BRPI0616630A2 - compostos de pirazol substituìdos - Google Patents

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BRPI0616630-0A
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Xiao-Yi Xiao
Dinish V Patel
Mark R Bray
Gregory E Agoston
Anthony M Treston
John S Ward
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Miikana Therapeutics Inc
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Abstract

COMPOSTOS DE PIRAZOL SUBSTITUIDOS. São revelados inibidores de proteína quinase, composições compreendendo tais inibidores e métodos de uso dos mesmos. Mais particularmente, são revelados inibidores de proteína quinase Aurora A (Aurora-2) . Também são revelados métodos de tratamento de doenças associadas à proteínas quinases, especialmente doenças associadas à Aurora-2, tal como câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para:
"COMPOSTOS DE PIRAZOL SUBSTITUÍDO"
REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS RELACIONADOS
O presente pedido reivindica o benefício do PedidoProvisório U.S. No. 60/722.217, depositado em 3 0 deSetembro de 2005 e Pedido Provisório U.S. No. 60/732.340,depositado em 31 de Outubro de 2005 e Pedido ProvisórioU.S. No. 60/733.868, depositado em 4 de Novembro de 2005,todos os quais são incorporados aqui por referência em suatotalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção é dirigida aos inibidores deproteína quinase, composições compreendendo tais inibidorese métodos de uso dos mesmos. Mais particularmente, ainvenção se refere aos inibidores de proteína quinaseAurora A (Aurora-2) . A invenção também se refere àscomposições farmacêuticas, bem como a métodos de tratamentode doenças associadas à proteína quinase, especialmentedoenças associadas à Aurora A, tal como câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A descoberta de novos agentes terapêuticos foigrandemente auxiliada em anos recentes através da melhorcompreensão da estrutura de en2imas e outras biomoléculasassociadas às doenças alvos. Uma classe importante deenzimas que foi o assunto de estudo extensivo é asproteínas quinase.
As proteínas quinases mediam a transdução de sinalintracelular realizando uma transferência de fosforila deum trifosfato de nucleosídeo para um aceitador de proteínaque está envolvido em uma via de sinalização. Há uma sériede quinases e vias através das quais o estímuloextracelular e outros fazem com que uma variedade derespostas celulares ocorra dentro da célula. Exemplos de tal estímulo incluem sinais de estresse ambiental e químico(por exemplo, choque osmótico, choque térmico, radiaçãoultravioleta, endotoxina bacteriana, H2O2) , citocinas (porexemplo, interleucina-1 (IL-I) e fator alfa de necrosetumoral (TNF-alfa)) e fatores de crescimento (por exemplo,fator de estimulação de colônia de granulócito-macrófago(GM-CSF) e fator de crescimento de fibroblasto (FGF) . Umestímulo extracelular pode afetar uma ou mais respostascelulares relacionadas ao crescimento celular, migração,diferenciação, secreção de hormônios, ativação de fatoresde transcrição, contração muscular, metabolismo de glicose,controle de síntese de proteína e regulação do ciclocelular.
Muitas doenças estão associadas a respostas celularesanormais provocadas por eventos mediados por proteínaquinase. Essas doenças incluem doenças autoimunes, doençasinflamatórias, doenças neurológicas e neurodegenerativas,câncer, doenças cardiovasculares, alergias e asma, mal deAlzheimer ou doenças relacionadas a hormônios.
Conseqüentemente, tem havido um esforço substancial emquímica medicinal para encontrar inibidores de proteínaquinase que sejam eficazes como agentes terapêuticos.
Em seres humanos, existem três Aurora quinasesaltamente relacionadas que são todas proteína quinases deserina/treonina (veja Andrews, P. D. et al. , Curr. Opin.Cell. Biol. 2003, 15, 672-683; Carmena, M., Earnshaw, W.C., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4, 842-854; Brown, J.R. et al., BMC Evol. Biol. 2004, 4, 39, Andrews, P. D.,Oncogene 2005, 24, 5005-5015). Apesar da relação deseqüência de Aurora A, B e C, a localização e função dessasquinases são completamente distintas. Como um resultado, asuperexpressão ou ativação de cada uma dessas quinases podeestar associada a estados de doenças diferentes, incluindodoenças proliferativas, tal como câncer.
Os elementos da família demonstram localizaçãosubcelular distinta durante mitose e são degradados atravésdo proteossoma após sair de mitose (Graham et al. (2002) J.Biol. Chem. 277: 42419-22). As quinases são freqüentementeencontradas em complexo com outras proteínas, incluindoestruturas citoesqueléticas. As Aurora quinasescompartilham um domínio catalítico C-terminal conservado,com maior variação sendo observada no N-terminal. A AuroraA (Aurora-2) é única quanto à presença de dois resíduos delisina no domínio de ligação de nucleotídeo da quinase(Warner et al. (2003) Molecular Câncer Therapeutics 2:589-95).
Níveis máximos do polipeptídeo de Aurora A e atividademáxima de Aurora A são observados na transição G2/M queleva à pró-fase mitótica, com o polipeptídeo se localizandono fuso do pólo mitótico (Graham et al. (2002) J. Biol.Chem. 277:42419-22; Sakai et al. (2002) J. Biol. Chem.277:48714-23). A Aurora A parece regular a duplicação decromossomo, com expressão anormal estando associada àaneuploidia e um fenótipo clínico agressivo,particularmente em tumores sólidos. Tais observações edados experimentais adicionais sugerem que a Aurora A rompea cascata de sinalização que regula a segregação decromossomo (Sen et al. (2002) J. Nat. Câncer. Inst.94:1320-29).
A Aurora A também parece funcionar em meiose,provavelmente na separação de cromossomos homólogos e narotação do eixo. A injeção de anticorpos contra Aurora A emoócitos de Xenopus previne primeiro a extrusão polar docorpo e causa interrupção de meiose I (Castro et al. (2003)J. Biol. Chem. 2236-41). A proteína de Xenopus semelhante àcinesina, Eg5, é conhecida por ser um substrato paraAurora-2 (Castro et al. (2003) J. Biol. Chem. 2236-41).
Além disso, estudos in vitro mostram que a Aurora A éincorporada em cromatina e fosforila histona H3 epossivelmente histona H2B (Scrittori et al. (2001) J. Biol.Chem. 276: 30002-10) . Fosforilação de H3, por exemplo, emserina-10, durante montagem de cromossomo, parece ser umevento conservado na divisão celular eucariótica. Ainibição de fosforilação de H3 leva à condensação decromossomo, segregação anormal e a perda de cromossomosdurante mitose e meiose (Scrittori et al. (2001) J Biol.Chem. 276:30002-10).
Conseqüentemente, o modelo que emerge parafosforilação de histona é análogo àquele da acetilação dehistona, em que atividades enzimáticas parcialmenteredundantes estão associadas a modificações de histona, masdiferentes enzimas podem funcionar em diferentes contextoscelulares. Por exemplo, algumas enzimas podem modificar ashistonas em geral, enquanto que outras enzimas modificam ashistonas em um modo objetivado, isto é, de uma maneiraseqüência- ou domínio-específica no contexto de cromatinamontada (veja, por exemplo, Scrittori et al. (2001) J.Biol. Chem. 276: 30002-10). De acordo com esse modelo, aAurora A parece ser uma quinase responsável pelamodificação objetivada de histona no contexto de cromatinamontada ou montagem de cromatina.
Outros elementos da família de Aurora quinases tambémestão associados à mitose e meiose. A Aurora B, como aAurora A, está envolvida em eventos de fosforilação deproteína distintos que regulam o ciclo celular. Diferenteda Aurora A, a Aurora B está localizada na cromatinainterna-centromérica da pró-fase até a transição metafase-anafase, se re-localiza para os microtúbulos na zonamediana do fuso durante a telofase e é subseqüentementeencontrada no corpo mediano durante toda a citocinese (vejaAndrews, P. D., Oncogene 2005, 24, 5005-5015, Ioc. cit). Afunção da Aurora B é assegurar a segregação exata decromossomo e citocinese apropriada. A Aurora B parece seassociar a uma survivina, um polipeptídeo que se associacom o centrômero interno e sofre um grau significativo deestiramento durante mitose. A survivina parece estarenvolvida na inibição de apoptose, bem como controle dociclo celular. De modo interessante, a Aurora B e survivinasão deslocalizadas durante a endomitose de megacariócitos,um processo através do qual anafase e citocinese tardiassão omitidas, levando à poliplodia de megacariócito (Zhanget al, (2004) Blood 103:37-26). Inibidores dessa função emuma doença proliferativa, tal como câncer, levariam àestase e morte celular, tornando tais inibidores úteis naquimioterapia de câncer.
A Aurora C (Aurora-3) é o elemento conhecido menosestudado da família. A Aurora C se localiza noscentrossomas da anafase até a telofase (ou mesmocitocinese) e é altamente expressa nos testículos (Brown etal. (2004) BMC Evolutionary Blology 4:39).
Conforme notado acima, Aurora quinases sãosuperexpressas em determinados tipos de cânceres, incluindocânceres de cólon, mama e outros tumores sólidos. Os genesque codificam as quinases Aurora BeA tendem a seramplificados em determinados tipos de cânceres, enquantoque o gene que codifica a Aurora quinase C reside em umaregião do cromossomo que está sujeita à reestruturação edeleção. A Aurora A foi associada a uma variedade demalignidades, incluindo câncer primário de cólon, cólon-retal, mama, estômago, ovário, próstata e cervical,neuroblastoma e outros cânceres de tumor sólido (Warner etal. (2003) Molecular Câncer Therapeutics 2: 589-95).
Inibidores de Aurora A têm sido descritos. Porexemplo, Harrington et al. ((2004) Nat. Med. 10: 262-67)descreveram VX-680, um inibidor de uma pequena-molécula quebloqueia a progressão de ciclo celular e induz à apoptoseem determinados tipos de tumores em modelos de xenoenxertoin vivo. Um inibidor de Aurora quinase A de pirazola étambém descrito na Patente U.S. No. 6.653.301 (Bebbingtonet al., emitida em 25 de Novembro de 2003).
Hauf et al. ((2003) J. Cell. Biol. 161: 281-294)identificaram a indolinona (Hesperadina) como um inibidorde Aurora Β, o qual faz com que as células entrem emanafase com cromossomos mono-orientados, tendo cinetócorosirmãos presos a um único pólo do fuso (uma condiçãoconhecida como fixação sintélica).
Ditchfield et al. ((2003) J. Cell. Biol. 161: 267-280)descreveram ZM447439 ((4-(4-(N-benzoilamino)anilino)-6-metóxi-7-(3-(1-morfolino)propóxi)quinazolina), um inibidorde Aurora quinase o qual interfere com o alinhamento,segregação e citocinese de cromossomo.
Conseqüentemente, inibidores de quinase,particularmente inibidores de Aurora quinases, são deinteresse particular no tratamento de determinadosdistúrbios, incluindo câncer. Compostos exibindo talinibição são de valor particular.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece compostos ou derivadosfarmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos,composições e métodos para o tratamento de doenças mediadaspor quinases. Tais doenças incluem cânceres primários,secundários e metastáticos, tais como melanoma, Iinfoma,leucemia, cólon, cólon-retal, mama, pulmão, rim,pancreático, renal, estômago CNS, ovário, próstata,cervical e neuroblastoma.
Esses compostos têm a fórmula geral I:
Fórmula I
ou um derivado farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo, em que:
Rx e Ry são independentemente selecionados do grupoconsistindo de -T-R3 e -L-Z-R3;
Q1 é selecionado do grupo consistindo de -CR6 =CR6 - e- —, em que o referido -CR6" =CR6" - pode ser umaligação dupla eis ou trans ou uma mistura dos mesmos;
R1 é -T-(Anel D);
o Anel D é um anel monocíclico de 5-7 elementos ouanel bicíclico de 8-10 elementos selecionado do grupoconsistindo de arila, heteroarila, heterociclila ecarbociclila, o referido anel de heteroarila ouheterociclila tendo 1-4 heteroátomos no anel selecionadosdo grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, emque cada carbono substituível no anel do Anel D éindependentemente substituído por oxo, -T-R5 ou -V-Z-R5 ecada nitrogênio substituível no anel do Anel D éindependentemente substituído por -R4;
Té uma ligação de valência ou -(C(R6l)2)-A-;
A é uma ligação de valência ou uma cadeia Ci-C3alquilideno em que uma unidade de metileno da referidacadeia Ci-3 alquilideno é opcionalmente substituída por -O-, -S-, -N (R4) - , -CO-, - CONH-, -NHCO-, -SO2 -, -SO2NH-, -NHSO2 -, -CO2 -OC(O)-, -OC(O)NH- OU -NHCO2-;
Z é uma cadeia Ci.4 alquilideno;
L é selecionado do grupo consistindo de -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2 -, -SO2N(Re)-, -N(Rs)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(Rs)-, -N(R6)SO2N(Rs)-, -N(R6)N(Rs)-, -C(O)N(Rs)-, -0C(0)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2-,-C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(Rs)-, -C(R6)2N(Rs)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, - C (R6) 2N(R6)C(0)0-, -C(R6)=NN(Rs)-,C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(Rs)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(Re)- e -C(R6)2N (Re) CON(Rs) - ;
R2 e R2' são independentemente selecionados do grupoconsistindo de -R e -T-W-R6 ou R2 e R2', tomados juntos comseus átomos intervenientes, formam um anel fundido,insaturado ou parcialmente insaturado de 5-8 elementos,tendo 0-3 heteroátomos no anel selecionados do grupoconsistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que cadacarbono substituível no anel do referido anel fundidoformado por R2 e R2' é independentemente substituído porhalo, oxo, -CN, -NO2, R7 ou -V-R6 e cada nitrogêniosubstituível no anel do referido anel formado por R e R 'é independentemente substituído por -R4 ;
R3 é selecionado do grupo consistindo de -R, -halo, -OR, -C ( = 0) R, -CO2R, -C0C0R, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2 R, -SR, -N(R4)2, - CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -0C(=0)R, - N(R7)COR, -N(R7)CO2 (Ci -e alifático) , -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2,-C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N (R7) SO2 N(R7)2, -N(R4)SO2R e -C( = 0)N(R)2;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupoopcionalmente substituído selecionado do grupo consistindode Ci-6 alifático, C6.10 arila, um anel heteroarila tendo 5-10 átomos no anel e um anel heterociclila tendo 5-10 átomosno ane1;
cada R4 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de -R7, -COR7, -CO2(C1^ alifático opcionalmentesubstituído), -CON(R7)2 e -SO2R7;
cada R5 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de -R, halo, - 0R, -C(=0)R, -CO2R, -C0C0R, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2 R, -SR, -N(R4)2, - CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -0C( = 0)R5 -N(R4)COR5 -N(R4)CO2 (C1.6 alifáticoopcionalmente substituído), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-OR, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R eOC (=OJN(R4)2 ;
V é selecionado do grupo consistindo de -O-, -S-, -SO-# -SO2-, - N(R6)SO2-, -SO2N(Rs)-, -N (R6) - , -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, - N(R6)CON(Re)-, -N(R6)SO2N(Re)-, -N(R6)N(Re)-, -C(O)N(Rs)-, -OC(O)N(Re)-, - C(Re) 20-, -C(Re)2S-, -C(Re)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(Re)-,C(R6)2N(Re)- , -C(Re)2N(R6)C(O)-, -C(Re)2N(R6)C(O)O-,C(Re)=NN(Re)-, -C(R6)=N-O-, - C(R6)2N(R6)N(Re)-,C(R6)2N(R6)SO2N(Rs)- e -C(R6)2N(R6)CON(Rs)-;
W é selecionado do grupo consistindo de -C(Re)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(Re)-,C(R6)2N(Re)-, -CO-, -CO2-, - C(Re)OC(O)-, -C(Re)OC(O)N(Re)-,-C(R6)2N(Re) CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, - C(Re)=NN(Re)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(Re)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(Re)-,C(Re)2N(Re)CON(Re)- e -CON(Re)-;
cada R6 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio e um grupo Ci-4 alifáticoopcionalmente substituído ou dois grupos Re no mesmo átomode nitrogênio podem ser tomados junto com o átomo denitrogênio para formar um anel de heterociclila ouheteroarila de 3-6 elementos;
cada R6' é independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio e um grupo C1-4 alifático ou doisR6' no mesmo átomo de carbono são tomados juntos paraformar um anel carbocíclico de 3-8 elementos;
cada R6" é independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio, um grupo C1-4 alifático,halogênio, arila opcionalmente substituída e heteroarilaopcionalmente substituída ou dois R6" nos átomos de carbonoadjacentes são tomados juntos para formar um anelcarbocíclico de 5-7 elementos;
e cada R7 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio e um grupo C1-6 alifáticoopcionalmente substituído ou dois R7 no mesmo nitrogêniosão tomados juntos com o nitrogênio para formar um anel deheterociclila ou heteroarila de 5-8 elementos.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Conforme usado aqui, as definições a seguir serãoaplicadas, a menos que de outro modo indicado. A frase"opcionalmente substituído" é usada permutavelmente com afrase "substituído ou não substituído" ou com o termo"(não) substituído". A menos que de outro modo indicado, umgrupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte emcada posição substituível do grupo e cada substituição éindependente da outra.
O termo "acetamida" se refere ao grupo -NHC(=0)CH3.O termo "alifático", conforme usado aqui, significaC1-C12 hidrocarbonetos de cadeia reta, ramificada ou cíclicaos quais são completamente saturados ou os quais contêm umaou mais unidades de insaturação, mas os quais não sãoaromáticos. Por exemplo, grupos alifáticos adequadosincluem grupos alquila, alquenila, alquinila substituídosou não substituídos de cadeia reta, ramificada ou cíclica ehíbridos dos mesmos, tais como (cicloalquil)alquila,(cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila. Os termos"alquila", "alcóxi", "hidróxialquila", "alcóxialquila" e"alcóxicarbonila", usados sozinhos ou como partes de umaporção maior, incluem as cadeias retas e ramificadascontendo um a vinte átomos de carbono. Os termos"alquenila" e "alquinila", usados sozinhos ou como partesde uma porção maior, devem incluir as cadeias retas eramificadas contendo dois a vinte átomos de carbono. 0termo "cicloalquila", usado sozinho ou como parte de umaporção maior, deve incluir C3-C12 hidrocarbonetos cíclicosos quais são completamente saturados ou os quais contêm umaou mais unidades de insaturação, mas os quais não sãoaromáticos.
O termo "amino" se refere a um grupo NH2.
0 termo "alquilamino" se refere a um grupo amino emque um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupoalquila,
O termo "dialquilamino" se refere a um grupo amino emque os átomos de hidrogênio são substituídos por gruposalquila, em que o grupo alquila pode ser o mesmo oudiferente.
Os termos "haloalquila", "haloalquenila" e"haloalcóxi" significam alquila, alquenila ou alcóxi,conforme possa ser o caso, substituídos por um ou maisátomos de halogênio.
0 termo "halogênio" significa F, Cl, Br ou I.
0 termo "heteroátomo" significa nitrogênio, oxigênioou enxofre e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio eenxofre e a forma quaternária de qualquer nitrogêniobásico. Também, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogêniosubstituível de um anel heterocíclico. Como um exemplo, emum anel saturado ou parcialmente insaturado tendo 0-3heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ounitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4-dihidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR+ (como emN- pirrolidinila substituída).
Os termos "carbociclo", "carbociclila", "carbociclo"ou "carbocíclico", conforme usado aqui, significam umsistema de anel alifático tendo três a quarenta elementos.
Os termos "carbociclo", "carbociclila", "carbociclo" ou"carbocíclico" se saturado ou parcialmente insaturadotambém se referem a anéis que são opcionalmentesubstituídos. Os termos "carbociclo", "carbociclila","carbociclo" ou "carbocíclico" também incluem anéisalifáticos que são fundidos a um ou mais anéis aromáticosou não aromáticos, tal como em uma decahidronaf tila outetrahidronaftila, onde o radical ou ponto de fixação estáno anel alifático.
0 termo "arila" usado sozinho ou como parte de umaporção maior, como em "aralquila", "aralcóxi" ou"arilóxialquila", se refere a grupos de anel aromáticotendo seis a quarenta elementos, tais como fenila, benzila,fenetila, 1-naftila, 2-naftila, 1- antracila e 2-antracila.
0 termo "arila" também se refere a anéis que sãoopcionalmente substituídos. 0 termo "arila" pode ser usadopermutavelmente com o termo "anel arila". "Arila" tambéminclui sistemas de anéis aromáticos fundidos policíclicosnos quais um anel aromático é fundido a um ou mais anéis.
Exemplos incluem 1-naftila, 2- naftila, 1-antracila e 2-antracila. Também incluído no escopo do termo "arila",conforme é usado aqui, está um grupo no qual um anelaromático é fundido a um ou mais anéis não-aromáticos, taiscomo em uma indanila, fenantridinila ou tetrahidronaftila,onde o radical ou ponto de fixação é no anel aromático.O termo "heterociclo", "heterociclila" ou"heterocíclico", conforme usado aqui, inclui sistemas deanéis não-aromáticos tendo quatro a quarenta elementos, depreferência cinco a dez, nos quais um ou mais carbonos noanel, de preferência um a quatro, são cada um substituídospor um heteroátomo. Exemplos de anéis heterocíclicosincluem 3-lH-benzimidazol-2-ona, (1-substituída)-2-oxo-benzimidazol-3-ila, 2-tetrahidro-furanila, 3-tetrahidrofuranila, 2 -tetrahidropiranila, 3-tetrahidropiranila, 4-tetra-hidropiranila, [1,3]-dioxalanila, [1,3]-ditiolanila, [1,3]-dioxanila, 2-tetra-hidro-tiofenila, 3-tetrahidrotiofenila, 2-morfolinila, 3-morfolinila, 4-morfolinila, 2-tiomorfolinila, 3-tiomorfolinila, 4-tiomorfolinila, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 1-piperazinila, 2-piperazinila, 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 4-tiazolidinila, diazolonila,N- diazolonila substituída, 1-ftalimidinila, benzoxanila,benzopirrolidinila, benzopiperidinila, benzoxolanila,benzotiolanila e benzotianila. Também incluído no escopo dotermo "heterociclilo" ou "heterocíclico", conforme usadoaqui, é um grupo no qual um anel contendo heteroátomo não-aromático é fundido a um ou mais anéis aromáticos ou não-aromáticos, tais como em uma indolinila, cromanila,fenantridinila ou tetrahidroquinolinila, onde o radical ouponto de fixação é no anel contendo heteroátomo não-aromático. O termo "heterociclo", "heterociclila" ou"heterocíclico" saturado ou parcialmente insaturado tambémse refere a anéis que são opcionalmente substituídos.
O termo "heteroarila", usado sozinho ou como parte deuma porção maior, como em "heteroaralquila" ou"heteroarilalcóxi", se refere a grupos de anelheteroaromático tendo cinco a quarenta elementos. Exemplosde anéis heteroarila incluem 2-furanila, 3-furanila, 3-furazanila, N-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila, 3- isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila,2-oxadiazolila, 5-oxadiazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila,5-oxazolila, l-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 1-pirazolila, 2-pirazolila, 3-pirazolila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 5-pirimidila, 3-piridazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 5-tetrazolila, 2- triazolila, 5-triazolila, 2-tienila, 3-tienila, carbazolila, benzimidazolila,benzotienila, benzofuranila, indolila, quinolinila,benzotriazolila, benzotiazoiila, benzooxazolila,benzimidazolila, isoquinolinila, indazolila, isoindolila,acridinila e benzoisoxazolila. Também incluído no escopo dotermo "heteroarila", conforme usado aqui, é um grupo noqual um anel heteroatômico é fundido a um ou mais anéisaromáticos ou não aromáticos onde o radical ou ponto defixação é no anel heteroaromático. Exemplos incluemtetrahidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila e pirido[3,4-d]pirimidinila. 0 termo "heteroarila" também se referea anéis que são opcionalmente substituídos. 0 termo"heteroarila" pode ser usado permutavelmente com o termo"anel heteroarila" ou o termo "heteroaromático".
Um grupo arila (incluindo aralquila, aralcóxi,arilóxialquila e semelhantes) ou heteroarila (incluindoheteroaralquila e heteroarilalcóxi e semelhantes) podeconter um ou mais substituintes. Exemplos de substituintesadequados em qualquer átomo de carbono insaturado de umgrupo arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquilaincluem um halogênio, -R0, -OR0, -SR0, 1,2-metileno-dióxi,1,2-etilenodióxi, OH protegido (tal como acilóxi), fenila(Ph), Ph substituída, -O(Ph), - O(Ph) substituída,CH2(Ph), -CH2(Ph) substituída, -CH2CH2(Ph), -CH2CH2(Ph)substituída, - NO2, -CN, -N(R0)2, -NR0C(O)R0, -NR0C(O)N(Rc)2, -NR0CO2R0, - NR0NR0C(O)R0, -NR0NR0C(O)N(Rc) 2, -NR0NR0C2R0, -C(O)C(O)R0, -C(O)CH2C(O)R0, -CO2R0, -C(O)R0, -C(O)N(R0)2, -OC(O)N(R0)2, -S(O)2R0, - SO2N(R0)2, -S(O)R0, -NR0SO2N(R0)2, -NR0SO2R0, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH) -N(R0)2, -(CH2)yNHC(O)R0 e -(CH2)yNHC(O)CH(V-R0)(R0)i- em que cada R0 é independentementeselecionado de hidrogênio, um grupo alifático substituídoou grupo não substituído, um anel heteroarila ouheterocíclico não substituído, fenila (Ph), Ph substituída,-O(Ph)5 -O(Ph) substituída, -CH2 (Ph) ou -CH2(Ph)substituída; yéO-6; eVéum grupo de ligação. Exemplosde substituintes no grupo alifático ou no anel fenila de R0incluem amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila,halogênio, alquila, alquilaminocarbonila,dialquilaminocarbonila, alquilaminocarbonilóxi,dialquilaminocarbonilóxi, alcóxi, nitro, ciano, carbóxi,alcóxicarbonila, alquilcarbonila, hidróxi, haloalcóxi ehaloalquila.
Um grupo alifático ou um anel heterocíclico não-aromático ou uma arila ou heteroarila fundida pode conterum ou mais substituintes. Exemplos de substituintesadequados em qualquer carbono saturado de um grupoalifático ou de um anel heterocíclico não-aromático ou umanel arila ou heteroarila fundido incluem aqueles listadosacima para o carbono insaturado de um grupo arila ouheteroarila e os a seguir: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-,=NNHC (O)R*, =NNHCO2 (alquila) , =NNHSO2 (alquila) ou =NR*,onde cada R* é independentemente selecionado de hidrogênio,um grupo alifático não substituído ou um grupo alifáticosubstituído. Exemplos de substituintes no grupo alifáticoincluem amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila,halogênio, alquila, alquilaminocarbonila,dialquilaminocarbonila, alquilaminocarbonilóxi,dialquilaminocarbonilóxi, alcóxi, nitro, ciano, carbóxi,alcóxicarbonila, alquilcarbonila, hidróxi, haloalcóxi ehaloalquila.
