KR102468874B1 - 통증에 대하여 다중모드 활성을 갖는 1-옥사-4,9-디아자스피로 운데칸 화합물의 알킬 유도체 - Google Patents

통증에 대하여 다중모드 활성을 갖는 1-옥사-4,9-디아자스피로 운데칸 화합물의 알킬 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR102468874B1
KR102468874B1 KR1020167036612A KR20167036612A KR102468874B1 KR 102468874 B1 KR102468874 B1 KR 102468874B1 KR 1020167036612 A KR1020167036612 A KR 1020167036612A KR 20167036612 A KR20167036612 A KR 20167036612A KR 102468874 B1 KR102468874 B1 KR 102468874B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
unsubstituted
oxa
ethyl
substituted
formula
Prior art date
Application number
KR1020167036612A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170012444A (ko
Inventor
마리나 비르길리-베르나도
모니카 알론소-살마
카를로스 알레그레트-모리나
카르멘 알만사-로살레스
모니카 가르시아 로페즈
Original Assignee
에스테베 파마슈티칼스 에스에이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에스테베 파마슈티칼스 에스에이 filed Critical 에스테베 파마슈티칼스 에스에이
Publication of KR20170012444A publication Critical patent/KR20170012444A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102468874B1 publication Critical patent/KR102468874B1/ko

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10Spiro-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/53861,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 시그마 (σ) 수용체, 및 μ-오피오이드 수용체 둘 모두에 대하여 이중의 약리학적 활성을 갖는 화합물, 더욱 구체적으로는 이러한 약리학적 활성을 갖는 디아자스피로 운데칸 화합물, 그러한 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 치료법에서의, 특히 통증의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

