KR20160145124A - 낭포성 섬유증 막전도 조절자 매개 질환 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

낭포성 섬유증 막전도 조절자 매개 질환 치료용 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 하나의 치료제의 존재가 하나 이상의 다른 치료제들의 성질을 향상시키는 다수의 치료제를 포함하는 조성물을 특징으로 한다. 일양태에서, 상기 치료제는 CFTR 매개 질환, 예를 들어 낭포성 섬유증을 치료하기 위한 낭포성 섬유증 막전도 조절자(CFTR), 예를 들어 CFTR 교정자 또는 CFTR 증강제이다. 이들에 대한 방법 및 키트도 개시된다.

Description

낭포성 섬유증 막전도 조절자 매개 질환 치료용 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR MEDIATED DISEASES}
본 PCT 출원은 2014년 4월 15일 출원된 미국 가특허 출원 제61/979,848호, 및 2014년 10월 3일 출원된 제62/059,287호에 대하여 우선권을 주장한다. 이들 문서 둘 다는 이들의 전문이 인용에 의해 본원 명세서에 포함된다.
본 발명은 낭포성 섬유증 막전도 조절자(CFTR) 매개 질환 치료용 병용 조성물 및 치료 방법을 특징으로 하며, 이들에 관한 것이다.
낭포성 섬유증(CF)은 미국 내 약 30,000명의 아동 및 성인, 및 유럽 내 약 30,000명의 아동 및 성인이 겪고 있는 열성 유전 질환이다. CF 치료의 향상에도 불구하고, 치유되지 않는다.
CF 환자의 경우, 호흡기 상피에 내생적으로 표출된 CFTR의 돌연변이들이 이온 및 체액 전송의 불균형을 유발하는 감소된 꼭지 음이온 분비를 유발한다. 상기 생성된 음이온 전송의 감소는, 폐에서의 증가된 점액 축적 및 궁극적으로 CF 환자의 사망을 유발하는 세균 감염의 수반에 기여한다. 호흡기 질환에 더하여, 일반적으로 CF 환자들은, 치료되지 않은 채 방치되는 경우 사망을 야기하는 위장관 문제 및 이자 기능 부전을 겪는다. 또한, 낭포성 섬유증을 앓는 남성의 대부분은 불임이고, 낭포성 섬유증을 앓는 여성들 사이에서의 생식력이 감소한다. CF 관련 유전자의 2개 복제의 중증 효과와 대조적으로, CF 관련 유전자의 단일 복제를 갖는 개인은 콜레라 및 설사로부터 유발되는 탈수에 대하여 상승된 저항력을 보이며, 인구 내의 비교적 높은 CF 유전자의 빈도를 설명할 수 있다.
CF 염색체의 CFTR 유전자의 서열 분석은 다양한 질환 유발 돌연변이를 밝혔다(Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). 지금까지, CF 유전자 중 1,000개를 초과하는 질환을 유발하는 돌연변이들이 확인되었다(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). 가장 일반적인 돌연변이는 CFTR 아미노산 서열의 위치 508에서의 페닐알라닌의 결손이고, 이는 일반적으로 ΔF508-CFTR로 나타낸다. 이러한 돌연변이는 낭포성 섬유증 사례의 약 70%로 나타나고, 중증 질환과 관련된다.
ΔF508-CFTR 중 잔류 508의 결손은 정확한 접힘으로부터 신생 단백질을 방지한다. 이는 ER을 나가기 위한 돌연변이 단백질, 및 형질막으로의 수송의 무력을 야기한다. 그 결과, 막에 존재하는 채널의 수는 야생형 CFTR 발현 세포에서 관찰되는 것 보다 훨씬 적다. 수송 부전에 더하여, 상기 돌연변이는 결손 통로 동기를 야기한다. 동시에, 상기 막 중 감소된 채널 수 및 결손 동기는, 불완전한 이온 및 체액 전송을 유도하는 감소된 상피 교차 음이온 전송을 야기한다(Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). 하지만, 연구들은 야행성 CFTR에 비해 덜하지만, 막 중 감소된 ΔF508-CFTR의 수가 유효하다는 것을 보였다(Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al, supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). ΔF508-CFTR에 더하여, 결함 수송, 합성, 및/또는 통로 동기를 야기하는 CFTR의 돌연변이를 야기하는 다른 질환은 상향 또는 하향 조절되어 음이온 분비를 변경할 수 있고, 질환의 진행 및/또는 중증도를 조절할 수 있다.
따라서, CFTR 매개 질환의 신규한 치료에 대한 요구가 있다.
본 발명은, 하나의 치료제의 성질이 또 다른 치료제에 의해 개선되는 약제학적 조성물, 키트, 및 이들의 치료 방법에 관한 것이다. 일양태에서, 본 발명은 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드(화합물 1) 및 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드(화합물 2)를 포함하고, 개선된 성질을 갖는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
일측면에서, 본 발명은 다수의 치료제를 포함하는 분무 건조 분산체를 특징으로 하고, 상기 분산체는 중합체를 실질적으로 포함하지 않는다.
일양태에서, 상기 다수의 치료제는 제1 치료제 및 제2 치료제로 구성된다.
일양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일양태에서, 상기 제1 치료제는 CFTR 교정자(corrector)이다. 일양태에서, 상기 제2 치료제는 CFTR 증강제(potentiator)이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제는 CFTR 교정자이고, 상기 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이다. 일양태에서, 상기 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이고, 상기 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 약 80 내지 약 180℃의 Tg를 갖는다.
일양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 실질적으로 비정질이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다수의 치료제로 구성되는 분무 건조 분산체를 특징으로 한다.
일양태에서, 제1 치료제 및 제2 치료제의 2개의 치료제가 존재한다.
일양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일양태에서, 상기 제1 치료제는 CFTR 교정자이다. 일양태에서, 상기 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제는 CFTR 교정자이고, 상기 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이다. 일양태에서, 상기 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이고; 상기 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일측면에서, 본 발명은 입자를 포함하는 분무 건조 분산체를 특징으로 하고, 상기 입자는 다수의 치료제를 포함하고, 상기 입자는 중합체를 실질적으로 포함하지 않는다.
일양태에서, 상기 입자는 제1 치료제 및 제2 치료제로 필수적으로 구성된다.
일양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일양태에서, 상기 제1 치료제는 CFTR 교정자이다. 일양태에서, 상기 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제는 CFTR 교정자이고, 상기 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이다. 일양태에서, 상기 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이고, 상기 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일양태에서, 상기 입자는 약 5 내지 약 100㎛의 평균 입자 직경을 갖는다. 일양태에서, 상기 입자는 약 5 내지 약 30㎛의 평균 입자 직경을 갖는다. 일양태에서, 상기 입자는 약 15㎛의 평균 입자 직경을 갖는다.
일양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 약 80 내지 약 180℃의 Tg를 갖는다.
일양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 실질적으로 비정질이다.
일양태에서, 본 발명은 임의의 상기한 본 발명의 분무 건조 분산체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
일양태에서, 상기 약제학적 조성물은 정제이다.
일양태에서, 상기 정제는 약 25 내지 약 125mg의 화합물 1을 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 100mg의 화합물 1을 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 50mg의 화합물 1을 포함한다.
일양태에서, 상기 정제는 약 100 내지 약 200mg의 화합물 2를 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 150mg의 화합물 2를 포함한다.
일양태에서, 상기 정제는 충전제, 붕해제, 윤활제, 또는 이들 중 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 100 내지 약 300mg의 충전제를 포함한다. 일양태에서, 상기 충전제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 12 내지 약 36mg의 붕해제를 포함한다. 일양태에서, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐을 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 1 내지 약 5mg의 윤활제를 포함한다. 일양태에서, 상기 윤활제는 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
일양태에서, 상기 정제는 추가적인 치료제를 포함한다.
일양태에서, 상기 추가적인 치료제는 화합물 1과는 상이한 또 다른 CFTR 교정자이다. 일양태에서, 상기 추가적인 치료제는 화합물 2와는 상이한 또 다른 CFTR 증강제이다.
일양태에서, 상기 추가적인 치료제는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00001
일측면에서, 본 발명은 비정질 형태의 화합물 1, 및 비정질 형태의 화합물 2를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
일양태에서, 상기 약제학적 조성물은 정제이다.
일양태에서, 상기 정제는 약 25 내지 약 125mg의 화합물 1을 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 100mg의 화합물 1을 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 50mg의 화합물 1을 포함한다.
일양태에서, 상기 정제는 약 100 내지 약 200mg의 화합물 2를 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 150mg의 화합물 2를 포함한다.
일양태에서, 상기 화합물 1 대 화합물 2의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1이다. 일양태에서, 상기 화합물 1 대 화합물 2의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 일양태에서, 상기 화합물 1 대 화합물 2의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일양태에서, 상기 화합물 1 대 화합물 2의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일양태에서, 상기 화합물 1 대 화합물 2의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일양태에서, 상기 약제학적 조성물은 약 5 내지 약 15wt%의 화합물 1을 포함한다. 일양태에서, 상기 약제학적 조성물은 약 15 내지 45wt%의 화합물 2를 포함한다.
일양태에서, 상기 약제학적 조성물은 충전제, 붕해제, 윤활제, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다.
일양태에서, 상기 약제학적 조성물은 약 30 내지 약 50wt%의 충전제를 포함한다. 일양태에서, 상기 충전제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일양태에서, 상기 약제학적 조성물은 약 1 내지 약 10wt%의 붕해제를 포함한다. 일양태에서, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐을 포함한다. 일양태에서, 상기 약제학적 조성물은 약 1wt%의 윤활제를 포함한다. 일양태에서, 상기 윤활제는 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제1 분무 건조 분산체 및 제2 분무 건조 분산체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 하며, 상기 제1 분무 건조 분산체는 비정질 형태의 화합물 1을 포함하고, 상기 제2 분무 건조 분산체는 비정질 형태의 화합물 2를 포함한다.
일양태에서, 제1 분무 건조 분산체는 중합체를 추가로 포함한다. 일양태에서, 상기 제1 분무 건조 분산체는 약 70 내지 약 90wt%의 화합물 1 및 약 10 내지 약 30wt%의 중합체를 포함한다. 일양태에서, 상기 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
일양태에서, 상기 제2 분무 건조 분산체는 중합체를 추가로 포함한다. 일양태에서, 상기 제2 분무 건조 분산체는 약 70 내지 약 90wt%의 화합물 2 및 약 10 내지 약 30wt%의 중합체를 포함한다.
일양태에서, 상기 약제학적 조성물은 약 5 내지 약 20wt%의 상기 제1 분무 건조 분산체를 포함한다. 일양태에서, 상기 약제학적 조성물은 약 15 내지 약 60wt%의 상기 제2 분무 건조 분산체를 포함한다.
일양태에서, 상기 약제학적 조성물은 정제이다. 일양태에서, 상기 정제는 약 25 내지 약 125mg의 화합물 1을 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 100mg의 화합물 1을 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 50mg의 화합물 1을 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 100 내지 200mg의 화합물 2를 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 150mg의 화합물 2를 포함한다.
일양태에서, 상기 정제는 충전제, 붕해제, 윤활제, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
일양태에서, 상기 정제는 약 30 내지 약 50wt%의 충전제를 포함한다. 일양태에서, 상기 충전제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 1 내지 약 10wt%의 붕해제를 포함한다. 일양태에서, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐을 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 1wt%의 윤활제를 포함한다. 일양태에서, 상기 윤활제는 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
일양태에서, 상기 정제는 약 30 내지 약 85mg의 상기 제1 분무 건조 분산체를 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 150 내지 약 250mg의 상기 제2 분무 건조 분산체를 포함한다.
일양태에서, 상기 정제는 약 100 내지 약 300mg의 충전제를 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 12 내지 약 36mg의 붕해제를 포함한다. 일양태에서, 상기 정제는 약 1 내지 약 5mg의 윤활제를 포함한다.
일양태에서, 상기 약제학적 조성물은 추가적인 치료제를 추가로 포함한다. 일양태에서, 상기 추가적인 치료제는 화합물 1과는 상이한 또 다른 CFTR 교정자이다. 일양태에서, 상기 추가적인 치료제는 화합물 2와는 상이한 또 다른 CFTR 증강제이다. 일양태에서, 상기 추가적인 치료제는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00002
일측면에서, 본 발명은 환자의 낭포성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 상기 개시한 임의의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 특징으로 한다.
일양태에서, 상기 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 구강 투여한다.
일양태에서, 추가적인 치료제를 상기 환자에게 추가로 투여한다. 일양태에서, 상기 추가적인 치료제는 상기 개시한 임의의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 투여 전에, 투여 후에, 또는 투여와 동시에 투여된다.
일양태에서, 상기 환자는 ΔF508 CFTR 돌연변이에 대해 동형접합성이다. 일양태에서, 상기 환자는 ΔF508 CFTR 돌연변이에 대해 이형접합성이다.
일측면에서, 본 발명은 상기 개시된 임의의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 특징으로 한다.
일양태에서, 상기 키트는 추가적인 치료제를 추가로 포함한다. 일양태에서, 상기 추가적인 치료제는 CFTR 교정자이다. 일양태에서, 상기 추가적인 치료제는 CFTR 증강제이다. 일양태에서, 상기 추가적인 치료제는 다음으로부터 선택된다.
Figure pct00003
일양태에서, 상기 개시된 추가적인 치료제 및 임의의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물은 개별 용기들에 저장된다. 일양태에서, 상기 개시된 추가적인 치료제 및 임의의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물은 동일한 용기에 저장된다.
일양태에서, 상기 용기는 병, 바이알, 블리스터 팩, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일측면에서, 본 발명은 다음을 포함하는 분무 건조 분산체의 생성 방법을 특징으로 한다: 다수의 치료제 및 용매의 혼합물을 제공하는 단계로서, 상기 혼합물은 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 단계; 및 상기 혼합물을 분무 건조 분산체를 생성하도록 분무 건조 조건하에 노즐을 통과시키는 단계.
일양태에서, 상기 다수의 치료제는 제1 치료제 및 제2 치료제로 구성된다.
일양태에서, 상기 혼합물 중 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1이다. 일양태에서, 상기 혼합물 중 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일양태에서, 상기 혼합물 중 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일양태에서, 상기 혼합물 중 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일양태에서, 상기 제1 치료제는 CFTR 교정자이다. 일양태에서, 상기 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제는 CFTR 교정자이고, 상기 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이다. 일양태에서, 상기 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다. 일양태에서, 상기 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이고, 상기 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일양태에서, 상기 방법은 상기 혼합물을 노즐을 통과시키기 전에 상기 혼합물을 여과하는 단계를 추가로 포함한다. 일양태에서, 상기 방법은 상기 혼합물에 열을 가해 상기 노즐로 삽입될 수 있게 하는 단계를 추가로 포함한다. 일양태에서, 상기 노즐은 유입구 및 배출구를 포함하며, 상기 배출구는 상기 용매의 비점을 초과하는 온도로 가열된다. 특정 양태에서, 예를 들어 고온 조건하에서 상기 온도는 상기 용매의 비점 미만일 수 있음이 이해된다.
일양태에서, 상기 분무 건조기는 약 50 내지 약 150℃의 온도로 가열된다. 일양태에서, 상기 분무 건조기는 약 90 내지 약 150℃의 온도로 가열된다. 일양태에서, 상기 혼합물은 압축 기체에 의해 상기 노즐을 통과하게 된다. 일양태에서, 상기 압축 기체는 상기 제1 치료제, 상기 제2 치료제, 및 상기 용매에 대하여 불활성이다. 일양태에서, 상기 압축 기체는 분자 질소를 포함한다. 일양태에서, 상기 압축 기체는 약 1,000 내지 약 2,000psi의 정압을 갖는다. 일양태에서, 상기 압축 기체는 약 1,500psi의 정압을 갖는다. 일양태에서, 상기 압축 기체는 약 90 내지 약 150psi의 정압을 갖는다. 일양태에서, 상기 압축 기체는 약 120psi의 정압을 갖는다.
일양태에서, 상기 방법은 상기 분무 건조 분산체를 건조시키는 단계를 추가로 포함한다. 일양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 감압하에 건조된다. 일양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 약 50 내지 약 100℃의 온도에서 건조된다.
일양태에서, 상기 용매를 극성 유기 용매를 포함한다. 일양태에서, 상기 극성 유기 용매는 메틸 에틸 케톤, 메틸3급부틸 에테르, 메탄올, IPA, THF, DCM, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일양태에서, 상기 용매는 물을 추가로 포함한다. 일양태에서, 상기 극성 유기 용매 대 물의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 70:30 내지 약 95:5이다. 일양태에서, 상기 극성 유기 용매 대 물의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 90:10이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 다수의 입자를 포함하는 분무 건조 분산체를 특징으로 하며, 상기 입자는 CFTR 교정자와 CFTR 증강제 둘 다를 포함하고, CFTR 교정자의 CFTR 증강제에 대한 상기 비율은 약 10:1 내지 약 1:10이고; 상기 입자는 약 15㎛ 이상의 평균 입자 직경을 갖고; 상기 입자는 약 80 내지 약 180℃의 Tg를 갖고; 상기 입자는 실질적으로 비정질이고; 상기 다수의 입자는 중합체를 실질적으로 포함하지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다수의 치료제와 용매로 필수적으로 구성되는 혼합물을 제공하는 단계; 및 상기 혼합물을 분무 건조 조건하에 노즐을 통과시켜 분무 건조 분산체를 생성하는 단계에 의해 생성된 분무 건조 분산체를 특징으로 하며, 상기 혼합물은 중합체를 실질적으로 포함하지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 생물학적 매질를 특징으로 한다. 일양태에서, 상기 생물학적 매질는 시험관 내 생물학적 매질이다. 일양태에서, 상기 생물학적 매질는 생체 내 생물학적 매질이다.
하기 도면은 실시예의 방식에 의해 제공되며, 청구된 본 발명의 청구범위를 제한하고자 의도하지 아니한다.
도 1은, 화합물 1 및 화합물 2의 중량을 기준으로 하여 1:1 비율로 형성된, 본 발명의 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 무용매 분무 건조 분산체에 대한 XRPD 패턴이다.
도 2는, 화합물 1 및 화합물 2의 중량을 기준으로 하여 1:1 비율로 형성된, 본 발명의 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 무용매 분무 건조 분산체의 시차 주사 열량(DSC) 분석에 의한 생성된 온도의 효과에 따른 열 유동의 플롯이며, 124℃의 유리 전이 온도(Tg)를 보인다.
도 3은, a) 화합물 1 및 화합물 2의 중량을 기준으로 하여 1:1 비율로 형성된, 본 발명의 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 무용매 분무 건조 분산체에 대한 고체 1H NMR 스펙트럼을 도시하며, 상기 스펙트럼은 불소 원자와 화합물 1의 양성자 교차 편광에 의해 생성었으며, b) 불소 원자와 화합물 1 사이의 양성자 교차 편광, 및 화합물 1 및 화합물 2의 양성자간 스핀 확산을 도시하는 그래프를 도시한다.
도 4는, 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 상기 무용매 분무 건조 분산체, 및 중량을 기준으로 하여 1:1 비율로 형성된 저온 그라운드/저온 밀링된 화합물 1 및 화합물 2에 대한 고체 1H NMR 스펙트럼의 중첩(상단), 및 화합물 1 및 화합물 2의 중량을 기준으로 하여 1:1 비율로 형성된, 상기 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 무용매 분무 건조 분산체에 대한 19F NMR 스펙트럼(하단)을 도시한다.
도 5는, 화합물 1 및 화합물 2의 중량을 기준으로 하여 1:1 비율로 형성된, 본 발명의 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 무용매 분무 건조 분산체에 대한 5000x에서의 SEM 이미지이다.
도 6은, 화합물 1 및 화합물 2의 중량을 기준으로 하여 1:3 비율로 형성된, 본 발명의 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 무용매 분무 건조 분산체에 대한 XRPD 패턴이다.
도 7은, 화합물 1 및 화합물 2의 중량을 기준으로 하여 1:3 비율로 형성된, 본 발명의 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 무용매 분무 건조 분산체의 시차 주사 열량(DSC) 분석에 의한 생성된 온도의 효과에 따른 열 유동의 플롯이며, 155℃의 유리 전이 온도(Tg)를 보인다.
