CN103249418A - 新的组合 - Google Patents

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CN103249418A
CN103249418A CN2011800589330A CN201180058933A CN103249418A CN 103249418 A CN103249418 A CN 103249418A CN 2011800589330 A CN2011800589330 A CN 2011800589330A CN 201180058933 A CN201180058933 A CN 201180058933A CN 103249418 A CN103249418 A CN 103249418A
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kinases
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CN2011800589330A
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P.R.汉森
S.伊万诺娃
F.伯坎普
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AstraZeneca AB
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AstraZeneca AB
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Abstract

本发明提供药物产品，其包含(1)命名的糖皮质类固醇受体激动剂和(2)β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体激动剂的组合，和所述产品在治疗呼吸系统疾病中的用途。

Description

新的组合
技术领域
本发明涉及用于治疗呼吸系统疾病(例如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘)的两种或更多种药物活性物质的组合。
背景技术
肺的主要功能要求一种脆弱的结构广泛暴露于包括污染物、微生物、变应原和致癌物在内的环境。源于生活方式选择和遗传组成相互作用的宿主因素影响对上述暴露的响应。肺损伤或肺感染可导致很多种呼吸系统的疾病(或呼吸系统疾病)。多种这些疾病具有很大的公共卫生重要性。呼吸系统疾病包括急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、职业性肺病、肺癌、结核病、纤维化、尘肺、肺炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
最常见的呼吸系统疾病是哮喘。一般将哮喘定义为气道炎性病症，其临床症状由间歇性气流阻塞引起。其临床特征为喘鸣、呼吸困难和咳嗽的发作。其是一种慢性能力丧失性病症且患病率和严重性似乎一直在增加。据估计在发达国家人口中有15%的儿童和5%的成人患有哮喘。因此，治疗应旨在控制症状，从而使正常的生活成为可能同时为治疗根本性炎症提供基础。
COPD是表示一大类可干扰正常呼吸的肺病的术语。现行的临床指南将COPD定义为以不完全可逆的气流受限为特征的病症。气流受限通常既是进行性的，又与肺对有害颗粒和气体的异常炎性响应相关。上述颗粒和气体的最重要贡献来源至少在西方世界是吸烟。COPD患者具有多种症状，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成过多；上述症状源于多种细胞组成(包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞)的功能障碍。COPD涵盖的两种最重要的病症是慢性支气管炎和肺气肿。
慢性支气管炎是支气管的长期炎症，这引起粘液生成增加及其它变化。患者的症状为咳嗽和咳痰。慢性支气管炎可引起更频繁和更严重的呼吸系统感染、支气管变窄和阻塞、呼吸困难和能力丧失。
肺气肿是影响肺泡和/或最小支气管末端的慢性肺病。肺丧失其弹性，因此肺的这些区域变大。这些变大的区域困住陈旧的气体且不能使其与新鲜的空气有效交换。这导致呼吸困难且可导致对血液的供氧不足。肺气肿患者的主要症状是呼吸短促。
用于治疗呼吸系统疾病的治疗剂包括皮质激素。皮质激素(也称为糖皮质类固醇或糖皮质激素)是强效的抗炎剂。尽管不清楚皮质激素的确切作用机理，但皮质激素治疗的最终结果是，炎症细胞进入支气管粘膜下层的数目、活性和运动性是降低的，这使气道反应性降低。皮质激素还可减少支气管上皮层脱落、降低血管渗透性和减少粘液分泌。尽管皮质激素治疗可产生重要的益处，但这些药物的功效经常远远不能令人满意，特别是在治疗COPD中。而且，尽管使用甾类可实现治疗效果，但期望的是，能够以低剂量使用甾类以使可与常规给药相关的不良副作用的发生和严重性最小化。最近的研究还已突出了在患有呼吸系统疾病的患者中出现甾类耐药性的问题。例如，已发现患有哮喘的吸烟者对短期吸入性皮质激素疗法是不敏感的，但吸烟者和非吸烟者之间的响应差异在吸入高剂量皮质激素的情况下似乎是减小的(Tomlinson等人，Thorax2005；60:282-287)。
用于治疗呼吸系统疾病的另一类治疗剂是支气管扩张剂。支气管扩张剂可通过松弛支气管平滑肌、减少气道阻塞、降低肺充气过度和减少呼吸短促来用于缓解呼吸系统疾病的症状。临床使用的支气管扩张剂类型包括β2肾上腺素受体激动剂、毒蕈碱受体拮抗剂和甲基黄嘌呤。支气管扩张剂主要用于缓解症状，但它们不被认为可改变呼吸系统疾病的自然历史。
包含β2肾上腺素受体激动剂和皮质激素的组合产品是可得到的。一种上述产品是布地奈德(budesonide)和富马酸福莫特罗(formoterol fumarate)二水合物的组合(由AstraZeneca销售且商品名为
Figure BDA00003315852200021
)，已证实其可有效控制哮喘和COPD且改善很多患者的生活质量。
鉴于呼吸系统疾病(诸如哮喘和COPD)的复杂性，任意一种调节剂可令人满意地单独治疗呼吸系统疾病是不可能的。尽管使用β2肾上腺素受体激动剂和皮质激素的已知组合治疗带来了显著的患者益处，但在医药上仍然需要用于呼吸系统疾病诸如哮喘和COPD的新疗法，特别是具有疾病调节潜力的疗法。
发明内容
本发明提供包含甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯，或其药用盐的新的组合产物。
该化合物，甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯(及其药用盐)，公开于我们同时待审的国际专利申请PCT/SE2010/050367(WO2010/114476)且具有糖皮质类固醇受体激动剂活性。
本发明提供了药物产品，该药物产品包含第一活性成分，其为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；选自以下的第二活性成分：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂(下文称为“MABA化合物”)、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；和任选一种或多种药用赋形剂。
本发明还提供一种药物产品，该药物产品包含第一活性成分，其为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；选自以下的第二活性成分：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂或p38激酶抑制剂；和任选一种或多种药用赋形剂。
本发明还提供一种药物产品，该药物产品包含第一活性成分，其为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；选自以下的第二活性成分：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂或毒蕈碱拮抗剂；和任选一种或多种药用赋形剂。
本发明还提供一种药物产品，该药物产品包含第一活性成分，其为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；选自以下的第二活性成分：β2肾上腺素受体激动剂或双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂；和任选一种或多种药用赋形剂。
因此，在该实施方案中该第一和第二活性成分混合。
本发明还提供药物产品，该药物产品包含第一活性成分的制剂，该第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和选自以下的第二活性成分的制剂：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体(GR受体)激动剂，其中所述制剂用于同时、先后或分开给药于有此需要的患者。
本发明还提供药物产品，该药物产品包含第一活性成分的制剂，该第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和选自以下的第二活性成分的制剂：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂或p38激酶抑制剂，其中所述制剂用于同时、先后或分开给药于有此需要的患者。
本发明还提供药物产品，该药物产品包含第一活性成分的制剂，该第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和选自以下的第二活性成分的制剂：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂或毒蕈碱拮抗剂，其中所述制剂用于同时、先后或分开给药于有此需要的患者。
本发明还提供药物产品，该药物产品包含第一活性成分的制剂，该第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和选自以下的第二活性成分的制剂：β2肾上腺素受体激动剂或双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂，其中所述制剂用于同时、先后或分开给药于有此需要的患者。
