CN108349999A

CN108349999A - 用于治疗药物滥用和成瘾的氧杂二氮杂螺环化合物

Info

Publication number: CN108349999A
Application number: CN201680066748.9A
Authority: CN
Inventors: 玛丽娜·维尔吉利-贝尔纳多; 卡门·阿尔曼萨-罗萨莱斯; 卡洛斯·阿莱格雷特-莫利纳
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2015-11-16
Filing date: 2016-11-15
Publication date: 2018-07-31
Also published as: KR20180080327A; EP3377500B1; WO2017084752A1; JP6884974B2; IL259035B; AR106697A1; BR112018009279A8; SG11201803153RA; RU2018120748A; AU2016356488B2; US20210115062A1; BR112018009279A2; AU2016356488A1; PT3377500T; UA123775C2; LT3377500T; MX2018005439A; US11649248B2; RS63734B1; US10927128B2

Abstract

本发明涉及具有针对西格玛(σ)受体的药理学活性的化合物，并且更具体地涉及具有这种药理学活性的氧杂二氮杂螺环化合物，涉及这种化合物的制备方法，涉及包含它们的药物组合物，并且涉及它们在治疗中的用途，特别是针对药物滥用和成瘾。

Description

用于治疗药物滥用和成瘾的氧杂二氮杂螺环化合物

技术领域

本发明涉及对西格玛(sigma)受体(尤其是西格玛-1(σ₁)受体)具有亲和力的新的氧杂二氮杂螺环化合物，以及涉及其制备方法，涉及包含它们的组合物，并且涉及它们作为针对药物滥用和成瘾的药物的用途。

背景技术

近年来，通过对与靶标疾病相关的蛋白质和其他生物分子的结构的更好的理解已经大大地有助于寻找新的治疗剂。这些蛋白质的重要类别是西格玛(σ)受体，即中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，其可能与鸦片类物质的焦虑、致幻和心脏兴奋作用相关。通过对σ受体的生物学和功能的研究，已经证明σ受体配体可用于治疗精神病和运动障碍，如紧张不全和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿舞蹈症(Huntington's chorea)或妥瑞氏症相关的运动障碍，以及帕金森氏病(Walker,J.M.et al，药理学评论(Pharmacological Reviews)，1990,42,355)。已经报导，已知的σ受体配体林卡唑(rimcazole)在临床上显示了在精神病治疗中的作用(Snyder,S.H.,Largent,B.L.神经精神病学杂志(J.Neuropsychiatry)1989,1,7)。

西格玛受体具有至少两个亚型，西格玛-1(σ₁)位点和西格玛-2(σ₂)位点。

σ₁受体是在许多成年哺乳动物组织(例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾、肝、肾、胃肠道)以及在其最早期的胚胎发育中表现的非鸦片类型受体，并且显然涉及大量生理功能。已经描述了其对各种药物的高亲和力，如(+)SKF-10047、(+)-镇痛新、氟哌醇和林卡唑等，它们是已知的具有镇痛、抗焦虑、抗抑郁、抗遗忘、抗精神病和神经保护活性的配体。

σ₂受体也在许多成年哺乳动物组织(例如神经系统、免疫系统、内分泌系统、肝、肾)中表现。σ₂受体可以是在调节细胞增殖或细胞发育中起重要作用的新的细胞凋亡途径中的组分。这个途径似乎由连接到细胞内膜、位于储存钙的细胞器如内质网和线粒体中的σ₂受体组成，这些σ₂受体也具有从这些细胞器释放钙的能力。钙信号可以用于正常细胞的信号传导途径和/或诱导细胞凋亡。

内源性σ配体是未知的，虽然孕酮已被认为是其中之一。可能的σ位点介导的药物作用包括调节谷胺酸受体功能、神经递质反应、神经保护、行为和认知(Quirion,R.et al.药理科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)，1992,13:85-86)。大多数研究已经暗示σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜组件。报导为选择性σ配体的药物已被评价为抗精神病药(Hanner,M.et al.美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)，1996,93:8072-8077)。存在于CNS、免疫和内分泌系统中的σ受体已经提示其可以充当三个系统之间的连接的可能性。

考虑到σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，已经进行了大量的努力来发现选择性配体。因此，现有技术公开了不同的σ受体配体。

例如，国际专利申请WO2007/098961描述了具有针对σ受体的药理活性的4,5,6,7四氢苯并[b]噻吩衍生物。

EP 1847542也公开了螺环[苯并吡喃]或螺环[苯并呋喃]衍生物，以及具有针对σ受体的药理活性的吡唑衍生物(EP 1634873)。

WO2009/071657公开了一些三环三唑化合物，尽管在结构上不同于具有针对σ受体的活性的本发明的化合物。

此外，σ₁受体已经成为用于开发旨在治疗各种滥用药物的影响的新疗法的有希望的靶标(Robson et al.，现代药物设计(Curr Pharm Des)2012；18(7):902-19)。已知σ₁受体在涉及成瘾过程的脑区域，例如海马体、纹状体核、依核和杏仁核中表现(Alonso etal.，神经科学(Neuroscience)2000；97(1):155-70)。它也在器官如心脏(Ela et al.，药理学和实验治疗学杂志(J Pharmacol Exp Ther)1994；269:1300-9)、肝脏(Samovilova和Vinogradov，欧洲药理学杂志(Eur J Pharmacol)1992；225:69-74)或肠胃系统(Roman etal.，肠胃病学(Gastroenterology)1989；97:76-82)、涉及滥用物质的一些副作用和许多毒性的器官中表现。药物如可卡因(Matsumoto et al.，神经药理学(Neuropharmacology)2001；41:878-86,2007)、甲基苯丙胺(Nguyen et al.，神经药理学(Neuropharmacology)，2005；49:638-45)或苯环己哌啶(Morris et al.，药理学新观点(Curr Opin Pharmacol)2005；5:101-6)直接与σ₁受体相互作用，其涉及这些物质的一些作用。然而，σ₁受体也可以调节其他药物的作用，即使它们对σ₁受体没有亲和力。这是鸦片类物质如吗啡(Chen et al.，药物与酒精依赖(Drug Alcohol Depend)2011；117:164-9)、乙醇(Blasio et al.，大脑行为研究(Behav Brain Res)2015；287:315-22)或尼古丁(Horan et al.，欧洲药理学杂志(Eur J Pharmacol)2001；426:R1-2)的情况。

已知σ₁受体的调节在位置调控测试中评价的啮齿动物中阻断可卡因(Romieu etal.，神经报告(Neuroreport)2000；11:2885-8)、乙醇(Maurice et al.，药理生物化学与行为(Pharmacol Biochem Behav)2003；74:869-76)或尼古丁(Horan et al.，欧洲药理学杂志(Eur J Pharmacol)2001；426:R1-2)的强化效应方面是有效的，并且还可以减弱可卡因(Martin-Fardon et al.，神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)2007年9月；32(9):1967-73)或乙醇(Martin-Fardon et al.，神经报告(Neuroreport)，2012年10月3日；23(14):809-13)自身给药反应的恢复。它还抑制对可卡因(McCracken et al.，欧洲药理学杂志(Eur J Pharmacol)1999；370(3):225-32)或甲基苯丙胺(Okuyama et al.，生命科学(Life Sci)1993；53(18):PL285-90)诱导的自发活动的刺激作用。

σ₁受体配体施加所观察到的效应的精确机制尚未完全阐明。众所周知，σ₁受体调节神经递质系统(如多巴胺能的、血清素启动的和谷胺酸能的系统)，以及离子信道、信号通路和某些基因表现的活性，所有这些过程都涉及滥用药物的作用(Matsumoto，临床药理学专家评论(Expert Rev Clin Pharmacol)2009年7月；2(4):351-8)。

药物成瘾是在多个层面上影响社会的世界上最严重的健康问题之一。药物滥用引起大量的医疗、经济和社会健康费用。在一些情况下，目前的药物治疗的无效性或甚至缺乏治疗，进一步加剧了该问题。所有一起支持对更深入地了解滥用药物和成瘾机制的神经生物学效应的需求，以便发现新的治疗靶标，用于开发替代性治疗。

另外，仍然需要找到具有对σ受体的药理活性的化合物，该化合物是有效的、选择性的和/或具有良好的“可药性(drugability)”性质，即与给予、分布、代谢和排泄相关的良好药物性质。

令人惊讶的是，已经观察到具有通式(I)的新的氧杂二氮杂螺环化合物显示对σ₁受体的范围从良好到优异的亲和力。因此，这些化合物特别适合作为用于预防和/或治疗与σ受体相关的失调或疾病(尤其是针对药物滥用和成瘾)的药物中的药理学活性剂。

发明内容

本发明公开了对σ受体具有高亲和力并在生理介质中具有高溶解度的新化合物，其可用于治疗σ相关的失调或疾病，尤其是针对药物滥用和成瘾。

由于本发明旨在提供作为σ₁受体的配体的化合物或化学相关系列化合物，如果化合物具有以K_i表示的结合(优选地<1000nM，更优选地<500nM，甚至更优选地<100nM)，它是非常优选的实施方式。

本发明在主要方面涉及通式(I)的化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、Y、m、n和p是如下面在详细说明书中所定义的。

本发明的另外目的涉及制备通式(I)的化合物的方法。

本发明的另外目的涉及用于制备通式(I)的化合物的中间体化合物的用途。

包含式(I)的化合物的药物组合物也是本发明的目的。

最后，本发明目的是化合物作为药物并且尤其是用于治疗疼痛和疼痛相关的病症的用途。

具体实施方式

本发明公开了对σ受体具有亲和力并在生理介质中具有高溶解度的新化合物，其可用于治疗σ相关的失调或疾病。

由于本发明旨在提供作为σ₁受体的配体的化合物或化学相关系列化合物，如果化合物具有以Ki表示的结合(优选地<1000nM，更优选地<500nM，甚至更优选地<100nM)，它是非常优选的实施方式。

有利地，根据本发明的化合物将另外显示一个或多个以下功能：σ₁受体拮抗作用。然而，必须注意的是，功能“拮抗作用”和“激动作用”也在其作用方面被细分为亚功能，如部分激动或反向激动。因此，化合物的功能应当被认为在相对广泛的频宽内。

拮抗剂阻断或抑制激动剂介导的反应。已知的亚功能是中性拮抗剂或反向激动剂。

激动剂使受体的活性增加超过其基础水平。已知的亚功能是完全激动剂或部分激动剂。

本发明在主要方面涉及通式(I)的化合物。

在具体的方面，本发明涉及通式(I)的化合物：

其中

p是0或1或2；优选地，p是0或1；

m是1、2或3；

n是0、1或2；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-或-O-；

其中R_x选自卤素、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的C_2-6炔基、和-OR₈；

R_x’选自氢，卤素或者取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基和取代或未取代的C_2-6炔基；

R₈选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基和取代或未取代的C_2-6炔基；

R₁选自取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的C_2-6炔基和取代或未取代的环烷基；

其中R₁中的所述环烷基如果被取代，那么被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₁、-OR₁₁、-NO₂、-NR₁₁R_11”’、NR₁₁C(O)R_11’、-NR₁₁S(O)₂R_11’、-S(O)₂NR₁₁R_11’、-NR₁₁C(O)NR_11’R_11”、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、S(O)₂R₁₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₁、-C(O)NR₁₁R_11’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₁S(O)₂NR_11’R_11”和C(CH₃)₂OR₁₁；

此外，R₁中的环烷基如果被取代，也可以被或＝O取代；

其中R₁中的烷基、烯基或炔基如果被取代，那么被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：-OR₁₁、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₁R_11”’；

其中R₁₁、R_11’和R_11”独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基和未取代的C_2-6炔基；

并且其中R_11”’选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基和-Boc；

R₂选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的C_2-6炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，

其中R₂中的所述环烷基、芳基或杂环基如果被取代，那么被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₂、-OR₁₂、-NO₂、-NR₁₂R_12”’、NR₁₂C(O)R_12’、-NR₁₂S(O)₂R_12’、-S(O)₂NR₁₂R_12’、-NR₁₂C(O)NR_12’R_12”、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、S(O)₂R₁₂、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₂R_12’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₂S(O)₂NR_12’R_12”和C(CH₃)₂OR₁₂；