통증에 대하여 다중모드 활성을 갖는 1-옥사-4,9-디아자스피로 운데칸 화합물의 알킬 유도체{ALKYL DERIVATIVES OF 1-OXA-4,9-DIAZASPIRO UNDECANE COMPOUNDS HAVING MULTIMODAL ACTIVITY AGAINST PAIN}
본 발명은 시그마 (σ) 수용체, 및 μ-오피오이드 수용체 (MOR 또는 뮤-오피오이드) 둘 모두에 대하여 이중의 약리학적 활성을 갖는 화합물, 더욱 구체적으로는 이러한 약리학적 활성을 갖는 디아자스피로 운데칸 유도체 화합물, 그러한 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 치료법에서의, 특히 통증의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
적절한 통증 관리는 중요한 난제를 구성하며, 그 이유는 현재 이용가능한 치료가 많은 경우에 단지 평범한 개선을 제공하여 많은 환자가 완화되지 않은 채로 있게 하기 때문이다 (문헌[Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet 377, 2226-2235 (2011)]). 통증은 대략 20%의 추정 유병률로 당해 집단의 큰 부분에서 발생하며, 그의 발생률은, 특히 만성 통증의 경우, 당해 집단의 노화로 인하여 증가하고 있다. 부가적으로, 통증은 명백하게 동반 질병, 예컨대 우울증, 불안 및 불면증에 관련되는데, 이는 중요한 생산성의 손실 및 사회경제적 부담을 초래한다 (문헌[Goldberg DS, McGee SJ. Pain as a global public health priority. BMC Public Health. 11, 770 (2011)]). 기존의 통증 요법제는 비스테로이드계 항염증약 (non-steroidal anti-inflammatory drug; NSAID), 오피오이드 작동제, 칼슘 채널 차단제 및 항우울제를 포함하지만, 이는 그의 안전율과 관련하여 최적인 것에 훨씬 못 미친다. 이들 전부는, 특히 만성 환경 (chronic setting)에서 그의 사용을 배제시키는 일련의 이차 효과 및 제한된 효능을 나타낸다.
전술한 바와 같이, 통증의 치료를 위한 몇 가지의 이용가능한 치료제 부류가 있으며, 오피오이드는, 특히 중증 통증 상태에 대처할 때, 가장 효과적인 것 중 하나이다. 이는 막관통 G-단백질 커플링된 수용체 (transmembrane G-protein coupled receptor; GPCR)인 3가지의 상이한 유형의 오피오이드 수용체 (뮤, 카파 및 감마)를 통하여 작용한다. 그럼에도 불구하고, 주요 진통 작용은 μ-오피오이드 수용체 μ-opioid receptor; MOR)의 활성화에 기인한다. 그러나, MOR 작동제의 전신 투여는 그의 중요한 부작용, 예컨대 변비, 호흡 억제, 내용성, 구토 및 신체적 의존으로 인하여 제한된다 (문헌[Meldrum, M.L. (Ed.). Opioids and Pain Relief: A Historical Perspective. Progress in Pain Research and Management, Vol 25. IASP Press, Seattle, 2003]). 부가적으로, MOR 작동제는 만성 통증 상태에 대한 모르핀의 감소된 유효성에 의해 표시되는 바와 같이 만성 통증의 치료에 최적이 아니다. 특히 이것은 급성 통증에 대한 그의 높은 효력과 비교하여, 신경병증 또는 염증 기원의 만성 통증 상태에 대하여 입증된다. 만성 통증이 MOR 하향 조절을 초래할 수 있다는 발견은 장기 치료 세팅에서 모르핀의 효능의 상대적인 결여에 대한 분자 기반을 제공할 수 있다 (문헌[Dickenson, A.H., Suzuki, R. Opioids in neuropathic pain: Clues from animal studies. Eur J Pain 9, 113-6 (2005)]). 게다가, 모르핀을 이용한 장기적인 치료는 가장 가능하게는 치료-유도된 MOR 하향 조절, 내재화 및 기타 조절 기작으로 인하여, 그의 진통 효과에 대한 내용성을 생성할 수 있다. 그 결과, 장기적인 치료는 임상적으로 만족스러운 통증 완화를 유지하기 위하여 투약량의 상당한 증가로 이어질 수 있지만, MOR 작동제의 좁은 치료창 (therapeutic window)은 최종적으로는 허용불가능한 부작용 및 불량한 환자 순응도로 이어진다.
시그마-1 (σ1) 수용체는 35년 전에 발견되었으며, 처음에는 오피오이드 패밀리 (family)의 새로운 하위 유형에 할당되었지만, 나중에 SKF-10,047의 거울상 이성질체의 연구를 기반으로 하여, 그의 독립적인 성질이 확립되었다. 무통각증에의 σ1 수용체의 첫 번째 관련성은 치엔 (Chien) 및 파스터낙 (Pasternak)에 의해 확립되었으며 (문헌[Chien CC, Pasternak GW. Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats. Neurosci . Lett . 190, 137-9 (1995)]), 이들은 σ1 수용체 작동제가 오피오이드 수용체 매개된 무통각증에 대항하는 반면, σ1 수용체 길항제, 예컨대 할로페리돌은 상기 무통각증을 강화시킨다는 발견을 기반으로 하여 이것을 내인성 항-오피오이드 시스템으로 기술하였다.
많은 추가의 전임상 증거는 통증의 치료에 있어서의 σ1 수용체의 명백한 역할을 나타냈다 (문헌[Zamanillo D, Romero L, Merlos M, Vela JM. Sigma 1 receptor: A new therapeutic target for pain. Eur . J. Pharmacol , 716, 78-93 (2013)]). 명백한 표현형을 나타내지 않고 정상적으로 감각 자극을 감지하는 σ1 수용체 넉아웃 (knockout) 마우스의 개발은 이러한 노력에 있어서의 핵심적인 중대 시점이었다. 생리학적 조건에서, 기계적 및 열적 자극에 대한 σ1 수용체 넉아웃 마우스의 응답은 야생형의 것과 구별불가능한 것으로 밝혀졌지만, 이것은 과민증이 작용하기 시작했을 때 야생형 마우스보다 훨씬 더 큰 저항성을 보유하여서 통증 행동을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, σ1 수용체 넉아웃 마우스에서 캡사이신은 기계적 과민증을 유도하지 않았으며, 포르말린-유도된 통증의 둘 모두의 병기는 감소되었고, 한냉 및 기계적 과민증은 부분 좌골 신경 결찰 후 또는 파클리탁셀을 이용한 치료 후 강하게 약화되었는데, 이들은 신경병증성 통증 모델이다. 이러한 작용 중 많은 것은 σ1 수용체 길항제의 사용에 의해 확인되었으며, 상이한 통증 상태들의 치료를 위한 임상 실험으로의 1가지 화합물, S1RA의 입성을 초래하였다. 화합물 S1RA는 신경 손상 후 신경병증성 통증 및 쾌감 상실 상태 (즉, 신경병증성 통증 병태들)의 상당한 감소를 행사하였으며, 자발적 (operant) 자가-투여 모델에서 입증되는 바와 같이, 신경 손상된 마우스는 자발적 반응을 획득하여 이를 수득하였고 (아마도 통증 완화를 얻었고) (그러나 대조 (sham-operated) 마우스는 아님), 이는 σ1 수용체 길항 작용이 신경병증성 통증을 완화시키고, 또한 통증 상태에 관련된 동반 질병 (즉, 쾌감 상실, 우울증의 핵심 증상) 중 일부에 대처함을 나타내는 것이다.
통증은 사실상 다중모드형이며, 그 이유는 거의 모든 통증 상태에 몇몇 매개자, 시그널링 (signaling) 경로 및 분자 기작이 연루되어 있기 때문이다. 그 결과, 단일모드 치료법은 완전한 통증 완화를 제공하지 않는다. 현재, 기존의 치료법들의 조합이 일반적인 임상 실무이며, 임상 연구에서 이용가능한 약물들의 최상의 조합을 평가하기 위하여 많은 노력이 기울여지고 있다 (문헌[Mao J, Gold MS, Backonja M. Combination drug therapy for chronic pain: a call for more clinical studies. J. Pain 12, 157-166 (2011)]). 따라서, 이러한 충족되지 않은 의학적 필요성에 대처하기 위한 혁신적인 치료법이 긴급히 필요하다.
전술한 바와 같이, 오피오이드는 가장 강력한 진통제 중 하나이지만, 이것은 그의 사용을 심각하게 제한하는 다양한 부작용의 원인이기도 하다.
따라서, 효과적이면서 요망되는 선택성을 나타내고, 양호한 "약물성 (drugability)" 특성, 즉, 투여, 분배, 대사 및 배설과 관련된 양호한 약제학적 특성을 갖는, 통증 치료에서 대안적이거나 개선된 약리학적 활성을 갖는 화합물을 발견할 필요성이 여전히 있다.
따라서, 기술적인 문제를 그에 따라 통증 치료에서 대안적이거나 개선된 약리학적 활성을 갖는 화합물을 발견하는 것으로서 나타낼 수 있다.
현재 이용가능한 치료법 및 임상 실무의 기존의 결과를 고려하여, 본 발명은 통증 치료와 관련이 있는 2가지 상이한 수용체에의 단일 화합물 결합으로 합함에 의해 해법을 제공한다. 이것은 주로, μ-오피오이드 수용체 및 σ1 수용체 둘 모두에 결합하는 본 발명에 따른 화합물을 제공함에 의해 달성되었다.
본 발명에서, 시그마 (σ) 수용체, 및 μ-오피오이드 수용체 둘 모두에 대하여 이중의 약리학적 활성을 갖는 구조적으로 특유한 디아자스피로 운데칸 유도체의 패밀리가 확인됨으로써 그러한 이중 화합물의 제공에 의한 대안적이거나 개선된 통증 치료제를 확인하는 상기 문제점이 해결되었다.
일 양태에서, 본 발명은 통증의 치료에서 사용하기 위한, σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체에 대하여 이중 활성 결합성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체의 이중 리간드로서 작용하는 화합물 또는 화학적으로 관련된 화합물 시리즈를 제공하는 것을 목표로 하기 때문에, 화합물이 둘 모두의 수용체에 대하여 바람직하게는 1000 nM 미만, 더 바람직하게는 500 nM 미만, 더욱 더 바람직하게는 100 nM 미만인 Ki로서 표현되는 결합성을 가질 경우 이것은 매우 바람직한 실시 양태이다.
주요 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112016128182823-pct00001
여기서, R1, R2, R3, R3'는 하기 [과제의 해결 수단]에 정의된 바와 같다.
본 발명은 시그마 (σ) 수용체, 및 μ-오피오이드 수용체 둘 모두에 대하여 이중의 약리학적 활성을 갖는 구조적으로 특유한 디아자스피로 운데칸 유도체의 패밀리에 관한 것으로서, 이를 확인함으로써 그러한 이중 화합물의 제공에 의한 대안적이거나 개선된 통증 치료제를 확인하는 상기 문제점을 해결하였다.
일 양태에서, 본 발명은 통증의 치료에서 사용하기 위한, σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체에 대하여 이중 활성 결합성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체의 이중 리간드로서 작용하는 화합물 또는 화학적으로 관련된 화합물 시리즈를 제공하는 것을 목표로 하기 때문에, 화합물이 둘 모두의 수용체에 대하여 바람직하게는 1000 nM 미만, 더 바람직하게는 500 nM 미만, 더욱 더 바람직하게는 100 nM 미만인 Ki로서 표현되는 결합성을 가질 경우 이것은 매우 바람직한 실시 양태이다.
놀랍게도 본 출원인은 본 발명이 기반으로 하는 문제점이 다중모드의 균형 잡힌 진통제 접근법을 이용하여 2가지의 상이한 상승 작용 활성을 단일 약물 (즉, 2작용성 (bifunctional)이고 MOR 및 σ1 수용체에 결합하는 이중 리간드)로 합함으로써 바람직하지 않은 부작용을 증가시키지 않고서 σ1 활성화를 통하여 오피오이드 무통각증을 향상시킴에 의해 해결될 수 있음을 알아냈다. 이것은 σ1 수용체 결합 성분이 MOR 결합 성분의 고유한 아쥬반트 (adjuvant)로서 작용하는 이중 MOR/σ1 수용체 화합물의 치료 가치를 지지한다.
이러한 해법은 무통각증의 강화를 기반으로 하여 필요한 더 낮고 더 우수한 내용 용량을 이용하여 그러나 μ-오피오이드 수용체 작동제의 이상 반응 (adverse event)을 회피하면서 통증 및 만성 통증을 치료하기 위하여 상기 두 기작이 서로를 보완한다는 강점을 제공하였다.
μ-오피오이드 수용체 및 σ1 수용체 둘 모두에 대한 결합성을 보유한 이중 화합물은 기존의 오피오이드 치료법에 대하여 감소된 부작용 프로필 (오피오이드 성분 단독의 것과 비교하여 증가된 안전역 (safety margin))에 의한 뛰어난 무통각증 (오피오이드 성분 단독의 효력과 관련하여 향상됨)의 달성에 의해 고도로 가치 있는 치료 잠재성을 나타낸다.
유리하게는, 본 발명에 따른 이중 화합물은 1가지 이상의 하기 기능성을 추가로 나타낸다: σ1 수용체 길항 작용 및 MOR 작동 작용 (agonism). 그러나, "길항 작용" 및 "작동 작용" 둘 모두의 기능성은 또한 그의 효과 면에서 부분 작동 작용 또는 역 작동 작용과 같은 하위 기능성 (subfunctionality)으로 세분화됨이 주지되어야 한다. 따라서, 본 이중 화합물의 기능성은 상대적으로 넓은 대역폭 내인 것으로 간주되어야 한다.
거명된 수용체들 중 하나 상의 길항제는 작동제-매개된 응답을 차단하거나 약화시킨다. 공지된 하위 작용체로는 중성 길항제 또는 역 작동제가 있다.
거명된 수용체들 중 하나 상의 작동제는 수용체의 활성을 그의 기저 수준보다 더 높게 증가시킨다. 공지된 하위 작용체로는 전 작동제 (full agonist) 또는 부분 작동제가 있다.
게다가, 상기 두 기작은 서로를 보완하며, 그 이유는 MOR 작동제가 신경병증성 통증의 치료에서 단지 미미하게 효과적인 반면 σ1 수용체 길항제는 신경병증성 통증의 전임상 모델에서 뛰어난 효과를 나타내기 때문이다. 따라서, σ1 수용체 구성 요소는 오피오이드-저항성 통증에 있어서 독특한 진통 작용을 부가한다. 마지막으로, 이중 접근법은 만성 통증의 치료에 있어서 MOR 작동제에 비하여 명백한 강점을 가지며, 그 이유는 무통각증의 강화를 기반으로 하여 그러나 MOR 작동제의 유해 사례의 강화는 기반으로 하지 않고서 더 낮고 더 우수한 내용 용량이 필요하기 때문이다.
설계된 다중 리간드의 이용의 추가의 강점은 칵테일 (cocktail) 또는 다성분 약물과 비교하여 약물-약물 상호작용의 위험이 더 낮고 따라서 더 간단한 약동학적 특성 및 환자간의 더 적은 가변성을 수반한다는 것이다. 부가적으로, 이러한 접근법은 더 복잡한 병인에 대처함으로써 단일기계적 (monomechanistic) 약물과 관련하여 치료적 응용을 넓히고 환자 순응도를 향상시킬 수 있다. 또한 이것은 "일 약물-일 표적" 접근법을 이용하여 수득되는 연구 개발 아웃풋 (output)을 개선시키는 방법으로 보여지는데, 이는 지난 몇 년에 걸쳐 의문시되었다 (문헌[Bornot A, Bauer U, Brown A, Firth M, Hellawell C, Engkvist O. Systematic Exploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and Biology Perspective. J. Med . Chem, 56, 1197-1210 (2013)]).
또한 놀랍게도, 본원에 기술된 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸 유도체의 μ-오피오이드 수용체에 대한 친화성이 화학식 I의 R3 위치의 치환체의 정확한 성질 및 그의 특정한 공간적 배열 (configuration)에 몹시 의존함이 밝혀졌다.
놀랍게도, μ-오피오이드 수용체에 대한 결합 친화성은 R3 및 R3'가 동일 치환체인지, 다른 치환체인지 (키랄 중심으로 이어짐) 또는 시클로알킬 기를 형성하는지에 관계 없이, 화학식 I에 나타낸 공간적 배열을 점유하는 R3 치환체 (수소와는 다름)에 주로 있는 것으로 밝혀졌다. R3이 수소일 때, μ-오피오이드 수용체에 대한 결합성은 훨씬 더 약하다.
σ1 수용체에 대한 친화도는 위치 R3 또는 R3'에서의 라디칼의 공간 배열에 의해 더 적은 정도로 영향을 받아 기본적으로 유지되었다.
광학 이성질체는 상응하는 라세미 혼합물의 부분 입체 이성질체 염의 분별 결정화 또는 키랄 HPLC 분리를 통하여 또는 편리한 거울상 이성질체 선택적 방법 (enantioselective method)에 의해 수득되었다.
특정한 양태에서, 본 발명은 임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112016128182823-pct00002
여기서,
R1은 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬시클로알킬이며;
R2는 치환 또는 비치환 단환식 아릴 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클릴이고;
R3은 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬아릴, 치환 또는 비치환 C3-6 아릴, 치환 또는 비치환 C3-6 헤테로시클릴 또는 치환 또는 비치환 C4-7 알킬헤테로시클릴이며;
R3'는 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐 또는 비치환 C2-6 알키닐이고,
대안적으로 (연결 C-원자와) 함께 취해진 R3 및 R3'는 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬을 형성할 수 있으며;
R4, R4' 및 R4''는 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐 또는 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R4'''는 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐, 비치환 C2-6 알키닐 또는 -Boc이다.
"또는 이의 상응하는 염"은 또한 "또는 상응하는 이의 제약상 허용가능한 염"을 의미함을 주지한다. 이것은 모든 하기에 기술된 실시 양태에 적용되며, 따라서 "염"의 사용은 "제약상 허용가능한 염"과 등가이다.
특정 실시 양태에서, 하기 화합물 중 하나 이상이 배제된다:
2,4-디메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온, 및/또는
2-에틸-4-메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온, 및/또는
2-이소프로필-4-메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온, 및/또는
2-부틸-4-에틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
Figure 112016128182823-pct00003
특정 실시 양태에서, 이러한 배제는 단지 상기의 이러한 화합물(들)의 각각의 라세미 형태를 나타낸다.
특정 실시 양태에서, 상기의 이러한 4가지 화합물이 모두 배제된다.
특정 실시 양태에서, 이러한 배제는 상기의 이러한 화합물의 HCl 염 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가염 전부를 또한 포함한다.
라세미 화합물로서 화학식 I에서의 R3에 상응하는 기의 공간적 배좌에 대한 정보가 결여되어 있기 때문에 본 발명의 일부가 아닌 현재의 기술 수준으로부터의 일부 화합물 (미국 특허 제4353900A호)이 확인되었다. 이러한 화합물은 하기 명칭 및 화학식에 대응한다:
● 2,4-디메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
● 2-에틸-4-메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
● 2-이소프로필-4-메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
● 2-부틸-4-에틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
Figure 112016128182823-pct00004
또 다른 특정 실시 양태에서, R2가 비치환 페닐이며 R3'가 수소이고 R3이 C1-4-알킬이면, R1은 C1-2-알킬이 아닐 수 있다는 조건/단서가 특히 화학식 I에 따른 화합물에 대하여 적용된다.
본 발명의 맥락에서, 알킬은 비치환되거나 1회 또는 수 회 치환될 수 있는 포화, 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미하는 것으로 이해된다. 이것은 예를 들어 -CH3 및 -CH2-CH3을 포함한다. 이러한 라디칼에서, C1-2-알킬은 C1- 또는 C2-알킬을 나타내며, C1-3-알킬은 C1-, C2- 또는 C3-알킬을 나타내며, C1-4-알킬은 C1-, C2-, C3- 또는 C4-알킬을 나타내며, C1-5-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, 또는 C5-알킬을 나타내며, C1-6-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5- 또는 C6-알킬을 나타내며, C1-7-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- 또는 C7-알킬을 나타내며, C1-8-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- 또는 C8-알킬을 나타내며, C1-10-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- 또는 C10-알킬을 나타내며, C1-18-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- 또는 C18-알킬을 나타낸다. 바람직하게는 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸이며, 치환될 경우 또한 CHF2, CF3 또는 CH2OH 등이다. 바람직하게는 알킬은 본 발명의 맥락에서 C1- 8알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 또는 옥틸로 이해되며; 바람직하게는 C1- 6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실이며; 더 바람직하게는 C1- 4알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
알케닐은 비치환되거나 1회 또는 수 회 치환될 수 있는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미하는 것으로 이해된다. 이것은 예를 들어 -CH=CH-CH3과 같은 기를 포함한다. 알케닐 라디칼은 바람직하게는 비닐 (에테닐), 알릴 (2-프로페닐)이다. 바람직하게는 본 발명의 맥락에서 알케닐은 C2-10-알케닐 또는 C2-8-알케닐, 예컨대 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 또는 옥틸렌이거나; C2-6-알케닐, 예컨대 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 또는 헥실렌이거나; C2-4-알케닐, 예컨대 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌이다.
알키닐은 비치환되거나 1회 또는 수 회 치환될 수 있는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미하는 것으로 이해된다. 이것은 예를 들어 -C=C-CH3 (1-프로피닐)과 같은 기를 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 맥락에서 알키닐은 C2-10-알키닐 또는 C2-8-알키닐, 예컨대 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 헥신, 헵틴, 또는 옥틴이거나; C2-6-알키닐, 예컨대 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신이거나; C2-4-알키닐, 예컨대 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신이다.
본 발명의 맥락에서 시클로알킬은 비치환되거나 1회 또는 수회 치환될 수 있는 포화 및 불포화 (그러나 방향족은 아님) 환형 탄화수소 (고리에 헤테로원자를 포함하지 않음)를 의미하는 것으로 이해된다. 더욱이, C3-4-시클로알킬은 C3- 또는 C4-시클로알킬을 나타내며, C3-5-시클로알킬은 C3-, C4- 또는 C5-시클로알킬을 나타내며, C3-6-시클로알킬은 C3-, C4-, C5- 또는 C6-시클로알킬을 나타내며, C3-7-시클로알킬은 C3-, C4-, C5-, C6- 또는 C7-시클로알킬을 나타내며, C3-8-시클로알킬은 C3-, C4-, C5-, C6-, C7- 또는 C8-시클로알킬을 나타내며, C4-5-시클로알킬은 C4- 또는 C5-시클로알킬을 나타내며, C4-6-시클로알킬은 C4-, C5- 또는 C6-시클로알킬을 나타내며, C4-7-시클로알킬은 C4-, C5-, C6- 또는 C7-시클로알킬을 나타내며, C5-6-시클로알킬은 C5- 또는 C6-시클로알킬을 나타내며, C5-7-시클로알킬은 C5-, C6- 또는 C7-시클로알킬을 나타낸다. 예로는 시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 및 또한 아다만틸이 있다. 바람직하게는 본 발명의 맥락에서 시클로알킬은 C3- 8시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 시클로옥틸이거나; C3- 7시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이거나; C3- 6시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 특히 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
알킬, 알케닐, 알키닐 및 O-알킬과 관련하여, 달리 정의되지 않으면, 본 발명의 맥락에서 치환된이라는 용어는 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 라디칼이 할로겐 (F, Cl, I, Br), NR4R4 ''', SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -OR4, -C(O)OR4, -CN, 할로알킬, 할로알콕시 또는 -OC1- 4알킬 (비치환되거나 OH 또는 할로겐 (F, Cl, I, Br) 중 하나 이상으로 치환됨)에 의해 대체됨을 의미하는 것으로 이해되며, R4, R4', R4'' 및 R4'''는 상기에 정의된 바와 같고, 상이한 라디칼 R1 내지 R4''''가 화학식 I 내지 화학식 I''에 동시에 존재할 때 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 동일 분자 상에서의 그리고 또한 동일 탄소 원자 상에서의 하나 초과의 대체가 동일하거나 상이한 치환체에 의해 가능하다. 이것은 예를 들어 CF3의 경우에서와 같이 3개의 수소가 동일한 C 원자 상에서 대체되거나 예를 들어 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우에서와 같이 동일 분자의 상이한 장소에서 대체되는 것을 포함한다. 상이한 라디칼 R1 내지 R4''''가 화학식 I 내지 화학식 I''에 동시에 존재할 때 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 O-알킬과 관련하여, 본 발명의 맥락에서 치환된이라는 것은 치환된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 O-알킬이 할로겐 (F, Cl, I, Br), -OR4, -CN, 할로알킬, 또는 -OC1- 4알킬 (비치환되거나 OH 또는 할로겐 (F, Cl, I, Br) 중 하나 이상으로 치환됨) 중 하나 이상으로 치환되는 것으로 이해되며, R4, R4', R4'' 및 R4'''는 상기에 정의된 바와 같고, 상이한 라디칼 R1 내지 R4''''가 화학식 I 내지 화학식 I''에 동시에 존재할 때 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 O-알킬과 관련하여, 본 발명의 맥락에서 치환된이라는 것은 치환된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 O-알킬이 할로겐 (F, Cl, I, Br), -OR4, -CN 또는 할로알킬 중 하나 이상으로 치환되는 것으로 이해되며, R4, R4', R4'' 및 R4'''는 상기에 정의된 바와 같고, 상이한 라디칼 R1 내지 R4''''가 화학식 I 내지 화학식 I''에 동시에 존재할 때 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
가장 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 O-알킬과 관련하여, 본 발명의 맥락에서 치환된이라는 것은 치환된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 O-알킬이 할로겐 (F, Cl, I, Br), -CN, 또는 할로알킬 중 하나 이상으로 치환되는 것으로 이해된다.
동일 분자 상에서의 그리고 또한 동일 탄소 원자 상에서의 하나 초과의 대체가 동일하거나 상이한 치환체에 의해 가능하다. 이것은 예를 들어 CF3의 경우에서와 같이 3개의 수소가 동일한 C 원자 상에서 대체되거나 예를 들어 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우에서와 같이 동일 분자의 상이한 장소에서 대체되는 것을 포함한다.
본 발명의 맥락에서 할로알킬은 알킬이 할로겐 (F, Cl, Br, I로부터 선택됨)으로 1회 또는 수 회 치환된 것을 의미하는 것으로 이해된다. 이것은 예를 들어 -CH2Cl, -CH2F, -CHCl2, -CHF2, -CCl3, -CF3 및 -CH2-CHCl2를 포함한다. 바람직하게는 할로알킬은 본 발명의 맥락에서 할로겐 치환 C1-, C2-, C3- 또는 C4-알킬을 나타내는 할로겐-치환 C1-4-알킬로서 이해된다. 따라서 할로겐-치환 알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸이다. 바람직한 예는 -CH2Cl, -CH2F, -CHCl2, -CHF2 및 -CF3을 포함한다.
본 발명의 맥락에서 할로알콕시는 -O-알킬이 할로겐 (F, Cl, Br, I로부터 선택됨)으로 1회 또는 수 회 치환된 것을 의미하는 것으로 이해된다. 이것은 예를 들어 -OCH2Cl, -OCH2F, -OCHCl2, -OCHF2,-OCCl3, -OCF3 및 -OCH2-CHCl2를 포함한다. 바람직하게는 할로알킬은 본 발명의 맥락에서 할로겐 치환 C1-, C2-, C3- 또는 C4-알콕시를 나타내는 할로겐-치환 -OC1-4-알킬로 이해된다. 따라서 할로겐-치환 알킬 라디칼은 바람직하게는 O-메틸, O-에틸, O-프로필, 및 O-부틸이다. 바람직한 예는 -OCH2Cl, -OCH2F, -OCHCl2, -OCHF2, 및 -OCF3을 포함한다.
아릴은 1개 이상의 방향족 고리를 포함하지만 심지어 상기 고리 중 단지 하나에서도 헤테로원자를 포함하지 않는 고리 시스템을 의미하는 것으로 이해된다. 예로는 페닐, 나프틸, 플루오란테닐, 플루오레닐, 테트랄리닐 또는 인다닐, 특히 9H-플루오레닐 또는 안트라세닐 라디칼이 있는데, 이는 비치환되거나 1회 또는 수 회 치환될 수 있다. 가장 바람직하게는 아릴은 본 발명의 맥락에서 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐로 이해되며, 바람직하게는 페닐이다.
본 발명의 맥락에서 알킬-아릴은 아릴 기 (상기 참조)가 1 내지 4개의 (-CH2-) 기를 통하여 또 다른 원자에 연결된 것을 의미하는 것으로 이해된다. 가장 바람직하게는 알킬-아릴은 벤질이다. 따라서, 예를 들어 C4-7 알킬아릴은 아릴 기에서의, 그리고 아릴을 또 다른 원자에 연결하고 있는 1 내지 4개의 (-CH2-) 기에서의 C-원자들의 합한 개수가 4 내지 7개임을 의미한다.
본 발명의 맥락에서 알킬헤테로시클릴은 헤테로시클릴 기 (아래 참조)가 1 내지 4개의 (-CH2-) 기를 통하여 또 다른 원자에 연결된 것을 의미하는 것으로 이해된다. 가장 바람직하게는 알킬헤테로시클릴은 -CH2-피리딘이다. 따라서, 예를 들어 C4-7 알킬헤테로시클릴은 헤테로시클릴 기에서의, 그리고 헤테로시클릴을 또 다른 원자에 연결하고 있는 1 내지 4개의 (-CH2-) 기에서의 C-원자들의 합한 개수가 4 내지 7개임을 의미한다.
본 발명의 맥락에서 알킬시클로알킬은 시클로알킬 기 (상기 참조)가 1 내지 4개의 (-CH2-) 기를 통하여 또 다른 원자에 연결된 것을 의미하는 것으로 이해된다. 가장 바람직하게는 알킬시클로알킬은 -CH2-시클로프로필이다. 따라서, 예를 들어 C4-7 알킬시클로알킬은 시클로알킬 기에서의, 그리고 시클로알킬을 또 다른 원자에 연결하고 있는 1 내지 4개의 (-CH2-) 기에서의 C-원자들의 합한 개수가 4 내지 7개임을 의미한다.
더 일반적인 의미에서, 헤테로시클릴 라디칼 또는 기는 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 이상의 포화 또는 불포화 고리를 포함하는 복소환식 고리 시스템을 의미하는 것으로 이해된다. 복소환식 기는 또한 1회 또는 수 회 치환될 수 있다. 예는 헤테로아릴, 예컨대 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 벤조티아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카르바졸 및 퀴나졸린을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 맥락에서 헤테로시클릴은 1개 이상의 고리가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 이상의 포화 또는 불포화 고리의 복소환식 고리 시스템으로 정의된다. 바람직하게는 이것은 1개 이상의 고리가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 또는 2개의 포화 또는 불포화 고리의 복소환식 고리 시스템이다. 바람직한 예는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 인덴, 2,3-디히드로인덴, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 벤조디아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 테트라히드로피란, 모르폴린, 인돌린, 푸란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 피롤로[2,3b]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤족사졸 옥소피롤리딘, 피리미딘, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카르바졸 및 퀴나졸린을 포함하며, 특히 피리딘, 피라진, 인다졸, 벤조디옥산, 티아졸, 벤조티아졸, 모르폴린, 테트라히드로피란, 피라졸, 이미다졸, 피페리딘, 피라졸, 티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 피롤로[2,3b]피리딘, 벤족사졸, 옥소피롤리딘, 피리미딘이다.
더 구체적인 의미에서, 헤테로시클릴 라디칼 또는 기 (이하, 헤테로시클릴로도 칭해짐)는 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 이상의 포화 또는 불포화 고리를 포함하는 복소환식 고리 시스템을 의미하는 것으로 이해된다. 복소환식 기는 또한 1회 또는 수회 치환될 수 있다.
예는 비-방향족 헤테로시클릴, 예컨대 테트라히드로피란, 옥사제판, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘과, 헤테로아릴, 예컨대 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 티아졸, 벤조티아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 카르바졸 및 퀴나졸린을 포함한다.
본원에서 이해되는 헤테로시클릴 내의 하위군 (subgroup)은 헤테로아릴 및 비-방향족 헤테로시클릴을 포함한다.
- 헤테로아릴 (헤테로방향족 라디칼 또는 방향족 헤테로시클릴과 등가임)은 적어도 1개의 방향족 고리가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 이상의 고리의 방향족 복소환식 고리 시스템이며; 바람직하게는 1개 이상의 방향족 고리가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 또는 2개의 고리의 방향족 복소환식 고리 시스템이며, 더 바람직하게는 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조티아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 카르바졸, 퀴나졸린, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 티오펜 및 벤즈이미다졸로부터 선택된다;
- 비-방향족 헤테로시클릴은 적어도 1개의 고리 (그러면 이때 이러한 (또는 이들) 고리(들)는 방향족이 아님)가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 이상의 고리의 복소환식 고리 시스템이며; 바람직하게는 1개 또는 둘 모두의 고리 (그러면 이때 이러한 1개 또는 2개의 고리는 방향족이 아님)가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 또는 2개의 고리의 복소환식 고리 시스템이며, 더 바람직하게는 옥사제팜, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 모르폴린, 인돌린, 옥소피롤리딘, 벤조디옥산으로부터 선택되며, 특히 벤조디옥산, 모르폴린, 테트라히드로피란, 피페리딘, 옥소피롤리딘 및 피롤리딘이다.
바람직하게는 본 발명의 맥락에서 헤테로시클릴은 적어도 1개의 고리가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 이상의 포화 또는 불포화 고리의 복소환식 고리 시스템으로 정의된다. 바람직하게는 이것은 적어도 1개의 고리가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 또는 2개의 포화 또는 불포화 고리의 복소환식 고리 시스템이다.
헤테로시클릴의 바람직한 예는 옥사제판, 피롤리딘, 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 인다졸, 벤조디아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 테트라히드로피란, 모르폴린, 인돌린, 푸란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 피롤로[2,3b]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤족사졸 옥소피롤리딘, 피리미딘, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카르바졸 및 퀴나졸린을 포함하며, 특히 피리딘, 피라진, 인다졸, 벤조디옥산, 티아졸, 벤조티아졸, 모르폴린, 테트라히드로피란, 피라졸, 이미다졸, 피페리딘, 티오펜, 인돌, 벤즈이미다졸, 피롤로[2,3b]피리딘, 벤족사졸, 옥소피롤리딘, 피리미딘, 옥사제판 및 피롤리딘이다.
본 발명의 맥락에서 옥소피롤리딘은 피롤리딘-2-온을 의미하는 것으로 이해된다.
방향족 헤테로시클릴 (헤테로아릴), 비-방향족 헤테로시클릴, 아릴 및 시클로알킬과 관련하여, 고리 시스템이 동시에 상기 환의 정의들 중 2가지 이상 내에 있다면, 고리 시스템은 먼저 적어도 하나의 방향족 고리가 헤테로원자를 포함할 경우 방향족 헤테로시클릴 (헤테로아릴)로 정의된다. 어떠한 방향족 고리도 헤테로원자를 포함하지 않는다면, 고리 시스템은 적어도 1개의 비-방향족 고리가 헤테로원자를 포함할 경우 비-방향족 헤테로시클릴로 정의된다. 어떠한 비-방향족 고리도 헤테로원자를 포함하지 않는다면, 고리 시스템은 이것이 적어도 1개의 아릴 환을 포함할 경우 아릴로 정의된다. 어떠한 아릴도 존재하지 않으면, 고리 시스템은 적어도 1개의 비-방향족 환형 탄화수소가 존재할 경우 시클로알킬로 정의된다.
바람직하게는, 아릴은 단환식 아릴이다.
바람직하게는, 헤테로아릴은 단환식 헤테로아릴이다.
바람직하게는, 비-방향족 헤테로시클릴은 단환식 비-방향족 헤테로시클릴이다.
바람직하게는, 시클로알킬은 단환식 시클로알킬이다.