本发明进一步提供试剂盒，该试剂盒包含第一活性成分的制剂，该第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和选自以下的第二活性成分的制剂：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；和用于同时、先后或分开给药所述制剂至有此需要的患者的说明书。
本发明进一步提供试剂盒，该试剂盒包含第一活性成分的制剂，该第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和选自以下的第二活性成分的制剂：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂或p38激酶抑制剂；和用于同时、先后或分开给药所述制剂至有此需要的患者的说明书。
本发明进一步提供试剂盒，该试剂盒包含第一活性成分的制剂，该第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和选自以下的第二活性成分的制剂：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂或毒蕈碱拮抗剂；和用于同时、先后或分开给药所述制剂至有此需要的患者的说明书。
本发明进一步提供试剂盒，该试剂盒包含第一活性成分的制剂，该第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和选自以下的第二活性成分的制剂：β2肾上腺素受体激动剂或双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂；和用于同时、先后或分开给药所述制剂至有此需要的患者的说明书。
“同时”是指第一和第二活性成分的制剂在相同时间给药。“先后”是指第一和第二活性成分的制剂以任何顺序给药，一种紧接着另一种。如果它们分开给药它们仍然具有所需的效果，但当以这种方式给药时它们通常以少于4小时的间隔给药，方便地以少于2小时的间隔给药，更方便地以少于30分钟的间隔给药，最方便地以少于20分钟的间隔给药，例如少于10分钟的间隔给药但并不是一种紧接着另一种。
第一活性成分，甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯的可能的盐的实例包括，例如，酸加成盐如盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，或与合适的碱如氢氧化物的盐或甲醇盐。
第一活性成分，甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯(及其药用盐)，可以溶剂化形式，例如水合形式，以及非溶剂化形式存在，且本发明包括所有这些溶剂化形式。
为消除疑虑，除非另有所述，否则任何第二活性成分的提及包括可从所述活性成分形成的任何活性盐、溶剂化物或衍生物，或其任何对映异构体或混合物。
β2-肾上腺素受体激动剂为任何能刺激β2-受体且作为支气管扩张剂的化合物或物质。在本说明书的上下文，除非另有所述，否则任何提及β2-肾上腺素受体激动剂时包括可从所述β2-肾上腺素受体激动剂形成的活性盐、溶剂化物或衍生物或其任何对映异构体或混合物。β2-肾上腺素受体激动剂的可能的盐或衍生物的实例为(1)酸加成盐如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、1-羟基-2-萘羧酸、马来酸的盐，和(2)药用酯(例如C1-C6烷基酯)。该β2-肾上腺素受体激动剂也可为溶剂化物，例如水合物形式。
可用于本发明的药物产品的β2-肾上腺素受体激动剂的实例包括：
奥西那林，
异丙肾上腺素(isoproterenol)，
异丙肾上腺素(isoprenaline)，
沙丁胺醇(albuterol)，
沙丁胺醇(例如作为硫酸盐)，
福莫特罗(例如作为富马酸盐或富马酸盐二水合物)，
沙美特罗(例如作为昔萘酸盐)，
特布他林，
奥西那林，
比托特罗(例如作为甲磺酸盐)，
吡布特罗，或
茚达特罗(化学鉴定为5-{(1R)-2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基}-8-羟基喹啉-2(1H)-酮，其为可商购的)。
在本发明一个实施方案中，该β2-肾上腺素受体激动剂为长效β2-肾上腺素受体激动剂(即活性持续多于24小时的β2-肾上腺素受体激动剂)，其实例包括：
茚达特罗，
沙美特罗(例如作为昔萘酸盐)，
福莫特罗(例如作为富马酸盐或富马酸盐二水合物)，
班布特罗(例如盐酸盐)，
卡莫特罗(TA2005，化学鉴定为[R-(R*,R*)]-8-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-氨基]乙基]-2(1H)-喹诺酮单盐酸盐，也被ChemicalAbstract Service Registry Number137888-11-0鉴定且公开于美国专利4,579,854)，
WO2005/074924或WO2006/056741公开的苯并噻唑酮(例如，7-[(R)-2-((1S,2S)-2-苄基氧基-环戊基氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮)，
WO2003/042164或WO2006/133942公开的芳基苯胺(例如，N-[2-[4-[(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基]苯基]乙基]-(R)-2-羟基-2-(8-羟基-1,2-二氢-2-氧代喹啉-5-基)乙基胺)，
WO2006/07489公开的化合物(例如，5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮)，
WO2004/011416、WO2005/030678或WO2006/066907公开的甲酰苯胺(例如，N-(2-[4-((R)-2-羟基-2-苯基乙基氨基)苯基]乙基)-(R)-2-羟基-2-(3-甲酰氨基-4-羟基苯基)乙基胺)，
WO2005/121065公开的化合物(例如，8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[6-(苯乙基氨基)己基氨基]乙基]-1H-喹啉-2-酮)，
WO2003/024439公开的化合物(例如，(1R)-4-[2-[6-[2-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]乙氧基]己基氨基]-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚)，
WO2004/037773公开的化合物(例如，4-[(1R)-2-[6-[4-(3-环戊基磺酰基苯基)丁氧基]己基氨基]-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚)，
WO2002/066422公开的苯磺酰胺衍生物(例如，3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺)，
WO2002/076933公开的甲酰苯胺(例如，3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)-4-羟基苯基]-2-羟基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺)，
化合物GSK159797(化学鉴定为N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[2-[4-[[(2R)-2-羟基-2-苯基-乙基]氨基]苯基]乙基氨基]乙基]苯基]甲酰胺)，
GSK159802、GSK597901、GSK642444(化学鉴定为4-[(1R)-2-[6-[2-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]乙氧基]己基氨基]-1-羟基-乙基]-2-(羟基甲基)苯酚)或GSK678007，
WO2004/032921公开的吲哚衍生物(例如，N-[(2,6-二甲氧基苯基)甲基]-5-[2-[[2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基]氨基]丙基]-1H-吲哚-2-甲酰胺)，
WO2006/051375公开的化合物(例如，N-(1-金刚烷基)-2-[3-[(2R)-2-[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基]氨基]丙基]苯基]乙酰胺)，
WO2008/017637公开的化合物(例如8-[(1R)-2-[[4-[3-(4-氯苯基)-5-甲基-1,2,4-三唑-1-基]-2-甲基丁-2-基]氨基]-1-羟基乙基]-6-羟基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮)，
WO2008/023003公开的化合物(例如，N-[5-[(1R)-2-[[4-(4,4-二乙基-2-氧代-3,1-苯并噁嗪-1-基)-2-甲基丁-2-基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基苯基]甲磺酰胺)，
WO2006/122788和WO2008/095720公开的化合物(例如，5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮)，
WO2008/046598公开的化合物(例如，5-[(1R)-2-[2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基氨基]-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮)，和
WO2007/124898公开的化合物(例如，5-(2-[(6-(2-[(2,6-二氯苄基)(甲基)氨基]乙氧基)己基)氨基]-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮)。
