KR20110009084A - 눈-관련된 장애의 치료방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물을 사용하여 황반 변성, 바람직하게는 노화-관련된 황반 변성, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 황반 부종과 같은 눈 관련된 장애를 치료하는 것에 관한 것이다.
화학식 I

Description

눈-관련된 장애의 치료방법{TREATMENT FOR OCULAR―RELATED DISORDERS}

본 발명은 노화 관련된 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 및 당뇨병성 황반 부종과 같은 눈의 장애를 앓고 있거나, 이에 걸리기 쉬운 인간 및 비-인간 환자의 치료방법에 관한 것이다.

단백질 키나제는 세포외 매개물질, 및 환경의 변화에 따라 세포의 활성화, 성장 및 분화를 제어하는 시그날링 현상에 참여한다. 일반적으로, 이들 키나제는 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 선택적으로 포스포릴화하는 것과 티로신 잔기를 선택적으로 포스포릴화하는 것을 포함하는 몇 개의 그룹으로 분류된다 [S.K.Hanks and T.Hunter, FASEB. J., 1995, 9, pages 576-596]. 세린/트레오닌 키나제는 예를 들어, 단백질 키나제 C 이소폼 (isoforms) [A.C.Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, pages 28495-28498] 및 cdc2와 같은 사이클린-의존성 키나제의 그룹 [J.Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, pages 195-l97]을 포함한다. 티로신 키나제에는 표피성장인자 수용체와 같은 막-스패닝 (membrane-spanning) 성장인자 수용체 [S.Iwashita and M.Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, pages 123-132], 및 p56tck, p59fYn, ZAP-70 및 csk 키나제와 같은 사이토졸성 비-수용체 키나제 [C.Chan et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, l2, pages 555-592]가 포함된다.

부적절하게 높은 단백질 키나제 활성은 비정상적인 세포 기능으로 인해 다수의 질환에 연루되었다. 이것은 예를 들어, 효소의 돌연변이, 과발현 또는 부적절한 활성화 등과 관련된 키나제에 대한 적절한 제어 기전의 부전에 의해서; 또는 키나제의 업스트림 또는 다운스트림 시그날 전달에도 참여하는 사이토킨 또는 성장인자의 과생산 또는 저생산에 의해서 직접 또는 간접적으로 발생할 수 있다. 이들 모든 경우에, 키나제의 작용의 선택적 억제는 유익한 효과를 갖는 것으로 예상될 수 있다.

Syk는 다양한 조혈 세포에서 발현되며, 항원 수용체를 세포 반응에 결합시키는 몇 개의 캐스케이드 (cascades)에서 필수 요소인 72-kDa 세포질 단백질 티로신 키나제이다. 따라서, Syk는 비만세포에서 고친화성 IgE 수용체, FcεR1의 시그날링, 및 T 및 B 림프구에서 수용체 항원 시그날링에서 중추적인 역할을 한다. 비만, T 및 B 세포에 존재하는 시그날 전달 경로는 공통적인 특징을 갖는다. 수용체의 리간드 결합 영역에는 고유의 티로신 키나제 활성이 결여되어 있다. 그러나, 이들은 면역수용체 티로신 기본 활성화 모티프 (ITAMs)를 함유하는 전달성 서브유니트 (transducing subunits)와 상호작용한다 [M.Reth, Nature, 1989, 338, pages 383-384]. 이들 모티프는 FcεR1의 β 및 γ 서브유니트 내에, T 세포 수용체(TCR)의 ξ-서브유니트 내에, 그리고 B 세포 수용체 (BCR)의 IgGα 및 IgGβ 서브유니트 내에 모두 존재한다 [N.S.van Oers and A.Weiss, Seminars in Immunology, 1995, 7, pages 227-236]. 항원의 결합 및 멀티머화(multimerization)의 결과로, ITAM 잔기는 Src 패밀리의 단백질 티로신 키나제에 의해서 포스포릴화된다. Syk는 두 개의 탠덤 (tandem) Src 상동성 2 (SH2) 영역 및 C 말단 촉매적 영역을 갖는 티로신 키나제의 독특한 부류에 속한다. 이들 SH2 영역은 ITAMs에 높은 친화성으로 결합하며, Syk와 활성화된 수용체의 이러한 SH2-매개된 회합은 Syk 키나제 활성을 자극하고, Syk를 원형질 막에 국재화한다.

혈관형성 또는 기존의 맥관구조로부터 나오는 새로운 혈관의 형성은 배아 발생 및 기관형성에 중추적으로 중요하다. 비정상적으로 증진된 신혈관형성이 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증에서 그리고 종양 발생 중에 관찰된다 [Folkman, Nat. Med., 1995, 1, 27-31]. 혈관형성은 내피세포의 활성화, 이동, 증식 및 생존을 포함하는 복잡한 다단계 과정이다. 과거 20년 동안에 종양 혈관형성 분야에서 광범한 연구는 키나제, 프로테아제 및 인테그린을 포함하는 다수의 치료학적 표적을 확인하여 일부는 현재 임상 평가 중에 있는 KDR 억제제를 포함하는 다수의 새로운 항-혈관형성제의 발견을 제공하였다 [Jekunen, et al Cancer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286]. 혈관형성 억제제는 악성종양의 출현 또는 재성장에 대한 제1선의 보조제 및 예방적 세팅으로도 사용될 수 있다.

