UA124049C2 - Алкільні похідні 1-окса-4,9-діазаспіроундеканових сполук, які характеризуються мультимодальною активністю, що спрямована проти болю - Google Patents
Алкільні похідні 1-окса-4,9-діазаспіроундеканових сполук, які характеризуються мультимодальною активністю, що спрямована проти болю Download PDFInfo
- Publication number
- UA124049C2 UA124049C2 UAA201613478A UAA201613478A UA124049C2 UA 124049 C2 UA124049 C2 UA 124049C2 UA A201613478 A UAA201613478 A UA A201613478A UA A201613478 A UAA201613478 A UA A201613478A UA 124049 C2 UA124049 C2 UA 124049C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- unsubstituted
- substituted
- ethyl
- oxa
- methyl
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 56
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title claims description 33
- RSJKGSCJYJTIGS-BJUDXGSMSA-N undecane Chemical class CCCCCCCCCC[11CH3] RSJKGSCJYJTIGS-BJUDXGSMSA-N 0.000 title abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 416
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- YNMZZHPSYMOGCI-UHFFFAOYSA-N undecan-3-one Chemical compound CCCCCCCCC(=O)CC YNMZZHPSYMOGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 119
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 88
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 87
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 62
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 61
- -1 ethylene , propylene, butylene, pentylene Chemical group 0.000 claims description 51
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 49
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 1-pentyne Chemical compound CCCC#C IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 46
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 35
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 33
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 33
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 27
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical compound CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 23
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 22
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 21
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 20
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 15
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 14
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 10
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 10
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 10
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 8
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 4
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XGQJZNCFDLXSIJ-UHFFFAOYSA-N pentadecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC=O XGQJZNCFDLXSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 102100021758 E3 ubiquitin-protein transferase MAEA Human genes 0.000 claims 1
- 101000616009 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein transferase MAEA Proteins 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 80
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 39
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 35
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 29
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 3
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N oxazepane Chemical compound C1CCNOCC1 AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNROIRTCSDKHY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Br)C(Cl)=O OGNROIRTCSDKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000350393 Sinna Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- IIYFAKIEWZDVMP-UHFFFAOYSA-N tridecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCC IIYFAKIEWZDVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYVRVRFVLRNJLY-KTKRTIGZSA-N 1-oleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COP(O)(=O)OCCN PYVRVRFVLRNJLY-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- HTLFWTUJSWZOJW-UHFFFAOYSA-N 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane Chemical class C1NCCOC11CCNCC1 HTLFWTUJSWZOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFFHRNDHTOLTNF-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CN=C1C=C UFFHRNDHTOLTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000208060 Lawsonia inermis Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001206439 Motya Species 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 235000006538 Opuntia tuna Nutrition 0.000 description 1
- 244000237189 Opuntia tuna Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000292488 Rhizopogon roseolus Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000018087 Spondias lutea Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 241001377938 Yara Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N hept-1-yne Chemical compound CCCCCC#C YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010506 ionic fission reaction Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 238000004651 near-field scanning optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- XYWCDAFPRBDRER-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)(CN)CC1 XYWCDAFPRBDRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBUNPDBAKSQTFE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-(methylaminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CNCC1(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 QBUNPDBAKSQTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується сполук, які характеризуються двоспрямованою фармакологічною активністю відносно як рецептора сигма (Д), так і )-опіоїдного рецептора, і, більш конкретно, діазаспіроундеканових сполук, що характеризуються такою фармакологічною активністю, способів одержання таких сполук, фармацевтичних композицій, які містять їх, та їх застосування у терапії, зокрема для лікування болю.
Description
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ЯКОЇ СТОСУЄТЬСЯ ВИНАХІД
Даний винахід стосується сполук, які характеризуються двоспрямованою фармакологічною активністю відносно як рецептора сигма (0), так і н-опіоїдного рецептора (МОВ або мю-опіоїду), і, більш конкретно, сполук діазаспіроундеканових похідних, що характеризуються такою фармакологічною активністю, способів одержання таких сполук, фармацевтичних композицій, які містять їх, та їх застосування у терапії, зокрема для лікування болю.
ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ
Достатній контроль болю являє собою важливу задачу, оскільки доступні наразі методи лікування у багатьох випадках передбачають лише незначні поліпшення, що не звільнюють багатьох пацієнтів від болю (Тигк ОС, М/їїзоп НО, Санапа А. Тгеаїтепі ої спгопіс поп-сапсег раїп.
І апсеї 377, 2226-2235 (2011))Ї. Від болю страждає велика частина населення з приблизною частотою випадків близько 2095 і його поширеність, зокрема, у випадку хронічного болю зростає зі старінням людей. Крім того, біль, безперечно, пов'язаний із супутніми захворюваннями, такими як депресія, стурбованість і безсоння, що призводить до вагомих втрат продуктивності та соціально-економічного навантаження (Соідбрегу 05, Месіеєе 53. Раїп аб а діоба! рибіїс Неайй ргіопу ВМС Рибіїс Неайи. 11, 770 (2011)). Існуючі знеболювальні препарати включають нестероїдні протизапальні лікарські засоби (М5АЇО), агоністи опіоїдів, блокатори кальцієвих каналів і антидепресанти, але вони є не зовсім оптимальними через свій коефіцієнт безпеки. Всі з них демонструють обмежену ефективність і ряд вторинних ефектів, які перешкоджають їх застосуванню, зокрема, у хронічних умовах.
Як згадувалося раніше, існує мало доступних терапевтичних класів для лікування болю, і серед них найефективнішими є опіоїди, зокрема, що стосується станів, які супроводжуються сильним болем. Вони діють шляхом трьох різних типів опіоїдних рецепторів (мю, каппа і гамма), які являють собою трансмембранні сполучені з (3-білюом рецептори (СРС). Крім того, головна аналгетична дія пояснюється активацією рн-опіоїдного рецептора (МОК). Однак, загальне введення агоністів МОК обмежено через їхні суттєві побічні ефекти, такі як закріп, дихальна недостатність, толерантність, блювання і фізична залежність (МеїЇдгит, М.І. (Еа.). Оріоїав5 апа
Раїп НРеїїеї: А Нівіогіса! Регересіїме. Ргодге55 іп Раїп Везєагсп апа Мападетепі, Мої 25. ІБР
Ргез5, беаше, 2003). Крім того, агоністи МОВ не є оптимальними для лікування хронічного
Зо болю, на що вказує зменшена ефективність морфіну проти станів хронічного болю. Зокрема, це доказано для станів хронічного болю нейропатичного або запального походження у порівнянні з його високою активністю проти гострого болю. Відомості про те, що хронічний біль може привести до зниження експресії МОБ, можуть забезпечити молекулярне підгрунтя для відносного недоліку ефективності морфіну в умовах тривалого лікування |ОісКепзвоп, А.Н.,
Билзикі, В. Оріоіїав іп пешгорайніс раїп: Сінез тот апітаї! 5ішаїев. Єшиг у Раїп 9, 113-6 (2005)). Більш того, тривале лікування за допомогою морфіну може призвести у результаті до толерантності до його аналгетичних ефектів, більш імовірно через індуковане лікуванням зниження експресії
МОБ, інтерналізацію та інші регуляторні механізми. Як наслідок, тривале лікування може призвести у результаті до суттєвого збільшення у дозуванні для підтримання клінічно задовільного полегшення болю, але вузьке терапевтичне вікно агоністів МОРЕ у кінці кінців призводить у результаті до неприйнятних побічних ефектів і неточного дотримання пацієнтом режиму і схеми лікування.
Рецептор сигма-1 (сі) відкрили 35 років тому і спочатку визначили як новий підтип опіоїдного сімейства, але потім і на основі досліджень енантіомерів ЗКЕ-10,047 встановили його незалежну природу. Перший зв'язок о1-рецептора з аналгезією встановили Спієп і Равіегпак
ІСпієп СС, Равієттак саму. бідта апіадопівів роїепійайе оріоіа апаІдевіа іп гаїв. Мешговзсі. І ейї. 190, 137-9 (1995)|, які описали її як ендогенну антиопіоїдну систему на основі відомостей про те, що агоністи о1-рецепторів протидіяли опосередкованій опіоїдним рецептором аналгезії, тоді як антагоністи о1-рецепторів, такі як галоперидол, стимулювали Її.
Багато додаткових доклінічних свідчень вказують на чітку роль о1-рецептора у лікуванні болю (Латапійо 0, Вотего І, Мепоз М, Меїа ОМ. бідта 1 гесеріог: А пем/ Іегарешіс їагдеї їог раїп. Ешиг. У. РПаптасої, 716, 78-93 (2013)| Ешиг. 9. Ріпаптасої, 716, 78-93 (2013)). Створення нокаутних мишей по сої-рецептору, які не демонструють очевидний фенотип і нормально розрізняють сенсорні стимули, є ключовим моментом у даному напрямі. У фізіологічних умовах було виявлено, що реакції нокаутних мишей по с:-рецептору на механічні та теплові стимули не можна відрізнити від реакцій мишей М/Т, але було показано, що вони мають значно вищу стійкість до розвитку больової поведінки, ніж миші М/Т, коли гіперчутливість вступає в дію. Отже, у нокаутних мишей по о1-рецептору капсаїцин не викликав механічної гіперчутливості, обидві фази індукованого формаліном болю були знижені, і гіперчутливість до холоду і механічна бо гіперчутливість були сильно послаблені після часткового лігування сідничного нерва або після лікування за допомогою паклітакселу, що являє собою моделі нейропатичного болю. Багато з даних дій були підтверджені шляхом застосування антагоністів о1-рецепторів привели до переходу однієї сполуки, 51 ВА, на клінічні випробування лікування різних станів болю. Сполука
З1ВА викликала суттєве зниження нейропатичного болю і стану ангедонії після пошкодження нерва (тобто стану нейропатичного болю) і, як показано в оперантній моделі самостійного введення, миші з пошкодженням нерва, але не хибнооперовані миші, набували оперантної поведінки для його одержання (в основному для полегшення болю), демонструючи те, що антагонізм сі-рецептора полегшує нейропатичний біль, а також впливає на деякі з супутніх захворювань (тобто ангедонію, головний симптом у депресії), пов'язані зі станами болю.
Біль є мультимодальним за своєю природою, оскільки практично у всіх станах болю задіяно декілька медіаторів, сигнальних шляхів і молекулярних механізмів. Отже, мономодальні препарати не можуть забезпечити повне полегшення болю. Наразі об'єднання існуючих препаратів є звичайною клінічною практикою, і багато зусиль спрямовано на визначення найкращої комбінації доступних лікарських засобів у клінічних дослідженнях (Мао .), ой М5,
ВасКопіа М. Сотрбіпаїйоп агид Іпегару ог спгопіс раїп: а саї! г тоге сіїпіса! 5ішаїіев. у. Раїп 12, 157-166 (2011)). Отже, існує гостра потреба в інноваційних терапевтичних засобах для усунення такої незадоволеної медичної потреби.
Як зазначено вище, серед всіх, опіоїди є одними з найбільш дієвих аналгетиків, але вони також відповідають за різні побічні ефекти, які суттєво обмежують їх застосування.
Відповідно, усе ще існує потреба у пошуку сполук, які характеризуються альтернативною або поліпшеною фармакологічною активністю у лікуванні болю, що є як ефективними, так і такими, що демонструють необхідну вибірковість, і які характеризуються хорошими властивостями "застосовності як лікарських засобів", тобто хорошими фармацевтичними властивостями, пов'язаними з введенням, розподіленням, метаболізмом і виведенням.
Таким чином, отже, технічна проблема може бути виражена як пошук сполук, які характеризуються альтернативною або поліпшеною фармакологічною активністю у лікуванні болю.
Зважаючи на існуючі результати доступних наразі препаратів і клінічних практик, у даному винаході пропонують рішення шляхом об'єднання в одну сполуку, яка зв'язується з двома
Зо різними рецепторами, що стосуються лікування болю. Цього головним чином досягли шляхом забезпечення сполук відповідно до даного винаходу, які зв'язуються як з р-опіоїдним рецептором, так і з ої-рецептором.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У даному винаході було ідентифіковано сімейство структурно різних діазаспіроундеканових похідних, які характеризуються двоспрямованою фармакологічною активністю відносно як рецептора сигма (с), так і н-опіоїдного рецептора з вирішенням, таким чином, вищезазначеної проблеми ідентифікації альтернативних або поліпшених методів лікування болю шляхом надання таких сполук подвійної дії.
В одному аспекті даний винахід спрямований на сполуку, що характеризується двоспрямованою активністю, яка зв'язується з о1-рецептором і н-опіоїдним рецептором, для застосування у лікуванні болю.
Оскільки даний винахід спрямований на забезпечення сполуки або спорідненого з погляду хімії ряду сполук, які виконують функцію лігандів подвійної дії сї-рецептора і М-опіоїдного рецептора, особливо переважним варіантом здійснення є той, де сполука характеризується спорідненістю, вираженою у вигляді Кі, яка становить переважно «1000 нМ для обох рецепторів, більш переважно «500 нМ, ще більш переважно «100 нМ.
В основному аспекті даний винахід спрямований на сполуку загальної формули (І),
с ит й -к «м , я
ЩО
- М. не ай Ш-х ш-.
Не Ку
Ф де Кі, НЕ», Вз, Вз визначені далі у докладному описі.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід спрямований на сімейство структурно різних діазаспіроундеканових похідних, які характеризуються двоспрямованою фармакологічною активністю відносно як рецептора сигма (б), так ї н-опіоїдного рецептора, яке було ідентифіковано з вирішенням, таким чином, вищезазначеної проблеми ідентифікації альтернативних або поліпшених методів лікування болю шляхом надання таких сполук подвійної дії.
В одному аспекті даний винахід спрямований на сполуку, що характеризується двоспрямованою активністю, яка зв'язується з о1-рецептором і н-опіоїдним рецептором, для застосування у лікуванні болю.
Оскільки даний винахід спрямований на забезпечення сполуки або спорідненого з погляду хімії ряду сполук, які виконують функцію лігандів подвійної дії оі-рецептора і М-опіоїдного рецептора, особливо переважним варіантом здійснення є той, де сполука характеризується спорідненістю, вираженою у вигляді Кі, яка становить переважно «1000 нМ для обох рецепторів, більш переважно «500 НМ, ще більш переважно «100 нМ.
Заявник несподівано виявив, що проблема, на якій заснований даний винахід, може бути вирішена шляхом застосування мультимодального збалансованого аналгетичного підходу, який об'єднує дві різні синергічні активності в одному лікарському засобі (тобто ліганди подвійної дії, які є біфункціональними і зв'язуються з МОВ і о1-рецептором), таким чином, поліпшуючи опіоїдну аналгезію шляхом об1-активації без збільшення небажаних побічних ефектів. Це підтримує терапевтичну цінність сполуки подвійної дії МОВ/с1-рецептора, де компонент зв'язування с1-рецептора виконує функцію природного допоміжного засобу компонента зв'язування МОВ.
Дане рішення забезпечило перевагу, яка полягає у тому, що два механізми взаємодоповнюють один одного для лікування болю і хронічного болю при застосуванні більш низьких і краще переносимих необхідних доз на основі посилення дії аналгезії, але уникаючи побічних ефектів агоністів н-опіоїдних рецепторів.
Зо Сполука подвійної дії, яка характеризується зв'язуванням як з н-опіоїдним рецептором, так і з б1-рецептором, демонструє надзвичайно значний терапевтичний потенціал шляхом досягнення виключної аналгезії (посиленої відносно активності опіоїдного компонента як такого) зі зниженим профілем побічних ефектів (межа безпеки збільшена порівняно з межею опіоїдного компонента як такого) порівняно з існуючими опіоїдними препаратами.
Переважно сполуки подвійної дії відповідно до даного винаходу, крім того, будуть демонструвати одну або декілька з наступних функціональних груп: що відповідає за антагонізм сі-рецептора і за агонізм МОК. При цьому слід зазначити, що обидві функціональні групи "антагонізм" ії "агонізм" також розділені через їхній ефект на функціональні підгрупи, такі як частковий агонізм або зворотний агонізм. Відповідно, функціональні групи сполуки подвійної дії слід розглядати у межах відносно широкого діапазону.
Антагоніст на одному зі згаданих рецепторів блокує або послаблює опосередковані агоністом реакції. Відомі функціональні підгрупи являють собою нейтральні антагоністи або зворотні агоністи.
Агоніст на одному зі згаданих рецепторів збільшує активність рецептора вище його початкового рівня. Відомі функціональні підгрупи являють собою повні агоністи або часткові агоністи.
Крім того, два механізми взаємодоповнюють один одного, оскільки агоністи МОВ є лише незначно ефективними у лікуванні нейропатичного болю, тоді як антагоністи о1-рецептора демонструють значні ефекти у доклінічних моделях нейропатичного болю. Таким чином, компонент о1-рецептора додає унікальні аналгетичні ефекти відносно стійкого до опіоїдів болю.
Зрештою, двоспрямований підхід має очевидні переваги над агоністами МОК у лікуванні хронічного болю, оскільки будуть необхідні більш низькі й краще переносимі дози на основі посилення дії аналгезії, але без побічних ефектів агоністів МОК.
Додатковою перевагою використання декількох сконструйованих лігандів є нижчий ризик взаємодії лікарський засіб-лікарський засіб порівняно із сумішами лікарських засобів або багатокомпонентними лікарськими засобами, тим самим забезпечується більш проста фармакокінетика і менша варіабельність серед пацієнтів. Крім того, даний підхід може поліпшити дотримання пацієнтом режиму і схеми лікування і розширити терапевтичне застосування відносно лікарських засобів з одним механізмом дії шляхом звернення до більш складних етіологій. Його також розглядають як шляхи поліпшення виходу БО, одержаного із застосуванням підходу "один лікарський засіб-одна мішень", який підлягає сумніву впродовж декількох останніх років |(Вотпої А, Вацег , Вгом/п А, Ріпп М, НейПаууеї! С, ЕпоуКмі5і О. Зузіетацйс
Ехріогайоп ої ЮпцаІ-Асіїпя Мосшіайте їйот а Сотрбріпед Медісіпаї СНетівігу апа Віоіоду
Реггресіїме. 3). Мед. Спет, 56, 1197-1210 (2013)).
Також було несподівано виявлено, що афінність для Н-опіоїдного рецептора 1-окса-4,9- діазаспіро(5.5)ундеканових похідних, описаних у даному документі, суттєво залежить від певної природи замісників у положенні Кз формули (І) і від їхньої конкретної просторової конфігурації.
Було несподівано виявлено, що афінність зв'язування для н-опіоїдного рецептора властива головним чином заміснику Ез (відмінному від водню), який займає просторову конфігурацію, як показано у формулі (І), незалежно від того, чи є Ез і Кз одними і тими ж замісниками, відмінними замісниками (що забезпечує хіральний центр) або такими, які утворюють циклоалкільну групу.
Якщо Ез являє собою водень, то зв'язування з н-опіоїдним рецептором набагато слабше.
Афінність відносно б1-рецептора зазвичай підтримували завдяки зменшеному впливу просторової конфігурації радикалів у положенні Вз або В».
Оптичні ізомери були одержані шляхом придатних енантіоселективних способів або шляхом розділення за допомогою хіральної НРІ С або фракційної кристалізації діастереомерних солей відповідних рацемічних сумішей.
Зо У конкретному аспекті даний винахід спрямований на сполуки загальної формули (1), у су реч
Е Коня -щ ре іх ЧИ ; ї
ЩО. де
Ві являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений С2- валкеніл, заміщений або незаміщений Сг-валкініл, заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл, заміщений або незаміщений С.4-7алкілциклоалкіл;
АВг2 являє собою заміщений або незаміщений моноциклічний арил або заміщений або незаміщений моноциклічний гетероцикліл;
Аз являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений Сг- валкеніл, заміщений або незаміщений Сг-валкініл, заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл, заміщений або незаміщений С.--7алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений Са--алкіларил, заміщений або незаміщений Сзварил, заміщений або незаміщений Сзегетероцикліл або заміщений або незаміщений Са--7алкілгетероцикліл;
Ву являє собою водень або незаміщений Сі-алкіл, незаміщений Сгвалкеніл або незаміщений Сг-валкініл, як альтернатива, Кз і Ку», взяті разом (зі з'єднувальним С-атомом), можуть утворювати заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл;
Ва, В» і Ке незалежно вибрані з водню або заміщеного або незаміщеного С|і-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сговалкенілу або заміщеного або незаміщеного Сг-валкінілу, заміщеного або незаміщеного Сз-єциклоалкілу;
Ва" являє собою водень або незаміщений С':-валкіл, незаміщений Сгвалкеніл, незаміщений
Сг-валкініл або -Вос; необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
Зверніть увагу на те, що "або їхня відповідна сіль" також означає "або їхня відповідна фармацевтично прийнятна сіль". Це стосується всіх нижчеописаних варіантів здійснення і застосувань "солі", таким чином, еквівалентної "фармацевтично прийнятній солі".
У конкретному варіанті здійснення виключено одну або декілька з наступних сполук: е 2,4-диметил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро/|5.5)ундекан-З3-он, і/або е 2-етил-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-З3-он, і/або е 2-ізопропіл-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-З3-он, і/або е 2-бутил-4-етил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|(5.5)ундекан-3-он. в отих о ще Фк шк и я ше я Наво а пабо т зитто насінось
ЇЇ ри Он я І т при и ша ще о. и ня набо ик,
У конкретному варіанті здійснення дане виключення стосується лише відповідної рацемічної форми даного або даних вищезазначеної/вищезазначених сполуки/сполук.
У конкретному варіанті здійснення всі 4 дані вищезазначені сполуки виключені.
У конкретному варіанті здійснення дане виключення також включає всі солі з НСІ даних вищезазначених сполук або їхні фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти.
Деякі сполуки з рівня техніки (5 4353900А) були ідентифіковані як такі, що не є частиною даного винаходу, оскільки, як для рацемічних сполук, для них відсутня інформація про просторову конформацію групи, що відповідає Кз у формулі (І). Дані сполуки відповідають наступним назвам і формулам: е 2,4-диметил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-он, е 2-етил-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-он,
Зо е 2-ізопропіл-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-он, е 2-бутил-4-етил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|(5.5)ундекан-3-он.
Кай - і ще шк: Ї Га щ. КТ ще. |! як іх Ї. в їв стани Й ! с по ще Ж я ж жа нина
Шк рак Оки чик м нн М
ШИ | шо
В іншому конкретному варіанті здійснення умова/обмеження стосується, зокрема, сполуки згідно з формулою І, де, якщо ЕК» являє собою незаміщений феніл, Ку являє собою водень, і Кз являє собою Сі-4-алкіл, то КЕ: може не являти собою Сі-2-алкіл.
У контексті даного винаходу "алкіл" слід розуміти як такий, що означає насичені, лінійні або розгалужені вуглеводні, які можуть бути незаміщеними або заміщеними один або декілька разів.
Він охоплює, наприклад, -СНз і -«СНо-СНз. У даних радикалах Сі-2-алкіл являє собою С1- або С2- алкіл, Сі-з-алкіл являє собою С1-, С2- або СЗ-алкіл, Сі-4-алкіл являє собою С1-, С2-, С3- або С4- алкіл, Сі-5-алкіл являє собою С1-, С2-, С3-, б4- або С5-алкіл, Сі-в-алкіл являє собою С1-, Сг-,
С3-, С4-, С5- або Сб-алкіл, Сі-7-алкіл являє собою С1-, С2-, С3-, СА-, С5-, Сб6- або С7-алкіл, Сі-в- алкіл являє собою С1-, С2-, С3-, С4-, Сб5-, б6-, С7- або Св-алкіл, С:і-о-алкіл являє собою С1-,
С2-, б3-, СА-, С5-, С6-, С7-, С8-, С9- або С10-алкіл і Сі-ів-алкіл являє собою С1-, С2-, С3-, С4-,
С5-, С6-, С7-, С8-, С9-, С10-, С11-, С12-, С13-, С14-, С15-, С16-, С17- або С18-алкіл. Алкільні радикали переважно являють собою метил, етил, пропіл, метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2- метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2- диметилпропіл, гексил, 1-метилпентил, якщо заміщений - також СНЕ», СЕз або СНООН і т. д.
Переважно "алкіл" слід розуміти у контексті даного винаходу як С':-валкіл, такий як метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил або октил; переважно "алкіл" являє собою С.-валкіл, такий як метил, етил, пропіл, бутил, пентил або гексил; більш переважно являє собою С-залкіл, такий як метил, етил, пропіл або бутил. "Алкеніл" слід розуміти як такий, що означає ненасичені, лінійні або розгалужені вуглеводні, які можуть бути незаміщеними або заміщеними один або декілька разів. Він охоплює групи, такі як, наприклад, -«СН-СН-СНз. Алкенільні радикали переважно являють собою вініл (етеніл), аліл (2-пропеніл). Переважно у контексті даного винаходу алкеніл являє собою Сг-1о-алкеніл або Сг-в- алкеніл, такий як етилен, пропілен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен або октилен; або являє собою Сг-в-алкеніл, такий як етилен, пропілен, бутилен, пентилен або гексилен; або являє собою Сг-4«-алкеніл, такий як етилен, пропілен або бутилени. "Алкініл" слід розуміти як такий, що означає ненасичені, лінійні або розгалужені вуглеводні, які можуть бути незаміщеними або заміщеними один або декілька разів. Він охоплює групи, такі як, наприклад, -С-С-СНз (1-пропініл). Переважно алкініл у контексті даного винаходу являє собою Сг-іо-алкініл або Сг-в-алкініл, такий як етин, пропін, бутин, пентин, гексин, гептин або октин; або являє собою Сг-в-алкініл, такий як етин, пропін, бутин, пентин або гексин; або являє собою Сг-«-алкініл, такий як етин, пропін, бутин, пентин або гексин.
У контексті даного винаходу "циклоалкіл" слід розуміти як такий, що означає насичені та ненасичені (але не ароматичні) циклічні вуглеводні (без гетероатома у кільці), які можуть бути незаміщеними або заміщеними один або декілька разів. Більш того, Сз-4-циклоалкіл являє собою С3- або С4-циклоалкіл, Сз-5--циклоалкіл являє собою С3-, Сб4- або С5-циклоалкіл, Сз- вциклоалкіл являє собою С3-, С4-, б5- або Сб-циклоалкіл, Сз-7- циклоалкіл являє собою С3-, Са4-,
С5-, Сб6- або С7-циклоалкіл, Сз---циклоалкіл являє собою С3-, С4-, Сб5-, Сб6-, б7- або С8- циклоалкіл, Сл5-циклоалкіл являє собою С4- або С5-циклоалкіл, С4вє-циклоалкіл являє собою
Са4-, С5- або Сб-циклоалкіл, С47-циклоалкіл являє собою С4-, С5-, Сб- або С7-циклоалкіл, Св-6- б циклоалкіл являє собою С5- або Сб-циклоалкіл і Св-7-циклоалкіл являє собою С5-, Сб- або С7- циклоалкіл. Прикладами є циклопропіл, 2-метилциклопропіл, циклопропілметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, а також адамантил.
Переважно у контексті даного винаходу циклоалкіл являє собою Сз-вциклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил; або являє собою Сз-циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил; або являє собою Сз-єциклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, зокрема циклопентил або циклогексил.
Відносно алкілу, алкенілу, алкінілу та О-алкілу, якщо не зазначено інше, термін "заміщений" у контексті даного винаходу слід розуміти як такий, що означає заміну щонайменше одного радикала-водню при атомі вуглецю галогеном (БЕ, СІ, І, Вг), МА«Ва", ЗКа, -5(0) Ва, -5(0)2На, -ОВ», -С(О)ОВ», -СМ, галогеналкілом, галогеналкокси або -ОС:-4залкілом, незаміщеним або заміщеним одним або декількома з ОН або галогену (РЕ, СІ, І, Вг), причому Ка, В», Вг і Ка» визначені вище, і при цьому, якщо різні радикали К. - В." одночасно присутні у формулах І - І", вони можуть бути ідентичними або різними. Можливою є більш ніж одна заміна на одній і тій же молекулі, а також при одному і тому ж атомі вуглецю за допомогою одних і тих же або різних замісників. Це включає, наприклад, З атоми водню, заміщені при одному і тому ж атомі С, як у випадку СЕз, або по різним положенням однієї і тієї ж молекули, як у випадку, наприклад, -«СН(ОН)-СН-СН-
СНО». Якщо різні радикали К.: - В" одночасно присутні у формулах І - І", вони можуть бути ідентичними або різними.