此外，R₂中的环烷基或非芳香族杂环基如果被取代，那么还可以被或＝O取代；

其中R₂中的烷基、烯基或炔基如果被取代，那么被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₂、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₂R_12”’；

其中R₁₂、R_12’和R_12”独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基和未取代的C_2-6炔基；

并且其中R_12”’选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基和-Boc；

R₃和R_3’独立地选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基和取代或未取代的C_2-6炔基；

可替代地，R₃和R_3’与连接的C原子一起可以形成取代或未取代的环烷基；

R₄和R_4’独立地选自氢、取代或未取代的C_1-9烷基、取代或未取代的C_2-9烯基、取代或未取代的C_2-9炔基、-CHOR₉和-C(O)OR₉；

其中R₉选自氢、取代或未取代的C_1-9烷基、取代或未取代的C_2-9烯基和取代或未取代的C_2-9炔基；

R₅和R_5’独立地选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的C_2-6炔基、-CHOR₇和-C(O)OR₇；

其中R₇选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基和取代或未取代的C_2-6炔基；

可替代地，R₅和R_5’与连接的C原子一起可以形成取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的非芳香族杂环基；

R₆和R_6’独立地选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的C_2-6炔基、-OR₁₀、-CHOR₁₀和-C(O)OR₁₀；

其中R₁₀选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基和取代或未取代的C_2-6炔基；

可选地呈立体异构体、优选对映异构体或非对映异构体中的一种的形式，呈外消旋体的形式，或呈立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的至少两种以任何混合比的混合物的形式，或呈它的对应盐的形式，或呈它的对应溶剂化物的形式。

在具体的方面，本发明涉及通式(I)的化合物：

其中

p是0或1；

m是1、2或3；

n是0、1或2；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-或-O-；

R₂选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的C_2-6炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；

根据本发明的这些化合物可选地呈立体异构体、优选对映异构体或非对映异构体中的一种的形式，呈外消旋体的形式，或呈立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的至少两种以任何混合比的混合物的形式，或呈它的对应盐的形式，或呈它的对应溶剂化物的形式。

在另一个实施方式中，根据本发明的这些化合物可选地呈立体异构体、优选对映异构体或非对映异构体中的一种的形式，呈外消旋体的形式，或呈立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的至少两种以任何混合比的混合物的形式，或呈它的对应盐的形式。

在进一步的实施方式中，以下条件适用：

当Y是-C(O)-并且R₂是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基时，那么m是1，X是键，n是0并且R₃不是氢。

在进一步的实施方式中，以下条件适用：

当Y是-C(O)-并且R₂是取代或未取代的单环芳基或者取代或未取代的单环杂环基时，那么m是1，X是键，n是0并且R₃不是氢。

在进一步的实施方式中，以下条件适用：

当Y是-C(O)-并且R₂是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基时，那么m是1，X是键并且n是0。

在进一步的实施方式中，以下条件适用：

当Y是-C(O)-并且R₂是取代或未取代的单环芳基或者取代或未取代的单环杂环基时，那么m是1，X是键并且n是0。

在进一步的实施方式中，以下条件适用：

当Y是-C(O)-并且R₂是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基时，那么-[CR₅R_5’]_m-X-[CR₆R_6’]_n-既不是-CH₂CH₂-也不是-CH₂CH(OH)-，并且R₃不是氢。

为了清楚起见，关于-CH₂CH(OH)-，这将意味着当Y是-C(O)-并且R₂是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基时，那么-[CR₅R_5’]_m-X-[CR₆R_6’]_n-可以不是以朝向R₂的核心的螺环部分的“N”的方向读取的-CH₂CH(OH)-。

在进一步的实施方式中，进一步排除以下化合物：

在进一步的实施方式中，排除以下化合物：

在进一步的实施方式中，进一步排除以下两个化合物：

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物是通式(I’)的化合物

其中，R₁、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、X、Y、m和p是如在说明书中所定义的。

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物是通式(I^a’)的化合物

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物是通式(I^b’)的化合物

其中，R₁、R₂、R₄、R_4’、R₅、R_5’、X、Y、m和p是如在说明书中所定义的。

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物是通式(I^c’)的化合物

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物是通式(I²’)的化合物

其中R₁、R₂、R₄、R_4’、R₅、R_5’、X、Y、m和p是如在说明书中所定义的。

在进一步的实施方式中，通式(I)的化合物是通式(I^3’)的化合物

其中R₁、R₂、R₄、R_4’、R₅、R_5’、X、m和p是如在说明书中所定义的。

在进一步的实施方式中，通式(I)的化合物是通式(I^4’)的化合物

其中R₁、R₂、m和p是如在说明书中所定义的。

在进一步的实施方式中，通式(I)的化合物是通式(I^5’)的化合物

其中R₁、R₂、和m是如在说明书中所定义的。

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物是通式(I⁶’)的化合物

其中，R₁、R₂、R₃、R_3’、R₅、R_5’、X、Y、和m是如在说明书中所定义的。

为了清楚起见，还参考以下关于烷基等或芳基等的取代的定义中的以下陈述，“其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x、R_x’同时存在于式I中时，它们可以是相同的或不同的”。该陈述反映在以下起源于并落入通式(I)的通式(I^7’)中。

其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、X、Y和p是如在说明书中所定义的。另外，将m’(是0或1)、R_5”和R_5”’被加入。因此，如上所述，这个陈述反映在R_5”和R_5”’是或可以是与R₅和R_5’不同或相同，并且，相应地，为0或1的m’自然起源于m(在通式(I)至(I^6’)中是1或2)。

对于通式如通式(I)以及上述其他通式(I^’)至(I^6’)以及对于所有合成中间体，细节上作必要的修改将同样适用。

为了清楚起见，因为通式(I’)、(I^a’)、(I^b’)、(I^c’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I^5’)、(I⁶’)或(I⁷’)的化合物包括在通式(I)中，当这些基团存在于所提及的马库什(Markush)通式中时，在本说明书中描述的并且涉及通式(I)的化合物的所有基团和定义也适用于通式(I’)、(I^a’)、(I^b’)、(I^c’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I⁵’)或(I⁶’)以及(I^7’)的化合物，以及所有合成的中间体。

为了清楚起见，马库什通式(I)

等同于

其中仅-C(R₄R_4’)-、-C(R₅R_5’)-和-C(R₆R_6’)-被包括在括号中并且p、m和n分别意指-C(R₄R_4’)-、-C(R₅R_5’)-和-C(R₆R_6’)-重复的次数。这同样将适用于马库什通式(I’)、(I^a’)、(I^b’)、(I^c’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I^5’)或(I^6’)以及所有合成中间体。

因此，通式(I’)也可以表示为通式(IZ’)等：

另外，并且为了清楚起见，应当进一步理解的是如果p、m或n是0，那么R₁、X或R₂自然地仍然存在于马库什通式(I’)、(I^a’)、(I^b’)、(I^c’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I^5’)或(I^6’)以及所有合成中间体中。

在本发明的上下文中，烷基被理解为意指饱和的、直链的或支链的烃，其可以是未取代的或被取代一次或几次。它涵盖例如-CH₃和-CH₂-CH₃。在这些基团中，C_1-2-烷基代表C1-或C2-烷基，C_1-3-烷基代表C1-、C2-或C3-烷基，C_1-4-烷基代表C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C_1-5-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、或C5-烷基，C_1-6-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C_1-7-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C_1-8-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C_1-10-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，并且C_1-18-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。烷基基团优选地是甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，如果被取代，还是CHF₂、CF₃或CH₂OH等。优选地，烷基在本发明的上下文中被理解为C_1-8烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基；优选地是C_1-6烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基；更优选地是C_1-4烷基如甲基、乙基、丙基或丁基。

烯基被理解为意指不饱和的、直链的或支链的烃，其可以是未取代的或被取代一次或几次。例如，它涵盖基团如-CH＝CH-CH₃。烯基基团优选地是乙烯基(次乙基(ethenyl))、烯丙基(2-丙烯基)。优选地，在本发明的上下文中，烯基是C_2-10-烯基或C_2-8-烯基如乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯、己烯、庚烯或辛烯；或是C_2-6-烯基如乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯、或己烯；或是C_2-4-烯基，如乙烯、丙烯、或丁烯。

炔基被理解为意指不饱和的、直链的或支链的烃，其可以是未取代的或被取代一次或几次。例如，它涵盖基团如-C＝C-CH₃(1-丙炔基)。优选地，在本发明的上下文中，炔基是C_2-10-炔基或C_2-8-炔基如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔、或辛炔；或是C_2-6-炔基如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、或己炔；或是C_2-4-炔基如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、或己炔。

关于烷基(也适用于烷基芳基、烷基杂环基或烷基环烷基)、烯基、炔基和O-烷基，除非另外定义，在本发明的上下文中术语取代的被理解为意指在碳原子上的至少一个氢基团被以下各项代替：卤素(F、Cl、Br、I)、-NR_cR_c”’、-SR_c、-S(O)R_c、-S(O)₂R_c、-OR_c、-C(O)OR_c、-CN、-C(O)NR_cR_c’、卤代烷基、卤代烷氧基或-OC_1-6烷基，R_c是由R₁₁、R₁₂、R₁₃表示(R_c’是由R_11’、R_12’、R₁₃ ^’表示；R_c”是由R_11”、R_12”、R₁₃ ^”表示；R_c”’是由R_11”’、R_12”’、R_13”’表示，R_c””是由R_11””、R_12””、R_13””表示)，其中R₁至R_14””以及R_x、R_x’和R_n是如说明书中所定义的，并且其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x、R_x’和R_n同时存在于式I中时，它们可以是相同的或不同的。

最优选地，关于烷基(也适用于烷基芳基、烷基杂环基或烷基环烷基)、烯基、炔基或O-烷基，在本发明的上下文中，取代的被理解为被取代的任何烷基(也适用于烷基芳基、烷基杂环基或烷基环烷基)、烯基、炔基或O-烷基被以下各项中的一个或多个取代：卤素(F、Cl、Br、I)、-OR_c、-CN、-NR_cR_c”’、卤代烷基、卤代烷氧基或-OC_1-6烷基，R_c是由R₁₁、R₁₂、R₁₃表示(R_c’是由R_11’、R_12’、R_13’表示；R_c”是由R_11”、R_12”、R_13”表示；R_c”’是由R_11”’、R_12”’、R_13”’表示；R_c””是由R_11””、R_12””、R_13””表示)，其中R₁至R_14””以及R_x、R_x’和R_n是如在说明书中所定义的，并且其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x、R_x’和R_n同时存在于式I中时，它们可以是相同的或不同的。

在相同分子上以及在相同碳原子上的多于一个的替代可以具有相同或不同的取代基。这包括例如在相同的C原子上(如在CF₃的情况下)或在相同分子的不同位置处(如在例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl₂的情况下)被替代的3个氢。

在本发明的上下文中，卤代烷基被理解为意指被卤素(选自F、Cl、Br、I)取代一次或几次的烷基。它涵盖例如-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂、-CCl₃、-CF₃和-CH₂-CHCl₂。优选地，在本发明的上下文中，卤代烷基被理解为卤素取代的C_1-4-烷基(代表卤素取代的C1-、C2-、C3-或C4-烷基)。因此，卤素取代的烷基基团优选的是甲基、乙基、丙基、和丁基。优选的实例包括-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂、和-CF₃。

在本发明的上下文中，卤代烷氧基被理解为意指被卤素(选自F、Cl、Br、I)取代一次或几次的-O-烷基。它涵盖例如-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂、-OCCl₃、-OCF₃和-OCH₂-CHCl₂。优选地，在本发明的上下文中，卤代烷基被理解为卤素-取代的-OC_1-4-烷基(代表卤素取代的C1-、C2-、C3-或C4-烷氧基)。因此，卤素取代的烷基基团优选的是O-甲基、O-乙基、O-丙基、和O-丁基。优选地，实例包括-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂、和-OCF₃。

