BR112012010220A2 - piridinas fenóxi-substituídas como modulares do receptor opioide - Google Patents

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Steven J. Coats
Yue-Mei Zhang
Shu-Chen Lin
Li Liu
Tamara A. Miskowski
Scott L. Dax
Hank Breslin
Bart L. De Corte
Wei He
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Abstract

PIRIDINAS FENÓXI-SUBSTITUÍDAS COMO MODULARES DO RECEPTOR OPIOIDE. A presente invenção refere-se a compostos, composições e métodos para o tratamento de várias doenças, síndromes, condições e distúrbios, incluindo dor. Tais compostos são representados pela fórmula I a seguir, Fórmula I em que R1, Y, R2 e R3 são aqui definidos.

Description

' Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRIMIDINAS FENÓXI-SUBSTITUÍDAS COMO MODULADORES DO RECEPTOR OPIOIDE".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS Este pedido reivindica o benefício sobre o pedido provisório US 61/256.394, depositado em 30 de outubro de 2009, aqui incorporado em sua totalidade, a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos moduladores do “10 receptor opioide de fórmula(l). A invenção refere-se adicionalmente a = méiodos para preparar tais compostos, composições farmacêuticas os contendo e seu uso no tratamento de transtornos modulados por opioides.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O termo "opiato" tem sido usado para designar alcaloides farmacologicamente ativos derivados do ópio, por exemplo, morfina, codeina, e muitos congêneres semi-sintéticos da morfina. Após o isolamento de compostos peptídicos com ações semelhantes às da morfina, o termo opioide foi introduzido para se referir genericamente a todos os fármacos com ações semelhantes às da morfina. Incluídos entre os opioides estão vários peptídeos que apresentam atividade semelhante a da morfina, como, por exemplo, endorfinas, encefalinas e dinorfinas. Entretanto, algumas fontes usam o termo "opiato" em um sentido genérico, e nestes contextos, opiato e opioide são intercambiáveis. Adicionalmente, o termo opioide tem sido usado para se referir a antagonistas de fármacos semelhantes à morfina assim como para caracterizar receptores ou sítios de ligação que se combinam com tais agentes.
Os opioides são geralmente empregados como analgésicos, mas eles também podem ter muitos outros efeitos farmacológicos. A morfina € os opioides relacionados produzem certos de seus principais efeitos sobre o sistema nervoso central e o sistema digestivo. Os efeitos são diversos e incluem anaigesia, sonolência, alterações de humor, depressão respiratória, tontura, confusão mental, disforia, prurido, pressão aumentada no trato biliar,
' motilidade gastrointestinal reduzida, náusea, vômito, e alterações dos sistemas endócrino e nervoso autônomo.
Quando doses terapêuticas de morfina são dadas a pacientes com dor, eles relatam que a dor é menos intensa, menos desconfortante ou inteiramente ausente.
Além de sentir alívio do desconforto, alguns pacientes sentem euforia.
Entretanto, quando a morfina em uma dose para alívio de dor selecionada é dada a um indivíduo sem dor, a experiência nem sempre é agradável; náusea é comum e pode, também, ocorrer vômito.
Sonolência, incapacidade de concentração, dificuldade em mentalização, apatia, atividade física reduzida, acuidade visual reduzida, e letargia podem surgir.
Duas classes distintas de moléculas opioides podem se ligar aos receptores opioides: os peptídeos opioides (por exemplo, as encefalinas, dinorfinas, e endorfinas) e os opiatos alcaloides (por exemplo, morfina, etorfina, diprenorfina e naloxona). Após a demonstração inicial dos sítios de ligação (Pert, C.
B. e Snyder, S.
H., Science (1973) 179:1011-1014), os efeitos diferenciais farmacológicos e fisiológicos de ambos os análogos de peptídeo opioide e opiatos alcaloides serviram para delinear vários receptores opioides.
Consequentemente, três tipos de receptores opioides molecular e farmacologicamente distintos foram descritos: delta, kappa e mu.
Além disso, acredita-se que cada tipo tenha subtipos (Wollemann, M., J Neurochem (1990) 54:1095-1101; Lord, J.
A., et al., Nature (1977) 267:495- 499). Todos estes três tipos de receptor opioide parecem compartilhar os mesmos mecanismos funcionais a um nível celular.
Por exemplo, os receptores opioides causam inibição da adenilato ciclase, e inibição da liberação de neurotransmissor através da ativação do canal de potássio e inibição dos canais de Ca** (Evans, C.
J., In: Biological Basis of Substance Abuse, S.
G.
Korenman & J.
D.
Barchas, eds., Oxford University Press (in press); North, A.
R., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87:7025- 29; Gross,R.A, etal., Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Sharma, S.
K, et al, Proc Natl Acad Sci USA (1975) 72:3092-96). Embora os mecanismos funcionais sejam iguais, as manifestações comportamentais de
. fármacos seletivos para o receptor diferem muito (Gilbert, P. E. & Martin, W. R., J Pharmacol Exp Ther (1976) 198:66-82). Tais diferenças podem ser ] atribuídas, em parte, ao local anatômico dos diferentes receptores. Os receptores delta possuem uma distribuição mais descontínua dentro do SNC de mamíferos do que os receptores mu ou kappa, com alias concentrações no complexo amigdaloide, estriado, substância negra, bulbo olfatório, tubérculos olfativos, formação hipocampal e o córtex cerebral (Mansour, A., et al., Trends in Neurosci (1988) 11:308- 14). O cerebelo de ratos é bastante desprovido de receptores opioides, “10 incluindo receptores delta opioides. Existe uma necessidade contínua por novos moduladores do receptor delta opioide como analgésicos. Há uma necessidade adicional por agonistas seletivos do receptor delta opicide como analgésicos que possuem efeitos colaterais reduzidos. Há também uma necessidade por antagonistas do receptor delta opioide como imunossupressores, agentes antiinflamatórios, agentes para o tratamento de condições neurológicas e psiquiátricas, agentes para o tratamento de condições urológicas e reprodutivas, medicamentos para abuso de drogas e álcool, agentes para tratar gastrite e diarreia, agentes cardiovasculares e agentes para o tratamento de doenças respiratórias, que possuem efeitos colaterais reduzidos.
Existe uma necessidade contínua por novos moduladores do receptor opioide como analgésicos. Há uma necessidade adicional por agonistas do receptor opioide delta e mu como analgésicos que possuem efeitos colaterais reduzidos. Há uma necessidade adicional por agonistas do receptor opioide mu como analgésicos que possuem efeitos colaterais reduzidos para o tratamento de dor, função imune, refluxo esofágico, e tosse. Há também uma necessidade por agonistas do receptor delta opioide como agentes analgésicos, agentes para o tratamento de doenças respiratórias, agentes cardiovasculares, agentes para tratar disfunção urológica, e agentes para o tratamento de condições neurológicas e psiquiátricas. Há uma necessidade adicional por agonistas duplos do
' receptor opioide delta / receptor opioide mu.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO i A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (1) xo Ra o.
DX O
LÓ BR Fórmula | emque ' R1 é selecionado do grupo que consiste em fenila, piridinila, e tiazolila; em que R, é opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em C,. 4alquila, Cialcóxi, Cialquiltio, hidróxi, flúor, cloro, bromo, e ciano; além disso, R, é opcionalmente substituído com amino, C, alquilamino, di(C,. 4alguillamino, — aminocarbonila, — Cialquillaminocarbonita, ou — di(C, 1alquil)aminocarbonila; YéoO,S, NH, vinila, etinila ou S(O); R2 é um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Cialquila, Cisalcóxi, Ci 4alquiltio, flúor, cloro, bromo, e hidróxi; R,. é hidrogênio ou metila; R;3 é selecionado do grupo que consiste em pirrolidin-2-ilmetila, pirrolidin-3-ilmetila, — piperidin-2-ilmetita, — piperidin-3-ilmetila, — piperidin-4- ilmetila, piperidin-2-iletila, piperidin-3-iletila, piperidin-4-iletila, piridin-4-il-(C1.
z)alquila, azetidin-3-ilmetila, morfolin-2-ilmetila, morfolin-3-ilmetila, imidazolilmetila, tiazolilmetila, (amino)-C3.ecicloalquila, 3-hidróxi-2-amino- propila, 8-aza-biciclo[3.2.1]octanila, 1-aza-biciclo[2.2.2]octanila, guanidinil- etila, 4-(imidazol-1-il)-fenil metila, 2-(metilamino)-etila, 2-dietilamino-etila, 4- dietilamino-but-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, e pirrolidin-3-ila; em que a piperidin-3-ila é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com fenila; e em que a pirrolidin-2-ila da pirrolidin-2- ilmetila, pirrolidin-3-ita, piperidin-3-ila, e piperidiná-ila são opcionalmente
' substituídas em um átomo de nitrogênio com metila, fenilmetila, fenetila, ou metilcarbonila; ' e enantiôneros, diastereêômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto da fórmula (1) ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também são fornecidos processos para fazer uma composição “10 farmacêutica compreendendo misturar um composto de fórmula (1) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção se refere ainda aos métodos para tratar ou aliviar um transtorno modulado pelo receptor opioide. Em particular, os métodos da presente invenção são direcionados ao tratamento ou alívio de um transtorno modulado pelo receptor opioide incluindo, mas não se limitando a dor inflamatória, dor mediada centralmente, dor mediada perifericamente, dor visceral, dor relacionada à estrutura, dor relacionada ao câncer, dor relacionada à lesão do tecido molde, dor relacionada à doença progressiva, dor neuropática e dor aguda causadas por ferimento agudo, dor aguda causada por trauma, dor aguda causada por cirurgia, dor crônica causada por dor de cabeça, dor crônica causada por condições neuropáticas e dor crônica causada por condições pós-derrame e dor crônica causada por enxaqueca.
A presente invenção fornece, adicionalmente, métodos para produzir os presentes compostos e composições farmacêuticas e medicamentos dos mesmos.
Para uso na presente invenção, os termos a seguir possuem os seguintes significados: "Ca." (onde a e b são números inteiros) refere-se a um radica! contendo de aa b átomos de carbono, inclusive. Por exemplo, C1.3 denota um radical contendo 1, 2 ou 3 átomos de carbono.
Com referência a substituintes, o termo "independentemente"
' significa que quando mais de um de tais substituintes é possível, tais substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. Portanto, os números designados de átomos de carbono (por exemplo, C1.8) devem se referir, independentemente, ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou cicloalquila ou à porção alquila de um substituinte maior no qual a alquila aparece como sua raiz de prefixo.
Conforme usado no presente documento, exceto onde especificado em contrário, o termo "alquila" sendo usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte refere-se a cadeias carbônicas lineares ou * 10 ramificadas que têm de 1 a 8 átomos de carbono ou qualquer número dentro desta faixa. O termo "alcóxi" refere-se a um grupo substituínte O-alquila, em que a alquila é definida acima. De maneira similar, os termos "alquenila" e "alquinila" se referem a cadeias carbônicas lineares e ramíficadas tendo 2 a 8 átomos de carbono ou qualquer número dentro desta faixa, em que uma cadeia alquenila contém pelo menos uma ligação dupla na cadeia e uma cadeia alquinila contém pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Uma cadeia alquila e alcóxi podem ser substituída em um átomo de carbono. Em grupos substituintes com múltiplos grupos alquila, como (C1.salquil)-amino, os grupos alquila C1.5 do dialquilamino podem ser iguais ou diferentes.
"Alquila halogenada”" refere-se a um radical alquila de cadeia saturada ramificada ou linear derivado pela remoção de 1 átomo de hidrogênio do alcano de origem; a cadeia de alquila de origem contém de 1 a 8 átomos de carbono com 1 ou mais átomos de hidrogênio substituídos por átomos de halogênio até e incluindo a troca de todos os átomos de hidrogênio por halogênio. Os grupos alquila halogenada preferenciais incluem alquilas substituídas com trifluorometila, alquilas substituídas com difluorometila, e alquilas perfluoradas; as alquilas fluoradas mais preferenciais incluem trifluorometila e difluorometila.
"Alcóxi halogenado" refere-se a um radical derivado de uma —alquila halogenada, radical ligado a um átomo de oxigênio com o átomo de oxigênio tendo uma valência aberta para ligação a uma estrutura parental.
O termo "cicioalquila" refere-se a hidrocarboneto saturado ou
. parcialmente insaturado, monocíclico ou policíclico de 3 a 20 membros de átomos de carbono (de preferência de 3 a 14 membros de átomo de Ú carbono). Exemplos destes grupos incluem, mas não se limitam, a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila ou adamantila. O termo cicloalquila inclui um anel cicloalquila fundido a um anel de benzeno (cicloalquila benzo fundida), ou um anel de heteroarila de 5 ou 8 membros (contendo O, S ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adicional) para formar uma cicloalquila heteroari! fundida.
O termo "“heterociclila" refere-se a um anel monocíclico não “ 10 aromáticode5a10 membros no qual 1 a 4 membros são nitrogênio ou um anel monocíclico não aromático de 5 a 10 membros no qual zero, um ou dois membros são nitrogênio e até dois membros são oxigênio ou enxofre; em que, opcionalmente, o anel contém zero, uma ou duas ligações insaturadas. O termo heterociclila incluí um anel heterocíclico fundido a um anel benzeno (heterociclila benzofundida), um anel de heteroarila com 5 ou 6 membros (contendo O, S ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adicional), anel de cicloalquila ou cicloalquenita com 5 a 7 membros, um anel de heterociclila com 5 a 7 membros (com a mesma definição acima, mas sem a opção de um anel fundido adicional) ou fundido com o carbono de ligação de um anel cicloalquila, cicloalguenila ou heterociclila para formar uma porção espiro. Para os compostos da presente invenção, os membros de anel de átomo de carbono que formam o anel heterocíclila são completamente saturados. Outros compostos da invenção podem ter um anel de heterociclila parcialmente — saturado. Adicionalmente, heterociíclila inclui um anel heterocíclico ligado por ponte para formar anéis bicíclicos. Os anéis heterociclila parcialmente saturados preferenciais podem ter de uma a duas ligações duplas. Esses compostos não são considerados como sendo completamente aromáticos e não são denominados como compostos de heteroarila. Exemplos de grupos heterociíclila incluem e não se limitam a, pirrolinila (incluindo 2H-pirrol, 2-pirrolinila ou 3-pirrolinila), pirrolidinila, 2- imidazolinila, imidazolidinila, 2- pirazolinila, pirazolidinita, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila e piperazinila.
' O termo "arila" refere-se a um anel monocíclico aromático insaturado com 6 membros de carbono ou a um anel policíclico aromático ' insaturado com 10 a 14 membros de carbono. Exemplos destes anéis incluem, mas não se limitam a, fenila, naftalenila ou antracenila. Os grupos arilapreferenciais para a prática desta invenção são fenila e naftalenila.
O termo "heteroarila" refere-se a um anel aromático com 5 ou 6 membros, em que o anel consiste em átomos de carbono e tem pelo menos um membro hetercátomo. Os heteroátomos adequados incluem nitrogênio, oxigênio ou enxofre. No caso de anéis de 5 membros, o anel heteroarila 7 10 contém um membro de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e, além disso, pode conter até três átomos de nitrogênio adicionais. No caso de anéis com 6 membros, o anel de heteroarila pode conter de um a três átomos de nitrogênio. Para o caso no qual o anel de 6 membros tem três átomos de nitrogênio, no máximo dois átomos de nitrogênio são adjacentes. O termo —heteroarila inclui um anel de heteroarila fundido a um anel de benzeno (heteroarila benzofundida), um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros (contendo O, S$ ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adicional), um ane! de cicloalquila de 5 a 7 membros ou um ane! heterocíclico de 5 a 7 membros (conforme definido acima, mas sem a opção de um anel fundido adicional). Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não se limitam a furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila; grupos heteroarila fundidos incluem indolila, isoindolila, benzofurila, = benzotienila, indazolita, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila ou quinazolinila.
O termo "arilaiquila" significa um grupo alquila substituído por um grupo arila (por exemplo, benzila, fenetila). De maneira similar, o termo "arilalcóxi" indica um grupo alcóxi substituído por um grupo arila (por exemplo, benzilóxi).
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Os substituintes que são substituídos por vários halogênios são substituídos de
' uma forma que fornece compostos estáveis. O termo "vinila" refere-se a um ligante insaturado de dois : carbonos no qual a insaturação é uma ligação dupla entre os ditos duas átomos de carbono. Quando dois substituintes ocorrem no ligante de vinila, os substituintes devem ser ligados a átomos de carbono adjacentes, para que os substituintes sejam configurados como 1,2.
O termo "oxo" seja usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte refere-se a uma ligação O= a um átomo de carbono ou de enxofre. Por exemplo, ftalimida e sacarina são exemplos de compostos com “10 substituintes oxo.