Переважно відносно алкілу, алкенілу, алкінілу або О-алкілу "заміщений" слід розуміти. у контексті даного винаходу як такий, де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл або О-алкіл, який є заміщеним, заміщений одним або декількома з галогену (Е, СІ, І, Вг), -ОВ», -СМ, галогеналкілу або -ОС:-залкілу, незаміщеного або заміщеного одним або декількома з ОН або галогену (РЕ, СІ,
І, Во), причому Ки», Не, Не і Ка" визначені вище, і при цьому, якщо різні радикали Кі: - В" одночасно присутні у формулах І - І", вони можуть бути ідентичними або різними.
Переважно відносно алкілу, алкенілу, алкінілу або О-алкілу, "заміщений" слід розуміти. у контексті даного винаходу як такий, де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл або О-алкіл, який є заміщеним, заміщений одним або декількома з галогену (РЕ, Сі, І, Ві), -ОВ., -СМ або
Зо галогеналкілу, причому Ва, Не, Аг і А" визначені вище, і при цьому, якщо різні радикали Ні -
Ве" одночасно присутні у формулах І - І", вони можуть бути ідентичними або різними.
Більш переважно відносно алкілу, алкенілу, алкінілу або О-алкілу "заміщений" слід розуміти у контексті даного винаходу як такий, де будь-який алкіл, алкеніл, алкініл або О-алкіл, який є заміщеним, заміщений одним або декількома з галогену (Е, СІ, І, Вг), -СМ або галогеналкілу.
Можливою є більш ніж одна заміна на одній і тій же молекулі, а також при одному і тому ж атомі вуглецю за допомогою одних і тих же або різних замісників. Це включає, наприклад, З атоми водню, заміщені при одному і тому ж атомі С, як у випадку СЕз, або по різним положенням однієї і тієї ж молекули, як у випадку, наприклад, -«СН(ОН)-СН-СН-СНО».
У контексті даного винаходу "галогеналкіл" слід розуміти як такий, що означає алкіл, заміщений один або декілька разів галогеном (вибраним з РЕ, СІ, Вг, І). Він охоплює, наприклад, -
СНоСІ, -СНов, -СНОСЇ2, -СНЕ», -ССіз, -СЕз і -СНо-СНОСЇ». Переважно "галогеналкіл" слід розуміти у контексті даного винаходу як галоген-заміщений Сі-залкіл, що являє собою галоген-заміщений
С1-, б2-, Сб3- або С4- алкіл. Таким чином, галоген-заміщені алкільні радикали переважно являють собою метил, етил, пропіл і бутил. Переважні приклади включають -СНеСІ, -СНеЕ, -
СНО, -СНЕ» і -СЕз.
У контексті даного винаходу "галогеналкокси" слід розуміти як такий, що означає -О-алкіл, заміщений один або декілька разів галогеном (вибраним з НЕ, СІ, Вг, І). Він охоплює, наприклад, -
ОСНеСІ, -ОСНоЕ, -ОСНС», -ОСНЕ», -ОССІз, -ОСЕз і -ОСНо-СНСЇ». Переважно "галогеналкіл" слід розуміти у контексті даного винаходу як галоген-заміщений -ОС.-4-алкіл, що являє собою
БО галоген-заміщений С1-, Сб2-, Сб3- або С4-алкокси. Таким чином, галоген-заміщені алкільні радикали переважно являють собою О-метил, О-етил, О-пропіл і О-бутил. Переважні приклади включають -ОСНегСІ, -ОСН»оЕ, -ОСНОСЇ», -ОСНЕ» і -ОСЕ з. "Арил" слід розуміти як такий, що означає кільцеві системи щонайменше з одним ароматичним кільцем, але без гетероатомів навіть виключно в одному з кілець. Прикладами є феніл, нафтіл, флуорантеніл, флуореніл, тетралініл або інданіл, зокрема, 9УН-флуореніл або радикали антраценілу, які можуть бути незаміщеними або заміщеними один або декілька разів.
Найбільш переважно "арил" слід розуміти у контексті даного винаходу як феніл, нафтіл або антраценіл, переважно "арил" являє собою феніл.
У контексті даного винаходу "алкіл-арил" слід розуміти як такий, що означає арильну групу 60 (див. вище), з'єднану з іншим атомом за допомогою 1-4 груп (-СНе-). Найбільш переважно алкіл-
арил являє собою бензил. Таким чином, наприклад, С-7алкіларил означає, що сумарне число
С-атомів в арильній групі та в 1-4 групах (-СНе-), за допомогою яких арил з'єднаний з іншим атомом, становить 4-7.
У контексті даного винаходу "алкілгетероцикліл" слід розуміти як такий, що означає гетероциклільну групу (див. нижче), з'єднану з іншим атомом за допомогою 1-4 груп (-СНе-).
Найбільш переважно алкілгетероцикліл являє собою -СНе-піридин. Таким чином, наприклад, С- талкілгетероцикліл означає, що сумарне число С-атомів у гетероциклільній групі та в 1-4 групах (-СНе-), за допомогою яких гетероцикліл з'єднаний з іншим атомом, становить 4-7.
У контексті даного винаходу "алкілциклоалкіл" слід розуміти як такий, що означає циклоалкільну групу (див. вище), з'єднану з іншим атомом за допомогою 1-4 груп (-СНе-).
Найбільш переважно алкілциклоалкіл являє собою -СНо-циклопропіл. Таким чином, наприклад,
С.47алкілциклоалкіл означає, що сумарне число С-атомів у циклоалкільній групі та в 1-4 групах (-
СнНе-), за допомогою яких циклоалкіл з'єднаний з іншим атомом, становить 4-7.
У більш загальному сенсі "гетероциклільний радикал або група" слід розуміти як такий, що означає гетероциклічні кільцеві системи щонайменше з одним насиченим або ненасиченим кільцем, яке містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки. Гетероциклічна група також може бути заміщена один або декілька разів.
Приклади включають гетероарили, такі як фуран, бензофуран, тіофен, бензотіофен, пірол, піридин, піримідин, піразин, хінолін, ізохінолін, фталазин, бензо-1,2,5-тіадіазол, бензотіазол, індол, бензотриазол, бензодіоксолан, бензодіоксан, карбазол і хіназолін. Переважно у контексті даного винаходу "гетероцикліл" визначений як гетероциклічна кільцева система з одним або декількома насиченими або ненасиченими кільцями, з яких щонайменше одне кільце містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки.
Переважно він являє собою гетероциклічну кільцеву систему з одним або двома насиченими або ненасиченими кільцями, з яких щонайменше одне кільце містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки. Переважні приклади включають імідазол, оксадіазол, тетразол, піридин, піримідин, піперидин, піперазин, інден, 2,3- дигідроіїнден, бензофуран, бензимідазол, індазол, бензотіазол, бензодіазол, тіазол, бензотіазол, тетрагідропіран, морфолін, індолін, фуран, триазол, ізоксазол, піразол, тіофен, бензотіофен, пірол, піразин, піроло|2,3б|Іпіридин, хінолін, ізохінолін, фталазин, бензо-1,2,5-тіадіазол, індол, бензотриазол, бензоксазол, оксопіролідин, піримідин, бензодіоксолан, бензодіоксан, карбазол і хіназолін, зокрема піридин, піразин, індазол, бензодіоксан, тіазол, бензотіазол, морфолін, тетрагідропіран, піразол, імідазол, піперидин, піразол, тіофен, індол, бензимідазол, піроло(2,Зб|піридин, бензоксазол, оксопіролідин, піримідин.
В більш конкретному сенсі "гетероциклільний радикал або група" (що також згадується далі як "гетероцикліл") слід розуміти як такий, що означає гетероциклічні кільцеві системи щонайменше з одним насиченим або ненасиченим кільцем, яке містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки. Гетероциклічна група також може бути заміщена один або декілька разів.
Приклади включають неароматичні гетероцикліли, такі як тетрагідропіран, оксазепан, морфолін, піперидин, піролідин, а також гетероарили, такі як фуран, бензофуран, тіофен, бензотіофен, пірол, піридин, піримідин, піразин, хінолін, ізохінолін, фталазин, тіазол, бензотіазол, індол, бензотриазол, карбазол і хіназолін.
Підгрупи усередині гетероциклілів, як слід розуміти у даному документі, включають гетероарили і неароматичні гетероцикліли: - гетероарил (еквівалентний гетероароматичним радикалам або ароматичним гетероциклілам) являє собою ароматичну гетероциклічну кільцеву систему з одним або декількома кільцями, з яких щонайменше одне ароматичне кільце містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки; переважно являє собою ароматичну гетероциклічну кільцеву систему з одним або двома кільцями, з яких щонайменше одне ароматичне кільце містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки, білош переважно вибраний із фурану, бензофурану, тіофену, бензотіофену, піролу, піридину, піримідину, піразину, хіноліну, ізохіноліну, фталазину, бензотіазолу, індолу, бензотриазолу, карбазолу, хіназоліну, тіазолу, імідазолу, піразолу, оксазолу, тіофену і бензимідазолу; - неароматичний гетероцикліл являє собою гетероциклічну кільцеву систему з одним або декількома кільцями, з яких щонайменше одне кільце - при цьому дане (або дані) кільце (кільця) не є в цьому випадку ароматичним (ароматичними) - містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки; переважно являє собою бо гетероциклічну кільцеву систему з одним або двома кільцями, з яких одне або обидва кільця -
при цьому дані одне або два кільця не є в цьому випадку ароматичними - містить/містять один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки, більш переважно вибраний із оксазепаму, піролідину, піперидину, піперазину, тетрагідропірану, морфоліну, індоліну, оксопіролідину, бензодіоксану, зокрема бензодіоксану, морфоліну, тетрагідропірану, піперидину, оксопіролідину і піролідину.
Переважно у контексті даного винаходу "гетероцикліл" визначений як гетероциклічна кільцева система з одним або декількома насиченими або ненасиченими кільцями, з яких щонайменше одне кільце містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки. Переважно він являє собою гетероциклічну кільцеву систему з одним або двома насиченими або ненасиченими кільцями, з яких щонайменше одне кільце містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки.
Переважні приклади гетероциклілів включають оксазепан, піролідин, імідазол, оксадіазол, тетразол, піридин, піримідин, піперидин, піперазин, бензофуран, бензимідазол, індазол, бензодіазол, тіазол, бензотіазол, тетрагідропіран, морфолін, індолін, фуран, триазол, ізоксазол, піразол, тіофен, бензотіофен, пірол, піразин, піроло|2,3б|піридин, хінолін, ізохінолін, фталазин, бензо-1,2,5-тіадіазол, індол, бензотриазол, бензоксазол, оксопіролідин, піримідин, бензодіоксолан, бензодіоксан, карбазол і хіназолін, зокрема піридин, піразин, індазол, бензодіоксан, тіазол, бензотіазол, морфолін, тетрагідропіран, піразол, імідазол, піперидин, тіофен, індол, бензимідазол, піроло|2,3б|Іпіридин, бензоксазол, оксопіролідин, піримідин, оксазепан і піролідин.
У контексті даного винаходу оксопіролідин слід розуміти як такий, що означає піролідин-2- он.
Відносно ароматичних гетероциклілів (гетероарилів), неароматичних гетероциклілів, арилів і циклоалкілів, коли кільцева система одночасно знаходиться у межах двох або більше з вищезазначених визначень циклу, то кільцеву систему визначають спочатку як ароматичний гетероцикліл (гетероарил)у, якщо щонайменше одне ароматичне кільце містить гетероатом.
Якщо відсутнє ароматичне кільце, яке містить гетероатом, то кільцеву систему визначають як неароматичний гетероцикліл, якщо щонайменше одне неароматичне кільце містить гетероатом.
Зо Якщо відсутнє неароматичне кільце, яке містить гетероатом, то кільцеву систему визначають як арил, якщо вона містить щонайменше один арильний цикл. Якщо відсутній арил, то кільцеву систему визначають як циклоалкіл, якщо присутній щонайменше один неароматичний циклічний вуглеводень.
Переважно арил являє собою моноциклічний арил.
Переважно гетероарил являє собою моноциклічний гетероарил.
Переважно неароматичний гетероцикліл являє собою моноциклічний неароматичний гетероцикліл.
Переважно циклоалкіл являє собою моноциклічний циклоалкіл.
Відносно арилу (включаючи алкіл-арил), циклоалкілу (включаючи алкіл-циклоалкіл) або гетероциклілу (включаючи алкіл-гетероцикліл) "заміщений" слід розуміти, якщо не зазначено інше, як такий, що означає заміщення кільцевої системи арилу або алкіл-арилу, циклоалкілу або алкіл-циклоалкілу; гетероциклілу або алкіл-гетероциклілу за допомогою -Ва4, -ОВа», галогену, 50, -ОСнН.СНнгОнН, -584, -5Х0)Н4, -5(0)284, -СМ, галогеналкілу, -галогеналкокси, -МАаВа», -МО», -
МАС(О)В», -МАхЗО»Не, -С(О)ОВа, -С(О)МАаВ, -«МАаС(О)МАгВа", -«5Х0)2МАВаВа, -МА«5(О)2МАгВаг;
МАхВу, при цьому Ех і Ву незалежно являють собою або Н, або насичений або ненасичений, лінійний або розгалужений, заміщений або незаміщений С'.-в-алкіл; насичений або ненасичений, лінійний або розгалужений, заміщений або незаміщений С:--алкілу; насичений або ненасичений, лінійний або розгалужений, заміщений або незаміщений -0-С.-в-алкілу (алкокси); насичений або ненасичений, лінійний або розгалужений, заміщений або незаміщений -5-С1-6- алкілу; насичену або ненасичену, лінійну або розгалужену, заміщену або незаміщену -С(0)-С1-6- алкільної групи; насичену або ненасичену, лінійну або розгалужену, заміщену або незаміщену -
С(О)-О-С..в-алкільної групи; заміщений або незаміщений арил або алкіл-арил; заміщений або незаміщений циклоалкіл або алкіл-циклоалкіл; заміщений або незаміщений гетероцикліл або алкіл-гетероцикліл, причому Ва, Не, Не і ВН.» визначені вище, і при цьому, якщо різні радикали Ні - Ва» одночасно присутні у формулах І - І", вони можуть бути ідентичними або різними.
Переважно відносно арилу (включаючи алкіл-арил), циклоалкілу (включаючи алкіл- циклоалкілу або гетероциклілу (включаючи алкіл-гетероцикліл) "заміщений" слід розуміти. у контексті даного винаходу як такий, де будь-який арил, циклоалкіл і гетероцикліл, який є заміщеним, заміщений одним або декількома з -ОВа4, галогену, -СМ, галогеналкілу, - 60 галогеналкокси, -МА4аНа", -МО», -МАС(О)Ни, -С(0)0ОНа, -С(О)МАаАг, -МААС(ОМАє Аг, /-
З(О)24МАаАе, -ОС:-4алкілу, незаміщеного або заміщеного одним або декількома з ОН або галогену (Е, СІ, І, Ви), -СМ, або - С:і-«алкілу, незаміщеного або заміщеного одним або декількома з ОН або галогену (НЕ, СІ, І, Ві), причому Ва», Ву, Ве і В.» визначені вище, і при цьому, якщо різні радикали Ні - Ва" одночасно присутні у формулах І - І", вони можуть бути ідентичними або різними.
Найбільш переважно відносно арилу (включаючи алкіл-арил), циклоалкілу (включаючи алкіл-циклоалкіл) або гетероциклілу (включаючи алкіл-гетероцикліл) "заміщений" слід розуміти у контексті даного винаходу як такий, де будь-який арил, циклоалкіл і гетероцикліл, який є заміщеним, заміщений одним або декількома з -ОН», галогену, -СМ, галогеналкілу, галогеналкокси, -МВаВа", -МО», - МААС(О)В», -«С(О)МВаВи, -МААС(ОМАВг, -50)2МАВаВе, -ОСч- 4алкілу, незаміщеного або заміщеного одним або декількома з ОН або галогену (Е, СІ, І, Ви), -
СМ, або -Сі-залкілу, незаміщеного або заміщеного одним або декількома з ОН або галогену (НЕ,
СІ, І, Во, причому В», Ве, Ве і Ви" визначені вище, і при цьому, якщо різні радикали В: - Ве» одночасно присутні у формулах | - І", вони можуть бути ідентичними або різними.
Найбільш переважно відносно арилу (включаючи алкіл-арил), циклоалкілу (включаючи алкіл-циклоалкіл) або гетероциклілу (включаючи алкіл-гетероцикліл) "заміщений" слід розуміти у контексті даного винаходу як такий, де будь-який арил, циклоалкіл і гетероцикліл, який є заміщеним, заміщений одним або декількома з -Ва», -ОВа», галогену, 0, -ОСН».СН2ОН, -5Ва», -
З(О)Ва, -5(0)2Ни», -СМ, галогеналкілу, -галогеналкокси, -МАа»На", -МО», -МАеС(О)Ва», -
МА25О»Ва», -С(О)ОВа», -С(О)МА Ва», «МВ СОМ АВаВа», -550)2МАВаВа», -МАа"5(О)2МАа Ва», -О6ч- 4алкілу, незаміщеного або заміщеного одним або декількома з ОН або галогену (РЕ, СІ, І, Ве), -
СМ, або -Сі-залкілу, незаміщеного або заміщеного одним або декількома з ОН або галогену (КЕ,
СІ, І, Ві), причому Ка, Не, Не їі К:." визначені вище, і при цьому, якщо різні радикали Кі - Не» одночасно присутні у формулах | - І", вони можуть бути ідентичними або різними.
Найбільш переважно відносно арилу (включаючи алкіл-арил), циклоалкілу (включаючи алкіл-циклоалкіл) або гетероциклілу (включаючи алкіл-гетероцикліл) "заміщений" слід розуміти у контексті даного винаходу як такий, де будь-який арил, циклоалкіл і гетероцикліл, який є заміщеним, заміщений одним або декількома з -Ва», галогену, -ЗНаи», -СМ, галогеналкілу, -
МАгВа», -ОС.-4алкілу, незаміщеного або заміщеного одним або декількома з ОН або галогену
Ко) (Е, СІ, І, Ві), -СМ, або -Сі-залкілу, незаміщеного або заміщеного одним або декількома з ОН або галогену (НЕ, СІ, І, Вг), причому Ва», Ве, Ве і Ви" визначені вище, і при цьому, якщо різні радикали
В: - Ва» одночасно присутні у формулах І - І", вони можуть бути ідентичними або різними.
Найбільш переважно відносно арилу (включаючи алкіл-арил), циклоалкілу (включаючи алкіл-циклоалкіл) або гетероциклілу (включаючи алкіл-гетероцикліл) "заміщений" слід розуміти у контексті даного винаходу як такий, де будь-який арил, циклоалкіл і гетероцикліл, який є заміщеним, заміщений одним або декількома з -ОВа», галогену, -СМ, галогеналкілу, - галогеналкокси, -ОС:-4алкілу, незаміщеного або заміщеного одним або декількома з ОН або галогену (Е, СІ, І, Вг), -СМ, або -Сі-залкілу, незаміщеного або заміщеного одним або декількома з
ОН або галогену (НЕ, СІ, І, В), причому Ва, В», Ве і В.» визначені вище, і при цьому, якщо різні радикали Ні - В." одночасно присутні у формулах І-І", вони можуть бути ідентичними або різними.
На додаток до вищезазначених заміщень відносно циклоалкілу або гетероциклілу, а саме - неароматичного гетероциклілу, "заміщений" також слід розуміти, якщо не зазначено інше, як такий, що означає заміщення кільцевої системи циклоалкілу або неароматичного гетероциклілу за допомогою м або -О0.
Термін "група, що відходить" означає молекулярний фрагмент, який видаляється з парою електронів при гетеролітичному розщепленні зв'язку. Групи, що відходять, можуть являти собою аніони або нейтральні молекули. Звичайні аніонні групи, що відходять, являють собою галогеніди, такі як СІ-, Вг- та І-, й естери сульфокислот, такі як тозилат (Т50-) або мезилат.
Термін "сіль" слід розуміти як такий, що означає будь-яку форму активної сполуки, яку застосовують відповідно до даного винаходу, в якій вона приймає іонну форму, або є зарядженою і сполученою з протиіїоном (катіоном або аніоном), або знаходиться у розчині. Під цим також слід розуміти комплекси активної сполуки з іншими молекулами та іонами, зокрема комплекси, що утворені шляхом іонних взаємодій.
Термін "фізіологічно прийнятна сіль" означає у контексті даного винаходу будь-яку сіль, яка є фізіологічно переносимою (мається на увазі, що більшу частину часу вона не є токсичною, зокрема, не викликається протиіоном), при використанні належним чином для лікування, зокрема, у застосуванні для людей і/або ссавців або введенні їм.
Дані фізіологічно прийнятні солі можуть бути утворені за допомогою катіонів або основ, й у контексті даного винаходу їх слід розуміти як такі, що означають солі щонайменше однієї зі сполук, застосовуваних відповідно до даного винаходу - звичайно (депротонованої) кислоти - як аніона щонайменше з одним, переважно неорганічним, катіоном, який є фізіологічно переносимим, зокрема, у застосуванні для людей і/або ссавців. Солі лужних металів і лужноземельних металів є особливо переважними, а також солі з МНае, а зокрема - солі (моно)- або (ди)натрію, (моно)- або (ди)калію, магнію або кальцію.
Фізіологічно прийнятні солі також можуть бути утворені за допомогою аніонів або кислот, і у контексті даного винаходу їх слід розуміти як такі, що означають солі щонайменше однієї зі сполук, застосовуваних відповідно до даного винаходу як катіон, щонайменше з одним аніоном, який є фізіологічно переносимим, зокрема, у застосуванні для людей і/або ссавців. Під цим слід розуміти, зокрема, у контексті даного винаходу, сіль, утворену за допомогою фізіологічно переносимої кислоти, тобто солі особливо активної сполуки з неорганічними або органічними кислотами, які є фізіологічно переносимими, зокрема, у застосуванні для людей і/або ссавців.
Прикладами фізіологічно переносимих солей конкретних кислот є солі хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, метансульфонової кислоти, мурашиної кислоти, оцтової кислоти, щавлевої кислоти, бурштинової кислоти, яблучної кислоти, винної кислоти, мигдалевої кислоти, фумарової кислоти, молочної кислоти або лимонної кислоти.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути представлені в кристалічній формі або у вигляді вільних сполук, таких як вільна основа або кислота.
Будь-яку сполуку, яка являє собою сольват сполуки відповідно до даного винаходу, таку як сполука згідно з загальною формулою І, визначеною вище, слід розуміти як таку, яка також охоплюється обсягом даного винаходу. Способи сольватації загалом відомі з рівня техніки.
Придатні сольвати являють собою фармацевтично прийнятні сольвати. Термін "сольват" відповідно до даного винаходу слід розуміти як такий, що означає будь-яку форму активної сполуки відповідно до даного винаходу, в якій дана сполука була приєднана шляхом нековалентного зв'язування з іншою молекулою (зазвичай, полярного розчинника). Особливо переважні приклади включають гідрати й алкоголяти, такі як метанолати або етанолати.
Будь-яку сполуку, яка являє собою проліки сполуки відповідно до даного винаходу, таку як
Зо сполуку згідно з загальною формулою І, визначеною вище, слід розуміти як таку, яку також охоплено обсягом даного винаходу. Термін "проліки" застосовується в своєму найширшому сенсі й охоплює такі похідні, які перетворюються іп мімо у сполуки відповідно до даного винаходу. Такі похідні будуть очевидні спеціалістам у даній галузі та включають залежно від функціональних груп, що присутні в молекулі, і без обмеження наступні похідні сполук відповідно до даного винаходу: естери, естери амінокислот, естери фосфорної кислоти, солі металів і естерів сульфокислот, карбамати й аміди. Приклади добре відомих способів одержання проліків певної діючої сполуки відомі спеціалістам у даній галузі та можуть бути знайдені, наприклад, у Кгодздаага-І агбеп еї аї. "Техіроок ої Огид аезідп апа Оібсомегу" Тауюог є
Егапсів (Аргії 2002).
Якщо не зазначено інше, мають на увазі, що сполуки відповідно до даного винаходу також включають сполуки, які відрізняються лише присутністю одного або декількох ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки, які мають дані структури, за виключенням заміщення атома водню дейтерієм або тритієм або заміщення атома вуглецю вуглецем, збагаченим "30 або 17С, або атома азоту азотом, збагаченим "М, перебувають у межах обсягу даного винаходу.
Сполуки формули (І), а також їхні солі, або сольвати сполук перебувають переважно в фармацевтично прийнятній або практично чистій формі. Під фармацевтично прийнятною мають на увазі, серед іншого, форму, яка має фармацевтично прийнятний рівень чистоти без урахування звичайних фармацевтичних домішок, таких як розріджувачі та носії, і яка не містить речовин, що вважаються токсичними при звичайних рівнях дозування. Рівні чистоти для лікарської речовини становлять переважно вище 50 95, більш переважно вище 70 95, найбільш переважно вище 90 95. У переважному варіанті здійснення у сполуки формули (Ї) або її солей рівень чистоти становить вище 95 95. Це стосується також її сольватів або проліків.
У переважному варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу згідно з загальною формулою І являє собою сполуку формули Г,
чн дх поь г за н.. ее ще чщщ х ! бетон
Кк. -
ГЕ де 4 дорівнює 1, 2, З або 4,
ВА: ї К» визначені вище для сполуки формули (1); необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу загальної формули І являє собою сполуку формули І",
Шо то
Го
В шк Ше и я пишний ЦИ а вхо й І
Ши Мч:
Не
І І де Кі, Не? і Ез визначені вище для сполуки формули (1); необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
У конкретному варіанті здійснення виключені одна або декілька з наступних сполук: е 2,4-диметил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро/|5.5)ундекан-З3-он, і/або е 2-етил-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-З3-он, і/або е 2-ізопропіл-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-З3-он, і/або е 2-бутил-4-етил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|(5.5)ундекан-3-он,
ре зро жо ки яв її У ве че зе 1 ре вк з битою нзаньсь м Е лю Ото в а М я шо и шо : и ей вабо ай
У конкретному варіанті здійснення дане виключення стосується лише відповідної рацемічної форми даного або даних вищезазначеної/вищезазначених сполуки/сполук.
У конкретному варіанті здійснення всі 4 дані вищезазначені сполуки виключені.
В іншому конкретному варіанті здійснення умова/обмеження стосується сполуки згідно з формулою І", де, якщо Ко являє собою незаміщений феніл, і Кз являє собою Сч-4-алкіл, то Кі може не являти собою Сі-2-алкіл.