도 8은, 화합물 1 및 화합물 2의 중량을 기준으로 하여 1:3 비율로 형성된, 본 발명의 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 무용매 분무 건조 분산체의 5000x에서의 SEM 이미지이다.
도 9는, 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 무용매 coSDD 중 화합물 2의 존재하의, 그리고 단독으로의 식후 상태 가상 창자액(FedSIF) 용액 중 화합물 1의 동적 용해 실험의 시간에 대한 농도로 측정된 결과를 도시한다.
도 10은, 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 무용매 coSDD 중 화합물 1의 존재하의, 그리고 단독으로의 FedSIF 용액 중의 화합물 2의 동적 용해 실험의 시간에 대한 농도로 측정된 결과를 도시한다.
도 11은, 공복 가상 창자액 단독 중의, 및 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 무용매 coSDD 중 화합물 1의 존재하의 공복 가상 창자액 중의 화합물 2의 용해 데이터를 도시한다.
도 12는, 화합물 2 유리 정제(원), 화합물 2 분무 건조 분산체(정사각형), 및 화합물 2를 포함하는 정제(삼각형) 중에서의 경우의 80℃ 및 75% 상대 습도에서의 화합물 1에 대한 결정화 속도를 비교한다.
도 13은, 화합물 2 유리 정제(원), 화합물 2 분무 건조 분산체(정사각형), 및 화합물 2를 포함하는 정제(삼각형) 중에서의 경우의 70℃ 및 75% 상대 습도에서의 화합물 1에 대한 결정화 속도를 비교한다.
도 14는, 화합물 1의 분무 건조 분산체와 화합물 2의 분무 건조 분산체의 블렌드를 포함하는 정제의 70℃ 및 75% 상대 습도에서의 고체 상태 1H NMR 스펙트럼을 도시한다. 상단 스펙트럼은 상기 정제 성분을 확인하는 참조 1H NMR 스펙트럼이고, 하단 스펙트럼은 불소 원자와 화합물의 1의 양성자의 교차 편광 및 화합물 1 및 화합물 2에서의 스핀 확산에 의해 생성되며, 화합물 2 피크의 성장을 나타낸다.
본 발명은 낭포성 섬유증 치료에 유용한 약제학적 제형 및 조성물을 제공한다.
I. 정의
본원 명세서에 사용된 바와 같은, "CFTR"은 낭포성 섬유증 막전도 조절자를 나타낸다.
본원 명세서에 사용된 바와 같은, "돌연변이"는 CFTR 유전자 또는 CFTR 단백질의 돌연변이를 나타낼 수 있다. "CFTR 돌연변이"는 CFTR 유전자의 돌연변이를 나타내고, "CFTR 돌연변이"는 CFTR 단백질의 돌연변이를 나타낸다. 일반적인 유전 결손 또는 돌연변이, 또는 유전자 중 뉴클레오티드의 변동은 이러한 유전자로부터 번역된 CFTR 단백질의 돌연변이를 야기한다.
본원 명세서에 개시된 바와 같이, "ΔF508 돌연변이" 또는 "F508-del 돌연변이"는 CFTR 단백질 내의 특정 돌연변이이다. 상기 돌연변이는, 위치 508에서의 아미노산 페닐알라닌에 대한 코돈을 포함하는 3개의 뉴클레오티드의 결손이며, 이러한 페닐알라닌의 잔류가 부족한 CFTR 단백질을 야기한다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "CFTR 동기 돌연변이"는, 주된 결함이 정상 CFTR에 비하여 낮은 채널 개방 확률인 CFTR 단백질의 생성을 야기하는 CFTR 돌연변이를 의미한다(Van Goor, F., Hadida S. and Grootenhuis P., "Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of Cystic Fibrosis", Top. Med. Chem. 3: 91-120 (2008)). 동기 돌연변이는 G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, 및 G1349D를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, 특정 돌연변이, 예를 들어 ΔF508에 대해 "동형접합성"인 환자는 각각의 대립 유전자상에 동일한 돌연변이를 갖는다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, 특정 돌연변이, 에를 들어 ΔF508에 대해 "이형접합성"인 환자는 하나의 대립 유전자상에 이러한 돌연변이를, 그리고 다른 대립 유전자상에 상이한 돌연변이를 갖는다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "CFTR 교정자"는 세포 표면에 대한 기능성 CFTR 단백질의 양을 증가시켜, 상승된 이온 전송을 야기하는 화합물을 나타낸다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "CFTR 증강제"는 세포 표면에 위치하는 CFTR 단백질의 채널 활성을 증가시켜, 상승된 이온 전송을 야기하는 화합물을 나타낸다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, CFTR 활성을 유도하는에서와 같은 용어 "유도하는"은 교정자, 증강제, 또는 다른 메카니즘에 의해 CFTR 활성을 증가시키는 것을 나타낸다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "활성 약제학적 성분", "API", 및 "치료제"는 생물학적 활성 화합물을 나타내는 것과 호환적으로 사용된다.
"환자", "대상체", 또는 "개인"은 인간 또는 비인간 동물과 호환적으로 사용되며, 이를 나타낸다. 상기 용어는 포유 동물, 예를 들어 인간을 포함한다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "용매계"은 화합물 1 및 화합물 2를 용해할 수 있는 유기 용매를 포함하는 시스템을 나타낸다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "생물학적 매질"는 실제 또는 가상 창자액을 나타낸다. 가상 창자액은 시험관 내 창자액, 예를 들어 식후 상태 가상 창자액(FedSIF)일 것이다. 실제 창자액은 생체 내 창자액, 예를 들어 환자 내에 존재하는 것일 것이다.
용어 "유효 용량" 또는 "유효량"은, 투여에 대하여 목적하는 효과(예를 들어, CF 또는 CF의 증상의 개선, 또는 CF 또는 CF의 증상의 중증도의 경감)를 생성하는 양과 호환적으로 본원 명세서에서 사용되며, 이를 나타낸다. 정확한 양은 치료의 목적에 의할 것이며, 공지된 기술을 사용하는 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 확인할 수 있을 것이다(예를 들어, 문헌[참조: Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding] 참조).
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "치료", "치료하는" 등은 일반적으로 대상체의 CF 또는 이의 증상의 개선 또는 CF 또는 이의 증상의 중증도의 경감을 나타낸다. 본원 명세서에서 사용된 바와 같은, "치료"는 다음을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다: 대상체의 증가된 성장, 증가된 체중 증가, 폐의 점액 감소, 개선된 이자 및/또는 간 기능, 감소된 흉부 감염의 경우, 및/또는 감소된 기침 또는 호흡 곤란의 경우. 이들 중 임의의 병태의 중증도의 개선 또는 경감은 당해 기술 분야에 공지된 표준 방법 및 기술에 따라 손쉽게 평가될 수 있다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, 2개 이상의 화합물 또는 제제를 나타내는 경우의 용어 "와 조합하여"는, 투여의 순서가 환자에게 상기 화합물 또는 제제 각각의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 상기 화합물 또는 제제를 포함하는 것을 의미한다.
용량, 양, 또는 조성물의 성분 또는 투여 형태의 중량 퍼센트와 관련되어 사용되는 경우, 용어 "약" 또는 "대략적으로"는, 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 인식되어 특정 용량, 양, 또는 중량 퍼센트로부터 얻어지는 약학적 유효 당량을 제공하는 용량, 양, 또는 중량 퍼센트를 의미한다. 특히 용어 "약" 또는 "대략적으로"는 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 측정된 특정 값에 대하여 허용 가능한 오차를 의미하며, 이는 상기 값이 측정 또는 결정되는 방법에 부분적으로 따른다. 특정 양태에서, 용어 "약" 또는 "대략적으로"는 1, 2, 3, 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 양태에서, 상기 용어 "약" 또는 "대략적으로"는 주어진 값 또는 범위의 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 또는 0.05% 이내를 의미한다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, "화합물 1" 또는 "Cmpd 1"은 화합물 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드를 나타내기 위해 호환적으로 사용된다. 이 화합물은 다음의 구조를 갖는다.
Figure pct00004
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, "화합물 2" 및 "Cmpd 2"는 화합물 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드를 나타내기 위해 호환적으로 사용된다. 이 화합물은 다음의 구조를 갖는다.
Figure pct00005
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "실질적으로 포함하지 않는" 및 "무용매"는, 약 1wt% 미만(예를 들어, 약 0.5wt% 미만, 약 0.1wt% 미만, 약 1000ppm 미만, 또는 약 500ppm 미만)의 또 다른 혼입제, 화합물, 불순물, 또는 물질(예를 들어, 중합체)의 농도를 갖는 혼합물 또는 물질을 나타내기 위해 호환적으로 사용된다. 상기 혼합물 또는 물질이 상기 화합물, 불순물, 또는 물질(예를 들어, 중합체)를 실질적으로 포함하지 않는 경우, 혼입제, 화합물, 불순물, 또는 물질(예를 들어, 중합체)는 혼합물 또는 물질에 부재한다. 예를 들어, 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 혼합물 또는 분산체는 약 1wt% 미만(예를 들어, 약 0.5wt% 미만, 약 0.1wt% 미만, 약 1000ppm 미만, 또는 약 500ppm 미만)의 중합체 농도를 갖는다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, "유리 전이 온도" 또는 "Tg"는, 비정질 물질의 물리적 성질이 고체상(유리질 상태)과 유사한 방식으로 변화하는 온도 미만의 온도, 및 비정질 물질이 액체(고무 상태)와 유사하게 거동하는 온도를 초과하는 온도를 나타낸다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "비정질"은 이의 분자의 위치에서 장거리 규칙을 갖지 않는 고형 물질을 나타낸다. 비정질 고체는 일반적으로 분자가 랜덤 방식으로 배열되어 양호하게 규정된 배열, 예를 들어 분자 패킹되지 않고, 장거리 규칙도 존재하지 않는 과냉각된 액체이다. 비정질 고체는 일반적으로 등방성, 즉, 모든 방향에서 유사한 성질을 나타내고, 명확한 융점을 갖지 않는다. 예를 들어, 비정질 물질은 이의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에서의 샤프한 특징적인 결정성 피크를 갖지 않는(즉, XRPD에 의해 결정이 아닌 것으로 결정되는) 고형 물질이다. 대신, 하나 또는 다수의 넓은 피크(예를 들어, 할로)가 이의 XRPD 패턴에 나타난다. 넓은 피크는 비정질 고체의 특징이다. 비정질 물질 및 결정 물질의 XRPD 비교에 대해서는 US2004/0006273 참조.
본원 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "실질적으로 비정질"은 이의 분자의 위치에서 장거리 규칙을 적게 갖거나, 갖지 않은 고형 물질을 나타낸다. 예를 들어, 실질적으로 비정질 물질은 약 15% 미만의 결정도(예를 들어, 약 10% 미만의 결정도 또는 약 5% 미만의 결정도)를 갖는다. 용어 '실질적으로 비정질'은 물질이 결정도를 갖지 않는(0%) 것을 나타내는 기술어 '비정질'을 포함하는 것도 알려져있다.
본원 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "분산체"는 분산되는 상인 하나의 물질이 제2 물질(연속상 또는 비히클) 전체에 걸쳐 별개의 단위체들로 분배된 분산계을 나타낸다. 상기 분산되는 상의 크기는 상당히 다양해질 수 있다(예를 들어, 나노미터 크기 내지 수 마이크론 크기의 콜로이드성 입자). 일반적으로, 상기 분산되는 상은 고체, 액체, 또는 기체일 수 있다. 고형 분산체의 경우, 상기 분산 및 연속상은 둘 다 고체이다. 치료학적 적용에서, 고형 분산체는 비정질 중합체(연속상) 중 결정 약물(분산되는 상)을 포함할 수 있거나; 또는 다르게는 비정질 중합체(연속상) 중 비정질 약물(분산되는 상)을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 고형 분산체는 분산되는 상을 구성하는 중합체, 및 연속상을 구성하는 약물을 포함한다. 또는, 고형 분산체는 분산되는 상을 구성하는 약물, 및 연속상을 구성하는 중합체를 포함한다.
본원 명세서에 사용된 바와 같은, "부형제"는 약제학적 조성물 중의 비활성 성분이다. 부형제의 예는 충전제 또는 희석제, 습윤제(예를 들어, 계면활성제), 결합제, 유동화제, 윤활제, 붕해제 등을 포함한다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, "붕해제"는 약제학적 조성물을 수화시키고, 정제 분산을 돕는 부형제이다. 붕해제의 예는 소듐 크로스카멜로오스 및/또는 전분 글리콜산 소듐을 포함한다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, "희석제" 또는 "충전제"는 약제학적 조성물에 벌크함을 더해주는 부형제이다. 충전제의 예는 락토오스, 소르비톨, 셀룰로오스, 인산 칼슘, 전분, 당(예를 들어, 만니톨, 수크로오스 등) 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, "윤활제"는 정제로 압축되는 약제학적 조성물에 첨가되는 부형제이다. 윤활제는 과립의 정제로의 압착 및 다이 프레스로부터의 약제학적 조성물 정제의 방출을 돕는다. 윤활제의 예는 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
본원 명세서에 개시된 바와 같이, "습윤제" 또는 "계면활성제"는 약제학적 조성물에 상승된 용해도 및/또는 습윤도를 부여하는 부형제이다. 습윤제의 예는 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 소듐 스테아릴 푸마레이트(SSF), 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노-올레에이트(예를 들어, Tween™), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, "결합제"는 약제학적 조성물에 상승된 응집 또는 인장 강도(예를 들어, 경도)를 부여하는 부형제이다. 결합제의 예는 2염기성 인산 칼슘, 수크로오스, 콘(옥수수) 전분, 미정질 셀룰로오스, 및 개질 셀룰로오스(예를 들어, 하이드록시메틸 셀룰로오스)를 포함한다.
본원 명세서에서 사용된 바와 같은, "유동화제"는 약제학적 조성물에 상승된 유동 성질을 부여하는 부형제이다. 유동화제의 예는 콜로이드성 실리카 및/또는 활석을 포함한다.
II. 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 분무 건조 분산체
A. 분무 건조 분산체
본 발명은 다수의 치료제를 포함하는 분무 건조 분산체를 제공하며, 상기 분산체는 중합체를 실질적으로 포함하지 않는다.
일부 양태에서, 상기 다수의 치료제는 제1 치료제 및 제2 치료제로 구성된다.
일부 양태에서, 상기 제1 치료제는 CFTR 교정자이다. 예를 들어, 상기 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이다.
일부 양태에서, 상기 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 상기 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
그리고, 일부 양태에서, 상기 제1 치료제는 CFTR 교정자이고, 상기 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 상기 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이고, 상기 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일부 양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1이다. 예를 들어, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 다른 예에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일부 예에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일부 예에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일부 양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 약 80 내지 약 180℃의 유리 전이 온도(Tg)를 갖는다.
일부 양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 약 5 내지 약 100㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 약 5 내지 약 30㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 약 15㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 실질적으로 비정질이다.
본 발명의 또 다른 측면은 다수의 치료제로 구성되는 분무 건조 분산체를 제공한다.
일부 양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 제1 치료제 및 제2 치료제의 2개의 치료제로 구성된다.
일부 양태에서, 상기 제1 치료제는 CFTR 교정자이다. 예를 들어, 상기 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이다.
일부 양태에서, 상기 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 상기 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
그리고, 일부 양태에서, 상기 제1 치료제는 CFTR 교정자이고, 상기 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 상기 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이고, 상기 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일부 양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1이다. 예를 들어, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 다른 예에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일부 예에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일부 예에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일부 양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 약 80 내지 약 180℃의 유리 전이 온도(Tg)를 갖는다.
일부 양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 약 5 내지 약 100㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 약 5 내지 약 30㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 약 15㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 입자를 포함하는 분무 건조 분산체를 제공하며, 상기 입자는 다수의 치료제를 포함하고, 상기 입자는 중합체를 실질적으로 포함하지 않는다.
일부 양태에서, 상기 입자는 제1 치료제 및 제2 치료제로 본질적으로 구성된다.
일부 양태에서, 상기 제1 치료제는 CFTR 교정자이다. 예를 들어, 상기 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이다.
일부 양태에서, 상기 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 상기 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
그리고, 일부 양태에서, 상기 제1 치료제는 CFTR 교정자이고, 상기 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 상기 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이고, 상기 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일부 양태에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1이다. 예를 들어, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 다른 예에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일부 예에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일부 예에서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일부 양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 약 80 내지 약 180℃의 유리 전이 온도(Tg)를 갖는다.
일부 양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 약 5 내지 약 100㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 약 5 내지 약 30㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 약 15㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 실질적으로 비정질이다.
본 발명의 또 다른 측면은 분무 건조 분산체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 분무 건조 분산체는 비정질 제1 치료제로 본질적으로 구성되는 제1 입자 및 비정질 제2 치료제로 본질적으로 구성되는 제2 입자를 포함한다.
일부 양태에서, 상기 제1 치료제는 CFTR 교정자이다. 예를 들어, 상기 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이다.
일부 양태에서, 상기 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 상기 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
그리고, 일부 양태에서, 상기 제1 치료제는 CFTR 교정자이고, 상기 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 상기 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이고, 상기 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일부 양태에서, 상기 제1 입자의 상기 제2 입자의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1이다. 예를 들어, 상기 제1 입자의 상기 제2 입자의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 다른 예에서, 상기 제1 입자의 상기 제2 입자의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일부 예에서, 상기 제1 입자의 상기 제2 입자의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일부 예에서, 상기 제1 입자의 상기 제2 입자의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일부 양태에서, 상기 분무 건조 분산체는 약 5 내지 약 100㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 제1 입자, 상기 제2 입자, 또는 상기 입자 둘 다는 약 5 내지 약 30㎛의 평균 입자 직경을 갖는다. 일부 양태에서, 상기 제1 입자, 상기 제2 입자, 또는 상기 입자 둘 다는 약 15㎛의 평균 입자 직경을 갖는다.
B. 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 분무 건조 분산체의 제조 방법
화합물 1 또는 화합물 2로부터 출발하여, 비정질 형태의 화합물 1 또는 화합물 2가 분무 건조 방법에 의해 제조될 수 있다. 분무 건조는 액체 공급을 건조된 미립자 형태로 전환하는 가공이다. 임의적으로는, 2차 건조 가공, 예를 들어 유동층 건조 또는 진공 건조가 사용되어 약제학적으로 허용되는 수준으로 잔류 용매를 감소시킬 수 있다. 일반적으로, 분무 건조는 고도로 분산된 액상 현탁액 또는 용액과 충분한 용적의 열기를 접촉시켜, 액적의 증발 및 건조를 생성하는 단계를 수반한다. 분무 건조되는 제제는, 선택된 분무 건조 장치를 사용하여 원자화될 수 있는 임의의 용액, 조악한 현탁액, 슬러리, 콜로이드성 분산체, 또는 페이스트일 수 있다. 하나의 절차에서 상기 제제는, 용매를 증발시키고 건조된 생성물을 수집기(예를 들어, 사이클론)로 전송하는 온난 여과된 기체의 유동 내로 분무된다. 이후, 사용된 기체는 용매와 함께 소진되거나, 다르게는 사용된 기체는 냉각기로 보내져 용매를 포획하고 잠재적으로 재활용된다. 상업적으로 구매 가능한 유형의 장치가 사용되어 분무 건조를 실시할 수 있다. 예를 들어, 상업적인 분무 건조기는 Buchi Ltd. 및 Niro에 의해 생산된다(예를 들어, Niro에 의해 생산된 PSD 계열의 분무 건조기)(US 2004/0105820; US 2003/0144257 참조).
분무 건조 기술 및 방법은 문헌[참조: Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Malony, eds., McGraw-Hill book co. (1984); 및 Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)]에서 확인할 수 있다. 3개의 모든 참조문헌은 참조에 의해 이들의 전문이 본원 명세서에 포함된다.
용매의 제거는 후속적인 건조 단계, 예를 들어 트레이 건조, (예를 들어 실온에서 약 100℃까지의) 유동층 건조, 진공 건조, 마이크로파 건조, 회전통 건조 또는 (예를 들어, 실온에서 약 200℃까지의) 쌍원뿔 진공 건조를 요구할 수 있다.