Toda vez que o termo "alquila" ou "arila" ou qualquer de suas raízes de prefixo aparecer em um nome de um substituinte (por exemplo, arilalquila, alquilamino) isso deve ser interpretado como incluindo aquelas limitações dadas acima para "alquila" e "arila.” Os números designados de átomos de carbono (por exemplo, C;-Cs;] devem se referir, independentemente, ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou à porção alquila de um substituinte maior em que alquila aparece como sua raiz de prefixo. Para alquila e substituintes alcóxi, o número designado de átomos de carbono inclui todo o membro independente incluído na faixa individualmente especificada e toda a combinação de faixas dentro da faixa especificada. Por exemplo, C1- alquila incluiria metila, etita, propila, butila, pentila e hexila individualmente, assim como sub- combinações dos mesmos (por exemplo. C1.2, C1.3, C14, C1.5, Cas, Ca-6, Ca-6, C5-6, Ca.5, Etc.).
O termo "indivíduo", para uso na presente invenção, refere-se a um animal, de preferência, um mamífero, com a máxima preferência, um ser humano, que seja o objeto de tratamento, observação ou experimento.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", para uso na presente invenção, significa a quantidade de composto ativo ou de agente farmacêutico que estimula a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido animal ou de ser humano que estiver sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico, ou por outro profissional de saúde, que
' inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratada. Para uso na presente invenção, o termo "composição" se : destina a abranger um produto que compreenda os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Para uso na presente invenção, o termo "acila" refere-se a substituintes alquil carbonila. Ao longo desta descrição, a porção terminal da cadeia lateral “ 10 designada é primeiramente descrita, seguida pela funcionalidade adjacente em direção ao ponto de fixação. Desta forma, por exemplo, um substituinte "fenil(C1.s)alquillaminocarbonil(C,1.s)alquila" refereesse a um grupo com a fórmula o dou o A Exceto onde especificado em contrário, pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável em um local específico em uma molécula seja independente de suas definições em qualquer lugar nesta molécula. Compreende-se que os substituintes e os padrões de substituição nos compostos de fórmula (1) possam ser selecionados por um indivíduo versado na técnica de modo a proporcionar os compostos que sejam quimicamente estáveis e que possam ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica, assim como os métodos aqui descritos. Para os propósitos da presente invenção, o termo "modulado pelo receptor opioide" é utilizado para se referir à condição de ser afetado pela modulação de um receptor opioide, incluindo, mas não se limitando ao —estadode ser mediado pelo receptor opioide.
DESCRIÇÃO DETALHADA As modalidades da presente invenção incluem os compostos da fórmula (1) nos quais a) R; é selecionado do grupo que consiste em fenila, piridinila,
- e tiazolila; em que R, é opcionalmente substituido com um a dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que ' consiste em Ciaalcóxi, flúor, cloro, bromo, e ciano; além disso, R; é opcionalmente substituído com aminocarbonila, Ca,alquillaminocarbonila, ou di(Cisalqguilaminocarbonila;
b) R; é fenila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1. 1alcóxi, flúor, e bromo. além disso, R; é opcionalmente substituído com di(C1. a4alquil)aminocarbonila;
“10 c) R' é fenila opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em Cialcóxi e flúor; além disso, R, é opcionalmente substituído com di(Ci,alquil)aminocarbonila;
d) R, é fenila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em Ciaalcóxi e di(C, aalquil)aminocarbonila;
e) Yê O, NH, vinila, etinila, ou S(O),
f|Yé O ou etinila;
g) YêéoO;
h) R2 é um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1.2alcóxi, flúor, e bromo;
i) R7 é Ci2alcóxi ou flúor;
)) Ra é hidrogênio;
k) R3; é selecionado do grupo que consiste em pirrolidin-2-
ilmetila, pirrolidin-3-ilmetila, piperidin-2-ilmetila, piperidin-3-ilmetila, piperidin- 4-ilmetila, piperidin-3-iletila, piperidin-4-iletila, azetidin-3-ilmetila, morfolin-2- ilmetila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, pirrolidin-3-ila, 3-amino-ciclo-hexila, 4- amino-ciclo-hexila, - 3-hidróxi-2-amino-propila, 4-dietilamino-but-2, 8-aza- biciclo[3.2. 1]octanila, 1-aza-biciclo[2.2.2]octanila, e 2-(metilamino)-etila;
em que a piperidin-3-ila é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com fenila; e em que a pirrolidin-2-ila da pirrolidin-2- ilmetila, pirrolidin-3-ila, piperidin-3-ila, e piperidiná-ila são opcionalmente
- substituídas em um átomo de nitrogênio com metita, fenilmetila, fenetila, ou metilcarbonila; ' 1) Ra é selecionado do grupo que consiste em pirrolidin-2- ilmetila, pirrolidin-3-ilmetila, piperidin-2-ilmetila, piperidin-3-ilmetila, piperidin- d4ilmetila, azetidin-3-ilmetila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, 3-amino-ciclo- hexila, 4-amino-ciclo-hexila, 3-hidróxi-2-amino-propita, 4-dietilamino-but-2-ila, 8-aza-biciclo[3.2.1]octanila, 1-aza-biciclo[2.2.2]Joctanila, e 2-(metilamino)- etila; em que a pirrolidin-2ila de pirrolidin-2ilmetila é “10 opcionalmente substituída em um átomo de nitrogênio com metila; m) R3 é selecionado do grupo que consiste em pirrolidin-2- ilmetila, piperidin-3-ila, e 3-amino-ciclo-hexila; em que a pirrolidin-2-ila de pirrolidin-2-ilmetila é opcionalmente substituída em um átomo de nitrogênio com metila; e qualquer combinação das modalidades a) a m) acima, desde que seja compreedido que combinações nas quais diferentes modalidades do mesmo substituinte seriam combinadas estão excluídas; e enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Uma modalidade adicional da presente invenção refere-se a um composto de fórmula (1) se Ro *
TD
É Fórmula (1) em que R, é selecionado do grupo que consiste em fenila, piridinila, e tiazolila; em que R, é opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em C,;. aalcóxi, flúor, cloro, bromo, e ciano; além disso, R, é opcionalmente
' substituído com aminocarbonila, Cialquillaminocarbonila, ou di(C1. aalquillaminocarbonila; Yé O, NH, vinila, etinila, ou S(O); R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em C1. zalcóxi, flior, e bromo; Ra é hidrogênio ou metila; R;3 é selecionado do grupo que consiste em pirrolidin-2-ilmetila, pirrolidin-3-ilmetila, — piperidin-2-ilmetila, — piperidin-3-ilmetila, — piperidin-4- ilmetila, piperidin-3-iletila, piperidin-4-iletila, azetidin-3-ilmetila, morfolin-2- “10 ilmetila, piperidin-3ila, piperidin-4-ila, pirrolidin-3-ila, 3-amino-ciclo-hexila, 4- amino-ciclo-hexila, 3-hidróxi-2-amino-propila, 4-dietilamino-but-2, 8-aza- ] biciclo[3.2.1Joctanita, 1-aza-biciclo[2.2.2]octanila, e 2-(metilamino)-etila; em que a piperidin-3-ila é opcionalmente substituida em um átomo de carbono com fenila; e em que a pirrolidin-2-ila da pirrolidin-2- ilmetila, pirrolidin-3ila, piperidin-3-ila, e piperidin4-ila são opcionalmente substituídas em um átomo de nitrogênio com metila, fenilmetila, fenetila, ou metilcarbonila; e enantiôneros, diastereômeros, solvatos e saís farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto de fórmula (1) DO:
AM Rad Ds
TD
É Fórmula (1) em que R, é fenila opcionalmente substituida com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C;. aalcóxi, flúor, e bromo. além disso, R, é opcionalmente substituído com di(C1. a4alquiljaminocarbonila;
- Yé O, NH, vinila, etinila, ou S(O); R2 é selecionado do grupo que consiste em Ci 2alcóxi, flúor, e bromo; Ra é hidrogênio; R;3 é selecionado do grupo que consiste em pirrolidin-2-ilmetila, pirrolidin-3-ilmetila, — piperidin-2-ilmetila, — piperidin-3-ilmetila, — piperidin-4- ilmetila, azetidin-3-ilmetila, piperidin-3-ila, piperidiná-ila, 3-amino-ciclo- hexila, 4-amino-ciclo-hexila, 3-hidróxi-2-amino-propila, 4-dietilamino-but-2-ila, 8-aza-biciclo[3.2.1Joctanila, 1-aza-biciclo[2.2.2]octanila, e 2-(metilamino)- “10 etila em que a pirrolidin-2-ila de pirrolidin-2-ilmetila é opcionalmente substituída em um átomo de nitrogênio com metila; e enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula (1) +
A Ro
A TO
É Fórmula (1) em que R, é fenila opcionalmente substituida com um a dois —substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em Ci ,alcóxi e flúor; além disso, R, é opcionalmente substituído com di(C, ,alquil)aminocarbonila; YéO ou etinila; R> é um substituinte selecionado do grupo consistindo em C;. — zalcóxi, flior, ebromo; R, é hidrogênio; R3 é selecionado do grupo que consiste em pirrolidin-2-ilmetila,
] piperidin-3-ila, e 3-amino-ciclo-hexila; em que a pirrolidin-2-ila de pirrolidin-2-ilmetila é opcionalmente substituída em um átomo de nitrogênio com metila; e enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais —farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto de fórmula (1)
SEO Ra O, ' DA
O 7 Fórmula (1) em que R, é fenila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado independentemente do grupo consistindo em C; ,2alcóxi e di(C1. aalquil)aminocarbonila; Yéo; R; é C1.2alcóxi ou flúor; Ra, é hidrogênio; R; é selecionado do grupo que consiste em pirrolidin-2-ilmetila, piperidin-3-ila, e 3-amino-ciclo-hexila; em que a pirrolidin-2-ila de pirrolidin-2-iimetila é opcionalmente substituída em um átomo de nitrogênio com metila; e enantiônmeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos de fórmula (1) incluem compostos de fórmula (Il)
. EO ' A Rd Di
O
DD Fórmula (1!) em que Ri, R2, Ra, e R3 são como aqui definidos; e enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. ' Uma modalidade adicional da presente invenção é direcionada aum composto de fórmula (1) - EO
RL Ds T+
PÁ Fórmula (1) selecionado do grupo consistindo em: um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R>2 é 4-metóxi, R,; é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, R, é H, e R3 é piperidin-3-ila; (RS) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é 3-amino-ciclo-hexila; (1RS,3RS) um composto da fórmula (|) em que R,; é 2-fenila, Y é etinila, Ro é 4metóxi, Ré H, e R;3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-dietilaminocarbonil- fenila, Y é O, R; é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, R; é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2RS) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, R, é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2R)
- um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, R, é metila, e R3 é 1-metil-pirrolidin-2-ilmetila; (2S) Ú um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é 1-metil-pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é 3-hidróxi-2-aminopropila; (2R) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, R; é H, e R3 é 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ila; (1R, 58) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, “10 R;éd-metóxi, R;éH, eR;é piperidin-4-ila; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, R; é H, e R3 é azetidin-3-ilmetila; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R> é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é 1-aza-biciclo[2.2.2Joct-3-ila; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R> é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é piperidin-3-ilmetila; (3RS) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é 4-amino-ciclo-hexila; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R>zé4-metóxi, R,é H,eR;3 é piperidin-4-ilmetila; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, R; é H, e R;3 é 2-metilamino-etila; um composto da fórmula (1) em que R, é 2-(4-metoxifenila), Y é vinila, R2 é 4-metóxi, R, é H, e Rg é pirrolidin-2-ilmetila; (28) um composto da fórmula (1) em que R; é 4-metoxifenila, Y é S(O), R2 é 4-metóxi, R. é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é 3-hidróxi-2-amino-propiia; (2S) um composto da fórmula (1) em que R1 é 4-metoxifenila, Y é O, R é4-metóxi, Ré H,eRsé pirrolidin-3-ilmetila; (SRS) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é NH vinila, Ro é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é pirrolidin-2- ilmetila; (2S)
' um composto da fórmula (I) em que R; é 4-flúor-fenila, Y é O, Ra é 4-flúor, Ra é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2*S) ' um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, R, é H, e R3 é piperidin-2-ilmetila; (2RS) um composto da fórmula (1) em que R, é 2-bromofenila, Y é O, R2 é 2-bromo, R, é H, e R;3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e Ra é 1-fenilmetil-pirrolidin-3-ila; (3RS) um composto da fórmula (I) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, “10 Rizé4-metóxi, Ré H, eR;é 1-fenilmetil-piperidiná-ila; um composto da fórmula (1) em que R; é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é 1-fenetil-piperidin-4-ita; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, R, é H, e Rg é I-metil-piperidin-4-ila; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é morfolin-2-ilmetila; (2RS) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R7 é 4-metóxi, R, é H, e R;3 é 1-fenilmetil-piperidin-3-ila; (3RS) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, Riéd4-metóxi, Ra éH,eRsé 2-(piperidin-4-il)-etila; um composto da fórmula (|) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, R. é H, e R3 é 2-(piperidin-3-11)-etila; (3RS) um composto da fórmula (1) em que R; é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, R, é H, e Ra é 4-fenil-piperidin-3-ila; (SRS, 4RS) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R> é 4-metóxi, R, é H, e Rg é pirrolidin-3-ila; (SRS) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, R, é H, e R3 é 4-(imidazol-1-il)-fenil metila; um composto da fórmula (1) em que R; é 4-metoxifenila, Y é O, Réd4-metóxi, R;éH, eR;é 4-dietilamino-but-2-ila; (2RS) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é piridiná-ilmetila;
, um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, R é H, e R3 é 1-(piridin-4-il)-etila; (1RS) ' um composto da fórmula (1) em que R; é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, R; é H, e Rg é 1-metilcarbonil-piperidin-4-ila; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R> é 4-metóxi, R, é H, e R; é 1H-imidazol-2-ilmetila; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, R. é H, e R3 é tiazol-2-ilmetila; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, “10 R7é4-metóxi, RaéH,eR;é2-guanidino-etila; um composto da fórmula (1) em que R, é piridin-3-ila, Yé O, R2 i é 4-metóxi, R, é H, e R; é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 3-flúor-fenila, Y é O, R> é 4-metóxi, R, é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 3-flúor-fenila, Y éS, Ro é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é piridin-3-ila, Y é NH, R, é 4-metóxi, R; é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 3-flúor-fenila, Y é NH, Réd4metóxi, Ré H, eR;s é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R; é tiazol-2-ila, Y é NH, R2 é 4-metóxi, R, é H, e R; é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 3-cloro-fenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e Ra é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R;, é 3-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 3-ciano-fenila, Yé O, R> é 4-metóxi, R, é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (28) e um composto da fórmula (1) em que R, é 3,5-difluoro-fenila, Y é O, R; é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é pirrolidin-2- ilmetila; (2S) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
. Para uso na medicina, os sais de compostos de fórmula (1) se referem a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. No entanto, : outros sais podem ser úteis na preparação de compostos de fórmula (1) ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente S aceitáveis adequados de compostos de fórmula (1) incluem sais de adição ácida que podem, por exemplo, ser formados misturando-se uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido 7 10 carbônico ou ácido fosfórico.
Além disso, quando os compostos de fórmula (1) transportam uma porção ácida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio ou de potássio; Os sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo, cálcio ou sais de magnésio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário. Desta forma, sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem os seguintes: acetatos, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromido, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitratos, N-metilglucamino sal de amônio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfatos/difosfato, poligalacturonato, silicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinatos, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodido e valerato. Ácidos e bases representativos que podem ser usadas na preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes: ácidos incluindo o ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido
, (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido : ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etano sulfônico, ácido 2-hidróxi-etano sulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoeptônico, ácido D-glucônico, ácido D-glucorênico, ácido L-glutâmico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido clorídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (+)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maleico, ácido(-)-L-málico, ácido malônico, ácido (+)-DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido nafaleno-2- "7 10 sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, 1-ácido hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico; e bases incluindo amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colinay deanol, dietanolamina, dietilamina, 2- (dietilamino)-etanol, — etanolamina, — etilenodiamina, — N-metil-glucamina, hidrabamino, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidróxietil)- —morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco.
As modalidades da presente invenção incluem pró-fármacos dos compostos de fórmula (1). Em geral, essas pró-drogas serão derivados funcionais dos compostos que são prontamente conversíveis in vivo em compostos necessários. Desta forma, nos métodos de tratamento das modalidades da presente invenção, o termo "administrar" abrange o tratamento dos vários transtornos descritos com o composto especificamente apresentado ou com um composto que pode não ser especificamente apresentado, mas que se converte no composto especificado in vivo após administração a um paciente. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs”, ed. H.