아릴 (알킬-아릴을 포함함), 시클로알킬 (알킬-시클로알킬을 포함함) 또는 헤테로시클릴 (알킬-헤테로시클릴을 포함함)과 관련하여, 치환된이라는 것은, 달리 정의되지 않으면, 아릴 또는 알킬-아릴, 시클로알킬 또는 알킬-시클로알킬; 헤테로시클릴 또는 알킬-헤테로시클릴의 고리 시스템이 -R4, -OR4, 할로겐, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, 할로알킬, -할로알콕시, -NR4R4 ''', -NO2, -NR4C(O)R4 ', -NR4SO2R4', -C(O)OR4, -C(O)NR4R4 ', -NR4C(O)NR4'R4 '', -S(O)2NR4R4 ', -NR4S(O)2NR4'R4 ''; NRxRy (이때 Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬 중 어느 하나임); 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 C1-6-알킬; 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 -O-C1-6-알킬 (알콕시); 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 -S-C1-6-알킬; 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 -C(O)-C1-6-알킬 기; 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 -C(O)-O-C1-6-알킬 기; 치환 또는 비치환 아릴 또는 알킬-아릴; 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 알킬-시클로알킬; 치환 또는 비치환 헤테로시클릴 또는 알킬-헤테로시클릴로 치환된 것을 의미하는 것으로 이해되며, R4, R4', R4'' 및 R4'''는 상기에 정의된 바와 같고, 상이한 라디칼 R1 내지 R4''''가 화학식 I 내지 화학식 I''에 동시에 존재할 때 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직하게는 아릴 (알킬-아릴을 포함함), 시클로알킬 (알킬-시클로알킬을 포함함) 또는 헤테로시클릴 (알킬-헤테로시클릴을 포함함)과 관련하여, 본 발명의 맥락에서 치환된이라는 것은 치환된 임의의 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이 -OR4, 할로겐, -CN, 할로알킬, -할로알콕시, -NR4R4 ''', -NO2, -NR4C(O)R4 ', -C(O)OR4, -C(O)NR4R4', -NR4C(O)NR4'R4 '', -S(O)2NR4R4 ', -OC1- 4알킬 (비치환되거나 OH 또는 할로겐 (F, Cl, I, Br) 중 하나 이상으로 치환됨), -CN, 또는 -C1- 4알킬 (비치환되거나 OH 또는 할로겐 (F, Cl, I, Br) 중 하나 이상으로 치환됨) 중 하나 이상으로 치환되는 것으로 이해되며, R4, R4', R4'' 및 R4'''는 상기에 정의된 바와 같고, 상이한 라디칼 R1 내지 R4''''가 화학식 I 내지 화학식 I''에 동시에 존재할 때 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
가장 바람직하게는 아릴 (알킬-아릴을 포함함), 시클로알킬 (알킬-시클로알킬을 포함함) 또는 헤테로시클릴 (알킬-헤테로시클릴을 포함함)과 관련하여, 본 발명의 맥락에서 치환된이라는 것은 치환된 임의의 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이 -OR4, 할로겐, -CN, 할로알킬, -할로알콕시, -NR4R4 ''', -NO2, -NR4C(O)R4 ', -C(O)NR4R4', -NR4C(O)NR4'R4 '', -S(O)2NR4R4 ', -OC1- 4알킬 (비치환되거나 OH 또는 할로겐 (F, Cl, I, Br) 중 하나 이상으로 치환됨), -CN, 또는 -C1- 4알킬 (비치환되거나 OH 또는 할로겐 (F, Cl, I, Br) 중 하나 이상으로 치환됨) 중 하나 이상으로 치환되는 것으로 이해되며, R4, R4', R4'' 및 R4'''는 상기에 정의된 바와 같고, 상이한 라디칼 R1 내지 R4''''가 화학식 I 내지 화학식 I''에 동시에 존재할 때 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
가장 바람직하게는 아릴 (알킬-아릴을 포함함), 시클로알킬 (알킬-시클로알킬을 포함함) 또는 헤테로시클릴 (알킬-헤테로시클릴을 포함함)과 관련하여, 본 발명의 맥락에서 치환된이라는 것은 치환된 임의의 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이 -R4''', -OR4''', 할로겐, =O, -OCH2CH2OH, -SR4''', -S(O)R4''', -S(O)2R4 ''', -CN, 할로알킬, -할로알콕시, -NR4'''R4''', -NO2, -NR4'''C(O)R4''', -NR4'''SO2R4 ''', -C(O)OR4''', -C(O)NR4 '''R4''', -NR4'''C(O)NR4 '''R4''', -S(O)2NR4 '''R4''', -NR4'''S(O)2NR4'''R4''', -OC1- 4알킬 (비치환되거나 OH 또는 할로겐 (F, Cl, I, Br) 중 하나 이상으로 치환됨), -CN, 또는 -C1- 4알킬 (비치환되거나 OH 또는 할로겐 (F, Cl, I, Br) 중 하나 이상으로 치환됨) 중 하나 이상으로 치환되는 것으로 이해되며, R4, R4', R4'' 및 R4'''는 상기에 정의된 바와 같고, 상이한 라디칼 R1 내지 R4''''가 화학식 I 내지 화학식 I''에 동시에 존재할 때 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
가장 바람직하게는 아릴 (알킬-아릴을 포함함), 시클로알킬 (알킬-시클로알킬을 포함함) 또는 헤테로시클릴 (알킬-헤테로시클릴을 포함함)과 관련하여, 본 발명의 맥락에서 치환된이라는 것은 치환된 임의의 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이 -R4''', 할로겐, -SR4''', -CN, 할로알킬, -NR4'''R4''', -OC1- 4알킬 (비치환되거나 OH 또는 할로겐 (F, Cl, I, Br) 중 하나 이상으로 치환됨), -CN, 또는 -C1- 4알킬 (비치환되거나 OH 또는 할로겐 (F, Cl, I, Br) 중 하나 이상으로 치환됨) 중 하나 이상으로 치환되는 것으로 이해되며, R4, R4', R4'' 및 R4'''는 상기에 정의된 바와 같고, 상이한 라디칼 R1 내지 R4''''가 화학식 I 내지 화학식 I''에 동시에 존재할 때 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
가장 바람직하게는 아릴 (알킬-아릴을 포함함), 시클로알킬 (알킬-시클로알킬을 포함함) 또는 헤테로시클릴 (알킬-헤테로시클릴을 포함함)과 관련하여, 본 발명의 맥락에서 치환된이라는 것은 치환된 임의의 아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이 하나 이상의 -OR4''', 할로겐, -CN, 할로알킬, -할로알콕시,-OC1- 4알킬 (비치환되거나 OH 또는 할로겐 (F, Cl, I, Br) 중 하나 이상으로 치환됨), -CN, 또는 -C1- 4알킬 (비치환되거나 OH 또는 할로겐 (F, Cl, I, Br) 중 하나 이상으로 치환됨) 중 하나 이상으로 치환되는 것으로 이해되며, R4, R4', R4'' 및 R4'''는 상기에 정의된 바와 같고, 상이한 라디칼 R1 내지 R4''''가 화학식 I 내지 화학식 I''에 동시에 존재할 때 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 치환에 대하여 추가로, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴, 즉, 비-방향족 헤테로시클릴과 관련하여, 치환된이라는 것은 또한, 달리 정의되지 않으면, 시클로알킬 또는 비-방향족 헤테로시클릴의 고리 시스템의
Figure 112016128182823-pct00005
또는 =O에 의한 치환을 의미하는 것으로 이해된다.
"이탈기"라는 용어는 불균등 결합 절단 (heterolytic bond cleavage)에서 한 쌍의 전자와 함께 떠나는 분자 프래그먼트 (fragment)를 의미한다. 이탈기는 음이온 또는 중성 분자일 수 있다. 일반적인 음이온성 이탈기로는 할라이드, 예컨대 Cl-, Br-, 및 I-, 및 술포네이트 에스테르, 예컨대 토실레이트 (TsO-) 또는 메실레이트가 있다.
"염"이라는 용어는 이온 형태로 추정되거나 하전되어 반대 이온 (양이온 또는 음이온)과 커플링되거나 용액 형태로 있는 본 발명에 따라 사용되는 활성 화합물의 임의의 형태를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 또한 이것은 활성 화합물과 다른 분자 및 이온의 복합체, 특히 이온 상호작용을 통한 복합체로 이해되어야 한다.
본 발명의 맥락에서 "생리학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 치료에 적절하게 사용되는 경우, 특히 인간 및/또는 포유류 상에 사용되거나 이에 적용되는 경우 생리학적으로 용인되는 (대체로, 독성을 갖지 않음 (특히 반대 이온에 의해 야기되지 않음)을 의미함) 임의의 염을 의미한다.
이러한 생리학적으로 허용가능한 염은 양이온 또는 염기에 의해 형성될 수 있으며, 본 발명의 맥락에서, 음이온으로서 본 발명에 따라 사용되는 화합물들 (일반적으로 (탈양성자화) 산) 중 적어도 하나와, (특히 인간 및/또는 포유류 상에 사용되는 경우) 생리학적으로 용인되는 적어도 하나의, 바람직하게는 무기 양이온의 염을 의미하는 것으로 이해된다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 염, 또한 NH4에 의한 것, 그러나 특히 (모노) 또는 (디)소듐, (모노)- 또는 (디)포타슘, 마그네슘 또는 칼슘 염이 특히 바람직하다.
생리학적으로 허용가능한 염은 또한 음이온 또는 산에 의해 형성될 수 있으며, 본 발명의 맥락에서, 양이온으로서 본 발명에 따라 사용되는 화합물들 중 적어도 하나와 (특히 인간 및/또는 포유류 상에서 사용되는 경우) 생리학적으로 용인되는 적어도 하나의 음이온의 염을 의미하는 것으로 이해된다. 이것은 특히, 본 발명의 맥락에서, 생리학적으로 용인되는 산에 의해 형성되는 염, 즉, 특정한 활성 화합물과 (특히 인간 및/또는 포유류 상에 사용되는 경우) 생리학적으로 용인되는 무기 또는 유기 산의 염으로 이해된다. 특정 산의 생리학적으로 용인되는 염의 예로는 하기의 염이 있다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄술폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산 또는 시트르산.
본 발명의 화합물은 결정 형태로 또는 유리 화합물, 예컨대 유리 염기 또는 산의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 예컨대 상기에 정의된 화학식 I에 따른 화합물의 용매화물인 임의의 화합물이 본 발명의 범주에 또한 포함됨이 이해된다. 용매화 방법은 일반적으로 본 기술 분야 내에 공지되어 있다. 적합한 용매화물은 제약상 허용가능한 용매화물이다. 본 발명에 따른 "용매화물"이라는 용어는 본 발명에 따른 활성 화합물이 또 다른 분자 (가장 가능하게는 극성 용매)에의 비공유 결합을 통하여 이것에 부착되는, 본 발명에 따른 활성 화합물의 임의의 형태를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히 바람직한 예는 수화물 및 알코올레이트, 예컨대 메탄올레이트 또는 에탄올레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물, 예컨대 상기에 정의된 화학식 I에 따른 화합물의 프로드러그 (prodrug)인 임의의 화합물이 또한 본 발명의 범주에 포함됨이 이해된다. "프로드러그"라는 용어는 그의 가장 넓은 의미로 사용되며, 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체를 포함한다. 그러한 유도체는 당업자에게 쉽게 나타나며, 분자에 존재하는 작용기에 따라 그리고 제한 없이, 본 발명의 화합물의 하기 유도체를 포함한다: 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속 염 술포네이트 에스테르, 카르바메이트 및 아미드. 주어진 작용 화합물의 프로드러그를 생성하는 잘 알려진 방법의 예는 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002)]에서 발견될 수 있다.
달리 진술되지 않으면, 본 발명의 화합물은 또한 동위 원소가 풍부한 하나 이상의 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함함을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중 수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부화 탄소에 의한 탄소의 대체 또는 15N-풍부화 질소에 의한 질소의 대체를 제외한 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 I의 화합물과, 그의 염 또는 이 화합물의 용매화물은 바람직하게는 제약상 허용가능하거나 실질적으로 순수한 형태로 존재한다. 제약상 허용가능한 형태는 특히, 희석제 및 담체와 같은 보통의 의약품 첨가제를 배제하고, 정상 투여 수준에서 독성인 것으로 간주되는 물질을 전혀 포함하지 않고서 제약상 허용가능한 수준의 순도를 가짐을 의미한다. 원료 의약품 (drug substance)의 순도 수준은 바람직하게는 50% 초과, 더 바람직하게는 70% 초과, 가장 바람직하게는 90% 초과이다. 바람직한 실시 양태에서, 이것은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 95% 초과이다. 이것은 그의 용매화물 또는 프로드러그에도 적용된다.
바람직한 실시 양태에서, 화학식 I에 따른 본 발명에 따른 화합물은 임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태의 하기 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다:
[화학식 I']
Figure 112016128182823-pct00006
여기서, q는 1, 2, 3 또는 4이며,
R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 본 발명에 따른 화합물은 임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태의 하기 화학식 I''의 화합물, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다:
[화학식 I'']
Figure 112016128182823-pct00007
여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에 정의된 바와 같다.
특정 실시 양태에서, 하기 화합물 중 하나 이상이 배제된다:
● 2,4-디메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온, 및/또는
● 2-에틸-4-메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온, 및/또는
● 2-이소프로필-4-메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온, 및/또는
2-부틸-4-에틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온.
Figure 112016128182823-pct00008
특정 실시 양태에서, 이러한 배제는 단지 상기의 이러한 화합물(들)의 각각의 라세미 형태를 나타낸다.
특정 실시 양태에서, 상기의 이러한 4가지 화합물이 모두 배제된다.
또 다른 특정 실시 양태에서, R2가 비치환 페닐이며 R3이 C1-4-알킬이면, R1은 C1-2-알킬이 아닐 수 있다는 조건/단서가 화학식 I''에 따른 화합물에 대하여 적용된다.
바람직한 실시 양태에서, 화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물은
R1이 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐, 비치환 C2-6 알키닐, 비치환 C3-6 시클로알킬, 비치환 C4-7 알킬시클로알킬이며;
R2가 치환 또는 비치환 단환식 아릴 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클릴이고;
화학식 I 또는 화학식 I''에 있어서 R3이 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐, 비치환 C2-6 알키닐, 비치환 C3-6 시클로알킬, 비치환 C4-7 알킬시클로알킬, 비치환 C4-7 알킬아릴, 비치환 C3-6 아릴, 비치환 C3-6 헤테로시클릴 또는 비치환 C4-7 알킬헤테로시클릴이며;
화학식 I에 있어서 R3'가 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐 또는 비치환 C2-6 알키닐이고;
대안적으로 (연결 C-원자와) 함께 취해진 R3 및 R3'가 비치환 C3-6 시클로알킬을 형성할 수 있으며;
R4, R4' 및 R4''가 독립적으로 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐 또는 비치환 C2-6 알키닐, 비치환 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R4'''가 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐, 비치환 C2-6 알키닐 또는 -Boc인 화합물;
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I에 따른 본 발명에 따른 화합물은
q가 1인 화학식 I'의 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R1이 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬시클로알킬인 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R2가 치환 또는 비치환 단환식 아릴 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클릴인 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R3이 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬아릴, 치환 또는 비치환 C3-6 아릴, 치환 또는 비치환 C3-6 헤테로시클릴 또는 치환 또는 비치환 C4-7 알킬헤테로시클릴인 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R3'가 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐 또는 비치환 C2-6 알키닐인 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
(연결 C-원자와) 함께 취해진 R3 및 R3'가 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬을 형성할 수 있는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R4, R4' 및 R4''가 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐 또는 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R4'''가 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐, 비치환 C2-6 알키닐 또는 -Boc인 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R1이 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐, 비치환 C2-6 알키닐, 비치환 C3-6 시클로알킬, 비치환 C4-7 알킬시클로알킬인 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R2가 치환 또는 비치환 단환식 아릴 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클릴인 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R3이 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐, 비치환 C2-6 알키닐, 비치환 C3-6 시클로알킬, 비치환 C4-7 알킬시클로알킬, 비치환 C4-7 알킬아릴, 비치환 C3-6 아릴, 비치환 C3-6 헤테로시클릴 또는 비치환 C4-7 알킬헤테로시클릴인 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R3'가 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐 또는 비치환 C2-6 알키닐인 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
(연결 C-원자와) 함께 취해진 R3 및 R3'가 비치환 C3-6 시클로알킬을 형성할 수 있는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R4, R4' 및 R4''가 독립적으로 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐 또는 비치환 C2-6 알키닐, 비치환 C3-6 시클로알킬로부터 선택되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R4'''가 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐, 비치환 C2-6 알키닐 또는 -Boc인 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I'에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
q가 1, 2, 3 또는 4인 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
상기 실시 양태 중 임의의 것에서 정의된 R1에서,
알킬이 C1- 4알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;
C1-6 알킬이 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되며, 바람직하게는 C1-6 알킬이 메틸, 에틸, 이소프로필이고/이거나;
C2-6 -알케닐이 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되고/되거나;
C2-6 -알키닐이 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신으로부터 선택되고/되거나;
C3-6 시클로알킬이 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되며; 바람직하게는 C3-6 시클로알킬이 시클로프로필이고/이거나;
상기 실시 양태 중 임의의 것에서 정의된 R2에서
아릴이 페닐이고/이거나;
헤테로시클릴이 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개의 포화 또는 불포화 고리의 복소환식 고리 시스템이고; 더 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 티아졸, 테트라히드로피란, 모르폴린, 푸란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 피롤, 피라진, 옥소피롤리딘, 피리미딘으로부터 선택되며, 바람직하게는 헤테로시클릴이 피리딘 또는 티아졸이고/이거나;
화학식 I 또는 화학식 I''에 있어서, 상기 실시 양태 중 임의의 것에서 정의된 R3에서,
알킬이 C1- 4알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;
C1-6 알킬이 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되며, 바람직하게는 C1-6 알킬이 메틸, 에틸, 이소프로필이고/이거나;
C2-6 -알케닐이 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되고/되거나;
C2-6 -알키닐이 예컨대 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신, 바람직하게는 프로핀이고/이거나;
아릴이 페닐이고/이거나;
헤테로시클릴은 적어도 하나의 고리가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 이상의 포화 또는 불포화 고리의 복소환식 고리 시스템이고, 바람직하게는 적어도 하나의 고리가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 또는 2개의 포화 또는 불포화 고리의 복소환식 고리 시스템이며, 더 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 벤조디아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 테트라히드로피란, 모르폴린, 인돌린, 푸란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 피롤로[2,3b]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤족사졸 옥소피롤리딘, 피리미딘, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카르바졸 및 퀴나졸린으로부터 선택되고/되거나;
C3-6 시클로알킬이 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고/되거나;
화학식 I에 있어서, 상기 실시 양태 중 임의의 것에서 정의된 R3'에서,
C1-6 알킬이 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되며, 바람직하게는, C1-6 알킬이 메틸 또는 에틸이고/이거나;
C2-6 -알케닐이 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되고/되거나;
C2-6 -알키닐이 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신으로부터 선택되고/되거나;
화학식 I에 있어서, 상기 실시 양태 중 임의의 것에서 정의된, (연결 C-원자와) 함께 취해져서 시클로알킬을 형성하는 R3 및 R3'에서,
C3-6 시클로알킬이 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되며, 바람직하게는 C3-6 시클로알킬이 시클로프로필 또는 시클로펜틸이고/이거나;
상기 실시 양태 중 임의의 것에서 정의된 R4, R4' 및 R4''에서,
C1-6 알킬이 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되며, 바람직하게는 C1-6 알킬이 메틸이고/이거나;
C2-6 -알케닐이 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되고/되거나;
C2-6 -알키닐이 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신으로부터 선택되고/되거나;
C3-6 시클로알킬이 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고/되거나;
상기 실시 양태 중 임의의 것에서 정의된 R4'''에서,
C1-6 알킬이 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되고/되거나;
C2-6 -알케닐이 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되고/되거나;
C2-6 -알키닐이 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신으로부터 선택되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
상기 실시 양태 중 임의의 것에서 정의된 R1에서,
알킬이 C1- 4알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;
C1-6 알킬이 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되며, 바람직하게는 C1-6 알킬이 메틸, 에틸, 이소프로필이고/이거나;
C2-6 -알케닐이 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되고/되거나;
C2-6 -알키닐이 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신으로부터 선택되고/되거나;
C3-6 시클로알킬이 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되며; 바람직하게는 C3-6 시클로알킬이 시클로프로필인 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
상기 실시 양태 중 임의의 것에서 정의된 R2에서,
아릴이 페닐이고/이거나;
헤테로시클릴이 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개의 포화 또는 불포화 고리의 복소환식 고리 시스템이고, 더 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 티아졸, 테트라히드로피란, 모르폴린, 푸란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 피롤, 피라진, 옥소피롤리딘, 피리미딘으로부터 선택되며, 바람직하게는 헤테로시클릴이 피리딘 또는 티아졸인 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
상기 실시 양태 중 임의의 것에서 정의된 R3에서,
알킬이 C1- 4알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;
C1-6 알킬이 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되며, 바람직하게는 C1-6 알킬이 메틸, 에틸, 이소프로필이고/이거나;
C2-6 -알케닐이 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되고/되거나;
C2-6 -알키닐이 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신, 바람직하게는 프로핀으로부터 선택되고/되거나;
아릴이 페닐이고/이거나;
헤테로시클릴은 적어도 하나의 고리가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 이상의 포화 또는 불포화 고리의 복소환식 고리 시스템이고, 바람직하게는 적어도 하나의 고리가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 또는 2개의 포화 또는 불포화 고리의 복소환식 고리 시스템이며, 더 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 벤조디아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 테트라히드로피란, 모르폴린, 인돌린, 푸란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 피롤로[2,3b]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤족사졸 옥소피롤리딘, 피리미딘, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카르바졸 및 퀴나졸린으로부터 선택되고/되거나;
C3-6 시클로알킬이 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
상기 실시 양태 중 임의의 것에서 정의된 R3'에서,
C1-6 알킬이 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되고, 바람직하게는, C1-6 알킬이 메틸 또는 에틸이고/이거나;
C2-6 -알케닐이 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되고/되거나;
C2-6 -알키닐이 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신으로부터 선택되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
상기 실시 양태 중 임의의 것에서 정의된, (연결 C-원자와) 함께 취해져서 시클로알킬을 형성하는 R3 및 R3'에서,
C3-6 시클로알킬이 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고, 바람직하게는 C3-6 시클로알킬이 시클로프로필 또는 시클로펜틸인 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
상기 실시 양태 중 임의의 것에서 정의된 R4, R4' 및 R4''에서,
C1-6 알킬이 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되며, 바람직하게는 C1-6 알킬은 메틸이고/이거나;
C2-6 -알케닐이 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되고/되거나;
C2-6 -알키닐이 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신으로부터 선택되고/되거나;
C3-6 시클로알킬이 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
상기 실시 양태 중 임의의 것에서 정의된 R4'''에서,
C1-6 알킬이 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되고/되거나;
C2-6 -알케닐이 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되고/되거나;
C2-6 -알키닐이 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신으로부터 선택되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
바람직한 실시 양태에서,
R1은 치환 또는 비치환 메틸, 치환 또는 비치환 에틸, 치환 또는 비치환 이소프로필 또는 치환 또는 비치환 시클로프로필이고, 바람직하게는 R1은 비치환 메틸, 비치환 에틸, 비치환 이소프로필 또는 비치환 시클로프로필이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서, R2는 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 피리딘 또는 치환 또는 비치환 티아졸이다.
가장 바람직한 실시 양태에서,
R3은 치환 또는 비치환 메틸, 치환 또는 비치환 에틸, 치환 또는 비치환 이소프로필, 치환 또는 비치환 프로핀, 치환 또는 비치환 벤질 또는 -CH2CH2OH이며, 바람직하게는 R3은 비치환 메틸, 비치환 에틸, 비치환 이소프로필, 비치환 프로핀, 비치환 벤질 또는 -CH2CH2OH이다.
바람직한 실시 양태에서,
R3'은 수소, 치환 또는 비치환 메틸 또는 치환 또는 비치환 에틸이며, 바람직하게는 R3'는 수소, 비치환 메틸 또는 비치환 에틸이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서,
R3는 치환 또는 비치환 메틸, 치환 또는 비치환 에틸, 치환 또는 비치환 이소프로필, 치환 또는 비치환 프로핀, 치환 또는 비치환 벤질 또는 -CH2CH2OH인 반면, R3'는 수소, 치환 또는 비치환 메틸 또는 치환 또는 비치환 에틸이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서,
R3은 비치환 메틸, 비치환 에틸, 비치환 이소프로필, 비치환 프로핀, 비치환 벤질 또는 -CH2CH2OH인 반면, R3'는 수소, 비치환 메틸 또는 비치환 에틸이다.
바람직한 실시 양태에서,
R3은 비치환 메틸, 비치환 에틸, 비치환 이소프로필, 비치환 벤질, 비치환 프로핀 또는 -CH2CH2OH인 반면, R3'는 수소이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서,
R3은 치환 또는 비치환 메틸인 반면 R3'는 치환 또는 비치환 메틸이며, 바람직하게는, R3은 비치환 메틸인 반면 R3'는 비치환 메틸이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서,
R3은 치환 또는 비치환 에틸인 반면 R3'는 치환 또는 비치환 에틸이며, 바람직하게는 R3은 비치환 에틸인 반면 R3'는 비치환 에틸이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서,
R3은 치환 또는 비치환 프로핀인 반면 R3'는 수소이며, 바람직하게는 R3는 비치환 프로핀인 반면 R3'는 수소이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서,
R3은 치환 또는 비치환 벤질인 반면 R3'는 수소이며, 바람직하게는 R3는 비치환 벤질인 반면 R3'는 수소이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서,
R3은 -CH2CH2OH인 반면 R3'는 수소이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서,
(연결 C-원자와) 함께 취해진 R3 및 R3'는 치환 또는 비치환 시클로프로필 또는 치환 또는 비치환 시클로펜틸이며, 바람직하게는, (연결 C-원자와) 함께 취해진 R3 및 R3'는 비치환 시클로프로필 또는 비치환 시클로펜틸이다.
바람직한 실시 양태에서,
R4, R4' 및 R4''는 수소 또는 치환 또는 비치환 메틸이다.
바람직한 실시 양태에서,
R4, R4' 및 R4''는 수소 또는 비치환 메틸이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서,
R4'''는 수소 또는 -Boc이다.
또 다른 바람직한 실시 양태에서,
R4'''는 비치환 메틸이다.
특정한 바람직한 실시 양태에서,
R4, R4' 및 R4''는 수소 또는 치환 또는 비치환 메틸인 반면, R4'''는 수소 또는 -Boc이다.
특정한 바람직한 실시 양태에서,
R4, R4' 및 R4''는 수소 또는 비치환 메틸인 반면, R4'''는 수소 또는 -Boc이다.
또 다른 특정한 바람직한 실시 양태에서,
q는 1이다.
본 발명의 실시 양태에서, 화학식 I, 화학식 I' 및 화학식 I''의 화합물에서,
할로겐은 불소, 염소, 요오드 또는 브롬이다.
본 발명의 가장 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I, 화학식 I' 및 화학식 I''에 따른 화합물에서,
할로겐은 불소 또는 염소이다.
본 발명의 실시 양태에서, 화학식 I, 화학식 I' 및 화학식 I''의 화합물에서,
할로알킬은 -CF3이다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 화학식 I, 화학식 I' 및 화학식 I''의 화합물에서,
할로알콕시는 -OCF3이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R1이 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬시클로알킬이고,
여기서, R1에서의 (또한 알킬시클로알킬에서의) 시클로알킬은 치환될 경우 -R4''', 할로겐, -SR4''', -CN, 할로알킬,-NR4'''R4'''로부터 선택되는 치환체로 치환되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R1이 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬시클로알킬이고,
여기서, R1에서의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환될 경우 할로겐, -CN, 할로알킬로부터 선택되는 치환체로 치환되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R2가 치환 또는 비치환 단환식 아릴 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클릴이며,
여기서, R2에서의 아릴 또는 헤테로시클릴은 치환될 경우 -R4, -OR4, 할로겐, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, 할로알킬, -할로알콕시, -NR4R4 ''', -NO2, -NR4C(O)R4 ', -NR4SO2R4 ', -C(O)OR4, -C(O)NR4R4 ', -NR4C(O)NR4'R4 '', -S(O)2NR4R4 ', -NR4S(O)2NR4'R4''로부터 선택되는 치환체로 치환되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R2가 치환 또는 비치환 단환식 아릴 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클릴이며,
여기서, R2에서의 아릴 또는 헤테로시클릴은 치환될 경우 -R4''', -OR4''', 할로겐, =O, -OCH2CH2OH, -SR4''', -S(O)R4''', -S(O)2R4 ''', -CN , 할로알킬, -할로알콕시, -NR4'''R4''', -NO2, -NR4'''C(O)R4''', -NR4'''S(O)2R4 ''', -C(O)OR4 ''', -C(O)NR4 '''R4''', -NR4'''C(O)NR4'''R4''', -S(O)2NR4 '''R4''', -NR4'''S(O)2NR4 '''R4'''로부터 선택되는 치환체로 치환되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염이다.