심각한 시력 상실 및 실명의 중요한 원인은 눈의 혈관계가 손상되거나 불충분하게 조절되는 눈-관련된 장애이다. 신혈관형성의 양상을 포함하는 눈-관련된 질환은 많으며, 예를 들어, 노화-관련된 황반 변성, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 황반 부종을 포함한다. 심각한 시력 상실은 직접적으로 신혈관형성으로 인한 것은 아니지만, 망막 상에서의 신혈관형성의 영향으로부터 인한 것으로 보인다. 망막은 이미지가 수신되는 정교한 눈 점막이다. 망막의 중심에 인접해서는 시각이 가장 정확한 망막 조직의 타원형 영역인 황반이 있다. 망막은 황반의 중심에 위치하는 중심의 함몰보위인 중심와(fovea centralis)에서 가장 정교하다. 망막 변성과 같은 망막의 손상은 직접적으로 시력 상실과 연관된다. 망막 박리, 망막 열공 및 망막 변성의 공통적인 원인은 다양한 눈 조직의 비정상적인, 즉 제어되지 않은 혈관신생이지만, 이것이 항상 사실은 아니다. 노화-관련된 황반 변성, 비증식성 당뇨병성 망막증, 및 염증성 눈 손상과 연관된 위축성 합병증은 신혈관형성과 연관되지 않지만, 치료되지 않으면 심각한 시력 상실을 제공할 수 있다. 노화-관련된 황반 변성, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 황반 부종과 같이 신생혈관성 및 위축성 성분 둘 다와 연관된 장애는 광범한 종류의 합병증의 출현으로 인하여 치료하기가 특히 어렵다[참조: Diabetic Retinopathy: A Review; June Chu and Yusuf Ali; Drug Development Research 69: 1-14 (2008); New Developments in Diabetic Retinopathy; Expert Rev. Ophthalmol. 2(6), 947-956 (2007); and Diabetic Retinopathy; Robert Frank; N. Engl. J. Med. 350;1; 48-58 (2004)].

한가지 양태에서, 본 발명에 이르러 환자에게 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여, 눈-관련된 장애 환자를 예방적으로 또는 치료학적으로 치료하는 방법이 밝혀졌다. 눈의 비정상적인 혈관형성 또는 혈관신생의 위험이 있는 개체에 대한 투여는 눈, 특히 망막의 비정상적인 혈관형성을 방지할 수 있다. 환자는 눈의 비정상적인 혈관형성의 위험이 있거나, 비정상적인 혈관형성이 있는 것으로 진단되며, 본 발명의 화합물로 치료함으로써 질환 민감성 상태로부터 질환 저항성 상태로 변화될 수 있다. 치료되지 않은 이러한 타입의 질환은 새로운 혈관이 망막과 같은 눈의 구조 내로 침입하는 것을 특징으로 한다. 이것은 실명의 통상적인 원인이며, 대략적으로 20가지의 눈 질환에 연루된다. 노화-관련된 황반 변성에서, 연관된 시력 문제는 망막 색소 상피 아래의 섬유혈관 조직의 증식에 의한 브루크막 (Bruch's membrane) 내의 결함 내로의 맥락막 모세관의 내방성장(ingrowth)에 의해서 야기된다. 혈관형성 손상은 또한 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 망막 부종과 연관된다.

노화-관련된 황반 변성 (AMD)은 황반 (중심 망막)의 변성 상태이다. 이것은 미국에서 50세 또는 그 이상의 사람에게서 시력 상실의 가장 통상적인 원인이며, 그의 발병률은 노화에 따라 증가한다. AMD는 망막에 영양분을 공급하는 동맥의 경화에 의해서 야기된다. 이것은 민감한 망막 조직에서 이것이 기능하고 성장하는데 필요한 산소와 영양소를 박탈한다. 결과적으로, 중심 시력(central vision)이 나빠진다.

황반 변성은 중증도에 있어서 광범하게 변화한다. 최악의 경우에, 이것은 중심 시력의 완전한 상실을 야기하여 읽거나 운전하는 것을 불가능하게 만든다. 다른 경우에, 이것은 단지 약간의 왜곡을 야기할 수 있다. 다행히도, 황반 변성은 주변 시력에 영향을 미치지 않기 때문에 전체적인 실명은 야기하지 않는다.

AMD는 습성 (wet) (신생혈관성) 또는 건성 (dry) (비-신생혈관성)으로 분류된다. 황반 변성을 앓고 있는 환자의 약 10%는 습성 AMD를 갖는다. 이 타입은 산소-고갈된 망막 조직으로의 혈관 공급을 개선시키기 위해서 새로운 혈관이 형성되는 경우에 나타난다. 그러나, 새로운 혈관은 매우 민감하며 쉽게 파괴됨으로써 출혈 및 주변 조직에 대한 손상을 야기한다. 습성 AMD는 AMD 증례의 상당히 소수를 나타내지만, 이것은 장애와 연관된 상당한 시력 상실의 90%와 연관된다.

AMD에 대한 현재의 치료방법은 습성 AMD와 연관된 시력 상실을 유도하는 신혈관형성에 영향을 미치는데 중점을 둔다. 현재의 최고의 표준 치료법은 눈에 직접 주사하는 생물학적 제제이다. 이들은 표 1에 열거된다. 이들 치료방법은 비용이 많이 들고, 번거로우며, 용량에 의해서 제한된다. 이 장애에 대한 효과적인 경구 치료법이 명백히 필요하다.