. Bundgaard, Elsevier, 1985. Quando os compostos de acordo com as modalidades desta ' invenção têm pelo menos um centro quiral, eles também podem existir, consequentemente, como enantiômeros. Quandos os compostos possuem um ou mais centros quirais, eles podem existir adicionalmente como diastereômeros. Deve ser entendido que todos esses isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos podem existir como polimorfos e como tais estão inclusos na presente invenção. Além disso, 7 10 algunsdos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns e tais solvatos estão também no escopo desta invenção. Os versados na técnica compreenderão que o termo composto para uso na presente invenção, significa incluir os compostos solvatados da Fórmula 1.
Quando os processos para a preparação dos compostos de acordo com determinadas modalidades da invenção dão origem a uma mistura de estereoisômeros, esses isômeros podem ser separados por técnicas convencionais, como cromatografia preparatória. Os compostos podem ser preparados de forma racêmica, ou os enantiômeros individuais podem ser preparados por meio de uma síntese enantioespecífica, ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus enantiômeros componentes por meio de técnicas-padrão, como a formação de pares diastereoméricos através da formação de sal com um ácido opticamente ativo, como o ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di- — p-tolucil-L-tartárico seguido de cristalização fracionada e regeneração da base livre. Os compostos podem, também, ser resolvidos através da formação de ésteres diastereoméricos ou amidas, seguido sw separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos com o uso de uma coluna de HPLC quiral.
Uma modalidade da presente invenção se refere a uma composição que compreende o (+)-enantiômero de um composto de fórmula (1), em que a dita composição é substancialmente isenta do (-)-isômero do
. dito composto. No presente contexto, substancialmente isento significa menos que 25%, de preferência, menos que 10%, com mais preferência, menos que 5%, com mais preferência ainda, menos que 2% e, com mais preferência ainda, menos que 1% do (-)-isômero calculado da seguinte forma um: +)-e iô %(+) - enantiômero = ESSO Sano NeIO UmsssaO) SEniómao 100 Outra modalidade da presente invenção é uma composição que compreende o (+)-enantiômero de um composto de fórmula (1), em que : a dita composição é substancialmente isenta do (-)-isômero do dito composto. No presente contexto, substancialmente isento significa menos + 10 que 25%, de preferência, menos que 10%, com mais preferência, menos que 5%, com mais preferência ainda, menos que 2% e, com mais preferência ainda, menos que 1% do (+)-isômero calculado da seguinte forma %()) - enantiômero = — fmassaá)-enantômero) =, 100 (massa(+) - enantiômero) + (massa(-) - enantiômero) . Durante qualquer um dos processos de preparação dos compostos das modalidades da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas relacionadas. Isso pode ser obtido por meio de grupos protetores convencionais, como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene &P.GM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,
1991. Os grupos protetores podem ser removidos um estágio subsequente conveniente com o uso de métodos conhecidos na técnica. Mesmo que os compostos de modalidades da presente invenção (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamente aceitáveis) possam ser administrados sozinhos, eles serão geralmente administrados em mistura com um veículo, excipiente, ou diluente farmacêutico selecionado considerando a via de administração pretendida e a prática farmacêutica. Desta forma, as modalidades específicas da presente invenção se referem a composições farmacêuticas
. que compreendem compostos de fórmula (1) e um ou mais de um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
A título de exemplo, nas composições farmacêuticas e veterinárias das modalidades da presente invenção, os compostos da fórmula (1) podem ser misturados com qualquer (quaisquer) aglutinante(s), lubrificante(s), agente(s) de suspensão, agente(s) de revestimento e/ou agente(s) solubilizante(s).
Comprimidos ou cápsulas dos compostos podem ser administrados, um, dois ou mais de uma vez, conforme apropriado. Também * 10 é possível administrar os compostos em formulações com liberação sustentada.
Alternativamente, os compostos de fórmula (1) podem ser administrados pela inalação (intratraqueal ou intranasal) ou sob a forma de um supositório ou pessário, ou os mesmos podem ser aplicados topicamente sob a forma de uma loção, solução, creme, pomada ou talco. Por exemplo, eles podem ser incorporados a um creme que consiste em uma emulsão aquosa de polietileno glicóis ou parafina líquida. Eles também podem ser incorporados, a uma concentração entre 1% e 10%, em peso, a uma pomada que consiste em cera branca ou base de parafina branca macia junto com estabilizantes e conservantes, conforme necessário. Um meio alternativo de administração transdérmica é pelo uso de um adesivo dérmico.
Para algumas aplicações, as composições são, de preferência, administradas oralmente sob a forma de comprimidos que contêm —excipientes como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, sejam sozinhos ou misturados com excipientes, ou na forma de elixires, soluções, ou suspensões contendo agentes flavorizantes ou corantes.
As composições (assim como os compostos sozinhos) também podem ser injetados parenteralmente, por exemplo, intracavernosamente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, intradermicamente ou intratecalmente. Nesse caso, as composições compreenderão um veículo ou diluente adequado.
. Para administração parenteral, as composições são melhor usadas sob a forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras ' substâncias, por exemplo, sais ou monossacarídeos suficientes para tornar a solução isotônica com o sangue.
Para a administração bucal ou sublingual, as composições podem ser administradas sob a forma de comprimidos ou pastilhas, que podem ser formuladas de maneira convencional.
Adicionalmente, a título de exempio, as composições farmacêuticas e veterinárias contendo um ou mais dos compostos de * 10 fórmula (l) como o ingrediente ativo podem ser preparadas através de uma mistura íntima do(s) composto(s) com um veículo farmacêutico, de acordo com as técnicas de combinação convencionais. O veículo pode assumir uma ampla variedade de formas dependendo da via de administração desejada (por exemplo, oral, parenteral, etc.). Assim, para preparações orais líquidas assim como suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes flavorizantes, conservantes, estabilizadores, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas, assim como pós, cápsulas e comprimidos, aditivos e veículos adequados incluem gomas, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegração e similares. As preparações orais sólidas podem também ser revestidas com substâncias como açúcares ou ser entericamente revestidas, com a finalidade de modular o principal local de absorção. Para administração parenteral, o veículo consistirá geralmente em água estéril e outros ingredientes podem ser adicionados para aumentar a solubilidade ou conservação. Suspensões ou soluções injetáveis podem, também, ser preparadas utilizando veículos aquosos junto com aditivos adequados.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da fórmula (1) ou uma composição farmacêutica dos mesmos compreende uma faixa de dosagem de cerca 0,1 mg a cerca de 3000 mg, em particular de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg ou, mais particularmente, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo, em um regime de cerca de 1 a 4
* vezes por dia para um ser humano médio (70 kg); embora, seja evidente ao versado na técnica que a quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos ativos da invenção irá variar assim como irão variar as condições sendo tratadas. Para administração oral, uma composição farmacêutica é fornecida, de preferência, sob a forma de comprimidos contendo 0,01, 10,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao indivíduo a ser tratado.
Vantajosamente, os compostos da fórmula (l) podem ser “* 10 administrados em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Além disso, os compostos da fórmula (1) podem ser administrados sob a forma intranasal através do uso tópico de veículos intranasais adequados, ou através de adesivos transdérmicos bem conhecidos daqueles versados na técnica.
Também é evidente ao versado na técnica que a dose terapeuticamente eficaz para os compostos ativos da fórmula (1) ou uma composição farmacêutica dos mesmos irá variar de acordo com o efeito desejado. Portanto, as dosagens ótimas a serem administradas podem ser prontamente determinadas e variarão com o composto particular usado, o modo de administração, a intensidade da preparação, e o avanço do estado da doença. Além disso, os fatores associados ao indivíduo particular sendo tratado, incluindo a idade, peso, dieta e horário de administração do indivíduo, resultarão na necessidade em ajustar a dosagem de modo a alcançar um nível terapêutico adequado. As dosagens acima mencionadas são, portanto, exemplificadoras do caso médio. Naturalmente, podem existir casos individuais onde faixas maiores ou menores de dosagem são merecidas e estas encontram-se no escopo da presente invenção.
Os compostos de fórmula (1) podem ser administrados em — qualquer uma das composições e regimes de dosagem anteriores ou através das composições e regimes de dosagem estabelecidos na técnica sempre que o uso dos compostos de fórmula (1) como analgésicos for necessário
1 para um indivíduo em necessidade do mesmo. Exemplos de dor destinados a estar dentro do escopo da presente invenção incluem, mas não se limitam a, dor inflamatória, dor mediada centralmente, dor mediada perifericamente, dor visceral, dor estrutural ou relacionada à lesão do tecido molde, dor relacionada à doença progressiva, dor neuropática e dor aguda como, por exemplo, causada por lesão aguda, trauma ou cirurgia e dor crônica como, por exemplo, dor de cabeça e aquela causada por condições neuropáticas, condições pós- derrame, câncer, e enxaqueca.
Os compostos da presente invenção também são úteis como imunossupressores, agentes antiinflamatórios, agentes para o tratamento e prevenção de condições neurológicas e psiquiátricas, por exemplo, depressão e doença de Parkinson, agentes para o tratamento de condições urológicas e reprodutoras, por exemplo, incontinência urinária e ejaculação precoce, medicamentos para abuso de drogas e álcool, agentes para tratar gastrite e diarreia, agentes cardiovasculares e agentes cardioprotetores e agentes para o tratamento de doenças respiratórias.
Os compostos da presente invenção também são úteis no tratamento de dor causada por osteoartrite, artrite reumatoide, fibromialgia, enxaqueca, dor de cabeça, dor de dente, queimadura, queimadura solar, mordida de cobra (em particular, mordida de cobra venenosa), picada de aranha, picada de inseto, bexiga neurogênica, hipertrofia prostática benigna, cistite intersticial, rinite, dermatite de contato/hipersensibilidade, irritação, eczema, faringite, mucosite, enterite, celulite, causalgia, neurite do ciático, —neuralgia da articulação mandibular, neurite periférica, polineurite, dor no coto de amputação, dor do membro fantasma, íleo pós-operatório, colecistite, síndrome de dor pós-mastectomia, dor neuropática oral, dor de Charcot, distrofia simpático reflexa, sindrome de Guillain-Barre, meralgia parestética, síndrome de boca ardente, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, dor de cabeça cluster, enxaqueca, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral, neuropatia diabética, neurite óptica, neurite pós-febrila, neurite migratória, neurite segmentar, neurite de Gombault,
neuronite, neuralgia cervicobraquial, neuralgia —craniana, neuralgia geniculada, neuralgia glossofaríngea, neuralgia relacionada à dor de cabeça, ' neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamária, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia vermelha, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuragia supraorbital, neuralgia de vidian, doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino irritável, dor de cabeça do sinus, dor de cabeça tensional, trabalho de parto, parto, cólicas menstruais, e câncer.
Com relação ao uso dos presentes compostos no tratamento * 10 dedoençase condições como as citadas acima, uma dose terapeuticamente eficaz pode ser determinada por versados na técnica pelo uso de modelos animais estabelecidos.
Tal dose provavelmente estaria na faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 15.000 mg de ingrediente ativo administrado 1 a 4 vezes por dia para um ser humano médio (70 kg). Métodos sintéticos gerais Os compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os métodos sintéticos gerais descritos a seguir e ilustrados nos esquemas que se seguem.
Visto que os esquemas consistem em uma ilustração, a invenção não deve ser construída em caráter limitativo pelas reações químicas específicas e condições específicas descritas nos esquemas.
Os vários materiais de partida usados nos esquemas e exemplos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de métodos contidos no âmbito da prática dos versados na técnica.
As variáveis são conforme definidas aqui.
As abreviações usadas no presente relatório descritivo, particularmente os esquemas e exemplos, são as seguintes: AcCl cloreto de acetila AcOH ácido acético glacial aq. aquoso Bn ou Bzl benzila concentrado
. dba dibenzilideno acetona DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno DCE dicloroetano DCM diclorometano DIEA diisopropil etil amina DMF N N-dimetil formamida DMSO dimetil sulfóxido dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno ES! ionização por aspersão de elétrons ' EtOAc acetato de etila EtoH etanol h ou hrs hora(s) HATU O-(1H-7-azabenzotriazol-1-11)--1,1,3,3- tetrametil-urônium-hexafluorofosfato HOBt T-hidróxi benzotriazol HPLC cromatografia líquida de alta eficiência Me metila MeOH metanol MHz megahertz min minutos MPLC cromatografia líquida de pressão média MS espectrometria de massa NMR ressonância magnética nuclear Ph fenila Pd/C paládio em carvão ativado Ph;P trifenil fosfina PyBOP (Benzotriazol-1- ilóxi)-tripirrolidino-fosfônio- hexafluorofosfato [18 temperatura ambiente TEA/ EtaN trietilamina TFA ácido trifluoro acético THF tetraidrofurano
. TLC cromatografia de camada fina TMS tetrametilsilano ' O esquema A ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (1)-A em que R, é opcionalmente fenila substituída, Y é O, S, ou NH, e R;3 é piperidinita, amino-C3.egcicloalquila, ou pirrofidinila.
Esquema À R o IS 2 op e a o 4 — R edução NE ONO — Base ÉS º HoN EO 8 Cc! YaRa eo o EA Alquilação redutora EIA AS Base GIvá AS A6 Fórmula (1)-A O composto de fórmula Al encontra-se disponível para comercialização ou pode ser produzido por métodos conhecidos descritos na literatura científica.
Um composto da fórmula A1 pode ser tratado com um composto da fórmula A2 sob condições básicas para produzir um composto da fórmula A3. O grupo nitro de um composto da fórmula A3 pode ser reduzido para seu grupo amino primário correspondente de fórmula A4 pela ação de um agente redutor como, por exemplo, zinco, estanho, ou ferro em ácido acético, ou por hidrogenação catalítica.
O grupo amino resultante de um composto da fórmula A4 pode sofrer uma alquilação redutora com uma cetona de fórmula A5 (em que o anel R3 é piperidinila, C3.gcicloalquila amino substituída, ou pirrolidinila) na presença de uma fonte de hidreto como, por exemplo, boroidreto de triacetóxi sódio para produzir um composto da fórmula A6. As cetonas de fórmula A5 em que o anel R; é um heterociclo podem exigir remoção convencional de um grupo protetor amino após a etapa de alquilação redutora.
Por exemplo, aminas protegidas por Boc podem ser desprotegidas sob condições ácidas usando reagentes como HCl, TFA, e similares.
De modo semelhante, aminas protegidas por Cbz podem ser desprotegidas sob condições ácidas.
. Um composto da fórmula A6 pode ser tratado com um nucleófilo R, substituído com a fórmula A7 (em que Y, é O, S, ou NH) sob ' condições básicas para produzir um composto da fórmula (I)-A.
O esquema B ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (I)-Bem que R, é fenila opcionalmente substituída, Y é O, S, ou NH, e R; é selecionado do grupo que consiste em pirrolidinilmetila, piperidiniletila, — piridin-4-il-C,.2alquila, — azetidin-3-ilmetila, = morfolinilmetila, imidazolilmetila, tiazolitmetila, 4-(imidazol-1-iI)-fenil metila, 2-(metilamino)- etila, e 2-dietilamino-etila. 7 10 Esquema B a ver nê Os. nl HR ne R Aa 1 B1 Pr - Pr Fórmula ()-B Um composto da fórmula A4 pode sofrer uma alquilação redutora com um aldeído de fórmula B1 na presença de uma fonte de hidreto como, por exemplo, boroidreto triacetóxi sódio para fornecer os compostos da fórmula B1 da presente invenção.
O Anel B dos compostos de fórmula B1 é selecionado do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila, piridinila, azetidinila, morfolinila, imidazolila, tiazolila, e 4-(imidazol-1-il)- fenila). Os aldeídos de fórmula B1, em que o anel B contém nitrogênio e é saturado, podem exigir a remoção convencional de um grupo protetor amino após a etapa de alquilação redutora.
Um composto da fórmula B1 pode ser tratadocom um nucleófilo R; -substituído com a fórmula A7 sob condições básicas para produzir um composto da fórmula (1)-B.
O esquema C ilustra uma rota para a síntese de compostos da fórmula (1)-C1, fórmula (1)-C2 em que R,. é metila, e fórmula (1)-C3; em que R; é uma pirrolidinila ou um substituinte contendo piperidinil em que a pirrolidinila e a piperidinila são opcionalmente substituídas em um átomo de nitrogênio com metila, fenil metila, ou fenetila.
. Esquema C R RP n SO 1 ' (HCHO); . O ? AS ER e “Pe E ' Pre So ( o Fórmula (ct ( a Fórmula (1)-C2 | ES > AR e Alquilação redutora nl NH e RE-CHO Y4 or c2 eo. (S-Ng, Fórmula (1)--C3 os Um composto da fórmula C1, preparado conforme descrito genericamente no esquema B, pode sofrer uma alquilação redutora com - formalina sob condições ácidas e na presença de uma fonte de hidreto como, por exemplo, NaBH;CN para fornecer os compostos mono-metilados da fórmula (I)-C1 e os compostos dimetilados da fórmula (1)-C2 da presente invenção.
