BR112012011443A2 - fenilamina-2-fenóxi-4-substituída como moduladores do receptor delta opioide. - Google Patents

fenilamina-2-fenóxi-4-substituída como moduladores do receptor delta opioide. Download PDF

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Steven J. Coats
Wei He
Haiyan Bian
Chaozhong Cai
Bart L. Decorte
Li Liu
Mark J. Macielag
Scott L. Dax
Philip M. Pitis
Peter J. Connolly
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Janssen Pharmaceutica N. V.
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Abstract

FENILAMINA-2-FENÓXI-4-SUBSTITUÍDA COMO MODULADORES DO RECEPTOR DELTA OPIOIDE. A presente invenção refere-se a compostos, composições e métodos para o tratamento de várias doenças, síndromes, condições e distúrbios, incluindo dor. Tais compostos são representados pela fórmula I a seguir, Fórmula I em que R1, R2, R3, Ra, e Y são conforme aqui definidos.

Description

W Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FENILAMI- NA-2-FENÓXI-4-SUBSTITUÍDA COMO MODULADORES DO RECEPTOR DELTA OPIOIDE".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório US 61/256.412, depositado em 30 de outubro de 2009, que está incorporado por referência na presente invenção em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos moduladores do receptor opioide de fórmula (1). A invenção refere-se adicionalmente a métodos para preparar tais compostos, composições farmacêuticas os contendo e seu uso . no tratamento de transtornos modulados por opioides. ns ANTECEDENTES DA INVENÇÃO É O termo "opiato" tem sido usado para designar alcaloides farma- — cologicamente ativos derivados do ópio, por exemplo, morfina, codeina, e muitos congêneres semi-sintéticos da morfina. Após o isolamento de compostos peptídicos com ações semelhantes às da morfina, o termo opioide foi introduzido para se referir genericamente a todos os fármacos com ações semelhantes às da morfina. Incluídos entre os opioides estão vários peptídeos que apresentam atividade semelhante a da morfina, como, por exemplo, endorfinas, encefalinas e dinorfinas. Entretanto, algumas fontes usam o termo "opiato”" em um sentido genérico, e nestes contextos, opiato e opioide são intercambiáveis. Adicionalmente, o termo opioide tem sido usado para se referir a antagonistas de fármacos semelhantes à morfina assim como para caracterizar receptores ou sítios de ligação que se combinam com tais agentes. Os opioides são geralmente empregados como analgésicos, mas eles também podem ter muitos outros efeitos farmacológicos. A morfina e os opioides relacionados produzem certos de seus principais efeitos sobre osistema nervoso central e o sistema digestivo. Os efeitos são diversos e incluem analgesia, sonolência, alterações de humor, depressão respiratória, tontura, confusão mental, disforia, prurido, pressão aumentada no trato biliar,
" motilidade gastrointestinal reduzida, náusea, vômito, e alterações dos siste- mas endócrino e nervoso autônomo.
Quando doses terapêuticas de morfina são dadas a pacientes com dor, eles relatam que a dor é menos intensa, menos desconfortante ou inteiramente ausente.
Além de sentir alívio do desconforto, alguns pacientes sentem euforia.
Entretanto, quando a morfina em uma dose para alívio de dor selecionada é dada a um indivíduo sem dor, a experiência nem sempre é agradável; náusea é comum e vômito pode, também, ocorrer.
Sonolência, incapacidade de concentração, dificuldade em mentalização, apatia, atividade física reduzida, acuidade visual reduzida, e letargia podem surgir.
Duas classes distintas de moléculas opioides podem se ligar aos - receptores opioides: os peptídeos opioides (por exemplo, as encefalinas, dinorfinas, e endorfinas) e os opiatos alcaloides (por exemplo, morfina, ' etorfina, diprenorfina e naloxona). Após a demonstração inicial dos sítios de ligação (Pert, C.
B. e Snyder, S.
H., Science (1973) 179:1011-1014), os efeitos diferenciais farmacológicos e fisiológicos de ambos os análogos de peptídeo opioide e opiatos alcaloides serviram para delinear vários recep- tores opioides.
Consequentemente, três tipos de receptores opioides mole- cular e farmacologicamente distintos foram descritos: delta, kappa e mu.
Além disso, acredita-se que cada tipo tenha subtipos (Wollemann, M., J Neurochem (1990) 54:1095-1101; Lord, J.
A., et al., Nature (1977) 267:495- 499). Todos estes três tipos de receptor opioide parecem compartilhar os mesmos mecanismos funcionais a um nível celular.
Por exemplo, os receptores opioides causam inibição da adenilato ciclase, e inibição da liberação de neurotransmissor através da ativação do canal de potássio e inibição dos canais de Ca** (Evans, C.
J., In: Biological Basis of Substance Abuse, S.
G.
Korenman & J.
D.
Barchas, eds., Oxford University Press (in press); North, A.
R., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Gross,R.A, etal., Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Sharma, S.
K., et al, Proc Natl Acad Sci USA (1975) 72:3092-96). Embora os mecanismos funcionais sejam iguais, as manifestações comportamentais de
7 fármacos seletivos para o receptor diferem muito (Gilbert, P. E. & Martin, W. R., J Pharmaco! Exp Ther (1976) 198:66-82). Tais diferenças podem ser atribuídas, em parte, ao local anatômico dos diferentes receptores.
Os receptores delta possuem uma distribuição mais descontínua dentrodoSNC de mamíferos do que os receptores mu ou kappa, com altas concentrações no complexo amigdaloide, estriado, substância negra, bulbo olfatório, tubérculos olfativos, formação hipocampal e o córtex cerebral (Mansour, A,, et al., Trends in Neurosci (1988) 11:308-14). O cerebelo de ratos é bastante desprovido de receptores opioides, incluindo receptores delta opioides.
Existe uma necessidade contínua por novos moduladores do - receptor delta opioide como analgésicos. Há uma necessidade adicional por agonistas seletivos do receptor delta opioide como analgésicos que possuem : efeitos colaterais reduzidos. Há também uma necessidade por antagonistas doreceptor delta opioide como imunossupressores, agentes antiinflamatórios, agentes para o tratamento de condições neurológicas e psiquiátricas, agentes para o tratamento de condições urológicas e reprodutivas, medicamentos para abuso de drogas e álcool, agentes para tratar gastrite e diarreia, agentes cardiovasculares e agentes para o tratamento de doenças respiratórias, que possuem efeitos colaterais reduzidos.
Existe uma necessidade contínua por novos moduladores do receptor opioide como analgésicos. Há uma necessidade adicional por agonistas do receptor opioide delta e mu como analgésicos que possuem efeitos colaterais reduzidos. Há uma necessidade adicional por agonistas do receptor opioide mu como analgésicos que possuem efeitos colaterais reduzidos para o tratamento de dor, função imune, refluxo esofágico, e tosse. Há também uma necessidade por agonistas do receptor delta opioide como agentes analgésicos, agentes para o tratamento de doenças respiratórias, agentes cardiovasculares, agentes para tratar disfunção urológica, e agentes para o tratamento de condições neurológicas e psiquiátricas. Há uma necessidade adicional por agonistas duplos do receptor opioide delta/receptor opioide mu.
7 SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é encaminhada a um composto da fórmula |
—R, A OR, Fórmula | em que R é selecionado do grupo que consiste em . 5 i) fenila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci.4alquila, C1.4 ' alcóxi, Cialquiltio, hidróxi, di(Cialquil)aminocarbonila, cloro, e flúor; de modo que somente uma di(C,,alquil)aminocarbonila está presente;
ii) naftila;
iii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em C1.,alquila, Cialcóxi, C1,4alquiltio, hidróxi, flúor, cloro, e ciano;
iv) pirimidin-5-ila;
v) furanila;
vi) tienila;
vii) 5-0x0-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ila; e viii) di(C, 2alquil)aminocarbonila;
com a condição de que quando R; é 5-0x0-4,5-di-hidro- [1,2,4]oxadiazo|-3-ila, Y seja uma ligação;
Yéetila, vinila, ou uma ligação;
ou, Y é O quando R; é uma fenila opcionalmente substituída;
R2 é fenila opcionalmente substituída com um a dois substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci. alquila, Ci4alcóxi, flúor, cloro, ciano, trifluorometóxi, e hidróxi;
ou, R> é fenila substituída com um substituinte aminocarbonila,
' di(C 4alquil)>aminocarbonila, C,.2alcoxicarbonila, ou carbóxi; R;3 é selecionado do grupo que consiste em i) 3-amino-ciclo-hexila; ii) 4-amino-ciclo-hexila; jii) piperidin-3-ila; iv) piperidin-4-ila; v) pirrolidin-2-ilmetila em que a pirrolidin-2-ila é opcionalmente substituída na posição 3 ou 4 com um a dois substituintes flúor; vi) azetidin-3-ilmetila; vii) 2-(N-metilamino)etila; viii) 3-hidróxi-2-amino-propila; . ix) piperidin-3-ilmetila; x) 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ila; e : xi) 8-azabiciclo[3.2.1]Joctan-3-ila; ou, R3 é tomado com R, e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar piperazinila opcionalmente substituída com 4-C14 alquila; Ra é hidrogênio, 2-(N-metilamino)etila, ou C1.2alquila opcional- mente substituída com azetidin-3-ila; e enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos.
A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto da fórmula (1) ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
Também são fornecidos processos para fazer uma composição farmacêutica compreendendo misturar um composto de fórmula (1) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção se refere ainda aos métodos para tratar ou alviar um transtorno modulado pelo receptor opioide. Em particular, os métodos da presente invenção são direcionados ao tratamento ou alívio de um transtorno modulado pelo receptor opioide incluindo, mas não se limitando
7 a dor inflamatória, dor mediada centralmente, dor mediada perifericamente, dor visceral, dor relacionada à estrutura, dor relacionada ao câncer, dor relacionada à lesão do tecido molde, dor relacionada à doença progressiva, dor neuropática e dor aguda causadas por ferimento agudo, dor aguda causada por trauma, dor aguda causada por cirurgia, dor crônica causada por dor de cabeça, dor crônica causada por condições neuropáticas e dor crônica causada por condições pós-derrame e dor crônica causada por enxaqueca.
A presente invenção fornece, adicionalmente, métodos para produzir os presentes compostos e composições farmacêuticas e medica- mentos dos mesmos. Para uso na presente invenção, os termos a seguir possuem os - seguintes significados: "Car" (onde a e b são números inteiros) refere-se a um radical Ú contendo de a a b átomos de carbono, inclusive. Por exemplo, C1.3 denota um radical contendo 1, 2 ou 3 átomos de carbono.
Com referência a substituintes, o termo "independentemente" significa que quando mais de um de tais substituintes é possível, tais substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros. Portanto, os números designados de átomos de carbono (por exemplo, C1.8) devem se referir, independentemente, ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou cicloalquila ou à porção alquila de um substituinte maior no qual a alquila aparece como sua raiz de prefixo.
Conforme usado no presente documento, exceto onde especi- ficado em contrário, o termo "alquila" sendo usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte refere-se a cadeias carbônicas lineares ou ramificadas que têm de 1 a 8 átomos de carbono ou qualquer número dentro desta faixa. O termo "alcóxi" refere-se a um grupo substituinte O-alquila, em que a alguila é definida acima. De maneira similar, os termos "aiquenila" e "alquinila" se referem a cadeias carbônicas lineares e ramificadas tendo 2 a 8 átomos de — carbono ou qualquer número dentro desta faixa, em que uma cadeia alquenila contém pelo menos uma ligação dupla na cadeia e uma cadeia alquinila contém pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Uma cadeia alquila e alcóxi
' podem ser substituida em um átomo de carbono. Em grupos substituintes com múltiplos grupos alquila, como (C;salquil)-amino, os grupos alquila C1.s do dialquilamino podem ser iguais ou diferentes.
"Alquila halogenada" refere-se a um radical alquila de cadeia saturada ramificada ou linear derivado pela remoção de 1 átomo de hidro- gênio do alcano de origem; a cadeia de alquila de origem contém de 1a 8 átomos de carbono com 1 ou mais átomos de hidrogênio substituídos por átomos de halogênio até e incluindo a troca de todos os átomos de hidrogênio por halogênio. Os grupos alquila halogenada preferenciais incluem alquilas substituidas com trifluorometila, alquilas substituídas com difluorometila, e alquilas perfluoradas; as alquilas fluoradas mais preferenciais incluem : trifluorometila e difluorometila. "Alcóxi halogenado" refere-se a um radical derivado de uma É alquila halogenada, radical ligado a um átomo de oxigênio com o átomo de —oxigêniotendo uma valência aberta para ligação a uma estrutura parental.
O termo "cicloalquila" refere-se a hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado, monocíclico ou policíciico de 3 a 20 membros de átomos de carbono (de preferência de 3 a 14 membros de átomo de carbono). Exemplos destes grupos incluem, mas não se limitam, a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila ou adamantila. O termo ciclo- alquila inclui um anel cicloalquila fundido a um anel de benzeno (cicloalquila benzo fundida), ou um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros (contendo O, S ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adicional) para formar uma cicloalquila heteroaril fundida.
O termo "heterociíciila" refere-se a um anel monocíclico não aromático de 5 a 10 membros no qual 1 a 4 membros são nitrogênio ou um anel monocíclico não aromático de 5 a 10 membros no qual zero, um ou dois membros são nitrogênio e até dois membros são oxigênio ou enxofre; em que, opcionalmente, o anel contém zero, uma ou duas ligações insaturadas. O termo heterocíclila inclui um anel heterocíclico fundido a um anel benzeno (heterociclila benzofundida), um anel de heteroarita com 5 ou 6 membros (contendo O, $ ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adicional), anel de
1 cicloalquila ou cicloalguenila com 5 a 7 membros, um anel de heterociíclila com a 7 membros (com a mesma definição acima, mas sem a opção de um anel fundido adicional) ou fundido com o carbono de ligação de um anel ciclo- alquila, cicloalquenila ou heterociclila para formar uma porção espiro. Para os 5 compostos da presente invenção, os membros de anel de átomo de carbono que formam o anel heterociíclla são completamente saturados. Outros compostos da invenção podem ter um anel de heterociíclila parcialmente saturado. Adicionalmente, heterociíclila incluí um anel heterocíclico ligado por ponte para formar anéis bicícliicos. Os anéis heterocíclila parcialmente saturados preferenciais podem ter de uma a duas ligações duplas. Esses compostos não são considerados como sendo completamente aromáticos e . não são denominados como compostos de heteroarila. Exemplos de grupos heterocíclila incluem e não se limitam a, pirrolinila (incluindo 2H-pirrol, 2- ' pirrolinita ou 3-pirrolinila), pirrolidinita, 2- imidazolinila, imidazolidinila, 2- pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinita e piperazinila.
O termo "arila" refere-se a um anel monocíclico aromático insaturado com 6 membros de carbono ou a um anel policíclico aromático insaturado com 10 a 14 membros de carbono. Exemplos destes anéis incluem, mas não se limitam a, fenila, naftalenila ou antracenila. Os grupos arilapreferenciais para a prática desta invenção são fenila e naftalenila.
O termo "heteroarila" refere-se a um anel aromático de 5 ou 6 membros, em que o anel consiste em átomos de carbono e tem pelo menos um membro heteroátomo. Os heteroátomos adequados incluem nitrogênio, oxigênio ou enxofre. No caso de anéis de 5 membros, o anel heteroarila contém um membro de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e, além disso, pode conter até três átomos de nitrogênio adicionais. No caso de anéis com 6 membros, o anel de heteroarila pode conter de um a três átomos de nitrogênio. Para o caso no qual o anel de 6 membros tem três átomos de nitrogênio, no máximo dois átomos de nitrogênio são adjacentes. O termo —heteroarila inclui um anel de heteroarila fundido a um anel de benzeno (heteroarila benzofundida), um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros (contendo O, S ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adicional), um anel de cicloalquila de 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico de 5 a 7 membros (conforme definido acima, mas sem a opção de um anel fundido adicional). Exemplos de grupos heteroarila incluem, e não se limitam a furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolita, imidazolila, pirazolila, Isoxazolila, isotiazolila, oxa- diazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinita ou pirazinila; grupos heteroarila fundidos incluem indolila, isoindolila, benzofurila, benzo- tienila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benziso- xazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, quinoxalinila, quinolinila, isoquino- linila ou quinazolinila. O termo "arilalquila" significa um grupo alquila substituído por um grupo arila (por exemplo, benzila, fenetila)), De maneira similar, o termo ' "arilalcóxi" indica um grupo alcóxi substituído por um grupo arila (por exemplo, benzilóxi). ' O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Os substituintes que são substituídos por vários halogênios são substituídos de uma forma que fornece compostos estáveis.
O termo 'vinila' refere-se a um ligante insaturado de dois carbonos no qual a insaturação é uma ligação dupla entre os ditos duas átomos de carbono. Quando dois substituintes ocorrem no ligante de vinila, os substituintes devem ser compreendidos como estando ligados a átomos de carbono adjacentes, para que os substituintes sejam configurados como 1,2.
O termo "oxo" seja usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte refere-se a uma ligação O= a um átomo de carbono ou de enxofre. Por exemplo, ftalimida e sacarina são exemplos de compostos com —substituintes oxo.
Toda vez que o termo "alquila" ou "arila" ou qualquer de suas raízes de prefixo aparecer em um nome de um substituinte (por exemplo, arilalquila, alquitamino) isso deve ser interpretado como incluindo aquelas limitações dadas acima para "alquila" e "arila." Os números designados de átomos de carbono (por exemplo, C;-Cs) devem se referir, independen- temente, ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou à porção alquila de um substituinte maior em que alquila aparece como sua raiz de prefixo. Para alquila e substituintes alcóxi, o número designado de átomos de carbono inclui todo o membro independente incluído na faixa individual- mente especificada e toda a combinação de faixas dentro da faixa espe- cificada. Por exemplo, C1.6 alguila incluiria metila, etila, propila, butila, pentila e hexila individualmente, assim como sub-combinações dos mesmos (por exemplo. C1.2, C1.3, C14, C1-5, Ca.6, Cas, Ca.6, C5.6, C2.5, EtC.).
O termo "indivíduo", para uso na presente invenção, refere-se a um animal, de preferência, um mamífero, com a máxima preferência, um ser humano, que seja o objeto de tratamento, observação ou experimento.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", para uso na presente invenção, significa a quantidade de composto ativo ou de agente - farmacêutico que estimula a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido animal ou de ser humano que estiver sendo buscada por um ' pesquisador, veterinário, médico, ou por outro profissional de saúde, que inclui —oalíviodos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratada.
Para uso na presente invenção, o termo "composição" se destina a abranger um produto que compreenda os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, das combinações dos ingredientes especificados nas quantida- desespecificadas.
Para uso na presente invenção, o termo "acila" refere-se a substi- tuintes alquil carbonila.
Ao longo desta descrição, a porção terminal da cadeia lateral designada é primeiramente descrita, seguida pela funcionalidade adjacente em direção ao ponto de fixação. Desta forma, por exemplo, um substituinte "fenil(C1.s)alquillaminocarbonil(C,.6)alquila" refere-se a um grupo com a fór- mula o Lud AO Exceto onde especificado em contrário, pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável em um local específico em uma molécula seja independente de suas definições em qualquer lugar nesta molécula. Compreende-se que os substituintes e os padrões de substituição nos compostos de fórmula (1) possam ser selecionados por um indivíduo versado na técnica de modo a proporcionar os compostos que sejam quimicamente estáveis e que possam ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica, assim como os métodos aqui descritos. Para os propósitos da presente invenção, o termo "modulado pelo receptor opioide" é utilizado para se referir à condição de ser afetado pela modulação de um receptor opioide, incluindo, mas não se limitando ao estado de ser mediado pelo receptor opioide.