在本发明另一实施方案中，该β2-肾上腺素受体激动剂选自：
WO2008/096111公开的N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺，
WO2008/096121公开的N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酰胺，
WO2008/104776中所述的7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮，
WO2008/106016公开的4-羟基-7-[1-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮，或
WO2008/075026公开的N-环己基-3-[2-(3-氟苯基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]丙酰胺，
或其任一种的药用盐。
在本发明另一实施方案中，该β2-肾上腺素受体激动剂为福莫特罗(例如作为富马酸盐或富马酸盐二水合物)。
在本发明另一实施方案中，该β2-肾上腺素受体激动剂选自N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺或茚达特罗，或其任一种的药用盐。
在本发明另一实施方案中，该β2-肾上腺素受体激动剂为茚达特罗，或其药用盐(例如茚达特罗2(Z)-丁-2-烯二酸盐)。
在本发明另一实施方案中，该β2-肾上腺素受体激动剂为N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺，或其药用盐(例如N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺氢溴酸盐)。
在本发明另一实施方案中，该β2-肾上腺素受体激动剂选自茚达特罗2(Z)-丁-2-烯二酸盐或N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺氢溴酸盐。
在本发明另一实施方案中，该β2-肾上腺素受体激动剂选自：
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺二氢溴酸盐，
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酰胺二氢溴酸盐，
7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮二氢溴酸盐，
4-羟基-7-[1-羟基-2-(2-{3-[(2-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯基}-乙基氨基)-乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮二氢溴酸盐，或
N-环己基-3-[2-(3-氟苯基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]乙基]丙酰胺二-D-扁桃酸盐。
在本发明另一实施方案中，该β2-肾上腺素受体激动剂为N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺二氢溴酸盐。
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺的另一化学名为N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-萘-1-基乙氧基)丙酰胺。
在本发明一个实施方案中，第二活性成分为β2肾上腺素受体激动剂，例如长效β2-肾上腺素受体激动剂。
该双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂也称为MABA化合物。MABA化合物为具有双重活性(作为毒蕈碱拮抗剂和β2-肾上腺素受体激动剂二者)的化合物，其实例公开于WO2004/089892、WO2004/106333、US2004/0167167、WO2005/111004、WO2005/051946、US2005/0256114、WO2006/023457、WO2006/023460、US2006/0223858、US2006/0223859、WO2007/107828、WO2008/000483、US7317102和WO2008/041095。
MABA化合物的具体实例包括：
联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(4-{[(R)-2-(3-甲酰基氨基-4-羟基苯基)-2-羟基乙基氨基-2,5-二甲基苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯，
联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(2-氯-4-{[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基]甲基}-5-甲氧基苯基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-基酯的琥珀酸盐，
联苯-2-基氨基甲酸1-(9-[(R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-5-基)乙基氨基]壬基}哌啶-4-基酯的萘-1,5-二磺酸盐，
N-{5-[(1R)-2-((2-[4-(2-{3-[(1R)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基)-4-羟基苯基}乙氧基)-苯基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-2-羟基苯基}甲磺酰胺(任选作为琥珀酸盐)，和
7-[(1R)-2-[2-[2-氟-5-[[8-(2-异丙基噻唑-4-羰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基]苯基]乙基氨基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，或其药用盐。
在本发明一个实施方案中，该双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂为7-[-2-[2-[2-氟-5-[[8-(2-异丙基噻唑-4-羰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基]苯基]乙基氨基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，或其药用盐。在本发明另一实施方案中，该双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂为7-[(1R)-2-[2-[2-氟-5-[[8-(2-异丙基噻唑-4-羰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基]苯基]乙基氨基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，或其药用盐。7-[(1R)-2-[2-[2-氟-5-[[8-(2-异丙基噻唑-4-羰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基]苯基]乙基氨基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(及其盐)公开于WO2009/098448和WO2011/012897。合适的盐包括三氟乙酸盐或二樟脑磺酸盐(二樟脑磺酸盐)。
7-[(1R)-2-[2-[2-氟-5-[[8-(2-异丙基噻唑-4-羰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基]苯基]乙基氨基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮的另一化学名为7-{(1R)-2-[(2-{2-氟-5-[(4-{[2-(1-甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基]苯基}乙基)氨基]-1-羟基乙基}-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮或(R)-7-(2-(2-氟-5-((4-(2-异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)苯乙基氨基)-1-羟基乙基)-4-羟基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮。
在本发明一个实施方案中，第二活性成分为双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂。
在本发明的药物产品中可使用的毒蕈碱拮抗剂(也称为LAMA化合物)的实例包括：
阿地溴铵，
格隆溴铵(如R,R-、R,S-、S,R-或S,S-格隆溴铵)，
氧托溴铵，
哌仑西平，
替仑西平，
噻托溴铵，
达罗溴铵((1R,3R,5S)-3-(2-氰基-2,2-二苯基乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓二环[3,2,1]辛烷溴化物)，
3(R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(参见WO01/04118)，
3(R)-1-苯乙基-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物，(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(参见WO01/04118)，