在本发明的上下文中，环烷基被理解为意指饱和与不饱和(但不是芳香族)环烃(在环中没有杂原子)，其可以是未取代的或被取代一次或几次的。此外，C_3-4-环烷基代表C3-或C4-环烷基，C_3-5-环烷基代表C3-、C4-或C5-环烷基，C_3-6-环烷基代表C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C_3-7-环烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C_3-8-环烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C_4-5-环烷基代表C4-或C5-环烷基，C_4-6-环烷基代表C4-、C5-或C6-环烷基，C_4-7-环烷基代表C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C_5-6-环烷基代表C5-或C6-环烷基并且C_5-7-环烷基代表C5-、C6-或C7-环烷基。实例是环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基，以及还有金刚烷基。优选地，在本发明的上下文中，环烷基是C_3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；或是C_3-7环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；或是C_3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，尤其是环戊基或环己基。

芳基被理解为意指5至18元单环或多环体系，其具有至少一个芳香环，但即使在仅一个环中也没有杂原子。实例是苯基、萘基、荧蒽基(fluoranthenyl)、芴基、四氢萘基(tetralinyl)或茚满基(indanyl)、9H-芴基或蒽基基团，其可以是未取代的或取代一次或几次的。最优选地，在本发明的上下文中，芳基被理解为苯基、萘基或蒽基，优选地是苯基。

杂环基基团或基(以下也称为杂环基)被理解为意指5至18元单环或多环杂环体系，其中至少一个饱和或不饱和的环在环中含有一个或多个杂原子，这些杂原子来自下组，该组由以下各项组成：氮、氧和/或硫。杂环基团也可以被取代一次或几次。

实例包括非芳香族杂环基，如四氢吡喃、氧杂氮杂环庚烷(氧氮杂庚环，oxazepane)、吗啉、哌啶、吡咯烷，以及杂芳基如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、噻唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑和喹唑啉。

如在此所理解的，杂环基内的亚组包括杂芳基和非芳香族杂环基。

-杂芳基(等同于杂芳香族基团或芳香族杂环基)是一个或多个环的芳香族5至18元单环或多环杂环体系，其中至少一个芳香环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地为一个或两个环的芳香族5至18元单环或多环杂环体系，其中至少一个芳香环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子，更优选地选自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑、喹唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩和苯并咪唑；

-非芳香族杂环基是一个或多个环的5至18元单环或多环杂环体系，其中至少一个环-则该(或这些)环不是芳香族的-在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地为一个或两个环的5至18元单环或多环杂环体系，其中一个或全部两个环-则该一个或两个环不是芳香族的-在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子，更优选地选自氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、氧代吡咯烷、苯并二噁烷、氧杂环丁烷，尤其是苯并二噁烷、吗啉、四氢吡喃、哌啶、氧代吡咯烷、氧杂环丁烷和吡咯烷。

优选地，在本发明的上下文中，杂环基被定义为一个或多个饱和或不饱和环的5至18元单环或多环杂环体系，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子。优选地，其为一个或两个饱和或不饱和环的5至18元单环或多环杂环体系，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子。

杂环基的优选的实例包括氧杂环丁烷、氧杂氮杂环庚烷、吡咯烷、咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环(benzodioxolane)、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉，尤其是吡啶、吡嗪、吲唑、苯并二噁烷、噻唑、苯并噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、氧杂氮杂环庚烷、氧杂环丁烷和吡咯烷。

在本发明的上下文中，氧代吡咯烷被理解为意指吡咯烷-2-酮。

关于芳香族杂环基(杂芳基)、非芳香族杂环基、芳基和环烷基，当环体系同时落入上述环定义的两个或更多个内时，那么如果至少一个芳香族环含有杂原子，首先将环体系定义为芳香族杂环基(杂芳基)。如果芳香族环没有包含杂原子，那么如果至少一个非芳香族环含有杂原子，该环体系被定义为非芳香族杂环基。如果非芳香族环没有包含杂原子，那么如果它包含至少一个芳基环，该环体系被定义为芳基。如果不存在芳基，那么如果存在至少一个非芳香族环烃，该环体系被定义为环烷基。

在本发明的上下文中，烷基芳基被理解为意指通过C_1-6-烷基(参见上文)连接到另一个原子的芳基基团(参见上文)，其可以是支链或直链的，并且是未取代的或被取代一次或几次的。优选地，烷基芳基被理解为意指通过1至4(-CH₂-)基团连接至另一个原子的芳基基团(参见上文)。最优选地，烷基芳基是苄基(即-CH₂-苯基)。

在本发明的上下文中，烷基杂环基被理解为意指通过C_1-6-烷基(参见上文)连接到另一个原子的杂环基基团，其可以是支链或直链的，并且是未取代的或被取代一次或几次的。优选地，烷基杂环基被理解为意指通过1至4(-CH₂-)基团连接至另一个原子的杂环基基团(参见上文)。最优选地，烷基杂环基是-CH₂-吡啶。

在本发明的上下文中，烷基环烷基被理解为意指通过C_1-6-烷基(参见上文)连接到另一个原子的环烷基基团，其可以是支链或直链的，并且是未取代的或被取代一次或几次的。优选地，烷基环烷基被理解为意指通过1至4(-CH₂-)基团连接至另一个原子的环烷基基团(参见上文)。最优选地，烷基环烷基是-CH₂-环丙基。

优选地，芳基是单环芳基。更优选地，芳基是5、6或7元单环芳基。甚至更优选地，芳基是5或6元单环芳基。

优选地，杂芳基是单环杂芳基。更优选地，杂芳基是5、6或7元单环杂芳基。甚至更优选地，杂芳基是5或6元单环杂芳基。

优选地，非芳香族杂环基是单环非芳香族杂环基。更优选地，非芳香族杂环基是4、5、6或7元单环非芳香族杂环基。甚至更优选地，非芳香族杂环基是5或6元单环非芳香族杂环基。

优选地，环烷基是单环环烷基。更优选地，环烷基是3、4、5、6、7或8元单环环烷基。甚至更优选地，环烷基是3、4、5或6元单环环烷基。

关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)、或杂环基(包括烷基-杂环基)，除非另外定义，取代的被理解为意指芳基或烷基-芳基、环烷基或烷基-环烷基、杂环基或烷基-杂环基的环体系被以下各项中的一个或多个取代：卤素(F、Cl、Br、I)、-R_c、-OR_c、-CN、-NO₂、-NR_cR_c”’、-C(O)OR_c、NR_cC(O)R_c’、-C(O)NR_cR_c’、-NR_cS(O)₂R_c’、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR_cC(O)NR_c’R_c”、-S(O)₂NR_cR_c’、-NR_cS(O)₂NR_c’R_c”、卤代烷基、卤代烷氧基、-SR_c、-S(O)R_c、-S(O)₂R_c或C(CH₃)OR_c；NR_cR_c”’，其中R_c、R_c’、R_c”以及R_c”’独立地是H或饱和的或不饱和的、直链的或支链的、取代或未取代的C_1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、取代或未取代的C_1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、取代或未取代的-O-C_1-6-烷基(烷氧基)；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、取代或未取代的-S-C_1-6-烷基；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、取代或未取代的-C(O)-C_1-6-烷基-基团；饱和的或不饱和的、直链的或支链的、取代或未取代的-C(O)-O-C_1-6-烷基-基团；取代或未取代的芳基或烷基-芳基；取代或未取代的环烷基或烷基-环烷基；取代或未取代的杂环基或烷基-杂环基，R_c是R₁₁、R₁₂或R₁₄中的一个，(R_c’是R_11’、R_12’或R_14’中的一个；R_c”是R_11”、R_12”或R_14”中的一个；R_c”’是R_11”’、R_12”’或R_14”’中的一个；R_c””是R_11””、R_12””或R_14””中的一个)，其中R₁至R_14””以及R_x、R_x’和R_n是如在说明书中所定义的，并且其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x、R_x’和R_n同时存在于式I中时，它们可以是相同的或不同的。

最优选地，在本发明的上下文中，关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)、或杂环基(包括烷基-杂环基)，取代的被理解为被取代的任何芳基、环烷基和杂环基(也适用于烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基)是被以下各项中的一个或多个取代：卤素(F、Cl、Br、I)、-R_c、-OR_c、-CN、-NO₂、-NR_cR_c”’、NR_cC(O)R_c’、-NR_cS(O)₂R_c’、＝O、卤代烷基、卤代烷氧基、或C(CH₃)OR_c；未取代的或被OR_c或卤素(F、Cl、I、Br)中的一个或多个取代的-OC_1-4烷基、-CN、或未取代的或被OR_c或卤素(F、Cl、I、Br)中的一个或多个取代的-C_1-4烷基，R_c是R₁₁、R₁₂或R₁₄中的一个，(R_c’是R_11’、R_12’或R_14’中的一个；R_c”是R_11”、R_12”或R_14”中的一个；R_c”’是R_11”’、R_12”’或R_14”’中的一个；R_c””是R_11””、R_12””或R_14””中的一个)，其中R₁至R_14””以及R_x、R_x’和R_n是如在说明书中定义的，并且其中当不同的基团R₁至R_14””以及R_x、R_x’和R_n同时存在于式I中时，它们可以是相同的或不同的。

除了上面提到的取代，关于环烷基(包括烷基-环烷基)、或杂环基(包括烷基杂环基)即非芳香族杂环基(包括非芳香族烷基-杂环基)，除非另外定义，取代的也被理解为意指环烷基或烷基-环烷基的环体系的取代；具有或＝O的非芳香族杂环基或非芳香族烷基-杂环基的取代。

关于环烷基(包括烷基-环烷基)、或杂环基(包括烷基杂环基)即非芳香族杂环基(包括非芳香族烷基-杂环基)，除非另外定义，取代的也被理解为意指环烷基或烷基-环烷基的环体系的取代；具有(导致螺环结构)或具有＝O的非芳香族杂环基或非芳香族烷基-杂环基的取代。

环体系是由所连接的原子的至少一个环组成的体系，而且还包括所连接的原子的两个或更多个环接合的体系，其中“接合”意指各自的环共享一个(如螺环结构)、两个或更多个原子，这些原子是两个接合的环的一个或多个成员。

术语“离去基团”意指在键异裂中离开的带有一对电子的分子片段。离去基团可以是阴离子或中性分子。常见的阴离子离去基团是卤化物如Cl-、Br-和I-，以及磺酸酯，如甲苯磺酸酯(TsO-)或甲磺酸酯。

术语“盐”应理解为意指根据本发明使用的活性化合物的任何形式，其中其采取离子形式或带电荷，并与反离子(阳离子或阴离子)偶联或在溶液中。由此也可以理解为活性化合物与其他分子和离子的复合物，特别是经由离子相互作用的复合物。

在本发明的上下文中，术语“生理学上可接受的盐”意指如果适当地用于治疗(特别是如果在人和/或哺乳动物上使用或应用)，生理学上耐受的任何盐(大部分时间意味着不是有毒的，特别是不由反离子引起的)。

这些生理上可接受的盐可以用阳离子或碱形成，并且在本发明的上下文中被理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物-通常为(去质子化的)酸-作为阴离子与至少一种(优选无机的)阳离子的盐，该盐是生理上耐受的-特别是如果用于人和/或哺乳动物上的话。特别优选的碱金属和碱土金属的盐，以及具有NH₄的那些，但尤其是(单)钠或(二)钠、(单)钾或(二)钾、镁或钙盐。

生理上可接受的盐还可以用阴离子或酸形成，并且在本发明的上下文中被理解为意指根据本发明使用的至少一种化合物作为阳离子与至少一种阴离子的盐，该盐是生理上耐受的-特别是如果用于人和/或哺乳动物上的话。特别地，在本发明的上下文中，这应当理解为与生理上耐受的酸形成的盐，即特定活性化合物与生理上耐受的无机或有机酸形成的盐，特别是如果用于人和/或哺乳动物上的话。特定酸的生理上耐受的盐的实例是以下各项的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。

本发明的化合物可以以结晶形式或以游离化合物如游离碱或游离酸的形式存在。

作为根据本发明的化合物(如根据上文定义的通式I的化合物)的溶剂化物的任何化合物应理解为也包括在本发明的范围内。溶剂化作用的方法在本领域中通常是已知的。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物。根据本发明的术语“溶剂化物”应被理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中该化合物已经经由非共价结合附接到另一个分子(最可能是极性溶剂)。特别优选的实例包括水合物和醇化物，如甲醇化物或乙醇化物。