일양태에서, 고형 분산체는 유동층 건조된다.
하나의 가공에서, 용매는 휘발성 용매, 예를 들어 약 100℃ 미만의 비점을 갖는 용매를 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 용매의 혼합물 예를 들어, 휘발성 용매의 혼합물 또는 휘발성 및 비휘발성 용매의 혼합물을 포함한다. 용매의 혼합물이 사용되는 경우, 상기 혼합물은 하나 이상의 비휘발성 용매를 포함할 수 있으며, 예를 들어 상기 비휘발성 용매가 상기 혼합물 중에 약 15% 미만, 예를 들어 약 12% 미만, 약 10% 미만, 약 8% 미만, 약 5% 미만, 약 3% 미만, 또는 약 2% 미만으로 존재할 수 있다.
일부 가공에서 용매는, 화합물 1 및 화합물 2가 약 10mg/ml 이상(예를 들어, 약 15mg/ml 이상, 20mg/ml 이상, 25mg/ml 이상, 30mg/ml 이상, 35mg/ml 이상, 40mg/ml 이상, 45mg/ml 이상, 50mg/ml 이상 또는 그 이상)의 용해도를 갖는 용매이다. 다른 가공에서, 용매는 화합물 1이 약 20mg/ml 이상의 용해도를 갖는 용매를 포함한다.
시험될 수 있는 예시적인 용매는 아세톤, 사이클로헥산, 디클로로메탄, N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디옥산, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 빙초산(HAc), 메틸 에틸 케톤(MEK), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE), 테트라하이드로푸란(THF), 펜탄, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 이소프로필 아세테이트, DCM, 및 톨루엔을 포함한다. 예시적인 공용매는 아세톤/DMSO, 아세톤/DMF, 아세톤/물, MEK/물, THF/물, 디옥산/물을 포함한다. 2용매계에서, 용매는 약 0.1 내지 약 99.9%로 존재할 수 있다. 일부 바람직한 양태에서, 물은 아세톤과의 공용매이고, 이때 물은 약 0.1 내지 약 15%, 예를 들어 약 9 내지 약 11%, 예를 들어 약 10%로 존재한다. 일부 바람직한 양태에서, 물은 MEK와의 공용매이며, 이때 물은 약 0.1 내지 약 15%, 예를 들어 약 9 내지 약 11%, 예를 들어, 약 10%로 존재한다. 일부 양태에서, 용매계는 3개의 용매를 포함한다. 비정질 화합물 1이 고형 비정질 분산체의 성분인 경우, 바람직한 용매는 화합물 1과 중합체 모두를 용해시킨다. 적합한 용매는 상기 개시된 용매, 예를 들어 MEK, DCM, 물, 메탄올, IPA, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
입자 크기 및 건조 온도 범위는 최적의 고형 분산체를 생성하기 위해 수정될 수 있다. 숙련된 전문가들에게 이해되는 바와 같이, 작은 입자 크기는 개선된 용매 제거를 야기할 것이다. 하지만, 발명자들은 보다 작은 입자는, 일부 환경하에서 하류 가공, 예를 들어 정제화에 대하여 최적의 고형 분산체를 제공하지 않는 가벼운 분자를 야기할 수 있음을 발견하였다. 보다 높은 온도에서, 화합물 1 또는 화합물 2의 결정화 또는 화학적 분해가 발생할 수 있다. 보다 낮은 온도에서, 충분한 양의 용매가 제거되지 않을 수 있다. 본원 명세서의 방법은 최적 입자 크기 및 최적 건조 온도를 제공한다.
본 양태의 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 분무 건조 분산체는 임의로 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물은 일반적으로 고형 분산체와 수성 매질간의 계면 장력을 감소시킬 것이다. 적절한 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물은 고형 분산체로부터의 화합물 1 또는 화합물 2의 수용해도 및 생체 이용률도 상승시킬 수 있다. 본 발명과 관련하여 사용하기 위한 계면활성제는 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, Spans?), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, Tweens?), 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 소듐 도데실벤젠 설포네이트(SDBS), 디옥틸 소듐 설포숙시네이트(Docusate), 디옥시콜산 소듐염(DOSS), 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드(HTAB), 소듐 N-라우로일사르코신, 소듐 올레에이트, 소듐 미리스테이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 팔미테이트, Gelucire 44/14, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 비타민 E d-알파 토로페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(TPGS), 레시틴, MW 677-692, 글루탐산 모노소듐 1수화물, 라브라솔, PEG 8 카프릴릭/카프릭 글리세라이드, 트랜스쿠톨, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 솔루톨 HS-15, 폴리에틸렌 글리콜/하이드록시스테아레이트, 타우로콜산, Pluronic F68, Pluronic F108, 및 Pluronic F127(또는 임의의 다른 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(Pluronics?) 또는 포화 폴리글리콜화 글리세라이드(Gelucirs?))을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명과 관련되어 사용될 수 있는 이러한 계면활성제의 특정 예는 Span 65, Span 25, Tween 20, Capryol 90, Pluronic F108, 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 비타민 E TPGS, Pluronic 및 공중합체를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. SLS가 일반적으로 바람직하다.
고형 분산체의 전체 중량에 대한 계면활성제(예를 들어, SLS)의 양은 0.1 내지 15%일 수 있다. 바람직하게는, 이는 약 0.5 내지 약 10%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5%, 예를 들어, 약 0.5 내지 4%, 약 0.5 내지 3%, 약 0.5 내지 2%, 약 0.5 내지 1% 또는 약 0.5%이다.
특정 양태에서, 고형 분산체의 전체 중량에 대한 계면활성제의 양은 약 0.1% 이상, 바람직하게는 약 0.5% 이상이다. 이러한 양태에서, 계면활성제는 약 15% 이하, 바람직하게는 약 12% 이하, 약 11% 이하, 약 10% 이하, 약 9% 이하, 약 8% 이하, 약 7% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 또는 약 1% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 계면활성제가 중량을 기준으로 하여 약 0.5%의 양인 양태가 바람직하다.
후보 계면활성제(또는 다른 성분)은 본 발명에 사용하기 위한 적합성에 대하여 중합체 시험에 대하여 개시된 것과 유사한 방식으로 시험될 수 있다.
본 발명의 일측면은 (i) 다수의 치료제 및 용매의 혼합물을 제공하는 단계로서, 상기 혼합물은 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 단계; 및 (ii) 상기 혼합물을 분무 건조 분산체를 생성하도록 분무 건조 조건하에 노즐을 통과시키는 단계를 포함하는 분무 건조 분산체의 생성 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 다수의 치료제는 제1 치료제 및 제2 치료제로 구성된다.
일부 실시 양태들에서, 혼합물 중 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1이다. 예를 들어, 혼합물 중 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 1:1이다. 다른 예에서, 혼합물 중 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 1:3이다. 일부 예에서, 혼합물 중 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 1:6이다. 일부 예에서, 혼합물 중 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 2:3이다.
일부 실시 양태들에서, 제1 치료제는 CFTR 교정자이다. 예를 들어, 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이다.
일부 실시 양태들에서, 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일부 실시 양태들에서, 제1 치료제는 CFTR 교정자이고, 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이고, 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일부 실시 양태들는 혼합물을 노즐을 통과시키기 전에 여과하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 여과 단계는 적절한 공극 크기(예를 들어, 20㎛ 이하)를 갖는 적절한 여과재를 사용하여 실시될 수 있다.
일부 실시 양태들는 혼합물을 노즐을 통과시킴에 따라 열을 가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 가열 단계는 임의의 적절한 발열체를 사용하여 실시될 수 있다.
일부 실시 양태들에서, 노즐은 유입구와 배출구를 포함하고, 상기 유입구는 용매의 비점 미만의 온도로 가열된다. 예를 들어, 유입구는 약 90 내지 약 150℃의 온도로 가열된다.
일부 실시 양태들에서, 혼합물은 가압 기체에 의해 노즐을 통과하게 된다. 적절한 가압 기체의 예는 제1 치료제, 제2 치료제, 및 용매에 대하여 불활성인 가압 기체를 포함한다. 하나의 예에서, 가압 기체는 원소 질소를 포함한다.
일부 실시 양태들에서, 가압 기체는 약 90 내지 약 150psi의 정압을 갖는다.
일부 양태는 분무 건조 분산체를 건조시키는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 분무 건조 분산체는 감압하에 건조된다. 다른 예에서, 분무 건조 분산체는 약 50 내지 약 100℃의 온도에서 건조된다.
일부 실시 양태들에서, 용매는 극성 유기 용매를 포함한다. 극성 유기 용매의 예는 메틸 에틸 케톤, THF, DCM, 메탄올, 또는 IPA, 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들어, DCM/메탄올을 포함한다. 다른 예에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 다른 예에서, 용매는 메틸 에틸 케톤/물, THF/물, 또는 메틸 에틸 케톤/물/IPA일 수 있다. 예를 들어, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 70:30 내지 약 95:5이다. 다른 예에서, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 90:10이다.
본 발명의 또 다른 측면은 다음을 포함하는 분무 건조 분산체의 생성 방법을 제공한다: (i) 용매와 다수의 치료제로 구성되는 혼합물을 제공하는 단계; 및 (ii) 상기 혼합물을 분무 건조 분산체를 생성하도록 분무 건조 조건하에 노즐의 밖으로 내보내는 단계.
일부 실시 양태들에서, 다수의 치료제는 제1 치료제 및 제2 치료제로 구성된다.
일부 실시 양태들에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1이다. 예를 들어, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 다른 예에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일부 예에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일부 예에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일부 실시 양태들에서, 제1 치료제는 CFTR 교정자이다. 예를 들어, 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이다.
일부 실시 양태들에서, 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일부 실시 양태들에서, 제1 치료제는 CFTR 교정자이고, 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이고, 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일부 실시 양태들는 혼합물을 노즐을 통과시키기 전에 여과하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 여과 단계는 적절한 공극 크기(예를 들어, 20㎛ 이하)를 갖는 적절한 여과재를 사용하여 실시될 수 있다.
일부 실시 양태들는 혼합물을 노즐로 주입함에 따라 열을 가하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 가열 단계는 임의의 적절한 발열체를 사용하여 실시될 수 있다.
일부 실시 양태들에서, 노즐은 유입구 및 배출구를 포함하며, 상기 유입구는 용매의 비점 미만의 온도로 가열된다. 예를 들어, 상기 유입구는 약 90 내지 약 150℃의 온도로 가열된다.
일부 실시 양태들에서, 혼합물은 가압 기체에 의해 노즐을 통과하게 된다. 적절한 가압 기체의 예는 제1 치료제, 제2 치료제, 및 용매에 불활성인 가압 기체를 포함한다. 하나의 예에서, 가압 기체는 원소 질소를 포함한다.
일부 실시 양태들에서, 가압 기체는 약 90 내지 약 150psi의 정압을 갖는다.
일부 양태는 분무 건조 분산체를 건조시키는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 분무 건조 분산체는 감압하에 건조된다. 다른 예에서, 분무 건조 분산체는 약 50 내지 약 100℃의 온도에서 건조된다.
일부 실시 양태들에서, 용매는 극성 유기 용매를 포함한다. 극성 유기 용매의 예는 메틸 에틸 케톤, THF, DCM, 메탄올, 또는 IPA, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 다른 예에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 예를 들어, 용매는 메틸 에틸 케톤/물, THF/물, 또는 메틸 에틸 케톤/물/IPA일 수 있다. 예를 들어, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 70:30 내지 약 95:5이다. 다른 예에서, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 90:10이다.
본 발명의 또 다른 측면은 다음을 포함하는 분무 건조 분산체의 생성 방법을 제공한다: (i) 혼합물(여기서, 상기 혼합물은 다수의 치료제와 용매를 포함한다)을 노즐을 통해 분무하는 단계; 및 (ii) 상기 혼합물을 다수의 치료제를 포함하는 입자를 생성하도록 분무 건조 조건하에 노즐을 통과시키는 단계.
일부 실시 양태들에서, 다수의 치료제는 제1 치료제 및 제2 치료제를 포함한다. 다른 실시 양태에서, 다수의 치료제는 제1 치료제 및 제2 치료제로 구성된다.
일부 실시 양태들에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1이다. 예를 들어, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 다른 예에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일부 예에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일부 예에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일부 실시 양태들에서, 제1 치료제는 CFTR 교정자이다. 예를 들어, 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이다.
일부 실시 양태들에서, 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일부 실시 양태들에서, 제1 치료제는 CFTR 교정자이고, 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이고, 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일부 실시 양태들는 혼합물을 노즐을 통과시키기 전에 여과하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 여과 단계는 적절한 공극 크기(예를 들어, 20㎛ 이하)를 갖는 적절한 여과재를 사용하여 실시될 수 있다.
일부 실시 양태들는 혼합물을 노즐로 주입함에 따라 열을 가하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 가열 단계는 임의의 적절한 발열체를 사용하여 실시될 수 있다.
일부 실시 양태들에서, 노즐은 유입구 및 배출구를 포함하며, 상기 유입구는 용매의 비점 미만의 온도로 가열된다. 예를 들어, 상기 유입구는 약 90 내지 약 150℃의 온도로 가열된다.
일부 실시 양태들에서, 혼합물은 가압 기체에 의해 노즐을 통과하게 된다. 적절한 가압 기체의 예는 제1 치료제, 제2 치료제, 및 용매에 불활성인 가압 기체를 포함한다. 하나의 예에서, 가압 기체는 원소 질소를 포함한다.
일부 실시 양태들에서, 가압 기체는 약 90 내지 약 150psi의 정압을 갖는다.
일부 실시 양태들는 분무 건조 분산체를 건조시키는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 분무 건조 분산체는 감압하에 건조된다. 다른 예에서, 분무 건조 분산체는 약 50 내지 약 100℃의 온도에서 건조된다.
일부 실시 양태들에서, 용매는 극성 유기 용매를 포함한다. 극성 유기 용매의 예는 메틸 에틸 케톤, THF, DCM, 메탄올, 또는 IPA, 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들어 DCM/메탄올을 포함한다. 다른 예에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 예를 들어, 용매는 메틸 에틸 케톤/물, THF/물, 또는 메틸 에틸 케톤/물/IPA일 수 있다. 예를 들어, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 70:30 내지 약 95:5이다. 다른 예에서, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 90:10이다.
본 발명의 또 다른 양태는 다수의 치료제를 포함하는 분무 건조 분산체의 생성 방법을 제공하며, 상기 분산체는 중합체를 실질적으로 포함하지 않고, 상기 분무 건조 분산체는 (i) 치료제와 용매로 본질적으로 구성되는 혼합물을 제공하는 단계; 및 (ii) 상기 혼합물을 분무 건조 조건하에서 노즐을 통과시켜 분무 건조 분산체를 생성하는 단계.
일부 양태에서, 다수의 치료제는 제1 치료제 및 제2 치료제를 포함한다. 다른 양태에서, 다수의 치료제는 제1 치료제 및 제2 치료제로 구성된다.
일부 양태에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1이다. 예를 들어, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 다른 예에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일부 예에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일부 예에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일부 양태에서, 제1 치료제는 CFTR 교정자이다. 예를 들어, 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이다.
일부 양태에서, 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일부 양태에서, 제1 치료제는 CFTR 교정자이고, 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이고, 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일부 양태는 혼합물을 노즐을 통과시키기 전에 여과하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 여과 단계는 적절한 공극 크기(예를 들어, 20㎛ 이하)를 갖는 적절한 여과재를 사용하여 실시될 수 있다.
일부 양태는 혼합물을 노즐로 주입함에 따라 열을 가하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 가열 단계는 임의의 적절한 발열체를 사용하여 실시될 수 있다.
일부 양태에서, 노즐은 유입구 및 배출구를 포함하며, 상기 유입구는 용매의 비점 미만의 온도로 가열된다. 예를 들어, 상기 유입구는 약 90 내지 약 150℃의 온도로 가열된다.
일부 양태에서, 혼합물은 가압 기체에 의해 노즐을 통과하게 된다. 적절한 가압 기체의 예는 제1 치료제, 제2 치료제, 및 용매에 불활성인 가압 기체를 포함한다. 하나의 예에서, 가압 기체는 원소 질소를 포함한다.
일부 양태에서, 가압 기체는 약 90 내지 약 150psi의 정압을 갖는다.
일부 양태는 분무 건조 분산체를 건조시키는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 분무 건조 분산체는 감압하에 건조된다. 다른 예에서, 분무 건조 분산체는 약 50 내지 약 100℃의 온도에서 건조된다.
일부 양태에서, 용매는 극성 유기 용매를 포함한다. 극성 유기 용매의 예는 메틸 에틸 케톤, THF, DCM, 메탄올, 또는 IPA, 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들어 DCM/메탄올을 포함한다. 다른 예에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 예를 들어, 용매는 메틸 에틸 케톤/물, THF/물, 또는 메틸 에틸 케톤/물/IPA일 수 있다. 예를 들어, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 70:30 내지 약 95:5이다. 다른 예에서, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 90:10이다.
본 발명의 또 다른 양태는 다수의 치료제로 구성되는 분무 건조 분산체를 제공하며, 상기 분산체는 (i) 다수의 치료제와 용매로 구성되는 혼합물을 제공하는 단계; 및 (ii) 상기 혼합물을 분무 건조 분산체를 생성하도록 분무 건조 조건하에 노즐을 통과시키는 단계에 의해 생성된다.
일부 양태에서, 다수의 치료제는 제1 치료제 및 제2 치료제로 구성된다.
일부 양태에서, 혼합물 중 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1이다. 예를 들어, 혼합물 중 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 다른 예에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일부 예에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일부 예에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일부 양태에서, 제1 치료제는 CFTR 교정자이다. 예를 들어, 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이다.
일부 양태에서, 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일부 양태에서, 제1 치료제는 CFTR 교정자이고, 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이고, 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일부 양태는 혼합물을 노즐을 통과시키기 전에 여과하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 여과 단계는 적절한 공극 크기(예를 들어, 20㎛ 이하)를 갖는 적절한 여과재를 사용하여 실시될 수 있다.
일부 양태는 혼합물을 노즐로 주입함에 따라 열을 가하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 가열 단계는 임의의 적절한 발열체를 사용하여 실시될 수 있다.
일부 양태에서, 노즐은 유입구 및 배출구를 포함하며, 상기 유입구는 용매의 비점 미만의 온도로 가열된다. 예를 들어, 상기 유입구는 약 90 내지 약 150℃의 온도로 가열된다.
일부 양태에서, 혼합물은 가압 기체에 의해 노즐을 통과하게 된다. 적절한 가압 기체의 예는 제1 치료제, 제2 치료제, 및 용매에 불활성인 가압 기체를 포함한다. 하나의 예에서, 가압 기체는 원소 질소를 포함한다.
일부 양태에서, 가압 기체는 약 90 내지 약 150psi의 정압을 갖는다.
일부 양태는 분무 건조 분산체를 건조시키는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 분무 건조 분산체는 감압하에 건조된다. 다른 예에서, 분무 건조 분산체는 약 50 내지 약 100℃의 온도에서 건조된다.
일부 양태에서, 용매는 극성 유기 용매를 포함한다. 극성 유기 용매의 예는 메틸 에틸 케톤, THF, DCM, 메탄올, 또는 IPA, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 다른 예에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 예를 들어, 용매는 메틸 에틸 케톤/물, THF/물, 또는 메틸 에틸 케톤/물/IPA일 수 있다. 예를 들어, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 70:30 내지 약 95:5이다. 다른 예에서, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 90:10이다.
본 발명의 또 다른 양태는 입자를 포함하는 분무 건조 분산체를 제공하며, 상기 입자는 다수의 치료제를 포함하고, 상기 입자는 중합체를 실질적으로 포함하지 않고, 상기 분무 건조 분산체는 (i) 노즐을 통해 혼합물(여기서, 상기 혼합물은 다수의 치료제와 용매를 포함한다)을 분무하는 단계; 및 (ii) 상기 혼합물을 분무 건조 분산체를 생성하도록 분무 건조 조건하에 노즐을 통과시키는 단계에 의해 생성된다.