As modalidades da presente invenção incluem os compostos da . fórmula (1)
YR A OR, Fórmula (1) em que a) R,1 é selecionado do grupo que consiste em i) fenila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C ,alcóxi, di(C14 alquil)aminocarbonila, e flúor; de modo que somente uma di(C,,alquil)amino carbonila está presente; ii) naftila; iii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em Cialquila, Cialcóxi, Ci 4alquiltio, flúor, e ciano; iv) pirimidin-S-ila; v) furanila; vi) tienila; e vii) di(C1 2alquil)aminocarbonila;
b) R' é selecionado do grupo que consiste em i) fenila opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em C,4alcóxi, di(C1-, alqguil) aminocarbonila, e flúor;
ii) piridinita opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em C,; 2alquila, Cialcóxi, Ci4alquiltio, flúor, e ciano;
iii) pirimidin-S-ila; e iv) di(C;-2alquil)>aminocarbonila; c) R, é selecionado do grupo que consiste em i) fenila opcionalmente substituída com um substituinte metóxi; 7 ii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado do grupo consistindo em Ci.alquila, Ci.,alicóxi, C.,alquiltio, ' flúor, e ciano; iii) pirimidin-S-ila; e vi) di(C,.2alquil)aminocarbonila; d) Y é vinila ou uma ligação; ou, Y é O quando R, é uma fenila opcionalmente substituída; e) Y é vinila ou uma ligação;
f) R2 é fenila opcionalmente substituída com um a dois substi- tuintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em Ciualquila, Ci4alcóxi, flúor, cloro, e hidróxi;
ou, R2 é fenila substituída com um substituinte aminocarbonila ou di(C14 alquil)amino carbonila;
g) Ro é fenila opcionalmente substituída com um a dois substi- tuintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em Cri4alquila, Cialcóxi, e hidróxi;
ou, Ro é fenila substituida com um substituinte aminocarbonila ou di(C14 alquil)>amino carbonila;
h) R2 é fenila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em metóxi, hidróxi, amino carbonila, e di(C,4alquil)aminocarbonila;
i) Ra é selecionado do grupo que consiste em i) 3-amino-ciclo-hexila; ii) 4-amino-ciclo-hexila; iii) pirrolidin-2-ilmetila em que a pirrolidin-2-ila é opcionalmente substituída na posição 3 ou 4 com um a dois substituintes flúor; iv) 2-(N-metilamino)etita; v) piperidin-3-ilmetila; e vi) 1T-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ila; ou, R3 é tomado com R, e o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados para formar piperazinila; j) Ra é selecionado do grupo que consiste em . 1) 3-amino-ciclo-hexila; ii) 4-amino-ciclo-hexila; e É iii) pirrolidin-2-ilmetila em que a pirrolidin-2-ila é opcionalmente substituída na posição 3 ou 4 com um substituinte flúor; ou, R3 é tomado com R, e o átomo de nitrogênio ao qual! eles estão ligados para formar piperazinila; k) Ra é hidrogênio ou C1.2alquila; 1) Ra é hidrogênio; e qualquer combinação das modalidades a) a 1) acima, desde que seja compreedido que combinações nas quais diferentes modalidades do mesmo substituinte seriam combinadas estão excluídas; e enantiômeros, diastereômeros, solvatos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Uma modalidade adicional da presente invenção inclui com- postosdafórmula (1) YR: E OR? Fórmula (1) em que
R1 é selecionado do grupo que consiste em i) fenila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1.,alcóxi, di(C14 alquil)aminocarbonila, e flúor; de modo que somente uma di(C,..alquil)amino carbonila está presente; ii) naftila; iii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em C,4alquila, C;,alcóxi, C;,4alquiltio, flúor, e ciano; iv) pirimidin-S-ila; v) furanila; . vi) tienila; e vii) di(C,1.2alquil)aminocarbonila; S Y é vinila ou uma ligação; ou, Y é O quando R, é uma fenila opcionalmente substituída; R2 é fenila opcionalmente substituida com um a dois substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C14 - alquila, Cy ,alcóxi, flúor, cloro, e hidróxi; ou, R2 é fenila substituída com um substituinte aminocarbonila oudi(Ci alquiljamino carbonila; R; é selecionado do grupo que consiste em i) 3-amino-ciclo-hexila; ii) 4-amino-ciclo-hexila; iii) pirrolidin-2-ilmetila em que a pirrolidin-2-ila é opcionalmente substituída na posição 3 ou 4 com um a dois substituintes flúor; v) 2-(N-metilamino)etila; vi) piperidin-3-ilmetila; e vii) 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ila; ou, R; é tomado com R, e o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados para formar piperazinila; R, é hidrogênio ou C,.2alquila; e enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceutica-
mente aceitáveis dos mesmos.
Uma modalidade adicional da presente invenção inclui com- postos da fórmula (1) YR, RN OR, Ra Fórmula (1) em que - Ss R, é selecionado do grupo que consiste em i) fenila opcionalmente substituída com um substituinte selecio- ' nado do grupo consistindo em Cialcóxi, di(Ci4 alquilaminocarbonila, e flúor; ii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele-
cionado do grupo consistindo em Ci .,alquila, Cialcóxi, Ca 4alquittio, flúor, e ciano; iii) pirimidin-5-ila; e iv) di(C1.2alquil)aminocarbonila; Y é vinila ou uma ligação;
R2 é fenila opcionalmente substituída com um a dois substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C;, al- quila, Ci,alcóxi, e hidróxi;
ou, R, é fenila substituída com um substituinte aminocarbonila ou di(C1,4 alquilyamino carbonila;
R;3 é selecionado do grupo que consiste em i) 3-amino-ciclo-hexila;
ii) 4-amino-ciclo-hexila;
iii) pirrolidin-2-ilmetila em que a pirrolidin-2-ila é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com um a dois substituintes flúor;
v) 2-(N-metilamino)etila;
vi) piperidin-3-ilmetila; e vii) 1-azabiciclo[2.2 2]Joctan-3-ila; ou, R3 é tomado com R, e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar piperazinila; R, é hidrogênio; e enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos.
Uma modalidade adicional da presente invenção inclui com- postos da fórmula (1) Y—R, : R5 AN OR, Ra Fórmula (1) em que R41 é selecionado do grupo que consiste em i) fenila opcionalmente substituída com um substituinte metóxi; ii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em Ci4alquila, Ci ,2alcóxi, C1,1alquiltio, flúor, e ciano; iii) pirimidin-S-ila; e iv) di(C1.2alquil)aminocarbonila; Y é vinila ou uma ligação; R2 é fenila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em metóxi, hidróxi, amino carbonila, e di(C14alquil)>aminocarbonila; R;3 é selecionado do grupo que consiste em i) 3-amino-ciclo-hexila; ii) 4-amino-ciclo-hexila; iii) pirrolidin-2-ilmetila em que a pirrolidin-2-ila é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com um substituente flúor; ou, Ra é tomado com R, e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar piperazinila; Ra é hidrogênio; e enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos.
Uma modalidade adicional da presente invenção inclui com- postos da fórmula (1) YR, RN OR, Ra Fórmula (1) selecionado do grupo que consiste em um composto em que R, é 2-(N, N-dietilaminocarbonila), Y é (E)- . vinila, R2 é 4-metoxifenila, R; é pirrolidin-2-iimetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é 2-(N,N-dietilaminocarbonila), Y é etila, R> é 4-metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e Rá é H; (2S) um composto em que R, é 2-(4-metoxifenila), Y é etila, Rz é 4- metoxifenila, Ra é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R; é 2-(3-metoxifenila), Y é etila, R é 4- metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é H; (2S) um composto em que R, é 2-fenila, Y é etila, R2 é 4-metoxifenila, R;3 é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é H; (2S) um composto em que R, é 2-(4-fluorofenila), Y é etila, R é 4- metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é 2-(3-fluorofenila), Y é etila, R é 4- metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e R. é H; (2S) um composto em que R; é 2-[3-(N, N-dietilaminocarbonil)fenila], Yéetila, Rz é 4-metoxifenila, Ra é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é H; (2S)
um composto em que R, é N,N-dietilaminocarbonila, Y é uma ligação, R, é fenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é N,N-dietilaminocarbonila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra. é H; (2S) um composto em que R, é N,N-dietilaminocarbonila, Y é uma ligação, R2 é 2-metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R; é 4- cianofenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R2 é 3- cianofenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R2 é fenila, ' R;3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R,; é fenila, Y é uma ligação, R2 é 3- ] metoxifenila, R;3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R2 é 4- BR fluorofenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (28) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R2 é 4- . trifluorometoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R,; é fenila, Y é uma ligação, R2 é 2,6- diclorofenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R2 é 4- metóxi-fenila, R; é 2-(N-metilamino)etila, e Ra é H; um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R2 é 4 metoxicarbonil-fenila, Rg é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é H; (28) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R2 é 3- metoxicarbonil-fenita, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é H; (28) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R2 é 24- diclorofenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (28) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, Ro é 4- metoxifenila, R; é piperidin-4-ila, e Ra é H; um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, R3 é 4-fluoropirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S,4R)
um composto em que R, é 5-fluoropiridin-3-ila, Y é uma ligação, R>2 é 4-metoxifenila, R3 é 4-fluoropirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (28,4R) um composto em que R, é 5-metiltiopiridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, R; é 4-fluoropirrolidin-2-ilmetila, e Rá é H; (2SAR) um composto em que R; é 5-metoxipiridin-3-ila, Y é uma ligação, R>2 é 4-metoxifenila, R3 é 4-fluoropirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S8,4R) um composto em que R, é 5-metilpiridin-3-ila, Y é uma ligação, R>2 é 4-metoxifenila, R3 é 4-fluoropirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S,4R) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R, é 4- aminocarbonilfenila, R;3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) . um composto em que R; é fenila, Y é uma ligação, R> é 3- aminocarbonilfenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) ' um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, Ro é 4- carboxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) : um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R2 é 3- carboxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e R. é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R2 é 4-(N,N- dietilaminocarboniN)fenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R; é fenila, Y é uma ligação, R2 é 3-(N,N- dietilaminocarbonil)fenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (28) um composto em que R; é fenila, Y é uma ligação, R, é 4- metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é naftalen-2-ila, Y é uma ligação, Ro é 4-metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é naftalen-1-ila, Y é uma ligação, R é 4-metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é H; (2S) um composto em que R, é piridin-4-ila, Y é uma ligação, R2 é 4- metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4- metoxifenila, Ra é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é furan-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-
metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R,; é tiofen-3-ila, Y é uma ligação, R; é 4- metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (28) um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, Ro é 4-metoxifenila, Rg é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (28) um composto em que R, é 5-fluoropiridin-3-ila, Y é uma ligação, R> é 4-metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R; é piridin-3-ila, Y é uma ligação, R> é 4- hidroxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e R. é H; (2S) , um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R2 é 4- metoxifenila, R; é tomado com R, e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ' ligados para formar piperazin-1-ila; um composto em que R,; é fenila, Y é uma ligação, Ro é 4- ' metoxifenila, R; e tomado com R, e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar 4-metilpiperazin-1-ila; - um composto em que R, é 5-0x0-4,5-di-hidro-[1,2,4)oxadiazo!-3- ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (28) um composto em que R, é piridin-3-ila, Y é uma ligação, R; é 4- metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é etila; (2S) um composto em que R, é 5-fluoropiridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é etila; (28) um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é etila; (2S) um composto em que R; é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação, R>2 é 4-metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é etila; (2S) um composto em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4- —metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é H; (28) um composto em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R é 4 metoxifenila, R; é piperidin-3-ila, e Ra é H; racêmico um composto em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 is 4- metoxifenita, Ra é 3-hidróxi-2(R)-aminopropila, e Ra é H; um composto em que R; é 4-metoxifenila, Y é O, Rz é 4- metoxifenila, R; é piperidiná4-ila, e Ra é H;
um composto em que R; é 4-metoxifenila, Y é O, R é 4- metoxifenila, Ra é 8-azabiciclo[3.2.1Joctan-3-ila, e Rá é H; mistura de isômeros endo/exo um composto em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R; é 4- metoxifenita, R; é azetidin-3-il-metila, e Ra é H;
um composto em que R; é 4-metoxifenila, Y é O, R é 4-
metoxifenila, R;3 é azetidin-3-il-metila, e Ra é azetidin-3-il-metila; . um composto em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, Ro é 4- metoxifenila, R; é 1-azabiciclo[2.2.2]Joctan-3-ila, e Ra é H; mistura de ! isômeros endo/exo um composto em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R; é 4- ' metoxifenila, R; é piperidin-3-ilmetila, e R,; é H; racêmico um composto em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, Ro é 4- . metoxifenila, R; é 3-aminociclo-hexila, e Ra é H; mistura de 4 isômeros um composto em que R; é 4-metoxifenila, Y é O, R é 4 metoxifenila, R; é 2-(N-metilamino)etila e Ré H; e um composto em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4 metoxifenila, R; é 2-(N-metilamino)etila, e R, é 2-(N-metilamino)etila; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Para uso na medicina, os sais de compostos de fórmula (1) se referem a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos.
No entanto, outros sais podem ser úteis na preparação de compostos de fórmula (1) ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos de fórmula (1) incluem sais de adição ácida que podem, por exemplo, ser formados misturando-se uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico.
Além do mais, quando os compostos de fórmula (1) transportam uma porção ácida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalino terrosos, por exemplo, sais de cálcio e magnésio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplos, sais de amônio quaternário. Portanto, sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem os seguintes: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissuifato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, car- bonato, cloreto, clavulanato, citrato, dihidrocloreto, edetato, edisilato, esto- lato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, " hexilresorcinato, hidrabamino, hidrobrometo, cloridrato, hidróxi naftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, ' mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, salde amônio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, . pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicitato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e vale- ' rato.
Ácidos e bases representativas que podem ser usados na pre- paração de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes: ácidos incluindo o ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)- canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, ácido —cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etano sulfônico, ácido 2-hidróxi-etano sulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoeptônico, ácido D-glucônico, ácido D-glucorônico, ácido L-glutâmico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido clorídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (+)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maleico, ácido(-)-L-málico, ácido malônico, ácido (+)-DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido nafaleno-2- ,
sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, 1-ácido hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico; e bases incluindo amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietila- mino)-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabamino, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidróxietil)-mnorfolina, pipe- razina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, hidróxido de sódio, . trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco.
As modalidades da presente invenção incluem profármacos dos ' compostos de fórmula (1). Em geral, essas pró-drogas serão derivados funcionais dos compostos que são prontamente conversíveis in vivo em í compostos necessários. Desta forma, nos métodos de tratamento das modalidades da presente invenção, o termo "administrar" abrange o trata- . mento dos vários transtornos descritos com o composto especificamente apresentado ou com um composto que pode não ser especificamente apresentado, mas que se converte no composto especificado in vivo após administração a um paciente. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de profármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Quando os compostos de acordo com as modalidades desta invenção têm pelo menos um centro quiral, eles também podem existir, consequentemente, como enantiômeros. Quandos os compostos possuem um ou mais centros quirais, eles podem existir adicionalmente como diastereômeros. Deve ser entendido que todos esses isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos podem existir como polimorfos e como tais estão inclusos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns e tais solvatos estão também no escopo desta invenção. Os versados na técnica compreenderão que o termo composto para uso na presente invenção, significa incluir os compostos solvatados da Fórmula |.
Quando os processos para a preparação dos compostos de acordo com determinadas modalidades da invenção dão origem a uma mistura de estereoisômeros, esses isômeros podem ser separados por técnicas convencionais, como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados de forma racêmica, ou os enantiômeros individuais podem ser preparados por meio de uma síntese enantioespecífica, ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus 9 enantiômeros componentes por meio de técnicas-padrão, como a formação de pares diastereoméricos através da formação de sal com um ácido ] opticamente ativo, como o ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di- p-toluoil-L-tartárico seguido de cristalização fracionada e regeneração da ' base livre. Os compostos podem, também, ser resolvidos através da formação de ésteres diastereoméricos ou amidas, seguido sw separação - cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos com o uso de uma coluna de HPLC quiral. Uma modalidade da presente invenção se refere a uma composição que compreende o (+)-enantiômero de um composto de fórmula (1), em que a dita composição é substancialmente isenta do (-)-ksômero do dito composto. No presente contexto, substancialmente isento significa menos que 25%, de preferência, menos que 10%, com mais preferência, menos que 5%, com mais preferência ainda, menos que 2% e, com mais preferência ainda, menos que 1% do (-)-isômero calculado da seguinte forma % (3) - enantiômero = TEST SnatômaO Trama O) enaribmeo)” 100 Outra modalidade da presente invenção é uma composição que compreende o (+)-enantiômero de um composto de fórmula (|), em que a ditacomposição é substancialmente isenta do (-)-isômero do dito composto. OO “ No presente contexto, substancialmente isento significa menos que 25 %, de preferência, menos que 10 %, com mais preferência, menos que 5 %, com mais preferência ainda, menos que 2% e, com mais preferência ainda, menos que 1 % do (+)-isômero calculado da seguinte forma % (—) - enantiômero = Er EA ea ceara 100- (massa (+) - enantiômero) + (massa (-) - enantiômero) Durante qualquer um dos processos de preparação dos com- postos das modalidades da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas relacionadas.
Isso pode ser obtido por meio de grupos protetores convencionais, como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed.
J.F.W.
McOmie, Plenum Press, 1973; e TW.
Greene & PGM.
Wuts, Profective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, ] 1991. Os grupos protetores podem ser removidos um estágio subsequente : conveniente com o uso de métodos conhecidos na técnica.
Mesmo que os compostos de modalidades da presente invenção (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceutica- * 15 mente aceitáveis) possam ser administrados sozinhos, eles serão geral- mente administrados em mistura com um veículo, excipiente, ou diluente : farmacêutico selecionado considerando a via de administração pretendida e a prática farmacêutica.
Desta forma, as modalidades específicas da presente invenção se referem a composições farmacêuticas que compreendem compostos de fórmula (1) e um ou mais de um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
A título de exemplo, nas composições farmacêuticas e vete- rinárias das modalidades da presente invenção, os compostos da fórmula (1) podem ser misturados com qualquer (quaisquer) aglutinante(s), lubrifi- cante(s), agente(s) de suspensão, agente(s) de revestimento e/ou agente(s) solubilizante(s). Comprimidos ou cápsulas dos compostos podem ser admi- nistrados, um, dois ou mais de uma vez, conforme apropriado.
Também é possível administrar os compostos em formulações com liberação susten- tada Alternativamente, os compostos de fórmula (1) podem ser admi-
nistrados pela inalação (intratraqueal ou intranasal) ou sob a forma de um supositório ou pessário, ou os mesmos podem ser aplicados topicamente sob a forma de uma loção, solução, creme, pomada ou talco. Por exemplo, eles podem ser incorporados a um creme que consiste em uma emulsão aquosa de polietileno glicóis ou parafina líquida. Eles também podem ser incorporados, a uma concentração entre 1% e 10%, em peso, a uma po- mada que consiste em cera branca ou base de parafina branca macia junto com estabilizantes e conservantes, conforme necessário. Um meio alter- nativo de administração transdérmica é pelo uso de um adesivo dérmico.
Para algumas aplicações, as composições são, de preferência, administradas oralmente sob a forma de comprimidos que contêm exci- . pientes como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, sejam sozinhos ou misturados com excipientes, ou na forma de elixires, soluções, ou sus- pensões contendo agentes flavorizantes ou corantes.
As composições (assim como os compostos sozinhos) também . podem ser injetados parenteralmente, por exemplo, intracavernosamente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, intradermicamen- . te ou intratecalmente. Nesse caso, as composições compreenderão um vei- culo ou diluente adequado.
Para administração parenteral, as composições são melhor usadas sob a forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou monossacarídeos suficientes para tornar a solução isotônica com o sangue.
Para a administração bucal ou sublingual, as composições podem ser administradas sob a forma de comprimidos ou pastilhas, que podem ser formuladas de maneira convencional.
Adicionalmente, a título de exemplo, as composições farmacêu- ticas e veterinárias contendo um ou mais dos compostos de fórmula (1) como o ingrediente ativo podem ser preparadas através de uma mistura íntima do(s) composto(s) com um veículo farmacêutico, de acordo com as técnicas de combinação convencionais. O veículo pode assumir uma ampla varie- . dade de formas dependendo da via de administração desejada (por exem-
plo, oral, parenteral, etc.). Portanto, para preparações líquidas orais tais como suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, estabilizadores, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas, tais como pós, cápsulas e comprimidos, veículos e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agente desintegradores e similares. As preparações orais sólidas podem também ser revestidas com substâncias como açúcares ou ser entericamente revestidas, com a finalidade de modular o principal local de absorção. Para adminis- tração parenteral, o veículo consistirá geralmente em água estéril e outros ingredientes podem ser adicionados para aumentar a solubilidade ou con- . servação. Suspensões ou soluções injetáveis podem, também, ser prepa- radas utilizando veículos aquosos junto com aditivos adequados.
