ES2885181T3 - Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística - Google Patents

Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística Download PDF

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Laurent Jean-Claude Bagnol
Geoffrey Glen Brodeur
Sachin Chandran
Eleni Dokou
Lori Ann Ferris
Dragutin Knezic
Katie Lynn Mccarty
Ales Medek
Sara A Waggener
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Abstract

Una dispersión secada por pulverización que comprende (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3- dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Compuesto 1) y N-(5- hidroxi-2,4-di-terc-butil-fenil-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (Compuesto 2), en donde la dispersión secada por pulverización es sustancialmente amorfa y comprende menos de aproximadamente el 15 % de cristalinidad.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención presenta composiciones de combinación farmacéutica como se define en las reivindicaciones adjuntas, y métodos para tratar enfermedades mediadas por el Regulador de Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística (CFTR) relacionadas con ellas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética recesiva que afecta a aproximadamente a 30.000 niños y adultos en los Estados Unidos y aproximadamente a 30.000 niños y adultos en Europa. A pesar del progreso en el tratamiento de la FQ, no hay cura.
En pacientes con FQ, las mutaciones en CFTR expresadas endógenamente en epitelios respiratorios llevan a la secreción de aniones apicales reducida lo que provoca un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una acumulación de moco mejorada en el pulmón y las infecciones microbianas que las acompañan y que finalmente provocan la muerte en pacientes con FQ. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ padecen típicamente de problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si no se tratan, ocasionan la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad disminuye entre las mujeres con fibrosis quística. Al contrario que los efectos graves de dos copias del gen asociado a FQ, los individuos con una única copia del gen asociado a FQ muestran una mayor resistencia al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea, quizás explicando la frecuencia relativamente alta del gen de FQ en la población.
El análisis de secuencia del gen CFTR de cromosomas de FQ ha revelado una variedad de mutaciones que provocan enfermedades (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Hasta la fecha, se han identificado más de 1000 mutaciones que provocan enfermedades en el gen de la FQ (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). La mutación más frecuente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de CFTR, y se denomina comúnmente AF508-CFTR. Esta mutación tiene lugar en aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis quística y se asocia con una enfermedad grave.
La deleción del residuo 508 en la AF508-CFTR evita que la proteína incipiente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteína mutante para salir de ER, y tráfico a la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor que el observado en las células que expresan CFTR de tipo salvaje. Además del tráfico deteriorado, la mutación da como resultado una activación del canal defectuosa. Juntos, el número de canales reducido en la membrana y la activación defectuosa llevan a un transporte de aniones reducido a través de los epitelios produciendo un transporte defectuoso de iones y fluidos. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Estudios han demostrado, sin embargo, que los números reducidos de AF508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que la CFTR de tipo salvaje(Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Además de la AF508-CFTR, otras mutaciones que provocan enfermedades en CFTR que dan como resultado un tráfico, síntesis y/o activación de canales defectuosos pueden regularse por incremento o disminución para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión y/o gravedad de la enfermedad.
Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos tratamientos de enfermedades mediadas por CFTR. SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas como se define en las reivindicaciones adjuntas, en las que las propiedades de un agente terapéutico se mejoran mediante la presencia de otro agente terapéutico, kits y métodos de tratamiento de los mismos. En una realización, la presente invención presenta composiciones farmacéuticas que comprenden (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Compuesto 1) y N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida (Compuesto 2), en forma de una dispersión secada por pulverización que es sustancialmente amorfa y comprende menos de aproximadamente el 15% de cristalinidad, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
En una realización, la pluralidad de agentes terapéuticos consiste en un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico.
En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 en peso. En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:1 en peso. En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:3 en peso. En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:6 en peso. En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 2:3 en peso.
En una realización, el primer agente es un corrector de CFTR. En una realización, el segundo agente es un potenciador de CFTR. En una realización, el primer agente es un corrector de CFTR y el segundo agente es un potenciador de CFTR. En una realización, el primer agente es(R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. En una realización, el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida. En una realización, el primer agente es s(fí)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, y el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1 -dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
En una realización, la dispersión secada por pulverización tiene una Tg de aproximadamente 80° C a aproximadamente 180° C.
En una realización, la dispersión secada por pulverización es sustancialmente amorfa.
En otro aspecto, la presente invención presenta una dispersión secada por pulverización que consiste de una pluralidad de agentes terapéuticos.
En una realización, hay dos agentes terapéuticos, un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico.
En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 en peso. En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente es aproximadamente 1:1 en peso. En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente es aproximadamente 1:3 en peso. En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente es aproximadamente 1:6 en peso. En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente es aproximadamente 2:3 en peso.
En una realización, el primer agente es un corrector de CFTR. En una realización, el segundo agente es un potenciador de CFTR. En una realización, el primer agente es un corrector de CFTR y el segundo agente es un potenciador de CFTR. En una realización, el primer agente es ('R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. En una realización, el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida. En una realización, el primer agente es ('R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida; y el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1 -dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
En un aspecto, la presente invención presenta una dispersión secada por pulverización que comprende una partícula, en donde la partícula comprende una pluralidad de agentes terapéuticos, y la partícula está sustancialmente libre de un polímero.
En una realización, la partícula consiste esencialmente en un primer agente y un segundo agente.
En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 en peso. En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente es aproximadamente 1:1 en peso. En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente es aproximadamente 1:3 en peso. En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente es aproximadamente 1:6 en peso. En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente es aproximadamente 2:3 en peso.
En una realización, el primer agente es un corrector de CFTR. En una realización, el segundo agente es un potenciador de CFTR. En una realización, el primer agente es un corrector de CFTR y el segundo agente es un potenciador de CFTR. En una realización, el primer agente es ('R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. En una realización, el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida. En una realización, el primer agente es ('R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, y el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1 -dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
En una realización, la partícula tiene un diámetro de partícula medio de aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 100 micrómetros. En una realización, la partícula tiene un diámetro de partícula medio de aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 30 micrómetros. En una realización, la partícula tiene un diámetro de partícula medio de aproximadamente 15 micrómetros.
En una realización, la dispersión secada por pulverización tiene una Tg de aproximadamente 80° C a aproximadamente 180° C.
En una realización, la dispersión secada por pulverización es sustancialmente amorfa.
En un aspecto, la presente invención presenta una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización anteriores de la presente invención.
En una realización, la composición farmacéutica es un comprimido.
En una realización, el comprimido comprende de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 125 mg del Compuesto 1. En una realización, el comprimido comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1. En una realización, el comprimido comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1.
En una realización, el comprimido comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg del Compuesto 2. En una realización, el comprimido comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 2.
En una realización, el comprimido comprende uno o más excipientes seleccionados de un relleno, un disgregante, un lubricante o cualquier combinación de los mismos. En una realización, el comprimido comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg de un relleno. En una realización, el relleno comprende celulosa microcristalina. En una realización, el comprimido comprende de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 36 mg de un disgregante. En una realización, el disgregante comprende croscarmelosa sódica. En una realización, el comprimido comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg de un lubricante. En una realización, el lubricante comprende estearato de magnesio.
En una realización, el comprimido comprende un agente terapéutico adicional.
En una realización, el agente terapéutico adicional es otro corrector de CFTR diferente del Compuesto 1. En una realización, el agente terapéutico adicional es otro potenciador de CFTR diferente del Compuesto 2.
En una realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de
En un aspecto, la presente invención presenta una composición farmacéutica que comprende una forma amorfa del Compuesto 1, y una forma amorfa del Compuesto 2.
En una realización, la composición farmacéutica es un comprimido.
En una realización, el comprimido comprende de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 125 mg del Compuesto 1. En una realización, el comprimido comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1. En una realización, el comprimido comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1.
En una realización, el comprimido comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg del Compuesto 2. En una realización, el comprimido comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 2.
En una realización, la proporción de Compuesto 1 a Compuesto 2 es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 en peso. En una realización, la proporción de Compuesto 1 a Compuesto 2 es de aproximadamente 1:1 en peso. En una realización, la proporción de Compuesto 1 a Compuesto 2 es de aproximadamente 1:3 en peso. En una realización, la proporción de Compuesto 1 a Compuesto 2 es de aproximadamente 1:6 en peso. En una realización, la proporción de Compuesto 1 a Compuesto 2 es de aproximadamente 2:3 en peso.
En una realización, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 15% en peso del Compuesto 1. En una realización, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 45% en peso del Compuesto 2.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además uno o más excipientes seleccionados de un relleno, un disgregante, un lubricante o cualquier combinación de los mismos.
En una realización, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 30% en peso a aproximadamente el 50% en peso de un relleno. En una realización, el relleno comprende celulosa microcristalina. En una realización, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 10% en peso de un disgregante. En una realización, el disgregante comprende croscarmelosa sódica. En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 1% en peso de un lubricante. En una realización, el lubricante comprende estearato de magnesio.
En otro aspecto, la presente invención presenta una composición farmacéutica que comprende una primera dispersión secada por pulverización y una segunda dispersión secada por pulverización, en donde la primera dispersión secada por pulverización comprende una forma amorfa del Compuesto 1, y la segunda dispersión secada por pulverización comprende una forma amorfa del Compuesto 2.
En una realización, la primera dispersión secada por pulverización comprende además un polímero. En una realización, la primera dispersión secada por pulverización comprende de aproximadamente el 70% en peso a aproximadamente el 90% en peso del Compuesto 1 y de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 30% en peso del polímero. En una realización, el polímero comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
En una realización, la segunda dispersión secada por pulverización comprende además un polímero. En una realización, la segunda dispersión secada por pulverización comprende de aproximadamente el 70% en peso a aproximadamente el 90% en peso del Compuesto 2 y de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 30% en peso del polímero.
En una realización, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 20% en peso de la primera dispersión secada por pulverización. En una realización, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 60% en peso de la segunda dispersión secada por pulverización.
En una realización, la composición farmacéutica es un comprimido. En una realización, el comprimido comprende de aproximadamente 25 mg a 125 mg del Compuesto 1. En una realización, el comprimido comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1. En una realización, el comprimido comprende aproximadamente 50 mg del Compuesto 1. En una realización, el comprimido comprende de aproximadamente 100 mg a 200 mg del Compuesto 2. En una realización, el comprimido comprende aproximadamente 150 mg del Compuesto 2.
En una realización, el comprimido comprende uno o más excipientes seleccionados de un relleno, un disgregante, un lubricante o cualquier combinación de los mismos.
En una realización, el comprimido comprende de aproximadamente el 30% en peso a aproximadamente el 50% en peso de un relleno. En una realización, el relleno comprende celulosa microcristalina. En una realización, el comprimido comprende de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 10% en peso de un disgregante. En una realización, el disgregante comprende croscarmelosa sódica. En una realización, el comprimido comprende aproximadamente el 1% en peso de un lubricante. En una realización, el lubricante comprende estearato de magnesio.
En una realización, el comprimido comprende de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 85 mg de la primera dispersión secada por pulverización. En una realización, el comprimido comprende de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg de la segunda dispersión secada por pulverización.
En una realización, el comprimido comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg de un relleno. En una realización, el comprimido comprende de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 36 mg de un disgregante. En una realización, el comprimido comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg de un lubricante.
En una realización, la composición farmacéutica comprende además un agente terapéutico adicional. En una realización, el agente terapéutico adicional es otro corrector de CFTR diferente del Compuesto 1. En una realización, el agente terapéutico adicional es otro potenciador de CFTR diferente del Compuesto 2. En una realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de
Figure imgf000006_0001
En un aspecto, la presente invención presenta un método para tratar la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
En una realización, al paciente se le administra por vía oral la dispersión secada por pulverización o la composición farmacéutica.
En una realización, al paciente se le administra además un agente terapéutico adicional. En una realización, el agente terapéutico adicional se administra antes, después o concurrentemente con cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
En una realización, el paciente es homocigótico en la mutación de CFTR AF508. En una realización, el paciente es heterocigoto en la mutación de CFTR AF508.
En un aspecto, la presente invención presenta un kit que comprende cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
En una realización, el kit comprende además un agente terapéutico adicional. En una realización, el agente terapéutico adicional es un corrector de CFTR. En una realización, el agente terapéutico adicional es un potenciador de CFTR. En una realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de
Figure imgf000007_0001
En una realización, el agente terapéutico adicional y cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente se almacenan en recipientes separados. En una realización, el agente terapéutico adicional y cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente se almacenan en el mismo recipiente.
En una realización, el recipiente es una botella, vial, blíster o cualquier combinación de los mismos.
En un aspecto, la presente invención presenta un método para generar una dispersión secada por pulverización que comprende: proporcionar una mezcla de una pluralidad de agentes terapéuticos y un solvente, en donde la mezcla está sustancialmente libre de polímero; y forzar la mezcla a través de una boquilla bajo condiciones de secado por pulverización para generar la dispersión secada por pulverización.
En una realización, la pluralidad de agentes terapéuticos consiste de un primer agente y un segundo agente.
En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente en la mezcla es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 en peso. En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente en la mezcla es de aproximadamente 1:1 en peso. En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:3 en peso. En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente en la mezcla es de aproximadamente 1:6 en peso. En una realización, la proporción del primer agente con el segundo agente en la mezcla es de aproximadamente 2:3 en peso.
En una realización, el primer agente es un corrector de CFTR. En una realización, el segundo agente es un potenciador de CFTR. En una realización, el primer agente es un corrector de CFTR y el segundo agente es un potenciador de CFTR. En una realización, el primer agente es ('R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. En una realización, el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida. En una realización, el primer agente es ('fí)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, y el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1 -dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
En una realización, el método comprende además filtrar la mezcla antes de que sea forzada a través de la boquilla. En una realización, el método comprende además aplicar calor a la mezcla a medida que entra en la boquilla. En una realización, la boquilla comprende una entrada y una salida, y la entrada se calienta a una temperatura que es mayor que el punto de ebullición del solvente. Se entiende que en ciertas realizaciones, la temperatura puede estar por debajo del punto de ebullición del solvente, como por ejemplo, bajo condiciones de alta presión.
En una realización, el secador por pulverización se calienta a una temperatura de aproximadamente 50° C a aproximadamente 150° C. En una realización, el secador por pulverización se calienta a una temperatura de aproximadamente 90° C a aproximadamente 150° C. En una realización, la mezcla se fuerza a través de la boquilla mediante un gas presurizado. En una realización, el gas presurizado es inerte para el primer agente, el segundo agente y el solvente. En una realización, el gas presurizado comprende nitrógeno molecular. En una realización, el gas presurizado tiene una presión positiva de aproximadamente 1.000 psi a aproximadamente 2.000 psi. En una realización, el gas presurizado tiene una presión positiva de aproximadamente 1.500 psi. En una realización, el gas presurizado tiene una presión positiva de aproximadamente 90 psi a aproximadamente 150 psi. En una realización, el gas presurizado tiene una presión positiva de aproximadamente 120 psi.
En una realización, el método comprende además secar la dispersión secada por pulverización. En una realización, la dispersión secada por pulverización se seca a presión reducida. En una realización, la dispersión secada por pulverización se seca a una temperatura de aproximadamente 50° C a aproximadamente 100° C.
En una realización, el solvente comprende un solvente orgánico polar. En una realización, el solvente orgánico polar comprende metiletil cetona, metiltertibutil éter, metanol, IPA, THF, DCM o cualquier combinación de los mismos. En una realización, el solvente comprende además agua. En una realización, la proporción del solvente orgánico polar a agua es de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 95:5 en volumen. En una realización, la proporción del solvente orgánico polar a agua es aproximadamente 90:10 en volumen.
En otro aspecto, la presente invención presenta una dispersión secada por pulverización que comprende una pluralidad de partículas que están sustancialmente libres de polímero, en donde las partículas comprenden tanto un corrector de CFTR como un potenciador de CFTR, donde la proporción de corrector de CFTR a potenciador de CFTR es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10; las partículas tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 15 micrómetros o mayor; las partículas tienen una Tg de aproximadamente 80° C a aproximadamente 180° C; las partículas son sustancialmente amorfas; y la pluralidad de partículas está sustancialmente libre de un polímero.
En otro aspecto, la presente invención presenta una dispersión secada por pulverización generada proporcionando una mezcla que consiste esencialmente en una pluralidad de agentes terapéuticos y un solvente; y forzando la mezcla a través de una boquilla bajo condiciones de secado por pulverización para generar la dispersión secada por pulverización, en done la mezcla está sustancialmente libre de un polímero.
En otro aspecto, la presente invención presenta un medio biológico que comprende el Compuesto 1 y el Compuesto 2. En una realización, el medio biológico es un medio biológico in vitro . En una realización, el medio biológico es un medio biológico in vivo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Las siguientes figuras se proporcionan a modo de ejemplo y no se pretende que limiten el alcance de la invención reivindicada.
La Figura 1 es un patrón de XRPD para la dispersión secada por pulverización pura sustancialmente libre de polímero de la presente invención formulada con una proporción 1:1, en peso, del Compuesto 1 y el Compuesto 2.
La Figura 2 es un gráfico de flujo de calor como una función de la temperatura generada por análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la dispersión secada por pulverización pura sustancialmente libre de polímero de la presente invención formulada con una proporción 1:1, en peso, del Compuesto 1 y el Compuesto 2, que muestra una temperatura de transición vitrea (Tg) de 124° C.
La Figura 3A) representa espectros de 1H RMN estado sólido para la dispersión secada por pulverización pura sustancialmente libre de polímero de la presente invención formulada con una proporción 1:1, en peso, del Compuesto 1 y el Compuesto 2, generada por polarización cruzada de átomos de flúor con protones en el Compuesto 1, y B) gráfico que representa la polarización cruzada entre átomos de flúor y protones en el Compuesto 1 y difusión de espín entre protones en el Compuesto 1 y el Compuesto 2.
La Figura 4 representa una superposición de espectros 13C NMR en estado sólido (parte superior) para la dispersión secada por pulverización pura sustancialmente libre de polímero, y Compuesto 1 y el Compuesto 2 criomolido/criotriturado formulado con una proporción 1:1, en peso, y espectros 19F NMR (parte inferior) para la dispersión secada por pulverización pura sustancialmente libre de polímero formulada con una proporción 1:1, en peso, del Compuesto 1 y el Compuesto 2.
La Figura 5 es una imagen SEM de la dispersión secada por pulverización pura sustancialmente libre de polímero de la presente invención formulada con una proporción 1:1, en peso, del Compuesto 1 y el Compuesto 2 a 5000x.
La Figura 6 es un patrón XRPD para la dispersión secada por pulverización pura sustancialmente libre de polímero de la presente invención formulada con una proporción 1:3, en peso, del Compuesto 1 y el Compuesto 2.
La Figura 7 es un gráfico de flujo de calor como una función de la temperatura generada por análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la dispersión sacada por pulverización pura sustancialmente libre de polímero de la presente invención formulada con una proporción 1:3, en peso, del Compuesto 1 y el Compuesto 2, que muestra una Tg de 155° C.
La Figura 8 es una imagen SEM de la dispersión secada por pulverización pura sustancialmente libre de polímero de la presente invención formulada con una proporción 1:3, en peso, del Compuesto 1 y el Compuesto 2 a 5000x.
La Figura 9 representa los resultados de los experimentos de disolución cinética del Compuesto 1 en soluciones de fluido intestinal simulado en estado alimentado (FedSIF) en presencia del Compuesto 2 en una coSDD pura sustancialmente libre de polímero y sola medido por concentración frente al tiempo.
La Figura 10 representa los resultados de los experimentos de disolución cinética del Compuesto 2 en soluciones de FedSIF en presencia del Compuesto 1 en una coSDD pura sustancialmente libre de polímero y sola medido por la concentración frente al tiempo.
La Figura 11 representa los datos de disolución del Compuesto 2 en fluidos simulados en ayunas solos y en presencia del Compuesto 1 en una coSDD pura sustancialmente libre de polímero.
La Figura 12 compara la cinética de cristalización para el Compuesto 1 a 80° C y 75% de humedad relativa cuando está en un comprimido libre de Compuesto 2 (círculos), una dispersión secada por pulverización (cuadrados), y un comprimido que comprende Compuesto 2 (triángulos).
La Figura 13 compara la cinética de cristalización para el Compuesto 1 a 70° C y 75% de humedad relativa cuando está en un comprimido libre de Compuesto 2 (círculos), una dispersión secada por pulverización (cuadrados), y un comprimido que comprende Compuesto 2 (triángulos).
La Figura 14 representa un espectro de 1H NMR en estado sólido de un comprimido que comprende una mezcla de una dispersión secada por pulverización del Compuesto 1 y una dispersión secada por pulverización del Compuesto 2 a 70° C y una humedad relativa del 75%. El espectro superior es el espectro 1H NMR de referencia que identifica los componentes del comprimido y el espectro inferior se genera por polarización cruzada del átomo de flúor con protones en el Compuesto 1 y difusión de espín entre protones en el Compuesto 1 y el Compuesto 2 dando como resultando el crecimiento de los picos del Compuesto 2.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente invención proporciona formulaciones y composiciones farmacéuticas que son útiles para tratar la fibrosis quística.
I. DEFINICIONES
Como se usa en la presente, "CFTR" significa regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística.
Como se usa en la presente, las "mutaciones" pueden referirse a mutaciones en el gen de CFTR o la proteína de CFTR. Una "mutación de CFTR" se refiere a una mutación en el gen de CFTR, y una "mutación de CFTR" se refiere a una mutación en la proteína de CFTR. Un defecto genético o mutación, o un cambio en los nucleótidos en un gen en general da como resultado una mutación en la proteína de CFTR traducida de ese gen.
Como se usa en la presente, una "mutación AF508" o "mutación F508-del" es una mutación específica dentro de la proteína de CFTR. La mutación es una deleción de los tres nucleótidos que comprenden el codón para el aminoácido fenilalanina en la posición 508, dando como resultado una proteína de CFTR que carece de este residuo de fenilalanina.
El término "mutación de activación de CFTR" como se usa en la presente significa una mutación de CFTR que da como resultado la producción de una proteína de CFTR para la cual el defecto predominante es una probabilidad de apertura de canal baja en comparación con el CFTR normal (Van Goor, F., Hadida S. y Grootenhuis P., "Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of Cystic Fibrosis", Top. Med. Chem. 3: 91­ 120 (2008)). Las mutaciones de activación incluyen, pero no están limitadas a, G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, y G1349D.
Como se usa en la presente, un paciente que es "homocigótico" para una mutación particular, por ejemplo, AF508, tiene la misma mutación en cada alelo.
Como se usa en la presente, un paciente que es "heterocigótico" para una mutación particular, por ejemplo, AF508, tiene esta mutación en un alelo, y una mutación diferente en el otro alelo.
Como se usa en la presente, el término "corrector de CFTR" se refiere a un compuesto que aumenta la cantidad de proteína de CFTR funcional en la superficie celular, dando como resultado un transporte de iones mejorado.
Como se usa en la presente, el término "potenciador de CFTR" se refiere a un compuesto que aumenta la actividad de canal de la proteína de CFTR localizada en la superficie celular, dando como resultado un transporte de iones mejorado.
Como se usa en la presente, el término "inducir", como en inducir la actividad de CFTR, se refiere al aumento de la actividad de CFTR, ya sea por el corrector, potenciador u otro mecanismo.
Como se usa en la presente, los términos "ingrediente farmacéutico activo", "API" y "agente terapéutico" se usan de manera intercambiable para referirse a un compuesto biológicamente activo.
Un "paciente", "sujeto" o "individuo" se usan de manera intercambiable y se refieren o a un animal humano o no humano. El término incluye mamíferos como los humanos.
Como se usa en la presente, el término "sistema de solventes" se refiere a un sistema que comprende un solvente orgánico capaz de disolver el Compuesto 1 y el Compuesto 2.
Como se usa en la presente, el término "medio biológico" se refiere a un fluido gastrointestinal real o simulado. Un fluido gastrointestinal simulado sería un fluido gastrointestinal in vitro como, por ejemplo, fluido intestinal simulado en estado alimentado (FedSIF). Un fluido gastrointestinal real sería un fluido gastrointestinal in vivo como el que existe dentro de un paciente.
Los términos "dosis eficaz" o "cantidad eficaz" se usan de manera intercambiable en la presente y se refieren a la cantidad que produce el efecto deseado para el que se administra (por ejemplo, mejora de la FQ o un síntoma de FQ o disminución de la gravedad de la FQ o un síntoma de la FQ). La cantidad exacta dependerá del propósito del tratamiento, y será comprobada por un experto en la técnica usando técnicas conocidas (ver, por ejemplo, Lloyd (1999) Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).
Como se usa en la presente, los términos "tratamiento", "tratar" y similares se refieren de manera general a la mejora de la FQ o sus síntomas o a la disminución de la gravedad de la FQ o sus síntomas en un sujeto. "Tratamiento", como se usa en la presente, incluye, pero no está limitado a, lo siguiente: crecimiento aumentado del sujeto, aumento de peso aumentado, reducción de moco en los pulmones, función pancreática y/o hepática mejorada, casos reducidos de infecciones de pecho, y/o casos reducidos de tos o dificultad para respirar. Las mejoras en o la disminución de la gravedad de cualquiera de estas condiciones se pueden evaluar fácilmente de acuerdo con métodos y técnicas estándar conocidos en la técnica.
Como se usa en la presente, el término "en combinación con", cuando se refiere a dos o más compuestos o agentes, significa que el orden de administración incluye los compuestos o agentes que se administran antes, concurrentemente con, o posteriormente uno del otro, al paciente.
Los términos "alrededor de" y "aproximadamente", cuando se usan en relación con dosis, cantidades o porcentaje de peso de ingredientes de una composición o forma de dosificación, significan una dosis, cantidad o porcentaje de peso que se reconoce por un experto en la técnica para proporcionar un efecto farmacológico equivalente al obtenido de la dosis, cantidad o porcentaje de peso especificado. Específicamente, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular determinado por un experto en la técnica, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En ciertas realizaciones, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estándar. En ciertas realizaciones, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro del 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, o 0,05% de un valor o intervalo dado.
Como se usa en la presente, "Compuesto 1" y "Cmpd 1" se usan de manera intercambiable para referirse al compuesto (R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. Este compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000011_0001
Como se usa en la presente, "Compuesto 2" y "Cmpd 2" se usan indistintamente para referirse al compuesto N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida. Este compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000011_0002
Como se usa en la presente, los términos "sustancialmente libre" y "puro" se usan de manera intercambiable para referirse a una mezcla o material que tiene una concentración de menos de aproximadamente el 1% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente el 0,5% en peso, menos de aproximadamente el 0,1% en peso, menos de aproximadamente 1000 ppm, o menos de aproximadamente 500 ppm) de otro dopante, compuesto, impureza o material (por ejemplo, polímero). Un dopante, compuesto, impureza o material (por ejemplo, polímero) no se encuentra en una mezcla o material cuando esa mezcla o material está sustancialmente libre del compuesto, impureza o material (por ejemplo, polímero). Por ejemplo, una mezcla o dispersión que está sustancialmente libre de un polímero tiene una concentración de menos de aproximadamente el 1% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente el 0,5% en peso, menos de aproximadamente el 0,1% en peso, menos de aproximadamente 1000 ppm, o menos que aproximadamente 500 ppm) de polímero.
Como se usa en la presente, "temperatura de transición vítrea" o "Tg" se refiere a la temperatura por debajo de la cual las propiedades físicas de los materiales amorfos varían de manera similar a las de una fase sólida (estado vítreo), y por encima de la cual los materiales amorfos se comportan como líquidos (estado gomoso).
Como se usa en la presente, el término "amorfo" se refiere a un material sólido que no tiene un orden de largo alcance en la posición de sus moléculas. Los sólidos amorfos generalmente son líquidos sobreenfriados en los que las moléculas están dispuestas de manera aleatoria, de manera que no hay una disposición bien definida, por ejemplo, empaquetamiento molecular, y sin orden de largo alcance. Los sólidos amorfos son generalmente ¡sotrópicos, es decir, muestran propiedades similares en todas las direcciones y no tienen puntos de fusión definidos. Por ejemplo, un material amorfo es un material sólido que no tiene pico(s) cristalino característico agudo en su patrón de difracción de potencia de rayos X (XRPD) (es decir, no es cristalino como se determina por XRPD). En cambio, aparecen uno o varios picos anchos (por ejemplo, halos) en su patrón XRPD. Los picos anchos son característicos de un sólido amorfo. Ver, US 2004/0006237 para una comparación de XRPD de un material amorfo y un material cristalino.
Como se usa en la presente, el término "sustancialmente amorfo" se refiere a un material sólido que tiene poco o ningún orden de largo alcance en la posición de sus moléculas. Por ejemplo, los materiales sustancialmente amorfos tienen menos de aproximadamente el 15% de cristalinidad (por ejemplo, menos de aproximadamente el 10% de cristalinidad o menos de aproximadamente el 5% de cristalinidad). También se observa que el término 'sustancialmente amorfo' incluye el descriptor, 'amorfo', que se refiere a materiales que no tienen cristalinidad (0%).
Como se usa en la presente, el término "dispersión" se refiere a un sistema disperso en el que una sustancia, la fase dispersa, se distribuye, en unidades discretas, a través de una segunda sustancia (la fase continua o vehículo). El tamaño de la fase dispersa puede variar considerablemente (por ejemplo, partículas coloidales de dimensión nanométrica, de múltiples micrones de tamaño). En general, las fases dispersas pueden ser sólidos, líquidos o gases. En el caso de una dispersión sólida, las fases dispersa y continua son ambas sólidas. En aplicaciones farmacéuticas, una dispersión sólida puede incluir un fármaco cristalino (fase dispersa) en un polímero amorfo (fase continua); o alternativamente, un fármaco amorfo (fase dispersa) en un polímero amorfo (fase continua). En algunas realizaciones, una dispersión sólida incluye el polímero que constituye la fase dispersa, y el medicamento constituye la fase continua. O, una dispersión sólida incluye el fármaco que constituye la fase dispersa, y el polímero que constituye la fase continua.
Como se usa en la presente, un "excipiente" es un ingrediente inactivo en una composición farmacéutica. Los ejemplos de excipientes incluyen rellenos o diluyentes, agentes humectantes (por ejemplo, surfactantes), aglutinantes, deslizantes, lubricantes, disgregantes o similares.
Como se usa en la presente, un "disgregante" es un excipiente que hidrata una composición farmacéutica y que ayuda en la dispersión de comprimidos. Los ejemplos de disgregantes incluyen croscarmelosa sódica y/o glicolato sódico de almidón.
Como se usa en la presente, un "diluyente" o "relleno" es un excipiente que añade volumen a una composición farmacéutica. Los ejemplos de rellenos incluyen lactosa, sorbitol, celulosas, fosfatos de calcio, almidones, azúcares (por ejemplo, manitol, sacarosa o similares) o cualquier combinación de los mismos.
Como se usa en la presente, un "lubricante" es un excipiente que se añade a composiciones farmacéuticas que se prensan en comprimidos. El lubricante ayuda a la compactación de gránulos en comprimidos y a la eyección de un comprimido de una composición farmacéutica a partir de una prensa de moldeo. Ejemplo de un lubricante incluye el estearato de magnesio.
Como se usa en la presente, un "agente humectante" o un "surfactante" es un excipiente que imparte a las composiciones farmacéuticas solubilidad y/o humectabilidad mejoradas. Los ejemplos de agentes humectantes incluyen laurilsulfato de sodio (SLS), estearilfumarato de sodio (SSF), monooleato de polioxietileno 20 sorbitan (por ejemplo, Tween™), o cualquier combinación de los mismos.
Como se usa en la presente, un "aglutinante" es un excipiente que imparte a una composición farmacéutica una cohesión o resistencia a la tracción mejorada (por ejemplo, dureza). Los ejemplos de aglutinantes incluyen fosfato de calcio dibásico, sacarosa, almidón de maíz (maíz), celulosa microcristalina, y celulosa modificada (por ejemplo, hidroximetilcelulosa).
Como se usa en la presente, un "deslizante" es un excipiente que imparte a composiciones farmacéuticas propiedades de flujo mejoradas. Los ejemplos de deslizantes incluyen sílice coloidal y/o talco.
II. DISPERSIONES SECADAS POR PULVERIZACION SUSTANCIALMENTE LIBRES DE POLIMERO
A. Dispersiones Secadas por Pulverización
La presente invención proporciona una dispersión secada por pulverización que comprende una pluralidad de agentes terapéuticos, en donde la dispersión está sustancialmente libre de un polímero.
En algunas realizaciones, la pluralidad de agentes terapéuticos consiste en un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico.
En algunas realizaciones, el primer agente es un corrector de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida.
En algunas realizaciones, el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
Y, en algunas realizaciones, el primer agente es un corrector de CFTR y el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, y el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
En algunas realizaciones, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 en peso. Por ejemplo, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:1 en peso. En otros ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:3 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:6 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 2:3 en peso.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización tiene una temperatura de transición vitrea (Tg) de aproximadamente 80° C a aproximadamente 180° C.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende una pluralidad de partículas que tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 micrómetros. En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende una pluralidad de partículas que tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 micrómetros. En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende una pluralidad de partículas que tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 15 micrómetros.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización es sustancialmente amorfa.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una dispersión secada por pulverización que consiste de una pluralidad de agentes terapéuticos.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización consiste de dos agentes terapéuticos, un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico.