Substituintes adequados no nitrogênio de um anelheterocíclico não-aromático incluem -R+, -N (R+) 2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, - SO2R+, -SO2N(Rt)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+) 2 e -NR+SO2R+; em que cada R+ éindependentemente selecionado de hidrogênio, um grupoalifãtico, um grupo alifáticõ substituído, fenila (Ph), Phsubstituída, -O(Ph), -O(Ph) substituída, -CH2(Ph), -CH2(Ph)substituída ou um anel heteroarila ou heterocíclico nãosubstituído. Exemplos de substituintes no grupo alifáticõou no anel fenila incluem amino, alquilamino,dialquilamino, aminocarbonila, halogênio, alquila,alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alcóxi,nitro, ciano, carbóxi, alcóxicarbonila, alquilcarbonila,hidróxi, haloalcóxi e haloalquila.
0 termo "grupo de ligação" ou "ligação" significa umaporção orgânica que conecta duas partes de um composto.Ligantes são, tipicamente, compreendidos de um átomo talcomo oxigênio ou enxofre, uma unidade tal como -NH-, -CH2-,-C(O)-, -C(O)NH- ou uma cadeia de átomos, tal como umacadeia de alquilideno. A massa molecular de um liganteestá, tipicamente, na faixa de cerca de 14 a 200, depreferência na faixa de 14 a 96, com um comprimento de atécerca de seis átomos. Exemplos de ligantes incluem umacadeia Ci-S alquilideno saturada ou insaturada a qual éopcionalmente substituída e em que um ou dois carbonossaturados da cadeia são opcionalmente substituídos por -C(O)-, -C(O)C(O)-, -CONH-, - CONHNH-, -CO2-, -OC(O)-, -NHCO2-, -O-, -NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH, -SO2NH- ou -NHSO2-.
0 termo "cadeia de alquilideno" se refere a uma cadeiade carbono reta ou ramificada opcionalmente substituída,que pode ser totalmente saturada ou ter uma ou maisunidades de ínsaturação. Os substituintes opcionais sãoconforme descrito acima para um grupo alifático.
Uma combinação de substituintes ou variáveis épermissível somente se tal combinação resulta em umcomposto estável ou quimicamente possível. Um compostoestável ou quimicamente possível é um no qual a estruturaquímica não é substancialmente alterada quando mantida noescuro em uma temperatura de 4O0C ou menos, na ausência demistura ou outras condições quimicamente reativas, durantepelo menos uma semana.
Deve ser entendido que, em todos os grupossubstituídos definidos aqui, os polímeros abrangidos peladefinição de substituintes por outros substituintes em si(por exemplo, fenila substituída tendo uma fenilasubstituída como um substituinte o qual é, em si,substituído por uma fenila substituída, etc.) não sedestinam a uma inclusão aqui. Em tais casos, o númeromáximo de tais substituintes é três. Por exemplo, fenilasubstituída por uma fenila substituída está limitada a -fenila substituída - (fenila substituída)- (fenilasubstituída).
A menos que de outro modo estabelecido, as estruturasrepresentadas aqui se destinam também a incluir todas asformas estereoquímicas da estrutura; isto é, asconfigurações ReS para cada centro assimétrico. Portanto,os isômeros estereoquímicos simples, bem como misturasenantioméricas e diastereoméricas dos presentes compostos,estão no escopo da invenção. A menos que de outro modoestabelecido, as estruturas representadas aqui se destinamtambém a incluir os compostos os quais diferem somentequanto à presença de um ou mais átomos isotopicamenteenriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentesestruturas, exceto quanto à substituição de um hidrogêniopor um deutério ou trítio ou a substituição de um carbonopor um carbono 13C- ou 14C- enriquecido, estão no escopo dapresente invenção.
Compostos da fórmula I ou sais dos mesmos podem serformulados em composições. Em uma modalidade preferida, acomposição é uma composição farmacêutica. Em umamodalidade, a composição compreende uma quantidade eficazdo inibidor de proteína quinase para inibir a proteínaquinase em uma amostra biológica ou em um paciente.
Compostos da presente invenção e composições farmacêuticas,dos mesmos, as quais compreendem uma quantidade eficaz doinibidor de proteína quinase para tratar ou prevenir umacondição mediada por quinase e um carreador, adjuvante ouveículo farmaceuticamente aceitável, podem ser formuladospara administração a um paciente.
Outro aspecto da presente invenção se refere a ummétodo de tratamento ou prevenção de uma doença mediada porquinase. Em uma modalidade, a doença é uma doença mediadapor Aurora A, método o qual compreende administração, a umpaciente que precisa de tal tratamento, de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou umacomposição farmacêutica do mesmo.
0 termo "doença mediada por Aurora A" ou "condiçãomediada por Aurora A", conforme usado aqui, significaqualquer doença ou outra condição prejudicial na qualacredita-se que Aurora desempenhe um papel. Os termos"doença mediada por Aurora A" ou "condição mediada porAurora A" também significam aquelas doenças ou condiçõesque são aliviadas através de tratamento com um inibidor deAurora A. Tais condições incluem câncer.
0 termo "câncer" inclui, mas não está limitado a,tumores sólidos e tumores trazidos no sangue e incluem, masnão estão limitados a, os cânceres a seguir: mama, ovário,cérvix, próstata, testículo, trato genito-urinário,esôfago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estômago,pele, queratoacantoma, pulmão, carcinoma epidermóide,carcinoma celular grande, carcinoma celular pequeno,adenocarcinoma pulmonar, osso, cólon, adenoma, pâncreas,adenocarcinoma, tiróide, carcinoma folicular, carcinoma nãodiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma,sarcoma, carcinoma da bexiga, carcinoma do fígado epassagens biliares, carcinoma do rim, distúrbios mielóides,distúrbios linfóides de Hodgkin, células pilosas, cavidadebucal e faringe (oral), lábio, língua, boca, faringe,intestino delgado, cólon-reto, intestino grosso, reto,cérebro e sistema nervoso central e leucemia. 0 termo"câncer" inclui câncer primário, cânceres secundários atratamento e cânceres metaStáticos.Um aspecto da invenção se refere a compostos ecomposições que são úteis para tratamento de câncer.
Outro aspecto da invenção se refere ao tratamento doscânceres a seguir: mama, ovário, cérvix, próstata,testículo, trato genito-urinário, esôfago, laringe,glioblastoma, neuroblastoma, estômago, pele,queratoacantoma, pulmão, carcinoma epidermóide, carcinomacelular grande, carcinoma celular pequeno, adenocarcinomapulmonar, osso, cólon, adenõma, pâncreas, adenocarcinoma,tiróide, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado,,carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinomada bexiga, carcinoma do fígado e passagens biliares,carcinoma do rim, distúrbios mielóides, distúrbioslinfóides de Hodgkin1S, células pilosas, cavidade bucal efaringe (oral), lábio, língua, boca, faringe, intestinodelgado, cólon-reto, intestino grosso, reto, cérebro esistema nervoso central e leucemia.
Outro aspecto da invenção é um método para tratamentode câncer compreendendo administração de um ou mais doscompostos descritos aqui a um paciente com câncer.
Angiogênese é caracterizada pela proliferação decélulas endoteliais para formar novos vasos sangüíneos(freqüentemente denominada nêovascularização). Inibição demitose de células endoteliais resulta em inibição deangiogênese. Outro aspecto da presente invenção, portanto,se refere à inibição de mitose indesejável, incluindoangiogênese indesejável. Uma doença mamária caracterizadapor mitose celular indesejável, conforme definido aqui,inclui, mas não está limitado a, estímulo excessivo ouanormal de células endoteliais (por exemplo,aterosclerose), tumores sólidos e metástase tumorígena,tumores benignos, por exemplo, hemangiomas, neuromasacústicos, neurofibromas, tracomas e granulomas piogênicos,mal funcionamento vascular, cicatrização anormal de.feridas, distúrbios inflamatórios e imunes, doença deBechet, artrite gotosa ou gota, angiogênese anormalacompanhada de artrite reumatóide, doenças da pele, talcomo psoríase, retinopatia diabética e outras doençasoculares angiogênicas, tais como retinopatia deprematuridade (fibroplasia retrolental), degeneraçãomacular, rejeição a enxerto de córnea, glaucoma neovasculare Síndrome de Osier Weber (Doença de Osier-Weber-Rendu) .
Outra angiogênese indesejada envolve processosnormais, incluindo ovulação e implante de uma blástula. Ascomposições descritas acima podem ser usadas como um agentepara controle de natalidade através de redução ou prevençãode vascularização uterina requerida para implante deembrião. Conseqüentemente, as composições descritas acimapodem ser usadas para bloquear a ovulação e implante de umablástula ou para bloquear a menstruação (induz àamenorréia).
Doenças associadas à mitose indesejável, incluindoneovascularização, podem ser tratadas de acordo com apresente invenção. Tais doenças incluem, mas não estãolimitadas a, doença ocular neovascular, retinopatiadiabética, retinopatia de prematuridade, rejeição a enxertode córnea, glaucoma neovascular e fibroplasiasretrolentais, queratoconjuntivite epidêmica, deficiência deVitamina A, uso excessivo de lente de contato, queratiteatópica, queratite superior límbica, queratite pterygiumsicca, síndrome de Sjogren, acne rosácea, filectenulose,sífilis, infecções por Mycobacteria, degeneração lipídica,queimaduras químicas, úlceras bacterianas, úlcerasfúngicas, infecções por Herpes simplex, infecções porHerpes zoster, infecções por protozoário, sarcoma deKaposi, úlcera de Mooren, degeneração marginal de Terrien,queratólise marginal, trauma, artrite reumatóide, lúpussistêmico, poliarterite, sarcoidose de Wegener, esclerite,doença de Steven-Johnson, penfigóide, queratotomia radial erejeição a enxerto de córnea.
Outras doenças associadas à mitose indesejável,incluindo neovascularização, podem ser tratadas de acordocom a presente invenção. Tais doenças incluem, mas nãoestão limitadas a, anemia de células falsiformes, sarcóide,pseudoxantoma elástico, doença de Paget, oclusão de veias,oclusão de artérias, doença obstrutiva da carótida,uveíte/vitrite crônica, doença de Lyme, lupus eritematososistêmico, doença de Eales, doença de Bechet, infecções quecausam uma retinite ou coroidite, histoplasmose ocularpresumida, doença de Best, miopia, manchas ópticas, doençade Stargart, pars planitis, descolamento crônico da retina,síndromes de hiperviscosidade, toxoplasmose e complicaçõespós-laser. Outras doenças incluem, mas não estão limitadasa, doenças associadas à rubeose (neovascularização da írise do ângulo) e doenças causadas por proliferação anormal detecido fibrovascular ou fibroeo, incluindo todas as formasde vítreo-retinopatia proliferativa, quer associadas ou nãoao diabetes.
Outro aspecto da invenção se refere ao tratamento dedoenças inflamatórias incluindo, mas não limitado a,estímulo excessivo ou anormal de células endoteliais (porexemplo, aterosclerose), tumores sólidos e metástasetumorígena, tumores benignos, por exemplo, hemangiomas,neuromas acústicos, neurofibromas, tracomas e granulomaspiogênicos, mau funcionamento vascular, cicatrizaçãoanormal de feridas, distúrbios inflamatórios e imunes,doença de Becheti artrite gotosa ou gota, angiogêneseanormal acompanhando artrite reumatóide, doenças da pele,tal como psoríase, retinopatia diabética e outras doençasangiogênicas oculares, tais como retinopatia deprematuridade (fibroplasia retrolental), degeneraçãomacular, rejeição a enxerto de córnea, glaucoma neovasculare síndrome de Osier Weber (doença de Osler-Weber-Rendu).Outras angiogêneses indesejadas envolvem processos normais,incluindo ovulação e implante de uma blástula.Conseqüentemente, as composições descritas acima podem serusadas para bloquear a ovulação e implante de uma blástulaou para bloquear a menstruaçãò (induz à amenorréia) .
Outro aspecto da invenção se refere à inibição daatividade da Aurora A em uma amostra biológica, em que ométodo compreende o contato da amostra biológica com oinibidor de Aurora A da fórmula I ou uma composição domesmo.
Outro aspecto da invenção se refere a um método deinibição de atividade de Aurora A em um paciente, em que ométodo compreende a administração, ao paciente, de umcomposto da fórmula I ou uma composição compreendendo oreferido composto.
Em outro aspecto da presente invenção, os compostos dafórmula I são inibidores mais potentes de Aurora Acomparado com Aurora B.
Outro aspecto da presente invenção se refere a ummétodo de tratamento ou prevenção de uma doença mediada porGSK-3 com um inibidor de GSK-3, em que o método compreendea administração, a um paciente que precisa de taltratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula I ou uma composição farmacêutica domesmo.
Os termos "doença mediada por GSK-3" ou "condiçãomediada por GSK-3", conforme usado aqui, significamqualquer doença ou outra condição ou estado prejudicial noqual GSK-3 é conhecida por desempenhar um papel. Taisdoenças ou condições incluem, sem limitação, diabetes, malde Alzheimer, doença de Huntington, mal de Parkinson,demência associada à AIDS, esclerose lateral amiotrófica(AML), esclerose múltipla (MS), esquizofrenia, hipertrofiade cardiomicete, reperfusão/isquemia e calvície.
Um aspecto da presente invenção se refere a um métodode enriquecimento de síntese de glicogênio e/ou redução dosníveis de glicose no sangue em um paciente que precisa domesmo, em que o método compreende a administração, aopaciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula I ou uma composição farmacêutica domesmo. Esse método é especialmente útil para pacientesdiabéticos. Outro método se refere à inibição da produçãode proteína Tau hiperfosforilada, o qual é útil nainterrupção ou retardo da progressão de mal de Alzheimer.Outro método se refere à inibição da fosforilação debeta.-catenina, o qual é útil para tratamento deesquizofrenia.
Outro aspecto da invenção se refere à inibição deatividade GSK-3 em amostra biológica, em que o métodocompreende o contato da amostra biológica com um inibidorde GSK-3 da fórmula I.
Outro aspecto da presente invenção se refere a ummétodo de inibição de atividade GSK-3 em um paciente, emque o método compreende a administração, ao paciente, de umcomposto da fórmula I ou uma composição compreendendo oreferido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a ummétodo de tratamento ou prevenção de uma doença mediada porCDK-2 com um inibidor de CDK-2, em que o método compreendea administração, a um paciente que precisa de taltratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula I ou uma composição farmacêutica domesmo.
Os termos "doença mediada por CDK-2" ou "condiçãomediada por CDK-2", conforme usado aqui, significamqualquer doença ou outra condição prejudicial na qual CDK-2é conhecida por desempenhar um papel. 0 termo "doençamediada por CDK-2" ou "condição mediada por CDK-2" tambémsignifica aquelas doenças ou condições que são aliviadasatravés de tratamento com um inibidor de CDK-2. Taiscondições incluem, sem limitação, câncer, mal de Alzheimer,restenose, angiogênese, glomerulonefrite, citomegalovírus,HIV, herpes, psoríase, aterosclerose, alopecia e doençasautoimunes, tal como artrite reumatóide, tal como édescrito, por exemplo, em Fischer, Ρ. M. e Lane, D. P.,Current Medicinal Chemistry, 7, 1213- 1245 (2000); Mani,S., Wang, C, Wu, K., Francis, R. e Pestell, R., Exp. Opin.Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D. W. e Garrett, M. D.,Current Opinion in Oncologic, Endocrine & MetabolicInvestigational Drugs, 2, 40-59 (2000) .
Outro aspecto da invenção se refere à inibição deatividade de CDK-2 em uma amostra biológica ou um paciente,em que o método compreende a administração, ao paciente, deum composto da fórmula I ou uma composição compreendendo oreferido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a ummétodo de tratamento ou prevenção de doenças mediadas porERK-2 com um inibidor de ERK-2, em que o método compreendea administração, a um paciente que precisa de taltratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula I ou uma composição farmacêutica domesmo.
Os termos "doença mediada por ERK" ou "condiçãomediada por ERKm, conforme usado aqui, significam qualquerdoença ou outra condição prejudicial na qual ERK podedesempenhar um papel. Os termos "doença mediada por ERK-2"ou "condição mediada por ERK-2" também significam aquelasdoenças ou condições que são aliviadas através detratamento com um inibidor de ERK-2. Tais condiçõesincluem, sem limitação, câncer, derrame, diabetes,hepatomegalia, doença cardiovascular, incluindo
cardiomegalia, mal de Alzheimer, fibrose cística, doençaviral, doenças autoimunes, aterosclerose, restenose,psoríase, distúrbios alérgicos incluindo asma, inflamação,distúrbios neurológicos e doenças relacionadas a hormônios.A proteína quinase ERK-2 e sua implicação em várias doençasforam descritas, por exemplo, em Bokemeyer et al. 1996,Kidney Int. 49, 1187; Anderson et al., 1990, Nature 343,651; Crews et al., 1992, Science 258, 478; Bjorbaek et al.,1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al. , 1994, Cell78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247;Raingeaud et al. 1996; Chen et al. , 1993 Proc. Natl. Acad.Sei. USA 90, 10952; Oliver et al. , 1995, Proc. Soe. Exp.Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260,1658; Frey e Mulder, 1997, Câncer Res. 57, 628; Sivaramanet al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al.,1997, Am. J. Respir. Cell MoI. Biol. 16, 589.
Outro aspecto da invenção se refere à inibição daatividade de ERK-2 em uma amostra biológica ou um paciente,em que o método compreende a administração, ao paciente, deum composto da fórmula I ou uma composição compreendendo oreferido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a ummétodo de tratamento ou prevenção de doenças mediadas porAKT com um inibidor de AKT, em que o método compreende aadministração, a um paciente que precisa de tal tratamento,de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Os termos "doença mediada por AKT" ou "condiçãomediada por AKT", conforme usado aqui, significam qualquerdoença ou outra condição prejudicial na qual AKT éconhecida por desempenhar um papel. Os termos "doençamediada por AKT" ou "condição mediada por AKT" tambémsignificam aquelas doenças OU condições que são aliviadasatravés de tratamento com um inibidor de AKT. Doenças oucondições mediadas por AKT incluem, mas não estão limitadasa, distúrbios proliferativos, câncer e distúrbiosneurodegenerativos. A associação de AKT, também conhecidacomo proteína quinase B, à várias doenças foi descrita, porexemplo, em Khwaja, A., Nature, páginas 33-34, 1990; Zang,q. Y., et al., Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al., TheJournal of Neuroscience, 20, 2000.
Outro aspecto da invenção se refere ã inibição deatividade de AKT em uma amostra biológica ou um paciente,em que o método compreende a administração, ao paciente, deum composto da fórmula I ou uma composição compreendendo oreferido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a ummétodo de tratamento ou prevenção de uma doença mediada porSrc com um inibidor de Src, em que o método compreende aadministração, a um paciente que precisa de tal tratamento,de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Os termos "doença mediada por Src" ou "condiçãomediada por Src", conforme usado aqui, significam qualquerdoença ou outra condição prejudicial na qual se sabe quedesempenha um papel. Os termos "doença mediada por Src" ou"condição mediada por Src" também significam aquelasdoenças ou condições que são aliviadas através detratamento com um inibidor de Src. Tais condições incluem,sem limitação, hipercalcemia, osteoporose, osteoartrite,câncer, tratamento sintomático de metástase óssea e doençade Paget. A proteína quinase Src e sua implicação em váriasdoenças foram descritas, por exemplo, em Soriano, Cell, 69,551 (1992); Soriano et al. , Cell, 64, 693 (1991);
Takayanagi, J. Clin. Invest, 104, 137 (1999); Boschelli,Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J.Clin. Invest, 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res.243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986);Bolen, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Câncer Res.,.76, 61 (1999) ; Lynch, Leucemia, 7, 1416 (1993) ; Wiener,Clin. Câncer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell GrowthDiff., 8, 269 (1997).
Outro aspecto da invenção se refere à inibição de atividade de Src em uma amostra biológica ou um paciente,em que o método compreende a administração, ao paciente, deum composto da fórmula I ou uma composição compreendendo oreferido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a ummétodo de tratamento ou prevenção de uma doença mediada porLck com um inibidor de Lck, em que o método compreende aadministração, a um paciente que precisa de tal tratamento,de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.Os termos "doença mediada por Lck" ou "condiçãomediada por Lck", conforme usado aqui, significam qualquerestado doentio ou outra condição prejudicial na qual sesabe que Lck desempenha um papel. Os termos "doença mediadapor Lck" ou "condição mediada por Lck" também significamaquelas doenças ou condições que são aliviadas através detratamento com um inibidor de Lck. Doenças ou condiçõesmediadas por Lck incluem, mas não estão limitadas a,doenças autoimunes, tais como rejeição a transplante,alergias, artrite reumatóide e leucemia. A associação deLck a várias doenças foi descrita, por exemplo, em Molinaet ai., Nature, 357, 161 (1992).
Outro aspecto da invenção se refere à inibição deatividade Lck em uma amostra biológica ou um paciente, emque o método compreende a administração, ao paciente, de umcomposto da fórmula I ou uma composição compreendendo oreferido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a ummétodo de tratamento ou prevenção de uma doença mediada porAbl com um inibidor de Abi, em que o método compreende aadministração, a um paciente que precisa de tal tratamento,de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Os termos "doença mediada por Abi" ou "condiçãomediada por Abi", conforme usado aqui, significam qualquerestado doentio ou outra condição prejudicial na qual sesabe que Abl desempenha um papel. Os termos "doença mediadapor Abi" ou "condição mediada por Abi" também significamaquelas doenças ou condições que são aliviadas através detratamento com um inibidor de Abl. Doenças ou condiçõesmediadas por Abl incluem, mas não estão limitadas a,leucemias, particularmente leucemia mielóide crônica. Aassociação de Abl a várias doenças foi descrita, porexemplo, em Druker et al., N. Engl. J. Med. 2001, 344,1038-1042.
Outro aspecto da invenção se refere à inibição deatividade Abl em uma amostra biológica ou um paciente, emque o método compreende a administração, ao paciente, de umcomposto da fórmula I ou uma composição compreendendo oreferido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a ummétodo de tratamento ou prevenção de uma doença mediada porcKit com um inibidor de cKit, em que o método compreende aadministração, a um paciente que precisa de tal tratamento,de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Os termos "doença mediada por cKit" ou "condiçãomediada por cKit", conforme usado aqui, significam qualquerestado doentio ou outra condição prejudicial na qual sesabe que cKit desempenha um papel. Os termos "doençamediada por cKit" ou "condição mediada por cKit" tambémsignificam aquelas doenças ou condições que são aliviadasatravés de tratamento com um inibidor de cKit. Doenças oucondições mediadas por cKit incluem, mas não estãolimitadas a, mastocitose/leucemia de mastócitos, tumorgastrintestinal estromal, Iinfoma de células T/assassinasnaturais sino-nasal, seminoma/disgerminoma, carcinoma datireóide, carcinoma pulmonar de células pequenas, melanomamaligno, carcinoma cístico da adenóide, carcinoma doovário, leucemia mielogênea aguda, linfoma anaplásico decélulas grandes, angiosarcoma, carcinoma endometrial,ALL/linfoma pediátrico de células T, carcinoma da mama ecarcinoma da próstata. A associação de cKit à váriasdoenças foi descrita, por exemplo, em Heinrich, et al., J.Clinicai Oncology 2002, 20, 1692-1703.
Outro aspecto da invenção se refere à inibição deatividade de cKit em uma amostra biológica ou um paciente,em que o método compreende a administração, ao paciente, deum composto da fórmula I ou uma composição compreendendo oreferido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a ummétodo de tratamento ou prevenção de uma doença mediada porFlt3 com um inibidor de Flt3, em que o método compreende aadministração, a um paciente que precisa de tal tratamento,de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
os termos "doença mediada por Flt 311 ou "condiçãomediada por Flt3", conforme usado aqui, significam qualquerestado doentio ou outra condição prejudicial na qual sesabe que Flt3 desempenha um papel. Os termos "doençamediada por Flt3" ou "condição mediada por Flt3" tambémsignificam aquelas doenças ou condições que são aliviadasatravés de tratamento com um inibidor de Flt3. Doenças oucondições mediadas por Fl t3 incluem, mas não estãolimitadas a, leucemia mielogênea aguda, leucemia delinhagem mista e leucemia linfocítica aguda. A associaçãode Flt 3 a várias doenças foi descrita, por exemplo, emSternberg e Licht, Curr. Opin Hematol. 2004, 12, 7-13.
Outro aspecto da invenção se refere à inibição deatividade de Flt3 em uma amostra biológica ou um paciente,em que o método compreende a administração, ao paciente, deum composto da fórmula I ou uma composição compreendendo oreferido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a ummétodo de tratamento ou prevenção de uma doença mediada porKDR com um inibidor de KDR, em que o método compreende aadministração, a um paciente que precisa de tal tratamento,de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Os termos "doença mediada por KDR" ou "condiçãomediada por KDR", conforme usado aqui, significam qualquerestado doentio ou outra condição prejudicial na qual sesabe que KDR desempenha um papel. Os termos "doença mediadapor KDR" ou "condição mediada por KDR" também significamaquelas doenças ou condições que são aliviadas através detratamento com um inibidor de KDR. Doenças ou condiçõesmediadas por KDR incluem, mas não estão limitadas a,carcinoma do pulmão, mama, trato gastrintestinal, rim,bexiga, ovário e endométrio, tumores intracraniais,incluindo glioblastoma multiforme, hemangioblastomaesporádico capilar, malignidades hematolõgicas, incluindolinfoma de células T, leucemia linfoblástica aguda, linfomade Burkitt e leucemia pró-mielocltica, degeneração macularrelacionada à idade, doença ocular herpética, artritereumatóide, isquemia cerebral e endometriose. A associaçãode KDR a várias doenças foi descrita, por exemplo, emFerrara, Endocrine Reviews 2004, 25, 581-611.
Outro aspecto da invenção se refere à inibição deatividade KDR em uma amostra biológica ou um paciente, emque o método compreende a administração, ao paciente, de umcomposto da fórmula X ou uma composição compreendendo o
referido composto.
o termo "paciente" inclui seres humanos e indivíduosveterinários.
o termo "amostra biológica", conforme usado aqui,inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos dasmesmas; preparados de uma enzima adequada para ensaio invitro; material de biópsia obtido de um mamífero ouextratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen,lágrimas ou outros fluidos sangüíneos ou extratos dosmesmos.
Uma quantidade eficaz para inibir proteína quinase,por exemplo, Aurora A, é uma quantidade que causa inibiçãomensurável da atividade de quinase quando comparado com aatividade da enzima na ausência de um inibidor. Qualquermétodo pode ser usado para determinar a inibição tal como,por exemplo, os Exemplos de Testagem Biológica descritosabaixo.