약제	회사	작용의 모드	투여의 경로
레이저 (Laser)	멀티플 (Multiple)	레이저 매개된 혈관 폐색	레이저
비쥬다인 (Visudyne)	노바티스 (Novartis)	반응성 산소 라디칼 매개된 혈관 폐색	정맥내 후에 레이저 활성화
마쿠젠 (Macugen)	아이테크 (EyeTech)/OSI	항-VEGF 억제제 (RNA)	초자체내(intravitreal)
루센티스 (Lucentis)	제네테크 (Genetech) 노바티스	항-VEGF mAb	초자체내

황반 변성에 대한 치료법에 관한 현재의 상황에 비추어, 더 효과적이고 내성이 더 좋은 치료법에 대한 필요성이 있음을 명백하다.

당뇨병성 망막증은 두 단계로 세분되는 눈의 장애이다. 이들은 통상적으로 처음 나타나는 비-증식성 단계, 및 증식성 단계이다. 비-증식성 당뇨병성 망막증은 빈번하게 망막 부종, 특히 당뇨병성 황반 부종으로 인하여 환자에게서 시력 상실을 유도하며, 이것은 혈관 누출을 야기한다. 초점성 및 범발성 황반 누출은 미세혈관 이상, 망막내 미소동맥류, 모세혈관 폐쇄, 및 망막 출혈의 결과로 나타난다. 장기간의 혈관 누출은 궁극적으로 기저막의 비후 및 연질 및 경질 삼출물의 형성을 유도한다. 비-증식성 당뇨병성 망막증은 또한, 망막 혈관주위세포의 상실을 특징으로 한다. 당뇨병성 망막증의 증식성 단계는 망막 또는 디스크의 내부 표면 상에서 망막 또는 시신경으로부터의, 또는 초자체강 내로의 신혈관형성 및 섬유혈관 성장 (즉, 신경교 및 섬유성 요소를 포함하는 반흔 형성)을 특징으로 한다. 망막 신혈관형성은 증식성 당뇨병성 망막증과 연관된 시력 상실의 주요 원인이다.

눈에서 비정상적인 혈관형성 및 혈관신생을 치료하기 위한 현재의 접근방법은 일부의 시력을 보존하기 위하여 일부의 망막 조직을 파괴하는 레이저 치료법을 포함한다. 여기에서는 눈의 조직에서 병리학적 혈관형성과 같은 비정상적인 혈관형성 및 유해한 혈관형성을 예방 및 치료하기 위한 개선된 방법 및 약제에 대한 분명한 필요성이 남아있다.

눈-관련된 장애의 발병률을 감안하면, 눈-관련된 장애, 특히 노화-관련된 황반 변성, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 황반 부종과 같은 위축성 및 신생혈관성 합병증과 연관된 눈-관련된 장애의 효과적인 예방적 및 치료학적 치료방법에 대한 필요성이 남아있다. 따라서, 본 발명은 눈-관련된 장애를 예방적으로 및 치료학적으로 치료하는 화합물 및 방법과 관련된 것이다. 본 발명의 이러한 이점 및 그 밖의 다른 이점은 본 발명에 제공된 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 사용하여 황반 변성, 더욱 특히 노화-관련된 황반 변성을 치료하는 방법에 관한 것이다:

[화학식 I]

본 발명은 이제 동물 모델에서 황반 변성을 억제하는데 활성이 있는 것으로 확인된 화학식 I의 치환된 아자인돌에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 관점은 습성 AMD의 치료이다.

화학식 I의 화합물은 AMD에 대한 효과적인 경구 치료제로 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명자들은 본 발명자들의 데이터를 기초로 하여, Syk 억제제가 일반적으로 이러한 장애에 대한 유용한 약제가 될 수 있는 것으로 상상한다. 이들 결론에 대한 데이터는 이하에 개략적으로 기술된다.

본 발명의 또 다른 관점은 당뇨병성 망막증 치료가 필요한 환자에게 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 당뇨병성 망막증을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 관점은 당뇨병성 황반 부종 치료가 필요한 환자에게 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 당뇨병성 황반 부종을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 관점은 환자를 일반적으로 Syk 억제제로 치료함으로써 황반 변성, 당뇨병성 망막증 또는 당뇨병성 황반 부종을 치료하는 것이다.

발명의 상세한 설명

따라서, 한가지 관점에서, 본 발명은 2-[4-(7-에틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-프로판-2-올로 또한 공지될 수 있는 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 치료학적 치료법에 관한 것이다:

화학식 I

이 화합물의 합성은 국제출원 WO 2008/033798에서의 그의 공개내용으로부터 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 이 공개내용으로부터 이 화합물이 Syk 억제제임이 공지되어 있다.

본 명세서에서, 용어 "본 발명의 화합물", 및 동등한 표현은 전술한 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 의미하며, 이 표현은 문맥이 이를 허용하는 경우에는 프로드럭, 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 예를 들어, 수화물을 포함한다. 마찬가지로, 중간체에 대한 언급은 이들 자체가 특허 청구되었든지 아니든지, 문맥이 이를 허용하는 경우에는 이들의 염 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다. 명료하게 하기 위하여, 문맥이 그렇게 허용하는 특별한 경우는 때때로 본문에 나타내지만, 이들 경우는 단순히 설명적인 것이며, 문맥이 그렇게 허용하는 다른 경우를 배제하고자 하는 것은 아니다.

정의

상기 및 본 발명의 설명 전체에 걸쳐서 사용된 것으로서, 다음의 용어들은 다른 식으로 나타내지 않는 한은 이하의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:

"환자"는 인간 및 다른 포유동물 둘 다를 포함한다.

"약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해하는 에스테르를 나타내며, 인체 내에서 쉽게 파괴되어 모 화합물 또는 이의 염을 유리시키는 것을 포함한다. 적합한 에스테르 그룹에는 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기가 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유도된 것이 포함된다. 에스테르의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 포르피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트, 에틸석시네이트 등이 포함된다.