En algunas realizaciones, el primer agente es un corrector de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida.
En algunas realizaciones, el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
Y, en algunas realizaciones, el primer agente es un corrector de CFTR y el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, y el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
En algunas realizaciones, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 en peso. Por ejemplo, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:1 en peso. En otros ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:3 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:6 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 2:3 en peso.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización tiene una temperatura de transición vítrea (Tg) de aproximadamente 80° C a aproximadamente 180° C.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende una pluralidad de partículas que tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 micrómetros. En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende una pluralidad de partículas que tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 micrómetros. En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende una pluralidad de partículas que tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 15 micrómetros.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una dispersión secada por pulverización que comprende
una partícula, en la que la partícula comprende una pluralidad de agentes terapéuticos, y la partícula está
sustancialmente libre de un polímero.
En algunas realizaciones, la partícula consiste esencialmente en un primer agente y un segundo agente.
En algunas realizaciones, el primer agente es un corrector de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es(R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida.
En algunas realizaciones, el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el segundo agente
es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
Y, en algunas realizaciones, el primer agente es un corrector de CFTR y el segundo agente es un
potenciador de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, y el segundo agente
es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
En algunas realizaciones, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente
1:10 a aproximadamente 10:1 en peso. Por ejemplo, la proporción del primer agente con el segundo age aproximadamente 1:1 en peso. En otros ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de
aproximadamente 1:3 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo age aproximadamente 1:6 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo age aproximadamente 2:3 en peso.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización tiene una temperatura de transición vitrea
(Tg) de aproximadamente 80° C a aproximadamente 180° C.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende una pluralidad de partículas
que tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 micrómetros. En algunas
realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende una pluralidad de partículas que tienen un diámetro
de partícula medio de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 micrómetros. En algunas realizaciones, la
dispersión secada por pulverización comprende una pluralidad de partículas que tienen un diámetro de partícula
medio de aproximadamente 15 micrómetros.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización es sustancialmente amorfa.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una
dispersión secada por pulverización, en donde la dispersión secada por pulverización comprende una primera
partícula que consiste esencialmente en un primer agente amorfo y una segunda partícula que consiste
esencialmente en un segundo agente amorfo.
En algunas realizaciones, el primer agente es un corrector de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida.
En algunas realizaciones, el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el segundo agente
es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
Y, en algunas realizaciones, el primer agente es un corrector de CFTR y el segundo agente es un
potenciador de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, y el segundo agente
es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
En algunas realizaciones, la proporción de la primera partícula con la segunda partícula es de
aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 en peso. Por ejemplo, la proporción de la primera partícula con la
segunda partícula es de aproximadamente 1: 1 en peso. En otros ejemplos, la proporción de la primera partícula con
la segunda partícula es de aproximadamente 1:3 en peso. En algunos ejemplos, la proporción de la primera partícula
con la segunda partícula es de aproximadamente 1:6 en peso. En algunos ejemplos, la proporción de la primera
partícula con la segunda partícula es de aproximadamente 2:3 en peso.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende una pluralidad de partículas
que tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 micrómetros. En algunas
realizaciones, la primera partícula, la segunda partícula, o ambas partículas tienen un diámetro de partícula medio de
aproximadamente 5 a aproximadamente 30 micrómetros. En algunas realizaciones, la primera partícula, la segunda partícula, o ambas partículas tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 15 micrómetros.
B. Métodos de Preparación de una Dispersión Secada por Pulverización Sustancialmente Libre de Polímeros Partiendo del Compuesto 1 o del Compuesto 2, la forma amorfa del Compuesto 1 o el Compuesto 2 puede prepararse por métodos de secado por pulverización. El secado por pulverización es un proceso que convierte una alimentación líquida en una forma particulada seca. Opcionalmente, puede usarse un proceso de secado secundario como secado en lecho fluidizado o secado al vacío para reducir los solventes residuales a niveles farmacéuticamente aceptables. Típicamente, el secado por pulverización implica poner en contacto una suspensión o solución líquida altamente dispersada, y un volumen suficiente de aire caliente para producir la evaporación y el secado de las gotitas del líquido. La preparación a ser secada por pulverización puede ser cualquier solución, suspensión gruesa, lechada, dispersión coloidal, o pasta que pueda pulverizarse usando el aparato de secado por pulverización seleccionado. En un procedimiento, la preparación se pulveriza en una corriente de gas filtrado caliente que evapora el solvente y transporta el producto seco a un colector (por ejemplo, un ciclón). El gas gastado se expulsa luego con el solvente, o alternativamente el aire expulsado se envía a un condensador para capturar y reciclar potencialmente el solvente. Se pueden usar tipos de aparatos comercialmente disponibles para realizar el secado por pulverización. Por ejemplo, los secadores por pulverización comerciales se fabrican por Buchi Ltd. y Niro (por ejemplo, la línea PSD de secadores por pulverización fabricados por Niro) (ver, US 2004/0105820; US 2003/0144257 ).
Las técnicas y métodos para el secado por pulverización se pueden encontrar en Perry’s Chemical Engineering Handbook, 6a Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds.), McGraw-Hill book co. (1984); y Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). Las tres referencias se incorporan en la presente en su totalidad como referencia.
La eliminación del solvente puede requerir un paso de secado posterior, como secado en bandeja, secado en lecho fluido (por ejemplo, desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 100° C), secado al vacío, secado en microondas, secado en tambor rotativo o secado al vacío bicónico (por ejemplo, desde aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 200° C).
En una realización, la dispersión sólida se seca en lecho fluido.
En un proceso, el solvente incluye un solvente volátil, por ejemplo un solvente que tiene un punto de ebullición de menos de aproximadamente 100° C. En algunas realizaciones, el solvente incluye una mezcla de solventes, por ejemplo, una mezcla de solventes volátiles o una mezcla de solventes volátiles y no volátiles. Cuando se usan mezclas de solventes, la mezcla puede incluir uno o más solventes no volátiles, por ejemplo, cuando el solvente no volátil está presente en la mezcla a menos de aproximadamente el 15%, por ejemplo, menos de aproximadamente el 12%, menos de aproximadamente el 10%, menos de aproximadamente el 8%, menos de aproximadamente el 5%, menos de aproximadamente el 3% o menos de aproximadamente el 2%.
En algunos procesos, los solventes son aquellos solventes en los que el Compuesto 1 y el Compuesto 2 tienen solubilidades de por lo menos aproximadamente 10 mg/ml (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, o más). En otros procesos, los solventes incluyen aquellos solventes en los que el Compuesto 1 tiene una solubilidad de por lo menos aproximadamente 20 mg/ml.
Los solventes ejemplares que se podrían probar incluyen acetona, ciclohexano, diclorometano, N,N-dimetilacetamida (DMA), N,N-dimetilformamida (DMF), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), dimetilsulfóxido (DMSO), dioxano, acetato de etilo, éter etílico, ácido acético glacial (HAc), metil etil cetona (MEK), N-metil-2-pirrolidinona (NMP), metil terc-butil éter (MTBE), tetrahidrofurano (THF), pentano, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, acetato de isopropilo, DCM y tolueno. Los co-solventes ejemplares incluyen acetona/DMSO, acetona/DMF, acetona/agua, MEK/agua, THF/agua, dioxano/agua. En un sistema de dos solventes, los solventes pueden estar presentes en desde aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 99,9%. En algunas realizaciones preferidas, el agua es un co-solvente con acetona done el agua está presente de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 15%, por ejemplo de aproximadamente el 9% a aproximadamente el 11%, por ejemplo, aproximadamente el 10%. En algunas realizaciones preferidas, el agua es un co-solvente con MEK donde el agua está presente de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 15%, por ejemplo de aproximadamente el 9% a aproximadamente el 11 %, por ejemplo, aproximadamente el 10%. En algunas realizaciones, el sistema de solventes incluye tres solventes. En los casos en los que el Compuesto 1 amorfo es un componente de una dispersión amorfa sólida, los solventes preferidos disuelven tanto el Compuesto 1 como el polímero. Los solventes adecuados incluyen los descritos anteriormente, por ejemplo, MEK, DCM, agua, metanol, IPA y mezclas de los mismos.
El tamaño de partícula y el intervalo de secado de temperatura pueden modificarse para preparar una dispersión sólida óptima. Como apreciarán los expertos en la técnica, un tamaño de partícula pequeño llevará a una eliminación mejorada del solvente. Los solicitantes han descubierto sin embargo, que las partículas más pequeñas pueden llevar a partículas esponjosas que, bajo algunas circunstancias, no proporcionan dispersiones sólidas óptimas para el procesamiento corriente abajo como la formación de comprimidos. A temperaturas más altas, puede tener lugar cristalización o degradación química del Compuesto 1 o el Compuesto 2. A temperaturas más bajas, puede no eliminarse una cantidad suficiente del solvente. Los métodos de la presente proporcionan un tamaño de partícula óptimo y una temperatura de secado óptima.
Una dispersión secada por pulverización sustancialmente libre de polímero de la presente realización puede incluir opcionalmente un surfactante. Un surfactante o mezcla de surfactantes disminuiría generalmente la tensión interfacial entre la dispersión sólida y un medio acuoso. Un surfactante o mezcla de surfactantes apropiada también puede mejorar la solubilidad acuosa y la biodisponibilidad del Compuesto 1 o del Compuesto 2 a partir de una dispersión sólida. Los surfactantes para su uso en conexión con la presente invención incluyen, pero no están limitados a, ésteres de ácidos grasos de sorbitán (por ejemplo, Spans®), ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán (por ejemplo, Tweens®), lauril sulfato de sodio (SLS), dodecilbenceno sulfonato de sodio (SDBS) dioctil sulfosuccinato de sodio (Docusate), sal sódica del ácido desoxicólico (DOSS), Monoestearato de Sorbitan, Triestearato de Sorbitán, bromuro de hexadeciltrimetilamonio (HTAB), N-lauroilsarcosina Sódica, oleato sódico, miristato sódico, estearato sódico, palmitato sódico, Gelucire 44/14, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), vitamina E d-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (TPGS), lecitina, MW 677-692, monohidrato monosódico de ácido glutanico, Labrasol, glicéridos caprílicos/cápricos PEG 8, Transcutol, éter monoetílico de dietilenglicol, Solutol HS-15, polietilenglicol/hidroxiestearato, ácido taurocólico, Pluronic F68, Pluronic F108 y Pluronic F127 (o cualquier otro coplolímero de polioxietileno-polioxipropileno (Pluronics®) o glicérido poliglicolizado saturado (Gelucirs®)). Un ejemplo específico de tales surfactantes que pueden usarse en conexión con esta invención incluyen, pero no están limitados a, Span 65, Span 25, Tween 20, Capryol 90, Pluronic F108, lauril sulfato de sodio (SLS), Vitamina E TPGS, plurónicos y copolímeros. Se prefiere generalmente SLS.
La cantidad de surfactante (por ejemplo, SLS) en relación al peso total de la dispersión sólida puede estar entre el 0,1 - 15%. Preferiblemente, es de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 10%, más preferiblemente de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 5%, por ejemplo, aproximadamente de 0,5 a 4%, aproximadamente de 0,5 a 3%, aproximadamente de 0,5 a 2%, aproximadamente de 0,5 a 1%, o aproximadamente el 0,5%.
En ciertas realizaciones, la cantidad de surfactante con relación al peso total de la dispersión sólida es por lo menos aproximadamente del 0,1%, preferiblemente por lo menos aproximadamente del 0,5%. En estas realizaciones, el surfactante estaría presente en una cantidad de no más de aproximadamente el 15%, y preferiblemente no más de aproximadamente el 12%, aproximadamente el 11%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 9%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 7%, aproximadamente el 6%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 2% o aproximadamente el 1%. Se prefiere una realización en la que el surfactante esté en una cantidad de aproximadamente el 0,5% en peso.
Los surfactantes candidatos (u otros componentes) pueden probarse para su idoneidad para su uso en la invención de una manera similar a la descrita para probar polímeros.
Un aspecto de la presente invención proporciona un método para generar una dispersión secada por pulverización que comprende (i) proporcionar una mezcla de una pluralidad de agentes terapéuticos y un solvente, en donde la mezcla está sustancialmente libre de polímero; y (ii) forzar la mezcla a través de una boquilla bajo condiciones de secado por pulverización para generar la dispersión secada por pulverización.
En algunas implementaciones, la pluralidad de agentes terapéuticos consiste de un primer agente y un segundo agente.
En algunas implementaciones, la proporción del primer agente con el segundo agente en la mezcla es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 en peso. Por ejemplo, la proporción del primer agente con el segundo agente en la mezcla es de aproximadamente 1:1 en peso. En otros ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:3 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:6 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 2:3 en peso.
En algunas implementaciones, el primer agente es un corrector de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida.
En algunas implementaciones, el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
En algunas implementaciones, el primer agente es un corrector de CFTR y el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, y el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
Algunas implementaciones comprenden además filtrar la mezcla antes de que se fuerce a través de la boquilla. Tal filtrado puede lograrse usando cualquier medio de filtrado adecuado que tenga un tamaño de poro adecuado (por ejemplo, 20 gm o menos).
Algunas implementaciones comprenden además aplicar calor a la mezcla a medida que entra en la boquilla. Este calentamiento puede lograrse usando cualquier elemento de calentamiento adecuado.
En algunas implementaciones, la boquilla comprende una entrada y una salida, y la entrada se calienta a una temperatura que es menor que el punto de ebullición del solvente. Por ejemplo, la entrada se calienta a una temperatura de aproximadamente 90° C a aproximadamente 150° C.
En algunas implementaciones, la mezcla se fuerza a través de la boquilla mediante un gas presurizado. Los ejemplos de gases presurizados adecuados incluyen aquellos gases presurizados que son inertes para el primer agente, el segundo agente y el solvente. En un ejemplo, el gas presurizado comprende nitrógeno elemental.
En algunas implementaciones, el gas presurizado tiene una presión positiva de aproximadamente 90 psi a aproximadamente 150 psi.
Algunas implementaciones comprenden además secar la dispersión secada por pulverización. Por ejemplo, la dispersión secada por pulverización se seca a presión reducida. En otros ejemplos, la dispersión secada por pulverización se seca a una temperatura de aproximadamente 50° C a aproximadamente 100° C.
En algunas implementaciones, el solvente comprende un solvente orgánico polar. Los ejemplos de solventes orgánicos polares incluyen metiletilcetona, THF, DCM, metanol o IPA, o cualquier combinación de los mismos, como, por ejemplo, DCM/metanol. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. Por ejemplo, el solvente podría ser metiletilcetona/agua, THF/agua o metiletilcetona/agua/IPA. Por ejemplo, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 95:5 en volumen. En otros casos, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es de aproximadamente 90:10 en volumen.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar una dispersión secada por pulverización que comprende: (i) proporcionar una mezcla que consiste de un solvente y una pluralidad de agentes terapéuticos; y (ii) forzar la mezcla fuera de una boquilla bajo condiciones de secado en seco por pulverización para generar una dispersión secada por pulverización.
En algunas implementaciones, la pluralidad de agentes terapéuticos consiste de un primer agente y un segundo agente.
En algunas implementaciones, la proporción del primer agente con el segundo agente en la mezcla es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 en peso. Por ejemplo, la proporción del primer agente con el segundo agente en la mezcla es de aproximadamente 1:1 en peso. En otros ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:3 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:6 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 2:3 en peso.
En algunas implementaciones, el primer agente es un corrector de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida.
En algunas implementaciones, el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el segundo agente es N-[2,4-bis(1, 1 -dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
En algunas implementaciones, el primer agente es un corrector de CFTR y el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, y el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
Algunas implementaciones comprenden además filtrar la mezcla antes de que se fuerce a través de la boquilla. Tal filtrado puede lograrse usando cualquier medio de filtrado adecuado que tenga un tamaño de poro adecuado (por ejemplo, 20 gm o menos).
Algunas implementaciones comprenden además aplicar calor a la mezcla a medida que entra en la boquilla. Este calentamiento se puede lograr usando cualquier elemento de calentamiento adecuado.
En algunas implementaciones, la boquilla comprende una entrada y una salida, y la entrada se calienta a una temperatura que es menor que el punto de ebullición del solvente. Por ejemplo, la entrada se calienta a una temperatura de aproximadamente 90° C a aproximadamente 150° C.
En algunas implementaciones, la mezcla se fuerza a través de la boquilla mediante un gas presurizado. Los ejemplos de gases presurizados adecuados incluyen aquellos gases presurizados que son inertes para el primer agente, el segundo agente y el solvente. En un ejemplo, el gas presurizado comprende nitrógeno elemental.
En algunas implementaciones, el gas presurizado tiene una presión positiva de aproximadamente 90 psi a aproximadamente 150 psi.
Algunas implementaciones comprenden además secar la dispersión secada por pulverización. Por ejemplo, la dispersión secada por pulverización se seca a presión reducida. En otros ejemplos, la dispersión secada por pulverización se seca a una temperatura de aproximadamente 50° C a aproximadamente 100° C.
En algunas implementaciones, el solvente comprende un solvente orgánico polar. Los ejemplos de solventes orgánicos polares incluyen metiletilcetona, THF, DCM, metanol o IPA, o cualquier combinación de los mismos. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. Por ejemplo, el solvente podría ser metiletilcetona/agua, THF/agua o metiletilcetona/agua/IPA. Por ejemplo, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 95:5 en volumen. En otros casos, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es de aproximadamente 90:10 en volumen.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un método para generar una dispersión secada por pulverización que comprende (i) pulverizar una mezcla a través de una boquilla, en donde la mezcla comprende una pluralidad de agentes terapéuticos y un solvente; y (ii) forzar la mezcla a través de una boquilla bajo condiciones de secado por pulverización para generar una partícula que comprende la pluralidad de agentes terapéuticos.
En algunas implementaciones, la pluralidad de agentes terapéuticos comprende un primer agente y un segundo agente. En otras implementaciones, la pluralidad de agentes terapéuticos consiste en un primer agente y un segundo agente.
En algunas implementaciones, la proporción del primer agente con el segundo agente en la mezcla es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 en peso. Por ejemplo, la proporción del primer agente con el segundo agente en la mezcla es de aproximadamente 1:1 en peso. En otros ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:3 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:6 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 2:3 en peso.
En algunas implementaciones, el primer agente es un corrector de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida.
En algunas implementaciones, el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el segundo agente es N-[2,4-bis(1, 1 -dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
En algunas implementaciones, el primer agente es un corrector de CFTR y el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, y el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
Algunas implementaciones comprenden además filtrar la mezcla antes de que sea forzada a través de la boquilla. Tal filtrado puede lograrse usando cualquier medio de filtrado adecuado que tenga un tamaño de poro adecuado (por ejemplo, 20 gm o menos).
Algunas implementaciones comprenden además aplicar calor a la mezcla a medida que entra en la boquilla. Este calentamiento se puede lograr usando cualquier elemento de calentamiento adecuado.
En algunas implementaciones, la boquilla comprende una entrada y una salida, y la entrada se calienta a una temperatura que es menor que el punto de ebullición del solvente. Por ejemplo, la entrada se calienta a una temperatura de aproximadamente 90° C a aproximadamente 150° C.
En algunas implementaciones, la mezcla se fuerza a través de la boquilla mediante un gas presurizado. Los ejemplos de gases presurizados adecuados incluyen aquellos gases presurizados que son inertes para el primer agente, el segundo agente y el solvente. En un ejemplo, el gas presurizado comprende nitrógeno elemental.
En algunas implementaciones, el gas presurizado tiene una presión positiva de aproximadamente 90 psi a aproximadamente 150 psi.
Algunas implementaciones comprenden además secar la dispersión secada por pulverización. Por ejemplo, la dispersión secada por pulverización se seca a presión reducida. En otros ejemplos, la dispersión secada por pulverización se seca a una temperatura de aproximadamente 50° C a aproximadamente 100° C.
En algunas implementaciones, el solvente comprende un solvente orgánico polar. Los ejemplos de solventes orgánicos polares incluyen metiletilcetona, THF, DCM, metanol o IPA, o cualquier combinación de los mismos como, por ejemplo, DCM/metanol. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. Por ejemplo, el solvente podría ser metiletilcetona/agua, THF/agua o metiletilcetona/agua/IPA. Por ejemplo, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 95:5 en volumen. En otros casos, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es de aproximadamente 90:10 en volumen.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una dispersión secada por pulverización que comprende una pluralidad de agentes terapéuticos, en donde la dispersión está sustancialmente libre de un polímero, y en donde la dispersión secada por pulverización se genera (i) proporcionando una mezcla que consiste esencialmente de la pluralidad de agentes terapéuticos y un solvente; y (ii) forzar la mezcla a través de una boquilla bajo condiciones de secado por pulverización para generar la dispersión secada por pulverización.
En algunas realizaciones, la pluralidad de agentes terapéuticos comprende un primer agente y un segundo agente. En algunas realizaciones, la pluralidad de agentes terapéuticos consiste de un primer agente y un segundo agente.
En algunas realizaciones, la proporción del primer agente con el segundo agente en la mezcla es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10: 1 en peso. Por ejemplo, la proporción del primer agente con el segundo agente en la mezcla es de aproximadamente 1:1 en peso. En otros ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:3 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:6 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 2:3 en peso.
En algunas realizaciones, el primer agente es un corrector de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida.
En algunas realizaciones, el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el segundo agente es N-[2,4-bis(1, 1 -dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
En algunas realizaciones, el primer agente es un corrector de CFTR y el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, y el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
Algunas realizaciones comprenden además filtrar la mezcla antes de que sea forzada a través de la boquilla. Tal filtrado puede lograrse usando cualquier medio de filtrado adecuado que tenga un tamaño de poro adecuado (por ejemplo, 20 pm o menos).
Algunas realizaciones comprenden además aplicar calor a la mezcla a medida que entra en la boquilla. Este calentamiento se puede lograr usando cualquier elemento de calentamiento adecuado.
En algunas realizaciones, la boquilla comprende una entrada y una salida, y la entrada se calienta a una temperatura que es menor que el punto de ebullición del solvente. Por ejemplo, la entrada se calienta a una temperatura de aproximadamente 90° C a aproximadamente 150° C.
En algunas realizaciones, la mezcla se fuerza a través de la boquilla mediante un gas presurizado. Los ejemplos de gases presurizados adecuados incluyen aquellos gases presurizados que son inertes para el primer agente, el segundo agente y el solvente. En un ejemplo, el gas presurizado comprende nitrógeno elemental.
En algunas realizaciones, el gas presurizado tiene una presión positiva de aproximadamente 90 psi a aproximadamente 150 psi.
Algunas realizaciones comprenden además secar la dispersión secada por pulverización. Por ejemplo, la dispersión secada por pulverización se seca a presión reducida. En otros ejemplos, la dispersión secada por pulverización se seca a una temperatura de aproximadamente 50° C a aproximadamente 100° C.
En algunas implementaciones, el solvente comprende un solvente orgánico polar. Los ejemplos de solventes orgánicos polares incluyen metiletilcetona, THF, DCM, metanol o IPA, o cualquier combinación de los mismos como, por ejemplo, DCM/metanol. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. Por ejemplo, el solvente podría ser metiletilcetona/agua, THF/agua o metiletilcetona/agua/IPA. Por ejemplo, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 95:5 en volumen. En otros casos, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es aproximadamente 90:10 en volumen.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una dispersión secada por pulverización que consiste de una pluralidad de agentes terapéuticos, en donde la dispersión se genera (i) proporcionando una mezcla que consiste de una pluralidad de agentes terapéuticos y un solvente; y (ii) forzando la mezcla a través de una boquilla bajo condiciones de secado por pulverización para generar la dispersión secada por pulverización.
En algunas realizaciones, la pluralidad de agentes terapéuticos consiste de un primer agente y un segundo agente.
En algunas realizaciones, la proporción del primer agente con el segundo agente en la mezcla es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 en peso. Por ejemplo, la proporción del primer agente con el segundo agente en la mezcla es de aproximadamente 1:1 en peso. En otros ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:3 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:6 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 2:3 en peso.
En algunas realizaciones, el primer agente es un corrector de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida.
En algunas realizaciones, el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
En algunas realizaciones, el primer agente es un corrector de CFTR y el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, y el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
Algunas realizaciones comprenden además filtrar la mezcla antes de que sea forzada a través de la boquilla. Tal filtrado puede lograrse usando cualquier medio de filtrado adecuado que tenga un tamaño de poro adecuado (por ejemplo, 20 gm o menos).
Algunas realizaciones comprenden además aplicar calor a la mezcla a medida que entra en la boquilla. Este calentamiento se puede lograr usando cualquier elemento de calentamiento adecuado.
En algunas realizaciones, la boquilla comprende una entrada y una salida, y la entrada se calienta a una temperatura que es menor que el punto de ebullición del solvente. Por ejemplo, la entrada se calienta a una temperatura de aproximadamente 90° C a aproximadamente 150° C.
En algunas realizaciones, la mezcla se fuerza a través de la boquilla mediante un gas presurizado. Los ejemplos de gases presurizados adecuados incluyen aquellos gases presurizados que son inertes para el primer agente, el segundo agente y el solvente. En un ejemplo, el gas presurizado comprende nitrógeno elemental.
En algunas realizaciones, el gas presurizado tiene una presión positiva de aproximadamente 90 psi a aproximadamente 150 psi.
Algunas realizaciones comprenden además secar la dispersión secada por pulverización. Por ejemplo, la dispersión secada por pulverización se seca a presión reducida. En otros ejemplos, la dispersión secada por pulverización se seca a una temperatura de aproximadamente 50° C a aproximadamente 100° C.
En algunas implementaciones, el solvente comprende un solvente orgánico polar. Los ejemplos de solventes orgánicos polares incluyen metiletilcetona, THF, DCM, metanol o IPA, o cualquier combinación de los mismos. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. Por ejemplo, el solvente podría ser metiletilcetona/agua, THF/agua o metiletilcetona/agua/IPA. Por ejemplo, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 95:5 en volumen. En otros casos, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es aproximadamente 90:10 en volumen.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una dispersión secada por pulverización que comprende una partícula, en donde la partícula comprende una pluralidad de agentes terapéuticos, y la partícula está sustancialmente libre de un polímero, y en donde la dispersión secada por pulverización se genera (i) pulverizando una mezcla a través de una boquilla, en donde la mezcla comprende una pluralidad de agentes terapéuticos y un solvente; y (ii) forzando la mezcla a través de una boquilla bajo condiciones de secado por pulverización para generar la dispersión secada por pulverización.
En algunas realizaciones, la pluralidad de agentes terapéuticos comprende un primer agente y un segundo agente. En algunas realizaciones, la pluralidad de agentes terapéuticos consiste de un primer agente y un segundo agente.
En algunas realizaciones, la proporción del primer agente con el segundo agente en la mezcla es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10: 1 en peso. Por ejemplo, la proporción del primer agente con el segundo agente en la mezcla es de aproximadamente 1:1 en peso. En otros ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:3 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 1:6 en peso. En algunos ejemplos, la proporción del primer agente con el segundo agente es de aproximadamente 2:3 en peso.
En algunas realizaciones, el primer agente es un corrector de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida.
En algunas realizaciones, el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
En algunas realizaciones, el primer agente es un corrector de CFTR y el segundo agente es un potenciador de CFTR. Por ejemplo, el primer agente es (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, y el segundo agente es N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
Algunas realizaciones comprenden además filtrar la mezcla antes de que se fuerce a través de la boquilla. Tal filtrado se puede lograr usando cualquier medio de filtrado adecuado que tenga un tamaño de poro adecuado (por ejemplo, 20 pm o menos).
Algunas realizaciones comprenden además aplicar calor a la mezcla a medida que entra en la boquilla. Este calentamiento se puede lograr usando cualquier elemento de calentamiento adecuado.
En algunas realizaciones, la boquilla comprende una entrada y una salida, y la entrada se calienta a una temperatura que es menor que el punto de ebullición del solvente. Por ejemplo, la entrada se calienta a una temperatura de aproximadamente 90° C a aproximadamente 150° C.
En algunas realizaciones, la mezcla se fuerza a través de la boquilla mediante un gas presurizado. Los ejemplos de gases presurizados adecuados incluyen aquellos gases presurizados que son inertes para el primer agente, el segundo agente y el solvente. En un ejemplo, el gas presurizado comprende nitrógeno elemental.
En algunas realizaciones, el gas presurizado tiene una presión positiva de aproximadamente 90 psi a aproximadamente 150 psi.
Algunas realizaciones comprenden además secar la dispersión secada por pulverización. Por ejemplo, la dispersión secada por pulverización se seca a presión reducida. En otros ejemplos, la dispersión secada por pulverización se seca a una temperatura de aproximadamente 50° C a aproximadamente 100° C.
En algunas implementaciones, el solvente comprende un solvente orgánico polar. Los ejemplos de solventes orgánicos polares incluyen metiletilcetona, THF, DCM, metanol o IPA, o cualquier combinación de los mismos. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. Por ejemplo, el solvente podría ser metiletilcetona/agua, THF/agua o metiletilcetona/agua/IPA. Por ejemplo, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 95:5 en volumen. En otros casos, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es aproximadamente 90:10 en volumen.
En algunas implementaciones, una composición que comprende el Compuesto 1 amorfo y el Compuesto 2, sustancialmente libres de polímero, puede prepararse mediante técnicas de secado sin pulverización como, por ejemplo, técnicas de criomolido/criotriturado. La Figura 4 (parte superior) divulga una superposición casi idéntica de espectros 13C entre el Compuesto 1 amorfo y el Compuesto 2 sustancialmente libres de polímero preparado mediante las técnicas de secado por pulverización descritas en la presente y técnicas de criomolido/criotriturado. En el presente ejemplo, una proporción de 1:1 en peso de la muestra del Compuesto 1 y el Compuesto 2 se criomolió/criotrituró a temperaturas de nitrógeno líquido durante 100 minutos a 15 ciclos/minuto. Una composición que comprende el Compuesto 1 amorfo y el Compuesto 2 también puede prepararse mediante técnicas de extrusión de fusión en caliente.
C. Propiedades Beneficiosas de las Dispersiones Secadas por Pulverización Sustancialmente Libres de Polímeros La presente invención presenta composiciones donde propiedades como la estabilidad física y las velocidades de disolución mejoran cuando un agente terapéutico está en presencia de otro. Por ejemplo, el Compuesto 1 y el Compuesto 2 en presencia uno del otro demuestran inesperadamente propiedades mejoradas sobre formulaciones individuales. La Figura 9 representa la estabilidad del fluido del Compuesto 1 en el fluido intestinal simulado en estado alimentado (FedSIF). El conjunto de barras etiquetadas Pura 1:1 coSDD es la coSDD pura del Compuesto 1 y el Compuesto 2 sustancialmente libres de polímero presentados en la presente invención. A lo largo del eje y está la concentración de Compuesto 1 en mg/ml y cada barra a lo largo del eje x representa el tiempo: 0,5 h, 1 h, 3 h, 5 h, 29 h, y 72 h.
La estabilidad del Compuesto 1 en la coSDD pura del Compuesto 1 y el Compuesto 2 de la presente invención durante 72 h en comparación con el conjunto de gráficos de barras etiquetados Compuesto 1 SDD (50% HPMCAS), que es el Compuesto 1 solo en un 50% en peso SDD con el polímero HPMCAS. El logro de dicha estabilidad en ausencia de un polímero es sorprendente ya que se considera necesario un polímero en la técnica para conseguir dispersiones secadas por pulverización estables. El hecho de que se logre una estabilidad mayor y más consistente es realmente inesperado. Tales dispersiones secadas por pulverización serían ventajosas para formulaciones de carga de fármaco alta porque se podría formular más fármaco sin el volumen adicional de un polímero.
Los mismos fenómenos inesperados existen para el Compuesto 2 como puede verse en el conjunto análogo de experimentos en la Figura 10. La figura 10 representa la estabilidad de los fluidos del Compuesto 2 en las composiciones de la presente invención en FedSIF. El conjunto de barras etiquetadas Pura 1:1 coSDD es la coSDD pura del Compuesto 1 y el Compuesto 2 sustancialmente libres de polímero presentados en la presente invención.
Como con el Compuesto 1 en la Figura 9, se puede ver la estabilidad aumentada del Compuesto 2 en la coSDD pura del Compuesto 1 y el Compuesto 2 de la presente invención durante 72 h en comparación con el conjunto de gráficos de barras etiquetados Compuesto 2 SDD (20% HPMCAS), que es el Compuesto 2 solo en un 20% en peso de SDD con el polímero HPMCAS.