De maneira similar, um composto da fórmula C1 pode sofrer uma alquilação redutora com um aldeído adequadamente substituído (C2), em que R, é fenila ou benzila, na presença de uma fonte de hidreto, para formar os compostos da fórmula (I)--C3 em que R. é fenilmetila ou fenetila, respectivamente.
O esquema D ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (1)-D em que Y é O, S, ou NH e R;g é 3-hidróxi-2-amino-propila.
Esquema D o Na Ra FO 4 p2 XY Ri YaR1 HoN Ae, Alquilação redutora ON Dr, O AD, op? KR P oa RO Ne psmmula (-D Um composto da fórmula D1 pode sofrer uma alquilação redutora com um aldeído de fórmula D2 (em que P é um grupo protetor amino adequado) na presença de uma fonte de hidreto como, por exemplo, boroidreto triacetóxi sódio para produzir um composto da fórmula D3. Um composto da fórmula D3 pode ser desprotegido pela ação de um ácido forte como, por exemplo, ácido trifluoro acético para produzir um composto da fórmula (I)-D.
. O esquema E ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (1)-E em que R;3 é guanidinil-etila. : Esquema E no Ho YR A PMN Oo Tm HAN AR, Alquilação redutora si AR, DI E2 ? pel ER in ão? neo NS O —E— HaNSN PEA = . H VAR NH Ss AR, E Fórmula (I)--E ? - Um composto da fórmula D1 pode sofrer uma alquilação redutora com um aldeído de fórmula E1 (em que P é um grupo protetor amino adequado) na presença de uma fonte de hidreto como, por exemplo, boroidreto triacetóxi sódio para produzir um composto da fórmula E2. Um composto da fórmula E2 pode ser desprotegido pela ação de um ácido forte como, por exemplo, ácido trifluoro acético para produzir um composto da fórmula E3, e a amina primária pode ser subsequentemente tratada com cloridrato de 1H-pirazol-1-carboxamidina na presença de uma amina terciária para fornecer um composto guanidinil-substituído de fórmula (1)-E.
O esquema F ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (1)-F1 e da fórmula (1)-F2 em que Y é S ou S(O), respectivamente.
EsquemaF ns Ps N a HSR, nel . - — a — F2 $4 — HoN ne Os, Alquitação redutora Re <P, Base Ra-NH AR, Fórmula (1)-F1 %-R, oxidação E R3NH Dr, Fórmula (1)-F2 O grupo amino de um composto da fórmula A4 pode sofrer uma alquilação redutora com uma cetona ou um aldeído adequadamente substituído, conforme definidos aqui, para fornecer um composto R3-
. substituído de fórmula F1. Um composto da fórmula F1 pode participar em uma substituição nucleofílica aromática com um composto de fórmula F2 ' para produzir um composto da fórmula (1)-F1 em que Y é S.
A exposição subsequente ao ar converteu lentamente um composto da fórmula (I)-F1 em um composto correspondente de fórmula (1)-F2 em que Y é S(O). O esquema G ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (1)-G em que Y é vinila.
Esquema G WAR N Da " Aasoura — 4 = Catalisador de Pd Ra-NH DAR . Base de PPhz G2 Ro Um composto da fórmula G1 encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparado através de métodos conhecidos descritos na literatura.
O cloreto de fórmula A6 ou Fi pode sofrer acoplamento cruzado com um composto da fórmula G1 na presença de um catalisador de paládio, ligantes adequados, e uma base inorgânica para produzir um composto da fórmuia (1)-G.
O esquema H ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (1)-H em que Y é NH.
Esquema H nl” HN-R, NR Um composto da fórmula H1 encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparado através de métodos conhecidos descritos na literatura Um composto da fórmula F4 pode ser tratado com um composto da fórmula H1 na presença de um catalisador de paládio, ligantes de fosfina, e uma base inorgânica para produzir um composto da fórmula (1)- H.
O esquema | ilustra uma rota para a sintese de compostos da Fórmula (l)lem que Y é etinila.
. Esquema |
RL - (InBu)3Sã N= A6OuFI r—— $a — de Pd Ra NH Ar, Fómuta (1) Os compostos da fórmula 11 são disponíveis comercialmente ou facilmente preparados de acordo com métodos químicos encontrados na literatura. Um cloreto de arila de fórmula A6 ou F1 pode sofrer acoplamento cruzado com um reagente de estanho de fórmula 11 na presença de um ' catalisador de paládio como, por exemplo, tetracis (trifenilfosfina)paládio (0) para produzir um composto da fórmula (1)-l. O esquema J ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (1)-J em que R3 é uma pirrolidinila ou um substituinte contendo piperidinila em que a pirrolidinila e a piperidinila são opcionalmente substituídas em um átomo de nitrogênio com metilcarbonila. Esquema J | XE Pa YR: H 2? E DR ao E PAR m H Cc ( mM T Fómula (1)-J Um composto da fórmula C1 pode ser acilado com um composto da fórmula J1 em que W é cloro, acetóxi, ou um alcóxido ativado para formar um composto da fórmula (I)-J.
O esquema K ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (1)--K em que R; é fenila opcionalmente substituída e carrega substituintes diferentes de R.; e Y É O, S, ou NH, e R; é piperidinila, amino- Cs.ecicloalquila, ou pirrolidinita.
EsquemaK
Cc YR.
A ' & = ps $a " & Redução Sã “ . i o O oN oO HoN OS ? ã YA-R: A5 & ' Fórmula (1)-K em que R, carrega substituintes que são diferentes de R, Um composto da fórmula A3 pode sofrer um deslocamento nucleofílico aromático com um composto da fórmula K1, em que YT é O, S, . ou NH e R, é como definido aqui.
Redução do grupo nitro após a alquilação redutora com um composto de fórmula A5 produz um composto da fórmula ' 5 (DK Exemplos Específicos Os reagentes foram adquiridos a partir de fontes comerciais.
Os espectros da ressonância magnética nuclear (RMN) para átomos de hidrogênio foram medidos no solvente indicado por (TMS) como o padrão interno em um espectrômetro Bruker Avance ou Varian (300 ou 400 MHz). Os valores são expressos em partes por milhão em baixo campo de TMS.
Os espectros de massa (MS) foram determinados em um espectrômetro Micromass Platform LC ou Agilent 1100 LCMS como (ESI) m/z (M+H*) com o uso de uma técnica de spray de elétrons.
As reações aceleradas por microondas foram feitas usando um instrumento de microondas CEM Discover ou Biotage e foram contidas em um recipiente de pressão lacrado exceto onde especificado em contrário.
Os compostos estereoisoméricos podem ser caracterizados como misturas racêmicas OU como diastereômeros e enantiômeros separados dos mesmos com o uso de cristalografia de raios X e outros métodos conhecidos do versado na técnica.
Exceto onde especificado em contrário, os materiais usados nos exemplos foram obtidos a partir de fornecedores comerciais prontamente disponíveis ou sintetizados através de métodos-padrão conhecidos do versado na técnica de síntese química.
Os grupos substituintes, que variam entre os exemplos, consistem em hidrogênio, exceto onde especificado em contrário.
. Exemplo 1 er ó . & Ho4)o So 10%Pd-C o o ON NaOH, Acetona o OA) THF IN DAI 1a 1b te / Boc-N X=o ED. no o NaBH(OAc),, DCE BOA MeOH ma ADS 1d Composto 13 . A. 2,A-Bis(4-metoxifenóxi)-S-nitropirimidina (1b). A uma solução de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (composto 1a) (0,5 g; 2,8 mmol) em : acetona (40 mL) foi adicionada uma solução de 4-metoxifenol (0,71 g; 5,7mmol) em solução aquosa de NaOH 1IN (5,7 mL; 5,7 mmol) e HO (20 mL), por gotejamento.
Após o término da adição, a mistura de reação foi deixada para aquecer lentamente até a temperatura ambiente, e foi, então, agitada à temperatura ambiente durante 20 h.
Mediante remoção dos solventes por evaporação, o resíduo foi extraído com EtOAc, lavado sequencialmente com NaOH 1N (.4) e salmoura, e seco com MgSO,. À mistura foi filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna rápida (eluente, EtOAc/hexanos: 1/4 a 1/1) para fornecer o composto 1b como um sólido amarelo (1,0; 100%). *H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 9,16 (s, 1H), 7,03-7,07 (d, 2H), 6,95-6,98 (d, 2H), 6,86-6,89 (d, 2H), 6,82-6,85 (d, 2H),3,82(s, 1H), 3,80 (s, 1H); MS: m/7 370,2 (M + H)*. B. 2,4-Bis-(4-metoxifenóxi)-pirimidin-5-ilamina (1c). 10% Pd- C (0,5 g) foi adicionado a uma solução do composto 1b (1,25 g; 3,38 mmol) em THF (30 mL) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de 344,7 kPa (50 psi) em um hidrogenador Parr durante 17 h.
Filtração e evaporação até secura geraram o composto 1c como um sólido castanho (1,18 g; 100%). *H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 7,82 (s, 1H), 7,09-7,12 (d, 2H), 7,00-7,03 (d, 2H), 6,88-6,91 (d, 2H), 6,82-6,85 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (3H, s), 3,63 (s, 2H); MS: m/7 340,2 (M + HY”. Cc.
Éster — terc-butílico de ácido — 4-[2,4-bis-(4-
. metoxifenóxi)pirimidin-S-itamino]piperidina-1-carboxílico (1d). A uma solução do composto 1c (1,12 g; 3,3 mmol) e 4-0x0-1-piperidinacarboxilato ' de ferc-butila (0,67 g; 3,3 mmol) em DCE (17 mL), adicionou-se NaBH(OAc); (1,05 g; 4,95 mmol). A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente durante 22 h.
Processamento em meio aquoso e purificação por cromatografia em coluna rápida (eluente, EtOAc/hexanos: 3/7) gerou o composto 1d (1,06 g; 61%). *H RMN (300 MHz, CDCIs): 5 7,66 (s, 1H), 7,08-7,11 (d, 2H), 7,00—7,03 (d, 2H), 6,89-8,92 (d, 2H), 6,83-6,86 (d, 2H), 4,04-4,08 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,36- 7 10 3,38 (m,1H),2,90-2,98 (m, 2H), 2,04-2,08 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,40-1,47 (m, 2H); MS: m/z 523,3 (M + H)*. D. 2,4-Bis-(4-metoxifenóxi)pirimidin-S-il]piperidin-4-ilamina (composto 13). A uma solução do composto 1d (0,08 g; 0,15 mmol) em MeOH (1 mL), adicionou-se HCl 4N em dioxano (2 mL). A mistura foi agitada a5S50ºC durante 1 h e evaporada até secura.
O resíduo foi lavado com EtçO duas vezes e seco para resultar no composto 13 como um sal de HCl em um rendimento quantitativo. *H-RMN (300 MHz, CD3OD): à 7,94(s, 1H), 7,01- 7,04 (d, 2H), 6,96-6,99 (d, 2H), 6,83-6,86 (d, 2H), 6,80-6,83 (d, 2H), 3,78 (s, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,70-3,73 (m, 1H), 3,48-3,52 (m, 2H), 3,14-3,23 (m, 2H), 2,28-2,32 (m, 2H), 1,81-1,85 (m, 2H); MS: m/2 423,3 (M + HJ”. Seguindo o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1 e substituindo os reagentes adequados, materiais de partida e métodos de purificação conhecidos pelos versados na técnica, os seguintes compostos da presente invenção foram preparados:
2 lero | am2 2 lero vo ar2 Exemplo 2
/ o / / ] ADO Foxx aa EN AD : O ereta FO Po FO te a & Composto 1 A. Éster terc-butilico de ácido 2-(S)([2,4-bis-(4- metoxifenóxi)pirimidin-S-ilamino]-metil)pirrolidina-1-carboxílico (2a). Ácido acético (0,1 mL) foi adicionado a uma solução do composto 1c (0,29 g; 0,85 mmol), Nt-Boc-L-protinal (0,17 g; 0,85 mmol) em DCE (5 mL) e a misturade reação foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de - nitrogênio durante 1 h. À mistura de reação, adicionou-se, então, NaBH(OAc)3 (0,27 g; 1,28 mmol) e a reação foi agitada continuamente ] durante 20 h. A mistura resultante foi particionada entre diclorometano e NaHCO; (25) saturado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em NasSO;,, filtrada, e o solvente foi evaporado a vácuo para produzir um óleo cru. O óleo cru foi purificado por cromatografia em coluna rápida (eluente, gradiente de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto 2a como um gel incolor (0,5 g; 100%). *H RMN (300 MHz, CDC): 5 7,64 (s, 1H), 7,05-7,13 (m, 2H), 6,98-7,03 (m, 2H), 6,82-6,90 (m, 4H), 4,09-4,28 (m, 1H), 3,81 (s, 3H) 3,78(s, 3H), 3,27-3,68 (m, 4H), 1,74-2,11 (m, 4H), 1,46 (s, 9H); MS: m/z 523,3 (M+ HJ.
B. [2,4-Bis-(4-metoxifenóxi)pirimidin-S-ilpirrolidin-2S)- ilmetilamina (composto 1). TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução do composto 2a (0,16 9, 0,3 mmol) em DCM (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Concentração da mistura de reação e purificação por HPLC de fase reversa gerou o composto 1 como um sal de TFA. MS: m/z 423,3 (M + H)*.
Seguindo o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 2 e substituindo os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
: e fes eo ex e ar so aro leo dae ja = 0 aB2 > | ae [ao o ar 6 lana as ao Composto 25: Usando uma adaptação do procedimento descrito acima para o exemplo 2, substituindo o composto 1c no procedimento A por 2,4-bis-(4-fluorofenóxi)-pirimidin-5-ilamina (preparada de forma análoga ao composto 1c do exemplo 1, substituindo-se 4-metoxifeno!l . 5 por 4fluorofenol no procedimento A), obteve-se o composto do título. *H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 10,02 (br. s., 1H), 9,27 (br. s., 1H), 7,74 (s, 1H), 6,89 - 7,04 (m, 8H), 3,90 (br. s., 1H), 3,41 - 3,60 (m, 2H), 3,12 - 3,40 (m, 2H), 2,11 - 2,26 (m, 1H), 1,88 - 2,11 (m, 2H), 1,68 - 1,87 (m, 1H). Composto 27: Usando uma adaptação do procedimento descrito acima para o exemplo 2, substituindo o composto 1c no procedimento A por 2,4-bis-(2-bromo-fenóxi)-pirimidin-5-ilamina (preparada de forma análoga ao composto 1c do exemplo 1, substituindo-se 4- metoxifenol por 2-bromofenol no procedimento A), obteve-se o composto do título. 'H RMN (300 MHz, MeOH-d,): 5 7,95 (s, 1H), 7,45-7,6 (m, 2H), 6,95- 7,35 (m, 6H), 3,95 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS: m/z 521,1 (M+H)*. Exemplo 3 , AE OLD, oo O A QUO" OS 1e Composto 28 A. (1-Benzilpirrolidin-3-il)-[2,4-bis-(4-metoxifenóxi)- pirimidin-5-il]-amina (composto 28). Usando uma adaptação do método descrito no procedimento A do exemplo 2, substituindo N-t-Boc-L-prolinal por T1-benzilpirrolidin-3-ona (composto 3a), obteve-se o composto 28 do título. *H RMN (300 MHz, CDCI3): ô 10,05 (br. s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,41 (s, 5H), 6,98
. (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,76 (d, 4H), 4,00-4,37 (m, 4H), 3,76 (s, 8H), 3,64-3,68 (m, 1H), 3,29-3,35 (m, 1H), 2,99-3,09 (m, 1H), 2,61-2,69 (m, 1H), 2,15-2,25 ' (m, 1H); MS: m/z 499,2 (M + H)*. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo3e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: : 6 dar ja la = | 26 sro 1a same | xo ar2 as | 632 56 fez [a laso [ar assa Exemplo 4 O nom EO
OS PE AOS o Composto 38
N G? 10 A. [2,4-Bis-(4-metoxifenóxi)-pirimidin-5-il]-(4-imidazol-1- ilbenzil)-amina (composto 38). Usando uma adaptação do método descrito no procedimento A do exemplo 2, substituindo N-t-Boc-L-prolinal por 4- imidazol-1-ilbenzaldeído (composto 4a), obteve-se o composto 38 do título. '*H RMN (300 MHz, CDCI;): 5 12,45 (br, s, 2H), 9,01 (s, 1H), 7,58 - 7,68 (m, 2H),7,44-7,57 (m, 5H), 6,96 - 7,09 (m, 2H), 6,85 - 6,96 (m, 2H), 6,78 - 6,85 (m, 2H), 6,70 - 6,78 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H); MS: m/z 496,2 (M + H)*. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 4 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica,
. prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: |
PERTO adaga la des Exemplo 5 , , , O vma EO LOS . Le OA DO CH;CN do A po LS A po NH 26 Nº. Composto 10 Nº Composto 9 A. [2,4-Bis-(4-metoxifenóxi)-pirimidin-5-i1]-(1-metilpirrolidin- 24S)ilmetil)-amina (composto 10). A uma solução do composto 2b (0,13 9; 0,3 mmol) em CH;CN (5 mL) e HOAc (0,08 mL), adicionou-se formalina (37%, 0,08 mL) e NaBH;CN (0,08 g; 1,14 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 30 min, a mistura foi concentrada e o resíduo foi particionado entre NaOH IN (a e EtOAc. A fase orgânica isolada foi concentrada e purificada por HPLC para resultar no composto 10. *H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 7,85 (s, 1H), 7,00-7,03 (d, 2H), 6,93-6,96 (d, 2H), 6,78- 6,80 (d, 4H), 3,80-3,96 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,56-3,68 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,91-3,05 (m, 1H), 2,29-2,42 (m, 1H), 2,09-2,23 (m, 2H), 1,93- 2,04 (m, 1H); MS: m/2 437,2 (M + HJ”.
