗鬆症、骨転移の対症療法、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、移植片対宿主病、Ｔ細胞媒介過敏症、橋本甲状腺炎、ギランバレー症候群、狼瘡、慢性閉塞性肺障害、接触性皮膚炎、癌、パジェット病、喘息、虚血または再灌流傷害、アレルギー疾患、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性鼻炎から選択される、請求項２９に記載の組成物。
31. 前記Ｌｃｋ媒介疾患が、自己免疫疾患、アレルギー、関節リウマチおよび白血病から選択される、請求項２９に記載の組成物。
32. 前記組成物が、化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病の治療薬、パーキンソン病の治療薬、多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬、喘息の治療薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、循環器病の治療薬、肝臓病の治療薬、血液疾患の治療薬、または免疫不全疾患の治療薬から選択される追加治療薬とともに投与されることによって特徴付けられ、ここで、
    該追加治療薬が、治療する疾患に適切であり；そして
    該追加治療薬が、単一剤形として、該組成物と共に投与されるか、または複数剤形の一部として、該組成物とは別に投与されることによってさらに特徴付けられる、請求項２９に記載の組成物。
33. 移植可能装置を被覆する組成物であって、請求項１に記載の化合物と、該移植可能装置を被覆するのに適切な担体とを含有する、組成物。
34. 請求項３３に記載の組成物で被覆される、移植可能装置。