Además de una mayor estabilidad física en solución, el Compuesto 2 en las composiciones de la presente invención ha aumentado inesperadamente las velocidades de disolución. La Figura 11 representa los resultados de los experimentos de velocidad de disolución para un comprimido que comprende la dispersión secada por copulverización pura del Compuesto 1 y el Compuesto 2 (círculos) y un comprimido que comprende una dispersión secada por pulverización del Compuesto 2 solo y polímero (triángulos). La dispersión secada por co-pulverización pura del Compuesto 1 y el Compuesto 2 demuestra un aumento significativo en las velocidades de disolución para el Compuesto 2 sobre las del Compuesto 2 en ausencia del Compuesto 1. La velocidad de disolución aumentada se traduce en aumentos estadísticamente significativos en la exposición in vivo para el Compuesto 2. La Tabla 1 muestra los resultados de pK de perro para el Compuesto 2 en un comprimido de la coSDD pura del Compuesto 1 y el Compuesto 2 de la presente invención con relación a un comprimido del Compuesto 2 solo.
Tabl a 1.
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Cuando el Compuesto 2 está en presencia del Compuesto 1, la concentración máxima y el área bajo la curva aumenta en un 73% y un 47%, respectivamente, con respecto al Compuesto 2 solo.
Sin desear limitarse a la teoría, los inventores sostienen que el Compuesto 1 en presencia del Compuesto 2 interactúa inesperadamente hasta tal punto que incluso cuando están en medio no se comportan como especies completamente individuales. La Figura 1 representa un patrón XRPD de una dispersión secada por co-pulverización pura 1:1 del Compuesto 1 y el Compuesto 2 como una entidad amorfa. La Figura 2 representa una traza de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de una coSDD pura 1:1 del Compuesto 1 y el Compuesto 2 que muestra una transición a una Tg de 124° C. Interesantemente, la Figura 3 representa los espectros NMR en estado sólido de una dispersión secada por co-pulverización pura del Compuesto y el Compuesto 21:1 que muestra interacciones de difusión de espín entre protones en los diferentes compuestos, respectivamente. La Figura 6 representa un patrón XRPD de una coSDD pura 1:3 del Compuesto 1 y el Compuesto 2 como una entidad amorfa. La Figura 7 representa una traza de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de una coSDD pura 1:3 del Compuesto 1 y el Compuesto 2 que muestra una transición a una Tg de 155° C.
III. DISPERSIONES SECADAS POR PULVERIZACIÓN QUE COMPRENDEN AGENTES TERAPÉUTICOS AMOROSOS
A. Dispersiones Secadas por Pulverización
A diferencia de las realizaciones descritas anteriormente que estaban sustancialmente libres de polímero, las dispersiones secadas por pulverización de la presente realización pueden comprender un polímero. Partiendo del Compuesto 1 o del Compuesto 2, la forma amorfa del Compuesto 1 o el Compuesto 2 puede prepararse mediante métodos de secado por pulverización descritos anteriormente excepto que puede estar presente un polímero.
Las dispersiones sólidas que incluyen el Compuesto 1 amorfo y el Compuesto 2, y un polímero (o un portador en estado sólido) también se incluyen en la presente. Por ejemplo, el Compuesto 1 y el Compuesto 2 están presentes como compuestos amorfos como un componente de una dispersión amorfa sólida. La dispersión sólida amorfa, incluye generalmente el Compuesto 1 y el Compuesto 2 y un polímero. Los polímeros ilustrativos incluyen polímeros celulósicos tales como HPMc , HPMCAS o polímeros que contienen pirrolidona tales como PVP/VA. En algunas realizaciones, la dispersión sólida amorfa incluye uno o más excipientes adicionales, tales como un surfactante.
En una realización, un polímero es capaz de disolverse en medios acuosos. La solubilidad de los polímeros puede ser independiente del pH o dependiente del pH. Estos últimos incluyen uno o más polímeros entéricos. El término "polímero entérico" se refiere a un polímero que es preferentemente soluble en el entorno menos ácido del intestino en relación con el entorno más ácido del estómago, por ejemplo, un polímero que es insoluble en medios acuosos ácidos pero soluble cuando el pH está por encima de 5-6. Un polímero apropiado debe ser química y biológicamente inerte. Para mejorar la estabilidad física de las dispersiones sólidas, la temperatura de transición vítrea (Tg) del polímero debe ser lo más alta posible. Por ejemplo, los polímeros tienen una temperatura de transición vítrea por lo menos igual o mayor que la temperatura de transición vítrea del fármaco (es decir, el Compuesto 1). Otros polímeros tienen una temperatura de transición vítrea que está dentro de aproximadamente 10 a aproximadamente 15° C del fármaco (es decir, Compuesto 1). Los ejemplos de temperaturas de transición vítrea adecuadas de los polímeros incluyen por lo menos aproximadamente 90° C, por lo menos aproximadamente 95° C, por lo menos aproximadamente 100° C, por lo menos aproximadamente 105° C, por lo menos aproximadamente 110° C, por lo menos aproximadamente 115° C, por lo menos aproximadamente 120° C, por lo menos aproximadamente 125° C, por lo menos aproximadamente 130° C, por lo menos aproximadamente 135° C, por lo menos aproximadamente 140° C, por lo menos aproximadamente 145° C, por lo menos aproximadamente 150° C , por lo menos aproximadamente 155° C, por lo menos aproximadamente 160° C, por lo menos aproximadamente 165° C, por lo menos aproximadamente 170° C, o por lo menos aproximadamente 175° C (medido bajo condiciones secas). Sin desear limitarse a la teoría, se cree que el mecanismo subyacente es que un polímero con una Tg más alta tiene generalmente una movilidad molecular menor a temperatura ambiente, que puede ser un factor crucial en la estabilización de la estabilidad física de la dispersión sólida amorfa.
Adicionalmente, la higroscopicidad de los polímeros debería ser tan baja, por ejemplo, menor de aproximadamente el 10%. Con el propósito de comparación en esta solicitud, la higroscopicidad de un polímero o composición se caracteriza a aproximadamente un 60% de humedad relativa. En algunas realizaciones preferidas, el polímero tiene menos de aproximadamente un 10% de absorción de agua, por ejemplo menos de aproximadamente el 9%, menos de aproximadamente el 8%, menos de aproximadamente el 7%, menos de aproximadamente el 6%, menos de aproximadamente el 5%, menos que aproximadamente el 4%, menos de aproximadamente el 3%, o menos de aproximadamente el 2% de absorción de agua. La higroscopicidad también puede afectar a la estabilidad física de las dispersiones sólidas. Generalmente, la humedad adsorbida en los polímeros puede reducir enormemente la Tg de los polímeros así como las dispersiones sólidas resultantes, lo que reducirá aún más la estabilidad física de las dispersiones sólidas como se ha descrito anteriormente.
En una realización, el polímero es uno o más polímeros solubles en agua o polímero(s) parcialmente soluble en agua. Los polímeros solubles en agua o parcialmente solubles en agua incluyen, pero no están limitados a, derivados de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC)) o etilcelulosa; polivinilpirrolidonas (PVP); polietilenglicoles (PEG); alcoholes polivinílicos (PVA); acrilatos, como polimetacrilato (por ejemplo, Eudragit® E); ciclodextrinas (por ejemplo, p-ciclodextrina) y copolímeros y derivados de los mismos, incluyendo por ejemplo, PVP-VA (acetato de polivinilpirrolidona-vinilo).
En algunas realizaciones, el polímero es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), como HPMC E50, HPMC E15, o HPMC E3.
Como se trata en la presente, el polímero puede ser un polímero entérico dependiente del pH. Dichos polímeros entéricos dependientes del pH incluyen, pero no están limitados a, derivados de celulosa (por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa (CAP)), ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), carboximetilcelulosa (CMC) o una sal de los mismos (por ejemplo, una sal de sodio tal como (CMC-Na)); trimelitato de acetato de celulosa (CAT), acetato ftalato de hidroxipropilcelulosa (HPCAP), acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAP) y acetato ftalato de metilcelulosa (MCAP) o polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit® S). En algunas realizaciones, el polímero es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS). En algunas realizaciones, el polímero es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa grado HG (HPMCAS-HG).
En otra realización más, el polímero es un copolímero de polivinilpirrolidona, por ejemplo, copolímero de avinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA).
En realizaciones donde el Compuesto 1 forma una dispersión sólida con un polímero, por ejemplo con un polímero HPMC, HPMCAS o PVP/VA, la cantidad de polímero en relación con el peso total de la dispersión sólida varía de aproximadamente 0,1% a 99% en peso. A menos que se especifique lo contrario, los porcentajes de fármaco, polímero y otros excipientes como se describen en una dispersión se dan en porcentajes en peso. La cantidad de polímero es típicamente por lo menos de aproximadamente el 20%, y preferiblemente por lo menos aproximadamente del 30%, por ejemplo, por lo menos aproximadamente del 35%, por lo menos aproximadamente del 40%, por lo menos aproximadamente del 45%, o aproximadamente del 50% (por ejemplo, 49,5%).) La cantidad es típicamente aproximadamente del 99% o menos, y preferiblemente aproximadamente del 80% o menos, por ejemplo aproximadamente del 75% o menos, aproximadamente del 70% o menos, aproximadamente del 65% o menos, aproximadamente del 60% o menos, o aproximadamente del 55% o menos . En una realización, el polímero está en una cantidad de hasta aproximadamente el 50% del peso total de la dispersión (y aún más específicamente, entre aproximadamente el 40% y el 50%, como aproximadamente el 49%, aproximadamente el 49,5%, o aproximadamente el 50%). El HPMCAS está disponible en una serie de variedades, incluyendo AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG, AS-HG. Cada uno de estos grados varía con el porcentaje de sustitución de acetato y succinato.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 o el Compuesto 2 y el polímero están presentes en cantidades aproximadamente iguales, por ejemplo, cada uno de los polímeros y el fármaco constituyen aproximadamente la mitad del porcentaje en peso de la dispersión. Por ejemplo, el polímero está presente en aproximadamente el 49,5% y el Compuesto 1 o Compuesto 2 está presente en aproximadamente el 50%. En otra realización, el Compuesto 1 o el Compuesto 2 están presentes en una cantidad mayor que la mitad del porcentaje en peso de las dispersiones. Por ejemplo, el polímero está presente en aproximadamente el 20% y el Compuesto 1 o el Compuesto 2 está presente en aproximadamente el 80%.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 o el Compuesto 2 y el polímero combinados representan del 1% al 20% p/p del contenido sólido total de la dispersión no sólida antes del secado por pulverización. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 o el Compuesto 2 y el polímero combinados representan del 5% al 15% p/p del contenido total sólido de la dispersión no sólida antes del secado por pulverización. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 o el Compuesto 2 y el polímero combinado representan aproximadamente el 11% p/p del contenido total sólido de la dispersión no sólida antes del secado por pulverización.
En algunas realizaciones, la dispersión incluye además otros ingredientes menores, como un surfactante (por ejemplo, SLS). En algunas realizaciones, el surfactante está presente en menos de aproximadamente el 10% de la dispersión, por ejemplo menos de aproximadamente el 9%, menos de aproximadamente el 8%, menos de aproximadamente el 7%, menos de aproximadamente el 6%, menos de aproximadamente el 5%, menos de aproximadamente el 4%, menos de aproximadamente el 3%, menos de aproximadamente el 2%, aproximadamente el 1% o aproximadamente el 0,5%.
En realizaciones que incluyen un polímero, el polímero debería estar presente en una cantidad eficaz para estabilizar la dispersión sólida. Estabilizar incluye inhibir o prevenir. la cristalización del Compuesto 1 o el Compuesto 2. Tal estabilización inhibiría la conversión del Compuesto 1 o el Compuesto 2 de la forma amorfa a la forma cristalina. Por ejemplo, el polímero evitaría que por lo menos una parte (por ejemplo, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75%, o más) del Compuesto 1 o el Compuesto 2 se convierta de una forma amorfa a una forma cristalina. La estabilización puede medirse, por ejemplo, midiendo la temperatura de transición vítrea de la dispersión sólida, midiendo la velocidad de relajación del material amorfo, o midiendo la solubilidad o la biodisponibilidad del Compuesto 1 o el Compuesto 2.
Los polímeros adecuados para su uso en combinación con el Compuesto 1 o el Compuesto 2, por ejemplo para formar una dispersión sólida como una dispersión sólida amorfa, deben tener una o más de las siguientes propiedades:
La temperatura de transición vítrea del polímero debería tener una temperatura no inferior a aproximadamente 10-15° C menor que la temperatura de transición vítrea del Compuesto 1 o el Compuesto 2. En algunos casos, la temperatura de transición vítrea del polímero es mayor que la temperatura de transición vítrea del Compuesto 1 o el Compuesto 2, y en general por lo menos 50°C mayor que la temperatura de almacenamiento deseada del producto farmacéutico. Por ejemplo, por lo menos aproximadamente 100° C, por lo menos aproximadamente 105° C, por lo menos aproximadamente 105° C, por lo menos aproximadamente 110° C, por lo menos aproximadamente 120° C, por lo menos aproximadamente 130° C, por lo menos aproximadamente 140° C, por lo menos aproximadamente 150° C, por lo menos aproximadamente 160° C, por lo menos aproximadamente 160° C, o mayor.
El polímero debería tener una solubilidad similar o mejor en solventes adecuados para procesos de secado por pulverización en relación con el Compuesto 1 o el Compuesto 2. En algunas realizaciones, el polímero se disolverá en uno o más de los mismos solventes o sistemas de solventes que el Compuesto 1 o Compuesto 2.
El polímero, cuando se combina con el Compuesto 1 o el Compuesto 2, por ejemplo en una dispersión sólida o en una suspensión líquida, debería aumentar la solubilidad del Compuesto 1 en medio acuoso y fisiológicamente relativo o en relación con la solubilidad del Compuesto 1 o el Compuesto 2 en el ausencia de polímero o en relación con la solubilidad del Compuesto 1 o el Compuesto 2 cuando se combinan con un polímero de referencia. Por ejemplo, el polímero podría aumentar la solubilidad del Compuesto 1 amorfo o el Compuesto 2 reduciendo la cantidad de Compuesto 1 amorfo o Compuesto 2 que se convierte a Compuesto 1 cristalino o Compuesto 2, ya sea a partir de una dispersión sólida amorfa o a partir de una suspensión líquida.
El polímero debería disminuir la tasa de relajación de la sustancia amorfa.
El polímero debería aumentar la estabilidad física y/o química del Compuesto 1 o del Compuesto 2.
El polímero debería mejorar la capacidad de fabricación del Compuesto 1 o del Compuesto 2.
El polímero debería mejorar una o más de las propiedades de manipulación, administración o almacenamiento del Compuesto 1 o el Compuesto 2.
El polímero no debería interactuar desfavorablemente con otros componentes farmacéuticos, por ejemplo, excipientes.
La idoneidad de un polímero candidato (u otro componente) puede probarse usando los métodos de secado por pulverización (u otros métodos) descritos en la presente para formar una composición amorfa. La composición candidata puede compararse en términos de estabilidad, resistencia a la formación de cristales, u otras propiedades, y se compara con una preparación de referencia, por ejemplo, una preparación de Compuesto 1 o Compuesto 2 amorfo puro. Por ejemplo, podría probarse una composición candidata para determinar si inhibe el tiempo hasta el inicio de la cristalización mediada por solvente, o el porcentaje de conversión en un momento dado bajo condiciones controladas, en por lo menos un 50%, 75% o 100%, así como la preparación de referencia, o podría probarse una composición candidata para determinar si tiene una biodisponibilidad o solubilidad mejoradas en relación con el Compuesto 1 o el Compuesto 2 cristalino.
La dispersión secada por pulverización de la presente realización puede incluir un surfactante como se ha descrito anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una dispersión secada por pulverización que comprende un primer agente terapéutico y un segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es una forma amorfa de un corrector de CFTR y el segundo agente terapéutico es una forma amorfa de un potenciador de CFTR.
En algunas realizaciones, el primer agente es una forma amorfa de (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida.
En algunas realizaciones, el segundo agente es una forma amorfa de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
B. Mezclas de dispersiones secadas por pulverización
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla de una primera dispersión secada por pulverización y una segunda dispersión secada por pulverización, en donde la primera dispersión secada por pulverización comprende (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d])[1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida amorfa, y la segunda dispersión secada por pulverización comprendeN-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida amorfa.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una proporción de (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d])[1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida amorfa a N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida amorfa que varía de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 en peso. Por ejemplo, la proporción de (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida amorfa a N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida amorfa es de aproximadamente 1:1 en peso. En otros ejemplos, la proporción de (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d])[1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida amorfa a N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida amorfa es de aproximadamente 1:3 en peso. En algunos ejemplos, la relación de (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d])[1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida amorfa a N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida amorfa es de aproximadamente 1:6 en peso. En algunos ejemplos, la proporción de (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d])[1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida amorfa a N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida amorfa es de aproximadamente 2:3 en peso.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una proporción de la primera dispersión secada por pulverización a la segunda dispersión secada por pulverización que es de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 en peso. Por ejemplo, la proporción de la primera dispersión secada por pulverización a la segunda dispersión secada por pulverización es de aproximadamente 1:1 en peso. En otros ejemplos, la proporción de la primera dispersión secada por pulverización a la segunda dispersión secada por pulverización es de aproximadamente 1:3 en peso. En algunos ejemplos, la proporción de la primera dispersión secada por pulverización a la segunda dispersión secada por pulverización es aproximadamente 1:6 en peso. En algunos ejemplos, la proporción de la primera dispersión secada por pulverización a la segunda dispersión secada por pulverización es de aproximadamente 2:3 en peso.
En algunas realizaciones, la primera dispersión secada por pulverización comprende además un polímero de celulosa. Por ejemplo, la primera dispersión secada por pulverización comprende además hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Por ejemplo, la primera dispersión secada por pulverización comprende una proporción de HPMC a (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d])[1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida amorfa que varía de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:1. En algunos casos, la proporción de HPMC a (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d])[1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida amorfa a es de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:5.
En otras realizaciones, la segunda dispersión secada por pulverización comprende además un polímero de celulosa. Por ejemplo, la segunda dispersión secada por pulverización comprende además succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS).
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende una pluralidad de partículas que tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 micrómetros. En algunas realizaciones, la primera dispersión secada por pulverización comprende una partícula que tiene un diámetro de partícula medio de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 micrómetros. En algunas realizaciones, la primera dispersión secada por pulverización comprende una partícula que tiene un diámetro de partícula medio de aproximadamente 15 micrómetros.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende una pluralidad de partículas que tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 micrómetros. En algunas realizaciones, la segunda dispersión secada por pulverización comprende una partícula que tiene un diámetro de partícula medio de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 micrómetros. En algunas realizaciones, la segunda dispersión secada por pulverización comprende una partícula que tiene un diámetro de partícula medio de aproximadamente 15 micrómetros.
En algunas realizaciones, la primera dispersión secada por pulverización comprende de aproximadamente el 70% en peso a aproximadamente el 95% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 75% en peso a aproximadamente el 85% en peso) de Compuesto 1.
En algunas realizaciones, la segunda dispersión secada por pulverización comprende de aproximadamente el 70% en peso a aproximadamente el 95% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 75% en peso a aproximadamente el 85% en peso) de Compuesto 2.
Un aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla de una primera dispersión secada por pulverización y una segunda dispersión secada por pulverización que se genera combinando una primera dispersión secada por pulverización y una segunda dispersión secada por pulverización en donde la primera dispersión secada por pulverización comprende R)-1-(2,2-difluorobenzo[d])[1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida amorfa (Compuesto 1), y la segunda dispersión secada por pulverización comprende N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida amorfa (Compuesto 2).
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una proporción de Compuesto 1 amorfo a Compuesto 2 amorfo que varía de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1 en peso. Por ejemplo, la proporción de Compuesto 1 amorfo a Compuesto 2 amorfo es de aproximadamente 1:1 en peso. En otros ejemplos, la proporción de Compuesto 1 amorfo a Compuesto 2 amorfo es de aproximadamente 1:3 en peso. En algunos ejemplos, la proporción de Compuesto 1 amorfo a Compuesto 2 amorfo es de aproximadamente 1:6 en peso. En algunos ejemplos, la proporción de Compuesto 1 amorfo a Compuesto 2 amorfo es de aproximadamente 2:3 en peso.
En algunas realizaciones, la primera dispersión secada por pulverización comprende además un polímero de celulosa. Por ejemplo, la primera dispersión secada por pulverización comprende además hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
En otras realizaciones, la segunda dispersión secada por pulverización comprende además un polímero de celulosa. Por ejemplo, la segunda dispersión secada por pulverización comprende además succinato acetato de hipromelosa (HPMCAS).
Un aspecto de la presente invención proporciona un método para generar una composición farmacéutica que comprende (i) proporcionar una primera mezcla que comprende el Compuesto 1, un polímero de celulosa, y un solvente; (ii) forzar la primera mezcla a través de una boquilla bajo condiciones de secado por pulverización para generar la primera dispersión secada por pulverización que comprende el Compuesto 1 amorfo; (iii) proporcionar una segunda mezcla que comprende el Compuesto 2, un polímero de celulosa y un solvente; (iv) forzar a la segunda mezcla a través de una boquilla bajo condiciones de secado por pulverización para generar la segunda dispersión secada por pulverización que comprende el Compuesto 2 amorfo; y (v) combinar la primera dispersión secada por pulverización y la segunda dispersión secada por pulverización.
En algunas implementaciones, el polímero de celulosa de la primera mezcla es HPMC.
En algunas implementaciones, la primera mezcla comprende una proporción de HPMC a Compuesto 1 que varía de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1: 1 en peso. Por ejemplo, la proporción de HPMC a Compuesto 1 es de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 1:5 (por ejemplo, aproximadamente 1:4) en peso.
En algunas implementaciones, la primera mezcla comprende además un solvente, y el solvente comprende un solvente orgánico polar. Los ejemplos de solventes orgánicos polares incluyen metiletilcetona, THF, metanol, DCM o IPA, o cualquier combinación de los mismos, como, por ejemplo, una mezcla de DCM/metanol. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. Por ejemplo, el solvente podría ser metiletilcetona/agua, THF/agua, metanol/agua, o metiletilcetona/agua/IPA. Por ejemplo, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 95:5 en volumen. En otros casos, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es de aproximadamente 90:10 en volumen.
En otras implementaciones, el polímero de celulosa de la segunda mezcla es HPMCAS.
En algunas implementaciones, la segunda mezcla comprende una proporción de HPMCAS a Compuesto 2 que varía de aproximadamente 1:14 a aproximadamente 1:2 en peso. Por ejemplo, la proporción de HPMCAS a Compuesto 2 es de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:6 (por ejemplo, aproximadamente 1:5) en peso.
En algunas implementaciones, la segunda mezcla comprende además un solvente, y el solvente comprende un solvente orgánico polar. Los ejemplos de solventes orgánicos polares incluyen metiletilcetona, THF, metanol, DCM o IPA, o cualquier combinación de los mismos, como, por ejemplo, una mezcla de DCM/metanol. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. Por ejemplo, el solvente podría ser metiletilcetona/agua, THF/agua, metanol/agua o metiletilcetona/agua/IPA. Por ejemplo, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 95:5 en volumen. En otros casos, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es de aproximadamente 90:10 en volumen.
Algunas implementaciones comprenden además filtrar la primera mezcla antes de que sea forzada a través de la boquilla. Tal filtrado puede lograrse usando cualquier medio de filtrado adecuado que tenga un tamaño de poro adecuado (por ejemplo, 20 pm o menos). De igual manera, la segunda mezcla también puede filtrarse antes de ser forzada a través de la boquilla.
Algunas implementaciones comprenden además secar la primera dispersión secada por pulverización, la segunda dispersión secada por pulverización o ambas. Por ejemplo, la dispersión secada por pulverización, es decir, la primera dispersión secada por pulverización, la segunda dispersión secada por pulverización, o ambas, se seca a presión reducida. En otros ejemplos, la dispersión secada por pulverización se seca a una temperatura de aproximadamente 30° C a aproximadamente 60° C.
Las Figuras 12 y 13 muestran que la misma estabilidad sorprendente del Compuesto 1 en presencia del Compuesto 2 está presente incluso en una mezcla de dos dispersiones secadas por pulverización separadas. Las Figuras 12 y 13 representan la cinética de cristalización del Compuesto 1 al 75% de humedad relativa y 80° C y 70° C, respectivamente. Los triángulos representan una formulación de comprimido de una mezcla de las dos dispersiones secadas por pulverización separadas del Compuesto 1 y el Compuesto 2. Los círculos representan la misma formulación de comprimido que simplemente carece del Compuesto 2. Los cuadrados representan la dispersión separada por pulverización del Compuesto 1 separada. Comparando la formulación de mezcla de comprimido con la formulación de comprimido libre de Compuesto 2, puede verse que el Compuesto 1 es significativamente más estable hacia la cristalización en presencia del Compuesto 2. El Compuesto 1 también es más estable en la formulación de comprimido con el Compuesto 2 que en la dispersión secada por pulverización del Compuesto 1 separada.
Una explicación para este fenómeno se muestra en Figura 14. Como se ha visto en la dispersión secada por co-pulverización de Compuesto 1 y Compuesto 2 sustancialmente libre de polímero (Figura 3A), una mezcla de dos dispersiones secadas por pulverización que comprenden el Compuesto 1 y el Compuesto 2 da como resultado que los dos compuestos interactúen a nivel molecular. La Figura 14 representa el espectro 1H NMR en estado sólido de un comprimido que comprende una mezcla de una dispersión secada por pulverización de Compuesto 1 y una dispersión secada por pulverización de Compuesto 2 a 70° C y una humedad relativa del 75%. El espectro superior es el espectro 1H NMR de referencia que identifica los componentes del comprimido y el espectro inferior se genera por polarización cruzada del átomo de flúor con protones en el Compuesto 1 y difusión de espín entre protones en el Compuesto 1 y el Compuesto 2 dando como resultado el crecimiento del pico del Compuesto 2. Sorprendentemente, la interacción molecular entre el Compuesto 1 y el Compuesto 2 existe en la mezcla a temperaturas por encima de la Tg, así como a la dispersión secada por co-pulverización sustancialmente libre de polímero.
C. Dispersiones Secadas por Co-pulverización que Comprenden Múltiples API
Un aspecto de la presente invención proporciona una dispersión secada por pulverización que comprende el Compuesto 1 amorfo y el Compuesto 2 amorfo preparada secando conjuntamente una mezcla de Compuesto 1, Compuesto 2, un solvente y un polímero.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende una proporción de Compuesto 1 amorfo a Compuesto 2 amorfo que varía de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10: 1 en peso. Por ejemplo, la proporción de Compuesto 1 amorfo a Compuesto 2 amorfo es de aproximadamente 1:1 en peso. En otros ejemplos, la proporción de Compuesto 1 amorfo a Compuesto 2 amorfo es de aproximadamente 1:3 en peso. En algunos ejemplos, la proporción de Compuesto 1 amorfo a Compuesto 2 amorfo es de aproximadamente 1:6 en peso. En algunos ejemplos, la proporción de Compuesto 1 amorfo a Compuesto 2 amorfo es de aproximadamente 2:3 en peso.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende además un polímero de celulosa. Por ejemplo, la dispersión secada por pulverización comprende HPMC, HPMCAS o cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende aproximadamente del 35% en peso a aproximadamente el 60% en peso de Compuesto 1 amorfo.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende aproximadamente del 20% en peso a aproximadamente el 45% en peso de Compuesto 2 amorfo.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión secada por pulverización y uno o más excipientes seleccionados de un relleno; un disgregante; un surfactante; un aglutinante; un agente humectante, un lubricante o cualquier combinación de los mismos, en donde la dispersión secada por pulverización comprende el Compuesto 1 amorfo y el Compuesto 2 amorfo.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización tiene una temperatura de transición vítrea (Tg) de aproximadamente 80° C a aproximadamente 180° C.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende una pluralidad de partículas que tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 micrómetros. En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende una pluralidad de partículas que tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 micrómetros. En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización comprende una pluralidad de partículas que tienen un diámetro de partícula medio de aproximadamente 15 micrómetros.
En algunas realizaciones, la dispersión secada por pulverización es sustancialmente amorfa.
Un aspecto de la presente invención proporciona una dispersión secada por pulverización que comprende el Compuesto 1 amorfo y el Compuesto 2 amorfo, en donde la dispersión secada por pulverización se genera (i) proporcionando una mezcla que comprende el Compuesto 1, el Compuesto 2 y un solvente; y (ii) forzando la mezcla a través de una boquilla bajo condiciones de secado por pulverización para generar la dispersión secada por pulverización.
En algunas implementaciones, la segunda mezcla comprende además un solvente, y el solvente comprende un solvente orgánico polar. Los ejemplos de solventes orgánicos polares incluyen metiletilcetona, THF, DCM, metanol o IPA, o cualquier combinación de los mismos. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. En otros ejemplos, el solvente comprende además agua. Por ejemplo, el solvente podría ser metiletilcetona/agua, THF/agua o metiletilcetona/agua/IPA. Por ejemplo, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 95:5 en volumen. En otros casos, la proporción del solvente orgánico polar con el agua es de aproximadamente 90:10 en volumen.
Algunas realizaciones comprenden además filtrar la mezcla antes de que sea forzada a través de la boquilla. Tal filtrado se puede lograr usando cualquier medio de filtrado adecuado que tenga un tamaño de poro adecuado (por ejemplo, 20 gm o menos).
Algunas implementaciones comprenden además secar la dispersión secada por pulverización. Por ejemplo, la dispersión secada por pulverización se seca a presión reducida. En otros ejemplos, la dispersión secada por pulverización se seca a una temperatura de aproximadamente 30° C a aproximadamente 60° C.
D. Propiedades Beneficiosas de las Dispersiones Secadas por Pulverización de API Amorfas
Los fenómenos de un agente terapéutico que tiene propiedades mejoradas en presencia de otro agente terapéutico no se limitan a las dispersiones secadas por co-pulverización puras sustancialmente libres de polímero descritas anteriormente. Estos fenómenos se demuestran en la presente realización de una mezcla de dos dispersiones secadas por pulverización individuales. Por ejemplo, el Compuesto 1 tiene estabilidad física aumentada en una mezcla de una dispersión secada por pulverización de Compuesto 1 y una dispersión secada por pulverización de Compuesto 2, como se demuestra en las Tablas 2 y 3. La Tabla 2 enumera el % de cristalización de un 80% en peso de SDD del Compuesto 1 a lo largo del tiempo a 80° C al 75% de humedad relativa en ausencia del Compuesto 2. La Tabla 3 enumera el % de cristalización del Compuesto 1 en presencia de Compuesto 2 en un comprimido de la presente invención que comprende una mezcla de SDD de Compuesto 1 y SDD de Compuesto 2 a 80° C al 75% de humedad relativa.
Tabl a 2.
Figure imgf000030_0001
Tabl a 3.
Figure imgf000030_0002
A aproximadamente las 25 horas, el 46% del Compuesto 1 cristalizó en ausencia del Compuesto 2, cuando solo el 10% del Compuesto 1 cristalizó cuando estaba presente el Compuesto 2.
Este fenómeno de estabilidad aumentada cuando un agente terapéutico está en presencia de otro agente terapéutico también se demuestra en la presente realización en la que dos agentes terapéuticos se secan por copulverización a partir del mismo solvente. En referencia a la Figura 9, los tres conjuntos de gráficos de barras en el extremo derecho demuestran que la estabilidad inesperada del Compuesto 1 en presencia del Compuesto 2 no se limita a la realización de dispersión secada por co-pulverización pura del Compuesto 1 y el Compuesto 2, ni una mezcla de los dos dispersiones secadas por pulverización individuales. El primero de estos conjuntos de barras etiquetadas Compuesto 1 SDD (50% de HPMCAS) es una dispersión secada por pulverización del Compuesto 1 y HPMCAS, sin Compuesto 2. Los dos conjuntos restantes de barras representan la concentración del Compuesto 1 dentro de una dispersión secada por co-pulverización de Compuesto 1, Compuesto 2 y un polímero. Comparando las concentraciones de Compuesto 1 en las barras etiquetadas 1:1 coSDD (20% de HPMCAS), que es una proporción 1:1 de Compuesto 1 a dispersión secada por pulverización de Compuesto 2 con HPMCAS, a las etiquetadas Compuesto 1 SDD (50% de HPMCAS) que es una dispersión secada por pulverización de Compuesto 1 solo con HPMCAS, se puede ver que la estabilidad de la concentración es mayor para el Compuesto 1 durante las 72 h cuando el Compuesto 2 está presente. También se puede ver una mayor estabilidad en el conjunto de barras 2:1 coSDD (20% de HPMCAS), que es una proporción 2:1 de Compuesto 1 a dispersión secada por pulverización de Compuesto 2 con HPMCAS, donde la concentración del Compuesto 1 es más constante que en la formulación de dispersión secada por pulverización de Compuesto 1 (50% de HPMCAS).