O termo "carreador, adjuvante ou veículofarmaceuticamente aceitável" se refere a um carreador,adjuvante ou veículo não-tóxico que pode ser administrado aum paciente, junto com um composto da presente invenção, eo qual não destrói a atividade farmacológica do mesmo.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem serusados nessas composições farmacêuticas são geralmenteconhecidos na técnica. Eles incluem, mas não estãolimitados a, permutadores de íons, alumina, estearato dealumínio, lecitina, proteínas de soro, tal como albumina desoro humano, substâncias tampões, tais como fosfatos,glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturasparciais de glicerídeo de ácidos graxos vegetais saturados,água, solventes, sais ou eletrólites, tais como sulfato deprotamina, hidrogeno fosfato de di-sódio, hidrogeno fosfatode potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, silicatos,sílica coloidal, tri-silicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias baseadas em celulose, polietilenoglicol, carbóxi metilcelulose de sódio, poliacrilatos,ceras, óleos, polímeros em blocos de polietileno-polióxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.Veículos farmaceuticamente aceitáveis podem conter misturasde mais de um excipiente nas quais os componentes e asproporções podem ser selecionados para otimizar ascaracterísticas desejadas da formulação incluindo, mas nãolimitado a, vida útil, estabilidade, carga do fármaco,local de distribuição, taxa de dissolução, auto-emulsificação, controle da taxa de liberação e local deliberação e metabolismo.
As composições da presente invenção podem seradministradas oralmente, parenteralmente, através deinalação, tópica, retal, nasal, bucal, vaginal,transdermicamente ou via um reservatório implantado. 0termo "parenteral", conforme usado aqui, inclui injeçõessubcutâneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intra-sinoviais, intra-esternais, intratecais,intra-hepáticas, intralesionais e intracranias ou técnicasde infusão. De preferência, as composições sãoadministradas oralmente, subcutaneamente,intraperitonealmente ou intravenosamente.
As formulações podem ser preparadas através de umavariedade de métodos conhecidos na técnica. Exemplos dastécnicas de formulação podem ser encontrados em publicaçõesda literatura e em textos tal como "Water-insoluble drugformulation", editado por Rong Liu, 2000, Interpharm Press.
Formas estéreis injetáveis das composições da presenteinvenção podem ser suspensões aquosas ou oleaginosas. Essassuspensões podem ser formuladas de acordo com métodosconhecidos na técnica usando agentes de dispersão ouumedecimento e agentes de suspensão adequados. Ospreparados injetáveis estéreis podem também ser uma soluçãoou suspensão estéril injetável em um diluente ou solventenão-tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como umasolução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventesaceitáveis que podem ser empregados estão água, solução deRinger e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso,óleos estéreis fixos são convencionalmente empregados comoum solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade,qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindomono-ou di-glicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tais comoácido oléico e derivados de glicerídeo, são úteis nopreparo de injetáveis, assim como os óleos naturaisfarmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ouóleo de mamona, especialmente em suas versõespolioxietiladas. Essas soluções ou suspensões oleosas podemtambém conter um diluente ou dispersante alcoólico decadeia longa, tal como carbóximetil celulose ou agentes dedispersão similares os quais são comumente usados naformulação de formas de dosagem farmaceuticamenteaceitáveis, incluindo emulsões e suspensões. Outrostensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans eoutros agentes de emuleificação tensoativos ouintensificadores de biodisponibilidade, os quais sãocomumente usados na fabricação de sólidos, líquidos ououtras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis podemtambém ser usados para fins de formulação.
As composições farmacêuticas da presente invençãopodem ser preparadas através de métodos conhecidos natécnica e podem ser oralmente administradas em qualquerforma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas nãolimitado a, cápsulas, tabletes, suspensões ou soluçõesaquosas. No caso de tabletes para uso oral, os veículoscomumente usados incluem, mas não estão limitados a,celuloses, lactose ou amido de milho. Agentes delubrificação, tal como estearato de magnésio, são tambémtipicamente adicionados. Para administração oral em umaforma de cápsula, diluentes ou veículos úteis incluemlactose e amidos de milho seco. Quando suspensões ousoluções aquosas são requeridas para uso oral, oingrediente ativo é combinado com agentes de emulsificaçãoe suspensão. Se desejado, determinados agentes adoçantes,flavorizantes ou de coloração podem também ser adicionados.
Alternativamente, as composições farmacêuticas dapresente invenção podem ser administradas na forma desupositórios para administração retal. Esses podem serpreparados usando métodos conhecidos na técnica incluindo,por exemplo, através de mistura do agente com um excipientenão-irritante adequado, o qual é sólido em temperaturaambiente, mas líquido em temperatura retal e, portanto,derreterá no reto para liberação do fármaco. Tais materiaisincluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietilenoglicóis.As composições farmacêuticas da presente invençãopodem também ser administradas topicamente, especialmentequando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãosprontamente acessíveis através de aplicação tópica,incluindo doenças dos olhos, da pele, das vias aéreas ou dotrato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadassão prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ouórgãos usando métodos conhecidos na técnica. Por exemplo,aplicação tópica ao trato intestinal inferior pode serrealizada em uma formulação de supositório retal (vejaacima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastrostopicamente transdérmicos podem também ser usados.
Para aplicações tópicas ou transdérmicas, ascomposições farmacêuticas podem ser formuladas através demétodos conhecidos na técnica em uma pomada ou baseadequada contendo o componente ativo suspenso ou dissolvidoem um ou mais veículos. Veículos para administração tópicados compostos da presente invenção são bem conhecidos natécnica e incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral,petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol,polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera deemulsificação e água. Alternativamente, as composiçõesfarmacêuticas podem ser formuladas em uma loção ou cremeadequado contendo os componentes ativos suspensos oudissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamenteaceitáveis. Veículos adequados incluem, mas não estãolimitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitan,polisorbato 60, cera de cetil ésteres, álcool cetearílico,-2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podemser formuladas através de métodos conhecidos na técnicacomo suspensões micronizadas ou nanoméricas em soluçãoestéril isotônica com pH ajustado ou, de preferência, comosoluções salinas isotônicas estéreis com pH ajustado, comou sem um conservante, tal como cloreto de benzalcônio.Alternativamente, para usos oftálmicos, as composiçõesfarmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada, tal comopetrolato.
As composições farmacêuticas da presente invençãopodem também ser administradas através de aerossol nasal ouinalação. Tais composições são preparadas de acordo com osmétodos bem conhecidos na técnica de formulaçãofarmacêutica e podem ser preparadas como suspensões ousoluções salinas, opcionalmente empregando álcool benzílicoou outros conservantes adequados, promotores de absorçãopara intensificar a biodisponibilidade, fluorocarbonetose/ou outros agentes de solubilização ou dispersãoconvencionais.A presente invenção pode ser usada para tratar doençasinf lamatórias ou imuno-mediadas em seres humanos ouanimais, em que as doenças inflamatórias ou imuno-mediadasincluem, mas não estão limitadas a, artrite reumatóide,osteoartrite, colite ulcerativa, doença de Crohn, úlcera deMooren, artrite, sarcoidose, doença inflamatória ou imune-mediada do intestino, lúpus sistêmico, síndrome de Wegener,doença de Stevens-Johnson, doença de Behcet, penfigóide,doença de Lyme, asma ou síndrome da imuno deficiênciaadquirida.
A presente invenção pode ser usada para tratar doençasinfecciosas em seres humanos ou animais, em que as doençasinfecciosas incluem, mas não estão limitadas a, sífilis,infecção bacteriana, infecção Micobacteriana, úlcerabacteriana, úlcera fúngica, infecção por Herpes simplex,infecção por Herpes zoster, infecção por protozoário,infecção por Bartonellosis ou toxoplasmose.
A presente invenção pode ser usada para tratar doençassangüíneas ou do vaso sangüíneo em seres humanos ouanimais, em que as doenças sangüíneas ou do vaso sangüíneoincluem, mas não estão limitadas a, oclusão de veias,oclusão arterial, doença obstrutiva da carótida,poliarterite, aterosclerose, doença de Osler-Weber-Rendu,anemia de células falsiformes, leucemia, doença neoplásicaaguda ou crônica da medula Óssea, hemangiomas,telangiectasia hereditária hemorrágica, doença da medulaóssea, anemia, coagulação sangüínea deficiente oualargamento dos nódulos linfáticos, fígado ou baço. Apresente invenção pode também ser usada para tratar doençaneoplásica crônica da medula óssea, em que essa doençainclui, mas não está limitada a, mieloma múltiplo esíndrome mielodisplásica.
A presente invenção pode ser usada para tratarcondições da pele em seres humanos ou em animais, em que ascondições da pele incluem, mas não estão limitadas a,cicatrização anormal de feridas, acne rosácea, queimadurasquímicas da pele, dermatite ou psoríase.
Além disso, a invenção pode ser usada para tratar umavariedade de sintomas pós-menopausa, osteoporose, doençacardiovascular, angiogênese do miocárdio, neovascularizaçãode placas, articulações hemofílicas, angiofibroma,granulação de feridas, adesões intestinais, escleroderma,cicatrizes hipertróficas; isto é, quelóides. Ela é tambémútil no tratamento de doenças que têm a angiogênese comouma conseqüência patológica, tal como doença porarranhadura de gato e úlceras por Helicobacter pylori. Ainvenção pode também ser usada para tratar mal deAlzheimer, para reduzir a incidência de derrame e como umaalternativa às terapias anteriores de reposição deestrogênio. Os compostos da presente invenção podemtrabalhar através de vias bioquímicas estrogênicas e não-estrogênicas.
Conseqüentemente, os compostos da presente invençãopodem ser usados para tratar endometriose. Endometriose é ocrescimento anormal de células endometriais; as mesmascélulas que revestem o útero, as quais são trocadasmensalmente no processo menstrual. Células endometriaisinstáveis podem se posicionar na parte inferior do abdomeem áreas tais como cul-de-sac, o septo reto-vaginal, oestômago, os tubos falopianos, os ovários e a bexiga.
Durante a menstruação, o revestimento normal do útero étrocado e expelido através da vagina, mas tecidotransplantado endometrial não tem nenhum meio de sair docorpo; antes, o tecido endometrial e as células aderem ecrescem onde posicionados. Os resultados são sangramentointerno, inflamação e formação de cicatrizes. Uma dasconseqüências graves de cicatrização endometrial é ainfertilidade. Os crescimentos endometriais são geralmentenão malignos ou cancerígenos. Dentre outras complicações,os crescimentos podem romper e podem disseminar aendometriose para novas áreas da parte inferior do abdome.
Endometriose é uma doença progressiva. Os crescimentos oulesões são primeiro observados como vesículas claras,então, tornam-se vermelhos e finalmente progridem paralesões pretas durante um período de sete a dez anos.
Além disso, os compostos da presente invenção podemser formulados para aumentar a biodisponibilidade docomposto através de métodos bem conhecidos por aqueleshabilitados na técnica. Os métodos de formulação doscompostos da presente invenção e exemplos das formulaçõessão descritos em "Water-Insoluble Drug Formulation" RongLiu editor, CRC Press LLC, 2000, o qual é incorporado aquipor referência em sua totalidade.
Formulações consideradas como parte da presenteinvenção incluem formulações de nanopartículas feitasatravés de métodos de precipitação controlada e através demétodos divulgados no Pedido de Patente U.S. No. 10/3 92.4 03(Publicação No. 2004/0033267), o qual é aqui incorporadopor referência em sua totalidade. Excipientes comuns parananopartículas conhecidos na técnica incluem água, agentesde tensoativos, tais como polímeros de açúcar (celulosemodificada) e detergentes e também, opcionalmente,conservantes tais como sais de benzalcônio, ácido benzóicoou sais do mesmo ou parabenos. Através de formação denanopartículas, as composições divulgadas aqui têmbiodisponibilidade aumentada. De preferência, as partículasdos compostos da presente invenção têm um tamanho médio departícula eficaz de menos do que cerca de 2 mícrons, menosdo que cerca de 1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm,menos do que cerca de 1700 nm, menos do que cerca de 1600nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca de1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cercade 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do quecerca de 1000 nm, menos do que cerca de 900 nm, menos doque cerca de 800 nm, menos do que cerca de 700 nm, menos doque cerca de 6 00 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos doque cerca de 400 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos doque cerca de 250 nm, menos do que cerca de 2 00 nm, menos doque cerca de 150 nm, menos do que cerca de 100 nm, menos doque cerca de 75 nm ou menos do que cerca de 5 0 nm, conformemedido através de métodos de dispersão luminosa,microscopia ou outros métodos apropriados bem conhecidospor aqueles habilitados na técnica. Preparados emnanoparticula podem ser incorporados em muitas dasabordagens de formulação descritas aqui incluindo, porexemplo, suspensões ou cremes ou pastas para administraçãotópica ou transdérmica ou suspensões ou pós ou tabletes oucápsulas ou pelotas para supôsitórios ou para administraçãooral, suspensões para formulações injetáveis estéreis eformulações poliméricas.Os compostos que compõem a presente invenção podem serincorporados em polímeros biodegradáveis ou não-biodegradáveis que permitem a liberação controlada docomposto. Os polímeros podem ser implantados de modo que ofármaco seja distribuído parenteralmente através do corpoou os polímeros com os compostos que compõem a presenteinvenção podem ser implantados na proximidade do tumor. Umarevisão de polímeros para distribuição controlada dofármaco pode ser encontrada, por exemplo, em "BiodegradablePolimers as Drug Delivery Systems, Chasin M e Langer R(eds), New York, Mareei Dekker, 1990, o qual é incorporadoaqui por referência em sua totalidade. Outra revisão podeser encontrada em "Handbook of Biodegradable Polimers", D.Weseman, J. Kost e A. Domb, Taylor & Francis, 1998, o qualé incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Um "derivado ou pró-fármaco farmaceuticamenteaceitável" significa qualquer sal, éster, amido, sal de uméster ou amido ou outro derivado farmaceuticamenteaceitável de um composto da presente invenção o qual,quando administrado a um recipiente, é capaz de fornecer,direta ou indiretamente, um composto da presente invençãoou um metabólito inibitoriamente ativo ou um resíduo domesmo. Derivados ou pró-fármacos particularmentefavorecidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidadedos compostos da presente invenção quando tais compostossão administrados a um paciente (por exemplo, permitindoque um composto oralmente administrado seja maisprontamente absorvido no sangue) ou os quais intensificam adistribuição do composto precursor a um compartimentobiológico (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) comrelação à espécie precursora.
Pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis doscompostos da presente invenção incluem, sem limitação, osderivados a seguir dos presentes compostos: ésteres,ésteres de aminoácido, amidas de aminoácido, ésteres defosfato, sais de metal, ésteres de sulfonato, carbamatos eamidas.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos dapresente invenção incluem aqueles derivados de ácidos ebases inorgânicas e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis.Exemplos de sais de ácido adequados incluem acetato,adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzeno-sulfonato,bi-sulfato, butirato, citratõ, canforato, cânfor-sulfonato,ciclopentanopropionato, digluconato, dodecil-sulfato,etano-sulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato,glicerofosfato, glicolato, hemi-sulfato, heptanoato,hexanoato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidróxietano-sulfonato, lactato, maleato, malonato, metano-sulfonato, 2-naftaleno-sulfonato, nicotinato, nitrato,oxalato, palmoato, pectinato, perssulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato,salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato,toeilato e undecanoato. Outros ácidos, tal como oxálico,embora não sejam em si farmaceuticamente aceitáveis, podemser empregados no preparo de sais úteis como intermediáriosna obtenção dos compostos da invenção e seus sais de adiçãode ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Sais derivados de bases apropriadas incluem sais demetal alcalino (por exemplo, sódio e potássio), metalalcalino terroso (por exemplo, magnésio) , amÔnio e N+(C1.*alquila)4. A presente invenção também considera aquaternização de quaisquer grupos básicos contendonitrogênio dos compostos divulgados aqui. Água ou produtossolúveis ou dispersíveis em óleo podem ser obtidos atravésde tal quaternização.
A quantidade do inibidor de proteína quinase que podeser combinada com os materiais carreadores para produziruma forma de dosagem única Variará dependendo do pacientetratado e do modo de administração em particular. Depreferência, as composições serão formuladas de modo queuma dosagem de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/dia doinibidor possa ser administrada a um paciente que recebeeseas composições.
Deve ser entendido também que uma dosagem e regime detratamento específico para qualquer paciente em particulardependerão de uma variedade de fatores, incluindo aatividade do composto específico empregado, a idade, o pesocorporal, saúde geral, sexo, dieta, momento deadministração, taxa de excreção, combinação do fármaco e ojulgamento do médico que fa* o tratamento e a gravidade dadoença que está sendo tratada em particular. A quantidadedo inibidor também dependerá quando do composto emparticular na composição. Dependendo da condição particularmediada pela proteína quinase a ser tratada ou prevenida,agentes terapêuticos adicionais, os quais são normalmenteadministrados para tratar ou prevenir tal condição, podemser administrados junto com os inibidores da presenteinvenção. Por exemplo, no tratamento de câncer, outrosinibidores de quinase, agentes quimioterapêuticos, agentesanti-angiogênese, agentes anti-náusea, fatores deestimulação de colônia ou outros agentes antiproliferativospodem ser combinados com os presentes compostos para tratarcâncer, conforme é conhecido na técnica. Esses agentesincluem, sem limitação, bevacizumab, adriamicina,dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracila,topotecan, taxanos, interferons e derivados de platina.Outros exemplos de agentes com os quais os inibidoresda presente invenção podem também ser combinados incluem,sem limitação, agentes para o tratamento de diabetes, taiscomo insulina ou análogos de insulina, na forma injetávelou para inalação, glitazonas, inibidores de alfaglicosidase, biguanidas, sensibilizadores de insulina esulfonil uréias; agentes anti-inflamatórios, tais comocorticosteróides, bloqueadores de TNF, IL-I RA,azatioprina, ciclofosfamida e sulfasalazina; agentesimunomoduladores e imunossupressores, tais comociclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato demofetila, interferons, corticosteróides, ciclofofamida,azatioprina e sulfasalazina; fatores neurotróficos, taiscomo inibidores de acetilcolinesterase, inibidores da ΜΑΟ,interferons, anti-convulsivantes, bloqueadores do canal deíons, riluzola e agentes anti-Parkinsonianos; agentes paratratamento de doença cardiovascular, tais como betabloqueadores, inibidores de ACE, diuréticos, nitratos,bloqueadores do canal de cálcio e estatinas; agentes paratratamento de doença hepática, tais como corticosteróides,colestiramina, interferons e agentes anti-virais; agentespara o tratamento de distúrbios sangüíneos, tais comocorticosteróides, agentes anti-leucêmicos e fatores decrescimento; anticorpos terapêuticos, tal como bevacizumab;e agentes para o tratamento de distúrbios deimunodeficiência, tal como gama globulina.
Esses agentes adicionais podem ser administradosseparadamente a partir de uma composição contendo inibidorde proteína quinase ou como parte de um regime de dosagemmúltipla. Alternativamente, esses agentes podem ser partede uma forma de dosagem única, misturados junto com oinibidor de proteína quinase da presente invenção em umacomposição única.
Os compostos da presente invenção podem existir nasformas tautoméricas alternativas, por exemplo, como ostautômeros mostrados abaixo. A menos que de outro modoindicado, a representação de qualquer tautômero se destinaa incluir quaisquer outros tautômeros.
<formula>formula see original document page 61</formula>
Em uma modalidade, a presente invenção fornece umcomposto de fórmula I ou um derivado ou pró-fármacofarmaceuticamente aceitável do mesmo,Fórmula I
em que:
Rx e Ry são independentemente selecionados do grupoconsistindo de -T-R3 e -L-Z-R3;
Q- é selecionado do grupo consistindo de -CR6 =CR6; em que 0 referido -CR6" =CR6" - pode ser uma
ligação dupla eis ou trans ou uma mistura dos mesmos;R1 é -T- (Anel D) ;
o Anel D é um anel monocíclico de 5-7 membros ou anelbicíclico de 8-10 membros selecionado do grupo consistindode arila, heteroarila, heterociclila e carbociclila, oreferido anel de heteroarila ou heterociclila tendo 1-4heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindo denitrogênio, oxigênio e enxofre, em que cada carbonosubstituível no anel do Anel D é independentementesubstituído por oxo, -T-R5 ou -V-Z-R5 e cada nitrogêniosubstituível no anel do Anel D é independentementesubstituído por -R4;
T é uma ligação de valência ou -(C(R6l)2)-A-;
A é uma ligação de valência ou uma cadeia Ci-C3alquilideno em que uma unidade de metileno da referidacadeia Ci-3 alquilideno é opcionalmente substituída por -O--S-, -N (R4) - / "CO-, - CONH- , -NHCO-, -SO2 -, -SO2NH-, -NHSO2 -, -CO2 -, -OC(O)-, -OC(O)NH- OU -NHCO2-;
Z é uma cadeia C^4 alquilideno;
L é selecionado do grupo consistindo de -O-, -S-, -SO--SO2-, -N(R6)SO2 -, -SO2N(Re)-, -N(Rs)-, "CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(Re)-, -N(R6)SO2N(Re)-, -N(R6)N(Re)-, -C(O)N(Re)-, -OC(O)N(Re)-, -C(R6)2O-, -C(R5)2-,-C(Re)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(Re)-, -C(R6)2N(Re)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(Re) 2N(Re)C(0)0-, -C(R6)=NN(Re)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(Re)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(Re)- e -C(Re)
2N(R6) CON(Re) -;
R2 e R2' são independentemente selecionados do grupoconsistindo de -R e -T-W-R6 ou R2 e R2', tomados juntos comseus átomos intervenientes, formam um anel fundido,insaturado ou parcialmente ineaturado de 5-8 membros, tendo0-3 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindode nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que cada carbonosubstituivel no anel do referido anel fundido formado porR2 e R2' é independentemente substituído por halo, oxo, -CNi-NO2, R7 ou -V-R6 e cada nitrogênio substituivel no anel doreferido anel formado por R2 e R2' é independentementesubstituído por -R4;
R3 é selecionado do grupo consistindo de -R, -halo, -0R, -C (= 0) R, -CO2R, -COCOR, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2 R, "SR, -N(R4)2, " CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -0C(-0)R, -N(R7)COR, -N (R7) CO2 (C1 _6 alifático), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2,-C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7) SO2 N(R7)2, -N(R4)SO2R e -OC(= 0)N(R)2 ;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupoopcionalmente substituído selecionado do grupo consistindode Cx-6 alifático, C«.10 arila, um anel heteroarila tendo 5-átomos no anel e um anel heterociclila tendo 5-10 átomos
no anel;cada R4 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de -R7, -COR7, -CO2 (C1^ alifático opcionalmentesubstituído), -CON(R7)2 e -SO2R7;
cada R5 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de -R, halo, - 0R, -C(=0)R, -CO2R, -C0C0R, -NO2, -CN, -S(O)R, -SO2 R, -SR, -N(R4)2, - CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -0C( = 0)R5 -N(R4)COR5 -N(R4)CO2 (Ci-6 alifáticoopcionalmente substituído), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-0R, -N(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R eOC ( =0) N (R4 ) 2 ;
V é selecionado do grupo consistindo de -0-, -S-, -SO--SO2-, - N(R6)SO2-, -SO2N(Rs)-, -N (R6) - , -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, - N(R6)CON(Rs)-, -N(R6)SO2N(Rs)-, -N(R6)N(Re)-, -C(0)N(R6)-, -0C(0)N(R6)-, - C(R6) 20-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(Rs)-,C(R6)2N(Rs)- , -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(Rs)-, -C(R6)=N-O-, - C (R6 ) 2Ν (R6 ) N (R6) - , -C(R6)2N(R6)SO2N(Re)- e -C(R6)2N(R6)CON(Re)-;
W é selecionado do grupo consistindo de -C(R6)2O-,C(R^)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(Re)-, -C(R6)2N(Re)-, "CO-, -CO2-, - C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(Re)-,-C(R6)2N(Re) CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, - C(R6)=NN(Re)-, -C(Re)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(Re)-, -C(Re)2N(R6)SO2N(Re)-, -
C(R6)2N(R6)CON(Re)- e -CON(Re)-;
cada R6 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio e um grupo C1- alifáticoopcionalmente substituído ou dois grupos R6 no mesmo átomode nitrogênio podem ser tomados junto com o átomo denitrogênio para formar um anel de heterociclila ouheteroarila de 3-6 elementos;
cada R6' é independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio e um grupo C1- alifático ou doisR6' no mesmo átomo de carbono são tomados juntos paraformar um anel carbocíclico de 3-8 membros;
cada Re" é independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio, um grupo C1- alifático,halogênio, arila opcionalmente substituída e heteroarilaopcionalmente substituída ou dois R6" nos átomos de carbonoadjacentes são tomados juntos para formar um anelcarbocíclico de 5-7 membros;
e cada R7 é independentemente selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio e um grupo C1^ alifáticoopcionalmente substituído ou dois R7 no mesmo nitrogêniosão tomados juntos com o nitrogênio para formar um anel deheterociclila ou heteroarila de 5-8 membros.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece umcomposto de fórmula Ia ou um derivado ou pró-fármacofarmaceuticamente aceitável do mesmo,
<formula>formula see original document page 66</formula>
em que R2, R2', Rx, Ry e R1 são conforme definido na fórmulaI; Qa é eis ou trans -CR6"=aCR6"- ou uma mistura dos mesmos;e cada R6" é independentemente selecionado de hidrogênio,metila, halogênio, arila opcionalmente substituída eheteroarila opcionalmente substituída.
Em muitas modalidades, a invenção proporcionacompostos da fórmula Ia em que Qa é trans -CRS"=CR6"-.
Em outra modalidade, a presente invenção proporcionaum composto da fórmula Ib ou um derivado ou pró-fármacofarmaceuticamente aceitável do mesmo,<formula>formula see original document page 67</formula>
em que R2, R2, Rx, Ry e R1 são conforme definido na fórmulaI e Qb é ---------
Grupos Rx preferidos nos compostos das fórmulas I, Ia,Ib, II, Ha e IIb incluem hidrogênio, alquila, amino,nitro, alquil- ou dialquilamino, acetamido ou um grupo Ci-4alifático, tal como metila, etila, ciclopropila ouisopropila e, ainda mais preferivelmente, hidrogênio eamino.