作为根据本发明的化合物(如根据上文定义的通式I的化合物)的前药的任何化合物应理解为也包括在本发明的范围内。术语“前药”以其最广泛的含义使用，并且涵盖在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。这样的衍生物容易被本领域技术人员想到，并且取决于分子中存在的官能团，包括但不限于本发明化合物的以下衍生物：酯、胺基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、胺基甲酸酯和酰胺。生产给定作用化合物的前药的众所周知的方法的实例是本领域技术人员已知的，并且可以发现于例如Krogsgaard-Larsen等人，“药物设计和发现教科书(Textbook of Drug design and Discovery)”Taylor&Francis(2002年4月)中。

作为根据本发明的化合物(如根据上文定义的通式I的化合物)的N-氧化物的任何化合物应理解为也包括在本发明的范围内。

除非另有说明，本发明的化合物还意指包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替代氢，或用¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代碳或用¹⁵N-富集的氮替代氮之外，具有本发明结构的化合物是在本发明的范围内。这尤其也将适用于上述条件，使得任何提到的氢或式中的任何“H”也将包括氘或氚。

式(I)的化合物及其盐或这些化合物的溶剂化物优选地处于药学上可接受的形式或基本上纯的形式。药学上可接受的形式尤其意指除了正常药物添加剂如稀释剂和载体之外具有药学上可接受的纯度水平，并且不包括在正常剂量水平下被认为有毒性的物质。药物物质的纯度水平优选地高于50％，更优选地高于70％，最优选地高于90％。在优选的实施方式中，是高于95％的式(I)的化合物或其盐。这也适用于其溶剂化物或前药。

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物

是如下化合物，其中

p是0或1；

m是1、2或3；

n是0、1或2；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-或-O-；

另外，R₁中的环烷基如果被取代，也可以被或＝O取代；

另外地，R₂中的环烷基或非芳香族杂环基如果被取代，那么也可以被或＝O取代；

除了R₁或R₂中所定义的那些之外，烷基、烯基或炔基如果被取代，那么被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：-OR₁₃、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₃R_13”’；

其中R₁₃选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、和未取代的C_2-6炔基；

R_13”’选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基和-Boc；

除了R₁或R₂中所定义的那些之外，芳基、杂环基或环烷基如果被取代，那么被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₄、-OR₁₄、-NO₂、-NR₁₄R_14”’、NR₁₄C(O)R_14’、-NR₁₄S(O)₂R_14’、-S(O)₂NR₁₄R_14’、-NR₁₄C(O)NR_14’R_14”、-SR₁₄、-S(O)R₁₄、S(O)₂R₁₄、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₄S(O)₂NR_14’R_14”和C(CH₃)₂OR₁₄；

另外，其中除了R₁或R₂中所定义的那些之外，环烷基或非芳香族杂环基如果被取代，也可以被或＝O取代；

其中R₁₄、R_14’和R_14”独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基、未取代的芳基、未取代的环烷基和未取代的杂环基；

并且其中R_14”’选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基和-Boc；

根据本发明的这些优选的化合物可选地呈立体异构体、优选对映异构体或非对映异构体中的一种的形式，呈外消旋体的形式，或呈立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的至少两种以任何混合比的混合物的形式，或呈它的对应盐的形式，或呈它的对应溶剂化物的形式。

在进一步的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物是如下化合物，其中

m是1、2或3；

n是0、1或2；

p是0或1；

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-或-O-；

在另一个优选的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物是如下化合物，其中

X是键；

X是-C(R_xR_x')-；

X是-O-；

X是-C(O)-；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

Y是-CH₂-；

Y是-C(O)-；

R₁选自取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基和取代或未取代的C_2-6炔基；

R₁是取代或未取代的C_1-6烷基；

R₁选自取代或未取代的C_1-6烷基和取代或未取代的环烷基；

R₂选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的C_2-6炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，

R₂选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，

R₂选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基，

R₃和R_3’独立地选自氢和取代或未取代的C_1-6烷基；

R₃和R_3’与连接的C原子一起形成取代或未取代的环烷基；

R₄和R_4’独立地选自氢、取代或未取代的C_1-9烷基、取代或未取代的C_2-9烯基和取代或未取代的C_2-9炔基；

R₄和R_4’独立地选自氢和取代或未取代的C_1-9烷基；

R₅和R_5’与连接的C原子一起形成取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的非芳香族杂环基；

R₅和R_5’与连接的C原子一起形成取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的非芳香族杂环基，m是1，X是键，n是0并且R₂是氢；

R₅和R_5’与连接的C原子一起形成取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的饱和的杂环基，m是1，X是键，n是0并且R₂是氢；

R₆和R_6’独立地选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基和取代或未取代的C_2-6炔基；

R₇选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基和取代或未取代的C_2-6炔基；

R₉选自氢、取代或未取代的C_1-9烷基、取代或未取代的C_2-9烯基和取代或未取代的C_2-9炔基；

R₁₀选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基和取代或未取代的C_2-6炔基；

R₁₁、R_11’和R_11”独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基和未取代的C_2-6炔基；

R_11”’选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基和-Boc；

R₁₂、R_12’和R_12”独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基和未取代的C_2-6炔基；

R_12”’选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基和-Boc；

R₁₃选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、和未取代的C_2-6炔基；

R₁₄、R_14’和R_14”独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基、未取代的芳基、未取代的环烷基和未取代的杂环基；

R_14”’选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基和-Boc；

R_x选自卤素、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的C_2-6炔基、和-OR₈；

p是0或1；

m是1、2或3；

n是0、1或2；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-或-O-；

其中

C_1-6烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；更优选地，C_1-6烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、异戊基或新戊基；

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

环烷基是C_3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选地是C_3-7环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选地来自C_3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选地，环烷基是环丙基；

和/或

其中

C_1-6烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；更优选地，C_1-6烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基或新戊基；

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基、或蒽；优选地是萘基或苯基；更优选地是苯基；

和/或

杂环基是一个或多个饱和或不饱和环的杂环体系，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地是一个或两个饱和或不饱和环的杂环体系，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子，更优选地选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉；更优选地是吡啶；

和/或

其中

C_1-6烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；优选地是甲基；

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

R₃和R_3’与连接的C原子一起可以形成取代或未取代的环烷基；

其中

环烷基是C_3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选地是C_3-7环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选地来自C_3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；更优选地，环烷基是环丙基；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

C_1-6烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

R₅和R_5’与连接的C原子一起可以形成取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的非芳香族杂环基；

其中

非芳香族杂环基是一个或多个饱和或不饱和环的杂环体系，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地是一个或两个饱和或不饱和环的非芳香族杂环体系，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子，更优选地选自哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉、氧代吡咯烷；优选地，非芳香族杂环基是四氢吡喃；

和/或

环烷基是C_3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选地是C_3-7环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选地来自C_3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；更优选地是环丁基、环戊基或环己基；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

C_1-6烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；优选地，C_1-6烷基是甲基；

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基和蒽；优选地是萘基或苯基；

和/或

杂环基是一个或多个饱和或不饱和环的杂环体系，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地是一个或两个饱和或不饱和环的杂环体系，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子，更优选地选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉；

和/或

环烷基是C_3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基；优选地是C_3-7环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基；更优选地来自C_3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

其中

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，化合物是如下化合物，其中在如在本发明的任何实施方式中定义的R₁中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₂中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

杂环基是一个或多个饱和或不饱和环的杂环体系，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地是一个或两个饱和或不饱和环的杂环体系，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子，更优选地选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、二氢吲哚、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉；优选地是吡啶；

和/或

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)的化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₃和R_3’中，

C_1-6烷基优选地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基和2-甲基丙基；更优选地是甲基；

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₄和R_4’中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₅和R_5’中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

非芳香族杂环基是一个或多个饱和或不饱和环的杂环体系，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子；优选地一个或两个饱和或不饱和环的非芳香族杂环体系，其中至少一个环在环中含有一个或多个选自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子，更优选地选自哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉、氧代吡咯烷；优选地，非芳香族杂环基是四氢吡喃；

和/或

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₆和R_6’中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₇中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₈中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₉中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₁₀中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₁₁、R_11’和R_11”中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R_11”’中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₁₂、R_12’和R_12”中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R_12”’中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₁₃和R_13”’中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R₁₄、R_14’和R_14”中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基和蒽；优选地是萘基或苯基；

和/或

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R_14”’中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R_x中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中在如本发明的任何实施方式中定义的R_x’中，

和/或

C_2-6-烯基优选地选自乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯和己烯；

和/或

C_2-6-炔基优选地选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔和己炔；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中

n是0、1或2；优选地，n是0；

m是1、2或3；优选地m是1或2；

p是0或1或2；

p是0或1；

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-或-O-；优选地，X是键或-O-；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

在本发明的进一步优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是如下化合物，其中

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-或-O-；优选地X是键或-O-和/或

m是1、2或3；优选地m是1或2；和/或

n是0、1或2；优选地n是0；和/或

p是0或1；优选地p是0；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是式(I’)的化合物

其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4‘、R₅、R_5‘、X、Y、m和p是如在上文中描述的或如在下文中描述的。

其中

p是0或1；

m是1、2或3；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-或-O-；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是式(I^a’)的化合物

其中

p是0或1；

m是1、2或3；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-或-O-；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是式(I^b’)的化合物

其中

p是0或1；

m是1、2或3；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-或-O-；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是式(I^c’)的化合物

其中

p是0或1；

m是1、2或3；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-或-O-；

在本发明的进一步优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是式(I^2’)的化合物，

其中R₁、R₂、R₄、R_4‘、R₅、R_5‘、X、Y、m和p是如在上文中描述的或如在下文中描述的。

其中

p是0或1；

m是1、2或3；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-或-O-；

在本发明的进一步优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是式(I^3’)的化合物，

其中

p是0或1；

m是1、2或3；

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-或-O-；

在本发明的进一步优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是式(I^4’)的化合物，

其中R₁、R₂、m和p是如在上文中描述的或如在下文中描述的。

其中

p是0或1；

m是1、2或3；

在本发明的进一步优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是式(I^5’)的化合物，

其中

m是1、2或3；

在本发明的另一个优选的实施方式中，根据通式(I)，该化合物是式(I⁶’)的化合物

其中

m是1、2或3；

Y是-CH₂-或-C(O)-；

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-或-O-；

在优选的实施方式中

R₁是选自以下各项的取代或未取代的基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、异戊基、新戊基和环丙基。

在优选的实施方式中

R₁是选自以下各项的未取代的基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、异戊基、新戊基和环丙基。

在优选的实施方式中

R₁是取代或未取代的环丙基，优选未取代的环丙基。

在优选的实施方式中

R₂是氢或选自以下各项的取代或未取代的基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基、环丙基、苯基和吡啶；更优选地是氢或选自以下各项的未取代的基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基、环丙基，或选自以下各项的取代或未取代的基团：苯基和吡啶。

在优选的实施方式中

R₃和R_3’与连接的C原子一起可以形成取代或未取代的环丙基：优选未取代的环丙基。

在优选的实施方式中

R₃是氢或者取代或未取代的甲基，优选地，R₃是氢或未取代的甲基。

在优选的实施方式中

R_3’是氢或者取代或未取代的甲基，优选地，R_3’是氢或未取代的甲基。

在优选的实施方式中

R_3’是氢而R₃是取代或未取代的甲基，优选地，R_3’是氢而R₃是未取代的甲基。

在优选的实施方式中

R₃是氢而R_3’是取代或未取代的甲基，优选地，R₃是氢而R_3’是未取代的甲基。

在优选的实施方式中

R₃和R_3’两者都是取代或未取代的甲基，优选地，R₃和R_3’两者都是未取代的甲基。

在优选的实施方式中

R₃和R_3’两者都是氢。

在优选的实施方式中

R₄是氢或者取代或未取代的甲基，优选地，R₄是氢或未取代的甲基。

在优选的实施方式中

R_4’是氢。

在优选的实施方式中

R_4’是氢而R₄是取代或未取代的甲基，优选地，R_4’是氢而R₄是未取代的甲基。

在优选的实施方式中

R₄和R_4’两者都是氢。

在优选的实施方式中

R₅和R_5’两者都是氢。

在优选的实施方式中

R₅和R_5’与连接的C原子一起形成选自环丁基、环戊基、环己基或四氢吡喃的取代或未取代的基团，优选地选自环丁基、环戊基、环己基或四氢吡喃的未取代的基团。

在优选的实施方式中

R₆和R_6’两者都是氢。

在优选的实施方式中

X是键。

在优选的实施方式中

X是-O-。

在优选的实施方式中

Y是-CH₂-；

在优选的实施方式中

Y是-C(O)-；

在另一个优选的实施方式中

n是0。

在另一个优选的实施方式中

n是1。

在另一个优选的实施方式中

n是2。

在另一个优选的实施方式中

m是1或2；

在另一个优选的实施方式中

p是0、1或2。

在另一个优选的实施方式中

p是0或1。

在另一个优选的实施方式中

p是0。

在具体的实施方式中

卤素是氟或氯。

在优选进一步的实施方式中，通式(I)的化合物选自

在根据本发明的通式(I)的化合物的优选的实施方式中，

另外，R₁中的环烷基如果被取代，也可以被或＝O取代；

在本发明的通式(I)的化合物的另一个实施方式中，

其中R_2’中的所述环烷基、芳基或杂环基如果被取代，那么被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₂、-OR₁₂、-NO₂、-NR₁₂R_12”’、NR₁₂C(O)R_12’、-NR₁₂S(O)₂R_12’、-S(O)₂NR₁₂R_12’、-NR₁₂C(O)NR_12’R_12”、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、S(O)₂R₁₂、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₂R_12’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₂S(O)₂NR_12’R_12”和C(CH₃)₂OR₁₂；