화학식 I 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R3이 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬아릴, 치환 또는 비치환 C3-6 아릴, 치환 또는 비치환 C3-6 헤테로시클릴 또는 치환 또는 비치환 C4-7 알킬헤테로시클릴이며,
여기서, R3에서의 (또한 알킬아릴, 알킬시클로알킬 또는 알킬헤테로시클릴에서의) 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬은 치환될 경우 -R4, -OR4, 할로겐, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, 할로알킬, -할로알콕시, -NR4R4 ''', -NO2, -NR4C(O)R4', -NR4S(O)2R4 ', -C(O)OR4, -C(O)NR4R4 ', -NR4C(O)NR4'R4 '', -S(O)2NR4R4 ', -NR4S(O)2NR4'R4''로부터 선택되는 치환체로 치환되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염이다.
화학식 I 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R3이 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬아릴, 치환 또는 비치환 C3-6 아릴, 치환 또는 비치환 C3-6 헤테로시클릴 또는 치환 또는 비치환 C4-7 알킬헤테로시클릴이며,
여기서, R3에서의 (또한 알킬아릴, 알킬시클로알킬 또는 알킬헤테로시클릴에서의) 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬은 치환될 경우 -R4''', -OR4''', 할로겐, =O, -OCH2CH2OH, -SR4''', -S(O)R4''', -S(O)2R4 ''', -CN, 할로알킬, -할로알콕시, -NR4'''R4''', -NO2, -NR4'''C(O)R4''', -NR4'''S(O)2R4 ''', -C(O)OR4 ''', -C(O)NR4 '''R4''', -NR4'''C(O)NR4'''R4''', -S(O)2NR4 '''R4''', -NR4'''S(O)2NR4 '''R4'''으로부터 선택되는 치환체로 치환되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염이다.
화학식 I 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R3이 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬아릴, 치환 또는 비치환 C3-6 아릴, 치환 또는 비치환 C3-6 헤테로시클릴 또는 치환 또는 비치환 C4-7 알킬헤테로시클릴이며,
여기서, R3에서의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환될 경우 -OR4, 할로겐, -CN, 할로알킬로부터 선택되는 치환체로 치환되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염이다.
화학식 I 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R3이 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬아릴, 치환 또는 비치환 C3-6 아릴, 치환 또는 비치환 C3-6 헤테로시클릴 또는 치환 또는 비치환 C4-7 알킬헤테로시클릴이며,
여기서, R3에서의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환될 경우 -OR4''', 할로겐, -CN, 할로알킬로부터 선택되는 치환체로 치환되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염이다.
화학식 I에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
(연결 C-원자와) 함께 취해진 R3 및 R3'가 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬을 형성할 수 있으며,
여기서, 함께 취해진 R3 및 R3'에 있어서의 시클로알킬은 치환될 경우 -R4, -OR4, 할로겐, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, 할로알킬, -할로알콕시, -NR4R4 ''', -NO2, -NR4C(O)R4 ', -NR4S(O)2R4 ', -C(O)OR4, -C(O)NR4R4 ', -NR4C(O)NR4'R4'', -S(O)2NR4R4 ', -NR4S(O)2NR4'R4 ''로부터 선택되는 치환체로 치환되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염이다.
화학식 I에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
(연결 C-원자와) 함께 취해진 R3 및 R3'가 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬을 형성할 수 있으며,
여기서, 함께 취해진 R3 및 R3'에 있어서의 시클로알킬은 치환될 경우 -R4''', -OR4''', 할로겐, =O, -OCH2CH2OH, -SR4''', -S(O)R4''', -S(O)2R4 ''', -CN, 할로알킬, -할로알콕시, -NR4'''R4''', -NO2, -NR4'''C(O)R4''', -NR4'''S(O)2R4 ''', -C(O)OR4 ''', -C(O)NR4'''R4''', -NR4'''C(O)NR4 '''R4''', -S(O)2NR4 '''R4''', -NR4'''S(O)2NR4 '''R4'''로부터 선택되는 치환체로 치환되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R4, R4' 및 R4''가 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐 또는 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬로부터 선택되며,
여기서, R4, R4' 또는 R4''에서의 시클로알킬은 치환될 경우 -R4''', 할로겐, -SR4''', -CN, 할로알킬, -NR4'''R4'''로부터 선택되는 치환체로 치환되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염이다.
화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은
R4, R4' 및 R4''가 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐 또는 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬로부터 선택되며,
여기서, R4, R4' 또는 R4''에서의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환될 경우 할로겐, -CN, 할로알킬로부터 선택되는 치환체로 치환되는 화합물,
임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태, 또는 이의 상응하는 염이다.
하나의 바람직한 추가의 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태의, 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태의 하기 화합물, 또는 이의 상응하는 염으로부터 선택된다:
Figure 112016128182823-pct00009
Figure 112016128182823-pct00010
Figure 112016128182823-pct00011
Figure 112016128182823-pct00012
또 다른 바람직한 추가의 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태의, 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태의 하기 화합물, 또는 이의 상응하는 염으로부터 선택된다:
Figure 112016128182823-pct00013
Figure 112016128182823-pct00014
Figure 112016128182823-pct00015
Figure 112016128182823-pct00016
Figure 112016128182823-pct00017
Figure 112016128182823-pct00018
화학식 I'에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 매우 바람직한 실시 양태에서, 화합물은 실시예 1 내지 실시예 10, 실시예 12 내지 실시예 17, 실시예 19 내지 실시예 30, 실시예 43, 및 실시예 55 내지 실시예 63 (임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태), 또는 이의 상응하는 염으로부터 선택된다.
화학식 I'에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 매우 바람직한 실시 양태에서, 화합물은 실시예 1 내지 실시예 10, 실시예 12 내지 실시예 17, 실시예 19 내지 실시예 30, 실시예 43, 실시예 55 내지 실시예 63, 실시예 66, 실시예 67, 및 실시예 71 내지 실시예 73 (임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태), 또는 이의 상응하는 염으로부터 선택된다.
화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은 실시예 11, 실시예 18, 실시예 31 내지 실시예 42, 및 실시예 44 내지 실시예 53 (임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태), 또는 상응하는 염으로부터 선택된다.
화학식 I''에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화합물은 실시예 11, 실시예 18, 실시예 31 내지 실시예 42, 실시예 44 내지 실시예 53, 실시예 70, 실시예 74 내지 실시예 77, 실시예 80, 실시예 81, 실시예 87, 실시예 91 내지 실시예 94 (임의로 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 또는 부분 입체 이성질체들, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합비의, 입체이성질체들, 바람직하게는 거울상 이성질체들 및/또는 부분 입체 이성질체들 중 적어도 2가지의 혼합물의 형태), 또는 상응하는 염으로부터 선택된다.
본 발명은 σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체의 이중 리간드로서 작용하는 화합물 또는 화학적으로 관련된 화합물 시리즈를 제공하는 것을 목표로 하기 때문에, σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체의 이중 리간드로서 작용하는 화합물, 특히, 둘 모두의 수용체에 대하여 바람직하게는 1000 nM 미만, 더 바람직하게는 500 nM 미만, 더욱 더 바람직하게는 100 nM 미만인 Ki로서 표현되는 결합성을 갖는 화합물이 선택되는 것이 매우 바람직한 실시 양태이다.
하기에서 "본 발명의 화합물"이라는 어구가 사용된다. 이것은 화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 상기에 기술된 본 발명에 따른 임의의 화합물로 이해되어야 한다.
상기에 기술된 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은 키랄 중심의 존재에 따라 거울상 이성질체 또는 다수의 결합의 존재에 따라 이성질체 (예를 들어 Z, E)를 포함할 수 있다. 단일 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 및 이의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 있다.
일반적으로 방법들이 하기 실험 파트에 기술되어 있다. 출발 재료는 구매가능하거나 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가의 일반적인 언급으로서, 본원에서 사용되는 바와 같이, "포함하는" 및 "포함하다"의 사용은, 특히 공정의 단계를 규정할 때, 각각 "이루어진" 및 "이루어지다" 등을 또한 개시하는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서 또한 이것은, 그러면 각각의 공정의 단계들이 이러한 "포함하는" 또는 "포함하다" 등이 후행되는 단계에 한정되는 것으로 또한 이해되어야 함을 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태는 또한 하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure 112016128182823-pct00019
(여기서, R1, R2, R3 및 R3'는 상기 설명에서 이미 정의된 바와 같음)에 따른 화합물의 생성 방법이며,
여기서, 하기 화학식 VIIIH:
[화학식 VIIIH]
Figure 112016128182823-pct00020
(여기서, R1, R3 및 R3'는 상기 설명에서 이미 정의된 바와 같음)의 화합물 또는 그의 적합한 염, 예컨대 히드로클로라이드를 하기 화학식 IX, 화학식 X 또는 화학식 XI:
[화학식 IX]
Figure 112016128182823-pct00021
[화학식 X]
Figure 112016128182823-pct00022
또는
[화학식 XI]
Figure 112016128182823-pct00023
(여기서, R2는 상기 설명에서 이미 정의된 바와 같으며, LG는 이탈기임)에 따른 화합물과 반응시켜 화학식 I에 따른 화합물을 초래한다.
특정 실시 양태는 하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure 112016128182823-pct00024
(여기서, R1, R2, R3 및 R3'는 상기 설명에서 이미 정의된 바와 같음)의 화합물의 제조 방법이며,
이는 하기 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 V:
[화학식 V]
Figure 112016128182823-pct00025
의 화합물을 하기 화학식 VI:
[화학식 VI]
Figure 112016128182823-pct00026
(여기서, W 및 LG는 이탈기이며, R3 및 R3'는 상기 설명에서 이미 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII:
[화학식 VII]
Figure 112016128182823-pct00027
(여기서, LG는 이탈기이며, R3 및 R3'는 상기 설명에서 이미 정의된 바와 같음)의 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 강염기의 존재 하에 그리고 -78℃ 내지 환류 온도에 포함되는 온도에서 적합한 용매에서의 생성된 화합물의 결정화를 실시하는 단계.
본 발명의 또 다른 특정 실시 양태는 하기 화학식 I':
[화학식 I']
Figure 112016128182823-pct00028
(여기서, q는 1, 2, 3 또는 4이며, R1 및 R2는 상기 설명에서 정의된 바와 같음)의 화합물의 제조 방법이며,
이는 하기 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 V:
[화학식V]
Figure 112016128182823-pct00029
(여기서, R1 및 R2는 상기 설명에 정의된 바와 같음)의 화합물을 하기 화학식 XX:
[화학식 XX]
Figure 112016128182823-pct00030
(여기서, W 및 LG는 이탈기이며, q는 상기 설명에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXI:
[화학식 XXI]
Figure 112016128182823-pct00031
(여기서, W 및 LG는 이탈기이며, R2 및 q는 상기 설명에 정의된 바와 같음)의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 강염기의 존재 하에 그리고 -78℃ 내지 환류 온도에 포함되는 온도에서 적합한 용매에서의 생성된 화합물의 결정화를 실시하여 하기 화학식 XXII:
[화학식 XXII]
Figure 112016128182823-pct00032
의 화합물을 생성하는 단계; 및
(c) 적합한 온도, 바람직하게는 냉각에서 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 강염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 또는 포타슘 tert-부톡시드로 처리하는 단계.
HCl 염의 제조: 적합한 용매 중의, 바람직하게는 무수 디에틸 에테르 중의, 수득된 유리 염기의 용액에 HCl을 첨가하고, 혼합물을 바람직하게는 실온에서, 바람직하게는 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 바람직하게는 진공 하에 증발시켜 상응하는 HCl 염을 제공하였다.
수득된 반응 생성물은, 요망될 경우, 통상적인 방법, 예컨대 결정화 및 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 상기에 기술된 방법이 입체이성질체들의 혼합물을 생성할 경우, 이러한 이성질체들은 통상적인 기술, 예컨대 예비 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 키랄 중심이 있을 경우, 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 개별적인 거울상 이성질체들이 거울상 이성질체 특이적 (enantiospecific) 합성에 의해 또는 분할에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 1가지 바람직한 제약상 허용가능한 형태로는 결정 형태가 있으며, 이는 제약 조성물 중의 그러한 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물의 염 및 또한 용매화물의 경우에, 추가의 이온 모이어티 (moiety) 및 용매 모이어티가 또한 무독성이어야 한다. 본 발명의 화합물은 상이한 다형체 형태를 나타낼 수 있으며, 본 발명은 모든 그러한 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 상기에 기술된 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 나타낸다. 따라서 본 발명은 환자에게 투여하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 제약상 허용가능한 담체, 아쥬반트, 또는 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일반적인 언급으로서, 본원에서 사용되는 바와 같이 "포함하는" 및 "포함하다"의 사용은, 특히 의약 또는 제약 제형의 내용물을 규정할 때, 각각 "이루어진" 및 "이루어지다" 등을 또한 개시하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서 이것은, 그러면 각각의 의약 또는 제약 제형의 내용물이 이러한 "포함하는" 또는 "포함하다" 등이 후행되는 정확한 내용물에 제한되는 것으로 또한 이해되어야 함을 포함한다.
제약 조성물의 예는 경구, 국소 또는 비경구 투여를 위한 임의의 고체 (정제, 알약, 캡슐, 과립 등) 또는 액체 (용액, 현탁액 또는 에멀젼) 조성물을 포함한다.
바람직한 실시 양태에서, 제약 조성물은 경구 형태, 고체 또는 액체 중 어느 하나로 존재한다. 경구 투여에 적합한 투약 형태는 정제, 캡슐, 시럽 또는 용액일 수 있으며, 본 기술 분야에 공지된 통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 타정 활택제, 예를 들어 스테아르산마그네슘; 붕해제, 예를 들어 전분, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 미정질 셀룰로오스; 또는 제약상 허용가능한 습윤제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트를 함유할 수 있다.
고체 경구 조성물은 통상적인 블렌딩, 충전 또는 타정 방법에 의해 제조될 수 있다. 반복된 블렌딩 작업은 활성제를 다량의 충전제를 이용하여 그러한 조성물 전체에 걸쳐 분포시키는 데 사용될 수 있다. 그러한 작업은 본 기술 분야에서 통상적이다. 정제는 예를 들어 습식 또는 건식 과립화에 의해 제조되고, 임의로, 보통의 제약 실무에서 잘 알려진 방법에 따라 특히 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
또한 제약 조성물은, 적절한 단위 투여 형태의 살균 용액, 현탁액 또는 동결건조 생성물과 같이, 비경구 투여용으로 맞추어질 수 있다. 적당한 부형제, 예컨대 증량제 (bulking agent), 완충제 또는 계면활성제가 사용될 수 있다.
언급된 제형은 스페인 및 미국 약전, 및 유사한 참고서에 기술되거나 언급된 것과 같은 표준 방법을 이용하여 제조된다.
본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여는 임의의 적합한 방법, 예컨대 정맥내 주입, 경구 제제, 및 복강내 및 정맥내 투여에 의한 것일 수 있다. 환자에게 편리하다는 것과, 치료될 질환의 만성적인 특질 때문에 경구 투여가 바람직하다.
일반적으로 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 선택된 화합물의 상대적인 효능, 치료되는 장애의 중증도 및 환자의 체중에 따라 달라진다. 그러나, 전형적으로 활성 화합물은 전형적인 전체 일일 용량을 일일 0.1 내지 1000 mg/kg의 범위로 하여 일일 1회 이상, 예를 들어 일일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여된다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 병용 치료법을 제공하도록 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 상기 다른 약물은 동일 조성물의 일부를 형성하거나, 동시에 또는 상이한 시점에 투여하기 위한 개별 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이성질체의 용도를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 양태는 통증 치료용 의약으로 사용하기 위한, 화학식 I, 화학식 I' 또는 화학식 I''에 따른 상기에 기술된 것에 따른 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이성질체를 나타낸다. 바람직하게는 통증은 중등도 내지 중증 통증, 내장통, 만성 통증, 암성 통증, 편두통, 염증성 통증, 급성 통증 또는 신경병증성 통증, 이질통 또는 통각 과민증이다. 이것은 기계적 이질통 또는 열적 통각 과민증을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 통증의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 나타낸다.
바람직한 실시 양태에서, 통증은 중등도 내지 중증 통증, 내장통, 만성 통증, 암성 통증, 편두통, 염증성 통증, 급성 통증 또는 신경병증성 통증, 이질통 또는 통각 과민증 (이는 또한 바람직하게는 기계적 이질통 또는 열적 통각 과민증을 포함함)으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 통증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 이 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 상기에 정의된 화합물 또는 이의 제약 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 치료될 수 있는 통증 증후군 중에는 중등도 내지 중증 통증, 내장통, 만성 통증, 암성 통증, 편두통, 염증성 통증, 급성 통증 또는 신경병증성 통증, 이질통 또는 통각 과민증이 있으며, 반면에 이것은 기계적 이질통 또는 열적 통각 과민증을 또한 포함할 수 있다.
본 발명은 실시예의 도움으로 하기에 예시된다. 이러한 예시는 단지 예로서 주어지며, 본 발명의 일반적인 사상을 한정하는 것은 아니다.
실시예
일반 실험 파트 (합성 및 분석의 방법 및 장비)
도식 1:
하기 도식에 나타낸 바와 같이, 화학식 II의 케톤으로부터 출발하여 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 4-단계 공정이 설명되어 있다:
[도식 1]
Figure 112016128182823-pct00033
여기서, R1, R2, R3 및 R3'는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에 정의된 바와 같은 의미를 가지며, W는 이탈기, 예컨대 클로로 또는 브로모를 나타내며, LG는 또 다른 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 나타내며, P는 적합한 보호기 (바람직하게는 Boc)를 나타내며, P'는 또 다른 적합한 보호기 (바람직하게는 4-메톡시벤질)를 나타낸다.
4-단계 공정을 하기에 설명된 바와 같이 실시한다:
단계 1: 적합한 온도, 바람직하게는 실온 내지 60℃에 포함되는 온도에서 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸술폭시드에서, 그리고 강염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 포타슘 tert-부톡시드의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 적합한 메틸-이전 시약, 예컨대 트리메틸술폭소늄 요오다이드 또는 트리메틸술포늄 요오다이드로 처리함으로써 화학식 III의 화합물을 제조한다.
단계 2: 실온 내지 환류 온도를 포함하는 적합한 온도에서, 바람직하게는 실온에서, 적합한 용매, 예컨대 알코올, 바람직하게는 에탄올-물 혼합물에서 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 아민과 반응시킴으로써 화학식 V의 화합물을 제조한다.
단계 3: 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 아실화제와 반응시킴으로써 화학식 VII의 화합물을 제조한다. 아실화 반응을 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트-물 혼합물에서; 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 또는 무기 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에; 그리고 적합한 온도, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온을 포함하는 온도에서 실시한다.
단계 4: 화학식 VII의 화합물의 분자내 환화는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 환화 반응을 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서; 강염기, 예컨대 포타슘 tert-부톡시드 또는 수소화나트륨의 존재 하에; 그리고 -78℃ 내지 실온을 포함하는 적합한 온도에서, 바람직하게는 냉각에서 실시한다.
대안적으로, 도식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 VIIIH의 화합물을 화학식 IX, 화학식 X 또는 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 합성의 마지막 단계에 기 CH2CH2R2를 포함시킬 수 있다. 화학식 VIIIP의 화합물의 탈보호에 의해 화학식 VIIIH의 화합물을 수득하며, 여기서, P는 적합한 보호기, 바람직하게는 Boc (tert-부톡시카르보닐)를 나타낸다. 보호기가 Boc일 때, 적합한 용매, 예컨대 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 메탄올 중 강산, 예컨대 HCl의 용액을 첨가함으로써, 또는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 이용하여 탈보호를 행할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 합성에 대하여 설명한 것과 동일한 시퀀스 (sequence)에 따라 화학식 IIP의 화합물로부터 화학식 VIIIP의 화합물을 제조한다.
화학식 VIIIH의 화합물 (또는 적합한 염, 예컨대 트리플루오로아세테이트 또는 히드로클로라이드)과 화학식 IX의 화합물 사이의 알킬화 반응을 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,4-디옥산 또는 디메틸포름아미드에서, 바람직하게는 아세토니트릴에서; 무기 염기, 예컨대 K2CO3 또는 Cs2CO3, 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 바람직하게는 K2CO3의 존재 하에; 실온 내지 환류 온도를 포함하는 적합한 온도에서, 바람직하게는 가열에서 실시하거나, 대안적으로, 반응들을 마이크로웨이브 (microwave) 반응기에서 실시할 수 있다. 부가적으로, 활성화제, 예컨대 NaI를 사용할 수 있다.
화학식 VIIIH의 화합물과 화학식 X의 화합물 사이의 환원 아미노화를 환원 시약, 바람직하게는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 비양성자성 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 디클로로에탄에서, 임의로, 산, 바람직하게는 아세트산의 존재 하에 실시한다.
화학식 VIIIH의 화합물과 화학식 XI의 화합물 사이의 축합 반응을 바람직하게는 적합한 용매, 예컨대 이소프로판올, n-부탄올 또는 2-메톡시에탄올에서, 임의로, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 실온 내지 환류 온도를 포함하는 적합한 온도에서, 바람직하게는 가열에서 실시하거나, 대안적으로, 반응들을 마이크로웨이브 반응기에서 실시할 수 있다.
또 다른 대안적인 접근법에서, 화학식 XVIII의 화합물과 화학식 XIX의 화합물의 반응에 의해 상기 시퀀스에서 R1 치환체를 이후에 포함시킬 수 있다. 알킬화 반응을 비양성자성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드에서, 무기 염기, 예컨대 NaH의 존재 하에, 적합한 온도, 바람직하게는 실온 내지 60℃에서 실시한다.
화학식 I의 화합물의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 시퀀스에 따라, 그러나 아민 대신 암모니아를 사용하여 단계 2를 행하여 화학식 XVIII의 화합물을 합성한다. 대안적으로, 화학식 XVIIIH의 화합물 (화학식 XVIIIP의 화합물로부터 제조함, 여기서, P는 적합한 보호기를 나타냄)과 화학식 IX, 화학식 X 또는 화학식 XI의 화합물의 반응에 의해 화학식 XVIII의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 상기에 설명한 바와 같다.
부가적으로, 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XV의 화합물로부터 제조할 수 있으며, 여기서, P'는 적합한 보호기, 바람직하게는 4-메톡시벤질 기를 나타낸다. 탈보호 반응을 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴-물의 혼합물 중 세륨 암모늄 니트레이트를 이용하여 또는 트리플루오로아세트산 또는 염산에서의 가열에 의해 실시한다.
화학식 I의 화합물의 합성에 대하여 설명한 것과 유사한 시퀀스에 따라 화학식 III의 화합물 및 화학식 XII의 아민으로부터 화학식 XV의 화합물을 합성한다. 대안적으로, 화학식 XVH의 화합물 (화학식 XVP의 화합물로부터 제조함, 여기서, P는 적합한 보호기를 나타냄)과 화학식 IX, 화학식 X 또는 화학식 XI의 화합물의 반응에 의해 화학식 XV의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 상기에 설명한 바와 같다.
대안적으로, 부분 입체 이성질체 염 또는 공결정의 결정화에 의해 또는 키랄 예비 HPLC에 의해 라세미 혼합물을 분할함으로써 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 라세미 화합물을 화학식 I의 화합물의 제조에 대하여 설명한 것과 동일한 합성 절차에 따라 제조할 수 있다. 게다가, 분할 단계를 임의의 적합한 중간체를 이용하여, 이전의 단계에서 실시할 수 있다.
화학식 II, 화학식 IIP, 화학식 IV, 화학식 VI, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII 및 화학식 XIX의 화합물 (여기서, R1, R2, R3, R3', LG, V, W, P 및 P'는 상기에 정의된 의미를 가짐)은 구매가능하거나, 참고 문헌에 기술된 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
도식 2
대안적으로, 함께 취해진 R3 및 R3'가 (연결 C-원자와 함께) C3-6 시클로알킬 기를 형성하거나 (화학식 Ia의 화합물) R3 및 R3'가 동일한 (화학식 Ib의 화합물) 화학식 I의 화합물을 하기 도식에서 설명한 바와 같이 제조할 수 있다:
[도식 2]
Figure 112016128182823-pct00034
여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기에 정의된 바와 같은 의미를 가지며, q는 1, 2, 3 또는 4를 나타내며, LG는 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 나타내며, W는 또 다른 이탈기, 예컨대 클로로 또는 브로모를 나타내며, P는 적합한 보호기 (바람직하게는 Boc)를 나타내며, P'는 또 다른 적합한 보호기 (바람직하게는 4-메톡시벤질)를 나타낸다.
적합한 온도에서, 바람직하게는 냉각에서, 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 강염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 또는 포타슘 tert-부톡시드로 처리함으로써 화학식 XXII의 화합물로부터 화학식 Ia의 화합물을 제조할 수 있다. 도식 1에서 설명한 반응 조건에 따라 화학식 V의 화합물 및 화학식 XX의 화합물로부터 화학식 XXII의 화합물을 합성할 수 있다.
대안적으로, 도식 1에서 설명한 반응 조건에 따라 화학식 XXVII의 화합물 및 화학식 XIX의 화합물로부터 화학식 Ia의 화합물을 제조할 수 있다. 도식 1에서 설명한 반응 조건에 따라 화학식 XIII의 화합물 및 화학식 XX의 화합물로부터 화학식 XXVII의 화합물을 합성할 수 있다.
화학식 XXVIII의 화합물을 화학식 XXX의 알킬화제 2 당량과 반응시킴으로써 화학식 XXVIII의 화합물로부터 화학식 Ib의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 XXVIII의 화합물을 화학식 XXIX의 알킬화제와 반응시킴으로써 유사한 이중-알킬화 공정을 화학식 Ia의 화합물의 대안적인 제조에 사용할 수 있다. 알킬화 반응을 적합한 온도, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온을 포함하는 온도에서, 강염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 또는 포타슘 tert-부톡시드의 존재 하에, 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 실시한다. 도식 1에서 설명한 반응 조건에 따라 아실화제로서의 클로로아세틸 클로라이드 (또는 적합한 유사체) 및 화학식 V의 화합물로부터 화학식 XXVIII의 화합물을 제조할 수 있다.
게다가, 화학식 I의 화합물의 제조에 대하여 도식 1에서 설명한 바와 같은 유사한 반응 조건에 따라 적합한 전구체 및 화학식 IX, 화학식 X 및 화학식 XI의 화합물로부터 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물을 제조하기 위하여 상이한 합성 단계에서 기 CH2CH2R2를 포함시킬 수 있다.
화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXIX 및 화학식 XXX (여기서, R1, R2, R3, q, LG, W, P 및 P'는 상기에 정의된 의미를 가짐)은 구매가능하거나, 참고 문헌에 기술된 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
게다가, 표준 실험 조건 하에, 유기 화학에서 잘 알려진 반응을 이용하여, 1개의 단계 또는 몇 개의 단계에서, 작용기의 적절한 전환 반응에 의해 화학식 I의 다른 화합물로부터 출발하여 본 발명의 특정한 화합물을 또한 수득할 수 있다. 예로서, 이러한 전환 중 일부는 히드록시 기를 생성하기 위한 메톡시 기의 탈메틸화, 아미노 기를 생성하기 위한 니트로 기의 환원, 아실아미노 기를 생성하기 위한 아미노 기의 아실화, 아미노 기의 우레이도 기로의 전환 및 에스테르의 아미드로의 전환을 포함한다.
실시예
합성에 사용한 모든 용매는 p. a. 품질이었다.
실시예에서 하기 약어를 사용한다:
ACN: 아세토니트릴
Boc: tert-부톡시카르보닐
CAN: 세륨 암모늄 니트레이트
DCM: 디클로로메탄
DEA: 디에틸아민
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
EtOH: 에탄올
EX: 실시예
h: 시간
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
INT: 중간체
IPA: 이소프로판올
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
MeOH: 메탄올
MS: 질량 분광법
min.: 분
Quant: 정량적
Ret.: 체류
r.t.: 실온
Sat: 포화
s.m.: 출발 재료 (starting material)
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
Wt: 중량
하기 방법을 이용하여 HPLC-MS 스펙트럼을 결정하였다:
컬럼: 엑스브리지 (Xbridge) C18 XP 30 x 4.6 mm, 2.5 ㎛;
온도: 40℃;
유량: 2.0 mL/분;
구배: NH4HCO3 pH 8 : ACN (95:5)---0.5분---(95:5)---6.5분---(0:100)---1분---(0:100);
샘플을 NH4HCO3 pH 8/ ACN에 대략 1 mg/ mL로 용해시켰다.
대안적으로, 방법 B를 일부의 경우에 사용하였다:
방법 B:
컬럼: 제미니 (Gemini)-NX 30 x 4.6 mm, 3 ㎛
온도: 40℃
유량: 2.0 mL/분
구배: NH4HCO3 pH 8 : ACN (95:5)---0.5분---(95:5)---6.5분---(0:100)---1분---(0:100)
샘플을 NH4HCO3 pH 8/ ACN에 대략 1 mg/ mL로 용해시켰다.
중간체의 합성
중간체 1A: tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트
Figure 112016128182823-pct00035
DMSO (140 mL) 중 NaH (4.4 g, 광유 중 60 중량%, 110 mmol) 및 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (24.3 g, 110 mmol)의 현탁물에 DMSO (140 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (20.0 g, 100 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 얼음을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (17.6 g, 82%의 수율)을 백색 고체로 제공하였다. HPLC 체류 시간: 3.31분; MS: 158(M+H -56).
이 방법을 적합한 출발 재료를 이용하여 중간체 1B의 제조에 사용하였다:
Figure 112016128182823-pct00036
중간체 2A: tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112016128182823-pct00037
중간체 1A (10.0 g, 46.9 mmol)와 암모니아 용액 (201 mL, 메탄올 중 7 M 용액, 1.4 mol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 (1:4)까지의 구배에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.4 g, 69%의 수율)을 백색 고체로 제공하였다. HPLC 체류 시간: 2.15분; MS: 131 (M+H-100).