Grupos Ry preferidos nos compostos das fórmulas I, Ia,Ib, II, IIa e IIb incluem -T-R3 ou -L-Z-R3, em que T é umaligação de valência ou uma alquila (1-6 carbonos decomprimento, ramificada ou não ramificada) ou alqueno (1-6carbonos de comprimento, ramificada ou não ramificada), L é_0-, -s-, -C(R)2O-, -CO-, C(O)N(Rs)- ou -N (R4) - e R3 é -R, -N(R4)2 ou 0R. Grupos Ry preferidos incluem anéis deheteroarila ou heterocíclicos não-aromáticos de 5-6membros, tais como 2-piridila, 3-pirididila, 4-piridila,pirrolidinila, piperidinila, morfolinila,hidróxipiperidinila, N-(4-hidróxipiperidin)-ila, O-(4-piperidinila) , piperazinila, alquilpiperazinila ou 4-metilpiperazinila, N-acetilpiperizinila, N-alquilcarboxamidopiperizinila, N-(metil-sulfona)piperizinila, tiofeno, furano, tetrahidrofurano,ciclo [2.2.1]heptenila; Cl6 alifático, tal como metila,etila, ciclopropila, isopropila ou t-butila;alcóxialquilamino, tal como metóxietilamino; alcóxialquila,tal como metóximetila ou metóxietila; amino, alquil- oudialquilamino, tais como etilamino ou dimetilamino; alquil-ou dialquilaminoalcóxi, tal como dimetilaminopropilóxi ;acetamido; alcóxicarbonila; alquil- edialquilamidocarbonila; e fenila opcionalmente substituída,tal como fenila ou halo-fenila substituída. Paranitrogênios de amina, o N pode estar na forma de baselivre, um sal ou sal quaternário farmaceuticamenteaceitável. A presente invenção considera que R3 pode estarpreso a L ou T junto com o heteroátomo ou qualquer átomo noanel onde existe um hidrogênio disponível para a fixação doanel.R2 e R2' podem ser tomados juntos para formar um anelfundido, assim, proporcionando um sistema de anel biciclicocontendo um anel de pirazola. Anéis fundidos preferidosincluem benzo, pirido, pirimido, um anel carbocicloparcialmente insaturado de 6 elementos, em que o referidoanel fundido é opcionalmente substituído. Anéis de 5elementos fundidos são também considerados e incluem, masnão estão limitados a, pirrolo, tetrahidrofurano,tetrahidrotiofurano, imidazolidina e pirazolidina. Essessão exemplificados nos compostos da fórmula I a seguirtendo um sistema de anel biciclico contendo pirazola, mastambém se aplicam a compostos das fórmulas Ia e Ib:<formula>formula see original document page 70</formula>
Substituintes preferidos nos anéis R2/R2' fundidosincluem um ou mais dos seguintes: -halo, -N(R4)2, -C1-3alquila, -Ci-3 haloalquila, -NO2, -0(Ci-3 alquila), - C02(C1-3alquila), -CN, -SO2 (Ca.3 alquila), -SO2NH2, -OC(O)NH2, -NH2S02(C1-3 alquila), -NHC(O) (C1^ alquila), -C(O)NH2 e -C0(Ci-3 alquila), em que (C10 alquila) é, ainda maispreferivelmente, metila.
Quando o sistema de anel de pirazola é monocíclico,grupos R2 preferidos incluem hidrogênio, Ci-4 alifático,alcoxicarbonila, fenila (não) substituída, hidroxialquila,aicoxialquila, aminocarbonila, mono- oudialquilaminocarbonila, aminoalquila, alquilaminoalquila,dialquilaminoalquila, fenilaminocarboniIa e (N-heterociclil)carbonila. Exemplos de tais substituintes R2preferidos incluem metila, ciclopropila, etila, isopropila,propila, t-butila, ciclopentila, fenila, CO2H, CO2CH3,CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH2Ph,CH2 CH2 CH2NH2 , CH2CH2 CH2NHCOOC (CH3) 3 , CONHCH (CH3) 2 ,CONHCH2CH=CH2, CONHCH2CH2OCH3, CONHCH2Ph, CONH (ciclohexila) ,CON(Et)2, CON(CH3)CH2Ph, CONH (n-C3H7) , CON(Et)CH2CH2CH3,CONHCH2CH(CH3)2, CON (n-C3H7) 2, CO(3-metóximetilpirrolidin-1-ila) , CONH(3-tolila) , CONH(4-tolila) , CONHCH3, CO(morfolin-1-ila), CO(4-metilpiperazin-l-ila), CONHCH2CH2OH, CONH2 eCO(piperidin-l-ila). Um grupo R2' preferido é hidrogênio.
Quando o Anel D das fórmulas I, Ia ou Ib émonocíclico, grupos Anel D preferidos incluem fenila,piridila, piridazinila, pirimidinila e pirazinilaopcionalmente substituída.
Quando o Anel D das fórmulas I, Ia ou Ib é bicíclico,grupos de Anel D bicíclico opcionalmente substituídoincluem naftila, tetrahidronaftila, indanila,benzimidazolila, quinolinila, indolila, isoindolila,indolinila, benzo[b]furila, benzo[b]tiofenila, indazolila,benzothiazolila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila,quinoxazolinila, 1,8-naftiridinila e isoquinolinila.
No Anel D das fórmulas I, Ia ou Ib, substituintes T-R5ou V-Z -R5 preferidos incluem -halo, -CN, -NO2, -N(R4)2, umgrupo Ci-s alifático opcionalmente substituído, -OR, -C(O)R,-CO2R, - CONH (R4) , -N(R4)COR, -N(R4)CO2R, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R, -N(R6)COCH2 N(R4)2, -N(R6)COCH2CH2N(R4)2 e -N(R6)COCH2CH2CH2 N(R4)2, em que R é selecionado dehidrogênio, C1-S alifático, fenila, um anel de heteroarilade 5-6 elementos ou um anel heterocíclico de 5-6 elementos.
Substituintes R5 mais preferidos incluem -Cl, -Br, -F, -CN,-CF3, -COOH, - CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2 (n-propila) , -NHSO2 (isopropila) , -NHCOEt, -nhcoch2nhch3, -nhc0ch2n(ç02t-Bu) ch3, -nhcoch2n(ch3) 2,NHCoCH2CH2 N(CH3)2, NHCOCH2CH2CH2N (CH3)2, -NHCOCciclopropila) ,-NHCO(isobutila), -NHCOCH2 (morfolin-4-ila) ,NHCOCH2CH2 (morfolin-4-ila) , -NHCo-CH2CH2CH2 (morfolin-4-ila) ,-NHCO2 (t-butila) , -NHiC1.* alifático), tal como - NHMe, -N(Ci-- 4 alifático) 2 / tal como -NMe2, OH, -0(Ci-C4 alifático), talcomo -OMe, Ci-4 alifático, tais como metila, etila,ciclopropila, isopropila ou t-butila e -CO2 (Ci-4alifático).
Compostos de fórmula I preferidos têm uma, duas, três,quatro, cinco ou todas as características selecionadas dogrupo consistindo de:(a) Rx é hidrogênio, nitro, amino, alquil- ou
dialquilamino, acetamido ou um grupo C1^ alifático;
(b) Ry é -T-R3 ou -L-Z-R3, em que T é uma ligação de
valência ou -(C(R6')2)- e R3 6 -R, -N(R4)2, -OR ou -CO2R;
(c) R1 é -T-(Anel D), em que T é uma ligação de
valência ou -(C(R61)2)-;
(d) 0 Anel D é um anel de arila ou heteroarila
monocíclico opcionalmente substituído de 5-7 membros ou um
bicíclico 8-10 membros;
(e) R2 é -R ou -T-W-R6 e R2' é hidrogênio ou R2 e R2'são tomados juntos para formar um benzo anel opcionalmente
substituído; e
(f) cada R6 é independentemente hidrogênio, um grupoCi-4 alifático, halogênio, arila opcionalmente substituídaou heteroarila opcionalmente substituída.
Compostos da fórmula I ainda mais preferidos têm uma,duas, três, quatro, cinco, seis ou todas as característicasselecionadas do grupo consistindo de:
(a) Ry é -T-R3 ou -L-Z-R3, em que T é uma ligação devalência ou -(C(R6l)2)- e R3 é -R, -0R, -N(R4)2 ou -CO2R, emque R é hidrogênio, Ci-6 alifático, heterociclila de 5-6membros, arila de 6 elementos ou heteroarila de 5-6membros;
(b) R1 é -T- (Anel D) , em que T é uma ligação devalência ou - (C (R6') 2) -;
(c) Anel D é um anel arila ou heteroarila monocíclicode 5-6 membros ou bicíclico de 8-10 membros opcionalmentesubstituído;
(d) R2 é -R e R2 é hidrogênio, em que -R é,independentemente, hidrogênio ou um grupo opcionalmentesubstituído selecionado do grupo consistindo de C1alifático, C6-I0 arila, um anel heteroarila tendo 5-10átomos no anel e um anel heterociclila tendo 5-10 átomos noanel;
(e) L é -0-, -S-, -N(R4) - ou -C(O)N(Re)-;
(f) Q1 é trans -CR6m=CR6"- ou; e
(g) cada R6" é independentemente hidrogênio, metila,halogênio, arila opcionalmente substituída ou heteroarilaopcionalmente substituída.
Compostos ainda mais preferidos da fórmula I têm uma,duas, três, quatro, cinco ou todas as característicasselecionadas do grupo consistindo de:
(a) Rx é hidrogênio, metila, etila, propila,ciclopropila, isopropila, amino, dimetilamino, metilamino,nitro ou acetamido;
(b) Ry é selecionado de 2-piridila, 4-piridila,pirrolidinila, piperidinila, morfolinila,hidrôxipiperidinila, N-(4-hidróxipiperidin)-ila, O- (4-piperidinila), piperazinila, alquilpiperazinila, 4-alquilpiperazinila, metila, etila, ciclopropila,
isopropila, t-butila, alcóxialquilamino, alcóxialquila,alquil- ou dialquilamino, alquil- ou dialquilaminoalcóxi,acetamido, fenila opcionalmente substituída, metóximetila,
-CO2R e -C(O)N(R6)ZR;
(c) R1 é -T-(Anel D), em que T é uma ligação de
valência e o Anel D é um anel de arila ou heteroarila de 5-6 membros, em que o Anel D é opcionalmente substituído porum a dois grupos selecionados de -halo, CF3, -CN, -NO2, -N(R4)2 , grupo Ci-6 alifático opcionalmente substituído, -OR, -CO2R, -CONH (R4), -N(R4)COR, -N(R4)SO2R,N(R4)COCH2N(R6)2, -N(R4)COCH2CH2N(R6)2 e -N(R4)COCH2CH2CH2N(R6)2;
(d) R2 é hidrogênio ou um Ci-6 alifático substituído ounão substituído;
(e) Q1 é trans -CR6n=CR6"- ou ; e
(f) cada R6 é independentemente hidrogênio, metila,cloro ou flúor.
Compostos particularmente mais preferidos da fórmula Itêm uma, duas, três, quatro, cinco ou todas ascaracterísticas selecionadas do grupo consistindo de:(a) Rx é hidrogênio ou amino;
(b) Ry é selecionado de 2-piridila, 4-piridila,pirrolidinila, piperidinila, morfolinila,hidróxipiperidinila, N-(4-hidróxipiperidin)-ila, O-(4-piperidinila), piperazinila, alquilpiperazinila, 4-alquilpiperazinila, alcóxialquilamino, alcóxialquila,alquil- ou dialquilamino, alquil- ou dialquilaminoalcóxi,fenila opcionalmente substituído, -CO2R e -C(O)NHZR;
(c) R1 é T-(Anel D), em que T é uma ligação devalência e o Anel D é um anel arila ou heteroarila de 5-6elementos, em que o Anel D é opcionalmente substituído porum a dois grupos selecionados de -halogênio, -CN, -CF3, -NO2, -N(R4)2 , grupo Ci-6 alifático opcionalmentesubstituído, -0R, -CO2R, -CONH(R4)i -N(R4)COR, - N(R4JS02IFC-N(R4)COCH2N(R6)2, -N (R4) COCH2CH2N (R6) 2 e -N(R4)COCH2CH2CH2N(R6)2;
(d) R2 é hidrogênio ou um Ci.6 alifático substituído ounão substituído e L é -0-, -S-, -NH- ou -C(O)NH-;
(e) Q1 é trans -CR6"=CR6"-; e
(f) cada R6 é independentemente hidrogênio ou flúor.
Compostos preferidos da fórmula Ia ou Ib têm uma,duas, três, quatro, cinco ou todas as característicasselecionadas do grupo consistindo de:
(a) Rx é hidrogênio, nitro, amino, alquil- oudialquilamino, acetamido ou um grupo C1^ alifático;
(b) Ry é -T-R3 ou -L-Z-R3, em que T é uma ligação devalência ou -(C(R6')2)- e R3 é -R, -N(R4)2, -OR ou -CO2R;
(c) R1 é -T-(Anel D), em que T é uma ligação devalência ou -(C(R6 )2)- ;
(d) Anel D é um anel de arila ou heteroarilamonociclico de 5-7 membros ou um bicíclico de 8-10 membros;
(e) R2 é -R ou -T-W-R6 e R2' é hidrogênio ou R2 e R2'são tomados juntos para formar um anel benzo opcionalmentesubstituído; e
(f) cada R6 é independentemente hidrogênio, um grupoCi-e alifático, halogênio, arila opcionalmente substituídaou heteroarila opcionalmente substituída.
Compostos mais preferidos da fórmula Ia ou Ib têm uma,duas, três, quatro, cinco ou todas as característicasselecionadas do grupo consistindo de:
(a) Ry é -T-R3 ou -L-Z-R3 em que T é uma ligação devalência ou -(C(RsM2)- e R3 é -R, -0R, -N(R4)2 ou -CO2R, emque R é hidrogênio, C1^ alifático, heterociclila de 5-6elementos, arila de 6-elementos ou heteroarila de 5-6elementos;
(b) R1 é -T- (Anel D) , em que T é uma ligação devalência ou -(C(R6l)2)-;
(c) 0 Anel D é um anel de arila ou heteroarilamonocíclico de 5-6 membros ou um bicíclico de 8-10 membros;
(d) R2 é -R e R2 é hidrogênio, em que -R éindependentemente hidrogênio ou um grupo opcionalmentesubstituído selecionado do grupo consistindo de C1^alifático, C6.10 arila, um anel de heteroarila tendo 5-10átomos no anel e um anel de heterociclila tendo 5-10 átomosno anel;
(e) L é -O-, -S-, - N (R4) - ou -C(O)N(Re)-; e
(f) cada R6 é independentemente hidrogênio, metila,halogênio, arila opcionalmente substituída ou heteroarilaopcionalmente substituída.
Compostos ainda mais preferidos da fórmula Ia ou Ibtêm uma, duas, três, quatro ou todas as característicasselecionadas do grupo consistindo de:
(a) Rx é hidrogênio, metila, etila, propila,ciclopropila, isopropila, amino, dimetilamino, metilamino,nitro ou acetamido;
(b) Ry é selecionado de 2-piridila, 4-piridila,pirrolidinila, piperidinila, morfolinila,hidróxipiperidinila, N-(4-hidróxipiperidin)-ila, 0-(4-piperidinila) , piperazinila, alquilpiperazinila, 4-alquilpiperazinila, metila, etila, ciclopropila,isopropila, t-butila, alcóxialquilamino, alcóxialquila,alquil- ou dialquilamino, alquil- ou dialquilaminoalcóxi,acetamido, fenila opcionalmente substituída, metóximetila,-CO2R e -C(O)N(R6)ZR;
(c) R1 é -T- (Anel D) , em que T é uma ligação devalência e o Anel D é um anel de arila ou heteroarila de 5-6 membros, em que o Anel D é opcionalmente substituído porum a dois grupos selecionados de -halo, CF3, -CNi -NO2,N(R4)2, grupo Ci-6 alifático opcionalmente substituído, -0R,-CO2R, -CONH(R4)i -N(R4)COR, -N(R4)SO2R, -N(R4)COCH2N(R6)2, -N(R4)COCH2CH2N(R6)2 e -N(R4)COCH2CH2CH2 N(R6)2;
(d) R2 é hidrogênio ou um C1-6 alifático substituído ounão substituído; e
(e) cada R6 é independentemente hidrogênio, metila,cloro ou flúor.
Compostos particularmente preferidos da fórmula Ia ouIb têm uma, duas, três, quatro ou todas as característicasselecionadas do grupo consistindo de:
(a) Rx é hidrogênio ou amino;
(b) Ry é selecionado de 2-piridila, 4-piridila,pirrolidinila, piperidinila, morfolinila,hidróxipiperidinila, N-(4-hidróxipiperidin)-ila, O-(4-piperidinila), piperazinila, alquilpiperazinila, 4-alquilpiperazinila, alcóxialquilamino, alcóxialquila,alquil- ou dialquilamino, alquil- ou dialquilaminoalcóxi,fenila opcionalmente substituída, -CO2R e -C(O)NHZR;(c) R1 é T-(Anel D), em que T é uma ligação devalência e o Anel D é um anel de arila ou heteroarila de 5-6 membros, em que o Anel D é opcionalmente substituído porum a dois grupos selecionados de -halogênio, -CN, -CF3,NO2, -N(R4)2, grupo Cl.6 alifático opcionalmente substituído,-0R, -CO2R, - CONH (R4) , -N(R4)COR, - N(R4)SO2R, -N (R4) COCH2N (R6) 2 , -N (R4) COCH2CH2N(Rs) 2 e -N (R4 ) COCH2CH2CH2
N(R6)2;
(d) R2 é hidrogênio ou um C1^ alifático substituído ounão substituído e L é -0-, -S-, -NH- ou -C(O)NH-; e
(e) cada R6" é independentemente hidrogênio ou flúor.Em outra modalidade, a presente invenção fornece
compostos da fórmula II ou um derivado ou pró-fármacofarmaceuticamente aceitável do mesmo:
<formula>formula see original document page 80</formula>
em que:
Rx é hidrogênio, nitro, amino, alquil- oudialquilamino, acetamido ou um grupo Ci-4 alifático;
Ry é 2-piridila, 4-piridila, pirrolidinila,piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-alquillpiperazinila, alcóxialquilamino, alcóxialquila,alquil- ou dialquilamino, alquil- ou dialquilaminoalcóxi,fenila opcionalmente substituída, -CO2R ou -C(O)NHZR, emque R é hidrogênio, C1-6 alifático, heterociclila de 5-6elementos, fenila ou heteroarila de 5-6 membros e Z é umcadeia C1-C4 alquilideno;
Q- é -CR6" =CR6" - ou em que, o -CR6ll=CR6"- podeser uma ligação dupla eis ou trans; e cada R6" éindependentemente hidrogênio, metila, halogênio, arilaopcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmentesubstituída; e
R1 é fenila opcionalmente substituída por um a doisgrupos selecionados do grupo consistindo de -halogênio, -CN, -CF3, -NO2, -N(R4)2, um grupo C1-6 alifáticoopcionalmente substituído, -0R, -CO2R, -C0NH(R4), -N(R4)COR,-N(R4)SO2R, -N(R4)COCH2N(R6)2, -N(R4)COCH2CH2N(R6)2 e -N(R4)COCH2CH2CH2 N(R6)2, em que R, R4 e R6 são conformedefinido na fórmula I.
Em algumas modalidades, a invenção proporcionacompostos da fórmula I ou II em que Q1 é trans -CH=CH-. Emoutras modalidades, Q' é
Em outras modalidades dos compostos da fórmula I ouII, Rx é hidrogênio.Em ainda outras modalidades, Ry é selecionado de 2-piridila, 4-piridila, pirrolidinila, piperidinila,morfolinila, hidróxipiperidinila, N-(4- hidróxipiperidin)-ila, O-(4-piperidinila), piperazinila, alquilpiperazinila,4- alquilpiperazinila, alcóxialquilamino, alcóxialquila,alquil- ou dialquilamino, alquil- ou dialquilaminoalcóxi,fenila opcionalmente substituída, -CO2R e -C(O)NHZR.
Em algumas modalidades, Ry é 4-alquilpiperazinila. Emoutras modalidades, Ry é 4-metilpiperazinila.
Em algumas modalidades Ry é hidróxipiperidinila. Emoutras modalidades Ry é N-(4-hidróxipiperidin)-ila ou O-(4-piperidinila).
Em uma modalidade, a presente invenção fornececompostos da fórmula IIa ou um derivado ou pró-fármacofarmaceuticamente aceitável do mesmo:
<formula>formula see original document page 82</formula>
em que Rx, Ry e R1 são conforme definido na fórmula II; Qa éeis ou trans -CR6"=CR6"- ou uma mistura dos mesmos; e cadaR6' é independentemente selecionado de hidrogênio, metila,halogênio, arila opcionalmente substituída e heteroarilaopcionalmente substituída.
Em algumas modalidades do composto da fórmula II, Qa é
eis -CR6" =CR6"-.
Em outras modalidades, Qa é trans -CR6"=CR6"-.
Em uma modalidade, a presente invenção fornececompostos da fórmula IIa ou um derivado ou pró-fármacofarmaceuticamente aceitável do mesmo:
<formula>formula see original document page 83</formula>
em que Rx, Ry e R1 são conforme definido na fórmula II e Qbé
Em algumas modalidades, a invenção proporcionacompostos das fórmulas I, Ia, Ib, II, IIa ou IIb em que R1é selecionado do grupo a seguir:<formula>formula see original document page 84</formula><formula>formula see original document page 85</formula><formula>formula see original document page 86</formula>
onde a linha pontilhada do lado do substituinte indicaque o substituinte pode ser unido ao ligante em qualquerátomo no anel onde existe um hidrogênio disponível parasubstituição.
Em algumas modalidades dos compostos das fórmulas I,Ia, Ib, II, IIa ou IIb, Rx é hidrogênio.
Em algumas modalidades dos compostos das fórmulas I,Ia, Ib, II, IIa ou IIb, Ry é 4-metilpiperazinila.
Em algumas modalidades dos compostos das fórmulas I,Ia, Ib, II, IIa ou IIb, Ry é N-(4-hidróxipiperidin)-ila ouO- (4-piperidinila) .
Em outras modalidades dos compostos das fórmulas I,Ia, Ib, II, IIa ou IIb, R1 é fenila.
Em ainda outras modalidades, a invenção proporciona oscompostos mostrados na Tabela 1 ou um sal, derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.Tabela 1
<table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table>
Em uma modalidade, a presente invenção fornece umacomposição compreendendo um composto da fórmula I e umveículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas de taismodalidades, a composição é para tratamento ou prevenção deum distúrbio mediado por quinase.
Em outra modalidade, a presente invenção se refere aum método de tratamento ou prevenção de uma doença mediadapor quinase, método o qual compreende administração, a umpaciente que precisa de tal tratamento, de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou umacomposição farmacêutica do mesmo.
Em alguns aspectos dos métodos e composições antesmencionados, o distúrbio é mediado por Aurora A, Aurora B,CDK-2, ERK-2, AKT, Src, Lck, Abi, cKit, Flt 3 ou KDR. Emoutros aspectos, o distúrbio é mediado por Aurora A, Src,Lck, Abl, CKit, Flt3 ou KDR.
Outro aspecto da presente invenção se refere a ummétodo de inibição de atividade de Aurora A em um paciente,em que o método compreende a administração, ao paciente, deum composto da fórmula I ou uma composição compreendendo oreferido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a ummétodo de tratamento ou prevenção de uma doença mediada porGSK-3 com um inibidor de GSK-3, em que o método compreendea administração, a um paciente que precisa de taltratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula I ou uma composição farmacêutica domesmo.
Um aspecto da presente invenção se refere a um métodode enriquecimento de síntese de glicogênio e/ou redução dosníveis de glicose no sangue em um paciente que precisa domesmo, em que o método compreende a administração, aopaciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula I ou uma composição farmacêutica domesmo. Esse método é especialmente útil para pacientesdiabéticos. Outro método se refere à inibição da produçãode proteína Tau hiperfosforilada, o qual é útil parainterrupção ou retardo da progressão do mal de Alzheimer.
Outro método se refere à inibição de fosforilação de beta-catenina, o qual é útil para o tratamento de esquizofrenia.
Outro aspecto da presente invenção se refere a ummétodo de inibição de atividade de GSK-3 em um paciente, emque o método compreende a administração, ao paciente, de umcomposto da fórmula I ou uma composição compreendendo oreferido composto.
Outro aspecto da presente invenção se refere a ummétodo de tratamento ou prevenção de uma doença mediada porSrc com um inibidor de Src, em que o método compreende aadministração, a um paciente que precisa de tal tratamento,de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Outro aspecto da invenção se refere à inibição deatividade de Src em um paciente, em que o método compreendea administração, ao paciente, de um composto da fórmula Iou uma composição compreendendo o referido composto.
Outro método se refere à inibição de atividade deAurora A, GSK-3 ou Src em uma amostra biológica, em que ométodo compreende o contato da amostra biológica com oinibidor de Aurora A, GSK-3 ou Src da fórmula I ou umacomposição farmacêutica do meemo, em uma quantidade eficazpara inibir Aurora-2, GSK-3 ou Src.
Cada um dos métodos antes mencionados dirigidos àinibição de Aurora A, GSK-3 ou Sre ou ao tratamento de umadoença aliviada pelos mesmos é, de preferência, realizadocom um composto preferido da fórmula I, conforme descritoacima.
A presente invenção também se refere a processos parao preparo dos compostos da invenção e aos intermediáriossintéticos úteis em tal processo, conforme descrito abaixoe nos Exemplos.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 103</formula>
Em outro aspecto da presente invenção, modalidadespreferidas da fórmula I-K podem ser sintetizadas conformemostrado no Esquema 1, em que os substituintes variáveissão conforme descrito acima e exemplos dos quais sãoindicados pela Tabela 1 e -Ar é um grupo arila ouheteroarila opcionalmente substituída conforme definido eexemplos dos quais são indicados pela Tabela 1. Adihidróxipirimidina I-A é dissolvida em cerca de um a 20volumes de ácido trifluoroacético e tratada com cerca de uma cinco equivalentes de ácido nítrico a cerca de -20 a 30°Cdurante cerca de 30 minutos a 24 horas. A nitropirimidinaresultante I-B é tratada com cerca de um a 20 equivalentesde um aldeído aromático ou heteroaromático opcionalmentesubstituído I-C e cerca de um a 20 equivalentes de uma baseorgânica, de preferência piperidina, a cerca de 20 a 120°Cdurante cerca de 3 0 minutos a 24 horas, para proporcionaruma vinilpirimidina I-D. A vinilpirimidina I-D é tratadacom cerca de dois a 20 equivalentes de oxicloreto defósforo e cerca de dois a cinco equivalentes de uma baseorgânica terciária, de preferência dietilanilina, a cercade 0 a 200°C durante cerca de 30 minutos a 24 horas paraproporcionar uma dicloropirimidina I-E. A dicloropirimidina1-E, em um solvente adequado tal como, mas não limitado a,te trahidrof urano, é tratada com cerca de um a 10equivalentes de uma base orgânica terciária tal como, masnão limitado a, trietilamina e cerca de um equivalente deuma aminopirazola I-F a cerca de 0 a 65°C durante cerca de30 minutos a 24 horas para proporcionar a aminopirimidinaI-G. Subseqüentemente, 1-G, em um solvente adequado talcomo, mas não limitado a, tetrahidrofurano, é tratada comcerca de um a 10 equivalentes de uma base orgânicaterciária tal como, mas não limitado a, trietilamina, ecerca de um a cinco equivalentes de uma amina primária ousecundária I-H a cerca de 0 a 65 0C durante cerca de 3 0minutos a 24 horas, para proporcionar a diaminopirimidina1-J. A diaminopirimidina I-J é dissolvida em um solventeadequado tal como, mas não limitado a, metanol, eadicionada a cerca de dois a 10 equivalentes de um agentede redução químico adequado tãl como, mas não limitado a,cloreto de estanho (II) ou cloreto de titânio (III) emácido clorídrico diluído a cerca de 0 a 650C durante cercade 30 minutos a 24 hôras, para proporcionar umatriaminopirimidina 1-K.