본 발명에서 사용된 것으로서 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 철저한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등이 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적합하며, 합리적인 유익/위험비에 상응하고, 본 발명의 화합물의 목적하는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타낸다. 용어 "프로드럭"은 생체 내에서 빠르게 변형되어, 예를 들어, 혈액 내에서의 가수분해에 의해 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 대사적 분해에 의해 빠르게 변형될 수 있는 작용기는 생체 내에서 본 발명의 화합물의 카복실 그룹과 반응성인 그룹의 부류를 형성한다. 이들에는 알카노일 (예를 들어, 아세틸, 프로파노일, 부타노일 등), 비치환 및 치환된 아로일 (예를 들어, 벤조일 및 치환된 벤조일), 알콕시카보닐 (예를 들어, 에톡시카보닐), 트리알킬실릴 (예를 들어, 트리메틸- 및 트리에틸실릴), 디카복실산에 의해서 형성된 모노에스테르 (예를 들어, 석시닐) 등과 같은 그룹이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 대사적으로 분해가능한 그룹은 생체 내에서 분해되는데 용이하기 때문에, 이러한 그룹을 갖는 화합물들은 프로드럭으로 작용한다. 대사적으로 분해가능한 그룹을 갖는 화합물은 이들이 대사적으로 분해가능한 그룹의 존재에 의해서 모화합물에 부여된 증진된 용해도 및/또는 흡수율의 결과로 개선된 생체이용율을 나타낼 수 있다는 이점을 갖는다. 상세한 검토는 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌 [Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged, ed., Chapter 5 "Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77., 285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제시된다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 산 부가염, 및 염기 부가염을 나타낸다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 중에 동일반응계에서 제조될 수 있다. 특히, 산 부가염은 이의 유리 염기 형태인 정제된 화합물을 적합한 유기산 또는 무기산과 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 산 부가염의 예로는 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트, 설파메이트, 말로네이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트 및 라우릴설포네이트 염 등이 포함된다 [참조: 예를 들어, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci ., 66, 1-19 (1977)]. 염기 부가염은 또한, 이의 산 형태인 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기와 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 염기 부가염에는 약제학적으로 허용되는 금속 및 아민 염이 포함된다. 적합한 금속 염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄 염이 포함된다. 나트륨 및 칼륨 염이 바람직하다. 적합한 무기 염기 부가염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연 등을 포함하는 금속 염기로부터 제조된다. 적합한 아민 염기 부가염은 안정한 염을 형성하기에 충분한 염기도를 가지며, 바람직하게는 의료적 용도에서의 이들의 낮은 독성 및 허용성으로 인하여 의화학에서 빈번하게 사용되는 아민, 예를 들어, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들어, 리신 및 아르기닌, 및 디사이클로헥실아민 등을 포함하는 아민으로부터 제조된다.

양태

본 명세서에 기술된 발명과 관련하여, 이하의 것은 그와 관련된 특정 양태이다.

본 발명에 따르는 특정 양태는 황반 변성 치료가 필요한 환자에게 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 황반 변성을 치료하는 것이다.

본 발명에 따르는 또 다른 특정 양태는 황반 변성 치료가 필요한 환자에게 약제학적 유효량의 Syk 억제제를 투여함으로써 황반 변성을 치료하는 것이다.

본 발명에 따르는 바람직한 양태는 황반 변성이 노화-관련된 황반 변성이고, 유효량이 화학식 I의 화합물의 유효량인 경우이다.

본 발명에 따르는 또 다른 바람직한 양태는 황반 변성이 노화-관련된 황반 변성이고, 유효량이 Syk 억제제의 유효량인 경우이다.

본 발명에 따르는 또 다른 양태는 당뇨병성 망막증 치료가 필요한 환자에게 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 당뇨병성 망막증을 치료하는 것이다.

본 발명에 따르는 또 다른 양태는 당뇨병성 황반 부종 치료가 필요한 환자에게 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 당뇨병성 황반 부종을 치료하는 것이다.

본 발명의 화합물은 임의로, 염으로 공급된다. 약제학적으로 허용되는 이들 염이 특히 중요한데, 이는 이들이 의학적 목적을 위해서 전술한 화합물을 투여하는데 유용하기 때문이다. 약제학적으로 허용되지 않는 염은 제조방법에서, 분리 및 정제 목적으로, 및 일부의 경우에는, 본 발명의 화합물의 입체이성체 형태를 분리시키는데 사용하기에 유용하다. 후자의 것은 특히 광학적으로 활성인 아민으로부터 제조된 아민 염에 대해서 적용된다.

본 발명의 관점은 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 관점은 그 자체로 유익한 병용요법에서 이용하는데 효과적인 약제학적 조성물을 제공하는 것인데, 이는 이것이 본 발명에 따라 이용할 수 있는 복수의 활성 성분을 포함하기 때문이다.

전술한 응용 중의 어떤 경우에서나 화학식 I의 화합물의 양은, 성분들의 최종 배합물이 환자에게서 황반 변성, 당뇨병성 망막증 또는 당뇨병성 황반 부종을 치료 또는 예방하는데 효과적인 약제학적 유효량의 화합물을 포함하는 한은 약제학적 유효량, 최적하의 유효량, 또는 이들의 조합일 수 있다.