중간체 2B: tert-부틸 4-히드록시-4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112016128182823-pct00038
5.5:1의 에탄올-물 혼합물 (14 mL) 중 중간체 1A (0.50 g, 2.34 mmol)의 용액에 메틸아민 (4.1 mL, 물 중 40% 용액, 47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (0.534 g, 93%의 수율)을 백색 고체로 제공하였다. HPLC 체류 시간: 2.28분; MS: 189 (M+H-56).
이 방법을 적합한 출발 재료를 이용하여 중간체 2C 내지 2G의 제조에 사용하였다:
Figure 112016128182823-pct00039
중간체 3A: tert-부틸 2-(2-클로로에틸)-4-이소프로필-3-옥소-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트
Figure 112016128182823-pct00040
단계 1. tert-부틸 4-((2-브로모-4-클로로-N-이소프로필부탄아미도)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 디클로로메탄 (95 mL) 중 중간체 2D (0.500 g, 1.84 mmol) 및 트리에틸아민 (0.613 mL, 4.41 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (95 mL) 중 2-브로모-4-클로로부타노일 클로라이드 (미국 특허 제6114541A1호 (2000)의 실시예 1에 설명된 바와 같이 제조함) (0.605 g, 2.75 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 (1:4)까지의 구배에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.243 g, 29%)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 4.75분; MS: 357 (M+H-100).
단계 2. 표제 화합물: THF (5 mL) 중의 단계 1에서 수득한 조 생성물의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 용액 (1.05 mL, THF 중 1 M, 1.05 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 물을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 (1:4)까지의 구배에 의해 정제하여 표제 화합물 (89 mg, 45%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 4.48분; MS: 375(M+H).
이 방법을 적합한 출발 재료를 사용하여 중간체 3B의 제조에 사용하였다:
Figure 112016128182823-pct00041
중간체 3C: (R)-tert-부틸 2,4-디메틸-3-옥소-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5] 운데칸-9-카르복실레이트
Figure 112016128182823-pct00042
단계 1. (S)-tert-부틸 4-((2-클로로-N-메틸프로판아미도)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트: 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 중간체 2B (0.521 g, 2.13 mmol)의 용액에 물 (7 mL) 중 K2CO3 (0.825 g, 5.97 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 (S)-2-클로로프로파노일 클로라이드 (0.368 g, 2.90 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 0.5 M HCl 수성 용액 및 그 후 NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (0.594 g)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 3.48분; MS: 235 (M+H-100).
단계 2. 표제 화합물: THF (30 mL) 중의 단계 1에서 수득한 조 생성물의 용액을 드라이아이스/아세톤 조 (bath)를 사용하여 -78℃까지 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 용액 (1.95 mL, THF 중 1 M, 1.95 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 고온 이소프로필 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 (0.320 g, 60%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 3.32분; MS: 299(M+H). 광학 순도: 98.9% ee, 키랄 HPLC로 결정함: 컬럼: 키랄팩 (Chiralpak) ADH 250x 4.6 mm, 5 μ; 온도: 25℃; 유량: 0.5 mL/분; 용출제: 헵탄/(에탄올+0.2% DEA) 85:15.
이 방법을 적합한 출발 재료를 사용하여 중간체 3D 내지 3O의 제조에 사용하였다:
Figure 112016128182823-pct00043
Figure 112016128182823-pct00044
(1*) 단계 2에서, -78℃에서 15분 후, 반응 혼합물을 -30℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 이것을 평소와 다름 없이 켄칭하고 (quenched) 워크업하였다 (worked-up).
중간체 4A: tert-부틸 12-에틸-13-옥소-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-8-카르복실레이트
Figure 112016128182823-pct00045
THF (75 mL) 중 중간체 3B (2.77 g, 7.68 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. LDA 용액 (11.5 mL, THF/n-헵탄/에틸벤젠 중 2 M, 23.0 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 후 NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 (1:4)까지의 구배에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.53 g, 61%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 3.85분; MS: 325(M+H).
이 방법을 적합한 출발 재료를 사용하여 중간체 4B의 제조에 사용하였다:
Figure 112016128182823-pct00046
대안적으로 중간체 4B를 (알킬화제로서 요오도메탄 대신 2-브로모프로판을 이용하여) 중간체 4F의 제조에 대하여 설명한 알킬화 방법에 의해 수득하였다.
중간체 4C: tert-부틸 12-(4-메톡시벤질)-13-옥소-4-옥사-8,12-디아자디스피로 [2.1.5.3]트리데칸-8-카르복실레이트
Figure 112016128182823-pct00047
단계 1. tert-부틸 4-((2-브로모-4-클로로-N-(4-메톡시벤질)부탄아미도)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 디클로로메탄 (500 mL) 중 중간체 2F (9.94 g, 28.4 mmol) 및 트리에틸아민 (9.5 mL, 68.1 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (200 mL) 중 2-브로모-4-클로로부타노일 클로라이드 (미국 특허 제6114541A1호 (2000)의 실시예 1에 설명된 바와 같이 제조함) (9.35 g, 20.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄 및 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (17.6 g, 조 생성물)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 4.82분; MS: 435 (M+H-100).
단계 2. 표제 화합물: THF (185 mL) 중의 단계 1에서 수득한 조 생성물의 용액 (14.8 g, 27.7 mmol)을 질소 하에 0℃까지 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 용액 (111 mL, THF 중 1 M, 111 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 (1:4)까지의 구배에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.51 g, 2개의 단계에 있어서 48%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 4.46분; MS: 417(M+H).
중간체 4D: 8-페네틸-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
Figure 112016128182823-pct00048
단계 1. 12-(4-메톡시벤질)-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온 트리플루오로아세테이트. 디클로로메탄 (36 mL) 중 중간체 4C (1.50 g, 3.6 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.8 mL, 36.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발 건조시켜 표제 화합물을 조 생성물 (2.30 g, 67 중량%, 정량적 수율)로서 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. HPLC 체류 시간: 2.43분; MS: 317 (M+H).
단계 2. 12-(4-메톡시벤질)-8-페네틸-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온. 아세토니트릴 (36 mL) 중의, 단계 1에서 수득한 조 생성물 (2.30 g, 67 중량%, 3.6 mmol), (2-브로모에틸)벤젠 (0.802 g, 4.3 mmol) 및 K2CO3 (2.49 g, 18.1 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 하룻밤 80℃에서 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 (1:4)까지의 구배에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.17 g, 77%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 4.55분; MS: 421 (M+H).
단계 3. 표제 화합물: 단계 2에서 수득한 조 생성물 (0.170 g, 0.404 mmol) 및 CAN (0.568 g, 1.21 mmol), 아세토니트릴 (2.5 mL) 및 물 (2.5 mL)의 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. Na2CO3 포화 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 산성 이온 교환 수지 카트리지 (SCX)를 통한 용출에 의해 정제하여, 표제 화합물 (106 mg, 88%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 3.31분; MS: 301 (M+H).
중간체 4E: tert-부틸 13-옥소-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-8-카르복실레이트
Figure 112016128182823-pct00049
단계 1. 4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온 트리플루오로아세테이트: TFA (20 mL) 중 중간체 4C (1.78 g, 4.26 mmol)의 용액을 밀봉 튜브에서 80℃에서 4일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 물을 잔사에 첨가하였다. 산성 수성 상을 에틸 에테르로 세척하고, 이를 버렸다. 수성 층을 증발 건조시켜 표제 화합물 (1.17 g)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 0.33분; MS: 197 (M+H).
단계 2. 표제 화합물: 단계 1에서 수득한 조 생성물, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.40 g, 6.40 mmol), 1,4-디옥산 (40 mL) 및 1 M NaOH 수용액 (10 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 (1:4)까지의 구배에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.872 g, 2개의 단계에 있어서 69%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 3.29분; MS: 297(M+H).
중간체 4F: tert-부틸 12-메틸-13-옥소-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3] 트리데칸-8-카르복실레이트
Figure 112016128182823-pct00050
실온에서 건조 DMF (5 mL) 중 중간체 4E (0.190 g, 0.641 mmol)의 용액에 NaH (51 mg, 광유 중 60 중량% 1.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 요오도메탄 (0.040 mL, 0.641 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 (1:4)까지의 구배에 의해 정제하여 표제 화합물 (166 mg, 83%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 3.57분; MS: 311 (M+H).
중간체 5A: tert-부틸 2,2-디에틸-4-메틸-3-옥소-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트
Figure 112016128182823-pct00051
건조 THF (1 mL) 중 중간체 3L (0.200 g, 0.70 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. LDA 용액 (1.41 mL, THF/n-헵탄/에틸벤젠 중 2 M, 2.81 mmol)을 서서히 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 요오도에탄 (0.28 mL, 3.52 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 추가로 90분 동안 교반시켰다. 그 후 NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 (1:4)까지의 구배에 의해 정제하여 표제 화합물 (186 mg, 78%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 4.29분; MS: 341(M+H).
이 방법을 적합한 출발 재료를 사용하여 중간체 5B 내지 5D의 제조에 사용하였다:
Figure 112016128182823-pct00052
중간체 5E: tert-부틸 4-메틸-3-옥소-2-(프로프-2-인-1-일)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트
Figure 112016128182823-pct00053
건조 THF (2.5 mL) 중 중간체 3L (0.500 g, 1.76 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. LDA 용액 (1.05 mL, THF/n-헵탄/에틸벤젠 중 2 M, 2.11 mmol)을 서서히 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 프로파르길 브로마이드 용액 (0.24 mL, 톨루엔 중 80 중량%, 2.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 추가로 2시간 동안 교반시켰다. NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 (1:4)까지의 구배에 의해 정제하여 표제 화합물 (327 mg, 58%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 3.45분; MS: 323(M+H).
중간체 5F: tert-부틸 14-메틸-15-옥소-6-옥사-10,14-디아자디스피로[4.1.5.3]펜타데칸-10-카르복실레이트
Figure 112016128182823-pct00054
단계 1. tert-부틸 2-(4-브로모부틸)-4-메틸-3-옥소-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트: 건조 THF (20 mL) 중 중간체 3L (0.400 g, 1.41 mmol)의 용액을 -50℃까지 냉각시켰다. LDA 용액 (2.11 mL, THF/n-헵탄/에틸벤젠 중 2 M, 4.22 mmol)을 서서히 첨가한 후, 반응 혼합물을 -50℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 1,4-디브로모부탄 (0.25 mL, 2.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -50℃에서 추가로 90분 동안 교반시키고, 그 후 이것을 실온에 도달하게 하고, 추가로 1시간 동안 교반시켰다. NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 조 생성물로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 그대로 사용하였다. HPLC 체류 시간: 4.39분; MS: 421(M+H).
단계 2. 표제 화합물: 건조 THF (30 mL) 중의 단계 1에서 수득한 생성물 (1.41 mmol)의 용액을 -50℃까지 냉각시켰다. LDA 용액 (2.11 mL, THF/n-헵탄/에틸벤젠 중 2 M, 4.22 mmol)을 서서히 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 이것을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반시켰다. NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 (1:4)까지의 구배에 의해 정제하여 표제 화합물 (199 mg, 2개의 단계에 있어서 42%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 4.09분; MS: 339(M+H).
중간체 6: tert -부틸 2-(2- 히드록시에틸 )-4- 메틸 -3-옥소-1-옥사-4,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -9-카르복실레이트
Figure 112016128182823-pct00055
THF (1 mL) 및 1 M NaOH 용액 (1 mL) 중 중간체 3K (0.200 g, 0.58 mmol)의 용액을 밀봉 튜브에서 하룻밤 가열 환류시켰다. 그 후 이것을 농축 건조시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (66 mg, 35%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 2.96분; MS: 329(M+H).
실시예의 합성
실시예 1: 12-에틸-8-{2-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온 히드로클로라이드
Figure 112016128182823-pct00056
단계 1. 12-에틸-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온 트리플루오로아세테이트. 디클로로메탄 (46 mL) 중 중간체 4A (1.50 g, 4.65 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.6 mL, 46.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발 건조시켜 표제 화합물을 조 생성물 (3.02 g, 52 중량%, 정량적 수율)로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. HPLC 체류 시간: 0.83분; MS: 225 (M+H).
단계 2. 12-에틸-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온. 단계 1에서 수득한 조 생성물 (208 mg, 52 중량%, 0.331 mmol)을 디클로로메탄에 용해시키고, 1 M NaOH 수용액으로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 조 생성물 (0.056 g, 78%)로서 제공하였다. HPLC 체류 시간: 0.75분; MS: 225 (M+H).
단계 3. 12-에틸-8-{2-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-4-옥사-8,12-디아자디스피로 [2.1.5.3]트리데칸-13-온: 2-메톡시에탄올 (0.6 mL) 중의 단계 2에서 수득한 조 생성물 (0.056 g, 0.249 mmol) 및 3-트리플루오로메틸-2-비닐피리딘 (문헌[Angew . Chem . Int . Ed., 2013, 52, 9755]에 설명된 것과 유사하게 제조함) (0.068 g, 0.393 mmol)의 용액을 아르곤 하에 밀봉 튜브에서 120℃에서 1일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 (1:4)까지의 구배에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 유리 염기 (45 mg, 45%의 수율)로서 제공하였다. HPLC 체류 시간: 3.49분; MS: 398.0(M+H).
단계 4. 표제 화합물: 무수 디에틸 에테르 (2 mL) 중 단계 3에서 수득한 유리 염기 (45 mg, 0.113 mmol)의 용액에 HCl (디에틸 에테르 중 2 M 용액, 0.056 mL, 0.113 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 상응하는 HCl 염 (45 mg, 92%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 3.62분; MS: 398.0(M+H).
이 방법을 적합한 출발 재료를 사용하여 실시예 2 내지 실시예 6의 제조에 사용하였다:
Figure 112016128182823-pct00057
표시된 경우, 히드로클로라이드 염을 실시예 1에서 설명한 바와 같이 제조하였다.
실시예 7: 12-에틸-8-페네틸-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온 히드로클로라이드
Figure 112016128182823-pct00058
아세토니트릴 (2 mL) 중의, 실시예 1의 단계 1에서 수득한 조 생성물 (0.044 g, 0.129 mmol), (2-브로모에틸)벤젠 (0.021 mL, 0.155 mmol), 요오드화나트륨 (0.012 g, 0.078 mmol) 및 K2CO3 (0.143 g, 1.04 mmol)의 혼합물을 80℃ 에서 밀봉 튜브에서 하룻밤 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 (1:4)까지의 구배에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 유리 염기 (12 mg, 28%의 수율)로서 제공하였다.
이전의 화합물을 실시예 1에서 설명한 바와 같이 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. HPLC 체류 시간: 3.74분; MS: 329.1 (M+H).
이 방법을 적합한 출발 재료를 사용하여 실시예 8 내지 실시예 53의 제조에 사용하였다:
Figure 112016128182823-pct00059
Figure 112016128182823-pct00060
Figure 112016128182823-pct00061
Figure 112016128182823-pct00062
Figure 112016128182823-pct00063
Figure 112016128182823-pct00064
Figure 112016128182823-pct00065
Figure 112016128182823-pct00066
표시된 경우, 히드로클로라이드 염을 실시예 1에서 설명한 바와 같이 제조하였다.
1*. 대안적으로 라세미 화합물의 키랄 예비 HPLC 분리에 의해 제조함. 조건: 컬럼: OJ; 온도: 주위 온도; 유량: 0.8 mL/분; 이동상: n-헵탄/IPA 95/5 (v/v)
2*. 대안적으로 라세미 화합물의 키랄 예비 HPLC 분리에 의해 제조함. 조건: 컬럼: OJ; 온도: 주위 온도; 유량: 0.8 mL/분; 이동상: n-헵탄/EtOH 95/5 (v/v)
3*. 대안적으로 라세미 화합물의 키랄 예비 HPLC 분리에 의해 제조함. 조건: 컬럼: 키랄팩 IA; 온도: 주위 온도; 유량: 0.4 mL/분; 이동상: n-헵탄/EtOH 98/2 (v/v)
4*. 이전 실시예의 부산물로서 수득한 화합물.
실시예 11의 대안적인 합성 방법
Figure 112016128182823-pct00067
단계 1. ((S)-2-클로로-N-((4-히드록시-1-페네틸피페리딘-4-일)메틸)-N-메틸프로판아미드. 에틸 아세테이트 (8 mL) 중 중간체 2G (0.500 g, 79 중량%, 1.59 mmol)의 용액에 물 (7 mL) 중 K2CO3 (0.779 g, 5.64 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (1 mL) 중 (S)-2-클로로프로파노일 클로라이드 (0.31 g, 2.42 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 NaHCO3 포화 용액을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (0.500 g, 91%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 3.13분; MS: 339 (M+H).
단계 2. 표제 화합물: THF (15 mL) 중 단계 1에서 수득한 조 생성물의 용액을 드라이아이스/아세톤 조를 이용하여 -78℃까지 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 용액 (1.62 mL, THF 중 1 M, 1.62 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.400 g, 90%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 3.30분; MS: 303(M+H). 광학 순도: 93.5% ee, 키랄 HPLC로 결정함: 컬럼: OJ 250x 4.6 mm, 10 μ; 온도: 25℃; 유량: 0.5 mL/분; 용출제: 헵탄/에탄올 90:10.
이전의 화합물을 실시예 1에서 설명한 바와 같이 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
이 방법을 적합한 출발 재료를 사용하여 실시예 54의 제조에 사용하였다:
Figure 112016128182823-pct00068
실시예 55: 12-메틸-8-페네틸-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온 히드로클로라이드
Figure 112016128182823-pct00069
건조 DMF (3.5 mL) 중 중간체 4D (0.106 g, 0.353 mmol)의 용액에 NaH (16 mg, 광유 중 60 중량%, 0.233 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 요오도메탄 (0.024 mL, 0.388 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 (1:4)까지의 구배에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 유리 염기 (25 mg, 23%의 수율)로서 제공하였다.
이전의 화합물을 실시예 1에서 설명한 바와 같이 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
HPLC 체류 시간: 3.53분; MS: 315.1 (M+H).
실시예 56: 8-(3-아미노페네틸)-12-에틸-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
Figure 112016128182823-pct00070
메탄올 (3 mL) 중 실시예 19 (0.139 g, 0.372 mmol) 및 팔라듐 (14 mg, 목탄 상의 10 중량%)의 혼합물을 4 바의 H2 하에 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후, 고체를 여과 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (0.129 g, 정량적 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 2.98분; MS: 344.1(M+H).
실시예 57: N-[3-(2-{12-에틸-13-옥소-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-8-일}에틸)페닐]아세트아미드
Figure 112016128182823-pct00071
0℃에서 디클로로메탄 (1.8 mL) 중 실시예 56 (0.060 g, 0.175 mmol) 및 트리에틸아민 (0.036 mL, 0.262 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (0.014 mL, 0.192 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하고, 1 M NaOH 수용액으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 산성 이온 교환 수지 카트리지 (SCX)를 통한 용출에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.048 g, 72%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 3.00분; MS: 386.1 (M+H).
실시예 58: [3-(2-{12-에틸-13-옥소-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-8-일}에틸)페닐]우레아
Figure 112016128182823-pct00072
1:1.5의 아세트산:물의 혼합물 (1 mL) 중 실시예 56 (0.060 g, 0.175 mmol)의 용액에 시안산칼륨 (0.021 g, 0.262 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하고, 1 M NaOH 수용액으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 산성 이온 교환 수지 카트리지 (SCX)를 통한 용출에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.031 g, 46%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 2.79분; MS: 387.1(M+H).
실시예 59: 4-(2-{12-에틸-13-옥소-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-8-일}에틸)-N-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112016128182823-pct00073
실시예 22 (0.054 g, 0.140 mmol)와 메틸아민 용액 (1 mL, 에탄올 중 33%, 8.1 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 그 후 이것을 농축 건조시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 (1:4)까지의 구배에 의해 정제하여 표제 화합물을 그의 유리 염기 (0.021 g, 39%의 수율)로서 제공하였다.
이전의 화합물을 실시예 1에서 설명한 바와 같이 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
HPLC 체류 시간: 2.81분; MS: 386.2(M+H).
실시예 60: 12-에틸-8-(2-히드록시페네틸)-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3] 트리데칸-13-온
Figure 112016128182823-pct00074
-78℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 실시예 26 (0.078 g, 0.217 mmol)의 용액에 삼브롬화붕소 용액 (0.65 mL, 디클로로메탄 중 1 M, 0.65 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간의 기간에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 그 후, pH 8~9가 될 때까지 1 M NaOH 수용액을 첨가하고, 이것을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피, 실리카 겔, 디클로로메탄에서 메탄올:디클로로메탄 (1:4)까지의 구배에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.032 g, 43%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 3.71분; MS: 345.2(M+H).
이 방법을 상기에 기술된 상응하는 실시예로부터 출발하여 실시예 61 내지 실시예 62의 제조에 사용하였다:
Figure 112016128182823-pct00075
표시된 경우, 히드로클로라이드 염을 실시예 1에서 설명한 바와 같이 제조하였다.
실시예 63: 8-[2-(2-아미노티아졸-4-일)에틸]-12-에틸-4-옥사-8,12-디아자디스피로 [2.1.5.3]트리데칸-13-온
Figure 112016128182823-pct00076
디클로로메탄 (2.2 mL) 중 실시예 21 (0.070 g, 0.155 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.60 mL, 7.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후, NaHCO3 포화 용액을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 이것을 물로 세척하였다. 합한 수성 상을 다시 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피, C18, 수성 NH4HCO3 (pH 8)에서 아세토니트릴까지의 구배에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.015 g, 28%의 수율)을 제공하였다. HPLC 체류 시간: 2.60분; MS: 351.2(M+H).
실시예 64 내지 실시예 94를 적합한 출발 재료를 사용하여 실시예 7에서 설명한 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112016128182823-pct00077
Figure 112016128182823-pct00078
Figure 112016128182823-pct00079
Figure 112016128182823-pct00080
Figure 112016128182823-pct00081
Figure 112016128182823-pct00082
1*. 라세미 화합물의 키랄 예비 HPLC 분할에 의해 수득함. 조건: 컬럼: AS-H; 온도: 주위 온도; 유량: 15 mL/분; 이동상: n-헵탄/(EtOH + 0.33% DEA) 85/15 (v/v)
2*. 라세미 화합물의 키랄 예비 HPLC 분할에 의해 수득함. 조건: 컬럼: AS-H; 온도: 주위 온도; 유량: 10 mL/분; 이동상: n-헵탄/(IPA + 0.33% DEA) 70/30 (v/v)
실시예 95:(R)-2-벤질-4-메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
Figure 112016128182823-pct00083
실시예 11의 합성에 대하여 설명한 대안적인 방법을 약간 사소하게 변형시켜 적용하여 라세미 전구체를 제조하였다. 단계 1에서, 신나모일 클로라이드를 아실화제로서 사용하고, 단계 2에서 반응 혼합물을 결정화를 달성하기 위하여 -78℃에서 유지하는 대신 80℃까지 가열하였다. 키랄 예비 HPLC 분리 후 표제 화합물을 수득하였다. 조건: 컬럼: OJ; 온도: 주위 온도; 유량: 15 mL/분; 이동상: n-헵탄/(EtOH + 0.33% DEA) 70/30 (v/v)
HPLC 체류 시간: 4.36분; MS: 379.2(M+H).
μ-오피오이드 수용체 및 σ 1 -수용체에 대한 결합성을 갖는 실시예의
생물학적 활성
약리학적 연구
인간 σ 1 수용체 방사성 리간드 분석
인간 σ1 수용체에 대한 시험 화합물의 결합 특성을 조사하기 위하여, 형질감염된 HEK-293의 막 및 방사성 리간드로서 [3H](+)-펜타조신 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer), NET-1056)을 사용하였다. 각각 전체 결합 및 비-특이적 결합을 위하여 완충제 또는 10 μM의 할로페리돌 (Haloperidol)의 부재 또는 존재 하에 7 ㎍의 막 현탁물, 5 nM의 [3H](+)-펜타조신을 이용하여 분석을 실시하였다. 결합 완충제는 pH 8의 트리스 (Tris)-HCl 50 mM을 함유하였다. 플레이트를 37℃에서 120분 동안 인큐베이션하였다. 상기 인큐베이션 기간 후, 반응 믹스를 그 후에 멀티스크린 (MultiScreen) HTS, FC 플레이트 (밀리포어 (Millipore))로 옮기고, 여과시키고, 플레이트를 빙냉 10 mM 트리스-HCl (pH 7.4)로 3회 세척하였다. 필터를 건조시키고, 에코신트 (EcoScint) 액체 신틸레이션 (scintillation) 칵테일을 이용하여 마이크로베타 (MicroBeta) 신틸레이션 카운터 (퍼킨-엘머)에서 대략 40% 효율로 카운팅하였다.
인간 μ-오피오이드 수용체 방사성 리간드 분석
인간 μ-오피오이드 수용체에 대한 시험 화합물의 결합 특성을 조사하기 위하여, 형질감염된 CHO-K1 세포의 막 및 방사성 리간드로서 [3H]-DAMGO (퍼킨 엘머, ES-542-C)를 사용하였다. 각각 전체 결합 및 비-특이적 결합을 위하여 완충제 또는 10 μM의 날록손 (Naloxone)의 부재 또는 존재 하에 20 ㎍의 막 현탁물, 1 nM의 [3H]-DAMGO를 이용하여 분석을 실시하였다. 결합 완충제는 pH 7.4의 트리스 (Tris)-HCl 50 mM, MgCl2 5 mM을 함유하였다. 플레이트를 27℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 상기 인큐베이션 기간 후, 반응 믹스를 그 후에 멀티스크린 HTS, FC 플레이트 (밀리포어)로 옮기고, 여과시키고, 플레이트를 빙냉 10 mM 트리스-HCl (pH 7.4)로 3회 세척하였다. 필터를 건조시키고, 에코신트 액체 신틸레이션 칵테일을 이용하여 마이크로베타 신틸레이션 카운터 (퍼킨-엘머)에서 대략 40% 효율로 카운팅하였다.
결과:
본 발명은 σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체의 이중 리간드로서 작용하는 화합물 또는 화학적으로 관련된 화합물 시리즈를 제공하는 것을 목표로 하기 때문에, σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체의 이중 리간드로서 작용하는 화합물 및 특히 둘 모두의 수용체에 대하여 바람직하게는 1000 nM 미만, 더 바람직하게는 500 nM 미만, 더욱 더 바람직하게는 100 nM 미만인 Ki로서 표현되는 결합성을 갖는 화합물을 선택하는 것이 매우 바람직한 실시 양태이다.
Ki로서 표현되는 σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체에 대한 결합성을 나타내기 위하여 하기 척도를 채용하였다:
+ Ki-μ 및 Ki1 둘 모두 >= 500 nM
++ 하나의 Ki는 <500 nM인 반면 다른 하나의 Ki는 >=500 nM임
+++ Ki-μ 및 Ki1 둘 모두 < 500 nM
++++ Ki-μ 및 Ki1 둘 모두 < 100 nM
본 출원에서 제조한 모든 화합물은 σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체에 대하여 결합성을 나타내며, 특히, 하기 결합 결과가 예시되어 있다:
Figure 112016128182823-pct00084
Figure 112016128182823-pct00085
Figure 112016128182823-pct00086
Figure 112016128182823-pct00087