另外，R₂中的环烷基或非芳香族杂环基如果被取代，也可以被或＝O取代；

在本发明的通式(I)的化合物的另一个实施方式中，

除了在R₁或R₂中所定义的那些之外，烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：-OR₁₃、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₃R_13”’；

在本发明的通式(I)的化合物的另一个实施方式中，

除了在R₁或R₂中所定义的那些之外，芳基、杂环基或环烷基，如果被取代，是被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₄、-OR₁₄、-NO₂、-NR₁₄R_14”’、NR₁₄C(O)R_14’、-NR₁₄S(O)₂R_14’、-S(O)₂NR₁₄R_14’、-NR₁₄C(O)NR_14’R_14”、-SR₁₄、-S(O)R₁₄、S(O)₂R₁₄、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₄S(O)₂NR_14’R_14”和C(CH₃)₂OR₁₄；

另外，其中除了在R₁或R₂中所定义的那些之外，环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以被或＝O取代；

其中R₁₄、R_14’和R_14”是独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基、未取代的芳基、未取代的环烷基和未取代的杂环基；

在根据本发明的通式(I)的化合物的优选的实施方式中并且关于本发明的任何实施方式的R₁，

R₁中的环烷基，如果被取代，是被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₁、-OR₁₁、-NO₂、-NR₁₁R_11”’、NR₁₁C(O)R_11’、-NR₁₁S(O)₂R_11’、-S(O)₂NR₁₁R_11’、-NR₁₁C(O)NR_11’R_11”、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、S(O)₂R₁₁、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₁、-C(O)NR₁₁R_11’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₁S(O)₂NR_11’R_11”和C(CH₃)₂OR₁₁；

在R₁中的环烷基，如果被取代，也可以被或＝O取代；

在R₁中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：-OR₁₁、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₁R_11”’；

在根据本发明的通式(I)的化合物的优选的实施方式中并且关于本发明的任何实施方式的R₂，

R₂中的环烷基、芳基或杂环基，如果被取代，是被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₂、-OR₁₂、-NO₂、-NR₁₂R_12”’、NR₁₂C(O)R_12’、-NR₁₂S(O)₂R_12’、-S(O)₂NR₁₂R_12’、-NR₁₂C(O)NR_12’R_12”、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、S(O)₂R₁₂、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₂R_12’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₂S(O)₂NR_12’R_12”和C(CH₃)₂OR₁₂；

根据本发明的通式(I)的化合物的优选的实施方式中并且关于本发明的任何实施方式的R₂，

R₂中的环烷基或非芳香族杂环基，如果被取代，也可以被或＝O取代；

R₂中的烷基、烯基或炔基，如果被取代，是被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：-OR₁₂、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基和-NR₁₂R_12”’；

在根据本发明的通式(I)的化合物的优选的实施方式中并且关于除了在本发明的任何实施方式的R₁或R₂中定义的那些之外的烷基，

在根据本发明的通式(I)的化合物的优选的实施方式中并且关于除了在本发明的任何实施方式的R₁或R₂中定义的那些之外的环烷基、芳基或杂环基，

环烷基或非芳香族杂环基，除了在R₁或R₂中定义的那些，如果被取代，也可以被或＝O取代；

在根据本发明的通式(I)的化合物的实施方式中，

卤素是氟、氯、碘或溴，优选氟或氯；更优选氟；

在根据本发明的通式(I)的化合物的实施方式中，

卤代烷基是-CF₃；

在根据本发明的通式(I)的化合物的另一个实施方式中，

卤代烷氧基是-OCF₃；

由于本发明旨在提供用作σ₁受体的配体的化合物或化学相关系列的化合物，非常优选的实施方式是其中选择用作σ₁受体的配体的化合物和尤其是具有表示为K_i的结合的化合物，该K_i优选地<1000n M，更优选地<500nM，甚至更优选地<100nM。

在以下内容中，使用了短语“本发明的化合物”。这将被理解为如上所述的根据本发明的根据通式(I)、(I’)、(I^a’)、(I^b’)、(I^c’)、(I²’)、(I³’)、(I⁴’)、(I⁵’)、(I⁶’)或(I⁷’)的任何化合物。

由上述式(I)表示的本发明的这些化合物可以包括对映异构体(取决于手性中心的存在)或同分异构物(取决于多重键(例如，Z、E)的存在)。单一的同分异构物、对映异构体或非对映异构体及其混合物落入本发明范围内。

总之，这些方法描述于以下实验部分。这些起始材料是可商购的或可以通过常规方法来制备。

本发明的优选的方面也是用于生产根据式(I)的化合物的方法。

本发明的优选的方面是用于生产根据式(I)的化合物的方法，

并且其中按照方案1至4，R₁、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、m、n、p、X和Y是如在说明书中所定义的。

在下面描述的所有方法及用途中，R₁、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、m、n、p、X和Y的值是如在说明书中定义的(除非另外说明)，LG代表离去基团，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，条件是当Y＝CO时它只能是氯或溴，V代表醛或另一个离去基团(如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)并且P’代表合适的保护基团(优选4-甲氧基苄基或苄基)。

本发明的优选实施方式是用于制备通式(I)的化合物的方法，所述方法包括：

a)式VIIa的化合物的分子内环化

或

b)式VIIIH的化合物

与式IX、X或XI的化合物的反应

或

c1)当Y是CH₂时，通过式XIV的化合物

与式XV的化合物进行烷基化

式XV的化合物是烷基化剂并且V是离去基团，或者可替代地通过式XIV的化合物与式XV的化合物进行还原胺化反应，式XV的化合物是醛并且V是C(O)H基团；

或

c2)当Y是C(O)时，通过式XIV的化合物

与式XV的化合物进行烷基化

式XV的化合物是烷基化剂并且V是离去基团。

本发明的另一个实施方式是用于制备通式(I)的化合物的方法，所述方法包括式VIIa的化合物的分子内环化

本发明的另一个实施方式是用于制备通式(I)的化合物的方法，所述方法包括式VIIIH的化合物

与式IX、X或XI的化合物的反应，

本发明的另一个实施方式是用于制备通式(I)的化合物的方法，其中Y是CH₂，所述方法包括式XIV的化合物

与式XV的化合物的烷基化

本发明的另一个实施方式是用于制备通式(I)的化合物的方法，其中Y是C(O)，该方法通过如下进行：式XIV的化合物

与式XV的化合物进行烷基化

式XV的化合物是烷基化剂并且V是离去基团。

本发明的另一个优选的实施方式是用于制备通式（I）的化合物的方法，其中Y代表CO并且R₃和R_3’与连接的C原子一起形成环丙基（式Ic的化合物），

所述方法包括

a）用式Ib的化合物的强碱进行处理，其中R_s=R_s’=H并且s=1

或

b）式XXI的化合物的环丙烷化反应

或

c）式XXV的化合物

与式XV的化合物进行烷基化

式XV的化合物是烷基化剂并且V是离去基团；

或

d)式XIXH的化合物

与式IX、X或XI的化合物进行反应，

本发明的另一个优选的实施方式是用于制备通式(I)的化合物的方法，其中Y代表CO并且R₃和R_3’与连接的C原子一起形成环丙基(式Ic的化合物)，

所述方法包括

用式Ib的化合物的强碱进行处理，其中R_s＝R_s’＝H并且s＝1

所述方法包括式XXI的化合物的环丙烷化反应

所述方法包括式XXV的化合物

与式XV的化合物进行烷基化

式XV的化合物是烷基化剂并且V是离去基团。

所述方法包括式XIXH的化合物

与式IX、X或XI的化合物进行反应，

在另一个具体的实施方式中，式II、IIP、III、IIIP、IVa、IVb、Vb、VbP、Va、VaP、VI、VIIa、VIIb、VIIb、VIIbP、VIIIP、VIIIH、IX、X、XI、XII、XIIP、XIII、XIIIP、XIV、XIVP、XIVH、XV、XVI、XVIP、XVIH、Ia、XVIIP、XVIIH、Ib、XVIIIP、Ic、XIXP、XIXH、Id、XXP、XXH、XXI、XXIP、XXIH、XXII、XXIIP、XXIIH、XXIII、XXIIIP、XXIIIH、XXIV、XXIVP、XXIVH、XXV、XXVP、XXVH、Ie、XXVIP、XXVIH、XXVIIa、XXVIIb、XXVIIc、If、XXVIIIP、XXVIIIH、Ig、XXIXP、XXIXH、Ih、XXXP、XXXH、XXXI、XXXIP、XXXIH、XXXII、XXXIIP、XXXIIH、XXXIII、XXXIIIP、XXXIIIH、XXXIV、XXXIVP或XXXIVH的化合物，

被用于制备式(I)的化合物。

获得的反应产物可以(如果希望的话)通过常规方法纯化，如结晶和层析法。在用于制备本发明的化合物的以上所述的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些同分异构体可以通过常规技术(如制备型层析法)进行分离。如果存在手性中心，可以将化合物制备成外消旋形式，或单个的对映异构体可以通过镜像特异性合成或通过拆分来制备。

本发明的化合物的一种优选的药学上可接受的形式是结晶形式，包括在药物组合物中的这样的形式。在本发明的化合物的盐以及溶剂化物的情况下，另外的离子和溶剂部分必须也是无毒的。本发明的这些化合物可以呈现不同的多晶形式，目的是本发明涵盖所有这些形式。

本发明的另一个方面是指药物组合物，该药物组合物包括如上所述的根据本发明的根据通式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。因此，本发明提供了药物组合物，这些药物组合物包括一种本发明的化合物、或其药学上可接受的盐或立体异构体，连同药学上可接受的载体、佐剂或媒介物，用于向患者给予。

药物组合物的实例包括用于口服、局部给予或肠胃外给予的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体(溶液、悬浮液或乳液)组合物。

在优选的实施方式中，药物组合物处于口服形式，是固体或是液体。用于口服给予的合适的剂型可以是片剂、胶囊、糖浆或溶液并且可以包含本领域已知的常规赋形剂如结合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘胺酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂如月桂酰硫酸钠。

固体口服组合物可以通过混合、填充或压片的常规方法来制备。采用大量的填充剂，重复的混合操作可以用来在那些组合物中分配活性剂。这样的操作在本领域中是常规的。这些片剂可以例如通过以下方式制备：通过湿法或干法造粒并可选地根据在正常的药学实践中熟知的方法(具体是使用肠溶包衣)来涂覆。

药物组合物还可以被适配用于肠胃外给予，如以适当单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干产品。可以使用适当的赋形剂，如膨胀剂(bulking agent)、缓冲剂或表面活性剂。

所提到的制剂将使用标准方法(如在西班牙和美国药典以及类似的参考文献中描述或提及的那些)来制备。

本发明的化合物或组合物的给予可以是通过任何合适的方法，如静脉内输注、口服制剂、以及腹膜内和静脉内给予。因为用于患者的方便性和有待治疗的疾病的慢性特性，口服给予是优选的。