AMD와 같은 눈-관련된 장애의 모델에서 화학식 I의 화합물의 생체내 효능

습성 AMD의 몇 가지 모델을 설치류 및 토끼에서 이용할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 전-임상 효능은 랫트에서 황반 변성의 레이저 유도된 모델에서 평가되었다. 이 모델에서, 상해는 집속된 레이저 빔에 의해 랫트의 망막 상에서 유도된다. 이 상해는 혈관신생 및 염증, 및 후속으로 망막 상에서 시력의 상실과 연관된 플라크의 형성을 야기한다. 이러한 플라크의 크기와 두께를 억제하는 화학식 I의 화합물에 의한 치료의 능력은 습성 AMD 환자의 치료를 위한 잠재력에 대한 지표로서 제공된다. 크립톤 레이저를 사용하여 랫트 눈의 망막을 3-4 개의 스폿의 각각에서 0.1 초 동안 75 마이크론으로 조사하였다. 1 내지 14일 동안, 조사된 랫트에게 화학식 I의 화합물을 1일에 2회 경구 투약하였다 (bid, PO). 사용된 용량은 3 mg/kg, 10 mg/kg, 및 30 mg/kg (체중)이었다. 추가의 치료 그룹에게는 경구 화합물을 위한 비히클을 또한 bid PO 투여로 제공하였다. 양성 대조군은 안내 건하 (intraocular subtendon) 에 송달된 0.5 mg 트암시놀론을 사용하였다. 이러한 조사 후 14일째에, 랫트를 FITC-덱스트란 (플루오레세인 이소티오시아네이트 덱스트란)으로 관류시키고, 평가를 위해서 눈을 떼어내었다. 평가는 안저검사 및 플루오레세인 혈관조영술에 의해서 수행되었다. 이 모델에서 화학식 I의 화합물에 의한 데이터는 화합물이 30 및 10 mg/kg bid PO에서 플라크 두께를 상당히 감소시켰음을 입증하였다. 이들 결과는 양성 대조군 트리암시놀론 (스테로이드의 초자체내 주사)에 의해서 관찰된 것보다 상당히 더 우수하였다. 결과는 표 2에 나타낸다.

처리	플라크의 억제율 %	유의성
비히클	0
3 mg/kg의 화학식 I의 화합물	12
10 mg/kg의 화학식 I의 화합물	36	p<0.003
30 mg/kg의 화학식 I의 화합물	33	p<0.0006
0.5 mg의 트리암시놀론	26	p<0.0245

본 발명에 기술된 본 발명의 또 다른 관점은 환자에게 약제학적 유효량의 Syk 억제제를 투여하는 것을 포함하여, 황반 변성을 앓고 있거나, 황반 변성에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법이다. 본 발명에서 "치료"에 대해 언급하는 것은 환자가 가지고 있는 장애를 개선시키거나 호전시키는 환자의 치료 뿐만 아니라 장애를 예방 또는 억제하기 위한 예방적 치료도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. "유효량"은 합리적인 생물학적 판단의 범위 내에서 효과적이며, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 다른 포유동물의 세포와 접촉시켜 사용하는데 적합하고, 치료 및 따라서 목적하는 치료학적 효과를 제공하는데 합리적인 유익/위험비에 상응하는 본 발명의 화합물의 양을 기술하고자 하는 것이다.

본 발명의 특별한 관점은 약제학적 조성물의 형태로 투여되는 본 발명에 따르는 화합물을 제공하는 것이지만, 화합물은 단독으로 투여될 수도 있다. "약제학적 조성물"은 화학식 I의 화합물, 및 투여 모드 및 투여형의 성질에 따라서 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 에멀젼 안정화제, 현탁화제, 등장화제, 감미제, 방향제, 향료, 착색제, 항균제, 항진균제, 그 밖의 다른 치료제, 윤활제, 흡착 지연 또는 촉진제, 및 분산제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 코팅, 보조제, 부형제, 또는 비히클을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 조성물을 의미한다. 조성물은 정제, 환제, 과립, 분말, 수성 용액 또는 현탁액, 주사용 용액, 엘릭서 또는 시럽의 형태로 제공될 수 있다. 현탁화제의 예로는 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 (agar-agar) 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물이 포함된다. 미생물의 작용을 방지하기 위한 항균 및 항진균제의 예로는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산 등이 포함된다. 등장화제의 예로는 당류, 염화나트륨 등이 포함된다. 흡수를 연장시키기 위한 흡착 지연제의 예로는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴이 포함된다. 흡수를 증진시키기 위한 흡착 촉진제의 예로는 디메틸 설폭사이드 및 관련된 유사체가 포함된다. 담체, 희석제, 용매, 비히클, 가용화제, 유화제 및 에멀젼 안정화제의 예로는 물, 클로로포름, 슈크로즈, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 벤질 벤조에이트, 폴리올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 트윈 (Tween)® 60, 스판 (Span)® 60, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄의 지방산 에스테르, 식물유 (예를 들어, 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 호마유), 및 에틸 올레에이트 등과 같은 주사용 유기 에스테르, 또는 이들 물질의 적합한 혼합물이 포함된다. 부형제의 예로는 락토즈, 유당, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘이 포함된다. 붕해제의 예로는 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트가 포함된다. 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.

다른 항 약제를 포함하는 그 밖의 다른 치료제가 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 치료제는 별도로, 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물 이외의 약제학적 조성물 내의 물질의 선택은 일반적으로, 용해도와 같은 활성 화합물의 화학적 특성, 투여의 특별한 모드 및 약제학적 관례에서 관찰되는 조건에 따라 결정된다. 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제와 배합된 락토즈, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘과 같은 부형제 및 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 같은 붕해제가 정제를 제조하기 위해서 사용될 수 있다.

