CN101316843B - 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用作极光(Aurora)蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了含有这类化合物的药物可接受性组合物，以及利用这类化合物和组合物治疗各种疾病、症状和障碍的方法。本发明还提供了制备本发明所述化合物的方法。

Description

用作激酶抑制剂的氨基嘧啶
技术领域
本发明涉及一种用作极光(Aurora)蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了含有这类化合物的药物可接受性组合物，以及利用这类化合物和组合物治疗各种障碍的方法，以及制备所述化合物的方法。
背景技术
极光蛋白质是丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的三个相关成员(被称为极光-A，极光-B，以及极光-C)，对于细胞周期的有丝分裂相的进行起到重要的作用。具体的说，极光-A在中心体的成熟和分裂、有丝分裂纺锤体的形成、以及染色体的忠实分裂过程中起到至关重要的作用。极光-B是一种染色体伴随蛋白，对于染色体在中期赤道板上的排列、纺锤体组装检查点以及胞质分裂的正确完成起到主要的调控作用。
在很多人类肿瘤中观察到极光-A、极光-B或者极光-C的过表达，这些肿瘤包括直肠腺癌，卵巢腺癌，胃腺癌以及浸润性导管腺癌。
许多研究已经证明，通过siRNA对人类肿瘤细胞系中的极光-A或者极光-B进行删除或者抑制，使显性负性抗体或者中和抗体破坏了有丝分裂的进行，发生了4N DNA的聚集，在某些情况下，之后还伴随着核内复制以及细胞死亡。
由于极光激酶与很多人类肿瘤相关，以及它们在这类肿瘤细胞的增殖过程中起到的作用，因而被认为是有吸引力的研究目标。需要提供一类极光激酶抑制剂，其具有良好的类似药物的性质，例如在人类肝脏微粒体中具有稳定性。因此，需要提供一类能够抑制极光激酶的化合物，且该化合物表现出良好的类似药物的性质。
发明内容
本发明提供了用作极光蛋白激酶抑制剂的化合物及其药物可接受性组合物。所述化合物用式I表示：
Figure S2006800444148D00021
或者是该化合物的药物可接受性盐，其中R2，R9和p如本发明所定义。
上述化合物及其药物可接受性组合物能够有效的在体外、在活体内、以及在体内抑制激酶活性。其用途包括治疗或者预防骨髓及外骨髓增殖障碍，例如黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤的增殖性障碍，以及肿瘤。其他的用途包括用于对激酶进行生物学现象和病理学现象的研究；用于对由所述激酶介导的胞内信号转导途径的研究；以及对新的激酶抑制剂的比较评价。
具体实施方式
本发明提供式I的化合物：
Figure S2006800444148D00031
或者其药物可接受性盐，其中：R2是C1-3烷基或者环丙基；
R9是卤素，C1-3烷基，-O-(C1-3烷基)，-S-(C1-3烷基)，-OCF3，或者CF3；以及p是1-2。
在某些实施方式中，R2是甲基。
在其他的实施方式中，p是1。
在某些实施方式中，R9在邻位发生取代。
在本发明的某些方面，R9是CF3，卤素，C1-3烷基，或者-S-(C1-3烷基)。在某些实施方式中，R9是氟，氯，或者CF3。
一方面，提供了选自表1的化合物(或其药物可接受性盐)：
表1：
Figure S2006800444148D00041
Figure S2006800444148D00051
Figure S2006800444148D00071
为了达到本发明的目的，依照元素周期表CAS版本，化学和物理手册75版来确定上述化学元素。此外，有机化学的普遍原则在本领域普通技术人员已知的文章中有所描述，包括，例如，“有机化学”，Thomas Sorrell，University Science Books(大学科学手册)，Sausalito：1999，以及“March’s Advanced OrganicChemistry”(March’s高级有机化学)，第5版，由Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons编著，纽约：2001，上述文章的全部内容在此通过引证并入本文。
如本发明所述，具体的原子数量范围包括其中的任意整数。例如，具有1-4个原子的基团可以具有1个、2个、3个或者4个原子。
如本发明所述，本发明的化合物可以任选的被一个或一个以上取代基所取代，例如前文大致描述的取代基，或者本发明列举的特定的类、子类和种类的取代基。应该理解的是，术语“任选的被取代”可以与术语“取代或者未取代”相互替换。一般来说，无论在术语“取代”之前是否具有术语“任选的”，都是指使用特定的取代自由基来替代给定结构中的氢自由基。除非另有指明，任选被取代的基团可以在该基团的每个取代位置处具有取代基，而当任何给定结构中具有多个可以取代的位置、且被选自特定基团的多个取代基进行取代时，每个位置上的取代基可以是相同的或者是不同的。本发明预想的取代基的组合优选的是那些能形成稳定的或者化学可行性化合物的取代基。
这里使用的术语“稳定的”指的是下述一类化合物：当将该化合物置于允许其发生生产反应、检测反应、以及优选的还原反应、纯化反应的条件下时，以及将其应用于本发明公开的一种或一种以上用途时，该化合物不会发生本质上的改变。在某些实施方式中，稳定的化合物或者具有化学可行性的化合物是当不存在水分或者其他化学活性条件时，在40℃或者更低的温度下保存至少一周后不会发生本质上改变的化合物。
这里使用的术语“烷基”指的是未分支的或者分支的、直链烃，所述烃是完全饱和的，并且与所属分子的其他部分是单点连接的。烷基的具体例子包括，但不局限于，甲基，乙基，异丙基，正丙基，以及仲丁基。
术语“环烷基”指的是完全饱和的、并且与所属分子的其他部分是单点连接的单环烃。适当的环烷基包括，但不局限于，环丙基，环丁基，以及环戊烷基。
这里使用的术语“不饱和的”指的是具有一个或一个以上不饱和单元的半族。
术语“卤化烷基”指的是发生了一个或一个以上卤素原子取代的烷基。包括全氟化烷基，例如CF3。
术语“卤素”指的是氟，氯，溴，或者碘。
这里使用的术语“保护基团”指的是用来临时封锁多官能团化合物上一个或一个以上需要封锁的活性位点的试剂。在某些实施方式中，保护基团具有下述性质中的一种或一种以上，优选具有下述性质中的全部：a)高效率的发生选择性反应，使得当一个或一个以上其他活性位点发生反应的时候，被保护的物质是稳定的；以及b)能够高效率的被试剂选择性的去除，而不会破坏再生的官能团。范例性的保护基团在下述文献中有详细描述：Greene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基团)，第3版，John Wiley&Sons，纽约：1999，以及该手册的其他版本，上述文献的全部内容在此通过引证并入本文。这里使用的术语“氮保护基团”指的是用来临时封锁多官能团化合物上一个或一个以上需要封锁的氮活性位点的试剂。优选的氮保护基团同样具有上述列举的性质，某些范例性的氮保护基团同样在下述文献中有详细描述：Greene，台湾(T.W.)，Wuts，P.G，“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基团)，第3版，第7章，John Wiley&Sons，纽约：1999，上述文献的全部内容在此通过引证并入本文。
除非另有指明，本发明描述的结构也意在包括该结构的所有同质异构体形式(例如，对映异构体，非对映异构体，以及几何异构体(或者构象))；例如，每个不对称中心的R构型和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明所述化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体、和几何异构体(或者构象)混合物都在本发明的范围之内。
除非另有指明，本发明所述化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。本领域的技术从业者能够理解，一个吡唑基团可以有许多种表示方法。例如，
Figure S2006800444148D00101
的结构也可以表示其他可能的互变异构体，例如同样的，
Figure S2006800444148D00103
的结构也可以表示其他可能的互变异构体，例如
Figure S2006800444148D00104
除非另有指明，取代基可以围绕任意可旋转的键进行自由旋转。例如，的取代基也可以表示
Figure S2006800444148D00106
同样的，
Figure S2006800444148D00107
的取代基也可以表示
Figure S2006800444148D00108
此外，除非另有指明，本发明描述的结构同样意在包括那些区别仅在于具有一个或一个以上富含同位素原子的化合物。例如，具有本发明所描述的结构、区别仅在于由氘或者氚代替氢，或者由13C-或者14C-富集的碳代替碳得到的化合物包括在本发明的范围之内。这类化合物可以在例如生物检测中用作分析工具或者探针。
本发明所述的化合物可以依照本说明书的描述使用本领域普通技术人员已知的常用步骤进行制备。这类化合物可以通过已知的方法进行分析，包括但不局限于LCMS(液相色谱柱法)以及NMR(核磁共振)。可以理解，下文所示的具体条件仅仅是范例，并不是意在用来限制制备本发明所述化合物的反应条件的范围。相反，本发明也包括下述反应条件：依照用于制备本发明所述化合物的具体说明，本领域技术人员显而易见的反应条件。除非特别指明，下述图解中的所有变量都如下所定义。
本发明使用了下述缩写：
DIPEA是二异丙基乙胺
DMF是二甲基甲酰胺
n-BuOH是正丁醇
t-BuOH是叔丁醇
MeOH是甲醇
EtOAc是乙酸乙酯
TFA是三氟乙酸
DMSO是二甲基亚砜
Rt是停留时间
DCM是二氯甲烷
MeCN是乙腈
THF是四氢呋喃
TBTU是2-(1氢-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸
HPLC是高效液相色谱法
LCMS是液相色谱柱法
1H NMR是核磁共振
概括图解
Figure S2006800444148D00131
上面所述的大致图解描述了制备本发明所述化合物的某些方法。
图解I
Figure S2006800444148D00132
上述图解I描述了制备式4(图解I中)所示化合物的大致路线，其中所述的变量如本发明所定义。式1的二氯嘧啶与HQ-R1结合，生成式2所示的化合物。在某些实施方式中，在适当的溶剂的存在下(例如，叔丁醇)，将上述两种化合物加热16小时。在其他的实施方式中，在乙腈以及三乙胺的存在下，将上述两种化合物在0℃下混合1小时。然后，在适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)和适当的碱(例如，二异丙基乙胺/碘化钠)的存在下，将式2所示的化合物与任选被取代的氨基吡唑进行加热，生成式3所示的化合物，在吖丁啶和适当的溶剂(例如，正丁醇)的存在下，加热式3所示的化合物，生成式4所示的化合物。
图解II
Figure S2006800444148D00141
上述图解II描述了制备式6(图解II中)所示化合物的大致路线，其中R2和R5如本发明所定义。在嘧啶的存在下，将式5所示的化合物与适当的酰基氯(其中X”是氯)混合，生成中间体化合物，将所述中间体化合物与甲醇钠以及甲醇进行混合，生成式6所示的化合物。在某些实施方式中，X”可以是氢氧根，在这种情况下，使用适当的酸耦联剂，将酸与胺进行耦联。适当的酸耦联剂的例子包括，但不局限于，EDC(1-(3-二甲氧基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸)，DCI(二异丙基碳二亚胺)，以及HOBT(1-羟基苯并三唑)。用于这类耦联反应的适当的溶剂包括，但不局限于，THF(四氢呋喃)，CH2CL2(二氯甲烷)，以及二恶烷。