B. 2,4-Bis-(4-metoxifenóxi)pirimidin-5-iljmetil-(1- metilpirrolidin-2-(S)-ilmetil)amina (composto 9) A uma solução do composto 2b (0,16 g; 0,38 mmol) em CH;CN (5 mL) e HOAc (0,08 mL) adicionou-se formalina (37%, 0,15 mL) e NaBH;CN (0,08 g; 1,14 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 30 min, a mistura foi concentrada e o resíduo foi particionado entre NaOH 1N (al é EtOAc. A fase orgânica isolada foi evaporada e purificada por HPLC para resultar no composto 9. *H RMN (300 MHz, CDCIa): 5 7,93 (s, 1H), 7,02-7,05 (d, 2H), 6,92-6,97 (d, 2H), 6,86-6,89 (d, 2H), 6,80-6,83 (d, 2H), 4,34-4,44 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,51-3,93 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,56-
. 2,65 (m, 1H), 2,36-2,19 (m, 2H), 1,96-2,09 (m, 1H); MS: m/z 450,2 (M)*. Exemplo 6 ' 1 O / / O Sm AÇO mo OS AO cce ROS PE OS te do dg Sb HO NH7 Composto 22
A A. Éster terc-butílico de ácido 2-S)-([4-(4-metoxifenóxi)- [2,5']bipirimidinil-S-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (6b). Usando . 5 uma adaptação do método descrito no procedimento A do exemplo 2, substituindo N-t-Boc-! -prolinal por éster terc-butílico de ácido 4-formil-2,2- 7 dimetiloxazolidina-3- carboxílico (composto 6a), obteve-se o composto 6b do título. MS: m/z 553,3 (M + H)*. B. 2-(S)-Amino-3-[2,4-bis-(4-metoxifenóxi)-pirimidin-5- ilaminoJl-propan-1-ol (composto 22). Usando uma adaptação do método descrito no procedimento B do exemplo 2, substituindo-se o composto 2a pelo composto 6b, obteve-se o composto do título 22 como um sal de TFA. MS: m/7z 413,2 (M + HY*. Seguindo o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo6 «e substituindo os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Bo Br Exemplo7
Do
2. Bo 7a SATA TFA . Das O NaBHiCOAcIa: 4OAe Ne -O- d CH2Cl 1c Boc 7b ço o Han, 7d oo Y 4 , — DIFA CH;CN Y 4 é NH O: O NH O NA O ma So
NH ' A. tÉster terc-butílico de ácido 2-[2,4-bis-(4-metoxifenóxi)- pirimidin-5-ilamino]-etil)-carbâmico (7b) Usando uma adaptação do método descrito no procedimento A do exemplo 2, substituindo-se N-t-Boc-L- prolinal por éster terc-butílico de ácido (2-o0xoetil)-carbâmico (composto 7a), obteve-seo composto do título 7b. MS: m/72 483,2 (M + H)*.
B. N'-[2,4-Bis-(4-metoxifenóxi)-pirimidin-5-il]-etano-1,2- diamina (7c). À uma solução do composto 7b (74 mg; 0,15 mmol) em CH2ChL (3 mL) adicionou-se TFA (0,4 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entre CH2Cl; e NaHCO3(aq) saturado. A fase aquosa foi extraída com CH;Cl;. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na7SO,, filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para resultar no composto 7c (42 mg; 73% de rendimento). O produto bruto foi usado diretamente na reação seguinte sem purificação adicional. MS: m/z 383,2 (M + H)*.
C. N-(22,4-Bis-(4-metoxifenóxi)-pirimidin-S-ilamino]-etil)- guanidina (composto 45) A uma solução do composto 7c (42 mg; 0,11 mmol) em acetonitrila (10 mL), adicionou-se cloridrato de 1H-pirazol-1- carboxamidina (composto 7d) (16 mg; 0,11 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (0,22 mmol). À mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A mistura resultante foi particionada entre EtOAc e HO. A fase orgânica foi lavada com HO, e seca com Naz2SO,. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que
. foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com um gradiente de CH3CN-H2O contendo 0,5% de TFA) para fornecer o composto 45 (11 mg; ' 15% de rendimento) como um sal de TFA.
MS: m/z 425,2 (M + H)*. Exemplo 8 no Hof-d nO Fe no o NaHCO;, Acetona o O HOAc, MeOH AO 1a 8a 8h =o o ros e 1HSA)-Ó ED . NaBH(OAc)3, DCE OD 2.10) ECOS . Lo sc Frase sd 2 mA, ED DCM . 7 Cu Composto 21 A. 2-Cloro-4-(4-metoxifenóxi)-S-nitropirimídina (8a). À uma solução do composto 1a (3 g; 15,5 mmol) em acetona (240 mL) a 0 “C, adicionou-se uma solução de 4-metoxifenol (1,94 g; 15,5 mmol) em solução aquosa de NaHCO; IN (15,5 mL; 15,5 mmol) e HO (60 mL), por gotejamento.
Ao término da adição, a mistura de reação foi deixada para aquecer lentamente até a temperatura ambiente, e foi, então, agitada à temperatura ambiente durante 20 h.
A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi colocado em EtOAc, lavado sequencialmente com NaOH IN (ae salmoura, e seco com MgSO,. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer o composto 8a como um sólido castanho. *H RMN (300 MHz, CDC): 59,15 (s, 1H), 7,10-7,13 (d, 2H), 6,95-6,99 (d, 2H), 3,85 (s, 3H); MS: m/z 282,0 (M + HY*. B. 2-Cloro-4-(4-metoxifenóxi)-pirimidin-S-ilamina (8h). A uma solução do composto 8a (0,42 9; 1,5 mmol) em HOAc (5,5 mL) e MeOH (6 mL), adicionou-se pó de ferro (0,25 g; 4,5 mmol) em porções.
A mistura foi aquecida a 65 ºC durante 2,5 h.
Mediante remoção do solvente por
. evaporação, o resíduo foi particionado entre NAOH 1N 6.7 e DCM, filtrado através de um bloco de terra diatomácea e as fases foram separadas. A fase ' orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura, e seca com Na>2SO,. A concentração da mistura gerou o composto 8b (0,49 g; 100%). *H RMN(300 MHz, CDCI3): 5 7,92 (s, 1H), 7,09-7,12 (d, 2H), 6,92-6,95 (d, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,83 (s, 3H); MS: m/2 252,1 (M+ H)*. C. Éster terc-butilico de ácido 2(S)-([2-cloro-4-(4- metoxifenóxi)-pirimidin-S-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (80). À uma solução do composto 8b (1,65 g; 6,6 mmol) e N-ferc-Boc-L-prolinal (1,6 * 10 g7,8mmol)em DCE (40 mL), adicionou-se NaBH(OAc)3 (1,12 g; 10 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera ] de nitrogênio durante 16 h. Após remoção dos solventes, o resíduo foi particionado entre NaHCO; (aw saturado e FtOAc, o extrato de EtOAc foi lavado com salmoura e seco com MgSO,.. Evaporação do solvente e —purifcação por CCF preparativa (eluente, EtOAc/hexanos: 3/7) gerou o composto 8c como um óleo amarelo (2,51 g; 87%). 'H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 7,64 (s, 1H), 6,99-7,02 (d, 2H), 6,82-6,85 (d, 2H), 4,09-4,22 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,27-3,66 (m, 4H), 1,73-2,09 (m, 3H), 1,44-1,55 (m, 1H); MS: m/z 523,3 (M + H)*.
D. Éster terc-butíilico de ácido 28) 4[2-(4- metoxibenzenossulfinil)-4-(4-metoxifenóxi)-pirimidin-S-ilamino]- metil)pirrolidina-1-carboxílico (8d). Uma mistura do composto 8c (0,05 g; 0,11 mmol) e 4-metoxibenzenotio| (0,073 mL; 0,57 mmol) em 2-propanol (3,5 mL) foi aquecida até refluxo durante 20 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, ar foi borbulhado pela mistura durante 20 h. Concentração da mistura de reação sob pressão reduzida gerou o composto 8d, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: m/z 555,2 (M + H)*.
E. [2-(4-Metoxibenzenossulfinil)-4-(4-metoxifenóxi)- pirimidin-S-ill-pirrolidin-2-(S)-ilmetilamina (composto 21). A uma solução do composto 8d (0,13 g; 0,24 mmol) em DCM (1 mL), adicionou-se TFA (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi
. concentrada e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 21 como um sal de TFA. *H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 7,73 (s, ' 1H), 7,13-7,16 (d, 2H), 7,06-7,10 (d, 2H), 6,67-6,73 (m, 4H), 4,04-4,18 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,53-3,75 (m, 2H), 3,27-3,47 (m, 2H), 1,99- 2,30 (m, 3H), 1,70-1,86 (m, 1H); MS: m/z 454,9 (M + H)*. Exemplo 9 , , o en aa Fe E) OS ” od O Neo O . 8a Sa 9b o / / : e RAD na ROS NaBH(OAc);, DCE < Os DCM = O 7 Lx sc Ca Composto 24 A. [4-(4-Metoxifenóxi)-S-nitro-pirimidin-2-i1]-(4-metoxifenil)- amina (9a). Uma solução do composto 8a (0,14 g; 0,5 mmol) e 4-metóxi- fenilamina (0,31 g; 2,5 mmol) em DMF (1 mL) foi aquecida a 60ºC durante 25h A reação foi paralisada pela adição de NHÃCI 1.47 saturado, extraída com EtOAc, e os extratos combinados foram secos com NazSO,. A mistura foi filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna rápida (eluente, EtOAc/hexanos: 1/1) para resultar no composto 9a. 'H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 9,12 (s, 1H), 7,34-7,52 (m, 2H), 6,86-6,96 (m, 2H), 6,74- 6,83(m, 4H), 4,54 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H); MS: m/z 368,1 (M)*. B. 4-(4-Metoxifenóxi)-Nº-(4-metoxifenil)-pirimidina-2,5- diamina (9b). Usando uma adaptação do método descrito no procedimento B do exemplo 8, substituindo-se o composto 8a pelo composto 9a, obteve-se o composto do título 9h.
MS: m/z 338,1 (M)*. C.
Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-([4-(4-metoxifenóxi)-2- (4-metoxifenilamino)-pirimidin-5-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (9c). Usando uma adaptação do método descrito no procedimento C do exemplo 8, substituindo-se o composto 8b pelo composto 9b, obteve-se o composto do título 9c.
MS: m/z 522,0 (M + HY*.
. D. 4-(4-.Metoxifenóxi)-Nº-(4-metoxifenil)-Nº-pirrolidin-2-(S)- ilmetil-pirimidina-2,5-diamina (composto 24). TFA (1 mL) foi adicionado a ' uma solução do composto 9c (0,1 g; 0,18 mmo!) em DCM (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada até um resíduo, que foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 24 como um sal de TFA. '*H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,40 (s, 1H), 6,97-7,00 (d, 2H), 6,76-6,85 (m, 4H), 6,49-6,52 (d, 2H), 3,86-4,00 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,25-3,56 (m, 4H), 2,03- 2,36 (m, 3H), 1,72-1,87 (m, 1H); MS: m/z 422,0 (M + HY*. *- 10 Exemploi1Oo o o , CP OA Do Patonos om ga OD aa od Loto Fração Cu Composto 32 A. Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-(f4-(4-metoxifenóxi)-2- [2-(4-metoxifenil)vinil]-pirimidin-S-ilamino)-metil)pirrolidina-1- carboxílico (10a). Uma mistura de 1-metóxi-4-vinilbenzeno (0,16 mL; 1,17 mmo!), composto 8c (0,11 g; 0,25 mmol), NaHCO; (0,15 g; 1,84 mmol), PPhz (0,129; 0,46 mmol) e PA(OAc)> (0,01 g; 0,046 mmol) em DMF (1 mL) em um tubo lacrado foi aquecida a 130 “ºC durante 16 h. A mistura de reação foi diluída em água, extraída, e purificada por cromatografia de coluna rápida (eluente, EtOAc/hexanos: 1/1) para resultar no composto 10a como uma mistura de seus estereoisômeros trans- e cis- (0,03 g; 23%). MS: m/z 533,5 (M+H)Y.
B. (4-(A-Metoxifenóxi)-2-[2-(4-metoxifenil)vinil]-pirimidin-5- il-pirrolidin-2-(S)-ilmetilamina (10b). TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução do composto 10a (0,048 9; 0,09 mmol) em DCM (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 10b como uma mistura de seus estereoisômeros trans- e cis-. MS: m/z 432,9 (M + H)”. Exemplo 11
Pl (n-Bi KO P 1. TFA, CH,CI Ff ] Ros PA(PPha)a, dioxano os z Tera Ros Crese 8ec rece 11a Su Composto 4 A.
Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-(T4-(4-metoxifenóxi)-2- feniletinil-pirimidin-S-ilamino]-metil)-pirrolidina-1- carboxílico (11a). À um tubo de Schlenk lacrado com septo revestido com Teflon, adicionou-se uma mistura do composto 8c (214 mg; 0,49 mmol), tributil-feniletinil- - 5 estanano (289 mg; 0,739 mmol) e tetracis-(trifenilfosfina)paládio(0) (57 mg, 0,049 mmol) em dioxano (1,0 mL) e a mistura foi irradiada em um reator de : microondas a 150 ºC durante 30 min.
A mistura resultante foi diluída com EtOAc e lavada com NH4CI (ag) saturado e água.
A fase orgânica foi lavada com H2O e, então, seca com NasSO,, A mistura foi filtrada e o filtrado foi —evaporado sob pressão reduzida para fornecer um material bruto.
O materia! bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO>, eluindo com um gradiente de heptano-FtOAc) para fornecer o composto 11a (120 mg; 49 % de rendimento). *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,84 - 7,98 (m, 1H), 7,52 - 7,60 (m, 2H), 7,29 - 7,34 (m, 3H), 7,08 - 7,19 (m, 2H), 6,89 - 6,99 (m, 2H), 5,98(br,s,0,6H), 4,97 (br, s, 0,4 H), 4,18 - 4,38 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,13 - 3,46 (m, 4H), 2,07 - 2,17 (m, 1H), 1,90 - 2,03 (m, 2H), 1,76 - 1,88 (m, 1H), 1,44 - 1,52 (m, 9H); MS: m/z 501,1 (M + H)*,
B. [4-(4-Metoxifenóxi)-2-feniletinil-pirimidin-S-il]-pirrolidin-2-
(S)-ilmetilamina (11b) A uma solução do composto 11a (118 mg; 0,236mmol) em CH;Cl; (3 mL), adicionou-se ácido trifluoro acético (0,3 mL) à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h.
A mistura de reação foi ajustada para pH 12 com NaOH 1N (ag.