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure 112022048034906-pct00088

    여기서,
    R1은 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬시클로알킬이고,
    여기서, R1에서의, 또한 알킬시클로알킬에서의 시클로알킬은 치환될 경우 -R4''', 할로겐, -SR4''', -CN, 할로알킬, -NR4'''R4'''로부터 선택되는 치환체로 치환되며,
    R1에서의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환될 경우 할로겐, -CN, 할로알킬로부터 선택되는 치환체로 치환되고;
    R2는 치환 또는 비치환 단환식 아릴 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클릴이며,
    여기서, R2에서의 아릴 또는 헤테로시클릴은 치환될 경우 -R4, -OR4, 할로겐, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, 할로알킬, -할로알콕시, -NR4R4''', -NO2, -NR4C(O)R4', -NR4SO2R4', -C(O)OR4, -C(O)NR4R4', -NR4C(O)NR4'R4'', -S(O)2NR4R4', -NR4S(O)2NR4'R4''로부터 선택되는 치환체로 치환되고;
    R3은 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬아릴, 치환 또는 비치환 C3-6 아릴, 치환 또는 비치환 C3-6 헤테로시클릴 또는 치환 또는 비치환 C4-7 알킬헤테로시클릴이며,
    여기서, R3에서의 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이 치환될 경우, 또한 알킬아릴, 알킬시클로알킬 또는 알킬헤테로시클릴에서의 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이 치환될 경우, -R4, -OR4, 할로겐, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, 할로알킬, -할로알콕시, -NR4R4''', -NO2, -NR4C(O)R4', -NR4S(O)2R4', -C(O)OR4, -C(O)NR4R4', -NR4C(O)NR4'R4'', -S(O)2NR4R4', -NR4S(O)2NR4'R4''로부터 선택되는 치환체로 치환되며,
    R3에서 정의된 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환될 경우 -OR4, 할로겐, -CN, 할로알킬로부터 선택되는 치환체로 치환되고;
    R3'는 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐 또는 비치환 C2-6 알키닐이고,
    대안적으로, 연결 C-원자와 함께 취해진 R3 및 R3'는 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬을 형성할 수 있으며,
    여기서, 함께 취해진 R3 및 R3'에서의 시클로알킬은 치환될 경우 -R4, -OR4, 할로겐, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, 할로알킬, -할로알콕시, -NR4R4''', -NO2, -NR4C(O)R4', -NR4S(O)2R4', -C(O)OR4, -C(O)NR4R4', -NR4C(O)NR4'R4'', -S(O)2NR4R4', -NR4S(O)2NR4'R4''로부터 선택되는 치환체로 치환되고,
    R4, R4' 및 R4''는 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐 또는 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬로부터 선택되며,
    R4, R4' 또는 R4''에서의 시클로알킬은 치환될 경우 -R4''', 할로겐, -SR4''', -CN, 할로알킬, 또는 -NR4'''R4'''으로부터 선택되는 치환체로 치환되고,
    R4, R4' 또는 R4''에서의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 할로겐, -CN, 할로알킬로부터 선택되는 치환체로 치환되며,
    R4'''는 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐, 비치환 C2-6 알키닐 또는 -Boc임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐, 비치환 C2-6 알키닐, 비치환 C3-6 시클로알킬, 비치환 C4-7 알킬시클로알킬이며;
    R2는 치환 또는 비치환 단환식 아릴 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클릴이고,
    여기서, 아릴 또는 헤테로시클릴은 치환될 경우 -R4, -OR4, 할로겐, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, 할로알킬, -할로알콕시, -NR4R4''', -NO2, -NR4C(O)R4', -NR4S(O)2R4', -C(O)OR4, -C(O)NR4R4', -NR4C(O)NR4'R4'', -S(O)2NR4R4', -NR4S(O)2NR4'R4''로부터 선택되는 치환체로 치환되며;
    R3은 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐, 비치환 C2-6 알키닐, 비치환 C3-6 시클로알킬, 비치환 C4-7 알킬시클로알킬, 비치환 C4-7 알킬아릴, 비치환 C3-6 아릴, 비치환 C3-6 헤테로시클릴 또는 비치환 C4-7 알킬헤테로시클릴이고;
    R3'는 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐 또는 비치환 C2-6 알키닐이며,
    대안적으로, 연결 C-원자와 함께 취해진 R3 및 R3'는 비치환 C3-6 시클로알킬을 형성할 수 있고,
    R4, R4' 및 R4''는 독립적으로 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐 또는 비치환 C2-6 알키닐, 비치환 C3-6 시클로알킬로부터 선택되며,
    R4'''는 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐, 비치환 C2-6 알키닐 또는 -Boc인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I'의 화합물인 화합물, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물:
    [화학식 I']
    Figure 112022048034906-pct00089