일부 양태에서, 다수의 치료제는 제1 치료제 및 제2 치료제를 포함한다. 일부 양태에서, 다수의 치료제는 제1 치료제 및 제2 치료제로 구성된다.
일부 양태에서, 혼합물 중 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1이다. 예를 들어, 혼합물 중 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 다른 예에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일부 예에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일부 예에서, 제1 치료제 대 제2 치료제의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일부 양태에서, 제1 치료제는 CFTR 교정자이다. 예를 들어, 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이다.
일부 양태에서, 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일부 양태에서, 제1 치료제는 CFTR 교정자이고, 제2 치료제는 CFTR 증강제이다. 예를 들어, 제1 치료제는 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이고, 제2 치료제는 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
일부 양태는 혼합물을 노즐을 통과시키기 전에 여과하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 여과 단계는 적절한 공극 크기(예를 들어, 20㎛ 이하)를 갖는 적절한 여과재를 사용하여 실시될 수 있다.
일부 양태는 혼합물을 노즐로 주입함에 따라 열을 가하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 가열 단계는 임의의 적절한 발열체를 사용하여 실시될 수 있다.
일부 양태에서, 노즐은 유입구 및 배출구를 포함하며, 상기 유입구는 용매의 비점 미만의 온도로 가열된다. 예를 들어, 상기 유입구는 약 90 내지 약 150℃의 온도로 가열된다.
일부 양태에서, 혼합물은 가압 기체에 의해 노즐을 통과하게 된다. 적절한 가압 기체의 예는 제1 치료제, 제2 치료제, 및 용매에 불활성인 가압 기체를 포함한다. 하나의 예에서, 가압 기체는 원소 질소를 포함한다.
일부 양태에서, 가압 기체는 약 90 내지 약 150psi의 정압을 갖는다.
일부 양태는 분무 건조 분산체를 건조시키는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 분무 건조 분산체는 감압하에 건조된다. 다른 예에서, 분무 건조 분산체는 약 50 내지 약 100℃의 온도에서 건조된다.
일부 양태에서, 용매는 극성 유기 용매를 포함한다. 극성 유기 용매의 예는 메틸 에틸 케톤, THF, DCM, 메탄올, 또는 IPA, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 다른 예에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 예를 들어, 용매는 메틸 에틸 케톤/물, THF/물, 또는 메틸 에틸 케톤/물/IPA일 수 있다. 예를 들어, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 70:30 내지 약 95:5이다. 다른 예에서, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 90:10이다.
일부 실시 양태들에서, 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 비정질 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 조성물은 비분무 건조 기술, 예를 들어 저온 그라운드/저온 밀링 기술에 의해 제조될 수 있다. 도 4(상단)은, 본원 명세서에 개시된 분무 건조 기술 및 저온 그라운드/저온 밀링 기술에 의해 제조된, 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 비정질 화합물 1과 화합물 2 사이의 13C 스펙트럼의 거의 동일한 중첩을 도시한다. 당해 예에서, 1:1 중량비의 화합물 1 및 화합물 2의 샘플은 액체 질소 온도에서 100분간 15사이클/분으로 저온 그라운드/저온 밀링되었다. 비정질 화합물 1과 화합물 2를 포함하는 조성물은 핫 멜트 압출 기술에 의해서도 제조될 수 있다.
C. 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 분무 건조 분산체의 유리한 성질
본 발명은, 또 하나의 치료제의 존재하에 하나의 치료제가 존재하는 경우, 물리적 안정성 및 용해 속도와 같은 성질이 개선된 조성물을 특징으로 한다. 예를 들어, 화합물 1 및 화합물 2은 서로의 존재하에 개별 제형들에 비해 개선된 성질들을 예기치 못하게 나타낸다. 도 9는 식후 상태 가상 창자액(FedSIF) 중 화합물 1의 유체 안정성을 도시한다. 1:1 coSDD 표지된 막대 세트는 본 발명에서 특징된, 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 화합물 1 및 화합물 2의 무용매 coSDD이다. y축이 mg/ml로 나타낸 화합물 1의 농도일 때, x축을 따르는 각각의 막대는 시간을 나타낸다: 0.5시간, 1시간, 3시간, 5시간, 29시간, 및 72시간.
72시간에 걸친 본 발명의 화합물 1 및 화합물 1의 무용매 coSDD 중 화합물 1의 안정성을, 중합체 HPMCAS를 포함하는 SDD 중에 화합물 1이 50중량%로 단독으로 존재하는 화합물 1 SDD(50% HPMCAS)로 표지된 막대 그래프 세트와 비교하였다. 당해 기술 분야에서는 안정한 분무 건조 분산체를 성취하기 위해 중합체가 필요한 것으로 생각되기 때문에, 중합체의 부재하에 이러한 안정성의 성취는 놀랍다. 보다 크고 보다 일관된 안정성이 성취되었다는 사실은 진정 예기치 못했다. 보다 많은 약물이 추가적인 양의 중합체를 포함하지 않고 제형될 것이기 때문에, 이러한 분무 건조 분산체는 고도의 약물 전달 제형에 대하여 유리할 것이다.
도 10에서의 실험의 유사한 세트들에서 확인할 수 있는 바와 같이, 동일한 예기치 못한 현상이 화합물 2에 대하여 존재한다. 도 10은 FedSIF 중 본 발명의 조성물 중 화합물 2의 유체 안정성을 도시한다. 무용매 1:1 coSDD로 표지된 막대의 세트는 본 발명에서 특징된, 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 화합물 1 및 화합물 2의 무용매 coSDD이다.
도 9에서의 화합물 1과 같이, 72시간에 걸친 본 발명의 화합물 1 및 화합물 2의 무용매 coSDD 중 화합물 2의 증가된 안정성을, 중합체 HPMCAS를 포함하는 SDD 중 20중량%로 단독으로 존재하는 화합물 2인 화합물 2 SDD(20% HPMCAS)로 표지된 막대 그래프 세트와 비교한 것을 확인할 수 있다.
용액 중 증가된 물리적 안정성에 더하여, 본 발명의 조성물 중 화합물 2는 증가된 용해 속도를 예기치 못하게 갖는다. 도 11은, 화합물 1과 화합물 2의 무용매 공-분무 건조 분산체를 포함하는 정제(원) 및 화합물 2 단독과 중합체의 분무 건조 분산체를 포함하는 정제(삼각형)에 대한 용해 속도 실험의 결과를 도시한다. 화합물 1과 화합물 2의 무용매 공-분무 건조 분산체는, 화합물 1의 부재하의 화합물 2의 용해 속도에 비하여 화합물 2에 대한 용해 속도의 유효한 증가를 보여준다. 증가된 용해 속도는 화합물 2에 대한 생체 내 노출에서의 통계학적으로 유의적인 증가로 번역된다. 표 1은, 화합물 2 단독 정제와 비교한 본 발명의 화합물 1과 화합물 2의 무용매 coSDD의 정제 중 화합물 2에 대한 도그의 pK 결과를 나타낸다.
Figure pct00006
화합물 1의 존재하에 화합물 2가 존재하는 경우, 최대 농도 및 곡선 아래 최대 면적은 화합물 2 단독에 비하여 각각 73% 및 47% 증가한다.
이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 발명자들은, 화합물 2의 존재하에 화합물 1이, 매질 중에 있을 때 조차도 완전히 개별 종들인 것 처럼 거동하지 않는 정도로 예기치 못하게 상호작용 한다고 제시한다. 도 1은, 비정질 개체로서의 화합물 1 및 화합물 2의 1:1 무용매 공-분무 건조 분산체의 XPRD 패턴을 도시한다. 도 2는, 124℃의 Tg에서 하나의 전이를 보이는 화합물 1 및 화합물 2의 1:1 무용매 coSDD의 주사 열량 측정법(DSC) 추적을 도시한다. 흥미롭게도, 도 3은, 상이한 화합물들 상의 양성자들간의 스핀 확산 상호 작용을 보이는 화합물 1 대 화합물 2의 1:1 무용매 공-분무 건조 분산체의 고체상 NMR 스펙트럼을 각각 도시한다. 도 6은, 비정질 개체로서의 화합물 1 대 화합물 2의 1:3 무용매 coSDD의 XRPD 패턴을 도시한다. 도 7은, 155℃의 Tg에서 하나의 전이를 보이는 화합물 1 및 화합물 2의 1:3 무용매 coSDD의 주사 열량 측정법(DSC) 추적을 도시한다.
III. 비정질 치료제를 포함하는 분무 건조 분산체
A. 분무 건조 분산체
상기 개시한 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 양태와 상이하게, 본 양태의 분무 건조 분산체는 중합체를 포함할 수 있다. 화합물 1 또는 화합물 2에서 출발하여, 비정질 형태의 화합물 1 또는 화합물 2는, 중합체가 존재할 수 있는 것을 제외하고는 상기 개시한 분무 건조 방법에 의해 제조될 수 있다.
비정질 화합물 1과 화합물 2, 및 중합체(또는 고체상 담체)를 포함하는 고형 분산체도 본원 명세서에 포함된다. 예를 들어, 화합물 1 및 화합물 2는 고형 비정질 분산체의 성분으로서 비정질 화합물로서 존재한다. 고형 비정질 분산체는 일반적으로 화합물 1과 화합물 2 및 중합체를 포함한다. 예시적 중합체는 셀룰로오스성 중합체, 예를 들어 HPMC, HPMCAS, 또는 중합체, 예를 들어 PVP/VA를 포함하는 피롤리딘을 포함한다. 일부 양태에서, 고형 비정질 분산체는 하나 이상의 부형제, 예를 들어 계면활성제를 포함한다.
일양태에서, 중합체는 수성 매질에 용해될 수 있다. 중합체의 용해도는 pH 비의존성이거나 pH 의존성일 수 있다. pH 의존성 중합체는 하나 이상의 장용 중합체를 포함한다. 용어 "장용 중합체"는, 위의 보다 더 산성인 환경에 비해 장의 보다 덜 산성인 환경에서 우선적으로 용해성인 중합체, 예를 들어 산성 수용성 매질에서 불용성이지만 pH가 5 내지 6을 초과하는 경우 용해성인 중합체를 나타낸다. 적절한 중합체는 화학적으로 그리고 생물학적으로 불활성이어야만 한다. 고형 분산체의 물리적 안정성을 개선하기 위해, 중합체의 유리 전이 온도(Tg)는 가능한 한 높아야만 한다. 예를 들어, 중합체는 약물(즉, 화합물 1)의 유리 전이 온도 이상의 유리 전이 온도를 갖는다. 다른 중합체는 약물(즉, 화합물 1)의 약 10 내지 약 15℃ 이내인 유리 전이 온도를 갖는다. 중합체의 적절한 유리 전이 온도의 예는 (건조 조건하에서 측정하여) 약 90℃ 이상, 약 95℃ 이상, 약 100℃ 이상, 약 105℃ 이상, 약 110℃ 이상, 약 115℃ 이상, 약 120℃ 이상, 약 125℃ 이상, 약 130℃ 이상, 약 135℃ 이상, 약 140℃ 이상, 약 145℃ 이상, 약 150℃ 이상, 약 155℃ 이상, 약 160℃ 이상, 약 165℃ 이상, 약 170℃ 이상, 또는 약 175℃ 이상을 포함한다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 근본적인 메카니즘은 일반적으로, 보다 높은 Tg를 갖는 중합체는 비정질 고형 분산체의 물리적 안정성을 안정화시키는데에 중대한 요소일 수 있는, 실온에서의 보다 낮은 분자 이동도를 갖는 것으로 여겨진다.
게다가, 중합체의 흡습도는 예를 들어 약 10% 미만과 같이 낮아야만 한다. 본원 출원에서의 비교를 목적으로 하여, 중합체 또는 조성물의 흡습도는 약 60% 상대 습도에서 특징된다. 일부 바람직한 양태에서, 중합체는 약 10% 미만의 물 흡수, 예를 들어 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 또는 약 2% 미만의 물 흡수를 갖는다. 흡습도는 고형 분산체의 물리적 안정성에도 영향을 미칠 수 있다. 일반적으로, 중합체에 흡수된 수분은, 상기 개시된 바와 같이 고형 분산체의 물리적 안정성을 추가로 감소시킬, 생성되는 고형 분산체만큼 중합체의 Tg를 크게 감소시킬 수 있다.
일양태에서, 중합체는 하나 이상의 수용성 중합체(들) 또는 부분족으로 수용성인 중합체(들)이다. 수용성 또는 부분적으로 수용성인 중합체는 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC)) 또는 에틸셀룰로오스; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리에틸렌글리콜(PEG); 폴리비닐 알코올(PVA); 아크릴레이트, 예를 들어 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Eudragit? E); 사이클로덱스트린(예를 들어, β-사이클로덱스트린) 및 예를 들어 PVP-VA(폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트)를 포함하는 이들의 공중합체 및 유도체를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
일부 양태에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 예를 들어 HPMC E50, HPMC E15, 또는 HPMC E3이다.
본원 명세서에서 논의된 바와 같이, 중합체는 pH-의존성 장용 중합체이다. 이러한 pH-의존성 장용 중합체는 셀룰로오스 유도체들(예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP)), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 카복시메틸셀룰로오스(CMC) 또는 이들의 염(예를 들어, (CMC-Na)와 같은 소듐 염); 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(HPCAP), 하이드록시프로필-셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP), 및 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(MCAP), 또는 폴리메타크릴레이트(예를 들어, Eudragit? S)를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 일부 양태에서, 중합체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아크릴레이트 숙시네이트(HPMCAS)이다. 일부 양태에서, 중합체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오트 아세테이트 숙시네이트 HG 등급(HPMCAS-HG)이다.
또 다른 양태에서, 중합체는 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 예를 들어 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(PVP/VA)이다.
화합물 2가 중합체, 예를 들어 HPMC, HPMCAS, 또는 PVP/VA 중합체를 포함하여 고형 분산체를 형성하는 양태에서, 상기 고형 중합체의 총 중량과 관련한 중합체의 양은 약 0.1 내지 99중량% 범위이다. 다른 것을 특정하지 않는 한, 분산체에 포함되는 본원 명세서에 개시된 약물, 중합체 및 다른 부형제의 퍼센티지는 중량 퍼센티지로 주어진다. 중합체의 양은 일반적으로 약 20% 이상, 바람직하게는 약 30% 이상, 예를 들어 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 또는 약 50%(예를 들어 49.5%)이다. 상기 양은 일반적으로 약 99% 이하, 및 바람직하게는 약 80% 이하, 예를 들어 약 75% 이하, 약 70% 이하, 약 65% 이하, 약 60% 이하, 또는 약 55% 이하이다. 일양태에서, 중합체는 분산체의 총 중량의 약 50% 이하 (및 보다 특히 약 40 내지 약 50%, 예를 들어 약 49%, 약 49.5%, 또는 약 50%)의 양이다. HPMCAS는 AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG, AS-HG를 포함하여 다수의 변형이 가능하다.
일부 양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2, 및 중합체는 실질적으로 동일한 양으로, 예를 들어 각각의 중합체 및 약물이 분산체 중량의 약 절반의 퍼센티지를 구성하는 양으로 존재한다. 예를 들어, 중합체는 약 49.5%의 양으로 존재하고, 화합물 1 또는 화합물 2는 약 50%로 존재한다. 또 다른 양태에서, 화합물 1 또는 화합물 2는 분산체 중량의 절반의 퍼센티지를 초과하는 양으로 존재한다. 예를 들어, 중합체는 약 20%로 존재하고, 화합물 1 또는 화합물 2는 약 80%로 존재한다.
일부 양태에서, 조합된 화합물 1 또는 화합물 2 및 중합체는 분무 건조에 앞서 비고형 분산체의 총 고체 함량의 1 내지 20w/w%를 나타낸다. 일부 양태에서, 조합된 화합물 1 또는 화합물 2 및 중합체는 분무 건조에 앞서 비고형 분산체의 총 고체 함량의 5 내지 15w/w%를 나타낸다. 일부 양태에서, 조합된 화합물 1 또는 화합물 2 및 중합체는 분무 건조에 앞서 비고형 분산체의 총 고체 함량의 약 11w/w%를 나타낸다.
일부 양태에서, 분산체는 다른 부차적인 성분, 예를 들어 계면활성제(예를 들어 SLS)를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 계면활성제는 분산체의 약 10% 미만, 예를 들어 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2%, 약 1%, 또는 약 0.5%로 존재한다.
중합체를 포함하는 양태에서, 중합체는 고형 분산체를 안정화시키는데에 효과적인 양으로 존재해야만 한다. 안정화는 화합물 1 또는 화합물 2의 결정화의 억제 또는 예방을 포함한다. 이러한 안정화는 비정질 형태의 화합물 1 또는 화합물 2로부터 결정 형태로의 전환을 억제할 것이다. 예를 들어, 중합체는 비정질 형태의 화합물 1 또는 화합물 2의 적어도 부분(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 또는 그 이상)에서 결정 형태로의 전환을 예방할 것이다. 안정화는, 예를 들어 고형 분산체의 유리 전이 온도의 측정, 비정질 물질의 이완 속도의 측정, 또는 화합물 1 또는 화합물 2의 용해도 또는 생체 이용률의 측정에 의해 측정될 수 있다.
화합물 1 또는 화합물 2와 병용하여, 예를 들어 비정질 고형 분산체와 같은 고형 분산체를 제조하기 위해 사용하기에 적합한 중합체는 하나 이상의 다음의 성질을 가져야만 한다:
중합체의 유리 전이 온도는 화합물 1 또는 화합물 2의 유리 전이 온도보다 약 10 내지 15℃ 이상의 낮은 온도를 가져야만 한다. 일부 예에서, 중합체의 유리 전이 온도는 화합물 1 또는 화합물 2의 유리 전이 온도를 초과하고, 일반적으로 약물 제품의 바람직한 저장 온도보다 50℃를 초과하여 높다. 예를 들어, 약 100℃ 이상, 약 105℃ 이상, 약 110℃ 이상, 약 120℃ 이상, 약 130℃ 이상, 약 140℃ 이상, 약 150℃ 이상, 약 160℃ 이상, 또는 그 이상을 초과하여 높다.
중합체는 분무 건조 공정에 적합한 용매에서의 중합체 1 또는 중합체 2의 용해도와 비교하여 유사하거나 보다 양호한 용해도를 가져야만 한다. 일부 양태에서, 중합체는 화합물 1 또는 화합물 2와 같이 하나 이상의 동일한 용매 또는 용매계 중에 용해될 것이다.
예를 들어 고형 분산체 또는 액상 분산체에 화합물 1 또는 화합물 2와 배합되는 경우, 중합체는, 중합체 부재하에서의 화합물 1 또는 화합물 2의 용해도에 비해 또는 참조(reference) 중합체와 배합된 경우의 화합물 1 또는 화합물 2의 용해도에 비해, 수성 및 생리학적 상대 매질 중에서의 화합물 1의 용해도를 증가시킨다. 예를 들어 중합체는, 고형 비정질 분산체 또는 액상 현탁액 중 어느 하나로부터 결정성 화합물 1 또는 화합물 2로 전환되는 비정질 화합물 1 또는 화합물 2의 양을 감소시킴으로써 비정질 화합물 1 또는 화합물 2의 용해도를 증가시킬 수 있다.
중합체는 비정질 물질의 이완 속도를 감소시킬 것이다.
중합체는 화합물 1 또는 화합물 2의 물리적 및/또는 화학적 안정성을 증가시킬 것이다.
중합체는 화합물 1 또는 화합물 2의 생산능을 개선할 것이다.
중합체는 화합물 1 또는 화합물 2의 처리, 투여 또는 저장 성질 중 하나 이상을 개선할 것이다.
중합체는 다른 약제학적 성분, 예를 들어 부형제와 불리하게 상호작용하지 않아야만 한다.