A mistura foi repartida entre CH2Cl; e HO, e a fase orgânica foi lavada com H2zO, e seca com Na2SO,. A mistura de foi, então, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em CH2Clz (3 mL), e tratado com HCI 1,0 M em ELO (0,24 mL; 0,24 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada à temperatura
. ambiente durante 20 h. A mistura resultante foi concentrada a vácuo para fornecer um resíduo que foi triturado com Et7O. Um sólido foi coletado por ' filtração e seco para fornecer o composto 11b como um sal de HCl (97 mg; 94 % de rendimento). Sal de HCI *H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,94 (br. s, 1H), 854 (br. s., 1H), 8,13 (s, 1H), 7,48 - 7,55 (m, 2H), 7,37 - 7,46 (m, 2H), 7,14 - 7,21 (m, 2H), 6,99 - 7,08 (m, 2H), 6,45 (t, 1H), 3,80 - 3,88 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,49 - 3,57 (m, 2H), 3,16 - 3,28 (m, 2H), 2,07 - 2,21 (m, 1H), 1,84 - 2,05 (m, 2H), 1,83 - 1,78 (m, 1H); MS: m/z 401,1 (M + H)”. Exemplo 12 ne o EQ TFA EQ : $$ roemso AQ nr me NA o, H dA NH A Do NH oC) Fo: 8c Cro 12a Su Composto 48 A. Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-([2-(3-fluorofenóxi)-4-(4- metoxifenóxi)-pirimidin-S-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (12a). Em um tubo de Schlenk lacrado com septo revestido com Teflon, um solução do composto 8c (150 mg; 0,345 mmol), 3-fluorofenol (100 mg; 0,89 mmol) e K2CO; (95 mg; 0,69 mmoi) em DMSO (1 mL) foi irradiada em um reator de microondas a 180 ºC durante 10 minutos. A A mistura resultante foi diluída com Et2O, e lavada com NH,4CI (a7 saturado e HO. À fase orgânica foi isolada e lavada sequencialmente com H2zO e salmoura, e, então, seca com Na,SO,, A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO,z, eluindo com um gradiente de heptano-EtOAc) para fornecer o composto 12a (35 mg; 20 % de rendimento).). *H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,67-7,72 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,04-7,11 (m, 2H), 6,80-6,93 (m, 4H), 5,71 (br, s, 0,2H), 5,21 (br, s, 0,5H), 4,45 (br, s, 0,3H), 4,16-4,29 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,09-3,55 (m, 4H),
25. 1,77-2,11(m, 4H), 1,45-1,48 (m, 9H); MS: m/z 511,2 (M + H)*. B. [243-Fluorofenóxi)-4-(A-metoxifenóxi)-pirimidin-5-il]- pirrolidin-24S)-ilmetilamina (composto 48). À uma solução do composto 12a (35 mg; 0,069 mmol) em CH;Clz (2 mL), adicionou-se ácido trifluoro
- acético (0,25 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e o solvente foi evaporado a vácuo para fornecer um material bruto.
O material " bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (eluente, gradiente de CH;CN- H2O) para fornecer o composto 48 (23 mg; 53 % de rendimento) como um saldeTFA 'H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 9,56 (br, s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,20- 7,24 (m, 2H), 7,00-7,03 (m, 2H), 6,79-6,86 (m, 4H), 4,87 (br, s, 1H), 3,80- 3,84 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,46 (br, s, 2H), 3,17-3,26 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 1H), 1,92-2,08 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 1H); MS: m/z 411,2 (M + HY*. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o - 10 Exemplo 12 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: ae seo o amo | ec eso | amo | e Far Exemplo 13 eo TR HQ an 4Q 4º 7 K20O;, Pbaídba); 4 F , CRC $$ º / NH A o NH OA o H OA) Feto ET Crew 13a En como 49 A.
Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-([2-(3-fluorofenilamino)- 4-(4-metoxifenóxi)-pirimidin-S-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (13a). Uma mistura do composto 8c (100 mg; 0,23 mmol), 3-fluorofenilamina (81 mg; 0,28 mmol), KCO3 (44,5 mg; 0,32 mmol), 9,9-dimetil-4,5- bis(difenilfosfino)xanteno (8 ma; 0,014 mmol), e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O) (4,2 mg; 0,0046 mmol) foi adicionada a um tubo Schlenk seco.
O tubo foi vedado com um septo revestido com Teflon, evacuado e cheio novamente com argônio.
Tolueno (0,8 mL) e várias gotas de água foram adicionadas através de uma seringa.
A mistura foi
. irradiada em um reator de microondas a 180 ºC durante 30 min. A mistura resultante foi diluída com EtOAc, e lavada sequencialmente com NH4CI (29) ' saturado e HO. A fase orgânica foi lavada com H2O e, então, seca com Na2SO,, A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO,, eluente, gradiente de heptano-EtOAc) para fornecer o composto 13a (30 mg; 26 % de rendimento).). *H RMN (400 MHz, CDCI3): ô 7,77 (s, 1H), 7,34 (dt, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,02-7,08 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,74 (br, s, 1H), 6,52 (td, 1H), 4,76-4,80 (m, 0,5H), 7 10 A4,16-4,26(m,1,5H),3,86(s, 3H), 3,11-3,52 (m, 4H), 1,87-2,10 (m, 4H), 1,23- 1,30 (m, 9H); MS: m/z 510,3 (M + HJ)”.
i B. —N?-(3-Fluorofenil)-4-(4-metoxifenóxi)-Nº-pirrolidin-2-(S)- ilmetil-pirimidina-2,5-diamina (composto 49). A uma solução do composto 13a (30 mg; 0,059 mmol) em CH2Clz (2 mL), adicionou-se ácido trifluoro —acético(0,3mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e o solvente foi evaporado a vácuo para fornecer um material bruto. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (eluente, gradiente de CH;CN- H2O) para fornecer o composto 49 (25 mg; 67 % de rendimento) como um sal de TFA. '*H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 9,25 (s, 1H), 8,91 (br, s, 1H), 841 (br, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,40 (dt, 1H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,02-7,13 (m, 4H), 6,53 (td, 1H), 5,34 (br, s, 1H), 3,81-3,86 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20-3,39 (m, 4H), 2,10-2,17 (m, 1H), 1,87-1,99 (m, 2H), 1,66-1,73 (m, 1H); MS: m/z 410,3 (M+HY.
Exemplo 14
: nã < o ( (oO EO oH dn WN/ ON DOADO NÁ > : Hof IA, FrBoe Most MAIA mamae” O A, : 14a ON AD E ”” 10% PA-C nO Os Crowe AD TFA, MeoH a -O- d NaBHGCN, HOAc so -O- d CH2CIz 14e &. Boc 14d : ( ”
N . ED Os Cu Composto 5 A. N,N-Dietil-4-hidroxibenzamida (14a). Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma mistura de ácido 4-hidroxibenzoico (0,70 g; 5,0 mmol), EtNH (1 ml; 100 mmol), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- ilóxixtripirrolidinofosfônio (5,2 9; 10,0 mmol), N-hidroxibenzotriazo! (1,0 g; 7,5 S mmol) e N,Ndiisopropiletilamina (1,74 mL; 10,0 mmol) em DMF (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A reação foi bruscamente arrefecida com água e, então, extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com HCl 1N tao, NaHCO; (ag Saturado e salmoura, e seca com Na7;SO,. A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o — resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna rápida (eluente, EtOAc/hexanos: 1/1) para fornecer o composto 14a como um sólido branco (0,45 g; 47% de rendimento). 'H RMN (300 MHz, CDCI;): 5 9,22 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 3,33-3,51 (m, 4H), 1,10-1,26 (m, 68H); MS: m/z 194,1 (M +H.
B. N,N-Dietil4-[4-(4-metoxifenóxi)-S-nitropirimidin-2-itóxi]- benzamida (14b). A uma solução do composto 8a (0,14 g; 0,5 mmol) em acetona (4 mL), adicionou-se uma solução do composto 14a (0,11 gq; 0,55 mmol) em solução aquosa de NaOH 1N (0,55 mL; 0,55 mmol) e HO
. (2 mL), por gotejamento. Após o término da adição, a mistura de reação foi deixada para aquecer lentamente até a temperatura ambiente, e foi, então, ' agitada à temperatura ambiente durante 20 h. Após concentração da mistura de reação, o resíduo foi extraído com EtOAc, lavado com NaOH 1N ax, — salmoura, e seco com MgSO,. A remoção do solvente seguida de purificação por cromatografia em coluna rápida (eluente, EtOAc/hexanos: 1/1) forneceu o composto 14b (0,09 g; 41%). MS: m/z 439,2 (M + H)*.
C. 4-[5-Amino-4-(4-metoxifenóxi)-pirimidin-2-ilóxi]-N,N- dietilbenzamida (14c). A uma solução do composto t4b (0,089 g; 0,2 mmol) - 10 em MeOH(10mbL), adicionou-se 10% Pd-C (0,1 g) e a mistura de reação foi agitada em um hidrogenador Parr sob uma atmosfera de hidrogênio de ] 220,6 kPa (32 psi) durante 20 h. Filtração e evaporação do filtrado gerou o composto 14c (0,08 g; 98%). MS: m/7z 409,2 (M + H)*. D Éster tercbutilio de ácido 2S)([2(4 dietilcarbamoilfenóxi)-4-(4-metoxifenóxi)-pirimidin-S-ilamino]-metil)- pirrolidina-1-carboxílico (14d). À uma solução do composto 14c (0,08 9; 0,196 mmol) e N-terc-Boc-L-prolinal (0,043 g; 0,215 mmol) em MeOH (1 mL) e HOAc (0,1 mL), adicionou-se NaBH;CN (0,025 g; 0,392 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 4 h, a reação foi paralisada pela adição de salmoura, os componentes mais voláteis foram removidos por evaporação, e o resíduo foi extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com 1N HCl tag, NaHCOs; (ag; Saturado, e salmoura, e seca com NaSO,. Concentração da mistura seguida de purificação por CCF preparativa (eluente, EtOAc/hexanos: 1/1) gerou o composto 14d. MS: m/z 5923(M+HY, E. N,N-Dietil-4-[4-(4-metoxifenóxi)-S-[(pirrolidin-2-(S)- ilmetil)-amino]-pirimidin-2-ilóxi>)-benzamida (14e). À uma solução do composto 14d (0,1 g; 0,19 mmol) em DCM (1 mL), adicionou-se TFA (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Concentração da mistura de reação seguida de purificação por HPLC de fase reversa gerou o composto 5 como um sal de TFA. *H-RMN (300 MHz, MeOH-d,): 5 7,86 (d, 1H), 7,18-7,41 (m, 3H), 7,00-7,14 (m, 2H), 6,79-6,97 (m, 3H), 3,93 (br, s,
. 1H), 3,77 (d, 3H), 3,43-3,63 (m, 4H), 3,31-3,43 (m, 4H), 2,21-2,39 (m, 1H), 1,98-2,21 (m, 2H), 1,76-1,93 (m, 1H), 1,25 (br, s 3H), 1,14 (br, s, 3H); MS: ] m/z 492,3 (M + HH), Os compostos | a 54 de fórmula (1) na tabela 1 abaixo foram sintetizados usando os procedimentos descritos acima. Tabela 1 Estereoqui- Bone o RO ET o fee fo fera praenaamens fe po emensens o feno fa bossa fo O E eae o ima fa frannodoeren [ras ars de Eee EE bs | fenila la j4-metóxi metila (2S) Dm EL carbonilfenila 4-metóxi |H metila (2S) pirrolidin-2-il pirrolidin-2-il Jem ba Po pras bb IL | 4-metoxifenila 4-metóxi |a metila (28) 1-metilpirrolidin-2-il
O i4-metoxifenila 4-metóxi |H aminopropila (2R) 8-azabiciclo[3.2.1] [e mens fo mana fo peeaneia É jazetidin-3-il 1-azabiciclo[2.2.2] be lmss 4-metóxi mento 5 mos po feno o fes fas
. Estereoqui- Composto Y R; mica . 16 — fametoxfenia lo Ja-metóxi | [raminociclo-nexita Fr piperidin-4-il 17 |4-metoxifenila 4-metóxi |H metila he femetoxfenia lo Jametoxi |u — [-metlamino-etia | Pirrolidin-2-il vinil (4-metoxifenila) a l4-metóxi |H metila (28) pirrolidin-2-il s(O 4-metoxifenila ) i4-metóxi |H metila (2S) 3-hidróxi-2- 21 4-metoxifenila 4-metóxi |H aminopropila (2S) pirrolidin-3-il 4-metoxifenila 4-metóxi |H imetita (3RS) pirrolidin-2-il 4-metoxifenila NH j4-metóxi |H metita (2S) pirrolidin-2-i! 4-fluorofenila [4-flúor H metila (2*S) piperidin-2-il |4-metoxifenila 4-metóxi |H metila (2RS) pirrolidin-2-il 2-bromofenila 2-bromo |H metila (2S) 1-fenilmetil- 27 |4-metoxifenila d-metóxi |H pirrolidín-3-ila (3RS) 1-fenilmetil- |4-metoxifenila 4-metóxi |H piperidin-4-ila 1-fenetil-piperidin-4-| 4-metoxifenila 4-metóxi |H ila 1-metilpiperidin-4- 4-metoxifenila 4-metóxi ila 31 Jametoxfenta lo lemetóxi | Imortofin2imetia (2RS) 1-fenilmetil- 4-metoxifenila 4-metóxi |H piperidin-3-ila (3RS) 2-(piperidin-4-il)- 4-metoxifenila 4-metóxi |H etila
Ce ERR Em Composto Y Ra mica e Ds ED 4-metoxifenila 4-metóxi |H etila (3RS) po emendene fo femea bi Jessie lonas | po mennteria Jo femea fu umnaãs faro emas ame E | 37 4-metoxifenila 4-metóxi | H fenilmetila dee ob h Es |4-metoxifenila 4-metóxi |H ila (2RS) piridin-4-il ' 39 |4-metoxifenila 4-metóxi |H metila O e ess o fina a rama nes | e ba bl E | 4-metoxifenila 4-metóxi |H piperidin-4-ila 1fH-imidazo!-2-il |4-metoxifenila 4-metóxi jH metila tiazol-2-il A4-metoxifenila 4-metóxi metila e ines bo lemeoa no fumante [o pirrolidin-2-i) piridin-3-ila 4-metóxi |H metila (2S) pirrolidin-2-il 3-fluorofenila 4-metóxi ;H metila (28) pirrolidin-2-l 47 3-fluorofenila S j4-metóxi |H metila (28) pirrolidin-2-il piridin-3-ila NH [4-metóxi |H metila (28) Pirrolidin-2-il '3-fluorofenila NH [4-metóxi |H metila (2S) pirrolidin-2-il tiazol-2-la NH j4-metóxi jH metila (28) pirrolidin-2-i! 3-clorofenila 4-metóxi |H metila (2S)
E TR Rep E Composto Y Ra mica . pirrolidin-2- E mae fo fa do fo fr | pirrolidin-2-il E tm fo imp fo fas pirrolidin-2-1 bo trans fo fed fo di Exemplos Biológicos . Testes in vitro Exemplo 1 7 Teste de ligação ao receptor delta opioide em formato de 24 poços em NG108-15 Métodos: As membranas celulares de NG108-15 foram compradas junto à Applied Cell Sciences (Rockville, MD). 5 mg/ml de proteina da membrana foram suspensos em TRIS-HCI 10 mM pH 7,2, EDTA 2 mM, 10% de sacarose. Com vários pulsos rápidos de um homogeneizador —Polytron, cada frasco foi homogeneizado em 5 ml de tampão Tris 50 mM, pH 7,4. O homogenato foi diluído em tampão Tris 50 mM contendo MgClz 5 MM até 330 ugíml na solução de trabalho para uma concentração final de 133 ugípoço. Esta preparação de particulado foi usada para o teste de ligação ao receptor delta opioide em formato de 24 poços.
Após incubação com o ligante delta seletivo -0,2 nM de [ºH] Naltrindol a 25ºC durante 2,5 h em uma placa de 24 poços com um volume total de 1 mL, os conteúdos da placa foram filtrados através de um UniFilter24, GF/B. Esta placa foi pré-embebida em 0,3% de PEI e filtrada por Harvester de 24 poços. O UniFilter24 foi enxaguado três vezes com 2 mL de HEPES10mM (pH 7,4), e seco em um forno a 37ºC por 1,5 horas. A cada poço, adicionou-se 150 mL de ScintO (PerkinElmer, nº de catálogo 6013611). As placas foram então lidas em um equipamento TopCount.
Análise: Os dados do contador de cintilação foram usados para calcular o % de inibição em comparação à ligação ao controle (quando
. apenas uma única concentração do composto de teste foi avaliada) ou um valor de K; (quando uma faixa de concentrações foi testada). A ligação ' inespecífica (N.S.- Naloxona 1 mM) é usada como o controle negativo, enquanto a Ligação Total (T.B.- apenas membrana e ligante) é usada como S o controle positivo.
Se uma concentração for rastreada, o % de inibição é calculado como (cpms de ligação total menos cpms do composto) dividido por (cpms de T.B. menos cpms de N.S). Os % de inibição em triplicata são medidos e registrados.
Se múltiplas concentrações forem geradas, os valores são analisados usando o programa de regressão não linear de um - 10 sítio, Prism, para determinar os valores de Ki.
Os valores inferiores e superiores são compartilhados globalmente.
Os valores dos Kis em triplicata são, então, medidos e registrados.
Os dados obtidos são mostrados na tabela 2, abaixo.
Exemplo 2 Teste de ligação ao receptor delta opioide em cérebro de rato Procedimento: Ratos Wistar machos (150 a 250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY, EUA) foram mortos por CO,, e seus cérebros foram removidos e colocados imediatamente em tampão Tris HCl gelado (SO MM, pH 7,4). As porções anteriores do cérebro foram separadas do restante do cérebro por uma transeção coronal, começando dorsalmente nos colículos e passando ventralmente através da junção cérebro médio-pontina.