Al igual que con la dispersión secada por co-pulverización de Compuesto 1 y Compuesto 2, la estabilidad inesperada en las soluciones de FedSIF no se limita al Compuesto 1. En la Figura 10, el primer conjunto de barras en el extremo derecho etiquetado como Compuesto 2 SDD (20% de HPMCAS) es una dispersión secada por pulverización de Compuesto 2 y HPMCAS, sin Compuesto 1. Los dos conjuntos de barras restantes representan la concentración de Compuesto 2 dentro de una dispersión secada por co-pulverización de Compuesto 1, Compuesto 2 y polímero. Comparando las concentraciones de Compuesto 2 en las barras etiquetadas 1:1 coSDD (20% de HPMCAS), que es una proporción 1:1 de Compuesto 1 a dispersión secada por pulverización de Compuesto 2 con HPMCAS, con las etiquetadas Compuesto 2 SDD (20% de HPMCAS), que es una dispersión secada por pulverización de Compuesto 2 solo con HPMCAS, se puede ver que la estabilidad de la concentración es mayor para el Compuesto 2 durante las 72 h cuando el Compuesto 1 está presente. También se puede ver una mayor estabilidad en el conjunto de barras 2:1 coSDD (20% de HPMCAS), que es una proporción 2:1 de Compuesto 1 a dispersión secada por pulverización del Compuesto 2 con HPMCAS, en la que la concentración de Compuesto 2 es más consistente que en la formulación de Compuesto 2 SDD (20% de HPMCAS).
Sin desear limitarse a la teoría, cuando se trata de sistemas de solventes, tales como sistemas de solventes in vitro como, por ejemplo, FedSIF, o sistemas de solventes in vivo tales como, por ejemplo, dentro de un paciente después de ingerir el Compuesto 1 antes de, después de, o concurrentemente con el Compuesto 2, los inventores proponen que el Compuesto 1 y el Compuesto 2 actúan para impedir la nucleación entre sí. Tal fenómeno, a veces denominado nucleación por envenenamiento, es impredecibles por estructura.
IV. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o combinaciones de dispersiones secadas por pulverización descritas anteriormente y un vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.
A. Vehículos, Adyuvantes y Portadores Farmacéuticamente Aceptables
Como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden adicionalmente un vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable que, como se usa en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o de suspensión, agentes activos de superficie , agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, adecuados para la forma de dosificación particular deseada Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, los contenidos de cada uno de los cuales se incorporan por referencia en la presente, describen varios portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, como produciendo cualquier efecto biológico indeseable o interactuando de otra manera de una manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso sea dentro del alcance de esta invención.
En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un relleno, un disgregante y un lubricante.
Los rellenos adecuados para la invención son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza, la estabilidad química, la estabilidad física, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Rellenos ejemplares incluyen: celulosas, celulosas modificadas (por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa), acetato de celulosa, celulosa microcristalina, fosfatos cálcicos, fosfato cálcico dibásico, almidones (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata), azúcares (por ejemplo, sorbitol) lactosa, sacarosa o similares) o cualquier combinación de los mismos. En una realización, el relleno es celulosa microcristalina.
Por tanto, en una realización, la composición farmacéutica comprende por lo menos un relleno en una cantidad de por lo menos el 5% en peso (por ejemplo, por lo menos aproximadamente el 20% en peso, por lo menos aproximadamente el 30% en peso o por lo menos aproximadamente el 40% en peso) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 60% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 55% en peso, de aproximadamente el 25% en peso a aproximadamente el 50% en peso, o de aproximadamente el 27% en peso a aproximadamente el 45% en peso) de relleno, en peso de la composición. En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende por lo menos aproximadamente el 20% en peso (por ejemplo, por lo menos el 30% en peso o por lo menos el 40% en peso) de celulosa microcristalina, por ejemplo MCC Avicel PH102, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 60% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 55 % en peso o de aproximadamente el 25% en peso a aproximadamente el 45% en peso) de microcelulosa, en peso de la composición.
Los disgregantes adecuados para la invención mejoran la dispersión de la composición farmacéutica y son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los disgregantes ejemplares incluyen croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, o una combinación de los mismos. En una realización, el disgregante es croscarmelosa sódica.
Por tanto, en una realización, la composición farmacéutica comprende disgregante en una cantidad de aproximadamente el 10% en peso o menos (por ejemplo, aproximadamente el 7% en peso o menos, aproximadamente el 6% en peso o menos, o aproximadamente el 5% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 7,5% en peso o de aproximadamente el 2,5% en peso a aproximadamente el 6% en peso) de disgregante, en peso de la composición . En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende aproximadamente el 10% en peso o menos (por ejemplo, 7% en peso o menos, 6% en peso o menos, o 5% en peso o menos) de croscarmelosa sódica, en peso de la composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 7,5% en peso o de aproximadamente el 2,5% en peso a aproximadamente el 6% en peso) de croscarmelosa sódica, en peso de la composición. En algunos ejemplos, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 7,5% en peso o de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 6% en peso) de disgregante, en peso de la composición. En otros ejemplos más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 1,5% en peso a aproximadamente el 7,5% en peso o de aproximadamente el 2,5% en peso a aproximadamente el 6% en peso) de disgregante, en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede incluir una forma de dosificación farmacéutica sólida oral que puede comprender un lubricante que puede evitar la adhesión de una mezcla granular-perla a una superficie (por ejemplo, una superficie de un recipiente para mezclar, un troquel de compresión y/o un punzón) Un lubricante también puede reducir la fricción entre partículas dentro del granulado y mejorar la compresión y la eyección de composiciones farmacéuticas comprimidas desde una prensa de troquel. El lubricante también es compatible con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la dureza, o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de sodio, ácido esteárico, estearato de aluminio, leucina, behenato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado o cualquier combinación de los mismos. En la realización, el lubricante es estearato de magnesio.
Por tanto, en una realización, la composición farmacéutica comprende un lubricante en una cantidad del 5% en peso o menos (por ejemplo, 4,75% en peso, 4,0% en peso o menos, o 3,00% en peso o menos, o 2,0% en peso o menos) en peso de la composición. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 0,10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 4,5% en peso a aproximadamente el 0,5% en peso o de aproximadamente el 3% en peso a aproximadamente el 1% en peso) de lubricante, en peso de la composición . En otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende el 5% en peso o menos (por ejemplo, 4,0% en peso o menos, 3,0% en peso o menos, o 2,0% en peso o menos, o 1,0% en peso o menos) de estearato de magnesio, en peso del composición. En otro ejemplo más, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 0,10% en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 4,5% en peso a aproximadamente el 0,15% en peso o de aproximadamente el 3,0% en peso a aproximadamente el 0,50% en peso) de estearato de magnesio, en peso de la composición.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender opcionalmente uno o más colorantes, aromatizantes y/o fragancias para mejorar la apariencia visual, el sabor y/o el aroma de la composición. Los colorantes, aromatizantes, o fragancias adecuados son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza o la actividad biológica de la composición farmacéutica. En una realización, la composición farmacéutica comprende un colorante, un aroma y/o una fragancia.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye o puede prepararse en comprimidos y los comprimidos pueden recubrirse con un colorante y opcionalmente etiquetarse con un logotipo, otra imagen y/o texto usando una tinta adecuada. En otras realizaciones más, la composición farmacéutica incluye o puede prepararse en comprimidos y los comprimidos pueden recubrirse con un colorante, encerarse y opcionalmente etiquetarse con un logotipo, otra imagen y/o texto usando una tinta adecuada. Los colorantes y tintas adecuados son compatibles con los ingredientes de la composición farmacéutica, es decir, no reducen sustancialmente la solubilidad, la estabilidad química, la estabilidad física, la dureza o la actividad biológica de la composición farmacéutica. Los colorantes y tintas adecuados pueden ser de cualquier color y son a base de agua o solventes. En una realización, los comprimidos preparados a partir de la composición farmacéutica se recubren con un colorante y luego se etiquetan con un logotipo, otra imagen y/o texto usando una tinta adecuada. Por ejemplo, los comprimidos que comprenden una composición farmacéutica como se describe en la presente pueden recubrirse con aproximadamente el 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente el 6% en peso o menos de aproximadamente el 4% en peso) de recubrimiento de película que comprende un colorante. Los comprimidos coloreados pueden etiquetar con un logotipo y texto que indique la fuerza del ingrediente activo en el comprimido usando una tinta adecuada. En otro ejemplo, los comprimidos que comprenden una composición farmacéutica como se describe en la presente pueden recubrirse con aproximadamente el 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente el 6% en peso o menos de aproximadamente el 4% en peso) de un recubrimiento de película que comprende un colorante.
En otra realización, los comprimidos preparados a partir de la composición farmacéutica se recubren con un colorante, se enceran y luego se marcan con un logotipo, otra imagen y/o texto usando una tinta adecuada. Por ejemplo, los comprimidos que comprenden composición farmacéutica como se describe en la presente pueden recubrirse con aproximadamente el 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente el 6% en peso o menos de aproximadamente el 4% en peso) de recubrimiento de película que comprende un colorante. Los comprimidos coloreados pueden encerarse con polvo de cera de Carnauba pesado en una cantidad de aproximadamente el 0,01% p/p del peso del núcleo del comprimido de partida. Los comprimidos encerados pueden etiquetarse con un logotipo y texto que indique la fuerza del ingrediente activo en el comprimido utilizando una tinta adecuada. En otro ejemplo, los comprimidos que comprenden una composición farmacéutica como se describe en la presente pueden recubrirse con aproximadamente el 3% en peso (por ejemplo, menos de aproximadamente el 6% en peso o menos de aproximadamente el 4% en peso) de un recubrimiento de película que comprende un colorante. Los comprimidos coloreados pueden encerarse con polvo de cera de Carnauba pesado en una cantidad de aproximadamente el 0,01% p/p del peso del núcleo del comprimido de partida. Los comprimidos encerados pueden etiquetarse con un logotipo y texto que indique la fuerza del ingrediente activo en el comprimido usando una tinta de grado farmacéutico como una tinta negra (por ejemplo, Opacode® S-1-17823, una tinta a base de solvente, disponible comercialmente en Colorcon, Inc. de West Point, PA).
B. Agente(s) Terapéutico(s) Adicional(es)
En otra realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden además un agente terapéutico adicional. En una realización, el agente terapéutico adicional es un modulador de CFTR. En una realización, el agente terapéutico adicional es un corrector de CFTR. En una realización, el agente terapéutico adicional es un potenciador de CFTR. En otra realización, la composición farmacéutica comprende una dispersión secada por pulverización de la presente invención y uno o más de los siguientes agentes terapéuticos adicionales.
En otra realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de:
Figure imgf000033_0001
Ácido3-(6-(1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Figure imgf000033_0002
(R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi)-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o
Figure imgf000033_0003
Ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la composición farmacéutica de la presente invención comprende una dispersión secada por pulverización de la presente invención y ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la composición farmacéutica de la presente invención comprende una dispersión secada por pulverización de la presente invención y (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En otra realización, la composición farmacéutica de la presente invención comprende una dispersión secada por pulverización de la presente invención y ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de la Tabla 4.
T l 4: A n i i n l r r i m in i n.
Figure imgf000034_0001
continuación
Figure imgf000035_0001
En una realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de la Tabla 5, todas las patentes US, Solicitudes de patente US publicadas, y las solicitudes de patente internacional publicadas se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.
Figure imgf000035_0002
____________________________________ (continuación)____________________________________ Compuestos divulgados en Patente US N° 8.299.099 (Col 6, In 10-col 34, In 18; Compuestos 1-47 en la Tabla 1 en col 34, In 20-coI 42, In 35) incorporada en la presente por referencia,____________________ Compuestos divulgados en Solicitud publicada US N° 2006-0052358 (Párrafos [0034]-[0056]; [0077]-0240]; Compuestos 1 -320 en la Tabla 1 en el párrafo [0241 ]) incorporada en la presente por referencia, Compuestos divulgados en Solicitud publicada US N° 2009-0143381 (Párrafos [0102]-[0263]; Compuestos 1 -28 en la T abla 1 en el párrafo [0264]) incorporada en la presente por referencia,_______ Compuestos divulgados en Solicitud publicada US N° 2009-0170905 (Párrafos [0012]-[0013]; [0030]-[0051]) incorporada en la presente por referencia,____________________________________________ Compuestos divulgados en Solicitud publicada US N° 2009-0253736 (Párrafos [0031]-[0162]; Compuestos 1-15 en la Tabla 1 en el párrafo [0163]) incorporada en la presente por referencia,_______ Compuestos divulgados en Solicitud publicada US N° 2011-0263654 (Párrafos [0012]-[0013]; [0066]-[0141]) incorporada en la presente por referencia,____________________________________________ Compuestos divulgados en Solicitud publicada US N° 2011-0251253 (Párrafos [0012]-[0013]; [0054]-[0079]) incorporada en la presente por referencia,____________________________________________ Compuestos divulgados en Solicitud de PCT WO2008141119 (Párrafos [0100]-[0339]; Compuestos 1­ 117 en la T abla 1 en el párrafo [0340]) incorporada en la presente por referencia,___________________ Compuestos divulgados en Solicitud US N° 11/047.361 incorporada en la presente por referencia, Compuestos divulgados en Solicitud publicada US N° 2013-0116238 (Párrafos [0028]-[0044]; [0117]-[0128]) incorporada en la presente por referencia, o combinaciones de los mismos._________________
En otra realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de
Figure imgf000036_0001
N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolin-3-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o
Figure imgf000036_0002
N-(4-(7-azabiciclo[2.21]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En otra realización, la invención presenta una composición farmacéutica que comprende a) una dispersión secada por pulverización de la presente invención; b) un compuesto seleccionado de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, (R)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1 -(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 -hidroxi-2)-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, o ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1-il)benzoico; y c) un compuesto seleccionado de N-(5-hidroxi-2,4-diterc-butilfenil)-4-oxo-1 H-quinolin-3-carboxamida o N-(4-(7-azabiciclo[2.21]heptan)-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida.
En otra realización, la invención presenta una composición farmacéutica que comprende a) una dispersión secada por pulverización de la presente invención; b) ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5 il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico; y c) N-(5-hidroxi-2,4-diterC-butil-fenil)-4-oxo-1 H-quinolin-3-carboxamida.
En otra realización, la invención presenta una composición farmacéutica que comprende a) una dispersión secada por pulverización de la presente invención; b) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1 )-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1 H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida; y c) N-(5-hidroxi-2,4-diterC-butil-fenil)-4-oxo-1 H-quinolin-3-carboxamida.
En otra realización, la invención presenta una composición farmacéutica que comprende a) una dispersión secada por pulverización de la presente invención; b) ácido 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)isoquinolin-1 -il)benzoico; y c) N-(5-hidroxi-2,4-diterC-butil-fenil)-4-oxo-1 H-quinolin-3-carboxamida.
En otra realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de la Tabla 6. Todas las Patentes US, Solicitudes de patente publicadas US, y solicitudes de patente internacional publicadas se incorporan en la presente por referencia en su totalidad.
T l : A n i i n l r r i m in i n.
Figure imgf000037_0001
En una realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente anti-infeccioso, un modulador de CFTR o un agente antiinflamatorio.
En una realización, el agente terapéutico adicional es un antibiótico. Los antibióticos ejemplares útiles en la presente incluyen tobramicina, incluyendo polvo inhalado de tobramicina (TIP), azitromicina, cayston, aztreonam, incluyendo la forma de aerosol de aztreonam, amikacina, incluyendo formulaciones liposomales de la misma, ciprofloxacina, incluyendo formulaciones de la misma adecuadas para administración por inhalación, levoflaxacina, incluyendo formulaciones en aerosol de la misma, y combinaciones de dos antibióticos, por ejemplo, fosfomicina y tobramicina.
En otra realización, el agente terapéutico adicional es un mucolito. Los mucolitos ejemplares útiles en la presente incluyen Pulmozyme®.
En otra realización, el agente terapéutico adicional es un broncodilatador. Los broncodilatadores ejemplares incluyen albuterol, sulfato de metaprotenerol, acetato de pirbuterol, salmeterol o sulfato de tetrabulina.
En otra realización, el agente terapéutico adicional es eficaz en la restauración del líquido de la superficie de la vías respiratorias pulmonares. Tales agentes mejoran el movimiento de la sal dentro y fuera de las células, permitiendo que la mucosidad de las vías respiratorias pulmonares esté más hidratada y, por lo tanto, se depure más fácilmente. Ejemplos de tales agentes incluyen solución salina hipertónica, denufosol tetrasódico ([[(3S,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-1-il)-3-hidroxioxolan-2-ilímetoxi-hidroxifosforil][[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxopirimidin-1-il)-3,4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi-hidroxifosforil]oxi-hidroxifosforil]hidrogen fosfato), o bronchitol (formulación inhalada de manitol).
En otra realización, el agente terapéutico adicional es un agente antiinflamatorio, es decir, un agente que puede reducir la inflamación en los pulmones. Los ejemplos de tales agentes útiles en la presente incluyen ibuprofeno, ácido docosahexanoico (DHA), sildenafil, glutatión inhalado, pioglitazona, hidroxicloroquina o simavastatina.
En otra realización, el agente terapéutico adicional es un compuesto que induce actividad de CFTR diferente de un compuesto de fórmula I. Ejemplos de tales agentes incluyen ataluren ("PTC124®"; ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4]-oxadiazol-3-il]benzoico), sinapultide, lancovutide, depelestat (un inhibidor de la elastasa de neutrófilos recombinante humano) y cobiprostona (ácido 7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-2-hidroxi-6-oxooctahidrociclopenta[b]piran-5-il}heptanoico).
En otra realización, el agente terapéutico adicional es un agente nutricional. Los agentes nutricionales ejemplares incluyen pancrelipasa (reemplazo de enzima pancreático), incluyendo Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase® o Creon®, Liprotomase® (anteriormente Trizytek®), Aquadeks® o inhalación de glutatión. En una realización, el agente nutricional adicional es pancrelipasa.
En otra realización, el agente terapéutico adicional es un compuesto seleccionado de gentamicina, curcumina, ciclofosfamida, 4-fenilbutirato, miglustat, felodipina, nimodipina, filoxina B, geniesteina, apigenina, aumentadores o inductores de cAMP/cGMP como rolipram, sildenafil, milrinona, tadalafil, amrinona, isoproterenol, albuterol, y almeterol, desoxispergualina, inhibidores de HSP 90, inhibidores de HSP 70, inhibidores de proteosomas como epoxomicina, lactacistina, o similares.
En otras realizaciones, el agente terapéutico adicional es un compuesto divulgado en la WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497, o WO 2006101740, incorporadas en la presente en su totalidad por referencia. En otra realización, el agente adicional es un derivado de benzo[c]quinolizinio que muestra actividad de inducción o aumento de CFTR o un derivado de benzopirano que muestra actividad de inducción o aumento de CFTR. En otra realización, el agente adicional es un compuesto divulgado en la Patente U.S. N° 7,202,262, Patente U.S.N2 6,992,096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502, o WO2004091502, , incorporadas en la presente por referencia en su totalidad. En otra realización, el agente adicional es un compuesto divulgado en la WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588, o WO2007044560, incorporadas en la presente por referencia en su totalidad.
En otra realización, el agente terapéutico adicional se selecciona de las categorías de inhibidores de ENaC, betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antihistamínicos de HI, antagonistas de PAF, inhibidores de MAP-quinasa, inhibidores de MPR4, inhibidores de iNOS, o inhibidores de SYK, o combinaciones dobles o triples de los mismos.
En otra realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de ENaC seleccionado de dipropilcarbamoilmetil éster de ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-propionico; ciclohexiloxicarbonilmetil éster de ácido [4-(3-{2-[(Z)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[ 4.5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenoxi]-acético; éster de [(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-metilo; ciclohexiloxicarbonilmetil éster de ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenoxi]-acético; ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil}-benceno sulfonilamino)-propionico; dimetilcarbamoilmetil éster de ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fhenoxi]-acético; dipropilcarbamoilmetil éster de ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenoxi]-acético; terc-butoxicarbonilmetil éster de ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza- -spiro[4.5]dec-8-il}-3-oxopropil)-fenoxi]-acético; benziloxicarbonilmetil éster de ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenoxi]-acético; dietilcarbamoilmetil éster de ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenoxi]-acético; 2-oxo-2-piperidin-1 -il-etil éster de ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenoxi]-acético; dipropilcarbamoilmetil éster de ácido [2-cloro-4-(3- {2-[(E)-3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonilimino]-1,3-,8-triazaspiro[4.5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenoxi]-acético; 2-oxo-2-(2-trifluorometilpirrolidin-1 -il)-etil éster de ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-propionico; 2-(2-oxo-piperidin-1-il)-etil éster de ácido [2-cloro-4 (3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3-,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il}-3-oxopropil)-fenoxi]-acétio; 2-morfolin-4-il-2-oxo-etil éster de ácido [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenoxi]-acético; dipropilcarbamoilmetil éster de ácido 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carbonil}- benzenesulfonilamino)-metil]-ciclobutanecarboxílico; dipropilcarbamoilmetil éster de ácido 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carbonil}-fenil)-ureido]-propionico; y 2-oxo-2-(2-trifluorometil-pirrolidin-1-il)-etil éster de ácido 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-metil]-ciclobutanoecarbo-xílico; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos. En otra realización, el agente terapéutico adicional es dipropilcarbamoilmetil éster de ácido 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carbonil}-bencenosulfonilamino)-propiónico. En otra realización, el agente adicional es un compuesto divulgado en la Patente de los Estados Unidos N° 8.247.436 y la Solicitud de PCT Internacional WO2011113894, incorporadas en la presente por referencia en su totalidad. En otra realización, el agente adicional es un compuesto divulgado en la Publicación de los Estados Unidos N° 20130316981, incorporada en la presente en su totalidad por referencia.
En otra realización, el agente terapéutico adicional es un betamimético seleccionado de Albuterole, Arformoterole, Bambuterole, Bitolterole, Broxaterole, Carbuterole, Clenbuterole, Fenoterole, Formoterole, Hexoprenaline, Ibuterole, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamole, Mabuterole, Meluadrine, Metaproterenole, Milveterol, Orciprenaline, Pirbuterole, Procaterole, Reproterole, Rimiterole, Ritodrine, Salmefamole, Salmeterole, Soterenole, Sulphonterole, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterole, Zinterole, Nolomirole, y 1-(2-cloro-4-hidroxifenil)-tbutilaminoetanol; clorhidrato monohidrato de (-)-2-[7(S)-[2(R)-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi]-N,N-dimetilacetamida; 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)-benzilsulfonamida; 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolina-2-ona; 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}eti-1]-2(3H)-benzotiazolona; 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamin-o]etanol; 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-m-etil-2-butilamino]etanol; 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol; 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol; 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol; 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino} etanol; 5-hidroxi-8-(1 -hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona; 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-tercbutilamino)etanol; 6-hidroxi-8-{1 -hidroxi-2-[2-(4-metoxifenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil} -4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(etiléster de ácido 4-fenoxi-acetico)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-Hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(ácido 4-fenoxi-acetico)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[1,1-Dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona; 6-hidroxi-8-{1 -hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1dimetiletilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8-{2-[2-(4-Etil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 8- {2-[2-(4-Etoxifenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; ácido 4-(4-{2-[2-Hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico; 8-{2-[2-(3,4-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol; N-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida; 8-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{2-[4-(6-metoxi-bifenil-3-ilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-1 H-quinolin-2-ona; 8-Hidroxi-5-[1-hidroxi-2-(6-fenetilaminohexilamino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona; 5-[2-(2-{4-[4-(2-Amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona; [3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]hexil-oxi}-butil)-5-metil-fenil]-urea;4-(2-{6-[2-(2,6-dicloro-benziloxi)-etoxi]-hexilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroximetil-fenol; 3-(4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-etilamino]-hexil-oxi}-butil)-bencenosulfonamida; 3-(3-{7-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hepti-loxi}-propil)-bencenosulfonamida; 4-(2-{6-[4-(3-ciclopentanesulfonil-fenil)-butoxi]-hexilamino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroximetil-fenol; N-adamantan-2-il-2-(3-{2-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamida; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-4-fenilbutoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol; (R,S)-4-(2-{[4,4-difluoro-6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroxi-metil)fenol; (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-difluoro-4-fenilbutoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol; (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; (R,S)-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3-metilfenil)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol;4-(1 R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1 - hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol; (R,S)-2-(hidroximetil)-4-(1 -hidroxi-2-{[4,4,515-tetrafluoro-6-(3-fenilpropoxi)-hexil]amino}etil)fenol;(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil-)-2-hidroxi-fenil]formamida; (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-bromofenil)-2,2-difluoroetoxi]hexil}amino)-1-hidro-xietil]-2-(hidroximetil)fenol; (R,S)-N-[3-(1,1-difluoro-2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]-etil}amino)hexil]oxi}etil)fenil]urea; 3-[3-(1,1-difluoro-2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}etil)fenil]imidazolidina-2,4-diona; (R,S)-4-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3-metoxifenil)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol; 5-((1 R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1 H)-ona; 4-((1 R)-2-{[4,4-difluoro-6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol; (r ,S)-4-(2-{[6-(3,3-difluoro-3-fenilpropoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil-)-2-(hidroximetil)fenol; (R,S)-(2- {[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)-4,4-difluorohexil]amino}-1 -hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol; (R,S)-4-(2- {[6-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroxi-metil)fenol; 3-[2-(3-cloro-fenil)-etoxi]-N-(2-dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}propionamida; N-(2-dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-7il)-etilamino]-etil}-3-(2-naftalen-1-il-etoxi)-propionamida; 7-[2-(2-{3-[2-(2-cloro-fenil)-etilamino]-propilsulfanil}-etilamino)-1 -hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona; o 7-[(1 R)-2-(2-{3-[2-(2-Cloro-fenil)-etilamino]-propilsulfanil} etilamino)-1-hidroxietil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona; opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros, o como sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Las sales preferidas se seleccionan del grupo que consiste de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hydrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato, e hidro-p-toluenosulfonato,
En una realización, el agente terapéutico adicional es un anticolinérgico seleccionado de sales de Tiotropio, preferiblemente la sal de bromuro, sales de Oxitropio, preferiblemente la sal de bromuro, sales de Flutropio, preferiblemente la sal de bromuro, sales de Ipratropio, preferiblemente la sal de bromuro, sales de Aclidinio, preferiblemente la sal de bromuro, sales de Glicopirronio, preferiblemente la sal de bromuro, sales de Trospio, preferiblemente la sal de cloruro, Tolterodin. De las sales mencionadas anteriormente, la parte farmacéuticamente activa es el catión, los posibles aniones son cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p- toluenosulfonato. Ejemplos adicionales de anticolinérgicos preferidos se seleccionan de entre tropenol éster-netobromuro de ácido 2,2-difenilpropionico; escopina éster-metobromuro de ácido 2,2-difenilpropiónico; escopina éster-metobromuro de ácido 2- fluor-2,2-difenilacético; tropenol éster-metobromuro de ácido 2-fluor-2,2-difenilacético; tropenol éster-metobromuro de ácido 3,3',4,4'-tetrafluorbencilo; escopina éster-metobromuro de ácido 3,3',4,4'-tetrafluorbencil; tropenol éstermetobromuro de ácido 4,4'-difluorbenzil; escopina éster-metobromuro de ácido 4,4'-difluorbencil; tropenol éstermetobromuro de ácido 3,3'-difluorbencil; escopina éster-metobromuro de ácido 3,3'-difluorbencil; tropenol éstermetobromuro de ácido 9 - hidroxi-fluoreno-9-carbono; tropenol éster-metobromuro de ácido 9-fluor-fluoreno-9-carbono; escopina éster-metobromuro de ácido 9-hidroxifluoreno-9-carbono; escopina éster-metobromuro de ácido 9-fluor-fluoreno-9-carbono; tropenol éster-metobromuro de ácido 9-metil-fluoreno-9-carbono; escopina éstermetobromuro de ácido 9-metil-fluoreno-9-carbono; ciclopropil tropina éster-metobromuro de ácido de bencilo; cilopropil tropina éster-metobromuro de ácido 2,2-difenilpropiónico; ciclopropil tropina éster-metobromuro de ácido 9-hidroxi-xanteno-9-carbono; ciclopropil tropina éster-metobromuro de ácido 9-metil-fluoreno-9-carbono; ciclopropil tropina éster-metobromuro de ácido 9-metil-xantano-9-carbono; ciclopropil tropina éstermetobromuro de ácido 9-hidroxi-fluoreno-9-carbono; metiléster ciclopropil tropina éster-metobromuro de ácido 4,4'-difluorbencilo; tropenol éster-metobromuro de ácido 9-hidroxi-xanteno-9-carbono; escopina éster-metobromuro de ácido 9-hidroxi-xantano-9-carbono; tropenol éster-metobromuro de ácido 9-metil-xantano-9-carbono; escopina éstermetobromuro de ácido 9-metil-xantano-9-carbono; tropenol éster-metobromuro de ácido 9-etil-xantano-9-carbono; tropenol éster-metobromuro de ácido 9-difluormetil-xantano-9-carbono; o escopina éster-metobromuro de ácido 9-hidroximetil-xantano-9-carbono.
En una realización, el agente terapéutico adicional es un corticosteroide seleccionado de Beclometasona, Betametasona, Budesonida, Butixocorte, Ciclesonida, Deflazacorte, Dexametasona, Etiprednol, Flunisolida, Fluticasona, Loteprednol, Mometasona, Prednisolona, Prednisona, Rofleponida, Triamcinolona, Tipredano, {20R-16alfa,17alfa-[butilidenebis(oxi)]-6alfa,9alfa-difluoro-11beta-hidroxi-17beta-(metiltio)androsta-4-en-3-ona}; 9-fluoro-11beta,17,21-trihidroxi-16alfa-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona 21-ciclohexanocarboxilato 17-ciclopropanocarboxilato; 16,17-butilidenedioxi-6,9-difluoro-11 -hidroxi-17-(metiltio)androst-4-en-3-ona; flunisolide- 21 -[4’-(nitrooximetil)benzoato]; (S)-fluorometilester de ácido 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11 -hidroxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotion; (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)éster de ácido 6,9-difluoro-11 -hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-1,4- dien-1 7-carbotion; o cianometil éster de 6alfa,9alfa-difluoro-11beta-hidroxi-16alfametil-3-oxo-17alfa-(2,2,3,3-tertametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-diene-17beta-carboxílico; opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros, o como sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales y derivados preferidos son sales alcalinas, es decir, sales de sodio o potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, dicloroacetatos, propionatos, dihidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos.
En una realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de PDE4 seleccionado de Enprofilina, Teofilina, Roflumilaste, Ariflo (Cilomilaste), Tofimilaste, Pumafentrina, Lirimilaste, Apremilaste, Arofilina, Atizorame, Oglemilastum, Tetomilaste; 5-[(N-(2,5-dicloro-3-piridinil)-carboxamida]-8-metoxi-quinolina; 5-[N-(3,5-dicloro-1 -oxido-4-piridinil)-carboxamida]-8-metoxi-2-(trifluo- rometil)-quinolina; N-(3,5-dicloropirid-4-il)-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]glioxil ácido amida); 9-[(2-fluorofenil)metil]-N-metil-2-(trifluorometil)-9H-purina-6-amina;4-[(2R)-2-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-feniletil]-piridina; N-[(3R)-3,4,6,7-tetrahidro-9-metil-4-oxo-1-fenilpirrolo[3,2,1-jk-][1,4]benzodiazepin-3-il]-4-piridinacarboxamida; 4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)-1 -naftalenil]-1 -(2-metoxietil)-2(1 H)-piridinona; 2-[4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)-1 -naftalenil]-2-piridinil]-4-(3-piridinil)-1 (2H)-ftalazinona; (3-(3-ciclopeniloxi-4-metoxibenzil)-6-etilamino-8-isopropil-3H-purina;beta-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-propanamida; 9-etil-2-metoxi-7-metil-5-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6(-5H)-ona; 5-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3-[(3-metilfenil)metil](3S,5S)-2-piperidinona; 4-[1-[3,4-bis(difluorometoxi)fenil]-2-(3-metil-1-oxido-4-piridinil)etil]-alfa,alfa-bis(trifluorometil)-benzenemetanol; N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridina-4-il)-4-difluorometoxi-3- ciclopropilmetoxi-benzamida; (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida; (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1 -(4-N’-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]-benzil)-2-pirrolidona; cis[ ácido 4ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carbono]; 2-Carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-ciclohexan-1-ona; cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]; (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidina-2-iliden]acetato; (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidina-2-iliden]acetato; 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4- triazol[4,3-a]piridina; o 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros, o como sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Las sales preferidas se seleccionan del grupo que consiste de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato, e hidro-p-toluenosulfonato.