因此，本发明涉及用来制备本发明所述化合物的方法。
用于评价本发明所述的化合物活性的方法(例如，激酶检测)是本领域已知的，也会在后面的实施例中有所描述。
可以在体外、在活体内或者在细胞系内对本发明所述化合物的蛋白激酶抑制剂活性进行检测。活体外检测包括那些用来确定被活化的激酶的激酶活性或者ATP酶活性的抑制的检测。其他的活体外检测定量分析抑制剂对于蛋白激酶的结合能力，这可以通过在二者结合之前对抑制剂进行放射性标记，之后分离抑制剂/激酶复合体，并且检测放射性标记结合的量来定量分析，或者通过进行竞争试验来定量分析，其中，使用结合了已知放射性配体的激酶对新的抑制剂进行培养。
本发明的另外一个方面涉及在生物样本中抑制激酶活性的方法，该方法包括将所述的生物样本与式I所示化合物或者包含该化合物的组合物相接触的步骤。这里使用的术语“生物样本”指的是体外样本或者活体外样本，包括，但不局限于，细胞培养物或其提取物；从哺乳动物中获得的活体组织或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或者其他体液或者它们的提取物。
抑制生物样本中的激酶活性能够有效的达到很多目的，这些目的是本领域技术人员已知的。这类目的的范例包括，但不局限于，输血，器官移植，生物样本的保存，以及生物检测。
抑制生物样本中的激酶活性同样能够有效的应用于对激酶进行生物学现象和病理学现象的研究；对由所述激酶介导的胞内信号转导途径的研究；以及对新的激酶抑制剂的比较评价。
可以将极光蛋白激酶抑制剂或其药物可接受性盐制成药物组合物的形式，施用于动物或者人类。这类药物组合物属于本发明的另外一种实施方式，其包括能够有效治疗或者预防由极光介导的病症的剂量的极光蛋白抑制剂，以及药物可接受性载体。
这里使用的术语“由极光介导的病症”或者“由极光介导的疾病”指的是已知的由极光(极光A，极光B，以及极光C)起到主要作用的任何疾病或者其他有害的病症。这类病症包括，但不局限于，肿瘤，增殖障碍，以及骨髓及外骨髓增殖障碍。
骨髓及外骨髓增殖障碍的范例包括，但不局限于，真性红细胞增多症，血小板增多症，伴有骨髓纤维变性的骨髓化生，慢性骨髓性白血病(CML)，慢性骨髓单核球性白血病，高嗜酸粒细胞综合症，青少年骨髓单核球性白血病，以及系统性肥大细胞疾病。
术语“肿瘤”也包括，但不局限于，下述肿瘤：表皮样瘤；口内：口腔，嘴唇，舌头，嘴巴，咽；心脏的：肉瘤(血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肪肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤以及畸胎瘤；肺部：支气管肺癌(扁平细胞或者表皮样瘤，未分化的小细胞，未分化的大细胞，腺癌)，齿槽(支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨型错构瘤，间皮瘤；胃肠内的：食道(扁平细胞癌，喉，腺癌，平滑肌肉瘤，淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(胰腺导管腺癌，胰岛瘤，胰高糖素瘤，促胃液素瘤，良性肿瘤，血管活性肠肽癌)，小肠(腺癌，淋巴瘤，良性肿瘤，卡波西氏肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，纤维神经瘤，纤维瘤)，大肠(腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤，平滑肌瘤)，结肠，结直肠，结肠直肠，直肠，泌尿生殖道：肾(腺癌，威尔姆氏肿瘤【肾母细胞瘤】，淋巴瘤，白血病)，膀胱和尿道(扁平细胞癌，移行细胞癌，腺癌)，前列腺(腺癌，肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎性癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，间质性细胞癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺癌样瘤，脂肪瘤)；肝部：肝细胞瘤(肝细胞癌)，胆管细胞癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，细胞腺瘤，血管瘤，胆道；骨头：骨源性肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维性组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤文氏肉瘤，恶性淋巴瘤(网状组织细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨外生性骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液样纤维瘤，骨样骨瘤以及巨细胞肿瘤；神经系统：头骨(骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黄瘤，变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤，脑膜肉瘤，神经胶质瘤病)，脑(星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室鼓膜瘤，胚组织瘤【松果体瘤】，多形性脑胶质母细胞瘤，少突神经胶质瘤，神经鞘瘤，成视网膜细胞瘤，先天性肿瘤)，骨髓纤维神经瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇产科的：子宫(子宫内膜癌)，子宫颈(子宫颈癌，肿瘤倾向性子宫颈发育异常)，卵巢(卵巢癌【浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类癌】，粒层细胞膜细胞瘤，支持-间质细胞瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴(扁平细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑素瘤)，阴道(透明细胞癌，扁平细胞癌，葡萄形肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)，输卵管(癌)，乳房；血液类的：血液(骨髓性白血病【急性和慢性】，急性淋巴母细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓及外骨髓增殖疾病，多发性骨髓瘤，骨髓异常增殖综合症)，霍奇金氏疾病，非霍奇金氏淋巴瘤【恶性淋巴瘤】多毛细胞；淋巴障碍；皮肤：恶性黑素瘤，基细胞癌，扁平细胞癌，卡波西氏肉瘤，角化棘皮瘤，结构不良痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，牛皮癣，甲 状腺：乳突状甲状腺癌，滤泡状甲状腺癌；骨髓样甲状腺癌，未分化的甲状腺癌；多发性2A型内分泌肿瘤，多发性2B型内分泌肿瘤，家族性骨髓样甲状腺癌，嗜铬细胞瘤，副神经节瘤；以及肾上腺：成神经细胞瘤。因此，本发明使用的术语“肿瘤细胞”包括受上述列出的病症中的任意病症所侵害的细胞。在某些实施方式中，所述的肿瘤选自结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、或者乳房肿瘤。
在某些实施方式中，本发明所述的化合物能够有效的治疗肿瘤，例如结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、乳房肿瘤以及肺部肿瘤；该化合物也能够有效的治疗骨髓及外骨髓增殖障碍，例如真性红细胞增多症，血小板增多症，伴有骨髓纤维变性的骨髓化生，慢性骨髓性白血病，慢性骨髓单核球性白血病，高嗜酸粒细胞综合症，青少年骨髓单核球性白血病，以及系统性肥大细胞疾病。
在某些实施方式中，本发明所述的化合物可以有效的治疗造血功能障碍，尤其是，急性骨髓性白血病(AML)，慢性骨髓性白血病(CML)，急性早幼粒细胞白血病(APL)，以及急性淋巴细胞白血病(ALL)。
除了本发明所述的组合物之外，该组合物的药物可接受性衍生物或者药物前体也可以用来制备治疗或者预防上述列出的病症的组合物。
“药物可接受性衍生物或者药物前体”是指本发明所述化合物的任何药物可接受性酯、该酯的盐或者其他衍生物，在为接受者施用之后，上述衍生物或者前体能够直接的或者间接的为其提供本发明所述的化合物，或者提供本发明所述化合物的抑制性活性代谢物或残基。这类衍生物或者药物前体包括下述物质：当为患者施用本发明所述的化合物时，那些能够增加所述化合物的生物可利用率的物质(例如，使口服给药的化合物更容易溶入血液当中)，或者是那些对母体化合物运送至与其相关的生物区室(例如，大脑或者淋巴系统)有促进、增强作用的物质。
本发明所述化合物的药物可接受性药物前体的范例包括，但不局限于，酯，氨基酸酯，磷酸酯，金属盐以及磺酸酯。
本发明所述的化合物可以以游离的形式用于治疗中，或者当需要时，可以以药物可接受性盐的形式施用。
这里所使用的术语“药物可接受性盐”指的是化合物的盐，这类盐经过了充分的医学判定，适合用于接触人类和低等动物的组织，不存在不适当的毒性、刺激性、变态反应以及类似性质，具有相称的合理效益/风险比。
本发明所述化合物的药物可接受性盐包括那些来自于适当的无机酸碱和有机酸碱的盐。可以在本发明所述化合物被最后分离和纯化的过程中就地(in situ)制备这样的盐。酸加成盐可以通过下述步骤来制备：1)将纯化过的化合物以自由基的形式与适当的有机酸或者无机酸进行反应，以及2)分离因此而生成的盐。
适当的酸式盐的范例包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，安息香酸盐，苯基磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，甲酸盐，延胡索酸盐，葡糖庚酸盐，甘油磷酸盐，乙醇酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，2-羟基乙烷磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，pectinate，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，三甲基乙酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐以及十一酸盐。其他的酸，例如酢浆草酸，由于本身不是药物可接受性的，因而可以在制备盐的过程中作为中间体物质，来获得本发明所述化合物及其药物可接受性酸加成盐。
碱加成盐可以通过下述步骤来制备：1)将纯化过的化合物以酸的形式与合适的有机碱或者无机碱进行反应，以及2)分离因此而生成的盐。
由适当的碱生成的盐包括碱金属(例如，钠和钾)盐，碱土金属(例如，镁)盐，胺盐以及N+(C1-4烷基)4盐。本发明也包括所述化合物的任何碱性含氮基团的季铵化作用得到的盐。通过这种季铵化作用可以得到水溶性的或者油溶性的或者分散性的产物。