((R)-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基))-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐，例如溴化物盐，如WO2009/138707和WO2009/139708所述，和
季铵盐如[2-((S)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐、[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基-丙基)-铵盐、[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-(2-苯乙基氧基-乙基)-铵盐、[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[3-(3,4-二氯-苯氧基)-丙基]二甲基-铵盐、[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-[2-(3,4-二氯-苄基氧基)-乙基]-二甲基-铵盐或[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐或(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰基氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷，其中抗衡离子为，例如、氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根(苯磺酸根(besylate))、甲苯磺酸根(甲苯磺酸根(tosylate))、萘二磺酸根(萘二磺酸根(napadisylate))、半萘二磺酸根(半萘二磺酸根(hemi-napadisylate))、磷酸根、乙酸根、柠檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、富马酸根或琥珀酸根。
在一个实施方案中，该毒蕈碱拮抗剂选自((R)-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基))-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐(特别是溴化物盐)或噻托铵(特别是噻托溴铵)。
在另一实施方案中，该毒蕈碱拮抗剂为((R)-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基))-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐，特别是((R)-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基))-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷溴化物。
在另一实施方案中，该毒蕈碱拮抗剂为3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐，特别是3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷溴化物。
在另一实施方案中，该毒蕈碱拮抗剂为噻托铵(特别是噻托溴铵)。
((R)-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基))-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷的另一化学名为(3R)-1-[2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷。
噻托铵被化学鉴定为(1R,2R,4S,5S,7S)-7-{[羟基(二噻吩-2-基)乙酰基]氧基}-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.02,4]壬烷。
在本发明一个实施方案中，第二活性成分为毒蕈碱拮抗剂。
p38激酶抑制剂例如从WO2009/001132获知。WO2009/001132中描述的该化合物的一种为N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺及其药用盐。
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺的合适的盐为，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精酸盐、己二酸盐、甲酸盐、乙醇酸盐、L-乳酸盐、D-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、硬脂酸盐、2-糠酸盐、3-糠酸盐、萘二磺酸盐(萘-1,5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙-1,2-二磺酸盐或乙-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、羟乙基磺酸盐(2-羟基乙基磺酸盐)、2-1,3,5-三甲基苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、2,5-二氯苯磺酸盐、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、均三甲基苯磺酸盐(2-1,3,5-三甲基苯磺酸盐)、萘磺酸盐(2-萘磺酸盐)、樟脑磺酸盐(樟脑-10-磺酸盐，例如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐)、甲酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐(2-(苯甲酰基氨基)乙酸盐)、乳清酸盐、二甲苯磺酸盐(对二甲苯-2-磺酸盐)、扑酸盐(2,2'-二羟基-1,1'-二萘基甲烷-3,3'-二羧酸盐)、棕榈酸盐或糠酸盐。应理解为避免混淆，盐可以不同化学计量存在，例如，但不限于，半-，单-和二-，本发明包括所有这些形式。
另一已知的p38激酶抑制剂为N-环丙基-4-甲基-3-{3-[(1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺(如WO2009/001132公开的)及其药用盐。
在一个实施方案中，该p38激酶抑制剂选自N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺和N-环丙基-4-甲基-3-{3-[(1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺，或其任一种的药用盐。
在另一实施方案中，该p38激酶抑制剂为N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺，或其药用盐。
在另一实施方案中，该p38激酶抑制剂为N-环丙基-4-甲基-3-{3-[(1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺，或其药用盐。
在本发明一个实施方案中，第二活性成分为p38激酶抑制剂。
中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂为，例如，6-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-5-甲基-3-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-3,4-二氢-吡嗪-2-羧酸乙基酰胺(WO2007/129963)。
在本发明一个实施方案中，第二活性成分为中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂。
磷酸二酯酶PDE4抑制剂是本领域已知的且包括，例如，6-氟-N-((1s,4s)-4-(6-氟-2,4-二氧代-1-(4'-(哌嗪-1-基甲基)-联苯-3-基)-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(如WO2008/084223公开的)，或其药用盐，例如，(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐或三盐酸盐；和6-氟-N-((1s,4s)-4-(6-氟-2,4-二氧代-1-(4'-(哌嗪-1-基甲基)-联苯-3-基)-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(4H)-基)环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(如国际专利申请PCT/GB2008/000061公开的)，或其药用盐如(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐。
在本发明一个实施方案中，第二活性成分为磷酸二酯酶PDE4抑制剂。
IKK2激酶抑制剂为，例如，2-{[2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]-氨基}-3-(苯基-吡啶-2-基-氨基)-丙酸或WO01/58890、WO03/010158、WO03/010163、WO04/063185或WO04/063186公开的化合物。
在本发明一个实施方案中，第二活性成分为IKK2激酶抑制剂。
非甾体糖皮质激素受体(GR)激动剂为，例如，WO2008/076048公开的化合物，例如2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺、N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基磺酰基苯基)丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺、N-[(1R*,2S*)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基]环丙烷甲酰胺、(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羟基-丙酰胺、2,2,2-三氟-N-[(2S*,3S*)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-基]乙酰胺、N'-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-N-丙-2-基-草酰胺，或其药用盐。