En una realización, el agente terapéutico adicional es un antagonista de LTD4 seleccionado de Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, Masikulast, L-733321 (ver compuesto 2ab de D. Guay et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 453-458); (E)-8-[2-[4-[4-(4-fluorofenil)butoxi]fenil]etenil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-4H-1-benzopiran-4-ona; ácido 4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio)propoxi] -2-propil- fenoxi]-butírico; ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropano-acético; ácido 1-(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1 -hidroxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacético; o ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético; opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros o como sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Las sales preferidas se seleccionan del grupo que consiste de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato, e hidro-p-toluenosulfonato. Ejemplos adicionales de sales y derivados opcionalmente preferidos son sales alcalinas, es decir sales de sodio o potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos o furoatos.
En una realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de EGFR seleccionado de Cetuximab; Trastuzumab; Panitumumab; Gefitinib; Canertinib; Erlotinib; Mab ICR-62; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buteno-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina; 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il-]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6- {[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxiquinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolina-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-Nmetil-amino]-1-oxo-2-buteno-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxiquinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopentiloxiquinazolina; 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxietil)-amino)-1 -oxo-2-buteno-1 -il]amino} -7-ciclopropilmetoxi-quinazolina; 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1 -oxo-2-buteno-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetoxiquinazolina;4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buteno-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina; 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metilamino]-1-oxo-2-buteno-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-1 -oxo-2-buteno-1 -il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buteno-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina;4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopentiloxiquinazolina;4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxietoxi)-quinazolina; 4-[(3-Clor-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolina-4-il)-propiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]-quinazolina; 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 3-ciano-4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina; 4-{[3-clor-4-(3-fluor-benziloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfoniletil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina; 4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1 -il]amino}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolina-4-il)-1 -oxo-2-buteno-1 -il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buteno-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolina-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolina-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolina-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolina-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidine-4-iloxi]-7- metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexane-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexane-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metil-piperidina-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolina-4-il)carbonil]-piperidina-4-iloxi}-7-metoxiquinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidina-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3clor-4-fluorofenil)amino]-6-(piperidina-3-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(2-acetilaminoetil)-piperidina-4-iloxi] -7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-etoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-7-hidroxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexane-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolina-4-il)carbonilamino]-ciclohexane-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolina-4-il)sulfonilamino]-ciclohexane-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-acetil-amino-etoxi)-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi)-7-(2-metano-sulfonilamino-etoxi)-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(piperidina-1-il)carbonil]-piperidina-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-aminocarbonilmetil-piperidina-4-iloxi)-7-metoxiquinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexane-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolina-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexano-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina;4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolina-4-il)sulfonil]-N-metilamino}-ciclohexano-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilaminociclohexano-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidina-4-iloxi)-7-etoxiquinazolina;4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidina-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina;4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidina-4-il-oxi]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexano-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(tercbutiloxicarbonil)-piperidina-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidina-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexano-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazine-1-il)-carbonil]-N-metil-amino} -ciclohexano-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6- {cis-4-[(morfolina-4-il)carbonilamino]-ciclohexano-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidina-1 -il)etil]-piperidina-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolina-4-il)carbonil]-piperidina-4-iloxi}-7-(2-metoxietoxi)-quinazolina; 4-[(3-etinilfenil)amino]-6-(1-acetil-piperidina-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metilpiperidina-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidina-4-iloxi)-7-metoxiquinazolina;4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metil-piperidina-4-iloxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidina-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexano-1-iloxi)-7-metoxi-cinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexano-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidina-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidina-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolina-4-il)carbonil]-piperidina-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[cis-2,6-dimetil-morfolina-4-il)-carbonil]-piperidina-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolina-4-il)carboni-1]-piperidina-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]-hept-5-il)carbonil]-piperidina-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)-carbonil]-piperidina-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-etil-piperidina-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidina-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropilamino)-carbonil]-piperidina-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexano-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metilamino)-ciclohexano-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexano-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexano-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexano-1-iloxi)-7-metoxiquinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolina-4-il)carboni-1]-N-metil-amino}-ciclohexano-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxomorfolina-4-il)-etoxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina; 4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidina-4-iloxi)-7-metoxiquinazolina; or4-[(3-clor-4-fluorofenil)amino]-6-(1 -ciano-piperidina-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina; opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros, o como sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Las sales preferidas se seleccionan del grupo que consiste de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato, e hidro-p-toluenosulfonato
En otra realización, el agente terapéutico adicional es un antagonista de dopamina seleccionado de Bromocriptina, Cabergolina, Alfa-dihidroergocriptina, Lisurida, Pergolida, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurida y Viozane, opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros, o como sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Las sales preferidas se seleccionan del grupo que consiste de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato, e hidro-ptoluenosulfonato.
En otra realización, el agente terapéutico adicional es un agente antialérgico seleccionado de Epinastina, Cetirizina, Azelastina, Fexofenadina, Levocabastina, Loratadina, Mizolastina, Ketotifeno, Emedastina, Dimetindeno, Clemastina, Bamipina, Cexclorfeniramina, Feniramina, Doxilamina, Clorfenoxamina, Dimenhidrinato, Difenidramina, Prometazina, Ebastina, Olopatadina, Desloratidina, y Meclozina, opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros, o como sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Las sales preferidas se seleccionan del grupo que consiste de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato, e hidro-p-toluenosulfonato.
En una realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de MAP quinasa seleccionado de Bentamapimod, Doramapimod, 5-Carbamoilindol, 6-[(aminocarbonil)(2,6-difluorofenil)amino] -2- (2,4-difluorofenil) -3 -piridina carboxamida, alfa-[2-[[2-(3-piridinil)etil]amino]-4-pirimidinil] -2-benzotiazol acetonitrilo, ácido 9,12-epoxi-1H-diindolo [1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazo-cine-10-carboxílico, o 4-[3-(4-clorofenil)-5-(1-metil-4-piperidinil)-1H-pirazol-4-il]-pirimidina, opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros, o como sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Las sales preferidas se seleccionan del grupo que consiste de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato, e hidro-p-toluenosulfonato.
En una realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de MRP4 seleccionado de N-acetildinitrofenilcisteína, cGMP, colato, diclofenaco, deshidroepiandrosterona-3-glucurónido, dehidroepiandrosterona-3-sulfato, dilazep, dinitrofenil-S-glutatión, estradiol-17-beta-glucurónido, estradiol-3,17-disulfato, estradiol-3-glucurónido, estradiol-3-sulfato, estrona-3-sulfato, flurbiprofeno, folato, N5-formilo-tetrahidrofolato, glicocolato, sulfato de ácido glicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, ketoprofeno, sulfato de ácido litocólico, metotrexato, ácido (E)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-[3-dimetilamino)-3-oxopropil]tio]metil]tio]-propanoico, alfa-naftilbeta-D-glucurónido, nitrobencilmercaptopurina ribósido, probenecid, valspodar, sildenafil, sulfinpirazona, taurochenodesoxicolato, taurocolato, taurodesoxicolato, taurolitocolato, sulfato de ácido taurolitocólico, topotecan, trequinsin, zaprinast o dipiridamol, opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros, o como sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Las sales preferidas se seleccionan del grupo que consiste de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato, e hidro-ptoluenosulfonato.
En una realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de iNOS seleccionado de S-(2-aminoetil) isotio-urea, aminoguanidina, 2-aminometilpiridina, 5,6-dihidro-6-metil-4H-1,3-tiazina-2-amina (AMT), L-Canavanina, 2-iminopiperidina, S-isopropilisotiourea, S-metilisotiourea, S-etilisotiourea, S-metiltiocitrulina, S-etiltiocitrulina, L-NA (Nw-nitro-L-arginina), L-nAm E (Nw-nitro-L-argininmetilester), L-NMMA (Nw-monometil-L-arginina), L-NIO (Nwiminoetil-L-ornitina), L-NIL (Nw-iminoetil-lisina), (1H-tetrazol-5-il)-amida de ácido (S)-6-acetimidoilamino-2-aminohexanoico; N-[[3-(aminometil)fenil]metil]-etanimidamida; ácido (S)-4-(2-acetimidoilamino-etilsulfanil)-2-aminobutúrico; 2-[2-(4-metoxi-piridina-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 2-((R)-3-amino-1-fenil-propoxi)-4-cloro-5-fluorbenzonitrilo; 2-((1R, 3S) -3-amino-4-hidroxi-1 -tiazol-5-il-butilsulfanil) -6-trifluorometil-nicotinonitrilo; 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-4-clor-benzonitrilo; 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil) -5-cloro-benzonitrilo; (2S,4R) -2-amino-4-(2-clor)-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-4-tiazol-5-il-butano-1-ol; 2-((1 R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-5-clor-nicotinonitrilo; ;4-((S)-3-amino-4-hidroxi-1-fenil-butilsulfanil)-6-metoxinicotinonitrilo; o substituted 3-fenil-3,4-dihidro-1-isoquinolinamina sustituido por, por ejemplo, 1S,5S,6R)-7-clor-5-metil-2-aza-biciclo[4.1.0]hept-2-eno-3-ilamin(4R,5R)-5-etil-4-metil-tiazolidina-2-ilidaneamina,(1S,5S,6R)-7-clor-5-metil-2-aza-biciclo[4.1.0]hept-2-eno-3-ilamin, (4R,5R)-5-etil-4-metil-tiazolidina-2-ilidaneamina, (4R,5R)-5-etil-4-metilselenazolidina-2-ilidaneamina, 4-aminotetrahidrobiopterina, (E)-3-(4-clorfenil)-N-(1-{2-oxo-2-[4-(6-trifluormetilpirimidina-4-iloxi)-piperidina-1-il]-etilcarbamoil}-2-piridina-2-ilotil)-acrilamida, 3-(2,4-difluor-fenil)-6-[2-(4-imidazol-1-ilmetil-fenoxi)-etoxi]-2-fenil-piridina, metiloéster de ácido 3-{[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-metil}-4-(2-imidazol-1-il-pirimidina-4-il)-piperazin-1-carbono, o (2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-amida de ácido (R)-1-(2-imidazol-1-il-6-metil-pirimidina-4-il)-pirrolidina-2-carbono, opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros, o como sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Las sales preferidas se seleccionan del grupo que consiste de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato, e hidro-p-toluenosulfonato. Ejemplos adicionales de los inhibidores de iNOS preferidos que pueden mencionarse incluyen oligonucleótidos antisentido, especialmente aquellos oligonucleótidos antisentido que se unen a ácidos nucleicos que codifican iNOS, ejemplos de los mismos se describen en la WO 01/52902 , incorporada aquí por referencia en su totalidad.
En otra realización, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de SYK seleccionado de 2-[(2-aminoetil)amino]-4-[(3 -bromofenil)amino] -5 -pirimidinacarboxamida; 2-[[7-(3,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-c]pirimidina-5-il]amino]-3-piridinacarboxamida; 6-[[5-fluoro-2-[3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-2,2-dimetil-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona; N-[3-bromo-7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina;7-(4-metoxifenil)-N-metil-1,6-naftiridina-5-amina; N-[7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(2-tienil)-1,6-naftiridina-5-il-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,2-etanediamina; N-[7-(4-metoxifenil)-2-(trifluorometil)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(4-metoxifenil)-3-fenil-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina;N-(7-fenil-1,6-naftiridina-5-il)-1,3-propanodiamina;N-[7-(3-fluorofenil)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(3-clorofenil)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1,6-naftiridina-5il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(4-fluorofenil)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(4-fluorofenil)-1,6naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(4-clorofenil)-1,6-naftiridina-5-il]-1 ,3-propanodiamina; N-[7-(4’-metil[1,1 ’-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridina-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propano-diamina; N-[7-[4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(4-bromofenil)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(4-metilfenil)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(metiltio)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-[4-(1 -metiletil)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-metil-1,6-naftiridina-5-amina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N,N-dimetil-1,6-naftiridina-5-amina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,4-butanediamina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,5-pentanediamina; 3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]oxi]-1 -propanol; 4-[5-(4-aminobutoxi)-1,6-naftiridina-7-il]-N,N-dimetil-benzenamina; 4-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]amino]-1 -butanole;N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-N-metil-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-N’-metil-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-N,N’-dimetil-1,3-propanodiamina; 1-amino-3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]amino]-2-propanol;N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-2,2-dimetil-1,3-propanodiamina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-piridinilmetil)-1.6- naftiridina-5-amina; N-[(2-aminofenil)metil]-7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-amina; N-[7-[6-(dimetilamino)[1,1’-bifenil]-3-il]-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-[3-cloro-4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(dimetilamino)-3-metoxifenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-3-metil-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(3’-fluoro[1,1 ’-bifenil]-3-il)-1,6-naftiridina-5-il]-1,2-etanodiamina; N-[7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridina-5-il]-1,6-naftiridina-1,3-propanodiamina; N,N’-bis(3-aminopropil)-7-(4-metoxifenil)-2,5-diamina; N-[7-(4-metoxifenil)-2-(fenilmetoxi)-1,6-naftiridina-5-il]-1,6-naftiridina-1,3-propanodiamina; N5-(3-aminopropil)-7-(4-metoxifenil)-N2-(fenilmetil)-2,5-diamina; N-[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-
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fluoro[1,1 ’-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(3,4-dimetilfenil)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; 1 -amino-3-[[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridina-5-il]amino]-2-propanol; 1 -amino-3-[[7-(2’-fluoro[1,1 ’-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridina-5-il]amino]-2-propanol; 1 -amino-3-[[7-(4’-metoxi[1,1’-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridina-5-il]amino]-2-propanol; 1 -amino-3-[[7-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,6-naftiridina-5-il]amino]-2-propanol;1-amino-3-[[7-(4-bromofenil)-1,6-naftiridina-5-il]amino]-2-propanol; N-[7-(4’-metoxi[1,1 ’-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridina-5-il]-2,2-dimetil-1,3-propanodiamina; 1 -[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]amino]-2-propanol; 2-[[2-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]amino]-etil]tio]-etanol; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-metil-5-isoxazolil)-1,6-naftiridina-5-amina;7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-4-pirimidinil-1,6-naftiridina-5-amina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-ciclohexane diamina; N,N-dimetil-4-[5-(1 -piperazinil)-1,6-naftiridina-7-il]-benzenamina; 4-[5-(2-metoxietoxi)-1,6-naftiridina-7-il]-N,N-dimetilbenzeneamina; 1-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-4-piperidinol; 1-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-3-pirrolidinol; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2-furanilmetil)-1,6-naftiridina-5-amina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[3-(1 H-imidazole-1 -il)propil]-1,6-naftiridina-5-amina; 1 -[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-4-piperidina carboxamida;1-[3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]amino]propil]-2-pirrolidinona; N-[3’-[5-[(3-aminopropil)amino]-1,6-naftiridina-7-il][1,1 ’-bifenil]-3-il]-acetamida; N-[7-(4’-fluoro[1,1 ’-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridina-5-il]-1.3- propanodiamina; N-[4’-[5-[(3-aminopropil)amino]-1,6-naftiridina-7-il][1,1 ’-bifenil]-3-il]-acetamida;N-[7-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(2-tienil)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-[4-(3-piridinil)fenil]-1.6- naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(1,3-benzodioxol-5-il)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(6-metoxi-2-naftalenil)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina;7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(4-piridinilmetil)-1,6-naftiridina-5-amina; 3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]metilamino]-propanonitrilo; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1,6-naftiridina-5-amina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,2-ciclohexanediamina;N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,2-ciclohexanediamina, (1 R,2S)-rel-; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,2-benceno dimetanamina; N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,4-butanodiamina; N-[7-[3’,5’-bis(trifluorometil)[1,1’-bifenil]-4-il]-1,6-naftir-idina-5-il]-,3-propanodiamina;N-[7-(3’-metoxi[1,1’-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propano-diamina; N-[7-(3’-fluoro[1,1’-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridina-5-il]-1.3- propanodiamina; 4-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]oxi]-1-butanol;N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,4-ciclohexanediamina; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)-1,6-nap-htiridina-5-amina; N-[7-[3-bromo-4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propan-ediamina; N-[7-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-[4-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina; N-[7-(3-bromo-4-metoxifenil)-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propanodiamina;N-[7-[4-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,4-ciclohexanediamina;N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,4-ciclohexanediamina;N-[7-[4-(dimetilamino)-3-metoxifenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,4-ciclohexanediamina; N-[7-[4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,4-ciclohexanediamina; N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,4-ciclohexano-diamina; 4-[[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridina-5-il]oxi]-ciclohexanol; N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,3-propano-diamina; N,Ndimetil-4-[5-(4-metil-1 -piperazinil)-1,6-naftiridina-7-il]-benzenamina; 4-[[7-[4-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridina-5-il]oxi]-ciclohexanol; N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridina-5-il]-1,4-butanodiamina; o 1, 1 -dimetiletil éster de ácido [3-[[5-[(3-aminopropil)amino]-7-(4-metoxifenil)-1,6-naftiridina-2-il]-amino]propil]-carbamico, opcionalmente en forma racémica, como enantiómeros, diastereómeros, o como sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Las sales preferidas se seleccionan del grupo que consiste de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometanosulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato, e hidro-p-toluenosulfonato.
Estas composiciones farmacéuticas se administran como formulaciones orales que contienen aproximadamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, o 400 mg de un compuesto de Compuesto 1, Compuesto 2 o ambos. En este aspecto, las composiciones farmacéuticas comprenden además un relleno; un disgregante; o un lubricante, o combinaciones de los mismos.
También se apreciará que las composiciones farmacéuticas de la invención pueden emplearse en terapias de combinación; es decir, las composiciones pueden administrarse concurrentemente, antes de, o después de, uno o más de otros agentes terapéuticos o procedimientos médicos deseados.
Un aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un comprimido, en donde el comprimido comprende una dispersión secada por pulverización de Compuesto 1 y Compuesto 2 y uno o más excipientes seleccionados de un relleno; un disgregante; un surfactante; un aglutinante; un agente humectante, y un lubricante.
En algunas realizaciones, el comprimido comprende de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg de Compuesto 1.
En algunas realizaciones, el comprimido comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg de Compuesto 2.
Y, en algunas realizaciones, el comprimido comprende uno o más excipientes seleccionados de un agente volumétrico, un disgregante, un lubricante, un aglutinante o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el comprimido comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg de un agente volumétrico. En algunos casos, el agente volumétrico comprende celulosa microcristalina. En otros ejemplos, el comprimido comprende de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 36 mg de un disgregante. En algunos casos, el disgregante comprende croscarmelosa sódica. En algunos ejemplos, el comprimido comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg de un lubricante. En algunos casos, el lubricante comprende estearato de magnesio. Y, en algunos ejemplos, el comprimido comprende de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg de un aglutinante. En algunos casos, el aglutinante comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
Un aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un primer agente y un segundo agente, en donde el primer agente comprende una forma amorfa del Compuesto 1, y el segundo agente comprende una forma amorfa del Compuesto 2.
En algunas realizaciones, el primer agente comprende además una primera dispersión secada por pulverización que comprende el Compuesto 1 y aglutinante. Por ejemplo, la primera dispersión secada por pulverización comprende de aproximadamente el 70% en peso a aproximadamente el 90% en peso de Compuesto 1 y de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 30% en peso de aglutinante. En algunos ejemplos, el aglutinante comprende hidroxipropilmetilcelulosa.
En algunas realizaciones, el segundo agente comprende además una segunda dispersión secada por pulverización que comprende el Compuesto 2 y un aglutinante. Por ejemplo, la segunda dispersión secada por pulverización comprende de aproximadamente el 70% en peso a aproximadamente el 90% en peso de Compuesto 2 y de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 30% en peso del aglutinante.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 20% en peso del primer agente.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 60% en peso del segundo agente.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más excipientes seleccionados de un agente volumétrico, un disgregante, un lubricante, un aglutinante, o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende además de aproximadamente el 30% en peso a aproximadamente el 50% en peso de un agente volumétrico. En algunos casos, el agente volumétrico comprende celulosa microcristalina.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 10% en peso de un disgregante. En algunos ejemplos, el disgregante comprende croscarmelosa sódica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además menos de aproximadamente el 1% en peso de un lubricante. En algunos ejemplos, el lubricante comprende estearato de magnesio.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un comprimido.
En algunas realizaciones, el comprimido comprende de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 85 mg del primer agente.
En algunas realizaciones, el comprimido comprende de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg del segundo agente.
En algunas realizaciones, el comprimido comprende uno o más excipientes seleccionados de un agente volumétrico, un disgregante, un lubricante, un aglutinante o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, el comprimido comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg de un agente volumétrico. En algunos casos, el agente volumétrico comprende celulosa microcristalina. En otros ejemplos, el comprimido comprende de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 36 mg de un disgregante. En algunos casos, el disgregante comprende croscarmelosa sódica. En algunos ejemplos, el comprimido comprende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg de un lubricante. Por ejemplo, el lubricante comprende estearato de magnesio.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un agente terapéutico adicional (por ejemplo, cualquiera de las API adicionales descritas en la presente). En algunos ejemplos, el agente terapéutico adicional es otro corrector de CFTR (por ejemplo, cualquiera de los correctores de CFTR descritos en la presente) diferente del Compuesto 1. En otros ejemplos, el agente terapéutico adicional es otro potenciador CFTR (por ejemplo, cualquiera de los potenciadores de CFTR descritos en la presente) diferente del Compuesto 2.
Los comprimidos de la presente invención pueden producirse compactando o comprimiendo una mezcla o composición, por ejemplo, polvo o gránulos, bajo presión para formar una forma tridimensional estable (por ejemplo, un comprimido). Como se usa en la presente, "comprimido" incluye formas de unidades de dosificación farmacéuticas comprimidas de todas las formas y tamaños, ya estén recubiertas o no recubiertas.
Granulación y Compresión
En algunas realizaciones, las formas sólidas, incluyendo polvos que comprenden los agentes activos, el Compuesto 1 amorfo y el Compuesto 2 amorfo y los excipientes farmacéuticamente aceptables incluidos (por ejemplo, relleno, diluyente, disgregante, surfactante, deslizante, aglutinante, lubricante o cualquier combinación de los mismos) pueden someterse. a un proceso de granulación seca. El proceso de granulación seca hace que el polvo se aglomere en partículas más grandes que tienen un tamaño adecuado para procesamiento adicional. La granulación seca puede mejorar la fluidez de una mezcla para producir comprimidos que cumplan con la demanda de variación de masa o uniformidad de contenido.
Las formulaciones como se describen en la presente pueden producirse usando uno o más pasos de mezclado y granulación seca. El orden y el número de pasos de mezcla y granulación no parecen ser críticos. Sin embargo, por lo menos uno de los excipientes y el Compuesto 1 amorfo y el Compuesto 2 amorfo pueden someterse a granulación seca o a granulación de alto cizallamiento húmeda antes de la compresión en comprimidos. La granulación seca del Compuesto 1 amorfo y el Compuesto 2 amorfo y los excipientes preparados juntos antes de la compresión del comprimido parecen, sorprendentemente, ser una forma simple, económica y eficiente de proporcionar contacto físico cercano entre los ingredientes de las presentes composiciones y formulaciones y por tanto dar como resultado una formulación de comprimido con buenas propiedades de estabilidad. La granulación seca puede llevarse a cabo mediante un proceso mecánico, que transfiere energía a la mezcla sin ningún uso de ninguna sustancia líquida (ni en forma de soluciones acuosas, soluciones basadas en solutos orgánicos, o mezclas de los mismos) al contrario que los procesos de granulación húmedos, también contemplados en la presente. Generalmente, el proceso mecánico requiere compactación, como la proporcionada por compactación con rodillos. Un ejemplo de un método alternativo para la granulación seca es la doble compresión.
En algunas realizaciones, la compactación con rodillos es un proceso de granulación que comprende una compactación mecánica altamente intensiva de una o más sustancias. En algunas realizaciones, se prensa una composición farmacéutica que comprende una mezcla de polvos, que se compacta por rodillos, entre dos rodillos contrarrotatorios para hacer una lámina sólida que posteriormente se tritura en un tamiz para formar una materia particulada. En esta materia particulada, se puede obtener un contacto mecánico cercano entre los ingredientes. Un ejemplo de equipo de compactación de rodillos es el Minipactor® a Gerteis 3W-Polygran de Gerteis Maschinen+Processengineering AG.
En algunas realizaciones, la compresión de comprimidos de acuerdo con la invención puede producirse sin ningún uso de ninguna sustancia líquida (ni en forma de soluciones acuosas, soluciones basadas en solutos orgánicos, o mezclas de los mismos), es decir, un proceso de granulación seca. En una realización típica el núcleo o comprimido resultante tiene una resistencia a la compresión en el intervalo de aproximadamente 1 kp a aproximadamente 15 kP; como 1,5 a 12,5 kP, preferiblemente en el intervalo de 2 a 10 kP.
Breve Procedimiento de Fabricación
En algunas realizaciones, los ingredientes se pesan de acuerdo con la fórmula establecida en la presente. Después, todos los ingredientes intragranulares se tamizan y se mezclan bien. Los ingredientes se pueden lubricar con un lubricante adecuado, por ejemplo, estearato de magnesio. El siguiente paso puede comprender la compactación/doble compresión de la mezcla de polvo y los ingredientes dimensionados. Luego, las mezclas compactadas o de doble compresión se muelen en gránulos y se tamizan para obtener el tamaño deseado. Luego, los gránulos se pueden lubricar adicionalmente, por ejemplo, con estearato de magnesio. Luego, la composición granular de la invención puede comprimirse en punzones adecuados en diversas formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención. Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse con una película, un colorante u otro recubrimiento.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para producir una composición farmacéutica que comprende una mezcla de una composición que comprende Compuesto 1 amorfo y Compuesto 2 amorfo y uno o más excipientes seleccionados de: un relleno, un diluyente, un aglutinante, un deslizante, un surfactante, un lubricante, un disgregante, y la compresión de la composición en un comprimido que tiene una disolución de por lo menos aproximadamente el 50% en aproximadamente 30 minutos.
En otra realización, se realiza un proceso de granulación húmeda para producir la formulación farmacéutica de la invención a partir de una mezcla de ingredientes en polvo y líquidos. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende una mezcla de una composición que comprende Compuesto 1 amorfo y Compuesto 2 amorfo y uno o más excipientes seleccionados de: un relleno, un diluyente, un aglutinante, un deslizante, un surfactante, un lubricante, un disgregante, se pesan según la fórmula establecida en la presente. Luego, todos los ingredientes intragranulares se tamizan y se mezclan en un granulador de alto cizallamiento o de bajo cizallamiento usando agua o agua con un surfactante o agua con un aglutinante o agua con un surfactante y un aglutinante para granular la mezcla en polvo. También puede usarse un fluido que no sea agua con o sin surfactante y/o aglutinante para granular la mezcla en polvo. Luego, los gránulos húmedos pueden molerse opcionalmente usando un moledor adecuado. Luego, se puede eliminar opcionalmente el agua de la mezcla secando los ingredientes de cualquier manera adecuada. Luego, los gránulos secos pueden molerse opcionalmente al tamaño requerido. Luego, pueden añadirse excipientes extra granulares mezclando (por ejemplo, un relleno, un diluyente y un disgregante). Luego, los gránulos dimensionados pueden lubricarse adicionalmente con estearato de magnesio y un disgregante, por ejemplo, croscarmelosa sódica. Luego, la composición granular de la invención puede tamizarse durante un tiempo suficiente para obtener el tamaño correcto y luego comprimirse en punzones adecuados en varias formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención. Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse con una película, un colorante u otro recubrimiento.
Cada uno de los ingredientes de esta mezcla ejemplar se describe anteriormente y en los ejemplos siguientes. Además, la mezcla puede comprender aditivos opcionales, como, uno o más colorantes, uno o más aromatizantes, y/o una o más fragancias como se ha descrito anteriormente y en los Ejemplos siguientes. En algunas realizaciones, las concentraciones relativas (por ejemplo,% en peso) de cada uno de estos ingredientes (y cualquier aditivo opcional) en la mezcla también se presentan con anterioridad y en los ejemplos siguientes. Los ingredientes que constituyen la mezcla pueden proporcionarse secuencialmente o en cualquier combinación de adiciones; y, los ingredientes o combinación de ingredientes pueden proporcionarse en cualquier orden. En una realización, el lubricante es el último componente añadido a la mezcla.
En otra realización, la mezcla comprende una composición de Compuesto 1 amorfo y Compuesto 2 amorfo, y uno cualquiera o más de los excipientes; un aglutinante, un deslizante, un surfactante, un diluyente, un lubricante, un disgregante, y un relleno, en donde cada uno de estos ingredientes se proporciona en forma de polvo (por ejemplo, se proporciona como partículas que tienen un diámetro medio o promedio, medido por dispersión de luz , de 250 |jm o menos (por ejemplo, 150 ^m o menos, 100 ^m o menos, 50 ^m o menos, 45 ^m o menos, 40 ^m o menos, o 35 ^m o menos)). Por ejemplo, la mezcla comprende una composición de Compuesto 1 amorfo y Compuesto 2 amorfo, un diluyente, un deslizante, un surfactante, un lubricante, un disgregante y un relleno, en donde cada uno de estos ingredientes se proporciona en forma de polvo (por ejemplo, se proporciona como partículas que tienen un diámetro medio, medido por dispersión de luz, de 250 ^m o menos (por ejemplo, 150 ^m o menos, 100 ^m o menos, 50 ^m o menos, 45 ^m o menos, 40 ^m o menos, o 35 ^m o menos)). En otro ejemplo, la mezcla comprende una composición de Compuesto 1 amorfo, Compuesto 2 amorfo, un diluyente, un aglutinante, un surfactante, un lubricante, un disgregante y un relleno, en donde cada uno de estos ingredientes se proporciona en forma de polvo (por ejemplo, se proporciona como partículas que tienen un diámetro medio, medido por dispersión de la luz, de 250 ^m o menos (por ejemplo, 150 ^m o menos, 100 ^m o menos, 50 ^m o menos, 45 ^m o menos, 40 |jm o menos o 35 ^m o menos).
En otra realización, la mezcla comprende una composición de Compuesto 1 amorfo, Compuesto 2 amorfo y cualquier combinación de: un aglutinante, un deslizante, un diluyente, un surfactante, un lubricante, un disgregante y un relleno, en donde cada uno de estos ingredientes está sustancialmente libre de agua. Cada uno de los ingredientes comprende menos del 5% en peso (por ejemplo, menos del 2% en peso, menos del 1% en peso, menos del 0,75% en peso, menos del 0,5% en peso o menos del 0,25% en peso) de agua en peso del ingrediente. Por ejemplo, la mezcla comprende una composición de Compuesto 1 amorfo, Compuesto 2 amorfo, un diluyente, un deslizante, un surfactante, un lubricante, un disgregante y un relleno, en donde cada uno de estos ingredientes está sustancialmente libre de agua. En algunas realizaciones, cada uno de los ingredientes comprende menos del 5% en peso (por ejemplo, menos del 2% en peso, menos del 1% en peso, menos del 0,75% en peso,
En otra realización, la compresión de la mezcla en un comprimido se lleva a cabo rellenando una forma (por ejemplo, un molde) con la mezcla y aplicando presión para mezclar. Esto puede lograrse usando una prensa de estampar u otro aparato similar. En algunas realizaciones, la mezcla de Compuesto 1 amorfo, Compuesto 2 amorfo y excipientes puede procesarse primero en forma granular. Luego los gránulos pueden dimensionarse y comprimirse en comprimidos o formularse para su encapsulación de acuerdo con métodos conocidos en la técnica farmacéutica. También se observa que la aplicación de presión a la mezcla en la forma puede repetirse usando la misma presión durante cada compresión o usando diferentes presiones durante las compresiones. En otro ejemplo, la mezcla de ingredientes en polvo o gránulos puede comprimirse usando una prensa de estampar que aplica presión suficiente para formar un comprimido que tiene una disolución de aproximadamente el 50% o más en aproximadamente 30 minutos (por ejemplo, aproximadamente el 55% o más en aproximadamente 30 minutos o aproximadamente el 60% o más en aproximadamente 30 minutos). Por ejemplo, la mezcla se comprime usando una prensa de estampar para producir una dureza de comprimido de por lo menos aproximadamente 5 kP (por lo menos aproximadamente 5,5 kP, por lo menos aproximadamente 6 kP, por lo menos aproximadamente 7 kP, por lo menos aproximadamente 10 kP, o por lo menos 15 kP). En algunos casos, la mezcla se comprime para producir una dureza de comprimido de entre aproximadamente 5 y 20 kP.
En algunas realizaciones, los comprimidos que comprenden una composición farmacéutica como se describe en la presente pueden recubrirse con aproximadamente el 3,0% en peso de un recubrimiento de película que comprende un colorante en peso del comprimido. En ciertos casos, la suspensión o solución de colorante utilizada para recubrir los comprimidos comprende aproximadamente el 20% p/p de sólidos en peso de la suspensión o solución de colorante. En más casos adicionales, los comprimidos recubiertos pueden etiquetarse con un logotipo, otra imagen o texto.