碱加成盐也包括碱金属盐和碱土金属盐。代表性的碱金属盐或者碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，以及类似金属。如果需要，其他的药物可接受性盐包括：无毒铵，季铵，以及由相反电荷的离子形成的阳离子铵，例如卤化物，氢氧化物，羧酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，低级烷基磺酸盐以及芳基磺酸盐。其他的酸和碱由于本身不是药物可接受性的，因而可以在制备盐的过程中作为中间体物质，来获得本发明所述化合物及其药物可接受性酸加成盐。
可以用在本发明所述药物组合物中的药物可接受性载体包括，但不局限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质例如磷酸盐，氨基乙酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐类或者电解液，例如硫酸精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，硅胶，三硅酸，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明所述的组合物可以口服给药，肠道外给药，吸入喷雾给药，局部给药，直肠给药，鼻内给药，口腔内给药，阴道内给药或者通过植入式灌输给药。这里使用的术语“肠道外”包括皮下，静脉内，肌肉内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，腹膜内，肝内，病灶内以及颅骨内注射或者输液。
本发明所述组合物的无菌注射剂形式可以是水相悬浮液或者油质悬浮液。可以依照本领域已知的技术，使用适当的分散剂或者润湿剂以及悬浮剂制备这类悬浮液。上述无菌注射剂形式也可以是存在于无毒的肠道外可接受性稀释剂或者溶剂中的无菌注射溶液或者悬浮液，例如存在于1，3-丁二醇中的溶液。在这些可接受性溶媒和溶剂当中，可以使用的是水，林格氏溶液以及等压氯化钠溶液。除此之外，无菌的不挥发性油是通常使用的溶剂或者悬浮介质。为了达到上述目的，可以使用温和的不挥发性油包括合成的单甘油酯或者甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可以用来制备注射剂，作为天然的药物可接受性油，例如橄榄油或者蓖麻油，特别的使用其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或者悬浮液还可以含有长链酒精稀释剂或者分散剂，例如羧甲基纤维素或者类似的分散剂，这些试剂普遍被用来制备包括乳化剂以及悬浮剂在内的药物可接受性剂型。其他的通常使用的表面活性剂，例如吐温、司盘，以及通常被用来制备药物可接受性固体、液体或者其他剂型的其他乳化剂或者生物可利用率增效剂也可以用来达到本发明的制备目的。
本发明所述的药物组合物可以以任何的口服可接受性剂型形式进行口服给药，这些剂型包括，但不局限于，胶囊，片剂，水相悬浮液或者溶液。对于口服使用的片剂来说，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，例如硬脂酸镁，也可以被加入。对于口服使用的胶囊形式来说，有效的稀释剂可以包括乳糖和干玉米淀粉。当需要使用水相悬浮液进行口服时，可以将其中的活性成分与乳化剂以及悬浮剂进行混合。如果需要，也可以加入某些甜味剂，风味剂或者着色剂。
或者，本发明所述的药物组合物可以以栓剂的形式用于直肠给药。可以将试剂与适当的无刺激性赋形剂进行混合，来制备上述组合物，所述的赋形剂在室温下呈固态，但是在直肠温度下呈液态，因此能够在直肠中溶化以释放药物。这类材料可以包括可可油，蜂蜡，以及聚乙二醇。
本发明所述的药物组合物也可以进行局部施用，特别是当治疗目标包括那些局部给药容易接触的区域或者器官，包括眼部疾病，皮肤疾病，或者下肠道疾病。可以针对这些区域或者器官中的每一个来制备适当的局部给药组合物。
可以使用直肠栓剂组合物(参见上文)或者使用适当的灌肠剂组合物来实现下肠道的局部给药。也可以使用局部透皮贴剂。
对于局部给药而言，所使用的药物组合物可以被制成适当的药膏，在所述药膏中，活性成分被悬浮于或者溶解于一种或一种以上载体中。用于进行局部给药的本发明所述化合物的载体可以包括，但不局限于，矿物油，液体石油冻，白石油冻，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡以及水。或者，所使用的药物组合物可以被制成适当的洗液或者乳液，其中的活性成分被悬浮于或者溶解于一种或一种以上药物可接受性载体中。适当的载体可以包括，但不局限于，矿物油，单硬脂酸酸脱水山梨糖酯，聚山梨醇酯60，十六醇酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二醇，苯甲醇以及水。
对于眼用给药形式而言，所使用的药物组合物可以被制成微粉化悬浮液的形式，悬浮于等压的、调节了PH的无菌生理盐水中，或者被制成溶液形式，溶解于等压的、调节了PH的无菌生理盐水中，添加或者不添加例如苯甲基alkonium氯化物的防腐剂。或者，对于眼药形式而言，所使用的药物组合物可以被制成以药膏存在的形式，例如石油冻。
本发明所述的药物组合物也可以以鼻内气雾剂或者吸入剂的形式施用。这类组合物可以被制成生理盐水溶液的形式，使用苯甲醇或者其他适当的防腐剂，能够提高组合物的生物可利用率的吸收促进剂，碳氟化合物，和/或其他传统的增溶剂或者分散剂。
在制备单一剂型的组合物时，与载体材料进行混合的激酶抑制剂的量根据接受治疗的宿主、给药的特定形式、以及适应症的不同而改变。在一种实施方式中，将所述组合物配制成如下剂量：使施用该组合物的患者接受到的抑制剂的量为0.01-100毫克/千克体重/天。在另外一种实施方式中，将所述组合物配制成如下剂量：使施用该组合物的患者接受到的抑制剂的量为0.1-100毫克/千克体重/天。
同样可以理解的是，对于任意一个特定的患者而言，具体的给药剂量以及治疗方案取决于很多因素，包括使用到的具体化合物的活性，患者的年龄，体重，常规健康，性别，饮食，给药时间，排泄速率，药物组合，以及主治医师的诊断和被治疗的特定疾病的严重程度。抑制剂的量也取决于存在于药物组合物中的特定化合物的种类。
根据另外一种实施方式，本发明提供了治疗或者预防肿瘤、增殖障碍、或者骨髓及外骨髓增殖障碍的方法，包括向患者施用一种本发明所述的化合物或其药物组合物的步骤。
这里使用的术语“患者”指的是动物，包括人类。
在某些实施方式中，上述方法被用来治疗或者预防造血障碍，例如急性骨髓性白血病(AML)，急性早幼粒细胞白血病(APL)，慢性骨髓性白血病(CML)，或者急性淋巴细胞白血病(ALL)。
在另外一些实施方式中，上述方法被用来治疗或者预防骨髓及外骨髓增殖障碍，例如真性红细胞增多症，血小板增多症，伴有骨髓纤维变性的骨髓化生，慢性骨髓性白血病(CML)，慢性骨髓单核球性白血病，高嗜酸粒细胞综合症，青少年骨髓单核球性白血病，以及系统性肥大细胞疾病。
在其他的实施方式中，上述方法被用来治疗或者预防肿瘤，例如乳腺癌，结肠癌，前列腺癌，皮肤癌，胰腺癌，脑癌，泌尿生殖道癌，淋巴系统癌，胃癌，喉癌以及肺癌，包括肺部腺癌，小细胞肺癌，以及非小细胞肺癌。
另一种实施方式提供了治疗或者预防肿瘤的方法，包括向患者施用式I所示的化合物或者包含该化合物的组合物的步骤。
本发明的另外一个方面涉及抑制患者体内的激酶活性的方法，该方法包括向所述患者施用式I所示的化合物或者包含该化合物的组合物的步骤。在某些实施方式中，所述的激酶是极光激酶(极光A，极光B，极光C)，Abl，Arg，FGFR1，MELK，MLK1，MuSK，Ret，或者TrkA。
根据治疗或者预防所针对的特定病症，可以使用其他的药物与本发明所述的化合物一同施用。在某些情况下，这些其他的药物通常是被用来治疗或者预防同样的病症的。例如，可以将化疗剂或者其他抗增殖剂与本发明所述的化合物联合施用，用以治疗增殖性疾病。
本发明的另外一个方面涉及为患者治疗肿瘤的方法，该方法包括按照次序施用或者一并施用本发明所述的化合物或其药物可接受性盐及其他的治疗剂。在某些实施方式中，所述的其他治疗剂选自抗肿瘤剂，抗增殖剂，或者化疗剂。
在某些实施方式中，所述的其他治疗剂选自喜树碱，MEK(甲基乙基酮)抑制剂：U0126，KSP(动力蛋白纺织体蛋白)抑制剂，多柔比星，干扰素，以及铂衍生物，例如顺铂。
在另外的实施方式中，所述的其他治疗剂选自紫杉醇类；bcr-abl抑制剂(例如格列卫，达沙替尼，以及尼洛替尼)；EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂(例如它塞瓦以及易瑞沙)；DNA损伤剂(例如顺铂，奥沙利铂，卡铂，拓扑异构酶抑制剂，以及蒽环类)；以及抗代谢物(例如AraC以及5-FU)。
在另外的实施方式中，所述的其他治疗剂选自喜树碱，多柔比星，伊达比星，顺铂，紫杉醇，泰索帝，长春新碱，它塞瓦，MEK(甲基乙基酮)抑制剂，U0126，KSP(动力蛋白纺织体蛋白)抑制剂，伏立诺他，格列卫，达沙替尼，以及尼洛替尼。
在另外一种实施方式中，所述的其他治疗剂选自HER-2抑制剂(例如赫塞汀)；HDAC(组氨酸去乙酰化酶)抑制剂(例如伏立诺他)，VEGFR(血管内皮生长因子受体)抑制剂(例如阿瓦斯汀)，c-KIT以及FLT-3抑制剂(例如舒尼替尼)，BRAF抑制剂(例如Bayer’s BAY 43-9006)，MEK(甲基乙基酮)抑制剂(例如Pfizer’s PD0325901)；以及纺锤体毒素(例如埃坡西龙)和紫杉醇蛋白结合颗粒(例如
Figure S2006800444148D00251
)。
能够与本发明所述的抗肿瘤剂联合施用的其他治疗剂或者抗肿瘤剂包括外科手术，放射性治疗(在几个实施例中介绍了几个，γ-射线，中子束放射性治疗，电子束放射性治疗，质子治疗，短距离放射性治疗，以及系统性放射性同位素)，内分泌治疗，生物反应修饰物(干扰素，白细胞介素，以及肿瘤坏死因子(TNF))，超高温治疗和冷冻治疗，削弱任何副作用的试剂(例如，止吐药)，以及其他被认可的化疗药物，其包括，但不局限于，烷基化药物(二氯甲基二乙胺，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，美法仑，异环磷酰胺)，抗代谢物(甲氨蝶呤)，嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤，5-氟尿嘧啶，Cytarabile，吉西他宾)，纺锤体病毒(长春碱，长春新碱，长春瑞宾，紫杉醇)，足叶草毒素(依托泊甙，依立替康，拓扑替康)，抗生素(多柔比星，博来霉素，丝裂霉素)，亚硝基脲(卡氯芥，氮芥)，无机离子(顺铂，卡铂)，酶(天冬酰胺酶)，以及荷尔蒙(它莫西芬，亮丙瑞林，氟他胺，以及甲地孕酮)，格列卫TM，地塞米松，以及环磷酰胺。
本发明所述的化合物也可以与下述治疗剂联合治疗肿瘤：阿巴瑞克(普来纳西
Figure S2006800444148D00261
)；阿地白介素阿地白介素
Figure S2006800444148D00263
阿来组单抗
Figure S2006800444148D00264
阿利维A酸
Figure S2006800444148D00265
别嘌呤醇
Figure S2006800444148D00266
六甲蜜胺
Figure S2006800444148D00267
氨磷汀
Figure S2006800444148D00268
阿那曲唑
Figure S2006800444148D00269
三氧化二砷
Figure S2006800444148D002610
天冬酰胺酶
Figure S2006800444148D002611
阿扎胞苷贝伐单抗
Figure S2006800444148D002613
视黄醇胶囊视黄醇凝胶
Figure S2006800444148D002615
博来霉素
Figure S2006800444148D002616