약제학적 조성물은 정제, 환제, 과립, 분말, 수성 용액 또는 현탁액, 주사용 용액, 엘릭서 또는 시럽과 같은 다양한 형태로 제공될 수 있다.

"액상 투여형"은 환자에게 투여되는 활성 화합물의 용량이 액상 형태, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서로 제공되는 것을 의미한다. 활성 화합물 이외에도 액상 투여형은 용매, 가용화제 및 유화제와 같은 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.

고체 조성물은 또한, 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로 사용될 수도 있다.

수성 현탁액이 사용되는 경우에, 이들은 유화제, 또는 현탁을 촉진시키는 제제를 함유할 수 있다.

에멀젼 약제학적 조성물의 오일상은 공지된 성분들로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상은 단순히 유화제 (다른 식으로는 에멀젼트 (emulgent)로서 공지됨)를 포함할 수 있지만, 이것은 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 특정 양태에서는, 친수성 유화제가 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 종합하여, 안정화제(들)가 있거나 없이 유화제(들)는 유화성 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 하는 방식으로 크림 제제의 오일성 분산상을 형성하는 유화성 연고 기제를 구성한다.

필요한 경우에, 크림 기제의 수성상은 예를 들어, 적어도 30% w/w의 다가 알콜, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400을 포함) 및 이들의 혼합물과 같이 2개 또는 그 이상의 하이드록실 그룹을 갖는 알콜을 포함할 수 있다. 국소용 제제는 바람직하게는, 피부 또는 다른 환부 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다.

제제화를 위해서 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 특성을 달성하는 것을 기초로 한다. 따라서, 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기 위해서 적합한 점조도 (consistency)를 갖는 기름기가 없고, 오염이 없으며 세척 가능한 생성물이어야 한다. 디-이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰 (Crodamol) CAP로 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드와 같은 직쇄 또는 분지쇄의 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르가 사용될 수 있다. 이들은 필요한 특성에 따라서 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 대신으로, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀과 같은 고융점 지질 또는 그 밖의 다른 광유가 사용될 수 있다.

실제로, 본 발명의 화합물/약제학적 조성물은 적합한 제제로 경구, 흡입, 직장, 비내, 협측, 설하, 질, 대장, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 초내 및 경막외를 포함), 조내 및 복강내를 포함하는 국소 또는 전신 투여에 의해서 인간 및 동물에게 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 예를 들어, 수용체의 조건에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해될 수 있다.

"약제학적으로 허용되는 투여형"은 본 발명의 화합물의 투여형을 나타내며, 예를 들어, 정제, 당의정, 분말, 엘릭서, 시럽, 현탁제를 포함하는 액상 제제, 분무제, 흡입용 정제, 로젠지제, 에멀젼, 용제, 과립제, 캡슐제 및 좌제 뿐만 아니라 리포좀 제제를 포함하는 주사용 액상 제제를 포함한다. 기술 및 제제화는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition]에서 찾을 수 있다.

"경구 투여에 적합한 제제"는 각각 선결된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 사세 (cachets) 또는 정제와 같은 독립적으로 유니트로서 분말 또는 과립으로서 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스 (bolus), 연약 (electuary) 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.

정제는 임의로 하나 또는 그 이상의 부속 성분과 함께 압착 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압착된 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계 내에서 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤된 분말상 화합물의 혼합물을 적합한 기계 내에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 금이 새겨질 수 있으며, 그 안에서 활성 성분의 서방출 또는 조절 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.

직장 투여를 위한 고체 조성물은 공지된 방법에 따라 제제화되고, 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유하는 좌제를 포함한다.

바람직한 경우, 및 더 효과적인 분포를 위해서 화합물은 생체적합성, 생분해성 중합체 매트릭스 (예를 들어, 폴리(d,l-락티드 코-글리콜리드)), 리포좀 및 마이크로스피어 (microspheres)와 같은 서방출 또는 표적화된 송달 시스템 내에 마이크로캡슐화되거나 이에 부착될 수 있으며, 2주 또는 그 이상의 기간 동안 화합물(들)의 연속적인 서방출을 제공하도록 피하 또는 근육내 데포 (depot)로 불리는 기술에 의해서 피하 또는 근육내로 주입될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 박테리아 보유 필터를 통해서 여과하거나, 사용하기 직전에 멸균수 또는 일부의 다른 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태에 살균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.

"경구 투여에 적합한 제제"는 환자에게 경구적으로 투여하는데 적합한 형태의 제제를 의미한다. 제제는 각각 선결된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 사세 또는 정제와 같은 독립적인 유니트로서 분말 또는 과립으로서 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.

"비경구 투여에 적합한 제제"는 환자에게 비경구적으로 투여하는데 적합한 형태의 제제를 의미한다. 제제는 멸균되며, 현탁화제 및 증점제, 및 산화방지제, 완충제, 정균제, 및 제제를 목적으로 하는 수용주의 혈액과 등장성이 되도록 하며, 적합하게 조정된 pH를 갖는 용질을 함유할 수 있는 에멀젼, 현탁액, 수성 및 비-수성 주사 용액을 포함한다.