En otra realización, el método para producir una composición farmacéutica comprende proporcionar una mezcla de una forma sólida, por ejemplo, una mezcla de ingredientes en polvo y/o líquidos, la mezcla comprendiendo el Compuesto 1 amorfo, el Compuesto 2 amorfo y uno o más excipientes seleccionados de: un aglutinante, un deslizante, un diluyente, un surfactante, un lubricante, un disgregante y un relleno; mezclar la mezcla hasta que la mezcla sea sustancialmente homogénea, y comprimir o compactar la mezcla en forma granular. Después, la composición granular que comprende el Compuesto 1 amorfo y el Compuesto 2 amorfo se puede comprimir en comprimidos como se ha descrito anteriormente o en los Ejemplos a continuación. Alternativamente, los métodos para producir una composición farmacéutica comprenden proporcionar una mezcla de Compuesto 1 amorfo, Compuesto 2 amorfo y uno o más excipientes, por ejemplo un aglutinante, un deslizante, un diluyente, un surfactante, un lubricante, un disgregante y un relleno; mezclar la mezcla hasta que la mezcla sea sustancialmente homogénea, y comprimir/compactar la mezcla en una forma granular usando un compactador de rodillos usando una composición de granulación seca como se expone en los Ejemplos a continuación o alternativamente, comprimir/compactar en gránulos usando un proceso de compactación de gránulo húmedo de alto cizallamiento como se establece en los ejemplos a continuación. Las formulaciones farmacéuticas, por ejemplo un comprimido como se describe en la presente, pueden prepararse usando los gránulos preparados que incorporan el Compuesto 1 amorfo y el Compuesto 2 amorfo además de los excipientes seleccionados descritos en la presente.
En algunas realizaciones, la mezcla se mezcla por agitación, mezclado, sacudiendo o similar usando mezclado manual, un mezclador, una batidora, cualquier combinación de los mismos, o similares. Cuando los ingredientes o combinaciones de ingredientes se añaden secuencialmente, la mezcla puede tener lugar entre adiciones sucesivas, continuamente a lo largo de la adición de ingredientes, después de la adición de todos los ingredientes o combinaciones de ingredientes, o cualquier combinación de los mismos. La mezcla se mezcla hasta que tenga una composición sustancialmente homogénea.
En otra realización, la presente invención comprende moler a chorro Compuesto 1 amorfo y Compuesto 2 amorfo en un aparato de molienda convencional adecuado que usa presión de aire adecuada para producir partículas que tienen una fracción de tamaño de partícula significativo entre 0,1 micrómetros y 50 micrómetros. En otra realización, el tamaño de partícula está entre 0,1 micrómetros y 20 micrómetros. En otra realización, el tamaño de partículas está entre 0,1 micrómetros y 10 micrómetros. En otra realización, el tamaño de partícula está entre 1,0 micrómetros y 5 micrómetros. En otra realización más, el Compuesto 1 amorfo y el Compuesto 2 amorfo tienen un tamaño de partícula D50 de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 micrómetros. En otra realización más, el Compuesto 1 amorfo y el Compuesto 2 amorfo tienen un tamaño de partícula D50 de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 micrómetros. En otra realización más, el Compuesto 1 amorfo y el Compuesto 2 amorfo tienen un tamaño de partícula D50 de aproximadamente 15 micrómetros.
En varias realizaciones, puede formularse un agente(s) terapéutico adicional junto con el Compuesto 1 amorfo y el Compuesto 2 amorfo para formar una forma de dosis unitaria o individual, por ejemplo, un comprimido.
Los comprimidos preparados como anteriormente pueden someterse a evaluaciones de disolución in vitro de acuerdo con la Prueba 711 " Disolución" en la United States Pharmacopoeia 29, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2005 ( "USP "), para determinar la velocidad en que la sustancia activa se libera de las formas de dosificación. El contenido de sustancia activa y los niveles de impureza se miden convenientemente mediante técnicas como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC).
En algunas realizaciones, la invención incluye el uso de materiales de envasado como recipientes y cierres de polietileno de alta densidad (HDPE), polietileno de baja densidad (LDPE) y/o polipropileno y/o vidrio, papel de aluminio, bolsas de aluminio, y blísteres o tiras compuestas de aluminio o cloruro de polivinilo de alta densidad (PVC), incluyendo opcionalmente un desecante, polietileno (PE), dicloruro de polivinilideno (PVDC), PVC/PE/PVDC y similares. Estos materiales de envasado pueden usarse para almacenar las diversas composiciones y formulaciones farmacéuticas de una manera estéril después de la esterilización apropiada del envase y sus contenidos usando técnicas de esterilización química o física comúnmente empleadas en las técnicas farmacéuticas.
V. MÉTODOS PARA TRATAR LA FIBROSIS QUÍSTICA
Las dispersiones secadas por pulverización y las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente son útiles para tratar la fibrosis quística. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención proporciona un método para tratar la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
En algunas implementaciones, al paciente se le administra oralmente la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica.
Y, algunas implementaciones comprenden además administrar al paciente un agente terapéutico adicional que no se encuentra en la dispersión secada por pulverización o la composición farmacéutica descritas anteriormente.
En algunas implementaciones, el agente terapéutico adicional se administra antes, después o concurrentemente con la dispersión secada por pulverización o la composición farmacéutica descritas anteriormente. A. Mutaciones
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1 G->A, 406-1 G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1 G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, y 621+3A->G.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, y G1069R. En una implementación de este aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R y S1251N. En otra implementación de este aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en la que el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de E193K, F1052V y G1069R. En algunas implementaciones de este aspecto, el método produce un aumento mayor de 10 veces del transporte de cloruro en relación con el transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, y D1152H. En una implementación de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es mayor o igual al 10% por encima del transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406­ 1 G->A, 4005+1 G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1 G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, y 621+3A->G. En una implementación de este aspecto, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, y 3849+10kbC->T. En otra implementación más de este aspecto, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de 2789+5G->A y 3272-26A->G.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1 G->A, 406-1 G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1 G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, y 621+3A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V V y G1069R, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D. En una implementación de este aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en la que el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, y S1251N, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D. En otra implementación de este aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en la que el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de E193K, F1052V, y G1069R, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D. En algunas implementaciones de este aspecto, el método produce un aumento de más de 10 veces el transporte de cloruro en relación al transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, y D1152H, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D. En una implementación de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es mayor o igual al 10% por encima del transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406­ 1 G->A, 4005+1 G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1 G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, y 621+3A->G, y una mutación de c Ft R humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D. En una implementación de este aspecto, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de 1717-1 G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, y 3849+10kbC->T, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D. En otra implementación más de este aspecto, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de 2789+5G->A y 3272-26A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1 G->A, 406-1 G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1 G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, y 621+3A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, y G1069R. En una implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, y S1251N. En otra implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de E193K, F1052V, y G1069R. En algunas implementaciones de este aspecto, de este aspecto, el método produce un aumento mayor de 10 veces en el transporte de cloruro en relación al transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, y D1152H. En una implementación de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es mayor o igual al 10% por encima del transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1 G->A, 406-1 G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1 G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, y 621+3A->G. En una implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, y 3849+10kbC->T. En otra implementación más de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de 2789+5G->A y 3272-26A->G.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1 G->A, 406-1 G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1 G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, y 621+3A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, y G1069R, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D. En una implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, y S1251N, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D. En otra implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, y S1251N, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D. En otra implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de E193K, F1052V, y G1069R, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D. En algunas implementaciones de este aspecto, el método produce un aumento de más de 10 veces el transporte de cloruro en relación al transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, y D1152H, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D. En una implementación de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es mayor o igual al 10% por encima del transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1 G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G>T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1 G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, y 621+3A->G, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D. En una implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, y 3849+10kbC->T, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D. En otra implementación más de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de 2789+5G->A y 3272-26A->G, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada deR74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561 E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341 P.
En una implementación, la mutación de CFTR humana se selecciona de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T,A1067T,y R1070Q.
En una implementación, la mutación de CFTR humana se selecciona de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561 E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341 P.
En una implementación adicional, la mutación de CFTR humana se selecciona de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, y L927P. En otro aspecto, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada deR74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341P, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, y R1070Q, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341P, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación adicional, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, y L927P, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En otro aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar a un paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas deR74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561 E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341 P.
En una implementación, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, y R1070Q.
En una implementación, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561 E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341 P.
En una implementación adicional, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K y L927P.
En otro aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de 74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341P, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, y R1070Q, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341P, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación adicional, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, y L927P, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En un aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561 E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341 P.
En una implementación, la mutación de CFTR humana se selecciona de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, y R1070Q.
En una implementación, la mutación de CFTR humana se selecciona de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561 E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341 P.
En una implementación adicional, la mutación de CFTR humana se selecciona de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, y L927P.
En otro aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341P, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T y R1070Q, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341P, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación adicional, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, y L927P, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En otro aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561 E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341 P.
En una implementación, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, y R1070Q.
En una implementación, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561 E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341 P.
En otra implementación, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, y L927P.
En otro aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341P, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, y R1070Q, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341P, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación adicional, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K y L927P, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En un aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561 E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341 P.
En una implementación, la mutación de CFTR humana se selecciona de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, y R1070Q.
En una implementación, la mutación de CFTR humana se selecciona de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561 E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341 P.
En una implementación adicional, la mutación de CFTR humana se selecciona de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, y L927P.
En otro aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341P, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, y R1070Q, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341P, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En otra implementación, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, y L927P, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En otro aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que administra al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561 E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341 P.
En una implementación, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, y R1070Q.
En una implementación, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561 E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341 P.
En una implementación adicional, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, y L927P.
En otro aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341P, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, y R1070Q, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, y S341P, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación adicional, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, y L927P, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En un aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En una implementación de este aspecto, la mutación de CFTR humana se selecciona de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061 R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En otra implementación de este aspecto, la mutación de CFTR humana se selecciona de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En otra implementación más de este aspecto, la mutación de CFTR humana se selecciona de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184 InsA.
En un aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación de este aspecto, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En otra implementación de este aspecto, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En otra implementación más de este aspecto, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En un aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En una implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En otra implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En otra implementación más de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En un aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una o más mutaciones de CfTr humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones humanas de CFTR seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En otra implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En otra implementación más de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En un aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En una implementación de este aspecto, la mutación de CFTR humana se selecciona de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061 R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En otra implementación de este aspecto, la mutación de CFTR humana se selecciona de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X y 2184InsA.
En otra implementación más de este aspecto, la mutación de CFTR humana se selecciona de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En un aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación de este aspecto, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En otra implementación de este aspecto, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En otra implementación más de este aspecto, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En un aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En una implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En otra implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En otra implementación más de este aspecto, en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En un aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una o más mutaciones de CfTr humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En otra implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En otra implementación más de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y uno o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En un aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En una implementación de este aspecto, la mutación de CFTR humana se selecciona de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061 R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En otra implementación de este aspecto, la mutación de CFTR humana se selecciona de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En otra implementación más de este aspecto, la mutación de CFTR humana se selecciona de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En un aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación de este aspecto, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En otra implementación de este aspecto, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En otra implementación más de este aspecto, el paciente posee una mutación de CFTR humana seleccionada de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y se seleccionó una mutación de CFTR humana de AF508, R117H, y G551D.
En un aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En una implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En otra implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En otra implementación más de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA.
En un aspecto, la invención incluye un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR en un paciente que comprende administrar al paciente cualquiera de las dispersiones secadas por pulverización o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente en donde el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una o más mutaciones de CfTr humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En una implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones humanas de CFTR seleccionadas de R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una o más mutaciones humanas de CFTR seleccionado de AF508, R117H, y G551D.
En otra implementación de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En otra implementación más de este aspecto, el paciente posee una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, y 2184InsA, y uno o más mutaciones humanas de CFTR seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En un aspecto, la invención también proporciona un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente una enfermedad en un paciente, el método comprendiendo administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde la enfermedad se selecciona de fibrosis quística, asma, EPOC inducida por humo, bronquitis crónica, rinosinusitis, estreñimiento, pancreatitis, insuficiencia pancreática, infertilidad masculina provocada por ausencia congénita bilateral del conducto deferente (CBAVD), enfermedad pulmonar leve, pancreatitis idiopática, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), enfermedad hepática, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurofisaria, DI neprogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina como Huntington, ataxia espinocerebullar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido a defectos en el procesamiento de la proteína priónica), enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de Sjogren, osteoporosis, osteopenia, curación ósea y crecimiento óseo (incluyendo reparación ósea, regeneración ósea, reducción de la resorción ósea y aumento de la deposición ósea), síndrome de Gorham, canalopatías por cloro como miotonía congénita (formas de Thomson y Becker), síndrome de Bartter tipo III, enfermedad de Dent, hiperekplexia, epilepsia, enfermedad de almacenamiento lisosomal, síndrome de Angelman y discinesia ciliar primaria (PCD),un término para trastornos heredados de la estructura y/o función de los cilios, incluida la PCD con situs inversus (también conocido como síndrome de Kartagener), PCD sin situs inversus y aplasia ciliar.
En un aspecto, la invención también proporciona un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente una enfermedad en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde la enfermedad se selecciona de epilepsia generalizada con convulsiones febriles más (GEFS+), epilepsia general con convulsiones febriles y afebriles, miotonía, paratolonía congénita, miotonía agravada por potasio, parálisis periódica hiperpotasémica, LQTS, LQTS/ síndrome de Brugada, LQTS autosómico dominante con sordera, LQTS autosómico recesivo, LQTS con características dismórficas, LQTS congénito y adquirido, síndrome de Timothy, hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la infancia, miocardiopatía dilatada, LQTS autosómico dominante, enfermedad de Dent, osteopetrosis,Síndrome de Bartter tipo III, enfermedad del núcleo central, hipertermia maligna y taquicardia polimórfica catecolaminérgica.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR N1303K, AI507, o R560T.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR G551D. En otra implementación, el paciente es homocigoto en G551D. En otra implementación, el paciente es heterocigoto en G551D en donde la otra mutación genética de CFTR es cualquiera de AF508, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, AI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, o 711+1G->T.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR AF508. En otra implementación, el paciente es homocigótico en AF508. En otra implementación, el paciente es heterocigoto en AF508 en donde la otra mutación genética de CFTR es cualquiera de G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, AI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, o 711+1G->T.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1 G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712­ 1 G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, y 621+3A->G.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, y G1069R. En una implementación de este aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada por CFTR que comprende administrar una dispersión secada por pulverización, como se ha descrito anteriormente, a un paciente que posee una mutación de CFTR humana seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D , S549N, S549R y S1251N. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de E193K, F1052V y G1069R. En algunas implementaciones de este aspecto, el método produce un aumento de más de 10 veces en el transporte de cloruro con relación al transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N y D1152H. En una realización de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es mayor o igual al 10% por encima del transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1 G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, y 621+3A->G. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, y 3849+10kbC->T. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 2789+5G->A y3272-26A->G.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1 G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712­ 1 G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, y 621+3A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, y G1069R, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D . En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, y S1251N, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de E193K, F1052V, y G1069R, y una mutación de c Ft R humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D. En algunas realizaciones de este aspecto, el método produce un aumento de más de 10 veces en el transporte de cloruro con relación al transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, y D1152H, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D. En una realización de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es mayor o igual al 10% por encima del transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1 G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1 G->T, 4005+2T->C, y 621 3A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, y 3849+10kbC->T, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D. En un aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 2789+5G->A y 3272-26A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1 G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712­ 1 G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, y 621+3A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, y G1069R. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada deG178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, y S1251N. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de E193K, F1052V, y G1069R. En algunas realizaciones de este aspecto, el método produce un aumento de más de 10 veces en el transporte de cloruro en relación al transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, y D1152H. En una realización de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es mayor o igual al 10% por encima del transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1 G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, y 621+3A->G. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, y 3849+10kbC->T. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 2789+5G->A y 3272-26A->G.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1 G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712­ 1 G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, y 621+3A->G, y una mutación de CFTR humana seleccionada de AF508, R117H, y G551D, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, y G1069R, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, y S1251N, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de E193K, F1052V, y G1069R, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D. En algunas realizaciones de este aspecto, el método produce un aumento de más de 10z veces en el transporte de cloruro en relación al transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, y D1152H, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D. En una realización de este aspecto, el método produce un aumento en el transporte de cloruro que es mayor o igual al 10% por encima del transporte de cloruro de referencia.
En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1 G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1 G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1 G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1 G->T, 4005+2T->C, y 621 3A->G, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 1717-1 G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, y 3849+10kbC->T, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D. En un aspecto, la presente invención está dirigida a un método para tratar, disminuir la gravedad de, o tratar sintomáticamente la fibrosis quística en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de la dispersión secada por pulverización o composición farmacéutica de la invención al paciente, preferiblemente un mamífero, en donde el paciente posee la mutación genética de CFTR seleccionada de 2789+5G->A y 3272-26A->G, y una o más mutaciones de CFTR humanas seleccionadas de AF508, R117H, y G551D.
1. Mutaciones Homocigotas
En algunas implementaciones, el paciente es homocigoto en cualquiera de las mutaciones enumeradas anteriormente.
En algunas implementaciones, el paciente es homocigoto en la mutación de CFTR humana AF508.
En algunas implementaciones, el paciente es homocigoto en una mutación humana distinta de la mutación de CFTR AF508.
2. Mutaciones Heterocigotas
En algunas implementaciones, el paciente es heterocigoto en cualquiera de las mutaciones enumeradas anteriormente.
En algunas implementaciones, el paciente es heterocigoto en la mutación de CFTR humana AF508. Por ejemplo, el paciente es heterocigoto en la mutación de CFTR humana AF508 y una mutación de activación seleccionada de G551 D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, y G1349D.
En algunas implementaciones, el paciente es heterocigoto en la mutación de CFTR humana AF508 y una mutación de función residual seleccionada de R117H, A455E, D1152H, L206W, R347H, P67L, R117C, S945L, S1235R, I1027T, R668C, R352Q, G576A, M470V, D110H, D1270N, L997F, R75Q, R74W, D579G, R1070Q, F1052V, R1070W, R31C, D614G, S977F, G1069R, R1162L, E56K, F1074L, D110E, F1074L, E56K, D110E, A1067T, E193K, o K1060T.
En algunas implementaciones, el paciente es heterocigoto en la mutación de CFTR humana AF508 y la mutación residual R117H.
En algunas implementaciones, el paciente es heterocigoto en la mutación de CFTR humana AF508 y una mutación de corte y empalme seleccionada de 2789+5G->A, 3120G->A, 5T, 711+3A->G, 711+5G->A, 7T, 1717-8G->A, 1898+3A->G, 1811+1.6kbA->G, 3272-26A->G, y 3849+10kbC->T.
En algunas implementaciones, el paciente es heterocigoto en una mutación distinta de AF508 y una mutación de activación seleccionada de G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P y G1349D.
En algunas implementaciones, el paciente es heterocigoto en una mutación distinta de AF508 y una mutación de función residual seleccionada de R117H, A455E, D1152H, L206W, R347H, P67L, R117C, S945L, S1235R, I1027T, R668C, R352Q, G576A, M470V, D110H, D1270N, L997F, R75Q, R74W, D579G, R1070Q, F1052V, R1070W, R31C, D614G, S977F, G1069R, R1162L, E56K, F1074L, D110E, F1074L, E56K, D110E, A1067T, E193K, o K1060T. Por ejemplo, el paciente es heterocigoto en una mutación distinta de AF508 y la mutación residual R117H.
En algunas implementaciones, el paciente es heterocigoto en una mutación distinta de AF508 y una mutación de corte y empalme seleccionada de 2789+5G->A, 3120G->A, 5T, 711+3A->G, 711+5G->A, 7T, 1717-8G->A, 1898+3A->G, 1811+1.6kbA->G, 3272-26A->G, o 3849+10kbC->T.
B. Régimen de Dosificación
En una realización, pueden administrarse 50 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y 150 mg de Compuesto 2 sustancialmente amorfo a un sujeto con necesidad de ello. En estas realizaciones, las cantidades de dosificación se pueden lograr mediante la administración de uno o más comprimidos de la invención. Por ejemplo, la administración de 50 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y 150 mg de Compuesto 2 sustancialmente amorfo se puede lograr administrando un comprimido que contiene 50 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo, y 150 mg de Compuesto 2 sustancialmente amorfo. La duración de la administración puede continuar hasta que se logre la mejora de la enfermedad o hasta que un médico del sujeto lo aconseje, por ejemplo,. la duración de la administración puede ser inferior a una semana, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, cuatro semanas (28 días) o un mes o más. En una realización, pueden administrarse al día al paciente dos comprimidos que comprenden cada uno 50 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y 150 mg de Compuesto 2 sustancialmente amorfo. En una realización adicional, los dos comprimidos pueden administrarse al mismo tiempo o en momentos diferentes a lo largo del día. En una realización adicional, se administra un comprimido diariamente (qd). En una realización adicional, un comprimido se administra dos veces al día (bid). En una realización adicional, se administra un comprimido cada 12 horas (q12 h). En una realización adicional, se administran dos comprimidos al día (qd). En una realización adicional, se administran dos comprimidos dos veces al día (bid). En una realización adicional, se administran dos comprimidos cada 12 horas (q12h).
En otra realización, la administración de una composición farmacéutica de la presente invención, como por ejemplo, un comprimido, se puede complementar mediante la adición de Compuesto 1 o Compuesto 2 antes, posterior, o concurrente con la composición farmacéutica. Por ejemplo, un comprimido de la presente invención puede administrarse seguido de la administración del Compuesto 1 o Compuesto 2 solos. En una realización, un comprimido de la presente invención se administra una vez al día (qd) seguido de la administración de 150 mg de Compuesto 2 una vez al día (qd). En una realización, un comprimido de la presente invención se administra una vez al día (qd) seguido de la administración de un comprimido de Kalydeco™ una vez al día (qd).
En otra realización, puede administrarse a un paciente una cantidad eficaz de las composiciones de la presente invención en donde el paciente tiene de 1 a 5 años. En otra realización, el paciente tiene de 6 a 11 años. En otra realización, el paciente tiene de 12 a 18 años. En otra realización, el paciente tiene 18 años o más. En otra realización, el paciente en las realizaciones anteriores está tomando una cantidad eficaz de las composiciones de la presente invención para el tratamiento de la fibrosis quística.
VI. KITS
Otro aspecto de la presente invención proporciona un kit que comprende una composición farmacéutica de la presente invención e instrucciones para el uso del mismo.
En algunas realizaciones, el kit comprende además un agente terapéutico adicional que no se encuentra en la dispersión secada por pulverización o la composición farmacéutica descritas anteriormente.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales descritos anteriormente.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es otro corrector de CFTR diferente del primer agente.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es otro potenciador de CFTR diferente del segundo agente.
Y, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de
En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional y la composición farmacéutica de la presente invención se almacenan en el mismo recipiente. En algunos ejemplos, la composición farmacéutica de la presente invención y el agente terapéutico adicional se almacenan en el mismo recipiente, y el recipiente es una botella, vial o envase blíster.
En otras realizaciones, el agente terapéutico adicional y la composición farmacéutica de la presente invención se almacenan en recipientes separados. Por ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención se almacena en una botella, vial o envase blíster, y el agente terapéutico adicional se almacena en una botella, vial o envase blíster separado.
VII. ESQUEMAS SINTÉTICOS GENERALES
El compuesto 1 puede prepararse acoplando la fracción de haluro de ácido 1-1 con la fracción de amina 1­ 2 para formar el compuesto 1-3 seguido por desprotección de acuerdo con el Esquema 1.
Esquema 2: Preparación del Compuesto 1-1.
Figure imgf000067_0001
El compuesto 1-2 se prepara de acuerdo con el esquema 3.
Esquema 3: Preparación del Compuesto 1-2.
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0003
El compuesto 2 puede prepararse acoplando una fracción de ácido 4-oxo-dihidroquinolina carboxílico con una fracción amina de acuerdo con los esquemas 4-6.
Esquema 4: Síntesis de la fracción de acido 4-oxo-dihidroquinolina carboxílico.
Figure imgf000068_0002
Esquema 5: Síntesis de la fracción amina.
Figure imgf000069_0001
Esquema 6: Acoplamiento de la fracción de acido 4-oxo-dihidroquinolma carboxilico con la fracción amina.
Figure imgf000069_0002
C o m p u e s to 2
VIII. EJEMPLOS
Métodos analíticos
1. Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC)
En referencia a las Figuras 2 y 7, los datos de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de las dispersiones secadas por pulverización de la presente invención se recogieron usando un DSC Q2000 (TA Instruments, New Castle, DE). La temperatura se calibró con indio y la capacidad de calor se calibró con zafiro. Se pesaron muestras de 8-15 mg en bandejas de aluminio T-zero que se sellaron usando tapas con un agujero de 1 perno. Las muestras se escanearon de 20° C a 250° C a una velocidad de calentamiento de 2° C/min y con una purga de gas nitrógeno de 50 ml/min. Los números informados representan análisis individuales.
2. Análisis Termogravimétrico (TGA)
El análisis gravimétrico térmico (TGA) se realizó con un TGA Q500 V6.3 Build 189 (TA Instruments, New Castle, DE). La temperatura se equilibró por el punto Curie con níquel. Se escanearon muestras de 10-20 mg de 25° C a 350° C a una velocidad de calentamiento de 10° C/min. Se utilizó una purga con un equilibrio de gas nitrógeno de 10 ml/min y una purga de muestra de 90 ml/min. Los datos se recogieron mediante el software Thermal Advantage Q SeriesTM versión 2.2.0.248 y se analizaron mediante el software Universal Analysis versión 4.1D (TA Instruments, New Castle, DE). Los números informados representan análisis individuales.
3. XRPD (Difracción de Polvo de Rayos X)
En referencia a la Figuras 1 y 6, los datos de difracción de rayos X (XRD) de las dispersiones secadas por pulverización de la presente invención se recogieron en un detector Bruker Advance con Vantec-1. Se usó un tubo sellado con Cu con radiación Ka a 40 kV, 40 mA. Las muestras se colocaron en láminas de silicio de fondo cero a 25° C. Para cada muestra, los ángulos 20 variaron de: 3° a 40° para un total de 12 minutos de tiempo de escaneo.
Ejemplo 1: Síntesis del Compuesto 1: (fí)-1-(2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-il)-N-(1-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da.
Fracción ácida
Síntesis de (2,2-difluoro- 1,3-benzodioxol-5-il)-1 -etilacetato-acetonitrilo
Figure imgf000070_0001
Se purgó un reactor con nitrógeno y se cargó con 900 ml de tolueno. El solvente se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno durante no menos de 16 h. Al reactor se le cargó luego Na3PÜ4 (155,7 g, 949,5 mmol), seguido de bis(dibencilidenacetona) paladio (0) (7,28 g, 12,66 mmol). Se cargó una solución al 10% p/p de tercbutilfosfina en hexanos (51,23 g, 25,32 mmol) durante 10 min a 23° C desde un embudo de adición purgado con nitrógeno. Se permitió que la mezcla agitase durante 50 minutos, en cuyo momento se añadió 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (75 g, 316,5 mmol) durante 1 minuto. Después de agitar durante 50 minutos adicionales, la mezcla se cargó con cianoacetato de etilo (71,6 g, 633,0 mmol) durante 5 minutos seguido de agua (4,5 ml) en una porción. La mezcla se calentó a 70° C durante 40 min y se analizó por HPLC cada 1-2 h para el porcentaje de conversión del reactivo con el producto. Después de que se observase la conversión completa (típicamente una conversión del 100% después de 5-8 h), la mezcla se enfrió a 20-25° C y se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla de celite se enjuagó con tolueno (2 x 450 ml) y los orgánicos combinados se concentraron a 300 ml al vacío a 60-65° C. El concentrado se cargó con 225 ml de DMSO y se concentró al vacío a 70-80° C hasta que cesó la destilación activa del solvente. La solución se enfrió a 20-25 °C y se diluyó a 900 ml con DMSO en preparación para el Paso 2. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 57.16-7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)..
Síntesis de (2,2-difluoro- 1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo.
Figure imgf000070_0002
La solución de DMSO de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1-etilacetato-acetonitrilo anterior se cargó con HCl 3 N (617,3 ml, 1,85 mol) durante 20 min mientras se mantiene una temperatura interna de <40° C. La mezcla se calentó luego a 75° C durante 1 h y se analizó por HPLC cada 1-2 h para el porcentaje de conversión. Cuando se observó una conversión de >99% (típicamente después de de 5-6 h), la reacción se enfrió a 20-25° C y se extrajo con MTBE (2 x 525 ml), con tiempo suficiente para permitir la separación de fases completa durante las extracciones. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl al 5% (2 x 375 ml). La solución se transfirió luego a un equipo apropiado para una destilación al vacío de 1,5-2,5 Torr que estaba equipada con un matraz receptor refrigerado. La solución se concentró al vacío a <60° C para eliminar los solventes. El (2,2-difluoro-1,3benzodioxol-5-il)-acetonitrilo se destiló luego del aceite resultante a 125-130° C (temperatura del horno) y 1,5-2,0 Torr. El (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo se aisló como un aceite claro con 66% de rendimiento a partir de 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (2 pasos) y con una pureza de HPLC del 91,5% de AUC (corresponde a ensayo p/p del 95%). 1H NMR (500 MHz, DMSO) 57.44 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H).
Síntesis de (2,2-difluoro- 1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo.
Figure imgf000071_0001
Se desgasificó una solución madre de NaOH al 50% p/p mediante burbujeo de nitrógeno durante no menos de 16 h. Se desgasificó una cantidad apropiada de MTBE de manera similar durante varias horas. A un reactor purgado con nitrógeno se le cargó MTBE desgasificado (143 ml) seguido de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo (40,95 g, 207,7 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (2,25 g, 10,38 mmol). Se anotó el volumen de la mezcla y la mezcla se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno durante 30 minutos. Se carga suficiente MTBE desgasificado para devolver la mezcla al volumen original antes de la desgasificación. A la mezcla en agitación a 23° C se le cargó NaOH al 50% p/p (143 ml) durante 10 minutos seguido de 1-bromo-2-cloroetano (44,7 g, 311,6 mmol) durante 30 min. La reacción se analizó por HPLC en intervalos de 1 hora para el % de conversión. Antes del muestreo, se detuvo la agitación y se permitió que las fases se separasen. La fase orgánica superior se muestreó para el análisis. Cuando se observó una conversión porcentual de >99% (típicamente después de 2,5-3 h), la mezcla de la reacción se enfrió a 10° C y se cargó con agua (461 ml) a una velocidad tal que mantuviera una temperatura de <25° C. La temperatura se ajustó a 20-25° C y se separaron las fases. Nota: se debe permitir suficiente tiempo para la separación de fases completa. La fase acuosa se extrajo con MTBE (123 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con HCl 1N (163 ml) y NaCl al 5% (163 ml). La solución de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo en MTBE se concentró a 164 ml al vacío a 40-50°C. La solución se cargó con etanol (256 ml) y se concentró de nuevo a 164 ml al vacío a 50-60° C. Se cargó etanol (256 ml) y la mezcla se concentró a 164 ml al vacío a 50-60° C. La mezcla resultante se enfrió a 20-25° C y se diluyó con etanol a 266 ml en preparación para el paso siguiente. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 57.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
Síntesis de Ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico.
Figure imgf000071_0002
La solución de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo en etanol del paso anterior se cargó con NaOH 6N (277 ml) durante 20 min y se calentó a una temperatura interna de 77-78° C durante 45 min. El progreso de la reacción se monitorizó por HPLC después de 16 h. Nota: se monitorizaron tanto el consumo de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo como de la amida primaria resultante de la hidrólisis parcial de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo. Cuando se observó un porcentaje de conversión de >99% (típicamente conversión del 100% después de 16 h), la mezcla de la reacción se enfrió a 25° C y se cargó con etanol (41 ml) y DCM (164 ml). La solución se enfrió a 10° C y se cargó con HCl 6 N (290 ml) a una velocidad tal que se mantuviera una temperatura de <25° C. Después de calentar a 20-25° C, se permitió que las fases se separasen. La fase orgánica inferior se recogió y la fase acuosa superior se volvió a extraer con DCM (164 ml). Nota: la fase acuosa estaba algo turbia antes y después de la extracción debido a una alta concentración de sales inorgánicas. Los compuestos orgánicos se combinaron y concentraron al vacío hasta 164 ml. Se cargó tolueno (328 ml) y la mezcla se condensó a 164 ml a 70-75° C. La mezcla se enfrió a 45° C, se cargó con MTBE (364 ml) y se agitó a 60° C durante 20 minutos. La solución se enfrió a 25° C y se filtró por pulido para eliminar las sales inorgánicas residuales. Se usó MTBE (123 ml) para enjuagar el reactor y los sólidos recogidos. Los compuestos orgánicos combinados se transfirieron a un reactor limpio en preparación para el paso siguiente.
Aislamiento de ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico.