Õ i Uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da fórmula (1) ou uma composição farmacêutica dos mesmos compreende uma : faixa de dosagem de cerca 0,1 mg a cerca de 3000 mg, em particular de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg ou, mais particularmente, de cerca de . 10 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo, em um regime de cerca de 1 a 4 vezes por dia para um ser humano médio (70 kg); embora, seja evidente ao versado na técnica que a quantidade terapeuticamente eficaz dos com- postos ativos irá variar assim como irão variar os estados sendo tratados.
Para administração oral, uma composição farmacêutica é fornecida, de preferência, sob a forma de comprimidos contendo 0,01, 10,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao indivíduo a ser tratado.
Vantajosamente, os compostos da fórmula (Il) podem ser administrados em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Além disso, os compostos da fórmula (1) podem ser administrados sob a forma intranasal através do uso tópico de veículos intranasais adequados, ou através de adesivos transdérmicos bem conhecidos daqueles versados na técnica.
Também é evidente ao versado na técnica que a dose tera- peuticamente eficaz para os compostos ativos da fórmula (1) ou uma com- posição farmacêutica dos mesmos irá variar de acordo com o efeito desejado.
Portanto, as dosagens ótimas a serem administradas podem ser prontamente determinadas e varia»ão com o composto particular usado, o modo de administração, a intensidade da preparação, e o avanço do estado da doença.
Além disso, os fatores associados ao indivíduo particular sendo tratado, incluindo a idade, peso, dieta e horário de administração do indivíduo, resultarão na necessidade em ajustar a dosagem de modo a alcançar um nível terapêutico adequado.
As dosagens acima mencionadas são, portanto, exemplificadoras do caso médio.
Naturalmente, podem existir casos indivi- . duais onde faixas maiores ou menores de dosagem são merecidas e estas encontram-se no escopo da presente invenção. ' Os compostos de fórmula (1) podem ser administrados em qualquer uma das composições e regimes de dosagem anteriores ou através ' das composições e regimes de dosagem estabelecidos na técnica sempre que o uso dos compostos de fórmula (1) como analgésicos for necessário para - um indivíduo em necessidade do mesmo.
Exemplos de dor destinados a estar dentro do escopo da presente invenção incluem, mas não se limitam a, dor inflamatória, dor mediada centralmente, dor mediada perifericamente, dor visceral, dor estrutural ou relacionada à lesão do tecido molde, dor relacionada à doença progressiva, dor neuropática e dor aguda como, por exemplo, causada por lesão aguda, trauma ou cirurgia e dor crônica como, por exemplo, dor de cabeça e aquela causada por condições neuropáticas, condições pós- derrame, câncer, e enxaqueca.
Os compostos da presente invenção também são úteis como imunossupressores, agentes antiinflamatórios, agentes para o tratamento e prevenção de condições neurológicas e psiquiátricas, por exemplo, depressão edoençade Parkinson, agentes para o tratamento de condições urológicas e reprodutoras, por exemplo, incontinência urinária e ejaculação precoce, . medicamentos para abuso de drogas e álcool, agentes para tratar gastrite e diarreia, agentes cardiovasculares e agentes cardioprotetores e agentes para o tratamento de doenças respiratórias. Os compostos da presente invenção também são úteis no tratamento de dor causada por osteoartrite, artrite reumatoide, fibromialgia, enxaqueca, dor de cabeça, dor de dente, queimadura, queimadura solar, mordida de cobra (em particular, mordida de cobra venenosa), picada de aranha, picada de insento, bexiga neurogênica, hipertrofia prostática benigna, cistite intersticial, rinite, dermatite de contato/hipersensibilidade, irritação, eczema, faringite, mucosite, enterite, celulite, causalgia, neurite do ciático, —neuralgia da articulação mandibular, neurite periférica, polineurite, dor no coto de amputação, dor do membro fantasma, ileo pós-operatório, colecistite, . síndrome de dor pós-mastectomia, dor neuropática oral, dor de Charcot, distrofia simpático reflexa, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestética, À síndrome de boca ardente, dor de cabeça cluster, enxaqueca, neuropatia periférica, neuropatia diabética bilateral, neuropatia diabética, neurite óptica, : neurite pós-febrila, neurite migratória, neurite segmentar, neurite de Gombatult, neuronite, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craniana, neuralgia geniculada, - neuralgia glossofaríngea, neuralgia relacionada a dor de cabeça, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamária, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia vermelha, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuragia supraorbital, neuralgia de vidian, doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino irritável, dor de cabeça do sinus, dor de cabeça tensional, trabalho de parto, parto, cólicas menstruais, e câncer.
Com relação ao uso dos presentes compostos no tratamento de doenças e condições como as citadas acima, uma dose terapeuticamente eficaz pode ser determinada por versados na técnica pelo uso de modelos animais estabelecidos. A dose terapeuticamente eficaz dos compostos da fórmula (1) exemplificados em tal tratamento é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cercade 300 mg/kgídia. Particularmente, a faixa é de cerca de 0,5 a cerca de 5,0 mg/kg de peso corporal por dia; e mais particularmente, de cerca de 1,0 a cerca de 3,0 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.
Métodos sintéticos gerais Os compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os métodos sintéticos gerais descritos a seguir e ilustrados nos esquemas que se seguem.
Visto que os esquemas consistem em uma ilustração, a invenção não deve ser construída em caráter limitativo pelas reações químicas específicas e condições específicas descritas nos esquemas.
Os vários materiais de partida usados nos esquemas e exemplos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de métodos contidos no âmbito da prática dos versados na técnica.
As variáveis são conforme definidas aqui. . As abreviações usadas no presente relatório descritivo, particu- larmente os esquemas e exemplos, são as seguintes: ' AcCl cloreto de acetila ACOH ácido acético glacial aq aquoso Bn ou Bzl benzila - col N,N-carbonildiimidazo| conc. concentrado DAMGO Tyr-D-Ala-Gly-(metil)Phe-Gly-ol 7 DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno DCE 1,2-dicloro etano DCM diclorometano DIEA di-isopropil etil amina DMF N,N-dimetil formamida DMSO dimetil sulfóxido DPDPE [D-Pen2, D-Pen5]-encefalina dppf 1 1-bis(difenilfosfino)ferroceno EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida ES!I ionização por aspersão de elétrons EtOAc acetato de etila EtoH etanol h ou hrs hora(s) HATU O-(1H-7-azabenzotriazol-1-iI)--1,1,3,3-tetrametil-urônio- hexafluorofosfato HBTU hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-11)-1,1,3,3- tetrametilurônio HEPES ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinil] etanossulfônico HOBt N-hidróxi benzotriazol HPLC cromatografia líquida de alta eficiência Me metila MeOH metanol MHz megahertz min minutos MPLC cromatografia líquida de pressão média
MS espectrometria de massa NMR ressonância magnética nuclear NT não testado Ph fenila Pdic paládio em carvão ativado Ph;P trifenil fosfina PPA ácido polifosfórico PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ila- oxitripirrolidinofosfônio nR temperatura ambiente TBDMS terc-butildimetilsílila TENELN trietilamina TFA ácido trifluoro acético THF tetraidrofurano CCF cromatografia de camada fina TMS tetrametilsilano ou trimetilsílita O esquema A ilustra a preparação dos compostos da fórmula (1)- A e fórmula (I-A1 em que Y é vinila ou etila, respectivamente, R, é di(C1.2 ; alquilaminocarbonila, e R; é como definido aqui. R3a do composto A5 é definido como (N-metilamino)metila, pirrolidin-2-ila, azetidin-3-ila, ou piperidin-3-ila. O anel A do composto A5-1 é definido como 3- ou 4-amino- - ciclo-hexila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila. Esquema A n . . 2 <“ as e ou 2 A me A a SD ON E me ON DR ein -R7 ” Áminação 2, bt AL As As Redutora SAS XeClouBr O < Pp OR Na ro ko SE 1. hidróise SE “Acoplamento- ET ouzado com Pd 1 pn, 2Acoplamentoamino Hu br, Rs Ag nº Fórmula(l-A Jur
SO mo o-k, R3 —Fórmula(I-AI
O composto A1 encontra-se disponível para comercialização ou pode ser produzido por métodos conhecidos descritos na literatura científica.
Reação com um álcool adequadamente substituido de fórmula A2, opcionalmente na presença de uma base, produz um composto da fórmula A.
O grupo nitro de um composto da fórmula A3 pode ser reduzido para seu grupo amino correspondente pela ação de um agente redutor como, por exemplo, metal zinco, na presença de ácido acético em um solvente orgânico como, por exemplo, metanol, ou pela ação de boroidreto de sódio na presença de cloreto de níquel ou uma hidrogenação catalítica.
A anilina resultante de fórmula A4 pode ser alguilada com um aldeído R32- substituído (A5) ou uma cetona de fórmula A5-1, na presença de um agente redutor : como, por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio em ácido acético para produzir um composto da fórmula A6. Um acoplamento catalisado por ' paládio com um composto da fórmula A7, em que R é Cisalquila, na presença ou ausência de ligantes adicionados para paládio, como, por . exemplo, dppf ou tri-o-tolitfosfina, produz um alceno de fórmula A8. O grupo alcoxicarbonila de um composto da fórmula A8 pode ser saponificado na - presença de íon de hidróxido para formar seu ácido carboxílico corres- pondente, que pode, então, ser acoplado com uma di(C14 alquil) amina, na presença de um agente de acoplamento adequado como, por exemplo, EDCI, e um agente ativador como, por exemplo, HOBt, para formar uma amida de fórmula (I)-A.
A redução do grupo alquenila de um composto da fórmula (1)-A com um agente redutor como, por exemplo, hidrogenação catalítica, produz um composto da fórmula (1)-A1. O versado na técnica compreenderá que determinados compostos da fórmula AS e A5-1 podem exigir um grupo protetor amino (P), que pode ser transportado através de etapas químicas subsequentes do esquema sintético.
Métodos químicos convencionais podem ser usados para desproteção amino em um estágio posterior.
Por exemplo, um grupo Boc pode ser removido pela ação de um ácido mineral ou por um ácido orgânico como, por exemplo, ácido trifluoro acético.
O esquema B ilustra a preparação dos compostos da fórmula (1)-
B em que Y é etila, e R1, é fenila opcionalmente substituída, naftila, piridinila opcionalmente substituída, pirimidin-S-ila, furanila, ou tienila. Esquema B x o Ea Rua BL Alceno . 9 —Acoplamento morta Redução — NO Jor eruzado com Pd i Rs as sr Fórmula (1-8 Um composto da fórmula A6 pode ser acoplado com um composto da fórmula B1 em que Ri, é definido aqui, na presença de um catalisador de paládio e na presença ou ausência de ligantes para o paládio adicionados, e na presença de uma base orgânica como, por exemplo, TEA . para fornecer um alceno de fórmula B2. A redução da funcionalidade alquenila pode ser obtida por uma hidrogenação catalisada por metal de “ 10 transição para fornecer, mediante desproteção de amino opcional, um composto da fórmula (I)-B. O esquema C ilustra a preparação dos compostos da fórmula (1)- C em que Y é uma ligação e R, é di(C,.2alquil)>aminocarbonila. Esquema C R x N(C,, alquila), x 12 alquila) " Hm Acertamento Sox NC,2 alquila), amino Al HN(C,, alquila), oa ee ON EF oN )—R co o ca
O Redução “NC, ; alquila), IE, 2 alquita), amino ASOUASA Aminação Redutora ns — ESA Ro cs Ra Fórmula (1)-C O composto C1 encontra-se disponível para comercialização ou pode ser produzido por métodos conhecidos descritos na literatura científica. O composto C1 pode ser acoplado com uma amina de fórmula C2 na presença de um agente de acoplamento adequado como, por exemplo, EDCI, e um agente ativador como, por exemplo, HOBt, para fornecer uma amida de fórmula C3. Substituição nucleofílica aromática com um composto da fórmula A2 na presença de uma base produz um composto da fórmula C4. O grupo nitro de um composto da fórmula C4 pode ser reduzido para seu grupo amino correspondente pela ação de um agente redutor como, por exemplo, metal zinco, na presença de ácido acético em um solvente orgânico como, por exemplo, metanol, ou pela ação de boroidreto de sódio na presença de cloreto de níquel ou uma hidrogenação catalítica.
A anilina resultante de fórmula CS pode ser alquilada com um aldeído R32- substituído (A5) ou uma cetona de fórmula A5-1, na presença de um agente redutor como, por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio em ácido acético para produzir, com desproteção amino opcional, um composto da fórmula (1)-C. - O esquema D ilustra a preparação dos compostos da fórmula (1)- D em que Y é uma ligação e R, é fenila opcionalmente substituída, naftila, Ú piridinila opcionalmente substituída, pirimidin-5-ila, furanila, ou tienila (repre- sentada como Ri). Esquema D ' x R1,-B(OFD, ou &. | & e õ q "Ro sao is O-R2 cruzado 3 A6 Fórmula (1)-D O grupo Ria pode ser introduzido em um composto de fórmula A6 através de uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio com um ácido borônico adequadamente substituído ou éster de boronato (D1), na presença de uma base adequada como, por exemplo, carbonato de potássio.
A reação pode também ser executada na presença ou ausência de ligantes para paládio adicionados que, quando usados, incluem um ou mais de um dentre trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifterc-butil)Yfosfina, 1,1'-bis(dife- nitfosfino)ferroceno, éter bis[2-(difenil-fosfino)fenílico], 2-diciclo-hexilfosfino- 2 6-dimetoxibifenila, hexafluorofosfato de 1-butil-3-metil imidazólio, e similares.
Os solventes úteis incluem etanol, THF, DMF, tolueno, DME, dioxano, ou benzeno.
Por desproteção amino opcional, pode-se preparar um composto da fórmula (1)-D,
O esquema E ilustra a preparação dos compostos da fórmula (1)- E em que Y é uma ligação, R, é fenila opcionalmente substituída, naftila, piridinila opcionalmente substituída, pirimidin-S-ila, furanila, ou tienila (representada como R12); e Rg é tomado com —N-R, para formar piperazin-1- ila Esquema E Rt5-B(OHD, ou x o Ru Ru
RH o “E o nor S Redução o Acoplamento — ON FE AM TON ok amino - ES nado É E2 Ru Era Ras Ru : Ã PERNA (e A, Bass Nº x, deamino Nate : ” [* m O Fórmula (1)-E O grupo Ria pode ser introduzido em um composto de fórmula : A1 através de uma reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio com um ácido borônico adequadamente substituído ou éster de boronato (D1), na presença de uma base adequada como, por exemplo, carbonato de potássio, conforme descrito adicionalmente aqui. Um composto da fórmula E1 pode ser reagido com um composto da fórmula A2 na presença de uma base adequada para formar um composto da fórmula E2. O grupo nitro de um composto da fórmula E2 pode ser reduzido à anilina correspondente, conforme aqui anteriormente descrito, para formar um composto da fórmula E3. O tratamento com uma amina protegida de fórmula E4 na presença de uma base adequada como, por exemplo, carbonato de potássio produz um composto da fórmula ES. A remoção do grupo protetor amino (P) produz um composto da fórmula (1)-E. O esquema F ilustra a preparação dos compostos da fórmula (1)- Fem que Yé O, R, é fenila opcionalmente substituída (representada como Ri), e Ra é como definido pela invenção.
Esquema F. Ri Rir oo "es — Redação OoN oN Ro ON Ro? HEN Ro FI FP F4 Fs
PR
AS QU ASI Aminação Redutora no OR; kh Fórmula (1-F Um composto diflúor de fórmula F1 encontra-se disponível para comercialização ou é facilmente sintetizado de acordo com métodos ' descritos na literatura científica. Pode-se preparar um composto da fórmula F2,porsubstituição aromática nucleofílica com um composto da fórmula A2, opcionalmente na presença de uma base. A reação subsequente com um fenol Riesubstituído de fórmula F3, opcionalmente na presença de uma . base, produz um composto da fórmula F4. A redução do grupo nitro conforme anteriormente descrito produz um composto da fórmula F5. O * 10 tratamento com um aldeído de fórmula A5 ou uma cetona de fórmula A5-1 na presença de uma fonte de hidreto seguido de desproteção amino convencional se R3 contiver um grupo protetor amino fornece os compostos da fórmula (1)-F. O esquema G ilustra a preparações de determinados intermediários Ra Úteis da presente invenção, úteis para a síntese de compostos da fórmula (1) em que R3 é pirrolidin-2-il metila substituída na posição 3- ou 4- com um a dois substituintes flúor. Esquema G HO Ps LiAIH, 2 E [ MenHoMeRci FSC ExO S o oo —— G O ——— ça 14 N—p — Acoplamento — G*. egaÁA AN? ST amino GrA ANP G G SG & G 6,6", GQ, GP” =HouF tal que não mais que dois possam ser F
Um composto da fórmula G1 encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparado de acordo com métodos conhecidos descritos na literatura científica.
Um composto da fórmula G1 (em que G!, GG”, G?, e G?* são, cada um, hidrogênio ou flúor, tal que não mais que dois dosditosG', G"?, G?, e 6º podem ser flúor) pode ser tratado com cloridrato de N, O-dimetilidroxilamina, na presença de um agente de acoplamento de peptídeo como, por exemplo, HBTU e uma base orgânica como, por exemplo, DIEA, em um solvente orgânico como, por exemplo, DMF, para produzir um composto da fórmula G2. Um composto da fórmula G2 pode ser convertido no seu aldeído correspondente de fórmula G3 pela ação de lítio alumínio hidreto.
Um composto da fórmula G3 pode ser usado de uma , maneira análoga a um composto de fórmula A5 para formar compostos da fórmula (1). É O esquema H descreve a preparações dos compostos da fórmula (I)-H em que R, é fenila opcionalmente substituída, naftila, piridinila ; opcionalmente substituída, pirimidin-S-ila, furanita, ou tienila (representada como Ria); Y é uma ligação, e R3 é tomado com —N-R, para formar : piperazin-1-ila substituída com 4-C , ,alquita Esquema H Ria Ria Õ RuCHO, H1 o NaBH3CN C o OR? R=HouC,salquila e or e Y Fórmula (IE Cialquila Fórmula (1)-H O composto da fórmula (1)-E pode ser reagido com um composto da fórmula H1 em que Ruy é hidrogênio ou C,.3alquila, na presença de uma fonte de hidreto como, por exemplo, cianoboroidreto de sódio, para formar um produto alquilado de fórmula (1)-H.
O esquema | ilustra a preparação dos compostos da fórmula (1)-I emqueYé uma ligação, R' é 5-0x0-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ila, e Rº é como definido aqui.
Esquema | on HEN = &. atm & E o o ” de Pd 1. ” X nº" a & s O-Ra Fórmula (1) Um composto da fórmula A6 pode ser preparado pelos métodos ' sintéticos descritos nos esquemas aqui fornecidos. Um composto da fórmula AG pode ser tratado com cianeto de zinco na presença de um catalisador de 56 paládio como, por exemplo, Pd(PPh3), para fornecer um cianeto de fórmula
11. A reação do grupo ciano com cloridrato de hidroxilamina na presença de . uma base produz um composto da fórmula 13. A condensação de um composto da fórmula 12 com CDI na presença de uma base como, por 7 exemplo, DBU gera um composto da fórmula (1)-l. Os compostos da fórmula (IH em que R3 contém um grupo protetor amino podem exigir remoção convencional do grupo. O esquema J ilustra a preparação dos compostos da fórmula (1)- Je (I-J1 em que R3g é 2(N-metilamino)etila ou azetidin-3-ilmetila, e Ra é hidrogênio ou 2-(N-metilamino)etila, respectivamente. Ra, é definido como metilamino metila N-protegida ou azetidin-3-ila N-protegida. Esquema J " ve ve Ri C5,E3L UFS <> + O NaBH(OAck 7 Ro sao OR RP Fómula (IJ Rar Fómula (1)-J1 Um composto da fórmula C5, E3, ou F5 pode sofrer uma alqguilação redutora com um aldeído de fórmula J1 na presença de uma fonte de hidreto como, por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio, seguido de desproteção amino convencional, para fornecer uma mistura dos compostos da fórmula (I)-J e da fórmula (1)-J1. Os produtos da fórmula (I)-J e da fórmula (1)-J1 podem ser separados com o uso de métodos de separação convencionais conhecidos pelos versados na técnica.