    여기서,
    q는 1, 2, 3 또는 4이며,
    R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 청구항에서 정의된 바와 같음.
  4. 제3항에 있어서, q는 1인 화합물, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I''의 화합물인 화합물, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물:
    [화학식 I'']
    Figure 112022048034906-pct00090

    여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 청구항에서 정의된 바와 같음.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬시클로알킬이며,
    여기서,
    C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되고,
    C2-6 -알케닐은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되고,
    C2-6 -알키닐은 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신으로부터 선택되며,
    C3-6 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고/되거나;
    R2는 치환 또는 비치환 단환식 아릴 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클릴이며, 여기서,
    단환식 아릴은 치환 또는 비치환 페닐이고,
    단환식 헤테로시클릴은 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개의 포화 또는 불포화 고리의 복소환식 고리 시스템이며, 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 티아졸, 테트라히드로피란, 모르폴린, 푸란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 피롤, 피라진, 옥소피롤리딘, 피리미딘으로부터 선택되고;
    R3은 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬시클로알킬, 치환 또는 비치환 C4-7 알킬아릴, 치환 또는 비치환 C3-6 아릴, 치환 또는 비치환 C3-6 헤테로시클릴 또는 치환 또는 비치환 C4-7 알킬헤테로시클릴이며,
    여기서,
    C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되고,
    알케닐은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌 등의 C2-6 -알케닐이고,
    알키닐은 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신 등의 C2-6 -알키닐이며,
    아릴은 페닐이고,
    헤테로시클릴은 적어도 하나의 고리가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 이상의 포화 또는 불포화 고리의 복소환식 고리 시스템이며, 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 벤조디아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 테트라히드로피란, 모르폴린, 인돌린, 푸란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 피롤로[2,3b]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤족사졸, 옥소피롤리딘, 피리미딘, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카르바졸 및 퀴나졸린으로부터 선택되고,
    C3-6 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되며,
    R3'는 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐 또는 비치환 C2-6 알키닐이고, 여기서,
    C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되며,
    C2-6 -알케닐은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되며,
    C2-6 -알키닐은 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신으로부터 선택되고;
    R4, R4' 및 R4''는 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐 또는 치환 또는 비치환 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고, 여기서,
    C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되며,
    C2-6 -알케닐은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되며,
    C2-6 -알키닐은 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신으로부터 선택되고,
    C3-6 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되며;
    R4'''는 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐, 비치환 C2-6 알키닐 또는 -Boc이며, 여기서,
    C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되고,
    C2-6 -알케닐은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되며,
    C2-6 -알키닐은 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물인 화합물, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1은 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐, 비치환 C2-6 알키닐, 비치환 C3-6 시클로알킬, 비치환 C4-7 알킬시클로알킬이며, 여기서,
    C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되고,
    C2-6 -알케닐은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되고,
    C2-6 -알키닐은 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신으로부터 선택되며,
    C3-6 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고/되거나;
    R2는 치환 또는 비치환 단환식 아릴 또는 치환 또는 비치환 단환식 헤테로시클릴이며, 여기서,
    아릴은 페닐이고,
    헤테로시클릴은 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개의 포화 또는 불포화 고리의 복소환식 고리 시스템이며, 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 티아졸, 테트라히드로피란, 모르폴린, 푸란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 피롤, 피라진, 옥소피롤리딘, 피리미딘으로부터 선택되며;
    R3은 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐, 비치환 C2-6 알키닐, 비치환 C3-6 시클로알킬, 비치환 C4-7 알킬시클로알킬, 비치환 C4-7 알킬아릴, 비치환 C3-6 아릴, 비치환 C3-6 헤테로시클릴 또는 비치환 C4-7 알킬헤테로시클릴이며, 여기서,
    C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되고,
    C2-6 -알케닐은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되고,
    C2-6 -알키닐은 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신으로부터 선택되며,
    아릴은 페닐이고,
    헤테로시클릴은 적어도 하나의 고리가 고리 내에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 이상의 포화 또는 불포화 고리의 복소환식 고리 시스템이며, 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 벤조디아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 테트라히드로피란, 모르폴린, 인돌린, 푸란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 피롤로[2,3b]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤족사졸 옥소피롤리딘, 피리미딘, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카르바졸 및 퀴나졸린으로부터 선택되며,
    C3-6 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고,
    R3'는 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐 또는 비치환 C2-6 알키닐이고, 여기서,
    C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되며,
    알케닐은 C2-6 -알케닐이며, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되고,
    C2-6 -알키닐은 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신으로부터 선택되며; 또는
    연결 C-원자와 함께 취해진 R3 및 R3'는 비치환 C3-6 시클로알킬을 형성하고, 여기서,
    C3-6 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되며;
    R4, R4' 및 R4''는 독립적으로 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐 또는 비치환 C2-6 알키닐, 비치환 C3-6 시클로알킬로부터 선택되며, 여기서,
    C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되고,
    C2-6 -알케닐은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되고,
    C2-6 -알키닐은 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신으로부터 선택되며,
    C3-6 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로부터 선택되고;
    R4'''는 수소 또는 비치환 C1-6 알킬, 비치환 C2-6 알케닐, 비치환 C2-6 알키닐 또는 -Boc이고, 여기서,
    C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 또는 2-메틸프로필로부터 선택되며,
    C2-6 -알케닐은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌으로부터 선택되고,
    C2-6 -알키닐은 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴 또는 헥신으로부터 선택되는,
    화학식 I의 화합물인 화합물, 또는 이의 상응하는 염 또는 이의 상응하는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 상응하는 염:
    12-에틸-8-{2-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    12-에틸-8-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    12-에틸-8-[2-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    12-에틸-8-{2-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]에틸}-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    8-[2-(3-클로로피리딘-2-일)에틸]-12-에틸-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    8-[2-(6-아미노피리딘-2-일)에틸]-12-에틸-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    12-에틸-8-페네틸-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    12-이소프로필-8-페네틸-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    12-이소프로필-8-[2-(피리딘-2-일)에틸]-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온 디히드로클로라이드
    12-에틸-8-[2-(피리딘-2-일)에틸]-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    (R)-2,4-디메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    12-에틸-8-{2-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에틸}-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    12-에틸-8-[2-(6-메톡시피리딘-2-일)에틸]-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    12-에틸-8-[2-(6-히드록시피리딘-2-일)에틸]-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    4-(2-{12-에틸-13-옥소-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-8-일}에틸)벤젠-1-술폰아미드
    4-(2-{12-에틸-13-옥소-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-8-일}에틸)-N- 메틸벤젠-1-술폰아미드
    12-에틸-8-{2-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}-4- 옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    (R)-4-에틸-2-메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    12-에틸-8-(3-니트로페네틸)-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    12-에틸-8-(3-메톡시페네틸)-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    tert-부틸 (4-(2-(12-에틸-13-옥소-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-8-일)에틸)티아졸-2-일)카르바메이트
    메틸 4-(2-{12-에틸-13-옥소-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-8-일}에틸)벤조에이트
    12-에틸-8-[2-(피리딘-4-일)에틸]-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    12-에틸-8-[2-(피리딘-3-일)에틸]-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    12-에틸-8-(4-메톡시페네틸)-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    12-에틸-8-(2-메톡시페네틸)-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    3-(2-{12-에틸-13-옥소-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-8-일}에틸)벤조니트릴
    4-(2-{12-에틸-13-옥소-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-8-일}에틸)-N,N-디메틸벤즈아미드
    8-[2-플루오로페네틸]-12-메틸-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    8-[2-플루오로페네틸]-12-이소프로필-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    (R)-2-이소프로필-4-메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-4-에틸-9-(2-플루오로페네틸)-2-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-2-에틸-4-메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-9-(3-플루오로페네틸)-4-이소프로필-2-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-4-시클로프로필-9-(2-플루오로페네틸)-2-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-4-이소프로필-2-메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-9-(2-플루오로페네틸)-2,4-디메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-9-(3-플루오로페네틸)-2,4-디메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-9-(2-플루오로페네틸)-4-이소프로필-2-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-4-시클로프로필-2-메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-4-시클로프로필-9-(3-플루오로페네틸)-2-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-4-에틸-9-(3-플루오로페네틸)-2-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    8-(3-플루오로페네틸)-12-이소프로필-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온 히드로클로라이드
    (R)-2,4-디메틸-9-(3-(트리플루오로메틸)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-2,4-디메틸-9-(2-(트리플루오로메톡시)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-9-(2-플루오로페네틸)-2-이소프로필-4-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-9-(3-플루오로페네틸)-2-이소프로필-4-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-2,4-디메틸-9-(2-(트리플루오로메틸)페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-9-(2,6-디플루오로페네틸)-4-이소프로필-2-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-9-(2,5-디플루오로페네틸)-4-이소프로필-2-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-9-(2,3-디플루오로페네틸)-4-이소프로필-2-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-2-에틸-9-(2-플루오로페네틸)-4-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-2-에틸-9-(3-플루오로페네틸)-4-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    2,2,4-트리메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    12-메틸-8-페네틸-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    8-(3-아미노페네틸)-12-에틸-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    N-[3-(2-{12-에틸-13-옥소-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-8-일}에틸)페닐]아세트아미드
    [3-(2-{12-에틸-13-옥소-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-8-일}에틸)페닐]우레아
    4-(2-{12-에틸-13-옥소-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-8-일}에틸)-N- 메틸벤즈아미드
    12-에틸-8-(2-히드록시페네틸)-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    12-에틸-8-(3-히드록시페네틸)-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    12-에틸-8-(4-히드록시페네틸)-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3] 트리데칸-13-온 히드로클로라이드
    8-[2-(2-아미노티아졸-4-일)에틸]-12-에틸-4- 옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    2,2-디에틸-4-메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    4-시클로프로필-9-(2-플루오로페네틸)-2,2-디메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    8-(2,5-디플루오로페네틸)-12-이소프로필-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    8-(2,3-디플루오로페네틸)-12-이소프로필-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    10-(2-플루오로페네틸)-14-메틸-6-옥사-10,14-디아자디스피로[4.1.5.3]펜타데칸-15-온
    10-(3-플루오로페네틸)-14-메틸-6-옥사-10,14-디아자디스피로[4.1.5.3]펜타데칸-15-온
    (R)-9-(2,5-디플루오로페네틸)-4-에틸-2-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    8-(2,5-디플루오로페네틸)-12-에틸-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    12-에틸-8-(3-플루오로페네틸)-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    12-에틸-8-(2-플루오로페네틸)-4-옥사-8,12-디아자디스피로[2.1.5.3]트리데칸-13-온
    (R)-9-(2,3-디플루오로페네틸)-2,4-디메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-2,4-디에틸-9-(2-플루오로페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-2,4-디에틸-9-(3-플루오로페네틸)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-2-에틸-9-(3-플루오로페네틸)-4-이소프로필-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    4-에틸-9-(3-플루오로페네틸)-2,2-디메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    4-에틸-9-(2-플루오로페네틸)-2,2-디메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-2-에틸-9-(2-플루오로페네틸)-4-이소프로필-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-9-(2,5-디플루오로페네틸)-2,4-디메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    9-(3-플루오로페네틸)-4-이소프로필-2,2-디메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    9-(2-플루오로페네틸)-4-이소프로필-2,2-디메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    9-(2,3-디플루오로페네틸)-4-이소프로필-2,2-디메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    4-시클로프로필-9-(2,3-디플루오로페네틸)-2,2-디메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    4-시클로프로필-9-(2,5-디플루오로페네틸)-2,2-디메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-9-(2,3-디플루오로페네틸)-4-에틸-2-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    9-(2,5-디플루오로페네틸)-4-에틸-2,2-디메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    9-(2,3-디플루오로페네틸)-4-에틸-2,2-디메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    9-(2,5-디플루오로페네틸)-4-이소프로필-2,2-디메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-4-시클로프로필-9-(2,3-디플루오로페네틸)-2-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-4-시클로프로필-9-(2,5-디플루오로페네틸)-2-메틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-4-메틸-9-페네틸-2-(프로프-2-인-1-일)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온
    (R)-2-(2-히드록시에틸)-4-메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온, 또는
    (R)-2-벤질-4-메틸-9-페네틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온.
  9. 하기 화학식 I:
    [화학식 I]
    Figure 112022048034906-pct00091