У переважному варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, Г" або І" являє собою сполуку, де Ві являє собою незаміщений С-- валкіл, незаміщений Сгвалкеніл, незаміщений Сгвалкініл, незаміщений Сз-єциклоалкіл, незаміщений С4-7алкілциклоалкіл;
Аг являє собою заміщений або незаміщений моноциклічний арил або заміщений або незаміщений моноциклічний гетероцикліл;
Вз - для формули І або І!" - являє собою незаміщений С:-валкіл, незаміщений Сг-валкеніл, незаміщений Сг-валкініл, незаміщений Сзєциклоалкіл, незаміщений Саі-алкілциклоалкіл, незаміщений С.-7алкіларил, незаміщений Сзварил, незаміщений Сзєгетероцикліл або незаміщений Саі-7алкілгетероцикліл;
Ву - для формули | - являє собою водень або незаміщений С:-валкіл, незаміщений С2- валкеніл або незаміщений Сг-валкініл, як альтернатива, Кз і Ку», взяті разом (зі з'єднувальним С-атомом), можуть утворювати незаміщений Сз-єциклоалкіл;
Ва, Ве ії Ке незалежно вибрані з водню або незаміщеного Сі-валкілу, незаміщеного Сг- валкенілу або незаміщеного Сг-валкінілу, незаміщеного Сз-єциклоалкілу; і
Ва" являє собою водень або незаміщений С':-валкіл, незаміщений Сгвалкеніл, незаміщений
Сг-валкініл або -Вос; необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу згідно з загальною формулою І являє собою сполуку формули Г, де 4 дорівнює 1; необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або І" сполука являє собою сполуку, де
Ві являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений Сг- валкеніл, заміщений або незаміщений Сг-валкініл, заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл, заміщений або незаміщений С4-7алкілциклоалкіл,
необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або І" сполука являє собою сполуку, де
АВг2 являє собою заміщений або незаміщений моноциклічний арил або заміщений або незаміщений моноциклічний гетероцикліл, необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І або І" сполука являє собою сполуку, де
Аз являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений Сг- валкеніл, заміщений або незаміщений Сг-валкініл, заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл, заміщений або незаміщений С.--7алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений Са--алкіларил, заміщений або незаміщений Сзварил, заміщений або незаміщений Сзегетероцикліл або заміщений або незаміщений Са--7алкілгетероцикліл; необов'язково у формі одного зі стереоіїзомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальною формулою І сполука являє собою сполуку, де
Ву являє собою водень або незаміщений Сі-алкіл, незаміщений Сгвалкеніл або незаміщений Сг-валкініл, необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно
Ко) енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальною формулою І сполука являє собою сполуку, де
Аз і К», взяті разом (зі з'єднувальним С-атомом), можуть утворювати заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл; необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або І" сполука являє собою сполуку, де
Ва, В» ії Ви незалежно вибрані з водню або заміщеного або незаміщеного С(-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сговалкенілу або заміщеного або незаміщеного Сг-валкінілу, заміщеного або незаміщеного Сз-єциклоалкілу; необов'язково у формі одного зі стереоіїзомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або І" сполука являє собою сполуку, де
Ва" являє собою водень або незаміщений С':-валкіл, незаміщений Сгвалкеніл, незаміщений
Сг-валкініл або -Вос; необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або І" сполука являє собою сполуку, де
Ві являє собою незаміщений С:-валкіл, незаміщений Сг-валкеніл, незаміщений Сг-валкініл, 60 незаміщений Сз-єциклоалкіл, незаміщений С4-7алкілциклоалкіл,
необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або І" сполука являє собою сполуку, де
Аг являє собою заміщений або незаміщений моноциклічний арил або заміщений або незаміщений моноциклічний гетероцикліл, необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І або І" сполука являє собою сполуку, де
Аз являє собою незаміщений С':-валкіл, незаміщений Сгвалкеніл, незаміщений Сг-валкініл, незаміщений Сз-єциклоалкіл, незаміщений Саі-7алкілциклоалкіл, незаміщений Саі7алкіларил, незаміщений Сз-єарил, незаміщений Сз-єгетероцикліл або незаміщений Са--7алкілгетероцикліл; необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальною формулою І сполука являє собою сполуку, де
Ву являє собою водень або незаміщений Сі-алкіл, незаміщений Сгвалкеніл або незаміщений Сг-валкініл, необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальною формулою І сполука являє собою сполуку, де
Аз і Ку, взяті разом (зі з'єднувальним С-атомом), можуть утворювати незаміщений Сз. вциклоалкіл; необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або І" сполука являє собою сполуку, де
Ва, Ве ї Ке незалежно вибрані з водню або незаміщеного Сі-валкілу, незаміщеного Сг- валкенілу або незаміщеного Сг-валкінілу, незаміщеного Сз-єциклоалкілу; необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або І" сполука являє собою сполуку, де
Ва" являє собою водень або незаміщений С':-валкіл, незаміщений Сгвалкеніл, незаміщений
Сг-валкініл або -Вос; необов'язково у формі одного зі стереоіїзомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальною формулою І!" сполука являє собою сполуку, де д дорівнює 1, 2, З або 4, необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її 60 відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або І" сполука являє собою сполуку, де в Кі, як визначено у будь-якому із вищезазначених варіантів здійснення, алкіл являє собою С.-залкіл, такий як метил, етил, пропіл або бутил;
Сі-валкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, переважно С:-валкіл являє собою метил, етил, ізопропіл; імабо
Сг-в-алкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену; імабо
Сг-в-алкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутину, пентину або гексину; імабо
Сзєциклоалкіл переважно вибраний із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу; переважно Сз-єциклоалкіл являє собою циклопропіл; імабо в Кг, як визначено у будь-якому із вищезазначених варіантів здійснення, арил являє собою феніл; імабо гетероцикліл являє собою гетероциклічну кільцеву систему з одним насиченим або ненасиченим кільцем, яке містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки; більш переважно вибраний із імідазолу, оксадіазолу, тетразолу, піридину, піримідину, піперидину, піперазину, тіазолу, тетрагідропірану, морфоліну, фурану, триазолу, ізоксазолу, піразолу, тіофену, піролу, піразину, оксопіролідину, піримідину, переважно гетероцикліл являє собою піридин або тіазол; імабо в Кз - для формули І або І", як визначено у будь-якому із вищезазначених варіантів здійснення, алкіл являє собою С.-залкіл, такий як метил, етил, пропіл або бутил;
Сі-валкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, переважно С:-валкіл являє собою метил, етил, ізопропіл,
Коо) імабо
Сг-в-алкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену; імабо
Сг-валкініл, такий як етин, пропін, бутин, пентин або гексин, переважно пропін; імабо арил являє собою феніл; імабо гетероцикліл являє собою гетероциклічну кільцеву систему з одним або декількома насиченими або ненасиченими кільцями, з яких щонайменше одне кільце містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки; переважно являє собою гетероциклічну кільцеву систему з одним або двома насиченими або ненасиченими кільцями, з яких щонайменше одне кільце містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки; білош переважно вибраний із імідазолу, оксадіазолу, тетразолу, піридину, піримідину, піперидину, піперазину, бензофурану, бензимідазолу, індазолу, бензотіазолу, бензодіазолу, тіазолу, бензотіазолу, тетрагідропірану, морфоліну, індоліну, фурану, триазолу, ізоксазолу, піразолу, тіофену, бензотіофену, піролу, піразину, піроло|2,3б|Іпіридину, хіноліну, ізохіноліну, фталазину, бензо- 1,2,5-тіадіазолу, індолу, бензотриазолу, бензоксазолу, оксопіролідину, піримідину, бензодіоксолану, бензодіоксану, карбазолу і хіназоліну; імабо
Сзєциклоалкіл переважно вибраний із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу; імабо в Кз - для формули І, як визначено у будь-якому із вищезазначених варіантів здійснення,
Сі-валкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, переважно Сі-валкіл являє собою метил або етил; імабо
Сг-в-алкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену; імабо
Сг-в-алкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутину, пентину або гексину; (510) імабо в Аз і Аз - для формули І - взятих разом (зі з'єднувальним С-атомом) і утворюючих циклоалкіл, як визначено у будь-якому із вищезазначених варіантів здійснення,
Сзєциклоалкіл переважно вибраний із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу, переважно Сз-єциклоалкіл являє собою циклопропіл або циклопентил; імабо в Ка, В» і Кг, як визначено у будь-якому із вищезазначених варіантів здійснення,
Сі-валкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, переважно Сі-валкіл являє собою метил; імабо
Сг-в-алкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену; імабо
Сг-в-алкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутину, пентину або гексину; імабо
Сзєциклоалкіл переважно вибраний із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу; імабо в Ка", як визначено у будь-якому із вищезазначених варіантів здійснення,
Сі-валкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, імабо
Сг-в-алкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену; імабо
Сг-в-алкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутину, пентину або гексину; необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або І" сполука являє собою сполуку, де
Зо в Кі, як визначено у будь-якому із вищезазначених варіантів здійснення, алкіл являє собою С.-залкіл, такий як метил, етил, пропіл або бутил;
Сі-валкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, переважно С:-валкіл являє собою метил, етил, ізопропіл; імабо
Сг-в-алкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену; імабо
Сг-в-алкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутину, пентину або гексину; імабо
Сзєциклоалкіл переважно вибраний із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу; переважно Сз-єциклоалкіл являє собою циклопропіл; необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, Г або І" сполука являє собою сполуку, де в Кг, як визначено у будь-якому із вищезазначених варіантів здійснення, арил являє собою феніл; імабо гетероцикліл являє собою гетероциклічну кільцеву систему з одним насиченим або ненасиченим кільцем, яке містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки; більш переважно вибраний із імідазолу, оксадіазолу, тетразолу, піридину, піримідину, піперидину, піперазину, тіазолу, тетрагідропірану, морфоліну, фурану, триазолу, ізоксазолу, піразолу, тіофену, піролу, піразину, оксопіролідину, піримідину, переважно гетероцикліл являє собою піридин або тіазол; необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І або І" сполука являє собою сполуку, де в Кз, як визначено у будь-якому із вищезазначених варіантів здійснення, алкіл являє собою С.-залкіл, такий як метил, етил, пропіл або бутил;
Сі-валкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, переважно С:-валкіл являє собою метил, етил, ізопропіл, імабо
Сг-в-алкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену; імабо
Сг-в-алкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутину, пентину або гексину, переважно пропіну; імабо арил являє собою феніл; імабо гетероцикліл являє собою гетероциклічну кільцеву систему з одним або декількома насиченими або ненасиченими кільцями, з яких щонайменше одне кільце містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки; переважно являє собою гетероциклічну кільцеву систему з одним або двома насиченими або ненасиченими кільцями, з яких щонайменше одне кільце містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки; більш переважно вибраний із імідазолу, оксадіазолу, тетразолу, піридину, піримідину, піперидину, піперазину, бензофурану, бензимідазолу, індазолу, бензотіазолу, бензодіазолу, тіазолу, бензотіазолу, тетрагідропірану, морфоліну, індоліну, фурану, триазолу, ізоксазолу, піразолу, тіофену, бензотіофену, піролу, піразину, піроло(2,ЗВ|Іпіридину, хіноліну, ізохіноліну, фталазину, бензо-1,2,5-тіадіазолу, індолу, бензотриазолу, бензоксазолу, оксопіролідину, піримідину, бензодіоксолану, бензодіоксану, карбазолу і хіназоліну, імабо
Сзєциклоалкіл переважно вибраний із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу,
Зо необов'язково у формі одного зі стереоіїзомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальною формулою І сполука являє собою сполуку, де в Кз як визначено у будь-якому із вищезазначених варіантів здійснення,
Сі-валкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, переважно Сі-валкіл являє собою метил або етил; імабо
Сг-в-алкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену; імабо
Сг-в-алкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутину, пентину або гексину; необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальною формулою І сполука являє собою сполуку, де в Кз і Кз», взятих разом (зі з'єднувальним С-атомом) і утворюючих циклоалкіл, як визначено у будь-якому із вищезазначених варіантів здійснення,
Сзєциклоалкіл переважно вибраний із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу, переважно Сз-єциклоалкіл являє собою циклопропіл або циклопентил; необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або І" сполука являє собою сполуку, де в Ка, В» і Кг, як визначено у будь-якому із вищезазначених варіантів здійснення,
Сі-валкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, переважно Сі-валкіл являє собою метил; імабо
Сг-в-алкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену; імабо
Сг-в-алкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутину, пентину або гексину; імабо
Сзєциклоалкіл переважно вибраний із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу; необов'язково у формі одного зі стереоіїзомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або І" сполука являє собою сполуку, де в Ка", як визначено у будь-якому із вищезазначених варіантів здійснення,
Сі-валкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, імабо
Сг-в-алкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену; імабо
Сг-в-алкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутину, пентину або гексину; необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідна сіль, або її відповідний сольват.
У переважному варіанті здійснення
Ві являє собою заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений ізопропіл або заміщений або незаміщений циклопропіл, переважно
Зо Ві являє собою незаміщений метил, незаміщений етил, незаміщений ізопропіл або незаміщений циклопропіл.
В іншому переважному варіанті здійснення Рг являє собою заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений піридин або заміщений або незаміщений тіазол.
У найбільш переважному варіанті здійснення
Аз являє собою заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений ізопропіл, заміщений або незаміщений пропін, заміщений або незаміщений бензил або -СНаСН2ОН, переважно Нз являє собою незаміщений метил, незаміщений етил, незаміщений ізопропіл, незаміщений пропін, незаміщений бензил або -
СснсНнеон.
У переважному варіанті здійснення
Аз являє собою водень, заміщений або незаміщений метил або заміщений або незаміщений етил, переважно Кз являє собою водень, незаміщений метил або незаміщений етил.
В іншому переважному варіанті здійснення
Аз являє собою заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений ізопропіл, заміщений або незаміщений пропін, заміщений або незаміщений бензил або -СНаСН2ОН, при цьому Рз являє собою водень, заміщений або незаміщений метил або заміщений або незаміщений етил.
В іншому переважному варіанті здійснення
Аз являє собою незаміщений метил, незаміщений етил, незаміщений ізопропіл, незаміщений пропін, незаміщений бензил або -СН».СН2ОН, при цьому В» являє собою водень, незаміщений метил або незаміщений етил.
У переважному варіанті здійснення
Аз являє собою незаміщений метил, незаміщений етил, незаміщений ізопропіл, незаміщений бензил, незаміщений пропін або -СН».СН2ОН, при цьому Вз являє собою водень.
В іншому переважному варіанті здійснення
Вз являє собою заміщений або незаміщений метил, при цьому Ку являє собою заміщений або незаміщений метил, переважно Кз являє собою незаміщений метил, при цьому К»у являє собою незаміщений метил.
В іншому переважному варіанті здійснення
Вз являє собою заміщений або незаміщений етил, при цьому Ку являє собою заміщений або незаміщений етил, переважно Кз являє собою незаміщений етил, при цьому Кз являє собою незаміщений етил.
В іншому переважному варіанті здійснення
Вз являє собою заміщений або незаміщений пропін, при цьому Ку являє собою водень, переважно Кз являє собою незаміщений пропін, при цьому Кз являє собою водень.
В іншому переважному варіанті здійснення
Вз являє собою заміщений або незаміщений бензил, при цьому НК» являє собою водень, переважно Вз являє собою незаміщений бензил, при цьому Ку являє собою водень.
В іншому переважному варіанті здійснення
Аз являє собою -СНагСН2ОН, при цьому К» являє собою водень.
В іншому переважному варіанті здійснення
Аз ії К», взяті разом (зі з'єднувальним С-атомом), являють собою заміщений або незаміщений циклопропіл або заміщений або незаміщений циклопентил, переважно Кз і Ку, взяті разом (зі з'єднувальним С-атомом), являють собою незаміщений циклопропіл або незаміщений циклопентил.
У переважному варіанті здійснення
Ва, Ве і Ке являють собою водень або заміщений або незаміщений метил.
У переважному варіанті здійснення
Ва, Ве і Ке являють собою водень або незаміщений метил.
В іншому переважному варіанті здійснення
Ва" являє собою водень або -Вос.
В іншому переважному варіанті здійснення
В.» являє собою незаміщений метил.
У конкретному переважному варіанті здійснення
Ве, В» ії Ке являють собою водень або заміщений або незаміщений метил, при цьому Ка» являє собою водень або -Вос.
У конкретному переважному варіанті здійснення
Ва, Ве і Ке являють собою водень або незаміщений метил, при цьому Ки" являє собою
Зо водень або -Вос.
В іншому конкретному переважному варіанті здійснення ад дорівнює 1.
В одному варіанті здійснення даного винаходу у сполуці загальних формулі, Гі 1" галоген являє собою фтор, хлор, йод або бром.
У найбільш переважному варіанті здійснення у сполуці згідно з загальними формулами |, Г і
І" галоген являє собою фтор або хлор.
В одному варіанті здійснення даного винаходу у сполуці загальних формулі, Гі І" галогеналкіл являє собою -СЕЗ.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу у сполуці загальних формулі, Гі І" галогеналкокси являє собою -ОСЕЗ3.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або І" сполука являє собою сполуку, де
Ві являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений Сг- валкеніл, заміщений або незаміщений Сг-валкініл, заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл, заміщений або незаміщений С4-7алкілциклоалкіл, де циклоалкіл в Кі при заміщенні (також в алкілциклоалкілі) заміщений замісниками, вибраними з -Ва», галогену, -5Ва»", -СМ, галогеналкілу, -МАа»Ва», необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або їх відповідна сіль.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або І" сполука являє собою сполуку, де
Ві являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений Сг- валкеніл, заміщений або незаміщений Сг-валкініл, заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл, заміщений або незаміщений Са--7алкілциклоалкіл, при цьому алкіл, алкеніл і алкініл в Кі при заміщенні заміщені замісниками, вибраними з галогену, -СМ, галогеналкілу; необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно 60 енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або їх відповідна сіль.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або "сполука являє собою сполуку, де
АВг2 являє собою заміщений або незаміщений моноциклічний арил або заміщений або незаміщений моноциклічний гетероцикліл, де арил або гетероцикліл в Кг при заміщенні заміщений замісниками, вибраними з -Ва4, -ОВ», галогену, 50, -ОСН.СН2ОН, -584, -550)НВа, -5(0)2Щ4, -СМ, галогеналкілу, -галогеналкокси, -
МАВ», -МО», -МААС(О)В», -МА«зО»Ви, -С(О)ОВ, -С(О)МААВ», -МА«С(О)МАгВа, -550)2МВаВа, -
МАХ(О)2МАВег, необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або їх відповідна сіль.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або І" сполука являє собою сполуку, де
АВг2 являє собою заміщений або незаміщений моноциклічний арил або заміщений або незаміщений моноциклічний гетероцикліл, де арил або гетероцикліл в Рг при заміщенні заміщений замісниками, вибраними з -Ва», -
ОВ", галогену, -0, -ОСНа.СН2ОН, -5Ни -5(0)Наи» -5(0)2А2», -СМ, галогеналкілу, - галогеналкокси, -МАа"На", -МО», -МАеС(О)ВНаи, -МАе5(О)2Наи», -С(0)ОВАа -С(О)МАВа", -
МАеС(ОМВаеВа», -5(О)2МАа Ва», -МАНа"5(О)2МАВа Ва», необов'язково у формі одного зі стереоіїзомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або їх відповідна сіль.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І або І" сполука являє собою сполуку, де
Аз являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений Сг- валкеніл, заміщений або незаміщений Сг-валкініл, заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл, заміщений або незаміщений С.--7алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений Са--алкіларил, заміщений або незаміщений Сзварил, заміщений або незаміщений Сзегетероцикліл або заміщений або незаміщений Са--7алкілгетероцикліл;
Зо де арил, гетероцикліл або циклоалкіл в Кз при заміщенні (також в алкіларилі, алкілциклоалкілі або алкілгетероциклілі) заміщений замісниками, вибраними з -Н.4, -ОВ», галогену, 50, -ОСН.СН2ОН, -584, -550)НВа, -5(0)2Щ4, -СМ, галогеналкілу, -галогеналкокси, -
МА»Ва», -МО», -МАаС(О)В, -МА5(О)2Ва, -С(О)ОВ», -С(О)МАаВ», -МА«С(О)МАгВ», -50)2МАаАаг, -
МАХ(О)2МАВег, необов'язково у формі одного зі стереоіїзомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або їх відповідна сіль.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І або І" сполука являє собою сполуку, де
Аз являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений Сг- валкеніл, заміщений або незаміщений Сг-валкініл, заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл, заміщений або незаміщений С.--7алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений Са--алкіларил, заміщений або незаміщений Сзварил, заміщений або незаміщений Сзегетероцикліл або заміщений або незаміщений Са--7алкілгетероцикліл; де арил, гетероцикліл або циклоалкіл в Кз при заміщенні (також в алкіларилі, алкілциклоалкілі або алкілгетероциклілі)) заміщений замісниками, вибраними з -Ва», -ОВеа», галогену, 50, -ОСНСНоОН, -5АВ2», -5(0)Ва", -550)2Ва", -СМ, галогеналкілу, -галогеналкокси, -
МА Аг", -МО», -МАаС(О)АНа, -МАєеЗ(О)2Ваи, -С(О)ОВа, -С(О)МАЄВа, -МАаС(О)МА Ва", -
З(О)2МА Ва», -«МА25(О)2МАаВа», необов'язково у формі одного зі стереоіїзомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або їх відповідна сіль.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І або І" сполука являє собою сполуку, де
Аз являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений Сг- валкеніл, заміщений або незаміщений Сг-валкініл, заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл, заміщений або незаміщений С.--7алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений Са--алкіларил, заміщений або незаміщений Сзварил, заміщений або незаміщений Сзегетероцикліл або заміщений або незаміщений Са--7алкілгетероцикліл;
і де алкіл, алкеніл і алкініл в Аз при заміщенні заміщені замісниками, вибраними з -ОВа, галогену, -СМ, галогеналкілу, необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або їх відповідна сіль.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І або І" сполука являє собою сполуку, де
Аз являє собою заміщений або незаміщений Сі-валкіл, заміщений або незаміщений Сг- валкеніл, заміщений або незаміщений Сг-валкініл, заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл, заміщений або незаміщений С.--7алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений Са--алкіларил, заміщений або незаміщений Сзварил, заміщений або незаміщений Сзегетероцикліл або заміщений або незаміщений Са--7алкілгетероцикліл; і де алкіл, алкеніл і алкініл в Кз при заміщенні заміщені замісниками, вибраними з -ОВеа», галогену, -СМ, галогеналкілу, необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або їх відповідна сіль.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальною формулою І сполука являє собою сполуку, де
Аз і К», взяті разом (зі з'єднувальним С-атомом), можуть утворювати заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл; де циклоалкіл для Ез і Кз, взятих разом, при заміщенні заміщений замісниками, вибраними з -Ва., -ОН.а, галогену, 50, -ОСН».СН»ОН, -58Н84, -5(0)На, -5(0)2Щ4, -СМ, галогеналкілу, - галогеналкокси, -МАлНа", -МО», -МААС(О)н;», -МАЗ(О)2АНя, -С(О0)ОНл, -С(О)МАВе, -
МАС(ОМВаВаг, -530)2МВаВе, -МАХ5(О)2МАгВ г, необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або їх відповідна сіль.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з
Зо загальною формулою І сполука являє собою сполуку, де
Аз і К», взяті разом (зі з'єднувальним С-атомом), можуть утворювати заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл; де циклоалкіл для Ез і Кз, взятих разом, при заміщенні заміщений замісниками, вибраними з -Ваи, -ОВа», галогену, 0, -ОСНа.СН2ОН, -5НАа", -5(0)Ни", -5(0)2Наи", -СМ, галогеналкілу, - галогеналкокси, -МАг"На", -МО», -МАеС(О)Ва, -МАе5(О)2Наи, -С(0)ОВАа, -С(О)МА Ва", -
МАеС(О)МА Ва», -5(0)2МАа Ва», -МАНа"5(О)2МАВа Ва», необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або їх відповідна сіль.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або І" сполука являє собою сполуку, де
Ва, В» ії Ки незалежно вибрані з водню або заміщеного або незаміщеного С(-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сговалкенілу або заміщеного або незаміщеного Сг-валкінілу, заміщеного або незаміщеного Сз-єциклоалкілу; де циклоалкіл в Ка, Нк або Кг при заміщенні заміщений замісниками, вибраними з -Ва», галогену, -5Ва», -«СМ, галогеналкілу, -МАа»Ва», необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або їх відповідна сіль.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальними формулами І, І або І" сполука являє собою сполуку, де
Ва, В» ії Ки незалежно вибрані з водню або заміщеного або незаміщеного С(-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сговалкенілу або заміщеного або незаміщеного Сг-валкінілу, заміщеного або незаміщеного Сз-єциклоалкілу; при цьому алкіл, алкеніл і алкініл в Ка, Не або Кг при заміщенні заміщені замісниками, вибраними з галогену, -СМ, галогеналкілу; необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або їх відповідна сіль.
В одному переважному додатковому варіанті здійснення сполуки загальної формули |І вибрані з наступного.
Щ 12-етеп- ВС 1З г трифторметивіввилин-о-ішетипі я-оса-я - з рлезаниспем 1.5 зітоилекан-та- он
Ша: бе со ііі 2 Рднаазплислюеюо її в щтоилекан- ан зд рення т
Зідвздяиспео а т видлекан-т 3 он
ША: ето війні Й арлюдаплислуюто її 5 ЗІтоилекан-ї3-ан
Шен ох й вно вРдвааднепе ля ЗІтридекан- їЗнон сов ній пілвааальстлуюта. її 5 Тон леканН-і о
ША бен т нний щгдіазадиспером її 5. тридлекан-і З он
І ові іній зпргзан о 12 еп -сприфторметия нерилин-а-іетилі-а оса Та. за рЕліззаниспомко 1.5 ЗаІтоМнлекан-ва- он
Ме пк вв 15Елізаалиспео та томи лекан- нан ан ння шк З
ТА гЕдДЕзЗалиСТОВО ДТ в илекаНн- ЗОВ рія -х іннваанійівнн Й
Тала ензлті ї-еУлЛьЬТОонамія зятя з нний метаювнзазвл- Ї-сульфеонами
Ен: Ек тні Й 7 Еліза лиСт юна 5. Три леаН-А 3-8
ІМ паніні інно нінниннй що
І ані ііі
Данон не рин екон
ЗТ Едіязаниспеог. 1.5 Зітрилекан-я- п. атипііазоп-о-іпікарпсамат
РЕ ій іній герІннетнпшвнаат
ВРУ іній іній 2313 ан
Вт ннйннній 253 он
12 етмл-в-4 -матокеифенетипЯ-окса-я 2 підзадистрог. 1 о зітридекан-
ЕЕ» ойінінійініі іній 2Б| 13 он
Ес піні іній 2 | ліетил ібензонитвил
ЕЕ не лінійній 28 М м-яиметипоензамія
ВЧ нання іні іні іййнінййй з 8-і2-шторфенетиті 12-Зопропіп-я-окса-в, 12-піззанисптіво 2 ТА Зігрипекан-
ЗП 3-он
ВУ дні інн іній ній
За|он рр (/-
ЗА | діазаспіво я. БіУндекан-З-он зв (ла никлопропіл-9-і2-фторфенетит-2-метил-1-окса-4 9-
ЗБ | дівзаспіро 5. БУундекан-З- он вт
За | дізааспірої 5. яіУндекан--он о ІЗ никлопропіл-- метип-я-фенатип-1-окса-3 З -підзаспівого 5рундекан-З-
Іон
Дек нссн сінна НН «ЛІ діазаспівої з Біунлекан-З-он вро г Олсен нене ТЕН же | сн
МЕ осколок ененінінвавін В 3 дідзалистірає 5 ЗІтрилекан- т 3-ону ера «4 | діазаспівої з. 5іУндекан-з-он ет тенні т ній Й а діязаствог з яіунлекан-я-ан іст т ненні ійнййнінйній НН яв | лідзастівог 5. яїУндекан-я-он
ВУЕкет пенька НН «ЖЕ | лідааспівої о. АУНДекян-З-оН ек сення зійніінінййнів Й «В діазаспівога оіунипекан-Я-он ект кн вні
КО дідзаєтіво 5. Я УНДакан-я-он рних
І лідзаеспірого я Ундекан-з-он
Ек ск ге інйнннннййній НН чі | діазаєпірої з 5ічнаекан--он
Пінкі ній ца|ан з 1Б-2-етип-я- (З -фторфшенетилі-Я-матил-1-онс8-5 У підзаспірно аіунлекан-я- вза 8-3 ямінефенетил 2 етипл-Яї оксв-8, 1 2-підзадиспуюге. її 5 чтридекан-13-
ВЕ ЕЕ іс дні - | ілі'єтип кренітацетамід вв Т3-12-112-етил-13-охсо-4-оїса-8, 12 діязалиспівого 1.5 Зігридекан-я-
В | лівтип кренітеечовина
ІЕЕ піні іній 5а|М-нетилбензамі
МАЕ ай нні
БФ Т3-оН ерро вне кетанов
В | 3 он
Ессен хек нійінв Й йо | дідзалиспівого 1.5. .Ятрилекан-ї- ану або
МЕ пен ав
ВЗ | діазалиспірог2 1.5 З1тридекан-т ан необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або їх відповідна сіль.