Em outro aspecto da presente invenção, modalidadespreferidas da fórmula 2-F são preparadas, conforme mostradono Esquema 2, em que os substituintes variáveis sãoconforme descrito acima e exemplos dos quais são indicadospela Tabela 1. Uma solução de cerca de um a cincoequivalentes de uma aminopirazola 2-B em um solventeadequado tal como, mas não limitado a, dioxano, éadicionada a uma solução de dicloropirimidina 2-A e cercade um a 10 equivalentes de uma base orgânica adequada, depreferência 2,6-Iutidina, em um solvente adequado tal como,mas não limitado a, dioxano a cerca de 0 a 60°C durantecerca de 15 minutos a 24 horas, para proporcionar umacloropirimidina 2-C. Uma mistura de uma cloropirimidina 2-C, cerca de um a cinco equivalentes de uma base inorgânicatal como, mas não limitado a, carbonato de sódio, potássioou césio, cerca de um a cinco equivalentes de um ácido cis-ou trans-aril- ou heteroaril-vinilborônico opcionalmentesubstituído 2 -D, cerca de 0,01 a 1 equivalente de umcatalisador de paládio tal como, mas não limitado a,tetrakis(trifenilfosfina)-paládio em um solvente adequadotal como, mas não limitado a, tolueno ou tetrahidrofurano,a cerca de 20 a 150°C durante cerca de 30 minutos a 24horas, proporciona a vinilpirimidina 2-E. Uma solução davinilpirimidina 2-E em um solvente adequado tal como, masnão limitado a, sulfoxido de dimetila, ácido acético ouacetonitrilo, é tratada com cerca de dois a 20 equivalentesde um agente de redução químico tal como, mas não limitadoa, pó de zinco e formato de amônio, cloreto de estanho (II)ou cloreto de titânio (III), para proporcionar umaaminopirimidina 2-F. A aminopirimidina 2-F será eis outrans, dependendo se o isômero eis ou trans,respectivamente, do ácido aril- ou heteroaril-vinilborônicoé usado na seqüência de reação.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 107</formula>
Em outro aspecto da presente invenção, modalidadespreferidas 2-H são preparadas conforme mostrado no Esquema2, pelo que uma aminopirimidina 2-F é tratada com cerca deum a 100 equivalentes de um álcool 2-G sozinho ou em umsolvente adequado e cerca de 0,1 a 5 equivalentes deisopropóxido de titânio (IV) ou cianeto de potássio a cercade 0 a 150°C durante cerca de um a 48 horas.
Em outro aspecto da presente invenção, modalidadespreferidas 2-K são preparadas conforme mostrado no Esquema2, pelo que uma aminopirimidina 2-F é tratada com cerca deum a 20 equivalentes de uma amina 2-J em um solventeadequado tal como, mas não limitado a, diclorometano ecerca de um a 20 equivalentes de trimetilalumínio a 0 a30°C durante cerca de uma a 48 horas.
Esquema 3
Em outro aspecto da presente invenção, modalidadespreferidas da fórmula 3-E são preparadas conforme mostradono Esquema 3, em que os substituintes variáveis sãoconforme descrito acima. Uma solução de cerca de um a cincoequivalentes de uma aminopirazola 3-B em um solventeadequado tal como, mas não limitado a, dioxano, éadicionada a uma solução de dicloropirimidina 3-A e cercade um a 10 equivalentes de uma base orgânica adequada, depreferência 2,6-lutidina, em um solvente adequado tal como,mas não limitado a, dioxano, a de cerca de 0 a 600C durantecerca de 15 minutos a 24 horas, para proporcionar acloropirimidina 3-C. Uma mistura da cloropirimidina 3-C,cerca de um a cinco equivalentes de uma base inorgânica talcomo, mas não limitado a, carbonato de sódio, potássio oucésio, cerca de um a cinco equivalentes de um ácido eis- outrans-aril- ou heteroaril-vinilborônico opcionalmentesubstituído 3 -D, cerca de 0,01 a 1 equivalentes de umcatalisador de paládio tal como, mas não limitado a,tetrakis-(trifenil-fosfina)-paládio em um solvente adequadotal como, mas não limitado a, tolueno ou tetrahidrofurano,a cerca de 20 a 150°C durante cerca de 30 minutos a 24horas, proporcionou a vinilpirimidina 3-E. Avinilpirimidina 3-E será eis ou trans, dependendo se oisômero eis ou trans, respectivamente, do ácido aril- ouheteroaril-vinilborônico é usado na reação.
Esquema 4<formula>formula see original document page 110</formula>
Em outro aspecto da presente invenção, modalidadespreferidas 4-H são preparadas conforme mostrado no Esquema4, em que os substituintes variáveis são conforme descritoacima e exemplos são indicados pela Tabela 1. Umatiometilpirimidina 4-A em um solvente adequado tal como,mas não limitado a, diclorometano, é tratada com cerca dedois a 10 equivalentes de uma agente de oxidação tal como,mas não limitado a, peróxido de 3-clorobenzoíla (mCPBA) acerca de 0 a 3 00C durante cerca de 3 0 minutos a 24 horas,para proporcionar uma sulfonilpirimidina 4-B. Asulfonilpirimidina 4-B em um solvente adequado tal como,mas não limitado a, tetrahidrofurano, é tratada com cercade um a cinco equivalentes de um haleto de acetilenil arilou heteroaril magnésio opcionalmente substituído 4-C acerca de -50 a 30°C durante cerca de uma a 24 horas, paraproporcionar a propargilpirimidina 4-D. Apropargilpirimidina 4-D em um solvente adequado tal como,mas não limitado a, dimetilacetamida, é tratada com cercade um a dois equivalentes de uma aminopirazola 4-E, um acinco equivalentes de iodeto de sódio e cerca de um a cincoequivalentes de uma base orgânica terciária tal como, masnão limitado a, di-isopropiletilamina, a cerca de 0 a 140°Cdurante cerca de uma a 24 horas, para proporcionar umamonocloropirimidina 4-F. A monocloropirimidina 4-F em umsolvente adequado tal como, mas não limitado a, dioxano, étratada com um a cinco equivalentes de uma amina primáriaou secundária 4-G, cerca de 0,01 a um equivalentes de 4-dimetilaminopiridina e cerca de um a cinco equivalentes deuma base orgânica terciária tal como, mas não limitado a,di-isopropiletilamina, a cerca de 20 a IlO0C durante cercade uma a 24 horas, para proporcionar a aminopirimidina 4-H.
Em outro aspecto da presente invenção, modalidadespreferidas 4-J são preparadas conforme mostrado no Esquema4, em que uma aminopirimidina 4-H em um solvente adequadotal como, mas não limitado a, tetrahidrofurano, é tratadacom cerca de 0,8 a 1,1 equivalentes de hidreto de lítioalumínio a cerca de -10 a 30°C durante cerca de uma a 24horas, para proporcionar 4-J.
Em outro aspecto da presente invenção, modalidadespreferidas 4-K são preparadas conforme mostrado no Esquema4, em que uma aminopirimidina 4-H em um solvente adequadotal como, mas não limitado a, acetato de etila ou metanol,é tratada com cerca de 0,1 a 1 equivalentes em peso decatalisador de Lindlar, cerca de 0,1 a 2 equivalentes empeso de quinolina e gás hidrogênio a cerca de uma atmosferapara proporcionar uma cis-estirilpirimidina 4-K.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 112</formula>Em outro aspecto da presente invenção, modalidadespreferidas 5-D e 5-E são preparadas conforme mostrado noEsquema 5, em que os substituintes variáveis são conformedescrito acima e exemplos do quais são indicados pelaTabela 1. A sulfonilpirimidina 4-B em um solvente adequadotal como, mas não limitado a, tetrahidrofurano, é tratadacom cerca de um a dois equivalentes de um haleto de vinileis- ou trans-2-aril- ou heteroaril magnésio opcionalmentesubstituído 5-A a cerca de -50 a 30°C durante cerca de 30minutos a 24 horas, para proporcionar uma dicloropirimidina5-B. A dicloropirimidina 5-B em um solvente adequado talcomo, mas não limitado a, dimetilacetamid, é tratada comcerca de um a dois equivalentes de uma aminopirazola 4-E,cerca de um a cinco equivalentes de iodeto de sódio e cercade um a cinco equivalentes de uma base orgânica terciáriatal como, mas não limitado a, di-isopropiletilamina, acerca de 20 a 14O0C durante cerca de uma a 24 horas, paraproporcionar uma monocloropirimidina 5-C. Amonocloropirimidina 5-C em um solvente adequado tal como,mas não limitado a, dioxano, é tratada com cerca de um acinco equivalentes de uma amina primária ou secundária 4-G,0,05 a 1 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina e cerca deum a cinco equivalentes de uma base orgânica terciária talcomo, mas não limitado a, di-isopropiletilamina, a cerca de20 a IlO0C durante cerca de uma a 72 horas, paraproporcionar a estirilpirimidina 5-D ou 5-E, dependendo seo haleto de vinil magnésio 5-A usado na seqüência de reaçãoé o isômero trans- ou eis-, respectivamente.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 114</formula>
Em outro aspecto da presente invenção, modalidadespreferidas 6-G são preparadas conforme mostrado no Esquema6, em que os substituintes variáveis são conforme descritoacima e exemplos dos quais sâo indicados nas figuras emanexo. Exemplos selecionados de 6-G são indicados pelaTabela 1.
R-X-H no Esquema 6 pode, por exemplo, ser selecionadodas estruturas a seguir:
<formula>formula see original document page 115</formula>
A porção denotada "Ar" no Esquema 6 pode, por exemplo,ser selecionada das estruturas a seguir, onde a linhatracejada ao lado do substituinte indica que o substituinte"Ar" pode ser unido ao ligante alceno ou ligante alcino emqualquer átomo no anel onde existe um hidrogênio disponívelpara substituição:
<formula>formula see original document page 116</formula><formula>formula see original document page 117</formula><formula>formula see original document page 118</formula>
O anel de amino-pirazola opcionalmente substituído oufundido "Pz-NH2" no Esquema 6 pode, por exemplo, serselecionado das estruturas a seguir:
<formula>formula see original document page 118</formula>O produto 6-G do Esquema 6 pode ser produzido atravésda seleção de uma nitrila com um substituinte Ar- descritoacima ou selecionado de exemplos mostrados na figura acima.
Essas nitrilas estão comercialmente disponíveis ou podemser produzidos através de reações conhecidas por aqueleshabilitados na técnica incluindo, por exemplo, através deconversão do aldeído apropriado à acrilonitrila usando, porexemplo, mas não limitado a, uma reação de Wittig oureações relacionadas, tal como a reação de olefinação dePeterson. Geralmente o produto desejado será também feitoatravés de seleção de um Pz-NH2 apropriado escolhido, porexemplo, baseado nas descrições acima ou selecionado dafigura mostrando exemplos de J5Z-NH2 e seleção de um R-X-Hescolhido, por exemplo, baseado nas descrições acima ouselecionado da figura acima mostrando exemplos de R-X-H.
Exemplos de alguns produtos possíveis são indicados naTabela 1. A presente invenção também inclui moléculas 6-Gpara as quais reagentes para ambas as reações deacoplamento mostradas no Esquema 6 são escolhidas a partirde Pz-NH2.
Uma nitrila 6-A Ar-CR6n=CR6"-CN ou Ar-CC-CN édissolvida usualmente em entre 1 e 10 0 volumes de umsolvente, por exemplo, uma mistura de tolueno anídrico eetanol absoluto. A solução é esfriada para usualmente entre0°C e - 70°C e gás HCl seco é borbulhado durante entre 1 e24 horas, apôs o que a reação é fechada e agitada duranteentre 1 e 72 horas em uma temperatura usualmente entre -20°C e a temperatura ambiente. Processamento da mistura dereação proporciona o imidato de O-etila 6-B ou o análogo dealquinila, o qual pode ser isolado como o sal de HCl. 6-Bou o análogo de alquinila é dissolvido em um solvente, porexemplo, incluindo, mas não limitado a, etanol, e esfriadopara usualmente entre a temperatura ambiente e -200C esolução de amônia seca em um álcool, por exemplo, metanolou etanol ou uma mistura, é adicionada. A solução de amôniaseca pode ser adquirida comercialmente ou recentementepreparada borbulhando gás amônia através do solventeapropriado. A mistura é agitada em uma temperaturageralmente entre 0°C e 50°C durante usualmente entre 1 e 24horas. A mistura é processada para proporcionar 6-C ou oanálogo de alquinila.
6-C ou o análogo de alquinila é dissolvido em de 1 aequivalentes em peso de um solvente incluindo, mas nãolimitado a, metanol. Um derivado de éster malônicoincluindo, mas não limitado a, malonato de dimetila(geralmente de 0,75 a 5 equivalentes molares), é adicionadoà solução usualmente em uma temperatura entre 0°C e 50°C. Amistura é esfriada para usualmente -200C a temperaturaambiente e uma base, por exemplo, incluindo, mas nãolimitado a, NaOCEb (usualmente de 2 a 10 equivalentes), éadicionada lentamente durante geralmente entre 1 e 12 0minutos. A solução resultante é aquecida para umatemperatura apropriada ao solvente escolhido e aquecida ousubmetida a refluxo durante geralmente entre 1 e 24 horas.Processamento proporciona 6-D ou o análogo de alquinila.
6-D ou o análogo de alquinila é lentamente adicionadoaos poucos a um excesso de um reagente de cloraçãoincluindo, mas não limitado a, POCl3. Aqueles habilitadosna técnica podem, opcionalmente, usar o agente de cloração,por exemplo, POCl3, como o solvente, bem como o reagente oupodem usar o agente de cloração como reagente eopcionalmente um solvente pode ser selecionado, porexemplo, incluindo, mas não limitado a, acetonitrila.
Aqueles habilitados na técnica podem usar uma baseincluindo, por exemplo, mas não limitado a, uma base deHunig (diisopropiletilamina) ou outras bases de amina paramelhorar a eficácia da reação. A mistura é agitadageralmente de 1 - 24 horas em usualmente entre 75 0C e130°C. A mistura de reação é processada e purificada paraproporcionar 6-E ou o análogo de alquinila.
6-E ou o análogo de alquinila é, então, acoplado aossubstituintes desejados. Conforme ilustrado no Esquema, seos substituintes escolhidos são, por exemplo, um Pz-NH2 eum R-X-H escolhidos a partir das figuras em anexo, o Pz-NH2pode ser acoplado primeiro, seguido pelo R-X-H,prosseguindo para 6-F ou o R-X-H pode ser acopladoprimeiro, seguido pelo Pz-NH2, prosseguindo para 6-H. Se oproduto desejado tem dois substituintes selecionados de Pz-NH2, as condições de reação apropriadas conforme descritoabaixo são usadas.
Para acoplar Pz-NH2 a uma solução de 6-E ou 6-H ou oanálogo de alquinila em um solvente incluindo, por exemplo,mas não limitado a, DMA anídrico (usualmente de 1 a 100equivalentes) é adicionado usualmente entre 0,5 e 5equivalentes de uma amino-pirazola a qual pode serescolhida a partir das descrições na presente invenção eopcionalmente um reagente incluindo, por exemplo, NaI ou umcatalisador e também opcionalmente uma base incluindo, masnão limitado a, DIPEA. A mistura é agitada em umatemperatura geralmente de 50°C a 90°C durante usualmenteentre 2 e 36 horas. Processamento e purificaçãoproporcionam 6-F ou 6-G, respectivamente, ou o análogo dealquinila.
O par R-X-H, 6-E ou 6-F ou o análogo de alquinila édissolvido no R-X-H desejado e aquecido entre geralmente50°C a 110°C durante usualmente de 0,25 a 12 horas.Opcionalmente, um solvente pode ser escolhido incluindo,mas não limitado a, DMA anídrico, e também opcionalmenteuma base incluindo, mas não limitado a, DIPEA ou TEA7 etambém opcionalmente um reagente incluindo, mas nãolimitado a, NaI ou um catalisador pode ser usado parafacilitar a reação. Processamento e purificaçãoproporcionam o composto alvo 6-H ou 6-G, respectivamente,ou o análogo de alquinila.
Métodos de acoplamento alternativos àqueles mostradosno Esquema 6 podem ser usados para aumentar a eficácia ouseletividade da reação por determinados RXH, por exemplo, aadição de uma base incluindo, mas não limitado a, TEA ouDIPEA e também, por exemplo, substituição de um ou ambos osátomos de cloro por iodo ou bromo e também, por exemplo, ouso de catalisadores incluindo, mas não limitado a,catalisadores de metal pesado, tais como complexos depaládio ou Cu(I). Essas abordagens são bem conhecidas poraqueles habilitados na técnica e são descritas, porexemplo, em publicações tais como Gomtsyan et al. (J. Med.Chem. 2002 45, 3639) e US 5.453.414, as quais sãoincorporadas aqui por referência em sua totalidade.Modificações adicionais podem ser realizadas através de usode reações de acoplamento incluindo, mas não limitado a,Suzuki, Stille, Grignard e Buehwald, conforme conhecido poraqueles habilitados na técnica. Opcionalmente, grupos deproteção apropriados podem ser adicionados e removidos parafacilitar a reação, conforme é conhecido por aqueleshabilitados na técnica. Exemplos de outras reações deacoplamento podem ser encontrados na literatura, incluindo"Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis" (L. Kurti e B. Czako, Elesier Acedemic Press,Nova York, NY, 2005). Exemplos de grupos de proteção podemser encontrados na literatura, incluindo "Protective Groupsin Organic Synthesis - Terceira Edição" (T. W. Greene, P.G. M. Wuts, Wiley-Interscience, Nova York, NY, 1999).
A presente invenção será entendida mais prontamenteatravés de referência aos exemplos a seguir, os quais sãofornecidos em termos de ilustração e não se destinam aserem limitativos da presente invenção.
EXEMPLOS
As abreviações a seguir são usadas nos exemplos:
ATP: trifosfato de adenosinaBrij-35: polioxietilenoglicol dodecil éter0C: graus CelciusDMEM: Meio de Eagle Modificado de DulbeccoDMSO: dimetilsulfóxidoDTT: ditiotreitolg: gramaHEPES: ácido 4-(2-hidróxietiDpiperazina-l-etano-sulf ônico
hplc: cromatografia líquida de alta performancevalor de IC50: concentração de um inibidor que causauma redução de 50% na atividade medida
mg: miligrama
mL: mililitro
mmol: milimol
MS: espectro de massa
m/z: proporção de massa para carga
Pz: sistema de anel de pirazola opcionalmentemodificado ou substituído ou fundido
Rf: proporção para frente (proporção da distânciapercorrida pela substância/distância percorrida pelosolvente)
SRB: sulforodamina-B
TCA: ácido tricloracétie©
THF: tetrahidrofurano
Tlc: cromatografia em camada fina
br: amplo
s: singlete
d: dublete
t: tripla
q: quartetodd: dublete de dubletes
J: constante de acoplamento
EXEMPLO 1
<formula>formula see original document page 126</formula>
2-metil-5-nitropirimidina-4,6-diol
4,6-dihidróxi-2-metilpirimidina em pó (9 g, 71 mmoles)foi dissolvido em ácido trifluoracético (54 mL) . A misturade reação foi esfriada em água gelada â medida que ácidonítrico (4,3 mL) era adicionado gota a gota durante umperíodo de 3 0 minutos. Durante a adição, a temperaturainterna foi mantida abaixo de 15°C. Após a adição, oresfriamento foi removido e a reação agitada durante anoite. Água (50 mL) foi adicionada à mistura de reação e osólido resultante foi filtrado e seco sob vácuo para obter2-metil-5-nitropirimidina-4,6-diol (5,8 g). 1H NMR (400MHz, DMSO-J6): δ 12,97(br, 2H), 2,32 (s, 3H). MS (m/z) 172(Μ + I).
EXEMPLO 2
<formula>formula see original document page 126</formula>5-nitro-2-[(E)-2-fenilvinil] pirimidina-4,6-diolUma mistura de 2-metil-5-nitropirimidina-4,6-diol (4,7g, 27,5 mmoles) e benzaldeído (42 mL, 414 mmoles) foitratada com piperidina (21,3 mL, 215,3 mmoles). A misturade reação foi aquecida para 90°C durante 2 horas. Atemperatura foi, então, aumentada para 12O0C durante 3 0min. Após resfriamento da mistura de reação para atemperatura ambiente, metanol (10 mL) e dietil éter (200mL) foram adicionados seqüencialmente.
O sólido resultante foi coletado através de filtraçãoe lavado com ácido clorídrico aquoso a 5% para proporcionar5-nitro-2-t(E)-2-fenilvinil]pirimidina-4,6-diol (4,5 g) . 1HNMR (400 MHz, DMSO-4): δ 8,15 (d, 1H, J = 16,4Hz), 7,15 (m,2H) , 7,54 (m, 3H) , 6,81 (d, 1H, J = 16,4Hz). MS (m/z) 260(M + 1) .
EXEMPLO 3<formula>formula see original document page 127</formula>
4,6-dicloro-5-nitro-2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidina5-Nitro-2-[(-5)-2-fenilvinil]pirimidina-4,6-diol (2,4g, 9,63 mmoles) foi tratado com oxicloreto de fósforo (10mL, 106,6 mmoles), seguido pela adição gota a gota dedietilanilina (4 mL, 25,1 mmoles; ligeiro exoterma foiobservado durante a adição). A mistura de reação foilentamente aquecida a 200°C. Após 1,5 horas, a reação foiesfriada, então, entornada em gelo triturado com agitação.
O sólido resultante foi coletado através de filtração eseco para proporcionar 4,6-dicloro-5-nitro-2-[(E-2-fenilvinil] pirimidina (1,6 g) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ8,15 (d, 1H, / = 16,4Hz), 7,89 (m, 2H) , 7,47 (m, 3H) , 7,37(d, 1H, J = 16,4Hz). MS (m/z) 296 (M + 1).
EXEMPLO 4
<formula>formula see original document page 128</formula>
6-(4-metilpiperazin- 1 -il)-N-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-5-nitro-2-[(E)-2- fenilvinil]pirimidin-4-amina
A uma solução de 4,6-dicloro-5-nitro-2-[(E)-2-fenilvinil] pirimidina (200 mg, 0,676 mmoles) em THF (5 mL)foi adicionada trietilamina (2 04 mg, 2,03 mmoles) e amistura de reação foi agitada durante 15 minutos. 3-Amino-5-metil-pirazola (66 mg, 0,68 mmoles) em THF (3 mL) foiadicionada, gota a gota, à mistura de reação. Após 1 hora,N-metilpiperazina (74 mg, 0,74 mmoles) em THF (3 mL) foiadicionada à mistura de reação gota a gota. A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora,seguido pela adição de água (10 mL). Após agitação durante15 minutos, acetato de etila (50 mL) foi adicionado. Acamada orgânica foi separada, seca e o solvente evaporadosob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com clofórmioe hexano para obter 6-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(3-metil-lH-pirazol-5-il) -5-nitro-2- [ (#} -2-fenilvinil] pirimidin-4-amina (80 mg). 1H NMR (400 MMz, DMSO6): δ 12,35 (br, 1H),10,52 (br, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 16Hz), 7,83 (d, 2H, J =6,8Hz), 7,5 (m, 3H), 7,11 (d, 1H, J = 16Hz), 6,8 (s, 1H),3,65 (br, 4H) , 2,5 (br, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). MS(m/z) 421 (M + 1).
Os Exemplos de 5 a 9 foram preparados da mesma maneiraconforme para o Exemplo 4 através de substituição da N-metilpiperazina pela amina apropriada.
EXEMPLO 5
NiN1-bis(3-metil-lH-pirà2ol-5-il)-5-nitro-2- [ (-5)-2-fenilvinil]pirimidin-4, 6- diamina
<formula>formula see original document page 129</formula>
Substituindo N-metilpiperazina por 3-amino-5-metilpirazola foi obtida NfN'-bis(3-metil-lH-pirazol-5-il) -5-nitro-2-[ (-5)-2-fenilvinil] -pirimidin-4, 6-diamina em umrendimento de 44%. 1H NMR (400 MHz, DMSO6): δ 12,41 (br,2H) , 11,35 (br, 2H) , 7,92 (d, IH, J = 16Hz) , 7,79 (d, 1H, J= 6,8Hz), 7,76 (m, 3H) , 7,16 (d, 1H, J = 16Hz), 6,80 (s,2H) , 2,31 (s, 6H) . MS (m/z) 418 (M + 1) .
N-(3-metil-lH-pirazol-5-il) -5-nitro-6-(morfolin-4-il)-2-[(E)-2- fenilvinil]piriniidin-4-aminaSubstituindo N-metilpiperazina por morfolina foiobtida N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-6-(morfolin-4-il)-5-nitro-2-[(E)-2-fenilvinil]-pirimidin-4-anilina em umrendimento de 15% após cromatõgrafia por HPLC preparativa.1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,06 (br, 1H) , 7,88 (d, 1H, J =16Hz), 7,65 (d, 2H, J = 6,8Hz), 7,40 (m, 3H), 7,06 (d, 1H,J = 16HZ), 6,38 (s, 1H), 3,83 (m, 4H) , 3,69 (m, 4H) , 2,37(s, 3H). MS (m/z) 408 (M + 1).
EXEMPLO 6
EXEMPLO 7<formula>formula see original document page 131</formula>
N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5-nitro-6-(piperazin-l-il)-2-[(E)-2- fenilvinil]pirimidin-4-amina
Substituindo N-metilpiperazina por piperazina foiobtida N-(3-metil-lH-pirazol-5-il) -5-nitro-6-(piperazin-l-il) -2- [ (E) -2-fenilvinil]-pirimidin-4-amina em um rendimentode 17% após HPLC preparativa. 1H NMR (4 00 MHz, CDCl3) : δ10,58 (br, 1H) , 7,87 (d, 1H, J = 16Hz) , 7,62 (m, 2H) ,7,38(m, 3H), 6,96 (d, 1H, J = 16Hz), 6,37 (s, 1H), 3,74 (m,4H), 3,58 (m, 4H), 2,36 (s, 3H). MS (m/z) 407 (M + 1) .
EXEMPLO 8
<formula>formula see original document page 131</formula>
N- (3-metil-lH-pirazol-5-il)-S-nitro-6-(piperidin-l-il)-2-[(E)-2- fenilvinil]pirimidin-4-amina
Substituindo N-metilpiperazina por piperidina foiobtida N-(3- metil-lH-pirazol-5-il)-5-nitro-6-(piperidin-1-il)-2-[(E)-2-fenilvinil]-pirimidin-4-amina em um rendimentode 16% após HPLC preparativa. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ10,58 (br, 1H) , 7,87 (d, 1H, J = 16Hz) , 7,62 (m, 2H) ,7,38(m, 3H), 6,95 (d, 1H, J = 16Hz), 6,35 (s, 1H), 3,58 (m,4H), 2,36 (s, 3H) , l,4-l,9(m, 6H) . MS (m/z) 406 (M + 1) .