Figure imgf000071_0003
La solución de ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico del paso anterior se concentró al vacío hasta 164 ml, se cargó con tolueno (328 ml) y se concentró a 164 ml a 70-75° C. La mezcla se calentó luego a 100-105° C para dar una solución homogénea. Después de agitar a esa temperatura durante 30 min, la solución se enfrió a 5° C durante 2 horas y se mantuvo a 5° C durante 3 horas. Luego se filtró la mezcla y el reactor y el sólido recogido se lavó con tolueno/n-heptano 1:1 frío (2 x 123 ml). El material se secó al vacío a 55° C durante 17 horas para proporcionar ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico como un sólido cristalino blanquecino. El ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico se asiló a un 79% de rendimiento a partir de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo (3 pasos incluyendo el aislamiento) y con una pureza por HPLC del 99,0% de AUC. ESI-MS m/z calculado para 242.04, encontrado 241.58 (M+1)+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.40 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.17 (m, 2H).
Síntesis alternativa de la Fracción de Ácido
Síntesis de (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol.
1. V itnde (2 equiv)
PhCH, (10 vol)
2. 10% ac ( p/p ) NaOH (4 equiv)
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000072_0003
rendimiento 86-92%
El ácido 2,2-difluoro-1,3-benzodioxo-5-carboxílico comercialmente disponible (1,0 eq) se suspende en tolueno (10 vol). Se añade Vitride® (2 eq) a través de un embudo de adición a una velocidad para mantener la temperatura a 15-25° C. Al final de la adición, la temperatura se aumenta a 40° C durante 2 h, luego se añade cuidadosamente NaOH acuoso al 10% (p/p) (4.0 eq) a través de un embudo de adición manteniendo la temperatura a 40-50° C. Después de agitar durante 30 minutos adicionales, se permite que las capas se separen a 40° C. La fase orgánica se enfría a 20° C, luego se lava con agua (2 x 1,5 vol), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra para proporcionar el 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol en bruto que se usa directamente en el paso siguiente. Síntesis de 5-dorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol.
1. SOCl2 (1.5 equiv)
DMAP (0.01 equiv)
M TBE (5 vol)
Figure imgf000072_0004
Se disuelve (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol (1,0 eq) en MTBE (5 vol). Se añade una cantidad catalítica de DMAP (1 mol%) y se añade SOCl2 (1,2 eq) a través de un embudo de adición. El SOCl2 se añade a una velocidad para mantener la temperatura en el reactor a 15-25° C. La temperatura se aumenta a 30° C durante 1 hora y luego se enfría a 20° C, luego se añade agua (4 vol) mediante un embudo de adición manteniendo la temperatura a menos de 30° C. Después de agitar durante 30 minutos adicionales, se permite que las capas se separen. La capa orgánica se agita y se añade NaOH acuoso al 10% (p/v) (4,4 vol). Después de agitar durante 15 a 20 minutos, se permite que las capas se separen. Luego se seca la fase orgánica (Na2SO4), se filtra y se concentra para proporcionar 5-clorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol en bruto que se usa directamente en el paso siguiente.
Síntesis de (2,2-difluoro- 1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo.
Figure imgf000072_0005
rendimiento
Se añade una solución de 5-clorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol (1 eq) en DMSO (1,25 vol) a una lechada de NaCN (1,4 eq) en DMSO (3 vol) manteniendo la temperatura entre 30-40° C. La mezcla se agita durante 1 hora y luego se añade agua (6 vol) seguido de MTBE (4 vol). Después de agitar durante 30 minutos, se separan las capas. La capa acuosa se extrae con MTBE (1,8 vol). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (1,8 vol), se secan (Na2SO4), se filtran, y se concentran para proporcionar (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrilo en bruto (95%) que se usa directamente en el paso siguiente.
Los pasos restantes son los mismos que se han descritos anteriormente para la síntesis de la fracción de ácido.
Fracción de Amina
Síntesis de 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina.
Figure imgf000073_0001
Se cargó un matraz con 3-fluoro-4-nitroanilina (1,0 equiv) seguido de acetato de etilo (10 vol) y se agitó para disolver todos los sólidos. Se añadió N-bromosuccinimida (1,0 equiv) en porciones para mantener la temperatura interna de 22° C. Al final de la reacción, la mezcla de la reacción se concentró al vacío en un rotavapor. El residuo se suspendió en agua destilada (5 vol) para disolver y eliminar la succinimida. (La succinimida también puede eliminarse mediante el procedimiento de tratamiento con agua). El agua se decantó y el sólido se suspendió en 2-propanol (5 vol) durante la noche. La suspensión resultante se filtró y la torta húmeda se lavó con 2-propanol, se secó en un horno de vacío a 50° C durante la noche con difusión de N2 hasta lograr un peso constante. Se aisló un sólido de color tostado amarillento (50% de rendimiento, 97,5% de AUC). Otras impurezas fueron un bromo-regioisómero (1,4% de AUC) y un aducto de di-bromo (1,1% de AUC). 1H NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.19 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (br. s, 2 H), 6.64 (d, 1 H, J = 14.3 Hz).
Síntesis de sal de ácido p-toluenosulfónico de (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenil)amino)-3-(benciloxi)propan-2-ol.
Figure imgf000073_0002
Un matraz secado concienzudamente bajo N2 se cargó con lo siguiente: tamices moleculares 4A activados en polvo (50% en peso basado en 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina), 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina (1,0 equiv), dihidrato de perclorato de zinc (20% molar) y tolueno (8 vol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante NMT 30 min. Por último, se añadió (R)-bencilglicidil éter (2,0 equiv) en tolueno (2 vol) en una corriente constante. La reacción se calentó a 80° C (temperatura interna) y se agitó durante aproximadamente 7 horas o hasta que la 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina era <5% AUC.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió Celite (50% en peso), seguido de acetato de etilo (10 vol). La mezcla resultante se filtró para eliminar el Celite y los tamices y se lavó con acetato de etilo (2 vol). El filtrado se lavó con solución de cloruro de amonio (4 vol, 20% p/v). La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio (4 vol x 2,5% p/v). La capa orgánica se concentró al vacío en un rotovapor. La lechada resultante se disolvió en acetato de isopropilo (10 vol) y esta solución se transfirió a un hidrogenador Buchi.
El hidrogenador se cargó con un 5% en peso de de Pt(S)/C (1,5% molar) y la mezcla se agitó bajo N2 a 30° C (temperatura interna). La reacción se limpió con N2 seguido de hidrógeno. La presión del hidrogenador se ajustó a 1 bar de hidrógeno y la mezcla se agitó rápidamente (> 1200 rpm). Al final de la reacción, se filtró el catalizador a través de una almohadilla de Celite y se lavó con diclorometano (10 vol). El filtrado se concentró al vacío. Cualquier acetato de isopropilo restante se calentó con diclorometano (2 vol) y se concentró en un rotavapor hasta la sequedad.
El residuo resultante se disolvió en diclorometano (10 vol). Se añadió monohidrato de ácido ptoluenosulfónico (1,2 equiv) y se agitó durante la noche. El producto se filtró y se lavó con diclorometano (2 vol) y se secó por succión. La torta húmeda se transfirió a bandejas de secado y a un horno de vacío y se secó a 45° C con difusión de N 2 hasta que se consiguió un peso constante. Se aisló la sal de ácido p-toluenosulfónico de (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenil)amino)-3-(benciloxi)propan-2-ol como un sólido blanquecino.
Se determinó que la pureza quiral era >97% ee.
Síntesis de (3-cloro-3-metilbut-1-inil)trimetilsilano.
Figure imgf000074_0001
Se cargó alcohol propargílico (1,0 equiv) en un recipiente. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (37%, 3,75 vol) y se comenzó la agitación. Durante la disolución del alcohol sólido, se observa una endotermia modesta (5-6° C). La mezcla resultante se agitó durante la noche (16 h), volviéndose lentamente roja oscura. Un recipiente con camisa de 30 l se cargó con agua (5 vol) que se enfrió luego a 10° C. La mezcla de la reacción se transfirió lentamente en agua mediante vacío, manteniendo la temperatura interna de la mezcla por debajo de 25° C. Se añadieron hexanos (3 vol.) y la mezcla resultante se agitó durante 0,5 h. Las fases se sedimentaron y la fase acuosa se escurrió (pH <1) y se descartó. La fase orgánica se concentró al vacío usando un evaporador rotatorio, proporcionando el producto como un aceite rojo.
Síntesis de (4-(benciloxi)-3,3-dimetilbut-1 -inil)trimetilsilano.
Figure imgf000074_0002
Método 1A
Todos los descriptores equivalentes y de volumen en esta parte se basan en una reacción de 250 g. Se cargaron virutas de magnesio (69,5 g, 2,86 mol, 2,0 equiv) en un reactor de 4 bocas de 3 l y se agitó con un agitador magnético bajo atmósfera de nitrógeno durante 0,5 h. El reactor se sumergió en un baño de agua con hielo. Se añadió lentamente una solución del cloruro de propargilo (250 g, 1,43 mol, 1,0 equiv) en THF (1,8 l, 7,2 vol) al reactor, con agitación, hasta que se observó una exotermia inicial (~10° C). La formación de reactivo de Grignard se confirmó mediante IPC usando espectroscopia 1H-NMR. Una vez que desapareció la exotermia, el resto de la solución se añadió lentamente, manteniendo la temperatura del lote a <15°C. La adición requirió ~3,5 horas. La mezcla verde oscura resultante se decantó en una botella tapada de 2 l.
Todos los descriptores equivalentes y de volumen en esta parte se basan en una reacción de 500 g. Se cargó un reactor de 22 l con una solución de bencil clorometil éter (95%, 375 g, 2,31 mol, 0,8 equiv) en THF (1,5 l, 3 vol). El reactor se enfrió en un baño de agua con hielo. Se combinaron dos lotes de reactivo de Grignard preparados como se ha descrito anteriormente y luego se añadieron lentamente a la solución de bencil clorometil éter a través de un embudo de adición, manteniendo la temperatura del lote por debajo de 25° C. La adición requirió 1,5 h. La mezcla de la reacción se agitó durante la noche (16 h).
Todos los descriptores equivalentes y de volumen en esta parte se basan en una reacción de 1 kg. Se preparó una solución de cloruro de amonio al 15% en un reactor con camisa de 30 l (1,5 kg en 8,5 kg de agua, 10 vol). La solución se enfrió a 5° C. Se prepararon dos mezclas de la reacción de Grignard preparadas como se ha descrito anteriormente y luego se transfirieron a la solución de cloruro de amonio a través de un recipiente de cabecera. Se observó una exotermia en esta neutralización, que se llevó a cabo a una velocidad tal como para mantener la temperatura interna por debajo de 25° C. Una vez que se completó la transferencia, la temperatura de la camisa del recipiente se ajustó a 25° C. Se añadieron hexanos (8 l, 8 vol) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. Después de sedimentar las fases, la fase acuosa (pH 9) se drenó y se descartó. La fase orgánica restante se lavó con agua (2 l, 2 vol). La fase orgánica se concentró al vacío usando un evaporador rotatorio de 22 l, proporcionando el producto bruto como un aceite naranja.
Método 1B
Se cargaron virutas de magnesio (106 g, 4,35 mol, 1,0 eq) en un reactor de 22 l y luego se suspendieron en THF (760 ml, 1 vol). El recipiente se enfrió en un baño de agua con hielo de modo que la temperatura del lote alcanzase 2° C. Se añadió lentamente una solución del cloruro de propargilo (760 g, 4,35 mol, 1,0 equiv) en THF (4,5 l, 6 vol) al reactor. Después de que se añadiesen 100 ml, la adición se detuvo y la mezcla se agitó hasta que se observó una exotermia de 13° C, lo que indica el inicio del reactivo de Grignard. Una vez que hubo disminuido la exotermia, se añadieron lentamente otros 500 ml de solución de cloruro de propargilo, manteniendo la temperatura del lote a <20°C. La formación del reactivo de Grignard se confirmó mediante IPC usando Espectroscopia 1H-NMRR. El resto de la solución de cloruro de propargilo se añadió lentamente, manteniendo la temperatura del lote a <20°C. La adición requirió aproximadamente 1,5 horas. La solución verde oscura resultante se agitó durante 0,5 h. La formación de reactivo de Grignard se confirmó mediante IPC usando espectroscopia 1H-NMR. Se cargó bencil clorometil éter al embudo de adición del reactor y luego se añadió gota a gota al reactor, manteniendo la temperatura del lote por debajo de 25° C. La adición requirió 1,0 h. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El tratamiento acuoso y la concentración se llevaron a cabo usando el mismo procedimiento y cantidades relativas de materiales que en el Método A para dar el producto en forma de un aceite naranja.
Síntesis de 4-benciloxi-3,3-dimetilbut-1-in.
Figure imgf000075_0001
Se cargó un reactor con camisa de 30 l con metanol (6 vol) que se enfrió luego a 5° C. Se añadió hidróxido de potasio (85%, 1,3 equiv) al reactor. Se observó una exotermia de 15-20° C cuando se disolvió el hidróxido de potasio. La temperatura de la camisa se ajustó a 25° C. Se añadió una solución de 4-benciloxi-3,3-dimetil-1-trimetilsililbut-1-ino (1,0 equiv) en metanol (2 vol) y la mezcla resultante se agitó hasta que se completó la reacción, según se monitorizó por HPLC. El tiempo de reacción típico a 25° C es 3-4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (8 vol) y luego se agitó durante 0,5 h. Se añadieron hexanos (6 vol) y la mezcla resultante se agitó durante 0,5 h. Se permitió que las fases sedimentasen y luego se drenó la fase acuosa (pH 10-11) y se descartó. La fase orgánica se lavó con una solución de KOH (85%, 0.,4 equiv) en agua (8 vol) seguido de agua (8 vol). La fase orgánica se concentró luego usando un evaporador rotatorio, produciendo el material del título como un aceite amarillo-naranja. La pureza típica de este material está en el rango del 80% con una sola impureza presente. 1H NMR (400 MHz, CaDa) 57.28 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.18 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.35 (s, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 1.91 (s, 1 H), 1.25 (s, 6 H).
Síntesis de N-bencilglicoadol-5-amino-2-(2-benciloxi-1,1 -dimetiletil)-6-fluoroindol.
Método 1C.
Síntesis de (R)-1-((4-amino-2-(4-(benciloxi)-3,3-dimetilbut- 1-in-1 -il)-5-fluorofenil)amino)-3-(benciloxi)propan-2-ol.
Figure imgf000075_0002
La sal de ácido p-toluenosulfónico de (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenil)amino)-3-(benciloxi)propan-2-ol se hizo base libre agitando el sólido en diclorometano (5 vol.) y una solución saturada de NaHCO3 (5 vol) hasta que se consiguió una capa orgánica clara. Las capas resultantes se separaron y la capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 (5 vol) seguido de salmuera y se concentraron al vacío para obtener base libre de (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenil)amino)-3-(benciloxi)propan-2-ol como un aceite.
Se suspendieron acetato de paladio (0,01 eq), dppb (0,015 eq), Cul (0,015 eq) y carbonato de potasio (3 eq) en acetonitrilo (1,2 vol). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió una solución de 4-benciloxi-3,3-dimetilbut-1-ino (1,1 eq) en acetonitrilo (0,2 vol). La mezcla se burbujeó con gas de nitrógeno durante 1 hora y luego se añadió una solución de base libre de (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenil)amino)-3-(benciloxi)propan-2-ol (1 eq) en acetonitrilo (4,1 vol). La mezcla se burbujeó con gas de nitrógeno durante otra hora y luego se calentó a 80° C. El progreso de la reacción se monitorizó por HPLC y la reacción se completa normalmente en de 3-5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de Celite. La torta se lavó con acetonitrilo (4 vol). Los filtrados combinados se destilaron azeotrópicamente hasta la sequedad y luego la mezcla se filtró por pulido pulimento en el siguiente reactor. La solución de acetonitrilo de (R)-1-((4-amino-2-(4-(benciloxi)-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-fluorofenil)amino)-3-(benciloxi)propan-2-ol así obtenida se usa directamente en el siguiente procedimiento (ciclación) sin manipulación adicional.
Síntesis de N-bencilglicoadol-5-amino-2-(2-benciloxi-1,1 -dimetiletil)-6-fluoroindol.
Figure imgf000076_0001
Se cargan Bis-acetonitriledicloropaladio (0,1 eq) y Cul (0,1 eq) en el reactor y luego se suspenden en una solución de (B)-1 -((4-amino-2-(4-(benciloxi)-3,3-dimetilbut-1 -in-1 -il)-5-fluorofenil)amino)-3-(benciloxi)propan-2-ol obtenida anteriormente (1 eq) en acetonitrilo (9,5 vol total). La mezcla se burbujea con gas nitrógeno durante 1 hora y luego se calienta a 80° C. El progreso de la reacción se monitoriza por HPLC y la reacción se completa típicamente en 1-3 h. La mezcla se filtra a través de Celite y la torta se lava con acetonitrilo. Se realiza un intercambio de solvente en acetato de etilo (7,5 vol). La solución de acetato de etilo se lava con solución de NH3-NH4 acuosa (2 x 2,5 vol) seguido de salmuera al 10% (2,5 vol). La solución de acetato de etilo se agita luego con gel de sílice (1,8 eq) y Si-TMT (0,1 eq en peso) durante 6 h. Después de la filtración, la solución resultante se concentra hacia abajo. El aceite residual se disuelve en DCM/heptano (4 vol) y luego se purifica por cromatografía en columna. El aceite así obtenido se cristaliza a continuación en EtOAc al 25%/heptano (4 vol). Se obtiene típicamente (R)-1-(5-amino-2-(1-(benciloxi)-2-metilpropan-2-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(benciloxi)propan-2-ol cristalino con un rendimiento del 27-38%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 57.38-7.34 (m, 4 H), 7.32-7.23 (m, 6 H), 7.21 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 6.77
(d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.06 (s, 1 H), 5.13 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 4.54 (s, 2 H), 4.46 (br. s, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.33 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 4.09-4.04 (m, 2 H), 3.63 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.56 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.49 (dd, 1H, J = 9.8, 4.4 Hz), 3.43 (dd, 1H, J = 9.8, 5.7 Hz), 1.40 (s, 6 H).
Síntesis de N-bencilglicolado-5-amino-2-(2-benciloxi-1,1 -dimetiletil)-6-fluoroindol.
Método 1D.
Figure imgf000076_0002
2. (MeCN)2PdCl2
M eCN, 80 °C
3. Filtración por gel de sílice
Se cargan acetato de paladio (33 g, 0,04 eq), dppb (94 g, 0,06 eq) y carbonato de potasio (1,5 kg, 3,0 eq) en un reactor. La 4-amonio-2-bromo-5-flouanilina bencilglicolada en base libre (1,5 kg, 1,0 eq) se disuelve en acetonitrilo (8,2 l, 4,1 vol) y luego se añade al reactor. La mezcla se burbujea con gas nitrógeno durante NLT 1 h. Se añade una solución de 4-benciloxi-3,3-dimetilbut-1-ino (70%, 1,1 kg, 1,05 eq) en acetonitrilo a la mezcla que luego se burbujea con gas nitrógeno durante NLT 1 h. La mezcla se calienta a 80° C y luego se agita durante la noche. Se lleva a cabo IPC mediante HPLC y se determina que la reacción está completa después de 16 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y luego se filtra a través de una almohadilla de celite (228 g). El reactor y la almohadilla de celite se lavaron con acetonitrilo (2 x 2 l, 2 vol). Las fases combinadas se concentran en un evaporador rotatorio de 22l hasta que se han recogido 8 l de solvente, dejando el producto bruto en 7 l (3,5 vol) de acetonitrilo.
Se cargó en el reactor bis-acetonitriledicloropaladio (144 g, 0.15 eq). La solución bruta se transfirió de vuelta al reactor y la cabeza del rotovapor se lavó con acetonitrilo (4 l, 2 vol). Las soluciones combinadas se burbujearon con gas nitrógeno durante NLT 1 h. La mezcla de la reacción se calentó a 80° C durante NLT 16 h. En control del proceso por HPLC muestra consumo completo del material de partida. La mezcla de la reacción se filtró a través de celite (300 g). El reactor y la torta de filtro se lavaron con acetonitrilo (3 l, 1,5 vol). Los filtrados combinados se concentraron en un aceite mediante evaporación rotatoria. El aceite se disolvió en acetato de etilo (8,8 l, 4,4 vol). La solución se lavó con cloruro de amonio al 20% (5 l, 2,5 vol) seguido de salmuera al 5% (5 l, 2,5 vol). Se añadió gel de sílice (3,5 kg, 1,8 eq. en peso) de gel de sílice a la fase orgánica, que se agitó durante la noche. Se añadieron depurador de metales Deloxan THP II (358 g) y heptano (17,6 l) y la mezcla resultante se agitó durante NLT 3 h. La mezcla se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. La torta de filtro se lavó con acetato de etilo al 30% en heptano (25 l). Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para dar N-bencilglicolado-5-amino-2-(2-benciloxi-1,1-dimetiletil)-6-fluoroindol como una pasta marrón (1,4 kg).
Síntesis del Compuesto 1 protegido con bencilo.
Figure imgf000077_0001
Se suspendió ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico (1,3 equiv) en tolueno (2,5 vol, basado en ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol)-5-il)-ciclopropanocarboxílico). Se añadió cloruro de tionilo (SOCl2, 1,7 equiv) a través de un embudo de adición y la mezcla se calentó a 60° C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h. El tolueno y el exceso de SOCl2 se destilaron usando rotavapor. Se añadió tolueno adicional (2,5 vol, basado en ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico) y la mezcla se destiló a 1 vol de tolueno. Se enfrió una solución de (R)-1-(5-amino-2-(1-(benciloxi)-2-metilpropan-2-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(benciloxi)propan-2-ol (1 eq) y trietilamina (3 eq) en DCM (4 vol) 0° C. Se añade solución de cloruro de ácido en tolueno (1 vol) mientras se mantiene la temperatura del lote por debajo de 10° C. El progreso de la reacción se monitoriza por HPLC, y la reacción se completa habitualmente en minutos. Después de calentar a 25° C, la mezcla de reacción se lava con NaHCO3 al 5% (3,5 vol), NaOH 1M (3,5 vol) y HCl 1M (5 vol). Se realiza un intercambio de solvente en metanol (2 vol) y la solución resultante de (R)-N-(1-(3-(benciloxi)-2-hidroxipropil)-2-(1-(benciloxi)-2-metilpropan-2-il)-6-fluoro- 1H-indol-5-yl)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida en metanol se usa sin manipulación adicional en el paso siguiente (hidrogenólisis).
Síntesis del Compuesto 1.
Figure imgf000077_0002
Se carga 5% de paladio sobre carbón (~50% húmedo, 0,01 eq) en un recipiente de hidrogenación apropiado. La solución de (R)-N-(1-(3-(benciloxi)-2-hidroxipropil)-2-(1-(benciloxi)-2-metilpropan-2-il)-6-fluoro-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida en metanol (2 vol) obtenida anteriormente se añade cuidadosamente, seguido de una solución 3M de HCl en metanol. El recipiente se purga con gas de nitrógeno y luego con gas de hidrógeno. La mezcla se agita vigorosamente hasta que se completa la reacción, según se determina por análisis de HPLC. El tiempo de reacción típico es 3-5 h. La mezcla de la reacción se filtra a través de celite y la torta se lava con metanol (2 vol). Se realiza un intercambio de solvente en isopropanol (3 vol). El compuesto bruto 1 se cristaliza en IPA-heptano al 75% (4 vol, es decir , 1 vol de heptano añadido a los 3 vol de IPA) y los cristales resultantes se maduran en 50% de IPA-heptano (es decir, 2 vol de heptano añadido a la mezcla). Los rendimientos típicos del compuesto 4 del procedimiento de acilación/hidrogenólisis en dos pasos varían del 68% al 84%. El compuesto 4 puede recristalizarse a partir de IPA-heptano siguiendo el mismo procedimiento que se acaba de describir.
El compuesto 1 también se puede preparar mediante una de varias vías sintéticas descritas en la solicitud de patente publicada US US20090131492, incorporada en la presente por referencia.
T l 7. D fí i r l m 1.
Figure imgf000078_0003
Ejemplo 2: Síntesis del Compuesto 2: N-f2.4-bis(1.1-dimetiletil)-5-hidroxifenil1-1.4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
Síntesis de ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (26).
Figure imgf000078_0001
Procedimiento para la preparación de 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (25).
Figure imgf000078_0002
Se añadió compuesto 23 (4,77 g, 47,7 mmol) gota a gota al compuesto 22(10 g, 46,3 mmol) con flujo de N2 subsuperficial para expulsar etanol por debajo de 30° C durante 0,5 horas. La solución se calentó luego a 100-110° C y se agitó durante 2,5 horas. Después de enfriar la mezcla a menos de 60° C, se añadió éter difenílico. La solución resultante se añadió gota a gota a éter difenílico que había sido calentado a 228-232° C durante 1,5 horas con flujo de N2 subsuperficial para expulsar el etanol. La mezcla se agitó a 228-232° C durante otras 2 horas, se enfrió por a menos de 100°C y luego se añadió heptano para precipitar el producto. La lechada resultante se agitó a 30° C durante 0,5 horas. Los sólidos se filtraron luego y la torta se lavó con heptano y se secó al vacío para dar el compuesto 25 como un sólido marrón. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 512.25 (s), 58.49 (d), 58.10 (m), 57.64 (m), 5 7.55 (m), 57.34 (m), 54.16 (q), 51.23 (t).
Procedimiento para la preparación de ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (26).
Figure imgf000079_0001
Método 2A.
El compuesto 25 (1,0 eq) se suspendió en una solución de HCl (10,0 eq) y H2O (11,6 vol). La lechada se calentó a 85-90° C, aunque también son adecuadas temperaturas alternativas para este paso de hidrólisis. Por ejemplo, la hidrólisis puede realizarse alternativamente a una temperatura de aproximadamente 75 a aproximadamente 100° C. En algunos casos, la hidrólisis se realiza a una temperatura de aproximadamente 80 a aproximadamente 95° C. En otros, el paso de hidrólisis se realiza a una temperatura de aproximadamente 82 a aproximadamente 93° C (por ejemplo, de aproximadamente 82,5 a aproximadamente 92,5° C o de aproximadamente 86 a aproximadamente 89° C). Después de agitar a 85-90° C durante aproximadamente 6,5 horas, la reacción se muestreó para la finalización de la reacción. La agitación puede realizarse bajo cualquiera de las temperaturas adecuadas para la hidrólisis. La solución se enfrió luego a 20-25° C y se filtró. El reactor/torta se enjuagó con H2O (2 vol x 2). La torta se lavó luego con 2 vol de H2O hasta pH > 3,0. La torta se secó luego al vacío a 60° C para dar el compuesto 26.
Método 2B.
Se añadió el compuesto 25 (11,3 g, 52 mmol) a una mezcla de NaOH al 10% (acuosa) (10 ml) y etanol (100 ml). La solución se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a 20-25° C y luego el pH se ajustó a 2-3 con HCl al 8%. La mezcla se agitó luego durante 0,5 horas y se filtró. La torta se lavó con agua (50 ml) y luego se secó al vacío para dar el compuesto 26 como un sólido marrón. 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) 5 15.33 (s), 5 13.39 (s), 5 8.87 (s), 58.26 (m), 57.87 (m), 57.80 (m), 57.56 (m).
Síntesis total de N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida (Compuesto 2).
Figure imgf000079_0002
Procedimiento para la preparación de 2,4-di-terc-butilfenil metil carbonato (30).
Figure imgf000080_0001
Método 2C.
A una solución de 2,4-di-terc-butilfenol, 29, (10 g, 48,5 mmol) en éter dietílico (100 ml) y trietilamina (10,1 ml, 72,8 mmol), se añadió cloroformiato de metilo (7,46 ml, 97 mmol) gota a gota a 0° C. Luego se permitió que la mezcla calentase a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. Se añadieron luego 5 ml adicionales de trietilamina y 3,7 ml de cloroformiato de metilo y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se filtró luego, el filtrado se enfrió a 0° C y luego se añadieron 5 ml adicionales de trietilamina y 3,7 ml de cloroformiato de metilo y se permitió que la reacción calentase a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1 hora adicional. En esta etapa, la reacción estaba casi completa y se trató filtrando, luego lavando con agua (2x), seguido de salmuera. La solución se concentró luego para producir un aceite amarillo y se purificó usando cromatografía en columna para dar el compuesto 30. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
Método 2D.
A un recipiente del reactor cargado con 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 3,16 g, 25,7 mmol) y 2,4-di-tercbutilfenol (compuesto 29,103,5 g, 501,6 mmol) se añadió cloruro de metileno (415 g, 313 ml) y la solución se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se añadió luego trietilamina (76 g, 751 mmol) y la solución se enfrió a 0­ 5° C. Luego se añadió cloroformiato de metilo (52 g, 550,3 mmol) gota a gota durante 2,5-4 horas, mientras la solución se mantenía a una temperatura de entre 0-5° C. La mezcla de la reacción se calentó luego lentamente a 23-28° C y se agitó durante 20 horas. La reacción se enfrió luego a 10-15° C y se cargó con 150 ml de agua. La mezcla se agitó a 15-20° C durante 35-45 minutos y luego se separó la capa acuosa y se extrajo con 150 ml de cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron y se neutralizaron con HCl al 2,5% (acuoso) a una temperatura de 5-20° C para dar un pH final de 5-6. La capa orgánica se lavó luego con agua y se concentró al vacío a una temperatura por debajo de 20° C a 150 ml para dar el compuesto 30 en cloruro de metileno.
Procedimiento para la preparación de 5-nitro-2,4-di-terc-butilfenil metil carbonato (31).
Figure imgf000080_0002
Método 2E.
A una solución agitada del compuesto 30 (6,77 g, 25,6 mmol) se añadieron 6 ml de una mezcla 1:1 de ácido sulfúrico y ácido nítrico a 0° C gota a gota. Se permitió que la mezcla calentase a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El producto se purificó usando cromatografía líquida (ISCO, 120 g, EtOAc al 0-7%/Hexanos, 38 min) produciendo aproximadamente una mezcla 8:1 - 10:1 de regioisómeros del compuesto 31 como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds ) 57.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (s, 9H). HPLC tiempo de ret.
3.92 min 10-99% CH3CN, 5 min de ejecución; ESI-MS 310 m/z (MH)+.
Método 2F.
Al compuesto 30 (100 g, 378 mmol) se añadió DCM (540 g, 408 ml). La mezcla se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos, y luego se enfrió a -5-0° C. Luego se añadió ácido sulfúrico concentrado (163 g) gota a gota, mientras se mantenía la temperatura inicial de la reacción, y la mezcla se agitó durante 4,5 horas. Luego se añadió ácido nítrico (62 g) gota a gota durante 2-4 horas mientras se mantenía la temperatura inicial de la reacción, y luego se agitó a esta temperatura durante 4,5 horas adicionales. La mezcla de la reacción se añadió luego lentamente a agua fría, manteniendo una temperatura por debajo de 5° C. La reacción neutralizada se calentó luego a 25° C y la capa acuosa se eliminó y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron usando Na2SÜ4 y se concentraron a 124-155 ml. Se añadió hexano (48 g) y la mezcla resultante se concentró de nuevo a 124-155 ml. Posteriormente, se añadió más hexano (160 g) a la mezcla. La mezcla se agitó luego a 23-27° C durante 15,5 horas, y luego se filtró. A la torta del filtro se añadió hexano (115 g), la mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante 2-2,5 horas. La mezcla se enfrió a continuación a 3-7° C, se agitó durante 1 -1,5 horas adicionales, y se filtró para dar el compuesto 31 como un sólido amarillo pálido.
Procedimiento para la preparación de 5-amino-2,4-di-terc-butilfenil metil carbonato (32).
Figure imgf000081_0001
Se cargó 2,4-di-terc-butil-5-nitrofenil metil carbonato (1,00 eq) en un reactor de hidrogenación adecuado, seguido de Pd/C al 5% (2,50% en peso de base seca, Johnson-Matthey tipo 37). Se cargó MeOH (15,0 vol) en el reactor, y el sistema se cerró. El sistema se purgó con N2 (g) y luego se presurizó a 2,0 Bar con H2 (g). La reacción se realizó a una temperatura de reacción de 25° C /- 5° C. Cuando se completó, la reacción se filtró y el reactor/torta se lavó con MeOH (4,00 vol). El filtrado resultante se destiló al vacío a no más de 50° C a 8,00 vol. Se añadió agua (2,00 vol) a 45° C /- 5° C. La lechada resultante se enfrió a 0° C /- 5° C. La lechada se mantuvo a 0° C /- 5° C durante no menos de 1 hora, y se filtró. La torta se lavó una vez con 0° C /- 5° C MeOH/H2O (8: 2) (2,00 vol). La torta se secó al vacío (-0,90 bar y -0,86 bar) a 35° C - 40° C para dar el compuesto 32. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57.05 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.23 (s, 9H).
Una vez que se completó la reacción, la mezcla resultante se diluyó con aproximadamente 5 a 10 volúmenes de MeOH (por ejemplo, de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 volúmenes de MeOH, de aproximadamente 7 a aproximadamente 8,5 volúmenes de MeOH, de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 8 volúmenes de MeOH, o a aproximadamente 7,7 volúmenes de MeOH), se calentó a una temperatura de aproximadamente 35 ± 5° C, se filtró, se lavó y se secó, como se ha descrito anteriormente.