В іншому переважному додатковому варіанті здійснення сполуки загальної формули вибрані з наступного.
Щ т12-етип-е- 2-1 3-(трифторматипіпендин-е-іпетиті Я окса-в та 1 | діявзалиспірога. 1.5 Зітридаекан-ї3-он
ЩА т2-етип- 8-2 18-стрифторчвтиліпомклин-2-ітетилінЯ ока Та «2 | діязадиспіро ее. 5. ат ридекан- ан зро ня
З |діазадиспірога їв Зітридекан-1т3-он
Щ та етип-а-2-щАтрифторметил ви лин-е-ідетит я окра-8, Т2- 4 | дівалалистіраг. 1.5 ЗІтридекан- їн
ШЕ со на ні
БІДдіазадистіро 5. ЗТ оилекан-т3-он есе не вів дівзалдиспірої 2. Т.5.Зітридекан-та-ан
Ше нених і ніна діазалистооі 1 о зт рилекан-та- сну
Вані ііі іній 1013 он о т2 етип- 8-2 іб-стрифторметил ирвилин--іліетит я окса-8, Т- 12 |дівзалиспіраї2. 1.5 Зітридекан-ї он рела в
ТЗ дідзалистооіо 5. Зітрилекан-ї3-сн
МЕ сх» нин 14 | діззадистро 2. 1.5. ЗІ тоилекан-та-ан
Метт ст" інн етиплівензоп-ї-сульфонамі
Мох ння" нний 18 М метипбенавл-ї-сульшенамій п 12-етил-в- 9-3 трифдтористоксмн юванітетить я окса-в,12- 15 І дідзалистовіо 15 іт рилекан-ї 3-ен т2-етип-я-3-нітрофенетилінб-окев-8,12-діазадистірог2.1.5 Зітридекан-ї3- зоріср вве коленвала 2 13-он
Ес сан тент: к НН ШИ 24 | дідзалистіоо. 1.5.3 твилекан-В-іпетиліпазоал е- піком
Бех: зані іній 28 | іліетилпбензодт 52 етип-я--іпірклин- Я іпіетнлі-Я-соков-8 1» дівзядиспіра й 1.5 Зігридаекан-
ВМ ай іні іні інн 24 | 13-он півнів іній о | 3-ОН війні пінні ній 2Б| - ОН реве 2 | ілюетипібензонітил
РРО іній ііі 28 М Мм-яиметиловнаая
ІЧ ніна іній іншій ас
Вейн іннй з - он з ТЕЗ етип- Я і2-фторбенетитьо-метил-1-охс8-85 -дідзаєтрог ундекан-з- м Т8)-В-(3-вторфенетитні-олропіп-2-метип-і-оксаЯ Я
ЗА | ліззаспіроїз яуУНДеКаН-З-ОН зв Т8-Я чиклопропіл-я-(2-фторфенетит-2-метил-1-окс3-38-
За діва прог. яуУНДеКаН-З-ОН
І: А вні
За діазастро о. яундекан-З-он
Відні іній
Біне ке в війні НВ 4 | діязастірог о. Яічнлекан-З-он
ВЧ війні ііі ад он
ВЕ орав нан НИЙ 43 | дівлядистіва 2.1 5. ЗІтрилекан-ї ану ар ння а | діазаєстаоюг 5. ПУнНекан-З-он ер нн «В | діззаєтівої 5. ЯіУнлекан-з-он
Вест сів іннйінінійнів НВ 485 | діязастірої 5. ЯїУндекан-з-он
М: -- Ніна «т |Ддіазаспівог5 яіеннекан-З-он
Іс ект інініннннніній НН «В | діазаспіваг 5. АТеннекан-З-он
Ме тен пійіннійннйній НВ
В дізваєтіро 5. АТеннекан-З-он
Ес тенет Лінійні НВ 0 діззаєтівої 5. Унлекан-З-он
Бе: тт т лінійні я | дідвзаство з. яундекан-З-он в ТА 2-етип-я- і 2-рторюфенетипі-я-метил-1-окса-я Я підзаспірог Яундлекан-я-
ВА іній ній
ЩІ ан 8-3 ямінефенетиптї 2 етип-Я окса-8,12 підзадистуюг ет рядекан-її-
ВЕК снн інн
НЕ | ілівтил квенііяанетаміх ев г3-12-Гр»-етил-т3 охо охсд-я 12 півзадистооіе. 1 5 зприлекан-в-
В | іпістил вені сечовина
Птн війні ані 59 | М метилювнанмі
ВМ нні нів ііі
БО он
ВУ Енн ніна щі он
ВУ косій
Б | діззадиспірої 2.1. 5.тридекан-!3-ану
ВА кс
ВЗ лідзалиспівоге 1.8 ЗІ1триленан-Т3-оан
Бен не ніна
Ба | діазастрої о. віхндакан-- он
ВЕ соня кві
КВ | діяздалиспівог 2.1 5. ЗІтвилекан-ії 3-он
БУ Ессен ес вн
В | діязалистірої 2 1.5. тридекан- 13 он
ВЕ стін не АВМ
БВ | лідзадиспіюкЯ 1.5 Зіпентадекан-тя-он нн.
БУ | підзалистіло 1.5 іпенталекан-їа-он
МЕ у з панівна
ТО ліазаствроо. яУндекан-я- он
КК 8-2 -дифторфенетилі 12 -етил-я-окса-, 12- аа задистоої21 5 мтридекан- 74|13-он
Кк За етил-я-3-фторфенетильч-окса-8 Т2-дівзадиспірої2. 1.5. Ятридекан-їЗ- тон
ІЧ піні т3|ан
ІМ оті іііннвніінннй 74 | 3-он
Бе нет півні НН
ТЕ | лідзастіво я Яіуниекдн-Я-он
ІАЕ й ій іній та | 3-оНн 4 етип-5-і2-фторпофенетильг е-думетип-1-охса-8 9 діазастрог пуНнДекан-
ПКЕЕ ній ній НИЙ дідзаєспіво 5 а ТхнНеКаН-З-Н в (ЕН 5 пифторгвенетилі- Я пиметип- 1-окса- Я діязастіро Біунлекан-
ВЗН
ЕТ окон ііі Й
Не | діязаспівого отУндекан-я-н
Кн етніннся ііі Й 3 | лізааспівої о авниекан-а-он ран нн
ВА | діазастіро б. тУндакан-з-н ян сінна | діазаєптівог я тУндекан-з-сн
ЕЕ тонн не піші
ВО | дізазспіро з АУнаекан-З-н яри
Я | діязастіро о оїхндакан-з-он
БАК тре іній діязаєпівог о. а Унвекан--он
ЕМ пен іййізній ій Й
ВУ | дідаастіро зАНУНаеКаН-З- ОН рн
ЯК | діазастівої с. оїжндекан-з- ен
Бе ен: зів 9 | діззаєспіво 5 атуУндевкян-З- ен рек терні: чійніййінінййоій Й 2 | лізаастівої о Ааенвекан-з-он
ІК інінінн іній іній іній 93 | 3-он рн 00202 З 9 | діязасліво 5. отУнвекан---ен або необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно 5 енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або їх відповідна сіль.
В іншому особливо переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальною формулою І" сполуку вибрано з прикладів 1-10, 12-17, 19-30, 43 і 55-63 необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідної солі.
В іншому особливо переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальною формулою ! сполуку вибрано з прикладів 1-10, 12-17, 19-30, 43, 55-63, 66, 67 і 71-73 необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або її відповідної солі.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальною формулою !" сполуку вибрано з прикладів 11, 18, 10 31-42 і 44-53 необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або відповідної солі.
В іншому переважному варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу згідно з загальною формулою І!" сполуку вибрано з прикладів 11, 18, 31-42, 44-53, 70, 74-77, 80, 81, 87, 91-94 необов'язково у формі одного зі стереоізомерів, переважно енантіомерів або діастереомерів, рацемату або у формі суміші щонайменше з двох стереоізомерів, переважно енантіомерів і/або діастереомерів, у будь-якому співвідношенні, або відповідної солі.
Оскільки даний винахід спрямований на забезпечення сполуки або спорідненого з погляду хімії ряду сполук, які виконують функцію лігандів подвійної дії оі-рецептора і М-опіоїдного рецептора особливо переважним варіантом здійснення є той, в якому вибрані сполуки, які виконують функцію лігандів подвійної дії с1-рецептора і Н-опіоїдного рецептора, і, зокрема, сполуки, які характеризуються спорідненістю, вираженою у вигляді Кі, яка становить переважно «1000 нМ для обох рецепторів, більш переважно «500 нМ, ще більш переважно «100 нМ.
Далі застосовують вираз "сполука відповідно до даного винаходу". Його слід розуміти як будь-яку сполуку відповідно до даного винаходу, як описано вище, згідно з загальними формулами І, Г або І".
Сполуки відповідно до даного винаходу, наведені за допомогою вищезазначеної формули (І), можуть включати енантіомери, залежно від присутності хіральних центрів, або ізомери, залежно від присутності декількох зв'язків (наприклад, 7, Е). Окремі ізомери, енантіомери або діастереоізомери та їх суміші входять в обсяг даного винаходу.
Загалом, в експериментальній частині нижче описані способи. Вихідні матеріали є комерційно доступними або можуть бути одержані традиційними способами.
Як додаткове загальне зауваження, використання слів "що включає" і "включає", застосовуваних у даному документі, зокрема, при визначенні стадій способу, слід розуміти також як таке, що розкриває вирази відповідно "що складається з" і "складається з" і т. д.Таким чином, це також включає те, що стадії відповідного способу далі також слід розуміти як такі, що обмежено стадіями з попередніми словами "що включає" або "включає" і т. д.
Переважний аспект даного винаходу також являє собою спосіб одержання сполуки згідно з формулою І,
Ех В жо й за
І . Шк - вибо
М. В я б-е "Сну
Не о 25 . . . о де Кі, Нь, Вз і Ку вже визначені в описі, де сполуку формули МІН або її прийнятну сіль, таку як гідрохлорид, я во х -з о. і г ка
Ж, шкі ви бе і че «У му ит де Ні, Вз і Ау вже визначені вище в описі, вводять у реакцію зі сполукою згідно з формулою
Ко) ЇХ, Х або ХІ,
Зо х х х
КЕ За зба Кк,
МУ Не (ХВ. де К2 вже визначений вище в описі, і де Ї С являє собою групу, яка відходить, що приводить до сполуки згідно з формулою (І).
Конкретний варіант здійснення являє собою спосіб одержання сполуки загальної формули Ї, о, ота
І Шов вин : оо де
Ві, В», Вз і Ез вже визначені в описі; який включає стадії: (а) введення у реакцію сполуки формули У,
ОМ
А ж ще Ка Щі йо: щоби Е
Си Й в дв
НЕ
"те
ГУ
| й зі сполукою формули МІ, пе у со ре й Ше ж
Я де МУ і І С; являють собою групи, які відходять, Вз і Вз вже визначені в описі; з одержанням сполуки формули МІЇ,
М М ра
Ще у ом
І. ва в : З в ж «М. ва, ос й : -В (У де І С являє собою групу, яка відходить, Кз і Ку вже визначені в описі; і (р) здійснення циклізації одержаної сполуки у придатному розчиннику у присутності сильної основи і за температури, яка знаходиться у діапазоні від -78 "С до температури флегми.
Інший конкретний варіант здійснення даного винаходу являє собою спосіб одержання сполуки загальної формули Г, ;
Ба р
Бе ду я К - т кс В кг -- ї - м ве нн
Б
ІВ де а дорівнює 1, 2, З або 4, і В; і В» визначені в описі; який включає стадії: (а) введення у реакцію сполуки формули У, он
Н Ше й тя ьо я нд "ве їх де Кі: і Е:2 визначені в описі; зі сполукою формули ХХ, о
Ж д дк т - ши
Я
Ю де М/ і Ї С являють собою групи, які відходять, д визначений в описі; з одержанням сполуки формули ХХІ,
Г
! ії: ох р ден й т он і ре щ Ко б .
Я : з Ше Я
Не Ко
І де М/ і Ї С являють собою групи, які відходять, КЕ і д визначені в описі; (Б) здійснення циклізації одержаної сполуки у придатному розчиннику у присутності сильної основи і за температури, яка знаходиться у діапазоні від -78 "С до температури флегми; що приводить до сполуки формули ХХІЇ, се в
З еа
Ї З вк й т та прі
Ме -
ХХ
(с) та обробки сильною основою, такою як діїзопропіламід літію або трет-бутоксид калію, в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, за придатної температури, переважно при охолодженні.
Одержання солі з НСІ. До розчину одержаної вільної основи у придатному розчиннику, переважно у безводному діетиловому етері, додавали НСЇІ і суміш перемішували, переважно за кімнатної температури, переважно впродовж 1 год. Розчинник випарювали, переважно під вакуумом, з одержанням відповідної солі з НС.
За необхідності, одержані продукти реакції можна очищувати за допомогою традиційних способів, таких як кристалізація та хроматографія. Якщо вищезазначені способи одержання сполук відповідно до даного винаходу сприяють одержанню сумішей стереоізомерів, дані ізомери можна розділяти за допомогою традиційних методик, таких як препаративна хроматографія. Якщо є хіральні центри, сполуки можуть бути одержані у рацемічній формі, або окремі енантіомери можуть бути одержані або шляхом енантіоспецифічного синтезу, або шляхом розділення.
Одна переважна фармацевтично прийнятна форма сполуки відповідно до даного винаходу являє собою кристалічну форму, включаючи таку форму у фармацевтичній композиції. У випадку солей, а також сольватів сполук відповідно до даного винаходу додаткові іонні фрагменти і фрагменти, що являють собою розчинник, також повинні бути нетоксичними.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть перебувати у різних поліморфних формах, мається на увазі, що даний винахід охоплює всі такі форми.
Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку відповідно до даного винаходу, описану вище згідно з загальними формулами І, ! або І", або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоіїзомер і фармацевтично прийнятні носій, допоміжний засіб або середовище-носій. Таким чином, у даному винаході забезпечують фармацевтичні композиції, що містять сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоїзомери разом з фармацевтично прийнятним носієм, допоміжним засобом або середовищем-носієм, для введення пацієнту.
Як загальне зауваження, використання слів "що містить" і "містить", застосовуваних у даному документі, зокрема, при визначенні вмісту лікарського препарату або фармацевтичного складу, слід розуміти також як таке, що розкриває вирази відповідно "що складається з" і "складається з" і т. д. Таким чином, це також включає те, що вміст відповідного лікарського препарату або фармацевтичного складу далі також слід розуміти як такий, що точно обмежений вмістом з попередніми словами "що містить" або "містить" і т. д.
Приклади фармацевтичних композицій включають будь-яку тверду (таблетки, пігулки, капсули, гранули і т. д.) або рідку (розчини, суспензії або емульсії) композицію для перорального, місцевого або парентерального введення.
У переважному варіанті здійснення фармацевтичні композиції представлені у пероральній формі, або твердій, або рідкій. Придатні дозувальні форми для перорального введення можуть являти собою таблетки, капсули, сиропи або розчини і можуть містити традиційні наповнювачі, відомі з рівня техніки, такі як зв'язуючі засоби, наприклад, сироп, аравійська камедь, желатин, сорбіт, трагакант або полівінілпіролідон; заповнювачі, наприклад, лактозу, цукор, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію, сорбіт або гліцин; змащувальні речовини для таблетування, наприклад, стеарат магнію; розпушувачі, наприклад, крохмаль, полівінілпіролідон, натрію крохмалю гліколят або мікрокристалічну целюлозу; або фармацевтично прийнятні змочувальні засоби, такі як лаурилсульфат натрію.
Тверді композиції для перорального застосування можуть бути одержані за допомогою традиційних способів змішування, заповнення або таблетування. Повторювані операції змішування можна застосовувати для розподілу активного засобу у даних композиціях із застосуванням великих кількостей заповнювачів. Такі операції є традиційними у рівні техніки.
Зо Наприклад, таблетки можна одержувати шляхом вологого або сухого гранулювання і необов'язково покривати згідно до способів, добре відомих у звичайній фармацевтичній практиці, зокрема, ентеросолюбільним покриттям.
Фармацевтичні композиції також можуть бути пристосовані для парентерального введення, як, наприклад, стерильні розчини, суспензії або ліофілізовані продукти у придатній стандартній лікарській формі. Можуть бути використані прийнятні наповнювачі, такі як об'ємоутворюючі засоби, буферні засоби або поверхнево-активні засоби.
Згадані склади будуть одержані з застосуванням стандартних способів, таких як способи, описані або що стосуються фармакопей Іспанії та США і подібних джерел-посилань.
Введення сполук або композицій відповідно до даного винаходу можна здійснювати будь- яким придатним способом, таким як внутрішньовенна інфузія, приймання лікарських препаратів для перорального застосування, а також внутрішньочеревинне і внутрішньовенне введення.
Пероральне введення є переважним через зручність для пацієнта і хронічний характер захворювань, що підлягають лікуванню.
Зазвичай ефективна кількість сполуки відповідно до даного винаходу, яку вводять, буде залежати від відносної ефективності вибраної сполуки, тяжкості порушення, що підлягає лікуванню, і ваги хворого. Однак, активні сполуки зазвичай будуть вводити один або декілька разів на добу, наприклад, 1, 2, З або 4 рази на добу, з типовими сумарними добовими дозами у діапазоні від 0,1 до 1000 мг/кг/доба.
Сполуки і композиції відповідно до даного винаходу можна застосовувати з іншими лікарськими засобами для забезпечення комбінованої терапії. Інші лікарські засоби можуть складати частину однієї і тієї ж композиції або бути представлені у вигляді окремої композиції для введення в один і той же час або у різний час.
Інший аспект даного винаходу стосується застосування сполуки відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або ізомеру у виробництві лікарського препарату.
Інший аспект даного винаходу стосується сполуки відповідно до даного винаходу відповідно до описаних вище загальними формулами І, І або І" або її фармацевтично прийнятної солі або ізомеру для застосування як лікарського препарату для лікування болю. Переважно біль являє собою біль від середнього до сильного, вісцеральний біль, хронічний біль, біль при раку,
мігрень, біль при запаленні, гострий біль або нейропатичний біль, алодинію або гіпералгезію.
Він може включати механічну алодинію або термічну гіпералгезію.
Інший аспект даного винаходу стосується застосування сполуки відповідно до даного винаходу у виробництві лікарського препарату для лікування або профілактики болю.
У переважному варіанті здійснення біль вибраний із болю від середнього до сильного, вісцерального болю, хронічного болю, болю при раку, мігрені, болю при запаленні, гострого болю або нейропатичного болю, алодинії або гіпералгезії, що також переважно включають механічну алодинію або термічну гіпералгезію.
Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або попередження болю, при цьому спосіб включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості визначеної вище сполуки або фармацевтичної композиції на її основі.
Серед больових синдромів, які можна лікувати, представлені біль від середнього до сильного, вісцеральний біль, хронічний біль, біль при раку, мігрень, біль при запаленні, гострий біль або нейропатичний біль, алодинія або гіпералгезія, при цьому в даному випадку також можуть бути включені механічна алодинія або термічна гіпералгезія.
Даний винахід проілюстровано нижче за допомогою прикладів. Дані ілюстрації наведені лише як приклад і не обмежують загальну суть даного винаходу.
Приклади
Загальна експериментальна частина (способи й обладнання для синтезу й аналізу)
Схема 1
Описано 4-стадійний спосіб одержання сполук загальної формули (І), починаючи з кетону формули ІЇ, як наведено на наступній схемі.
Я шк СТАЩЯ ша им М ж. д мо ЗА
Ах (СНвіне ІВ А зх (СНЕ
Шедхр ; ЩедеР «Мне «МН: т. :
В ше звик СТАДІЯ х й Кия -
ЖЕ | ня щи що зн гі нон шив, є у би ду хна -сНоЯ КА СНЕЬНе МА існЬВе
ХНА хара» в уд»
БЕ, БУ : в. їж т, ВУ
Боею Ковш сю сур т ; бу ре і ба й І 1 Сари та СТАДІЯ
У УЕ Ом я м ях, Кг Б, ВУ Ву. Дх до чо вв вд. й щі вк у и он
І Й ст Нк. ле «М. ди с м в
С -д би Д де та
ХМ А в (СНИ ХДЕА СНОМ. МА в (СНоївК
ХвАдхе Хе А «ж мрдав : Івокестізя ві | (ескіз ягсвів| | Тпвелекемяяі ' СТАДІЯ 4 в ку в; Ах ва ву Ку шк вне | | Ов й х | шк Ке т ве ші й: я оГ т ви й тд, зо д ще Мод
ХМ АЗІСНЕЬКа х | ХУ з ПОНоІаНе, БАНК у г хувА-В аа м ху Аж их. ій Ж. - вд «ЕХ, або х.
МЕММНАМО сад 00 ЖМНАЄН Ов хр М МВНА-НО вве шк ГК як і і | ї
Не На Ка їх х х
Схема де Ві, В», Вз і Ву мають значення, визначені вище для сполуки формули (І), М/ являє собою групу, яка відходить, таку як хлор або бром, І їх являє собою іншу групу, що відходить, таку як галоген, мезилат, тозилат або трифлат, Р являє собою придатну захисну групу (переважно
Вос), і Р' являє собою іншу придатну захисну групу (переважно 4-метоксибензил). 4-стадійний спосіб здійснювали, як описано далі.
Стадія 1. Сполуку формули ІІ одержували шляхом обробки сполуки формули ІІ придатним реагентом, що переносить метил, таким як йодид триметилсульфоксонію або йодид триметилсульфонію, у придатному апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, й у присутності сильної основи, такої як гідрид натрію або трет-бутоксид калію, за придатної температури, що переважно знаходиться у діапазоні від кімнатної температури до 60 с.
Стадія 2. Сполуку формули М одержували шляхом введення сполуки формули І у реакцію з аміном формули ІМ у придатному розчиннику, такому як спирт, переважно суміші етанол-вода, за придатної температури, що знаходиться у діапазоні від кімнатної температури до температури флегми, переважно за кімнатної температури.
Стадія 3. Сполуку формули МІЇ одержували шляхом введення сполуки формули М в реакцію з ацилювальним засобом формули МІ. Реакцію ацилювання здійснювали у придатному розчиннику, такому як дихлорметан або суміші етилацетат-вода; у присутності органічної основи, такої як триетиламін або діїзопропілетиламін, або неорганічної основи, такої як КСО»; і за придатної температури, що переважно знаходиться у діапазоні від -78 "С до кімнатної температури.
Стадія 4. Шляхом внутрішньомолекулярної циклізації сполуки формули МІЇ одержували сполуку формули (І). Реакцію циклізації здійснювали у придатному розчиннику, такому як тетрагідрофуран; у присутності сильної основи, такої як трет-бутоксид калію або гідрид натрію; і за придатної температури, що знаходиться у діапазоні від -78 "С до кімнатної температури, переважно при охолодженні.
Як альтернатива, до останньої стадії синтезу може бути включена група СНаСН2В2 шляхом здійснення реакції сполуки формули МІН зі сполукою формули ІХ, Х або Хі, як наведено на схемі 1. Сполуку формули МІН одержували шляхом зняття захисту зі сполуки формули МПІР, де Р являє собою придатну захисну групу, переважно Вос (трет-бутоксикарбоніл). Якщо захисна група являє собою Вос, зняття захисту можна проводити шляхом додавання розчину сильної кислоти, такої як НСІ, у придатному розчиннику, такому як діетиловий етер, 1,4-діоксан або метанол, або за допомогою трифтороцтової кислоти у дихлорметані. Сполуку формули МІР одержували зі сполуки формули ІІР згідно з такою ж послідовністю, описаною для синтезу сполук формули (1).
Реакцію алкілування між сполукою формули МІН (або придатною сіллю, такою як трифторацетат або гідрохлорид) і сполукою формули ІХ здійснювали у придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, дихлорметан, 1,4-діоксан або диметилформамід, переважно в ацетонітрилі; у присутності неорганічної основи, такої як КаеСОз або С52СОз, або органічної основи, такої як триетиламін або діїзопропілетиламін, переважно К»СОз; за придатної температури, що знаходиться у діапазоні від кімнатної температури до температури флегми, переважно при нагріванні, або, як альтернатива, реакції можна здійснювати у мікрохвильовому реакторі. Крім того, можна використовувати активуючий засіб, такий як Маї.
Реакцію відновлювального амінування між сполукою формули МІН і сполукою формули Х здійснювали у присутності відновлювального реагенту, переважно триацетоксиборгідриду натрію, в апротонному розчиннику, переважно у тетрагідрофурані або дихлоретані, необов'язково у присутності кислоти, переважно оцтової кислоти.
Реакцію конденсації між сполукою загальної формули МІН і сполукою формули ХІ
Зо переважно здійснювали у придатному розчиннику, такому як ізопропанол, н-бутанол або 2- метоксиетанол, необов'язково у присутності органічної основи, такої як триетиламін або дііззопропілетиламін, за придатної температури, що знаходиться у діапазоні від кімнатної температури до температури флегми, переважно при нагріванні, або, як альтернатива, реакції можна здійснювати у мікрохвильовому реакторі.
В іншому альтернативному підході замісник Ні можна включати пізніше у послідовність шляхом введення сполуки формули ХМ у реакцію зі сполукою формули ХІХ. Реакцію алкілування здійснювали в апротонному розчиннику, переважно диметилформаміді, у присутності неорганічної основи, такої як Ман, за придатної температури, переважно від кімнатної температури до 60 "С.
Сполуку формули ХМ синтезували згідно з аналогічною послідовністю, описаною для синтезу сполук формули І, але у здійсненні стадії 2 застосувували аміак замість аміну. Як альтернатива, сполуку формули ХМІЇ можна одержувати шляхом введення сполуки формули
ХМПІН (одержаної зі сполуки формули ХМІІР, де Р являє собою придатну захисну групу) у реакцію зі сполукою формули ІХ, Х або ХІ, як описано вище.
Крім того, сполуку формули ХМІІЇ можна одержувати зі сполуки формули ХУ, де Р' являє собою придатну захисну групу, переважно 4-метоксибензильну групу. Реакцію зняття захисту здійснювали за допомогою нітрату амонію церію у придатному розчиннику, такому як суміші ацетонітрил-вода, або шляхом нагрівання у трифтороцтовій кислоті або хлористоводневій кислоті.
Сполуку формули ХМ синтезували зі сполуки формули ПШШ й аміну формули ХІЇ згідно з аналогічною послідовністю, описаною для синтезу сполук формули (І). Як альтернатива, сполуку формули ХМ можна одержувати шляхом введення сполуки формули ХМН (одержаної зі сполуки формули ХМР, де Р являє собою придатну захисну групу) у реакцію зі сполукою формули ІХ, Х або ХІ, як описано вище.
Як альтернатива, сполуку формули | можна одержувати шляхом розділення рацемічної суміші або за допомогою хіральної препаративної НРІС, або за допомогою кристалізації діастереомерної солі або співкристала. Рацемічну сполуку можна одержувати згідно з такими ж послідовностями синтезу, описаними для одержання сполуки формули І. Крім того, стадію розділення можна здійснювати на попередньому етапі із застосуванням будь-якої придатної бо проміжної сполуки.