Após a dissecção, os cérebros anteriores foram homogeneizados em tampão Tris em um homogeneizador de vidro com Teflon&. O homogenato foi diluído até uma concentração de 1 g de tecido do cérebro anterior por 8BOmL de Trise centrifugado a 39.000 x g durante 10 minutos.
O pélete foi ressuspenso no mesmo volume de tampão Tris contendo 5 mM de MgClk com vários pulsos breves executados por homogeneizador Polytron.
Esta preparação de particulado foi usada para os testes de ligação ao receptor delta opioide.
Após incubação com o ligante de peptídeo delta seletivo -4nM [HIDPDPE ou 0,25 nM de [ºH] naltrindol a 25ºC durante 2,5 h em uma placa de 96 poços com um volume total de 1 mL, os conteúdos da placa foram filtrados através de folhas de Wallac Filtermat B em um coletor
. Tomtec de 96 poços. Os filtros foram enxaguados três vezes com 2 mL de HEPES 10 mM (pH 7,4), e secos em um forno microondas de 650 W durante : 1,75 min duas vezes. A cada área da amostra, adicionou-se 2 x 50 ul de fluido de cintilação Betaplate Scin (LKB) e a radioatividade foi quantificada emum contador por cintilação líquida LKB (Wallac) 1205 BetaPlate.
Análise: Os dados do contador de cintilação foram usados para calcular o % de inibição em comparação à ligação ao controle (quando apenas uma única concentração do composto de teste foi avaliada) ou um valor de K; (quando uma faixa de concentrações foi testada). O percentual - 10 de inibição foi calculado da seguinte forma: [(dbm total - dbm do composto de teste)/(dpm total - dbm inespecífico)]* 100. Os valores de Kd e Ki foram calculados usando o programa de análise de dados GraphPad PRISM. Os dados obtidos são mostrados na tabela 2, abaixo. Exemplo 3 Teste de ligação ao receptor opioide Mu em cérebro de rato Procedimento: Ratos Wistar machos (150 a 250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY, EUA) foram mortos por CO,, e seus cérebros foram removidos e colocados imediatamente em tampão Tris HCI gelado (50 mM, pH 7,4). As porções anteriores do cérebro foram separadas do restante do cérebro por uma transeção coronal, começando dorsalmente nos colículos e passando ventralmente através da junção cérebro médio-pontina. Após a dissecção, os cérebros anteriores foram homogeneizados em tampão Tris em um homogeneizador de vidro com Teflon&. O homogenato foi diluído até uma concentração de 1 g de tecido do cérebro anterior por 8O0mL de Tris e centrifugado a 39.000 x g durante 10 minutos. O pélete foi ressuspenso no mesmo volume de tampão Tris contendo 5 mM de MgCk com vários pulsos breves executados por homogeneizador Polytron. Esta preparação de particulado foi usada para os testes de ligação ao receptor opioide Mu. Após incubação com o ligante de peptídeo mu seletivo, -0,8 nM —[PHIDAMGO a 25ºC durante 2,5 h em uma placa de 96 poços com um volume de teste total de 1 mL, os conteúdos da placa foram filtrados através de folhas de Wallac Filtermat B em um coletor Tomtec de 96 poços. Os
. filtros foram enxaguados três vezes com 2 mL de HEPES 10 mM (pH 7,4), e secos em um forno microondas de 650 W durante 1,75 min duas vezes. À : cada área da amostra, adicionou-se 2 X 40 ul de fluido de cintilação Betaplate Scin (LKB) e a radioatividade foi quantificada em um contador por cintilação líquida LKB (Wallac) 1205 BetaPlate.
Análise: Os dados do contador de cintilação foram usados para calcular o % de inibição em comparação à ligação ao controle (quando apenas uma única concentração do composto de teste foi avaliada) ou um valor de K; (quando uma faixa de concentrações foi testada). O percentual + 10 deinibiçãofoi calculado da seguinte forma: [(dbom total - dbm do composto de teste)/(dpm total - dom inespecífico)]* 100. Os valores de Kd e Ki foram calculados usando o programa de análise de dados GraphPad PRISM. Os dados obtidos são mostrados na tabela 2, abaixo. Tabela 2. Dados da ligação aos receptores opioides Delta e Mu K; (mM) da ligação | K (mM) daj|kK (mM) da ligação Composto |ô da membrana | ligaçãod (ligante | 3 (ligante de | K; (uM) da od oe 1s E oct == eso | a os best | eo es 4% e os — joorte | ec es [186 Bo ess == bras | o os ss eo fes boas | [tou xo — | Bo oas = bass Bo fam asas | a fas E e fes [a 1 sass |
Estad PERES Soma FE SOBRA SE í Composto |3 da membrana | ligaçãod (ligante | ô (ligante de | K; (uM) da nº celular de NG108 de DPDPE) Naltrindo!) ligação m- o dB do des [ss Bo do lemos | e Tr bo ee les e fee e Ba fes bo Br e oz a o a co ae des se BP e Do ass | Pa logs = [em | Bo es [a5s | [ar o o [eo [aee | ao ee bo | a Tas Bo bo Db Ja ae a a bo e sw
ER RR A PA EP Br ae |: |
E RO A PE a ss o | [o gs o Bo ses e | e ae bo | BB ee o | 146 over gu [LET BEE LE nana ' Composto [3 da membrana | ligaçãod (ligante | à (ligante de | Ki (uM) da nº celular de NG108 de DPDPE) Naltrindol) ligação m- : E EE 47 Teo Exemplo 4 Teste de ligação à [”S]|GTPyS em membranas celulares de NG108-15 (teste funcional do receptor delta opioide)-tela de 200 nM Métodos: As membranas celulares de NG108-15 foram compradas junto à Applied Cell Sciences (Rockville, MD). 5 mg/mL de - proteína da membrana foram suspensos em TRIS-HCI 10 mM pH 7,2, EDTA 2 mM, 10% de sacarose.
As membranas foram mantidas a 4 a 8ºC.
Um ' volume de 1 mL das membranas foi adicionado a 10 mL de tampão de teste de ligação gelado.
O tampão de teste continha 50 mM de Tris, pH 7,6, 5 mM de MgCb, 100 mM de NaCl, 1 mM de DTT e 1 mM de EGTA.
A suspensão da membrana foi homogeneizada duas vezes com um equipamento Polytron e centrifugada a 3000 rpm durante 10 minutos.
O sobrenadante foi, então, centrifugado a 18.000 rpm durante 20 min.
Dez mL de tampão de teste foram adicionados ao tubo contendo o pélete.
O pélete e o tampão foram misturados com um equipamento Polytron.
Procedimento de incubação: O pélete das membranas (75 pug/mL) foi pré-incubado com SPA (10 mg/mL) a 25ºC durante 45 min no tampão de teste O SPA (5 mg/ml) acoplado com as membranas (37,5 ugmL) foi, então, incubado com 0,1 nM de [*S] GTPyS no mesmo tampão Tris contendo 100 UM de GDP em volume total de 200 ul. 200 nM de agonista do receptor foram usados para estimular a ligação à [*S]- GTPyS.
A ligação basal foi testada na ausência de agonistas e a ligação inespecífica foi testada na presença de 10 UM de GTPyS não marcado.
Os dados foram analisados em Packard Top Count e são mostrados na tabela 3,abaixo.
Dados % do Basal = (estimulado - inespecífico)*100/(basal - inespecífico). Eficácia relativa de um composto a 200 nM
- =(% do Basal do composto de teste a 200 nM)Y/(Máximo calculado da resposta à dosagem de SNC80. Curva em prisma). : Exemplo 5 Testes de ligação a [S]IGTPyS em membranas celulares de CHO-NMOR S (ensaio funcionaldo receptor opioide mu) Métodos: As membranas celulares de CHO-hMOR podem ser adquiridas junto à Receptor Biology, Inc. (Baltimore, MD). Cerca de 10 mgimL de proteina da membrana podem ser suspensos em 10 mM de TRIS- HCI pH 7,2, 2 mM de EDTA, 10% de sacarose, e a suspensão foi mantida - 10 sobre gelo.
Um volume de 1 mL das membranas pode ser adicionado a 15 mL de tampão de teste de ligação gelado contendo 50 mM de HEPES, pH 7,6, 5 MM de MgCk, 100 mM de NaCl, 1 MM de DTT e 1 mM de EDTA.
À suspensão da membrana pode ser homogeneizada com um equipamento Potytron e centrifugada a 3.000 rom durante 10 minutos.
O sobrenadante foi, então, centrifugado a 18.000 rom durante 20 min.
O pélete pode ser ressuspenso em 10 mL de tampão de teste com Polytron.
As membranas podem ser pré-incubadas com microesferas de SPA revestidas com aglutinina de germe de trigo (Amersham) a 25 ºC durante 45 min no tampão de teste.
As membranas (10 ug/mL) acopladas à microesfera de SPA (5 —mg/mL) podem, então, ser incubadas com 0,5 nM de [PS]GTPyS no tampão de teste.
A ligação basal pode ser aquela que ocorre na ausência do composto de teste adicionado; esta ligação não modulada pode ser considerada como 100%, com a ligação estimulada pelo agonista aumentando para níveis significativamente acima deste valor.
Um intervalo de concentrações do agonista do receptor pode ser usado para estimular a ligação a [ SIGTPyS.
Tanto a ligação basal quanto a inespecífica podem ser testadas na ausência do agonista; a determinação da ligação inespecífica incluiu 10 UM de GTPyS não marcado.
Os compostos podem ser testados quanto à função como antagonista pela avaliação do seu potencial em inibir a ligação a GTPyS estimulada pelo agonista.
A radioatividade pode ser quantificada em um equipamento Packard TopCount.
Os seguintes parâmetros podem ser
. calculados: % de estimulação = (cpm do composto de teste — cpm inespecífico) x 100 ' (cpm basal — cpm inespeciífico).
% de inibição = (% de estimulação por 1 uM de DAMGO — % de estimulação pelo composto de teste) x 100 (% de estimulação por 1 uM de DAMGO — 100) Os valores de ECs9o podem ser calculados usando GraphPad Prism e são mostrados na tabela 3, abaixo.
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- Teste in vivo Exemplo 6 ' Modelo de dor inflamatória de rato com CFA A injeção intraplantar do adjuvante de Freund completo (CFA) em roedores resulta em uma forte reação inflamatória de longa duração, caracterizada por hiperalgesia crônica e pronunciada a ambos os estímulos mecânico e térmico. Estes efeitos têm pico entre 24 a 72 h após a injeção, e podem durar vários dias até algumas semanas. Para avaliar a capacidade dos compostos em reverter a hiperalgesia térmica, ratos Sprague-Dawley * 10 machos (200 a 350 g) foram administrados com uma injeção intraplantar de CFA (1:1 CFA: salina, 100 mL) na pata posterior esquerda. Após um período : de incubação de 24 h, as latências da resposta no Estimulador de pata com calor radiante (Radiant Heat Paw Stimulator (RH)) podem ser obtidas e comparadas às latências de linha de base (pré-CFA). O dispositivo de RH registra automaticamente o levantamento da pata a partir da superfície do vidro. Somente os ratos que apresentam uma redução de pelo menos 25% na latência de resposta a partir da linha de base (isto é, hiperalgesia) são incluídos nas análises adicionais. Após a avaliação de latência pós CFA, os ratos podem ser administrados oralmente (2,5 mL/kg) com o composto de teste ou veículo (hidróxipropilmetilcelulose, HPMC). O percentual de reversão da hiperalgesia foi calculado para cada animal como (resposta ao tratamento — resposta pós-CFA) / (resposta pré-CFA — resposta pós-CFA) x
100. Portanto, um retorno aos níveis normais pré-CFA pode ser definido como 100% de eficácia, enquanto que nenhuma alteração dos limites pós- CFA pode ser definida como 0% de eficácia. O % médio de reversão de hiperalgesia pode, então, ser calculado para cada grupo de tratamento (n=6 a 8 ratos/grupo). Embora o relatório descritivo anteriormente mencionado ensine os princípios da presente invenção, com os exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, ficará compreendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais de acordo com o escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.

Claims (26)

. REIVINDICAÇÕES
1. Composto da fórmula (1): - SEO
ÃO Ra o
A
TD
LÓ Fórmula | . em que R, é selecionado do grupo que consiste em fenila, piridinila, e ' tiazolila; em que R;, é opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em C,. 4alquila, Cialcóxi, Ci salquiltio, hidróxi, flúor, cloro, bromo, e ciano; além disso, R, é opcionalmente substituído com amino, C,.,alquilamino, di(C1. ,alquilamino, —aminocarbonila, — Cialquillaminocarbonila, “ou di(C, ,alquil)aminocarbonila; YéoO,S, NH, vinila, etinila ou S(O); R2 é um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1.1alquila, Ci alcóxi, C1 4alquiltio, flúor, cloro, bromo, e hidróxi; R. é hidrogênio ou metila; R;3 é selecionado do grupo que consiste em pirrolidin-2-ilmetila, pirrolidin-3-ilmetila, — piperidin-2-ilmetila, — piperidin-3-ilmetila, — piperidin-4- ilmetila, piperídin-2-iletila, piperidin-3-iletila, piperidin-4-iletila, piridin-4-il-(C1. 2)alquila, azetidin-3-ilmetila, morfolin-2-ilmetila, morfolin-3-ilmetila, imidazolimetila, tiazolimetila, (amino)-Cacicloalquila, 3-hidróxi-2-amino- propila, 8-aza-biciclo[3.2.1]Joctanila, 1-aza-biciclo[2.2.2]octanila, guanidinil- etila, 4-(imidazol-1-i)-fenil metila, 2-(metilamino)-etila, 2-dietilamino-etila, 4- dietilamino-but-2-ila, piperidin-3-ila, piperidind4-ila, e pirrolidin-3-ila; em que a piperidin-3-ila é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com fenila; e em que a pirrolidin-2-ita da pirrolidin-2- ilmetila, pirrolidin-3-ila, piperidin-3-ila, e piperidin-4-ila são opcionalmente
. substituídas em um átomo de nitrogênio com metila, fenilmetila, fenetila, ou metilcarbonila; ] e enantiômeros, diastereômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R; é selecionado do grupo que consiste em fenila, piridinila, e tiazolila; em que Ri é opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em C, ,alcóxi, flúor, cloro, bromo, e ciano; além disso, R; é opcionalmente substituído com + 10 aminocarbonila, Ci.4alquillaminocarbonila, ou di(C1 .4alquil)àaminocarbonila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, em que R; é fenila opcionalmente substituida com um a dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em Cialcóxi, flúor, e bromo; além disso, R; é opcionalmente substituído com di(C,. aalquillaminocarbornila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, em que Ry é fenila opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em Ci,4alcóxi, e flúor; além disso, R; é opcionalmente substituído com di(C, 4alquil)aminocarbonila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que R, é fenila opcionalmente substituída com um substituínte selecionado do grupo consistindo em C, ,alcóxi e di(C, 4alquillaminocarbonila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Yé O, NH, vinila, etinila, ou S(O).
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, em que Yé O ou etinila;
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, em que Yé O.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R; é um substituinte selecionado do grupo consistindo em Ci2alcóxi, flor, e bromo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, em que R? é C12alcóxi ou flúor.
- 11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R, é hidrogênio.
S 12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R; é selecionado do grupo que consiste em pirrolidin-2-ilmetila, pirrolidin-3- ilmetila, piperidin-2-ilmetila, piperidin-3-ilmetila, piperidin-4-ilmetila, piperidin- 3iletila, piperidin-4-iletila, azetidin-3-ilmetila, morfolin-2-ilmetila, piperidin-3- ila, piperidín-4-ila, pirrolidin-3-ila, 3-amino-ciclo-hexila, 4-amino-ciclo-hexila, 3-hidróxi-2-amino-propila, 4-dietilamino-but-2-ila, 8-aza-biciclo/3.2.1]octanila, T1-aza-biciclo[2.2.2]octanila, e 2-(metilamino)-etila; - 10 em que a piperidin-3-ila é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com fenila; e em que a pirrolidin-2-ila da pirrolidin-2- ilmetila, pirrolidin-3-ila, piperidin-3-ila, e piperidin-4-ila são opcionalmente substituídas em um átomo de nitrogênio com metila, fenilmetila, fenetila, ou metilcarbonila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, em que R; é selecionado do grupo que consiste em pirrolidin-2-ilmetila, pirrolidin-3- ilmetila, piperidin-2-ilmetila, piperidin-3-ilmetila, piperidin-4-ilmetila, azetidin- 3ilmetila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, 3-amino-ciclo-hexila, 4-amino-ciclo- hexila, 3-hidróxi-2-amino-propila, 4-dietilamino-but-2-ila, 8-aza- biciclo[l3.2.1Joctanila, 1-aza-biciclo[2.2.2]octanila, e 2-(metilamino)-etila; em que a pirrolidin-2-ila de pirrolidin-2-ilmetila é opcionalmente substituída em um átomo de nitrogênio com metila.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, em que R3 é selecionado do grupo que consiste em pirrolidin-2-ilmetila, piperidin-3-ila, e 3-amino-ciclo-hexila; em que a pirrolidin-2-ila de pirrolidin-2-ilmetila é opcionalmente substituída em um átomo de nitrogênio com metila.