在本发明一个实施方案中，第二活性成分为非甾体糖皮质激素受体激动剂。
在本发明一个优选方面，第二活性成分选自：
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-(2-萘-1-基乙氧基)丙酰胺，
(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-哌啶-1-基丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷，
(3R)-1-[2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基]-3-{[(1-苯基环庚基)羰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷，
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-{3-[(1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺，
N-环己基-N-(2-{[2-(5-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}乙基)-3-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙氧基}丙酰胺，
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺，
或其药用盐。
在本发明另一优选方面，第二活性成分选自：
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺，
(3R)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-{[(2S)-2-苯基-2-哌啶-1-基丙酰基]氧基}-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷，
((R)-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基))-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐，
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺，
N-环己基-N-(2-{[2-(5-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基}乙基)-3-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]乙氧基}丙酰胺，
N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺，
茚达特罗，
N-环丙基-4-甲基-3-{3-[(1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺，
噻托铵，
7-[(1R)-2-[2-[2-氟-5-[[8-(2-异丙基噻唑-4-羰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基]苯基]乙基氨基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，
或其任一种的药用盐。
在本发明另一优选方面，第二活性成分选自：
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺，
3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐，
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺，
茚达特罗，
N-环丙基-4-甲基-3-{3-[(1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺，
噻托铵，
7-[2-[2-[2-氟-5-[[8-(2-异丙基噻唑-4-羰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基]苯基]乙基氨基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，
或其药用盐。
在本发明另一优选方面，第二活性成分选自：
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺，
((R)-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基))-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐，
N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺，
茚达特罗，
N-环丙基-4-甲基-3-{3-[(1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}环丙基)氨基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基}苯甲酰胺，
噻托铵，
7-[(1R)-2-[2-[2-氟-5-[[8-(2-异丙基噻唑-4-羰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基]苯基]乙基氨基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，
或其药用盐。
在本发明另一优选方面，第二活性成分选自：
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺，
3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐，
茚达特罗，
噻托铵，
7-[2-[2-[2-氟-5-[[8-(2-异丙基噻唑-4-羰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基]苯基]乙基氨基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，
或其药用盐。
在本发明另一优选方面，第二活性成分选自：
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺，
((R)-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基))-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷盐，
茚达特罗，
噻托铵，
7-[(1R)-2-[2-[2-氟-5-[[8-(2-异丙基噻唑-4-羰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基]苯基]乙基氨基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，
或其药用盐。
在本发明另一优选方面，第二活性成分选自：
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺，
茚达特罗，
7-[2-[2-[2-氟-5-[[8-(2-异丙基噻唑-4-羰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基]苯基]乙基氨基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，
或其药用盐。
在本发明另一优选方面，第二活性成分选自：
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺，
茚达特罗，
7-[(1R)-2-[2-[2-氟-5-[[8-(2-异丙基噻唑-4-羰基)-11-氧杂-3,8-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]甲基]苯基]乙基氨基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮，
或其药用盐。
所有上述第二活性成分及以下的活性成分可为溶剂化物，例如水合物形式。
该活性成分可通过口服给药以溶液、混悬液、气溶胶或干粉制剂的形式递送至肺和/或气道。这些剂型通常包括一种或多种药用赋形剂，其可选自，例如，辅料、载体、粘合剂、润滑剂、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂或着色剂。该赋形剂的实例描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients(Fifth Edition，2005，Ray C.Rowe，PaulJ.Sheskey和Sian C.Owen编辑，American Pharmaceutical Association andthe Pharmaceutical Press出版)。本发明的活性成分也可使用常规全身剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、水性或油性溶液剂或混悬剂、乳剂和无菌可注射的水性或油性溶液剂或混悬剂，通过口服或肠胃外(例如静脉内、皮下、肌内或关节内)给药。本领域技术人员应理解，给药活性成分的最合适的方法取决于多种因素。
应理解根据本发明给药的各活性成分的治疗剂量将根据使用的具体活性成分、活性成分给药的方式和待治疗的症状或病症而改变。