Ss O esquema K ilustra a preparação dos compostos da fórmula (1)- K, fórmula (1)-K1, e fórmula (1)-K2, em que Ri, Y, e R3 são como definidos aqui e R, é C,.2alquila opcionalmente substituída, como definida aqui. Esquema K Ri.-B(OH), ou GS RKCHO, KI GS at e. Alguilação redutora DI : . Jong, Ren H ou Cs » “y-n, Aeonlamento cruzado E. AS RK K2 RK Fórmula (1)-K astata, | " B1 . Ra Ria a Alceno a . oo Redução CNS ne Fórmula (1)-K1 é Fórmula (I)-K2 Um composto da fórmula A6 pode sofrer uma alquilação redutora com um aideído de fórmula K1 na presença de uma fonte de hidreto como, por exemplo, cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio para produzir um composto da fórmula K2. Um composto da fórmula K2 pode ser acoplado com um composto da fórmula D1 que, por remoção de quaisquer grupos protetores quimicamente necessários, pode fornecer, por desproteção amino opcional, um composto da fórmula (1)-K em que Y é uma ligação. De maneira similar, um composto da fórmula K1 pode ser acoplado com um composto da fórmula B1 para produzir um composto da fórmula (I)-K1 em que Y é vinila. A redução convencional do grupo vinila conforme descrito no esquema B produz, por desproteção amino opcional, um composto da fórmula (1)-K2 em que Y é etila.
O esquema L ilustra a preparação dos compostos da fórmula (1)- L, em que Ru é di(C1.2alquil)aminocarbonila ou -OR 1, Ra é definido aqui, e Ra é C1.2alquila opcionalmente substituída, como definida aqui. Esquema L Ru Fôrula()C — Affitação redutora & Fómula ()-f Re HouCHy RN DR RO Fórmula (1)-L Ru=di(C, zalquilaminocarbonila ou -OR, Um composto da fórmula (I)-C ou fórmula (I)-F pode sofrer uma alquilação redutora com um aldeído de fórmula K1 na presença de uma ' fonte de hidreto como, por exemplo, cianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer, por desproteção amino opcional, 1 um composto da fórmula (1)-L. O esquema M ilustra a preparação dos compostos da fórmula (I)-M em que Y e R1 são como definidos aqui, e R; é tomado com -N-R. : para formar piperazin-1-ila. Esquema M 7 x COND x X-Ri HN nº Ra Base Õ C Ro ” om de amino
É FÉ YR;
A do 2 Fórmula (I)-M Um composto da fórmula A4 pode ser tratado com uma amina protegida de fórmula E4 na presença de uma base adequada como, por exemplo, carbonato de potássio para produzir um composto da fórmula M1. Os grupos Y e R; adequados da presente invenção podem ser instalados por reação com um composto da fórmula A7, B1, ou F3, por exemplo, conforme apresentado nos esquemas aqui fornecidos, para produzir um composto da fórmula M2. A desproteção amino com o uso de química convencional produz um composto da fórmula (I)-M.
Exemplos Específicos Os reagentes foram adquiridos a partir de fontes comerciais.
Os espectros da ressonância magnética nuclear (RMN) para átomos de hidrogênio foram medidos no solvente indicado com tetrametilsilano (TMS) como o padrão interno em um espectrômetro Bruker Avance ou Varian (300 ou 400 MHz). Os valores são expressos em partes por milhão em baixo campo de TMS.
Os espectros de massa (MS) foram determinados em um espectrômetro Micromass Platform LC ou Agilent 1100 LCMS como (ESI) mz (MHH*) com o uso de uma técnica de spray de elétrons.
As reações aceleradas por micro-ondas foram feitas usando um instrumento de micro- . ondas CEM Discover ou Biotage e foram contidas em um recipiente de pressão lacrado exceto onde especificado em contrário.
Os compostos : estereoisoméricos podem ser caracterizados como misturas racêmicas ou como diastereômeros e enantiômeros separados dos mesmos com o uso de cristalografia de raios X e outros métodos conhecidos do versado na técnica.
Exceto onde especificado em contrário, os materiais usados nos exemplos . foram obtidos a partir de fornecedores comerciais prontamente disponíveis ou sintetizados através de métodos-padrão conhecidos do versado na técnica de síntese química.
Os grupos substituintes, que variam entre os exemplos, consistem em hidrogênio, exceto onde especificado em contrário.
Exemplo 1 OMe Br O Br r Q A Q z o so 1a K20O3, MEOH . te TR amem HOAc, MEOH pe AD o E de.
E XO -Boc a H HNEt, e NEz aq.
NaOH 7 — —— MeOH n ve EDOL HOP! uv O ne À Boo 1 res k —) 1NEL TFA, CHzCh no b )-ove ds composto 1 . A. 4-Bromo-2-(4-metoxifenóxi)nitrobenzeno (1c). Uma mistura do composto 1a (2,20 g, 10,0 mmol), 4-metoxifenol (composto 1b, 1,32 q, ' 10,5 mmol), K2CO; (1,52 g, 11,0 mmol), e 8 mL de DMF foi agitada a 75ºC durante 3 h.
A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi particionado entre EI!OAc e água.
A camada orgânica foi lavada sucessivamente com : NaOH aquoso 2N, HCt aquoso 2N, NaHCO; aquoso saturado, e salmoura, . seca com NazSO,, e concentrada para resultar no composto 1c como um gel marrom (2,95 g, 91%). *H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 7,11-7,84 (d, 1H), 7,24- 7,27 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 3H), 6,93-6,97 (m, 2H), 3,71 (s, 3H). B. 4-Bromo-2-(4-metoxifenóxi)-anilina (1d). Uma mistura do composto tc (1,64 g, 5,068 mmol), zinco (1,98 g, 30,4 mmol), 15 mL de HOAc, e 50 mL de MeOH foi agitada a 20ºC durante 20 h.
Após remoção dos solventes, o resíduo foi particionado entre EtOAc e NaOH 3N aquoso.
À fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com NazSO;,, e concentrada para resultar no composto 1d como um óleo marrom (1,54 g, 103% de rendimento). MS: m/z 294,0 (M + H)*. C.
Éster ferc-butílio de ácido 2-(S)([4-bromo-2-(4- metoxifenóxi)-fenilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (1f). NaBH;CN (0,67 mmol, 10,1 mmol) foi adicionado a uma mistura do composto 1d (1,45 g, 5,08mmol) e Boc-L-prolinal (composto 1e, 1,04 g, 5,06 mmol) em 20 mL de MeOH e 2,5 mL de HOAc.
A mistura foi agitada a 20ºC durante 1,5 h.
Após evaporação do solvente, o resíduo foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com NaOH 1N aquoso, HCI 1N aquoso, e salmoura e foi seca com Nas-SO,. Concentração e purificação por cromatografia em coluna rápida (SiO>), eluindo com um gradiente de hexanos-éter, gerou o composto 1f como um óleo amarelo (2,36 g, 98% de rendimento) MS: m/z 476,9, 478,8 (M + H)*.
D. Éster tercbutíilio de ácido (E) 2(S)4[4-(2- etoxicarboniletenil)-2-(4-metoxifenóxi)-fenilamino]-metil)-pirrolidina-1- carboxílico (1h). Uma mistura do composto 1f (0,19 g, 0,4 mmol), acrilato
10. de etila (1g, 0,43 g, 0,045 mL, 0,5 mmol), Pd(OAc)>2 (0,0009 g, 0,004 mmol), tri-o-toliifosfina (0,00489 g, 0,016 mmol), e 0,4 mL de DMF foi irradiada em um - reator de micro-ondas durante 10 minutos a 160ºC. Purificação por CCF preparativa, eluindo com EtOAc:hexanos 3:7, gerou o composto 1h como um ' sólido amarelo (0,15 g, 78% de rendimento). MS: m/z 483,2 (M + H)*. E. Éster ferc-butílico de ácido (E)-2-(S)-([4-(2-carboxietenil)- : 2-4-metoxifenóxi)-fenilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (11). Uma mistura do composto 1h (0,15 g, 0,31 mmol), 1 mL de NaOH 3N aquoso . (3 mmol), e 1 mL de MeOH foi agitada a 20ºC durante 20 h. Após evaporação do MeOH, a fase aquosa foi acidificada com HCl 1N aquoso e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na7sSO,, e concentrada para resultar no composto 1i (0,18 g, 124% de rendimento). MS: m/z 469,3 (M + HJ)”.
F. Éster tercbutilico de ácido —2-S)([4-(2 dietilcarbamoiletenil)-2-(4-metoxifenóxi)-fenilamino]-metil)-pirrolidina-1- carboxílico (1k). Uma mistura do composto 1i (0,18 g, 0,38 mmol), N.N- dietilamina (composto 1j, 0,04 mL, 0,38 mmol), monocloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N -etilcarbodiimida (EDC-HCI, 0,095 g, 0,49 mmol), e HOBt (0,10 g, 0,76 mmol) foi agitada em 3 mL de DMF a 20ºC durante 20 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com HCl 1N aquoso, salmoura, NaHCO; aquoso saturado, e salmoura e foi seca com MgSO,. Evaporação do solvente e purificação por CCF preparativa, eluindo com éter:-hexanos 1:1, gerou o composto 1k (0,100 g, 50% de rendimento). MS: m/z 524,2 (M + H)*. G.
Composto 1: (2E)-N,N-Dietil-3-[3-(4-metoxifenóxi)-44[(2S)- pirrolidin-2-ilmetilJaminoXfenil]prop-2-enamida.
Uma mistura do composto 1k (0,026 g, 0,050 mmol), TFA, e CH2Ck foi agitada a 20ºC durante 4 h.
Após concentração, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 1 como um sal de TFA (0,0063 g, 19% de rendimento). MS: m/z 424,2 (M + HJ.
Exemplo 2 o q Q —) 0 NE Eta E 17Pac a mao, So HN O Dove Mer (ponte HN O Dove ess 1x dee 2a Ss composto 2 ' A.
Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-([4-(2- dietilcarbamoiletil)-2-(4-metoxifenóxi)-fenilamino]-metil)-pirrolidina-1- . carboxílico (2a). Uma mistura do composto 1k (0,050 g, 1,0 mmol) e 10% paládio em carbono em MeOH foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio - (234,4 kPa (34 psi)) a 20ºC durante 4 h.
O catalisador foi filtrado e o solvente foi removido por evaporação para resultar no composto 2a.
MS: m/z 526,3 (M+HY.
B.
Composto 2: N,N-Dietil-3-[3-(4-metoxifenóxi)-4f[(2S)- pirrolidin-2-ilmetilJaminoXfenil]propanamida.
Uma mistura do composto 2a (0,050 g, 0,095 mmol), TFA, e CH2Cb foi agitada a 20ºC durante 4 h.
Após concentração, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecero composto 2 como um sal de TFA (0,022 g, 36% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CD;OD): 5 6,87-6,91 (m, 5H), 6,78 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,42-3,48 (m, 2H) 3,24-3,34 (m, 6H), 2,77 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,00-2,14 (m, 2H), 1,73-1,86 (m, 1H), 1,03- 1,08 (m, 8H); MS: m/z 426,3 (M + H)*. Exemplo3
OMe cl O Fl er
OH A Lo Ro Nr mo oN o OMe — - a K2COs, DMF % Home as se De THF, MeOH oMe
Q o AS C) N-Boc Õ SS —= 1e 3e naBren — EN o )-ove Pda(dba); = HOÃC pÍFaDs HN DA Dome MsON N-Boc 3d dioxane microondas N 3f Boc OMe OMe Ha, 10% PA-C 2, ES TFA, CH3CIz O MeOH : 4 o Dove HN Db Dome Es: 39 Ss composto 3 A. 4-Cloro-2-(4-metoxifenóxi)nitrobenzeno (3b). 4-Cloro-2- fluoronitrobenzeno (composto 3a, 1,76 g, 10 mmol), o composto 1b (1,30 g, 10,5 mmol), e K2CO; (1,52 g, 11 mmol) foram aquecidos em 6 mL de DMF a 75ºC durante 3 h. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com NaOH 1N aquoso, HCl 1N aquoso, NaHCO; aquoso saturado, e salmoura e seca com NasSO,. Concentração e purificação por cromatografia em coluna rápida (SiO,), eluindo com um gradiente de hexanos-EtOAc, gerou o composto 3b como um sólido amarelo (2,75 g, 98% derendimento) MS: m/z 279,9 (M + H)*. B. 4-Cloro -2-(4-metoxifenóxi)-anilina (3c). Uma mistura do composto 3b (2,47 g, 8,83 mmol), zinco (3,46 9, 53 mmol), 60 mL de HOAc, 5 mL de THF, e 36 mL de MeOH foi agitada a 20ºC durante 20 h. O material sólido foi filtrado e lavado com MeOH. O filtrado foi particionado entre EtOAc e NaOH 1N aquoso.
A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na>SO,, e concentrada para resultar no composto 3c como um gel preto que foi usado sem purificação adicional (1,80 g, 82% de rendimento). MS: m/z 249,9 (M + H)*. C.
Éster ferc-butílio de ácido 2-(S)([4-cloro-2(4- metoxifenóxi)-fenilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (3d). NaBH;CN (0,95 g, 14,4 mmol) foi adicionado a uma mistura do composto 3c (1,80 9, 7,2 mmol) e do composto 1e (1,48 g, 7,2 mmol) em 28 mL de MeOH e 3,5 mL de HOAc.
A mistura foi agitada a 20ºC durante 1 h.
Após evaporação do solvente, o resíduo foi extraído com EtOAc.
A camada orgânica foi lavada sucessivamente com NaHCO; aquoso saturado e salmoura e seca com ' NasSO,. Concentração e purificação por cromatografia em coluna rápida (SiIO>), eluindo com 3:7 EtOAc:hexanos, gerou o composto 3d como um óleo ' marrom (2,84 g, 91% de rendimento). MS: m/z 433,1 (M + HY*. D.
Éster ferc-butílico de ácido (E)-2-(S)-((2-(4-metoxifenóxi)- . 4-[2-(4-metoxifenil)-etenil]-fenilamino)-metil)-pirrolídina-1-carboxílico (3. Uma mistura do composto 3d (0,11 g, 0,254 mmol), 4-vinilanisol - (composto 3e, 0,042 g, 0,042 mL, 0,305 mmol), Pd2(dba); (0,035 9, 0,038 mmol), P(fBu)s (0,032 g, 0,04 mL, 0,152 mmol), Cs2COs (0,091 9, 0,279mmol),e0,2mL de dioxano foi irradiada em um reator de micro-ondas a 180ºC durante 30 min.
Salmoura foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi seca com Na2SO, e concentrada, e o resíduo foi purificado por CCF preparativa para resultar no composto 3f (0,05 9, 51% yield). MS: m/z 531,4 (M + HJ”. E.
Éster ferc-butílico de ácido (E)-24(S)-((2-(4-metoxifenóxi)- 4-[2-(4-metoxifenil)-etil]-fenilamino)-metil)-pirrolidina-1-carboxítico (3g). Uma mistura do composto 3f (0,050 9, 0,094 mmol) e 10% paládio em carbono em MeOH foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (262,0 kPa (38 psi)) a 20ºC.
O catalisador foi filtrado e o solvente foi removido por evaporação para resultar no composto 3g (0,05 g, 100% de rendimento). F.
Composto 3: (S)-(2-(4-Metoxifenóxi)-4-[2-(4-metoxifenil)- etil]-fenil)-pirrolidin-2-ilmetilamina.
Uma mistura do composto 3g (0,050 9,
0,094 mmol), TFA, e CHCk foi agitada a 20ºC durante 2 h. Após concentração, o resíduo foi dissolvido em CH;CN e purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 3 como um sal de TFA (0,018 9, 29% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CD;OD): 5 6,72-6,94 (m, 10H), 6,38(m, 1H) 3,81-3,92 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,21-3,44 (m, 4H), 2,69-2,71 (m, 4H), 1,98-2,28 (m, 3H), 1,71-1,82 (m, 1H),; MS: m/z 432,9 (M + H. Seguindo o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 3 e substituindo os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: . [Composta [MS (NS BPRANRE O O OO 4332 — |"H RMN (300 MHz, CD;OD): 5 7,05-7,11 (m, 1H), 6,49-6,90 (m, 9H), 6,42 (m, 1H), 3,80-3,92 (m, 1H),3,75 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), . 3,21-3,52 (m, 4H), 2,73-2,79 (m, 4H), 1,91-2,28 (m, 3H), 1,72- 1,80 (m, 1H 402,9 — [TH RMN (300 MHz, CDsOD): 5 7,05-7,18 (m, 5H), 6,52-6,86 (m, 6H), 6,44 (m, 1H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,26-3,45 (m, 4H), 2,73-2,77 (m, 4H), 1,92-2,26 (m, 3H), 1,72-1,80 (m, 1H . 4212 H RMN (300 MHz, CD;OD): 5 6,72-7,08 (m, 10H), 6,38 (m, 1H), 3,81-3,91 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,24-3,46 (m, 4H), 2,77- 2,79 (m, 4H), 1,96-2,28 (m, 3H), 1,73-1,81 (m, 1H : 4212 H RMN (300 MHz, CDs;OD): 5 7,14-7,22 (m, 1H), 6,72-6,89 (m, 9H), 6,42 (m, 1H), 3,80-3,92 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,25-3,46 (m, 4H), 2,75-2,82 (m, 4H), 1,94-2,25 (m, 3H), 1,72-1,79 (m, 1H Exemplo 4 oH E NE Of. OS A 1 TFA, CH3Ch — Mo eo A HN o Dom Fo nº O pom HN o om te e e
DIEA NBoc 9a or Nepos nu composto8 A. Éster terc-butílico de ácido 2-(S)([4-[2-(3-carboxifenil)- etil]-2-(4-metoxifenóxi)-fenilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (4a). O composto 4a foi preparado de acordo com o método usado para preparar o composto 3g descrito no Exemplo 3 acima, substituindo-se o composto 3e por ácido 3-etenilbenzoico. MS: m/z 547,2 (M + H)*. B. Éster tercbutilio de ácido 2(S)4[4[2-3-
dietilcarbamoilfenil)-etil]-2-(4-metoxifenóxi)-fenilamino]-metil)- pirrolidina-1-carboxílico (4b). Uma mistura do composto 4b (0,016 g, 0,029 mmol), composto 1j (0,0021 g, 0,003 mL, 0,028 mmol), PyBOP (0,030 g, 0,058 mmol), HOBt (0,0059 g, 0,044 mmol), DIEA (0,0075 g, 0,010 mL, 0,058 mmol), e 1 mL de DMF foi agitada a 20ºC durante 3 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com HCl 1N aquoso, NaHCO; aquoso saturado, e salmoura e foi seca com NazSO,. Evaporação do solvente e purificação por CCF preparativa, eluindo com éter:hexanos 3:7 gerou o composto 4b. MS: mz602,3(M+HY. C. Composto 8: (S)-N,N-Dietil-3-(243-(4-metoxifenóxi)-4- . [(pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-fenil)-etil)-benzamida. Uma mistura do composto 4b, TFA, e CHxCk foi agitada a 20ºC durante 1,5 h. Após ' concentração, o resíduo foi dissolvido em CH3CN e purificado por HPLC de fasereversa para fornecer o composto 8 como um sal de TFA (0,002 g, 9% . de rendimento, etapas B e C). *H RMN (300 MHz, CD;OD): 5 7,25-7,33 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,74-6,86 (m, 5H), 6,43 (m, 1H), 3,82- - 3,90 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,38-3,57 (m, 4H), 3,13-3,31 (m, 4H), 2,76-2,86 (m, 4H), 2,00-2,28 (m, 3H), 1,75-1,82 (m, 1H), 1,21-1,26 (m, 3H), 0,98-1,04 (m,3H);MS:m/z502,4(M+H). Exemplo 5 k oH —HNEL 3 NEZ S 3 NE 3 NE
PESESTZA ox * É ON s» Be ON O MeOH HN O N-Boc te TFA, CHXCL nao HN A) TT EN <> MeOH Que 5e À composto 9 A. N,N-Dietil-4-nitro-3-fluorobenzamida (Sb). Uma mistura do composto 5a (0,50 g, 2,7 mmol), composto 1j (0,20 g, 0,28 mL, 2,7 mmol),
PyBOP (2,81 9, 5,4 mmol), HOBt (0,55 g, 4,05 mmol), DIEA (0,70 g, 0,94 mL, 5,4 mmol), e 8 mL de DMF foi agitada a 20ºC durante 3 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com HCl 1N aquoso, NaHCO;3 aquoso saturado, e salmoura e foiseca com Na;SO,. Evaporação do solvente e purificação por CCF preparativa, eluindo com EtOAc:hexanos 4:6, gerou o composto 5b (0,67 g, 103% de rendimento). MS: m/z 240,9 (M + H)*.