15. Composto da fórmula (1):
SE . A Ra a
TD
A Fórmula (1) em que R1 é selecionado do grupo que consiste em fenila, piridinila, e . tiazolila; em que R, é opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em C,1. ' salcóxi, flúor, cloro, bromo, e ciano; além disso, R, é opcionalmente substituído com aminocarbonila, Ciaalquillaminocarbonila, ou di(C,f aalquilaminocarbonila; Yêé O, NH, vinila, etinila, ou S(O); R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em C;. 2alcóxi, flúor, e bromo; Ra é hidrogênio ou metila; R;3 é selecionado do grupo que consiste em pirrolidin-2-ilmetila, pirrolidin-3-limetila, — piperidin-2-ilmetila, — piperidin-3-ilmetila, — piperidin-4- ilmetila, piperidin-3-iletila, piperidin-4-iletila, azetidin-3-ilmetila, morfolin-2- ilmetila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, pirrolidin-3-ila, 3-amino-ciclo-hexila, 4- amino-ciclo-hexila, 3-hidróxi-2-amino-propila, 4-dietilamino-but-2, 8-aza- biciclo[3.2. 1]Joctanila, 1-aza-biciclo[2.2.2]octanita, e 2-(metilamino)-etila; em que a piperidin-3-ila é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com fenila; e em que a pirrolidin-2-ila da pirrolidin-2- ilmetila, pirrolidin-3-ila, piperidin-3-ila, e piperidin-4-ila são opcionalmente substituídas em um átomo de nitrogênio com metila, fenilmetila, fenetila, ou metilcarbonila; e enantiômeros, diastereômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
16. Composto da fórmula (1):
: DSO Ra O, Da
TC [É Fórmula (1) em que Ri é fenila opcionalmente substituida com um a dois . substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C;. aalcóxi, flúor, e bromo. além disso, R, é opcionalmente substituído com di(C,. ] aalquil)>aminocarbonila; Yêé O, NH, vínila, etinila, ou S(O); R2 é selecionado do grupo que consiste em Ci 2alcóxi, flúor, e bromo; R, é hidrogênio; R; é selecionado do grupo que consiste em pirrolidin-2-ilmetila, pirrolidin-3-ilmetila, = piperidin-2-ilmetila, — piperidin-3-ilmetila, — piperidin-4- itlmetila, azetidin-3-ilmetila, piperídin-3-ila, piperidiná-ila, 3-amino-ciclo- hexila, 4-amino-ciclo-hexila, 3-hidróxi-2-amino-propila, 4-dietilamino-but-2-ila, 8-aza-biciclo[3.2.1Joctanila, 1-aza-biciclo[2.2.2]Joctanila, e 2-(metilamino)- etila; em que a pirrolidin-2-ila de pirrolidin-2-ilmetila é opcionalmente substituída em um átomo de nitrogênio com metila; e enantiômeros, diastereômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
17. Composto da fórmula (1):
Ra O
A
TD
É Fórmula (1) em que R, é fenila opcionalmente substituida com um a dois - substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em Ci ,4alcóxi e flúor; além disso, R, é opcionalmente substituído . com di(C1..alquil)>aminocarbonila; Yé O ou etinila; R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em C,. 2alcóxi, flúor, e bromo; Ra é hidrogênio; R3 é selecionado do grupo que consiste em pirrolidin-2-ilmetila, piperidin-3-ila, e 3-amino-ciclo-hexila; em que a pirrolidin-2-ila de pirrolidin-2-ilmetila é opcionalmente substituída em um átomo de nitrogênio com metila; e enantiômeros, diastereômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
18. Composto da fórmula (1):
SEO Ra O, Ds
O
É Fórmula (1) em que R, é fenila opcionalmente substituída com um substituinte
- selecionado independentemente do grupo consistindo em Ci,4alcóxi e di(C1. 4alquibaminocarbonila; ' Yéo; R2 é C1.2alcóxi ou flúor; R,. é hidrogênio; R;3 é selecionado do grupo que consiste em pirrolidin-2-ilmetila, piperidin-3-ila, e 3-amino-ciclo-hexila; em que a pirrolidin-2-ila de pirrolidin-2-ilmetila é opcionalmente substituída em um átomo de nitrogênio com metila; - 10 e enantiômeros, diastereômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. :
19. Composto da fórmula (1):
VT Ra o * T+
É Fórmula (1) selecionado do grupo consistindo em: um composto da fórmula (1) em que R; é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R; é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é piperidin-3-ila; (RS) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, Rédmetóxi, R,éH, eR; é 3-amino-ciclo-hexila; (1RS,3RS) um composto da fórmula (1) em que R, é 2-fenila, Y é etinila, R, é 4-metóxi, Ra é H, e R; é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-dietilaminocarbonil- fenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R; é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R;, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2RS)
. um composto da fórmula (1) em que R; é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, R. é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2R) : um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, R, é metila, e Rg é 1-metil-pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R; é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e Rg é I-metil-pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (|) em que R; é 4-metoxifenila, Yé O, R; é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é 3-hidróxi-2-aminopropila; (2R) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, - 10 Réd4-metóxi,R,éH, eR;é 8-azabicicio[3.2.1]Joct-3-ila; (1R, 5S) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, Ú R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é piperidin-4-ila; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é azetidin-3-ilmetila; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxíifeniia, Y é O, R, é 4-metóxi, R, é H, e Rg é 1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ila; um composto da fórmula (1) em que R; é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é piperidin-3-ilmetila; (3RS) um composto da fórmula (1) em que R; é 4-metoxifenila, Yé O, Réd-metóxi, Ré H, eR;3 é 4-amino-ciclo-hexila; um composto da fórmula (1) em que R; é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R; é piperidin-4-ilmetila; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é 2-metilamino-etila; um composto da fórmula (1) em que R; é 2-(4-metoxifenita), Y é vinila, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é S(O), R2 é 4-metóxi, R, é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (|) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, Ré d-metóxi, Ra é H, e R3 é 3-hidróxi-2-amino-propila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R>2 é 4-metóxi, Ra é H, e R;3 é pirrolidin-3-ilmetila; (SRS)
- um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é NH vinila, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é pirrolidin-2- ilmetila; (2S) ? um composto da fórmula (1) em que R, é 4-flúor-fenila, Y é O, R2 é 4-flúor, R. é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2*S) um composto da fórmula (1) em que R; é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é piperidin-2-ilmetila; (2RS) um composto da fórmula (1) em que R, é 2-bromofenila, Yé O, R2 é 2-bromo, Ra é H, e R; é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, - 10 Ri éd4metóxi,R.éH, eR;é 1-fenilmetil-pirrolidin-3-ila; (3RS) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, i R> é 4-metóxi, R, é H, e R; é 1-fenilmetil-piperidin-4-ila; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R> é 4-metóxi, R, é H, e R3 é 1-fenetil-piperidin-4-ila; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R> é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é 1-metil-piperidin-4-ila; um composto da fórmula (|) em que R; é 4-metoxifenila, Y é O, R7 é 4-metóxi, Ra é H, e Ra é morfolin-2-ilmetila; (2RS) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, Rié4-metóxi, Ra é H, e R3 é 1-fenilmetil-piperidin-3-ila; (SRS) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é 2-(piperidin-4-i1)-etila; um composto da fórmula (1) em que R; é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é 2-(piperidin-3-il)-etila; (3RS) um composto da fórmula (1) em que R;, é 4-metoxifenila, Yé O, R> é 4-metóxi, R, é H, e R; é 4-fenil-piperidin-3-ila; (3RS, 4RS) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, R, é H, e R3 é pirrolidin-3-ila; (3RS) um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R;é4d4metóxi, R,éH, eR; é 4-(imidazol-1-i1)-fenil metila; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yê O, R2 é 4-metóxi, R, é H, e R;3 é 4-dietilamino-but-2-ila; (2RS)
- um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, R, é H, e R3 é piridin-4-ilmetila; ' um composto da fórmula (|) em que R; é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e Ra é 1-(piridin-4-i1)-etila; (1RS) um composto da fórmula (1) em que R; é 4-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é I-metilcarbonil-piperidin-4-ila; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R> é 4-metóxi, Ra é H, e Ra é 1H-imidazol-2-ilmetila; um composto da fórmula (1) em que R, é 4-metoxifenila, Yé O, - 10 Riéd4-metóxiR;éH, eR;étiazol-2-ilmetila; um composto da fórmula (1) em que R; é 4-metoxifenila, Yé O, i R2 é 4-metóxi, R; é H, e R3 é 2-guanidino-etila; um composto da fórmula (1) em que R, é piridin-3-ila, Y é O, R> é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R; é 3-flúor-fenila, Y é O, R> é 4-metóxi, R, é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 3-flúor-fenila, Y éS, Ro é 4-metóxi, Ra é H, e Rg é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é piridin-3-ila, Y é NH, Rié4-metóxi, Ré H, e Rs; é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 3-flúor-fenila, Y é NH, R? é 4-metóxi, R; é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é tiazol-2-ila, Y é NH, R2 é 4-metóxi, R, é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 3-cloro-fenila, Y é O, R7 é 4-metóxi, R, é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R, é 3-metoxifenila, Yé O, R2 é 4-metóxi, Ra é H, e R3 é pirrolidin-2-ilmetila; (2S) um composto da fórmula (1) em que R; é 3-ciano-fenila, Y é O, Réd4d-metóxi, Ra. é H,eR; é pirrolidin-2-iimetila; (2S) e um composto da fórmula (1) em que R, é 3,5-difluoro-fenila, Y é
O, Ro é 4-metóxi, R, é H, e R3 é pirrolidin-2- ilmetila; (28) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
20. Composição farmacêutica que compreende um composto, conforme definido na reivindicação 1, e pelo menos um de um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável, e um farmaceuticamente aceitável diluente.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, em que a composição é uma forma de dosagem oral sólida.
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18,em que a composição é um xarope, um elixir, ou uma suspensão.
23. Método para tratamento de dor moderada a intensa em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 1.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, em que a dor moderada a intensa é devido a uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em osteoartrite, artrite reumatoide, fibromialgia, enxaqueca, dor de cabeça, dor de dente, queimadura, queimadura solar, picada de cobra, picada de aranha, picada de inseto, bexiga neurogênica, hipertrofia prostática benigna, cistite intersticial, rinite, dermatite/hipersensibilidade de contato, irritação, eczema, faringite, mucosite, enterite, celulite, causalgia, neurite do ciático, neuralgia da articulação mandibular, neurite periférica, polineurite, dor no coto de amputação, dor do membro fantasma, íleo pós-operatório, colecistite, síndrome de dor pós-mastectomia, dor neuropática oral, dor de Charcot, distrofia simpático reflexa, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestética, síndrome de boca ardente, cefaleia, enxaqueca, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral, neuropatia diabética, neurite ótica, neurite pós-febrila, neurite migratória, neurite segmentar, neurite de Gombault, neuronite, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craniana, neuralgia geniculada, neuralgia glossofaríngea, neuralgia relacionada a dor de cabeça, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamária, neuralgia de
" Morton, neuralgia nasocíliar, neuralgia occipital, neuralgia vermelha, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopatlatina, neuralgia supraorbital, ' neuralgia de vidian, doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino irritável, dor de cabeça do sinus, dor de cabeça de tensão, trabalho de parto, parto, cólicas menstruais, e câncer.
25. Método, de acordo com a reivindicação 23, em que a dor é selecionada do grupo que consiste em dor inflamatória, dor mediada centralmente, dor mediada perifericamente, dor visceral, dor estrutural, dor relacionada ao câncer, dor relacionada a lesão do tecido mole, dor =» 10 relacionada à doença progressiva, dor neuropática e dor aguda de lesão aguda, dor aguda provocada por trauma, dor aguda derivada de cirurgia, dor Í crônica derivada de dor de cabeça, dor crônica derivada de condições neuropáticas, dor crônica derivada de condições pós-derrame e dor crônica derivada de enxaqueca.
26. Método para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo em depressão, doença de Parkinson, abuso de drogas, abuso de álcool, gastrite, incontinência urinária, ejaculação — precoce, diarreia doença cardiovascular, e doenças respiratórias, em que o dito método compreende a etapa de administrar a um mamífero precisando de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou sal, conforme definido na reivindicação 1.
a“ RESUMO Patente de Invenção "PIRIMIDINAS FENÓXI-SUBSTITUÍDAS COMO ' MODULADORES DO RECEPTOR OPIOIDE", A presente invenção refere-se a compostos, composições e métodos para o tratamento de várias doenças, síndromes, condições e distúrbios, incluindo dor. Tais compostos são representados pela fórmula | a seguir,
O
SO - Ro . A
TO
AZ Fórmula | em que R1, Y, Ra, R3, é Ra são aqui definidos.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2779107C (en) * 2009-10-30 2017-05-30 Steven J. Coats Pyrimidine compounds as delta opioid receptor modulators
CN104254533B (zh) 2012-01-13 2017-09-08 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的噻唑或噻二唑取代的吡啶基化合物
JP6109195B2 (ja) 2012-01-13 2017-04-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼ阻害剤として有用な複素環置換されたピリジル化合物
EP2802577B1 (en) 2012-01-13 2017-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
MX2015005562A (es) 2012-11-08 2015-07-23 Squibb Bristol Myers Co Compuestos de piridilo sustituidos con heteroarilo utiles como moduladores de cinasa.
US9546153B2 (en) 2012-11-08 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycle substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
TW201609693A (zh) 2014-01-03 2016-03-16 必治妥美雅史谷比公司 雜芳基取代之菸鹼醯胺化合物
CN104211645B (zh) * 2014-08-12 2016-08-24 武汉珈瑜科技有限公司 嘧啶类衍生物及其应用
ES2783852T3 (es) 2015-06-24 2020-09-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de aminopiridina sustituidos con heteroarilo
WO2016210037A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
CN107849039B (zh) 2015-06-24 2020-07-03 百时美施贵宝公司 经杂芳基取代的氨基吡啶化合物
US10829496B2 (en) 2017-05-11 2020-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Thienopyridines and benzothiophenes useful as IRAK4 inhibitors
KR101936054B1 (ko) 2017-06-23 2019-01-11 한국과학기술연구원 항염증 활성을 가지는 6-페녹시피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 하는 약학 조성물

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA01011905A (es) * 1999-05-21 2004-03-19 Biovitrum Ab Compuestos novedosos, su uso y preparacion.
US6465467B1 (en) * 1999-05-21 2002-10-15 Biovitrum Ab Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
DK1282607T3 (en) * 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
AU2001273574A1 (en) * 2000-07-24 2002-02-05 Krenitsky Pharmaceuticals Inc. Substituted 5-alkynyl pyrimidines having neurotrophic activity
YU39503A (sh) * 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina
US20030187026A1 (en) * 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
AU2003249369A1 (en) * 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
RU2491071C2 (ru) * 2002-07-29 2013-08-27 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний с помощью соединений 2,4-пиримидиндиамина
BRPI0406761A (pt) * 2003-01-14 2005-12-20 Arena Pharm Inc Derivados de arila e heteroarila 1,2,3-trissubstituìdos como moduladores do metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a estes tais como diabetes e hiper-glicemia
CA2515544A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Kemia Inc. Compounds for the treatment of viral infection
US7504396B2 (en) * 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
JP2008525453A (ja) * 2004-12-27 2008-07-17 アルコン，インコーポレイティド 緑内障と、ｒｈｏキナーゼを媒介とした他の疾患および症状を治療するためのアミノピラジン・アナログ
KR101487027B1 (ko) * 2005-09-30 2015-01-28 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
WO2008046226A1 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Merck Frosst Canada Ltd. Azacycloalkane derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
BRPI0815096A2 (pt) * 2007-07-18 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonamidas como moduladores de trpm8
AU2010313402B2 (en) * 2009-10-30 2015-12-03 Janssen Pharmaceutica Nv 4-substituted-2-phenoxy-phenylamine delta opioid receptor modulators
CA2779107C (en) * 2009-10-30 2017-05-30 Steven J. Coats Pyrimidine compounds as delta opioid receptor modulators

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Publication number Publication date
US20110105455A1 (en) 2011-05-05
WO2011053701A1 (en) 2011-05-05
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