후보 중합체(또는 다른 성분)의 적합성은 본원 명세서에 개시된 분무 건조 방법(또는 다른 방법)을 사용하여 시험되어 비정질 조성물을 형성할 수 있다. 후보 조성물은 안정성, 결정의 형성에 대한 저항, 또는 다른 성질에 대하여 비교될 수 있으며, 참조 제제, 예를 들어 무용매 비정질 화합물 1 또는 화합물 2와 비교될 수 있다. 예를 들어, 후보 조성물은 시험되어, 용매 매개 결정화의 개시 시간, 또는 제어된 조건하에 제공된 시간에서의 참조 제제의 50%, 75%, 또는 100%의 퍼센트 전환의 억제 여부를 결정할 수 있거나, 또는 후보 조성물은 시험되어 결정 화합물 1 또는 화합물 2에 관한 생체 이용률 또는 용해도가 개선되었는지를 결정할 수 있다.
본 양태의 분무 건조 분산체는 상기 개시한 바와 같이 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 제1 치료제와 제2 치료제를 포함하는 분무 건조 분산체를 제공하며, 상기 제1 치료제는 비정질 형태의 CFTR 교정자이고, 상기 제2 치료제는 비정질 형태의 CFTR 증강제이다.
일부 양태에서, 제1 치료제는 비정질 형태의 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이다.
일부 양태에서, 제2 치료제는 비정질 형태의 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드이다.
B. 분무 건조 분산체 블렌드
일측면에서, 본 발명은 제1 분무 건조 분산체와 제2 분무 건조 분산체의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 제1 분무 건조 분산체는 비정질 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드를 포함하고, 제2 분무 건조 분산체는 비정질 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드를 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 비정질 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드 대 비정질 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드의 비율을 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1로 포함한다. 예를 들어, 비정질 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드 대 비정질 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 다른 예에서, 비정질 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드 대 비정질 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일부 예에서, 비정질 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드 대 비정질 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일부 예에서, 비정질 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드 대 비정질 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 제1 분무 건조 분산체 대 제2 분무 건조 분산체의 비율을 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1로 포함한다. 예를 들어, 제1 분무 건조 분산체 대 제2 분무 건조 분산체의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 다른 예에서, 제1 분무 건조 분산체 대 제2 분무 건조 분산체의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일부 예에서, 제1 분무 건조 분산체 대 제2 분무 건조 분산체의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일부 예에서, 제1 분무 건조 분산체 대 제2 분무 건조 분산체의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일부 양태에서, 제1 분무 건조 분산체는 셀룰로오스 중합체를 추가로 포함한다. 예를 들어, 제1 분무 건조 분산체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를추가로 포함한다. 예를 들어, 제1 분무 건조 분산체는 HPMC 대 비정질 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드의 비율을 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 1:1로 포함한다. 일부 예에서, HPMC 대 비정질 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3 내지 약 1:5이다.
다른 양태에서, 제2 분무 건조 분산체는 셀룰로오스 중합체를 추가로 포함한다. 예를 들어, 제2 분무 건조 분산체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 분무 건조 분산체는 약 5 내지 약 100㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다. 일부 양태에서, 제1 분무 건조 분산체는 약 5 내지 약 30㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다. 일부 양태에서, 제1 분무 건조 분산체는 약 15㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다.
일부 양태에서, 분무 건조 분산체는 약 5 내지 약 100㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다. 일부 양태에서, 제2 분무 건조 분산체는 약 5 내지 약 30㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다. 일부 양태에서, 제2 분무 건조 분산체는 약 15㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다.
일부 양태에서, 제1 분무 건조 분산체는 약 70 내지 약 95wt%(예를 들어, 약 75 내지 약 85wt%)의 화합물 1을 포함한다.
일부 양태에서, 제2 분무 건조 분산체는 약 70 내지 약 95wt%(예를 들어, 약 75 내지 약 85wt%)의 화합물 2를 포함한다.
본 발명의 일측면은, 제1 분무 건조 분산체와 제2 분무 건조 분산체의 혼합에 의해 생성된 제1 분무 건조 분산체와 제2 분무 건조 분산체의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 제1 분무 건조 분산체는 비정질 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드(화합물 1)를 포함하고, 제2 분무 건조 분산체는 비정질 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드(화합물 2)를 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 비정질 화합물 1 대 비정질 화합물 2의 비율을 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1로 포함한다. 예를 들어, 비정질 화합물 1 대 비정질 화합물 2의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 다른 양태에서, 비정질 화합물 1 대 비정질 화합물 2의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일부 예에서, 비정질 화합물 1 대 비정질 화합물 2의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일부 예에서, 비정질 화합물 1 대 비정질 화합물 2의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일부 예에서, 제1 분무 건조 분산체는 셀룰로오스 중합체를 추가로 포함한다. 예를 들어, 제1 분무 건조 분산체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 제2 분무 건조 분산체는 셀룰로오스 중합체를 추가로 포함한다. 예를 들어, 제2 분무 건조 분산체는 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)를 추가로 포함한다.
본 발명의 일측면은, (i) 셀룰로오스 중합체인 화합물 1, 및 용매를 포함하는 제1 혼합물을 제공하는 단계; (ii) 제1 혼합물을 비정질 화합물 1을 포함하는 제1 분무 건조 분산체를 생성하도록 분무 건조 조건하에 노즐을 통과시키는 단계; (iii) 셀룰로오스 중합체인 화합물 2, 및 용매를 포함하는 제2 혼합물을 제공하는 단계; (iv) 제2 혼합물을 비정질 화합물 2를 포함하는 제2 분무 건조 분산체을 생성하도록 분무 건조 조건하에 노즐을 통과시키는 단계; 및 (v) 제1 분무 건조 분산체와 제2 분무 건조 분산체를 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물을 생성하는 방법을 제공한다.
일부 실시 양태들에서, 제1 혼합물의 셀룰로오스 중합체는 HPMC이다.
일부 실시 양태들에서, 제1 혼합물은 HPMC 대 화합물 1의 비율을 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 1:1로 포함한다. 예를 들어, HPMC 대 화합물 1의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3 내지 약 1:5(예를 들어, 약 1:4)이다.
일부 실시 양태들에서, 제1 혼합물은 용매를 포함하며, 상기 용매는 극성 유기 용매를 포함한다. 극성 유기 용매의 예는 메틸 에틸 케톤, THF, 메탄올, DCM, 또는 IPA, 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들어 DCM/메탄올 혼합물을 포함한다. 다른 예에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 다른 예에서, 용매는 메틸 에틸 케톤/물, THF/물, 메탄올/물, 또는 메틸 에틸 케톤/물/IPA일 수 있다. 예를 들어, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 70:30 내지 약 95:5이다. 다른 예에서, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 90:10이다.
다른 실시 양태에서, 제2 혼합물의 셀룰로오스 중합체는 HPMCAS이다.
다른 실시 양태에서, 제2 혼합물은 HPMCA 대 화합물 2의 비율을 중량을 기준으로 하여 약 1:14 내지 약 1:2로 포함한다. 예를 들어, HPMCAS 대 화합물 2의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:4 내지 약 1:6(예를 들어, 약 1:5)이다.
일부 실시 양태들에서, 제2 혼합물은 용매를 추가로 포함하며, 상기 용매는 극성 유기 용매를 포함한다. 극성 유기 용매의 예는 메틸 에틸 케톤, THF, 메탄올, DCM, 또는 IPA, 또는 이들의 임의의 조합, 예를 들어 DCM/메탄올 혼합물을 포함한다. 다른 예에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 예를 들어, 용매는 메틸 에틸 케톤/물, THF/물, 메탄올/물, 또는 메틸 에틸 케톤/물/IPA일 수 있다. 예를 들어, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 70:30 내지 약 95:5이다. 다른 예에서, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 90:10이다.
일부 실시 양태들는 제1 혼합물을 노즐을 통과시키기에 앞서 여과하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 여과 단계는 적절한 공극 크기(예를 들어 20㎛ 이하)를 갖는 임의의 적절한 여과재를 사용하여 실시될 수 있다. 이와 유사하게, 제2 혼합물도 노즐을 통과시키기에 앞서 여과될 수 있다.
일부 실시 양태들는 제1 분무 건조 분산체, 제2 분무 건조 분산체 또는 둘 다를 건조하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 분무 건조 분산체, 즉 제1 분무 건조 분산체, 제2 분무 건조 분산체, 또는 둘 다는 감압하에 건조된다. 다른 예에서, 분무 건조 분산체는 약 30 내지 약 60℃의 온도에서 건조된다.
도 12 및 13은, 2개의 별도 분무 건조 분산체의 블렌드 중에서도 화합물 2의 존재하의 화합물 1의 놀라운 동일한 안정성이 존재함을 도시한다. 도 12 및 13은 75% 상대 습도, 각각 80℃ 및 70℃하에서의 화합물 1의 결정화 속도를 도시한다. 삼각형은 화합물 1 및 화합물 2의 2개의 별도 분무 건조체의 블렌드의 정제 제형을 나타낸다. 원은 화합물 2만 없는 동일한 정제 제형을 나타낸다. 사각형은 화합물 1의 별도 분무 건조체를 나타낸다. 정제 블렌드 제형과 화합물 2를 포함하지 않는 정제 제형을 비교하면, 화합물 1은 화합물 2의 존재하의 결정화쪽이 상당히 안정적임을 알 수 있다. 화합물 1도, 화합물 1의 별도 분무 건조 분산체 중에서보다 화합물 2를 포함하는 정제 제형에서 보다 안정하다.
이러한 현상에 대한 하나의 설명은 도 14에 게시된다. 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 화합물 1 및 화합물 2의 공-분무 건조 분산체에 도시되는 바(도 3a)와 같이, 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 2개의 분무 건조 분산체의 블렌드는 분자 수준상에서 상호 작용하는 2개의 화합물을 야기한다. 도 14는 70℃ 및 75% 상대 습도에서의 화합물 1의 분무 건조 분산체와 화합물 2의 분무 건조 분산체의 블렌드를 포함하는 정제의 고체 1H NMR 스펙트럼을 도시한다. 상단의 스펙트럼은 정제 성분을 확인하는 참조 1H NMR 스펙트럼이며, 하단의 스펙트럼은 화합물 1의 양성자에 대한 불소 원자의 교차 편광, 및 화합물 2 피크의 성장을 야기하는 화합물 1 및 화합물 2의 양성자간의 스핀 확산에 의해 생성된다. 놀랍게도, 화합물 1과 화합물 2 사이의 분자 상호 작용은, 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 공-분무 건조 분산체와 같이, Tg를 초과하는 온도에서 블렌드 중에 존재한다.
C. 다수의 API를 포함하는 공-분무 건조 분산체
본 발명의 일측면은 화합물 1, 화합물 2, 용매, 및 중합체의 혼합물의 공-분무 건조에 의해 제조한, 비정질 화합물 1과 비정질 화합물 2를 포함하는 분무 건조 분산체를 제공한다.
일부 양태에서, 분무 건조 분산체는 비정질 화합물 1의 비정질 화합물 2에 대하여 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1 범위의 비율로 포함한다. 예를 들어, 비정질 화합물 1 대 비정질 화합물 2의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:1이다. 다른 예에서, 비정질 화합물 1 대 비정질 화합물 2의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:3이다. 일부 예에서, 비정질 화합물 1 대 비정질 화합물 2의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 1:6이다. 일부 예에서, 비정질 화합물 1 대 비정질 화합물 2의 비율은 중량을 기준으로 하여 약 2:3이다.
일부 양태에서, 분무 건조 분산체는 셀룰로오스 중합체를 추가로 포함한다. 예를 들어, 분무 건조 분산체는 HPMC, HPMCAS, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 양태에서, 분무 건조 분산체는 약 35 내지 약 60wt%의 비정질 화합물 1을 포함한다.
일부 양태에서, 분무 건조 분산체는 약 20 내지 약 45wt%의 비정질 화합물 1을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 분무 건조 분산제, 및 충전제; 붕해제; 계면활성제; 습윤제; 윤활제, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 분무 건조 분산체는 비정질 화합물 1과 비정질 화합물 2를 포함한다.
일부 양태에서, 분무 건조 분산체는 약 80 내지 약 180℃의 유리 전이 온도(Tg)를 갖는다.
일부 양태에서, 분무 건조 분산체는 약 5 내지 약 100㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다. 일부 양태에서, 분무 건조 분산체는 약 5 내지 약 30㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다. 일부 양태에서, 분무 건조 분산체는 약 15㎛의 평균 입자 직경을 갖는 다수의 입자를 포함한다.
일부 양태에서, 분무 건조 분산체는 실질적으로 비정질이다.
본 발명의 일측면은 비정질 화합물 1과 비정질 화합물 2를 포함하는 분무 건조 분산체를 제공하며, 상기 분무 건조 분산체는 (i) 화합물 1, 화합물 2, 및 용매를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; (ii) 상기 혼합물을 상기 분무 건조 분산체를 생성하도록 분무 건조 조건하에 노즐을 통과시키는 단계에 의해 생성된다.
일부 실시 양태들에서, 제2 혼합물은 용매를 추가로 포함하고, 상기 용매는 극성 유기 용매를 포함한다. 극성 유기 용매의 예는 메틸 에틸 케톤, THF, DCM, 메탄올, 또는 IPA, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 다른 예에서, 용매는 물을 추가로 포함한다. 예를 들어, 용매는 메틸 에틸 케톤/물, THF/물, 또는 메틸 에틸 케톤/물/IPA일 수 있다. 예를 들어, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 70:30 내지 약 95:5이다. 다른 예에서, 극성 유기 용매 대 물의 비율은 용적을 기준으로 하여 약 90:10이다.
일부 양태는 혼합물을 노즐을 통과시키기에 앞서 여과 단계를 추가로 포함한다. 이러한 여과 단계는 적절한 공극 크기(예를 들어 20㎛ 이하)를 갖는 임의의 적절한 여과제를 사용하여 실시될 수 있다.
일부 실시 양태들는 분무 건조 분산체를 건조시키는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 분무 건조 분산체는 감압하에 건조된다. 다른 예에서, 분무 건조 분산체는 약 30 내지 약 60℃의 온도에서 건조된다.
D. 비정질 API의 분무 건조 분산체의 이로운 성질
또 다른 치료제의 존재하에 개선된 성질들을 갖는 하나의 치료제의 현상은, 상기 서술한 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 무용매 공-분무 건조 분산체로 한정되지 않는다. 이러한 현상은 2개의 별도 분무 건조체의 블렌드의 양태의 존재하에 입증된다. 예를 들어 화합물 1은, 표 2 및 3에 입증된 바와 같이, 화합물 1 분무 건조 분산체와 화합물 2 분무 건조 분산체의 블렌드 중의 물리적 안정성를 증가시켰다. 표 2는, 화합물 2의 부재하에 80℃, 75% 상대 습도에서 시간에 따른 80중량%의 화합물 1의 SDD의 % 결정화를 기재한다. 표 3은, 화합물 2의 존재하에 80℃, 75% 상대 습도에서 화합물 1 SDD와 화합물 SDD의 블렌드를 포함하는 본 발명의 정제 중 화합물 1의 % 결정화를 기재한다.
Figure pct00007
Figure pct00008
약 25시간째에, 화합물 2가 부재하는 경우 약 화합물 1의 약 10%만이 결정화되었을 때에, 화합물 2의 부재하에 화합물 1의 46%가 결정화되었다.
하나의 치료제가 또 다른 치료제의 존재하에 존재하는 경우에 증가된 안정성의 이러한 현상도, 2개의 치료제가 동일한 용매로부터 공-분무 건조된 본 발명의 양태에서 입증된다. 도 9를 참조하면, 가장 오른쪽의 3개의 바 그래프의 모음은 화합물 2의 존재하의 화합물 1의 예상치 못한 안정성는 화합물 1과 화합물 2의 무용매 공-분무 건조 분산체 양태, 또는 2개의 별도 분무 건조 분산체의 블렌드 중 어느 것으로도 제한되지 않음을 입증한다. 화합물 1 SDD(50% HPMCAS) 표지된 첫번째 막대는 화합물 2를 포함하지 않는, 화합물 1과 HPMCAS의 분무 건조 분산체이다. 나머지 2개의 막대는 화합물 1, 화합물 2, 및 중합체의 공-분무 건조 분산체 내의 화합물 1의 농도를 나타낸다. HPMCAS를 포함하는, 화합물 1 대 화합물 2의 비율이 1:1인, 1:1 co SDD(20% HPMCAS) 표지된 막대 중 화합물 1의 농도와, HPMCAS를 포함하는 화합물 1 단독의 분무 건조 분산체인, 화합물 1 SDD(50% HPMCAS)를 비교하였을 때, 농도 안정성는 화합물 2가 제공 되는 경우 72시간 후의 화합물 1에 대하여 보다 크다는 것을 알 수 있다. 보다 큰 안정성는, HPMCAS를 포함하는 분무 건조 분산체의, 화합물 1 대 화합물 2의 비율이 2:1인, 2:1 coSDD(20% HPMCAS) 설정의 막대에서도 확인할 수 있으며, 여기서 화합물 1의 농도는 화합물 1 분무 건조 분산체(50% HPMCAS) 제형에서의 농도보다 일정하다.
화합물 1과 화합물 2의 무용매 공-분무 건조 분산체를 포함하는 바와 같이, FedSIF에서의 예상치 못한 안정성는 화합물 1로 제한되지 않는다. 도 10에서, 화합물 2 SDD(20% HPMCAS) 표지된 가장 오른쪽의 첫번째 막대는 화합물 1을 포함하지 않는, 화합물 2와 HPMCAS의 분무 건조 분산체이다. 나머지 2개의 막대는 화합물 1, 화합물 2, 및 중합체의 공-분무 건조 분산체 내의 화합물 2의 농도를 나타낸다. 화합물 1 대 HPMCAS를 포함하는 화합물 2 분무 건조 분산체의 비율이 1:1인, 1:1 coSDD(20% HPMCAS) 표지된 막대에서 화합물 2의 농도와, HPMCAS를 포함하는 화합물 2 단독의 분무 건조 분산체인, 화합물 2 SDD(20% HPMCAS) 표지된 막대에서의 화합물 2의 농도를 비교하였을 때, 농도 안정성는 화합물 1이 제공되는 경우 72시간에 걸쳐 화합물 2에 대하여 보다 크다는 것을 알 수 있다. 보다 큰 안정성는, 화합물 1 대 HPMCAS를 포함하는 화합물 2 분무 건조 분산체의 비율이 2:1인, 2:1 coSDD(20% HPMCAS) 설정의 막대에서도 확인할 수 있으며, 여기서 화합물 2의 농도는 화합물 2 SDD(20% HPMCAS) 제형에서의 농도보다 일정하다.
이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 용매계, 예를 들어 FedSIF와 같은 시험관 용매계, 또는 화합물 2에 앞서, 이후에, 또는 동시에 화합물 1을 섭취한 이후의 환자 내의 생체 내 용매계에 관한 한, 본 발명자들은 화합물 1 및 화합물 2가 서로 핵형성을 지연시키는 작용을 하는 것을 제출한다. 종종 중독 핵형성으로도 나타내는 이러한 현상은, 구조에 의해 예측하라 수 없다.
IV. 약제학적 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 임의의 분무 건조 분산체 또는 상기 언급한 분무 건조 분산체와 약제학적으로 허용되는 비히클, 보조제, 또는 담체의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
A. 약제학적으로 허용되는 비히클, 보조제, 및 담체
상기 개시한 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 추가로 포함하며, 이는 본원 명세서에서 사용된 바와 같은, 목적하는 특정 용량 형태에 적절한 임의의 또는 모든 용매, 희석제, 또는 다른 액상 비히클, 분산체 또는 현탁액 조제, 계면활성제, 등장성 제제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고형 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 각각의 내용이 본원 명세서에 참조에 의해 포함되는 문헌(참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York)은 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는데에 사용되는 다양한 담체 및 이를 제조하기 위한 공지된 기술을 개시한다. 임의의 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과, 예를 들어 임의의 바람직하지 못한 생물학적 효과를 생성하거나 아니면 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용을 하는 것에 의해 혼화성인 것을 제외하고는, 임의의 통상적인 담체 매질의 사용은 본 발명의 범위 내로 고려된다.
일양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 충전제, 붕해제, 및 윤활제를 포함한다.