"전신 투여에 적합한 제제"는 환자에게 전신적으로 투여하기에 적합한 형태의 제제를 의미한다. 제제는 바람직하게는, 경근육 (transmuscular), 정맥내, 복강내 및 피하를 포함한 주사에 의해서 투여된다. 주사를 위해서, 본 발명의 화합물은 특히 행크 용액 (Hank's solution) 또는 링거 용액과 같은 생리적으로 허용되는 완충제 중의 액체 용액으로 제제화된다. 또한, 화합물은 고체 형태로 제제화되고, 사용하기 직전에 재용해 또는 현탁될 수도 있다. 동결건조된 형태도 또한 포함된다. 전신적 투여는 또한, 경점막 또는 경피적 수단에 의해서 이루어질 수도 있거나, 화합물은 경구적으로 투여될 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해서는 침투되어야 하는 장벽에 적절한 침투제 (penetrants)가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 본 기술분야에서 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투여를 위한 담즙염 및 푸시딘산 유도체가 포함된다. 또한, 세제가 침투를 촉진시키기 위해서 사용될 수도 있다. 경점막 투여는 예를 들어, 비내 분무제, 또는 좌제의 사용을 통해서 이루어질 수 있다. 경구 투여를 위해서, 화합물은 캡슐제, 정제 및 토닉 (tonics)과 같은 통상적인 경구 투여 형태로 제제화된다.

"국소 투여에 적합한 제제"는 환자에게 국소적으로 투여하기에 적합한 형태의 제제를 의미한다. 제제는 본 기술분야에서 일반적으로 공지된 바와 같이 국소용 연고, 납고 (salves), 분말, 분무제 및 흡입제, 겔 (물 또는 알콜 기제), 크림으로 제공될 수 있거나, 경피성 장벽을 통한 화합물의 조절된 방출을 허용할 수 있는 패치에서 적용하기 위한 매트릭스 기제 내에 혼입될 수 있다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 대신으로, 활성 성분은 수중유 크림 기제와 함께 크림으로 제제화될 수 있다. 눈에 국소 투여하기에 적합한 제제에는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분에 대한 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안제가 포함된다. 입에 국소 투여하기에 적합한 제제에는 방향성 기제, 통상적으로는 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 내에 활성 성분을 포함하는 로젠지 (lozenges); 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 기제 내에 활성 성분을 포함하는 파스틸 (pastilles); 및 적합한 액체 담체 내에 활성 성분을 포함하는 구강청결제 (mouthwashes)가 포함된다.

"고체 투여형"은 고체 형태인 본 발명의 화합물의 투여형, 예를 들어, 캡슐제, 정제, 환제, 분말, 당의정 또는 과립을 의미한다. 이러한 고체 투여형에서, 본 발명의 화합물은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제 (또는 담체), 또는 (a) 예를 들어, 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산으로서 충전제 또는 증량제, (b) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아로서 결합제, (c) 예를 들어, 글리세롤로서 보습제, (d) 예를 들어, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 실리케이트 및 탄산나트륨으로서 붕해제, (e) 예를 들어, 파라핀으로서 용해 지연제, (f) 예를 들어, 4급 암모늄 화합물로서 흡수 촉진제, (g) 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트로서 습윤제, (h) 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트로서 흡착제, (i) 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트로서 윤활제, (j) 불투명화제 (opacifying agents), (k) 완충제, 및 장관의 특정 부분에서 지연된 방식으로 본 발명의 화합물(들)을 방출하는 성분과 혼합된다.

본 발명의 조성물에서 활성 성분(들)의 실제 투여량 수준은 환자에 대한 투여의 특정한 조성물 및 투여 방법에 대해서 목적하는 치료학적 반응을 수득하는데 효과적인 활성 성분(들)의 양을 수득하도록 변화될 수 있다. 따라서, 어떤 특정한 환자에 대해서 선택된 투여량 수준은 목적하는 치료학적 효과, 투여의 경로, 원하는 치료의 기간, 질환의 병인론 및 중증도, 환자의 상태, 체중, 성별, 식이 및 연령, 각각의 활성 성분의 타입 및 효력, 흡수, 대사 및/또는 배설의 속도, 및 그 밖의 다른 인자를 포함한 다양한 인자들에 따라 좌우된다.

단일 또는 분할된 용량으로 환자에게 투여되는 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 예를 들어, 1일에 체중 kg당, 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg의 양일 수 있다. 예를 들어, 성인에게서 용량은 일반적으로 흡입에 의해서 1일에 체중 kg당, 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 mg, 경구 투여에 의해서 1일에 체중 kg당, 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 0.1 내지 70 mg, 더욱 특히 0.5 내지 10 mg, 및 정맥내 투여에 의해서 1일에 체중 kg당, 약 0.01 내지 약 50 mg, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg이다. 조성물 내의 활성 성분의 백분율은 변할 수 있지만, 이것은 적합한 투여량이 수득되도록 하는 비율을 구성하여야 한다. 투여량 단위 조성물은 1일 용량을 구성하도록 사용될 수 있는 것과 같은 이러한 그의 약수의 이러한 용량을 함유할 수 있다. 명백하게, 몇 개의 단위 투여형이 대략 동시에 투여될 수 있다. 투여량은 목적하는 치료학적 효과를 수득하도록 필요한 만큼 빈번하게 투여될 수 있다. 일부의 환자는 더 고용량 또는 저용량에 대해서 빠르게 반응할 수 있으며, 훨씬 더 약한 유지 용량이 적절한 것으로 확인될 수 있다. 다른 환자의 경우에는, 각각의 특별한 환자의 생리학적 필요에 따라서 1일에 1 내지 4 용량의 비율로 장기간 치료를 하는 것이 필요할 수 있다. 다른 환자에 대해서는 1일에 1 또는 2 회 용량 이하를 처방하는 것이 필요할 수 있음을 말할 필요도 없다.

제제는 약제학의 분야에서 잘 알려진 방법 중의 어떤 것이라도 사용하여 단위 투여형으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 하나 또는 그 이상의 부속 성분들을 구성하는 담체와 활성 성분의 회합을 유도하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다의 균일하고 밀접한 회합을 유도한 다음에, 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조된다.