硼替佐米静脉内白消安
Figure S2006800444148D002618
口服白消安
Figure S2006800444148D002619
卡鲁睾酮
Figure S2006800444148D002620
卡培他宾
Figure S2006800444148D002621
卡铂
Figure S2006800444148D002622
卡氯芥
Figure S2006800444148D002623
卡氯芥
Figure S2006800444148D002624
带有聚苯胂酸20植入剂的卡氯芥(Gliadel
Figure S2006800444148D002625
)；塞来昔布
Figure S2006800444148D002626
西妥昔单抗
Figure S2006800444148D00271
苯丁酸氮芥
Figure S2006800444148D00272
顺铂克拉曲滨
Figure S2006800444148D00274
氯法拉滨
Figure S2006800444148D00275
环磷酰胺
Figure S2006800444148D00276
环磷酰胺(Cytoxan
Figure S2006800444148D00277
)；环磷酰胺(Cytoxan
Figure S2006800444148D00278
)；阿糖胞苷
Figure S2006800444148D00279
阿糖胞苷脂质体
Figure S2006800444148D002710
达卡巴嗪
Figure S2006800444148D002711
更生霉素，放射霉素D达依泊汀α
Figure S2006800444148D002713
道诺霉素脂质体
Figure S2006800444148D002714
道诺霉素
Figure S2006800444148D002715
道诺霉素
Figure S2006800444148D002716
地尼白介素
Figure S2006800444148D002717
佑雷佐生
Figure S2006800444148D002718
泰索帝
Figure S2006800444148D002719
多柔比星(Adriamycin
Figure S2006800444148D002720
)；多柔比星
Figure S2006800444148D002721
多柔比星(Adriamycin PFS
Figure S2006800444148D002722
)；多柔比星脂质体屈他雄酮丙酸酯
Figure S2006800444148D002724
屈他雄酮丙酸酯(masterone)；Elliott′s B溶液(Elliott′s B
Figure S2006800444148D002726
)；表柔比星
Figure S2006800444148D002727
阿法依泊汀埃罗替尼
Figure S2006800444148D002729
雌莫司汀
Figure S2006800444148D002730
磷酸依托泊甙
Figure S2006800444148D002731
依托泊甙，VP-16依西美坦
Figure S2006800444148D002733
非格司亭
Figure S2006800444148D002734
氟脲苷(intraarterial)
Figure S2006800444148D002735
氟阿糖腺苷
Figure S2006800444148D002736
氟尿嘧啶，5-FU
Figure S2006800444148D002737
氟维司群
Figure S2006800444148D002738
吉非替尼
Figure S2006800444148D002739
吉西他宾
Figure S2006800444148D002740
吉妥珠单抗奥唑米星醋酸戈舍瑞林(Zoladex)；醋酸戈舍瑞林
Figure S2006800444148D002743
醋酸组氨瑞林(Histrelin
Figure S2006800444148D002744
)；羟基脲
Figure S2006800444148D002745
替伊莫单抗
Figure S2006800444148D002746
伊达比星
Figure S2006800444148D002747
异环磷酰胺
Figure S2006800444148D002748
甲磺酸伊马替尼
Figure S2006800444148D002749
干扰素α2a(Roferon
Figure S2006800444148D002750
)；干扰素α2b(Intron
Figure S2006800444148D002751
)；依立替康
Figure S2006800444148D002752
来那度胺
Figure S2006800444148D002753
来曲唑
Figure S2006800444148D002754
甲酰四氢叶酸
Figure S2006800444148D002755
醋酸亮丙瑞林
Figure S2006800444148D002756
差咪唑洛莫司汀，CCNU
Figure S2006800444148D002758
二氯甲基二乙胺氮芥
Figure S2006800444148D002759
醋酸甲地孕酮
Figure S2006800444148D00281
美法仑，L-PAM
Figure S2006800444148D00282
巯基嘌呤，6-MP巯乙磺酸钠巯乙磺酸钠(Mesnex
Figure S2006800444148D00285
)；甲氨蝶呤甲氧补骨脂素
Figure S2006800444148D00287
丝裂霉素C
Figure S2006800444148D00288
米托坦
Figure S2006800444148D00289
米托蒽醌
Figure S2006800444148D002810
苯丙酸诺龙奈拉宾
Figure S2006800444148D002812
诺非单抗
Figure S2006800444148D002813
奥普瑞白介素
Figure S2006800444148D002814
奥克赛铂
Figure S2006800444148D002815
紫杉醇
Figure S2006800444148D002816
紫杉醇紫杉醇蛋白结合颗粒
Figure S2006800444148D002818
帕利夫明
Figure S2006800444148D002819
帕米磷酸
Figure S2006800444148D002820
培拉嗪(Adagen
Figure S2006800444148D002821
)；培门冬酶
Figure S2006800444148D002822
非格司亭
Figure S2006800444148D002823
培美曲塞二钠
Figure S2006800444148D002824
喷司他丁哌泊溴烷普卡霉素，光神霉素
Figure S2006800444148D002827
卟非尔钠
Figure S2006800444148D002828
甲基苄肼
Figure S2006800444148D002829
奎钠克林
Figure S2006800444148D002830
拉布立酶
Figure S2006800444148D002831
利妥昔单抗
Figure S2006800444148D002832
沙格司亭
Figure S2006800444148D002833
沙格司亭
Figure S2006800444148D002834
索拉非尼
Figure S2006800444148D002835
链佐星
Figure S2006800444148D002836
马来酸舒尼替尼
Figure S2006800444148D002837
滑石
Figure S2006800444148D002838
它莫西芬
Figure S2006800444148D002839
替莫唑胺
Figure S2006800444148D002840
替尼泊甙，VM-26睾内酯酮
Figure S2006800444148D002842
硫鸟嘌呤，6-TG
Figure S2006800444148D002843
噻替派
Figure S2006800444148D002844
拓扑替康
Figure S2006800444148D002845
托瑞米芬
Figure S2006800444148D002846
托西莫单抗
Figure S2006800444148D002847
托西莫单抗/I-131托西莫单抗
Figure S2006800444148D002848
群司珠单抗
Figure S2006800444148D002849
维A酸，ATRA
Figure S2006800444148D002850
尿嘧啶氮芥(Uracil Mustard
Figure S2006800444148D002851
)；戊柔比星
Figure S2006800444148D002852
长春碱
Figure S2006800444148D002853
长春新碱
Figure S2006800444148D002854
长春瑞宾
Figure S2006800444148D002855
唑来磷酸以及伏立诺他
Figure S2006800444148D002857
为了全面的探讨当今的肿瘤治疗技术，可以参见http://www.nci.nih.gov/，在http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm以及The Merck Manual，第十七版，1999中列有经FDA(食品药物管理局)认可的肿瘤学药物，上述网页及文献的全部内容在此通过引证全部并入本文。
另外一种实施方式提供了组合物的同时使用、分别使用或者按次序使用的方法。
上述其他的试剂可以与含有激酶抑制剂的化合物或者组合物分开施用，作为多样化的给药方案中的一部分。或者，上述试剂可以作为单一剂型中的一部分，与激酶抑制剂进行混合，制成单一的组合物。
为了使本发明更好的被理解，在此列出了下述制备实施例以及检验实施例。这些实施例的目的仅仅在于阐述发明，并不以任何形式被解释为限制本发明的范围。本发明引用的所有文件的内容在此通过引证全部并入本文。
实施例
这里使用的术语“Rt(min)”指的是相关化合物的HPLC(高效液相色谱检测)停留时间，以分钟为单位。除非特别指明，测定所述的停留时间所使用的HPLC(高效液相色谱检测)方法使用的参数如下：
色谱柱：ACE C8柱，4.6×150毫米
梯度剂：0-100％乙腈+甲醇60∶40(20毫摩Tris磷酸)
流速：1.5毫升/分钟
检测波长：225纳米。
使用MicroMass Quattro Micro质谱仪对质谱样品进行分析，利用带有电喷射离子化的单一质谱。使用色谱柱将样品导入质谱仪中。所有的质谱分析所使用的流动相由10毫摩pH为7的醋酸铵和1∶1的乙腈-甲烷混合液组成，柱洗脱的条件是使用5％-100％的乙腈-甲烷溶液梯度洗脱3.5分钟，在ACE C83.0×75毫米的柱中反应5分钟。流速为1.2毫升/分钟。
利用Bruker DPX 400仪器在400赫兹(MHz)处记录1H-NMR光谱。下述式I所示的化合物采用如下方法进行制备和检测。
                  实施例1
Figure S2006800444148D00301
2，6-二氟-N-[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯甲酰胺：
在氮气环境下，向装配有冷凝器的250毫升圆底烧瓶中装入4，6-二氯-2-甲基磺酰基嘧啶(4.2克，18.8毫摩)、2，6-二氟-N-(4-巯基苯基)-苯甲酰胺(4.98克，18.8毫摩)以及叔丁醇(75毫升)。对反应混合液进行充分脱气，之后在90℃下加热2小时。将反应混合液冷却至室温，然后进行真空浓缩。使用乙酸乙酯(50毫升)吸收浓缩得到的固体残留物，并且使用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水进行清洗。使用硫酸镁对得到的有机物进行干燥，并且过滤和浓缩，直至产物开始沉淀。之后，使混合物冷却并老化12小时。过滤收集得到的产物，使用冷的乙酸乙酯对其进行洗涤，并且干燥。得到的前述标题所述的产物为白色固体(2.7克，35％)。1H-NMR(DMSO)7.32(2H，m)，7.61(3H，m)，7.79(1H，s)，7.82(2H，d)，10.9(1H，s)，MS(ES+)：412.19
                  实施例2
Figure S2006800444148D00311
2，6-二氟-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺：
在氮气环境下，向50毫升圆底烧瓶中装入2，6-二氟-N-[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯甲酰胺(1.0克，2.3毫摩)、5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基(250毫克，2.58毫摩)、碘化钠(351毫克，2.34毫摩)、二异丙基乙胺(333毫克，2.58毫摩)以及二甲基甲酰胺(5毫升)。在90℃下对反应混合物搅拌18小时，之后将其冷却至室温。使用乙酸乙酯(25毫升)稀释反应混合液，使用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水对其进行清洗。使用硫酸镁对得到的有机物进行干燥，并且过滤和真空浓缩。使用快速分离色谱(75-80％的乙酸乙酯/石油溶液)对得到的化合物进行纯化，从而得到前述标题所述的目标化合物(1.08克，98％)。1H-NMR(DMSO)2.00(3H，s)，5.25(1H，brs)，6.48(1H，brs)，7.30-7.97(7H，m)，10.28(1H，s)，10.89(1H，s)，11.90(1H，s)；MS(ES+)：473.4。
                 实施例3
Figure S2006800444148D00312
N-{4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-2，6-二氟-苯甲酰胺(化合物I-2)：
向10毫升的圆底烧瓶中装入2，6-二氟-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺(150毫克，0.31毫摩)，吖丁啶(35毫克，0.62毫摩)，二异丙基乙胺(80毫克，0.62毫摩)以及正丁醇(1.5毫升)。在80℃下对反应混合物搅拌4小时，之后将其冷却和真空浓缩。通过制备型HPLC(乙腈/水+0.05％三氟乙酸10/90至100/0，10分钟)对所述化合物进行纯化，从而得到以三氟乙酸盐形式存在的前述标题所述的化合物(54毫克，29％)。1H-NMR(DMSO)2.05(3H，s)，2.25-2.36(2H，m)，3.70-3.98(4H，m，掩蔽的)，5.31(1H，s)，5.52(1H，brs)，7.39(2H，m)，7.46-7.67(3H，m)，7.79(2H，d)，9.35(1H，brs)，11.04(1H，s)，11.80(1H，brs)；MS(ES+)：494.5。
表2列出了根据图解I和实施例1-3描述的方法制备的化合物的各种数值。化合物的编号与表1中描述的化合物相对应。
表2
化合物编号 M+1(观测值)   1H-NMR   停留时间(分钟)
I-3 476.5   (DMSO-d6)：2.01(3H，s)，2.32(2H，m)，3.77-3.94(4H，m)，5.39(1H，s)，5.55(1H，brs)，7.30-7.41(2H，m)，7.45-7.70(4H，m)，7.79-7.90(2H，m)，9.25(1H，brs)，10.68(1H，s)，11.68(1H，brs) 8.99
                    实施例4
Figure S2006800444148D00331
2-氯-N-[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯甲酰胺：
在氮气环境下，在250毫升的圆底烧瓶中装入4，6-二氯-2-甲烷磺酰基嘧啶(7.00克，26.6毫摩)，2-氯-N-(4-巯基苯基)-苯甲酰胺(6.33克，27.9毫摩)以及乙腈(100毫升)。一旦固体物质溶解，将反应混合液冷却至0℃，并逐滴加入三乙胺(3.7毫升，26.6毫摩)。在0℃下对得到的溶液搅拌10分钟，之后使其升温至室温，再搅拌1小时。在此之后，向其中加入水(50毫升)，形成一种白色固体沉淀，之后，再对反应混合液搅拌4小时。在此之后，过滤所述反应混合液，使用乙腈(2×10毫升)清洗得到的固体，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物(8.03克，74％)。1H-NMR(DMSO)7.4-7.6(5H，m)，7.7(1H，s)，7.80-7.85(2H，d)，10.9(1H，s)；MS(ES+)：412。
                    实施例5
Figure S2006800444148D00332
2-氯-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺：
在氮气环境下，向250毫升的圆底烧瓶中装入2-氯-N-[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯甲酰胺(12.5克，30.4毫摩)、5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基(3.55克，36.5毫摩)、碘化钠(4.56克，30.4毫摩)、N，N-二异丙基乙胺(6.9毫升，40.0毫摩)以及N，N-二甲基甲酰胺(125毫升)。在90℃下对反应混合物搅拌5小时，之后将其冷却至室温。向其中加入水(600毫升)，在室温下对得到的悬浮液搅拌2小时，随后，过滤收集得到的固体，并且将其干燥。将得到的白色固体与热的乙酸乙酯(50毫升)一同粉碎，过滤并且使用乙酸乙酯(1×20毫升)清洗，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物(11.76克，82％)。1H-NMR(DMSO)：2.16(3H，s)，5.30(1H，s)，6.48(1H，s)，7.49-7.62(6H，m)，7.89(2H，m)，10.28(1H，s)，10.84(1H，s)，11.93(1H，s)；MS(ES+)：471。
                   实施例6
Figure S2006800444148D00341
N-{4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-2-氯-苯甲酰胺(化合物I-1)：
在500毫升的圆底烧瓶中装入2-氯-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺(16.0克，34.0毫摩)，吖丁啶(3.87克，68.0毫摩)，N，N-二异丙基乙胺(13.0毫升，74.7毫摩)以及正丁醇(250毫升)。在90℃下对反应混合液搅拌5小时，之后将该混合液进行冷却以及真空浓缩。向其中加入二乙醚(200毫升)，得到淡褐色的固体沉淀。过滤溶液，使固体从乙醇中再结晶，得到白色固体形式的纯的产物(9.42克，52％)。1H-NMR(DMSO)：2.04(3H，s)，2.32(2H，m)，3.87(4H，m)，5.39(1H，s)，5.66(1H，brs)，7.48-7.59(6H，m)，7.82(2H，m)，9.87(1H，s)，10.74(1H，s)，11.68(1H，s)；MS(ES+)：492。
下面描述了制备实施例6的化合物的另外一种方法：
向溶解于2-丙醇(1.3升)中的2-氯-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺(169克，0.36摩)悬浮液中加入一部分吖丁啶(100克，1.76摩)。将得到的反应混合液加热至80-82℃。24小时之后，加入二异丙基乙胺(73.4克，0.57摩)。反应过程由HPLC监控。在减压状态下将反应混合液浓缩至干燥，使其与甲烷(3×650毫升)共沸三次，在40℃下在甲烷(1升)中搅拌2小时，之后冷却至10℃。过滤得到白色固体。将分离得到的物质在回流乙腈中匀浆3小时，然后冷却至20-25℃，过滤并且在真空炉中干燥过夜。之后，再次将得到的物质在回流乙腈中匀浆3小时，冷却至20-25℃，并且过滤。将得到的物质进行干燥，直至其变为恒重。分离希望得到的产物，该产物以白色固体形式存在(154克，86％)。
表3列出了根据图解I和实施例4-6描述的方法制备的某些范例性化合物的各种数值。化合物的编号与表1中描述的化合物相对应。
表3
化合物编号   M+1(观测值)   1H-NMR   停留时间(分钟)
I-5 473   (DMSO-d6)：2.07(3H，s)，2.30(2H，m)，2.39(3H，s)，3.91(4H，m)，5.40(1H，s)，5.58(1H，brs)，7.35(2H，m)，7.40(2H，m)，7.55(2H，d)，7.89(2H，d)，9.21(1H，brs)，10.55(1H，brs)，11.68(1H，s) 9.20
I-6 488.5   (DMSO-d6)：2.07(3H，s)，2.31(2H，m)，3.82-3.94(7H，m)，5.40(1H，s)，5.56(1H，brs)，7.08(1H，m)，7.19(1H，d)，7.42-7.61(4H，m)，7.87(2H，d)，9.21(1H，brs)，10.34(1H，brs)，11.68(1H，brs) 9.24
I-7 495   (DMSO-d6)：2.05(3H，s)，2.35(2H，m)，3.98(4H，m)，5.40(1H，s)，5.54(1H，brs)，7.38(1H，m)，7.49(1H，m)，7.59(2H，d)，7.64(1H，m)，7.83(2H，d)，9.50(1H，brs)，10.80(1H，brs)，11.6(1H，brs) 9.22
I-8 543   (DMSO-d6)：2.09(3H，s)，2.38(2H，m)，3.95(4H，m)，5.46(1H，s)，5.60(1H，brs)，7.49-7.63(4H，m)，7.70(2H，m)，7.88(2H，d)，9.49(1H，brs)，10.75(1H，brs)，11.6(1H，brs) 9.46
I-9 526   (DMSO-d6)：2.05(3H，s)，2.34-2.27(2H，m)，3.91(4H，t)，5.41(1H，s)，5.60(1H，br s)，7.58-7.50(4H，m)，7.83-7.79(3H，m)，9.37(1H，br s)，10.83(1H，s) 9.55
I-10 494   (DMSO-d6)：2.02(3H，s)，2.34-2.27(2H，m)，3.92-3.88(4H，m)，5.38(1H，s)，5.58(1H，br s)，7.49-7.43(2H，m)，7.58-7.53(3H，m)，7.82(2H，d)，9.36(1H，br s)，10.75(1H，s) 9.26
I-11 526   (DMSO-d6)：2.05(3H，s)，2.34-2.27(2H，m)，3.91(4H，t)，5.46(1H，s)，5.59(1H，br s)，7.62-7.51(5H，m)，7.79(2H，d)，9.38(1H，br s)，10.98(1H，s) 9.52
I-12 492.52   (DMSO-d6)：1.99(3H，s)，2.33(2H，m)，3.89(4H，m)，5.39(1H，s)，5.60(1H，br s)，7.58(3H，m)，7.69(1H，d)，7.91(3H，m)，8.00(1H，d)，9.24(1H，s)，10.56(1H，s)，11.77(1H，s) 9.598
I-13 544.59   (DMSO-d6)：2.03(3H，s)，2.34(2H，m)，3.89(4H，m)，5.37(1H，s)，5.56(1H，br s)，7.57(3H，m)，7.82(2H，s)，7.99(2H，m)，9.42(1H，s)，10.90(1H，s)，11.90(1H，s) 9.636
I-14 526.61   (DMSO)2.05(3H，s)，2.33(2H，m)，3.96(4H，m)，5.48(1H，s)，5.60(1H，brs)，7.58(2H，d)，7.62-7.92(6H，m)，9.54(1H，brs)，10.84(1H，brs). 9.16
I-15   (DMSO-d6)：2.02(3H，s)，2.33(2H，m)，3.90(4H，m)，5.36(1H，s)，5.55(1H，br s)，7.41(1H，t)，7.58(2H，d)，7.62(1H，m)，7.78(3H，m)，9.35(1H，s)，10.67(1H，s)，11.83(1H，s) 9.451
I-16 506.55   (DMSO-d6)：107(3H，t)，2.29(2H，m)，2.42(2H，m)，3.17(3H，s)，3.88(4H，m)，4.11(1H，m)，5.47(1H，s)，5.66(1H，br s)，7.56(6H，m)，7.81(2H，d)，9.23(1H，s)，10.71(1H，s)，11.74(1H，s) 9.232
I-17 518.64   (DMSO-d6)：0.54(2H，m)，0.84(2H，m)，1.71(1H，m)，2.31(2H，m)，3.17(3H，d)，3.87(4H，m)，4.12(1H，m)，5.49(1H，s)，5.72(1H，br s)，7.54(6H，m)，7.83(2H，d)，9.20(1H，s)，10.70(1H，s)，11.74(1H，s) 9.316
                    实施例7
Figure S2006800444148D00381
2-(4-氨基苯基硫)-6-(吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺。
将叔丁基4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯氨基甲酸(使用与实施例6所述方法相似的方法来制备)(2.53克，5.6毫摩)溶解于1∶1的三氟乙酸-二氯甲烷(20毫升)中，将得到的溶液在室温下放置过夜。之后，对溶液进行真空浓缩。使用乙酸乙酯吸收浓缩后的残余物，并且使用饱和的碳酸氢钠溶液(×2)以及盐水对其进行清洗，并使用硫酸钠进行干燥。反应得到的棕褐色固体(1.8克，91％)[MS(ES+)354]在使用时可以不经过进一步的纯化或者后续步骤中的品质鉴定。
                 实施例8
N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)-3-甲基苯甲酰胺(I-4)
在室温条件下，向被嘧啶(2毫升)吸收的2-(4-氨基苯基硫)-6-(吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(200毫克，0.57毫摩)中逐滴加入间苯酰氯(0.187毫升，1.42毫摩)。15分钟后，将得到的反应混合液进行真空浓缩，并且使用甲烷(3毫升)吸收浓缩得到的残余物。向其中加入甲醇钠(25％w/w的甲醇钠/甲醇溶液，1毫升)，得到混浊的溶液，在室温下对该溶液搅拌15分钟。使用色谱柱(硅，5-100％乙酸乙酯-石油梯度洗脱)直接对反应混合液进行纯化，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物(89毫克，33％)。1H-NMR(400MHz，DMSO)：1.99(3H，brs)，2.31(2H，qn)，2.42(3H，s)，3.88(4H，t)，5.39(1H，brs)，5.67(1H，vbrs)，7.43-7.46(2H，m)，7.54(2H，d)，7.73-7.76(2H，m)，7.91(2H，d)，9.23(1H，brs)，10.42(1H，s)，11.67(1H，brs)。ES+472。
表4列出了根据图解II和实施例7-8描述的方法制备的某些范例性化合物的各种数值。化合物的编号与表1中描述的化合物相对应。
表4
化合物编号 M+1(obs)   1H-NMR   停留时间(分钟)
I-4 472   (DMSO-d6)：1.99(3H，brs)，2.31(2H，qn)，2.42(3H，s)，3.88(4H，t)，5.39(1H，brs)，5.67(1H，vbrs)，7.43-7.46(2H，m)，7.54(2H，d)，7.73-7.76(2H，m)，7.91(2H，d)，9.23(1H，brs)，10.42(1H，s)，11.67(1H，brs) 9.42
I-18 488.24   (DMSO)2.0(3H，s，Me)，2.27-2.32(2H，m，alk)，3.85-3.90(6H，m，alk和Me)，5.41(H，s，ar)，5.65(H，brs，ar)，7.18(1H，m，ar)，7.45-7.56(5H，m，ar)，7.90-7.91(2H，d，ar)，9.17(H，s，NH)，10.40(H，s，NH)和11.65(H，s，NH). 9.24
I-19 508.21   (DMSO)2.04(3H，s，CH3)，2.28-2.32(2H，m，alk)，3.17(3H，s，CH3)，3.87-3.91(4H，t，alk)，4.08(H，m，alk)，5.4(H，brs，ar)，5.6(H，brs，ar)，7.19-7.49(H，t，CHF2)，7.55-7.57(2H，d，ar)，7.70-7.80(4H，m，ar)，7.84-7.86(2H，d，ar)，9.2(H，s，NH)，10.75(H，s，NH)和11.65(H，brs，NH) 9.214
I-20 506.00   (400MHz，DMSO)2.04(3H，brs)，2.30(2H，qn)，2.41(3H，s)，3.88(4H，t)，5.40(1H，brs)，5.59(1H，vbrs)，7.36-7.40(2H，m)，7.49-7.55(3H，m)，7.82(2H，d)，9.22(1H，brs)，10.71(1H，s)，11.68(1H，brs). 9.31
I-21 526.00   (400MHz，DMSO)2.04(3H，brs)，2.30(2H，qn)，3.88(4H，t)，5.41(1H，brs)，5.58(1H，vbrs)，7.56(2H，d)，7.60-7.66(2H，m)，7.71(1H，s)，7.81(2H，d)，9.22(1H，brs)，10.81(1H，s)，11.68(1H，brs). 9.51
I-22 520.00   (400MHz，DMSO)1.22(3H，t)，2.05(3H，brs)，2.28(2H，qn)，2.79(2H，q)，3.88(4H，t)，5.40(1H，brs)，5.50(1H，vbrs)，7.36-7.43(2H，m)，7.48-7.51(1H，m)，7.54(2H，d)，7.83(2H，d)，9.22(1H，brs)，10.72(1H，s)，11.68(1H，brs). 9.64
I-23 504.00   (400MHz，DMSO)2.05(3H，brs)，2.30(2H，qn)，2.46(3H，s)，3.88(4H，t)，5.40(1H，brs)，5.60(1H，vbrs)，7，29(1H，t)，7.44(1H，d)，7.48-7.54(4H，m)，8.84(2H，d)，9.21(1H，brs)，，10.56(1H，s)，11.68(1H，brs). 9.01
I-24 493.00   (CDCl3)：2.15-2.20(3H，s)，2.30-2.40(2H，m)，4.00-4.10(4H，t)，5.57(1H，s)，5.85(1H，s)，7.35-7.45(3H，m)，7.65-7.70(1H，d)，8.10-8.15(1H，d)，8.35-8.40(1H，s)，8.49(1H，s)，9.60-9.70(1H，br s). 9.021
下面所示的试验描述了在以上实施例中使用的部分化合物的制备方法。
化合物a
Figure S2006800444148D00421
2-氯-N-(4-巯基苯基)苯甲酰胺
Figure S2006800444148D00422
S-4-(2-氯苯甲酰)苯基2-氯苯硫基盐
在烧瓶中装入脱气的乙酸乙酯(3.2升)。在氮气环境下将该溶剂冷却至0℃。将4-氨基苯基硫(435克，3.48摩)溶化，并直接加入烧瓶中。在30分钟之后向其中加入三乙胺(773克，7.65摩)，以形成沉淀。之后，加入2-氯苄氯(1340克，7.65摩)，在加入的过程中严格保持温度为5℃以下。加完之后，将得到的混合液加热至20℃并持续1小时。过滤得到的浆液，使用乙酸乙酯(780毫升)清洗得到的过滤块。在50℃下对得到的物质进行真空干燥并伴随氮气通入，直至该物质达到恒重状态。得到的化合物不需要经过进一步的纯化，即可应用于接下来的反应当中。
Figure S2006800444148D00431
2-氯-N-(4-巯基苯基)苯甲酰胺
向装配了回流冷凝器的烧瓶中装入S-4-(2-氯苯甲酰)苯基2-氯苯硫基盐(305克，0.76摩)、乙酸乙酯(325毫升)和水(65毫升)。向其中加入氢氧化钠溶液(3eq.，50％aq.)，之后将所述混合液加热至70℃并保持30-40分钟。在100毫米汞柱条件下通过蒸馏除去乙酸乙酯，并且将混合液冷却至5℃。使用6N的盐酸将混合液的pH调至2。之后，通过真空过滤收集得到的固体，并使用水(390毫升)对其进行清洗。使用二氯甲烷(520毫升)对得到的固体进行吸收，之后使用饱和的碳酸氢钠溶液进行清洗。使用硫酸钠对有机层进行干燥，过滤，并且浓缩，从而得到目标产物(174克，87％)。
实施例10：对极光-2(Aurora A)的抑制性检测
利用标准的酶耦联检测法(Fox等人于1998年在Protein Sci(蛋白质科学)7，2249中所著的文章)对化合物抑制极光-2的能力进行筛选。在100毫摩Hepes(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化镁、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)、25毫摩氯化钠、2.5毫摩磷酸烯醇丙酮酸酯、300微摩NADH、30微克/毫升丙酮酸激酶以及10微克/毫升乳酸脱氢酶的混合液中进行上述检测。在该检测中，最终的底物浓度为400微摩ATP(Sigma Chemicals)和570微摩肽(Kemptide(肯普肽)，American Peptide(美国小肽)，Sunnyvale，CA)。检测反应是在30℃以及40纳摩极光-2的存在下进行的。
制备检测储备缓冲溶液，该溶液中含有上述列出的除极光-2和被检测化合物之外的所有试剂。在96孔培养板中加入55微升的上述储备溶液，之后向其中加入2微升的DMSO(二甲基亚砜)储备液，该储备液中含有被检测化合物的连续稀释液(典型的，从最终浓度为7.5微摩开始)。在30℃下对培养板进行预培养10分钟，之后，通过加入10微升的极光-2来激活反应。以10分钟为时间周期，利用Molecular Devices SpectraMax Plus培养板阅读器(plate reader)测定初始反应速率。利用Prism软件包(用于Macintosh的GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad软件，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)采用非线性回归分析，计算出IC50和Ki值。
实施例11：对极光-1(Aurora B)的抑制性检测
            (放射性测量)
制备检测缓冲溶液，该溶液由25毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化镁、0.1％的BSA(牛血清白蛋白)以及10％的甘油组成。在检测缓冲器(buffer)中制备22钠摩极光-B溶液，该溶液中同样含有1.7毫摩DTT(二硫苏糖醇)和1.5毫摩Kemptide(肯普肽)(LRRASLG)。向装有22微升极光-B溶液的96孔培养板中加入2微升存在于DMSO(二甲基亚砜)中的化合物储备溶液，使得到的混合液在25℃下平衡10分钟。加入在检测缓冲器中制备的16微升[γ-33P]-ATP储备溶液(大约20nCi/微升)来激发酶反应，达到800微摩的最终检测浓度。3小时之后，通过加入16微升500毫摩的磷酸来终止反应，并且使用下述方法对导入到肽底物中的33P的水平进行测定。
使用100微升的100毫摩磷酸对磷酸纤维素96孔培养板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)进行预处理，之后向其中加入酶反应混合液(40微升)。停留30分钟，使所述溶液渗透到磷酸纤维素膜中，随后，使用200微升的100毫摩磷酸把培养板清洗四次。向干燥的培养板的每个孔中加入30微升的Optiphase“SuperMix”闪烁液(Perkin Elmer)，之后进行闪烁计数(1450Microbeta闪烁计数器，Wallac)。向含有所有检测成分(这些成分能够使酶发生改性)的对照孔中加入16微升的500毫摩磷酸，用来测定非酶催化的背景辐射的水平，之后，向其中加入[γ-33P]-ATP溶液。从在每个抑制剂浓度处测量得到的数值中减去平均背景计数，就计算出酶催化的33P导入水平。在每个Ki值的测定中，一式两份的获得8个数值点，典型的包括了浓度范围为0-10微摩的化合物(二甲基亚砜储备液是通过10毫摩的初始化合物储备液与随后的1∶2.5连续稀释液来制备的)。使用Prism软件包(Prism3.0，Graphpad软件，圣地亚哥，加利福尼亚)，对初始速率数据进行非线性回归分析，从而计算出Ki值。
实施例12：对Itk的抑制性检测：基于放射性的检测
使用基于放射性的检测方法，来评价本发明所述化合物作为人类Itk激酶抑制剂的活性。
在20毫摩MOPS(3-吗啉丙磺酸)(PH7.0)、10毫摩氯化钠、0.1％的BSA(牛血清白蛋白)以及1毫摩DTT(二硫苏糖醇)的混合液中进行上述检测。在该检测中，最终底物浓度为7.5微摩的[γ-33P]-ATP(400μCi 33P ATP/微摩ATP，AmershamPharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和3微摩的肽(SAM68蛋白Δ332-443)。在25℃以及50钠摩Itk存在的条件下进行检测反应。制备检测储备缓冲溶液，该溶液中含有上述列出的除ATP以及被检测化合物之外的其他所有试剂。在96孔培养板中装入50微升的储备溶液，随后，向其中加入2微升的DMSO(二甲基亚砜)储备液，该储备液含有一式两份的被检测化合物的连续稀释液(典型的，以经过了两倍连续稀释的最终浓度为50微摩开始)(最终DMSO浓度为2％)。在25℃下对培养板进行预培养10分钟，通过加入50微升的[γ-33P]-ATP(最终浓度为7.5微摩)来激发反应。
10分钟之后，通过加入100微升的0.2M的磷酸+0.01％的吐温20来终止反应。利用100微升的0.2M的盐酸+0.01％的吐温20对微孔磷酸纤维素过滤器96孔培养板(Millipore，Catno.MAPHNOB50)进行预处理，之后向其中加入170微升的终止检测混合液。使用4×200微升的0.2M的磷酸+0.01％的吐温20对培养板进行清洗。在干燥之后，向培养板的孔中加入30微升Optiphase“SuperMix”闪烁液(Perkin Elmer)，随后进行闪烁计数(1450Microbeta闪烁计数器，Wallac)。
使用Prism软件包(用于Macintosh的GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad软件，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)对初始速率数值进行非线性回归分析，从而计算出Ki(app)。
实施例13：对JAK3的抑制性检测
使用下面表述的检测方法对化合物抑制JAK的能力进行筛选。上述反应在激酶缓冲液中进行，所述的激酶缓冲液含有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.4)、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、以及0.01％的BSA(牛血清白蛋白)。在该检测反应中，底物浓度为5微摩ATP(200uCi/微摩ATP)以及1微摩poly(Glu)4Tyr。反应是在25℃以及1钠摩JAK3的存在条件下进行的。
向96孔培养板上的每个孔中加入1.5微升的待测JAK3抑制剂，以及50微升的激酶缓冲液，所述的激酶缓冲液中含有2微摩的poly(Glu)4Tyr以及10微摩的ATP。之后，将它们混合，然后加入含有2纳摩JAK3的50微升的激酶缓冲液，使反应开始进行。在室温环境下(25℃)反应20分钟之后，向其中加入含有0.4毫摩的ATP的20％的三氯乙酸(TCA)50微升，使反应停止。使用TomTek细胞收集器将每个孔内的全部反应物转移到96孔玻璃纤维过滤器培养板中。在进行清洗之后，加入60微升的闪烁流体，并且使用Perkin Elmer TopCount测定导入其中的33P。
实施例14：对JAK2的抑制性检测
这种检测方法与实施例13描述的相一致，不同之处仅在于使用JAK-2酶，最终poly(Glu)4Tyr浓度为15微摩，最终ATP浓度为12微摩。
实施例15：对FLT-3的抑制性检测
使用放射性测量与过滤相结合的检测方法对化合物抑制FLT-3活性的能力进行筛选。这种检测方法对导入底物poly(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)中的33P进行了监控。在含有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)、0.01％的BSA(牛血清白蛋白)以及2.5％的DMSO(二甲基亚砜)的溶液中进行反应。在该检测方法中，最终的底物浓度为90微摩ATP以及0.5毫克/毫升pE4Y(两种试剂均来源于Sigma Chemicals，圣劳伦斯，MO)。本发明所述化合物的最终浓度一般在0.01微摩至5微摩的范围内。典型的，使用12点滴定法制备起始浓度为10毫摩的存在于DMSO(二甲基亚砜)储备液中的待测化合物的连续稀释液。反应在室温条件下进行。
制备两种检测溶液。溶液1含有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、1毫克/毫升pE4Y以及180毫摩ATP(在每个反应中含有0.3mCi的[γ-33P]ATP)。溶液2含有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、2毫摩DTT(二硫苏糖醇)、0.02％的BSA(牛血清白蛋白)以及3钠摩FLT-3。通过将50微升的溶液1与2.5毫升的本发明所述化合物进行混合，来开始检测反应。加入溶液2使反应开始。在室温条件下培养20分钟之后，向其中加入含有0.4毫摩的ATP的20％的三氯乙酸(TCA)50微升，使反应停止。之后，使用TOMTEC(Hamden，CT)公司的Harvester(收集器)9600将全部的反应物转移到过滤器培养板中，并且使用5％的TCA(三氯乙酸)进行清洗。使用Packard Top Count Microplate Scintillation Counter(微孔板闪烁计数器)(Meriden，CT)对导入到pE4Y中的33P的量进行分析。使用Prism软件对得到的数据进行整理，得出IC50或者Ki值。
实施例16：微粒体稳定性检测
通过各种不同物种(雄性CD-1小鼠，雄性斯普拉-道来(氏)大鼠，雄性比格猎犬，雄性食蟹猴以及性别混合的人类)的微粒体内产生的消耗时间曲线来监控微粒体的稳定性。通过对存在于DMSO(二甲基亚砜)中的化合物储备溶液(典型的10毫摩)进行稀释，从而得到存在于乙腈(0.5毫摩)中的溶液，来制备化合物示踪溶液。绥中最终的反应混合液(1000微升)对化合物(最终浓度为5微摩)进行培养，所述的最终反应混合液由肝脏微粒体蛋白(1毫克/毫升)以及β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸组成，在0.1M PB(磷酸缓冲液)(PH7.4)存在的条件下，使该化合物从(NADPH)-再生系统(RGS)中[由2毫摩的β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、20.5毫摩的异柠檬酸、0.5U的异柠檬酸脱氢酶/毫升、30毫摩的氯化镁、以及0.1M PH7.4的磷酸缓冲液(PB)组成]被还原。
通过向预培养过的微粒体/VRT/PB混合液中加入预培养过的RGS(250微升)来激发反应(两次预培养均是在37℃下培养10分钟)。将样品置于艾本德(Eppendorf)管(1.5毫升)中，放置在加热振荡器(DPC Micromix 5(设置；form 20，振幅4)，通过在其操作板上固定两个板式加热器并通过Packard手控加热器进行控制，将其加热至37℃)中进行培养，所述加热振荡器连接了Multiprobe II HT Ex自动液体处理器。对所述的液体处理器进行编程(WinPREP软件)，使其在培养开始的0分钟、2分钟、10分钟、30分钟以及60分钟后对微粒体培养混合液进行采样，并将其等份的(100微升)转移至含有100微升冷冻甲烷的终止管(stop block)(96孔管)中。通过加入适当体积的水相/有机相(典型的，100微升的50∶50的甲烷∶水)，使终止混合液中的有机相百分数达到分析最优化的状态。
在进行分析之前，将终止管置于振荡器(DPC Micromix 5；10分钟，form20，振幅5)之上，用于将蛋白质沉淀出来。之后，对终止管进行离心(Jouan GR412；2000rpm，15分钟，4℃)。将一份样品(200微升)转移到分析管中，在被送至分析之前，再一次对该管进行离心(Jouan GR412；2000rpm，5分钟，4℃)。使用液相质谱-质谱联用仪(LC-MS/MS)对VRT的消失进行监控，从而确定消耗曲线。将样品(20微升；使用装配有自动采样器的Agilent 1100液相色谱系统)注入到分析柱中。流动相由水+0.05％(v/v)乙酸(A)以及甲烷+0.05％(v/v)乙酸(B)组成。
针对被检测的化合物，使用优化了参数的梯度法将化合物从分析柱中洗脱出来。全部的反应时间为6分钟，流速为0.35毫升/分钟。将全部的柱洗脱流出物加入到Micromass Quattro LC串联质谱的电喷射离子化源(阳性模式)中，运行0.5分钟至5.9分钟。针对被检测的化合物将质谱的参数调节到最优状态。重复进行所有的培养过程，将结果表示为相对于0分钟时的样品而言在30分钟或者60分钟时母体存在的百分数。
实施例17：细胞增殖以及生存力的分析
使用下面描述的方法、借助来自于ECACC的Colo205细胞对化合物抑制细胞增殖的能力及其对细胞生存力的影响能力进行筛选。
将Colo205细胞接种于96孔培养板中，并且一式两份的向孔中加入连续稀释的化合物。对照组包括未经处理的细胞，化合物稀释液(只使用0.1％的二甲基亚砜)以及不含细胞的培养基。之后，在37℃下，在5％的二氧化碳/湿度95％的大气环境下培养细胞72小时或者96小时。
为了测定增殖情况，在试验结束的3个小时之前，向每个孔中加入0.5μCi的3H胸腺嘧啶。之后，收集细胞，并且使用Wallac微孔板闪烁计数器对导入其中的放射性进行计数。使用PromegaCellTiter 96AQ进行非放射性细胞增殖检测，用以评价细胞的生存力。可以使用Prism3.0软件(GraphPad)或者SoftMax Pro 4.3.1LS(Molcular Devices)软件来计算剂量应答曲线。
实施例18：对Abl激酶活性抑制性的检测以及抑制性常数 Ki的定
使用标准的酶耦联检测系统(Fox等人于1998年在Protein Sci.(蛋白质科学)7，pp.2249中发表的文章)对化合物抑制N-末端截断(Δ27)的Abl激酶活性的能力进行筛选。反应是在含有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、300微摩NADH、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)以及3％的DMSO(二甲基亚砜)的溶液中进行的。在该检测反应中，最终的底物浓度为110微摩ATP(Sigma Chemicals，圣劳伦斯，MO)以及70微摩的肽(EAIYAAPFAKKK，美国小肽，Sunnyvale，CA)。反应是在30℃以及21钠摩Abl激酶的存在下进行的。酶耦联检测反应的各组分最终浓度为2.5毫摩的磷酸烯醇丙酮酸，200微摩的NADH，60微克/毫升的丙酮酸激酶以及20微克/毫升的乳酸脱氢酶。
制备检测储备缓冲溶液，所述溶液中含有上述列出的除ATP以及被检测化合物之外的其他所有试剂。在96孔培养板中，使用最终浓度在0.002微摩至30微摩范围内的被检测化合物2微升对检测储备缓冲溶液(60微升)进行培养，培养条件为30℃下培养10分钟。典型的，在子培养板中对使用DMSO(二甲基亚砜)的被检测化合物的连续稀释液(从1毫摩的化合物储备液开始)进行12点滴定。通过向其中加入5微升ATP(最终浓度为110微摩)以激发反应。使用Molecular Devices Spectramax微孔板阅读器(Sunnyvale，CA)在30℃下10分钟内测定反应速率。对残留速率的数值进行非线性回归分析(Prism 3.0，Graphpad软件，圣地亚哥，加利福尼亚)，从而以抑制剂浓度函数的形式测得Ki的数值。
化合物14具有抑制Abl激酶的能力。
实施例19：对变性Abl激酶(T315)活性抑制性的检测以及 抑制性常数IC50的测定
在Upstate细胞信号溶液(Dundee，英国)中，对化合物抑制人类Abl激酶的T315I变性形式的能力进行筛选。在最终的25微升反应容器中，使用8毫摩MOPS(3-吗啉丙磺酸)(PH7.0)、0.2毫摩EDTA(乙二胺四乙酸)、50微摩EAIYAAPFAKKK、10毫摩醋酸镁、[γ-33P-ATP](具体活性大约为500cpm/pmol，最终检测浓度为10毫摩)以及最终浓度在0-40μnM范围内的被检测化合物对人类Abl的T315I变性形式(5-10mU)进行培养。通过加入MgATP混合物来激发反应。在室温条件下培养40分钟之后，通过加入5微升3％的磷酸溶液来终止反应。之后，将10微升的反应液点至(spot onto)P30干燥设备上，并且使用75毫摩的磷酸进行3次5分钟的清洗，再使用甲烷清洗一次。之后，进行干燥和闪烁计数。对残留的酶活性进行非线性回归分析，从而得到以抑制剂浓度函数形式存在的IC50抑制性值(Prism 3.0，Graphpad软件，圣地亚哥，加利福尼亚)。
实施例20：对Arg(Abl-2)，FGFR1，MELK，MLK1，MuSK， Ret，以及TrkA抑制性的检测
使用本领域普通技术人员已知的筛选方法，对化合物I-1抑制Arg(Abl-2)，FGFR1，MELK，MLK1，MuSK，Ret，以及TrkA的能力进行筛选。上述所有的酶都是在ATP浓度为或者接近于ATP的Km(米氏常数)常数的条件下进行筛选的。
下述表5列出了从实施例20得到的Ki值。
表5
  化合物编号   Arg(微摩)   FGFR1(微摩)   MELK(微摩)   MLK1(微摩)   MuSK(微摩)   Ret(微摩)   TrkA(微摩)
  I-1   0.012   0.005   0.017   ＜.018   .070   0.008   ＜0.006
下述表6列出了由实施例10-11及16所述的方法中得到的数值。
表6
化合物编号 Aurora AKi(微摩) Aurora BKi(微摩)  微粒体稳定性(30分钟后剩余％) 微粒体稳定性(60分钟后剩余％)
  I-1   0.001   0.007  96  79
  I-2   0.0019   0.0065  107  77
  I-3   0.0022   0.01  51  66
  I-4   0.0025   0.024  76  -
  I-5  0.00087   0.014   98   65
I-6 0.003 0.026 80 -
  I-7  0.0010   0.0051   102   69
  I-8  0.00067   0.011   100   -
  I-9  0.00085   0.0065   -   69
  I-10  0.0018   ＜0.025   -   -
  I-11  0.00071   0.007   -   69
  I-12  0.0014   0.019   94   -
  I-13  0.00035   0.006   85   74
  I-14  0.00038   0.0045   103   78
  I-15  0.00076   0.0075   73   84
  I-16  0.00056   0.0075   91   63
  I-17  0.00065   0.006   93   -
  I-18  0.00060   0.008   89   58
  I-19  0.0012   0.019   109   91
  I-20  0.00077   0.006   53   -
  I-21  0.00078   0.0065   86   -
  I-22  ＜0.00035   ＜0.006   1   46
  I-23  0.0014   0.006   -   -
  I-24  0.0010   0.018   -   -
下述表7列出了由实施例13-15以及18-19得到的数值。
表7
化合物编号   FLT-3Ki(微摩)   JAK-2Ki(微摩)   JAK-3Ki(微摩)   Abl(T315I)Ki(微摩)   Abl(野生型)Ki(微摩)
  I-1   0.1   0.38   0.16   0.66   0.036
  I-2   0.18   0.067   0.15   0.26   0.007
  I-3   0.22   0.061   0.13   -   -
  I-4   0.33   0.081   0.41   -   -
I-5 0.07 0.19 0.46 - 0.068
  I-6   0.12   1.1   0.82   -
I-7 0.25 0.041 0.15 -   0.035
  I-8   0.17   1.7   0.81   -
  I-9   -   -   -   -   0.024
  I-10   -   -   -   -
  I-11   0.11   0.33   0.27   0.43   0.021
  I-12   0.54   0.046   0.18   -   -
  I-13   0.35   0.13   0.22   -   -
I-14 0.17 0.72 0.18   -   0.036
  I-15   0.16   0.046   0.12   0.17   0.031
  I-16   0.15   0.44   0.13   -   -
  I-17   0.1   0.41   0.079   -   -
  I-18   -   0.063   0.2   -   -
  I-19   0.16   0.41   0.27   -   -
  I-20   0.24   0.29   0.061   -   -
  I-21   0.55   0.6   0.26   -   -
  I-22   0.19   0.5   0.062   -   -
  I-23   -   -   -   -   -
I-24 0.7 0.66 0.5 - -
尽管我们描述了本发明的许多种实施方式，但很明显的是，我们的基本实施例是可以改变得，从而提供能够利用或者包括本发明所述的化合物、方法、或者步骤的其他实施方式。因此，可以理解，本发明的范围是由后附的权利要求来定义的。

Claims (11)

1.式I所示的化合物，或者该化合物的药物可接受性盐，其中：
Figure FSB00000829131500011
R2是C1-3烷基或者环丙基；R9是卤素，C1-3烷基，-O-(C1-3烷基)，-S-(C1-3烷基)，或者CF3；以及p是1-2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是甲基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中p是1。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中R9在邻位发生取代。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R9在邻位发生取代。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R9是氟、氯、或者CF3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下述物质：
Figure FSB00000829131500021
Figure FSB00000829131500031
Figure FSB00000829131500041
Figure FSB00000829131500051
8.一种组合物，其包括前述权利要求1-7中任意一项所述的化合物以及药物可接受性载体，佐剂或者溶媒。
9.权利要求1-7中任意一项所述的化合物在制备用于抑制生物样本中的极光蛋白激酶活性的药物中的应用。
10.权利要求1-7中任意一项所述的化合物在制备用于治疗患者的增殖障碍药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其中，所述增殖障碍是神经胶质瘤。
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