EXEMPLO 9
<formula>formula see original document page 132</formula>
N- (3-metil-1H-pirazol-5-il)-5-nitro-6-(pirrolidin-l-il)-2-[(E)-2- fenilvinil] pirimidin-4-amina
Substituindo N-metilpiperâzina por pirrolidina foiobtida N-(3-metil-lH-pirazol-5-il) -5-nitro-6-(pirrolidin-1-il)-2-[(E)-2-fenilvinil]-pirimidin-4-amina em um rendimentode 14% após cromatografia preparativa. 1H NMR (4 00 MHz,CDCl3): δ 10,5 (br, 1H) , 7,9 (d, 1H, J = 16Hz) , 7,65 (m,2H) , 7,39 (m, 3H) , 7,13 (d, 1H, J = 16Hz) , 6,29 (s, 1H) ,2,5-3,5 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) , 2,02 (m, 4H) . MS (m/z) 392(M + 1).
EXEMFLO 10<formula>formula see original document page 133</formula>
6-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-2-[(E)-2- fenilvinil]pirimidin-4,5-diamina
Uma solução de dihidrato de cloreto de estanho (II)(600 mg, 4,43 mmoles) em ácido clorídrico concentrado (1mL), 9,04 mmoles) foi esfriada abaixo de 10°C. Uma soluçãode 6-(4-metilpiperazin-l-il) -N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5-nitro-2-[ (E)-2-fenilvinil]pirimidin-4-amina (Exemplo 4, 400mg, 0,95 mmoles) em metanol (20 mL) foi adicionada gota agota à mistura de reação. A reação foi deixada ir para atemperatura ambiente e foi, então, aquecida para 60 0Cdurante 3 horas. O progresso da reação foi monitoradoatravés de TLC. A mistura de reação foi reduzida para 1/3do volume original sob vácuo. O resíduo foi diluído comacetato de etila (40 mL) e em NaOH (20 mL) foi adicionado àmistura de reação. A camada orgânica foi separada, seca e osolvente evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi,então, triturado com acetato de etila e hexano paraproporcionar 6-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidin-4,5-diaminacomo um sólido amarelo (200 mg) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 7,94 (br, 1H), 7,70(d, 1H, J = 16Hz), 7,59 (m, 2H) 7,38(m, 2H) , 7,29 (m, 1H) , 7,05 (d, 1H, J = 16Hz), 6,36 (br,1H) , 3,44 (br, 2H) , 3,3 (br, 4H) , 2,59 (br, 4H) , 2,36 (s,3H), 2,33 (s, 3H). MS (m/z) 391 (M + 1).
Os Exemplos 11 a 15 foram preparados da mesma maneiraconforme para o Exemplo 10 a partir do material deiniciação apropriado.
EXEMPLO 11
<formula>formula see original document page 134</formula>
Ν, N1 -bis (3-metil-lH-pÍJ?azol-5-il) -2- [ (E) -2-fenilvinil]pirimidm-4,5,6- triamina
A partir do Exemplo 5, N,N'-bis(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5-nitro-2-[(E)-2- fenilvinil]pirimidin-4,6-diamina, foiobtida Ν,N1-bis(3-metil-lH-pirazol-5-il)-2- [ (E) -2-fenilvinil] pirimidin-4,5,6-triamina em rendimento de 43%.1H NMR (400 MHz, DMSO6): δ 11,86 (br, 2H) , 8,41 (br, 2H) ,7,2-7,8 (m, 6H) , 7,0-7,1 (br, 1H) , 6,5 (br, 1H) , 2,11 (s,6H). MS (m/z) 388 (M + 1).EXEMPLO 12
<formula>formula see original document page 135</formula>
N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-6-(morfolin-4-il)-2- [ (E) -2-fenilvinil]pirimidm-4,5-diamina
A partir do Exemplo 6, N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5-nitro-6-(morfolin-4-il)-2-[(E)-2-fenilvinil] pirimidin-4-amina, foi obtida N- (3-metil-lH-pirazol-5-il)-6-(morfolin-4-il)-2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidin-4, 5-diamina emrendimento de 21% após HPLC preparativa. 1H NMR (4 00 MHz,CDCl3): δ 11,35 (br, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 7,42 (m, 4H) , 6,74(d, 1H, J = 16Hz), 5,82 (s, 1H) , 3,67 (m, 4H) , 3,27 (m,4H), 2,17 (s, 3H). MS (m/z) 378 (M + 1).
EXEMPLO 13<formula>formula see original document page 135</formula>
N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-β-(piperazin-l-il)-2- [ (Ê) -2-fenilvinil]pirimidin-4, 5-diaminaA partir do Exemplo 7, N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5-nitro-6-(piperazin-l-il)-2-[(E) -2-fenilvinil]pirimidin-4-amina, foi obtida N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-6-(piperazin-l-il) -2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidin-4, 5-diamina emrendimento de 17% após HPLC preparativa. 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 11,3 (br, 1H), 7,31-7,63 (m, 6H), 6,82 (d, 1H, J= 16Hz), 5,85 (s, 1H), 3,28 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), l,65(m,4H). MS (m/z) 377 (M + 1).
EXEMPLO 14
<formula>formula see original document page 136</formula>
N- (3-metil-lH-pirazol-5-il)-6-(piperidin-l-il)-2- [ (E)-2-fenillvinil]pirimidiri-4,5-diamina
A partir do Exemplo 8, N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5-nitro-6-(piperidin-l-il)-2-£ (E)-2-fenilvinil]pirimidin-4-amina, foi obtida N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-6-(piperidin-l-il )-2- [(-5) -2-fenilvinil]pirimidin-4,5-diamina emrendimento de 18%. 1HNMR (400 MH2, CDCl3): δ 7,73 (d, 1H,J = 16Hz), 7,62 (d, 2H, J * 7,2Hz), 7,39 (t, 2H, J =7,2Hz), 7,32 (m, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 16Hz), 6,3 (s, 1H),3,29 (br, 2H), 3,22 (br, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,4-1,9 (m,6Η). MS (m/z) 376 (Μ + 1).
EXEMPLO 15
<formula>formula see original document page 137</formula>
N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-6-(pirrolidin-l-il)-2- [ (E) -2-fenilvinil]pirimidin-4,5-diamina
A partir do Exemplo 9, N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-5-nitro-6-(pirrolidin-l-il)-2-[(E) -2-fenilvinil]pirimidin-4-amina, foi obtida N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-6-(pirrolidin-l-il)-2-[(E)-2-fenilvinil] pirimidin-4,5-diaminaem rendimento de 20%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (br,1H) 5 7,71 (d, 1H, J = 16Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,2Hz), 7,39(t, 2H, J = 7, 2Hz) , 7,29 (m, 1H) , 7,00 (d, 1H, J = 16Hz) ,5,95 (S, 1H) , 3,73 (m, 4H) , 2,67(br, 2H) , 2,30 (s, 3H) ,1,97 (m, 4H). MS (m/z) 362 (M + 1).
EXEMPLO 16
<formula>formula see original document page 137</formula>2-cloro-6- [ (3-metil-lH-pirazol-5-il)amino]-5-nitropirimidina-4- carboxilato de etila
A uma solução de 2,6-dicloro-5-nitropirimidina-4-carboxilato de etila comercialmente disponível (Matrix Cientific, 1,00 g, 3,76 mmoles, 1,0 equiv) e 2,6-Iutidina(0,65 mL, 5,60 mmoles, 1,5 equiv) em 1,4-dioxano anídrico(5 mL) em temperatura ambiente foi adicionada gota a gotauma solução de 5-metil-3-aminopirazola (0,38 g, 3,95mmoles, 1,05 equiv) em 1,4-dioxano anídrico (5 mL) .
A solução foi agitada em temperatura ambiente durante30 min, diluída com acetato de etila (100 mL) , lavada comácido clorídrico a 1 M (50 mL χ 3) e salmoura (50 mL χ 1) ,seca sobre Na2SO4 e concentrada até secagem paraproporcionar um sólido marrom claro conforme no Exemplo 16(1,16 g, 95%): Rf 0,55 (acetato de etila/hexano a 60%); MSm/z 327, calculado 327 (Cu HnClN604+H) .
EXEMPLO 17
<formula>formula see original document page 138</formula>
6-[(3-metil-lH-pirazol-5-il)amino]-5-nitro-2- [ (E) -2-fenilvinil]pirimidina-4-carboxilato de etilaA um vaso de vidro contendo o Exemplo 16 (100 mg, 0,31mmoles, 1,0 equiv), carbonato de potássio anídrico (64 mg,0,46 mmoles, 1,5 equiv), ácido trans-2-fenilvinilborônico(69 mg, 0,46 mmoles, 1,5 equiv) etetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (18 mg, 0,015 mmoles,0,05 equiv) foi adicionado tolueno anídrico (3 mL) sob umaatmosfera de nitrogênio. A suspensão foi desgasseíficadaborbulhando nitrogênio durante 2-3 minutos. A suspensãofoi, então, aquecida com rápida agitação a 700C durante 8horas, esfriada para a temperatura ambiente, diluída comágua (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL χ 3). Osextratos combinados foram secos e concentrados sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado rapidamente em umacoluna de gel de sílica com acetato de etila/hexano a 0-50%para proporcionar o Exemplo 17 como um sóldio laranja (62mg, 51%): Rf 0,40 (acetato de etila a 60% /hexano); MS m/z395, calculado 395 (Ci9H18N6O4H-H).
EXEMPLO 18
<formula>formula see original document page 139</formula>5-amino-6-t(3-metil-lH-pirazol-5-il)amino]-2- [ (E)-2-fenilvinil]pirimidina-4-carboxilato de etila
A uma solução do Exemplo 16 (0,40 g, 1,02 mmoles, 1equiv) em sulfóxido de dimetila (5 mL) e acetonitrila (20mL) foi adicionado pó de zinco (0,66 g, 10,09 mmoles, 10equiv), seguido pela adição de formato de amônio (0,63 g,10,00 mmoles, 10 equiv). A suspensão foi agitada emtemperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido foifiltrado com uma almofada de celite e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida para proporcionar oproduto bruto que foi purificado através de cromatografiaem coluna de gel de sílica usando metanol em clofórmio a 5%, proporcionando o Exemplo 18 como um sólido amarelo (70mg, 19 %) : Rf 0,55 (metanol/diclorometano a 10%); 1H NMR(300 MHz, DMSO-J6) δ 12,19 (br s, 1 Η) , 9,60 (br s, 1 Η) ,7,63 (d, J = 7,5 Hz, 12 Η) , 7,53 (d, J = 15,9 Hz, 1 Η) ,7,35-7,45 (m, 2 Η) , 7,26-7,34 (m, 1 Η) , 7,07 (d, J = 16,0Hz, 1 Η) , 7,04 (br s, 2 Η) , 6,75 (s, 1 Η) , 4,38 (q, J = 7,8Hz, 2 Η) , 2,32 (s, 3 Η) , 1,34 (t, J = 7,8 Hz, 3 H) ; MS m/z365, calculado 365 (Ci9H20N6O2H-H) .
Os Exemplos 19 a 23 foram preparados da mesma maneiraconforme para o Exemplo 17, começando a partir do Exemplo16 substituindo o ácido vinilborônico apropriado por ácidotrans-2-fenilvinilborônico na seqüência sintética.EXEMPLO 19
<formula>formula see original document page 141</formula>
5-amino-2-[(E)-2-(4-clorofenil)vinil]-6-[(3-metil-lH-pirazol-5- il)amino]pirimidina-4-carboxilato de etila
Substituindo ácido trans-2-(4-clorofenil)vinilborônicopor ácido trans-2-fenilvinilborônico foi obtido um sólidoamarelo claro (14 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,12(br s, 1 Η), 9,52 (s, 1 Η), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η), 7,49(d, J = 16,0 Hz, 1 Η), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η), 7,09 (d,J= 16,0 Hz, 1 Η), 7,04 (s, 2 Η), 6,75 (s, 1 Η), 4,34 (q, J= 7,0 Hz, 2 Η), 2,32 (s, 3 Η), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3 H);MS m/z 399, calculado 399 (C19Hi9C1N602+H).
EXEMPLO 20
<formula>formula see original document page 141</formula>
5-amino-6- [ (3-metil-lH-pira2ól-5-il)amino]-2-{(E)-2-[4-(triflúormetil)fenil]vinil}piriniidina-4-carboxilato deetila
Substituindo ácido trans-2-(4-(triflúormetil)fenil)vinilborônico por ácido trans-2-fenilvinilborônicofoi obtido um sólido amarelo claro (60 mg) : 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (br s, 1 Η) , 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2Η) , 7,77 (d, J = 8,0 Hz5 2 Η) , 7,66 (d, J = 16,0 Hz, 1 Η) ,7,41-7,37 (m, 3 Η) , 6,76 (s, 1 Η) , 4,40 (q, J = 6,9 Hz, 2Η) , 2,34 (s, 3 Η) , 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ; MS m/z 433,calculado 433 (C20H19F3N6O2+H) .
EXEMPLO 21<formula>formula see original document page 142</formula>
5-amino-2-[(S)-2-(4-metilfenil)vinil] -6-[(3-metil-lH-pirazol-5- il)amino]pirimidina-4-carboxilato de etila
Substituindo ácido trans-2-(4-metilfenil)vinilborônicopor ácido trans-2-fenilvinilborônico foi obtido um sóldioamarelo claro (22 mg): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,13(br s, 1 Η) , 9,49 (s, 1 Η) , 7,55-7,48 (m, 3 Η) , 7,21 (d, J= 7,9 Hz, 2 Η), 7,02-7,00 (m, 3 Η), 6,78 (s, 1 Η), 4,34 (q,J = 7,1 Hz, 2 Η) , 2,33 (s, 6 Η) , 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) ;MS m/z 379, calculado 379 (C20H22N6O2+H).
EXEMPLO 22
<formula>formula see original document page 143</formula>
5-amino-2-[(E)-2-(3-flúorfenil)vinil]-6-[(3-metil-lH-pirazol-5- il)amino]pirimidina-4-carboxilato de etila
Substituindo ácido trans-2-(3-flúorfenil)vinilborônicopor ácido trans-2-fenilvinilborônico foi obtido um sólidoamarelo claro (13 mg): 1H NMR (400 MHzi DMS0-d6) δ 12,11(br S, 1 Η), 9,51 (S, 1 Η), 7,56-7,38 (m, 4 Η), 7,14-7,04(m, 4 Η), 6,76 (s, 1 Η), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2 Η), 2,31(s, 3 Η), 1,32 (t, J = 7,1 H2, 3 H); MS m/z 383, calculado383 (C19H19FN602+H).
EXEMPLO 23
<formula>formula see original document page 143</formula>
5-amino-2-[(E)-2-(4-metóxifenil)vinil] -6-[(3-metil-lH-pirazol-5- il)amino]pirimidina-4-carboxilato de etila
Substituindo ácido trans-2-(4-metóxifenil)vinilborônico por ácido trans-2- fenilvinilborônico foiobtido um sólido amarelo claro (76 mg) : 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 7,70 (d, J = 15,7 Hz, 1 Η) , 7,59 (d, J = 8,7 Hz,2Η) , 7,22 (d, J = 15,7 Hz, 1 Η) , 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2Η) , 6,48 (br s, 4 Η) , 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2 Η) , 3,79 (S, 3Η) , 2,32 (s, 3 H)5 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) ; MS m/z 395,calculado 395 (C20H22N6O3+H).
Exemplo 24
<formula>formula see original document page 144</formula>
5-amino-6-[(3-metil-1H-pirazol-5-il)amino]-2 - [(-5)-2-fenilvinil]pirimidina-4-carboxilato de l-metilpiperidin-4-ila
Uma mistura do Exemplo 18 (4,5 g, 12,3 mmoles, 1equiv) e 4-hidróxi-N-metil piperidina (40 mL) foilentamente adicionada a isopropóxido de titânio (1 mL). Areação foi aquecida até refluxo durante a noite. O excessodo álcool foi destilado e o sólido resultante foipurificado através de cromatografia em coluna de gel desilica usando metanol a 3% em diclorometano paraproporcionar o Exemplo 24 como um sólido amarelo (1,55 g,29 %) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,11 (s, 1 Η), 9,49 (s,1 Η), 7,64-7,62 (m, 2 Η), 7,53 (d, J = 16,0 Hz5 1 Η)5 7,40-7,27 (m, 3 Η)5 7,05-6,98 (m, 3 Η)5 6,76 (s, 1 Η), 4,88 (m,1 Η), 2,73-2,49 (m, 2 Η), 2,30 (s, 3 Η), 2,15 (m, 5 Η),1,97-1,93 (m, 2 Η), 1,77-1,69 (m, 2 Η); MS m/z 434,calculado 434 (C23H27N702+H).
N- (2-morfolin-4-iletil)-5-amino-6-[(3-metil-lH-pirazol-5-il)amino]-2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidina-4-carboxamida
A uma mistura do Exemplo 18 (2,5 g, 6,9 mmoles, 1equiv) em diclorometano seco e 2-morfolin-4-iletilamina(1,8 g, 13,7 mmoles, 2 equiv) a 0°C foi adicionadotrimetilalumínio (28 mL, 54,8 mmoles, 8 equiv) gota a gotaem cerca de uma hora. A reação foi levada para atemperatura ambiente e agitada durante mais 4 horas. Areação foi cuidadosamente resfriada com ácido clorídrico a1,5 N (20 mL). O sólido resultante foi coletado epurificado através de cromatografia em coluna de gel desílica usando metanol a 4% em diclorometano para
EXEMPLO 25
<formula>formula see original document page 145</formula>proporcionar o Exemplo 25 como um sólido amarelo (1,1 g, 36%) : 1H NMR (400 MHz7 DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1 Η) , 9,34 (s, 1Η) , 8,75 (s, 1 Η) , 7,64-7,60 (m, 3 Η) , 7,42-7,39 (m, 2 Η) ,7,30 (m, 1 Η) , 7,14 (s, 2 Η) , 7,02 (d, J = 16,0 Hz, 1 Η) 56,77 (s, 1 Η) , 3,61-3,59 (m, 4 Η) , 3,41-3,38 (m, 2 Η) ,2,53-2,49 (m, 6 Η) , 2,29 (s, 3 H) ; MS m/z 449, calculado449 (C23H28N802+H) .
EXEMPLO 2 6
<formula>formula see original document page 146</formula>
6- [ (3-metil-lH-pirazol-5-il)amino]-2- [ (B) - 2-fenilvinil]pirimidina-4- carboxilato de metilaSubstituindo 2,4-dicloropirimidina-6-carboxilato demetila comercialmente disponível por 2,6-dicloro-5-nitropirimidina-4-carboxilato de etila na seqüência dereação usada para produzir o Exemplo 17, foi obtido oExemplo 26 como um sólido amarelo claro (30 mg) : 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 (br S, 1 Η) , 7,85 (d, J = 16,0Hz, 1 Η), 7,65-7,75 (m, 2 Η), 7,33-7,48 (m, 4 Η), 7,19 (d,J = 16,0 Hz, 1 Η) , 6,40 (br S, 1 Η) , 3,89 (s, 3 Η) , 2,27(s, 3 H) ; MS m/z 336, calculado 336 (Ci8Hi7N502+H) .EXEMPLO 27
<formula>formula see original document page 147</formula>
4,6-dicloro-2-(metil-sulfonil)pirimidina
4,6-dicloro-2-metiltiopirimidina comercialmentedisponível (Aldrich, 21,0 g, 107,0 mmoles, 1 equiv) foidissolvida em diclorometano e esfriada com um banho degelo. Peróxido de 3-clorobenzoíla (60,0 g, 77% em peso,268,0 mmoles, 2,5 equiv) foi adicionado em pequenasporções. A suspensão branca resultante foi agitada emtemperatura ambiente durante 4 horas, lavada com tio-sulfato de sódio a 1 M / bicarbonato de sódio saturado(1:1, v/v, 200 mL χ 3) e bicarbonato de sódio saturado (100mL χ 3) e salmoura (100 mL X 1). A solução orgânica foiseca e concentrada sob pressão reduzida. Após secagem sobvácuo elevado durante a noite, o Exemplo 27 foi obtido comoum sólido branco; (22,0 g, 91%): Rf 0,20 (acetato deetila/hexano a 20%); MS m/z 227, calculado 227(CsH4C12N202S+H).
EXEMPLO 28<formula>formula see original document page 148</formula>
4,6-dicloro-2-(feniletinil)pirimidina
O Exemplo 27 (4,54 g, 20,00 mmoles, 1 equiv) foidissolvido em tetrahidrofurano anídrico (50 mL) e esfriadopara -20°C. Brometo de fenilacetilenilmagnésio (22,00 mL,1,0 M em tetrahidrofurano, 22,00 mmoles, 1,1 equiv) foiadicionado gota a gota com agitação vigorosa. A solução foiagitada de -200C a temperatura ambiente durante a noite,diluída com acetato de etila (300 mL) e adicionada a ácido1clorídrico a 1 N (200 mL). A mistura foi vigorosamenteagitada durante 5 minutos. A camada orgânica foi coletada ea camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila (10 0mL χ 2). A solução orgânica combinada foi seca sobreNa2SO4, concentrada sob pressão reduzida e seca sob vácuoelevado durante a noite para proporcionar o Exemplo 2 8 comoum sólido acinzentado (5,00 g, quantitativo): Rf 0,75(acetato de etila /hexano a 20%); MS m/z 249, calculado 249(Ci2H6N2C12+H).
EXEMPLO 29<formula>formula see original document page 149</formula>
6-cloro-N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-2-(feniletinil)pirimidin-4-amina
O Exemplo 28 (5,00 g, 20,00 mmoles, 1 equiv) foidissolvido em dimetilacetamida anídrica (20 mL). 5-Metil-2-aminopirazola (2,14 g, 22,00 mmoles, 1,1 equiv), iodeto desódio (3,60 g, 24,00 mmoles, 1,2 equiv) e di-isopropiletilamina (4,18 mL, 24,00 mmoles, 1,2 equiv) foramadicionados. A solução foi aquecida a 900C durante a noite,esfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetatode etila (200 mL) , lavada com bicarbonato de sódio saturado(200 mL χ 3) , seca e concentrada sob pressão reduzida. Oproduto bruto resultante foi purificado com cromatografialuminosa em gel de sílica usando metanol/diclorometano a0%-4% para proporcionar o Exemplo 29 como um sólido amarelo(5,51 g, 89%): Rf 0,40 (metanol/diclorometano a 5%); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (br s, 1 Η) , 10,39 (s, 1 Η) ,7,63 (d, J = 7,5 Hz, 2 Η) , 7,7,40-7,60 (m, 4 Η) , 5,95 (brs, 1 Η) , 2,22 (s, 3 H) ; MS m/z 310, calculado 310(C16H12C1N5+H) .EXEMPLO 30
<formula>formula see original document page 150</formula>
6-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(3 -metil-lH-pirazol-5 -il)-2-(feniletinil)pirimidin-4-amina
O Exemplo 29 (2,80 g, 9,04 mmoles, 1 equiv) foidissolvido em 1,4-dioxano anídrico (10 mL). N-metilpiperazina (1,10 mL, 9,92 mmoles, 1,1 equiv), 4-dimetilaminopiridina (0,055 g, 0,45 mmoles, 0,05 equiv) edi-isopropiletilamina (1,89 mL, 10,85 mmoles, 1,2 equiv)foram adicionados. A solução foi agitada a 100°C durante 2horas, esfriada para a temperatura ambiente e concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado comcromatografia luminosa em gel de sílica usandometanol/diclorometano a 0%-10% para proporcionar o Exemplo30 como um sólido amarelo claro (3,00 g, 89%) : Rf 0,10(metanol a 5%/diclorometano); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11,90 (br s, 1 Η) , 9,43 (s, 1 Η) , 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 2Η) , 7,40-7,50 (m, 3 Η) , 6,80 (br s, 1 Η) , 5,82 (s, 1 Η) ,3,51 (br S, 4 Η), 2,43 (br S, 4 Η), 2,27 (s, 3 Η), 2,18 (s,3 H) ; MS m/z 374, calculado 374 (C2iH23N7+H) .EXEMPLO 31
<formula>formula see original document page 151</formula>
6- (4-metilpiperazin-1-il)-N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-2-[(E)-2- fenilvinil]pirimidin-4-amina
O Exemplo 30 (2,54 g, 6,80 mmoles, 1 equiv) foidissolvido em tetrahidrofurano anídrico (50 mL) e esfriadocom um banho água gelada. Hidreto de lltio alumínio (5,61mL, em tetrahidrof urano a 1,0 M, 5,61 mmoles, 0,83 equiv)foi adicionado, gota a gota, com rápida agitação. A soluçãofoi agitada de O0C para a tempertura ambiente durante 12horas. A reação foi esfriada para O0C e lentamente esfriadacom metanol (5 mL). TartratO de sódio potássio saturado(500 mL) foi adicionado à mistura de reação. A suspensãoresultante foi rapidamente agitada em temperatura ambienteaté uma solução clara ser obtida. A solução foi, então,extraída com acetato de etila (100 mL χ 5). Os extratoscombinados foram secos e concentrados sob pressão reduzida.
Cromatografia luminosa em gel de sílica commetanol/diclorometano a 0%-8% proporcionou o Exemplo 31como um sólido acinzentado (1,55 g, 61%): Rf 0,30(metanol/diclorometano a 10%); 1H NMR (300 MHzi DMS0-d6) δ11,80 (br s, 1 Η) , 9,08 (s, 1 Η) , 7,72 (d, J = 15,9 Hz, 1Η) , 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 2 Η) , 7,28-7,45 (m , 3 Η) , 6,92(d, J = 15,9 Hz, 1 Η) , 6,62 (br S, 1 Η) , 5,95 (s, 1 Η) ,3,56 (br s, 4 Η) , 2,45 (br s, 4 Η) , 2,26 (s, 3 Η) , 2,20 (s,3 H) ; MS m/z 376, calculado 376 (C21H25N7+H) .
O Exemplo 31 foi também feito via o Esquema 6 conformedescrito abaixo.