B. N,N-Dietil-4-nitro-3-fenoxibenzamida (5d). O composto 5b (0,22 g, 0,92 mmol), fenol (composto 5c, 0,10 g, 1,1 mmol), Cs2CO; (0,90 g, 2,7mmol), e4mL de DMF foram aquecidos com agitação a 120ºC durante 3 h. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. À . camada orgânica foi lavada sucessivamente com NaOH 3N aquoso, HCI 2N aquoso, e salmoura, seca com Na2SO,, e concentrada. O resíduo foi h purificado por CCF preparativa fornecer o composto 5d como um óleo marrom. MS: m/z 315,0 (M + H)*.
: C. 4-Amino-N,N-dietil-3-fenoxibenzamida (Se). Uma mistura do composto 5d, preparado na etapa B, e 10% de paládio em carbono em MeOH foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (206,8 kPa (30 psi)) a 20ºC durante 3 h. O catalisador foi coletado por filtração e o solvente foi removido por evaporação para resultar no composto Se (0,19 g, 73% de rendimento, etapas Be C).
D. Éster terc-butílico de ácido 2-[(4-dietilcarbamoil-2- fenoxifenilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxílico (51. NaBH;CN (0,025 mmol, 0,4 mmol) foi adicionado a uma mistura do composto 5e (0,063 g,0,2mmol) e do composto 1e (0,04 g, 0,2 mmol) em 5 mL de MeOH e 0,4 mL de HOAc. A mistura foi agitada a 20ºC durante 1,5 h. Após evaporação do solvente, o resíduo foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com NaHCO; aquoso saturado e salmoura e foi seca com MgSO,. Concentração e purificação por CCF preparativa gerou o composto 5f(0,07g,75% de rendimento) MS: m/z 468,3 (M + H)*.
E. Composto 9: (S)-NN-Dietil-3-fenóxid-[(pirrolidin-2- ilmetila)-amino]-benzamida. Uma mistura do composto 5f (0,07 9,
0,15 mmol), TFA, e CH.Ckh foi agitada a 20ºC durante 1,5 h. Após concentração, o resíduo foi dissolvido em CH;CN e purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 9 como um sal de TFA (0,044 g, 49% de rendimento), *H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 7,33-7,39 (m, 2H), 7,10- 715 (m, 2H),7,00-7,03 (m, 2H), 6,89-6,92 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 3,88-3,93 (m, 1H), 3,26-3,55 (m, 8H), 1,99-2,25 (m, 3H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,03-1,17 (m, 6H); MS: m/z 368,0 (M + H)*. Seguindo o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 5 e substituindo os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: eampesto [Mei [em po IM + À) le leao H RMN (300 MHz, CD;OD): 5 6,656-7,05 (m, 6H), 6,66 (m, 1H), - 3,89-3,92 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,28-3,56 (m, 8H), 1,99-2,26 (m, 398,0 — 3H), 1,02-1,17 (m, 6H H RMN (300 MHz, CDsOD): 5 7,11-7,21 (m, 2H), 6,97-7,08 (m, 3H), 6,84-6,86 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,88-4,00 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,54-3,58 (m, 2H), 3,28-3,38 (m, 6H), 2,00-2,27 (m, 3H), 1,81- . 398,0 —|1,86(m, 1H), 0,95-1,18 (m, 6H. ' Exemplo 6
CN : E O PhB(OH)> oH QE ão N TA ON T—— O; o N TO e a MÃO PLBU), O PA(OAC)o KF, THF (O C tão O SnClz . 2H0 1e Fen O —ÊE Q mos Ml IO SE MAIS N-Boc ef o TFA, CHZCl, EINE H OA pon o composto 12 A. 3-Fluoro-4-nitrobifenila (6b). 4-Cloro-2-fluoronitrobenzeno (composto 3a, 3,51 g, 20 mmol), ácido fenilborônico (composto 6a, 3,77 9, 30 mmol), fluoreto de potássio (3,49 g, 69 mmol), Pd(OAc)> (0,045 9, 0,2 mmol), e 2-(di-t-butiifosfino)bifenila (0,12 g, 0,4 mmol) foram adicionados aum frasco seco com arraste de nitrogênio.
O frasco foi descarregado e submetido a fluxo de nitrogênio três vezes, e THF (25 mL) foi adicionado.
À mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h.
EtOAc . foi adicionado e a solução orgânica foi lavada sucessivamente com NaOH 1N aquoso e salmoura, seca com MgSO;,, e concentrada.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO2), eluindo com um f gradiente de hexanos-EtOAc para fornecer o composto 6b puro (1,27 g, 30% de rendimento) e uma quantidade adicional de composto 6b menos puro : (3,66 9). '*H RMN (300 MHz, CDCIs): 5 8,12-8,18 (m, 1H), 7,47-7,62 (m, 7H). B. 4-(4-Nitrobifenil-3-ilóxi)-benzonitrila (6d). O composto 6b (0,22 g, 1,0 mmol), 4-hidroxibenzonitrila (composto 6c, 0,19 g, 1,5 mmol), Cs2CO;3 (0,98 g, 3,0 mmol), e 4 mL de DMF foram aquecidos com agitação a 120ºC durante 3,5 h.
A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi lavada sucessivamente com NaOH 3N aquoso, HCI 2N aquoso, e salmoura e seca com Na2SO,. Após remoção de solvente, o composto 6d bruto foi isolado e usado sem purificação adicional (0,263 g, 83% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDC): 5 8,12-8,16 (m, 1H), 7,38-7,66 (m, 9H), 7,06-7,09 (m, 2H). C. 4-(4-Aminobifenil-3-ilóxi)-benzonitrila (6€). Uma mistura do composto 6d (1,0 mmol) e di-hidrato de cloreto de estanho (II) (1,13 g, 5mmol) em 10 mL de MeOH foi refluxada durante 2,5 h.
Após resfriamento até temperatura ambiente, o solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi misturado com água.
A solução aquosa foi ajustada para pH 9
' 52/81 com o uso de NaHCO; aquoso saturado e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca com Na,SO, e evaporada para resultar no composto 6e como um sólido castanho que foi usado sem purificação adicional. MS: m/z 287,2 (M + H)*. D. Éster terc-butíilico de ácido 2-(S)([3-(4-ciano-fenóxi)- bifenil-4-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (6f). NaBH;CN (0,066 9, 1,0 mmol) foi adicionado a uma mistura do composto 6e (0,14 g, 0,50 mmol) e do composto fe (0,10 g, 0,50 mmol) em 4 mL de MeOH e 0,3 mL de HOAc. A mistura foi agitada a 20ºC durante 1,5 h. Após evaporação do solvente, o resíduo foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com NaHCO; aquoso saturado e salmoura e foi seca com . MgSO.,. Concentração e purificação por CCF preparativa gerou o composto 6f como um óleo marrom (0,167 g, 71% de rendimento). MS: m/z 470,2 (M + ' H. E. Composto 12. (S)-4(4-[(Pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-bifenil- . 3-ilóxi)-benzonitrila. Uma mistura do composto 6f (0,167 g, 0,38 mmol), TFA, e CH2Ck foi agitada a 20ºC durante 2 h. Após concentração, o resíduo - foi dissolvido em CH;CN e purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 12 como um sal de TFA (0,029 g, 13% de rendimento). MS: m/2370,2(M+H)*.
Seguindo o procedimento descrito acima para o exemplo 6 e substituindo-se os reagentes, materiais de partida, e métodos de purificação adequados conhecido pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 370,2 H RMN (300 MHz, CD;OD): 5 7,18-7,52 (m, 11H), 7,00- 7,03 (m, 1H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,48-3,52 (m, 2H), 3,26- 3,31 (m, 2H), 2,02-2,24 (m, 3H), 1,75-1,82 (m, 1H 345,1 'H RMN (300 MHz, CDsOD): 5 7,03-7,48 (m, 7H), 7,07-7,12 (m, 1H), 6,95-7,04 (m, 5H), 3,85-3,96 (m, 1H), 3,48-3,54 (m, 2H), 3,26-3,31 (m, 2H), 2,03-2,30 (m, 3H), 1,70-1,84 (m, 1H) 375,1 'H RMN (300 MHz, CDs0D): 5 7,44-7,46 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 3H), 7,21-7,24 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,95-6,98 (m, 1H), 6,56-6,69 (m, 3H), 3,85-3,96 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,48-3,53 (m, 2H), 3,26-3,30 (m, 2H), 1,97-2,30 (m, 3H), 1,73-1,86 (m, 1H
[oomposto NS TN AY PIRRII OICOOOO 363,0 H RMN (300 MHz, CDs0D): ô 7,42-7,45 (m, 2H), 7,30-7,37 (m, 3H), 7,21-7,24 (m, 1H), 6,94-7,22 (m, 6H), 3,85-3,96 (m, 1H), 3,48-3,54 (m, 2H), 3,27-3,33 (m, 2H), 1,99-2,32 (m, 3H), 1,74-1,87 (m, 1H; 7 228,9 H RMN (300 MHz, CDsOD): 5 6,97-7,50 (m, 12H), 3,83- 3,95 (m, 1H), 3,40-3,53 (m, 2H), 3,27-3,31 (m, 2H), 2,00- 2,28 (m, 3H), 1,77-1,82 (m, 2H 412,8 'H RMN (300 MHz, CDsOD): 5 7,53-7,55 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 7H), 6,93-6,96 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 3,95-4,08 (m, 1H), 3,59-3,63 (m, 2H), 3,31-3,36 (m, 2H), 2,09-2,38 (m, 3H), 1,82-1,93 (m, 1H 348,9 H RMN (300 MHz, CDsOD): à 7,18-7,40 (m, 6H), 6,89-7,02 (m, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,56-3,60 (m, 2H), 3,26-3,30 (m, 2H), 2,74 (s, 3H 402,9 H RMN (300 MHz, CDsOD): 5 7,98-8,02 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,35-7,37 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 2H), 6,99-7,06 (m, 3H), 3,82-3,94 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,48-3,52 (m, 2H), 3,25-3,31 (m, 2H), 1,93-2,28 (m, 3H), 1,71-1,83 (m, 1H 21 402,9 H RMN (300 MHz, CDsOD): 5 7,73-7,76 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,23-7,50 (m, 8H), 7,13 (m, 1H), 6,99-7,02 (m, 1H), a 3,84-3,95 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,49-3,54 (m, 2H), 3,26-3,30 im, 2H), 1,98-2,29 (m, 3H), 1,75-1,83 (m, 1H.
: 22 412,8 H RMN (300 MHz, CDsOD): 5 7,56 (m, 1H), 7,18-7,40 (m, 7H), 6,91-6,99 (m, 3H), 3,89-3,95 (m, 1H), 3,53-3,56 (m, 2H), 3,28-3,34 (m, 2H), 2,00-2,27 (m, 3H), 1,76-1,83 (m, 1H 375,0 H RMN (300 MHz, CDsOD): 5 7,23-7,44 (m, 6H), 6,93-7,10 (m, 6H), 3,76-3,88 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,44-3,48 (m, 2H), . 3,14-3,18 (m, 2H), 2,25-2,32 (m, 2H), 1,70-1,84 (m, 2H . Exemplo 7 fa LiAIH Ho H;C-N á & MenHOMe.HCI — Hal ELO A NoBoc DIEA st N-Boc ea. Fº HU Fº osNKHSO, F" 7a DMF 7b Te A. Éster terc-butílico de ácido (28,AR)-4-fluoro-2-(metóxi- metilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (7b). HBTU (12,3 g, 32,3 mmol) foi adicionado em porções a uma solução do composto 7a (6,26 g, 26,9 mmol), cloridrato de N, O-dimetilidroxilamina (3,15 g, 32,3 mmol), e DIEA (5,62 mL, 4,17 g, 32,3 mmol) em 60 mL de DMF a 0ºC. Após 15 min, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada 16 h a 20ºC. EtOAc (200 mL) e NH.CI aquoso saturado (100 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO; aquoso saturado (100 mL), e salmoura (100 mL), e seca com MgSO,. A solução foi concentrada para fornecer 7,7 g de óleo branco-sujo que foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO2), eluindo com 10% MeOH/CH2CLk, para produzir o composto 7b (5,47 g, 74% de rendimento). TH-NMR (DMSO-ds): 5 5,29 (1H, dt), 4,70 (1H, dd), 3,50 (2H, m), 3,13 (3H, s), 2,69 (3H, s),2,00 (2H, m), 1,34 (9H, s). B.
Éster terc-butílio de ácido (28,4R)4-flúor-2- formilpirrolidina-1-carboxílico (7c). Uma solução à 1M de LIAIH4 em EtçO (19,2 mL, 19,2 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução do composto 7b (3,54 g, 12,8 mmol) em 10 mL de ELO a 0ºC.
A mistura foi agitada durante 1,5 h a 20ºC. 10 mL de KHSO, aquoso saturado 0,5 N foram adicionados, seguidos de 25 mL de Et7O.
A camada orgânica foi separada e lavada com NaOH 1N aquoso para decompor o complexo de v.
A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4, e concentrada para fornecer o - composto 7c como um óleo (1,33 g, 48% de rendimento). ?H-NMR (DMSO- ds): 5 9,45 (1H, s)5,10 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,50 (2H, m), 2,20 (2H, m), Ú 1,48 (9H, s). —Exemplo8 : Br de. : De é Son SÁ po “seo G nos " & o e oO oe nois À AD EEE om DEE cl Nos da os À = microondas mel NBoc Ps TFA, CHzCh HN o prove Os composto 24 A.
Éster terc-butílico de ácido (28,4R)-2-([4-bromo-2-(4- metoxifenóxi)-fenilamino]-metil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxílico — (8a). Uma mistura do composto 1d (1,18 g, 4,0 mmol), composto 7c (1,33 g, 6,1 mmol), e 5 gotas de HOAc em 10 mL de DCE foi agitada durante 5 minutos a20ºC.
NaBH(OAc); (2,54 g, 12 mmol) foi adicionado em porções ao longo de um período de 5 min e a mistura foi agitada a 20ºC durante 20 h.
NH,CI aquoso saturado (25 mL) foi adicionado à mistura em agitação, seguido de
100 mL de CH2Cl; e 10 mL de água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com 50 mL de CH;Cb. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas para fornecer 2 g do produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia em coluna rápida (SiO>), eluindo com um gradiente de hexanos-EtOAc, para produzir o composto 8a (0,496 g, 25% de rendimento). MS: m/z 495,0/497,0 (M + H)*. B. Éster terc-butílico de ácido (28,4R)-24[4-(5-cianopiridin-3- 11)-2-(4-metoxifenóxi)-fenilamino]-metil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxílico (8c). Uma mistura do composto 8a (0,124 g, 0,30 mmol), composto 8b (0,096g, 0,65 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,055 g, 0,075 mmol), Cs2CO; (0,244 9, 0,75 mmol), 0,25 mL de EtOH, e 1 mL de dioxano foi irradiada em um reator . de micro-ondas a 140ºC durante 15 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com 100 mL de EtOAc. O filtrado foi lavado com K2CO;3 : aquoso saturado, seco com NasSO, e carvão ativado, e concentrado para fornecer 0,32 g do resíduo bruto contendo o composto 8c. C. Composto 24: (28,4R)-5-[4-[(4-Fluoropirrolidin-2-ilmetila)- ! amino]-3-(4-metoxifenóxi)-fenil]-nicotinonitrila. TFA (5 mL) foi adicionado : por gotejamento a uma solução do resíduo da etapa b acima em 10 mL de CH2Cb. A mistura foi agitada durante 4 h a 20ºC e foi, então, evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 24 como um sal de TFA (0,058 9, 36% de rendimento para 2 etapas). 'H RMN (300 MHz, CD;OD): 8,76 (1H, d), 8,63 (1H, d), 8,14 (1H, d), 7,31 (1H, dd), 6,98-6,82 (6H, m), 5,37 (1H, d), 4,12 (1H, m), 3,65-3,40 (5H, m), 2,50 (1H, m), 1,95 (1H, m); MS: m/2 419,1 (M+H)*. Seguindo o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 8 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam- se os seguintes compostos da presente invenção: ag rr =
TE 7 424,3 H RMN (400-MHz, CDC): 5 8,44 (s 1H); 8,33 (s, O e 2H); 3,8 (s, 6H); 3,4 (m, 1H); 255 (m, 2H); 2,24-2,01 im, 2H); 1,24 (m, 1H
28 408,3 H RMN (400-MHz, CDCL): 5 8,7 (s, 1H); 8,5 (m, 2H);
FTA 3,7 (m, 3H); 3,5 (m, 1H);2,85 (m, 3H); 2,56 (s, 3H Exemplo 9
O O - BONE iOS CD? nºs Ls o Y-on EtOH, dioxane Eos. AXIS, N-Boc N-Boc ef 9a mos fo, TFA, CH3Ch NH && composto 29 - A. Éster ferc-butílico de ácido 2-(S)-([3-(4-carbamoil-fenóxi)- bifenil-4-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (9a). NaOH aquoso a : 20% (0,5 mL) e HO; aquoso a 30% (0,4 mL) foram adicionados a uma —soluçãodo composto 6f (0,040 g, 0,085 mmol) em 1,5 mL de EtOH e 1,5 mL de dioxano. A mistura foi aquecida a 60ºC durante 2 dias. A mistura de reação foi extraída com EtOAc, seca com MgSO,, e concentrada para resultar no composto 9a. MS: m/z 488,3 (M + H)*. B. Composto 29: (S)-4f4-[(Pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-bifenil- 3lóxil-benzamida. Uma mistura do composto 9a, TFA, e CHz2CI foi agitada a 20ºC durante 2 h. Após concentração, o resíduo foi dissolvido em CH;CN e purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 29 como um sal de TFA (0,015 g, 29% de rendimento para 2 etapas). *H RMN (300 MHz, CD3;OD): 5 7,87-7,89 (m, 2H), 7,33-7,49 (m, 5H), 7,18-7,19 (m, 2H), 7,00-7,06 (m, 3H), 3,84-3,95 (m, 1H), 3,44-3,57 (m, 2H), 3,28-3,35 (m, 2H), 1,98-2,28 (m, 3H), 1,72-1,82 (m, 1H); MS: m/z 387,9 (M+H)*, Seguindo o procedimento descrito acima para o Exemplo 9 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, preparou-se o seguinte composto da presente invenção: composto MS (ER TRI 387,9 H RMN (300 MHz, CDsOD): 5 7,55-7,58 (m, 1H), 7,31-7,49 (m, 7H), 7,14-7,23 (m, 3H), 6,98-7,00 (m, 1H), 3,85-3,96 im, 3H), 1,73-1,84 (m, 1H Exemplo 10 O — <>) 20% aq NaOH <>? ou ão.
Nº Ao, MeoH ds.
Ds, : NºBos 19a NB 10h : O TFA, CHZOL CC? So - H AMA o o composto 31 | A.
Éster ferc-butílico de ácido 2-(S)([3-(4-metoxicarbonil- fenóxi)-bifenil4-ilamino]-metil)-pirrolidina-t-carboxílico (10a). o composto 10a foi preparado de acordo com o método usado para preparar o composto 6f descrito no Exemplo 6 acima, substituindo-se o composto 6c por 4-hidroxibenzoato de metila.
MS: m/z 503,2 (M + H)*. B.
Éster ferc-butílico de ácido 2-(S)-([3-(4-carbóxi-fenóxi)- bifenil4-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (10b). Uma mistura do composto 10a (0,034 g, 0,068 mmol), NaOH aquoso a 20%, e MeOH foi agitada a 20ºC durante 20 h.
Após evaporação do MeOH, a fase aquosa foi acidificada e extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em NasSO;,, e concentrada para resultar no composto 10b (0,032 g,95% de rendimento). MS: m/z 489,2 (M + H)*. C.
Composto 31: Ácido (S)-4-[4-[(pirrolidin-2-ilmetil)-amino]- bifenil-3-ilóxi<)-benzoico.