Сполуки загальної формули ІІ, ПР, ІМ, МІ, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ! ї ХІХ, де Кі, ЕВ», Вз, ВЗ, 10, М, М, РІ РІ мають значення, визначені вище, є комерційно доступними, або їх можна одержати традиційними способами, описаними у літературі.
СХЕМА 2
Сполуки загальної формули (І), де Кз їі Ку, взяті разом, утворюють (зі з'єднувальним С- атомом) Сз-єциклоалкільну групу (сполуки формули Іа), або Кз і Ку є однаковими (сполуки формули Ір), можна, як альтернатива, одержувати, як 10 описано на наступній схемі. он он І н й Яра 0 ХА ОСНО
М. я Ле: М А-(СНЛЬК» Щи з ' зі Ш во А атак : Її вм ЖАХ «Му МВАя Р Мк а : о
А диво . Ж онов сив шо бор шо со с ан шк: поет ХКА-ІСНІЬН; вот 0 ХАМА чСНоЬН; ті од ХКвАчР мем ХК де
І, їй о й Я бари г га шк же, о окоту ХА ч(Снодет но М вн
ВЕ т уж Он у юмвАР ' чіф» 2 Е о «КУ жу яБЕЙ іх ; бак ях о био Ого м: нн и сах "З ак вини виш вир й Му ж, д ; нн івАз(СнЮТУ 000 ХОМИА- (снозн ЮА з (СНОДІНо я ХжшвА-в аб х, р ОЖЖМШААР рбабох ХКМРАР рах,
Ї ххінна-н. сяйво ХЕ М ХХІ А Н.О сабехі ХКИНА-Н. або 4 я з авт тек ВІД с. -
Оу тв ння а. ща г і ра Ал що я а В нн и пед ик в,
ХОМ А СНІВ» Нв А з (СНО
ХХ Ах В ЗЕ. ах. є ХК деР "ЕХ, віче Ж,
КХУШНАНо. ай Хі че ЖХКНАЗН о, и авх іс хво те Ва тв»
Ії Х ХЕ
Схема й де Ні, Р» і Аз мають значення, визначені вище для сполуки формули (І), д дорівнює 1, 2, З або 4, | С являє собою групу, яка відходить, таку як галоген, мезилат, тозилат або трифлат, М/ являє собою іншу групу, що відходить, таку як хлор або бром, Р являє собою придатну захисну групу (переважно Вос), і Р' являє собою іншу придатну захисну групу (переважно 4- метоксибензил).
Сполуку формули Іа можна одержувати зі сполуки формули ХХІЇ шляхом обробки сильною основою, такою як діїзопропіламід літію або трет-бутоксид калію, в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, за придатної температури, переважно при охолодженні. Сполуку формули ХХІ! можна синтезувати зі сполуки формули М і сполуки формули ХХ згідно з умовами реакції, описаними на схемі 1.
Як альтернатива, сполуку формули Іа можна одержувати зі сполуки формули ХХМІЇ і сполуки формули ХІХ згідно з умовами реакції, описаними на схемі 1. Сполуку формули ХХМІЇ можна синтезувати зі сполуки формули Хі і сполуки формули ХХ згідно з умовами реакції, описаними на схемі 1.
Сполуку формули ІБ можна одержувати зі сполуки формули ХХМІИ шляхом введення сполуки формули ХХМІІІ у реакцію з 2 еквівалентами алкілувального засобу формули ХХХ.
Аналогічний процес подвійного алкілування можна використовувати для альтернативного одержання сполук формули Іа шляхом введення сполуки формули ХХМІИ! у реакцію з алкілувальним засобом формули ХХІХ. Реакції алкілування здійснювали у присутності сильної основи, такої як діізопропіламід літію або трет-бутоксид калію, в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, за придатної температури, що переважно знаходиться у діапазоні від -78 "С до кімнатної температури. Сполуки формули ХХМІІЇ можна одержувати зі сполук формули М і хлорацетилхлориду (або придатного аналога) як адцилювального засобу згідно з умовами реакції, описаними на схемі 1.
Крім того, групу СНаСНеВ»: можна включати на різних етапах синтезу для одержання сполук формули Іа і ІБ з придатних попередників і сполук формули ІХ, Х і ХІ згідно з подібними умовами реакції, як описано на схемі 1 для одержання сполук формули (1).
Сполуки загальної формули ІХ, Х, ХІ, ХІХ, ХХ, ХХІХ і ХХХ, де Ки, Р», Вз, 4, 165, М, Рі Р мають значення, визначені вище, є комерційно доступними, або їх можна одержувати традиційними способами, описаними у літературі.
Більш того, конкретні сполуки відповідно до даного винаходу можна також одержувати, починаючи з інших сполук формули І шляхом відповідних реакцій перетворення функціональних
Зо груп на одній або декількох стадіях із застосуванням добре відомих в органічній хімії реакцій за стандартних експериментальних умов. Як приклад, деякі з даних перетворень включають деметилування метоксигрупи з одержанням гідроксигрупи, відновлення нітрогрупи з одержанням аміногрупи, ацилювання аміногрупи з одержанням ациламіногрупи, перетворення аміногрупи в уреїдогрупу і перетворення естеру в амід.
Приклади
Всі розчинники, застосовувані для синтезу, були чистими для аналізу.
У прикладах використовували наступні скорочення.
АСМ: ацетонітрил
Вос: трет-бутоксикарбоніл
САМ: нітрат амонію церію
ОСМ: дихлорметан
ОЕА: діетиламін
ОМЕ: диметилформамід
РМ50: диметилсульфоксид
ЕОН: етанол
Пр.: приклад год.: година/годин
НРІ С: високоефективна рідинна хроматографія пром. спол.: проміжна сполука
ІРА: ізопропанол
ІГОА: діїзопропіламід літію
Меон: метанол
М5: мас-спектрометрія хв.: хвилини кільк.: кількісний утрим.: утримування
Кк. т.: кімнатна температура нас.: насичений в. м.: вихідний матеріал бо ТЕА: трифтороцтова кислота
ТНЕ: тетрагідрофуран ваг.: вага
Для визначення спектрів НРІ С-М5 застосовували наступний спосіб: колонка: Хбгідде Сів ХР 30 х 4,6 мм, 2,5 мкм; температура: 40 С; потік: 2,0 мл/хв.; градієнт: МНАНСО:» рн 8: АСМ (95:5)---0,5 хв.---(95:5)---6,5 хв.---(0:100)---1 хв.---(0:100); зразок, розчинений прибл. 1 мг/ мл в МНАНСО: рН 8/ АСМ.
Як альтернатива, в деяких випадках застосовували спосіб В.
Спосіб В: колонка: Сетіпі-МХ 30 х 4,6 мм, З мкм;
Температура: 40 7С потік: 2,0 мл/хв.; градієнт: МНАНСО:» рн 8: АСМ (95:5)---0,5 хв.---(95:5)---6,5 хв.---(0:100)---1 хв.---15 (0:100); зразок, розчинений прибл. 1 мг/ мл в МНАНСО: рН 8/ АСМ.
Синтез проміжних сполук
Проміжна сполука 1А. Трет-бутил-1-окса-6-азаспіро|2.5|октан-б6-карбоксилат зщУ
Ває
До суспензії йодиду триметилсульфоксонію (24,3 г, 110 ммоль) і Ман (4,4 г, 60 ваг. 95 у мінеральному маслі, 110 ммоль) в ОМ5О (140 мл) по краплях додавали розчин трет-бутил-4- оксопіперидин-1-карбоксилату (20,0 г, 100 ммоль) в ОМ5О (140 мл). Реакційну суміш перемішували за к. т. впродовж 30 хв., потім нагрівали при 50 "С впродовж 1 год. Після охолодження до к. т. повільно додавали лід і реакційну суміш екстрагували тричі за допомогою етилацетату. Органічні фази об'єднували, промивали водою, сушили над Мо5Оа- і концентрували під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (17,6 г, 82 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. Час утримування НРІ С: 3,31 хв.; М: 158 (М-А-Н-56).
Даний спосіб застосовували для одержання проміжної сполуки 1В із застосуванням придатних вихідних матеріалів.
Проджк. слот. Стрдуютькв Жімічна назва Уутвикгу | «МН
БаННЯ їхвї чи б-фенетип--аюов-б- тв й ши зда ків з дзвони о БМюКтан
З-
Проміжна сполука 2А. Трет-бутил-4-(амінометил)-4-гідроксипіперидин-1- карбоксилат
Мне
М он що
Вас
Суміш проміжної сполуки ТА (10,0 г, 46,9 ммоль) і розчину аміаку (201 мл, 7 М розчин у метанолі, 1,4 моль) перемішували за к. т. впродовж ночі. Розчинник видаляли під вакуумом і залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії, силікагелю, градієнта дихлорметану до суміші метанол:дихлорметан (1:4) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (7,4 г, 69 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. Час утримування НРІ С: 2,15 хв.; М5: 131 (Ма-Н-100).
Проміжна сполука 2В. Трет-бутил-4-гідрокси-4- ((метиламіно)метил)піперидин-1-карбоксилат
СН
Н Ї шити,
АТЗ о я М. - ває
До розчину проміжної сполуки ТА (0,50 г, 2,34 ммоль) у суміші етанол-вода 5,5:1 (14 мл) додавали метиламін (4,1 мл, 40 95 розчин у воді, 47 ммоль). Реакційну суміш перемішували за к. т. впродовж ночі у герметизованій пробірці. Розчинник видаляли під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,534 г, 9395 вихід) у вигляді білої твердої речовини. Час утримування НРІ С: 2,28 хв.; М5: 189 (М'-Н-56).
Даний спосіб застосовували для одержання проміжних сполук 20-20 із застосуванням придатних вихідних матеріалів.
же ме
Турок. спол. Структура мічна назна Утриму | МНХ вання хво, прречебутил-я.
Мн А Четипаміна жметилі-
ІС шо ї 4 14 аа зва ин Вов гідрокситнериден-
З кроси лат пере бутитя. мон гідрокои-Я- ст М. ект о. Й ше - - як 2 сення | ї Цізопропіламіноїме | А 252 | з73 х ет т Вов не : типікпериимн-ї- кардоксомпат птделе-бутит-я- н ОН. цниклопрогізавіно
КО; вн . - пдрокоисктерьмлн-
З-квраоженувт пот ВО підрекскоя цга- 2Е с я Шк ппреюиттве ІА зва | з й ЗкеМ-вог | Метахсисенаєтамн оетиліпенидни- і карбовстят м я. ва еВ ку клест тові од за и її Цеетиламіноїмаетил «в 2 26 сад ж-ї- зад Ж Кт
М й фенетилтілеридин-
З-оп
Проміжна сполука ЗА. Трет-бутил-2-(2-хлоретил)-4-ізопропіл-3-оксо-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5))ундекан-9-карбоксилат сі
Ожо, з рес ї Є Вас
Стадія 1. Трет-бутил-4-(2-бром-4-хлор-М-ізопропілбутанамідо)метил)-4-гідроксипіперидин-1- карбоксилат. До розчину проміжної сполуки 20 (0,500 г, 1,84 ммоль) і триетиламіну (0,613 мл, 4,41 ммоль) у дихлорметані (95 мл) по краплях додавали розчин 2-бром-4-хлорбутаноїлхлориду (одержаного, як описано в 5 6114541А1(2000), пр. 1) (0,605 г, 2,75 ммоль) у дихлорметані (95 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували за к. т. впродовж 4 год., додавали нас. розчин
Мансо:з і водну фазу екстрагували дихлорметаном. Органічні фази об'єднували, сушили над
Маз5о»х, фільтрували і концентрували до сухого стану. Залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії, силікагелю, градієнта дихлорметану до суміші метанол:дихлорметан (1:4) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,243 г, 29 95). Час утримування НРІ С: 4,75 хв.;
М: 357 (М--Н-100).
Стадія 2. Зазначена у заголовку сполука. До розчину неочищеного продукту, одержаного на стадії 1 в ТНЕ (5 мл), по краплях додавали розчин трет-бутоксиду калію (1,05 мл, 1 М в ТНЕ, 1,05 ммоль). Реакційну суміш перемішували за к. т. впродовж ночі. Потім додавали воду, фази розділяли і водну фазу екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, сушили над
Ма5о», фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії, силікагелю, градієнта дихлорметану до суміші метанол:дихлорметан (1:4) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (89 мг, 20 45 95 вихід). Час утримування НРІ С: 4,48 хв.; М5: 375 (М-Н).
Даний спосіб застосовували для одержання проміжної сполуки ЗВ із застосуванням придатних вихідних матеріалів.
Грам. пкт. Структура Хімічна назва тру | МН)
ЕЗВнНЯ їхв.) с птвельбутитльшній й хлоретині і еткл-з-окод- зв ча 5 охов- 3 В ко а зві в М дізааотірог 5. Біундеканой- ї се овов харбеокомлат
Проміжна сполука ЗС. (В)-трет-бутил-2,4-диметил-3-оксо-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан- 9-карбоксилат м
М. ос
Стадія (1.00 (5)-трет-бутил-4-((2-хлор-М-метилпропанамідо)метил)-4-гідроксипіперидин-1- карбоксилат. До розчину проміжної сполуки 2В (0,521 г, 2,13 ммоль) в етилацетаті (10 мл) додавали розчин К»2СОз (0,825 г, 5,97 ммоль) у воді (7 мл). Після охолодження до 0 "С по краплях додавали розчин (5)-2-хлорпропаноїлхлориду (0,368 г, 2,90 ммоль) в етилацетаті (2 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хв., шари розділяли і водну фазу екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, промивали за допомогою 0,5 М водного розчину НСІ, а потім нас. розчину МансСОз, сушили над М9зоО», фільтрували і концентрували до сухого стану з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,594 г). Час
Зо утримування НРІ С: 3,48 хв.; М5: 235 (М'-Н-100).
Стадія 2. Зазначена у заголовку сполука. Розчин неочищеного продукту, одержаного на стадії 1 в ТНЕ (30 мл), охолоджували до -78 "С із застосуванням бані на сухому льоду/ацетоні.
Після додавання розчину трет-бутоксиду калію (1,95 мл, 1 М в ТНЕ, 1,95 ммоль) реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж 30 хв. Потім додавали нас. розчин МНАСІ і водну фазу екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, сушили над Моа5О», фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок кристалізували із гарячого ізопропілацетату з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,320 г, 60 95 вихід). Час утримування НРІ С: 3,32 хв.; М5: 299 (МАН). Оптична чистота: 98,9 905 25 е. н., визначена за допомогою хіральної НРІ С: колонка: Спігаїрак АСН 250 х 4,6 мм, 5 мкм; температура: 25 "С; потік: 0,5 мл/хв.; елюент: гептан/«етанол-н0,2 95 ОЕА) 85:15.
Даний спосіб застосовували для одержання проміжних сполук 30-30 із застосуванням придатних вихідних матеріалів.
Має ме
Пром. спол. Структура Хімічна назна ма ен (хв) я || ІКнтрапьбутил-ї-етал-д-
Б
КО тр б, зетиил-я-оюро-З-пира-яВ- 2 ЗТ З бля г що діазаєтреао оіжндекан-я -7 "Вас харбохзилат ій і трепт-бутил-й-
С й . ; иа. івоагроглілне- метии-о- ан й д-
ЗЕ вк тт р за ЗУ ших ще т 4 : т не в Зерно В. ван - .
Боє дізааол ро оцншенан-я- каропквилат
І с трепьбутип-ї- ше жити, - м зиклепрепіп- о -юетит-а- зе ї ва чи Ре й ЗЕ КК ага ши ї серо--окоа-Я
М и р й Й Й й ак | діззаєтіре о обундекан-я- хирОахзилат
З ікітрепьбутил-д-етил-й-
З шк й мети З окоо-3-охов-4,9- 28 зд ЗІЗ
ЯН . . «Мо Я Що дінавотро в оікнаекан-я- он ни со -
Ве карбохливат во таль утит»
Ше чо мкогпролім- і вве тлі З-оюов- зн ром «рвав. 28 яв | зт рони: М з-пиря-4 8 ча во діазаєтіро в ондекан-О- карблюзилат
Ві дертвратьЯутал-в д-
З б ши дівтмл-л охо і-скся-к я зт. зав за кит, піз ХУ Ен. сн троні т Ії дівавороноундеканн-я- зада | карбохееват
ВІ с трет-бутиал-а-етил-я- з о од івспрагпіл-Я оков-т-окев- зп ол за ви 8,85 дівзаєтро укдекан-
Е я еддю: | Я-квреюноялат сі птречт брутальний
Ко хларетпяні--ветит- о ояда- зв
Зк Он ; За Зах ій ян, З-пусв-Я- их кол. діазаєспірегв ндекан-й- карбожоилат о же підете Оупал-я метяил-я- о зеков ав. у: г ее акош-і-сжкавеи л Ку дк
ЗЕ я ек я зв зе | зл
Ям х в діззалніра(в Зіунлекан-й- - "Воє донна Кт карсоюилаткї мк птрепЯутяльй етим-д- око ех. зм и яке Боквса-о- с зва биту (Спегів й що «Мов віжзастривіундекан-ія- ри" каросхлихаткі тк ві о. тд тпдепьоутав-й ззопрапілаяя- зм | ї рт сксо-1-кеа- В. 2 я зіз2
Ши ня ї . свв що Що " ї Но в діззаєтіро в иіиниенан-іВ- у ш ТЯ караскоилаткі"
Ше а подат бупяил-я. Кс зо М З цихлопропіл-З-охог-і-окає| зе 3114 очи ток щі А Й х к
Я син дде | 3.9-діаваспіроїв яундектн- Спосіб о-карбокецятат (1 в (1У) на стадії 2 через 15 хв. при -78 "С, реакційну суміш перемішували при -30 "С впродовж 2 год., а потім її гасили і оброблювали, як звичайно.
Проміжна сполука 4А. Трет-бутил-12-етил-13-оксо-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.З)тридекан- 8-карбоксилат ше че ша і; і мк г ж. -- 7Ває
Розчин проміжної сполуки ЗВ (2,77 г, 7,68 ммоль) в ТНЕ (75 мл) охолоджували до 0 "С. Після додавання розчину І БА (11,5 мл, 2 М у суміші ТНЕ/н- гептан/етилбензол, 23,0 ммоль) реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж З год. Потім додавали нас. розчин МНАСІ і водну фазу екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії, силікагелю, градієнта дихлорметану до суміші метанол:дихлорметан (1:4) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,53 г, 61 9о вихід). Час утримування НРІ С: 3,85 хв.; Ме: 325 (М.--Н).
Даний спосіб застосовували для одержання проміжної сполуки 4В із застосуванням придатних вихідних матеріалів.
має ще
Пров. опт. Структура Жевічерх ваза я. | ХТвЯМУ | сні вання мВ.) я плетуть ше
Од о івопраглію-33-ахор-- тв З М ще южоа-я,ти- тА да За ї ше діззхдиєнірої? 1.5. З)хри щдекан-б-карбоконпдт
Проміжну сполуку 4В, як альтернатива, одержували за допомогою способу алкілування, описаного для одержання проміжної сполуки 4Е (з використанням 2-бромпропану замість йодметану як алкілувального засобу).
Проміжна сполука 4С. Трет-бутил-12-(4-метоксибензил)-13-оксо-4-окса-8,12-діазадиспіро- (2.1.5.3)гридекан-8-карбоксилат інез М ре аа т не пе дов за
В
Стадія 1. Трет-бутил-4-(2-бром-4-хлор-М-(4-метоксибензил)бутанамідо)метил)- 4- гідроксипіперидин-1-карбоксилат. До розчину проміжної сполуки 2Е (9,94 г, 28,4 ммоль) і триетиламіну (9,5 мл, 68,1 ммоль) у дихлорметані (500 мл) по краплях додавали розчин 2-бром- 4-хлорбутаноїлхлориду (одержаного, як описано в 05 6114541А1(2000), пр. 1) (9,35 г, 20,2 ммоль) у дихлорметані (200 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж З год. Додавали дихлорметан і водний нас. розчин МанНСОз і фази розділяли. Водну фазу екстрагували дихлорметаном і органічні фази об'єднували, сушили над Мод5О», фільтрували і концентрували до сухого стану з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (17,6 г, неочищений продукт). Час утримування НРІ С: 4,82 хв.; М5: 435 (М.--Н-100).
Стадія 2. Зазначена у заголовку сполука. Розчин неочищеного продукту, одержаного на стадії 1 (14,8 г, 27,7 ммоль), в ТНЕ (185 мл) охолоджували в атмосфері азоту до 0 "С. Після додавання розчину трет-бутоксиду калію (111 мл, 1 М в ТНЕ, 111 ммоль) реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 2 год. Потім додавали нас. розчин МН.АСІ і водну фазу екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, сушили над Моа5О», фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії, силікагелю, градієнта дихлорметану до суміші метанол:дихлорметан (1:4) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (5,51 г, 48 95 вихід для 2 стадій). Час утримування НРІС: 4,46 хв.; М5: 417 (М-Н).
Проміжна сполука 40. 8-фенетил-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13-он
Я ва вк
І шк М с же щі
Коо)
Стадія 1. 12-(4-метоксибензил)-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13-ону трифторацетат. До розчину проміжної сполуки 4С (1,50 г, 3,6 ммоль) у дихлорметані (36 мл) додавали трифтороцтову кислоту (2,8 мл, 36,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували за к. т. впродовж 4 год. Розчинник випарювали до сухого стану з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді неочищеного продукту (2,30 г, 67 ваг. 95, кільк. вихід), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Час утримування НРІ С: 2,43 хв.; М5: 317 (МН).
Стадія 2. 12-(4-метоксибензил)-8-фенетил-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.З|)тридекан-13-он.
Суміш неочищеного продукту, одержаного на стадії 1 (2,30 г, 67 ваг. 95, 3,6 ммоль), (2- брометил)бензолу (0,802 г, 4,3 ммоль) і КгСОз (2,49 г, 18,1 ммоль) в ацетонітрилі (36 мл) нагрівали при 80 "С у герметизованій пробірці впродовж ночі. Додавали воду і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, сушили над Моа5О», фільтрували і концентрували до сухого стану. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії, силікагелю, градієнта дихлорметану до суміші метанол:дихлорметан (1:4) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,17 г, 77 9о вихід). Час утримування НРІ С: 4,55 хв.; М5: 421 (МАН).
Стадія 3. Зазначена у заголовку сполука. Суміш неочищеного продукту, одержаного на стадії 2 (0,170 г, 0,404 ммоль), і САМ (0,568 г, 1,21 ммоль), ацетонітрилу (2,5 мл) і води (2,5 мл) перемішували за к. т. впродовж 7 год. Нас. розчин Маг6СОз додавали до реакційної суміші та екстрагували її етилацетатом. Органічні фази об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над Мо5О5, фільтрували і концентрували до сухого стану. Залишок очищували шляхом елюювання через картридж з кислотною іонообмінною смолою (ЗСХ) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (106 мг, 88 95 вихід). Час утримування НРІ С: 3,31 хв.; М5: 301 (М--Н).
Проміжна сполука 4Е. Трет-бутил-13-оксо-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-8- карбоксилат си вес
Стадія 1. 4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.З|)Ітридекан-13-ону трифторацетат. Розчин проміжної сполуки 4С (1,78 г, 4,26 ммоль) в ТРА (20 мл) перемішували у герметизованій пробірці при 80 "С впродовж 4 діб. Реакційну суміш концентрували до сухого стану і до залишку додавали воду.
Кислотну водну фазу промивали етиловим етером, який видаляли. Водний шар випарювали до сухого стану з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,17 г). Час утримування НРІ С: 0,33 хв.; М5: 197 (М-Н).
Стадія 2. Зазначена у заголовку сполука. Суміш неочищеного продукту, одержаного на стадії 1, ди-трет-бутилдикарбонату (1,40 г, 6,40 ммоль), 1,4-5 діоксану (40 мл) і 1 М водного розчину Маон (10 мл) перемішували за к. т. впродовж ночі. Додавали воду і одержану у результаті суміш екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, сушили над Мдбоха, фільтрували і концентрували до сухого стану. Залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії, силікагелю, градієнта дихлорметану до суміші метанол:дихлорметан (1:4) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,872 г, 69 90 вихід для 2 стадій). Час утримування
НРІ С: 3,29 хв.; М5: 297 (МН).
Проміжна сполука Аг. Трет-бутил-12-метил-13-оксо-4-окса-8,12- діазадиспіро|2.1.5.З|)гридекан-8-карбоксилат «я
Од шок
М Вос
До розчину проміжної сполуки 4Е (0,190 г, 0,641 ммоль) у сухому ОМЕ (5 мл) додавали Ман (51 мг, 60 ваг. 95 у мінеральному маслі, 1,28 ммоль) за к. т. Реакційну суміш перемішували за к. т. впродовж 30 хв., потім додавали йодметан (0,040 мл, 0,641 ммоль) і одержану у результаті суміш перемішували за к. т. впродовж ночі. До реакційної суміші додавали воду і екстрагували її етилацетатом. Органічні фази об'єднували, сушили над Ма50О, фільтрували і концентрували до сухого стану. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії, силікагелю, градієнта дихлорметану до суміші метанол:дихлорметан (1:4) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (166 мг, 83 95 вихід). Час утримування НРІ С: 3,57 хв.; Ме: 311 (МН).
Проміжна сполука БА. Трет-бутил-2,2-діетил-4-метил-3-оксо-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5))ундекан-9-карбоксилат о. ЛЯ иа - Ак й з бе М. ве
Розчин проміжної сполуки ЗІ (0,200 г, 0,70 ммоль) у сухому ТНЕ (1 мл) охолоджували до 0 "б. Після повільного додавання розчину І БА (1,41 мл, 2 М у 5 суміші ТНЕ/н-гептан/етилбензол, 2,81 ммоль) реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хв. Потім додавали йодетан (0,28 мл, 3,52 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0-5 "С впродовж додаткових 90 хв.
Потім додавали нас. розчин МНАСІ ії водну фазу екстрагували тричі етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над Маг5О»:, фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії, силікагелю, градієнта дихлорметану до суміші метанол:дихлорметан (1:4) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (186 мг, 78 Фо вихід).
Час утримування НРІ С: 4,29 хв.; М5: 341 (М'-Н).
Даний спосіб застосовували для одержання проміжної сполуки 58-50 із застосуванням придатних вихідних матеріалів.
Чде ме
Преко спол. Структура ХЕмЕчна назва утриму | (ажні аакння їхв.і - тірепнбутиг-З-етип-св- хоз ше я диметал-З акшо-ї-пюда- з ту Зм штелосво| ЗАТ зи З 4а- Стасів чи здос | дінажопіро|5-Біендекан- ІЗ
В-яврбоченляхт ре прес бутиял-Я- 425 бари у ізопропіл-2 З-диметал-З- 5 тн, , ЗМ й М се є сек ин | писо- і-пиод-ЯВ- їСтосіб
Ї й М "дає дівааспірого Яенденан- ЕЕ
О-кнрооювапах пауретьбутил-Яя-
Ї » Щ дя 41
Ох я ПИКПОпПрОогтл-е-
БО р; ци ше диметит-й риде-1-риса- Зо спосіб Зав
М ля М. Вас яв. ЕЕ що дівазеліро 5 дкндехкан- І
Я-хвросеснлат
Проміжна сполука 5Е. Трет-бутил-4-метил-3-оксо-2-(проп-2-ін-1-іл)-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5))ундекан-9-карбоксилат
Осн о
М Е коня М. ях «Ж
Нає
Розчин проміжної сполуки ЗІ. (0,500 г, 1,76 ммоль) у сухому ТНЕ (2,5 мл) охолоджували до 0 "С. Після повільного додавання розчину І БА (1,05 мл, 2 М у суміші ТНЕ/н-гептан/етилбензол, 2,11 ммоль) реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хв. Потім додавали розчин пропаргілброміду (0,24 мл, 80 ваг. 95 у толуолі, 2,11 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0-5 "С впродовж додаткових 2 год. Додавали нас. розчин МНАСІ ії водну фазу екстрагували тричі дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії, силікагелю, градієнта дихлорметану до суміші метанол:дихлорметан (1:4) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (327 мг, 58 95 вихід). Час утримування НРІ С: 3,45 хв.; Ме: 323 (МН).