通常，本发明的化合物的有效的给予量将取决于所选择的化合物的相对功效，正在进行治疗的失调的严重性和患者的体重。然而，活性化合物将典型地被给予一天一次或多次，例如每天1、2、3或4次，其中典型的总的每日剂量在从0.1至1000mg/kg/天的范围内。

本发明的化合物和组合物可以与其它药物一起使用以提供联合治疗。其它药物可以形成相同组合物的一部分，或可作为单独的组合物提供用于在相同时间或在不同时间给予。

本发明的另一个方面是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐或同分异构体在药物的制造中的用途。

本发明的另一个方面是指根据如上所述根据通式I的本发明的化合物、或其药学上可接受的盐或同分异构体，作为用于治疗药物滥用或成瘾的药物的用途。

本发明的另一个方面是指本发明的化合物在制造用于治疗或预防药物滥用或成瘾的药物中的用途。

本发明的另一个方面涉及治疗或预防药物滥用或成瘾的方法，该方法包括向对这样的治疗有需要的患者给予治疗有效量的如上所定义的化合物或其药物组合物。

下文借助于实例来阐述本发明。仅以举例的方式给出这些例证，并且不限制本发明的总体精神。

一般实验部分(合成和分析的方法和设备

方案1：

描述了用于制备通式(I)的化合物的4-步骤方法，该方法起始于式II的酮，如在以下方案中所示：

其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、Y、m、n和p具有如上对于式(I)的化合物定义的含义，LG代表离去基团，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，条件是当Y＝CO时，它只能是氯或溴，V代表醛或另一个离去基团(如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，P代表合适的保护基团(优选Boc)，并且P’代表邻位的保护基团(优选4-甲氧基苄基或苄基)。

如下所述进行该4-步骤方法：

步骤1：式III的化合物是通过用合适的甲基转移试剂如三甲基氧化锍碘化物或三甲基碘化锍，在适合的非质子溶剂(如二甲亚砜或1,2-二甲氧基乙烷或混合物)中，并且在强碱(如氢化钠或叔丁醇钾)的存在下，在适合的温度下(优选地包括在0℃和60℃之间)处理式II的化合物来制备。

步骤2：式Va的化合物是通过以下方式制备：在包括在室温和回流温度之间的适合的温度下，在适合的溶剂(如醇，优选乙醇-水混合物)中，使式III的化合物与式IVa的胺进行反应。

步骤3：式VIIa的化合物是通过使式Va的化合物与式VI的化合物进行反应来制备。取决于Y的含义，式VI的化合物可以是不同性质的并且将应用不同的反应条件：

a)当Y代表CO时，VI是酰化剂。酰化反应是在适当的溶剂(如二氯甲烷或者乙酸乙酯-水混合物)中；在有机碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)或无机碱(如K₂CO₃)的存在下；并且在适合的温度(优选地包括在-78℃和室温之间)下进行。

b)当Y代表CH₂时，VI是烷基化剂。烷基化反应可以在适当的溶剂(如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷或二甲基甲酰胺)中；在无机碱(如K₂CO₃、Cs₂CO₃或NaH)，或有机碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，在适合的温度(包括在室温和回流温度之间)下进行。在烷基化反应之前，存在的OH基团可能需要保护。

步骤4：式VIIa的化合物的分子内环化给出式I的化合物。环化反应是在适当的溶剂(如四氢呋喃)中；在强碱(如叔丁醇钾或氢化钠)的存在下；并且在适合的温度(包括在-78℃和回流温度之间，优选地冷却)下进行。

可替代地，基团-(CR₅R_5')_mX(CR₆R_6')_nR₂可以在合成的最后步骤中通过使式VIIIH的化合物与式IX、X或XI的化合物进行反应来掺入，如方案1中所示。式VIIIH的化合物通过使式VIIIP的化合物去保护而获得，其中P代表合适的保护基团，优选地Boc(叔丁氧基羰基)。当保护基团是Boc时，可以通过添加强酸如HCl在适当的溶剂如乙醚、1,4-二噁烷或甲醇中的溶液，或用在二氯甲烷中的三氟乙酸来进行去保护。式VIIIP的化合物是按照对于式I的化合物的合成所描述的相同的顺序，从式IIP的化合物制备而来。

式VIIIH的化合物(或合适的盐如三氟乙酸盐或盐酸盐)和式IX的化合物之间的烷基化反应在适当的溶剂如乙腈、二氯甲烷、1,4-二噁烷或二甲基甲酰胺中，优选地在乙腈中；在无机碱如K₂CO₃或Cs₂CO₃或有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺，优选地K₂CO₃的存在下；在包括在室温和回流温度之间，优选地加热的合适温度下进行，或者可替代地，反应可以在微波反应器中进行。另外，可以使用活化剂如NaI。

式VIIIH的化合物和式X的化合物之间的还原胺化反应是在还原试剂(优选三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在非质子溶剂(优选四氢呋喃或二氯乙烷)中，优选地在酸(优选乙酸)的存在下进行。

通式VIIIH的化合物和式XI的化合物之间的缩合反应优选地在适当的溶剂如乙醇、异丙醇、正丁醇或2-甲氧基乙醇中，可选地在有机碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，在包括在室温和回流温度之间(优选加热)的合适温度下进行，或者可替代地，反应可以在微波反应器中进行。

在另一个可替代的方法中，-(CR₄R_4’)_pR₁取代基可以稍后通过式XIV的化合物与式XV的化合物的反应掺入序列中。取决于Y的含义，V可以是不同性质的并且将应用不同的反应条件：

a)当Y是CH₂时，化合物XV是烷基化剂并且V代表离去基团，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。烷基化反应在上文对于式VIIIH的化合物和式IX的化合物的反应所描述的相同的反应条件下进行。

可替代地，化合物XV可以是醛，其中V代表C(O)-H基团。还原胺化反应在上文对于式VIIIH的化合物和式X的化合物的反应所描述的相同的反应条件下进行。

b)当Y是C(O)时，化合物XV是烷基化剂并且V代表离去基团，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。这种烷基化反应是在非质子溶剂(优选二甲基甲酰胺)中，在无机碱(如NaH)的存在下，在适合的温度(优选室温和60℃之间)下进行。

式XIV的化合物是按照如对于式I的化合物的合成所描述的类似的顺序合成的，但是使用氨代替胺IVa来实现步骤2。可替代地，如上所述，当Y是C(O)时，式XIV的化合物可以通过使式XIVH的化合物(从式XIVP的化合物制备而来，其中P代表合适的保护基团)与式IX、X或XI的化合物反应来制备。

另外，式XIV的化合物可以从式XVI的化合物制备，其中P’代表邻位的保护基团。当Y是C(O)时，P’优选地是4-甲氧基苄基基团，并且去保护反应是用硝酸铈铵在适合的溶剂(如乙腈-水的混合物)中进行或通过在三氟乙酸或盐酸中加热进行。当Y是-CH₂-时，P’优选4-甲氧基苄基或苄基基团，并且去保护反应优选地通过在氢气气氛和金属催化(优选地通过使用钯而不是木炭作为催化剂)，在适合的溶剂(如甲醇或乙醇)，可选地在酸(如乙酸或盐酸)的存在下氢化来进行。

式XVI的化合物是按照对于式I的化合物的合成所描述的类似的顺序，从式III的化合物制备而来。可替代地，如上所述，式XVI的化合物可以通过式XVIH的化合物(从式XVIP的化合物制备而来，其中P代表合适的保护基团)与式IX、X或XI的化合物反应来制备。

通式II、IIP、IVa、IVb、VI、IX、X、XI和XV的化合物(其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、Y、m、n和p具有如上文所定义的含义)是可商购的或可以通过描述于文献目录中的常规方法制备。

方案2

通式(I)的化合物(其中Y代表CO，并且R₃和R_3’与连接的C-原子一起形成环烷基(式Ia的化合物))的制备描述于以下方案中：

其中R₁、R₂、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、Y、m、n和p具有如上对于式(I)的化合物定义的含义，s代表1、2、3或4，R_s和R_s’代表氢或烷基，LG代表离去基团，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，V代表另一个离去基团(如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，P代表合适的保护基团(优选Boc)，P’代表邻位的保护基团(优选4-甲氧基苄基)，并且Q代表甲基或苄基。

式Ia的化合物可以通过在适合的温度(优选地冷却)下，在非质子溶剂(如四氢呋喃)中，用强碱(如二异丙基酰胺锂或叔丁醇钾)处理，从式Ib的化合物制备。并且类似地，式Ic的化合物(其中R_s＝R_s’＝H并且s＝1)可以在相同的反应条件下从式Ib的化合物制备。

可替代地，式Ic的化合物可以从式XXI的化合物制备。环丙烷化反应是使用合适的甲基转移试剂(如三甲基氧化锍碘化物或三甲基碘化锍)，在适合的非质子溶剂(如二甲亚砜)中，并且在强碱(如氢化钠或叔丁醇钾)的存在下，在适合的温度(优选地包括在室温和60℃之间)下进行。可替代地，可以使用典型的西蒙斯-史密斯(Simmons-Smith)反应条件，包括在合适的非质子溶剂(如乙醚)中，用二碘甲烷、锌来源(如锌-铜、碘化锌或二乙基锌)处理式XXI的化合物。

式XXI的化合物可以从式Id的化合物制备，其中Q代表甲基或苄基。消除反应在碱(如叔丁醇钾)的存在下，在适合的溶剂(如四氢呋喃)中进行。

在另一个替代的方法中，-(CR₄R_4’)_pR₁取代基可以稍后在合成中掺入。因此，按照在方案1中描述的用于从式XIV的化合物制备式I的化合物的反应条件，式Ia和Ic的化合物可以分别从式XXIII和XXV的化合物制备。按照在方案1中描述的条件，式XXIII和XXV的化合物可以分别从合适的受保护的前体XXII和XXIV制备。

另外，如在方案1中对于制备式I的化合物所描述的，通过去保护，紧接着通过与式IX或X或XI的化合物反应，基团-(CR₅R_5')_mX(CR₆R_6')_nR₂可以在合成的最后步骤掺入以从合适的受保护的前体制备式Ia和Ic的化合物。

使用合适的起始材料，通式Ib和Id的化合物可以通过在方案1中描述的程序从式Va的化合物制备。使用相应的受保护的起始材料，按照在方案2中对于制备式Ia和Ic的化合物所描述的程序可以制备通式XXII和XXIV的化合物。

方案3和方案4

如下面在方案3和4中描述的，也可以从式(I)的其他化合物起始来制备式(I)的化合物。

式Ia、If和Ig的化合物可以从式Ie的化合物制备，如在方案3中所示：

其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、m、n和p具有如上文对于式(I)的化合物定义的含义，s代表1、2、3或4，R_s和R_s’代表氢或烷基，LG、X’和X”各自代表离去基团，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，并且P代表合适的保护基团(优选Boc)。

式If的化合物可以通过以下方法来制备：在合适的温度(优选地包括在-78℃和室温之间)下，在非质子溶剂(如四氢呋喃)中，在强碱(如二异丙基酰胺锂或叔丁醇钾)的存在下，用式XXVIIa的烷基化剂处理式Ie的化合物。可以在相同的反应条件下进行第二烷基化以制备式Ig的化合物。作为在方案2中描述的用于制备式Ia的化合物的程序的替代，通过使式Ie的化合物与式XXVIIc的烷基化剂进行反应，类似的双-烷基化方法可以用于制备式Ia的化合物。

另外，在方案1中描述的用于制备式I的化合物的反应条件下，通过去保护，紧接着通过与式IX或X或XI的化合物反应，基团-(CR₅R_5')_mX(CR₆R_6')_nR₂可以在合成的最后步骤中掺入以从合适的受保护的前体制备式Ia、Ie、If和Ig的化合物。

使用合适的起始材料，通式Ie和If的化合物可以通过在方案1中描述的程序来制备。

通式XXVIIa、XXVIIb和XXVIIc的化合物，其中R₃、R_3’、R_s、R_s’、X’、X”和s具有如上所定义的含义，是可商购的或者可以通过描述于文献目录中的常规方法制备。

方案4显示了从式(I)的化合物(其中Y是C(O))制备式(I)的化合物(其中Y是CH₂)：

其中R₁、R₂、R₃、R_3’、R₄、R_4’、R₅、R_5’、R₆、R_6’、X、m、n和p具有如上对于式(I)的化合物定义的含义，LG代表离去基团，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，V代表醛或另一个离去基团(如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，P代表合适的保护基团(优选Boc)，并且P’代表邻位的保护基团(优选4-甲氧基苄基或苄基)。

在适合的温度(包括在室温和回流温度之间，优选地加热)下，在适当的溶剂(如四氢呋喃或乙醚)中，使用合适的还原剂(如氢化铝锂、硼烷-四氢呋喃复合物或硼烷-二甲基硫醚复合物)，可以进行式Ig的化合物的还原反应以产生式Ih的化合物。

还可以在合适的前体(式XXXI或XXXII的化合物)或受保护的衍生物(式XXIXP、XXXIP或XXXIIP的化合物，其中A＝P)上进行还原反应。当P代表Boc时，硼烷是优选的还原剂。

通式Ig的化合物可以使用合适的起始材料通过在方案1至3中描述的程序来制备，或它们可以从式XXXI或XXXII的化合物制备。式XXXII的化合物的去保护作用以给出式XXXI的化合物和随后与式XV的化合物反应以产生式Ig的化合物是按照在方案1中所描述的程序来进行。

通式XXXI和XXXII的化合物可以使用合适的起始材料根据在方案1中描述的程序来制备。

因此，按照类似的程序，通式Ih的化合物可以从式XXXIII或XXXIV的化合物制备。

另外，如在方案1中对于制备式I的化合物所描述的，通过去保护，紧接着通过与式IX或X或XI的化合物反应，基团-(CR₅R_5')_mX(CR₆R_6')_nR₂可以在合成的不同阶段掺入以从合适的受保护的前体制备式Ig和Ih的化合物。

此外，还可以在标准实验条件下，使用在有机化学中熟知的反应，在一个或几个步骤中，通过官能团的合适的转化反应，从式(I)的其他化合物起始来获得本发明的某些化合物。

另外，通过手性制备型HPLC或通过非对映异构体盐的结晶或共结晶，显示手性的式I的化合物还可以通过式I的外消旋化合物的拆分来获得。可替代地，使用任何合适的中间体，拆分步骤可以在前一个阶段进行。

实施例

中间体和实施例

在实施例中使用下列缩写：

ACN：乙腈

AcOH：乙酸

Boc：叔丁氧基羰基

Conc：浓缩的

DCM：二氯甲烷

DIPEA：N,N-二异丙基乙胺

DMF：二甲基甲酰胺

DMSO：二甲亚砜

EtOH：乙醇

EX：实例

h：小时

HPLC：高效液相色谱

INT：中间体

LDA：二异丙基酰胺锂

MeOH：甲醇

MS：质谱法

Min.：分钟

Quant：定量

Ret.：保留

r.t.：室温

Sat：饱和的

s.m.：起始材料

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

Wt：重量

以下方法被用于确定HPLC-MS光谱：

方法A

柱：Gemini-NX 30x 4.6mm，3um

温度：40℃

流速：2.0mL/min

梯度：NH₄HCO₃pH 8:ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---1min---(0:100)

大约溶解的样品1mg/mL于NH₄HCO₃pH 8/ACN中

方法B

柱：Xbridge C₁₈XP 30x 4.6mm，2.5μm

温度：40℃

流速：2.0mL/min

大约溶解的样品1mg/mL于NH₄HCO₃pH 8/ACN中

方法C

柱：Kinetex EVO 50x 4.6mm 2.6um

温度：40℃

流速：2.0mL/min

大约溶解的样品1mg/mL于NH₄HCO₃pH 8/ACN中

方法D

柱：Kinetex EVO 50x 4.6mm 2.6um

温度：40℃

流速：1.5mL/min

梯度：NH₄HCO₃pH 8:ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---2min---(0:100)

大约溶解的样品1mg/mL于NH₄HCO₃pH 8/ACN中

中间体的合成

中间体1A：叔丁基1-氧杂-6-氮杂螺环[2.5]辛烷-6-甲酸酯

向在DMSO(140mL)中的三甲基氧化锍碘化物(24.3g，110mmol)和NaH(4.4g，在矿物油中60wt％，110mmol)的悬浮液中逐滴添加在DMSO(140mL)中的叔丁基4-氧代哌啶-1-甲酸酯(20.0g，100mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后在50℃下加热1h。冷却至室温后，缓慢添加冰，并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，用水洗涤，经MgSO₄干燥并且在真空下进行浓缩以给出为白色固体的标题化合物(17.6g，82％产率)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备中间体1B：

中间体2A：叔丁基4-羟基-4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

向在EtOH-水(5.5:1)的混合物(14mL)中的中间体1A(0.50g，2.34mmol)的溶液里添加甲胺(4.1mL，在水中40％溶液，47mmol)。在密封管中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下去除溶剂以给出为白色固体的标题化合物(0.534g，93％产率)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备中间体2B-2I：

中间体3A：叔丁基12-(4-甲氧基苄基)-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸酯

步骤1.叔丁基4-((2-溴-4-氯-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸酯：在0℃下，向在DCM(500mL)中的中间体2D(9.94g，28.4mmol)和三乙胺(9.5mL，68.1mmol)的溶液中逐滴添加在DCM(200mL)中的2-溴-4-氯丁酰氯(如US 6114541 A1(2000)实例1中所描述的制备的)(9.35g，20.2mmol)的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌3h。添加DCM和NaHCO₃水性饱和溶液并分离各相。将水相用DCM萃取，并且将有机相合并，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干燥以给出标题化合物(17.6g，粗产物)。

步骤2.标题化合物：将在步骤1中获得的粗产物(14.8g，27.7mmol)在THF(185mL)中的溶液在氮气下冷却至0℃。在添加叔丁醇钾溶液(111mL，在THF中1M，111mmol)之后，将反应混合物在0℃下搅拌2h。然后添加NH₄Cl饱和溶液，并且将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，经MgSO₄干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(5.51g，对于这2个步骤为48％产率)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备中间体3B-3E：

中间体4：叔丁基13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸酯

步骤1. 4-氧杂-8,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-13-酮三氟乙酸盐：在密封管中，在80℃下将在TFA(20mL)中的中间体3A(1.78g，4.26mmol)溶液搅拌4天。将该反应混合物浓缩至干燥并且向残余物添加水。将酸性水相用乙醚洗涤(将其丢弃)。将水层蒸发至干燥以给出标题化合物(1.17g)。

步骤2.标题化合物：将在步骤1中获得的粗产物、二碳酸二叔丁酯(1.40g，6.40mmol)、1,4-二噁烷(40mL)和1M NaOH水溶液(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。添加水，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(0.872g，对于这2个步骤为69％产率)。

中间体5A：叔丁基13-氧代-12-丙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸酯

在0℃下向在无水DMF(6.7mL)中的中间体4(0.200g，0.641mmol)的溶液中添加NaH(54mg，在矿物油中60wt％，1.35mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后添加1-溴丙烷(0.092mL，1.012mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3h。将NaHCO₃水性饱和溶液添加到反应混合物中，并将它用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥以给出为粗产物的标题化合物，将该粗产物原样使用(229mg，定量产率)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备中间体5B-5F：

中间体6A：(S)-叔丁基4-乙基-2-甲基-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺环[5.5]十一烷-9-甲酸酯

步骤1.(R)-叔丁基4-((2-氯-N-甲基丙酰胺基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸酯：向在乙酸乙酯(7mL)中的中间体2B(0.700g，2.71mmol)的溶液里添加在水(7.7mL)中的K₂CO₃(1.05g，7.59mmol)的溶液。在冷却至0℃之后，逐滴添加在乙酸乙酯(3.5mL)中的(R)-2-氯丙酰氯(0.461g，3.63mmol)溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌30min，然后将它用水稀释。将各层分离，并且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相合并，用0.5M HCl水溶液，然后用NaHCO₃饱和溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥以给出标题化合物(0.775g，82％产率)。

步骤2.标题化合物：将在步骤1中获得的粗产物(0.775g，2.22mmol)在THF(15.5mL)中的溶液使用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。在添加叔丁醇钾溶液(2.4mL，在THF中1M，2.4mmol)之后，将反应混合物在-78℃下搅拌30min。然后添加NH₄Cl饱和溶液，并且将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，经MgSO₄干燥，过滤并且在真空下浓缩以给出标题化合物(0.683g，98％产率)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备中间体6B-6P：

中间体7A：叔丁基12-异丙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸酯

在室温下，向在THF(5mL)中的中间体3B(1.00g，2.95mmol)的溶液里逐滴添加硼烷-四氢呋喃复合物溶液(11.8mL，在THF中1M，11.8mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌2h，然后将其冷却至室温。小心地添加1M NaOH水溶液(5mL)，用冰水浴冷却混合物，然后将其加热至70℃保持2小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释。将各相分离，并且用乙酸乙酯反萃取水相。将有机相合并，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥以给出为粗产物的标题化合物，将该粗产物原样使用(960mg，定量产率)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备中间体7B-7H：

中间体8：叔丁基4-氧杂-8,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸酯

将中间体7E(7.4g，19.9mmol)、AcOH(1.14mL，19.9mmol)和钯(1.31g，在碳上10％wt，湿的)在MeOH(37mL)中的混合物在3巴的H₂、室温下搅拌持续1天。将固体滤出并在真空下除去溶剂。将残余物用DCM和1M NaOH水溶液稀释。将各相分离并且将水相用DCM萃取几次。将有机相合并，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(3.57g，64％产率)。

中间体9A：叔丁基4-乙基-2,2-二甲基-3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺环[5.5]十一烷-9-甲酸酯

将中间体6B(18.15g，58.1mmol)在无水THF(82mL)中的溶液冷却至0℃。在缓慢添加LDA溶液(77mL，在THF/正庚烷/乙苯中1.5M，115.5mmol)之后，将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后添加碘甲烷(10.9mL，174.2mmol)并且将反应混合物在0-5℃下搅拌另外的60min。再次，缓慢添加LDA溶液(77mL，在THF/正庚烷/乙苯中1.5M，115.5mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后添加另外的碘甲烷(10.9mL，174.2mmol)，并将反应混合物在0-5℃下搅拌另外的60min以实现完全转化。然后添加NH₄Cl饱和溶液，并且用乙酸乙酯将水相萃取三次。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(8.42g，44％产率)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备中间体9B-9C：

中间体10A：叔丁基12-异丁基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸酯

在密封管中，将中间体8(1.5g，5.31mmol)、1-溴-2-甲基丙烷(0.69mL，6.37mmol)和K₂CO₃(1.468g，10.62mmol)在ACN(18mL)中的混合物在80℃下加热过夜。添加1M NaOH，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(679mg，38％产率)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备中间体10B：

中间体11A：叔丁基12-新戊基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸酯

向在无水THF(7.2mL)中的中间体8(0.300g，1.06mmol)的溶液里添加新戊醛(0.15mL，1.38mmol)和乙酸(0.12mL，2.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min。然后逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.675g，3.19mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。小心添加水和浓缩的NH₃并将其用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH:DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(184mg，49％产率)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备中间体11B：

实例合成

实例1：12-乙基-8-异戊基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-13-酮

步骤1. 12-乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-13-酮三氟乙酸盐。向在DCM(65mL)中的中间体3C(1.75g，5.39mmol)的溶液里添加TFA(4.2mL，53.9mmol)，并且将反应混合物在40℃下加热2h。将溶剂蒸发至干燥以给出标题化合物，为粗产物(3.59g，50wt％，定量产率)，其不经进一步纯化用于下面的步骤。

步骤2.标题化合物：在密封管中，将在步骤1中获得的粗产物(0.200g，50wt％，0.297mmol)、1-溴-3-甲基丁烷(0.043mL，0.357mmol)、NaI(0.026g，0.178mmol)和K₂CO₃(0.205g，1.49mmol)在ACN(2.5mL)中的混合物在80℃下加热过夜。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(45mg，51％产率)。

HPLC保留时间(方法B)：3.48min；MS：295.2(M+H)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备实例2-15：

实例16：12-乙基-8-(4-氟苄基)-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷-13-酮

向在无水THF(2mL)中的实例1的步骤1中获得的粗产物(0.173g，59wt％，0.30mmol)的溶液中添加4-氟苯甲醛(0.042mL，0.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15min，然后逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.190g，0.91mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。小心添加水和浓缩的NH₃并将其用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH:DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(55mg，55％产率)。

HPLC保留时间(方法A)：3.08min；MS：333.1(M+H)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备实例17-35：

实例36：8-(2-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-12-异丙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷

步骤1. 12-异丙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺环[2.1.5.3]十三烷二盐酸盐。向在MeOH(2mL)中的中间体7A(156mg，0.48mmol)的溶液里添加HCl(在乙醚中的2M溶液，2.4mL，4.8mmol)，并将混合物在室温下搅拌4h。在真空下蒸发溶剂以给出相应的二-HCl盐(143mg，定量产率)。

步骤2.标题化合物：在密封管中，将步骤1中获得的粗产物(0.125g，0.42mmol)、DIPEA(0.366mL，2.1mmol)和3-氟-2-乙烯基吡啶盐酸盐(0.115g，0.72mmol)在EtOH(1.2mL)中的溶液在90℃下加热1天。添加另外的3-氟-2-乙烯基吡啶盐酸盐(0.034g，0.210mmol)，并且将混合物在90℃下加热持续另一天。允许反应混合物冷却至室温并将溶剂蒸发。将其用DCM稀释并用1N NaOH洗涤两次。将有机相用MgSO₄干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(44mg，30％产率)。

HPLC保留时间(方法A)：3.70min；MS：348.2(M+H)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备实例37-43：

使用合适的起始材料，将实例1中描述的方法用于制备实例44-65：

使用合适的起始材料，将实例16中描述的方法用于制备实例67-100：

使用合适的起始材料，将实例36中描述的方法用于制备实例101-108：

实例109：4-异丙基-2-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺环[5.5]十一烷

步骤1. 4-异丙基-2-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺环[5.5]十一烷-3-酮。向在无水DMF(5mL)中的中间体6L(0.168g，0.58mmol)的溶液里添加NaH(47mg，在矿物油中60wt％，1.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后添加2-溴丙烷(0.054mL，0.58mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加水并将其用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩至干燥。将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH/DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(84mg，43％产率)。

步骤2.标题化合物：向在无水THF(1mL)中、在0℃下冷却的在步骤1中获得的产物(50mg，0.15mmol)的溶液里逐滴添加氢化铝锂溶液(0.6mL，在THF中1M，0.6mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3h，然后在室温下搅拌过夜。添加1M NaOH并且将异质混合物通过硅藻土(celite)衬垫过滤，用THF洗涤。将滤液浓缩至干燥并且将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH:DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(36mg，76％产率)。

HPLC保留时间(方法B)：4.45min；MS：317.2(M+H)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备实例110-111：

实例112：4-乙基-2-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺环[5.5]十一烷

步骤1. 4-乙基-2-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺环[5.5]十一烷-3-酮。按照对于制备实例1所描述的方法，但是起始于中间体5F(220mg，0.70mmol)来获得标题化合物(162mg，73％产率)。

步骤2.标题化合物：向在无水THF(2mL)中、在0℃下冷却的在步骤1中获得的产物(101mg，0.32mmol)的溶液里逐滴添加氢化铝锂溶液(1.28mL，在THF中1M，1.28mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。添加1M NaOH并且将异质混合物通过硅藻土衬垫过滤，用THF洗涤。将滤液浓缩至干燥并且将残余物通过快速层析(硅胶，梯度DCM至MeOH:DCM(1:4))进行纯化以给出标题化合物(55mg，57％产率)。

HPLC保留时间(方法B)：3.91min；MS：303.2(M+H)。

使用合适的起始材料，将这个方法用于制备实例113：

结合至σ1-受体的实例表:

生物活性

药理学研究

人σ1受体放射性配体测定

为了研究测试化合物与人类σ1受体的结合特性，使用了经转染的HEK-293膜和[³H](+)-镇痛新(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)，NET-1056)作为放射性配体。在缓冲液或10μM氟哌醇不存在或存在下，分别使用7μg的膜悬浮液、5nM的[³H](+)-镇痛新进行对于总的及非特异性结合的测定。结合缓冲液包含在pH 8的Tris-HCl 50mM。将板在37℃下培养120分钟。然后在培养期之后，将反应混合物转移到多重筛选HTS、FC板(密理博公司(Millipore))、过滤，并且将板用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗涤3次。将过滤器干燥，并且在MicroBeta闪烁计数器(珀金埃尔默公司)中使用EcoScint液体闪烁混合物以大约40％的效率计数。

结果：

由于本发明旨在提供用作σ₁受体的配体的化合物或化学相关系列的化合物，非常优选的实施方式是其中选择用作σ₁受体的配体的化合物和尤其是具有表示为K_i的结合的化合物，该K_i优选地<1000nM，更优选地<500nM，甚至更优选地<100nM。

采用以下标度表示对σ₁受体的结合，该结合表示为K_i：

+ K_i-σ₁>＝500nM

++ K_i-σ₁<500nM

+++ K_i-σ₁<100nM

所有本申请中制备的化合物展示出对σ₁受体的结合，具体地显示了以下结合结果：

Claims

1.通式(I)的化合物：

其中

p是0或1或2；优选地，p是0或1；

m是1、2或3；

n是0、1或2；

Y是–CH₂-或–C(O)-；

X是键、-C(R_xR_x’)-、-C(O)-或–O-；

其中，R_x选自卤素、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的C_2-6炔基、以及–OR₈；

R_x’选自氢，卤素，或者取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基以及取代或未取代的C_2-6炔基；

R₈选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基以及取代或未取代的C_2-6炔基；

R₁选自取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的C_2-6炔基以及取代或未取代的环烷基；

其中，R₁中的所述环烷基如果被取代，那么被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₁、-OR₁₁、-NO₂、-NR₁₁R_11”’、NR₁₁C(O)R_11’、-NR₁₁S(O)₂R_11’、-S(O)₂NR₁₁R_11’、-NR₁₁C(O)NR_11’R_11”、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、S(O)₂R₁₁、–CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₁、-C(O)NR₁₁R_11’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₁S(O)₂NR_11’R_11”以及C(CH₃)₂OR₁₁；

此外，R₁中的环烷基如果被取代，那么还可以被或＝O取代；

其中，R₁中的烷基、烯基或炔基如果被取代，那么被选自以下各项中的一个或多个取代基取代：–OR₁₁、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基以及-NR₁₁R_11”’；

其中，R₁₁、R_11’和R_11”独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基以及未取代的C_2-6炔基；

并且其中，R_11”’选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基以及–Boc；

R₂选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的C_2-6炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基，

其中，R₂中的所述环烷基、所述芳基或所述杂环基如果被取代，那么被选自以下各项的一个或多个取代基取代：卤素、-R₁₂、-OR₁₂、-NO₂、-NR₁₂R_12”’、NR₁₂C(O)R_12’、-NR₁₂S(O)₂R_12’、-S(O)₂NR₁₂R_12’、-NR₁₂C(O)NR_12’R_12”、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、S(O)₂R₁₂、–CN、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₂R_12’、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₂S(O)₂NR_12’R_12”以及C(CH₃)₂OR₁₂；

其中，R₂中的烷基、烯基或炔基如果被取代，那么被选自以下各项的一个或多个取代基取代：-OR₁₂、卤素、-CN、卤代烷基、卤代烷氧基以及-NR₁₂R_12”’；

其中，R₁₂、R_12’和R_12”独立地选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基以及未取代的C_2-6炔基；

并且其中，R_12”’选自氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的C_2-6烯基、未取代的C_2-6炔基以及–Boc；

R₃和R_3’独立地选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基以及取代或未取代的C_2-6炔基；

R₄和R_4’独立地选自氢、取代或未取代的C_1-9烷基、取代或未取代的C_2-9烯基、取代或未取代的C_2-9炔基、-CHOR₉以及–C(O)OR₉；

其中，R₉选自氢、取代或未取代的C_1-9烷基、取代或未取代的C_2-9烯基以及取代或未取代的C_2-9炔基；

R₅和R_5’独立地选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的C_2-6炔基、-CHOR₇以及–C(O)OR₇；

其中，R₇选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基以及取代或未取代的C_2-6炔基；

R₆和R_6’独立地选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的C_2-6炔基、-OR₁₀、-CHOR₁₀以及–C(O)OR₁₀；

其中，R₁₀选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基以及取代或未取代的C_2-6炔基；

可选地呈立体异构体、优选对映异构体或非对映异构体中的一种的形式，呈外消旋体的形式，或呈立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的至少两种以任何混合比的混合物的形式，或呈它的对应盐的形式，或呈它的对应溶剂化物的形式；

其中，以下条件适用：

当Y是–C(O)-并且R₂是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基时，那么–[CR₅R_5’]_m-X-[CR₆R_6’]_n-既不是–CH₂CH₂-，也不是–CH₂CH(OH)-，并且R₃不是氢；

进一步排除以下化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

R₃选自取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基以及取代或未取代的C_2-6炔基；优选地，R₃是取代或未取代的C_1-6烷基；

R_3’选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基以及取代或未取代的C_2-6炔基；优选地，R_3’是氢；

其中，以下条件适用：

当Y是–C(O)-并且R₂是取代或未取代的单环芳基或者取代或未取代的单环杂环基时，那么m是1，X是键并且n是0。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，式(I)的所述化合物是式(I’)、(I^a’)、(I^b’)或(I^c’)的化合物

4.根据权利要求1至3所述的化合物，其中，式(I)的所述化合物是式(I²’)的化合物

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，式(I)的所述化合物是式(I^3’)的化合物

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，X是键或–O-。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，式(I)的所述化合物是式(I^4’)的化合物

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中

R₁是取代或未取代的C_1-6烷基；更优选地，R₁是取代或未取代的选自甲基、乙基和丙基的基团，甚至更优选地，R₁是未取代的选自甲基、乙基和丙基的基团。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中

R₂选自氢、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基；更优选地，R₂是氢或者取代或未取代的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、苯基以及吡啶的基团；更优选地是氢或者未取代的选自甲基、乙基、丙基、异丙基以及异丁基的基团，或是取代或未取代的选自苯基和吡啶的基团。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中，所述化合物选自

和/或

11.用于制备权利要求1至10任一项中限定的式(I)的化合物的方法，其中，所述方法包括：

a)式VIIa的化合物的分子内环化

或

b)式VIIIH的化合物

与式IX、X或XI的化合物的反应，

或

c1)当Y是CH₂时，通过式XIV的化合物

与式XV的化合物进行烷基化

所述式XV的化合物是烷基化剂并且V是离去基团，或者可替代地，通过式XIV的化合物与式XV的化合物进行还原胺化反应，所述式XV的化合物是醛并且V是C(O)H基团；

或

c2)当Y是C(O)时，通过式XIV的化合物

与式XV的化合物进行烷基化

所述式XV的化合物是烷基化剂并且V是离去基团。

12.式II、IIP、III、IIIP、IVa、IVb、Vb、VbP、Va、VaP、VI、VIIa、VIIb、VIIb、VIIbP、VIIIP、VIIIH、IX、X、XI、XII、XIIP、XIII、XIIIP、XIV、XIVP、XIVH、XV、XVI、XVIP、XVIH、Ia、XVIIP、XVIIH、Ib、XVIIIP、Ic、XIXP、XIXH、Id、XXP、XXH、XXI、XXIP、XXIH、XXII、XXIIP、XXIIH、XXIII、XXIIIP、XXIIIH、XXIV、XXIVP、XXIVH、XXV、XXVP、XXVH、Ie、XXVIP、XXVIH、XXVIIa、XXVIIb、XXVIIc、If、XXVIIIP、XXVIIIH、Ig、XXIXP、XXIXH、Ih、XXXP、XXXH、XXXI、XXXIP、XXXIH、XXXII、XXXIIP、XXXIIH、XXXIII、XXXIIIP、XXXIIIH、XXXIV、XXXIVP或XXXIVH的化合物中的一种或多种用于制备权利要求1至10任一项中限定的式(I)的化合物的用途

13.一种药物组合物，包含权利要求1至10任一项中限定的式(I)的化合物或它的药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。

14.权利要求1至10任一项中限定的式(I)的化合物，用作药物。

15.权利要求1至10任一项中限定的化合物，用作药物；优选地用作用于治疗药物滥用或成瘾的药物。