    (여기서, R1, R2, R3 및 R3'는 상기 청구항 1에 정의된 바와 같음)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    (a) 하기 화학식 V:
    [화학식 V]
    Figure 112022048034906-pct00092

    의 화합물을 하기 화학식 VI:
    [화학식 VI]
    Figure 112022048034906-pct00093

    (여기서, W 및 LG는 이탈기이며, R3 및 R3'는 상기 청구항 1에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII:
    [화학식 VII]
    Figure 112022048034906-pct00094

    의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 강염기의 존재 하에 그리고 -78℃ 내지 환류 온도에 포함되는 온도에서 용매에서 생성된 화합물의 결정화를 실시하는 단계.
  10. 하기 화학식 I':
    [화학식 I']
    Figure 112022048034906-pct00095

    (여기서, q는 1, 2, 3 또는 4이며, R1 및 R2는 상기 청구항 1에 정의된 바와 같음)의 화합물의 제조 방법으로서 하기 단계를 포함하는 방법:
    (d) 하기 화학식 V:
    [화학식V]
    Figure 112022048034906-pct00096

    의 화합물을 하기 화학식 XX:
    [화학식 XX]
    Figure 112022048034906-pct00097

    (여기서, W 및 LG는 이탈기이며, q는 상기 청구항 1에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXI:
    [화학식 XXI]
    Figure 112022048034906-pct00098

    (여기서, W 및 LG는 이탈기이며, q는 상기 청구항 1에 정의된 바와 같음)의 화합물을 수득하는 단계;
    (e) 강염기의 존재 하에 그리고 -78℃ 내지 환류 온도에 포함되는 온도에서 용매에서 생성된 화합물의 결정화를 실시하여 하기 화학식 XXII:
    [화학식 XXII]
    Figure 112022048034906-pct00099

    의 화합물을 생성하는 단계; 및
    (f) 냉각 온도에서 비양성자성 용매에서 강염기로 처리하는 단계.
  11. 삭제
  12. 제1항 또는 제8항에 정의된 화합물을 포함하는 통증 치료용 의약.
  13. 제12항에 있어서, 여기서 상기 통증은 중등도 내지 중증 통증, 내장통, 만성 통증, 암성 통증, 편두통, 염증성 통증, 급성 통증 또는 신경병증성 통증, 이질통 및 통각 과민증으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 통증인, 통증 치료용 의약.
KR1020167036612A 2014-06-02 2015-06-02 통증에 대하여 다중모드 활성을 갖는 1-옥사-4,9-디아자스피로 운데칸 화합물의 알킬 유도체 KR102468874B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14382209 2014-06-02
EP14382209.6 2014-06-02
PCT/EP2015/001115 WO2015185209A1 (en) 2014-06-02 2015-06-02 Alkyl derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170012444A KR20170012444A (ko) 2017-02-02
KR102468874B1 true KR102468874B1 (ko) 2022-11-17

Family

ID=50972618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167036612A KR102468874B1 (ko) 2014-06-02 2015-06-02 통증에 대하여 다중모드 활성을 갖는 1-옥사-4,9-디아자스피로 운데칸 화합물의 알킬 유도체

Country Status (21)

Country Link
US (2) US10246465B2 (ko)
EP (1) EP3149006B1 (ko)
JP (1) JP6611736B2 (ko)
KR (1) KR102468874B1 (ko)
CN (1) CN106414457B (ko)
AR (1) AR100715A1 (ko)
AU (1) AU2015271248B2 (ko)
BR (1) BR112016027825B1 (ko)
CA (1) CA2949573C (ko)
IL (1) IL249016B (ko)
MX (1) MX2016015760A (ko)
MY (1) MY177365A (ko)
NZ (1) NZ726476A (ko)
PH (1) PH12016502307A1 (ko)
RU (1) RU2720406C2 (ko)
SG (2) SG11201609632UA (ko)
TN (1) TN2016000509A1 (ko)
TW (1) TWI685497B (ko)
UA (1) UA124049C2 (ko)
WO (1) WO2015185209A1 (ko)
ZA (1) ZA201608079B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201615643A (zh) 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性之1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物
JP6891386B2 (ja) * 2015-10-23 2021-06-18 エステベ ファーマシューティカルズ, ソシエダッド アノニマEsteve Pharmaceuticals, S.A. 疼痛に対して活性を有するオキサ−アザスピロ化合物
US10689398B2 (en) 2015-10-23 2020-06-23 Esteve Pharmaceuticals, S.A. OXA-Diazaspiro compounds having activity against pain
PT3377500T (pt) * 2015-11-16 2022-11-25 Esteve Pharmaceuticals Sa Compostos de oxadiazaspiro para o tratamento de abuso e adição a drogas
WO2017198339A1 (en) * 2016-05-20 2017-11-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Tetrahydropyran and thiopyran derivatives having multimodal activity against pain
PT3697795T (pt) * 2017-10-17 2024-02-29 Acondicionamiento Tarrasense Sais de (r)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona
WO2019158634A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Deuterated derivatives of 9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one
TW202003526A (zh) * 2018-03-23 2020-01-16 西班牙商艾斯提夫製藥股份有限公司 具抗痛之多模活性之胺基丙氧基苯基及苯甲基1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷衍生物
WO2020157026A1 (en) * 2019-01-28 2020-08-06 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Hydroxylated derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain
WO2021018824A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Use of (r)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one for the treatment of nociceptive pain, neuropathic pain, osteoarthritis pain and cancer pain, while having reduced side effects compared to opioids
WO2024105225A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Universitat De Barcelona Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120264749A1 (en) 2011-03-14 2012-10-18 Sara Sabina Hadida-Ruah Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2133610B1 (ko) * 1971-04-15 1975-10-31 Sumitomo Chemical Co
US4332804A (en) * 1981-03-23 1982-06-01 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-[2-(3-Indolyl)ethyl]-1oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones
US4353900A (en) * 1981-10-19 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(Arylalkyl or aroylalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro(5.5)undecan-3-ones
US6114541A (en) 1997-03-10 2000-09-05 Hoffmann-La Roche Inc. Method for the preparation of α-Bromo-Lactam derivatives
CA2557354C (en) * 2004-03-03 2013-05-07 Vital Health Sciences Pty Ltd. Alkaloid formulations
DE102005030051A1 (de) 2005-06-27 2006-12-28 Grünenthal GmbH Substituierte 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4,5]-decan-2-on-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005030061A1 (de) 2005-06-27 2006-12-28 Behr Gmbh & Co. Kg Klimagerät
PL1961744T3 (pl) 2005-11-18 2013-09-30 Ono Pharmaceutical Co Związek zawierający grupę zasadową oraz jego zastosowanie
JP5313865B2 (ja) 2007-03-01 2013-10-09 田辺三菱製薬株式会社 ベンゾイミダゾール化合物およびその医薬用途
EP1982714A1 (en) 2007-04-16 2008-10-22 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Pyrano-pyrazole-amines
EP2020414A1 (en) 2007-06-20 2009-02-04 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. spiro[piperidine-4,4'-thieno[3,2-c]pyran] derivatives and related compounds as inhibitors of the sigma receptor for the treatment of psychosis
US20110190280A1 (en) 2007-08-29 2011-08-04 George Adjabeng Thiazole And Oxazole Kinase Inhibitors
KR101273200B1 (ko) * 2008-02-06 2013-06-17 펄마젠 쎄라퓨틱스 (시너지) 리미티드 화합물
GB201107985D0 (en) 2011-05-13 2011-06-29 Astrazeneca Ab Process
EP3027625B1 (en) 2013-07-31 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiro-fused derivatives of piperidine useful for the treatment of inter alia hypertension and acute or chronic heart failure
TW201615642A (zh) 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性的1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷化合物之醯胺衍生物
TW201615643A (zh) 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性之1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120264749A1 (en) 2011-03-14 2012-10-18 Sara Sabina Hadida-Ruah Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170012444A (ko) 2017-02-02
UA124049C2 (uk) 2021-07-14
JP2017516818A (ja) 2017-06-22
MX2016015760A (es) 2017-04-10
IL249016B (en) 2020-05-31
SG11201609632UA (en) 2016-12-29
WO2015185209A1 (en) 2015-12-10
NZ726476A (en) 2023-07-28
RU2720406C2 (ru) 2020-04-29
EP3149006B1 (en) 2020-09-09
BR112016027825A2 (ko) 2017-08-22
CN106414457B (zh) 2020-04-17
AU2015271248A1 (en) 2016-12-15
SG10201810660QA (en) 2018-12-28
BR112016027825B1 (pt) 2023-03-28
CA2949573C (en) 2023-07-18
IL249016A0 (en) 2017-01-31
TN2016000509A1 (en) 2018-04-04
MY177365A (en) 2020-09-14
RU2016150518A3 (ko) 2019-01-21
US10246465B2 (en) 2019-04-02
TW201617352A (zh) 2016-05-16
ZA201608079B (en) 2017-09-27
CN106414457A (zh) 2017-02-15
EP3149006A1 (en) 2017-04-05
RU2016150518A (ru) 2018-07-16
US20170313723A1 (en) 2017-11-02
TWI685497B (zh) 2020-02-21
AU2015271248B2 (en) 2019-10-31
JP6611736B2 (ja) 2019-11-27
PH12016502307B1 (en) 2017-02-13
US20190177337A1 (en) 2019-06-13
PH12016502307A1 (en) 2017-02-13
AR100715A1 (es) 2016-10-26
CA2949573A1 (en) 2015-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102468874B1 (ko) 통증에 대하여 다중모드 활성을 갖는 1-옥사-4,9-디아자스피로 운데칸 화합물의 알킬 유도체
WO2017178515A1 (en) Piperidinylalkylamide derivatives having multimodal activity against pain
JP2017516819A (ja) 疼痛に対する多様な活性を有する1−オキサ−4,9−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキルおよびアリール誘導体
JP2017516817A (ja) 疼痛に対する多様な活性を有する1−オキサ−4,9−ジアザスピロウンデカン化合物のアミド誘導体
JP2017535545A (ja) 疼痛に対する多様な活性を有するスピロ−イソキノリン−1,4’−ピペリジン化合物
US10022359B2 (en) 1,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain
US20190031615A1 (en) 3-ethyl-3-phenylazepane derivatives having multimodal activity against pain
US10189828B2 (en) 1-methylpyrazole-piperazine compounds having multimodal activity against pain
US10071968B2 (en) Methyl-1H-pyrazole alkylamine compounds having multimodal activity against pain
EP3548490A1 (en) 2-phenyl-2h-pyrazolo[3,4-d]pyridazine derivatives having activity against pain
WO2020157026A1 (en) Hydroxylated derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain
US10508114B2 (en) Spiro-isoquinoline-4,4′-piperidine compounds having multimodal activity against pain
US10351549B2 (en) Amide derivatives having multimodal activity against pain
US20200010457A1 (en) Tetrahydropyran and tetrahydrothiopyran amide derivatives having multimodal activity against pain
WO2018153545A1 (en) Piperidine methanone derivatives having multimodal activity against pain
WO2018153546A1 (en) Tetrahydropyran and tetrahydrothiopyran methanone derivatives having multimodal activity against pain

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant