KR101487027B1 - 치환된 피라졸 화합물 - Google Patents

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디니쉬 브이. 파텔
존 에스. 워드
마크 알. 브래이
그레고리 이. 애고스톤
앤토니 엠. 트레스톤
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미카나 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

단백질 키나아제 억제제, 그러한 억제제를 함유하는 조성물 및 이의 용도가 개시되어 있다. 보다 구체적으로는 오로라 A(Aurora A)(오로라-2) 단백질 키나아제의 억제제가 개시되어 있다. 또한 단백질 키나아제와 연관된 질병, 특히 암과 같은 오로라-2와 연관된 질병을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
키나아제, 조성물, 암, 혈관신생, 오로라 Ａ

Description

치환된 피라졸 화합물{SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS}
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2005년 9월 30일 출원된 미국 가출원 제60/722,217호, 및 2005년 10월 31일 출원된 미국 가출원 제60/732,340호 및 2005년 11월 4일 출원된 미국 가출원 제60/733,868호의 우선권을 주장하며, 상기 모든 출원은 본원에 그 전부가 참고인용되어 있다.
기술분야
본 발명은 단백질 키나아제(protein kinase) 억제제, 이러한 억제제를 함유하는 조성물, 및 이의 이용방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 오로라 A(Aurora A)(오로라-2) 단백질 키나아제의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 단백질 키나아제와 연관된 질병, 특히 암과 같은 오로라 A와 관련된 질병을 치료하는 방법뿐만 아니라, 약학적 조성물에 관한 것이다.
표적 질환과 관계된 효소 및 기타 생체분자의 구조에 대한 이해가 향상됨에 따라 최근에 신규의 치료제에 대한 연구가 상당히 진전되었다. 광범위한 연구의 주제가 되어왔던 효소의 한가지 중요한 클래스는 단백질 키나아제이다.
단백질 키나아제는 뉴클레오시드 트리포스페이트로(nucleoside triphosphate)부터 신호전달경로(signaling pathway)와 관련된 단백질 수용체로의 포스포릴 전이(phosphoryl transfer)를 유발함에 의한 세포내 신호전달을 매개한다. 세포 외 및 기타 자극이 다양한 세포적 반응을 세포 내에서 일으키게 하는 수많은 키나아제 및 경로가 존재한다. 그러한 자극의 예에는 환경적 및 화학적 스트레스 신호(예, 삽투압 충격, 열 충격, 자외선 조사, 박테리아 내독소(endotoxin), H2O2), 사이토카인(예, 인터루킨-1(IL-1) 및 종양괴사인자 알파(TNF-알파)), 및 성장인자(예, 과립성백혈구 매크로파지-콜로니-자극 인자(GM-CSF), 및 섬유아세포 성장인자(FGF))가 포함된다. 세포외 자극은 세포의 성장, 유주(migration), 분화, 호르몬의 분비, 전사 인자, 근육 수축, 글루코스 대사, 단백질 합성의 제어 및 세포 주기의 조절에 관련된 1 이상의 세포 반응을 촉발할 수 있다.
많은 질환은 단백질 키나아제-매개 사건에 의해 촉발된 비정상적인 세포 반응과 관련되어 있다. 이러한 질병에는 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경질환 및 퇴행성신경질환, 암, 심혈관 질환, 알러지 및 천식, 알츠하이머씨병 또는 호르몬-관련 질환이 포함된다. 따라서, 약품화학 분야에서는 치료제로서 효과적인 단백질 키나아제 억제제를 발견하려는 많은 노력이 있어왔다.
사람에 있어서, 모두 세린/트레오닌 단백질 키나아제인 3가지 매우 연관된 오로라(Aurora) 키나아제가 존재한다(참고 문헌[Andrews, P. D., et al., Curr . Opin. Cell . Biol . 2003, 15, 672-683; Carmena, M., Earnshaw, W. C, Nat . Rev . Mol. Cell. Biol. 2003, 4, 842-854; Brown, J. R., et al., BMC Evol. Biol. 2004, 4, 39, Andrews, P. D., Oncogene 2005, 24, 5005-5015). 오로라 A, B 및 C의 서열 관련성에도 불구하고, 상기 키나아제의 병소부위 및 기능은 매우 구별된다. 그 결과, 상기 키나아제 각각의 과량발현 또는 활성화는 상이한 질병 상태, 예컨대 암과 같은 증식성 질환과 관련되어 있다.
상기 족(family)의 일원은 유사분열 동안 특징적인 아세포성 국소화를 나타내고 유사분열에서 이탈한 후의 프로테오좀(proteosome)에 의해 분해된다(Graham et al. (2002) J. Biol . Chem . 277:42419-22). 키나아제는 종종 다른 단백질과 착물을 형성한 상태로 발견되는데, 이에는 세포골격성 구조가 포함된다.
오로라 키나아제는 보존된 C-터미널 촉매 도메인(domain)을 공유하고, N-터미널에서는 보다 많은 변형이 관찰되었다. 오로라 A(오로라-2)는 키나아제의 뉴클레오티드-결합 도메인에 2개의 라이신 잔기가 존재하여 독특하다(Warner et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 2:589-95).
오로라 A 폴리펩타이드의 최대 수준, 및 최대 오로라 A 활성은 유사분열 전기로 이끄는 G2/M 과도기에서 관찰되며, 폴리펩타이드는 유사분열 방추극(spindle pole)으로 국소화된다(Graham et al.(2002) J. Biol . Chem . 277:42419-22; Sakai et al . (2002) J. Biol . Chem . 277:48714-23). 오로라 A는 특히, 고형종양 내의 이수성(aneuploidy) 및 공격적 임상 표현형(aggressive clinical phenotype)과 관련된 이상발현(aberrant expression)을 이용하여 복제를 조절하는 것으로 나타났다. 그러한 관찰, 및 추가적인 실험적 데이터는 오로라 A가 염색체 분리를 조절하는 신 호 캐스케이드(signaling cascade)를 두절시킨다는 것을 암시한다(Sen et al.(2002) J. Nat. Cancer. Inst. 94:1320-29).
오로라 A는 또한 상동염색체의 분리 및 방추사 회전에서와 유사하게 감수분열에서 기능하는 것으로 나타났다. 오로라 A에 대한 항체를 제노퍼스(Xenopus) 난모세포에 주입하면 제1극체의 방출이 억제되고 감수분열 I기에서 정체된다(Castro et al. (2003) J. Biol. Chem. 2236-41). 제노퍼스 키네신-유사 단백질인 Eg5가 오로라-2의 기질인 것으로 알려져 있다(Castro et al. (2003) J. Biol. Chem. 2236-41).
또한, 인비트로(in vitro) 연구는 오로라 A가 염색질에 혼입되고 히스톤 H3 및 가능하게는 히스톤 H2B를 인산화한다는 것을 나타냈다(Scrittori et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:30002-10). 예컨대, 염색체의 조립(assembly) 동안에 세린-10에서의 H3 인산화는 진핵세포 분열에 있어서 보존된 사건(conserved event)인 것으로 밝혀졌다. H3 인산화의 억제는 염색체의 응축, 비정상적 분리, 및 유사분열 및 감수분열 동안에 염색체의 결실을 초래한다(Scrittori et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:30002-10).
따라서, 히스톤 인산화에 대하여 떠오르는 모델은 히스톤 아세틸화의 모델과 유사한데, 부분적으로 남아도는 효소적 활성이 히스톤 변형과 결합하나 다른 효소가 상이한 세포 컨텍스트(context)에서 기능할 수 있다. 예를 들어, 어떤 효소는 히스톤을 대량으로 변형할 수 있지만, 다른 효소는 표적 방식, 즉 조립된 염색질의 컨텍스트에서 순차적으로 또는 도메인-특이적 방식으로 히스톤을 변형시킨다(참 조[Scrittori et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:30002-10]). 이러한 모델에 따르면, 오로라 A는 조립된 또는 조립중인 염색질의 컨택스트 내에서 표적 히스톤 변형에 반응성인 키나아제일 수 있다.
오로라 키나아제 족의 다른 일원은 또한 유사분열 및 감수분열과 관련되어 있다. 오로라 A처럼 오로라 B는 세포 주기를 조절하는 특징적인 단백질 인산화의 결과에 관련되어 있다. 오로라 A와는 다르게, 오로라 B는 유사분열의 전기에서 중기-후기의 과도기까지 내부-동원체성 염색질로 국소화되고, 유사분열의 말기 동안 방추사의 중심(midzone)에서 미세소관으로 재국소화되고, 이후 세포질분열(cytokinesis)을 통하여 중심체에서 발견된다(참조[Andrews, P. D., Oncogene 2005, 24, 5005-5015, loc . cit .]). 오로라 B의 기능은 정확한 염색체 분리 및 적절한 세포질 분열을 보증하는 것이다. 오로라 B는 내부 동원체와 연합되어 있고 유사분열 동안에 상당한 정도의 스트레칭(stretching)을 진행하는 폴리펩타이드인 서바이빈(survivin)과 연관이 있는 것으로 밝혀졌다. 서바이빈은 세포 주기 제어뿐만 아니라 아포토시스(apotosis)의 억제와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 흥미롭게도, 오로라 B 및 서바이빈 모두는, 핵분열 후기 및 세포질분열이 생략됨에 의한 과정인 거핵세포(megakaryocyte)의 핵 내 유사분열 동안에 비편재(delocalized)화 되고, 이로써 거핵세포의 배수성이 초래된다(문헌[Zhang et al . (2004) Blood 103:3717-26]). 암과 같은 증식성 질환 내에서 상기 기능의 억제는 정체상태 및 세포의 사멸을 초래하며, 이는 그러한 억제제가 암의 화학치료에 있어서 유용하게 한다.
오로라 C(오로라-3)는 오로라 족의 알려진 구성원 중에 가장 적게 연구되었 다. 오로라 C는 후기에서 말기(또는 심지어 세포질 분열)까지 중심체로 국소화하며, 정소 내에서 상당히 발현된다(Brown et al. (2004) BMC Evolutionary Biology 4:39).
상기 언급한 바와 같이, 오로라 키나아제는 결장암, 유방암, 및 기타 고형-종양 암을 포함하는 특정 유형의 암에서 과량발현된다. 오로라 B 및 A 키나아제를 인코딩하는 유전자는 특정 유형의 암을 증폭하는 경향이 있지만, 오로라 C 키나아제를 인코딩하는 유전자는 전위 및 결실에 노출되는 염색체의 영역 내에 잔존한다. 오로라 A는 다양한 악성종양, 예컨대 초기 결장암, 결장직장암, 유방암, 위암, 난소암, 전립선암, 및 자궁경부암, 신경아세포종(neuroblastoma), 및 기타 고형-종양 암과 연관되어있다(Warner et al. (2003) Molecualr Cancer Therpeutics 2:589-95).
오로라 A의 억제제가 설명되어 있다. 예를 들어, 해링턴(Harrington)외 다수는 문헌[(2004) Nat . Med . 10:262-67]에서 세포-주기 진행을 차단하고 인비보(in vivo) 이종이식 모델 내에서 특정 유형의 종양에서 아포토시스를 유발하는 소형-분자 억제제인 VX-680을 기술했다. 피라졸 오로라 A 키나아제 억제제가 또한 미국특허 제6,653,301호(베빙톤(Bebbington)외 다수, 2003년 11월 25일 허여됨)에 기술되어 있다.
하우프(Hauf)외 다수는 문헌[(2003) J. Cell . Biol . 161:281-294]에서 오로라 B의억제제로서 인돌리논(indolinone)(헤스퍼라딘(Hesperadin))을 동정했는데, 이는 단일 방추극에 접합(신텔릭 접합(syntelic attachement)으로 알려진 상태)된 모든 자매 동원체를 보유한, 단일배향된(monooriented) 염색체와 함께 세포가 말기로 진입하게 한다.
디치필드(Ditchfield)외 다수는 문헌 [(2003) J. Cell . Biol. 161:267-280]에서 ZM447439((4-(4-(N-벤조일아미노)아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(1-모폴리노)프로폭시)퀴나졸린)을 설명하고 있는데, 이는 염색체의 정렬, 분리, 및 세포질 분열을 방해하는 오로라 키나아제 억제제이다.
따라서, 키나아제 억제제, 특히 오로라 키나아제 억제제가 암을 포함한 특정 장애를 치료하는데 관심의 대상이 된다. 그러한 억제 효과를 나타내는 화합물이 또한 매우 가치가 있다.
발명의 개요
본 발명은 키나아제에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 화합물 또는 이의 약학적 허용성의 유도체 또는 프로드러그(prodrug), 조성물, 및 방법을 제공한다. 그러한 질병에는 흑색종, 림프종, 백혈병, 결장암, 유방암, 폐암, 신장암, 췌장암, 신장부암, CNS, 위암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 및 신경아세포종과 같은 원발성, 속발성, 및 전이성 암이 포함된다.
상기 화합물 또는 이의 약학적 허용성의 유도체 또는 프로드러그는 하기의 화학식 I을 보유하는데:
Figure 112008031232069-pct00001
상기 식에서,
Rx 및 Ry는 독립적으로 -T-R3 및 -L-Z-R3로 이루어진 그룹에서 선택되고;
Q'는 -CR6 "=CR6 "- 및
Figure 112008031232069-pct00002
으로 이루어진 그룹에서 선택되되, 상기 -CR6"=CR6"-는 시스 또는 트랜스 이중결합 또는 이의 혼합일 수 있으며;
R1은 -T-(고리 D)이며;
고리 D는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴(heterocyclyl), 및 카보시클릴(carbocyclyl)로 이루어진 그룹에서 선택된 5-7원의 단일환식 고리 또는 8-10원의 이중환식 고리로서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹에서 선택된 1-4개의 고리 헤테로원자를 보유하고, 고리 D의 치환성 고리 탄소는 각각 독립적으로 옥소, -T-R5, 또는 -V-Z-R5에 의해 치환되고, 고리 D의 치환성 고리 질소는 각각 독립적으로 -R4에 의해 치환되고;
T는 원자가 결합(valence bond) 또는 -(C(R6')2)-A-이며;
A는 원자가 결합 또는 C1-C3 알킬리덴 사슬로서 상기 C1 -3 알킬리덴 사슬의 메틸렌 단위가 경우에 따라 -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, 또는 -NHCO2-로 대체되고;
Z는 C1 -4 알킬리덴 사슬이며;
L은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, 및 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-로 이루어진 그룹에서 선택되며;
R2 및 R2'는 독립적으로 -R 및 -T-W-R6로 이루어진 그룹에서 선택되거나, 또는 R2 및 R2'는 중간에 삽입되는 원자와 함께 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹 에서 선택된 0-3개의 고리 헤테로원자를 보유하는 융합된, 5-8원의, 불포화 또는 부분적 불포화 고리를 형성하되, R2 및 R2'에 의해 형성된 상기 융합된 고리의 치환성 고리 탄소는 각각 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -NO2, R7 또는 -V-R6에 의해 치환되고, R2 및 R2'에 의해 형성된 상기 고리의 치환성 고리 질소는 각각 독립적으로 -R4에 의해 치환되며;
R3은 -R, -할로, -OR, -C(=0)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7) SO2 N(R7)2, -N(R4)SO2R, 및 -OC(=O)N(R)2로 이루어진 그룹에서 선택되며;
R은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 지방족, C6 -10 아릴, 고리 원자수가 5-10개인 헤테로아릴 고리 및 고리 원자수가 5-10개인 헤테로시클릴 고리로 이루어진 그룹에서 선택된 선택적으로 치환된 그룹이고;
R4는 각각 독립적으로 -R7, -COR7, -CO2(선택적으로 치환된 C1 -6 지방족), -CON(R7)2, 및 -SO2R7으로 이루어진 그룹에서 선택되며;
R5는 각각 독립적으로 -R, 할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(선택적으로 치환된 C1 -6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, 및 -OC(=O)N(R4)2로 이루어진 그룹에서 선택되고;
V는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, 및 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-로 이루어진 그룹에서 선택되고;
W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, 및 -CON(R6)-로 이루어진 그룹에서 선택되며;
R6는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1 -4 지방족 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자 상에 2개의 R6 그룹이 질소원자와 함께 3-6원의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수도 있고;
R6'는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -4 지방족 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택되거나, 동일한 탄소원자 상에 2개의 R6'가 함께 3-8원의 탄소환식 고리(carbocyclic ring)를 형성하며;
R6"는 각각 독립적으로 수소, C1-4 지방족 그룹, 할로겐, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소원자 상에 2개의 R6 "가 함께 5-7원의 탄소환식 고리를 형성하고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로 이루 어진 그룹에서 선택되거나, 또는 동일한 질소 상에 2개의 R7이 질소와 함께 5-8원의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서는, 달리 언급하지 않는 한 하기의 정의가 적용된다. "선택적으로 치환된"이란 구는 "치환된 또는 비치환된"이란 구 또는 "(비)치환된"이란 용어와 상호 교차적으로 사용된다. 달리 언급하지 않는한, 선택적으로 치환된 그룹은 그룹의 각 치환성 위치에 치환체를 보유할 수 있으며, 각각의 치환체는 다른 치환체와 독립적이다.
"아세트아미도"라는 용어는 -NHC(=O)CH3 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 사용하는 "지방족"이라는 용어는 완전히 포화된 또는 1단위 이상의 불포화결합을 함유하나 방향족은 아닌 직쇄, 분재쇄 또는 환식 C1-C12 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 적절한 지방족 그룹에는 치환된 또는 비치환된 직쇄, 분지쇄 또는 환식 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예컨대 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐이 포함된다. 단독으로 사용되거나 또는 대형 모어이티(moiety)의 일부로서 사용되는 "알킬", "알콕시", "하이드록시알킬", "알콕시알킬", 및 "알콕시카보닐"이란 용어는 1개 내지 12개의 탄소를 함유하는 직쇄 및 분지쇄를 모두 포함한다. 단독으로 사용되거나 또는 대형 모이어티의 부분으로서 "알케닐" 및 "알키닐"은 2개 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄를 모두 포함한다. 단독으로 또는 대형 모이어티의 일부로서 사용되는 "시클로알킬"이란 용어는 완전히 불포화된 것이거나, 또는 1단위 이상의 불포화결합을 포함하나 방향족은 아닌 환식 C3-C12 탄화수소를 포함한다.
"아미노"라는 용어는 NH2 그룹을 의미한다.
"알킬아미노"라는 용어는 수소 원자 중 하나가 알킬 그룹으로 대체된 아미노 그룹을 의미한다.
"디알킬아미노"라는 용어는 수소원자가 알킬 그룹에 의해 대체되되, 알킬 그룹이 동일 또는 상이할 수 있는 아미노 그룹을 의미한다.
"할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"라는 용어는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미하며, 경우에 따라, 1개 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다.
"할로겐"이라는 용어는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
"헤테로원자"라는 용어는 질소, 산소, 또는 황을 의미하며, 또한 질소 및 황의 임의의 산화된 형태, 및 임의의 염기성 질소(basic nitrogen)의 4차화된(quaternized) 형태를 포함된다. 또한, 용어 "질소"에는 헤테로환식 고리의 치환성 질소가 포함된다. 일 예로서, 산소, 황 또는 질소에서 선택된 0-3개의 헤테로원자를 보유한 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리에 있어서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤일에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 "탄소환(carbocycle)", "카보시클릴", "카보시클로", 또는 "카보환식"이라는 용어는 3 내지 14개 원소를 보유하는 지방족 고리 시 스템을 의미한다. "탄소환", "카보시클릴", "카보시클로", 또는 "카보환식"이라는 용어는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 것이거나, 또는 선택적으로 치환된 고리를 의미한다. "탄소환", "카보시클릴", "카보시클로", 또는 "카보환식"이라는 용어는 또한 1종 이상의 방향족 또는 비방향족 고리와 융합된 지방족 고리, 예컨대 데카하이드로나프틸 또는 테트라하이드로나프틸을 포함하는데, 이때 라디칼 또는 결합의 위치는 지방족 고리 상에 존재한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서 처럼 대형 모이어티의 일부로서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 6 내지 14개의 구성원을 보유하는 방향족 고리그룹이며, 예를 들어 페닐, 벤질, 펜에틸(phenethyl), 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실이 있다. "아릴"이라는 용어는 또한 선택적으로 치환된 고리를 의미한다. "아릴"이라는 용어는 "아릴 고리"라는 용어와 상호교차적으로 이용될 수 있다. "아릴"에는 또한 방향족 고리가 1종 이상의 고리와 융합된 다중환식(polycyclic) 방향족 고리 시스템이 포함된다. 그러한 예에는 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실이 포함된다. 또한, 본 명세서에서 사용하는 "아릴"이라는 용어의 범주에는 방향족 고리가 1종 이상의 비-방향족 고리와 융합된 그룹, 예컨대 인다닐(indanyl), 페나트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸이 포함되는데, 이때 라디칼 또는 결합위치는 방향족 고리 상에 존재한다.
본 명세서에서 사용하는 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", 또는 "헤테로환식"이란 용어는 1개 이상의 고리 탄소, 바람직하게는 1 내지 4개의 고리 탄소가 각각 헤테로원자에 의해 대체된, 4 내지 14개, 바람직하게는 5 내지 10개의 구성원을 보유하는 비-방향족 고리 시스템을 포함한다. 헤테로환식 고리의 예에는, 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, (l-치환)-2-옥소-벤즈이미다졸-3-일, 2-테트라하이드로-퓨라닐, 3-테트라하이드로퓨라닐, 2-테트라하이드로피라닐, 3-테트라하이드로피라닐, 4-테트라하이드로피라닐, [l,3]-디옥살라닐([1,3]-dioxalanyl), [l,3]-디티올라닐([1,3]-dithiolanyl), [l,3]-디옥사닐([1,3]-dioxanyl), 2-테트라-하이드로-티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모폴리닐(2-morpholinyl), 3-모폴리닐, 4-모폴리닐, 2-티오모폴리닐, 3-티오모폴리닐, 4-티오모폴리닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 4-티아졸리디닐, 디아졸로닐, N-치환 디아졸로닐, 1-프탈이미디닐, 벤즈옥사닐(benzoxanyl), 벤조피롤리디닐(benzopyrrolidinyl), 벤조피페리디닐, 벤즈옥솔라닐(benzoxolanyl), 벤조티올라닐(benzothiolanyl), 및 벤조티아닐(benzothianyl)이 포함된다. 또한, 본 명세서에서 사용하는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로환식"이라는 용어의 범주에는 비-방향족 헤테로원자-함유 고리가 1개 이상의 방향족 또는 비-방향족 고리와 융합된 그룹, 예컨대 인돌리닐(indolinyl), 크로마닐(chromanyl), 페난트리디닐(phenanthridinyl), 또는 테트라하이드로퀴놀리닐이 포함되며, 이때 라디칼 또는 결합위치는 비-방향족 헤테로원자-함유 고리에 존재한다. "헤테로사이클", "헤테로시클릴", 또는 "헤테로환식"이란 용어는 포화 또는 부분적으로 불포화된 것인지 여부에 따라, 또한 선택적으로 치환된 고리를 의미한다.