본 발명에 대하여 적절한 충전제들은 약제학적 조성물의 성분들과 상용성이며, 즉 이들 충전제는 상기 약제학적 조성물의 용해도, 경도, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 충전제는 다음을 포함한다: 셀룰로오스, 개질 셀룰로오스(예를 들어, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스), 셀룰로오스 아세테이트, 미정질 셀룰로오스, 인산칼슘, 2염기성 인산칼슘, 전분(예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분), 당(예를 들어, 소르비톨), 락토오스, 수크로오스 등, 또는 이들의 임의의 조합. 일양태에서, 충전제는 미정질 셀룰로오스이다.
따라서, 일양태에서 약제학적 조성물은, 조성물의 중량을 기준으로 하여 5wt% 이상(예를 들어, 약 20wt% 이상, 약 30wt% 이상, 또는 약 40wt% 이상)의 양의 하나 이상의 충전제를 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 10 내지 약 60wt%(예를 들어, 약 20 내지 약 55wt%, 약 25 내지약 50wt%, 또는 약 27 내지 약 45wt%)를 포함한다. 또 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 20wt% 이상(예를 들어, 30wt% 이상 또는 40wt% 이상)의 미정질 셀룰로오스, 예를 들어 MCC Avicel PH102를 포함한다. 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 10 내지 약 60wt%(예를 들어, 약 20 내지 약 55wt%, 또는 약 25 내지 약 45wt%)의 마이크로셀룰로오스를 포함한다.
본 발명에 대하여 적절한 붕해제들은 약제학적 조성물의 분산을 향상시키고, 약제학적 조성물의 성분들과 상용성이며, 즉 이들 붕해제는 상기 약제학적 조성물의 화학적 안정성, 물리적 안정성, 경도 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일양태에서, 붕해제는 크로스카멜롤오스 소듐이다.
따라서, 일양태에서 약제학적 조성물은, 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 10wt% 이하(예를 들어, 약 7wt% 이하, 약 6wt% 이하, 또는 약 5wt% 이하)의 양의 붕해제를 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 10wt%(예를 들어, 약 1.5 내지 약 7.5wt% 또는 약 2.5 내지 약 6wt%)의 붕해제를 포함한다. 또 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 10wt% 이하(예를 들어, 7wt% 이하, 6wt% 이하, 또는 5wt% 이하)의 크로스카멜로오스 소듐을 포함한다. 또 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 10wt%(예를 들어, 약 1.5 내지 약 7.5wt%, 또는 약 2.5 내지 약 6wt%)의 크로스카멜로오스 소듐을 포함한다. 일부 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 10wt%(예를 들어 약 0.5 내지 7.5wt%, 또는 약 1.5 내지 약 6wt%)의 붕해제를 포함한다. 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 10wt%(예를 들어 약 1.5 내지 7.5wt%, 또는 약 2.5 내지 약 6wt%)의 붕해제를 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은, 표면(예를 들어, 믹싱 보울, 압축 다이 및/또는 펀치의 표면)으로의 과립-비드 혼합물의 접착을 방지할 수 있는 윤활제를 포함할 수 있는 구강 고형 약제학적 용량 형태를 포함할 수 있다. 윤활제는 과립간의 입자간 마찰을 감소시킬 수도 있고, 다이 프레스로부터 압착된 약제학적 조성물의 압착 및 배출을 개선시킬 수도 있다. 윤활제는 약제학적 조성물의 성분들과 상용성이며, 즉 이들 윤활제는 상기 약제학적 조성물의 용해도, 경도, 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 스테아르산 소듐, 스테아르산, 스테아르산 알루미늄, 류신, 베헨산 글리세릴, 식물성 경화 오일 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 양태에서, 윤활제는 스테아르산 마그네슘이다.
따라서, 일양태에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 하여 5wt% 이하(예를 들어, 4.75wt%, 4.0wt% 이하, 또는 3.00wt% 이하, 또는 2.0wt% 이하)의 양의 윤활제를 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 0.10wt%(예를 들어, 약 4.5 내지 약 0.5wt%, 또는 약 3 내지 약 1wt%)의 양의 윤활제를 포함한다. 또 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 하여 5wt% 이하(예를 들어, 4.0wt% 이하, 또는 3.00wt% 이하, 또는 2.0wt% 이하, 또는 1.0wt% 이하)의 양의 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 또 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 0.10wt%(예를 들어, 약 4.5 내지 약 0.15wt%, 또는 약 3.0 내지 약 0.50wt%)의 양의 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의, 조성물의 시각적 매력, 맛, 및/또는 향을 향상시키는 착색제, 향미제, 및/또는 향을 임의로 포함할 수 있다. 적절한 착색제, 향미제, 또는 향은 약제학적 조성물의 성분들과 상용성이며, 즉 이들 착색제, 향미제, 또는 향은 상기 약제학적 조성물의 용해도, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 경도, 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 일양태에서, 약제학적 조성물은 착색제, 향미제, 및/또는 향을 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 정제를 포함하거나 또는 정제로 제조될 수 있으며, 상기 정제는 착색제로 코팅될 수 있고, 임의로 적절한 잉크를 사용하여 로고, 다른 이미지 및/또는 문구로 표지될 수 있다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 정제를 포함하거나 또는 정제로 제조될 수 있으며, 상기 정제는 착색제로 코팅될 수 있고, 왁스 처리될 수 있고, 임의로 적절한 잉크를 사용하여 로고, 다른 이미지 및/또는 문구로 표지될 수 있다. 적절한 착색제 및 잉크는 약제학적 조성물의 성분들과 상용성이며, 즉 이들 착색제 및 잉크는 상기 약제학적 조성물의 용해도, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 경도, 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 적절한 착색제 및 잉크는 임의의 색상일 수 있고, 물 기반 또는 용매 기반일 수 있다. 일양태에서, 약제학적 조성물로 제조된 정제는 착색제로 코팅된 후, 적절한 잉크를 사용하여 로고, 다른 이미지, 및/또는 문구로 표지된다. 예를 들어, 본원 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 정제는, 약 3wt%(예를 들어, 약 6wt% 미만 또는 약 4wt% 미만)의 착색제를 포함하는 필름 코팅으로 코팅될 수 있다. 착색된 정제는 적절한 잉크를 사용하여 로고 및 정제의 활성 성분의 강도를 나타내는 문구로 표지될 수 있다. 또 다른 예에서, 본원 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 정제는 약 3wt%(예를 들어, 약 6wt% 미만 또는 약 4wt% 미만)의 착색제를 포함하는 필름 코팅으로 코팅될 수 있다.
또 다른 양태에서, 약제학적 조성물로 제조된 정제는 착색제로 코팅되고, 왁스 처리된 후, 적절한 잉크를 사용하여 로고, 다른 이미지, 및/또는 문구로 표지된다. 예를 들어, 본원 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 정제는, 약 3wt%(예를 들어, 약 6wt% 미만 또는 약 4wt% 미만)의 착색제를 포함하는 필름 코팅으로 코팅될 수 있다. 착색된 정제는 출발 정제 중심 중량의 약 0.01w/w% 양으로 계량된 카나우바 왁스 분말로 코팅될 수 있다. 왁스 처리된 정제는 적절한 잉크를 사용하여 로고 및 정제의 활성 성분의 강도를 나타내는 문구로 표지될 수 있다. 또 다른 예에서, 본원 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 정제는 약 3wt%(예를 들어, 약 6wt% 미만 또는 약 4wt% 미만)의 착색제를 포함하는 필름 코팅으로 코팅될 수 있다. 착색된 정제는 출발 정제 중심 중량의 약 0.01w/w% 양으로 계량된 카나우바 왁스 분말로 코팅될 수 있다. 왁스 처리된 정제는 약제학적 등급 잉크, 예를 들어 검정 잉크(예를 들어, Opacode? S-1-17823, 용매 기반 잉크, 미국 펜실베이니아주 웨스트 포인트의 Colorcon, Inc.로부터 상업적으로 구매 가능)를 사용하여 로고 및 정제의 활성 성분의 강도를 나타내는 문구로 표지될 수 있다.
B. 추가적인 치료제(들)
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 추가적인 치료제를 추가로 포함한다. 일양태에서, 추가적인 치료제는 CFTR 조정자이다. 일양태에서, 추가적인 치료제는 CFTR 교정자이다. 일양태에서, 추가적인 치료제는 CFTR 증강제이다. 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 약제학적 조성물과 하나 이상의 다음의 추가적인 치료제(들)를 포함한다.
또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00009
3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
Figure pct00010
(R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
Figure pct00011
4-(3-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복사미도)이소퀴놀린-1-일)벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 분무 건조 분산체 및 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 분무 건조 분산체 및 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 분무 건조 분산체 및 4-(3-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복사미도)이소퀴놀린-1-일)벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 표 4로부터 선택된다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
일양태에서, 추가적인 치료제는, 표 5로부터 선택되며, 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 및 국제 특허 출원 공보는 이들의 전문의 참조에 의해 본원 명세서에 포함된다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 다음으로부터 선택된다.
Figure pct00018
N-(5-하이드록시-2,4-디3급-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 또는
Figure pct00019
N-(4-(7-아자바이사이클로[2.21]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
또 다른 양태에서, 본 발명은, a) 본 발명의 분무 건조 분산체; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드, 또는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복사미도)이소퀴놀린-1-일)벤조산으로부터 선택되는 화합물; 및 c) N-(5-하이드록시-2,4-디3급-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카복사미드 또는 N-(4-(7-아자바이사이클로[2.21]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드로부터 선택되는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, a) 본 발명의 분무 건조 분산체; b) 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산; 및 c) N-(5-하이드록시-2,4-디3급-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카복사미드를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, a) 본 발명의 분무 건조 분산체; b) (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드; 및 c) N-(5-하이드록시-2,4-디3급-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카복사미드를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, a) 본 발명의 분무 건조 분산체; b) 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복사미도)이소퀴놀린-1-일)벤조산; 및 c) N-(5-하이드록시-2,4-디3급-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카복사미드를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 표 6으로부터 선택된다. 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 및 국제 특허 출원 공보는 이들의 전문의 참조에 의해 본원 명세서에 포함된다.
Figure pct00020
Figure pct00021
일양태에서, 추가적인 치료제는 점액 용해제, 기관지 확장제, 항감염제, CFTR 조정자, 또는 항염증제로부터 선택된다.
일양태에서, 추가적인 치료제는 항생제이다. 본원 명세서에서 유용한 예시적인 항생제는, 토브라마이신 흡입 분말(TIP)을 포함하는 토브라마이신, 아지트로마이신, 케이스톤, 에어로졸화된 형태의 아즈트레오남을 포함하는 아즈트레오남, 리포솜 제형의 아미카신을 포함하는 아미카신, 흡입에 의한 투여에 적절한 제형의 시프로플록사신을 포함하는 시프로플록사신, 에어로졸화된 제형의 레보플록사신, 및 포스포마이신과 토브라마이신과 같은 항생제 2개의 조합을 포함한다.
또 다른 양태에서, 추가적인 약제학적 제제는 점액 용해제이다. 본원 명세서에서 유용한 예시적인 점액 용해제는 Pulmozyme?을 포함한다.
또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 기관지 확장제이다. 예시적인 기관지 확장제는 알부테롤, 황산 메타프로테네롤, 아세트산 피르부테롤, 살메테롤, 또는 황산 테트라불린을 포함한다.
또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 폐 기도 표면 액체의 회복에 효과적이다. 이러한 제제는 세포 내외의 염의 운동을 개선하여, 폐 기도 내의 점액을 보다 수화되게 하고, 따라서 보다 쉽게 깨끗하게 한다. 예시적인 이러한 제제는 고장 식염수, 데누포솔 테트라소듐([[(3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1-일)-3-하이드록시옥솔란-2-일]메톡시-하이드록시포스포릴][[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-디옥소피리미딘-1-일)-3,4-디하이드록시옥솔란-2-일]메톡시-하이드록시포스포릴]옥시-하이드록시포스포릴]황화 수소), 또는 브론치톨(만니톨의 흡입 제형)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 항염증제, 즉, 폐의 염증을 감소시킬 수 있는 제제이다. 본원 명세서에서 유용한 예시적인 이러한 제제는 이부프로펜, 도코사헥산산(DHA), 싱데나필, 흡입 글루타티온, 피오글리타존, 하이드록시클로로퀸, 또는 시마바스타틴을 포함한다.
또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 화학식 I의 화합물보다 CFTR 활성을 유도하는 화합물이다. 예시적인 이러한 제제는 아탈루렌("PTC124?"; 3-[5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤조산), 시나풀타이드, 란코부타이드, 데펠레스타트(인간 재조합형 호중구 엘라스타제 억제제), 및 코비프로스톤(7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-디플루오로-3-메틸펜틸]-2-하이드록시-6-옥소옥타하이드로사이클로펜타[b]피란-5-일}헵탄산)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 영양제이다. 예시적인 영양제는 이자 리파아제(이자 효소 대체)를 포함하는 Pancrease?, Pancreacarb?, Ultrase?, 또는 Creon?, Liprotomase?(구 Trizytek?), Aquadeks?, 또는 글루타티온 흡입제를 포함한다. 일양태에서, 추가적인 영양제는 이자 리파아제이다.
또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 젠타미신, 커큐민, 사이클로포스파미드, 4-페닐부티레이트, 미글루스타트, 펠로디핀, 니모디핀, 필록신 B, 제니스테인, 아피게닌, 롤리프람과 같은 cAMP/cGMP 증가제 또는 유도제, 실데나필, 밀리논, 타다라필, 암리논, 이소프로테레놀, 알부테롤, 및 알메테롤, 데옥시스페르구알린, HSP 90 억제제, HSP 70 억제제, 에폭소미신과 같은 프로테오솜 억제제, 락타시스틴 등의로부터 선택되는 화합물이다.
다른 양태에서, 추가적인 치료제는 WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497, 또는 WO 2006101740에 개시된 화합물이며, 참조에 의해 이의 전문이 본원 명세서에 포함된다. 또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 CFTR 유도 활성 또는 증가 활성을 나타내는 벤조[c]퀴놀리지늄 유도체 또는 CFTR 유도 활성 또는 증가 활성을 나타내는 벤조피란 유도체이다. 또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 미국 특허 제7,202,262호, 미국 특허 제6,992,096호, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502, 또는 WO2004091502에 개시된 화합물이며, 이들의 전문은 참조에 의해 본원 명세서에 포함된다. 또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588, 또는 WO2007044560에 개시된 화합물이며, 이들의 전문은 참조에 의해 본원 명세서에 포함된다.
또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 ENaC 억제제 종류, 베타미메틱, 항콜린성 제제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 작용제, H1-항히스타민, PAF-길항제, MAP-키나아제 억제제, MPR4-억제제, iNOS-억제제, 또는 SYK-억제제, 또는 이들 중 2개 또는 3개의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카보닐}-벤젠설포닐아미노)-프로피온산 디프로필카바모일메틸 에스테르; [4-(3-{2-[(Z)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산[(2-하이드록시-에틸)-메틸-카바모일]-메틸 에스테르; [4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 사이클로헥실옥시카보닐메틸 에스테르; 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카보닐}-벤젠 설포닐아미노)-프로피온산 사이클로헥실옥시카보닐메틸 에스테르; [4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디메틸카바모일메틸 에스테르; [4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디프로필카바모일메틸 에스테르; [4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 3급-부톡시카보닐메틸 에스테르; [4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 벤조일옥시카보닐메틸 에스테르; [4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디에틸카바모일메틸 에스테르; [4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸 에스테르; [2-클로로-4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 디프로필카바모일메틸 에스테르; 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카보닐}-벤젠설포닐아미노)-프로피온산 2-옥소-2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에틸 에스테르; [2-클로로-4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 2-(2-옥소-피페리딘-1-일)-에틸 에스테르; [4-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일}-3-옥소-프로필)-페녹시]-아세트산 2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸 에스테르; 1-[(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카보닐}-벤젠설포닐아미노)-메틸]-사이클로부탄카복실산 디프로필카바모일메틸 에스테르; 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카보닐}-페닐)-우레이도]-프로피온산 디프로필카바모일메틸 에스테르; 및 1-[(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카보닐}-벤젠설포닐아미노)-메틸]-사이클로부탄카복실산 2-옥소-2-(2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-일)-에틸 에스테르; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매로부터 선택되는 엔aC 억제제이다. 또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 3-(3-{2-[(E)-3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐이미노]1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카보닐}-벤젠설포닐아미노)-프로피온산 디프로필카바모일메틸 에스테르이다. 또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 미국 특허 제8,247,436호 및 국제 PCT 공보 WO 2011113894에 개시된 화합물이며, 이들의 전문이 참조에 의해 본원 명세서에 포함된다. 또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 미국 특허 공보 제20130316981호에 개시된 화합물이며, 이의 전문이 참조에 의해 본원 명세서에 포함된다.
또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는 Albuterole, Arformoterole, Bambuterole, Bitolterole, Broxaterole, Carbuterole, Clenbuterole, Fenoterole, Formoterole, Hexoprenaline, Ibuterole, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamole, Mabuterole, Meluadrine, Metaproterenole, Milveterol, Orciprenaline, Pirbuterole, Procaterole, Reproterole, Rimiterole, Ritodrine, Salmefamole, Salmeterole, Soterenole, Sulphonterole, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterole, Zinterole, Nolomirole, 및 임의로 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체인 라세미 형태, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 또는 수화물인 1-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-t-부틸아미노에탄올; (-)-2-[7(S)-[2(R)-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-에틸아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 1수화물; 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실-옥시}-부틸)-벤질-설폰아미드; 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온; 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론; 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올; 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올; 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올; 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올; 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올; 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올; 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)-온; 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오르메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올; 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산 에틸에스테르)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산; 8-{2-[2-(3,4-디플루오르-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 1-(4-에톡시-카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올; N-[2-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-{2-[4-(2-하이드록시-2-페닐-에틸아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-페닐]-포름아미드; 8-하이드록시-5-(1-하이드록시-2-{2-[4-(6-메톡시-비페닐-3-일아미노)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-1H-퀴놀린-2-온; 8-하이드록시-5-[1-하이드록시-2-(6-페네틸아미노-헥실아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온; 5-[2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온; [3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]헥실-옥시}-부틸)-5-메틸-페닐]-우레아; 4-(2-{6-[2-(2,6-디클로로-벤질옥시)-에톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀; 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실-옥시}-부틸)-벤젠설폰아미드; 3-(3-{7-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헵틸옥시}-프로필)-벤젠설폰아미드; 4-(2-{6-[4-(3-사이클로펜탄설포닐-페닐)-부톡시]-헥실아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-하이드록시메틸-페놀; N-아다만탄-2-일-2-(3-{2-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-프로필}-페닐)-아세트아미드; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀; (R,S)-4-(2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시-메틸)페놀; (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-디플루오로-4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀; (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온; (R,S)-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메틸페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀; 4-(1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀; (R,S)-2-(하이드록시메틸)-4-(1-하이드록시-2-{[4,4,5,5-테트라플루오로-6-(3-페닐프로폭시)-헥실]아미노}에틸)페놀; (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸-)-2-하이드록시-페닐]포름아미드; (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-브로모페닐)-2,2-디플루오로에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀; (R,S)-N-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-페닐]-에틸}아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]우레아; 3-[3-(1,1-디플루오로-2-{[6-({2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헥실]옥시}에틸)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온; (R,S)-4-[2-({6-[2,2-디플루오로-2-(3-메톡시페닐)에톡시]헥실}아미노)-1-하이드록시에틸]-2-(하이드록시메틸)페놀; 5-((1R)-2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-8-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온; 4-((1R)-2-{[4,4-디플루오로-6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀; (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-하이드록시-에틸-)-2-(하이드록시메틸)페놀; (R,S)-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)-4,4-디플루오로헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)페놀; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-디플루오로-3-페닐프로폭시)헥실]아미노}-1-하이드록시에틸)-2-(하이드록시-메틸)페놀; 3-[2-(3-클로로-페닐)-에톡시]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}프로피온아미드; N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-{2-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,3-디하이드로-벤조티아졸-7-일)-에틸아미노]-에틸}-3-(2-나프탈렌-1-일-에톡시)-프로피온아미드; 7-[2-(2-{3-[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-프로필설파닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-4-하이드록시-3H-벤조티아졸-2-온; 또는 7-[(1R)-2-(2-{3-[2-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-프로필설파닐}에틸아미노)-1-하이드록시에틸]-4-하이드록시-3H-벤조티아졸-2-온으로부터 선택되는 베타미메틱이다. 바람직한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트, 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
일양태에서, 추가적인 치료제는 Tiotropium 염, 바람직하게는 브롬화 염, Oxitropium 염, 바람직하게는 브롬화 염, Flutropium 염, 바람직하게는 브롬화 염, Ipratropium 염, 바람직하게는 브롬화 염, Aclidinium 염, 바람직하게는 브롬화 염, Glycopyrronium 염, 바람직하게는 브롬화 염, Trospium 염, 바람직하게는 염화 염, Tolterodin으로부터 선택되는 항콜린제이다. 상기 언급된 염들로부터, 약제학적 활성부는 양이온이고, 가능한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 또는 p-톨루엔설포네이트이다. 바람직한 항콜린제의 추가적인 예는 2,2-디페닐프로피온산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 2,2-디페닐프로피온산 스코핀 에스테르-메토브로마이드; 2-플루오르-2,2-디페닐아세트산 스코핀 에스테르-메토브로마이드; 2-플루오르-2,2-디페닐아세트산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 3,3',4,4'-테트라플루오르벤질산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 3,3',4,4'-테트라플루오르벤질산 스코핀 에스테르-메토브로마이드; 4,4'-디플루오르벤질산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 4,4'-디플루오르벤질산 스코핀 에스테르-메토브로마이드; 3,3'-디플루오르벤질산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 3,3'-디플루오르벤질산 스코핀 에스테르-메토브로마이드; 9-하이드록시-플루오렌-9-탄소산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 9-플루오르-플루오렌-9-탄소산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 9-하이드록시-플루오렌-9-탄소산 스코핀 에스테르-메토브로마이드; 9-플루오르-플루오렌-9-탄소산 스코핀 에스테르 메토브로마이드; 9-메틸-플루오렌-9-탄소산 트로페놀 에스테르메토브로마이드; 9-메틸-플루오렌-9-탄소산 스코핀 에스테르메토브로마이드; 벤질산 사이클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드; 2,2-디페닐프로피온산 사이클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드; 9-하이드록시-크산텐-9-탄소산 사이클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드; 9-메틸-플루오렌-9-탄소산 사이클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드; 9-메틸-크산텐-9-탄소산 사이클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드; 9-하이드록시-플루오렌-9-탄소산 사이클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드; 4,4'-디플루오르벤질산 메틸에스테르 사이클로프로필 트로핀 에스테르-메토브로마이드; 9-하이드록시-크산텐-9-탄소산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 9-하이드록시-크산텐-9-탄소산 스코핀 에스테르 메토브로마이드; 9-메틸-크산텐-9-탄소산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 9-메틸-크산텐-9-탄소산 스코핀 에스테르메토브로마이드; 9-에틸-크산텐-9-탄소산 트로페놀 에스테르 메토브로마이드; 9-디플루오르메틸-크산텐-9-탄소산 트로페놀 에스테르-메토브로마이드; 또는 9-하이드록시메틸-크산텐-9-탄소산 스코핀 에스테르 메토브로마이드로부터 선택된다.