제제는 단일-용량 또는 다수회-용량 용기, 예를 들어, 탄성 스토퍼 (stoppers)를 갖춘 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있으며, 사용하기 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수를 첨가하는 것만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 조건으로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 범주 내의 화합물은 문헌 및 여기에서 기술된 시험에 따라 현저한 약물학적 활성을 나타내며, 이 시험의 결과는 인간 및 다른 포유동물에서의 약물학적 활성과 상관관계가 있는 것으로 믿어진다.

상기 언급된 문헌에 기술된 화학적 반응은 일반적으로, 본 발명의 화합물의 제조에 대한 그들의 가장 광범한 적용의 관점에서 기술된다. 때때로, 반응은 본 발명에 기술된 화합물의 범주 내에 포함된 각각의 화합물에 대해서 기술된 바와 같이 적용될 수 없다. 이것이 나타나는 화합물은 당업자에 의해서 쉽게 인식될 수 있을 것이다. 이러한 모든 경우에, 반응은 당업자에게 공지된 통상적인 변형에 의해서, 예를 들어, 저해성 그룹의 적절한 보호에 의해서, 통상적인 대용 시약으로 변화시킴으로써, 반응 조건의 일상적인 변형 등에 의해 성공적으로 수행될 수 있거나, 본 발명에 기술되거나 다른 식으로 통상적인 다른 반응이 본 발명의 상응하는 화합물의 제조에 적용될 수 있다. 모든 제조방법에서, 모든 출발물질은 공지되거나 공지된 출발물질로부터 쉽게 제조할 수 있다.

황반 변성을 앓고 있는 환자를 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 치료하기 위한 레지멘은 환자의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태, 감염의 중증도, 투여의 경로, 사용된 특정 화합물의 활성, 효능, 약력학 및 독성 프로파일과 같은 약물학적 고려사항, 및 약물 송달 시스템이 이용되는지 여부를 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 본 발명에 기술된 약물 배합물의 투여는 일반적으로, 제어되었거나 근절되었음을 시사하는, 허용될 때까지의 기간 동안 계속되어야 한다. 본 발명에 기술된 약물 배합물로 치료를 받는 환자는 치료의 유효성을 결정하기 위해서 안저검사에 의해 일상적으로 모니터링할 수 있다. 이들 방법에 의해서 수득된 데이터의 연속적 분석은 배합물 중의 각각의 성분의 최적량이 투여되도록, 그리고 치료의 지속기간도 역시 결정될 수 있도록 치료법 중에 치료 레지멘의 변형을 가능하게 한다. 따라서, 치료 레지멘/투여 스케줄은 함께 만족스러운 유효성을 나타내는 조합물 중에서 사용된 각각의 화합물의 최저량이 투여되도록, 그리고 배합물 중의 이러한 화합물의 투여가 단지 황반 변성, 당뇨병성 망막증 또는 당뇨병성 황반 부종을 성공적으로 치료하는데 필요한 동안은 계속되도록 치료의 과정에 걸쳐 합리적으로 변형될 수 있다.

본 발명의 관점은 황반 변성을 치료 또는 예방하기 위하여 항-VEGF 억제제 및 상술한 바와 같이 Syk 활성을 갖는 화합물의 배합물을 사용하는 것을 포함하는데, 여기에서 이들 화합물 중의 하나 또는 그 이상은 약제학적 유효량으로 존재하고, 다른 것(들)은 이들의 상가적 효과(additive effect) 또는 상승적 효과로 인하여 준임상적 약제학적 유효량 또는 유효량(들)로 존재한다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "상가적 효과"는 단독으로 투여된 각각의 약제의 효과의 합과 동등한 두 개 (또는 그 이상)의 약제학적 활성 약제의 조합된 효과를 설명한다. "상승적 효과"는 두 개 (또는 그 이상)의 약제학적 활성 약제의 조합된 효과가 단독으로 투여된 각각의 약제의 효과의 합보다 큰 것이다.

본 발명은 이의 범위 또는 필수적인 속성을 벗어나지 않고 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다.

Claims (11)

1. 환자에게 약제학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여, 눈 관련된 장애 환자를 치료하는 방법:
   화학식 I
   

   
2. 제1항에 있어서, 상기 눈 관련된 장애가 눈 신혈관형성인 방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 눈 관련된 장애가 망막의 눈 신혈관형성인 방법.
4. 제1항에 있어서, 상기 눈 관련된 장애가 노화 관련된 황반 변성, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 황반 부종으로부터 선택되는 방법.
5. 제4항에 있어서, 상기 눈의 장애가 노화 관련된 황반 변성인 방법.
6. 제4항에 있어서, 상기 눈의 장애가 당뇨병성 망막증인 방법.
7. 제4항에 있어서, 상기 눈의 장애가 당뇨병성 황반 부종인 방법.
8. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 라니주마브 (ranizumab)에 의해서 동시에 치료되는 환자에게 투여되는 방법.
9. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는, 황반 변성, 당뇨병성 망막증 또는 당뇨병성 황반 부종 치료용 약제학적 조성물:
   화학식 I
   

   
10. 황반 변성, 당뇨병성 망막증 또는 당뇨병성 황반 부종 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물의 용도:
    화학식 I
    

    
11. 황반 변성, 당뇨병성 망막증 또는 당뇨병성 황반 부종 치료가 필요한 환자에게 약제학적 유효량의 Syk 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하여, 황반 변성, 당뇨병성 망막증 또는 당뇨병성 황반 부종을 치료하는 방법.