Uma mistura do composto 10b (0,032 g, 0,065 mmol), TFA, e CH2Cb foi agitada a 20ºC durante 2 h. Após concentração, o resíduo foi dissolvido em CH3;CN e purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 31 como um sal de TFA (0,019 g, 47% de rendimento), 1H RMN (300 MHz, CD;OD): õ 7,98-8,13 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,32- 7,37 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 2H), 6,99-7,05 (m, 3H), 3,83-3,96 (m, 1H), 3,42- 3,58 (m, 2H), 3,25-3,30 (m, 2H), 1,95-2,28 (m, 3H), 1,70-1,83 (m, 1H): MS: m/z 389,0 (M + HY*. Seguindo o procedimento descrito acima para o Exemplo 10 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, preparou-se o seguinte composto da presente invenção: . [Composto TMS MFA ER US H RMN (300 MHz, CD;OD): 5 7,/4-7,79 (m, 1H), 7,61-7,62 (m, 1H), 7,14-7,48 (m, 9H), 6,97-7,00 (m, 389,0 Mm, 2H), 1,99-2,22 (m, 3H), 1,73-1,80 (m, 1H) BR Exemplo 11 BR * HNEt, ” $? oH > 2 NEt? Ee AIXA, POP, Host E ÁXIA, NB qo N-Boc 41a
O TFA, CH3Cla CC? nEv e o NH composto 33 A. Éster ferc-butílico de ácido 2-(S)([3-(4-dietilcarbamoil- fenóxi)-bifenil-4-lamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico — (119). — Uma mistura do composto 10b (0,021 g, 0,043 mmol), composto 1j (0,0094 g, 0,0013 mL, 0,129 mmol), PyBOP (0,045 g, 0,086 mmol), HOBt (0,0087 g, 0,085 mmol), DIEA (0,011 g, 0,015 mL, 0,086 mmol), e 1 mL de DMF foi agitada a 20ºC durante 3 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com
EtOAc. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com HCl IN aquoso, NaHCO; aquoso saturado, e salmoura e foi seca com MgSO,. A evaporação do solvente e purificação por HPLC de fase reversa forneceram o composto 11a. MS: m/z 544,3 (M + H)*.
B. Composto 33: (S)-N,N-Dietil-4-(4-[(pirrolidin-2-ilmetil)- amino]-bifenil-3-ilóxi)-benzamida. Uma mistura do composto 11a, TFA, e CH2Cb foi agitada a 20ºC durante 2 h. Após concentração, o resíduo foi dissolvido em CH;CN e purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 33 como um sal de TFA (0,016 9, 55% de rendimento para 2 etapas). 'H RMN (300 MHz, CD;OD): 5 7,32-7,50 (m, 7H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 6,98-7,01 (m, 1H), 3,87-3,91 (m, 1H), 3,44- . 3,56 (m, 4H), 3,26-3,35 (m, 4H), 2,02-2,23 (m, 3H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,09- 1,28 (m, 6H); MS: m/z 444,0 (M + H)*. À Seguindo o procedimento descrito acima para o Exemplo 11 e —substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, preparou-se o seguinte composto da presente invenção: : Fampoasto ES ME PERA H RMN (300 MHz, CD;OD): 3 7,31-7,48 (m, 6H), 6,88- 7,24 (m, 6H), 3,87-3,92 (m, 1H), 3,42-3,58 (m, 4H), 3,22- 3,32 (m, 4H), 2,19-2,25 (m, 1H), 2,01-2,08 (m, 2H), 1,73- 444,0 1,80 (m, 1H), 1,17-1,22 (m, 3H), 1,00-1,04 (m, 3H; Exemplo 12 Ff Q PretoHi > O 6a HAN pon TATA GS TE GO À (e-HexbP- O HN A“ prove HN DA pone NBoc 9d Meo. ome 126 122 O NºBoc NH composto 35 PA(OAc)ka, KsPO, THF, tolueno microondas A. Éster terc-butílico de ácido 2-(S)([3-(4-metoxifenóxi)- bifenil4-ilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (12b). Um vaso de reação em micro-ondas contendo uma mistura do composto 3d (0,070 9, 0,16 mmol), composto 6a (0,030 g, 0,24 mmol), Pd(OAc)2 (0,0034 g, 0,015 mmol), composto 12a (0,016 g, 0,039 mmol), e KsPO, (0,064 g, 0,30 mmol) foi descarregado e submetido a fluxo de nitrogênio três vezes.
Tolueno (0,5 mL) e THF (0,3 mL) foram adicionados e a mistura foi irradiada em um reator de micro-ondas a 160ºC durante 30 min.
A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado foi purificado por CCF preparativa para resultar no composto 12b (0,050 g, 66% de rendimento). MS: m/z 475,2 (M + H)*. B.
Composto 35: (S)[3-(4-Metoxifenóxi)-bifenil-4-il]-pirro- lidin-2-ilmetilamina.
Uma mistura do composto 12b (0,050 g, 0,11 mmol), TFA, e CH2Cl, foi agitada a 20ºC durante 1 h.
Após concentração, o resíduo foi dissolvido em CH;CN e purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 35 como um sal de TFA (0,0063 g, 9% de rendimento). . ?H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 6,68-7,50 (m, 12H), 4,08-4,14 (m, 1H), 3,78- 3,83 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,56-3,61 (m, 1H), 3,32-3,41 (m, 2H), 2,00-2,27 ' (m, 3H), 1,77-1,88 (m, 1H); MS: m/z 375,1 (M + H)*. Exemplo 13 -. Ne a SS ' HH DA Dome —E— Cs mrn—— Cd À “e HN DA Dome HN o <? OMe Nºsoc 1 Meo. ove ÁS 120 ÁS 122 -Boc NH composto 36 PRE lluéno * microondas A.
Éster terc-butílico de ácido 2-(S)([2-(4-metoxifenóxi)-4- naftalen-2-ilfenilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico — (13b). Uma mistura do composto 1f (0,14 9, 0,30 mmol), composto 13a (0,077 9, 0,45 mmol), Pda(dba); (0,0011 g, 0,012 mmol), composto 12a (0,010 g, 0,024 mmol), KsPO, (0,13 g, 0,680 mmol), e 0,8 mL de tolueno foi irradiada em um reator de micro-ondas a 160ºC durante 30 min.
A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado foi purificado por CCF preparativa para resultar no composto 13b.
MS: m/z 425,2 (M - BocY.
B.
Composto 36: (S)-[2-(4-Metoxifenóxi)-4-naftalen-2-ilfenil]- pirrolidin-Z-ilmetilamina.
Uma mistura do composto 13b, TFA, e CH2CI, foi agitada a 20ºC durante 1,5 h.
Após concentração, o resíduo foi dissolvido em CH;CN e purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 36 como um sal de TFA (0,0084 g, 3% de rendimento para 2 etapas). *H RMN (300 MHz, CDC): 5 7,78-7,81 (m, 4H), 7,32-7,55 (m, 4H), 7,11(m,1H),6,83-6,99 (m, 5H), 3,84-3,95 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,50-3,70 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 1,98-2,23 (m, 3H), 1,73-1,83 (m, 1H); MS: m/z 425,0 (M + H.
Seguindo o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 13 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam- se os seguintes compostos da presente invenção: IM + H)* 37 424,9 | TH RMN (300 MHz, CDC): 5 7,75-7,92 (m, 3H), 7,28-7,47 (m, , 4H), 7,09-7,25 (m, 1H), 6,68-6,78 (m, 6H), 3,84-3,95 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,53-3,67 (m, 2H), 3,18-3,26 (m, 2H), 1,79-2,23 im, 4H). 375,96 [1H RMN (300 MHz, CDCI;): 5 8,44-8,47 (m, 2H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 1H), 6,75-6,91 (m, 6H), 3,74-4,10 (m, . 5H), 3,34-3,61 (m, 3H), 2,13-2,30 (m, 3H), 1,84-1,93 (m, 1H). 375,9 | 1H RMN (300 MHz, CDCIs): 5 8,59-8,69 (m, 2H), 8,14-8,17 (m, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 6,83 (s, 4H), .: 6,68-6,75 (m, 2H), 3,97-4,09 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,30-3,70 im, 4H), 2,07-2,28 (m, 3H), 1,84-1,88 (m, 1H). 365,0 | 1H RMN (300 MHz, CDC): 5 6,50-7,54 (m, 10H), 4,024,18 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74-3,79 (m, 1H), 3,26-3,58 (m, 3H), 2,02-2,26 (m, 3H), 1,79-1,84 (m, 1H). 380,9 | 1H RMN (300 MHz, CDCI;): 5 7,17-7,30 (m, 4H), 6,77-6,968 (m, 6H), 3,82-3,94 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,43-3,63 (m, 2H), 3,14-3,26 (m, 2H), 1,94-21,9 (m, 3H), 1,70-1,82 (m, 1H). E ERRO COCO OO aa mp sa a TE EOOEOOOOOEO kOEEOOOCOOOOOOOUUOOO Exemplo 14 E é 7 12N HC! + — H o Y-ove MeCH NH o Non H o done N-Boc NH NH 142 composto 45 composto 39 A.
Éster terc-butílio de ácido 24[2-(4-metoxifenóxi)-4- piridin-3-ilfenilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (14a). O composto
14a foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 13 acima, substituindo-se o composto 13a por ácido piridina-3-borônico.
MS: m/z 476,3 (M+HY.
B.
Composto 45: (S)-4-(5-Piridin-3-il-2-[(pirrolidin-2-ilmetil)- amino]l-fenóxi)-fenol.
Uma mistura do composto 14a (0,18 9, 0,38 mmol),2 mL de HCI concentrado (12 N), e 2 mL de MeOH foi agitada a 20ºC durante 3 h.
Após concentração, o resíduo foi purificado por CCF preparativa, eluindo com MeOH:CH2Chl.
O produto foi colocado em MeOH, filtrado, e concentrado para fornecer um sólido amarelo, Este material foi neutralizado com NaHCO; aquoso saturado e extraído em EtOAc.
A fase orgânica foi lavada com água, concentrada para um pequeno volume, filtrada através de - um disco com filtro de 0,4 um, e acidificada com HCI 2N aquoso.
O EtOAc foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em água, filtrado, e liofilizado.
O í material resultante foi purificado por HPLC de fase reversa.
As frações contendo o composto 39 foram concentradas, neutralizadas com NaHCO; aquoso saturado, e extraída com EtOAc.
A fase orgânica foi lavada com S água e concentrada; o resíduo foi dissolvido em HCI aquoso diluído, filtrada, . e liofilizada para fornecer o composto 39 como um sal de HCI (0,195 g,). As frações contendo o composto 45 foram concentradas e liofiizadas para fornecero composto 45 como um sal de TFA (0,013 g). MS: m/z 362,2 (M + HH.
Exemplo 15 ou MeOH ON eb Cos ON 152 Me Hal 156 (prove A e 15c lhe & K2CO;, n-BuOH O Db poe Ho Cpda4s
A. 3-(4-Metoxifenóxi)-d4-nitrobifenila (15a)) O composto 6b (0,22 g, 1,0 mmol), o composto 1b (0,19 g, 1,5 mmol), Cs2COs (0,98 9, 3,0 mmol), e 4 mL de DMF foram aquecidos com agitação a 120ºC durante 3 h.
A mistura de reação foi vertida sobre água gelada e o sólido resultante foi coletado por filtração.
O sólido foi dissolvido em EtOAc e seco com NazSOa,. Após remoção de solvente, o composto 15a foi isolado como um óleo marrom, que foi usado sem purificação adicional (0,45 9, -140% de rendimento). *H RMN (300 MHz, CDCI;3): 5 8,02 (m, 1H), 7,32-7,47 (m, 6H), 7,06-7,10 (m, 3H), 6,91-6,94 (m, 2H), 3,82 (s, 3H). B. 3-(4-Metoxifenóxi)-bifenil-4-ilamina (15b). Uma mistura do composto 15a(-1,0 mmol) e 10% de paládio em carbono em MeOH foi - agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (234,4 kPa (34 psi)) a 20ºC durante 3 h.
O catalisador foi filtrado e o solvente foi removido por D evaporação para resultar no composto 15b como um óleo marrom que foi usado sem purificação adicional (0,33 9, 113% de rendimento). MS: m/z 292,2 (M+ HJ. | C.
Composto 46: 1-[3-(4-Metoxifenóxi)bifenil-4-il]piperazina. . Uma mistura do composto 15b (0,16 g, 0,55 mmol), cloreto de bis-(2- cloroetil)amônio (composto 15c, 0,10 g, 0,55 mmol), K2CO3z (0,038 g, 0,275mmol)e2 mL de n-butanol foi aquecida em refluxo durante 42 h.
Após resfriamento até a temperatura ambiente, salmoura foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi seca com MgSO, e concentrada para fornecer um resíduo cru que foi foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 46 como um sal de TFA. *H RMN (300 MHz, CD;OD): 5 7,47-7,50 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 3H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 6,92-6,94 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,35-3,39 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 4H),; MS: m/z 360,9 (M + H)*. Exemplo 16
O O GS seo “ D( )-ome HOAc, CHÓCN a O X-ove AN composto 46 Md composto a7 Composto 47: 1-[3-(4-Metoxifenóxi)bifenil-4-i1]-4- metilpiperazina.
A uma solução em agitação do composto 46 (0,090 9, 0,25 mmol) e 37% de formaldeído aquoso (0,5 mL) em 0,5 mL de acetonitrila, adicionou-se cianoboroidreto de sódio (0,06 9, 0,9 mmol) e 0,5 mLde ácido acético.
A mistura resultante foi agitada a 20ºC durante 3 h, e, então, foi paralisada pela adição de NaHCO;s aquoso saturado.
O solvente ' foi removido por evaporação e o resíduo aquoso foi extraído com EtOAc.
À - camada orgânica foi lavada sucessivamente com NaOH 1N aquoso, HCI IN aquoso, e salmoura, seca com NaçsSO,, e concentrada.
O resíduo cru resultante foi purificado por HPLC de fase reversa para fomecer o > composto 47 como um sal de TFA. 'H RMN (300 MHz, CD;OD): õ 7,16- 7,48 (m, 7H), 7,09 (m, 1H), 6,92 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,588-3,72 (m, 2H), ' 3,52-3,55 (m, 2H), 3,07-3,13 (m, 4H), 2,90 (s, 3H); MS: m/z 374,9 (M + H)*. Exemplo 17 Br N HaN oH ZM(CNL a HoNOH.HC! & H (prove — HN bÇ Dove “NeHcOs HN <( p-ome |-Boc A DoMF ess 17a For ess 17b microondas o [) mo mo cor O TFA, CHXClo o ' che À º > one ns A Dove N-Boc 176 À composto 48 A.
Éster terc-butíilio de ácido 24S)([4-ciano-2-(4- metoxifenóxi)-fenilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (17a). Uma mistura do composto 1f (0,13 g, 0,30 mmol), cianeto de zinco (II) (0,036 mmol, 0,30 mmol), e PA(PPh3) 4 (0,017 g, 0,015 mmol) em 1,2 mL de DMF foi irradiada em um reator de micro-ondas a 160ºC durante 6 min. O resíduo foi purificado por CCF preparativa, eluindo com 1:1 EtOAc:hexanos, para resultar no composto 17a (0,080 g, 63% de rendimento). MS: m/z 426,2 (M + HH.
B Éster ferc-butilio de ácido —2(S)H[[4N- hidroxicarbamimidoil)-2-(4-metoxifenóxi)-fenilamino]-metil)-pirrolidina- 1-carboxílico (17b). Cloridrato de hidroxilamina (0,023 g, 0,832 mmol), NaHCO; (0,040 g, 0,48 mmol), e 0,2 mL de água foram agitados até terminar a emissão de CO>. Uma suspensão do composto 17a (0,069 g, 0,16 mmol) - em 0,5 mL de EtOH foi adicionada. A mistura foi irradiada em um reator de micro-ondas a 160ºC durante 16 min. Após evaporação do solvente, o h resíduo foi dissolvido em EtOAc e purificado por CCF preparativa, eluindo com EtOAc:hexanos 1:1, para resultar no composto 17b (0,038 g, 52% de rendimento). MS: m/z 459,3 (M + H)*. E C. Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-([2-(4-metoxifenóxi)-4-(5- ” o0x0-4,5-di-hidro-[1,2,4]Joxadiazo|-3-il)-fenilaminoJ-metil)-pirrolidina-1- carboxílico (17c). DBU (0,071 g, 0,089 mL, 0,464 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação do composto 17b (0,053 g, 0,116 mmol) e 1,1”- carbonildiimidazol (0,021 g, 0,128 mmol) em 1 mL de CH3;CN. A mistura foi agitada na presença de N, durante 2 dias e foi, então, purificada por filtração através de uma coluna de extração em fase sólida (SPE). Evaporação do solvente gerou o composto 17c. MS: m/z 483,2 (M+H)*. D. Composto 48: (S)-343-(4-Metoxifenóxi)4-[(pirrolidin-2- ilmetil)-amino]-fenil)-4H-[1,2,4]Joxadiazol-5-ona. Uma mistura do composto 17c (0,048 g, 0,099 mmol), TFA, e CH2Ck foi agitada a 20ºC durante 4 h. Após concentração, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 48 como um sal de TFA (0,018 g, 30% de rendimento). 'HRMN (300 MHz, CD;OD): 5 7,39 (d, 1H), 6,92-7,07 (m, 6H), 3,88-3,98 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53-3,60 (m, 2H) 3,30-3,33 (m, 2H), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 2H), 1,75-1,88 (m, 1H); MS: m/z 383,1 (M + H)*.
Exemplo 18 o dote dos: À
A no ED ão A prove + à (pone DOE N-Boc 18a N-Boc 1 HOB,, 186 e
N Pam : n se b( prove me DA Dome Que 18 Cm composto 49 7 A. Éster terc-butílio de ácido 24S)-(([4-bromo-2(4- metoxifenóxi)-fenil]-etilamino)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (18a). Uma mistura do composto 1d (11,8 g, 40 mmol) e do composto 1e em 5 mL “5 deHOAce60 mL de 1,2-dicloroetano foi agitada durante 1 h a 20ºC. . NaBH(OAc); foi adicionado em porções ao longo de um período de 15 min, e a mistura foi deixada em agitação a 20ºC durante 2 1/2 dias. KCO; aquoso saturado (200 mL) foi adicionado lentamente, seguido de CH2Cl2 (500 mL). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CHzCl (2x200 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas com MgSO,, tratadas com carvão ativado, filtradas em Celite, e evaporadas para produzir 26,9 g de um óleo marrom escuro. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna rápida (SiO2), eluindo com um gradiente de hexanos-EtOAc para produzir o composto 1f (6,93 9, 36% de rendimento) e ocomposto 18a (6,63 g, 33% de rendimento). MS: m/z 505,1/507,1 (M + H)*. B. Éster terc-butílico de ácido 2-(S)-(fetil-[2-(4-metoxifenóxi)- 4-piridin-3-ilfenil]-amino)-metil)-pirrolidina-1-carboxílico — (180) — Uma mistura do composto 18a (0,51 g, 1 mmol), composto 18b (0,307 g, 2,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,183 g, 0,25 mmol), Cs2CO;3 (0,977 9, 3,0 mmol), 0,5mL of EtOH, e 2,5 mL de dioxano foi irradiada em um reator de micro-
ondas a 140ºC durante 15 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com 100 mL de EtOAc. O filtrado foi lavado com 30 mL of K2CO; aquoso saturado, seco com NazSO, e carvão ativado, e concentrado para fornecer 0,36 g do resíduo bruto contendo o composto 18c. C. Composto 49: (S)-Etil-[2-(4-metoxifenóxi)-4-piridin-3-1l- fenil]-pirrolidin-2-ilmetilamina. TFA (5 mL) foi adicionado por gotejamento a uma solução do resíduo da etapa b acima em 10 mL de CH2CL. A mistura foi agitada durante 4 h a 20ºC e foi, então, evaporada. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de CH2Clz e lavado com 20 mL de NaOH 1N aquoso. A camada orgânica foi submetida a secagem com Na2zSO, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa. As frações - contendo o produto desejado foram concentradas, dissolvidas em 100 mL de CH2Cl2, e lavadas com 10 mL de NaOH 1N aquoso. A camada orgânica foi í seca com NazSO,, concentrada e redissolvida em CH2Cl, tratada com 6 mL de HCI IN em EtO, e evaporada para fornecer um sólido levemente amarelo, o composto 49, como um sal de HCI (0,130 g, 27% de rendimento para 2 etapas). *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 9,64 (1H, s, amplo), 9,20 (1H, . d), 8,93, 1H, s, amplo), 8,84 (1H, d), 8,78 (1H, d), 8,07 (1H, dd), 7. 71 (1H, dd), 7,46 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,00 (4H, m), 3,79 (3H, s), 3,7-3,1 (7H, m), 2,0-1,75(3H,m), 1,55 (1H, m), 1,02 (3H, t); MS: m/2 404,2 (M + H)*. Seguindo o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 18 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam- se os seguintes compostos da presente invenção:
BR
MEP E (429,1 Exemplo19
O é O Dove F
A OR ON E IN V ag, NaOH ON OA prove O2N O Dome 19a 19b 190 10% PA-C So O one
FOH HoN br“ )-ome For 19d & o -OMe o OMe o de do SO e TFA, CH2Cb . NaBH(OAO)s HN A pone TT EN OX Dome HOAc DCE Que 196 ds composto 53 . A. 2,4-Bis-(4-metoxifenóxi)-nitrobenzeno (19b). Uma solução de 2,4-difluoronitrobenzeno (composto 19a, 0,5 g, 3,1 mmol) em 15 mL de . acetona foi adicionada a uma mistura do composto 1b (0,86 g, 6,9 mmol) e 6,9 mL de NaOH 1N aquoso em 5 mL de acetona. A mistura foi aquecida a — 55ºC durante 3 dias e, então, a 80ºC durante 5 h. A mistura de reação foi concentrada para remover a acetona e o resíduo foi aplicado a uma coluna de extração em fase sólida (SPE) de 10 mL. Eluição com CH2CkI e concentração do eluente geraram 1,5 g de uma mistura 1:4 do composto 19c e do composto 19b, que foi usada sem purificação adicional. MS: m/z 368 (M +HY. B. 2,4-Bis-(4-metoxifenóxi)-anilina (19d). A mistura contendo os compostos 19b e 19c preparada na etapa A foi combinada com 50 mg de 10% Pd-C em 50 mL de EtOH/EtOAc e agitada a 20ºC sob uma atmosfera de hidrogênio (101,4 kPa (14,7 psi)) durante 17 h. A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada. O resíduo foi colocado em MeOH, filtrado através de um disco com filtro de 0,4 um, e concentrado para resultar no composto 19d. MS: m/z 338,1 (M + H)*.