일양태에서, 추가적인 치료제는 임의로 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체인 라세미 형태, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 또는 수화물인 Beclomethasone, Betamethasone, Budesonide, Butixocorte, Ciclesonide, Deflazacorte, Dexamethasone, Etiprednole, Flunisolide, Fluticasone, Loteprednole, Mometasone, Prednisolone, Prednisone, Rofleponide, Triamcinolon, Tipredane, {20R-16알파,17알파-[부틸리덴비스(옥시)]-6알파,9알파-디플루오로-11베타-하이드록시-17베타-(메틸티오)안드로스타-4-엔-3-온}; 9-플루오로-11베타,17,21-트리하이드록시-16알파-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 21-사이클로헥산카복실레이트 17-사이클로프로판카복실레이트; 16,17-부틸리덴디옥시-6,9-디플루오로-11-하이드록시-17-(메틸티오)안드로스트-4-엔-3-온; 플루니솔라이드-21-[4'-(니트로옥시메틸)벤조에이트]; 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티온산(S)-플루오로메틸에스테르; 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티온산(S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일)에스테르; 또는 6알파,9알파-디플루오로-11베타-하이드록시-16알파-메틸-3-옥소-17알파-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필카보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17베타-카복실산 시아노메틸 에스테르로부터 선택되는 코르티코스테로이드이다. 바람직한 염 및 유도체의 예는 알칼리염, 즉, 소듐염 또는 포타슘염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 디클로로아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로젠포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트, 또는 푸로에이트이다.
일양태에서, 추가적인 치료제는, 임의로 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체인 라세미 형태, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 또는 수화물인 Enprofylline, Theophylline, Roflumilaste, Ariflo(Cilomilaste), Tofimilaste, Pumafentrine, Lirimilaste, Apremilaste, Arofylline, Atizorame, Oglemilastum, Tetomilaste; 5-[(N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-카복사미드]-8-메톡시-퀴놀린; 5-[N-(3,5-디클로로-1-옥시도-4-피리디닐)-카복사미드]-8-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-퀴놀린; N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-인돌-3-일]글리옥실산 아미드); 9-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)-9H-퓨린-6-아민; 4-[(2R)-2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-페닐에틸]-피리딘; N-[(3R)-3,4,6,7-테트라하이드로-9-메틸-4-옥소-1-페닐피롤로[3,2,1-jk-][1,4]벤조디아제핀-3-일]-4-피리딘카복사미드; 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(하이드록시메틸)-1-나프탈레닐]-1-(2-메톡시에틸)-2(1H)-피리디논; 2-[4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(하이드록시메틸)-1-나프탈레닐]-2-피리디닐]-4-(3-피리디닐)-1(2H)-프탈라지논; (3-(3-사이클로페닐옥시-4-메톡시벤질)-6-에틸아미노-8-이소프로필-3H-퓨린; 베타-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드; 9-에틸-2-메톡시-7-메틸-5-프로필-이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라진-6(-5H)-온; 5-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-[(3-메틸페닐)메틸](3S,5S)-2-피페리디논; 4-[1-[3,4-비스(디플루오로메톡시)페닐]-2-(3-메틸-1-옥시도-4-피리디닐)에틸]-알파,알파-비스(트리플루오로메틸)-벤젠메탄올; N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시-벤즈아미드; (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸-벤조[s][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드; (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈; 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]-벤질)-2-피롤리돈; 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-탄소산]; 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-사이클로헥산-1-온; 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올]; (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트; (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트; 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘; 또는 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로부터 선택되는 PDE-4억제제이다. 바람직한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트, 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
일양태에서, 추가적인 치료제는, 임의로 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체인 라세미 형태, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 또는 수화물인 Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, Masikulast, L-733321 (문헌[참조: D. Guay et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 453-458]의 화합물 2ab 참조); (E)-8-[2-[4-[4-(4-플루오로페닐)부톡시]페닐]에테닐]-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-4-온; 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필-페녹시]-부티르산; 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판-아세트산; 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판 아세트산; 또는 [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산으로부터 선택되는 LTD4-길항제이다. 바람직한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트, 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 임의로 바람직한 염 및 유도체의 추가적인 예는 알칼리염, 즉, 소듐 또는 포타슘 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로젠포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트, 또는 푸로에이트이다.
일양태에서, 추가적인 치료제는, 임의로 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체인 라세미 형태, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 또는 수화물인 Cetuximab; Trastuzumab; Panitumumab; Gefitinib; Canertinib; Erlotinib; Mab ICR-62; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린; 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린; 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린; 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린; 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린; 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린; 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린; 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘; 3-시아노-4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린; 4-{[3-클로르-4-(3-플루오르-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린; 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린; 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸-아미노-에톡시)-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄-설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일-옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)-카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린; 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-치나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]-헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린; 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린; 또는 4-[(3-클로르-4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린으로부터 선택되는 EGFR-억제제이다. 바람직한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이드, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트, 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는, 임의로 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체인 라세미 형태, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 또는 수화물인 Bromocriptine, Cabergoline, Alpha-dihydroergocryptine, Lisuride, Pergolide, Pramipexole, Roxindole, Ropinirole, Talipexole, Terguride, 및 Viozane으로부터 선택되는 도파민 길항제이다. 바람직한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트, 및 하이드로-p-설포네이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는, 임의로 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체인 라세미 형태, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 또는 수화물인 Epinastine, Cetirizine, Azelastine, Fexofenadine, Levocabastine, Loratadine, Mizolastine, Ketotifene, Emedastine, Dimetindine, Clemastine, Bamipine, Cexchlorpheniramine, Pheniramine, Doxylamine, Chlorphenoxamine, Dimenhydrinate, Diphenhydramine, Promethazine, Ebastine, Olopatadine, Desloratidine, 및 Meclozine으로부터 선택되는 항알레르기제이다. 바람직한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트, 및 하이드로-p-설포네이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
일양태에서, 추가적인 치료제는, 임의로 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체인 라세미 형태, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 또는 수화물인 Bentamapimod, Doramapimod, 5-카바모일인돌, 6-[(아미노카보닐)(2,6-디플루오로페닐)아미노]-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-피리딘 카복사미드, 알파-[2-[[2-(3-피리디닐)에틸]아미노]-4-피리미디닐]-2-벤조티아졸 아세토니트릴, 9,12-에폭시-1H-디인돌로[1,2,3-fg:3',2',1'-클]피롤로[3,4-i][1,6]벤조디아조-신-10-카복실산, 또는 4-[3-(4-클로로페닐)-5-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘으로부터 선택되는 MAP 키나아제 억제제이다. 바람직한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트, 및 하이드로-p-설포네이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
일양태에서, 추가적인 치료제는, 임의로 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체인 라세미 형태, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 또는 수화물인 N-아세틸-디니트로페닐-시스테인, cGMP, 콜레이트, 디클로페낙, 디하이드로피안드로스테론-3-글루쿠로나이드, 디하이드로피안드로스테론-3-설페이트, 딜라젭, 디니트로페닐-S-글루타티온, 에스트라디올-17-베타-글루쿠로나이드, 에스트라디올-3,17-디설페이트, 에스트라디올-3-글루쿠로나이드, 에스트라디올-3-설페이트, 에스트론-3-설페이트, 플러비프로펜, 폴레이트, N5-포르밀-테트라하이드로폴레이트, 글리코콜레이트, 글리코리소콜산 설페이트, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 리소콜산 설페이트, 메토트렉세이트, (E)-3-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-[3-디메틸아미노)-3-옥소프로필]티오]메틸]티오]-프로판산, 알파-나프틸-베타-D-글루쿠로나이드, 니트로벤질 머캅토퓨린 리보사이드, 프로베네시드, 발스포다르, 실데나필, 설핀피라졸, 타우로케노데옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 타우로리소콜레이트, 타우로리소콜산 설페이트, 토포테칸, 트레퀸신, 자프리네스트 또는 디피리다몰로부터 선택되는 MRP4-억제제이다. 바람직한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트, 및 하이드로-p-설포네이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
일양태에서, 추가적인 치료제는, 임의로 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체인 라세미 형태, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 또는 수화물인 S-(2-아미노에틸)이소티오-우레아, 아미노구아니딘, 2-아미노메틸피리딘, 5,6-디하이드로-6-메틸-4H-1,3-티아진-2-아민(AMT), L-카나바닌, 2-이미노피페리딘, S-이소프로필이소티오우레아, S-메틸이소티오우레아, S-에틸이소티오우레아, S-메틸티오시트룰린, S-에틸티오시트룰린, L-NA(Nω-니트로-L-아르기닌), L-NAME(Nω-니트로-L-아르기닌메틸에스테르), L-NMMA(Nω-모노메틸-L-아르기닌), L-NIO(Nω-이미노에틸-L-오르니틴), L-NIL(Nω-이미노에틸-리신), (S)-6-아세트이미도일아미노-2-아미노-헥산산 (1H-테트라졸-5-일)-아미드; N-[[3-(아미노메틸)페닐]메틸]-에탄이미드아미드; (S)-4-(2-아세트이미도일아미노-에틸설파닐)-2-아미노-부티르산; 2-[2-(4-메톡시-피리딘-2-일)-에틸]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘; 2-((R)-3-아미노-1-페닐-프로폭시)-4-클로르-5-플루오르벤조니트릴; 2-((1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-6-트리플루오로메틸-니코티노니트릴; 2-((1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-4-클로르-벤조니트릴; 2-((1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로르-벤조니트릴;(2S,4R)-2-아미노-4-(2-클로르-5-트리플루오로메틸-페닐설파닐)-4-티아졸-5-일-부탄-1-올; 2-((1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-티아졸-5-일-부틸설파닐)-5-클로르-니코티노니트릴;4-((S)-3-아미노-4-하이드록시-1-페닐-부틸설파닐)-6-메톡시-니코티노니트릴; 또는 치환된 3-페닐-3,4-디하이드로-1-이소퀴놀린아민 예를 들어 1S,5S,6R)-7-클로르-5-메틸-2-아자-바이사이클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일아민(4R,5R)-5-에틸-4-메틸-티아졸리딘-2-일리덴아민, (1S,5S,6R)-7-클로르-5-메틸-2-아자-바이사이클로[4.1.0]헵트-2-엔-3-일아민, (4R,5R)-5-에틸-4-메틸-티아졸리딘-2-일리덴아민, (4R,5R)-5-에틸-4-메틸-셀레나졸리딘-2-일리덴아민, 4-아미노테트라하이드로비오프테린, (E)-3-(4-클로르-페닐)-N-(1-{2-옥소-2-[4-(6-트리플루오르메틸-피리미딘-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-에틸카바모일}-2-피리딘-2-일-에틸)-아크릴아미드, 3-(2,4-디플루오르-페닐)-6-[2-(4-이미다졸-1-일메틸-페녹시)-에톡시]-2-페닐-피리딘, 3-{[(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-카바모일]-메틸}-4-(2-이미다졸-1-일-피리미딘-4-일)-피페라진-1-탄소산 메틸에스테르, 또는 (R)-1-(2-이미다졸-1-일-6-메틸-피리미딘-4-일)-피롤리딘-2-탄소산(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-아미드로부터 선택되는 iNOS-억제제이다. 바람직한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트, 및 하이드로-p-설포네이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 언급될 수 있는 바람직한 iNOS-억제제의 추가적인 예는 안티센스-올리고누클레오티드, 특히 iNOS-코딩 핵산을 결합시키는 안티센스-올리고누클레오티드를 포함하며, 따라서 예는 WO 01/52902에 개시되어 있으며, 이의 전문이 참조에 의해 본원 명세서에 포함된다.
또 다른 양태에서, 추가적인 치료제는, 임의로 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체인 라세미 형태, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매 화합물, 또는 수화물인 2-[(2-아미노에틸)아미노]-4-[(3-브로모페닐)아미노]-5-피리미딘카복사미드; 2-[[7-(3,4-디메톡시페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일]아미노]-3-피리딘카복사미드; 6-[[5-플루오로-2-[3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온; N-[3-브로모-7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; 7-(4-메톡시페닐)-N-메틸-1,6-나프티리딘-5-아민; N-[7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(2-티에닐)-1,6-나프티리딘-5-일-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-에탄디아민; N-[7-(4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(4-메톡시페닐)-3-페닐-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-(7-페닐-1,6-나프티리딘-5-일)-1,3-프로판디아민; N-[7-(3-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(3-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,6-나프티리딘-5일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(4-플루오로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판-디아민; N-[7-[4-(4-모르폴린)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(4-브로모페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(4-메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(메틸티오)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(1-메틸에틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-메틸-1,6-나프티리딘-5-아민; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N,N-디메틸-1,6-나프티리딘-5-아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,5-펜탄디아민; 3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-1-프로판올; 4-[5-(4-아미노부톡시)-1,6-나프티리딘-7-일]-N,N-디메틸-벤젠아민; 4-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-1-부탄올; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N-메틸-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N'-메틸-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-N,N'-디메틸-1,3-프로판디아민; 1-아미노-3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(3-피리디닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민; N-[(2-아미노페닐)메틸]-7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-아민; N-[7-[6-(디메틸아미노)[1,1'-비페닐]-3-일]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[3-클로로-4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)-3-메톡시페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-3-메틸-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(3'-플루오로[1,1'-비페닐]-3-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-에탄디아민; N-[7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민; N,N'-비스(3-아미노프로필)-7-(4-메톡시페닐)-2,5-디아민; N-[7-(4-메톡시페닐)-2-(페닐메톡시)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,6-나프티리딘-1,3-프로판디아민; N5-(3-아미노프로필)-7-(4-메톡시페닐)-N2-(페닐메틸)-2,5-디아민; N-[7-(2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(3,4-디메틸페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; 1-아미노-3-[[7-(2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올; 1-아미노-3-[[7-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올; 1-아미노-3-[[7-(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올; 1-아미노-3-[[7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올;1-아미노-3-[[7-(4-브로모페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올; N-[7-(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민; 1-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-2-프로판올; 2-[[2-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]-에틸]티오]-에탄올; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(3-메틸-5-이소옥사졸릴)-1,6-나프티리딘-5-아민; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-4-피리미디닐-1,6-나프티리딘-5-아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-사이클로헥산 디아민; N,N-디메틸-4-[5-(1-피페라지닐)-1,6-나프티리딘-7-일]-벤젠아민; 4-[5-(2-메톡시에톡시)-1,6-나프티리딘-7-일]-N,N-디메틸-벤젠아민; 1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-4-피페리딘올; 1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-3-피롤리딘올; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(2-푸라닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1,6-나프티리딘-5-아민; 1-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-4-피페리딘 카복사미드; 1-[3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]아미노]프로필]-2-피롤리디논; N-[3'-[5-[(3-아미노프로필)아미노]-1,6-나프티리딘-7-일][1,1'-비페닐]-3-일]-아세타미드; N-[7-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[4'-[5-[(3-아미노프로필)아미노]-1,6-나프티리딘-7-일][1,1'-비페닐]-3-일]-아세타미드; N-[7-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(2-티에닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(3-피리디닐)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(6-메톡시-2-나프탈레닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(4-피리디닐메틸)-1,6-나프티리딘-5-아민; 3-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]메틸아미노]-프로판니트릴; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-1,6-나프티리딘-5-아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-사이클로헥산디아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-사이클로헥산디아민, (1R,2S)-rel-; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,2-벤젠 디메탄아민; N-[7-[4-(디에틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민; N-[7-[3',5'-비스(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]-1,6-나프티리딘-5-일]-,3-프로판디아민; N-[7-(3'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판-디아민; N-[7-(3'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; 4-[[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-1-부탄올; N-[7-[4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민; 7-[4-(디메틸아미노)페닐]-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)-1,6-나프티리딘-5-아민; N-[7-[3-브로모-4-(디메틸아미노)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-(3-브로모-4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판디아민; N-[7-[4-[[3-(디메틸아미노)프로필]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민; N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민; N-[7-[4-(디메틸아미노)-3-메톡시페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민; N-[7-[4-(4-모르폴린)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산디아민; N-[7-[3-브로모-4-(4-모르폴린)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-사이클로헥산-디아민; 4-[[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-사이클로헥산올; N-[7-[3-브로모-4-(4-모르폴린)페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,3-프로판-디아민; N,N-디메틸-4-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1,6-나프티리딘-7-일]-벤젠아민; 4-[[7-[4-[[3-(디메틸아미노)프로필]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]옥시]-사이클로헥산올; N-[7-[4-[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]페닐]-1,6-나프티리딘-5-일]-1,4-부탄디아민; 또는 [3-[[5-[(3-아미노프로필)아미노]-7-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-2-일]- 아미노]프로필]-카밤산-1,1-디메틸에틸 에스테르로부터 선택되는 SYK-억제제이다. 바람직한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트, 및 하이드로-p-설포네이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
이들 약제학적 조성물은 25mg, 50mg, 100mg, 125mg, 150mg, 200mg, 250mg, 300mg, 또는 400mg의 화합물 1, 화합물 2, 또는 둘 다의 화합물을 포함하는 구강 제제로 투여된다. 이러한 관점에서, 약제학적 조성물은 충전제; 붕해제; 윤활제, 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물이 병용 치료에 사용될 수 있다는 것 또한 간주될 것이며, 이는 상기 조성물이 하나 이상의 목표로 하는 치료제 또는 의료학적 절차와 함께, 이전에, 또는 후속적으로 함께 투여될 수 있다는 것이다.