在本发明一个实施方案中，第一活性成分通过吸入给药。当通过吸入给药时，第一活性成分的剂量范围通常为0.1μg至5000μg、0.1至1000μg、0.1至500μg、0.1至100μg、0.1至50μg、0.1至5μg、5至5000μg、5至1000μg、5至500μg、5至100μg、5至50μg、5至10μg、10至5000μg、10至1000μg、10至500μg、10至100μg、10至50μg、20至5000μg、20至1000μg、20至500μg、20至100μg、20至50μg、50至5000μg、50至1000μg、50至500μg、50至100μg、100至5000μg、100至1000μg或100至500μg。该剂量将通常每天给药1至4次，方便地每天一次或两次，最方便地每天一次。
在本发明一个实施方案中，第二活性成分通过吸入给药。当通过吸入给药时，第二活性成分的剂量范围通常为0.1μg至5000μg、0.1至1000μg、0.1至500μg、0.1至100μg、0.1至50μg、0.1至5μg、5至5000μg、5至1000μg、5至500μg、5至100μg、5至50μg、5至10μg、10至5000μg、10至1000μg、10至500μg、10至100μg、10至50μg、20至5000μg、20至1000μg、20至500μg、20至100μg、20至50μg、50至5000μg、50至1000μg、50至500μg、50至100μg、100至5000μg、100至1000μg或100至500μg。该剂量将通常每天给药1至4次，方便地每天一次或两次，最方便地每天一次。
在另一实施方案中本发明提供药物产品，其中第一活性成分与第二活性成分的摩尔比为1:1000至1000:1，如1:100至100:1，例如1:50至50:1，例如1:20至20:1。
在一个优选实施方案中，配制所述药物产品用于吸入给药，所述药物产品包含第一活性成分，其为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；选自以下的第二活性成分：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体激动剂；和任选一种或多种药用赋形剂。
在另一优选实施方案中，配制所述药物产品用于吸入给药，所述药物产品包含第一活性成分，其为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；选自以下的第二活性成分：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂或p38激酶抑制剂；和任选一种或多种药用赋形剂。
在另一优选实施方案中，配制所述药物产品用于吸入给药，所述药物产品包含第一活性成分，其为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；选自以下的第二活性成分：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂或毒蕈碱拮抗剂；和任选一种或多种药用赋形剂。
在另一优选实施方案中，配制所述药物产品用于吸入给药，所述药物产品包含第一活性成分，其为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；选自以下的第二活性成分：β2肾上腺素受体激动剂或双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂；和任选一种或多种药用赋形剂。
在另一优选实施方案中，用于同时、先后或分开给药的第一和第二活性成分的制剂各自配制为用于吸入给药。
吸入给药可使用加压计量剂量吸入器(pMDI)、喷雾器或干粉吸入器通过口服或经鼻的途径。
如果使用pMDI，则第一和/或第二活性成分可任选与另外的赋形剂如醇(例如乙醇)、表面活性剂、润滑剂或稳定剂一起分散在合适的推进剂中。合适的推进剂包括烃、氯氟碳或氢氟烷(例如七氟烷)推进剂或任意这些推进剂的混合物。优选的推进剂为P134a和P227，其每一种可单独使用或可与其它另一推进剂和/或表面活性剂和/或其它赋形剂组合使用。
如果使用喷雾器，第一和/或第二活性成分在有或没有合适的pH和/或张度调节的情况下通常配制为水性混悬液，或优选溶液。
干粉吸入器可单独或与药用载体(如乳糖)组合用于给药活性成分，在后一种情况下是作为精细分散粉末或作为有序的混合物。该干粉吸入器可为“被动的”或呼吸驱动的，或“主动的”，其中粉末通过一些除了患者吸入之外的机理而分散，例如，内部供应压缩空气。目前，可得到三种类型的被动干粉吸入器：单剂量、多重单位剂量或多剂量(贮器)吸入器。在单剂量设备中，单独的剂量通常提供在胶囊中，且必须在使用前装载在吸入器中，其实例包括
Figure BDA00003315852200211
(Aventis)、
Figure BDA00003315852200212
(GlaxoSmithKline)、AeroliserTM(Novartis)、
Figure BDA00003315852200213
(Boehringer)和Eclipse(Aventis)设备。多重单位剂量吸入器包含多个单独包装的剂量，作为多重明胶胶囊或在泡罩包装中，其实例包括
Figure BDA00003315852200214
(GlaxoSmithKline)、(GlaxoSmithKline)、(Boehringer)和
Figure BDA00003315852200217
(Boehringer)设备。在多剂量设备中，药物储存在散装粉末贮器中，且由该贮器定量单独的剂量，其实例包括
Figure BDA00003315852200218
(AstraZeneca)、
Figure BDA00003315852200219
(Orion)、
Figure BDA000033158522002110
(ASTA Medica)、
Figure BDA000033158522002111
(Innovata Biomed)和
Figure BDA000033158522002112
(Chiesi)设备。
因此，本发明进一步提供干粉吸入器，特别是多单位剂量的干粉吸入器，其包含上述药物产品。
本发明的药物产品可用于治疗呼吸系统疾病，诸如气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括由阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，包括间歇性哮喘和持续性哮喘及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤疗法和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管运动性鼻炎；常年性和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。
因此，本发明进一步提供以上定义的药物产品，其用于治疗。
在本说明书的上下文，术语"治疗"也包括"预防"，除非另有相反的特定说明。术语"治疗的"和"治疗地"应相应地解释。
预防被认为与对以下患者的治疗特别相关，所述患者患有所述病症或障碍的先前发作或被视为面临所述病症或障碍的增加风险。面临发展成具体病症或障碍风险的患者通常包括具有所述病症或障碍家族史的那些患者或通过遗传学测试或筛选被确定为特别易于发展成所述病症或障碍的那些患者。
本发明进一步提供第一和第二活性成分在制备用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎的药物或药物产品中的用途，其中第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐，第二活性成分为β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体激动剂。
本发明进一步提供第一和第二活性成分在制备用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎的药物或药物产品中的用途，其中第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐且第二活性成分为β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂或p38激酶抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供第一和第二活性成分在制备用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎的药物或药物产品中的用途，其中第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐且第二活性成分为β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂或毒蕈碱拮抗剂。
在一个实施方案中，本发明提供第一和第二活性成分在制备用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎的药物或药物产品中的用途，其中第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐且第二活性成分为β2肾上腺素受体激动剂或双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂。
本发明进一步提供一种药物产品，该药物产品包含第一活性成分，其为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和选自以下的第二活性成分：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体激动剂，该药物产品用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎。