C. Éster terc-butilio de ácido (S)-24[2,4-bis(4- metoxifenóxi)-fenilamino]-metil)-pirrolidina-1-carboxílico (196). Uma mistura do composto 19d (0,051 g, 0,15 mmol), composto 1e (0,033 g, 0,31 mL, 0,17 mmol), HOAc (0,017 mL, 0,3 mmol), e 0,4 mL. de DCE foi agitada a 20ºC durante 2,5 h. NaBH(OAc);s (0,089 g, 0,42 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 20ºC durante 20 h. A mistura de reação foi purificada com o uso de uma coluna de SPE de 1 mL, eluindo com CH2Clz, para resultar no composto 19e€. D. Composto 53: (S)-[2,4-Bis-(4-metoxifenóxi)-fenil]-pirro- lidin-2-ilmetilamina. O composto 19e foi dissolvido em 50% de TFA/CH2CI2 e agitada a 20ºC durante 45 min. Após a concentração, o resíduo foi - purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 53 como um sal de TFA (0,082 g, 84% de rendimento). MS: m/z 421,2 (M + HJ)”. : Seguindo o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 196 substituindo-se os reagentes, materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam- se os seguintes compostos da presente invenção: . BE a | 55 411,1
ENC BR fass2 Exemplo 20 Bor o Dom He "Ro So ST" to 202 o TeBmoAa HAN OQ Dome * Bom bt pome HN O prove HOAc é He 19d por M-Bos 205 No, 200 HC Bom MS
TFA, eo TFA, or SO Dom nº 9 Dove +? " Ro e Ss cpd6s eo Hi-e, CPd64 A. fÉster terc-butílico de ácido 2-[2,4-bis-(4-metoxifenóxi)- fenilamino]-etil)-metilcarbâmico (20b); e éster ferc-butílico de ácido (2- 1[2,4-bis-(4-metoxifenóxi)-fenil]-[2-(terc-butoxicarbonilmetilamino)-etil]- amino)-etil)-metilcarbâmico (20c) HOAc (0,034 mL, 0,59 mmol) e ' NaBH(OAc)s (0,175 g, 0,83 mmol) foram adicionados a uma solução do . composto 19d (0,102 g, 0,30 mmol) e do composto 20a (0,112 g, 0,32 mL, 0,17 mmol) em DCE e a mistura foi agitada a 20ºC durante 18 h. Água (0,2 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi purificada usando uma .- 10 colunade SPE de 3 mL, eluindo com CH2Cb, para fornecer uma mistura do composto 20b e do composto 20c.
' B. Composto 63: N-[2,4-Bis-(4-metoxifenóxi)-fenil]-N'-me- tiletano-1,2-diamina; e Composto 64: N-12,4-Bis-f4-metoxifenóxi)-fenilT- N'-metil-N-(2-metilaminoetil)-etano-1,2-diamina.
A mistura do composto 20b e do composto 20c preparada na etapa A foi dissolvida em TFA/CH2Cb e agitada a 20ºC. Após concentração, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 63 (0,139 g, 62% de rendimento) e o composto 64 (0,013 g, 5,6% de rendimento), cada um deles como um sal de TFA. Composto 63: MS: m/z 395,2(M+H). Composto 64: MS: m/2 452,3 (M + H)*., Seguindo o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 20 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam- se os seguintes compostos da presente invenção: BB ao BR area
Os compostos 1 a 64 de fórmula (1) na tabela abaixo foram sintetizados usando os procedimentos descritos acima. YR, RN OR? Ra Fórmula (1) Tabela 1
O A ho . B p-(a-metoxifenita) UU etila E pteametoxfenta) Ela — TU imatontens — TU Edenia O ea O Ametoxtenia — E pista e —pmetoítena OSSO fenila| Bo UN Nxdietilamino carbonila — Juma ligação —fenita O) gde amino carbonta — —umatgação Emsledtera ———— BO feita umaligação Hcianofenila o Tenta O umaligação fenila no fenita ma ligação — B-meióxileniia 6 era hmaligação fluorofenita ===>>> 0) era OO amaigação TiRrifinoro metoxffenita Bm ren rr himaligação Pedicorofenila ===> | 1 ea OO ima fasção limetoxitania — OUTO BT feita bmaligação B-metoxi carbonilfenila a ea maligação padiclorofenta ===>) p5 — -fuoropiidinaia == bmafigação (A-metoxifenita — ==>) BB -metilto-piidin-3-ila = umaligação A-metoxifenita ===) Br -metióxipiidinaita == —uimaligação (metoxifenla ===>>>) pe — metipiráit-âiia = hmafigação (A-metoxifenita ==> |
ALA arbonilfenita
DEE arbonilfenila BE ea bmaligação (carbóxifenta ==> | Br en O uimaligação Bearbóxifenta — ——— | E pe ame] enila ER pes ie] fenila
Bm ho Be araenata O rmaligação femetoxifenia ===> | Br haftalenta O lmaligação f-metoxiffenlta ==> | BE pirdinaaa hmaligação fmetoxifenijta — => Bo furanaila O hmaligação femetoxifeniilta ===>>> | E brmidnsila — --- — umaligação femetoxifenta === | espe ms e
Hiazol-3-ila
. 63 femetoxifenita O metoxfenita =| Ba emetoxifeniia O lmetoxfenita === | ' 5 femetoxifenia O metoxifenita ==> | 66 emetorfena o metoxifenita ==> | Br feemetoxifeniia O kmetoxífenila ==> | BB emetoxifenia O metoxifenila ===") 69 femetoxifeniia O metoxfenila ===> | 1] Bo emetoxfentia o metoxifenila =) BE femetoxifenita O Mrmetoxifenila === | Ba fametoxáfenta O emetoxifenila =) ' 63 farmetoxifenita O e metoxifenilta ==)
Continuação ma o me eme O) cc ru bitroldin2giimetia —— | nuas pirolidinaáimena = | gun SS bitrolidin2imettla =——=—=) pg rr 68 pirolidingimeita === gu cas piroldinailmetla ==) 268 pirolidin2ilmetila ==) A us as ——— piroldina2iimetita ——=— ur as pimolidin2ilmetita —— | as pirolidin2ilmetta ——=— | ig vv himolidin2giimetia =——— | a as piroldingimetta =——=— | vv hirolidin2itmetita ——— | a uv as pimolidinagilmetta =——=— | Pg 28 — pimolidinaimetla ==) Pg ur RS pimolidinaimetta —— ag RS pirolidin2ilmetlta == | as pirolidin2ilmetta ——— | a z hirolidinglmetta — |
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DS AA AD ELE 28 82 A AISNE 83 A ue birrolidin-2-il metila as birolidinzilmeta — =) ss pirolidinadinelia ECA Ss binolidinadimelia —— BB] mn 28 Nas Jbimoldinaiimeita =—— | - as pimolidinailmetta =——=— | no ne Pirrolidinoaimelia px. Le DO TREs OT pirolidinaitment —— Rs e metila 46 ee — EE Pe gin-1-ila as x 28 Ppirrotidin-2-i metila Ro etita C birolidinzimeta BE ga O birolidinailmetta =——— | Bea lbirolidin2ilmetla = | 2 eta E a birrolidin2ilmetla = | Bs irolidinaziimetita =—— | ECC Inu un acêmico — — biperidin--ila EIA Ou OO a hidrini-a(R)-aminonropita | ros endo/exo ila E A + neidnademera a NO O LL metila TE a aa ros endo/exo ita BI E | Fseemoo —pipeninoimeta o CIA jeros 19) etila
Exemplos Biológicos Ensaios in vitro Exemplo 1 Ensaio de ligação ao receptor delta opioide em formato de 24 poços em NG108-15 Métodos: As membranas celulares de NG108-15 foram compra- das junto à Applied Cell Sciences (Rockville, MD). 5 mg/mL de proteína da membrana foram suspensos em TRIS-HCI 10 mM pH 7,2, EDTA 2 mM, 10% de sacarose.
Com vários pulsos rápidos de um homogeneizador Polytron, cada frasco foi homogeneizado em 5 ml de tampão Tris 50 MM, pH 74. O homogenato foi diluído em tampão Tris 50 MM contendo MaCl; 5 MM até . 330 ug/ml! na solução de trabalho para uma concentração final de 133 ug/ poço.
Esta preparação de particulado foi usada para o ensaio de ligação ao ' receptor delta opióide em formato de 24 poços.
Após incubação com o ligante de peptídeo delta seletivo -0,2 nM ÉH] Naltrindol a 25ºC durante 2,5 h em uma placa de 24 poços com um ' volume total de 1 mL, os conteúdos da placa foram filtrados através de um - UniFilter24, GF/B.
Esta placa foi pré-embebida em 0,3% de PEI e filtrada por Harvester de 24 poços.
O UniFilter24 foi enxaguado três vezes com 2 mL de HEPES10mM (pH 7,4), e seco em um forno a 37ºC por 1,5 horas.
A cada Poço, adicionou-se 150 ul de Scinto (PerkinElmer, nº de catálogo 6013611). As placas foram então lidas em um equipamento TopCount.
Análise: Os dados do contador de cintilação foram usados para calcular o % de inibição em comparação à ligação ao controle (quando apenas uma única concentração do composto de ensaio foi avaliada) ou um valor de K; (quando uma faixa de concentrações foi testada). A ligação inespecífica (N.S.- Naloxona 1 mM) foi usada como o controle negativo, enquanto a Ligação Total (T.B.- apenas membrana e ligante) foi usada como o controle positivo.
Se uma concentração fosse rastreada, o % de inibição era calculado como (cpms de ligação total menos cpms do composto) dividido por (copoms de T.B. menos coms de N.S). Os % de inibição em triplicata foram medidos e registrados.
Se múltiplas concentrações fossem geradas, os valores eram analisados usando o programa de regressão não linear de um sítio, Prism, para determinar os valores de Ki.
Os valores inferiores e superiores são compartilhados globalmente.
Os valores dos K; em triplicata são, então, medidos e registrados.
Os dados obtidos são mostrados na tabela 2, abaixo.
Exemplo 2 Ensaio de ligação ao receptor delta opioide em cérebro de rato Procedimento: ratos Wistar machos (150 a 250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY, EUA) foram mortos por CO», e seus cérebros foram removidos e colocados imediatamente em tampão Tris HCl gelado (50 mM, pH 7,4). As porções anteriores do cérebro foram separadas do restante do .: cérebro por uma transeção coronal, começando dorsalmente nos colículos e passando ventralmente através da junção cérebro médio-pontina.
Após a : dissecção, os cérebros anteriores foram homogeneizados em tampão Tris em um homogeneizador de vidro com Teflon&. O homogenato foi diluído até uma concentração de 1 g de tecido do cérebro anterior por 80 mL de Tris e : centrifugado a 39.000 x g durante 10 minutos.
O pélete foi ressuspenso no mesmo volume de tampão Tris contendo 5 mM de MgCl2z com vários pulsos breves executados por homogeneizador Polytron.
Esta preparação de particulado foi usada para os ensaios de ligação ao receptor delta opióide.
Após incubação com o ligante de peptídeo delta seletivo -4 nM [LHIDPDPE ou 0,25 nM de FH] naltrindo! a 25ºC durante 2,5 h em uma placa de 96 poços com um volume total de 1 mL, os conteúdos da placa foram filtrados através de folhas de Wallac Filtermat B em um coletor Tomtec de 96 poços.
Os filttosforam enxaguados três vezes com 2 mL de HEPES 10 mM (pH 7/4), e secos em um forno micro-ondas de 650 W durante 1,75 min duas vezes.
A cada área da amostra, adicionou-se 2 x 50 ul de fluido de cintilação Betaplate Scin (LKB) e a radioatividade foi quantifcada em um contador por cintilação líquida LKB (Wallac) 1205 BetaPlate.
Análise: Os dados do contador de cintilação foram usados para calcular o % de inibição em comparação à ligação ao controle (quando apenas uma única concentração do composto de ensaio foi avaliada) ou um valor de K; (quando uma faixa de concentrações foi testada). O percentual de inibição foi calculado como: [(dpm total -ipm do composto de ensaio)/(dpm total -dpm inespecífica)])'100. Os valores de Kd e Ki foram calculados usando o programa de análise de dados GraphPad PRISM.
Os — dados obtidos são mostrados na tabela 2, abaixo.
Exemplo 3 Ensaio de ligação ao receptor opioide Mu em cérebro de rato Procedimento: ratos Wistar machos (150 a 250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY, EUA) foram mortos por CO», e seus cérebros foram removidos e colocados imediatamente em tampão Tris HCl gelado (50 mM, PH 7,4). As porções anteriores do cérebro foram separadas do restante do - cérebro por uma transeção coronal, começando dorsalmente nos colículos e passando ventralmente através da junção cérebro médio-pontina.
Após a : dissecção, os cérebros anteriores foram homogeneizados em tampão Tris em um homogeneizador de vidro com Teflon&O.
O homogenato foi diluído até uma concentração de 1 g de tecido do cérebro anterior por 80 mL de Tris e ] centrifugado a 39.000 x g durante 10 minutos.
O pélete foi ressuspenso no - mesmo volume de tampão Tris contendo 5 mM de MgCl2 com vários pulsos breves executados por homogeneizador Polytron.
Esta preparação de particulado foi usada para os ensaios de ligação ao receptor opióide Mu.
Após incubação com o ligante de peptídeo mu seletivo, -0,8 nM [FHIDAMGO a 25ºC durante 2,5 h em uma placa de 96 poços com um volume de ensaio total de 1 mL, os conteúdos da placa foram filtrados através de folhas de Wallac Filtermat B em um coletor Tomtec de 96 poços.
Os filtros foram —enxaguados três vezes com 2 mL de HEPES 10 mM (pH 7,4), e secos em : um forno micro-ondas de 650 W durante 1,75 min duas vezes.
A cada área da amostra, adicionou-se 2 X 40 ul de fluido de cintilação Betaplate Scin (LKB) e a radioatividade foi quantificada em um contador por cintilação líquida LKB (Wallac) 1205 BetaPlate.
Análise: Os dados do contador de cintilação foram usados para calcular o % de inibição em comparação à ligação ao controle (quando apenas uma única concentração do composto de ensaio foi avaliada) ou um valor de K; (quando uma faixa de concentrações foi testada). O percentual de inibição foi calculado como: [(dpm total -dpm do composto de ensaio)y/ (dpm total -dpm inespecífica))|* 100. Os valores de Kd e Ki foram calculados usando o programa de análise de dados GraphPad PRISM. Os dados —obtidossão mostrados na tabela 2, abaixo. Tabela 2. Dados da ligação aos receptores opioides Delta e Mu º tembrana celular de (ligante de DPDPE) [ligante de Nalirindole) (UM) 16108 (UM) KuM) (UM aaa a een ODAS o Bo89 UU E oe O pago TU E E a RIO O EO e aero ENO Ea od A PIO E nn BO CCCCCRROOOOOOOOO Po AB Bam . EE CCL poa E a o e ss ADISSADA o asas EO . uv aos boo Bo AA na a a CREROTR O RIO a RC E on RIR pe O) À a a OO ONDA: BO = pio Bs O O OR 192: Ho RL OO P,8869 FIO 2 6978 ST) Bs Lt pato pin
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As membranas foram mantidas a 4 a 8ºC.
Um ' volume de 1 mL das membranas foi adicionado a 10 mL de tampão de ' ensaio de ligação gelado.
O tampão de ensaio continha 50 mM de Tris, pH 7,6,5mMM de MgChk, 100 mM de NaCl, 1 MM de DTT e 1 MM de EGTA.
À suspensão da membrana foi homogeneizada duas vezes com um equipamento Polytron e centrifugada a 3000 rpm durante 10 minutos.
O sobrenadante foi, então, centrifugado a 18.000 rpm durante 20 min.
Dez mL de tampão de ensaio foram adicionados ao tubo contendo o pélete.
O pélete eotampão foram misturados com um equipamento Polytron.
Procedimento de incubação: O pélete das membranas (75 pa/mL) foi pré-incubado com SPA (10 mg/mL) a 25ºC durante 45 min no tampão de ensaio.
O SPA (5 mg/mL) acoplado com as membranas (37,5 pg/mL) foi, então, incubado com 0,1 nM de (*S] GTPyS no mesmo tampão Tris contendo 100 uM de GDP em volume total de 200 ul. 200 nM de agonista do receptor foram usados para estimular a ligação à sr GTPyS.
A ligação basal foi testada na ausência de agonistas e a ligação inespecífica foi testada na presença de 10 uM de GTPyS não marcado.
Os dados foram analisados em Packard Top Count e são mostrados na tabela 3, abaixo.
Dados % do Basal = (estimulado - inespecífico)* 100/(basal - inespecífico). —Eficáciarelativa de um composto a 200 nM =(% do Basal do composto de ensaio a 200 nM)/(Máximo calculado da resposta à dosagem de SNC80. Curva em prisma). Exemplo 5 Ensaios de ligação a [”SIGTPyS em membranas celulares de CHO-NMOR (ensaio funcional do receptor opioide mu) Métodos: As membranas celulares de CHO-hMOR foram adqui- : ridas junto à Receptor Biology, Inc. (Baltimore, MD). Cerca de 10 mg/ml de proteina da membrana foram suspensos em 10 mM de TRIS-HCI pH 7,2, í 2mM de EDTA, 10% de sacarose, e a suspensão foi mantida sobre gelo.
Um volume de 1 mL das membranas foi adicionado a 15 mL de tampão de ensaio de ligação gelado contendo 50 mM de HEPES, pH 7,6, 5 mM de : MgCl2, 100 mM de NaCl, 1 mM de DTT e 1 mM de EDTA.
A suspensão da - membrana foi homogeneizada com um equipamento Polytron e centrifugada a 3.000 rpm durante 10 minutos.
O sobrenadante pode, então, ser centrifugado a 18.000 rpm durante 20 min.
O pélete foi ressuspenso em 10 mL de tampão de ensaio com Polytron.
As membranas foram pré-incubadas com microesferas de SPA revestidas com aglutinina de germe de trigo (Amersham) a 25ºC durante 45 min no tampão de ensaio.
As membranas (10 ug/mL) acopladas à microesfera de SPA (5 mg/mL) foram, então, —incubadas com 0,5 nM de [S]GTPyS no tampão de ensaio.
A ligação basal era aquela que ocorria na ausência do composto de ensaio adicionado; esta ligação não modulada foi considerada como 100%, com a ligação estimulada pelo agonista aumentando para níveis significativamente acima deste valor.
Um intervalo de concentrações do agonista do receptor foi usado para estimular a ligação a [SIGTPyS.
Tanto a ligação basal quanto a inespecífica foram testadas na ausência do agonista; a determinação da ligação inespecífica incluiu 10 uM de GTPyS não marcado.