EXEMPLO 32
6- (4-metilpiperazin-l-il)-N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-2-[(E)-2- fenilvinil]pirimidin-4-aminaO Exemplo 30 (38 mg, 0,10 mmoles) foi dissolvido emacetato de etila/metanol (2:1, v/v, 1,5 mL) . Quinolina(0,04 mL) e catalisador de Lindlar (20 mg) foramadicionados. A suspensão foi desgasseífiçada com hidrogênioe rapidamente agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1atm) durante a noite. 0 catalisador foi filtrado com umapequena almofada de celite. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado com cromatografia em camada finapreparativa em gel de sílica usando metanol/diclorometano a10% para proporcionar o Exemplo 32 como um sólidoacinzentado (32 mg, 85%): Rf 0,45 (metanol/diclorometano a10%); 1H NMR (300 MHz7 DMS0-d6) δ 11,78 (br s, 1 Η) , 9,19(s, 1 Η) , 7,38 (d, J- 7,2 H2, 2 Η) , 7,15-7,30 (m, 3 Η) ,6,77 (d, J = 12,5 Hz, 1 Η) , 6,50 (br s, 1 Η) , 6,36 (d, J =12,5 Hz, 1 Η) , 5,74 (s, 1 Η) , 3,35-3,50 (m, 4 Η) , 2,65-2,80(m, 4 Η) , 2,56 (s, 3 Η) , 2,13 (s, 3 H) ; LRMS m/z 376,calculado 376 (C2IH25N^H) .
EXEMPLO 33
<formula>formula see original document page 153</formula>
4,6-dicloro-2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidina
A uma suspensão agitada rapidamente de Mg de Rieke(4,81 g, 200 mmoles, 1,5 equiv) em tetrahidrof urano sobnitrogênio foi adicionada uma solução de β-bromo-estirenoem tetrahidrofurano (mistura de eis e trans, 29,00 g, 160mmoles, 1,2 equiv) gota a gota em taxa tal que atemperatura de reação foi mantida entre 40-60°C no decorrerde todo o processo de adição. Após a adição, a soluçãovermelho profundo resultante foi agitada em temperaturaambiente durante 3 0 minutos e lentamente adicionada via umaagulha com ponta dupla a uma solução gelada (-20°C) doExemplo 27 em tetrahidrofurano (30,00 g, 132 mmoles, 1equiv) em 45 minutos. A reação foi agitada de -200C atemperatura ambiente durante 4 horas, esfriada para -20°C eresfriada com gota a gota de adição de ácido clorídrico a 1N (2 00 mL). A mistura foi concentrada em temperaturaambiente sob pressão reduzida e extraída com acetato deetila (500 mL). A camada de acetato de etila foi separada,lavada com ácido clorídrico a 1 N (200 mL χ 3), seca econcentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foipurificado com cromatografia rápida em gel de sílica comacetato de etila/hexano a 0-2% para proporcionar o Exemplo33 como um sólido amarelo claro (14,20 g, -9:1 trans/cis,43%): Rf 0,60 (acetato de etila/hexano a 5%); MS m/z 251,calculado 251 (C12H8- C12N2+H).
0 Exemplo 33 foi também sintetizado via o Esquema 6conforme indicado abaixo.
EXEMPLO 34
<formula>formula see original document page 154</formula>
6-cloro-N-(3-metil-l H-pirazol-5 -il)-2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidin-4-aminaO Exemplo 3 3 (14,2 0 g, 56,55 mmoles, 1 eguiv) foidissolvido em dimetilacetamida anídrica (100 mL) . 5-Metil-3-aminopirazola (6,60 g, 68,00 mmoles, 1,2 equiv), iodeto de sódio (12,70 g, 84,73 mmoles, 1,5 equiv) e di-isopropiletilamina (14,76 mL, 84,73 mmoles, 1,5 equiv)foram adicionados. A solução foi agitada a 900C durante 12horas, esfriada para a temperatura ambiente, diluída comacetato de etila (500 mL) , lavada com água (5 00 mL χ 1) ,bicarbonato de sódio saturado (200 mL χ 3) e salmoura (100mL χ 1) , seca e concentrada sob pressão reduzida. O semi-sólido resultante foi suspenso em um mínimo dediclorometano (15 mL) com rápido turbilhonamento e osprecipitados finos foram coletados através de filtração, lavados com diclorometano/hexano (1:1, v/v, 10 mL χ 4) esecos sob vácuo elevado durante a noite para proporcionar oExemplo 34 como um sólido acinzentado (8,75 g, 50%, transsomente): Rf 0,75 (metanol/diclorometano a 10%); 1H NMR(300 MHz, DMSd6) δ 12,20 (s, 1 Η) , 10,16 (s, 1 H)s7,83 (d,J= 12,0 Hz, 1 Η), 7,73 (d, J = 5,1 Hz, 2 Η), 7,36-7,48 (m,4 Η), 7,07 (d, J = 12,0 Hz, 1 Η) , 5,78 (s, 1 Η) , 2,24 (s, 3H) ; MS m/z 312, calculado 312 (Ci6H14ClN5+H) .
O Exemplo 34 foi também sintetizado via o Esquema 6conforme indicado abaixo.EXEMPLO 35<formula>formula see original document page 156</formula>
6-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-2-[(E)-2-fenilvinil]pirimidin-4-amina
0 Exemplo 34 (7,79 g, 25,00 mmoles, 1 equiv) foidissolvido em 1,4-dioxano (15 mL) . N-Metilpiperazina (4,16mL, 37,50 mmoles, 1,5 equiv), 4-dimetilaminopiridina (0,15g, 1,25 mmoles, 0,05 equiv) e di-isopropiletilamina (6,97mL, 4 0,00 mmoles, 1,6 equiv) foram adicionados. A soluçãofoi agitada a IOO0C durante 48 horas, esfriada para atemperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado com cromatografia rápida em gel desílica usando metanol/diclorometano a 0-8% paraproporcionar o Exemplo 31 como um sólido amarelo claro(3,56 g, 38%). O Exemplo 35 foi também sintetizado via oEsquema 6 conforme indicado abaixo. Todos os dadosanalíticos foram idênticos àqueles do Exemplo 31 preparadoatravés das vias alternativas descritas.
EXEMPLO 36<formula>formula see original document page 157</formula>
4- [ (E)-2-(3,5-dihidróxi-4-nitrofenil)vinil]benzoato de
Ao Exemplo 1 (2 g, 11,69 mmoles) foi adicionado metiléster de ácido 4-formil-benzóico (7,69 g, 46,76 mmoles),seguido por piperidina (10 mL, 93,52 mmoles). A mistura dereação foi aquecida a 90°C durante 4 horas. A mistura dereação foi, então, esfriada para a temperatura ambiente emetanol (10 mL) foi adicionado, seguido por dietil éter(100 mL) . 0 sólido obtido foi filtrado e lavado com ácidoclorídrico a 5% para proporeiõnar o Exemplo 36 (2,0 g) . 1HNMR (400 MHz, DMS0-d6): δ 8,3 (br, 1H) , 8,0-8,2 (m, 3H) ,7,4 (d, 2H, J = 8Hz), 6,9 (d, 1H, J = 16,4Hz), 3,88(s, 3H).metila
EXEMPLO 36
<formula>formula see original document page 157</formula>
4-[ (E)-2-(3,5-dicloro-4-nitrofenil)vinil]benzoato de metilao Exemplo 36 (6 g, 19,8 mmoles) foi tratado comoxicloreto de fósforo (21 mL, 229 mmoles), seguido pelaadição gota a gota de dietilanilina (9,5 mL, 59,6 mmoles).
A mistura de reação foi aquecida para 800C durante a noite.
A mistura de reação foi, então, entornada em gelo trituradoe o sólido resultante coletado e seco. O composto foi,então, purificado através de cromatografia em coluna.Acetato de etila: hexano a 10% foi usado como o eluentepara proporcionar o Exemplo 36a (1,7 g). 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8,0-8,2 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,47 (d, 2H, J =8Hz), 7,22 (d, 1H, J = 16,4Hz), 3,95(s, 3H).
4 - ( (E)-2-{4-cloro-6-[(3-metil-lH-pirazol-5-il)amino]-5-nitropirimidin-2-il}vinil)benzoato de metila
A uma solução do Exemplo 3 6a (1,55 g, 4,39 mmoles) emtetrahidrofurano (30 mL) foi adicionada trietilamina (1,1mL, 7,9 mmoles) sob uma atmosfera de nitrogênio emtemperatura ambiente (30°C). Após 15 minutos, 5-amino-2-metil-pirazola (426 mg, 4,39 mmoles) em tetrahidrofurano
EXEMPLO 37
<formula>formula see original document page 158</formula>(10 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação.Após 5 horas, a mistura de reação foi evaporada atésecagem. O sólido obtido foi triturado com acetato de etilae hexano para obter o Exemplo 37 (1,8 g). 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) : δ 12,1 (br, 1H) , 9,75 (br, 1H) , 8,08 (m, 3H) ,7,69 (d, 1H, J = 8, 4Hz) , 7,13 (d, 1H, J = 16Hz), 6,66 (s,1H) , 3,94 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) . MS (m/z) 415 (M + 1) .
EXEMPLO 38
<formula>formula see original document page 159</formula>
4- ( (E}-2-{4-(4-metilpiperazin-l-il)-6-[(3-metil-lH-pirazol-5- il)amino]-5-nitropirimidin-2-il}vinil)benzoato de metila
A uma solução do Exemplo 37 (2,0 g, 4,83 mmoles) emtetrahidrofurano (30 mL) foi adicionada trietilamina (1,0mL, 7,3 mmoles) sob uma atmosfera de nitrogênio emtemperatura ambiente (30°C). Após 15 min, N-metilpiperazina(483 mg, 4,83 mmoles) em tetrahidrofurano (10 mL) foiadicionada gota a gota à mistura de reação. Após 0,5 horas,a mistura de reação foi evaporada até secagem. O sólidoobtido foi triturado com acetato de etila e hexano paraobter o Exemplo 38 (2,2 g). 500 mg do composto bruto forampurificados através de HPLC preparativa para proporcionar oExemplo 38 puro (150 mg). 1H NMR (400 MHz7 DMSO-d6) : δ10,53 (br, 1H) , 10,00 (br, 1H) , TiS-S7Km, 5H) , 7,4 (m, IH75 J = 16 Hz), 6,75 (s, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3 7 0-3 7 2 (m7 4H) ,2,9(m, 4H) , 2,3(s, 3H) , 2,09(s, 3H) . MS (m/z) 479 (M + 1)
EXEMPLO 39<formula>formula see original document page 160</formula>
4- ((E) -2- {5-amino-4- (4-metilpiperazin-l-il) - 6- [ (3-metil-lH-pirazol-5-il)amino]-pirimidin-2-il}vinil)benzoato de metila
Dihidrato de cloreto de estanho (II) (1,0 g, 4,4mmoles) foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (1mL, 9,04 mmoles). A mistura de reação foi agitada durante10 minutos e foi, então, esfriada para <10°C. O Exemplo 38(250 mg, 0,52 mmoles) em metanol (20 mL) foi adicionado,gota a gota, à mistura de reação. O resfriamento foiremovido e a reação foi agitada durante a noite. A misturade reação foi evaporada para 1/3 do volume, então, diluídacom 4 0 mL de acetato de etila. Uma solução de NaOH (20 mL)foi adicionada à mistura de reação. A camada orgânica foi,então., separada, seca e evaporada sob pressão reduzida. Osólido bruto obtido foi, então, purificado através de HPLC(400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (br, 1H), 8, 93 (br, 1H), 7, 96 (d,2H, J = 8Hz), 7,77(d, 2H, J = 8Hz), 7,57(d, 1H, J = 16Hz),7,24(br, 1H), 7,17(d, 1H, J= 16Hz), 7,ll(br, 1H), 6,99(br,1H), 6, 58 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,1-3,8 (m, 8H), 2,88 (s,3H), 2,31 (s, 3H). MS (m/z) 449 (M + 1).
Síntese de 6-(4-metilpiperazin-l-il)-N-(3-metil-lH-pirazol-5-il)-2-[(E)-2- fenilvinil]pirimidin-4-amina via Esquema 6
Seguindo a narrativa geral descrita acima para oEsquema 6, cianonitrila comercialmente disponível (70 g)foi dissolvido em tolueno anídrico (1,19 L) e etanolabsoluto (287 ml, 0,91 mol, 9 eq). A solução clara obtidafoi esfriada para -5°C e gás HCl seco foi gentilmenteborbulhado durante 2 horas, apôs o que a reação foi fechadapara vedar e agitada durante 15 horas a 0°C; processamentoda mistura de reação proporcionou sal de HCl de imidato depreparativa para proporcionar 30 mg do Exemplo 39. 1H NMR
EXEMPLO 31 VIA ESQUEMA 6
<formula>formula see original document page 161</formula>O-etila (100 gm) ; 1HNMR (200MHz, DMSO-D6): 11,63 (2H, bs) ,7,98 (1H, d, J = 16,2Hz), 7,73- 7,32 (5H, m), 7,01 (1H, d,J = 16,2Hz), 4,46 (2H,q), 1,41 (3H, t, J = 5,2Hz).
Sal de HCl de imidato de O-Etila (100 g) em etanol(500 ml) foi esfriado para O0C e uma solução de amônia secaem metanol (204 ml, 7N, 0,30 moles) foi adicionada. Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12horas. A mistura foi processada para proporcionar ointermediário 1 (80 g, 89%); 1H-NMR (200 MHz, DMSO-D6): 9,32 (2H, bs) , 8,84 (2H, bs) , 7,97 (1H, d, J = 16,2Hz),7,62-7,44 (5H, m), 6,81 (1H, d, J = 16,2Hz); M+ 147 (100%,m/z) .
o intermediário 1 (80 g) em metanol (80 ml) tevemalonato de dimetila (80 ml, 1,1 eq) adicionado ao mesmo em temperatura ambiente. A mistura foi esfriada para 0°C eNaOCH3 (44 g, 4,4 eq) foi adicionado lentamente durante 10minutos. A solução branca-amarela clara foi aquecida para900C e submetida a refluxo durante 4 horas. Processamentoproporcionou o intermediário 2 (70g, 60%); 1H-NMR (200 MHz,DMSO-D6): 11,62 (2H, bs) , 7,87 (1H, d, J = 16,2Hz), 7,60-7,41 (5H, m) , 6,85 (1H, d, J = 16,2Hz), 5,22 (1H, s) ; M+215 (100%, m/z).
O intermediário-2 (70 g) foi lentamente adicionado aospoucos a 600 ml de POCl3. A mistura foi agitada durante 4-6horas a 100°C. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida a 60 0C até secagem. Processamentoproporc ionou o intermediário 3 (70 g, 85%) ; 1H-NMR (200MHz, DMSO-D6): 7,96 (1H, A, J = 16,2Hz), 7,80 (2H, m) ,7,45-7,21 (5H, m); M+ 250,9, 252,9 (100%, m/z).
A uma solução do intermediário 3 (70 g, 0,2278 moles)em DMA anídrico (400 ml) foi adicionada 5-metil-3-aminopirazola (32,50 g, 0,334 moles), NaI (62,33 g, 0,418moles) e DIPEA (54 g, 1,48 moles) e a mistura foi agitada a90°C durante 12h. Processamento e purificaçãocromatográfica proporcionaram o composto 4 (50 g, 57%); 1H-NMR (200MHz, DMSO-D6): 12,12 (1H, s) , 10,18 (1H, s) , 7,83(1H, d, J = 16,2Hz), 7,71 (3H, m), 7,45-7,33 (3H, m), 7,12(1H, d, J = 16,2Hz), 6,22 (1H, bs) , 2,21 (3H, s) ; M+ 312 (100%, m/z).
o Intermediário 4 (50 g) foi dissolvido em N-metil piperazina (150 ml) e aquecido a IlO0C durante 1hora. Processamento e cristalização proporcionaram oExemplo alvo (25 g, 41,4%); 1H-NMR (200 MHz, DMSO-D6): 11,92 (1H, s), 9,18 (1H, s) , 7,76 (1H, d, J = 16,2Hz), 7,62(2H, m) , 7,41-7,35 (3H, m) , 6,91 (1H, d, J = 16,2Hz), 6,61(1H, bs) , 6,01 (1H, bs) , 3,57 (4H, m) , 2,41 (4H, m) , 2,22(3H, s) , 2,20 (3H3 s) ; HPLC (pureza de 98,1%, RT 24,36 min,Gradiente, TFA a 0,1% em Acetonitrila e TFA a 0,1% em Água,Hipersil BDS C-18, 4,6 χ 150 mm, 5,0 u).
EXEMPLO 49
<formula>formula see original document page 164</formula>
2-(4-cloroestiril)-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6- (4-meti)piperazin-1- il)pirimidin-4-amina
O Exemplo 49 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordocom o esquema geral proporcionado acima com os materiais deiniciação apropriados, 3 -(4-clorofenil)acrilonitrila, 5-metil-1H-pirazola-3-amina e 1-metilpiperazina. A estruturaalvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H- NMR é fixa.
EXEMPLO 50
<formula>formula see original document page 164</formula>
2-(3,5-dimetóxi-estiril)-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)- 6- (4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-4-amina
O Exemplo 50 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordocom o esquema geral proporcionado acima com os materiais deiniciação apropriados, 3-(3,5-dimetóxifenil)acrilonitrila,5-metil-lH-pirazola-3-amina e 1-metil-piperazina. Aestrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR éfixa.
EXEMPLO 60
<formula>formula see original document page 165</formula>
2- ( (E)-2-(furano-2-il)vinil)-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-6 -(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina
O Exemplo 60 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordocom o esquema geral proporcionado acima com os materiais deiniciação apropriados, 3-(furano-2-il)acrilonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e 1-metilpiperazina. A estruturaalvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 64
<formula>formula see original document page 165</formula>
N- (5-metil-lH-pirazol-3-il)-6-morfolino-2-estirilpirimidin-4-aminaO Exemplo 64 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordocom o esquema geral proporcionado acima com os materiais deiniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e morfolina. A estrutura alvo foi confirmadaatravés de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 66
<formula>formula see original document page 166</formula>
N4- (2- (dimetilamino) etil) -N6- (5-metil-lH-pirazol-3-il) -2-estirilpirimidina-4,6-diamina
0 Exemplo 66 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordocom o esquema geral proporcionado acima com os materiais deiniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e N,N'-dimetiletano-lH-diamina. A estrutura alvofoi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 67
<formula>formula see original document page 166</formula>
N- (5-metil-lH-pirazol-3-iIl) -6- (piperidin-l-il) -2-estirilpirimidin-4-aminaO Exemplo 67 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordocom o esquema geral proporcionado acima com os materiais deiniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e piperidina. A estrutura alvo foi confirmadaatravés de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 69<formula>formula see original document page 167</formula>
6-(2-(dimetilamino)etóxi)-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-2-estirilpirimidin-4-amina
0 Exemplo 69 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordocom o esquema geral proporcionado acima com os materiais deiniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e (2-dimetil)aminoetanol. A estrutura alvo foiconfirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 71<formula>formula see original document page 167</formula>
N- (5-metil-lH-pirazol-3-il)-6-(4-metil-sulfonilpiperazin-l-il)-2-estirilpirimidin-4-aminaO Exemplo 71 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordocom o esquema geral proporcionado acima com os materiais deiniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e 4-metil-sulfonilpiperazina. A estrutura alvo foiconfirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 7 6
N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-6-(pirrolidin-l-il)-2-
estirilpirimidin-4-amina
O Exemplo 76 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordocom o esquema geral 5 proporcionado acima com os materiaisde iniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e pirrolidina. A estrutura alvo foiconfirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 77
<formula>formula see original document page 168</formula>N4-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-N6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)- 2-estirilpirimidina-4,6-diamina
O Exemplo 77 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordocom o esquema geral proporcionado acima com os materiais deiniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-1H-pirazola-3-amina e 2-(4'-metilpiperazin-1'-il)-aminoetano. Aestrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR éfixa.
EXEMPLO 82
N4- (5-metil-lH-pirazol-3-il) -N6-fenil-2-estirilpirimidina-4,6-diamina
<formula>formula see original document page 169</formula>
O Exemplo 82 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordocom o esquema geral proporcionado acima com os materiais deiniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e anilina. A estrutura alvo foi confirmada atravésde 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 83
<formula>formula see original document page 169</formula>N-(5-metil-lH-pira20l-3-il)-2-estiril-6-tiomorfolinopirimidin-4-amina
O Exemplo 83 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordocom o esquema geral proporcionado acima com os materiais deiniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e tiomorfolina. A estrutura alvo foi confirmadaatravés de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 86
<formula>formula see original document page 170</formula>
N4- (4-flúorfenil) -N6- (5~metil-lH-pirazol-3-il)-2-estirilpirimidina-4,6-diamina
0 Exemplo 8 6 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordocom o esquema geral proporcionado acima com os materiais deiniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3amina e 4-flúoraniIina. A estrutura alvo foi confirmadaatravés de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 87N4- (2- (dimetilamino) etil) -N4-Tnetil-N6- (5-metil-lH-pirazol-3-
O Exemplo 87 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordocom o esquema geral proporcionado acima com os materiais deiniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e N1, N1, N2-trimetiletano-ΙΗ-diamina. A estruturaalvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
N4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -N6- (5-metil-lH-pirazol-3-il) -
O Exemplo 99 foi sintetizado via o Esquema 6 de acordocom o esquema geral proporcionado acima com os materiais deiniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e tetrahidro-2H-piran-4-amina. A estrutura alvo foiconfirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
il)- 2-estirilpirimidina-4,6-diamina
EXEMPLO 99
<formula>formula see original document page 171</formula>
2 -estirilpirimidina-4,6-diamina
EXEMPLO 101
<formula>formula see original document page 171</formula>1-(6-(5-metil-lH-pirazol-3-ilamino) -2-estirilpirimidin-4-il)piperidin-4-ol
O Exemplo 101 foi sintetizado via o Esquema 6 deacordo com o esquema geral proporcionado acima com osmateriais de iniciação apropriados, cirmamonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e 0-protegido piperidin-4-ol. Aestrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR éfixa.
EXEMPLO 103
<formula>formula see original document page 172</formula>
2- (4-bromo-estiril)-N-(5<-metil-lH-pirazol-3-il))-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina
0 Exemplo 103 foi sintetizado via o Esquema 6 deacordo com o esquema geral proporcionado acima com osmateriais de iniciação apropriados, 3 -(4-bromofenil)-acrilonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e 4-metil-piperizina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 160<formula>formula see original document page 173</formula>
2-(4-metóxi-estiril)-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-6- (4-
metilpiperazin-l-il)pirimidin-4-aminaO Exemplo 160 foi sintetizado via o Esquema 6 de
acordo com o esquema geral proporcionado acima com osmateriais de iniciação apropriados, 3-(4-metóxifenil) -acrilonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e 4-metil-piperizina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 161
<formula>formula see original document page 173</formula>
2-(4-metóxi-estiril)-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)- 6- (4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amina
o Exemplo 161 foi sintetizado via o Esquema 6 deacordo com o esquema geral proporcionado acima com osmateriais de iniciação apropriados, 3-(4-metóxifenil)-acrilonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e 4-metil-piperizina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 162<formula>formula see original document page 174</formula>
N4- ( (furanil-2-il) metil) -N6- (5-metil-lH-pirazol-3-il) -2-estirilpirimidina-4, 6-diamina
0 Exemplo 162 foi sintetizado via o Esquema 6 deacordo com o esquema geral proporcionado acima com osmateriais de iniciação apropriados, 3-(4-metóxifenil)acrilonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e(furano-2-il)metanamina. A estrutura alvo foi confirmadaatravés de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 163<formula>formula see original document page 174</formula>
N4- (2-metóxietil) -N6- (S-metil-lH-pirazol-3-il) -2-estirilpirimidina-4,6-diaminaO Exemplo 163 foi sintetizado via o Esquema 6 deacordo com o esquema geral proporcionado acima com osmateriais de iniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e 2-metóxietanamina. A estruturaalvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.
EXEMPLO 164
<formula>formula see original document page 175</formula>
N4-((tetrahidrofurano-2-il)metil)-N6- (5-metil-lH-pirazol-3-il)- 2-estirilpirimidina-4,6-diaminao Exemplo 164 foi sintetizado via o Esquema 6 deacordo com o esquema geral proporcionado acima com osmateriais de iniciação apropriados, cinamonitrila, 5-metil-lH-pirazola-3-amina e (tetrahidrofuran-2-il)
metanamina. A estrutura alvo foi confirmada através de 1H-NMR. 1H-NMR é fixa.TESTAGEM BIOLÓGICA
Exemplo de Teste Biológico 1Ensaio de Inibição de Aurora A (Aurora 2)
Os Compostos foram testados com relação à sua potênciacontra Aurora A recombinante (Upstate, Lake Placid, NY)usando o kit de ensaio PanVera Z1-Lyte quinase - Ser/Thr 1peptide (Invitrogen, Carlsbad, CA) . Os ensaios foramrealizados em tampão de ensaio de quinase (HEPES a 50 nM,pH de 7,5, MgCl2 a 10 mM, EGTA a 5 mM, Brij-35 a 0,05%, DTTa 2 mM). Os compostos de teste foram inicialmentedissolvidos em DMSO em 100X a maior concentração testada,então, seriamente diluídos 4X as concentrações de teste emtampão de ensaio de quinase. Depois, Aurora A (concentraçãofinal de 200-500 ng/mL), Z1-Lyte Ser/Thr 1 peptideo(concentração final de 2 μΜ) e ATP (concentração final de10 μΜ) foram adicionados de acordo com as instruções dofabricante. Os ensaios foram realizados em lâminas deensaio de poliestireno brancas com metade da área com 96cavidades (Corning, Corning, NY) em um volume final de 20μl. A reação foi deixada processar durante 1 h emtemperatura ambiente no escuro, ponto no qual o reagente derevelação e o reagente de término foram adicionados deacordo com as instruções do fabricante. Os valores defluorescência de cumarina (Êx. 400 nm, Em. 465 nm) efluoresceína (Ex. 400 nm, Em. 565 nm) foram medidos em umleitor de lâmina SpectraFluor Plus (Tecan, Durham, NC).
A taxa de emissão (cumarina/fluoresceína) foideterminada e usada para calcular o percentual defosforilação para cada cavidade. As cavidades contendosubstrato, mas nenhuma quinase, e cavidades contendo umcontrole de fosfopeptídeo foram usadas para ajustar osvalores de fosforilação de 0% e 100%, respectivamente.Tipicamente, 20-40% do substrato foram fosforilados emcavidades sem inibidor. As curvas de resposta-dose deatividade com relação à Aurora A vs. concentração doinibidor foram plotadas com o Grafit (Erithacus Software,Horley, Surrey7 UK).
A Tabela 2 mostra dados representativos para ainibição de Aurora A pelos compostos da presente invenção,em uma concentração de 100 μΜ.
Tabela 2
<table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table>
Exemplo de Teste Biológico 2
Ensaio de Inibição de Aurora B (Aurora 1)Os ensaios para inibição de Aurora B quinase foramrealizados similarmente àqueles para Aurora A quinase (vejaacima) com as modificações a seguir. A Aurora B quinase(BPS Biosciences, San Diego, CA) foi usada como a enzima,em uma concentração de 2,5 pg/mL. A concentração de ATP foide 50 μΜ e a reação da quinase foi deixada processardurante 16 h. Ortovanadato de sódio (20 μΜ) foi adicionadoao tampão para inibir a contaminação por fosfatases. ATabela 3 mostra dados para a inibição de Aurora B peloscompostos da presente invenção em uma concentração de 100μΜ.