Проміжна сполука БЕ. Трет-бутил-14-метил-15-оксо-6-окса-10,14- діазадиспіро|4.1.5.3|пентадекан-10-карбоксилат г ше
Мои м ЩО сеши М вор
Стадія 1. Трет-бутил-2-(4-бромбутил)-4-метил-3-оксо-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-9- карбоксилат. Розчин проміжної сполуки ЗІ (0,400 г, 1,41 ммоль) у сухому ТНЕ (20 мл) охолоджували до -50 "С. Після повільного додавання розчину ІГОА (2,11 мл, 2 М у суміші ТНЕ/н- гептан/етилбензол, 4,22 ммоль) реакційну суміш перемішували при -50 "С впродовж 30 хв.
Потім додавали 1,4-дибромбутан (0,25 мл, 2,11 ммоль) і реакційну суміш перемішували при -50 "б впродовж додаткових 90 хв., а потім забезпечували досягнення кімнатної температури і перемішували впродовж додаткової години. Додавали нас. розчин МНаАСІ і водну фазу екстрагували тричі етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над Ма5О»5, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді неочищеного продукту, який застосовували як такий без додаткового очищення. Час утримування НРІ С: 4,39 хв.; М5: 421 (М'-Н).
Стадія 2. Зазначена у заголовку сполука. Розчин продукту, одержаного на стадії 1 (1,41 ммоль), у сухому ТНЕ (30 мл) охолоджували до -50 "С. Після повільного додавання розчину І ОА (2,11 мл, 2 М у суміші ТНЕ/н-гептан/етилбензол, 4,22 ммоль) реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 год., а потім додатково перемішували за кімнатної температури впродовж 1 год. Додавали нас. розчин МНАСІ і водну фазу екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили над Му9БзО»:, фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії, силікагелю, градієнта дихлорметану до суміші метанол:дихлорметан (1:4) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (199 мг, 42 95 вихід
Зо для двох стадій). Час утримування НРІ С: 4,09 хв.; М5: 339 (МАН).
Проміжна сполука б. Трет-бутил-2-(2-гідроксиетил)-4-метил-3-оксо-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5))ундекан-9-карбоксилат он
Яеио
М ай Я сени вах
Розчин проміжної сполуки ЗК (0,200 г, 0,58 ммоль) в ТНЕ (1 мл) і 1 М розчині Маон (1 мл) нагрівали до температури утворення флегми у герметизованій пробірці впродовж ночі. Потім його концентрували до сухого стану і до залишку додавали воду й етилацетат. Фази розділяли і водну фазу екстрагували тричі етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над Мд5ох, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (66 мг,
З35 905 вихід). Час утримування НРІ С: 2,96 хв.; М5: 329 (М'нН).
Синтез прикладів
Приклад 1. 12-етил-8-(2-ІЗ-«трифторметил)піридин-2-іл|єтил)-4-окса-8,12- діазадиспіро(|2.1.5.3|Ігридекан-13-он гідрохлорид
Ж те
Стадія 1. 12-етил-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.З|)Ігридекан-13-ону трифторацетат. До розчину проміжної сполуки 4А (1,50 г, 4,65 ммоль) у дихлорметані (46 мл) додавали трифтороцтову кислоту (3,6 мл, 46,5 ммоль) і реакційну суміш перемішували за к. т. впродовж З год. Розчинник випарювали до сухого стану з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді неочищеного продукту (3,02 г, 52 ваг. 9о, кільк. вихід), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Час утримування НРІ С: 0,83 хв.; М5: 225 (МАН).
Стадія 2. 12-етил-4-окса-8,12-діазадиспіро(2.1.5.3|)тридекан-13-он. Неочищений продукт, одержаний на стадії 1 (208 мг, 52 ваг. 956, 0,331 ммоль), розчиняли у дихлорметані та двічі промивали 1 М водним розчином Маон. Об'єднані водні фази екстрагували дихлорметаном і органічні фази об'єднували, промивали водою, сушили над Ма5ЗО»:, фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді неочищеного продукту (0,056 г, 78 95). Час утримування НРІ С: 0,75 хв.; Ме: 225 (М.Н).
Стадія 3. 12-етил-8-(2-ІЗ-«трифторметил)піридин-2-іл|етил)-4-окса-8,12- діазадиспіро|2.1.5.3|тридекан-13-он. Розчин неочищеного продукту, одержаного на стадії 2 (0,056 г, 0,249 ммоль), і З-трифторметил-2-вінілпіридину (одержаного так само, як описано в
Апдем. Спет. Ійпї. Ей., 2013, 52, 9755) (0,068 г, 0,393 ммоль) в 2-метоксиетанолі (0,6 мл) нагрівали при 120 С у герметизованій пробірці в атмосфері аргону впродовж 1 доби.
Забезпечували охолодження реакційної суміші до к. т. і розчинник випарювали. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії, силікагелю, градієнта дихлорметану до суміші метанол:дихлорметан (1:4) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді її вільної основи (45 мг, 45 95 вихід). Час утримування НРІ С: 3,49 хв.; М: 10 398,0 (М--Н).
Стадія 4. Зазначена у заголовку сполука. До розчину вільної основи, одержаного на стадії З (45 мг, 0,113 ммоль) у безводному діетиловому етері (2 мл), додавали НСІ (2 М розчин у діетиловому етері, 0,056 мл, 0,113 ммоль) і суміш перемішували за к. т. впродовж 1 год.
Розчинник випарювали під вакуумом з одержанням відповідної солі НСІ (45 мг, 92 95 вихід). Час утримування НРІ С: 3,62 хв.; Ме: 398,0 (М'-Н).
Даний спосіб застосовували для одержання прикладів 2-6 із застосуванням придатних вихідних матеріалів.
Коо)
Час ма ! : ще утри !
Пер. Струнтера Жімічна мазва уванн Тан
Б: їхв.) шнд парохлериад т2-етил-В-го- с У шк. | ІВ-Єтрифтерметиліврондин- з фе Тед, | ЗЗпівтилі-я-окоа-в.12- зле | зово
Є ТЕ я Що діазадиспірої 1.5 триде вся хдн-Та-снуУ
Ір пдрохпоряд З2-атиння-г- ро ТЗ -фторпіритин-о-ілжетьні-
І й "ної й , цк ; з зи т ск -диса-В 12. зав | В се що дкіазадиспіроїо 1.5 тридае шо хан-ТЯ-ане 5О0 в. й тдрохпорид Та-етищ-В-То-
Ше шк! щи :
З Я не ВЕ | Б-(трефторметилучридан- 4 щк пожити М -ідієтить Я оход-Я 15- ЗБ | зве 15 дказадиопірогр 1 ятриде
ЩЕ хав-1З-ону -- пдрокларадо я-ге-- м
Оу то хпорпрридяин- іліетитьїи- й «. їх . со -нСЇ й з | Е: ит ї ати оюов-Н та В | ЗВ
Шк ке ди, ше Ма
Її 4 |дкавадиспірого 1 Я. ігриде
Ге а й хав-і-оне че Щ-ГО-В дае опіюденя- о м - шо й а іпівтилі То етел-Я-схря- зо Т К виг. ста | заБ2 кни їх ве М дя Я г й
НЕ: дказадистоць і Є аірида хан-їЗ-ан
Не звзначено, пдрохлоридні солі одержувати, як списано ух прикладі 1.
Приклад 7. Гідрохлорид 12-етил-8-фенетил-4-окса-8,12- діазадиспіро|2.1.5.3|)гридекан-13- ону не зи оно им в 5 І
Суміш неочищеного продукту, одержаного на стадії 1 прикладу 1 (0,044 г, 0,129 ммоль), (2- брометил)бензолу (0,021 мл, 0,155 ммоль), йодиду натрію (0,012 г, 0,078 ммоль) і К2СОз (0,143 г, 1,04 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) нагрівали 10 при 80 "С у герметизованій пробірці впродовж ночі. Додавали воду і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над Ма5О», фільтрували і концентрували до сухого стану. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії, силікагелю, градієнта дихлорметану до суміші метанол:дихлорметан (1:14) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді її вільної основи (12 мг, 28 95 вихід).
Попередню сполуку перетворювали на її гідрохлоридну сіль, як описано у прикладі 1. Час утримування НРІ С: 3,74 хв.; М5: 329,1 (М.Н).
Даний спосіб застосовували для одержання прикладів 8-53 із застосуванням придатних вихідних матеріалів.
Час яке
Пр. Структура Жімічна назва чванноі ТИЖНІ
Ко їхві е а 12 івопропін-В-офренетян-я- ки й ще ч Бесаня шков-.32- щ а Ше не ; , що Щі аб зе би Яни | Віднадистроае а Мгридек
У і ти | дн-йЗ-ов с . Із
З. У дипдроахлорид ї8- шк а - Що Евер ВС паридиния- ней і по
Ї ї Не м одояжт лк «жк
Хо М Епіетилі-я-охов-Я,ї- ЗДО се не шх, дівзадистіре г. 5 ЩЦтридех йо шо | внАЗЯ-ону й " ре пдрохлевзня Те-етип-в-е- и й й я лоно НЯ шк. КО чи ід Епіредаяно влпзетиі -окод- кош ке ве -е - р жа | чи ч в зле | З пен М уник й нище І | діжзадастрег» б Циряидех ок ода щн-За-ону к- Ї па пдрахлордия (Па еко що І моя диметип-б-фенетил.-ї-оюсвя| 02 | шяо а її хто Е й ПИШИ З ее Вес бою М ден рн То, АВ дівзастро т іувденан-
К- | Зону девочки и, п ж щих -- пдрохпория тТе-етил-ія-те- м : і се ч ІБ їтрориртрориетилунридин- щ ня т в: и ан тн док до-тя 12 оті ов Зі детимлі- а ока то- КДг зе ші моб ї і діззадистрог 15 Чтридек с ку жн-їа-ону
Завллюе у ку З ве г - пирехлория і2-втил-в-АТи є я т. є
З бб-метокомпшидин-ій- хі фея "НС не . то - - я3 | ей т кпіетипі| З-оков-.19- заз | зд і и Ко А Я Й І вон и В В , ож що 07 | діввадиспірег2 18 ЗІгридех й гн-їЗ-ену нету пдпахлория 12-етип-8-(3- чт : Х ше о та-пипокоипЕнедиН-г.
В В. са ж 2 . щу ще - й - тя ее че : іпієтилі-з-окра-ни19- шо жо и нд и як: НН ї й дівзадистіреого 1.85 Ягридех щ рег. 15 Дгридек ше щ дик жна ану ЕТ я 4-21 етип-18-окоз.
Ве г, соков-н.19-
Кк Ки
Е де діазалистраге 15 Цтривех 2.0 п ї5 пе ліазадистрог о Чтридек | 280 48 тої вн : ! !
Завжч Я | жн-АЯ іпіетил Менаоп-ї- соду щі судьорниавлія 4-21 етапі окоюя-
Се ген - сжксв-н.12- ' - в я Ше діззадистіроге 35 тридек що де т ие Моя ШИ шк З. яка
ОБ во. | НАВ ЧІдієтильВе
Є же фо 0 | метилбенасл-ї- сеильфонамія пдрохпорид 12 етип-я- т З ск Е й ї и ітрукаторметоном нреніпіет
Ек, шен ВІ на ад «433. нов ши млі Я роко, а- хі й Й й діазадистірог2. 15 Дтридек н-їй-ону
8 І пдвохлория (Я етип-в- р ща бе щи 00 шу НК метикп-е-френетми-З-ожев- ча в М ШИ | ку: щ Ше
Здне ди ет вк, Я Я діазаєлоро т яказдаекан- г б З-ену сті а Б За-етип-Я5- т Бей й й 4 їй 15 оби нітрафенетилі-я-окод-н,12- сш ее М 1 п зві | зм бою дюни Как Ж | дівжадеютроге о а Цфегридек
К яв дн- ТЗ-ан шу Зд-етл-я-(- ща
Єв лк Е
Ходи метоксифенетим а -сков- нь Й т У ще жк -ож - за | віз- зда | заявл на я в Що : що що ї ї дівзадиєстрої2.1. 5 тридек ше жн-ї3-ан переплутав іа-ріа-етмл-
Я ; й ся тру Вд-акоро-к-оковн 2. ! НК Щи а : пане | пов Е і ша в к щдіззалисире ев і Ба фтридак | ЗВ з як поля дух її, сл;
КЕ. я 5 | вн-Я-іпістилітівзаляг- іпікароамахт
СК я дети а За етапі 18- й ; реттн, ; щи ще | окол-і-пусв-Я 12- й ШИ 22 в: не с Й ШИ З | ЗВТ. . й що | Вівзадиоюі де Б Ц|тридек з ШИК шо
Ше а: : ї й дн-В-іпієтмлідензант
Ж о. и ККЗ с че. чи то тд-етип-ни- о іпіридняї- шо іпіетилі-Я-оков-8, 5. 23 ее и ї І шо гОа | ЗА и М панк дев | ВіВсдеюту ро. 1.5 З|гридек і ям н-їЗ-ан - по. й За-етип-Я- передня. я "па ,, нн іпівтмлі-к-ожев-я,ї8- я ЗУ не у В Я
А | ее и Ї ШИ век | ЗО
Я дит ни м дівзадесерог и Чтридек ї. ві вн-З3-ан ші Та-етщп-а-я- пи
Шк й чх метокоифенетимі--скхоа-
Фо | ит влз- зва | зад еще к ант | шо
І М . | дівзальстрог З о МЧгридех соду -н-їа-он -- Та-сетип-Я-га- ще барв метокоифенетимі--скхоа- 2 тої й с Вг- зва | зБд2 поети яр ! ще
НЕ дівзадистрої2.1.5 Щтридех й що ЩІ жН-їЗ-он а М підпахлордмо З-49-11О-етил-
С ра щк ; дат з шт щ КЗ око -охоа-н, 2. І гто| чи й зва | зво ай шк шк дівзадистро 2.18 Щпгридех бі жн-В-іпіетипіенезнітрету шу пдрохлодно 4-(3-1т2-атип- т. Ю бод сх ; доз
Ов шеж п Кб скоб охов-я 2. шк ща "а 8 т ех ож й щдіззалдистраг 5 Чтридек | ЗДО 2
Бон ж, | ВІН-В-іпдетьть ММ. щ диметипбенавмях дом «Не Ффтороаенаетигі- о-кетилек- в. их Е Е - ект хль 28 я І скоа-В2- З | заз
Я ше М дет, сао і ціззалистре г. 3 5 гридек ши вн-Та-онУ -- плдрохпорищ я-Т2- є Кз . - -
Од феторофенетиялі-12- - В са З - й й й за ще Ше 1 і огпрапння око 2- зл | ЗБ пит са. ! б те ; кою
Ї | дівзальистрою 3 гридек аж, до вн-ЇЗ-ону б
Ша: кеш «з пдвохлоридінаі- з ет - : а | 313 бо з до ізвапраліувно зеетип-н. й сни синя ся ц й фенетил-ї-сюхов-и-
дівзаєтроа луна аекан-о- пдрокловид Ж епалед- же. тк у я коми екв іг-биторовнетитьс-метил- и ШТ . щи їі г я Бо з й ст К 32 ве ї ї-скож-4д- зла | за5а і: к. «Ж дон, ре ї не цих с ж . їй - с . г: й діазаспіре є. сімнденкання- си сечу
Ї пдрахлорио ПЕ очетмпек
Сотня зіва зетип-Длбвсетин--пує
М НА метил-Я-фенетил-і-поисв- й дат за о МИ НИ ект й як | іт
КОМ ко Я -діванопіро я Я келекан-
Чий пак т та й
Коші | Яонж
Ї пдрохлорив (НА. ее Ффторфенетимп Я адпоропіл- що РИ дн, -наТа шк кощк Й кое МН «| метил. ока. ЗВ | заВе і шт . 2 лк ЕХ У
ШЕ дідвздепіро в ліндеканіЗ- шк чу пдроохлоридінья- а Ї крило репо. уко "с . й їз : о « фторфенетильк-метилї- Й ши а а й Й зві | Зата
Ко ення йщу окод-аВ- же дідззаепт ро ун деканяя- ону ет неї Барт ролето -метьнт-й.
ЕЗ Тих и «Е - ШК : ще з вк « зе пен Я ІН фенетип- Мокре» З ке і на
Ї ІК дідвааєпірас о ундеканяї- сан вну
Ї пдрохлорих ГНЯ-о-
ШВИ фиарфенетиліняй- ; а НЯ : ! ск ще 37 ве В диметип-і-охрся-ї д- за | З
Мо М -ї в о а . й те й ту Бе діззаопіраманунавитхня-
М - пж сне пдроклордих ПЛАН З- дколвко Ффторфенетипі-д- х во НН дж :
ЗЕ я НОЇ о |диметил-1-охов- а реая З ще Бе пюедиє джен Кн Е . А
ЕЕ М дівазастроаг оінлекжн-я- ай сну пдпрахлорка ПАТНЯ-2- оо вне фторфенетинпі-З-івепропіл-
КІ а : - в є за чи Й Й Ф-ілетигь око зда | заод : ло ий ин В, ! ств ; 1 і дівазастроаг оінлекжн-я-
І сну й пдоохпорна ТБТНЯ-
Оетвго НЕЇ циклапрепіп-о-ветин-я- мож : й що :
ЕХЕКУ ан З Фенетил-і-оков-- З -ещя
У Че я то однин . ож -
Ї Її дівзастрає сіундекан-я- й пдрахпарид іі БЛ--
Її циклопропіл-я-
Мене "нс ;
Й ц Ше фтркренетипьсметин-ї- Шк і шт шодо хв з о| А хо здо зу скора-ЯВ- ж діазастірог ориндекжн-ї- сну
Ї пдоохлорих ПЕНЯ етдп-й- шен) а із-шкорфенетильс-метим-
В ша
КЕ В З к жд ж я с 42 зи Е |. окож-Я а. зп | з35а б М так оди Зутх Е - я Е
ЩО діавзастравланцунденан-я- и сну шоу пдрахпарид 8-(3- ще ЩІ би ча ща «в шторфенетимвіто-
Я зн В | оправ око ї2- аа За ї Зону шкодою ри І ШИ
ШИ щдізадльстрого 1 5 ЩЦтркдех кни щи жн-т3-ану пдаахловрвиц Ед. а Ї диметюп-й-3- оби "НО стрифторметильюренетиль : ; ся ЕКО т р - ах Ше чок і За іх я от ери | Мир бо вдізаветіра бундекан-З- ону пдаахлориц ІЙ д. в : сдиметилп-няг- огеіно нео бе
Я я це їтрифторметоюонкшенетмий! кн Е ; шли А Щі | яв | затл и ни и -1-окоз-4д-
Ще віззаєтіра я Зкндекан-З- ону й парохлариц ПЕД д-
Осо неї фторфенетилі- газ пропій- їх р "б ці й ж ож 48 т Е е д-кетинл-ї-окоз-,а- аля | заз ост ве - В Ех нон дівавоетрое офіунлекан-з- ся ону зе парохлормо СДНЯ-3- й А -к «Но Фторфенетимі-2івапропіл- з їж - -- і - чї ее Ме З метил-1-онод-аВ- ав | аа ве Мет мли - оф -
І І: й дівалоетров ад декжн-я- пе
ОоНу пдрохлоридійна -к А дищметип-ш-е- сао "Но Е що я я ВО Єтрифторметил енетиту 48 в і заз | 3713 ваше Х-рира-Я В- за 0 | діааастро офлдакжн-я-
ОНну пдрохповрид ТЕН о. тя с д. у. й ка "НОСІ дибторюренетитія-
НЕ: МЕ на Е Н й я : -т ча Те - в : Кедрові вветрь-і-окіа- алла | Зв коди Я де ян, ас й й Й Я З-підаастро нлекжн-
КЕ т
З-оне а | пдрохловид ЛЬ 28- чут "НЕ . А ще
Т шк щ дифтосюренетитіЯ- ти ІЗ ші і ща Ї вн я ! шалролі о мете і-окоа- заз | ЗБ,
Кук! | 4, В-дінанопіроїв Бундекан- . З-ану
Її пдрохпориц ПЕЦНВ- 8 3- шо неї дифбтордюфренетиті-Я-
Ь я що ще 51 чи і: То 8 | івопропільо-метил-і-оюеа- | 403 | ЗВ ї о їн т ку и І й й й
Ї І й В діваветеі яБндекан- ай Й а-вну си Неї тг-орторфанеталті- я метяп- яз КГ і: Бо | боковій. зле | зано но «М. ов з - а -- я мая й «дівавотрог оБиндекжн-із- є? сну - пдпоохлориц на -етап-В- і Ф «НОЇ геаторфенетиті я метил 3 мя шк З ркож-Яа- за | Зб
Ше я дізааопірог Яунденжн-й- я
Де зааначено, пдрохпоридні солі одержували, як описано у прикладі 1. 17. Альтернативно одержували шляхом розділення за допомогою хіральної препаративної
НРГІС рацемічної сполуки. Умови: колонка: 0); температура: навколишнього середовища; потік: 0,8 мл/хв.; рухома фаза: н-гептан/РА 95/5 об./об. 27. Альтернативно одержували шляхом розділення за допомогою хіральної препаративної
НРГІС рацемічної сполуки. Умови: колонка: 0); температура: навколишнього середовища; потік: 0,8 мл/хв.; рухома фаза: н-гептан/шБюнН 95/5 об./об. 37. Альтернативно одержували шляхом розділення за допомогою хіральної препаративної
НРІС рацемічної сполуки. Умови: колонка: СпВігаїрак ІА; температура: навколишнього середовища; потік: 0,4 мл/хв.; рухома фаза: н-гептан/нг Он 98/2 об./об. 4". Сполука, одержана як побічний продукт попереднього прикладу.
Альтернативний спосіб синтезу прикладу 11 шен неї
М « т Ше пе пт ки В ? ян з й
Стадія 1. ((5)-2-хлор-М-((4-гідрокси-1-фенетилпіперидин-4-іл)метил)-М-метилпропанамід. До розчину проміжної сполуки 25 (0,500 г, 79 ваг. 95, 1,59 ммоль) в етилацетаті (8 мл) додавали розчин К»СбОз (0,779 г, 5,64 ммоль) у воді (7 мл). Після охолодження до 0 "С по краплях додавали розчин (5)-2-хлорпропаноїлхлориду (0,31 г, 2,42 ммоль) в етилацетаті (1 мл) і реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хв. Потім додавали нас. розчин Мансо»з, шари розділяли і водну фазу екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, сушили над Мо50О5, фільтрували і концентрували до сухого стану з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,500 г, 91 95 вихід). Час утримування НРІ С: 3,13 хв.; Ме: 339 (М'-Н).
Стадія 2. Зазначена у заголовку сполука. Розчин неочищеного продукту, одержаного на стадії 1 в ТНЕ (15 мл), охолоджували до -78 "С із застосуванням бані на сухому льоду/ацетоні.
Після додавання розчину трет-бутоксиду калію (1,62 мл, 1 М в ТНЕ, 1,62 ммоль) реакційну суміш перемішували при -78 "С впродовж 30 хв. Потім додавали нас. розчин МНАСІ і водну фазу екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднували, сушили над Моа5О», фільтрували і концентрували під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,400 г, 90 90 вихід).
Час утримування НРІ С: 3,30 хв.; М5: 303 (МН). Оптична чистота: 93,5 9о е. н., визначена за допомогою хіральної НРІ С: колонка: 03) 250 х 4,6 мм, 10 мкм; температура: 25 "С; потік: 0,5 мл/хв.; елюент: гептан/етанол 90:10.
Попередню сполуку перетворювали на її гідрохлоридну сіль, як описано у прикладі 1.
Даний спосіб застосовували для одержання прикладу 54 із застосуванням придатних вихідних матеріалів:
Чає | ме г утри ! ев. Структура Жіваіхакию міна уванн: ННІ
ІЗ
Їїхв.і й пдоохлория вогу-
З За «Но триметил-Я-фенетил-ї- во І скса-ї Д- зв | звіт пе й З дівзаєтірег Єундекан-З- о счу
Приклад 55. Гідрохлорид 12-метил-8-фенетил-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.З|)тридекан-13- ону и м та в. ще "нс ше Тк тт ст Пк
До розчину проміжної сполуки 40 (0,106 г, 0,353 ммоль) у сухому ОМЕ (3,5 мл) додавали
Зо Ман (16 мг, 60 ваг. 95 у мінеральному маслі, 0,233 ммоль). Реакційну суміш перемішували за к. т. впродовж 30 хв., потім додавали йодметан (0,024 мл, 0,388 ммоль) і одержану у результаті суміш перемішували за к. т. впродовж ночі. До реакційної суміші додавали воду і екстрагували її дихлорметаном. Органічні фази об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над
Маз5о»х, фільтрували і концентрували до сухого стану. Залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії, силікагелю, градієнта дихлорметану до суміші метанол:дихлорметан (1:4) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді її вільної основи (25 мг, 23 95 вихід).
Попередню сполуку перетворювали на її гідрохлоридну сіль, як описано у прикладі 1.
Час утримування НРІ С: 3,53 хв.; М5: 315,1 (МАН).
Приклад 56. 8-(З-амінофенетил)-12-етил-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3|Ітридекан-13-он бо пав ле ЕК ев ее Ма
Я яю
Суміш прикладу 19 (0,139 г, 0,372 ммоль) і паладію (14 мг, 10 ваг. 95 на вугіллі) у метанолі (3 мл) перемішували за Кк. т. при 4 барах Но впродовж ночі. Потім тверді речовини відфільтровували і розчинник видаляли під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,129 г, кільк. вихід). Час утримування НРІ С: 2,98 хв.; М5: 3441 (МН).
Приклад 57. М-ІЗ-(2-712-етил-13-оксо-4-окса-8,12-діазадиспіро(|(2.1.5.3)|)тридекан-8- іл)етил)феніл|іацетамід вах
ОЩ.
До розчину прикладу 56 (0,060 г, 0,175 ммоль) і триетиламіну (0,036 мл, 0,262 ммоль) у дихлорметані (1,8 мл) по краплях додавали ацетилхлорид (0,014 мл, 0,192 ммоль) при 0 "с.
Реакційну суміш перемішували за к. т. впродовж ночі. Додавали воду і водну фазу промивали дихлорметаном, підвищували основність за допомогою 1 М водного розчину Маон і екстрагували дихлорметаном. Органічні фази об'єднували, сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували до сухого стану. Залишок очищували шляхом елюювання через картридж з кислотною іонообмінною смолою (5СХ) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,048 г, 72 95 вихід). Час утримування НРІ С: 3,00 хв.; Ме: 386,1 (М'-Н).
Приклад 58. ІЗ-(2-112-етил-13-оксо-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)|)тридекан-8- іл)етил)феніл|сечовина
АД мі
Ї ще ще чне
До розчину прикладу 56 (0,060 г, 0,175 ммоль) у суміші оцтова кислота:вода 1:1,5 (1 мл) додавали ціанат калію (0,021 г, 0,262 ммоль) і реакційну суміш перемішували за к. т. впродовж ночі. Додавали водний нас. розчин МансСОз і водну фазу промивали дихлорметаном, підвищували оосновність за допомогою 1 М водного розчину МаоОнН і екстрагували дихлорметаном. Органічні фази об'єднували, сушили над Мд5оОх, фільтрували і концентрували під вакуумом. Залишок очищували шляхом елюювання через картридж з кислотною іонообмінною смолою (5СХ) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,031 г, 46 95 вихід).
Зо Час утримування НРІ С: 2,79 хв.; М5: 387,1 (М--Н).