本发明进一步提供一种药物产品，该药物产品包含第一活性成分，其为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和选自以下的第二活性成分：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂或p38激酶抑制剂，该药物产品用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎。
本发明进一步提供一种药物产品，该药物产品包含第一活性成分，其为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和选自以下的第二活性成分：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂或毒蕈碱拮抗剂，该药物产品用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎。
本发明进一步提供一种药物产品，该药物产品包含第一活性成分，其为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和选自以下的第二活性成分：β2肾上腺素受体激动剂或双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂，该药物产品用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎。
本发明进一步提供一种药物产品，该药物产品包含第一活性成分的制剂，该第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和选自以下的第二活性成分：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体激动剂，该药物产品用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎。
本发明进一步提供一种药物产品，该药物产品包含第一活性成分的制剂，该第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和选自以下的第二活性成分：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂或p38激酶抑制剂，该药物产品用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物产品，该药物产品包含第一活性成分的制剂，该第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和选自以下的第二活性成分：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂或毒蕈碱拮抗剂，该药物产品用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎。
在一个实施方案中，本发明提供一种药物产品，该药物产品包含第一活性成分的制剂，该第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和选自以下的第二活性成分：β2肾上腺素受体激动剂或双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂，该药物产品用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎。
本发明还提供治疗呼吸系统疾病的方法，其包括同时、先后或分开给药于有此需要的患者：
(a)治疗有效剂量的如上定义的第一活性成分；和
(b)治疗有效剂量的如上定义的第二活性成分。
本发明将进一步通过以下示例性实施例而解释，其中使用以下缩写：
EtOAc     乙酸乙酯
HCl       盐酸
H2S       硫化氢
CH2Cl2    二氯甲烷(DCM)
DMF       N,N-二甲基甲酰胺
NaH       氢化钠
MgSO4     硫酸镁
NaNO2     亚硝酸钠
K2CO3     碳酸钾
SnCl2     氯化锡(II)
NaOH      氢氧化钠
Na2SO4    硫酸钠
NH4Cl     氯化铵
DIEA      二异丙基乙基胺
DME       二甲基醚
DCM       二氯甲烷
DMSO      二甲基亚砜
EtOH      乙醇
Et2O      乙醚
THF       四氢呋喃
TFA       三氟乙酸
HCl       盐酸
NaHCO3    碳酸氢钠
Et3N      三乙胺
MeOH      甲醇
MeCN/     乙腈
CH3CN
EDTA      乙二胺四乙酸
NMP       N-甲基吡咯烷
conc.     浓缩
rt        室温
h         小时
min       分钟
M         摩尔
MS        质谱
APCI      大气化学电离方法
ESI       电子喷雾电离方法
NMR       核磁共振
SCX       使用磺酸吸着剂的固相萃取
HPLC      高效液相色谱
LC-MS     使用质谱分析检测的液相色谱
附图说明
在实施例中，提供了以下图：
图1显示化合物A与化合物B组合的%抑制相对浓度的图，
图2显示化合物A与化合物C组合的%抑制相对浓度的图，
图3显示化合物A与化合物D组合的%抑制相对浓度的图，
图4显示化合物A与化合物E组合的%抑制相对浓度的图，
图5显示化合物A与化合物F组合的%抑制相对浓度的图，
图6显示化合物A与化合物G组合的%抑制相对浓度的图，且
图7显示化合物A与化合物H组合的%抑制相对浓度的图。
具体所述方式
一般方法
NMR谱在Varian Mercury-VX300MHz仪器或Varian Inova400MHz仪器上记录。氯仿-d(H7.26ppm)、丙酮-d6(H2.05ppm)、乙腈-d3(δH1.94ppm)或DMSO-d6(H2.50ppm)的中心峰用作内标。
以下方法用于LC/MS分析：
仪器Agilent1100；柱Waters Symmetry2.1x30mm；Mass APCI；流速0.7mL/min；波长254nm；溶剂A:水+0.1%TFA；溶剂B:乙腈+0.1%TFA；梯度15-95%/B2.7分钟，95%B0.3分钟。
柱色谱法使用硅胶(0.040-0.063mm，Merck)进行。
对于制备性HPLC，使用
Figure BDA00003315852200271
KR-100-5-C18柱(250x20mm，AkzoNobel)和流速为10ml/min的乙腈/水(0.1%TFA)的混合物，或
Figure BDA00003315852200272
PrepMS C18OBDTM柱，5μm，19x50mm(乙腈/水/0.1%NH3)，流速为20ml/min。UV=254nm或220nm用于检测。
除非另有所述，否则起始材料为可商购的。所有溶剂和商业试剂为实验室级别且按原样使用。
中间体1
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊并[a]菲-3(2H)-酮
Figure BDA00003315852200281
在1000mL圆底烧瓶中将地塞米松(10g，25.48mmol)在EtOAc(400mL)和乙醇(100mL)中悬浮，且在磁力搅拌棒作用下添加三(三苯基膦)氯化铑(I)(Wilkinson催化剂，2.5g，2.70mmol)。将混合物在氢气气氛(1atm)在室温剧烈搅拌1周，再添加1.0g催化剂。将该反应再进行一周，将所得混合物真空浓缩，得到悬浮于DCM(100ml)中的固体，且过滤混悬液。将所得固体用3份DCM(50ml)洗涤，且在空气中在烧结物上干燥，得到9.6g目标化合物，其为灰白色固体。APCI-MS m/z:395[MH+]。
中间体2
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸
在500mL圆底烧瓶中将中间体1(9.5g，24.08mmol)溶解于THF(200mL)中，在室温添加原高碘酸(10.98g，48.17mmol)在80ml水中的溶液。将所得混合物在相同温度搅拌2小时，真空去除有机溶剂，将所得湿浆液用水(100ml)稀释。过滤所得固体，在滤器上用水洗涤且在空气流中在烧结物上干燥，得到9.0g所需产物，其为灰白色固体。APCI-MS m/z:381[MH+]。
中间体3
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R,Z)-9-氟-11,17-二羟基-2-(羟基亚甲基)-10,13,16-三甲基-3-氧代-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-17-羧酸
在装配磁力搅拌棒和回流冷凝器的1000mL圆底烧瓶中添加氢化钠(60%于矿物油中，10.32g，236.56mmol)和无水THF(150mL)，得到白色混悬液，将其在氩气气氛在室温搅拌。添加中间体2(9g，23.66mmol)，然后添加甲酸乙酯(96mL，1182.81mmol)，将所得混合物在相同温度搅拌约2小时。将反应混合物通过小心添加2M NaOH(50ml)淬灭，将所得混合物搅拌5分钟且随后转移至分离漏斗，使得相分离。收集水相，将有机相用另外的40ml2M NaOH萃取。将合并的水相用水(50ml)稀释，用Et2O(50ml)洗涤且用4M HCl(90ml)酸化。将产物用EtOAc(2x150ml)萃取，将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤且用Na2SO4干燥。真空过滤且蒸发有机溶液得到7.2g所需产物，其为橙色泡沫状物，其在下一步使用而不用进一步纯化。APCI-MS m/z:409[MH+]。
中间体4
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-1,11-二羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-羧酸
Figure BDA00003315852200292