Tabela 3
<table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table>
Ensaio de Inibição de Quinase Abl
Os Compostos foram ensaiados com relação à atividadeinibitória de Abl quinase usando Abl humano recombinante Hise-marcado N-terminal, 27 resíduos finais (Upstate USAInc, 706 Forest Street, Charlottesville, Virgínia).Diluições em série do composto foram ensaiadas em um volumede reação final de 25 μ L através de incubação de umasolução da Abl quinase acima (5-10 mU) , MOPS a 8 mM de(ácido 3-(N-morfolino)propano-sulfônico), pH de 7,0, EDTA a0,2 mM de (ácido etilenodiamina tetracético), seqüência deaminoácido E A J YAAP FAKKK a 50 μΜ (Upstate USA Inc.,Charlottesville, Virgínia) e acetato de magnésio a 10 mM e[γ-33Ρ-ΑΤΡ] (atividade específica de cerca de 500 cpm/pmol,concentração conforme requerido). A reação foi iniciadaatravés da adição da mistura de acetato de magnésio e [γ-33P-ATP]. Após incubação durante 4 0 minutos em temperaturaambiente, a reação foi cessada através da adição de 5 μL deuma solução de ácido fosfóricò a 3%. Uma alíquota de 10 yLda reação foi, então, colocada em uma Filtermat P30(PerkinElmer, Wellesley, ΜΑ) e lavada três vezes durantecinco minutos em ácido fosfórico a 75 mM e uma vez emmetanol antes de secagem e contagem de cintilação. Ainibição de atividade de Abl foi determinada através decomparação dos ensaios que não continham nenhum inibidor.Sob essas condições, o Exemplo 31 produziu cerca de 77% deinibição de Abl em uma concentração de 1 μΜ.
Exemplo de Teste Biológico 4
Ensaio de Inibição de Quínase de cKit
Os compostos foram ensaiados com relação à atividadeinibitória de cKit quinase usando cKit humana recombinanteGST-marcada N-terminal, 544 resíduos finais (Upstate USAInc, 706 Forest Street, Charlottesville, Virgínia).Diluições em série do composto foram ensaiadas em um volumede reação final de 25 μ L através de incubação de umasolução da cKit quinase acima (5-10 mU), MOPS a 8 mM (ácido3-(N-morfolino)propano-sulfônico), pH de 7,0, EDTA a 0,2 mM(ácido etilenodiamina tetraeêtico), MnCl2 a 10 mM, 0,1mg/mL de ácido poliglutâmico-tirosina a 4:1 e acetato demagnésio a 10 mM e [/-33P- ATP] (atividade específica decerca de 500 cpm/pmol, concentração conforme requerido). Areação foi iniciada através da adição da mistura de acetatode magnésio e [γ- -33P-ATP] . Após incubação durante 4 0minutos em temperatura ambiente, a reação foi cessadaatravés da adição de 5 μΐι de uma solução de ácido fosfóricoa 3%. Uma alíquota de 10 μL da reação foi, então, colocadaem uma Filtermat A e lavada três vezes durante cincominutos em ácido fosfórico a 75 mM e uma vez em metanolantes de secagem e contagem de cintilação. A inibição deatividade de cKit foi determinada através de comparação dosensaios que não continham nenhum inibidor. Sob essascondições, o Exemplo 31 produziu inibição de cerca de 86%de cKit em uma concentração de 1 μΜ.
Exemplo de Teste Biológico 5
Ensaio de Inibição de Quinase Src
Os compostos foram ensaiadas com relação à atividadeinibitória de Src quinase usando Src humana His-marcada N-terminal (Upstate USA Inc, 706 Forest Street,Charlottesville, Virgínia). Diluições em série do compostoforam ensaiadas em um volume de reação final de 25 μ Latravés de incubação de uma solução da Src quinase acima(5-10 mU) , MOPS a 8 mM (ácido 3 - (N-morf olino) propano-sulfônico) , pH de 7,0, EDTA a 0,2 mM (ácido etilenodiaminatetracético) , seqüência de aminoácido KVEKIGEGTYGWYK a 250μΜ (Upstate USA Inc, 706 Fõirest Street, Charlottesville,Virgínia) e acetato de magnésio a 10 mM e [y-33P-ATP](atividade específica de cerca de 500 cpm/pmol,concentração conforme requerido). A reação foi iniciadaatravés da adição da mistura de acetato de magnésio e [γ-33P-ATP]. Após incubação durante 4 0 minutos em temperaturaambiente, a reação foi cessada através da adição de 5 pL deuma solução de ácido fosfórico a 3%. Uma alíquota de 10 uLda reação foi, então, colocada em uma Filtermat P3 0(PerkinElmer, Wellesley, MA) e lavada três vezes durantecinco minutos em ácido fosfórico a 75 mM e uma vez emmetanol antes de secagem e contagem de cintilação. Ainibição de atividade de Src foi determinada através decomparação dos ensaios que não continham nenhum inibidor.Sob essas condições, o Exemplo 31 produziu uma inibição decerca de 95% de Src em uma concentração de 1 μΜ.
Exemplo de Teste Biológico 6
Ensaio de Inibição de Flt3 Quinase
Os compostos foram ensaiados com relação à atividade
inibitória de Flt3 quinase usando Flt3 humana recombinanteGST-marcada N-terminal, 564 resíduos finais (Upstate USAInc, 706 Forest Street, Gharlottesville, Virgínia).Diluições em série do composto foram ensaiadas em um volumede reação final de 25 μ L através de incubação de umasolução da Flt3 quinase acima (5-10 mU) , MOPS a 8 mM (ácido3-(N-morfolino) propano-sulfônico) , pH de 7,0, EDTA a 0,2mM (ácido etilenodiamina tetracético), seqüência deaminoácido EAIYAAPFAKKK a SO μΜ (Upstate USA Inc, 706Forest Streeti Charlottesville, Virgínia) e acetato demagnésio a 10 mM e [γ-33Ρ-ΑΤΡ] (atividade específica decerca de 500 cpm/pmol, concentração conforme requerido). Areação foi iniciada através da adição da mistura de acetatode magnésio e [/-33P-ATP] . Após incubação durante 4 0minutos em temperatura ambiente, a reação foi cessadaatravés da adição de 5 uL de uma solução de ácido fosfóricoa 3%. Uma alíquota de 10 uL da reação foi, então, colocadaem uma Filtermat P30 (PerkinElmer, Wellesley, MA) e lavada três vezes durante cinco minutos em ácido fosfórico a 75 mMe uma vez em metanol antes de secagem e contagem decintilação. A inibição de atividade de Flt3 foi determinadaatravés de comparação dos ensaios que não continham nenhuminibidor. Sob essas condições, o Exemplo 31 produziu umainibição de cerca de 96% de Flt3 em uma concentração de 1μΜ.
Exemplo de Teste Biológico 7
Ensaio de Inibição de KDR Quinase
Os compostos foram ensaiados com relação à atividade inibitória de KDR quinase usando KDR humana recombinanteΗίββ-marcada N-terminal, 790 resíduos finais (Upstate USAInc, 706 Forest Street, Charlottesville, Virgínia).Diluições em série do composto foram ensaiadas em um volumede reação final de 25 μΐι através de incubação de umasolucao da KDR quinase acima (5-10mU) , MOPS a 8 mM( acido3- (N-morfolino) propano-sulfônico) pH de 7,0, EDTA a 0,2 mM(ácido etilenodiamina tetracético), 0,33 mg/mL de proteínabásica de mielina (Upstate USA Inc, 706 Forest Street, Charlottesville, Virgínia) e acetato de magnésio a 10 mM e[γ-33Ρ-ΑΤΡ] (atividade específica de cerca de 500 cpm/pmol,concentração conforme requerido). A reação foi iniciadaatravés da adição da mistura de acetato de magnésio e [γ-33P-ATP]. Após incubação durante 4 0 minutos em temperaturaambiente, a reação foi cessada através da adição de 5 pL deuma solução de ácido fosfórico a 3%. Uma alíquota de 10 pLda reação foi, então, colocada em uma Filtermat P3 0(PerkinElmer, Wellesley, MA) e lavada três vezes durantecinco minutos em ácido fosfórico a 75 mM e uma vez em metanol antes de secagem e contagem de cintilação. Ainibição de atividade de KDR foi determinada através decomparação dos ensaios que não continham nenhum inibidor.
Sob essas condições, o Exemplo 31 produziu uma inibição decerca de 94% de KDR em uma concentração de 1 μΜ.
Exemplo de Teste Biológico 8
Ensaio de Inibição de Lck Quinaee
Os compostos foram ensaiados com relação à atividadeinibitória de Lck quinase usando Lck humana recombinanteHis-marcada N-terminal de comprimento total, 790 resíduosfinais (Upstate USA Inc, 706 Forest Street,Charlottesville, Virgínia). Diluições em série do compostoforam ensaiadas em um volume de reação final de 25 \íhatravés de incubação de uma solução da Lck quinase acima(5-10 mU) , Tris a 50 mM, pH de 7,0, EGTA a 0,1 mM (ácidoetileno glicol bis[2-aminoetil éter]tetracético), Na3VO4 a0,1 mM, β-mercaptoetanol a 0,1%, 0,1 mg/mL de poli-glutamato-tirosina a 4:1 e acetato de magnésio a 10 mM e[γ-33Ρ-ΑΤΡ] (atividade específica de cerca de 500 cpm/pmol,concentração conforme requerido). A reação foi iniciadaatravés da adição do mistura de acetato de magnésio e [γ-33P-ATP] . Após incubação durante 4 0 minutos em temperaturaambiente, a reação foi cessada através da adição de 5 μL deuma solução de ácido fosfórico a 3%. Uma alíquota de 10 uLda reação foi, então, colocada em uma Filtermat A e lavadatrês vezes durante cinco minutos em ácido fosfórico a 75 mMe uma vez em metanol antes de secagem e contagem decintilação. A inibição de atividade de Lck foi determinadaatravés de comparação dos ensaios que não continham nenhuminibidor. Sob essas condições, o Exemplo 31 produziu umainibição de cerca de 98% de Lck em uma concentração de 1μΜ.
Exemplo de Teste Biológico 9
Ensaio de Seletividade de QuinaseOs compostas foram ensaiados com relação à atividadeinibitória contra um painel de diferentes enzimas dequinase em uma concentração de 1 μΜ. Onde apropriado,enzimas de comprimento total ou fragmentos cataliticamenteativos, com His- ou GST-tags N-terminais ou C-terminais,foram usados (Invitrogen, Carlsbad, CA) . Os compostos deteste foram inicialmente diluídos para IOOX a concentraçãode teste em DMSO a 100%. Essa concentração de IOOX foi,então, diluída para uma concentração de trabalho de 4X emtampão de quinase (HEPES a 50 mM, pH de 7,5, Brij-35 a0,01%, MgCl2 a 10 mM, EGTA a 1 mM) e 2,5 μΐι foram, então,adicionados a lâminas com 384 cavidades com um pequenovolume de NBS (Corning, Corning, NY) . Cinco μL de umamistura de 2X peptídeo/quinase (Invitrogen, Carlsbad, CA) ,conforme apropriado (listado na Tabela 3) , foram, então,adicionados e a reação foi, então, iniciada através deadição de 2,5 μL de uma concentração de trabalho de ATP de4X em Tampão de Quinase. A inibição foi determinada em umaconcentração de ATP equivalente à Km evidente para cadaquinase individual ou em uma concentração de ATP de 100 μΜse a Km evidente não fosse atingida. A Tabela 4 mostra opercentual de valores de inibição obtidos para o Exemplo 10e Exemplo 31 sob essas condições.
Tabela 4<table>table see original document page 189</column></row><table>Exemplo de Teste Biológico 10
Ensaio de Citotoxicidade em Células Inteiras: Sulfo-rodamina B
Referência: Developmental Therapeutics Programa NCI/NIH
http://dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp.html
Linhagens de células derivadas de tumor humano HCT116ou MCF7 (ATCC) foram colocadas em uma lâmina com 96cavidades em DMEM contendo soro bovino fetal a 10% e L-glutamina a 2 mM em uma densidade de 500 células HCT116 ou1.000 células MCF7por cavidade e incubadas a 37°C, 5% deCO2, durante 24 horas antes da adição de compostosexperimentais. Os compostos foram adicionados usando asdiluições seriais indicadas para lâminas em duplicata e ascélulas foram incubadas em meio mais composto durante 96horas. Uma lâmina adicional foi fixada em TCA a 10% nomomento de adição do composto para proporcionar uma mediçãoda população de células no tempo zero, no momento de adiçãodo fármaco. Após 96 horas de incubação, as células foramfixadas in si tu através de ligeira aspiração do meio decultura e, então, adicionando 50 ul de TCA a 10% gelado porcavidade e incubando a 40C durante 60 minutos. As lâminasforam lavadas com água corrente cinco vezes e deixadassecar ao ar durante 5 minutos. 50 ul de uma solução deSulfo-rodamina B a 0,4% (w/v) em ácido acético a 1% (v/v)foram adicionados por cavidade e as células foram incubadasdurante 3 0 minutos em temperatura ambiente. Após coloração,as lâminas foram lavadas quatro vezes com ácido acético a1% para remover qualquer corante não ligado e, então, foramdeixadas secar ao ar durante 5 minutos. O corante foisolubilizado com 100 ul de Tris a 10 mM, pH de 10,5, porcavidade e colocado em um rotator orbital durante 5minutos. A absorção foi lida a 570 nm. O percentual decrescimento foi calculado usando as leituras de absorbânciada lâmina no tempo zero (Tz) e da lâmina da diluição serial(C) , a qual incluía uma coluna de células crescidas em meiosem o composto como um controle (C) usando as fórmulas:[ (Ti-Tz) / (C-Tz) ] χ 100 para concentrações para as quaisTi>/= Tz
[(Ti-Tz)/Tz] χ 100 para concentrações para as quais TicTz.
Três parâmetros de resposta-dose foram calculados paracada agente experimental. Inibição de crescimento de 50%(GI50) foi calculada a partir de [ (Ti-Tz) / (C-Tz) ] χ 100 =50, a qual era a concentração do fármaco que resulta em umaredução de 50% no aumento líquido de proteína (conformemedido através de coloração com SRB) em células de controledurante a incubação do fármaco. A concentração do fármacoque resulta em inibição total de crescimento (TGI) foicalculada a partir de Ti = Tz. A LC50 (concentração defármaco que resulta em uma redução de 50% na proteínamedida no final do tratamento com o fármaco quandocomparado com aquela no início), indicando uma perdalíquida de células após o tratamento, conforme calculado apartir de [(Ti-Tz)/Tz] χ 100 = -50. Os valores sãocalculados para cada um desses três parâmetros se o nívelde atividade foi atingido; contudo, se o efeito não foiatingido ou foi excedido, o valor para esse parâmetro éexpresso como maior ou menor do que a concentração máximaou mínima testada.
A Tabela 5 mostra os valores representativos para ainibição de crescimento de células HCT-116 pelos compostosda presente invenção em uma concentração de 100 μΜ.
Tabela 5
<table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table>

Claims (16)

1. Composição selecionada do seguinte:<formula>formula see original document page 195</formula>fórmula Iou um derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveldo mesmo caracterizado pelo fato de que:- Rx e Ry são, independentemente, selecionados do grupoconsistindo de -T-R3 e -L-Z-R3;- Q' é selecionado do grupo consistindo de -CR6" =CR6"- e-, em que o referido -CR6"=CR6"- pode ter uma ligaçãodupla eis ou trans ou uma mistura dos mesmos;- R1 é -T-(Anel D);- 0 Anel D é um anel monocíclico de 5-7 elementos ou umanel bicíclico de 8-10 elementos selecionado do grupoconsistindo de arila, heteroarila, heterociclila ecarbociclila, o referido anel de heteroarila ouheterociclila tendo de 1-4 heteroátomos no anelselecionados do grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio eenxofre, em que cada carbono substituível no anel do Anel Dé, independentemente, substituído por oxo, -T-R5 ou -V-Z-R5e cada nitrogênio substituível no anel do Anel D é,independentemente, substituído por -R4;- T é a ligação de valência ou - (C (R6') 2)-A-;- A é a ligação de valência ou uma cadeia de alquilidenoC1-C3 em que uma unidade de metileno da referida cadeia dealquilideno C1-3 é opcionalmente substituída por -O-, -S-, -N (R4)-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)NH- ou -NHCO2-;-Zé uma cadeia de alquilideno Ci-4;- L é selecionado do grupo consistindo de -O-, -S-, -SO-, - SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(Re)-, -N (R6) -, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(Rs)-, -N(R6)SO2N(Re)-, -N(R6)N(Re)-, -C(O)N(Re)-, -OC(O)N(Re)-, -C(Re)2O-, -C(Re)2-, -C(R6)2SO-,-C(Re)2SO2-, -C(R6)2SO2N(Re)-, -C(Re)2N(Re)-, -C(R6)2N(Re)C(O)--C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(Re)-, -C(R6)=N-O-,C(R6)2N(R6)N(Re)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(Re)- e -C(Re)2N (Re) CON (Re) - ;- R2 e R2' são, independentemente, selecionados do grupoconsistindo de -R e -T-W-R6 ou R2 e R2' , tomados junto comseus átomos intervenientes, formam um anel insaturado ouparcialmente insaturado fundido de 5-8 elementos tendo de0-3 heteroátomos no anel selecionados do grupo consistindode nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que cada carbonosubstituível no anel do referido anel fundido formado porR2 e R2' é, independentemente, substituído por halo, oxo, -CN, -NO2, R7 ou -V-R6 e cada nitrogênio substituível no aneldo referido anel formado por R2 e R2' é, independentemente,substituído por -R4;- R3 é selecionado do grupo consistindo de -R, -halo, -0R,-C (=0) R, -CO2R, -C0C0R, -COCH2COR, -NO2, -CN, -S(O)R, -S(O)2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R7)2, -SO2N(R7)2, -0C(=0)R, -N(R7)COR, -N (R7) CO2 (C1-S alifático) , -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2,-C=N-OR, -N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2N(R7)2, -N(R4)SO2R e -OC (=0) N (R)2;- cada R é, independentemente, hidrogênio ou um grupoopcionalmente substituído selecionado do grupo consistindode Ci-6 alifático, C6-I0 arila, um anel heteroarila tendo de5-10 átomos no anel e um anel heterociclila tendo de 5-10átomos no anel; - cada R4 é, independentemente, selecionado do grupoconsistindo de -R7, -COR7, -CO2 (C1-6 alifático opcionalmentesubstituído), -CON(R7)2 e -SO2R7;cada R5 é, independentemente, selecionado do grupoconsistindo de -R, halo, -0R, -C(=0)R, -CO2R, -COCOR, -NO2,-CN, -S(O)R, -SO2R, -SR, -N(R4)2, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2, -OC(=0)R, -N(R4)CORf -N(R4)CO2 (Ci-6 alifático opcionalmentesubstituído), -N(R4)N(R4)2, -C=NN(R4)2, -C=N-ORiN(R4)CON(R4)2, -N(R4)SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R e -OC (=0) N (R4) 2 ;- V é selecionado do grupo consistindo de -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2NiR6)=, -N (R6) - , -CO-, -CO2-, -N(R6)CO--N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(Re)-, -N(R6)SO2N(Re)-, -N(R6)N(Re)-, -C(O)N(Re)-, -OC(O)N(Re)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(Re)2SO2N(Re)-, -C(R6)2N(Re),-C(Re)2N(R0)C(O)-, -C(R6)2N(Re)C(O)O-, -C(R6)=NN(Re)-,C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(Re)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(Re)- e -C(Re) 2N(Re) CON(Re) - ;- W é selecionado do grupo consistindo de -C(R6)2O-,C(Re)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(Re)-,C(R6)2N(Re)-, -CO-, -CO2-, -C(R6)OC(O)-, -C(R6)OC(O)N(Re)-, -C(R6)2N(Re)CO-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(Re)=NN(Re)-, -C(R6)=N-0-, -C(R6)2N(R6)N(Re)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(Re)-,C(R6)2N(R6)CON(Re)- e -CON(Re)-;cada Re é, independentemente, selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio e um grupo Ci.4 alifáticoopcionalmente substituído ou dois grupos R6 sobre o mesmoátomo de nitrogênio podem ser tomados junto com o átomo denitrogênio para formar um anel heterociclila ou heteroarilade 3-6 elementos; - cada R6' é, independentemente, selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio e um grupo Ci.4 alifático ou doisR6' sobre o mesmo átomo de carbono são tomados juntos paraformar um anel carbocíclico de 3-8 elementos;cada R6" é, independentemente, selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio, um grupo C1^ alifático,halogênio, arila opcionalmente substituída e heteroarilaopcionalmente substituída ou dois R6" sobre átomos decarbono adjacentes são tomados juntos para formar um anel carbocíclico de 5-7 elementos; e- cada R7 é, independentemente, selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio e um grupo C1.6 alifáticoopcionalmente substituído ou dois R7 sobre o mesmonitrogênio são tomados junto com o nitrogênio para formar um anel heterociclila ou heteroarila de 5-8 elementos.
2. Composição caracterizada pelo fato de ser selecionada dogrupo:<table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table><table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table><table>table see original document page 206</column></row><table><table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table><table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table>e sais biologicamente aceitáveis dos mesmos.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que a composição compreendepartículas que são menores do que o tamanho médio departícula de 2 mícrons.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que a composição é incorporadaem um polímero biodegradável ou não-biodegradável.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de compreender um compostoselecionado conforme definido pela reivindicação 2 e umaditivo.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5,caracterizada pelo fato de que o aditivo é selecionado deum anti-oxidante, um tampão, um bacteriostático, um veículolíquido, um soluto, um agente de suspensão, um agente deespessamento, um agente flavorizante, uma gelatina,glicerina, um aglutinante, um lubrificante, um diluenteinerte, um conservante, um agente tensoativo, um agente dedispersão, um polímero biodegradável ou qualquer combinaçãodos mesmos.
7. Método de tratamento de um paciente com uma doençacaracterizado pelo fato de compreender administração, aopaciente com uma doença, de uma quantidade eficaz de umacomposição selecionada do grupo de compostos, conformedefinido pela reivindicação 1, em que a doença é uma doençaautoimune, doença inflamatória, doença neurológica ouneurodegenerativa, câncer, doença cardiovascular, alergia,asma ou uma doença relacionada a hormônio.
8. Método de tratamento de um paciente com um câncercaracterizado pelo fato de compreender administração, aopaciente tendo o câncer, de uma quantidade eficaz paratratamento de câncer de uma composição selecionada do grupode compostos conforme definido pela reivindicação 1.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que o câncer é um tumor sólido, tumor geradono sangue, mama, ovário, cérvix, próstata, testículo, tratogenito-urinário, esôfago, laringe, glioblastoma,neuroblastoma, estômago, pele, queratoacantoma, pulmão,carcinoma epidermóide, carcinoma de células grandes,carcinoma de células pequenas, adenocarcinoma de pulmão,osso, cólon, adenoma, pâncreas, adenocarcinoma, tireóide,carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinomapapilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de bexiga,carcinoma de fígado e vias biliares, carcinoma de rim,distúrbios mielóides, distúrbios linfóides, doença deHodgkin, leucemia de "células cabeludas", cavidade bucal,faringe, lábios, língua, boca, intestino delgado, cólon-retal, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervosocentral ou leucemia.
10. Método de tratamento de um paciente com uma doençaassociada â neovascularização indesejável caracterizadopelo fato de compreender administração, ao paciente com aneovascularização indesejável, de uma quantidade eficaz deuma composição selecionada do grupo de compostos, conformedefinido pela reivindicação 1.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que a doença associada com umaneovascularisação indesejável compreende doença neovascularocular, retinopatia diabética, retinopatia daprematuridade, rejeição a enxerto da córnea, glaucomaneovascular e fibroplasia retrolental, ceratoconjuntiviteEpidérmica, deficiência de Vitamina A, uso excessivo delentes de contato, ceratite tópica, ceratite superiorlímbica, ceratite sicca de pterígio, Síndrome de Sjôgren,acne rosácea, phylectenulosis, sífilis, infecções pormicobactérias, degeneração lipidica, queimaduras químicas,úlceras bacterianas, úlceras fúngicas, infecções por Herpessimplex, infecções por Herpes zoster, infecções porprotozoários, sarcoma de Kaposi, úlcera de Mooren,degeneração marginal de Terrien, ceratólise marginal,trauma, artrite reumatóide, lupus sistêmico, poliarterite,sarcoidose de Wegener, esclerite, doença de Steven-Johnson,penfigóide, ceratotomia radial ou rejeição a enxerto dacornéa, anemia de células falsiformes, sarcóide,pseudoxantoma elástico, doença de Paget, oclusão de veias,oclusão de artéria, doença obstrutiva da carótida,uveíte/vitrite crônica, doença de Lyme, lupus eritematososistêmico, doença de Eales, doença de Bechet, infecções quecausam uma retinite ou coroidite, histoplamose ocularpresumida, doença de Best, miopia, fossas ópticas, doençade Stargart, pars planitis, descolamento retinal crônico,síndromes de hiperviscosidade, toxoplasmose ou complicaçõespós-laser.
12. Método de tratamento de um paciente com uma doençainflamatória associada à inflamação caracterizado pelo fatode compreender administração, ao paciente com a doençainflamatória, de uma quantidade eficaz de uma composiçãoselecionada do grupo de compostos conforme definido pelareivindicação 1.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que a doença inflamatória é estimulaçãoexcessiva ou anormal de células endoteliais, aterosclerose,mau funcionamento vascular, cicatrização anormal deferimento, distúrbios inflamatórios e imunes, doença deBechet, gota ou artrite gotosa, angiogênese anormal queacompanha artrite reumatóide, doenças de pele, psoríase,retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade,fibroplãsia retrolental, degeneração macular, rejeição aenxerto da cornéa, glaucoma neovascular ou síndrome deOsier Weber.
14. Método de tratamento de um paciente com uma doençamediada por GSK-3 caracterizado pelo fato de compreenderadministração ao paciente com a doença mediada GSK-3 de umaquantidade eficaz de uma composição selecionada do grupo decompostos conforme definido pela reivindicação 1.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que a doença mediada por GSK-3 é diabetes, malde Alzheimer, doença de Huntington, mal de Parkinson,demência associada à A.I.D.S, esclerose lateral amiotrófica(AML) , esclerose múltipla (MS), esquizofrenia, hipertrofiade cardiomycete, reperfusão/isquemia ou calvície.
16. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que o composto é administrado na forma de umtablete, uma cápsula, um comprimido, uma cápsula plana, umasolução, uma suspensão, uma emulsão, um pó, um aerossol, umsupositório, um spray, uma pastilha, uma pomada, um creme,uma pasta, uma espuma, um gel, um tampão, um pessário, umgrânulo, em bolus, um enxágüe bucal ou um emplastrotransdérmico.
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