Os compostos foram testados quanto à função como antagonista pela avaliação do seu potencial em inibir a ligação a GTPyS estimulada pelo agonista. A radioatividade foi quantificada em um equipamento Packard TopCount. Os seguintes parâmetros foram calculados: (cpm do composto de ensaio — cpm inespecífico) % de estimulação= — O x100 (cpm basal — cpm inespecífico). (% de estimulação por 1 UM de DAMGO — % de estimulação pelo composto de ensaio) Hdeinibiçãos | = =X 100 (% de estimulação por 1 uM de DAMGO -— 100) Os valores de ECs,o foram calculados usando GraphPad Prism e . são mostrados na tabela 3, abaixo. Tabela 3. Dados funcionais do receptor delta opioide : ficácia relativa da — ECsy da ligação do Eficáciarelativa do — Po de inibição do receptor po gação de 3 a GTPyS Feceptor opicide 3 a receptor opicide 5 — opioide 5 por GTPyS ja 200 nM PS (UM) Jara ligação a GTPyS la 10 JM Bd boa bas assa nu boa bass bo - E age O E un hos bz pas | Ba o gg TB a Ba os BB AB gpa BO 1,0245 10,2668 0,481
BB AB A ps barba 36 a Basa gg a as ae BB nu %o48 beer Bs a ota BBB EB io o ea EE gg II as Ba Aa A a bs Ensaioin vivo Exemplo 6 Ensaio de irritação abdominal graduado (GrAIT) em camundongos O composto de ensaio ou veículo foi administrado s.c. ou p.o. aos camundongos. Após o tempo do pré-tratamento, uma injeção i.p. de 0,6% de ácido acético em 0,5 mL foi administrada. Cinco minutos após a administração de ácido acético, os camundongos foram colocados em câmaras transparentes e foram observados continuamente durante 5 minutos.
As respostas comportamentais, incluindo torção e alongamento do corpo que se prolongou através das patas traseiras foram contadas e medidas para o grupo de animais ao longo do período de observação.
Os resultados são mostrados na Tabela 4 abaixo.
Tabela 4. |!Com- Dosagem Meículo Miade hº de pré-trata- — o. de alonga- no. de alonga- posto mg/kg) admin. animais mento (min) mentos abdomi- mentos abdomi- pais (veículo) nais (composto) 10%) 10%) | Solutol 30 19,8 19 * 10%) Solutol | p.o. 10 30 19,8 17,9 10%) 300 | Solutol 30 21,2 10%)

Claims (24)

REIVINDICAÇÕES
1. A presente invenção é encaminhada a um composto da fór- mula |
YR RN OR, Ra Fórmula | em que R1 é selecionado do grupo que consiste em - i) fenila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci ,alquila, Cia : alcóxi, Cialquiltio, hidróxi, di(C, ,4alquil)>aminocarbonila, cloro, e flúor; de modo que somente uma di(C,,alquil)aminocarbonila está presente; ii) naftila; : iii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte se- . lecionado do grupo consistindo em Ci.alquila, Cialcóxi, Ci4alquittio, hi- dróxi, flúor, cloro, e ciano; iv) pirimidin-5-ila; v) furanila; vi) tienila; vii) 5-0x0-4,5-di-hidro-[1,2,4]Joxadiazol-3-ila; e viii) di(C, .2alquil)>aminocarbonila; com a condição de que quando R; é 5-0x0-4,5-di-hidro-[1,2,4] oxadiazol-3ila,Y seja uma ligação; Yéetila, vinila, ou uma ligação; ou, Y é O quando R; é uma fenila opcionalmente substituída; R> é fenila opcionalmente substituída com um a dois substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci. —alquila, Cialcóxi, flúor, cloro, ciano, trifluorometóxi, e hidróxi; ou, R2 é fenila substituída com um substituinte aminocarbonila,
di(C1,alquil)aminocarbonila, Ci ,4alcoxicarbonila, ou carbóxi; R3 é selecionado do grupo que consiste em i) 3-amino-ciclo-hexila; ii) 4-amino-ciclo-hexila; iii) piperidin-3-ila; iv) piperidiná4-ila; v) pirrolidin-2-ilmetila em que a pirrolidin-2-ila é opcionalmente substituída na posição 3 ou 4 com um a dois substituintes flúor; vi) azetidin-3-ilmetila; vii) 2-(N-metilamino)etila; viii) 3-hidróxi-2-amino-propila; . ix) piperidin-3-ilmetila; x) 1-azabiciclo[2.2.2Joctan-3-ila; e ' xi) 8-azabiciclo(3.2.1Joctan-3-ila; ou, R3 é tomado com R. e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar piperazinila opcionalmente substituída com 4-C14 À alquila; . Ra é hidrogênio, 2-(N-metilamino)etila, ou C,.2alquila opcional- mente substituída com azetidin-3-ila; e enantiômeros, diastereômeros, e sais farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R, é selecionado do grupo que consiste em í) fenila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1,alcóxi, di(C14 alquilaminocarbonila, e flúor; de modo que somente uma di(C,,alquilamino carbonila está presente; ii) naftila; ti) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele- — cionado do grupo consistindo em Cri,alguila, Cisalcóxi, C,4alquiltio, flúor, e ciano; iv) pirimidin-S-ila;
v) furanila; vi) tienila; e vii) di(C,1.2alquil)aminocarbonila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, em que R;y é selecionado do grupo que consiste em à) fenila opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em Ci,alcóxi, di(C, salquil)aminocarbonila, e flúor; ii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte se- lecionado do grupo consistindo em Cialquila, Cialcóxi, C14alquiltio, flúor, e ciano; . iii) pirimidin-5-ila; e iv) di(C, 2alquil)aminocarbonila.
' 4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, em que Ri é selecionado do grupo que consiste em i) fenila opcionalmente substituída com um substituinte metóxi; ' ii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte - selecionado do grupo consistindo em Ci.alquila, Cisalcóxi, Ci4alquiltio, flúor, e ciano; ii) pirimidin-5-ila; e iv) di(C1.2alquil)aminocarbonila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Y é vinila ou uma ligação; ou, Y é O quando R, é uma fenila opcionalmente substi- tuída.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, em que Y é vinila ou uma ligação.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é fenila opcionaimente substituída com um a dois substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em Ci.alquila, Cisalcóxi, flúor, cloro, e hidróxi.
ou, Ra é fenila substituída com um substituinte aminocarbonila ou di(Ci4alquil)>aminocarbonila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, em que R2 é fenila opcionalmente substituída com um a dois substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em C1.,alquila, Cialcóxi, e hidróxi; ou, R> é fenila substituída com um substituinte aminocarbonila ou di(Ci,alquil)>aminocarbonila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, em que R> é fenila opcionalmente substituída com um substituinte selecionado indepen- detemente do grupo consistindo em metóxi, hidróxi, aminocarbonila, e Cia —alquilcarbonilamino.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R; é : selecionado do grupo que consiste em i) 3-amino-ciclo-hexila; Y ii) 4--amino-ciclo-hexila; iii) pirrolidin-2-ilmetila em que a pirrolidin-2-ila é opcionalmente substituída na posição 3 ou 4 com um a dois substituintes flúor; I iv) 2-(N-metilamino)etila; : v) piperidin-3-ilmetila; e vi) 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ila; ou, R3 é tomado com R, e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar piperazinila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, em que R;3 é selecionado do grupo que consiste em 3-amino-ciclo-hexila; li) 4-amino-ciclo-hexila; e iii) pirrolidin-2-ilmetila em que a pirrolidin-2-ila é opcionalmente substituída na posição 3 ou 4 com um substituinte flúor; ou, R;3 é tomado com R, e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar piperazinila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Ra é hidrogênio ou C1.2alquila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, em que R, é hidrogênio.
14. Composto da fórmula (1): Q. Rs OR, Fórmula (1) em que R; é selecionado do grupo que consiste em 5) fenila opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci,alcóxi, di(C14 ' alquil) aminocarbonila, e flúor; de modo que somente uma di(C1.,alquil) . amino carbonila está presente; ii) naftila; iii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte sele- . cionado do grupo consistindo em Ci.alquila, Ci2alcóxi, C1.,alquiltio, flúor, e ciano; 7 iv) pirimidin-S-ila; v) furanila; vi) tienila; e vii) di(C1.2alquil)aminocarbonila; Y é vinila ou uma ligação; ou, Y é O quando R; é uma fenila opcionalmente substituída; R2 é fenila opcionalmente substituída com um a dois substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Ci. alquila, C1.2alcóxi, flúor, cloro, e hidróxi; ou, R? é fenila substituída com um substituinte aminocarbonila ou di(C1.alquil)>amino carbonila; R;3 é selecionado do grupo que consiste em i) 3-amino-ciclo-hexila; ii) 4-amino-ciclo-hexila; iii) pirrolidin-2-ilmetila em que a pirrolidin-2-ila é opcionalmente substituída na posição 3 ou 4 com um a dois substituintes flúor; 2-(N- metilamino)etila; piperidin-3-ilmetila; e iv) 1-azabiciclo(2.2.2]octan-3-ila; ou, Ra é tomado com R, e o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados para formar piperazinila; Ra é hidrogênio ou C, 2alquila; e enantiômeros, diastereômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
15. Composto da fórmula (1):
YR ; er O—R, Fórmula (1) em que - R: é selecionado do grupo que consiste em i) fenila opcionalmente substituída com um substituinte selecio- Ú nado do grupo consistindo em Cialcóxi, di(C;.4alquil)àaminocarbonila, e flúor; ii) piridinita opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em Ci,alquita, Ci4alcóxi, Ci 4alquittio, flúor, e ciano; li) pirimidin-S-ila; e iv) di(C1.2alquil)aminocarbonila; Y é vinila ou uma ligação; R2 é fenila opcionalmente substituída com um a dois substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Cia alquila, Ci4alcóxi, e hidróxi; ou, R2 é fenila substituída com um substituinte aminocarbonila oudi(Cralquillamino carbonila; R;3 é selecionado do grupo que consiste em i) 3-amino-ciclo-hexila; ii) 4-amino-ciclo-hexila; iii) pirrolidin-2-ilmetila em que a pirrolidin-2-ila é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com um a dois substituintes flúor; iv) 2-(N-metilamino)etila; v) piperidin-3-ilmetila; e vi) 1-azabiciclo[2.2.2]Joctan-3-ila; ou, R3 é tomado com R;. e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar piperazinila; Ra é hidrogênio; e enantiômeros, diastereômeros, e sais farmaceuticamente : aceitáveis dos mesmos.
16. Composto da fórmula (1): . YR SS O—R2 ] Fórmula (1) em que R: é selecionado do grupo que consiste em i) fenila opcionalmente substituída com um substituinte metóxi; ii) piridinila opcionalmente substituída com um substituinte se- lecionado do grupo consistindo em Cialquila, C1.2alcóxi, Ci4alquiltio, flúor, e ciano; iii) pirimidin-S-ila; e iv) di(C1-2alguil)aminocarbonila; Y é vinila ou uma ligação; R2 é fenila opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado independentemente do grupo consistindo em metóxi, hidróxi, — aminocarbonila, e Ci .alquilcarbonilamino; R3 é selecionado do grupo que consiste em i) 3-amino-ciclo-hexila; ii) 4-amino-ciclo-hexila; iii) pirrolidin-2-ilmetila em que a pirrolidin-2-ila é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com um substituente flúor; e ou, R3 é tomado com R, e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar piperazinila; Ra é hidrogênio; e enantiômeros, diastereômeros, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
17. Composto da fórmula (1): YR, MR O—R> - Fórmula (1) selecionado do grupo que consiste em : um composto em que R, é 2-(N,N-dietilaminocarbonila), Y é (E)- vinila, Ré 4-metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é 2-(N,N-dietilaminocarbonila), Y é etila, R2 é 4-metoxifenila, R;3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R; é 2-(4-metoxifenila), Y é etila, R2 é 4- metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R; é 2-(3-metoxifenila), Y é etila, R2 é 4- metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Rá é H; (2S) um composto em que R, é 2-fenila, Y é etila, R2 é 4-metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é 2-(4-fluoro-fenil), Y é etila, R é 4- —metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é 2-(3-fluorofenila), Y é etila, R2 é 4- metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é 2-[3-(N N-dietilaminocarbonil)fenila],
Yéetila, R2 é 4-metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é H; (2S) um composto em que R; é N,N-dietilaminocarbonila, Y é uma ligação, R2 é fenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R; é N,Ndietilaminocarbonila, Y é uma ligação, R; é 4-metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é H; (2S) um composto em que R; é N,N-dietilaminocarbonila, Y é uma ligação, R2 é 2-metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R; é 4- cianofenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R2 é 3- cianofenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (28) . um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R2 é fenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é H; (28) 7 um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R, é 3- metoxifenila, Rg é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R; é 4- ' fluorofenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é H; (2S) . um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R; é 4- trifluorometoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e R; é H; (2S) um composto em que R,; é fenila, Y é uma ligação, R, é 2,6- diclorofenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, Ro é 4- metoxifenila, R3 é 2-(N-metilamino)etila, e Ra é H; um composto em que R; é fenila, Y é uma ligação, R, é 4- —metoxicarbonilfenila, R;3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Rá é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R; é 3- metoxicarbonilfenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e R. é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R2 é 2,4- diclorofenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é H; (28) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, Ro é 4- metoxifenila, R3 é piperidin-4-ila, e Ra é H; um composto em que R, é 5-ciano-piridin-3-ila, Y é uma ligação,
R2 é 4-metoxifenila, R3 é 4-fluoropirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S8,4R) um composto em que R, é 5-fluoropiridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, R3 é 4-fluoropirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S,4R) um composto em que R, é S5-metiltiopiridin-3-ila, Y é uma ligação, Rz é 4-metoxifenila, Ra é 4-fluoropirrolidin-2-ilmetila, e Rá é H; (2S8,4R) um composto em que R, é 5-metoxipiridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, R3 é 4-fluoropirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S8,4R) um composto em que R, é 5-metilpiridin-3-ila, Y é uma ligação, R>éd-metoxifenila, Ra é 4-fiuoropirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S,4R) um composto em que R; é fenila, Y é uma ligação, Ro é 4- . aminocarbonilfenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R; é 3- ' aminocarbonilfenila, R;3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R> é 4- carboxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) | um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R, é 3- - carboxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R2 é 4-(NN- dietilaminocarbonil)fenila, Ra é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R2 é 3-(N,N- dietilaminocarbonil)fenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R> é 4- metoxifenila, R;3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R,; é naftalen-2-ila, Y é uma ligação, R; é 4-metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (28) um composto em que R, é naftalen-1-ila, Y é uma ligação, R; é 4-metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é piridin-4-ila, Y é uma ligação, R2 é 4- —metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R; é piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4- metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é H; (2S)
um composto em que R, é furan-3-ila, Y é uma ligação, Ro é 4- metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é tiofen-3-ila, Y é uma ligação, R; é 4- metoxifenila, Rg é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é pirimidin-S-ila, Y é uma ligação, Ro é 4-metoxifenila, Ra é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é 5-fluoropiridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é 5-cianopiridin-3-ila, Y é uma ligação, Ri éd-metoxifenila, Rg é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R, é piridin-3-ila, Y é uma ligação, R; é 4- hidroxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e R. é H; (2S) um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, R; é 4- " metoxifenila, R3 é tomado com R, e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar piperazin-1-ila; um composto em que R, é fenila, Y é uma ligação, Ro é 4- : metoxifenila, R3 e tomado com R, e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão . ligados para formar 4-metilpiperazin-1-ila; um composto em que R; é 5-0x0-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3- ila)Y é uma ligação, R> é 4-metoxifenila, Ra é pirrolidin-2-ilmetila, e Rá é H; Ls) um composto em que R, é piridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4- metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é etila; (2S) um composto em que R, é 5-fluoropiridin-3-ila, Y é uma ligação, R>éd4-metoxifenila, R3 é pirrolidin-2-ilmetila, and R, é etila; (2S) um composto em que R, é pirimidin-5-ila, Y é uma ligação, R; é 4-metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é etila; (2S) um composto em que R; é 5-cianopiridin-3-ila, Y é uma ligação, R2 é 4-metoxifenila, R; é pirrolidin-2-ilmetila, e R, é etila; (2S) um composto em que R;, é 4-metoxifenila, Y é O, Rz é 4- metoxifenita, Ra é pirrolidin-2-ilmetila, e Ra é H; (2S) um composto em que R,; é 4-metoxifenila, Y é O, R é 4-
metoxifenila, R; é piperidin-3-ila, e R, é H; racêmico; um composto em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, Ro é 4- metoxifenila, R; é 3-hidróxi-2(R)-aminopropila, e R, é H; um composto em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R é 4 metoxifenila, R; é piperidin-4ila, e Ra é H; um composto em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R é 4 metoxifenila, R; é 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, e Rá é H; mistura de isômeros endo/exo; um composto em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R2 é 4- metoxifenila, Ra é azetidin-3-il-metila, e Ré H; um composto em que R; é 4-metoxifenila, Y é O, Ro é 4- metoxifenila, R3 é azetidin-3-il-metila, e Ra é azetidin-3-il-metila; um composto em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, R é 4 7 metoxifenila, Ra é t-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ila, e R, é H; mistura de isô- meros endo/exo; um composto em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, Rz é 4- : metoxifenila, R3 é piperidin-3-ilmetila, e R. é H; racêmico; . um composto em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, Rz é 4- metoxifenila, R3 é 3-aminociclo-hexila, e Ra é H; mistura de 4 isômeros; um composto em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, Ro é 4- metoxifenila, Ra é 2-(N-metilamino)etila, e RR é He um composto em que R, é 4-metoxifenila, Y é O, Rz é 4 metoxifenila, R3 é 2-(N-metilamino)etila, e R, é 2-(N-metilamino)etila; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
26
18. Composição farmacêutica que compreende um composto, conforme definido na reivindicação 1, e pelo menos um de um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável, e um farmaceuticamente aceitável diluente.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18,emquea composição é uma forma de dosagem oral sólida.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, em que a composição é um xarope, um elixir, ou uma suspensão.
21. Método para tratamento de dor moderada a intensa em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao indi- víduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 1.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, em que a dor moderada a intensa é devido a uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em osteoartrite, artrite reumatoide, fibromialgia, enxa- queca, dor de cabeça, dor de dente, queimadura, queimadura de sol, picada de cobra, picada de aranha, picada de inseto, bexiga neurogênica, hiper- trofia prostática benigna, cistite intersticial, rinite, dermatite de contato/hi- persensibilidade, coceira, eczema, faringite, mucosite, enterite, celulite, causalgia, neurite ciática, neuralgia da articulação mandibular, neurite peri- férica, potineurite, dor no coto de amputação, dor do membro fantasma, ileo ' pós-operatório, colecistite, síndrome de dor pós-mastectomia, oral dor neuropática, dor de Charcot, distrofia simpático reflexa, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestética, síndrome de boca ardente, dor de ' cabeça cluster, enxaqueca, neuropatia periférica, neuropatia diabética : bilateral, neuropatia diabética, neurite óptica, neurite pós-febrila, neurite mi- gratória, neurite segmentar, neurite de Gombault, neuronite, neuralgia cervi- — cobraquial, cranial neuralgia, neuralgia geniculata, neuralgia glossofaringea, neuralgia relacionada a dor de cabeça, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamária, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia vermelha, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia de vidian, doença infla- matória intestinal, síndrome do intestino irritável, dor de cabeça do sinus, dor de cabeça tensional, trabalho de parto, parto, cólicas menstruais, e câncer.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21, em que a dor é selecionada do grupo que consiste em dor inflamatória, dor centralmente mediada, dor perifericamente mediada, dor visceral, dor relacionada a estruturas, dor relacionada a câncer, dor causada por lesão do tecido mole, dor relacionada a doença progressiva, dor neuropática, dor aguda causada por lesão aguda, dor aguda causada por trauma, dor aguda causada por cirurgia, dor crônica causada por dor de cabeça, dor crônica causada por condições neuropáticas e dor crônica causada por condições pós-derrame e dor crônica causada por enxaqueca.
24. Método para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo em depressão, doença de Parkinson, abuso de drogas, abuso de álcool, gastrite, incontinência urinária, ejaculação precoce, diarreia, doença cardiovascular, e doenças respirató- rias, em que o dito método compreende a etapa de administrar a um ma- mífero precisando de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto, ou sal, conforme definido na reivindicação 1
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Free format text: REFERENTE A 10A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2601 DE 10-11-2020 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]