Preparación de N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida (Compuesto 2).
Figure imgf000081_0002
Se cargaron ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 26, (1,0 eq) y carbonato de 5-amino-2,4-di-tercbutilfenil metilo, 32,(1,1 eq) en un reactor. Se añadió 2-MeTHF (4,0 vol, en relación con el ácido) seguido de solución de T3P® al 50% en 2-MeTHF (1,7 eq). El recipiente cargado con T3P se lavó con 2-MeTHF (0,6 vol). Luego se añadió piridina (2,0 eq) y la suspensión resultante se calentó a 47,5 /- 5,0° C y se mantuvo a esta temperatura durante 8 horas. Se tomó una muestra y se comprobó su finalización por HPLc . Una vez completa, la mezcla resultante se enfrió a 25,0° C /- 2,5° C. Se añadió 2-MeTHF (12,5 vol) para diluir la mezcla. La mezcla de reacción se lavó con agua (10,0 vol) 2 veces. Se añadió 2-MeTHF para llevar el volumen total de reacción a 40,0 vol (~ 16,5 vol cargada). A esta solución se añadió NaOMe/MeOH (1,7 equivalentes) para realizar la metanolisis. La reacción se agitó durante no menos de 1,0 hora, y se comprobó su finalización por HPLC. Una vez completada, la reacción se neutralizó con HCl 1N (10,0 vol), y se lavó con HCl 0,1N (10,0 vol). La solución orgánica se filtró por pulido para eliminar cualquier particulado y se colocó en un segundo reactor. La solución filtrada se concentró a no más de 35° C (temperatura de la camisa) y no menos de 8,0° C (temperatura de reacción interna) a presión reducida a 20 vol. Se añadió CH3CN a 40 vol y la solución se concentró a no más de 35° C (temperatura de la camisa) y no menos de 8,0° C (temperatura de reacción interna) a 20 vol. La adición de CH3CN y el ciclo de concentración se repitieron 2 veces más para un total de 3 adiciones de CH3CN y 4 concentraciones a 20 vol. Después de la concentración final a 20 vol, se añadieron 16,0 vol de CH3CN seguido de 4,0 vol de H2O para hacer una concentración final de 40 vol de H2 O/CH3CN al 10% en relación al ácido de partida. Esta lechada se calentó a 78.0° C /- 5.0° C (reflujo). La lechada se agitó durante no menos de 5 horas. La suspensión se enfrió a 0,0° C /- 5° C durante 5 horas y se filtró. La torta se lavó con CH3CN a 0,0° C /- 5,0° C (5 vol) 4 veces. El sólido resultante (Compuesto 2) se secó en un horno de vacío a 50.0° C /- 5.0° C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 512.8 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.9 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.4 (s, 9H).
Preparación alternativa de N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida (Compuesto 2).
Figure imgf000082_0001
Se cargaron ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, 26, (1,0 eq) y carbonato de 5-amino-2,4-di-tercbutilfenil metilo, 32,(1,1 eq) en un reactor. Se añadió 2-MeTHF (4,0 vol, en relación con el ácido) seguido de solución de T3P® al 50% en 2-MeTHF (1,7 eq). El recipiente cargado con T3P se lavó con 2-MeTHF (0,6 vol). Luego se añadió piridina (2,0 eq) y la suspensión resultante se calentó a 47,5 /- 5,0° C y se mantuvo a esta temperatura durante 8 horas. Se tomó una muestra y se comprobó su finalización por HPLc . Una vez completa, la mezcla resultante se enfrió a 20° C /- 5° C. Se añadió 2-MeTHF (12,5 vol) para diluir la mezcla. La mezcla de la reacción se lavó con agua (10,0 vol) 2 veces y se cargó 2-MeTHF (16,5 vol) en el reactor. Esta solución se cargó con NaOMe/MeOH al 30% p/p (1,7 equiv) para realizar la metanolisis. La reacción se agitó a 25,0° C /- 5,0° C durante no menos de 1,0 hora, y se comprobó su finalización por HPLC. Una vez completada, la reacción se neutralizó con HCLH2O 1,2N (10,0 vol), y se lavó con HCLH2O 0,1N (10,0 vol). La solución orgánica se filtró por pulido para eliminar cualquier material particulado y se colocó en un segundo reactor.
La solución filtrada se concentró a no más de 35° C (temperatura de la camisa) y no menos de 8,0° C (temperatura de reacción interna) bajo presión reducida a 20 vol. Se añadió CH3CN a 40 vol y la solución se concentró a no más de 35° C (temperatura de la camisa) y no menos de 8,0° C (temperatura de reacción interna) a 20 vol. La adición de CH3CN y el ciclo de concentración se repitieron 2 veces más para un total de 3 adiciones de CH3CN y 4 concentraciones a 20 vol. Después de la concentración final a 20 vol, se cargaron 16,0 vol de CH3CN seguido de 4,0 vol de H2O para hacer una concentración final de 40 vol de H2O/CH3CN al 10% en relación al ácido de partida. Esta lechada se calentó a 78.0° C /- 5.0° C (reflujo). La lechada se agitó durante no menos de 5 horas. La lechada se enfrió a de 20 a 25° C durante 5 horas y se filtró. La torta se lavó con CH3CN (5 vol) calentado a de 20 a 25° C 4 veces. El sólido resultante (Compuesto 2) se secó en un horno de vacío a 50.0° C /- 5.0° C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 12.8 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.9 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.4 (s, 9H).
Procedimiento para la recristalización de N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida (Compuesto 2).
Figure imgf000083_0001
El Compuesto 2 (1,0 eq) se cargó en un reactor. Se añadió 2-MeTHF (20,0 vol) seguido de HCl 0,1 N (5,0 vol). La solución bifásica se agitó y se separó y la fase orgánica superior se lavó dos veces más con HCl 0,1 N (5,0 vol). La solución orgánica se filtró por pulido para eliminar cualquier particulado y se colocó en un segundo reactor. La solución filtrada se concentró a no más de 35° C (temperatura de la camisa) y no más de 8,0° C (temperatura de reacción interna) a presión reducida a 10 vol. Se añadió acetato de isopropilo (IPAc) (10 vol) y la solución se concentró a no más de 35° C (temperatura de la camisa) y no más de 8,0° C (temperatura de reacción interna) a 10 vol. La adición de IPAc y la concentración se repitieron 2 veces más para un total de 3 adiciones de IPAc y 4 concentraciones a 10 vol. Después de la concentración final, Se cargaron 10 vol de IPAc y la lechada se calentó a reflujo y se mantuvo a esta temperatura durante 5 horas. La suspensión se enfrió a 0,0° C /- 5° C durante 5 horas y se filtró. La torta se lavó con IPAc (5 vol) una vez. El sólido resultante se secó en un horno de vacío a 50,0° C /- 5,0° C.
Ejemplo 3: Preparación de Dispersión Sólida de Compuesto 1 Amorfo y Compuesto 2 Amorfo (1:1) Sustancialmente Libre de Polímero.
Se añadieron 56,5 g de Compuesto 1 y 56,5 g del Compuesto 2 a 895,9 g de 90:0 metil etil cetona (MEK):agua en una botella de color ámbar de 2 l. El material se agitó hasta que ambos compuestos se hubieron disuelto y se secó por pulverización usando un secador por Pulverización Buchi Mini ajustado a los parámetros que se describen a continuación en la Tabla 8:
Tabl : P r m r r mi n i r i n r lv riz ción.
Figure imgf000083_0002
El material se secó de manera secundaria en un horno de vacío con purga de nitrógeno durante 2 horas a 60° C y durante la noche a 80° C. La Figura 5 presenta una imagen SEM de esta dispersión secada por pulverización. En referencia a las Figuras 1 y 2, la forma amorfa se confirmó por XRPD y DSC, mostrando una temperatura de transición vitrea de 124° C.
En referencia a la Figura 3, la dispersión secada por pulverización se sometió a análisis NMR en estado sólido para difusión de espín 1H-1H en el Compuesto 1 y el Compuesto 2. Para el espectro de NMR en la Figura 3, se usaron los siguientes parámetros de NMR en estado sólido:
19F T 1 (tiempo de relajación de estructura de espín): 7-9 segundos
Rotación: 12,5kHz
Temp (K): 275
Referencia: 29,5 ppm de adamantano
D20: 0.1 - 50 ms
Como se ilustra en el espectro NMR en estado sólido en la Figura 3, El Compuesto 1 y el Compuesto 2 contactan a nivel molecular.
En referencia a la Figura 4, se registraron los espectros NMR en estado sólido de 19F y 13C para la dispersión secada por pulverización de Compuesto 1 y Compuesto 2. La Figura 4 (parte superior) es una superposición del Pico A y del Pico B. La Figura 4 (parte inferior) es el pico C.
PICO A: 13C CPMAS
Preparación de la muestra: el Compuesto 1 y el Compuesto 2 se criomolieron/criotrituraron durante 100 min.
1H T1: 0,85 s
Rotación: 12,0 kHz
Referencia: 29,5 ppm de adamantano
Temp (K): 275
PICO B: 13C CPMAS
Preparación de la muestra: la dispersión secada por pulverización se secó durante 72 horas.
1H T1: 0,85 s
Rotación: 12,0 kHz
Referencia: 29,5 ppm de adamantano
Temp (K): 275
PICO C: 19F MAS
Preparación de la muestra: la dispersión secada por pulverización se secó durante 72 horas.
19F T1 : 7-9 s
Rotación: 12,5 kHz
Referencia: 29,5 ppm de adamantano
Temp (K): 275
RD: 2 s
Se realizaron análisis termogravimétricos en la dispersión secada por pulverización que se sometió al siguiente procesamiento:
Muestra A: 3 días a 90° C al vacío, seguido de purga por N2.
Muestra B: 3 días a 40° C.
La Figura 5 presenta una imagen SEM de esta dispersión secada por pulverización.
Ejemplo 4: Preparación de Dispersión Sólida de Compuesto 1 Amorfo y Compuesto 2 Amorfo (1:3) Sustancialmente Libre de Polímero.
Se añadieron 29,94 g del Compuesto 1 y 90,01 g del Compuesto 2 a 955,7 g de 90:0 metil etil cetona (MEK):agua en una botella de color ámbar de 2 l. El material se agitó hasta que ambos compuestos se habían disuelto y se secó por pulverización usando un secador por pulverización Buchi mini ajustado a los parámetros que se describen a continuación en la Tabla 9:
Tabla 9: 25/75 Parámetros de procesamiento de dispersión secada por
ulverización.
Figure imgf000085_0001
Se secaron por pulverización 700 g de solución. El material se secó de manera secundaria en un horno de vacío con purga de nitrógeno durante la noche a 80° C. Se recuperaron aproximadamente 20 g de Compuesto 1 amorfo y Compuesto 2 (26% de rendimiento).La Figura 8 presenta una imagen SEM de esta dispersión secada por pulverización. En referencia a las Figuras 6 y 7, la forma amorfa fue confirmada por XRPD y DSC mostrando una temperatura de transición vitrea de 155° C.
Ejemplo 5: Preparación de Dispersión Sólida de Compuesto 1 Amorfo y Compuesto 2 Amorfo (1:10) Sustancialmente Libre de Polímero.
Se añadieron 2,03 g del Compuesto 1 y 20,08 g del Compuesto 2 a 234,1 g de 90:10 metil etil cetona (MEK):agua en una botella de color ámbar de 0,5 l. El material se agitó hasta que ambos compuestos se habían disuelto y se secó por pulverización usando un secador por pulverización Buchi mini ajustado a los parámetros que se describen a continuación en la Tabla 10:
Tabla 10: 9/91 Parámetros de proce samiento de dispersión secada por
ulverización.
Figure imgf000085_0002
Se recuperaron aproximadamente 15 g de Compuesto 1 amorfo y Compuesto 2 (68% de rendimiento). El material se secó de manera secundaria en un horno de vacío a 60° C durante 3 días.
Ejemplo 6: Preparación de Dispersión Sólida de Compuesto 1 Amorfo y Compuesto 2 Amorfo (10:1) Sustancialmente Libre de Polímero.
Se añadieron 20,03 g de Compuesto 1 y 2,04 g del Compuesto 2 a 231,1 g de 90:10 metil etil cetona (MEK):agua en una botella de color ámbar de 0,5 l. El material se agitó hasta que ambos compuestos se habían disuelto y se secó por pulverización usando un secador por pulverización Buchi mini ajustado a los parámetros descritos a continuación en la Tabla 11:
Tabla 11: 9/91 Parámetros de proces amiento de dispersión de secado por
ulverización.
Figure imgf000086_0001
Se recuperaron aproximadamente 11 g de Compuesto 1 amorfo y Compuesto 2 (50% de rendimiento). El material se secó de manera secundaria en un horno de vacío a 60° C durante 3 días. La forma amorfa se confirmó por XRPD y DSC.
Ejemplo 7: Preparación de Dispersión Sólida de Compuesto 1 Amorfo y Compuesto 2 Amorfo (1:3) mediante el método de presión caliente/temperatura caliente.
El compuesto 1 y el compuesto 2 se secaron por pulverización en una proporción 1:3 (25% en peso de Compuesto 1/75% en peso de Compuesto 2) usando un sistema de solventes que consistía de metanol. La mezcla resultante contenía un 5% de carga de sólidos. Las cantidades reales de materiales utilizados en este proceso se enumeran en la Tabla 12.
Tabla 12: Materiales y cantidades de
Figure imgf000086_0002
El Compuesto 1 y el Compuesto 2 se añadieron a metanol para formar una suspensión a temperatura ambiente en un recipiente de tamaño apropiado. Esta suspensión se pasó a un intercambiador de calor a través de una bomba de alta presión. Los sólidos luego se disuelven a la temperatura objetivo en el intercambiador de calor antes de ingresar a la boquilla.
La suspensión resultante se secó por pulverización en un secador por pulverización PSD1 usando un atomizador flash de investigación Bend. Los parámetros de funcionamiento del secador de pulverización se enumeran en la Tabla 13.
Figure imgf000087_0002
La SDD húmeda se recogió y se colocó en un secador de bandeja al vacío con un gas de barrido de nitrógeno debido a posibles riesgos de oxidación. Los niveles residuales de metanol se probaron durante más de 24 horas hasta que se detectaron niveles bajos (<10 ppm). El material seco se analizó para la densidad aparente y el tamaño de partícula dando como resultado valores de 0,24 g/ml y un D50 de 6 ^m, respectivamente.
Ejemplo 8: Preparación de una Dispersión Sólida que Comprende Compuesto 1 Sustancialmente Amorfo y Polímero HPMC.
Se formula un sistema de solventes de diclorometano (DCM) y metanol (MeOH) de acuerdo con la proporción 80% en peso de DCM / 20% en peso de MeOH, en un recipiente de tamaño apropiado, equipado con un agitador magnético y una placa de agitación. En este sistema de solventes, se añadieron polímero de hipromelosa (HPMC, grado E15) y el Compuesto 1 de acuerdo con la proporción 20% en peso de hipromelosa/80% en peso de Compuesto 1. La mezcla resultante contenía 12,5% en peso de sólidos. Las cantidades reales de ingredientes y solventes usados para generar esta mezcla se enumeran en la Tabla 14 siguiente:
.
Figure imgf000087_0001
La mezcla se mezcló hasta que fue sustancialmente homogénea y todos los componentes se habían disuelto sustancialmente.
Se usó un secador por pulverización, Anhydro MS-35 Spray Drier, equipado con dos boquillas de fluido de 0,8 mm (Schlick serie 970/0 S4) en modo de secado por pulverización normal, siguiendo los parámetros del proceso de pulverización en seco enumerados en la Tabla 15 siguiente.
Tabla 15: Parámetros de procesamiento de dispersión de secado por pulverización para
Figure imgf000088_0002
Un ciclón de alta eficiencia separó el producto húmedo del gas de la pulverización y los vapores de solvente. El producto húmedo se transfirió a bandejas y se colocó en un secador al vacío para secado para reducir los solventes residuales a un nivel de menos de aproximadamente 3000 ppm para MeOH y menos de 600 ppm de DCM y para generar dispersión secada por pulverización seca del Compuesto 1 amorfo, que contiene <0,02 % de MeOH y <0,06% de DCM.
Ejemplo 9: Preparación de una Dispersión Sólida que Comprende Compuesto 2 Sustancialmente Amorfo y Polímero HPMCAS.
Un sistema de solventes de MEK y agua DI, formulado de acuerdo con la proporción 90% en peso de MEK/10% en peso de agua DI, se calentó a una temperatura de 20 - 30° C en un reactor, equipado con un agitador magnético y circuito térmico. En este sistema de solventes, se añadieron polímero de succinato de acetato de hipromelosa (HPMCAS) (grado HG), SLS, y Compuesto 2 de acuerdo con la proporción 19,5% en peso de succinato de acetato de hipromelosa / 0,5% en peso de SLS / 80% en peso de Compuesto 2. La mezcla resultante contenía un 10,5% en peso de sólidos. Las cantidades reales de ingredientes y solventes usados para generar esta mezcla se enumeran en la Tabla 16, a continuación.
Tabla 16: Ingredientes de dispersión de pulverización sólida para el Compuesto 2
amorfo.
Figure imgf000088_0001
La temperatura de la mezcla se ajustó a un intervalo de 20-45° C y se mezcló hasta que fue sustancialmente homogénea y todos los componentes se habían disuelto sustancialmente.
Se usó un secador por pulverización comercial Niro PSD4, equipado con boquilla de presión (Spray Systems Maximum Passage serie SK-MFP que tiene un tamaño de orificio/núcleo de 54/21) equipado con tapón anti barbas, en modo de secado por pulverización normal, siguiendo los parámetros del proceso de secado por pulverización enumerados en la Tabla 17, a continuación.
Tabla 17: Parámetros de procesamiento de la dispersión de secado por pulverización para generar
Figure imgf000089_0004
Un ciclón de alta eficiencia separó el producto húmedo del gas de pulverización y los vapores del solvente. El producto húmedo contenía 8,5 - 9,7% de MEK y 0,56 - 0,83% de agua y tenía un tamaño de partícula medio de 17 - 19 gm y una densidad aparente de 0,27 - 0,33 g/cc. El producto húmedo se transfirió a un secador de vacío de doble cono de acero inoxidable de 4000 L para secado para reducir los solventes residuales a un nivel de menos de aproximadamente 5000 ppm y para generar dispersión secada por pulverización seca del Compuesto 2 amorfo, que contenía <0,03% de MEK y 0,3% agua.
Ejemplo 10: Preparación de Dispersión Sólida del Compuesto 1 Amorfo y del Compuesto 2 Amorfo (1:1).
El Compuesto 1 y el Compuesto 2 se secaron por pulverización en una proporción 1:1 (40% en peso de compuesto 1 / 40% en peso de compuesto 2) junto con 20% en peso de polímero de succinato de acetato de hipromelosa (HPMCAS, grado HG) usando un sistema de solventes que consistía de 90% en peso de metil etil cetona (MEK) / 10% en peso de agua DI. La mezcla resultante contenía un 11% de carga de sólidos. Las cantidades reales de materiales usados en este proceso se enumeran en la Tabla 18.
Tabla 18: Mate riales secados
por pulverización y cantidades.
Material Cantidad (g)
Compuesto 1 30.1
Compuesto 30
HPMCAS-H 15
MEK 546.1
Figure imgf000089_0003
Agua
Figure imgf000089_0002
60.7
Figure imgf000089_0001
El MEK y el agua se mezclaron a temperatura ambiente en un recipiente de tamaño apropiado usando una barra de agitación magnética. El Compuesto 2 se añadió a la mezcla de MEK/agua y se dejó agitar hasta que se disolvió. Se añadió luego el compuesto 1 y se agitó hasta que se disolvió. Finalmente, se añadió HPMCAS-HG y se agitó hasta que se disolvió.
La mezcla resultante se secó por pulverización en un secador por pulverización Buchi B-290 usando una boquilla de 2 fluidos, 1,5 mm. Los parámetros de funcionamiento del secador de pulverización se enumeran en la Tabla 19.
.
Figure imgf000090_0001
La SDD húmeda se recogió y se colocó en un horno de vacío a temperatura ambiente y se dejó secar hasta que los niveles residuales de MEK fueron de <5000 ppm. El material seco se analizó para la densidad aparente y el tamaño de partícula resultando en valores de 0,33 g/ml y un D50 de 4,092 ^m, respectivamente.
Ejemplo 11: Preparación de Dispersión Sólida de Compuesto 1 Amorfo y Compuesto 2 Amorfo (2:1).
El compuesto 1 y el Compuesto 2 se secaron por pulverización en una proporción 2:1 (53% en peso de Compuesto 1 / 27% en peso de Compuesto 2) junto con 20% en peso de polímero de succinato de acetato de hipromelosa (HPMCAS, grado HG) usando un sistema de solventes que consistía de 90% en peso de metil etil cetona (MEK) / 10% en peso de agua DI. La mezcla resultante contenía un 11% de carga de sólidos. Las cantidades reales de materiales usados en este proceso se enumeran en la Tabla 20.
Tabla 20: Materiales secados por
lv riz i n ni .
Figure imgf000090_0002
El MEK y agua se mezclaron a temperatura ambiente en un recipiente de tamaño apropiado usando una barra de agitación magnética. El Compuesto 2 se añadió a la mezcla de MEK/agua y se dejó agitar hasta que se disolvió. Se añadió luego el Compuesto 1 y se agitó hasta que se disolvió. Finalmente, se añadió HPMCAS-HG y se agitó hasta que se disolvió.
La mezcla resultante se secó por pulverización en un secador por pulverización Buchi B-290 usando una boquilla de 2 fluidos, 1,5 mm. Los parámetros de funcionamiento del secador por pulverización se enumeran en la Tabla 21.
T a ón.
Figure imgf000091_0001
La SDD húmeda se recogió y se colocó en un horno de vacío a temperatura ambiente y se dejó secar hasta que los niveles residuales de MEK fueron de <5000 ppm. El material seco se analizó para la densidad aparente y el tamaño de partícula dando como resultado valores de 0,35 g/ml y un D50 de 4,682 ^m, respectivamente.
Ejemplo 12: Preparación de una Formulación de Comprimido a partir de una Compactación por Rodillos de Granulación Seca.
Equipo:
Mezcladora Turbula, Mezcladora V-shell o una mezcladora de contenedor, Compactador de Rodillos Gerteis, Prensa de Comprimidos Piccola.
Selección/ Pesaje:
La dispersión sólida que comprende Compuesto 1 sustancialmente amorfo, la dispersión sólida que comprende Compuesto 2 sustancialmente amorfo, y los excipientes se pueden seleccionar antes o después del pesaje. Los tamaños de rejilla apropiados son malla 30 o malla 60.
Mezclado:
La dispersión sólida que comprende Compuesto 1 sustancialmente amorfo, la dispersión sólida que comprende Compuesto 2 sustancialmente amorfo, y los excipientes se pueden añadir al mezclador en orden diferente. Puede ser necesario un paso de lubricación adicional. La mezcla y la lubricación pueden realizarse en una mezcladora Turbula, una mezcladora v-shell o una mezcladora de contenedor. Los componentes pueden mezclarse durante 10 o pueden lubricarse durante 4 minutos.
Granulación seca:
La mezcla puede granularse usando un compactador de rodillos Gerteis. La mezcla puede granularse usando rodillos combinados liso/liso y con la rejilla de molienda de de malla de 0,8 mm integrada con rotor embolsado y agitador de paletas. El compactador de rodillos Gerteis puede funcionar con una separación entre rodillos de 2 mm, presión de rodillo de 4 kNcm, velocidad de rodillo de 2 rpm, velocidad del agitador de 15 rpm, velocidad de granulación en sentido de las agujas del reloj/contrario a las agujas del reloj de 80/80 rpm y oscilación en sentido de las agujas del reloj/contrario a las agujas del reloj de 330/360 grados. Las cintas producidas pueden molerse con un molinillo integrado equipado con una rejilla de malla de 0,8 mm.
Mezclado:
Los gránulos compactados con rodillos pueden mezclarse con excipientes extragranulares como relleno, disgregante y, si es necesario, lubricante usando una mezcladora Turbula, una mezcladora V-shell o una mezcladora de contenedor. El tiempo de mezclado puede ser de 10 o puede lubricarse durante 4 minutos.
Compresión:
La mezcla de compresión puede comprimirse en comprimidos usando una estación individual o prensas para comprimidos rotatorias, como la prensa Piccola, usando Herramientas Caplet de Tamaño de Herramienta D (0,568" x 0,2885"). El peso de los comprimidos para una dosis de 50 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y 150 mg de Compuesto 2 sustancialmente amorfo puede ser de aproximadamente 400 o 600 mg.
Figure imgf000092_0001
Ejemplo 13: Preparación de una Formulación de Comprimido de Compuesto de 100 mg 1 y 150 mg de formulación de Compuesto 2 a partir de Compactación con Rodillos de Granulación Seca.
Equipo:
Mezcladora Turbula, mezcladora V-shell o una mezcladora de contenedor, compactador de rodillos Gerteis, Sistema de Prueba Universal MTS
Selección/ Pesaje:
La dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 sustancialmente amorfo, la dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, y los excipientes pueden seleccionarse antes o después del pesaje. Los tamaños de rejilla apropiados son malla 30 o malla 60.
Mezclado:
La dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 sustancialmente amorfo, la dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, y los excipientes se pueden añadir a la mezcladora en orden diferente. Puede ser necesario un paso de lubricación adicional. La mezcla y la lubricación pueden realizarse en una mezcladora Turbula, una mezcladora v-shell o una mezcladora de contenedor. Los componentes pueden mezclarse durante 10 o pueden lubricarse durante 4 minutos.
Granulación Seca:
La mezcla puede granularse usando un compactador de rodillos Gerteis. La mezcla se puede granular utilizando rodillos combinados liso/liso y con la rejilla de molido de malla de 0,8 mm integrada con rotor embolsado y agitador de paletas. El compactador de rodillos Gerteis puede funcionar con una separación entre rodillos de 2 mm, presión de rodillos de 4 kNcm, velocidad de rodillos de 2 rpm, velocidad del agitador 15 rpm, velocidad de granulación en sentido de las agujas del reloj/contrario a las agujas del reloj de 80/80 rpm y oscilación en sentido de las agujas del reloj/contrario a las agujas del reloj de 330 /360 grados. Las cintas producidas pueden molerse con un molinillo integrado equipado con una rejilla de malla de 0,8 mm.
Mezclado:
Los gránulos compactados con rodillos pueden mezclarse con excipientes extragranulares como relleno, disgregante y, si es necesario, lubricante usando una mezcladora Turbula, una mezcladora V-shell o una mezcladora de contenedor. El tiempo de mezclado puede ser de 10 o puede lubricarse durante 4 minutos.
Compresión:
La mezcla de compresión se puede comprimir en comprimidos usando una estación individual o prensas de comprimidos rotatorias, como el Sistema de prueba Universal MTS, usando Herramientas Caplet de tamaño de herramienta D (0,65" x 0,33"). El peso de los comprimidos para una dosis de 100 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y 150 mg de Compuesto 2 sustancialmente amorfo puede ser de aproximadamente 500 a 700 mg.
T l 2 . m rimi m r n 1 m m 1 1 m m 2.
Figure imgf000093_0001
Ejemplo 14: Preparación de Formación de Comprimido de 100 mg de Compuesto 1 y 150 mg de Compuesto 2 a partir de Compactación en Rodillos de Granulación Seca-Equipo:
Mezcladora Turbula, mezcladora V-shell o una mezcladora de contenedor, compactador de rodillos Gerteis, prensa de comprimidos Courtoy, sistema de recubrimiento Omega
Selección/ Pesaje:
La dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 sustancialmente amorfo, la dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, y los excipientes pueden seleccionarse antes o después del pesaje. Los tamaños de rejilla apropiados son malla 24R o malla 60.
Mezclado:
La dispersión sólida que comprende el Compuesto 1 sustancialmente amorfo, la dispersión sólida que comprende el Compuesto 2 sustancialmente amorfo, y los excipientes se pueden añadir a la mezcladora en orden diferente. La mezcla puede realizarse en una mezcladora Turbula, una mezcladora v-shell o una mezcladora de contenedor. Los componentes pueden mezclarse durante 25 minutos.
Granulación seca:
La mezcla puede granularse usando un compactador de rodillos Gerteis. La mezcla puede granularse utilizando rodillos combinados liso/liso y con la rejilla de molido de malla de 0,8 mm integrada con rotor embolsado y agitador de paletas. El compactador de rodillos Gerteis puede funcionar con una separación entre rodillos de 3 mm, presión de rodillos de 10 kNcm, velocidad de rodillos de 9 rpm, velocidad del agitador 15 rpm, velocidad de granulación en sentido de las agujas del reloj/contrario a las agujas del reloj de 150/150 rpm y oscilación en sentido de las agujas del reloj/contrario a las agujas del reloj de 375 /375 grados. Las cintas producidas pueden molerse con un molinillo integrado equipado con una rejilla de malla de 0,8 mm.
Mezclado:
Los gránulos compactados con rodillos pueden mezclarse con excipientes extragranulares como relleno y, si es necesario, lubricante usando una mezcladora Turbula, una mezcladora V-shell o una mezcladora de contenedor. El tiempo de mezclado puede ser de 7 minutos o puede lubricarse durante 5 minutos.
Compresión:
La mezcla de compresión se puede comprimir en comprimidos usando una estación individual o prensas de comprimidos rotatorias, como la prensa de comprimidos Courtoy, usando Herramientas Caplet de tamaño de herramienta D (0,625" x 0,334"). El peso de los comprimidos para una dosis de 100 mg de Compuesto 1 sustancialmente amorfo y 150 mg de Compuesto 2 sustancialmente amorfo puede ser de aproximadamente 500 a 700 mg.
Recubrimiento:
Los comprimidos de núcleo se recubren con película usando una recubridora Omega de bandeja continua. La suspensión de recubrimiento de película se prepara añadiendo el polvo amarillo 20A120010 de Opadry al agua purificada. La cantidad requerida de suspensión de recubrimiento de película (3% del peso del comprimido) se pulveriza sobre los comprimidos para lograr la ganancia de peso deseada.
T l 24. m rimi m r n 1 m m 1 1 m m 2.
Figure imgf000094_0001

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una dispersión secada por pulverización que comprende (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (Compuesto 1) y N-(5-hidroxi-2,4-di-terc-butil-fenil-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (Compuesto 2), en donde la dispersión secada por pulverización es sustancialmente amorfa y comprende menos de aproximadamente el 15 % de cristalinidad.
2. La dispersión secada por pulverización de la reivindicación 1, en la que la relación del Compuesto 1 al Compuesto 2 es de aproximadamente 2:3 en peso.
3. La dispersión secada por pulverización de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la dispersión secada por pulverización está sustancialmente libre de polímero.
4. La dispersión secada por pulverización de la reivindicación 3, en donde la dispersión secada por pulverización comprende además un surfactante, preferiblemente en donde el surfactante comprende lauril sulfato de sodio en una cantidad de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 5% en peso con respecto al peso total de la dispersión secada por pulverización.
5. La dispersión secada por pulverización de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la dispersión secada por pulverización comprende además un polímero, preferiblemente en donde el polímero se selecciona de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
6. La dispersión secada por pulverización de la reivindicación 5, en donde la dispersión secada por pulverización comprende de aproximadamente el 35% en peso a aproximadamente el 60% en peso del Compuesto 1, y/o en donde la dispersión secada por pulverización comprende de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 45% en peso del Compuesto 2.
7. Una composición farmacéutica que comprende la dispersión secada por pulverización de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, preferiblemente en donde la composición farmacéutica es un comprimido.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 15% en peso de Compuesto 1 con respecto al peso total de la composición farmacéutica, y/o en donde la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 45% en peso de Compuesto 2 con respecto al peso total de la composición farmacéutica.
9. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 7 u 8, en donde la composición farmacéutica comprende además uno o más excipientes seleccionados de una carga, un deslizante, un diluyente, un disgregante, un lubricante, un aglutinante, un surfactante o cualquier combinación de los mismos.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en donde la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 30% en peso hasta aproximadamente el 50% en peso de una carga, de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 10% en peso de un disgregante y/o aproximadamente el 1% en peso de un lubricante.
11. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 9 o 10, en donde la carga comprende celulosa microcristalina, en donde el disgregante comprende croscarmelosa sódica y/o en donde el lubricante comprende estearato de magnesio.
12. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en donde la composición farmacéutica comprende además un agente terapéutico adicional, preferiblemente en donde el agente terapéutico adicional se selecciona de un agente mucolítico, broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un modulador de CFTR, o un agente antiinflamatorio, más preferiblemente en donde el agente terapéutico adicional es un modulador de CFTR.
13. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12 para su uso en un método de tratamiento de la fibrosis quística en un paciente.
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