단독으로 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서처럼 대형 모 이어티의 일부로서 이용되는 "헤테로아릴"이라는 용어는 5 내지 14개의 구성원소를 보유하는 헤테로방향족 고리 그룹을 의미한다. 헤테로아릴 고리의 예에는 2-퓨라닐, 3-퓨라닐, 3-퓨라자닐(3-furazanyl), N-이미다졸릴(N-imidazolyl), 2-이미다졸릴(2-imidazolyl), 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴(3-isoxazolyl), 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 1-피롤릴(1-pyrrolyl), 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴(1-pyrazolyl), 2-피라졸릴, 3-피라졸릴, 2-피리딜(2-pyridyl), 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜(2-pyrimidyl), 4-피리미딜, 5-피리미딜, 3-피리다지닐(3-pyridazinyl), 2-티아졸릴(2-thiazolyl), 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 5-테트라졸릴, 2-트리아졸릴(2-triazolyl), 5-트리아졸릴, 2-티에닐(2-thienyl), 3-티에닐, 카바졸릴(carbazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조옥사졸릴(benzooxazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 인다졸릴(indazolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 아크리디닐(acridinyl), 및 벤즈이속사졸릴(benzoisoxazolyl)이 포함된다. 또한, 본 명세서에서 사용하는 바와 같이, "헤테로아릴"이란 용어의 범주에는 1종 이상의 방향족 또는 비방향족 고리와 융합된 그룹이 포함되는데, 이때 라디칼 또는 결합위치는 헤테로방향족 고리 상에 존재한다. 이의 예에는 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도 [3,4-d]피리미디닐이 포함된다. "헤테로아릴"이라는 용어는 또한 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교차적으로 이용될 수 있다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 및 이의 유사체를 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 및 이의 유사체를 포함) 그룹은 1 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 그룹의 임의의 불포화 탄소원자 상의 적절한 치환체의 예에는 할로겐, -R0, -OR0, -SR0, 1,2-메틸렌-디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 보호된 OH (예, 아실옥시), 페닐(Ph), 치환된 Ph, -O(Ph), 치환된 -O(Ph), -CH2(Ph), 치환된 -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), 치환된 -CH2CH2(Ph), -NO2, -CN, -N(R0)2, -NR0C(O)R0, -NR0C(O)N(R0)2, -NR0CO2R0, -NR0NR0C(O)R0, -NR0NR0C(O)N(R0)2, -NR0NR0C2R0, -C(O)C(O)R0, -C(O)CH2C(O)R0, -CO2R0, -C(O)R0, -C(O)N(R0)2, -OC(O)N(R0)2, -S(O)2R0, -SO2N(R0)2, -S(O)R0, -NR0SO2N(R0)2, -NR0SO2R0, -C(=S)N(R0)2, -C(=NH)-N(R0)2, -(CH2)yNHC(O)R0, 및 -(CH2)yNHC(O)CH(V-R0)(R0)가 포함되는데; 이때, 상기 R0는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 지방족 그룹, 비치환된 헤테로아릴 또는 헤테로환식 고리, 페닐(Ph), 치환된 Ph, -O(Ph), 치환된 -O(Ph), -CH2(Ph), 또한 치환된 -CH2(Ph) 에서 선택되고; y는 0-6이며; V는 링커 그룹(linker group)이다. 지방족 그룹 또는 R0의 페닐 고리 상의 치환체의 예에는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, 알킬, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 하이드록시, 할로알콕시, 및 할로알킬이 포함된다.
지방족 그룹 또는 비-방향족 헤테로환식 고리 또는 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1종 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 그룹의 임의의 포화된 탄소 또는 비-방향족 헤테로환식 고리 또는 융합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 임의의 포화된 탄소 상의 적절한 치환체의 예는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대하여 상기 열거한 치환체 및 하기의 치환체가 포함된다: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬), 또는 =NR*, 이때 R*는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 지방족 그룹, 또는 치환된 지방족 그룹에서 선택된다. 지방족 그룹 상의 치환체의 예에는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, 알킬, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 하이드록시, 할로알콕시, 및 할로알킬이 포함된다.
비-방향족 헤테로환식 고리의 질소 상의 적절한 치환체에는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2, 및 -NR+SO2R+이 포함되는데; 이때, 상기 R+는 각각 독립적으로 수소, 지방족 그룹, 치환된 지방족 그룹, 페닐(Ph), 치환된 Ph, -O(Ph), 치환된 -O(Ph), -CH2(Ph), 치환된 -CH2(Ph), 또는 비치환 헤테로아릴 또는 헤테로환식 고리에서 선택된다. 지방족 그룹 또는 페닐 고리 상의 치환체의 예에는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 할로겐, 알킬, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알콕시, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 하이드록시, 할로알콕시, 및 할로알킬이 포함된다.
"링커 그룹" 또는 "링커(linker)"라는 용어는 화합물의 두 부분을 연결하는 유기 모이어티를 의미한다. 링커는 전형적으로 산소 또는 황과 같은 원자, -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)-, -C(O)NH-와 같은 단위, 또는 알킬리덴 사슬과 같은 원자의 사슬로 구성된다. 링커의 분자량은 전형적으로 약 14 내지 200 범위, 바람직하게는 14 내지 96 범위이고, 길이는 약 6개 원자 이하이다. 링커의 예에는 선택적으로 치환된 포화 또는 불포화 C1 -6 알킬리덴 사슬이 포함되는데, 상기 사슬의 1종 이상의 포화 탄소는 선택적으로 -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, -CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -SO2NH-, 또는 -NHSO2-로 대체된다.
"알킬리덴 사슬"이라는 용어는 선택적으로 치환된, 직쇄 또는 분지쇄 탄소 사슬을 의미하는데, 이들은 완전히 포화될 수 있거나 또는 1개 이상의 불포화 유닛을 포함할 수 있다. 선택적 치환체는 지방족 그룹에 대하여 상기 설명한 바와 같다.
치환체의 조합 또는 변형이 허용되는데, 단 그러한 조합이 적절 또는 화학적으로 가능한 화합물을 생성할 수 있을 경우에 한한다. 적절한 화합물 또는 화학적으로 가능한 화합물은 습기의 부존재 또는 기타 화학적 반응성 환경의 부존재 하에 적어도 1주일 동안 40℃ 이하의 온도의 암실에서 유지될 경우에 화학 구조가 실질적으로 변화하지 않는 화합물이다.
본 명세서에서 정의된 모든 치환된 그룹에 있어서, 그 자체에 대하여 추가적 치환체를 보유한 치환체를 정의함으로서 도달되는 중합체(예컨대, 그 자체가 치환된 페닐로 치환된 치환체로서 치환된 페닐을 보유하는 치환된 페닐 등)는 치환체의 범주에 포함하려 의도하지는 않았다는 것은 이해될 것이다. 그러한 경우에, 그러한 치환체의 최대 수는 3개이다. 예를 들어, 치환된 페닐로 치환된 페닐은 -치환된 페닐-(치환된 페닐)-(치환된 페닐)까지 제한된다.
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 설명하는 구조는 또한 모든 입체화학적 형태의 구조를 포함하는 것을 의미하는데; 즉, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 형태도 포함한다. 따라서, 제시된 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질 체(diastereomeric)의 혼합물뿐만 아니라 단일의 입체화학적 이성질체도 본 발명의 범주에 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 설명하는 구조는 또한 1종 이상의 동위원소의 함량이 높은 원자의 존재만이 구별되는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하는 것 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체한 것 외에 당해 구조를 보유하는 화합물도 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 조성물로 제형화될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 조성물은 약학적 조성물이다. 일 구체예에서, 조성물은 생물학적 표본 또는 환자 내에서 단백질 키나아제를 억제하기에 효과적인 양의 단백질 키나아제 억제제를 함유한다. 본 발명의 화합물 및 키나아제 매개 질병을 치료 또는 예방하기에 효과적인 양의 단백질 키나아제 억제제 및 약학적 허용성의 담체, 부형제 또는 부형약을 함유하는, 본 발명 화합물의 약학적 조성물이 환자에 대한 투여를 위해 제형화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 키나아제 매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 질환은 오로라 A-매개 질환인데, 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 당해 치료를 필요로하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는 "오로라 A-매개 질환" 또는 "오로라 A-매개 질병"이라는 용어는 오로라가 주요 역활을 하는 것으로 여겨지는 임의의 질환 또는 기타 위독한 질병을 의미한다. "오로라 A-매개 질환" 또는 "오로라 A-매개 질병"이라는 용어는 또한 오로라 A 억제제를 이용하여 완화되는 질환 또는 질병을 의미한다. 그러한 질병에는 암이 포함된다.
"암"이라는 용어에는, 고형 종양 및 혈액 매개 종양(blood borne tumor)이 포함되나 이에 국한되지 않으며, 하기의 암이 포함되나, 그에 국한되는 것은 아니다: 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 아교모세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각질가시세포종(keratoacanthoma), 폐암, 유표피 암종(epidermoid carcinoma), 큰세포암종(large cell carcinoma), 작은세포암종(small cell carcinoma), 폐선암(lung adenocarcinoma), 뼈암, 결장암, 선종(adenoma), 췌장암, 선암(adenocarcinoma), 갑상선암, 여포암(follicular carcinoma), 미분화세포암(undifferentiated carcinoma), 유두암(papillary carcinoma), 정상피종(seminoma), 흑색종(melanoma), 육종(sarcoma), 방광암(bladder carcinoma), 간암(liver carcinoma) 및 담즙관암(biliary passages), 신장암(kidney carcinoma), 골수장애(myeloid disorders), 림프성 장애(lymphoid disorders), 호지킨씨병(Hodgkin's), 모양세포성암(hairy cells), 구강암(buccal cavity) 및 구인두암(pharynx)(구강), 구순암, 설암, 구강저암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 및 백혈병. "암"이라는 용어에는 원발성 암, 치료에 대한 속발성 암, 및 전이 암이 포함된다.
본 발명의 일 양태는 암을 치료하는데 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이 다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기의 암에 대한 치료에 관한 것이다: 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 아교모세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각질가시세포종, 폐암, 유표피 암종, 큰세포암종, 작은세포암종, 폐선암, 뼈암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암, 갑상선암, 여포암, 미분화세포암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담즙관암, 신장암, 골수장애, 림프성 장애, 호지킨씨병, 모양세포성암, 구강암 및 구인두암(구강), 구순암, 설암, 구강저암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 및 백혈병.
본 발명의 또 다른 양태는 본 명세서에 설명된 1종 이상의 화합물을 암환자에게 투여하는 것을 포함하는 암치료 방법에 관한 것이다.
혈관신생(angiogenesis)은 내피세포(endothelial cell)가 증식하여 새로운 혈관을 형성하는 것을 특징으로 한다(종종 신혈관형성(neovascularization)이라고도 함). 내피세포의 유사분열을 억제하면 혈관신생이 억제된다. 따라서 본 발명의 또 다른 양태는 바람직하지 않는 혈관신생을 포함한 바람직하지 않은 유사분열의 억제에 관한 것이다. 본 명세서에서 정의하는 바와 같이, 바람직하지 않은 세포의 유사분열을 특징으로 하는 포유류의 질환에는 내피세포의 과다 또는 비정상 자극(예, 죽상동맥경화), 고형 종양 및 암 전이, 양성종양(benign tumor), 예컨대 혈관종(hemangiomas), 청신경초종(acoustic neuromas), 신경섬유종, 트라코마(trachoma) 및 화농성 육아종(pyogenic granuloma), 혈관부전, 비정상적 상처치 료, 염증 및 면역 장애, 베체트씨병(Bechet's disease), 통풍 또는 통풍성 관절염, 류머티즘성 관절염을 수반하는 비정상적 혈관신생, 건선(psoriasis)과 같은 피부 질환, 당뇨병성 망막증 및 미숙아망막증(후수정체 섬유증식증)과 같은 기타 시각상 신생 질환(ocular angiogenic dieases), 황반변성, 각막이식거부(corneal graft rejection), 신생혈관 녹내장 및 오슬러 웨버 증후군(Osler Weber syndrome)(오슬러-웨버-렌두 병)이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
다른 바람직하지 않은 혈관신생은 포배의 배란 및 착상을 포함하는 정상적인 과정에 관여한다. 상기 설명한 조성물은 배아의 착상에 요구되는 자궁의 혈관형성을 감소 또는 억제함에 의한 피임약으로서 사용될 수 있다. 따라서, 상기 설명한 조성물은 포배의 배란 및 착상을 차단하는데 또는 월경을 차단(무월경을 유발)하는데 이용될 수 있다.
신혈관형성을 포함한 바람직하지 않은 유사분열과 관계된 질환이 본 발명에 따라 치료될 수 있다. 그러한 질환에는 안구 신생혈관 질환, 당뇨병성 망막증, 미숙아망막증, 각막이식거부, 신생혈관 녹내장 및 후수정체섬유증식증, 유행성 각결막염, 비타민 A 결핍증, 콘택트렌즈 과다사용, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염(superior limbic keratitis), 익상편 건성 각막염(pterygium keratitis sicca), 스조그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 주사비(acne rosacea), 필렉테눌로시스(phylectenulosis), 매독, 미코박테리아 감염증(Mycobacteria infection), 지질 변성, 화학적 화상, 박테리아성 궤양, 진균성 궤양, 헤르페스 심플렉스 감염증(Herpes simplex infections), 헤르페스 조스터 감염증(Herpes zoster infections), 원충류 감염, 카포지 육종, 무렌 궤양(Mooren's ulcer), 테리엔 각막주변부위 변성(Terrien's marginal degeneration), 주변부위 각질용해증(marginal keratolysis), 외상성장애(trauma), 류마티즘성 관절염, 전신성 루프스(systemic lupus), 다발성동맥염(polyarteritis), 베게너유육종증(Wegener's sarcoidosis), 공막염(Scleritis), 스티븐-존슨병(Steven-Johnson disease), 유사천포창( pemphigoid), 방사상각막절개, 및 각막이식 거부증이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
신혈관생성을 포함한 바람직하지 않은 유사분열과 관계된 다른 질환도 본 발명에 따라 치료될 수 있다. 그러한 질환에는, 겸상적혈구 빈혈증, 유육종증, 탄성섬유 가성 황색종(pseudoxanthoma elasticum), 파젯씨병(Paget's disease), 정맥폐색, 동맥폐색, 경동맥 폐쇄성 질환(carotid obstructive disease), 만성 포도막염/유리체염, 라임씨병(Lyme's disease), 전신성홍반성 루프스(systemic lupus erythematosis), 일스씨병(Eales' disease), 베쳇씨병(Bechet's disease), 망막염 또는 맥락막염을 유발하는 감염증, 추정 안 히스토플라즈마증(presumed ocular histoplasmosis), 베스트씨병(Best's disease), 근시, 시신경유두소(optic pit), 스타가르트씨병(Stargart's disease), 평면부염(pars planitis), 만성 망막박리, 고점도증후군(hyperviscosity syndrome), 톡소플라스마증(toxoplasmosis), 및 레이저-치료후 합병증(post-laser complication)이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 다른 질환에는 혈관신생(rubeosis)(홍체 및 앵글의 신혈관생성)에 관계된 질환 및 당뇨와 관계가 있는지 여부와는 상관 없이, 모든 형태의 증식성 유리체망막증을 포함한 섬유혈관 또는 섬유 세포의 비정상적 증식에 의해 유발되는 질환이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태는 내피세포의 과다 또는 비정상적 자극(예, 죽상동맥경화), 고형 종양 및 암 전이, 양성종양, 예컨대 혈관종, 청신경초종, 신경섬유종, 트라코마(trachomas) 및 화농성 육아종, 혈관부전, 비정상적 상처치료, 염증 및 면역 장애, 베체트씨병, 통풍 또는 통풍성 관절염, 류머티즘성 관절염을 수반하는 비정상적 혈관신생, 건선과 같은 피부 질환, 당뇨병성 망막증 및 미숙아망막증(후수정체 섬유증식증)과 같은 기타 시각상 신생 질환, 황반변성, 각막이식거부, 신생혈관 녹내장 및 오슬러 웨버 증후군(오슬러-웨버-렌두 병)이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아닌, 염증성 질환의 치료에 관한 것이다. 다른 바람직하지 않은 혈관신생은 포배의 배란 및 착상을 포함하는 정상적인 과정에 관여한다. 따라서, 상기 설명한 조성물은 포배의 배란 및 착상을 차단하는데 또는 월경을 차단(무월경을 유발)하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 표본에서 오로라 A의 활성을 억제하는 것에 관한 것인데, 이 방법은 상기 생물학적 표본을 화학식 I의 오로라 A 억제제 또는 이의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 환자 내에서 오로라 A의 활성을 억제하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 오로라 B에 비하여 오로라 A에 대해 더욱 잠재적인 억제제이다.
본 발명의 또 다른 양태는 GSK-3 억제제를 이용하여 GSK-매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는, "GSK-3-매개 질환", 또는 "GSK-3-매개 질병"이라는 용어는 GSK-3가 주요 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 기타 위독한 질병 또는 상황을 의미한다. 그러한 질환 또는 질병에는, 비-제한적으로, 당뇨, 알츠하이머씨병, 헌팅턴씨병, 파킨슨씨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(AML), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근세포 비대증(cardiomyocete hypertrophy), 재관류/국소빈혈(reperfusion/ischemia), 및 대머리가 포함된다.
본 발명의 일 양태는 글리코겐 합성의 증진 및/또는 필요한 환자 내에 글루코스의 혈액 농도를 낮추는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 이 방법은 특히 당뇨 환자에게 유용하다. 또 다른 방법은 과인산화 타우 단백질(hyperphosphorylated Tau protein)의 생성을 억제하는 것에 관한 것인데, 이 방법은 알츠하이머씨병의 진행을 중지 또는 늦추는데 유용하다. 또 다른 방법은 베타-카테닌(beta-catenin)의 인산화를 억제하는 것에 관한 것인데, 이는 정신분열증을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 표본에서 GSK-3 활성을 억제하는 것에 관한 것인데, 이 방법은 생물학적 표본을 화학식 I의 GSK-3 억제제와 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 환자 내에 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 CDK-2 억제제를 이용하여 CDK-2-매개 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이를 함유하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는 "CDK-2-매개 질환" 또는 CDK-2-매개 질병"이라는 용어는 CDK-2가 주요한 역활을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 기타 위독한 질병을 의미한다. "CDK-2-매개 질환" 또는 "CDK-2-매개 질병"이라는 용어는 또한 CDK-2 억제제를 이용한 치료에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 질병을 의미한다. 그러한 질병에는, 비-제한적으로, 암, 알츠하이머씨병, 재협착(restenosis), 혈관신생, 사구체신염(glomerulonephritis), 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus), HIV, 헤르페스, 건선, 죽상동맥경화, 탈모증, 및 류머티즘성 관절염과 같은 자가면역 질환이 포함되는데, 이러한 예는, 예컨대 문헌[Fischer, P. M. and Lane, D. P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213-1245 (2000)]; [Mani, S., Wang, C, Wu, K., Francis, R. and Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000)]; 및 [Fry, D. W. and Garrett, M. D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40-59 (2000)] 등에 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 표본 또는 환자 내에 CDK-2 활성을 억제하는 것에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 ERK-2 억제제를 이용하여 ERK-2-매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세세에서 사용하는 "ERK-매개 질환" 또는 "ERK-매개 질병"이라는 용어는 ERK가 주요한 역할을 할 수 있는 임의의 질환 또는 기타 위독한 질병을 의미한다. "ERK-2-매개 질환" 또는 "ERK-2-매개 질병"이라는 용어는 또한 ERK-2 억제제를 이용한 치료에 의해 완화되는 질환 또는 질병을 의미한다. 그러한 질병에는, 비-제한적으로, 암, 발작, 당뇨, 간종대(hepatomegaly), 심장비대를 포함하는 심혈관계 질환, 알츠하이머씨병, 낭포성 섬유종, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 죽상 동맥경화, 재협착, 건선, 천식을 포함한 알러지성 장애, 감염증, 신경학적 장애 및 호르몬-관련 질환이 포함된다. ERK-2 단백질 카나아제 및 다양한 질환에 있어서 이의 관련성은, 예를 들어 문헌[Bokemeyer et al. 1996, Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, MoI. Cell Biol. 16, 1247; Raingeaud et al. 1996; Chen et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey and Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell MoI. Biol. 16, 589.]에 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 표본 또는 환자 내에서 ERK-2 활성을 억제하는 것에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 AKT 억제제를 이용하여 AKT-매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는 "AKT-매개 질환" 또는 "AKT-매개 질병"이라는 용어는 AKT가 주요한 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 기타 위독한 질병을 의미한다. "AKT-매개 질환" 또는 "AKT-매개 질병"은 또한 AKT 억제제를 이용한 치료에 의해 완화되는 질환 또는 질병을 의미한다. AKT-매개 질환 또는 질병에는, 비-제한적으로, 증식성 장애, 암, 및 퇴행성신경 장애가 포함된다. 다양한 질병과, 단백질 카나아제 B로도 알려진 AKT와의 관련성은 예를 들어, 문헌[Khwaja, A., Nature, pp. 33-34, 1990; Zang, Q. Y., et al, Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al, The Journal of Neuroscience, 20 2000.]에 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 표본 또는 환자 내에 AKT 활성을 억제하 는 것에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 Src 억제제를 이용하여 Src-매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용하는, "Src-매개 질환" 또는 "Src-매개 질병"이라는 용어는 Src가 주요한 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 기타 위독한 질병을 의미한다. "Src-매개 질환" 또는 "Src-매개 질병"은 또한 Src 억제제를 이용한 치료에 의해 완화되는 질환 또는 질병을 의미한다. 그러한 질병에는 비-제한적으로, 고칼슘혈증, 골다공증, 골관절염, 암, 골질 전이의 증상에 따른 치료 및 파제트씨병이 포함된다. Src 단백질 키나아제 및 다양한 질병에 있어서 이의 연관성은 예를 들어, 문헌[Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest, 104, 137 (1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest, 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)]에 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 표본 또는 환자 내에 Src 활성을 억제하 는 것에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 Lck 억제제를 이용하여 Lck-매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는, "Lck-매개 질환" 또는 "Lck-매개 질병"이라는 용어는 Lck가 주요한 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 상태 기타 위독한 질병을 의미한다. "Lck-매개 질환" 또는 "Lck-매개 질병"은 또한 Lck 억제제를 이용한 치료에 의해 완화되는 질환 또는 질병을 의미한다. Lck-매개 질환 또는 질병에는 이식거부, 알러지, 류머티즘성 관절염 및 백혈병과 같은 자가면역 질환이 포함되나 이에 국한되는 것은 아니다. 다양한 질환과 Lck의 관련성은 문헌[Molinal et al., Nature, 357, 161(1992)]에 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 표본 또는 환자 내에 Lck 활성을 억제하는 것에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 Abl 억제제를 이용하여 Abl-매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는, "Abl-매개 질환" 또는 "Abl-매개 질병"이라는 용어는 Abl이 주요한 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 상태 또는 기타 위독한 질병을 의미한다. "Abl-매개 질환" 또는 "Abl-매개 질병"이라는 용어는 또한 Abl 억제제를 이용한 치료에 의해 완화되는 질환 또는 질병을 의미한다. Abl-매개 질환 또는 질병에는 백혈병, 구체적으로 만성 골수백혈병이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 다양한 질환과 Abl의 연관성은 문헌[Druker, et al. N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1038-1042]에 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 표본 또는 환자 내에 Abl 활성을 억제하는 것에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 cKit 억제제를 이용하여 cKit-매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는, "cKit-매개 질환" 또는 "cKit-매개 질병"이라는 용어는 cKit가 주요한 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 상태 또는 기타 위독한 질병을 의미한다. "cKit-매개 질환" 또는 "cKit-매개 질병"이라는 용어는 또한 cKit 억제제를 이용한 치료에 의해 완화되는 질환 또는 질병을 의미한다. cKit-매개 질환 또는 질병에는 비만세포증/비만 세포 백혈병, 위장관기저종양(gastrointestinal stromal tumor), 비부비동 내추럴 킬러(sinonasal natural killer)/T-세포 림프종, 악성흑색종, 선양낭성암종, 난소암종, 급성 골수백혈병, 악성 거세포 림프종(anaplastic large-cell lymphoma), 맥관육종(angiosarcoma), 자궁내막암(endometrial carcinom), 소아 T-세포 ALL/림프종, 유방암종 및 전립선 암종이 포함되나, 이에 국한되지는 않는다. 다양한 질환과 cKit의 연관성은 예컨대, 문헌[Heinrich, et al. J. Clinical Oncology 2002, 20, 1692-1703]에 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 표본 또는 환자 내에 cKit 활성을 억제하는 것에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 Flt3 억제제를 이용하여 Flt3-매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는, "Flt3-매개 질환" 또는 "Flt3-매개 질병"이라는 용어는 Flt3이 주요한 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 상태 또는 기타 위독한 질병을 의미한다. "Flt3-매개 질환" 또는 "Flt3-매개 질병"이라는 용어는 또한 Flt3 억제제를 이용한 치료에 의해 완화되는 질환 또는 질병을 의미한다. Flt3-매개 질환 또는 질병에는 급성 골수백혈병, 혼합형 혈통 백혈병(mixed lineage leukemia) 및 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia)이 포함되나, 이에 국한되지는 않는다. 다양한 질환과 Flt3의 연관성은, 예컨대 문헌[Stenberg and Licht, Curr . Opin Hematol . 2004, 12, 7-13]에 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 표본 또는 환자 내에 Flt3 활성을 억제하는 것에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 KDR 억제제를 이용하여 KDR-매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는, "KDR-매개 질환" 또는 "KDR-매개 질병"이라는 용어는 KDR이 주요한 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 상태 또는 기타 위독한 질병을 의미한다. "KDR-매개 질환" 또는 "KDR-매개 질병"이라는 용어는 또한 KDR 억제제를 이용한 치료에 의해 완화되는 질환 또는 질병을 의미한다. KDR-매개 질환 또는 질병에는 폐, 유방, 위장관, 신장, 방광, 난소 및 자궁내막의 암종, 다형성 아교모세포종(glioblastoma multiforme)이 포함되는 두개강내종양(intracranial tumor), 산발성 모세혈관 혈관모세포종(sporadic capillary hemangioblastoma), 혈액성 악성종양(hematological malignancies), 예컨대 T 세포 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 버킷씨 림프종(Burkitt's lymphoma) 및 전골수구성 백혈병(promyelocytic leukemia), 연령-관련 황반변성, 헤르페스성 안과 질환(herpetic ocular disease), 류머티즘성 관절염, 뇌허혈(cerebral ischemia) 및 자궁내막증이 포함되나, 이에 국한되지는 않는다. 다양한 질환과 KDR의 연관성은 예컨대, 문헌[Ferrara, Endocrine Reviews 2004, 25, 581-611]에 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물학적 표본 또는 환자 내에 KDR 활성을 억제하는 것에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
"환자"라는 용어는 사람 및 가축 검체를 포함한다.