Приклад 59. Гідрохлорид 4-(2-112-етил-13-оксо-4-окса-8,12-діазадиспіро(|(2.1.5.3|)тридекан-8- іл)етил)-М-метилбензаміду сечо й «КІ а ша очи ве
Е
Суміш прикладу 22 (0,054 г, 0,140 ммоль) і розчину метиламіну (1 мл, 33 95 в етанолі, 8,1 ммоль) нагрівали при 100 "С у герметизованій пробірці впродовж ночі.
Потім її концентрували до сухого стану і залишок очищували за допомогою флеш- хроматографії, силікагелю, градієнта дихлорметану до суміші метанол:дихлорметан (1:4) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді її вільної основи (0,021 г, 39 95 вихід).
Попередню сполуку перетворювали на її гідрохлоридну сіль, як описано у прикладі 1.
Час утримування НРІ С: 2,81 хв.; М5: 386,2 (МАН).
Приклад 60. 12-етил-8-(2-гідроксифенетил)-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3З|Ігридекан-13-он за
С: ЩІ ми и і
До розчину прикладу 26 (0,078 г, 0,217 ммоль) у дихлорметані (2 мл) по краплях додавали розчин триброміду бору (0,65 мл, 1 М у дихлорметані, 0,65 ммоль) при -78 "С. Забезпечували нагрівання реакційної суміші до к. т. впродовж періоду 2 год. Потім додавали 1 М водний розчин
Маон до рн 8-9 і екстрагували його дихлорметаном. Органічні фази об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над Мд5О5, фільтрували і концентрували до сухого стану. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії, силікагелю, градієнта дихлорметану до суміші метанол:дихлорметан (1:4) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,032 г, 43 95 вихід).
Час утримування НРІ С: 3,71 хв.; М5: 345,2 (МАН).
Даний спосіб застосовували для одержання прикладів 61-62, виходячи з відповідних прикладів, описаних вище.
Час Те
Пр. Структура Жівічна назва утривкува | ДНК
ВЕН їхва с тдеовтял-В чу і ц гідроноюоенетиі-4- во и схса-я З- зве | заБи аю М ден ок С
В Шо діазаднаопідого 1. Б їтри ше: ж
Ї авекжн-кше-еон - поарохлорид Т3-етил-а-
Єв че 15 поракекрекатимі я.
Й ї Божа ва | чин ридав 3- зда зав шення є ШЕ дінвадиопірого 1 Б.Зітри тов ; декан-Ка-ону
Де званачцено, плеоюзоридні солі одержування, як описана у прикладі 1.
Приклад 63. 8-(2-(2-амінотіазол-4-іл)уетил|-12-етил-4-окса-8,12- діазадиспіро(|2.1.5.3|Ігридекан-13-он шия чт,
ОК ше те Ши
Й
До розчину прикладу 21 (0,070 г, 0,155 ммоль) у дихлорметані (2,2 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,60 мл, 7,78 ммоль). Реакційну суміш перемішували за к. т. впродовж ночі. Потім додавали нас. розчин МансСоОз. Органічну фазу відділяли і її промивали водою.
Об'єднані водні фази знов екстрагували дихлорметаном. Органічні фази об'єднували, сушили над М95О», фільтрували і концентрували до сухого стану. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії, Сів, градієнта водного МНАНСО:» (рН 8) до ацетонітрилу з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,015 г, 28 95 вихід). Час утримування НРІ С: 2,60 хв.; Ме: 351,2 (М--Н).
Приклади 64-94 одержували відповідно до процедури, описаної у прикладі 7, із застосуванням придатних вихідних матеріалів: чЧве
Ме утри
Пре Структура Хімічна назва Уванн | гені я
Яіхв-)
Ки вай є
С а. тк р - т р то шен дівтип-З-метип-я- ї я вої З фенетил-і-оков-ЯЯ- м ля | Заг ея се лк ї я ії Я Обом 5-3. т ї дівзаєспірог5.біунданання-
Є же
КУ А пиклопраопіял-я-(3-
Кри ! Ж ато пторфенетилі-оа-
Кн що я Б. Е 7
БВ шин З З : «плрвметил-і-окев-яя- -щ 0 КЕ я ки я Слові " КО | дівааопірог а Яікндекан-д- , їв БЕ 7 Ден
Соою що і й Гж) В-(г ди уорфенатимті- : їиж ж й нн 1 то-вопрапіл-ая-сясв-В,12- ши На
БВ. | Воля нев | | Шо аа | з752
ТЕ | дівзадиспіро|є 1. Бр тридае
Кк хан-1З-о8 ж да. че 8-3 а дибтоежфенетимі- пра с Тит ш зд івапропев сисв-в, о шко |З ї певопроптттняти здя | зт й Мій щи ЕК | дівзадеиюпіро(2 1. 5.ЗЯіприде ся хан-тс-он
Кох у р супи сом а ж ДНЗ -торофенетиві- сви р і Ї
З Вл й метип-й аксва- 0. Т4-
БА Ми т Е І й ще Я БО За : в щі ї діваддиястірове Та алента: шнека ве
Т : |дехан-їб-ен ий сей а я й ОЗ фторфенетиті м. я ей те їв
Ї ит вметип-Я схов З ТЯ- ще щи
З Мк а | 2 і я й х | діааддисніраре Б боента
А ди щі свевд; во І 7. декан-1б-он
Коде о й (навів я- - Мо Е дифторфенетилі еталея- в ї з - З шк ї ри и ж тр ТЕХ то нан я метил- ікон й- а а, й ее диаваслірорліунденжний- е он
Баже От я кое 8-25 дифторфенетиці- пи ща Е
Ше | зд овтлял-я- око 12- І їі щи а | зво ший що Кл ех тут, . ж ж ль й
КЕ | діскажлиютіроге т Ба Еітриде м, й жк
ТЇ шан-ї дов
Е кеху ще я в 12-етит-в-д- й Но «М 7 Фторофенетинпі-Я оява- пили ї і т і на и я ВЕ | я
Ї й дівзаджсеніроге Бар ридае жан-1Я-он я ЗХ етпял-я-о- дич
Ме г фтоєсфенетит-і-скоя-
Ь рлятех й
Мотя Е - тво | Я | влз- зва | ато ни ан - : шт
Щеосй й - кан-іб-св
І мяч. бе дит от
Б диюторвфечетиті о. ї Ї кю - Де ше Е І ! що зжка | за та ше і : диметип-1-зков-Яд- зялВ 38,
Б нт. зи Шк я ваш ТЕ І дізааовіро | Яичдаекан-іЯ-
ГЕ сл і ЕП? -діетип-в-(д-
Й зе шо
І В шен, Шк фторфенетимві т охо Я. Щ і АВ, реч дізааепіро б Явендекан-зЗ-
Тов й й Ї ІН-2 4 дівтил-б-(3-
Зо ки т се Й й Я ч Фторфенетипі- З-оюра-а- ШИ дало
ТЕ м: я М: І І дт | 2 с яш сей дівазвовіро В спіяндекдноЗ- сла ой айс г іро-етил- вії. ен бторофенетилі Я -ізопооти- . за Їсть ях «ва дот її ав й 8-ажков-Я8- ве За и пф и я ШО . щ ! ет тчяя те Мей діззвопірогб біундекан-З-
БЕ зн мя «і етил-ш-3- би Ша! дторфенетивіно- - син ! мо ще . І
ТВ есе 7 Й | дреаветьєл-ї-сюов-ЯВ- за аг дк т кон и т КЕ пи й дізавовірого сіхнденжн-З- я ПИ пай сн чи г етил-шні г. се се во ; фторфенетиньс,2- и не Я 84) заз та маш ШЕ! і диметип-і-окоа-Я ве | 5 ванни ; ; є Є: - і. з | діжавовірог З оінденання- ан ше ЕЕ е-етлил-я-я зар а дітарозвеетимь я ізопрати- вне т ії Х-охія- я ЗВ с сеї, рожа сеї й Н - ж виш Т 50 | дікааюеліро ге еіхнявканнЯ- неси ок оси СЯ дин Е дисфтврфенетильгх- си З і 8 м ше г» диметил-1і-схра-З,Я- ЗВ Зав ї ові дізавопіро|5.бінденжняЗ-
І щ-5-фторфенетитня- а і- : сів
Мк о опропільо ее диметиль і ; Мо З : : - 82 Шан | г вков-Я ВА зв | Яд : Ша в ж сс МОДИ ї ; ші вдідваволіро|5.біенденжн-яя- вони он і г фрторфенетилія се а . : : ери то іволровпіл-о я дУметил-ї- й фу т ях ве Го Е їй скод-Яд- с: З З и: и ва а - - я й ї й вісажоліро 5 біяндекан-З- я м ск чи 8-2 З дит ороаенетитьЯ- 42 и Ів; івопропільо седиметип-ї- ин на й ти єй | скоса д- тех «| а
Е а щи Тло й Ї діжзаоліро юю бікняеканнй-
Ем он й -пикпопрозіл-яно
М дифторфенетилі-22- . М Е | се
Ічня шк -ї й : | дкнматмл-1-код-8- -щ | ВЕ
КЕ и и и іїСпові
Ї Ї діззаєнірогВ. Яіжндеканяз- вк ще БВ
Й он
У що зухпіл-б-гх В а Ж. 4 циклепраезіл-яа- во о ул да
КИ ке є дифтарфенехтитья- є ши ще І й , | та я ча ке Кт чит здишветил-ї акоа-Яя В. (Спо З вх
Кошей | дівааотірого Зіендежжннй- я Ву
Ї ти
Е ІГжтня
КТ яНі2,3- бек тех дифторренеЕтипі Я етип-е- ща І дет г . й
БЕ ок т 1 І метип-і-сохсв- і д- - | 3532 беж М ее сни І й и іСепо
НН дівавстро м отиндеюанно- в ів ку сен ж Ж то ше "а 8-2 В-дисфбторфенетиліЯ- | 447 : ся, Кк чаї і Ї етял-в о диметялії-оков- М ве чкадоие В нич кове , - - 4 Заг
М Ї 14 б-дівзаспірег Яундекан- | (Спо
ТЕО З-ан в
КІ зт : шк Во З диртороренетиліЯ | ж хз роде ж тил с-диметия-і-окоа-
Здян Мои мнн ни | ЗВ діааастірецв. Ябендекан | ЛО і» з-ен ЕЕ а. М В-42 5 дифтодфовнатятьі-
М Нє: ; дя : ЗВ т ще т івапрецільс с-дУметип-ї- ке - Е З що у. ши ки я акда-і Дд- й | Зі ши ЩІ й Твої й дівзаєпірог зжндекиння- ЕВ
Е ск з КРКІ-Я-циклагоотне я.
Зк то дифтарфенетипьо-метип-
Ко тн ге : Я гі леж х ше ! то. | Б-ожса-ЯВ- сен | ЗБ я ки М дн ех й . . : котки о: діззаєтірог5.бівндеканіЯ- т ниж 5 І-І зн ка. М Я циклопрапігне- в. оо | з88
Кк. я в длифутодоценетиліо-метинл- а Й ех З ї ч2 Ко; Молю) Р окра-Яд- - | ЗБ
У й м з | отв У їСлосі
З Ко пиво рр. ух лежання - оре ях рогу «в ї сн оз і Я-ветУть я фенетятю- я Ї іпроп-2-н-1-іі-1-ояса- я д- «Жду тем,
Мей ї пі с з сево
І З зіва о оіхнлеван-я- - м за мод в роб ліундеканоя. | здат | 3072 млн ШК он ше щі Ск т пеня
Ка ом Ц-2-пдооковетнияліЯ- (Й заестікп-Я-пренатип- З-охов- сх ков дров утім м. шоро
Я о З В-дназастіраии біунаиекан зла | 3332 рих не З Я З-щН диня що стоку їх сЗвержаннй шпяхом позпілення за попомогою хіральної препаративно РЕ ЄС реацемічної сполуки. Жмови: капонка: ае-н темперзтера: навколишнього середови; поті тб вепеха. пухом фаза: н-тептаня ЕН я 0 5595 ПАУЗ обов. 2х Сдержаний шпнихам позпіпення за попомогою хіральнаї препаративне: НРЕЄ ряцемічної спопуки. мав: калонка: ае-ні; темутехатера: навколишнього середови; поті ТО келіха. рухове фраза: н-нгептані РА є ОО ПЕКАР обов.
Приклад 95. (В)-2-бензил-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9- діазаспіро|5.5)ундекан-3-он
Може
Ї йо г що ши т а є кл о ща шк і-й ню "аж
Альтернативний спосіб, описаний для синтезу прикладу 11, застосовували з деякими невеликими модифікаціями для одержання рацемічного попередника. На стадії 1 цинамоїлхлорид застосовували як ацилювальний засіб, і на стадії 2 реакційну суміш нагрівали до 80 "С замість витримування при - 78 "С для досягнення циклізації. Зазначену у заголовку сполуку одержували після розділення за допомогою хіральної препаративної НРІ С. Умови: колонка: 0); температура: навколишнього середовища; потік: 15 мл/хв.; рухома фаза: н- гептан/«ЕН 0,33 95 ОЕА) 70/30 об./о6.
Час утримування НРІ С: 4,36 хв.; М5: 379,2 (М.--Н).
Таблиця прикладів, яка характеризує спорідненість до рН-опіоїдного рецептора та оч- рецептора
БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ
Фармакологічне дослідження
Аналіз із застосуванням радіоліганду відносно о1-рецептора людини
Для дослідження властивостей зв'язування тестових сполук з с1ї-рецептором людини як радіоліганд застосовували трансфіковані мембрани НЕК-293 і |ЗНІ(-)-пентазоцин (РегкКкіп ЕЇІптег,
МЕТ-1056). Аналіз здійснювали за допомогою 7 мкг суспензії мембран, 5 нМ ІЗНІ(-)-пентазоцину або за відсутності, або у присутності або буфера, або 10 мкМ галоперидолу відповідно для загального і неспецифічного зв'язування. Буфер для зв'язування містив 50 мМ Ттгіз-НСІ при рн 8. Планшети інкубували при 37 "С впродовж 120 хвилин. Після періоду інкубації реакційну суміш далі розміщували на МийіЗсгееп НТ5, планшети ЕС (МійПйіроге), фільтрували і планшети промивали З рази льодяним 10 мМ Ттгіз-НСЇ. (рн 7,4). Фільтри сушили і проводили розрахунок за приблизно 4095 ефективності у сцинтиляційному лічильнику МісгоВеїа (РегКкіп-ЕІтег) із застосуванням рідкої сцинтиляційної суміші Есозсіпі.
Аналіз із застосуванням радіоліганду відносно н-опіоїдного рецептора людини
Для дослідження властивостей зв'язування тестових сполук з Мн-опіоїдним рецептором людини як радіоліганд застосовували трансфіковані клітинні мембрани СНО-КІ1 і РНІ ОАМИаО (Режіп ЕІтег, Е5-542-0). Аналіз здійснювали за допомогою 20 мкг суспензії мембран, 1 нм (НІ рАМСО або за відсутності, або у присутності або буфера, або 10 мкМ налоксону відповідно для загального і неспецифічного зв'язування. Буфер для зв'язування містив 50 мМ Ттів-НСЇ, 5 мМ
Масіг при рН 7,4. Планшети інкубували при 27 "С впродовж 60 хвилин. Після періоду інкубації реакційну суміш далі розміщували на Мийібстееп НТ, планшети ЕС (Міїїїрогє), фільтрували і планшети промивали З рази льодяним 10 мМ Ттіз-НОЇ (рн 7,4). Фільтри сушили і проводили
Зо розрахунок за приблизно 40 95 ефективності у сцинтиляційному лічильнику МістоВеїа (Режіп-
ЕІтеї!; із застосуванням рідкої сцинтиляційної суміші Есо5сіпі.
Результати
Оскільки даний винахід спрямований на забезпечення сполуки або спорідненого з погляду хімії ряду сполук, які виконують функцію лігандів подвійної дії оі-рецептора і М-опіоїдного рецептора особливо переважним варіантом здійснення є той, в якому вибрані сполуки, які виконують функцію лігандів подвійної дії о1-рецептора і Н-опіоїдного рецептора, і, зокрема, сполуки, які характеризуються спорідненістю, вираженою у вигляді Кі, яка становить переважно «1000 нМ для обох рецепторів, більш переважно «500 нМ, ще більш переважно «100 нМ.
Було вибрано наступну шкалу для представлення спорідненості до со:-рецептора і р- опіоїдного рецептора, вираженого у вигляді Кі. т як Кі-н, так і Кі-0ої 5-500 нм ж- один К; «500 НМ, при цьому інший К; становить х-500 нм ж--я- як Кі-н, так і Кі-ої «500 НМ жан як Кі-н, так і Кі-01 «100 нм
Всі сполуки, одержані відповідно до даної заявки, проявляють спорідненість до о1- рецептора і рН-опіоїдного рецептора, зокрема, продемонстровані наступні 30 результати зв'язування.
М ні
Ох,
Про | двоспрямована п НИМИ 1ИЗШ2Н070-
ПИ ЧИНИ
1-3
РІ ЧИН
ЧИН
515-3 «1-33 вч ШИНИ з| я в -
Я НИШЧННИ
СУШЧНИ
5-0
Claims (13)
1. Сполука формули І ен я У ха шт у Ще М в Й го ; (І) де А: являє собою заміщений або незаміщений С-валкіл, заміщений або незаміщений Сг-валкеніл, заміщений або незаміщений Сг-валкініл, заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл, заміщений або незаміщений Са4-7алкілциклоалкіл, де циклоалкіл в В: при заміщенні також в алкілциклоалкілі заміщений замісниками, вибраними з -Ва"-, галогену, -ЗНа"-, -СМ, галогеналкілу, -МАа"-Ва", при цьому алкіл, алкеніл і алкініл в Рі при заміщенні заміщені замісниками, вибраними з галогену, -СМ, галогеналкілу; Аг являє собою заміщений або незаміщений моноциклічний арил або заміщений або незаміщений моноциклічний гетероцикліл, де арил або гетероцикліл в Р2 при заміщенні заміщений замісниками, вибраними з -В.4, -ОВ», галогену, ОО, -ОСНоСН2ОН, -584, -550)НАа, -5(0)2Щ4, -СМ, галогеналкілу, -галогеналкокси, - МАВ», -МО», -МАаС(О)Ва, -МА«ЗО» Не, -С(О)ОВ», -С(О)МАВаВе, -МААС(О)МАгАа, -550)2МВаВа, -
20. МАХ(О)»МАгВ г; Аз являє собою заміщений або незаміщений С-валкіл, заміщений або незаміщений Сг-валкеніл, заміщений або незаміщений Сг-валкініл, заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл, заміщений або незаміщений С.7алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений Саі7алкіларил, або заміщений або незаміщений Са--7алкілгетероцикліл, де арил в алкіларилі, гетероцикліл в алкілгетероциклілі, циклоалкіл в алкілциклоалкілі або циклоалкіл в Аз при заміщенні заміщені замісниками, вибраними з -Ва, -ОВа, галогену, 50, - ОоснснНОнН, -584, -550)84, -550)2Щ4, -СМ, галогеналкілу, -галогеналкокси, -МАаНа", -МО», - МАС(О)т:, -МА(О)2Ак -С(00)ОН, -С(О)МААг, 0 -МААС(О)МАЄА, -5(О)2МАаВа, - МАХ(О)2МАгВ а"; і де алкіл, алкеніл і алкініл, як визначено в НВз, при заміщенні заміщені замісниками, вибраними з -ОВа, галогену, -СМ, галогеналкілу,
Аз являє собою водень або незаміщений Сі-валкіл, незаміщений Сговалкеніл або незаміщений Сг-валкініл, як альтернатива, з і Нз, взяті разом зі з'єднувальним С-атомом, можуть утворювати заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл; Б де циклоалкіл в Вз і Аз, взятих разом, при заміщенні заміщений замісниками, вибраними з -Ва, - ОВ», галогену, «0, -«ОСНСН2ОН, -585, -530)Н4, -50)2Ва4, -СМ, галогеналкілу, -галогеналкокси, - МАВ», -МО», -МААС(О)Ва, -МАН5(О)2На, -С(О)0В», -С(О)МАаВа, -МААС(О)МАгАг, -550)2МВаВа, - МАХ(О)2МАгА г, Ва, Ве і Ве незалежно вибрані з водню або заміщеного або незаміщеного С:-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сгвалкенілу або заміщеного або незаміщеного Сг-валкінілу, заміщеного або незаміщеного Сз-єциклоалкілу; де циклоалкіл в На, Не або В при заміщенні заміщений замісниками, вибраними з -Ве-", галогену, -5Ва", -СМ, галогеналкілу або -МАг"Ва», при цьому алкіл, алкеніл і алкініл в На, НК. або В при заміщенні заміщені замісниками, вибраними з галогену, -СМ, галогеналкілу; Ва" являє собою водень або незаміщений С.-валкіл, незаміщений Сгвалкеніл, незаміщений Сг- валкініл або -Вос; або її відповідна сіль.
2. Сполука формули (І) за п. 1, де Ві являє собою незаміщений С:-валкіл, незаміщений Сгвалкеніл, незаміщений Сг-валкініл, незаміщений Сз-єциклоалкіл, незаміщений Са4-7алкілциклоалкіл; Аг являє собою заміщений або незаміщений моноциклічний арил або заміщений або незаміщений моноциклічний гетероцикліл; де арил або гетероцикліл при заміщенні заміщений замісниками, вибраними з -В4, -ОВ»а, галогену, 0, -ОСНоСН2ОН, -584, -550)НВа, -5(0)2Щ4, -СМ, галогеналкілу, -галогеналкокси, - МАВ», -МО», -МАаС(О)Ва, -МА5(О)2АНа, -С(О)ОВ», -Ф(О)МАаВе, -МААСОМАгАаг, -530)2МАаВа, - МАХ(О)2МАгВ а"; Аз являє собою незаміщений С:-валкіл, незаміщений Сгвалкеніл, незаміщений Сг-валкініл, незаміщений Сз-єциклоалкіл, незаміщений С-7алкілциклоалкіл, незаміщений С4-7алкіларил або Зо незаміщений Саі-7алкілгетероцикліл; Аз являє собою водень або незаміщений С.і-валкіл, незаміщений Сговалкеніл або незаміщений Сг-валкініл, як альтернатива, Нз і АН», взяті разом зі з'єднувальним С-атомом, можуть утворювати незаміщений Сз-єциклоалкіл; Ва, Ве і Ве незалежно вибрані з водню або незаміщеного Сі-валкілу, незаміщеного Сгвалкенілу або незаміщеного Сг-валкінілу, незаміщеного Сз-єциклоалкілу; Ва" являє собою водень або незаміщений С.-валкіл, незаміщений Сгвалкеніл, незаміщений Сг- валкініл або -Вос; або її відповідна сіль.
3. Сполука за п. 1 або п. 2, де сполука формули І являє собою сполуку формули І" ОВ З шк, у щ- в дк жк щ Ша - т Мк У : ; кі с. б Щи о ТУ лххчччичях, З щ- ; () де 4 дорівнює 1, 2, З або 4, ВА: ї Ве» визначені у попередніх пунктах для сполуки формули (1); або її відповідна сіль.
4. Сполука за п. 3, де д дорівнює 1; або її відповідна сіль.
5. Сполука за п. 1 або п. 2, де сполука формули І являє собою сполуку формули І": т Б хх З це І і-ї й - їх дк Ще Ти | ! Шо - М -- щ й З ; (7) де Ві, Не» і Аз визначені у попередніх пунктах для сполуки формули (1); або її відповідна сіль.