在500mL圆底烧瓶中将中间体3(7.2g，17.63mmol)溶解于乙酸(100mL)，将溶液用氮气脱气。在室温添加2-氟-5-肼基吡啶(2.465g，19.39mmol)，且将混合物用磁力搅拌器搅拌30分钟。将溶液冷冻干燥过夜，得到8.7g所需产物，其为橙色固体。APCI-MS m/z:500[MH+]。
中间体5
(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-1,11-二羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[12-f]吲唑-1-硫代S-羧酸
Figure BDA00003315852200301
在100mL圆底烧瓶中将中间体4(8.7g，17.62mmol)溶于DMF(20mL)，在室温添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(CDI，5.71g，35.23mmol)。气体逸出停止后，将混合物在密封的烧瓶中搅拌过夜。随后将硫化氢(H2S)鼓泡通过溶液10分钟，将所得溶液再搅拌10分钟。在分离漏斗中将溶液添加至200ml1MHCl，将混合物用EtOAc(2x150ml)萃取。将合并的有机相用0.5M HCl(3x100ml)和盐水(40ml)洗涤，随后用Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发有机溶剂，得到9.0g所需产物，其为橙色泡沫状物，其在下一步使用而不用任何进一步纯化。APCI-MS m/z:516[MH+]。
实施例1
甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯(化合物A)
Figure BDA00003315852200302
在250mL圆底烧瓶中将中间体5(8.8g，17.07mmol)溶于DCM(80mL)，添加三乙胺(5.91mL，42.67mmol)。向搅拌的混合物中添加2-甲氧基乙酰氯(3.89g，35.84mmol)，同时在水浴中冷却，且将混合物搅拌10分钟。添加N1-乙基-N2,N2-二甲基乙-1,2-二胺(3.48mL，22.19mmol)且将混合物再搅拌10分钟。添加60%溴代氟代甲烷(4.82g，25.60mmol)在DMF中的溶液，然后添加三乙胺(2ml)，且将反应混合物再搅拌30分钟。将所得混合物真空浓缩且分配于EtOAc(150ml)和1M HCl(150ml)之间。将水相用EtOAc(150ml)萃取且将合并的有机相用0.5M HCl(2x100ml)、水(100ml)和盐水(50ml)洗涤。通过Na2SO4干燥，然后过滤且真空蒸发，得到泡沫状粗产物，将其通过硅胶(庚烷:EtOAc3:1至2:1)纯化，得到2.9g目标化合物，其为淡黄色固体。
将该物质的小型样品(0.35g)通过制备性HPLC柱(Kromasil C18，CH3CN/水)纯化，将包含化合物的馏分冻干，得到0.26g目标化合物，其为无色固体。将该固体悬浮于Et2O(10ml)且将混悬液在室温搅拌2小时。将该固体通过过滤分离，得到0.23g目标化合物，其为白色结晶固体。
APCI-MS m/z:620[MH+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(1H，s)，7.99(1H，m)，7.51(1H，s)，7.07(1H，dd)，6.18(1H，s)，6.01-5.76(2H，m)，4.45(1H，bs)，4.12(2H，s)，3.45(3H，s)，3.45-3.40(1H，m)，3.32(1H，d)，2.80(1H，d)，2.61(1H，t)，2.49-2.19(4H，m)，1.96-1.82(2H，m)，1.76-1.66(1H，m)，1.65-1.51(1H，m)，1.41(3H，s)，1.41-1.33(1H，m)，1.28(1H，bs)，1.12(3H，s)，1.04(3H，d)。
实施例2
人外周血单核细胞中脂多糖(LPS)–诱导的TNFα产生的抑制
人体分离的外周血单核细胞(PBMC)用一系列浓度的GR激动剂甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯(化合物A)(单独或在一系列浓度的具有不同药理活性的第二化合物的存在下)在37°C预孵育45分钟。第二化合物选自β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂(下文称为“MABA化合物”)、毒蕈碱拮抗剂或p38激酶抑制剂。预孵育期后，然后将细胞用LPS(5ng/mL)在37°C培养18小时，诱导TNFα产生。总测定体积为200μL。在孵育期最后，使用ΑLISA(PerkinElmer)分析1:5稀释的10μL培养物上清液，定量释放的TNFα。通过EnVisionα读数器检测荧光。使用4-参数逻辑方程以非线性曲线拟合程序拟合抑制曲线，活性表示为pIC50。
在该系列实验中，单独测试化合物A得到的对来自人PBMC的LPS-诱导的TNFα产生的pIC50为9.6±0.1(n=7exp)。
在以下描述的具体的一系列实验中，测试了化合物A与下表描述的化合物B至H的每一种的组合。在表中各示例化合物的化学结构与本说明书使用的化学名一起描述以表示化合物母体结构。
Figure BDA00003315852200321
Figure BDA00003315852200331
Figure BDA00003315852200341
化合物A与化合物B至H中每一种的组合得到的pIC50和最大抑制分别示于下表1至7和图1至7。
在表2和4至7中，数据表示使用源自健康血液供体(n=2)的PBMC的两个单独的实验的平均值。在表3中，数据表示使用源自健康血液供体(n=3)的PBMC的3个单独的实验的平均值。在表1中，数据表示使用源自健康血液供体(n=4)的PBMC的4个单独的实验的平均值。
表1.化合物A与化合物B的组合
Figure BDA00003315852200351
表2.化合物A与化合物C的组合
Figure BDA00003315852200352
表3.化合物A与化合物D的组合
Figure BDA00003315852200353
Figure BDA00003315852200361
表4.化合物A与化合物E的组合
Figure BDA00003315852200362
表5.化合物A与化合物F的组合
Figure BDA00003315852200363
N/A=不可获得
表6.化合物A与化合物G的组合
Figure BDA00003315852200364
Figure BDA00003315852200371
表7.化合物A与化合物H的组合
Figure BDA00003315852200372

Claims (14)

1.药物产品，该药物产品包含第一活性成分，其为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；第二活性成分，所述第二活性成分选自：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体激动剂；和任选的一种或多种药用赋形剂。
2.权利要求1的药物产品，其中第二活性成分为β2肾上腺素受体激动剂。
3.权利要求1的药物产品，其中第二活性成分为双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂。
4.权利要求1的药物产品，其中第二活性成分为毒蕈碱拮抗剂。
5.权利要求1的药物产品，其中第二活性成分为p38激酶抑制剂。
6.权利要求1的药物产品，其为适合吸入给药的形式。
7.干粉吸入器，其包含权利要求1或权利要求6的药物产品。
8.权利要求7的干粉吸入器，其为多单位剂量的干粉吸入器。
9.药物产品，其包含第一活性成分的制剂，该第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和第二活性成分的制剂，所述第二活性成分选自：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体激动剂，其中所述两个制剂用于同时、先后或分开给药于有此需要的患者。
10.权利要求9的药物产品，其中第一和第二活性成分的制剂各自为适合吸入给药的形式。
11.上述权利要求任一项的药物产品，其用于治疗慢性阻塞性肺病、哮喘、鼻炎、肺气肿或支气管炎。
12.第一活性成分和第二活性成分在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途，其中第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐，且第二活性成分为β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体激动剂。
13.治疗呼吸系统疾病的方法，其包括同时、先后或分开给药于有此需要的患者：
(a)治疗有效剂量的第一活性成分，其为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和
(b)治疗有效剂量的第二活性成分，所述第二活性成分选自：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体激动剂。
14.试剂盒，其包含第一活性成分的制剂，该第一活性成分为甲氧基乙酸(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-氟-1-{[(氟甲基)硫基]羰基}-7-(6-氟吡啶-3-基)-11-羟基-2,10a,12a-三甲基-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氢环戊并[5,6]萘并[1,2-f]吲唑-1-酯或其药用盐；和第二活性成分的制剂，所述第二活性成分选自：β2肾上腺素受体激动剂、双重β2肾上腺素受体激动剂/M3受体拮抗剂、毒蕈碱拮抗剂、p38激酶抑制剂、中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂、磷酸二酯酶PDE4抑制剂、IKK2激酶抑制剂或非甾体糖皮质激素受体激动剂；和用于同时、先后或分开给药所述制剂至有此需要的患者的说明书。
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