본 명세세에서 사용하는 "생물학적 표본"이라는 용어에는 비-제한적으로 세포 배양물 또는 이의 추출물; 인비트로(in vitro) 분석에 적절한 효소의 표본; 포유류에서 수득한 생체검사된 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 오줌, 분변, 정액, 눈물, 또는 기타 체액 또는 이의 추출물이 포함된다.
단백질 키나아제, 예컨대 오로라 A를 억제하는데 효과적인 양은 억제제가 존재하지 않을 경우 효소의 활성과 비교했을 때, 측정가능한 키나아제 활성의 억제가 유발되는 양이다. 임의의 방법을 이용하여 억제도를 측정할 수 있는데, 예를 들어 하기에 설명한 생물학적 시험예(Biological Testing Examples)가 이용될 수 있다.
"약학적 허용성의 담체, 부형제, 또는 부형약"이라는 용어는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있고, 본 발명의 화합물의 약학적 활성을 파괴하지 않는, 비-독성 담체, 부형제 또는 부형약을 의미한다.
이러한 약학적 조성물에 이용될 수 있는 약학적 허용성의 담체는 일반적으로 당해 기술분야에 공지되어 있다. 이에는 이온교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴(lecithin), 인간 혈청알부민과 같은 혈청단백질, 포스페이트와 같은 완충물질(buffer substance), 글리신, 소르빈산(sorbic acid), 소르빈산칼륨, 포화 식물성지방산, 물, 용매, 염, 또는 프로타민 설페이트와 같은 전해질의 부분적 글리세라이드 혼합물, 인산수소이나트륨(disodium hydrogen phosphate), 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 실리케이트, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리아크릴레이트, 왁스, 오일, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 약학적 허용성의 부형약은 유통기한, 안정성, 약물부하(drug load), 전달 지점, 용해속도, 자가-유화성, 방출속도 및 방출 지점의 조절 및 대사가 포함되나 이에 한정되지 않는 제형의 바람직한 특성을 최적화하기 위해 성분 및 비율이 선택될 수 있는 1종 이상의 부형제의 혼합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 구강, 장관외, 흡기, 국소, 직장, 비강, 협측, 질, 경피, 또는 이식된 레저부아(reservoir)를 통하여 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "장관외"라는 용어는 피하(subcutaneous), 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내(intra-synovial), 흉골내(intrasternal), 경막내(intrathecal), 간내(interahepatic), 병변내(intralesional) 및 두개내(intracranial) 주사법 또는 주입법을 포함한다. 바람직하게는 조성물은 경구, 피하, 복막내(intraperitoneally) 또는 정맥내로 투여된다.
제형은 당해 기술분야에 공지된 다양한 기법으로 조제될 수 잇다. 제형화 기법의 예는 기술문헌 및 문헌["Water-insoluble drug formulation", edited by Rong Liu, 2000, Interpharm Press]과 같은 문헌에서 찾을 수 있다.
본 발명의 조성물의 무균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적절한 분산 또는 침윤제 및 현탁화제를 이용하여 당해 기술분야에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 무균 주사용 조제약은 또한 예컨대 1,3-부탄디올의 용액으로서 장관외적-허용성의 희석제 또는 용매 내에 무균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용성의 담체 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 이외에도, 무균의 고정유가 전통적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 이용되었다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하여, 임의의 자극성이 적은 고정유(fixed oil)가 이용될 수 있다. 천연의 약학적-허용성의 오일, 예컨대 올리브오일 또는 피마자오일처럼 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체들, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태가 주사제(injectables)의 조제에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대, 에멀션 및 현탁액을 포함한 약학적 허용성의 투약 제형에 일반적으로 이용되는 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 기타 일반적으로 이용되는 계면활성제, 예컨대 트윈스(Tweens), 스팬(Spans) 및 약학적 허용성의 고형, 액상 또는 기타 투약형태의 제조에 통상 이용되는 기타 계면-활성 에멀션화제 또는 생체이용성 증진제가 제형화의 목적을 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 기술분야에 공지된 기법에 의해 제조될 수 있고, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액이 포함되나, 이에 한정되지는 않는 경구 허용성의 투약형태로 경구투여될 수 있다. 경구 용도를 위한 정제의 경우에, 통상 이용되는 담체에는 셀룰로스, 락토스, 또는 옥수수녹말이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 정형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여에 대하여, 유용한 희석제 또는 담체에는 락토스 및 건조 옥수수녹말이 포함된다. 수성 현탁액 또는 용액이 경구 용도를 위해 요구될 경우에는, 활성성분이 유화제 및 현탁화제와 혼합된다. 원한다면, 특정 감미제, 향료 또 는 색소가 또한 첨가될 수 있다.
선택적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 좌약은 예컨대, 실온에서는 고체이나 직장의 온도에서는 액체이므로 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적절한 비-자극적 부형제와 함께 약제를 혼합하는 것을 포함하여, 당해 기술분야에 공지된 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 적절한 비-자극적 부형제 물질에는 코코아버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한, 특히 치료의 표적에 국소 도포함으로써 즉시 접근할 수 있는 부위 또는 기관, 예컨대 안구, 피부, 기도(airway), 또는 하부 장관(lower intestinal tract) 질환에 대하여 국소적으로 투여될 수 있다. 적절한 국소용 제형은 당해 기술분야에 공지된 기법을 이용하여 상기 각 부위 또는 기관을 위하여 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 하부장관에 대한 국소도포는 직장 좌약 제형(상기 참조) 또는 적절한 관장 제형으로 효과를 줄 수 있다. 국소-경피용 패취도 또한 이용될 수 있다.
국소 또는 경피 도포를 위해서, 약학적 조성물은 1종 이상의 담체에 현탁화 또는 용해된 활성성분을 함유하는 적절한 연고 또는 베이스로, 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 도포를 위한 담체는 당업계에 잘 알려져 있으며, 이에는 미네랄 오일, 액화 석유, 백유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀션화 왁스 및 물이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 선택적으로 1종 이상의 약학적 허용성의 담체에 현탁 화 또는 용해된 활성성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적절한 담체에는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜(cetearyl alcohol), 2-옥틸도데카놀, 벤질알콜 및 물이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
안과적 용도를 위하여, 약학적 조성물은 염화벤질알코늄(benzyldalkonium chloride)과 같은 방부제와 함께 또는 방부제 없이 등방성, pH 조절 무균 염수 내에 미세화 또는 나노미터-크기화된 현탁액으로서 또는 등방성, pH 조절된 무균 염수 내의 용액으로서 당업계에 공지된 기법에 의해 제형화될 수 있다. 선택적으로, 안과적 용도를 위하여, 약학적 조성물은 페트롤레이텀(petrolatum)과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 비강용 에어로졸(aerosol) 또는 흡입제(inhalation)에 의해 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 약학적 제형화의 기술분야에 잘 알려진 기법에 따라 제조되며, 염수 내에 현탁액 또는 용액으로 제조될 수 있는데, 경우에 따라 벤질 알콜 또는 기타 방부제, 생체이용율을 증강시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본(fluorocarbon), 및/또는 기타 전통적인 용해제 또는 분산제가 이용될 수 있다.
본 발명은 사람 또는 동물에 있어서 염증 또는 면역 매개 질환을 치료하는데 이용될 수 있는데, 상기 염증 또는 면액 매개 질병에는 류마티즘성 관절염, 골관절염, 궤양성대장염, 크론씨병(Crohn's disease), 무렌 궤양(Mooren's ulcer), 관절염, 유육종증, 염증성 또는 면역 매개 장질환, 전신성 루프스, 베게너 증후군, 스 티븐-존슨병, 베쳇씨병, 유사천포창(pemphigoid), 라임씨병, 천식 또는 후천성 면역결핍 증후군이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 사람 또는 동물의 감염성 질환을 치료하는데 이용될 수 있는데, 상기 감염성 질병에는 매독, 박테리아 감염증, 미코박테리아 감염, 박테리아성 궤양, 진균성 궤양, 헤르페스 심플렉스 감염, 헤르페스 조스터 감염, 원충류 감염, 바르토넬라증 감염(Bartonellosis infection), 또는 톡소플라즈마증(toxoplasmosis)이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명은 사람 또는 동물에 있어서 혈액 또는 혈관을 치료하는데 이용될 수 있는데, 상기 혈액 또는 혈관 질병에는 정맥폐쇄, 동맥폐쇄, 경동맥폐쇄성 질환(carotid obstructive disease), 다발성동맥염(polyarteritis), 죽상 동맥경화증, 오슬러-웨버-렌두병, 겸상 적혈구 빈혈증, 백혈병, 골수의 급성 또는 만성 종양성 질환, 혈관종, 유전성 모세혈관확장증(hereditary hemorrhagic telangiectasia), 골수 질환, 빈혈, 장애성 혈병(impaired blood clotting) 또는 림프절, 간, 또는 비장의 확장증이 포함되나 이에 국한되는 것은 아니다. 본 발명은 또한 골수의 만성 종양성 질환을 치료하는데 이용될 수 있는데, 이에는 다발성 골수종 및 골수이형성 증후군(myelo dysplastic syndrome)이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 사람 또는 동물에 있어서 피부 질병을 치료하는데 이용될 수 있는데, 상기 피부 질병에는 비정상 상처 치유증, 주사비, 피부의 화학적 화상, 피부염 또는 건선이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
이외에도, 본 발명은 다양한 폐경-후 증상, 골다공증, 심혈관 질환, 심근혈관신생(myocardial angiogenesis), 플라크 신혈관생성(plaque neovascularization), 혈우병성 관절증(hemophiliac joint), 맥관섬유종, 상처 그래뉼레이션(wound granulation), 장관유착증, 경피증, 비후성 반흔(hypertrophic scar); 즉 켈로이드(keloid)를 치료하는데 이용될 수 있다. 이들은 또한 고양이발톱병 및 헬리코박터 파일로리 궤양과 같은 병리학적 결과로서 혈관신생을 보유하는 질병을 치료하는데 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 알츠하이머씨병을 치료하는데, 발작의 빈도를 감소시켜며, 종래의 에스트로겐 대체 요법의 대안으로서 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 에스트로겐성 및 비-에스트로겐성 생화학적 경로에 의해 작동할 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 자궁내막증을 치료하는데 이용될 수 있다. 자궁내막증은 자궁내막 세포의 비정상적 성장인데; 자궁내막 세포는 월단위의 월경 과정에서 떨어져 나간, 자궁에 연결된 세포이다. 불안정한 자궁내막 세포는 쿨-데-삭(cul-de-sac)과 같은 부위의 하복부, 직장질중격(recto-vaginal septum), 위, 자궁관(fallopian tube), 난소, 및 방광에 위치될 수 있다. 월경 동안에, 정상적인 자궁내막은 떨어져 나가고 질을 통해 배출되나, 이식된 자궁내막 조직은 체외로 방출될 수단이 없어서, 대신에 자궁내막 조직 및 세포는 정착하게 되며 정착한 곳에서 성장한다. 그 결과 내출혈, 염증 및 반흔(scarring)이 초래된다. 자궁내막 반흔의 심각한 결과 중 하나는 불임이다. 자궁내막의 성장은 일반적으로 악성 또는 불치가 아니다. 기타 합병증 중에서 상기와 같은 성장은 파열될 수 있고 하복부의 새 로운 부위로 자궁내막증을 전이시킬 수 있다. 자궁내막증은 진행성 질환이다. 성장 또는 조직의 손상은 최초 투명한 소수포(vesicle)처럼 보이고 이후 붉게 변하며, 결과적으로 7 내지 10년의 기간에 결처 흑색의 손상조직(lesion)으로 진행한다.
이외에도, 본 발명의 화합물은 당해 기술분야에서 보통의 기술자(이하 '당업자'라 한다)dprp 잘 알려진 방법에 의해 화합물의 생체이용률을 증대시키기 위해서 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제형화하는 방법 및 제형의 예는 본원에서 그 전부가 참고인용된 문헌[Water-insoluble Drug Formulation" Rong Liu editor, CRC Press LLC, 2000]에 설명되어 있다.
본 발명의 일부로서 여겨지는 제형에는 조절 침전법(controlled precipitation method) 및 그 전부가 본원에 참고인용된 미국 특허 제10/392,403호(공보번호 2004/0033267)에 개시된 방법에 의해 제조된 나노입자 제형이 포함된다. 당업계에 공지된 나노입자를 위한 일반적인 부형제에는 당질 중합체(변형 셀룰로스) 및 세정제와 같은 계면활성제, 및 또한 경우에 따라 벤즈알코늄염, 벤조산 또는 이의 염, 또는 파라벤과 같은 방부제가 포함된다. 나노입자를 형성함으로써, 본원에 개시된 조성물의 생체이용률은 증대된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 입자의 유효평균입자크기는 광-산란법, 현미경, 또는 기타 당업자에게 잘 알려진 적절한 방법에 의해 측정했을 때, 약 2미크론 미만, 약 1900nm 미만, 약 1800nm 미만, 약 1700nm 미만, 약 1600nm 미만, 약 1500nm 미만, 약 1400nm 미만, 약 1300nm 미만, 약 1200nm 미만, 약 1100nm 미만, 약 1000nm 미만, 약 900nm 미만, 약 800nm 미만, 약 700nm 미만, 약 600nm 미만, 약 500nm 미만, 약 400nm 미만, 약 300nm 미만, 약 250nm 미만, 약 200nm 미만, 약 150nm 미만, 약 100nm 미만, 약 75nm 미만, 또는 약 50nm 미만이다. 나노입자 조제약은 본 명세서에 설명된 많은 제형화 방법에 대하여 혼입될 수 있는데, 예를 들어 국소적 또는 경피 투여를 위한 현탁액 또는 크림 또는 연고, 좌약 또는 경구 투여를 위한 현탁액 또는 분말 또는 정제 또는 캡슐 또는 펠릿, 무균 주사용 제형 및 중합체 제형을 위한 현탁액에 혼입될 수 있다.
본 발명을 구성하는 화합물은 화합물의 지속적 방출을 가능하게 하는 생분해성 또는 비-생분해성 중합체에 혼입될 수 있다. 중합체는 약물이 신체를 통하여 장관외로 전달되도록 삽입될 수 있거나, 또는 본 발명을 구성하는 화합물을 함유한 중합체가 종양 부근에 삽입될 수 있다. 조절된 약물 전달에 있어서 중합체의 고찰은 예컨대, 그 전부가 본원에 참고인용된 문헌["Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, Chasin M and Langer R(eds), New York, Marcel Dekker, 1990]에서 찾을 수 있다. 또 다른 고찰은 그 전부가 본원에 참고인용된 문헌[Handbook of Biodegradable Polymers", D. Weseman, J. Kost and A. Domb, Taylor & Francis, 1998]에서 찾을 수 있다.
"약학적 허용성의 유도체 또는 프로드러그"란 수여자에게 투여할 때, 직접 또는 간접적으로 본 발명의 화합물 또는이의 억제적 활성 대사산물 또는잔기를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적 허용성의 염, 에스테르, 아미드, 에스테르 또는 아미드의 염, 또는 기타 유도체를 의미한다. 특히 선호되는 유도체 또는 프로드러그는 본 발명의 화합물이 환자에게 투여될 시에 본 발명의 생체 이용 율을 증대시키거나(예컨대, 경구적으로 투여되는 화합물이 혈액에 보다 용이하게 흡수되게 함에 의해) 또는 모체가 되는 종(parent species)에 비하여 생물학적 구획(예컨대, 뇌 또는 림프계)으로 모체 화합물의 전달을 촉진하는 것이다.
본 발명의 화합물의 약학적 허용성의 프로드러그에는 비-제한적으로 당해 화합물의 하기 유도체가 포함된다: 에스테르, 아미노산 에스테르, 아미노산 아미드, 포스페이트 에스테르, 금속염, 설포네이트 에스테르, 카바메이트(carbamate) 및 아미드.
본 발명의 화합물의 약학적 허용성의 염에는 약학적 허용성의 무기 및 유기 산 및 염기에서 유도된 것들이 포함된다. 적절산 산염의 예에는 아세테이트, 아디페이트(adipate), 알기네이트(alginate), 아스파테이트(aspartate), 벤조에이트(benzoate), 벤젠설포네이트, 바이설페이트(bisulfate), 부티레이트(butyrate), 시트레이트, 캠퍼레이트(camphorate), 캠퍼설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트(digluconate), 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트(formate), 푸마레이트(fumarate), 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트(hemisulfate), 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트(nicotinate), 니트레이트, 옥살레이트(oxalate), 팔모에이트(pamoate), 펙티네이트(pectinate), 퍼설페이트(persulfate), 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트(picrate), 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트(salicylate), 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트(tartrate), 티오시아네이트(thiocyanate), 토실레이트(tosylate) 및 운데카노에이트(undecanoate)가 포함된다. 옥살산과 같은 다른 산들도 이들이 약학적 허용성이라면 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적 허용성의 산첨가 염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 이용될 수 있다.
적절한 염기에서 유도된 염에는 알칼리 금속(예컨대, 나트륨 및 칼륨), 알칼리토금속(예, 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1 - 4알킬)4 염이 포함된다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기 질소-함유 그룹의 4차화반응물(quaternization)을 포함한다. 물 또는 오일-용해성 또는 분산성 생성물이 상기 4차화반응에 의해 수득될 수 있다.
운반체 물질과 혼합되어 단일 투약형태를 생성할 수 있는 단백질 키나아제 억제제의 양은 치료되는 환자 및 투약의 특정 방법에 따라 다양할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 0.01-100mg/kg체중/일 사이의 투약량의 억제제가 상기 조성물을 수여받는 환자에게 투여되도록 제형화되어야 한다.
임의의 특정 환자를 위한 특정 투약량 및 치료 요법이 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배설속도, 약물 조합, 및 치료하는 내과의사의 판단 및 치료되는 특정 질병의 심각성을 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이라는 것이 또한 이해되어야 한다. 억제제의 양은 또한 조성물 내의 특정 화합물에 좌우된다.
치료 또는 예방되는 특정 단백질 키나아제-매개 질병에 따라, 상기 질병을 치료 또는 예방하는데 통상 투여되는 추가적인 치료제가 본 발명의 억제제와 함게 투여될 수 있다. 예를 들어, 암의 치료에 있어서, 다른 키나아제 억제제, 화학치료제, 항-혈관신생 약제, 항-메스꺼움 약제, 콜로니-자극 인자, 또는 기타 항-증식 약제가 당업계에 공지된 바와 같이 암을 치료하기 위해 당해 화합물과 혼합될 수 있다. 상기 약제에는 비-제한적으로 베바시주맵(bevacizumab), 아드리아마이신(adriamycin), 덱사메타손(dexamethasone), 빈크리스틴(vincristine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 플루오로우라실(fluorouracil), 토포테칸(topotecan), 텍산(texane), 인터페론(interferon), 및 플래티넘(platinum) 유도체가 포함된다.
또한, 본 발명의 억제제와 함께 혼합될 수 있는 기타 약제의 예에는, 비-제한적으로 주사용 또는 흡기용 형태의, 인슐린 또는 인슐린 상사체, 글리타존(glitazone), 알파 글루코시다아제 억제제, 비구아니드(biguanide), 인슐린 증감제(sensitizer), 및 설포닐 우레아와 같은 당뇨병 치료제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제(blocker), IL-1 RA, 아자티오프린(azathioprine), 시클로포스파미드, 및 설파살라진(sulfasalazine)과 같은 항-염증제; 아세틸콜린스터라아제(acetylcholinesterase) 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련제, 이온채널 차단제, 릴루졸(riluzole), 및 항-파킨슨씨병 약제와 같은 신경영양 인자(neurotrophic factor); 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘채널 차단제, 및 스타틴스(statins)와 같은 심혈관 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민(cholestyramine), 인터페론, 및 항-바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 항-백혈병 약제, 및 성장 인자와 같은 혈액 장애 치료제; 베바시주맵과 같은 치료용 항원; 및 감마 글로불린과 같은 면역결핍 장애 치료제가 포함된다.
상기 추가적 약제는 단백질 키나아제 억제제-함유 조성물과는 별도로 또는 다중 투약 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 상기 약제는 단일 조성물 내에 본 발명의 단백질 키나아제 억제제와 함께 혼합된, 단일 투약 형태의 일부일 수 있다.
본 발명의 화합물은 선택적인 토토머 형태, 예컨대 하기에 나타낸 토토머(tautomer)로서 존재할 수 있다. 달리 지적하지 않으면, 임의의 토토머의 표현은 임의의 다른 토토머를 포함하는 것을 의미한다.
Figure 112008031232069-pct00003
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성의 유도체 또는 프로드러그를 제공하는데,
[화학식 I]
Figure 112008031232069-pct00004
상기 식에서,
Rx 및 Ry는 독립적으로 -T-R3 및 -L-Z-R3로 이루어진 그룹에서 선택되고;
Q'는 -CR6 "=CR6 "- 및
Figure 112008031232069-pct00005
으로 이루어진 그룹에서 선택되되, 상기 -CR6"=CR6"-는 시스 또는 트랜스 이중결합 또는 이의 혼합일 수 있으며;
R1은 -T-(고리 D)이며;
고리 D는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 카보시클릴로 이루어진 그룹에서 선택된 5-7원의 단일환식 고리 또는 8-10원의 이중환식 고리로서, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹에서 선택된 1-4개의 고리 헤테로원자를 보유하고, 고리 D의 치환성 고리 탄소는 각각 독립적으로 옥소, -T-R5, 또는 -V-Z-R5에 의해 치환되고, 고리 D의 치환성 고리 질소는 각각 독립적으로 -R4에 의해 치환되고;
T는 원자가 결합 또는 -(C(R6')2)-A-이며;
A는 원자가 결합 또는 C1-C3 알킬리덴 사슬로서 상기 C1 -3 알킬리덴 사슬의 메틸렌 단위가 경우에 따라 -O-, -S-, -N(R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH-, 또는 -NHCO2-로 대체되고;
Z는 C1 -4 알킬리덴 사슬이며;
L은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, 및 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-로 이루어진 그룹에서 선택되며;
R2 및 R2'는 독립적으로 -R 및 -T-W-R6로 이루어진 그룹에서 선택되거나, 또는 R2 및 R2'는 중간에 삽입되는 원자와 함께 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹 에서 선택된 0-3개의 고리 헤테로원자를 보유하는 융합된, 5-8원의, 불포화 또는 부분적 불포화 고리를 형성하되, R2 및 R2'에 의해 형성된 상기 융합된 고리의 치환성 고리 탄소는 각각 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -NO2, R7 또는 -V-R6에 의해 치환되고, R2 및 R2'에 의해 형성된 상기 고리의 치환성 고리 질소는 각각 독립적으로 -R4에 의해 치환되며;
R3은 -R, -할로, -OR, -C(=0)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7) SO2 N(R7)2, -N(R4)SO2R, 및 -OC(=O)N(R)2로 이루어진 그룹에서 선택되며;
R은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 C1 -6 지방족, C6 -10 아릴, 고리 원자수가 5-10개인 헤테로아릴 고리 및 고리 원자수가 5-10개인 헤테로시클릴 고리로 이루어진 그룹에서 선택된 선택적으로 치환된 그룹이고;
R4는 각각 독립적으로 -R7, -COR7, -CO2(선택적으로 치환된 C1 -6 지방족), -CON(R7)2, 및 -SO2R7으로 이루어진 그룹에서 선택되며;
R5는 각각 독립적으로 -R, 할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(선택적으로 치환된 C1 -6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, 및 -OC(=O)N(R4)2로 이루어진 그룹에서 선택되고;
V는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, 및 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-로 이루어진 그룹에서 선택되고;
W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, 및 -CON(R6)-로 이루어진 그룹에서 선택되며;
R6는 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-4 지방족 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택되거나, 또는 동일한 질소 원자 상에 2개의 R6 그룹이 질소원자와 함께 3-6원의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수도 있고;
R6'는 각각 독립적으로 수소 및 C1 -4 지방족 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택되거나, 동일한 탄소원자 상에 2개의 R6'가 함께 3-8원의 탄소환식 고리(carbocyclic ring)를 형성하며;
R6"는 각각 독립적으로 수소, C1-4 지방족 그룹, 할로겐, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소원자 상에 2개의 R6 "가 함께 5-7원의 탄소환식 고리 또는 헤테로환식 고리를 형성하거나, 또는 R6 " 중 하나가 고리 D 상의 치환체와 함께 융합된 이중환식 탄 소환식 또는 헤테로환식 고리를 형성할 수 있고;
R7은 각각 독립적으로 수소 및 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택되거나, 또는 동일한 질소 상에 2개의 R7이 질소와 함께 5-8원의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적 허용성의 유도체 또는 프로드러그를 제공하는데,
Figure 112008031232069-pct00006
상기 식에서 R2, R2', Rx, Ry, 및 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같고; Qa는 시스 또는 트랜스 -CR6"=CR6"- 또는 이의 혼합물이며; R6"는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 할로겐, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴에서 선택된다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물을 제공하는데, 상기 식에서 Qa는 트랜스 -CR6 "=CR6 "-이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적 허용성의 유도체 또는 프로드러그를 제공하는데,
Figure 112008031232069-pct00007
상기 식에서, R2, R2', Rx, Ry, 및 R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같고; Qb는
Figure 112008031232069-pct00008
이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa 및 IIb의 화합물 내에 바람직한 Rx 그룹에는 수소, 알킬, 아미노, 니트로, 알킬- 또는 디알킬아미노, 아세트아미도, 또는 메틸, 에틸, 시클로프로필, 또는 이소프로필과 같은 C1 -4 지방족 그룹이고, 가장 바람직하게는 수소 및 아미노이다.
화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, 및 IIb의 화합물 내 바람직한 Ry 그룹에는 -T-R3 또는 -L-Z-R3가 포함되는데, 상기 T는 원자가 결합 또는 알킬(1-6 탄소 길이, 분지쇄 또는 비분지쇄) 또는 알켄(1-6 탄소 길이, 분지쇄 또는 비분지쇄), L은 -O-, -S-, -C(R)2O-, -CO-, C(O)N(R6)-, 또는 -N(R4)-이며, R3은 -R, -N(R4)2, 또는 OR이 다. 바람직한 Ry 그룹에는 2-피리딜, 3-피리디딜(3-pyrididyl), 4-피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 하이드록시피페리디닐, N-(4-하이드록시피페리딘)-일, O-(4-피페리디닐), 피페라지닐, 알킬피페라지닐, 또는 4-메틸피페라지닐, N-아세틸피페리지닐, N-알킬카르복사미드피페리지닐, N-(메틸설폰)피페리지닐, 티오펜, 푸란, 테트라하이드로푸란, 시클로[2.2.1]헵테닐과 같은 5-6원 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로환식 고리; 메틸, 에틸, 시클로프로필, 이소프로필, 또는 t-부틸과 같은 C1 -6 지방족; 메톡시에틸아미노와 같은 알콕시알킬아미노; 메톡시메틸 또는 메톡시에틸과 같은 알콕시알킬; 에틸아미노 또는 디메틸아미노와 같은 아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노; 디메틸아미노프로필옥시와 같은 알킬- 또는 디알킬아미노알콕시; 아세트아미도; 알콕시카르보닐; 알킬- 및 디알킬아미도카르보닐; 및 페닐 또는 할로-치환 페닐과 같은 선택적으로 치환된 페닐이 포함된다. 아민 질소에 대하여, N은 유리 염기(free base) 형태, 약학적 허용성의 염 또는 4차염으로 존재할 수 있다. 본 발명은 R3이 헤테로원자 또는 고리 접합을 위해 이용할 수 있는 수소가 존재하는 임의의 고리 원자를 통하여 L 또는 T에 결합될 수 있는 것도 포함한다.
R2 및 R2'는 함께 융합된 고리를 형성하여, 피라졸 고리를 포함하는 이중환 고리 시스템을 제공할 수 있다. 바람직한 유합된 고리에는 벤조, 피리도, 피리미도, 부분적으로 불포화된 6-원 탄소환식 고리가 포함되는데, 이때 상기 융합된 고리는 선택적으로 치환된다. 융합된 5-원 고리가 또한 본 발명에 포함되고, 이에는 피롤로, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오푸란 이미다졸리딘 및 피라졸리딘이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이들은 피라졸-포함 이중환 고리 시스템을 보유하는 하기의 화학식 I 화합물에서 예시되며, 또한 화학식 Ia 및 Ib에도 적용된다:
Figure 112008031232069-pct00009
R2/R2' 융합 고리 상의 바람직한 치환체에는 하기의 치환체 중 1종 이상이 포 함된다: -할로, -N(R4)2, -C1 -3 알킬, -C1 -3 할로알킬, -NO2, -O(C1 -3 알킬), -CO2(C1 -3 알킬), -CN, -SO2(C1-3 알킬), -SO2(C1-3 알킬), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2SO2(C1-3 알킬), -C(O)NH2, 및 -CO(C1-3 알킬), 이때, 상기 (C1-3 알킬)은 가장 바람직하게는 메틸이다.
피라졸 고리 시스템이 단일환식인 경우에, 바람직한 R2 그룹에는 수소, C1-4 지방족, 알콕시카르보닐, (비)치환된 페닐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디알킬아미노카르보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 페닐아미노카르보닐, 및 (N-헤테로시클릴)카르보닐이 포함된다. 그러한 바람직한 R2 치환체의 예에는 메틸, 시클로프로필, 에틸, 이소프로필, 프로필, t-부틸, 시클로펜틸, 페닐, CO2H, CO2CH3, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH2Ph, CH2CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3, CONHCH(CH3)2, CONHCH2CH=CH2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2Ph, CONH(시클로헥실), CON(Et)2, CON(CH3)CH2Ph, CONH(n-C3H7), CON(Et)CH2CH2CH3, CONHCH2CH(CH3)2, CON(n-C3H7)2, CO(3-메톡시메틸피롤리딘-1-일), CONH(3-톨릴), CONH(4-톨릴), CONHCH3, CO(모르폴린-1-일), CO(4-메틸피페라진-1-일), CONHCH2CH2OH, CONH2, 및 CO(피페리딘-1-일). 바람직한 R2' 그룹은 수소이다.
화학식 I, Ia 또는 Ib의 고리 D가 단일환식인 경우에, 바람직한 고리 D 그룹에는 선택적으로 치환된 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이 포함된다.
화학식 I, Ia, 또는 Ib의 고리 D가 이중환식인 경우에, 바람직한 선택적으로 치환된 이중환식 고리 D 그룹에는 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 신놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 퀴나졸리닐, 퀴녹사졸리닐, 1,8-나프틸리디닐 및 이소퀴놀리닐이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.
화학식 I, Ia, 또는 Ib의 고리 D 상에, 바람직한 T-R5 또는 V-Z-R5 치환체에는 -할로, -CN, -NO2, -N(R4)2, 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족 그룹, -OR, -C(O)R, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2 N(R4)2, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2, 및 -N(R6)COCH2CH2CH2 N(R4)2이 포함되며, 상기 R은 수소, C1-6 지방족, 페닐, 5-6원 헤테로아릴 고리 또는 5-6원 헤테로환식 고리에서 선택된다. 보다 바람직한 R5 치환체에는 -Cl, -Br, -F, -CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(n-프로필), -NHSO2(이소프로필), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2 N(CH3)2, -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHCO(시클로프로필), -NHCO(이소부틸), -NHCOCH2(모르폴린-4-일), -NHCOCH2CH2(모르폴린-4-일), -NHCOCH2CH2CH2(모르폴린-4-일), -NHCO2(t-부틸), -NHMe와 같은 -NH(C1 -4 지방족), -NMe2와 같은 -N(C1 -4 지방족)2, OH, -OMe와 같은 -O(C1 -4 지방족), 메틸, 에틸, 시클로프로필, 이소프로필, 또는 t-부틸과 같은 C1 -4 지방족 및 -CO2(C1 -4 지방족)이 포함된다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기의 내용으로 이루어진 그룹에서 선택된 특징 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개의 또는 모든 특징을 보유한다:
(a) Rx는 수소, 니트로, 아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노, 아세트아미도, 또는 C1 -4 지방족 그룹;
(b) Ry는 -T-R3 또는 -L-Z-R3으로서, 상기 T는 원자가 결합 또는 -(C(R6')2)-이며, 상기 R3은 -R, -N(R4)2, -OR, 또는 -CO2R;
(c) R1은 -T-(고리 D)로서, 상기 T는 원자가 결합 또는 -(C(R6')2)-;
(d) 고리 D는 선택적으로 치환된 5-7원의 단일환식 또는 8-10원 이중환식 아릴 또는 헤테로아릴 고리;
(e) R2는 -R 또는 -T-W-R6이고 R2'는 수소이거나, 또는 R2 및 R2'는 함께 선택적으로 치환된 벤조 고리를 형성; 및
(f) R6"는 각각 독립적으로 수소, C1-4 지방족 그룹, 할로겐, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기의 내용으로 이루어진 그룹에서 선택된 특징 중 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개의, 또는 모든 특징을 보유한다:
(a) Ry는 -T-R3 또는 -L-Z-R3으로서, 상기 T는 원자가 결합 또는 -(C(R6')2)-이며, 상기 R3은 -R, -OR, -N(R4)2, 또는 -CO2R이고, 상기 R은 수소, C1-6 지방족, 5-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 또는 5-6원 헤테로아릴;
(b) R1은 -T-(고리 D)로서, 상기 T는 원자가 결합 또는 -(C(R6')2)-;
(c) 고리 D는 선택적으로 치환된 5-6원의 단일환식 또는 8-10원의 이중환식 아릴 또는 헤테로아릴 고리;
(d) R2는 -R이고, R2'는 수소인데, 상기 -R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, C6-10 아릴, 고리원자가 5-10개인 헤테로아릴 고리, 및 고리 원자가 5-10개인 헤테로시클릴 고리로 이루어진 그룹에서 선택된 선택적으로 치환된 그룹;
(e) L은 -O-, -S-, -N(R4)-, 또는 C(O)N(R6)-
(f) Q'는 트랜스 -CR6 "=CR6 "- 또는 [아세틸렌]; 및
(g) R6 "은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 또는 플루오로.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기의 내용으로 이루어진 그룹에서 선택된 특징 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개의, 또는 모든 특징을 보유한다:
(a) Rx는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 이소프로필, 아미노, 디메틸아미노, 메틸아미노, 니트로 또는 아세트아미도;
(b) Ry는 2-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 하이드록시피페리디닐, N-(4-하이드록시피페리딘)-일, O-(4-피페리디닐), 피페라지닐, 알킬피페라지닐, 4-알킬피페라지닐, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 이소프로필, t-부틸, 알콕시알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬- 또는 디알킬아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노알콕시, 아세트아미도, 선택적으로 치환된 페닐, 메톡시메틸, -CO2R, 및 -C(O)N(R6)ZR;
(c) R1은 -T-(고리 D)로서, 상기 T는 원자가 결합이고 고리 D는 5-6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이되, 상기 고리 D는 -할로, CF3, -CN, -NO2, -N(R4)2, 선택적으로 치환된 C1 -6 지방족 그룹, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R4)COCH2N(R6)2, -N(R4)COCH2CH2N(R6)2, 및 -N(R4)COCH2CH2CH2N(R6)2에서 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 선택적으로 치환됨;
(d) R2는 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1 -6 지방족;
(e) Q'은 트랜스 -CR6 "=CR6 "- 또는
Figure 112008031232069-pct00010
; 및
(f) R6 "는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 또는 플루오로.
특히 보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기의 내용으로 이루어진 그룹에서 선택된 특징 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개의 또는 모든 특징을 보유한다:
(a) Rx는 수소 또는 아미노;
(b) Ry는 2-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 하이드록시피페리디닐, N-(4-하이드록시피페리딘)-일, O-(4-피페리디닐), 피페라지닐, 알킬피페라지닐, 4-알킬피페라지닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬- 또는 디알킬아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노알콕시, 선택적으로 치환된 페닐, -CO2R, 및 -C(O)NHZR;
(c) R1은 T-(고리 D)로서, 상기 T는 원자가 결합이고 고리 D는 5-6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이되, 상기 고리 D는 -할로겐, -CN, -CF3, -NO2, -N(R4)2, 선택 적으로 치환된 C1 -6 지방족 그룹, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R4)COCH2N(R6)2, -N(R4)COCH2CH2N(R6)2, 및 -N(R4)COCH2CH2CH2N(R6)2에서 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 선택적으로 치환됨;
(d) R2는 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1 -6 지방족이고, L은 -O-, -S-, -NH-, 또는 -C(O)NH-;
(e) Q'은 트랜스 -CR6 "=CR6 "-; 및
(f) R6 "는 각각 독립적으로 수소 또는 플루오로.
바람직한 화학식 Ia 또는 Ib 화합물은 하기의 내용으로 이루어진 그룹에서 선택된 특징 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개의, 또는 모든 특징을 보유한다:
(a) Rx는 수소, 니트로, 아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노, 아세트아미도, 또는 C1-4 지방족 그룹;
(b) Ry는 -T-R3 또는 -L-Z-R3로서, 상기 T는 원자가 결합 또는 -(C(R6')2)-이고 R3은 -R, -N(R4)2, -OR, 또는 -CO2R;
(c) R1은 -T-(고리 D)로서, 상기 T는 원자가 결합 또는 -(C(R6')2)-;
(d) 고리 D는 5-7원 단일환식 또는 8-10원 이중환식 아릴 또는 헤테로아릴 고리;
(e) R2는 -R 또는 -T-W-R6이고 R2'는 수소이거나, 또는 R2 및 R2'는 함께 선택적으로 치환된 벤조 고리를 형성함; 및
(f) R6 "는 각각 독립적으로 수소, C1 -4 지방족 그룹, 할로겐, 선택적으로 치한된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴.
보다 바람직한 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 하기의 내용으로 이루어진 그룹에서 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개의 또는 모든 특징을 보유한다:
(a) Ry는 -T-R3 또는 -L-Z-R3로서 상기 T는 원자가 결합 또는 -(C(R6')2)-이고 R3은 -R, -OR, -N(R4)2 또는 -CO2R이되, 상기 R은 수소, C1 -6 지방족, 5-6원 헤테로시클릴, 6-원 아릴, 또는 5-6원 헤테로아릴;
(b) R1은 -T-(고리 D)로서, 상기 T는 원자가 결합 또는 -(C(R6')2)-;
(c) 고리 D는 5-6원의 단일환식 또는 8-10원의 이중환식 아릴 또는 헤테로아릴 고리;
(d) R2는 -R이고 R2'는 수소이되, 상기 -R은 독립적으로 수소 또는 C1 -6 지방족, C6 -10 아릴, 고리원자가 5-10개인 헤테로아릴 고리, 및 고리원자가 5-10개인 헤 테로시클릴 고리로 이루어진 그룹에서 선택된 선택적으로 치환된 그룹;
(e) L은 -O-, -S-, -N(R4)-, 또는 -C(O)N(R6)-; 및
(f) R6 "는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 할로겐, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴.
보다 더 바람직한 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 하기의 내용으로 이루어진 그룹에서 선택된 1개, 2개, 3개, 4개, 5개의 또는 모든 특징을 보유한다:
(a) Rx는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 이소프로필, 아미노, 디메틸아미노, 메틸아미노, 니트로, 또는 아세트아미도;
(b) Ry는 2-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 하이드록시피페리디닐, N-(4-하이드록시피페리딘)-일, O-(4-피페리디닐), 피페라지닐, 알킬피페라지닐, 4-알킬피페라지닐, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 이소프로필, t-부틸, 알콕시알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬- 또는 디알킬아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노알콕시, 아세트아미도, 선택적으로 치환된 페닐, 메톡시메틸, -CO2R, 및 -C(O)N(R6)ZR;
(c) R1은 -T-(고리 D)로서, 상기 T는 원자가 결합이고 고리 D는 5-6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이되, 상기 고리 D는 -할로, CF3, -CN, -NO2, -N(R4)2, 선택적 으로 치환된 C1-6 지방족 그룹, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R4)COCH2N(R6)2, -N(R4)COCH2CH2N(R6)2, 및 -N(R4)COCH2CH2CH2N(R6)2에서 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 선택적으로 치환됨;
(d) R2는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 지방족; 및
(e) R6 "는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 클로로, 또는 플루오로.
특히 더 바람직한 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 하기의 내용으로 이루어진 그룹에서 선택된 1개, 2개, 3개, 4개의 또는 모든 특징을 보유한다:
(a) Rx는 수소 또는 아미노;
(b) Ry는 2-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 하이드록시피페리디닐, N-(4-하이드록시피페리딘)-일, O-(4-피페리디닐), 피페라지닐, 알킬피페라지닐, 4-알킬피페라지닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬- 또는 디알킬아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노알콕시, 선택적으로 치환된 페닐, -CO2R, 및 -C(O)NHZR;
(c) R1은 -T-(고리 D)로서, 상기 T는 원자가 결합이고 고리 D는 5-6원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이되, 상기 고리 D는 -할로겐, -CN, -CF3, -NO2, -N(R4)2, 선택 적으로 치환된 C1 -6 지방족 그룹, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R4)COCH2N(R6)2, -N(R4)COCH2CH2N(R6)2, 및 -N(R4)COCH2CH2CH2N(R6)2에서 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 선택적으로 치환됨;
(d) R2는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 지방족이고, L은 -O-, -S-, -NH- 또는 -C(O)NH-; 및
(e) R6 "는 각각 독립적으로 수소 또는 플루오로.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적 허용성의 유도체 또는 프로드러그를 제공하는데:
Figure 112008031232069-pct00011
상기 식에서,
Rx는 수소, 니트로, 아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노, 아세트아미도, 또는 C1-4 지방족 그룹이고;
Ry는 2-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-알킬피페라지닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬- 또는 디알킬아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노알콕시, 선택적으로 치환된 페닐, -CO2R, 또는 -C(O)NHZR이되, 상기 R은 수소, C1-6 지방족, 5-6원 헤테로시클릴, 페닐, 또는 5-6원 헤테로아릴이고 Z는 C1-C4 알킬리덴 사슬이며;
Q'는 -CR6 "=CR6 "- 또는
Figure 112008031232069-pct00012
이되, 상기 -CR6 "=CR6 "는 시스 또는 트랜스 이중결합이고; R6 "는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 할로겐, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R1은 -할로겐, -CN, -CF2, -NO2, -N(R4)2, 선택적으로 치환된 C1-6 지방족 그룹, -OR, -CO2R, -CONH(R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R4)COCH2N(R6)2, -N(R4)COCH2CH2N(R6)2, 및 -N(R4)COCH2CH2CH2N(R6)2로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 선택적으로 치환된 페닐이되, 상기 R, R4 및 R6는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
어떤 구체예에서, 본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물을 제공하는데, 이때 Q'는 트랜스 -CH=CH-이다. 다른 구체예에서, Q'는
Figure 112008031232069-pct00013
이다.
다른 구체예의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에서, Rx는 수소이다.
또 다른 구체예에서, Ry는 2-피리딜, 4-피리딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 하이드록시피페리디닐, N-(4-하이드록시피페리딘)-일, O-(4-피페리디닐), 피페라지닐, 알킬피페라지닐, 4-알킬피페라지닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시알킬, 알킬- 또는 디알킬아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노알콕시, 선택적으로 치환된 페닐, -CO2R, 및 -C(O)NHZR에서 선택된다.
어떤 구체예에서, Ry는 4-알킬피페라지닐이다. 다른 구체예에서 Ry는 4-메틸피페라지닐이다.
어떤 구체예에서, Ry는 하이드록시피페리디닐이다. 다른 구체예에서, Ry는 N-(4-하이드록시피페리딘)-일 또는 O-(4-피페리디닐)이다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기의 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약학적 허용성의 유도체 또는 프로드러그를 제공하는데:
Figure 112008031232069-pct00014
상기 식에서, Rx, Ry, 및 R1은 화학식 II에서 정의한 바와 같고; Qa는 시스 또는 트랜스 -CR6 "=CR6 "- 또는 이의 혼합물이며; R6 "는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 할로겐, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴에서 선택된다.
어떤 구체예에서, 화학식 IIa의 화합물의 Qa는 시스 -CR6 "=CR6-이다.
다른 구체예에서, Qa는 트랜스 -CR6"=CR6-이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 하기의 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약학적 허용성의 유도체 또는 이의 프로드러그를 제공하는데:
Figure 112008031232069-pct00015
상기, Rx, Ry, 및 R1은 화학식 II에서 정의한 바와 같고, Qb는
Figure 112008031232069-pct00016
이다.
어떤 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, 또는 IIb의 화합물을 제공하는데, 이때 R1은 하기의 그룹에서 선택되며:
Figure 112008031232069-pct00017
Figure 112008031232069-pct00018
Figure 112008031232069-pct00019
상기 식에서, 치환체의 측면을 통과하도록 그려진 실선은 치환체가 치환을 위해 이용가능한 수소가 존재하는 임의의 고리 원자에서 링커에 결합될 수 있다는 것을 나타낸다.
어떤 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, 또는 IIb화합물의 Rx는 수소이다.
어떤 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, 또는 IIb화합물의 Ry는 4-메틸피페라지닐이다.
어떤 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, 또는 IIb화합물의 Ry는 N-(4-하이드록시피페리딘)-일 또는 O-(4-피페리디닐)이다.
다른 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, II, IIa, 또는 IIb화합물의 R1은 페닐이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 표 1에 나타낸 화합물, 또는 이의 약학적 허 용성의 염, 유도체 또는 프로드러그를 제공한다.
Figure 112008031232069-pct00020
Figure 112008031232069-pct00021
Figure 112008031232069-pct00022
Figure 112008031232069-pct00023
Figure 112008031232069-pct00024
Figure 112008031232069-pct00025
Figure 112008031232069-pct00026
Figure 112008031232069-pct00027
Figure 112008031232069-pct00028
Figure 112008031232069-pct00029
Figure 112008031232069-pct00030
Figure 112008031232069-pct00031
Figure 112008031232069-pct00032
Figure 112008031232069-pct00033
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약학적 허용성의 담체를 함유하는 조성물을 제공한다. 그러한 구체예에서, 조성물은 키나아제 매개 장애를 치료 또는 예방하기 위한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 키나아제 매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 그러한 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
상기 언급한 방법 및 조성물의 어떤 양태에서, 장애는 오로라 A, 오로라 B, CDK-2, ERK-2, AKT, Src, Lck, Abl, cKit, Flt3, 또는 KDR에 의해 매개된다. 다른 양태에 있어서, 장애는 오로라 A, Src, Lck, Abl, cKit, Flt3, 또는 KDR에 의해 매개된다.
본 발명의 또 다른 양태는 환자 내의 오로라 A 활성을 억제하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 GSK-3 억제제를 이용하여 GSK-3-매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 그러한 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 글리코겐 합성을 촉진 및/또는 필요한 환자 내에 글루코스 혈액 농도를 낮추는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 특히 당뇨 환자에게 유용하다. 또 다른 방법은 과인산화된 Tau 단백질의 생성을 억제하는 것에 관한 것인데, 이 방법은 알츠하이머씨병의 진행을 중지 또는 지연하는데 유용하다. 또 다른 방법은 베타-카테닌의 인산화를 억제하는 것에 관한 것인데, 이 방법은 정신분열증을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 또 다른 양태는 환자 내에 GSK-3 활성을 억제하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 Src 억제제를 이용하여 Src-매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것인데, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 환자 내에 Src 활성을 억제하는 것에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 방법은 생물학적 표본 내에 오로라 A, GSK-3, 또는 Src 활성을 억제하는 것에 관한 것인데, 이 방법은 오로라-2, GSK-3 또는 Src를 억제하는 유효량의 화학식 I 또는 이의 약학적 조성물의 오로라 A, GSK, 또는 Src억제제를 상기 생물학적 표본과 접촉시키는 것을 포함한다.
상기 언급한 각각의 방법은 오로라 A, GSK-3, 또는 Src의 억제 또는 이에 의해 완화되는 질환의 치료에 관한 것이며, 바람직하게는 상기 설명한 바와 같이 바람직한 화학식 I의 화합물을 이용하여 수행된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이고, 하기의 설명 및 실시예에서 설명되는 바와 같이 그러한 방법에 유용한 합성 중간체에 관한 것이다.
[참고도 1]
Figure 112008031232069-pct00034
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 1-K의 바람직한 구체예는 참고도 1에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있는데, 상기 다양한 치환체는 상기 설명한 바와 같고 표 1에 나타낸 실시예에서 보는 바와 같으며, -Ar은 설명된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이의 예는 표 1에 나타냈다. 디하이드록시피리미딘(1-A)은 트리플루오로아세트산의 약 1 내지 20부피로 용해되고 약 -20 내지 30℃에서 약 30분 내지 약 24시간 동안 1 내지 5 당량의 질산으로 처리된다. 수득된 니트로피리미딘(1-B)은 약 1 내지 20 당량의 선택적으로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 알데하이드(1-C) 및 약 1 내지 20 당량의 유기 염기, 바람직하게는 피페리딘으로 약 20 내지 120℃에서 약 30분 내지 24시간 동안 처리되어 비닐피리미딘(1-D)을 제공한다. 비닐피리미딘(1-D)은 약 0 내지 200℃에서 약 20분 내지 24시간 동안 약 2 내지 20 당량의 옥시염화인(phosphorous oxychloride) 및 약 2 내지 5 당량의 3차 유기 염기, 바람직하게는 디에틸아닐린으로 처리되어 디클로로피리미딘(1-E)을 제공한다. 테트라하이드로푸란이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 적절한 용매 내에 디클로로피리미딘(1-E)을 약 0 내지 65℃에서 약 30분 내지 24시간 동안, 트리에틸아민이 포함되나 이에 국한되지는 않는 3차 유기 염기 1 내지 10 당량 및 아미노피라졸(1-F) 약 1당량으로 처리하여 아미노피리미딘(1-G)을 수득한다. 이어서, 테트라하이드로푸란이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 적절한 용매 내의 1-G를 약 0 내지 65℃에서 약 30분 내지 24시간 동안 트리에틸아민이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 3차 유기 염기 약 1 내지 10 당량 및 1차 또는 2차 아민(1-H) 약 1 내지 약 5 당량으로 처리하여 디아미노피리미딘(1-J)를 수득한다. 디아미노피리미딘(1-J)은 메탄올이 포함되나 이에 국한되지 않는 적절한 용매에 용해하고, 약 0 내지 65℃에서 약 30분 내지 24시간 동안 희석 염산에서 염화(II)주석 또는 염화(III)티타늄이 포함되나 이에 국한되지는 않는 적절한 화학적 환원제 약 2 내지 10 당량을 첨가하여 트리아미노피리미딘(1-K)을 수득한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 2-F의 바람직한 구체예가 참고도 2에서 나타낸 바와 같이 제조되는데, 다양한 치환체는 상기 설명된 것 및 표 1에 나타낸 실시예에 나타낸 바와 같다. 디옥산이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 적절한 용매 내에 약 1 내지 5 당량의 아미노피라졸(2-B)의 용액을 약 0 내지 60℃에서 약 15분 내지 24시간 동안, 디옥산이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 적절한 용매 내의 디클로로피리미딘(2-A) 및 약 1 내지 10당량의 적절한 유기 염기의 용액에 첨가하여 클로로피리미딘(2-C)을 수득한다. 클로로피리미딘(2-C), 탄산나트륨, 탄산칼슘 또는 탄산세슘이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 무기 염기 약 1 내지 5 당량, 선택적으로 치환된 시스- 또는 트랜스-아릴- 또는 헤테로아릴비닐보론산(2-D) 약 1 내지 5 당량, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 팔라듐 촉매 약 0.01 내지 1 당량을 약 20 내지 150℃에서 약 30분 내지 24시간 동안 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란이 포함되나 이에 국한되지는 않는 적절한 용매에서 혼합하여 비닐피리미딘(2-E)을 수득한다. 디메틸설폭사이드, 아세트산 또는 아세토니트릴이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 적절한 용매 내에 비닐피리미딘(2-E)의 용액을 아연분진(zinc dust) 및 포름산암모늄, 염화(II)주석 또는 염화(III)티타늄이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 화학적 환원제 약 2 내지 20 당량으로 처리하여 아미노피리디민(2-F)을 수득한다. 아미노피리미딘(2-F)은 아릴- 또는 헤테로아릴-비닐보론산의 시스 또는 트랜스 이성질체가 반응 순서에 이용되는지 여부에 따라 시스 또는 트랜스일 수 있다.
[참고도 2]
Figure 112008031232069-pct00035
본 발명의 또 다른 구체예에서, 바람직한 구체예 2-H는 참고도 2에 나타낸 바와 같이 제조되는데, 여기서 아미노피리미딘(2-F)은 약 0 내지 150℃에서 약 1 내지 48시간 동안 단독 또는 적절한 용매 내의 알콜(2-G) 약 1 내지 100 당량 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드 또는 시안화칼륨 약 0.1 내지 5 당량으로 처리된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 바람직한 구체예 2-K는 참고도 2에 나타낸 바와 같이 제조되는데, 이때 아미노피리미딘 2-F는 0 내지 30℃에서 약 1 내지 48시간 동안, 디클로로메탄이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 적절한 용매 내에 아민(2-J) 약 1 내지 20 당량 및 트리메틸알루미늄 약 1 내지 20 당량으로 처리된다.
[참고도 3]
Figure 112008031232069-pct00036
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 3-E의 바람직한 구체예는 참고도 3에 나타낸 바와 같이 제조되는데, 이때 다양한 치환체는 상기 설명한 바와 같다. 디옥산이 포함되나 이에 국한되지는 않는 적절한 용매에 아미노피라졸(3-B) 약 1 내지 5 당량의 용액을, 약 0 내지 60℃에서 약 15분 내지 24시간 동안 약 0 내지 60℃에서 디옥산이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 적절한 용매 내의 디클로로피리미딘(3-A) 및 약 1 내지 10 당량의 적절한 유기 염기, 바람직하게는 2,6-루티딘(2,6-lutidine)을 첨가하여 클로로피리미딘(3-C)을 수득한다. 클로로피리미딘(3-C), 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 무기 염기 약 1 내지 5 당량, 선택적으로 치환된 시스- 또는 트랜스-아릴- 또는 헤테로아릴-비닐보론산(3-D) 약 1 내지 5 당량, 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 적절한 용매 내에 테트라키스-(트리페닐-포스핀)-팔라듐이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 팔라듐 촉매 약 0.01 내지 1 당량을 약 20 내지 150℃에서 약 30분 내지 24시간 동안 혼합하여 비닐피리미딘(3-E)을 수득한다. 비닐피리미딘(3-E)은 아릴- 또는 헤테로아릴-비닐보론산의 시스 또는 트랜스 이성질체가 이용되는지 여부에 따라, 각각 시스 또는 트랜스일 수 있다.
[참고도 4]
Figure 112008031232069-pct00037
본 발명의 또 다른 양태에서, 바람직한 구체예 4-H는 참고도 4에 나타낸 바와 같이 제조되는데, 상기 다양한 치환체는 상기 기술된 바와 같고, 실시예는 표 1에 나타냈다. 디클로로메탄이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 적절한 용매 내에 티오메틸피리미딘(4-A)을 약 0 내지 30℃에서 약 30분 내지 24시간 동안 처리하여, 3-클로로벤조일퍼옥사이드(mCPBA)가 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 산화제 약 2 내지 10 당량으로 처리하여 설포닐피리미딘(4-B)을 수득한다. 테트라하이드로푸란이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아닌 적절한 용매 내에 설포닐피리미딘(4-B)을 약 -50 내지 30℃에서 약 1 내지 24시간 동안, 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴-아세틸레닐 마그네슘 할라이드(4-C) 약 1 내지 5 당량으로 처리하여 프로파길피리미딘(propargylpyrimidine)(4-D)을 수득한다. 디메틸아세트아미드가 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 적절한 용매 내에 프로파길피리미딘(4-D)을, 약 0 내지 140℃에서 약 1 내지 24시간 동안, 약 1 내지 2당량의 아미노피라졸(4-E), 1 내지 5 당량의 요오드화나트륨 및 디-이소프로필에틸아민이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 3차 유기 염기 약 1 내지 5 당량으로 처리하여 모노클로로피리미딘(4-F)을 수득한다. 디옥산이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 적절한 용매 내에 모노클로로피리미딘(4-F)을, 약 20 내지 약 110℃에서 약 1 내지 24시간 동안, 1 내지 5 당량의 1차 또는 2차 아민(4-G), 약 0.01 내지 1 당량의 4-디메틸아미노피리딘, 및 디-이소프로필에틸렌이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 3차 유기 염기 약 1 내지 5 당량으로 처리하여 아미노피리미딘(4-H)을 수득한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 바람직한 구체예(4-J)는 참고도 4에서 나타낸 바와 같이 제조되는데, 여기서, 테트라하이드로푸란이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 적절한 용매 내의 아미노피리미딘(4-H)을, 약 -10 내지 30℃에서 약 1 내지 24시간 동안 약 0.8 내지 1.1 당량의 리튬알루미늄하이드라이드로 처리하여 트랜스-스티릴피리미딘(4-J)을 수득한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 바람직한 구체예 4-K는 참고도 4에서 나타낸 바와 같이 제조되는데, 여기서, 에틸아세테이트 또는 메탄올이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 적절한 용매 내에 아미노피리미딘(4-H)을 약 1기압에서 약 0.1 내지 1중량 당량의 린들러 촉매, 약 0.1 내지 2 중량 당량의 퀴놀린 및 수소기체로 처리하여 시스-스티릴피리미딘(4-K)을 수득한다.
[참고도 5]
Figure 112008031232069-pct00038
본 발명의 또 다른 양태에서, 바람직한 구체예 5-D 및 5-E는 참고도 5에서 나타낸 바와 같이 제조되는데, 이때 다양한 치환체는 상기 설명한 바와 같고, 이의 실시예는 표 1에 나타냈다. 테트라하이드로푸란이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 설포닐피리미딘(4-B)을, 약 -50 내지 30℃에서 약 30분 내지 24시간 동안 1 내지 2 당량의 선택적으로 치환된 시스- 또는 트랜스- 2-아릴- 또는 헤테로아릴-비닐 마그네슘 할라이드(5-A)로 처리하여 디클로로피리미딘(5-B)을 수득한다. 디메틸아세트아미드가 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 적절한 용매 내에 디클로로피리미딘(5-B)을 약 20 내지 140℃에서, 약 1 내지 24시간 동안 약 1 내지 2 당량의 아미노피라졸(4-E), 약 1 내지 5당량의 요오드화나트륨 및 디이소프로필에틸아민이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 3차 유기 염기 약 1 내지 5 당량으로 처리하여 모노클로로피리미딘(5-C)을 수득했다. 디옥산이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 적절한 용매 내에 모노클로로피리미딘(5-C)을 약 20 내지 110℃에서 약 1 내지 72시간 동안, 약 1 내지 5 당량의 1차 또는 2차 아민(4-G), 0.05 내지 1 당량의 4-디메틸아미노피리딘, 및 디-이소프로필에틸아민이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 3차 유기 염기 약 1 내지 5 당량으로 처리하여, 반응 순서에 이용되는 비닐 마그네슘 할라이드(5-A)가 트랜스- 또는 시스- 이성질체인지 여부에 따라, 각각 스티릴피리미딘 5-D 또는 5-E를 수득한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 바람직한 구체예 6-G는 참고도 6에 나타낸 바와 같이 제조되는데, 여기서 다양한 치환체는 상기 설명한 바와 같고, 이의 실시예는 첨부된 그림에 나타나 있다. 6-G의 선택된 실시예는 표 1에 나타낸 바와 같다.
[참고도 6]
Figure 112008031232069-pct00039
참고도 6에서 R-X-H는 예를 들어 하기의 구조에서 선택될 수 있다:
Figure 112008031232069-pct00040
참고도 6에 "Ar"이라고 나타낸 모이어티는 예컨대 하기의 구조에서 선택될 수 있으며, 이때, 치환체의 측면을 통과하는 것으로 그린 선은 "Ar" 치환체가 치환 가능한 수소가 존재하는 임의의 고리 원자에서 링커 알켄 또는 링커 알킨에 결합될 수 있다는 것을 나타낸다:
Figure 112008031232069-pct00041
Figure 112008031232069-pct00042
Figure 112008031232069-pct00043
참고도 6 내에 선택적으로 치환된 또는 융합된-고리 아미노-피라졸 "Pz-NH2"는 예컨대 하기의 구조에서 선택될 수 있다:
Figure 112008031232069-pct00044
참고도 6에서의 생성물 6-G는 상기 설명된 Ar-치환체를 보유한 또는 상기 그림에서 나타낸 실시예에서 선택된 니트릴을 선택함으로써 생성될 수 있다. 이러한 니트릴은 상업적으로 이용가능하거나, 예컨대, 위티그(Wittig) 반응 또는 피터슨 올레핀화 반응(Peterson Olefination reaction)이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌, 당업자에게 알려진 반응을 이용하여 적절한 알데하이드를 아크릴로니트릴로 전환하여 생성될 수 있다. 일반적으로, 바람직한 생성물이 또한 상기 설명된 Pz-NH2 또는 상기 Pz-NH2의 예를 나타내는 그림에서 선택된 것을 기반으로 한 실시예에서 선택된 적절한 Pz-NH2를 선택하고 상기 설명된 R-X-H 또는 상기 R-X-H의 예를 나타내는 그림에서 선택된 것을 기반으로 한 실시예에서 선택된 적절한 R-X-H를 선택함으로써 제조된다. 몇몇 가능한 생성물의 예는 표 1에 나타냈다. 본 발명은 또한 참고도 6에 나타낸 결합 반응을 위한 시약이 Pz-NH2에서 선택된 분자(6-G)를 포함한다.
니트릴(6-A) Ar-CR6"=CR6"-CN 또는 Ar-CC-CN은 통상 1 내지 100부피 사이의, 예컨대 무수 톨루엔 및 무수 에탄올의 혼합물의 용매에 용해된다. 이 용액을 통상 0℃ 내지 -70℃로 냉각하고 무수 HCl 기체를 1 내지 24시간 동안 기포를 발생시키면서 분출시킨 후, 반응을 중단하고 통상 -20℃ 내지 실온에서 1 내지 72시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 워크업(workup)하면 O-에틸 이미데이트(6-B) 또는 HCl 염으로 분리될 수 있는 알키닐 아날로그를 수득한다. 6-B 또는 알키닐 아날로그는 예컨대 에탄올이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 용매에 용해되고 통상 실온 내지 -20℃에서 냉각되며, 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 내에 무수 암모니아의 용액 또는 혼합물이 첨가된다. 무수 암모니아 용액은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 적절한 용매를 통해 암모니아 기체를 기포를 발생시키면서 분출시켜 깨끗하게 제조될 수 있다. 혼합물은 통상 0℃ 내지 50℃의 온도에서 통상 1 내지 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 워크업하면 6-C 또는 알키닐 아날로그를 수득한다.
6-C 또는 알키닐 아날로그는 메탄올이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 용매 1 내지 10중량 당량에 용해시킨다. 디메틸 말로네이트가 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 말론산 에스테르 유도체(통상 0.75 내지 5몰당량)를, 통상 0℃ 내지 50℃에서 첨가한다. 혼합물은 통상 -20℃ 내지 실온으로 냉각시키고, 예컨대 NaOCH3(통상 2 내지 10당량)가 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 염기를 통상 1 내지 120분에 걸쳐 서서히 첨가한다. 수득된 용액은 선택된 용매에 대하여 적절한 온도로 가열하고 통상 1 내지 24시간동안 가열 또는 환류시킨다. 워크업하여 6-D 또는 알키닐 아날로그를 수득한다.
6-D 또는 알키닐 아날로그를 POCl3가 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 과량의 염소화 시약에 부분적으로 첨가한다. 당업자는 경우에 따라, 반응물뿐만 아니라 용매로서 예컨대 POCl3의 염소화제를 이용할 수 있거나, 또는 반응물로서 염소화제를 이용할 수 있고 경우에 따라 용매는 아세토니트릴이 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 것에서 선택할 수 있다. 당업자는 휴니히(Hunig) 염기(디이소프로필에틸아민)가 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 염기 또는 다른 염기를 이용하여 반응의 효율을 향상시킬 수 있다. 혼합물은 통상 75℃ 내지 130℃에서 통상 1-24시간 동안 혼합한다. 반응 혼합물을 워크업하고 정제하여 6-E 또는 알키닐 아날로그를 수득한다.
이후, 6-E 또는 알키닐 아날로그를 원하는 치환체와 결합한다. 참고도에 도해한 것과 같이, 선택된 치환체가 예컨대, 첨부된 그림에서 선택된 Pz-NH2 및 R-X-H 중 Pz-NH2가 먼저 결합되고 이어서 R-X-H가 6-F를 통하여 진행되거나, R-X-H가 먼저 결합되고, 이어서 Pz-NH2가 6-H를 통하여 진행될 수 있다. 원하는 생성물이 Pz-NH2에서 선택된 2개의 치환체를 보유한다면, 하기에 설명하는 바와 같은 적절한 반응조건이 이용된다.
Pz-NH2를 결합하기 위해서, 무수 DMA가 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 용매(통상 1 내지 100 당량) 내에 6-E 또는 6-H 또는 알키닐 아날로그의 용액에 본 발명의 명세서에서 설명한 것에서 선택될 수 있는 아미노 피라졸 통상 0.5 내지 5 당량 및 경우에 따라 NaI가 포함되는 시약 또는 촉매 및 경우에 따라 DIPEA가 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 염기를 첨가한다. 혼합물은 일반적으로 50℃ 내지 90℃의 온도에서 통상 2 내지 36시간 동안 교반한다. 워크업하고 정제하면 각각, 6-F 또는 6-G, 또는 알키닐 아날로그를 수득한다.
R-X-H를 결합시키기 위해, 6-E 또는 6-F 또는 알키닐 아날로그를 원하는 R-X-H에 용해시키고 통상 50℃ 내지 110℃에서, 통상 0.25 내지 12시간 동안 가열한다. 경우에 따라 용매는 무수 DMA가 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 것에서 선택도리 수 있고, 또한 DIPEA 또는 TEA가 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 염기 및 또한 경우에 따라 NaI가 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 시약 또는 촉매가 이용되어 반응을 촉진시킬 수 있다. 워크업 및 정제를 거쳐 목표 화합물인 각각, 6-H 또는 6-G 또는 알키닐 아날로그를 수득한다.
참고도 6에서 나타낸 결합 방법에 대안적인 결합 방법이 이용되어 특정 RXH에 대한 반응의 효율성 또는 선택성을 증진시킬 수 있는데, 예를 들어 TEA 또는 DIPEA가 포함되나 이에 국한 되는 것은 아닌 염기를 첨가하고 또한 예를 들어 요오드 또는 브롬에 의해 1개 또는 모든 염소 원자를 치환하며, 또한 예를 들어 팔라듐 착물 또는 Cu(I)와 같은 중금속 촉매가 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 촉매를 이용하는 것을 통해 특정 RXH에 대한 반응의 효율성 또는 선택성을 증진시킬 수 있다. 이러한 접근법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예컨대 문헌[Gomtsyan et al (J. Med. Chem. 2002 45, 3639) 및 그 전부가 본원에 참고인용된 US 5,453,414에 보고되어 있다. 당업자에게 알려진 바와 같이 스즈키(Suzuki), 스틸(Stille), 그리냐드(Grignard) 및 부치왈드(Buchwald)가 포함되나 이에 국한되는 것은 아닌 결합 반응을 이용하여 추가적인 변형이 달성될 수 있다. 경우에 따라, 당업자에게 알려진 바와 같이, 반응을 촉진하기 위하여 보호 그룹이 첨가 및 제거될 수 있다. 다른 결합 반응의 예는 문헌["Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis" (L. Kurti and B. Czako, Elesier Acedemic Press, New York, NY, 2005)]을 포함한 문헌에서 찾을 수 있다. 보호 그룹의 예는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis - Third Edition" (T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, NY, 1999)]을 포함한 문헌에서 찾을 수 있다.
본 발명은 도해의 방법으로 제공되고 본 발명을 제한하려는 의도가 아닌, 하기의 실시예를 참고로 보다 용이하게 이해될 것이다.
하기의 약어가 본 실시예에서 이용된다:
ATP : 아데노신 트리포스페이트
Brij-35: 폴리옥시에틸렌글리콜 도데실 에테르
℃: 섭씨온도
DMEM: 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)
DMSO: 디메틸설폭사이드
DTT: 디티오트레이톨(dithiothreitol)
g: 그램
HEPES: 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산
hplc: 고성능 액체 크로마토그래피
IC50 값: 측정된 활성에 있어서 50% 감소를 유발하는 억제제의 농도
mg: 밀리그램
mL: 밀리리터
mmol: 밀리몰
MS: 질량 스펙트럼
m/z: 질량 대 전하 비
Pz: 선택적으로 변형 또는 치환 또는 융합된 피라졸 고리 시스템
Rf: 시작선에 대한 비율(기질에 의해 이동한 거리/용매에 의해 이동한 거리의 비율)
SRB: 설포로다민-B(sulphorhodamine-B)
TCA: 트리클로르아세트산(trichloracetic acid)
THF: 테트라하이드로푸란
tlc: 박막 크로마토그래피
br: 넓은선
s: 단일선
d: 이중선
t: 삼중선
q: 사중선
dd: 이중 이중선
J: 결합상수
실시예 1
Figure 112008031232069-pct00045
2-메틸-5-니트로피리미딘-4,6-디올
분말화된 4,6-디하이드록시-2-메틸피리미딘(9g, 71mmol)을 트리플루오로아세트산(54mL)에 용해시켰다. 30분의 기간에 걸쳐 질산(4.3mL)을 적하 첨가하면서 이 반응 혼합물을 얼음물에서 냉각시켰다. 첨가 동안에, 내부 온도는 15℃ 이하로 유지했다. 첨가 후, 냉각을 멈추고, 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 물(50mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득된 고체를 진공 하에서 여과 및 건조하여 2-메틸-5-니트로피리미딘-4,6-디올(5.8g)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.97(br, 2H), 2.32 (s, 3H). MS (m/z) 172 (M + 1).
실시예 2
Figure 112008031232069-pct00046
5-니트로-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4,6-디올
2-메틸-5-니트로피리미딘-4,6-디올(4.7g, 27.5mmol) 및 벤즈알데히드(42mL, 414mmol)의 혼합물을 피페리딘(21.3mL, 215.3mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열했다. 이후, 30분 동안 온도를 120℃로 증가시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 메탄올(10mL) 및 디에틸 에테르(200mL)를 차례로 첨가했다. 수득된 고형물을 여과에 의해 수집하고 5% 수성 염산으로 세척하여 5-니트로-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4,6-디올(4.5g)을 수득했다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.15 (d, 1H, J=16.4Hz), 7.15 (m, 2H), 7.54(m, 3H), 6.81(d, 1H, J=16.4Hz). MS (m/z) 260(M + 1).
실시예 3
Figure 112008031232069-pct00047
4,6-디클로로-5-니트로-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘
5-니트로-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4,6-디올(2.4g, 9.63mmol)을 옥시염화인(10mL, 106.6mmol)으로 처리한 후, 이어서 디에틸아닐린(4mL, 25.1mmol; 첨가 중에 약한 발열이 관측됨)을 적하 첨가했다. 반응 혼합물을 200℃에서 서서히 가열했다. 1.5시간 후에, 반응 혼합을 냉각하고, 교반하면서 분쇄된 얼음에 부었다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 4,6-디클로로-5-니트로-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘(1.6g)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.15 (d, 1H, J= 16.4Hz), 7.89 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.37 (d, 1H, J=16.4Hz). MS (m/z) 296 (M + 1).
실시예 4
Figure 112008031232069-pct00048
6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로-2-[(E)-2-페니리닐]피리미딘-4-아민
THF(5mL) 내 4,6-디클로로-5-니트로-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘(200mg, 0.676mmol)의 용액에 트리에틸아민(204mg, 2.03mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 15분간 교반했다. THF(3mL) 내 3-아미노-5-메틸-피라졸(66mg, 0.68mmol)을 반응 혼합 물에 적하 첨가했다. 1시간 후에, THF(3mL) 내 N-메틸피페라진(74mg, 0.74mmol)을 반응 혼합물에 적하 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했고 이어서 물(10mL)을 첨가했다. 15분간 교반 후에, 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 건조했으며, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 클로로폼 및 헥산과 함께 빻아서 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민(80mg)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ12.35 (br, 1H), 10.52 (br, 1H), 7.95 (d, 1H, J= 16Hz), 7.83 (d, 2H, J= 6.8Hz), 7.5 (m, 3H), 7.11 (d, 1H, J= 16Hz), 6.8 (s, 1H), 3.65 (br, 4H), 2.5 (br, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). MS (m/z) 421 (M + 1).
실시예 5 내지 9는 N-메틸피페라진을 적절한 아민으로 대체함으로써 실시예 4와 같은 방식으로 제조했다.
실시예 5
Figure 112008031232069-pct00049
N,N'-비스(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4,6-
디아민
N-메틸피페라진을 3-아미노-5-메틸피라졸로 대체하여 44%의 수율로 N,N'-비스(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4,6-디아민을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.41(br, 2H), 11.35 (br, 2H), 7.92 (d, 1H, J=16Hz), 7.79 (d, 1H, J= 6.8Hz), 7.76 (m, 3H), 7.16 (d, 1H, J= 16Hz), 6.80 (s, 2H), 2.31 (s, 6H). MS (m/z) 418 (M + 1).
실시예 6
Figure 112008031232069-pct00050
N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로-6-(모르폴린-4-일)-2-
[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민
N-메틸피페라진을 모르폴린으로 대체하여 N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(모르폴린-4-일)-5-니트로-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민을 예비 hplc 크로마토그래피 후 15% 수율로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.56 (br, 1H), 7.88 (d, 1H, J=16Hz), 7.65 (d, 2H, J=6.8Hz), 7.40 (m, 3H), 7.06 (d, 1H, J=16Hz), 6.38 (s, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS (m/z) 408 (M + 1).
실시예 7
Figure 112008031232069-pct00051
N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로-6-(피페라진-1-일)-2-
[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민
N-메틸피페라진을 피페라진으로 대체하여 N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로-6-(피페라진-1-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민을 예비 hplc 후 17% 수율로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.58 (br, 1H), 7.87 (d, 1H, J=16Hz), 7.62 (m, 2H), 7.38(m, 3H), 6.96 (d, 1H, J=16Hz), 6.37 (s, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS (m/z) 407 (M + 1).
실시예 8
Figure 112008031232069-pct00052
N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2-
[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민
N-메틸피페라진을 피페리딘으로 대체하여 N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민을 예비 hplc 후 16% 수율로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.58(br, 1H), 7.87 (d, 1H, J=16Hz), 7.62 (m, 2H), 7.38(m, 3H), 6.95 (d, 1H, J=16Hz), 6.35 (s, 1H), 3.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.4-1.9(m, 6H). MS (m/z) 406 (M + l).
실시예 9
Figure 112008031232069-pct00053
N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-2-
[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민
N-메틸피페라진을 피롤리딘으로 대체하여 N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민을 예비 크로마토그래피 후 14% 수율로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.5 (br, 1H), 7.9 (d, 1H, J=16Hz), 7.65 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.13 (d, 1H, J= 16Hz), 6.29 (s, 1H), 2.5-3.5 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.02 (m, 4H). MS (m/z) 392 (M + 1).
실시예 10
Figure 112008031232069-pct00054
6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4,5-디아민
농축 염산(1mL, 9.04mmol) 내에 염화(II)주석 디하이드레이트(600mg, 4.43mmol)의 용액을 10℃ 이하로 냉각했다. 메탄올(20mL) 내 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민(실시예 4, 400mg, 0.95mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적하 첨가했다. 반응 혼합물의 온도가 상온이 되게 하고, 이후 3시간 동안 60℃로 가열했다. 반응의 진행을 TLC로 모니터했다. 반응 혼합물을 진공 하에서 본래 부피의 1/3부피로 감소시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(40mL)로 희석하고, 1N NaOH(20mL)를 반응 혼합물에 첨가했다. 감암 하에서 유기층을 분리하고, 건조했으며, 용매를 증발시켰다. 이후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산과 함께 빻아서 노란색 고체로서 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4,5-디아민(200mg)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.94 (br, 1H), 7.70(d, 1H, J= 16Hz), 7.59 (m, 2H) 7.38 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J= 16Hz), 6.36 (br, 1H), 3.44 (br, 2H), 3.3 (br, 4H), 2.59 (br, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). MS (m/z) 391 (M + 1).
실시예 11 내지 15는 적절한 개시 물질로부터 실시예 10과 동일한 방식으로 제조했다.
실시예 11
Figure 112008031232069-pct00055
N,N'-비스(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4,5,6-트리아민
실시예 5의 N,N'-비스(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4,6-디아민에서 N,N'-비스(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4,5,6-트리아민을 43% 수율로 수득했다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.86 (br, 2H), 8.41 (br, 2H), 7.2-7.8 (m, 6H), 7.0-7.1 (br, 1H), 6.5 (br, 1H), 2.11 (s, 6H). MS (m/z) 388 (M + 1).
실시예 12
Figure 112008031232069-pct00056
N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(모르폴린-4-일)-2-
[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4,5-디아민
실시예 6의 N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로-6-(모르폴린-4-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민에서 N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(모르폴린-4-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4,5-디아민을 예비 hplc 후 21%의 수율로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.35 (br, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 6.74 (d, 1H, J=16Hz), 5.82 (s, 1H), 3.67 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 2.17 (s, 3H). MS (m/z) 378 (M + 1).
실시예 13
Figure 112008031232069-pct00057
N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(피레라진-1-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-
4,5-디아민
실시예 7의 N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로-6-(피페라진-1-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민에서 N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(피페라진-1-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4,5-디아민을 예비 hplc 후 17% 수율로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.3 (br, 1H), 7.31-7.63 (m, 6H), 6.82 (d, 1H, J=16Hz), 5.85 (s, 1H), 3.28 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.65(m, 4H). MS (m/z) 377 (M + 1).
실시예 14
Figure 112008031232069-pct00058
N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(피레리딘-1-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-
4,5-디아민
실시예 8의 N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로-6-(피페리딘-1-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민에서 N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(피페리딘-1-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4,5-디아민을 18% 수율로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, 1H, J=16Hz), 7.62 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.39 (t, 2H, J=7.2Hz), 7.32 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J=16Hz), 6.3 (s, 1H), 3.29 (br, 2H), 3.22 (br, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.4-1.9 (m, 6H). MS (m/z) 376 (M + 1).
실시예 15
Figure 112008031232069-pct00059
N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(피롤리딘-1-일)-2-
[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4,5-디아민
실시예 9, N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민에서 N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-6-(피롤리딘-1-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4,5-디아민을 20% 수율로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (br, 1H), 7.71 (d, 1H, J=16Hz), 7.59 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.39 (t, 2H, J=7.2Hz), 7.29 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J=16Hz), 5.95 (s, 1H), 3.73 (m, 4H), 2.67(br, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.97 (m, 4H). MS (m/z) 362 (M + 1).
실시예 16
Figure 112008031232069-pct00060
에틸 2-클로로-6-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-5-니트로피리미딘-
4-카르복실레이트
실온에서 무수 1,4-디옥산(5mL) 내 상업적으로 입수 가능한 에틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트(매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), 1.00g, 3.76mmol, 1.0equiv) 및 2,6-루티딘(0.65mL, 5.60mmol, 1.5equiv)의 용액에 무수 1,4-디옥산(5mL) 내에 5-메틸-3-아미노피라졸(0.38g, 3.95mmol, 1.05 equiv)의 용액을 적하 첨가했다. 이 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 에틸아세테이트(100mL)로 희석했으며, 1N 염산(50mL×3) 및 염수(brine)(50mL×1)를 이용하여 세척하고, Na2SO4 상에서 건조했으며, 건조상태에서 농축하여 실시예 16으로서 옅은 갈색의 고체(1.16g, 95%)를 수득했다. Rf 0.55(60% 에틸 아세테이트/헥산); MS m/z 327, calcd 327(C11H11ClN6O4+H).
실시예 17
Figure 112008031232069-pct00061
에틸 6-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-5-니트로-2-
[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-카르복실레이트
실시예 16(100mg, 0.31mmol, 1.0equiv), 무수 탄산칼륨(64mg, 0.46mmol, 1.5equiv), 트랜스-2-페닐비닐보론산(69mg, 0.46mmol, 1.5 equiv), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(18mg, 0.015mmol, 0.05 equiv)를 함유한 유리 용기에 무수 톨루엔(3mL)을 질소 대기 하에서 첨가했다. 이 현탁액을 기포를 뿜으며 분출되는 질소에 의해 2-3분간 탈기시켰다. 이후, 현탁액을 70℃에서 8시간 동안 급속 교반하면서 가열하고, 실온으로 냉각했으며, 물(50mL)로 희석하고 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출했다. 혼합된 추출물을 감압하에 두어 농축했다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬(flash) 컬럼 상에서 0-50% 에틸아세테이트/헥산으로 정제하여 오렌지색 고체로서 실시예 17(62mg, 51%)를 수득했다: Rf 0.40(60% 에틸 아세테이트/헥산); MS m/z 395, calcd 395(C19H18N6O4+H).
실시예 18
Figure 112008031232069-pct00062
에틸 5-아미노-6-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-
[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-카르복실레이트
디메틸설폭사이드(5mL) 및 아세토니트릴(20mL) 내 실시예 16(0.40g, 1.02mmol, 1equiv)의 용액을 아연 분진(0.66g, 10.09mmol, 10equiv)에 첨가하고, 이어서 포름산암모늄(0.63g, 10.00mmol, 10equiv)를 첨가했다. 이 현탁액을 실온에서 30분간 교반했다. 셀라이트 패드를 이용하여 고체를 여과해내고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 정제되지 않은 생성물을 생산한 후, 클로로폼 내 5% 메탄올을 이용한 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 실시예 18을 생성했다: Rf 0.55(10% 메탄올/디클로로메탄); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.19 (br s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 7.63 (d, J= 7.5 Hz, 12H), 7.53 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.07 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.04 (br s, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.38 (q, J= 7.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.34 (t, J= 7.8 Hz, 3H); MS m/z 365, calcd 365 (C19H20N6O2+H).
실시예 19 내지 23은 적절한 비닐보론산을 트랜스-2-페닐비닐보론산으로 치환함으로써 실시예 16에서 시작하여 합성 단계를 거쳐 실시예 17과 같은 방법으로 제조했다.
실시예 19
Figure 112008031232069-pct00063
에틸 5-아미노-2-[(E)-2-(4-클로로페닐)비닐]-6-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-4-카르복실레이트
트랜스-2-(4-클로로페닐)비닐보론산을 트랜스-2-페닐비닐보란산으로 치환하여 옅은-황색의 고체(14mg)를 수득했다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.12 (br s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.34 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.34 (t, J= 7.0 Hz, 3H); MS m/z 399, calcd 399 (C19H19ClN6O2+H).
실시예 20
Figure 112008031232069-pct00064
에틸 5-아미노-6-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-{(E)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}피리미딘-4-카르복실레이트
트랜스-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)비닐보론산을 트랜스-2-페닐비닐보론산으로 치환하여 옅은-황색의 고체(60mg)를 수득했다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.20 (br s, 1H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.66 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.40 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 3 H), 1.37 (t, J= 6.9 Hz, 3 H); MS m/z 433, calcd 433 (C20H19F3N6O2+H).
실시예 21
Figure 112008031232069-pct00065
에틸 5-아미노-2-[(E)-2-(4-메틸페닐)비닐]-6-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]
피리미딘-4-카르복실레이트
트랜스-2(4-메틸페닐)비닐보론산을 트랜스-2-페닐비닐보론산으로 치환하여 옅은-황색의 고체(22mg)를 수득했다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.13 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.21 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.02-7.00 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 4.34 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.33 (s, 6 H), 1.34 (t, J= 7.1Hz, 3 H); MS m/z 379, calcd 379 (C20H22N6O2+H).
실시예 22
Figure 112008031232069-pct00066
에틸 5-아미노-2-[(E)-2-(3-플루오로페닐)비닐]-6-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-4-카르복실레이트
트랜스-2-(3-플루오로페닐)비닐보론산을 트랜스-2-페닐비닐보론산으로 치환하여 옅은-황색의 고체(13mg)를 수득했다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.11 (br s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.56-7.38 (m, 4H), 7.14-7.04 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 4.33 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS m/z 383, calcd 383 (C19H19FN6O2+H).
실시예 23
Figure 112008031232069-pct00067
에틸-5-아미노-2-[(E)-2-(4-메톡시페닐)비닐]-6-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]피리미딘-4-카르복실레이트
트랜스-2-(4-메톡시페닐)비닐보론산을 트랜스-2-페닐비닐보론산으로 치환하여 옅은-황색의 고체(76mg)를 수득했다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.48 (br s, 4H), 4.42 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.35 (t, J= 7.1 Hz, 3H); MS m/z 395, calcd 395 (C20H22N6O3+H).
실시예 24
Figure 112008031232069-pct00068
1-메틸피페리딘-4-일 5-아미노-6-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-
[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-카르복실레이트
실시예 18(4.5g, 12.3mmol, 1equiv) 및 4-하이드록시-N-메틸 피페리딘(40mL)의 혼합물에 티타늄 이소프로폭사이드(1mL)를 천천히 첨가했다. 반응물을 가열하여 밤새 환류시켰다. 과량의 알콜을 증류 배출시키고, 수득된 고체를 디클로로메탄 내 3% 메탄올을 이용한 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(1.55g, 29%)로서 실시예 24를 수득했다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.11 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.53 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.05-6.98 (m, 3H), 6.76(s, 1H), 4.88(m, 1H), 2.73-2.49(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.15(m, 5H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.77-1.69(m, 2H); MS m/z 434, calcd 434 (C23H27N7O2+H).
실시예 25
Figure 112008031232069-pct00069
N-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-아미노-6-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-
[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-카르복사미드
0℃에서 무수 디클로로메탄 내 실시예 18(2.5g, 6.9mmol, 1equiv) 및 2-모르폴린-4-일에틸아민(1.8g, 13.7mmol, 2equiv)의 혼합물에 트리에틸알루미늄(28mL, 54.8mmol, 8 equiv)를 약 1시간 동안 적하첨가했다. 반응물을 실온이 되게하고 추가 4시간 동안 교반했다. 1.5N 염산(20mL)으로 반응물을 조심스럽게 퀀칭했다. 수득된 고체를 수집하고 디클로로메탄 내 4% 메탄올을 이용한 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(1.1g, 36%)로서 실시예 25를 수득했다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.08 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 3H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.02 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.53-2.49 (m, 6H), 2.29 (s, 3H); MS m/z 449, clcad 449 (C23H28N8O2+H).
실시예 26
Figure 112008031232069-pct00070
메틸 6-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-
카르복실레이트
실시예 17을 생성하는데 이용한 반응 순서에 따라 상업적으로 입수 가능한 메틸 2,4-디클로로피리미딘-6-카르복실레이트를 에틸 2,6-디클로로-5-니트로피리미딘-4-카르복실레이트로 치환하여 옅은 황색의 고체(30mg)로서 실시예 26을 수득했다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (br s, 1H), 7.85 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.33-7.48 (m, 4H), 7.19 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); MS m/z 336, calcd 336 (C18H17N5O2+H).
실시예 27
Figure 112008031232069-pct00071
4,6-디클로로-2-(메틸설포닐)피리미딘
상업적으로 입수가능한 4,6-디클로로-2-메틸티오피리미딘(알드리치(Aldrich), 21.0g, 107.0mmol, 1equiv)를 디클로로메탄에 용해시키고 얼음조(ice-bath)에서 냉각시켰다. 3-클로로벤조일 퍼옥사이드(60.0g, 77중량%, 268.0mmol, 2.5equiv)를 작은 분획으로 첨가했다. 수득된 백색 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 1M 티오황산나트륨/포화 이탄산나트륨(1:1, v/v, 200mL×3) 및 포화 이탄산나트륨(100mL×3), 및 염수(100mL×1)로 세척했다. 유기 용액을 감압 하에서 건조 및 농축시켰다. 밤새 고도의 진공 하에서 건조시킨 후, 실시예 27을 백색 고체(22.0g, 91%)로서 수득했다: Rf 0.20(20% 에틸 아세테이트/헥산); MS m/z 227, calcd 227(C5H4Cl2N2O2S+H).
실시에 28
Figure 112008031232069-pct00072
4,6-디클로로-2-(페닐에티닐)피리미딘
실시예 27(4.54g, 20.00mmol, 1 equiv)를 무수 테트라하이드로푸란(50mL)에 용해시키고 -20℃로 냉각했다. 페닐아세틸레닐마그네슘 브로마이드(phenylacetylenylamgnesium bromide)(22.00mL, 테트라하이드로푸란 내 1.0M, 22.00 mmol, 1.1 equiv)를 격렬하게 교반하면서 적하 첨가했다. 이 용액을 -20℃에 서 실온이 될 때까지 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(300mL)로 희석했으며, 1N 염산(200mL)을 첨가했다. 혼합물을 5분간 격렬하게 교반했다. 유기층을 수집했고, 수성층을 좀 더 많은 에틸 아세테이트(100mL×2)로 추출했다. 혼합된 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축했으며, 고도의 진공에서 밤새 건조하여 백색에 가까운(off-white) 고체(5.00g, 양으로 계산함)로서 실시예 28을 수득했다: Rf 0.75(20% 에틸 아세테이트/헥산); MS m/z 249, calcd 249(C12H6N2Cl2+H).
실시예 29
Figure 112008031232069-pct00073
6-클로로-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(페닐에티닐)피리미딘-4-아민
실시예 28(5.00g, 20.00mmol, 1 equiv)을 무수 디메틸아세트아미드(20mL)에 용해시켰다. 5-메틸-2-아미노피라졸(2.14g, 22.00mmol, 1.1 equiv), 요오드화나트륨(3.60g, 24.00mmol, 1.2 equiv), 및 디이소프로필에틸아민(4.18mL, 24.00mmol, 1.2 equiv)을 첨가했다. 용액을 90℃에서 밤새 가열했고, 실온으로 냉각했으며, 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고 포화 이탄산나트륨(200mL×3)으로 세척했으며, 감압 하에서 건조 및 농축했다. 수득된 미정제 생성물을 0%~4% 메탄올/디클로로메 탄을 이용한 실리칼 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(5.51g, 89%)로서 실시예 29를 수득했다: Rf 0.40(5% 메탄올/디클로로메탄); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.13 (br s, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.63 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.7.40-7.60 (m, 4 H), 5.95 (br s, 1H), 2.22 (s, 3H); MS m/z 310, calcd 310 (C16H12ClN5+H).
실시예 30
Figure 112008031232069-pct00074
6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-
(페닐에티닐)피리미딘-4-아민
실시예 29(2.80g, 9.04mmol, 1equiv)를 무수 1,4-디옥산(10mL)에 용해시켰다. N-메틸피페라진(1.10mL, 9.92mmol, 1.1 equiv), 4-디메틸아미노피리딘(0.055g, 0.45mmol, 0.05equiv), 및 디-이소프로필에틸아민(1.89mL, 10.85mmol, 1.2equiv)를 첨가했다. 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각했으며, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 0%~10% 메탄올/디클로로메탄을 이용한 실리카 겔 상의 플 래쉬 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 옅은-황색 고체(3.00g, 89%)로서 실시예 30을 수득했다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.90 (br s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.57 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 6.80 (br s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.51 (br s, 4H), 2.43 (br s, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); MS m/z 374, calcd 374 (C21H23N7+H).
실시예 31
Figure 112008031232069-pct00075
6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민
실시예 30(2.54g, 6.80mmol, 1equiv)을 무수 테트라하이드로푸란(50mL)에 용해시키고 얼음수조를 이용하여 냉각했다. 리튬알루미늄하이드라이드(5.61mL, 테트라하이드로푸란 내 1.0M, 5.61mmol, 0.83 equiv)를 급속 교반과 동시에 적하 첨가했다. 용액은 0℃에서 실온까지 12시간 동안 교반했다. 반응물을 0℃로 냉각하고 메탄올(5mL)로 천천히 퀀칭했다. 포화 타르타르산나트륨칼륨(sodium potassium tartrate)을 반응 혼합물에 첨가했다. 수득된 현탁액은 투명한 용액이 수득될 때까 지 실온에서 급속 교반했다. 이후, 용액을 에틸 아세테이트(100mL×5)로 추출했다. 혼합 추출물을 감압 하에서 건조 및 농축했다. 0%~8% 메탄올/디클로로메탄을 이용한 실리칼 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 백색에 가까운 고체(1.55g, 61%)로서 실시예 31을 수득했다: Rf 0.30(10% 메탄올/디클로로메탄); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.80 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.72 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.28-7.45 (m , 3H), 6.92 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 6.62 (br s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.56 (br s, 4H), 2.45 (br s, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); MS m/z 376, calcd 376 (C21H25N7+H).
실시예 31은 또한 하기에 설명하는 바와 같이 참고도 6을 통해 제조할 수 있었다.
실시예 32
Figure 112008031232069-pct00076
6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(Z)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민
실시예 30(38mg, 0.10mmol)을 에틸아세테이트/메탄올(2:1, v/v, 1.5mL)로 용 해했다. 퀴놀린(0.04mL) 및 린들러 촉매(20mg)를 첨가했다. 이 현탁액을 수소로 탈기하고 수소 대기(1atm) 하에서 밤새 급속 교반했다. 촉매를 소형 셀라이트 패드를 이용하여 여과 배출했다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 10% 메탄올/디클로로메탄을 이용하는 실리카 겔 상의 예비 박막 크로마토 그래피로 정제하여 백색에 가까운 고체(32mg, 85%)로서 실시예 32를 수득했다: Rf 0.45(10% 메탄올/디클로로메탄); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.78 (br s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.38 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 6.77 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 6.50 (br s, 1H), 6.36 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.35-3.50 (m, 4H), 2.65-2.80 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); LRMS m/z 376, calcd 376 (C21H25N7+H).
실시예 33
Figure 112008031232069-pct00077
4,6-디클로로-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘
질소 하의 테트라하이드로푸란 내 리케(Rieke) Mg의 급속 교반 현탁액(4.81g, 200mmol, 1.5 equiv)에 전체 첨가 과정을 통틀어 40-60℃ 사이로 반응온도가 유지되는 속도로 β-브로모스티렌(시스 및 트랜스의 혼합물, 29.00g, 160mmol, 1.2 equiv)의 테트라하이드로푸란 용액을 첨가했다. 첨가 후에, 수득된 짙은 적색의 용액을 실온에서 30분간 교반하고, 양단 바늘(double-ended needle)을 통하여 냉각된(-20℃) 실시예 27(30.00g, 132mmol, 1 equiv)의 테트라하이드로 푸란 용액에 45분 내에 서서히 첨가했다. 반응물을 -20℃에서 실온까지 4시간 동안 교반하고, -20℃로 냉각했으며, 1N 염산(200mL)을 적하 첨가하여 퀀칭했다. 혼합물을 감압 하 실온에서 농축하고 에틸 아세테이트(500mL)로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 1N 염산(200mL×3)으로 세척했으며, 건조하고, 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 0-2% 에틸 아세테이트/헥산을 이용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 옅은-황색의 고체(14.20g, ~9:1 트랜스/시스, 43%)로서 실시예 33을 수득했다: Rf 0.60(5% 에틸 아세테이트/헥산); MS m/z 251, calcd 251(C12H8Cl2N2+H).
실시예 33은 또한 하기에 설명한 바와 같이 참고도 6을 통하여 합성할 수 있었다.
실시예 34
Figure 112008031232069-pct00078
6-클로로-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민
실시예 33(14.20g, 56.55mmol, 1 equiv)를 무수 디메틸아세트아미드(100mL)에 용해시켰다. 5-메틸-3-아미노피라졸(6.60g, 68.00mmol, 1.2 equiv), 요오드화나트륨(12.70g, 84.73mmol, 1.5equiv), 및 디-이소프로필에틸아민(14.76mL, 84.73mmol, 1.5equiv)를 첨가했다. 이 용액을 90℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각했으며, 에틸 아세테이트(500mL)로 희석하고, 물(500mL×1), 포화 이탄산나트륨(200mL×3), 및 염수(100mL×1)로 세척했으며, 건조하고, 감압하에서 농축했다. 수득된 반-고체를 빠르게 소용돌이 치게하면서 최소의 디클로로메탄(15mL)에 현탁화했고, 미세한 침전물을 여과로 수득한 후, 디클로로메탄/헥산(1:1, v/v, 10mL×4)으로 세척하고, 고도의 진공 하에서 밤새 건조하여 백색에 가까운 고체(8.75g, 50%, 단지 트랜스)로서 실시예 34를 수득했다: Rf 0.75(10% 메탄올/디클로로메탄); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.20 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.83 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.07 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 2.24 (s, 3H); MS m/z 312, calcd 312 (C16H14ClN5+H).
실시예 34는 또한 하기에 설명하는 바와 같이 참고도 6을 통하여 합성했다.
실시예 35
Figure 112008031232069-pct00079
6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(E)-2-페닐비닐]피리미딘-4-아민
실시예 34(7.79g, 25.00 mmol, 1 equiv)를 1,4-디옥산(15mL)에 용해시켰다. N-메틸피페라진(4.16mL, 37.50 mmol, 1.5 equiv), 4-디메틸아미노피리딘(0.15g, 1.25mmol, 0.05 equiv), 및 디-이소프로필에틸아민(6.97mL, 40.00mmol, 1.6 equiv)을 첨가했다. 이 용액을 100℃에서 48시간 동안 교반하고, 실온에서 냉각했으며, 감압 하에서 농축했다. 0-8% 메탄올/디클로로메탄을 이용하는 실리카 겔 상에 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 잔류물을 정제하고 옅은-황색의 고체(3.56g, 38%)로서 실시예 31을 수득했다: 실시예 35는 또한 하기에 나타낸 바와 같이 참고도 6을 통해 합성했다. 모든 분석 데이터는 설명된 대안적 경로에 의해 제조된 실시예 31의 데이터와 일치했다.
실시예 36
Figure 112008031232069-pct00080
메틸 4-[(E)-2-(3,5-디하이드록시-4-니트로페닐)비닐]벤조에이트
실시예 1(2g, 11.69mmol)에 4-포르밀-벤조산 메틸 에스테르(7.69g, 46.76mmol)를 첨가한 후 피페리딘(10mL, 93.52mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열했다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 메탄올(10mL)에 이어서 디에틸 에테르(100mL)를 첨가했다. 수득된 고체를 여과하고 5% 염산으로 세척하여 실시예 36(2.0g)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.3 (br, 1H), 8.0-8.2 (m, 3H), 7.4 (d, 2H, J= 8Hz), 6.9 (d, 1H, J= 16.4Hz), 3.88(s, 3H).
실시예 36A
Figure 112008031232069-pct00081
메틸 4-[(E)-2-(3,5-디클로로-4-니트로페닐)비닐]벤조에이트
실시예 36(6g, 19.8mmol)을 옥시염화인(21mL, 229mmol)으로 처리하고, 이어서 디에틸아닐린(9.5mL, 59.6mmol)을 적하 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃까지 밤새 가열했다. 이후, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고 수득된 고체를 수집 및 건조시켰다. 이후, 이 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 10%에틸 아세테이트:헥산을 용출액(eluent)으로서 이용하여 실시예 36A(1.7g)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.0-8.2 (m, 3H), 7.70 (m, 2H), 7.47 (d, 2H, J= 8Hz), 7.22 (d, 1H, J= 16.4Hz), 3.95(s, 3H).
실시예 37
Figure 112008031232069-pct00082
메틸 4((E)-2-{4-클로로-6-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-5-
니트로피리미딘-2-일}비닐)벤조에이트
테트라하이드로푸란(30mL) 내 실시예 36A(1.55g, 4.39mmol)의 용액에, 실온(30℃)의 질소 대기 하에서 트리에틸아민(1.1mL, 7.9mmol)을 첨가했다. 15분 후에, 테트라하이드로푸란(10mL) 내 5-아미노-2-메틸-피라졸(426mg, 4.39mmol)을 반응 혼합물에 적하 첨가했다. 5시간 후에, 반응 혼합물을 증발시켜 건조상태로 만들었다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트 및 헥산과 함께 빻아서 실시예 37(1.8g)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.1 (br, 1H), 9.75 (br, 1H), 8.08 (m, 3H), 7.69 (d, 1H, J= 8.4Hz), 7.13 (d, 1H, J= 16Hz), 6.66 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS (m/z) 415 (M + 1).
실시예 38
Figure 112008031232069-pct00083
메틸 4-((E)-2-{4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-5-
니트로피리미딘-2-일}비닐)벤조에이트
테트라하이드로푸란(30mL) 내에 실시예 37(2.0g, 4.83mmol)의 용액에 실온(30℃)의 질소 대기 하에 트리에틸아민(1.0mL, 7.3mmol)을 첨가했다. 15분 후에, 테트라하이드로푸란(10mL) 내 N-메틸피페라진(483mg, 4.83mmol)을 반응 혼합물에 적하 첨가했다. 0.5시간 이후에, 반응 혼합물을 증발시켜 건조상태로 만들었다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트 및 헥산과 함께 빻아서 실시예 38(2.2g)을 수득했다. 미정제 화합물 500mg을 예비 HPLC로 정제하여 순수한 실시예 38(150mg)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.53 (br, 1H), 10.00 (br, 1H), 7.9-8.1(m, 5H), 7.4 (m, 1H, J= 16 Hz), 6.75 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.0-3.2(m, 4H), 2.9(m, 4H), 2.3(s, 3H), 2.09(s, 3H). MS (m/z) 479 (M + 1).
실시예 39
Figure 112008031232069-pct00084
메틸 4-((E)-2-{5-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-[(3-메틸-1H-피라졸-5-
일)아미노]-피리미딘-2-일}비닐)벤조에이트
염화(II)주석 디하이드레이트(1.0g, 4.4mmol)를 진한 염산(1mL, 9.04mmol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고 이후 10℃ 미만으로 냉각했다. 냉각을 중단하고 반응물을 밤새 교반했다. 메탄올(20mL) 내 실시예 38(250mg, 0.52mmol)을 반응 혼합물에 적하 첨가했다. 반응 혼합물을 증발시켜 1/3 부피로 하고, 이후 40mL의 에틸아세테이트로 희석했다. 1N NaOH(20mL)의 용액을 반응 혼합물에 첨가했다. 이후, 유기층을 분리하고, 건조했으며, 감압 하에서 증발시켰다. 이후, 수득된 미정제 고체를 예비 HPLC에 의해 정제하여 30mg의 실시예 39를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.89 (br, 1H), 8.93(br, 1H), 7.96(d, 2H, J=8Hz), 7.77(d, 2H, J= 8Hz), 7.57(d, 1H, J= 16Hz), 7.24(br, 1H), 7.17(d, 1H, J=16Hz), 7.11(br, 1H), 6.99(br, 1H), 6.58(s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.1-3.8 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). MS (m/z) 449 (M + 1).
참고도 6을 통한 실시예 31
Figure 112008031232069-pct00085
참고도 6을 통한 6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(E)-2-
페닐비닐]피리미딘-4-아민의 합성
참고도 6에 대하여 상기 설명한 일반적인 설명에 따라, 상업적으로 입수가능한 신나모니트릴(cinnamonitrile)(70g)을 무수 톨루엔(1.19L) 및 무수 에탄올(287ml, 0.91mol, 9 eq)에 용해시켰다. 수득된 투명한 용액을 -5℃까지 냉각하고 무수 HCl 기체를 2시간 동안 부드럽게 분출시키고, 이후에 반응물을 밀폐시키고 0℃에서 15시간 동안 교반했으며, 반응 혼합물을 워크업하여 O-에틸 이미데이트 HCl 염(100gm)을 수득했다; 1H NMR (200MHz, DMSO-d 6 ): 11.63 (2H, bs), 7.98 (1H, d, J= 16.2Hz), 7.73-7.32 (5H, m), 7.01 (1H, d, J= 16.2Hz), 4.46 (2H, q), 1.41 (3H, t, J= 5.2Hz). 에탄올(500ml) 내에 O-에틸 이미데이트 HCl 염(100g)을 0℃로 냉각하고 무수 암모니아의 메탄올 용액(204ml, 7N, 0.30mol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 혼합물을 워크업하여 중간체-1(80g, 89%)을 수득했다; 1H-NMR (200MHz, DMSO-D6): 9.32 (2H, bs), 8.84 (2H, bs), 7.97 (1H, d, J= 16.2Hz), 7.62-7.44 (5H, m), 6.81 (1H, d, J= 16.2Hz); M + 147 (100%, m/z).
실온에서 메탄올(80ml) 내 중간체-1(80g)에 디메틸 말로네이트(80ml, 1.1eq)를 첨가했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 NaOCH3(44g, 4.4eq)를 10분에 걸쳐 서서히 첨가했다. 옅은 황백색의 용액을 90℃까지 가열하고 4시간 동안 환류시켰다. 이를 워크업하여 중간체-2(70g, 60%)를 수득했다; 1H-NMR (200MHz, DMSO-D6): 11.62 (2H, bs), 7.87 (1H, d, J= 16.2Hz), 7.60-7.41 (5H, m), 6.85 (1H, d, J= 16.2Hz), 5.22 (1H, s); M + 215 (100%, m/z).
중간체-2(70g)를 POCl3 600ml에 부분적으로 서서히 첨가했다. 이 혼합물을 100℃에서 4-6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물이 건조될 때까지 60℃에서 감압 하에 농축했다. 워크업 후 중간체-3(70g, 85%)을 수득했다; 1H-NMR (200MHz, DMSO-D6): 7.96 (1H, d, J= 16.2Hz), 7.80 (2H, m), 7.45-7.21 (5H, m); M+ 250.9, 252.9 (100%, m/z).
무수 DMA(400ml) 내 중간체-3(70g, 0.2278mol)의 용액에 5-메틸-3-아미노피라졸(32.50 g, 0.334mol), NaI(62.33g, 0.418mol) 및 DIPEA(54g, 1.48mol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반했다. 워크업하고 크로마토그래피에 의한 정제로써 화합물-4(50, 57%)를 수득했다; 1H-NMR (200MHz, DMSO-D6): 12.12 (1H, s), 10.18 (1H, s), 7.83 (1H, d, J= 16.2Hz), 7.71 (3H, m), 7.45-7.33 (3H, m), 7.12 (1H, d, J= 16.2Hz), 6.22 (1H, bs), 2.21 (3H, s); M + 312 (100%, m/z).
중간체-4(50g)을 N-메틸 피페라진(150ml)에 용해하고, 110℃에서 1시간 동안 가열했다. 워크업하고 결정화하여 목표한 실시예(25g, 41.4%)를 수득했다; 1H-NMR (200MHz, DMSO-D6): 11.92 (1H, s), 9.18 (1H, s), 7.76 (1H, d, J= 16.2Hz), 7.62 (2H, m), 7.41-7.35 (3H, m), 6.91 (1H, d, J= 16.2Hz), 6.61 (1H, bs), 6.01 (1H, bs), 3.57 (4H, m), 2.41 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.20 (3H, s); HPLC (순도 98.1%, RT 24.36min, 그라디언트(Gradient), 아세토니트릴 내 0.1% TFA 및 물 내 0.1% TFA, 하이퍼실(Hypersil) BDS C-18, 4.6 × 150mm, 5.0u).
실시예 49
Figure 112008031232069-pct00086
2-(4-클로로스티릴)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민
적절한 개시물질 3-(4-클로로페닐)아크릴로니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 1-메틸피페라진으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 49를 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되 어 있다.
실시예 50
Figure 112008031232069-pct00087
2-(3,5-디메톡시스티릴)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-
6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민
적절한 개시물질 3-(3,5-디메톡시페닐)아크릴로니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 1-메틸피페라진으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 50을 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 60
Figure 112008031232069-pct00088
2-((E)-2-(푸란-2-일)비닐)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-
6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민
적절한 개시물질 3-(푸란-2-일)아크릴로니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 1-메틸피페라진으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 60을 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 64
Figure 112008031232069-pct00089
N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-모르폴리노-2-스티릴피리미딘-4-아민
적절한 개시물질 신나모니트릴(cinnamonitrile), 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 모르폴린으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 64를 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 66
Figure 112008031232069-pct00090
N 4-(2-(디메틸아미노)에틸)-N 6 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-
스티릴피리미딘-4,6-디아민
적절한 개시물질 신나모니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 66을 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 67
Figure 112008031232069-pct00091
N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(피페리딘-1-일)-2-스티릴피리미딘-4-아민
적절한 개시물질 신나모니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 피페리딘으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 67을 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 69
Figure 112008031232069-pct00092
6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-스티릴피리미딘-4-아민
적절한 개시물질 신나모니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 (2-디메틸)아미노에탄올로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 69를 합 성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 71
Figure 112008031232069-pct00093
N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(4-메틸설포닐피페라진-1-일)-2-
스티릴피리미딘-4-아민
적절한 개시물질 신나모니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 4-메틸설포닐피페라진으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 71을 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 76
Figure 112008031232069-pct00094
N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(피롤리딘-1-일)-2-스티릴피리미딘-4-아민
적절한 개시물질 신나모니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 피롤리돈으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 76을 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 77
Figure 112008031232069-pct00095
N 4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N 6 -(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-2-스티릴피리미딘-4,6-디아민
적절한 개시물질 신나모니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 2-(4'-메틸피페라진-1'-일)-아미노에탄으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 77을 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 82
Figure 112008031232069-pct00096
N 4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N 6 -페닐-2-스티릴피리미딘-4,6-디아민
적절한 개시물질 신나모니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 아닐린으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 82를 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 83
Figure 112008031232069-pct00097
N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-스티릴-6-티오모르폴리노피리미딘-4-아민
적절한 개시물질 신나모니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 티오모르폴린으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 83을 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 86
Figure 112008031232069-pct00098
N 4-(4-플루오로페닐)-N 6 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-스티릴피리미딘-4,6-디아민
적절한 개시물질 신나모니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 4-플루오로아닐린으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 86을 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 87
Figure 112008031232069-pct00099
N 4-(2-디메틸아미노)에틸)-N 4 -메틸-N 6 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-스티릴피리미딘-4,6-디아민
적절한 개시물질 신나모니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 87을 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 99
Figure 112008031232069-pct00100
N 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N 6 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-스티릴피리미딘-4,6-디아민
적절한 개시물질 신나모니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 테트라하이드로-2H-피란-4-아민으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 99를 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 101
Figure 112008031232069-pct00101
1-(6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2-스티릴피리미딘-4-일)피페리딘-4-올
적절한 개시물질 신나모니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 O-보호된 피페리딘-4-올로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 101을 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 103
Figure 112008031232069-pct00102
2-(4-브로모스티릴)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민
적절한 개시물질 3-(4-브로모페닐)-아크릴로니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아 민, 및 4-메틸-피페리진으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 103을 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 160
Figure 112008031232069-pct00103
2-(4-메톡시스티릴)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(4-메틸피페라진-1일)피리미딘-4-아민
적절한 개시물질 3-(4-메톡시페닐)-아크릴로니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 4-메틸-피페리진으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 160을 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 161
Figure 112008031232069-pct00104
2-(4-메톡시스티릴)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-
(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민
적절한 개시물질 3-(4-메톡시페닐)-아크릴로니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 4-메틸-피페리진으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 161을 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 162
Figure 112008031232069-pct00105
N 4-((푸란-2-일)메틸)-N 6 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-스티릴피리미딘-4,6-디아민
적절한 개시물질 3-(4-메톡시페닐)아크릴로니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 (푸란-2-일)메탄아민으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 162를 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 163
Figure 112008031232069-pct00106
N 4-(2-메톡시에틸)-N 6 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-스티릴피리미딘-4,6-디아민
적절한 개시물질 신나모니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 2-메톡시에탄아민으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 163을 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
실시예 164
Figure 112008031232069-pct00107
N 4-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-N 6 -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-
2-스티릴피리미딘-4,6-디아민
적절한 개시물질 신나모니트릴, 5-메틸-1H-피라졸-3-아민, 및 (테트라하이드로푸란-2일)메탄아민으로 상기 제공된 일반적 개요에 따라 참고도 6을 통하여 실시예 164를 합성했다. 목표물질의 구조는 1H-NMR에 의해 확인했다. 1H-NMR은 첨부되어 있다.
생물학적 시험
생물학적 시험 실시예 1
오로라 A(오로라 2) 억제도 실험
판베라 Z'-라이트(PanVera Z'-Lyte) 키나아제 분석 키트-Ser/Thr 1 펩타이드(인비트로젠(Invitrogen), 칼스배드, 캘리포니아)를 이용하여 재조합 오로라 A(업스테이트(Upstate), 레이크 플래시드, 뉴욕)에 대한 화합물의 효능에 대하여 화합물을 시험했다. 실험은 키나아제 실험용 버퍼(50mM HEPES, pH 7.5, 10mM MgCl2, 5mM EGTA, 0.05% Brij-35, 2mM DTT)에서 수행했다. 시험 화합물은 최초 DMSO 내에 최고 시험 농도의 100배로 용해시키고, 이후, 연속 희석하여 키나아제 실험 버퍼 내에 4배의 시험 농도로 만든다. 이후, 오로라 A(최종 농도 200-500ng/mL), Z'-라라이트 Ser/Thr 1 펩타이드(최종 농도 2μM) 및 ATP(최종 농도 10μM)를 제조자의 지시에 따라 첨가했다. 실험은 최종 부피가 20μl인 반-영역(half-area) 96-웰(well)의 백색 폴리스티렌 실험판(코닝(Corning), 코닝, 뉴욕)에서 수행했다. 암실 내에 실온에서 1시간동안 반응이 진행되게 했고, 이 시점에서 전개 시약(development reagent) 및 중지 시약(stop reagent)을 제조자의 지시에 따라 첨가했다. 쿠마린(Ex. 400nm, Em. 465nm) 및 플루오레세인(Ex. 400nm, Em. 565nm)의 형광도를 스펙트라플루오르 플러스(SpectraFluor Plus) 플레이트 판독기(테칸(Tecan), 더햄, 노스캐롤라이나)로 측정했다. 방출비(emission ratio)(쿠마린/플루오르세인)를 측정하고 각각의 웰에 대한 인산화의 %비율을 계산했다. 기질은 함유하나 키나아제는 함유하지 않는 웰 및 포스포펩타이드(phophopeptide) 대조구를 함유하는 웰을 이용하여, 각각 0% 및 100% 인산화도를 설정하도록 이용했다. 전형적으로 20-40%의 기질이 억제제 없는 웰에서 인산화되었다. 상대적 오로라 A 활성 대 억제제의 농도의 투약량-반응 곡선을 그래핏(Grafit)(에리타쿠스 소프트웨어(Erithacus Software), 홀리(Horley), 서레이, 영국)으로 플롯팅했다.
표 2는 100μM 농도의 본 발명의 화합물에 의한 오로라 A의 억제에 대한 대표적인 데이터를 나타낸다.
Figure 112008031232069-pct00108
생물학적 시험 실시예 2
오로라 B(오로라 1) 억제 실험
오로라 B 키나아제 억제에 대한 실험을 하기의 변형된 방법을 이용하여 오로라 A 키나아제(상기 참조)에 대한 억제 실험과 유사하게 수행했다. 오로라 B 키나아제(BPS 바이오사이언스, 샌디에고, 캘리포니아)를 효소로서 이용했고, 농도는 2.5μg/mL였다. ATP 농도는 50μM이었고, 키나아제 반응은 16시간 동안 지속되게 하였다. 오르쏘바나듐산 나트륨(20μM)을 버퍼에 첨가하여 포스파타아제(phosphatase)를 오염시키는 것을 억제했다. 표 3은 100μM의 농도에서 본 발명의 화합물에 의한 오로라 B의 억제에 대한 데이터를 나타낸다.
Figure 112008031232069-pct00109
생물학적 시험 실시예 3
Abl 키나아제 억제 실험
N-터미널 His6-태그를 붙인 재조합 인간 Abl, 잔기 27-말단(업스테이트(Upstate) USA 인크, 706 포레스트 스트릿, 샤롯테스빌, 버지니아)을 이용하여 Abl 키나아제 억제 활성에 대하여 화합물을 실험했다. 상기 Abl 키나아제(5-10mU), 8mM MOPS (3-(N-모르폴리노) 프로판설폰산) pH 7.0, 0.2mM EDTA(에틸렌디아민 테트라아세트산), 50μM의 아미노산 서열 EAIYAAPFAKKK(업스테이트 USA 인크, 샤로테스빌, 버지니아), 및 10mM 마그네슘 아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성(specific activity) 약 500cpm/pmol, 필요한 만큼의 농도)의 용액을 배양함으로써 최종 반응 부피 25μL 내에서 연속희석된 화합물을 실험했다. 반응은 마그네슘 아세테이트 및 [γ-33P-ATP] 혼합물을 첨가하여 개시했다. 실온에서 40분간의 배양 후에, 5μL의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지했다. 이후, 10μL로 분리된 반응물을 P30 필터맷(퍼킨엘머(Perkinelmer, 웰레슬리, 매사추세츠) 상에 위치시키고, 75mM 인산에서 5분간 3회 및 메탄올로 1회 세척했으며, 건조시키고 섬광계측했다. Abl 활성의 억제도는 억제제를 함유하지 않은 실험과 비교하여 측정했다. 이러한 조건 하에서, 실시예 31은 1μM의 농도에서 약 77%의 Abl 억제도를 나타냈다.