6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, де у сполуці формули І А: являє собою заміщений або незаміщений С-валкіл, заміщений або незаміщений Сг-валкеніл, заміщений або незаміщений Сг-валкініл, заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл, заміщений або незаміщений Са-7алкілциклоалкіл, де Сівалкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, переважно С:-валкіл являє собою метил, етил, ізопропіл, Сг-валкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену, Сг-валкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутану, пентину або гексину, і Сзвєциклоалкіл переважно вибраний із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу; переважно Сз-єциклоалкіл являє собою циклопропіл; переважно алкіл являє собою Сі-залкіл, вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу; більш переважно Ні являє собою незаміщений метил, незаміщений етил, незаміщений ізопропіл або незаміщений циклопропіл; імабо Аг являє собою заміщений або незаміщений моноциклічний арил або заміщений або незаміщений моноциклічний гетероцикліл, де моноциклічний арил являє собою заміщений або незаміщений феніл; моноциклічний гетероцикліл являє собою гетероциклічну кільцеву систему з одним насиченим або ненасиченим кільцем, яке містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки; більш переважно вибраний із імідазолу, оксадіазолу, тетразолу, піридину, піримідину, піперидину, піперазину, тіазолу, тетрагідропірану, морфоліну, фурану, триазолу, ізоксазолу, піразолу, тіофену, піролу, піразину, оксопіролідину, піримідину, переважно гетероцикліл являє собою піридин або тіазол; більш переважно 2 являє собою заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений піридин або заміщений або незаміщений тіазол; Зо Аз являє собою заміщений або незаміщений С-валкіл, заміщений або незаміщений Сг-валкеніл, заміщений або незаміщений Сг-валкініл, заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл, заміщений або незаміщений С.7алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений Саі7алкіларил, або заміщений або незаміщений Са--7алкілгетероцикліл; де Сівалкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, переважно С:-валкіл являє собою метил, етил, ізопропіл, алкеніл являє собою Сг-валкеніл, такий як етилен, пропілен, бутилен, пентилен або гексилен, алкініл являє собою Сг-валкініл, такий як етин, пропін, бутин, пентин або гексин, переважно пропін; арил в алкіларилі являє собою феніл, гетероцикліл в алкілгетероциклілі являє собою гетероциклічну кільцеву систему з одним або декількома насиченими або ненасиченими кільцями, з яких щонайменше одне кільце містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки; переважно являє собою гетероциклічну кільцеву систему з одним або двома насиченими або ненасиченими кільцями, з яких щонайменше одне кільце містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки; білош переважно вибраний із імідазолу, оксадіазолу, тетразолу, піридину, піримідину, піперидину, піперазину, бензофурану, бензимідазолу, індазолу, бензотіазолу, бензодіазолу, тіазолу, бензотіазолу,
тетрагідропірану, морфоліну, індоліну, фурану, триазолу, ізоксазолу, піразолу, тіофену, бензотіофену, піролу, піразину, піроло/2,Зр|Іпіридину, хіноліну, ізохіноліну, фталазину, бензо- 1,2,5-тіадіазолу, індолу, бензотриазолу, бензоксазолу, оксопіролідину, піримідину, бензодіоксолану, бензодіоксану, карбазолу і хіназоліну, Сзвєциклоалкіл переважно вибраний із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу; переважно алкіл являє собою Сі-залкіл, вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу; більш переважно Нз являє собою заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений ізопропіл, заміщений або незаміщений пропін, заміщений або незаміщений бензил або -СНСНоОН; Аз являє собою водень або незаміщений С.і-валкіл, незаміщений Сговалкеніл або незаміщений Сг -валкініл, де Сівалкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, переважно Сі-валкіл являє собою метил або етил, Сг-валкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену, Сг-валкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутину, пентину або гексину; переважно Нз являє собою водень, заміщений або незаміщений метил або заміщений або незаміщений етил, більш переважно Кз являє собою водень, незаміщений метил або незаміщений етил; більш переважно Нз являє собою заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений ізопропіл, заміщений або незаміщений пропін, заміщений або незаміщений бензил, або -«СНаСНоОН, при цьому Ве являє собою водень або заміщений або незаміщений метил, або заміщений або незаміщений етил; найбільш переважно Нз являє собою незаміщений метил, незаміщений етил, незаміщений ізопропіл, незаміщений пропін, незаміщений бензил або -«СНСНоОН, при цьому Вз являє собою незаміщений метил або незаміщений етил; ще більш переважно Нз являє собою незаміщений метил, незаміщений етил, незаміщений ізопропіл, незаміщений бензил, незаміщений пропін або -СНСН2ОН, при цьому Нз являє собою водень; Зо або Аз і А», взяті разом зі з'єднувальним С-атомом, можуть утворювати заміщений або незаміщений Сз-єциклоалкіл; де Сзвєциклоалкіл переважно вибраний із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу, переважно Сз-єциклоалкіл являє собою циклопропіл; Ва, Ве і Ве незалежно вибрані з водню або заміщеного або незаміщеного С:-валкілу, заміщеного або незаміщеного Сг-єалкенілу, або заміщеного або незаміщеного Сг-валкінілу, заміщеного або незаміщеного Сз-єциклоалкілу; де Сівалкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, переважно Сі-валкіл являє собою метил, Сг-валкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену, Сг-валкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутину, пентину або гексину, Сзвєциклоалкіл переважно вибраний із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу; більш переважно Ва, Ве і Ва являють собою водень або заміщений або незаміщений метил; Ва" являє собою водень або незаміщений С.-валкіл, незаміщений Сгвалкеніл, незаміщений Сг- валкініл або -Вос; де Сівалкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, Сг-валкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену, Сг-валкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутину, пентину або гексину; БО більш переважно В." являє собою водень або -Вос; найбільш переважно На, Ве і Ва являють собою водень або заміщений або незаміщений метил, при цьому Ва" являє собою водень або -Вос; або її відповідна сіль.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, яка являє собою сполуку формули Ї, де Ві являє собою незаміщений С:-валкіл, незаміщений Сгвалкеніл, незаміщений Сг-валкініл, незаміщений Сз-єциклоалкіл, незаміщений Са-7алкілциклоалкіл, де Сівалкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, переважно С:-валкіл являє собою метил, етил, ізопропіл, Сг-валкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену, 60 Сг-валкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутину, пентину або гексину,
Сзвєциклоалкіл переважно вибраний із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу; переважно Сз-єциклоалкіл являє собою циклопропіл;
переважно алкіл являє собою Сі-залкіл, вибраний із метилу, етилу, пропілу або бутилу;
більш переважно Ві являє собою заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений ізопропіл або заміщений або незаміщений циклопропіл;
імабо
Аг являє собою заміщений або незаміщений моноциклічний арил або заміщений або незаміщений моноциклічний гетероцикліл, де арил являє собою феніл; гетероцикліл являє собою гетероциклічну кільцеву систему з одним насиченим або ненасиченим кільцем, яке містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки; більш переважно вибраний із імідазолу, оксадіазолу, тетразолу, піридину, піримідину, піперидину, піперазину, тіазолу, тетрагідропірану, морфоліну,
фурану, триазолу, ізоксазолу, піразолу, тіофену, піролу, піразину, оксопіролідину, піримідину, переважно гетероцикліл являє собою піридин або тіазол; більш переважно 2 являє собою заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений піридин або заміщений або незаміщений тіазол;
Аз являє собою незаміщений С:-валкіл, незаміщений Сгвалкеніл, незаміщений Сг-валкініл,
незаміщений Сз-єциклоалкіл, незаміщений С-7алкілциклоалкіл, незаміщений С4-7алкіларил або незаміщений Са4-7алкілгетероцикліл, де Сівалкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, переважно С:-валкіл являє собою метил, етил, ізопропіл,
Сг-валкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену,
Сг-валкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутину, пентину або гексину, переважно пропіну; арил в алкіларилі являє собою феніл; гетероцикліл в алкілгетероциклілі являє собою гетероциклічну кільцеву систему з одним або декількома насиченими або ненасиченими кільцями, з яких щонайменше одне кільце містить
Зо один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки; переважно являє собою гетероциклічну кільцеву систему з одним або двома насиченими або ненасиченими кільцями, з яких щонайменше одне кільце містить один або декілька гетероатомів у кільці з групи, яка складається з азоту, кисню і/або сірки; білош переважно вибраний із імідазолу, оксадіазолу, тетразолу, піридину, піримідину, піперидину, піперазину,
бензофурану, бензімідазолу, індазолу, бензотіазолу, бензодіазолу, тіазолу, бензотіазолу, тетрагідропірану, морфоліну, індоліну, фурану, триазолу, ізоксазолу, піразолу, тіофену, бензотіофену, піролу, піразину, піроло/2,Зр|Іпіридину, хіноліну, ізохіноліну, фталазину, бензо- 1,2,5-тіадіазолу, індолу, бензотриазолу, бензоксазолу, оксопіролідину, піримідину, бензодіоксолану, бензодіоксану, карбазолу і хіназоліну,
Сзвєциклоалкіл переважно вибраний із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу, переважно Сз-єциклоалкіл являє собою циклопропіл; переважно алкіл являє собою Сі-залкіл, вибраний із метилу, етилу, пропілу або бутилу; більш переважно Нз являє собою заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил або заміщений або незаміщений ізопропіл, заміщений або незаміщений пропін, заміщений або незаміщений бензил, або -«СНСН2ОН;
Аз являє собою водень або незаміщений С.і-валкіл, незаміщений Сговалкеніл або незаміщений Сг -валкініл, де
Сівалкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, переважно С:-валкіл являє собою метил, етил, ізопропіл,
алкеніл являє собою Сгвалкеніл, переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену,
Сг-валкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутину, пентину або гексину; більш переважно Вз являє собою водень, заміщений або незаміщений метил, або заміщений або незаміщений етил;
більш переважно Нз являє собою заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений ізопропіл, заміщений або незаміщений пропін, заміщений або незаміщений бензил або -«СНаСНо2ОН, при цьому Р: являє собою водень або заміщений або незаміщений метил або заміщений або незаміщений етил;
більш переважно Нз являє собою заміщений або незаміщений метил, заміщений або незаміщений етил, заміщений або незаміщений ізопропіл, заміщений або незаміщений пропін, заміщений або незаміщений бензил або -«СНаСН2ОН, при цьому В: являє собою водень; або Вз і В», взяті разом зі з'єднувальним С-атомом, утворюють незаміщений Сз-єциклоалкіл, де Сзвєциклоалкіл переважно вибраний із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу, найбільш переважно являє собою циклопропіл або циклопентил; Ва, Ве і Ве незалежно вибрані з водню або незаміщеного Сі-валкілу, незаміщеного Сгвалкенілу або незаміщеного Сг-валкінілу, незаміщеного Сз-єциклоалкілу, де Сівалкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, переважно Сі-валкіл являє собою метил, Сг-валкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену, Сг-валкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутину, пентину або гексину, Сзвєциклоалкіл переважно вибраний із циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу або циклогексилу; більш переважно Ва, Ве і Ва являють собою водень або заміщений або незаміщений метил; Ва" являє собою водень або незаміщений С.-валкіл, незаміщений Сгвалкеніл, незаміщений Сг- валкініл або -Вос, де Сівалкіл переважно вибраний із метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу, гексилу, ізопропілу або 2-метилпропілу, Сг-валкеніл переважно вибраний із етилену, пропілену, бутилену, пентилену або гексилену, Сг-валкініл переважно вибраний із етину, пропіну, бутину, пентину або гексину; більш переважно В." являє собою водень або -Вос; більш переважно Ва, В» і В." являють собою водень або заміщений або незаміщений метил, при цьому Ва" являє собою водень або -Вос; або її відповідна сіль.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, де сполука вибрана з: - 12-етил-8-(2-ІЗ--трифторметил)піридин-2-іл|етил)-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13- ону, Зо - 12-етил-8-(2-І6-«(«трифторметил)піридин-2-іл|етил)-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13- ону, - 12-етил-8-(2-(3-фторпіридин-2-іл)етил|-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13-ону, - 12-етил-8-(2-(4-«(трифторметил)піридин-2-іл|етил)-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13- ону, - 8-(2-(З-хлорпіридин-2-іл)етил|-12-етил-4-окса-8,12-діазадиспіро(|(2.1.5.3|)тридекан-13-ону, - 8-(2-(6-амінопіридин-2-іл)етил|-12-етил-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3З)тридекан-13-ону, - 12-етил-8-фенетил-4-окса-8,12-діазадиспіро|(2.1.5.З|Ігридекан-13-ону, - 12-ізопропіл-8-фенетил-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13-ону, - дигідрохлориду 12-ізопропіл-8-(2-(піридин-2-іл)етил|-4-окса-8,12-діазадиспіро(2.1.5.3)гридекан- 13-ону, - 12-етил-8-(2-(піридин-2-іл)етил|-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3|)тридекан-13-ону, - (Н)-2,4-диметил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - 12-етил-8-(2-І6-«трифторметил)піридин-3-іл|етил)-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1,5.3)гридекан-13- ону, - 12-етил-8-(2-(б-метоксипіридин-2-іл)етил)|-4-окса-8,12-діазадиспіро(|(2.1.5.3|)тридекан-13-ону, - 12-етил-8-(2-(б-гідроксипіридин-2-іл)етил/|-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3З|Ігридекан-13-ону, - 4-(2-112-етил-13-оксо-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)|)гтридекан-8-іліетил)бензол-1- сульфонаміду,
-.4-(2-112-етил-13-оксо-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.З)гридекан-8-іліетил)-М-метилбензол-1- сульфонаміду, - 12-етил-8-(2-ІЗ-«трифторметокси)феніл|етил)-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3|)тридекан-13-ону, - (Н)-4-етил-2-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро/5.5)ундекан-3-ону, - 12-етил-8-(З-нітрофенетил)-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13-ону, - 12-етил-8-(З-метоксифенетил)-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13-ону, - трет-бутил-(4-(2-(12-етил-13-оксо-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)|)тридекан-8-іл)етил)тіазол-2- іл)укарбамату, - метил-4-(2-112-етил-13-оксо-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.З)Ігридекан-8-іл)етил)бензоату, - 12-етил-8-(2-(піридин-4-іл)етил|-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3|)тридекан-13-ону, - 12-етил-8-(2-(піридин-3-іл)етил|-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3|)тридекан-13-ону, бо - 12-етил-8-(4-метоксифенетил)-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13-ону,
- 12-етил-8-(2-метоксифенетил)-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13-ону, - 3-(2-112-етил-13-оксо-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.З)Ігридекан-8-іл)етил)бензонітрилу, - 4-(2-4112-етил-13-оксо-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-8в-іл)етил)-М,М- диметилбензаміду, - 8-(2-фторфенетил|-12-метил-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.З|Ігридекан-13-ону, - 8-(2-фторфенетил|-12-ізопропіл-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3|)тридекан-13-ону, - (Н)-2-ізопропіл-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-4-етил-9-(2-рторфенетил)-2-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-2-етил-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро/5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-9-(3-фторфенетил)-4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9-діазаспіро/5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-4-циклопропіл-9-(2-фторфенетил)-2-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-4-ізопропіл-2-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-9-(2-фторфенетил)-2,4-диметил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-9-(3-фторфенетил)-2,4-диметил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-9-(2-фторфенетил)-4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-4-циклопропіл-2-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-4-циклопропіл-9-(3-фторфенетил)-2-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-4-етил-9-(3-фторфенетил)-2-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - гідрохлориду 8-(3-фторфенетил)-12-ізопропіл-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3|Ігридекан-13- ону, - (Н)-2,4-диметил-9-(3-"трифторметил)фенетил)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-2,4-диметил-9-(2-«трифторметокси)фенетил)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-9-(2-фторфенетил)-2-ізопропіл-4-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-9-(3-фторфенетил)-2-ізопропіл-4-метил-1-окса-4,9-діазаспіро/5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-2,4-диметил-9-(2-«трифторметил)фенетил)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-9-(-2,6-дифторфенетил)-4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-9-(-2,5-дифторфенетил)-4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-9-(-2,3-дифторфенетил)-4-ізопропіл-2-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-2-етил-9-(2-рторфенетил)-4-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, Зо - (Н)-2-етил-9-(3-фторфенетил)-4-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - 2,2,А4-триметил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - 12-метил-8-фенетил-4-окса-8,12-діазадиспіро(2.1.5.3|)тридекан-13-ону, - 8-(3-амінофенетил)-12-етил-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13-ону, - М-ІЗ-(2-7112-етил-13-оксо-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-в-іл)іетил)феніл|ацетаміду, - ІЗ-(2--112-етил-13-оксо-4-окса-8,12-діазадиспіро(2.1.5.3)|)гридекан-8-іл)іетил)феніл|сечовини, - 4-(2-112-етил-13-оксо-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.З)гридекан-8-іл)етил)-М-метилбензаміду, - 12-етил-8-(2-гідроксифенетил)-4-окса-8,12-діазадиспіро|(2.1.5.3|)тридекан-13-ону, - 12-етил-8-(3-гідроксифенетил)-4-окса-8,12-трзадиспіро|2.1.5.3)|)гтридекан-13-ону, - гідрохлориду 12-етил-8-(4-гідроксифенетил)-4-окса-8,12-діазадиспіро(2.1.5.3)|)гридекан-13-ону, - 8-(2-(2-амінотіазол-4-іл)етил|-12-етил-4-окса-8,12-діазадиспіро(2.1.5.3|)тридекан-13-ону, - 2,2-діетил-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-З3-ону, - 4-циклопропіл-9-(2-фторфенетил)-2,2-диметил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - 8-(2,5-дифторфенетил)-12-ізопропіл-4-окса-8,12-діазадиспіро(2.1.5.3)гридекан-13-ону, - 8-(-2,3-дифторфенетил)-12-ізопропіл-4-окса-8,12-діазадиспіро(2.1.5.3)гридекан-13-ону, - 10-(2-фторфенетил)-14-метил-6б-окса-10,14-діазадиспіро|4.1.5.3|пентадекан-15-ону, - 10-(3-фторфенетил)-14-метил-6б-окса-10,14-діазадиспіро|4.1.5.3|пентадекан-15-ону, - (Н)-9-(-2,5-дифторфенетил)-4-етил-2-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - 8-(2,5-дифторфенетил)-12-етил-4-окса-8,12-діазадиспіро|(2.1.5.З|Ігридекан-13-ону, - 12-етил-8-(З3-фторфенетил)-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3|Ігридекан-13-ону, - 12-етил-8-(2-фторфенетил)-4-окса-8,12-діазадиспіро|2.1.5.3)гридекан-13-ону, - (Н)-9-(-2,3-дифторфенетил)-2,4-диметил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Щ)-2,4-діетил-9-(2-фторфенетил)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Щ)-2,4-діетил-9-(3-фторфенетил)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-2-етил-9-(3-фторфенетил)-4-ізопропіл-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - 4-етил-9-(3-фторфенетил)-2,2-диметил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - 4-етил-9-(2-фторфенетил)-2,2-диметил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-2-етил-9-(2-фторфенетил)-4-ізопропіл-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-9-(-2,5-дифторфенетил)-2,4-диметил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - 9-(3-фторфенетил)-4-ізопропіл-2,2-диметил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)|ундекан-3-ону, бо - 9-(2-фторфенетил)-4-ізопропіл-2,2-диметил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)|ундекан-3-ону,
- 9--2,3-дифторфенетил)-4-ізопропіл-2,2-диметил-1 -окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - 4-циклопропіл-9-(2,3-дифторфенетил)-2,2-диметил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - 4-циклопропіл-9-(2,5-дифторфенетил)-2,2-диметил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-9-(2,3-дифторфенетил)-4-етил-2-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - 9--2,5-дифторфенетил)-4-етил-2,2-диметил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - 9--2,3-дифторфенетил)-4-етил-2,2-диметил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - 9--2,5-дифторфенетил)-4-ізопропіл-2,2-диметил-1 -окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-4-циклопропіл-9-(2,3-дифторфенетил)-2-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-4-циклопропіл-9-(2,5-дифторфенетил)-2-метил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (Н)-4-метил-9-фенетил-2-(проп-2-ін-1-іл)-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону, - (8)-2-(2-гідроксіетил)-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону або - (В)-2-бензил-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-ону; або її відповідна сіль.
9. Спосіб одержання сполуки загальної формули (1): е в що т т ; (І) де Ви, В», Вз і Аз визначені у попередніх пунктах; який включає стадії: (а) введення у реакцію сполуки формули М іа зі сполукою формули МІ
Ку. ж" ее Ж о цк ; (МІ) де МУ і І С; являють собою відхідні групи, Вз і Вз визначені у попередніх пунктах; з одержанням сполуки формули МІЇ:
хе и РАІ КО АН Ше меш Га І м х м ЯК -к па і ч к М н б т гід во 15 щ А Ще: ; (МІ!) і (5) здійснення циклізації одержаної сполуки у придатному розчиннику у присутності сильної основи і за температури, яка знаходиться у діапазоні від -78 "С до температури флегми.
10. Спосіб одержання сполуки загальної формули (1): тм С З Зк СУ ше дух я бе щ Ше: Я Вк " Ме Му . в. (У. . де 4 дорівнює 1, 2, З або 4, і В; і В» визначені у попередніх пунктах; який включає стадії: (а) введення у реакцію сполуки формули М ц : Ше их т йо шк Ї : у я ди ух, Н і зе - й ве пд | що зі сполукою формули ХХ р м. я і ще ЕЕ М м бе Ї | де ; (ХХ) де М/ і 1 Сх являють собою відхідні групи, д визначений у попередніх пунктах; з одержанням сполуки формули ХХІ:
Б т Б; я Е и оо я он : х ше ка Й В ше ще Кельн КУ Н хх б у то Ї і з ,(ХХІ) де М/ і 1 Сх являють собою відхідні групи, д визначений у попередніх пунктах; (є) здійснення циклізації одержаної сполуки у придатному розчиннику у присутності сильної основи і за температури, яка знаходиться у діапазоні від -78 "С до температури флегми; що приводить до сполуки формули ХХІЇ: М ї ї о ее - Су : яю, вот бот і ; М в М. щ т в чи ще й ке ; (ХХІЇ) () та обробки сильною основою, такою як діїзопропіламід літію або трет-бутоксид калію, в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, за придатної температури, переважно при охолодженні.
11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, допоміжний засіб або середовище-носій.
12. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 для застосування як лікарського препарату.
13. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 для застосування як лікарського препарату для лікування болю, особливо болю від середнього до сильного, вісцерального болю, хронічного болю, болю при раку, мігрені, болю при запаленні, гострого болю або нейропатичного болю, алодинії або гіпералгезії.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14382209 | 2014-06-02 | ||
| PCT/EP2015/001115 WO2015185209A1 (en) | 2014-06-02 | 2015-06-02 | Alkyl derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA124049C2 true UA124049C2 (uk) | 2021-07-14 |
Family
ID=50972618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201613478A UA124049C2 (uk) | 2014-06-02 | 2015-06-02 | Алкільні похідні 1-окса-4,9-діазаспіроундеканових сполук, які характеризуються мультимодальною активністю, що спрямована проти болю |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10246465B2 (uk) |
| EP (1) | EP3149006B1 (uk) |
| JP (1) | JP6611736B2 (uk) |
| KR (1) | KR102468874B1 (uk) |
| CN (1) | CN106414457B (uk) |
| AR (1) | AR100715A1 (uk) |
| AU (1) | AU2015271248B2 (uk) |
| BR (1) | BR112016027825B1 (uk) |
| CA (1) | CA2949573C (uk) |
| IL (1) | IL249016B (uk) |
| MX (1) | MX2016015760A (uk) |
| MY (1) | MY177365A (uk) |
| NZ (1) | NZ726476A (uk) |
| PH (1) | PH12016502307A1 (uk) |
| RU (1) | RU2720406C2 (uk) |
| SG (2) | SG10201810660QA (uk) |
| TN (1) | TN2016000509A1 (uk) |
| TW (1) | TWI685497B (uk) |
| UA (1) | UA124049C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015185209A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201608079B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201615643A (zh) | 2014-06-02 | 2016-05-01 | 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 | 具有多重模式抗疼痛活性之１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物 |
| CN108137617B (zh) * | 2015-10-23 | 2021-07-02 | 埃斯蒂文制药股份有限公司 | 具有抗疼痛活性的氧杂-氮杂螺环化合物 |
| LT3365346T (lt) | 2015-10-23 | 2020-04-10 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | Oksa-diazaspiro junginiai, pasižymintys aktyvumu prieš skausmą |
| CN108349999A (zh) | 2015-11-16 | 2018-07-31 | 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 | 用于治疗药物滥用和成瘾的氧杂二氮杂螺环化合物 |
| WO2017198339A1 (en) | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Tetrahydropyran and thiopyran derivatives having multimodal activity against pain |
| AR113770A1 (es) * | 2017-10-17 | 2020-06-10 | Esteve Pharmaceuticals Sa | Sales de (r)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ona |
| WO2019158634A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | Deuterated derivatives of 9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one |
| TW202003526A (zh) * | 2018-03-23 | 2020-01-16 | 西班牙商艾斯提夫製藥股份有限公司 | 具抗痛之多模活性之胺基丙氧基苯基及苯甲基1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷衍生物 |
| WO2020157026A1 (en) * | 2019-01-28 | 2020-08-06 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | Hydroxylated derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain |
| WO2021018824A1 (en) | 2019-07-31 | 2021-02-04 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | Use of (r)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one for the treatment of nociceptive pain, neuropathic pain, osteoarthritis pain and cancer pain, while having reduced side effects compared to opioids |
| WO2024105225A1 (en) | 2022-11-18 | 2024-05-23 | Universitat De Barcelona | Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2133610B1 (uk) * | 1971-04-15 | 1975-10-31 | Sumitomo Chemical Co | |
| US4332804A (en) * | 1981-03-23 | 1982-06-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-[2-(3-Indolyl)ethyl]-1oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones |
| US4353900A (en) * | 1981-10-19 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(Arylalkyl or aroylalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro(5.5)undecan-3-ones |
| US6114541A (en) | 1997-03-10 | 2000-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for the preparation of α-Bromo-Lactam derivatives |
| JP4847437B2 (ja) * | 2004-03-03 | 2011-12-28 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | アルカロイド製剤 |
| DE102005030061A1 (de) | 2005-06-27 | 2006-12-28 | Behr Gmbh & Co. Kg | Klimagerät |
| DE102005030051A1 (de) | 2005-06-27 | 2006-12-28 | Grünenthal GmbH | Substituierte 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4,5]-decan-2-on-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| ES2407115T3 (es) | 2005-11-18 | 2013-06-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo |
| CA2679530C (en) | 2007-03-01 | 2012-09-25 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Benzimidazole compound and pharmaceutical use thereof |
| EP1982714A1 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-22 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Pyrano-pyrazole-amines |
| EP2020414A1 (en) | 2007-06-20 | 2009-02-04 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | spiro[piperidine-4,4'-thieno[3,2-c]pyran] derivatives and related compounds as inhibitors of the sigma receptor for the treatment of psychosis |
| US20110190280A1 (en) | 2007-08-29 | 2011-08-04 | George Adjabeng | Thiazole And Oxazole Kinase Inhibitors |
| PL2242759T3 (pl) * | 2008-02-06 | 2013-06-28 | Astrazeneca Ab | Związki |
| MX347982B (es) * | 2011-03-14 | 2017-05-22 | Vertex Pharma | Morfolina-piperidina espirociclica-amidas como moduladores de canales ionicos. |
| GB201107985D0 (en) | 2011-05-13 | 2011-06-29 | Astrazeneca Ab | Process |
| US9751881B2 (en) | 2013-07-31 | 2017-09-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| TW201615642A (zh) | 2014-06-02 | 2016-05-01 | 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 | 具有多重模式抗疼痛活性的１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之醯胺衍生物 |
| TW201615643A (zh) | 2014-06-02 | 2016-05-01 | 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 | 具有多重模式抗疼痛活性之１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物 |
-
2015
- 2015-06-01 TW TW104117583A patent/TWI685497B/zh active
- 2015-06-02 CN CN201580029239.4A patent/CN106414457B/zh active Active
- 2015-06-02 AR ARP150101746A patent/AR100715A1/es active IP Right Grant
- 2015-06-02 EP EP15725236.2A patent/EP3149006B1/en active Active
- 2015-06-02 MY MYPI2016704255A patent/MY177365A/en unknown
- 2015-06-02 SG SG10201810660QA patent/SG10201810660QA/en unknown
- 2015-06-02 NZ NZ726476A patent/NZ726476A/en unknown
- 2015-06-02 US US15/315,486 patent/US10246465B2/en active Active
- 2015-06-02 AU AU2015271248A patent/AU2015271248B2/en active Active
- 2015-06-02 MX MX2016015760A patent/MX2016015760A/es unknown
- 2015-06-02 TN TN2016000509A patent/TN2016000509A1/en unknown
- 2015-06-02 JP JP2016570805A patent/JP6611736B2/ja active Active
- 2015-06-02 UA UAA201613478A patent/UA124049C2/uk unknown
- 2015-06-02 BR BR112016027825-9A patent/BR112016027825B1/pt active IP Right Grant
- 2015-06-02 SG SG11201609632UA patent/SG11201609632UA/en unknown
- 2015-06-02 WO PCT/EP2015/001115 patent/WO2015185209A1/en active Application Filing
- 2015-06-02 CA CA2949573A patent/CA2949573C/en active Active
- 2015-06-02 KR KR1020167036612A patent/KR102468874B1/ko active IP Right Grant
- 2015-06-02 RU RU2016150518A patent/RU2720406C2/ru active
-
2016
- 2016-11-16 IL IL249016A patent/IL249016B/en not_active IP Right Cessation
- 2016-11-18 PH PH12016502307A patent/PH12016502307A1/en unknown
- 2016-11-22 ZA ZA2016/08079A patent/ZA201608079B/en unknown
-
2019
- 2019-02-14 US US16/275,676 patent/US20190177337A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA124049C2 (uk) | Алкільні похідні 1-окса-4,9-діазаспіроундеканових сполук, які характеризуються мультимодальною активністю, що спрямована проти болю | |
| US10793553B2 (en) | TLR7/8 antagonists and uses thereof | |
| CZ302340B6 (cs) | Piperazinové slouceniny jako tachykininoví antagonisté | |
| US11325889B2 (en) | Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith | |
| US9000182B2 (en) | 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors | |
| JP2017516817A (ja) | 疼痛に対する多様な活性を有する１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカン化合物のアミド誘導体 | |
| US20220002314A1 (en) | Piperazinyl and piperidinyl quinazolin-4(3h)-one derivatives having activity against pain | |
| US10689398B2 (en) | OXA-Diazaspiro compounds having activity against pain | |
| US10421750B2 (en) | Substituted morpholine derivatives having activity against pain | |
| EP3548491A1 (en) | Meta substituted phenylpyrazolo- and phenylpyrrolo- pyridazine derivatives having multimodal activity against pain | |
| EP3548490A1 (en) | 2-phenyl-2h-pyrazolo[3,4-d]pyridazine derivatives having activity against pain | |
| WO2020120606A1 (en) | New pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives for treating pain and pain related conditions | |
| US10508114B2 (en) | Spiro-isoquinoline-4,4′-piperidine compounds having multimodal activity against pain | |
| US20180237415A1 (en) | Amide derivatives having multimodal activity against pain | |
| EP3753932A1 (en) | Substituted bicyclic derivatives having multimodal activity against pain | |
| EP3365345B1 (en) | Oxa-azaspiro compounds having activity against pain | |
| RU2779618C2 (ru) | Оксадиазаспиросоединения для лечения злоупотребления наркотическими средствами и зависимости от них | |
| EP3858810A1 (en) | Dialkylaminoarylcycloalkylamide derivatives having multimodal activity against pain | |
| US20200062767A1 (en) | Substituted pyrrolidinyl and piperidinyl pyrazolopyridazine derivatives having multimodal activity against pain | |
| WO2018153545A1 (en) | Piperidine methanone derivatives having multimodal activity against pain | |
| WO2019149919A1 (en) | Aminopropoxypiperidinylamido derivatives having multimodal activity against pain | |
| WO2018153546A1 (en) | Tetrahydropyran and tetrahydrothiopyran methanone derivatives having multimodal activity against pain | |
| JP2018531267A6 (ja) | 疼痛に対して活性を有するオキサ−アザスピロ化合物 | |
| US20200010457A1 (en) | Tetrahydropyran and tetrahydrothiopyran amide derivatives having multimodal activity against pain |