생물학적 시험 실시예 4
cKit 키나아제 억제 실험
N-터미널 GST-태그를 붙인 재조합 인간 cKit, 잔기 544-말단(업스테이트 USA 인크, 706 포레스트 스트릿, 샤롯테스빌, 버지니아)을 이용하여 cKit 키나아제 억제 활성에 대하여 화합물을 실험했다. 상기 cKit 키나아제(5-10mU), 8mM MOPS (3-(N-모르폴리노)프로판설폰산) pH 7.0, 0.2mM EDTA(에틸렌디아민 테트라아세트산), 10mM MnCl2, 0.1mg/mL 폴리글루탐산-티로신 4:1 및 10mM 마그네슘 아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성 약 500cpm/pmol, 필요한 만큼의 농도)의 용액을 배양함으로써 최종 반응 부피 25μL 내에서 연속희석된 화합물을 실험했다. 반응은 마그네슘 아세테이트 및 [γ-33P-ATP] 혼합물을 첨가하여 개시했다. 실온에서 40분간의 배양 후에, 5μL의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지했다. 이후, 10μL로 분리된 반응물을 필터맷 A 상에 위치시키고, 75mM 인산에서 5분간 3회 및 메탄올로 1회 세척한 후, 건조시키고 섬광계측했다. cKit 활성의 억제도는 억제제를 함유하지 않은 실험과 비교하여 측정했다. 이러한 조건 하에서, 실시예 31은 1μM의 농도에서 약 86%의 cKit 억제도를 나타냈다.
생물학적 시험 실시예 5
Src 키나아제 억제 실험
N-터미널 His-태그를 붙인 인간 Src(업스테이트 USA 인크, 706 포레스트 스트릿, 샤롯테스빌, 버지니아)를 이용하여 Src 키나아제 억제 활성에 대하여 화합물을 실험했다. 상기 Src 키나아제(5-10mU), 8mM MOPS (3-(N-모르폴리노)프로판설폰산) pH 7.0, 0.2mM EDTA(에틸렌디아민 테트라아세트산), 250μM 아미노산 서열 KVEKIGEGTYGVVYK(업스테이트 USA Inc, 706 포레스트 스트릿, 샤롯테스빌, 버지니아) 및 10mM 마그네슘 아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성 약 500cpm/pmol, 필요한 만큼의 농도)의 용액을 배양함으로써 최종 반응 부피 25μL 내에서 연속희석된 화합물을 실험했다. 반응은 마그네슘 아세테이트 및 [γ-33P-ATP] 혼합물을 첨가하여 개시했다. 실온에서 40분간의 배양 후에, 5μL의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지했다. 이후, 10μL로 분리된 반응물을 P30 필터맷(퍼킨엘머, 웰레슬리, 매사추세츠) 상에 위치시키고, 75mM 인산에서 5분간 3회 및 메탄올로 1회 세척한 후, 건조시키고 및 섬광계측했다. Src 활성의 억제도는 억제제를 함유하지 않은 실험과 비교하여 측정했다. 이러한 조건 하에서, 실시예 31은 1μM의 농도에서 약 95%의 Src 억제도를 나타냈다.
생물학적 시험 실시예 6
Flt3 키나아제 억제 실험
N-터미널 GST-태그를 붙인 재조합 인간 Flt3, 잔기 564-말단(업스테이트 USA 인크, 706 포레스트 스트릿, 샤롯테스빌, 버지니아)를 이용하여 Flt3 키나아제 억제 활성에 대하여 화합물을 실험했다. 상기 Flt3 키나아제(5-10mU), 8mM MOPS (3-(N-모르폴리노)프로판설폰산) pH 7.0, 0.2mM EDTA(에틸렌디아민 테트라아세트산), 50μM 아미노산 서열 EAIYAAPFAKKK(업스테이트 USA Inc, 706 포레스트 스트릿, 샤롯테스빌, 버지니아) 및 10mM 마그네슘 아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성 약 500cpm/pmol, 필요한 만큼의 농도)의 용액을 배양함으로써 최종 반응 부피 25μL 내에서 연속희석된 화합물을 실험했다. 반응은 마그네슘 아세테이트 및 [γ-33P-ATP] 혼합물을 첨가하여 개시했다. 실온에서 40분간의 배양 후에, 5μL의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지했다. 이후, 10μL로 분리된 반응물을 P30 필터맷(퍼킨엘머, 웰레슬리, 매사추세츠) 상에 위치시키고, 75mM 인산에서 5분간 3회 및 메탄올로 1회 세척한 후, 건조시키고 및 섬광계측했다. Flt3 활성의 억제도는 억제제를 함유하지 않은 실험과 비교하여 측정했다. 이러한 조건 하에서, 실시예 31은 1μM의 농도에서 약 96%의 Flt3 억제도를 나타냈다.
생물학적 시험 실시예 7
KDR 키나아제 억제 실험
N-터미널 His6-태그를 붙인 재조합 인간 KDR, 잔기 790-말단(업스테이트 USA 인크, 706 포레스트 스트릿, 샤롯테스빌, 버지니아)를 이용하여 KDR 키나아제 억제 활성에 대하여 화합물을 실험했다. 상기 KDR 키나아제(5-10mU), 8mM MOPS (3-(N-모르폴리노)프로판설폰산) pH 7.0, 0.2mM EDTA(에틸렌디아민 테트라아세트산), 0.33mg/mL 마이엘린 염기성 단백질(myelin basic protein)(업스테이트 USA Inc, 706 포레스트 스트릿, 샤롯테스빌, 버지니아) 및 10mM 마그네슘 아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성 약 500cpm/pmol, 필요한 만큼의 농도)의 용액을 배양함으로써 최종 반응 부피 25μL 내에서 연속희석된 화합물을 실험했다. 반응은 마그네슘 아세테이트 및 [γ-33P-ATP] 혼합물을 첨가하여 개시했다. 실온에서 40분간의 배양 후에, 5μL의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지했다. 이후, 10μL로 분리된 반응물을 P30 필터맷(퍼킨엘머, 웰레슬리, 매사추세츠) 상에 위치시키고, 75mM 인산에서 5분간 3회 및 메탄올로 1회 세척한 후, 건조시키고 및 섬광계측했다. KDR 활성의 억제도는 억제제를 함유하지 않은 실험과 비교하여 측정했다. 이러한 조건 하에서, 실시예 31은 1μM의 농도에서 약 94%의 KDR 억제도를 나타냈다.
생물학적 시험 실시예 8
Lck 키나아제 억제 실험
재조합된 완전한 길이의, N-터미널 His-태그를 붙인 인간의 Lck, 잔기 790-말단(업스테이트 USA 인크, 706 포레스트 스트릿, 샤롯테스빌, 버지니아)을 이용하여 Lck 키나아제 억제 활성에 대하여 화합물을 실험했다. 상기 Lck 키나아제(5-10mU), 50mM 트리스-pH 7.0, 0.1mM EGTA(에틸렌 글리콜 비스[2-아미노에틸 에테르]테트라아세트산), 0.1mM Na3VO4, 0.1% β-머캅토에탄올, 0.1mg/mL 폴리-글루타메이트-티로신 4:1, 및 10mM 마그네슘 아세테이트 및 [γ-33P-ATP](비활성 약 500cpm/pmol, 필요한 만큼의 농도)의 용액을 배양함으로써 최종 반응 부피 25μL 내에서 연속희석된 화합물을 실험했다. 반응은 마그네슘 아세테이트 및 [γ-33P-ATP] 혼합물을 첨가하여 개시했다. 실온에서 40분간의 배양 후에, 5μL의 3% 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지했다. 이후, 10μL로 분리된 반응물을 필터맷 A 상에 위치시키고, 75mM 인산에서 5분간 3회 및 메탄올로 1회 세척한 후, 건조시키고 및 섬광계측했다. Lck 활성의 억제도는 억제제를 함유하지 않은 실험과 비교하여 측정했다. 이러한 조건 하에서, 실시예 31은 1μM의 농도에서 약 98%의 Lck 억제도를 나타냈다.
생물학적 시험 실시예 9
키나아제 선택성 실험
1μM의 농도에서 상이한 키나아제 효소의 판넬에 대한 억제 활성에 대하여 화합물을 실험했다. N-터미널 또는 C-터미널 His- 또는 GST-태그를 보유한 적절한, 완전한 길이의 효소 또는 촉매적으로 활성인 절편을 이용했다(인비트로젠(Invitrogen), 칼스배드, 캘리포니아), 시험 화합물은 100% DMSO에서 100X 시험 농도로 초기에 희석했다. 이러한 100X 농도를 4X 작업 농도로 키나아제 버퍼(50mM HEPES pH 7.5, 0.01% Brij-35, 10mM MgCl2, 1mM EGTA)에 희석시키고, 이후 2.5μL를 적은 부피의 NBS, 384-웰 플레이트(코닝, 코닝, 뉴욕)에 첨가했다. 적절하게는(표 3에 열거함) 2X 펩타이드/키나아제 혼합물(인비트로젠, 칼스배드, 캘리포니아) 5μL를 첨가하고, 2.5μL의 4X 작업 농도의 키나아제 버퍼 내 ATP를 첨가하여 반응을 개시했다. 억제도는 개별 키나아제에 대한 겉보기 Km에 대한 ATP 농도 당량에서, 또는 겉보기 Km이 도달될 수 없다면 100μM의 ATP 농도에서 측정했다. 표 4는 이러한 조건 하에서 실시예 10 및 실시예 31에 대하여 수득한 억제도 값의 %를 나타낸다.
Figure 112008031232069-pct00110
생물학적 시험 실시예 10
모든 세포의 세포독성
실험: 설포로다민 B(Sulforhodamine B)
참조: 문헌[Developmental Therapeutics Program NCI/NIH]
http://dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp.html
인간 종양-유발 세포주(cell line), HCT116 또는 MCF7(ATCC)를 10% 소 태아 혈청 및 2mM L-글루타민을 함유하는 DMEM 내에 웰 당 500개의 HCT116 세포 또는 1,000개의 MCF7 세포의 밀도로 96개의 웰 플레이트에 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양한 후, 실험대상 화합물을 첨가했다. 나타낸 희석 시리즈(series)를 이용하여 화합물을 첨가하여 플레이트를 2배로 채우고, 배지 내에 화합물과 함께 존재하는 세포를 96시간 동안 배양했다. 화합물을 첨가하는 시점에 10% TCA sodp 추가 플레이트를 고정하여 0시, 즉 약물을 첨가하는 시점에 세포의 개체수를 측정했다. 96시간의 배양후에, 배양 배지를 온화하게 흡입하고 웰 당 얼음 냉각된 10% TCA 50ul를 첨가하여 세포를 원위치에 고정시키고, 4℃에서 60분간 배양했다. 플레이트를 수돗물로 5회 세척하고 5분간 공기중에서 건조시켰다. 50ul의 1%(v/v) 아세트산 내 0.4%(w/v) 설포로다민 B 용액을 웰 당 첨가하고 세포를 실온에서 30분간 배양했다. 염색 후에, 플레이트를 1% 아세트산으로 4회 세척하여 임의의 결합하지 않은 염료를 제거하고 5분간 공기 중에서 건조시켰다. 착색제를 웰 당 100ul의 10mM Tris pH 10.5로 용해시키고, 오비탈 회전기 상에 5분간 위치시켰다. 흡광도를 570nm에서 판독했다. 성장률 %를 0시 플레이트(Tz)에서 흡광도를 측정함으로써 계산했고, 대조구(C)로서 화합물 없는 배지에 세포 성장의 컬럼에 포함된 희석 시리즈 플레이트(C)의 흡광도는 하기의 방정식을 이용하여 계산했다:
Ti>/=Tz일 경우 농도에 대하여 [(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100
Ti<Tz일 경우 농도에 대하여 [(Ti-Tz)/Tz]×100.
각각의 실험 약제에 대하여 3개의 용량 반응 변수를 계산했다. 50%의 성장 억제(GI50)을 [(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100 = 50으로 계산했으며, 이는 약물 배양 동안 대조구 세포 내에 순단백질 증가(net protein increase)(SRB 착색에 의해 측정되는 바와 같이)에 있어서 50% 감소를 수득하는 약물 농도이다. 총 성장 억제(Total Growth inhibition)(TGI))를 초래하는 약물 농도는 Ti=Tz라는 것에서 계산했다. 치료 후에 세포의 순손실을 나타내는 LC50(시작시에 측정된 단백질과 비교했을 때, 약물 치료의 후반부에 측정된 단백질의 50% 감소를 초래하는 약물의 농도)은 [(Ti-Tz)/Tz]×100=-50으로 계산했다. 활성의 수준에 도달하면, 이러한 3가지 각각의 변수에 대하여 그 값을 계산했지만; 효과에 도달하지 않거나 초과하지 않으면, 상기 변수에 대한 값은 시험된 최대 또는 최소 농도보다 높다 또는 낮다로 표현했다.
표 5는 100μM의 농도에서 본 발명의 화합물에 의한 HCT-116 세포 성장의 억제에 대한 각각의 값을 나타냈다.
Figure 112008031232069-pct00111

Claims (17)

  1. 하기의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염인 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112014055013014-pct00112
    상기 식에서,
    Rx 및 Ry는 독립적으로 -T-R3 및 -L-Z-R3로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    Q'는 -CR6"=CR6"- 또는
    Figure 112014055013014-pct00129
    이고, 상기 -CR6"=CR6"-는 시스 또는 트랜스 이중결합 또는 이의 혼합일 수 있으며;
    R1은 -T-(고리 D)이며;
    고리 D는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹에서 선택되는 5-7원 단일환식 고리 또는 8-10원의 이중환식 고리로서, 상기 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹에서 선택되는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖고, 고리 D의 각 치환성 고리 탄소는 독립적으로 옥소, -T-R5, 또는 -V-Z-R5에 의해 치환되며, 고리 D의 각 치환성 고리 질소는 독립적으로 -R4에 의해 치환되고;
    T는 원자가 결합(valence bond)이며;
    Z는 C1-4 알킬리덴 사슬이며;
    L은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, 및 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-로 이루어진 그룹에서 선택되며;
    R2 및 R2'는 독립적으로 -R 및 -T-W-R6로 이루어진 그룹에서 선택되거나, 또는 R2 및 R2'는 중간에 삽입되는 원자와 함께 융합된, 5-8원의, 불포화 또는 부분적 불포화 고리를 형성하되, 상기 고리는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 그룹에서 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, R2 및 R2'에 의해 형성된 상기 융합된 고리의 치환성 고리 탄소는 각각 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -NO2, R7 또는 -V-R6에 의해 치환되고, R2 및 R2'에 의해 형성된 상기 융합된 고리의 치환성 고리 질소는 각각 독립적으로 -R4에 의해 치환되고;
    R3은 -R, -할로, -OR, -C(=0)R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -OC(=O)R, -N(R7)COR, -N(R7)CO2(C1-6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7) SO2 N(R7)2, -N(R4)SO2R, 및 -OC(=O)N(R)2로 이루어진 그룹에서 선택되며;
    R은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족 또는 C6-10 아릴이고;
    R4는 각각 독립적으로 -R7, -COR7, -CO2(C1-6 지방족), -CON(R7)2, 및 -SO2R7으로 이루어진 그룹에서 선택되며;
    R5는 각각 독립적으로 -R, 할로, -OR, -C(=O)R, -CO2R, -COCOR, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=O)R, -N(R4)COR, -N(R4)CO2(C1-6 지방족), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, 및 -OC(=O)N(R4)2로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    V는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, 및 -C(R6)2N(R6)CON(R6)-로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    W는 -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)CON(R6)-, 및 -CON(R6)-로 이루어진 그룹에서 선택되며;
    R6는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4 지방족 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    R6"는 각각 독립적으로 수소, C1-4 지방족 그룹, 할로겐, 및 C1-6 아릴 중에서선택되고, 인접한 탄소원자 상에 2개의 R6"는 고리를 형성하지 않으며;
    R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 지방족 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
  2. 하기의 화합물들 및 이들의 약학적 허용성 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
    Figure 112014055013014-pct00114
    Figure 112014055013014-pct00115
    Figure 112014055013014-pct00116
    Figure 112014055013014-pct00117
    Figure 112014055013014-pct00118
    Figure 112014055013014-pct00119
    Figure 112014055013014-pct00120
    Figure 112014055013014-pct00121
    Figure 112014055013014-pct00122
    Figure 112014055013014-pct00123
    Figure 112014055013014-pct00124
    Figure 112014055013014-pct00125
    Figure 112014055013014-pct00126
    Figure 112014055013014-pct00127
    .
  3. 하기 화합물 및 이의 약학적 허용성 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
    Figure 112014055013014-pct00128
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는,
    자가면역 질환, 염증 질환, 퇴행성신경 질환, 암, 비정상적 혈관신생, 알러지, 천식, 심근세포 비대증(cardiomyocete hypertrophy), 당뇨, 알츠하이머씨병, 헌팅턴씨병, 파킨슨씨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(AML), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 재관류/국소빈혈(reperfusion/ischemia), 또는 대머리의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 암이 고형 종양, 혈액 매개 종양(blood borne tumor), 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 아교모세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각질가시세포종(keratoacanthoma), 폐암, 유표피 암종(epidermoid carcinoma), 큰세포암종(large cell carcinoma), 작은세포암종(small cell carcinoma), 폐선암(lung adenocarcinoma), 뼈암, 결장암, 선종(adenoma), 췌장암, 선암(adenocarcinoma), 갑상선암, 여포암(follicular carcinoma), 미분화세포암(undifferentiated carcinoma), 유두암(papillary carcinoma), 정상피종(seminoma), 흑색종(melanoma), 육종(sarcoma), 방광암(bladder carcinoma), 간암(liver carcinoma) 및 담즙관암(biliary passages), 신장암(kidney carcinoma), 골수장애(myeloid disorders), 림프성 장애(lymphoid disorders), 호지킨씨병(Hodgkin's), 모양세포성암(hairy cells), 구강암(buccal cavity), 구인두암(pharynx)(구강), 구순암, 설암, 구강저암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 및 백혈병으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 비정상적 혈관신생이 안구 신생혈관 질환, 당뇨병성 망막증, 미숙아망막증, 각막이식거부, 신생혈관 녹내장 및 후수정체섬유증식증, 유행성 각결막염, 비타민 A 결핍증, 콘택트렌즈 과다사용, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염(superior limbic keratitis), 익상편 건성 각막염(pterygium keratitis sicca), 스조그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 주사비(acne rosacea), 필렉테눌로시스(phylectenulosis), 매독, 미코박테리아 감염증(Mycobacteria infection), 지질 변성, 화학적 화상, 박테리아성 궤양, 진균성 궤양, 헤르페스 심플렉스 감염증(Herpes simplex infections), 헤르페스 조스터 감염증(Herpes zoster infections), 원충류 감염, 카포지 육종, 무렌 궤양(Mooren's ulcer), 테리엔 각막주변부위 변성(Terrien's marginal degeneration), 주변부위 각질용해증(marginal keratolysis), 외상성장애(trauma), 류마티즘성 관절염, 전신성 루프스(systemic lupus), 다발성동맥염(polyarteritis), 베게너유육종증(Wegener's sarcoidosis), 공막염(Scleritis), 스티븐-존슨병(Steven-Johnson disease), 유사천포창(pemphigoid), 방사상각막절개 또는 각막이식 거부증, 겸상적혈구 빈혈증, 유육종증, 탄성섬유 가성 황색종(pseudoxanthoma elasticum), 파젯씨병(Paget's disease), 정맥폐색, 동맥폐색, 경동맥 폐쇄성 질환(carotid obstructive disease), 만성 포도막염/유리체염, 라임씨병(Lyme's disease), 전신성홍반성 루프스(systemic lupus erythematosis), 일스씨병(Eales' disease), 베쳇씨병(Bechet's disease), 망막염 또는 맥락막염을 유발하는 감염증, 추정 안 히스토플라즈마증(presumed ocular histoplasmosis), 베스트씨병(Best's disease), 근시, 시신경유두소(optic pit), 스타가르트씨병(Stargart's disease), 평면부염(pars planitis), 만성 망막박리, 고점도증후군(hyperviscosity syndrome), 톡소플라스마증(toxoplasmosis), 및 레이저-치료후 합병증(post-laser complication)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 약학 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 화합물의 평균입자 크기가 0 초과 내지 2미크론 미만인 화합물을 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 상기 약학 조성물이 생분해성 또는 비-생분해성 중합체에 혼입되는 것이 특징인 약학 조성물.
  9. 제2항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 첨가물을 포함하는,
    자가면역 질환, 염증 질환, 퇴행성신경 질환, 암, 비정상적 혈관신생, 알러지, 천식, 심근세포 비대증(cardiomyocete hypertrophy), 당뇨, 알츠하이머씨병, 헌팅턴씨병, 파킨슨씨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(AML), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 재관류/국소빈혈(reperfusion/ischemia), 또는 대머리의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  10. 제3항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 첨가물을 포함하는,
    자가면역 질환, 염증 질환, 퇴행성신경 질환, 암, 비정상적 혈관신생, 알러지, 천식, 심근세포 비대증(cardiomyocete hypertrophy), 당뇨, 알츠하이머씨병, 헌팅턴씨병, 파킨슨씨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(AML), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 재관류/국소빈혈(reperfusion/ischemia), 또는 대머리의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 첨가물이 항-산화제, 버퍼(buffer), 세균발육저지제(bacteriostat), 액상 운반체, 용질, 현탁화제, 증점제, 향미제, 젤라틴, 글리세린, 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 방부제, 계면활성제, 분산제, 생분해성 중합체, 및 이들 중 하나 이상의 조합 중에서 선택되는 것이 특징인 약학 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 첨가물이 항-산화제, 버퍼(buffer), 세균발육저지제(bacteriostat), 액상 운반체, 용질, 현탁화제, 증점제, 향미제, 젤라틴, 글리세린, 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 방부제, 계면활성제, 분산제, 생분해성 중합체, 및 이들 중 하나 이상의 조합 중에서 선택되는 것이 특징인 약학 조성물.
  13. 제4항에 있어서, 상기 약학 조성물이 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 교갑(cachet), 용액, 현탁액, 에멀션, 분말, 에어로졸, 좌약, 스프레이, 향정(pastille), 연고, 크림, 페이스트, 폼(foam), 겔, 탐폰(tampon), 페서리(pessary), 과립, 볼루스(bolus), 마우스워시(mouthwash), 또는 경피용 패취의 형태인 것이 특징인 약학 조성물.
  14. 제4항에 따른 약학 조성물의 유효량을 인간을 제외한 개체에 투여하는 것을 포함하는,
    개체의 자가면역 질환, 염증 질환, 퇴행성신경 질환, 암, 비정상적 혈관신생, 알러지, 천식, 심근세포 비대증(cardiomyocete hypertrophy), 당뇨, 알츠하이머씨병, 헌팅턴씨병, 파킨슨씨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(AML), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 재관류/국소빈혈(reperfusion/ischemia), 또는 대머리의 치료 방법.
  15. 제4항에 있어서, 염증 질환은 내피세포의 과다 또는 비정상적 자극, 죽상동맥경화증, 혈관부전, 비정상적 상처치료, 염증 및 면역 장애, 베체트씨병, 통풍 또는 통풍성 관절염, 류머티즘성 관절염을 수반하는 비정상적 혈관신생, 건선, 당뇨병성 망막증, 미숙아망막증, 황반변성, 각막이식거부, 신생혈관 녹내장 및 오슬러 웨버 증후군으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 특징인 약학 조성물.
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