본 발명의 일측면은 정제를 포함하는 치료제를 제공하며, 상기 정제는 화합물 1 및 화합물 2의 분무 건조 분산체, 및 충전제; 붕해제; 계면활성제; 결합제; 습윤제, 및 윤활제로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
일부 양태에서, 정제는 약 25 내지 약 75mg의 화합물 1을 포함한다.
일부 양태에서, 정제는 약 100 내지 약 200mg의 화합물 2를 포함한다.
그리고, 일부 양태에서, 정제는 벌크화제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 예를 들어, 정제는 약 100 내지 약 300mg의 벌크화제를 포함한다. 일부 예에서, 벌크화제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 다른 양태에서, 정제는 약 12 내지 약 36mg의 붕해제를 포함한다. 일부 예에서, 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐을 포함한다. 일부 예에서, 정제는 약 1 내지 약 5mg의 윤활제를 포함한다. 일부 예에서, 윤활제는 스테아르산 마그네슘를 포함한다. 그리고, 일부 예에서, 정제는 약 25 내지 약 75mg의 결합제를 포함한다. 일부 예에서, 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
본 발명의 일측면은 제1 치료제 및 제2 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 제1 치료제는 비정질 형태의 화합물 1이고, 상기 제2 치료제는 비정질 형태의 화합물 2를 포함한다.
일부 양태에서, 제1 치료제는 화합물 1 및 결합제를 포함하는 제1 분무 건조 분산체를 추가로 포함한다. 예를 들어, 제1 분무 건조 분산체는 약 70 내지 약 90wt%의 화합물 1 및 약 10 내지 약 30wt%의 결합제를 포함한다. 일부 예에서, 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
일부 양태에서, 제2 치료제는 화합물 2 및 결합제를 포함하는 제2 분무 건조 분산체를 추가로 포함한다. 예를 들어, 제2 분무 건조 분산체는 약 70 내지 약 90wt%의 화합물 2 및 약 10 내지 약 30wt%의 결합제를 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약 5 내지 약 20wt%의 제1 치료제를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약 15 내지 약 60wt%의 제2 치료제를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 벌크화제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 약 30 내지 약 50wt%의 벌크화제를 추가로 포함한다. 일부 예에서, 벌크화제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약 1 내지 약 10wt%의 붕해제를 추가로 포함한다. 일부 예에서, 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐을 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 약 1wt% 미만의 윤활제를 추가로 포함한다. 일부 예에서, 윤활제는 스테아르산 마그네슘를 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 정제를 포함한다.
일부 양태에서, 정제는 약 30 내지 약 85mg의 제1 치료제를 포함한다.
일부 양태에서, 정제는 약 150 내지 약 250mg의 제2 치료제를 포함한다.
일부 양태에서, 정제는 벌크화제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 예를 들어, 정제는 약 100 내지 약 300mg의 벌크화제를 포함한다. 일부 예에서, 벌크화제는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 다른 예에서, 정제는 약 12 내지 약 36mg의 붕해제를 포함한다. 일부 예에서, 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐을 포함한다. 일부 예에서, 정제는 약 1 내지 약 5mg의 윤활제를 포함한다. 예를 들어, 윤활제는 스테아르산 마그네슘를 포함한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 추가적인 치료제(예를 들어, 본원 명세서에 개시된 임의의 추가적인 API)를 추가로 포함한다. 일부 예에서, 추가적인 치료제는 화합물 1과는 상이한 또 다른 CFTR 교정자(예를 들어, 본원 명세서에 개시된 임의의 CFTR 교정자)이다. 다른 예에서, 추가적인 치료제는 화합물 2와는 상이한 또 다른 CFTR 증강제(예를 들어, 본원 명세서에 개시된 임의의 CFTR 증강제)이다.
본 발명의 정제는, 혼합물 또는 조성물, 예를 들어 분말 또는 과립을 감압하에 압착 또는 압축하여 안정적인 3차원 형상(예를 들어, 정제)의 형성에 의해 제조될 수 있다. 본원 명세서에 개시된 바와 같이, "정제"는 코팅되거나 코팅되지 않은, 모든 형태 및 크기의 압축된 약제학적 투여 단위 형태를 포함한다.
과립화 및 압축
일부 양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제(예를 들어, 충전제, 희석제, 계면활성제, 유동화제, 결합제, 윤활제, 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는, 활성 제제 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2를 포함하는 분말을 포함하는 고체 형태는 건조 과립화 가공하에 놓일 수 있다. 건조 과립화 가공은, 추가적인 가공을 위한 적합한 크기를 갖는 보다 큰 입자로의 분말의 응집을 유발한다. 건조 과립화는 혼합물의 유동성을 증가시켜 질량 분산 또는 함량 균일성의 요구를 따르는 정제를 제조할 수 있다.
본원 명세서에 개시된 바와 같은 제형은 하나 이상의 혼합 및 건조 과립화 단계를 사용하여 제조될 수 있다. 혼합 및 과립화 단계의 순서 및 갯수는 중요해 보이지는 않는다. 하지만, 하나 이상의 부형제 및 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2는, 정제로의 압축화에 앞서 분무 과립화 또는 습윤 고전단 과립화하에 놓일 수 있다. 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2 및 부형제 모두의 정제 압축에 앞선 분무 과립화는, 놀랍게도 단순하고, 저렴해 보이며, 효율적인 방식으로 본 발명의 조성물과 제형의 성분간에 인접한 물리적 접촉을 제공하여, 양호한 안정적 성질을 갖는 정제 제형을 야기한다. 건조 과립화는 기계적 절차에 의해 수행될 수 있으며, 상기 절차는, 본원 명세서에서도 고려되는 습윤 과립화 절차와는 대조적으로 (수용액 형태, 유기 용질 기반 용액, 또는 이들의 혼합물 중 어떠한 것도 아닌) 어떠한 액상 물질도 전혀 사용하지 않고 혼합물로 에너지를 전달한다. 일반적으로, 기계적 절차는, 예를 들어 롤러 압착에 의해 제공되는 압착을 요구한다. 건조 과립화에 대한 다른 방법의 예는 슬러깅(slugging)이다.
일부 양태에서, 롤러 압착은 하나 이상의 물질의 고도로 집중적인 기계적 압착을 포함하는 과립화 가공이다. 일부 양태에서, 분말의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 후속적으로 체에서 분쇄되어 미립자 물질을 형성하는 고형 시트를 형성하는 2개의 카운터 회전 롤러 사이에서 롤러 압착으로 압축된다. 이러한 미립자 물질에서, 성분 사이의 인접한 기계적 접촉이 얻어진다. 롤러 압착 장비의 예는 Gerteis Maschinen+Processengineering AG의 Minipactor a Gerteis 3W-Polygran이다.
일부 양태에서, 본 발명에 따른 정제 압축은 (수용액 형태, 유기 용질 기반 용액, 또는 이들의 혼합물 중 어떠한 것도 아닌) 어떠한 액상 물질도 전혀 사용하지 않고, 즉, 건조 과립화 가공에 의해 실시될 수 있다. 일반적인 양태에서, 생성된 코어 또는 정제는 약 1 내지 약 15kP; 예를 들어 1.5 내지 12.5kP, 바람직하게는 2 내지 10kP 범위의 압축 강도를 갖는다.
간략한 제조 절차
일부 양태에서, 성분들을 본원 명세서에 설정된 수식에 따라 칭량한다. 다음으로, 전체 과립 내 성분들을 체질하고, 양호하게 혼합한다. 상기 성분들을 적절한 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘를 사용하여 윤활화할 수 있다. 다음 단계는 분말 혼합물 및 체질된 성분들의 압착/슬러깅을 포함할 수 있다. 다음으로, 압축 또는 슬러깅된 블렌드를 과립으로 분쇄하고, 체질하여 목적하는 크기를 얻는다. 다음으로, 과립을 예를 들어 스테아르산 마그네슘를 사용하여 추가로 윤활화할 수 있다. 다음으로, 본 발명의 과립 조성물을 적절한 펀치상에서 본 발명에 따른 다양한 약제학적 제형으로 압축할 수 있다. 임의로 정제를 필름, 착색제, 또는 다른 코팅으로 코팅할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2, 및 충전제, 희석제, 결합제, 유동화제, 계면활성제, 윤활제, 붕해제로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법, 및 상기 조성물을 약 30분 내에 약 50% 이상의 용해를 갖는 정제로 압축하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 습윤 과립화 절차는 실시되어 분말화된 성분 및 액상 성분의 혼합물로부터 본 발명의 약제학적 제형을 얻는다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2, 및 충전제, 희석제, 결합제, 유동화제, 계면활성제, 윤활제, 붕해제로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원 명세서에 설정된 수식에 따라 칭량된다. 다음으로, 보든 과립 내 성분은 체질되고, 물 또는 계면활성제를 포함하는 물 또는 결합제를 포함하는 물 또는 계면활성제 및 결합제를 포함하는 물을 사용하여 고전단 또는 저전단 과립화기에서 혼합되어 분말 블렌드를 과립화한다. 물보다 유체가 계면활성제 및/또는 결합제를 포함하거나 포함하지 않고 사용되어 분말 블렌드를 과립화할 수 있다. 다음으로, 습윤 과립은 적절한 분쇄기를 사용하여 임의로 밀링될 수 있다. 다음으로, 임의의 적절한 방식으로 성분을 건조시킴으로써 혼합물로부터 물을 임의로 제거할 수 있다. 다음으로, 여분의 과립 부형제는 블렌딩(예를 들어, 충전제, 희석제, 및 부형제)에 의해 첨가될 수 있다. 다음으로, 체질된 과립은 스테아르산 마그네슘 및 붕해제, 예를 들어 카멜로오스 소듐을 사용하여 추가로 윤활화될 수 있다. 다음으로, 본 발명의 과립 조성물은 적절한 시간동안 체질되어 정확한 크기를 얻고, 이후 본 발명에 따른 다양한 약제학적 제형으로 적절한 펀치상에서 압축될 수 있다. 임의로, 정제는 필름, 착색제, 또는 다른 코팅으로 코팅될 수 있다.
이러한 예시적인 혼합물의 각각의 성분은 상기 및 하기 실시예에 개시된다. 게다가, 혼합물은 임의의 첨가제, 예를 들어 상기 및 하기 실시예에 개시되는 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및/또는 하나 이상의 향신료를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 혼합물 중 이들 각 성분(및 모든 임의의 첨가제)의 상대 농도(예를 들어, wt%)는 상기 및 하기 실시예에 존재한다. 혼합물을 구성하는 성분은 연속적으로 또는 첨가의 임의의 혼합에 제공될 수 있으며; 성분들 또는 성분의 조합은 임의의 순서로 제공될 수 있다. 일양태에서, 윤활제는 혼합물에 가장 마지막에 첨가되는 성분이다.
또 다른 양태에서, 혼합물은 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2 및 결합제, 유동화제, 계면활성제, 희석제, 윤활제, 붕해제, 및 충전제로부터 선택되는 하나 이상의 부형제의 조성물을 포함하며, 이들 각각의 성분은 (예를 들어, 광산란에 의해 측정된, 250㎛ 이하(예를 들어, 150㎛ 이하, 100㎛ 이하, 50㎛ 이하, 45㎛ 이하, 40㎛ 이하, 또는 30㎛ 이하)의 중간 또는 평균 직경을 갖는 입자로 제공되는) 분말 형태로 제공된다. 예를 들어, 혼합물은 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2, 희석제, 유동화제, 계면활성제, 윤활제, 붕해제, 및 충전제의 조성물을 포함하며, 이들 각각의 성분은 (예를 들어, 광산란에 의해 측정된, 250㎛ 이하(예를 들어, 150㎛ 이하, 100㎛ 이하, 50㎛ 이하, 45㎛ 이하, 40㎛ 이하, 또는 30㎛ 이하)의 중간 또는 평균 직경을 갖는 입자로 제공되는) 분말 형태로 제공된다. 또 다른 예에서, 혼합물은 비정질 화합물 1, 비정질 화합물 2, 희석제, 결합제, 계면활성제, 윤활제, 붕해제, 및 충전제의 조성물을 포함하며, 이들 각각의 성분은 (예를 들어, 광산란에 의해 측정된, 250㎛ 이하(예를 들어, 150㎛ 이하, 100㎛ 이하, 50㎛ 이하, 45㎛ 이하, 40㎛ 이하, 또는 30㎛ 이하)의 중간 또는 평균 직경을 갖는 입자로 제공되는) 분말 형태로 제공된다.
또 다른 양태에서, 혼합물은 비정질 화합물 1, 비정질 화합물 2, 및 결합제, 유동화제, 희석제, 계면활성제, 윤활제, 붕해제, 및 충전제의 임의의 조합의 조성물을 포함하며, 이들 각각의 성분은 실질적으로 물을 포함하지 않는다. 각각의 성분은 성분의 중량을 기준으로 하여 5wt% 이하(예를 들어, 2wt% 이하, 1wt% 이하, 0.75wt% 이하, 0.5wt% 이하, 또는 0.25wt% 이하)의 물을 포함한다. 예를 들어, 혼하붐ㄹ은 비정질 화합물 1, 비정질 화합물 2, 및 희석제, 유동화제, 계면활성제, 윤활제, 붕해제, 및 충전제의 조성물을 포함하며, 이들 각각의 성분은 실질적으로 물을 포함하지 않는다. 일부 양태에서, 각각의 성분은 성분의 중량을 기준으로 하여 5wt% 이하(예를 들어, 2wt% 이하, 1wt% 이하, 0.75wt% 이하, 0.5wt% 이하, 또는 0.25wt% 이하)의 물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 혼합물을 정제로 압축시키는 단계는 폼(예를 들어 몰드)을 혼합물로 채우는 단계 및 혼합물에 압력을 가하는 단계에 의해 실시될 수 있다. 이는 다이 압축 또는 다른 유사한 장치를 사용하여 실시될 수 있다. 일부 양태에서, 비정질 화합물 1, 비정질 화합물 2, 및 부형제의 혼합물은 우선 과립 형태로 프로세스될 수 있다. 이후 과립은, 약제학적 기술 분야에 공지된 방법에 따라 체질되고, 정제로 압축되고, 제형된다. 폼에서의 혼합물에 압력의 적용은, 각각의 압축 동안 동일한 압력을 사용하여, 또는 압축 동안 상이한 압력을 사용하여 반복할 수 있다. 또 다른 예에서, 분말화된 성분 또는 과립의 혼합물은, 충분한 압력을 가해 약 30분에 약 50% 이상(예를 들어, 약 30분에 약 55% 이상, 또는 약 30분에 약 60% 이상)의 용해를 갖는 정제를 형성하는 다이 프레스를 사용하여 압축될 수 있다. 예를 들어, 혼합물은 다이 프레스를 사용하여 압축하여 약 5kP 이상(약 5.5kP 이상, 약 6kP 이상, 약 7kP 이상, 약 10kP 이상, 또는 약 15kP 이상)의 정제 강도를 생성할 수 있다. 일부 에에서, 혼합물은 압축되어 약 5 내지 20kP의 정제 강도를 생성한다.
일부 양태에서, 본원 명세서에 개시된 약제학적 조성물을 포함하는 정제는 정제의 중량을 기준으로 하여 약 3.0wt%의, 착색제를 포함하는 필름 코팅으로 코팅될 수 있다. 특정 예에서, 정제를 코팅하기 위해 사용되는 착색제 현탁액 또는 용액은 착색제 현탁액 또는 용액의 중량을 기준으로 하여 약 20%w/w의 고체를 포함한다. 추가적인 예에서, 코팅된 정제는 로고, 다른 이미지 또는 문구로 표지될 수 있다.
또 다른 양태에서, 약제학적 조성물의 제조 방법은, 고형 혼합물, 예를 들어 분말화 및/또는 액상 성분의 혼합물, 비정질 화합물 1, 비정질 화합물 2, 및 결합제, 유동화제, 희석제, 계면활성제, 윤활제, 붕화제, 및 충전제로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계, 혼합물이 실질적으로 균일해질 때 까지 혼합물을 혼합하는 단계, 및 상기 혼합물을 과립 형태로 압축 또는 다지는 단계를 포함한다. 이후, 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2를 포함하는 과립형 조성물은 상기 개시된 바와 같이, 또는 하기 실시예에서와 같이 정제로 압축될 수 있다. 다르게는, 약제학적 조성물의 제조 방법은 비정질 화합물 1, 비정질 화합물 2, 및 하나 이상의 부형제, 예를 들어 결합제, 유동화제, 희석제, 계면활성제, 윤활제, 붕화제, 및 충전제의 혼합물을 제공하는 단계; 상기 혼합물이 실질적으로 균일해질 때까지 상기 혼합물을 혼합하는 단계, 및 하기 실시예에 설정된 바와 같이 상기 혼합물을 건조 과립화 조성물을 사용하는 롤러 압착기를 사용하여 과립 형태로 압축/압착하거나, 또는 다르게는 하기 실시예에 설정된 바와 같이 고전단 습윤 과립 압착을 사용하여 과립으로 압축/압착하는 단계를 포함한다. 약제학적 제형, 예를 들어 본원 명세서에 개시된 바와 같은 정제는, 본원 명세서에 개시된 선택된 부형제에 추가하여 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2를 포함하여 제조된 과립을 사용하여 제조될 수 있다.
일부 양태에서, 혼합물은 핸드 믹싱, 믹서, 블렌더, 또는 이들의 임의의 조합 등을 사용하는 교반, 블렌딩, 셰이킹 등에 의해 혼합된다. 성분 또는 성분의 조합이 연속적으로 첨가되는 경우, 혼합은 연속적인 첨가 사이에, 성분 첨가 동안 연속적으로, 전체 성분 또는 성분의 조합의 첨가 이후에, 또는 이들의 조합으로 실시될 수 있다. 혼합물은 실질적으로 균일한 조성물을 가질 때 까지 혼합된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2를, 0.1 내지 50㎛의 유효 입자 크기 부분을 갖는 입자를 제조하기에 적합한 에어 프레셔를 사용하는 안정적인, 통상의 밀링 장치로 제트 밀링하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 입자 크기는 0.1 내지 20㎛이다. 또 다른 양태에서, 입자 크기는 1.0 내지 5㎛이다. 또 다른 양태에서, 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2는 약 5 내지 약 100㎛의 입자 크기 D50을 갖는다. 또 다른 양태에서, 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2는 약 5 내지 약 30㎛의 입자 크기 D50을 갖는다. 또 다른 양태에서, 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2는 15㎛의 입자 크기 D50을 갖는다.
다양한 양태에서, 추가적인 치료제(들)는 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2와 함께 제형되어 통합된, 또는 단일 투여 형태, 예를 들어 정제를 형성한다.
상기와 같이 제조된 정제는, 문헌[참조: United States Pharmacopoeia 29, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., 2005 ("USP")]의 시험 711 "용해"에 따라 시험관 용해 평가하에 놓여, 활성 성분이 방출될 때의 속도를 결정할 수 있다. 활성 성분의 함량 및 불순물 수준은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 기술에 의해 일반적으로 측정된다.
일부 양태에서, 본 발명은 패키징 재료, 예를 들어 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 저밀도 폴리에틸렌(LDPE), 및/또는 폴리프로필렌 및/또는 유리, 유리 호일, 알루미늄 파우치의 용기 및 클로저, 및 임의로 건조제, 폴리에틸렌(PE), v폴리비닐리덴 디클로라이드(PVDC), PVC/PE/PVDC 등을 포함하는 알루미늄 또는 고밀도 폴리비닐 클로라이드(PVC)를 포함하는 블리스터 또는 스트립의 사용을 포함한 다. 이들 패키지 재료는, 약제학적 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 화학적 또는 물리적 멸균 소독 기술을 사용하여 패키지의 적절한 멸균 소독 후 멸균 형태의 다양한 약제학적 조성물 및 제형, 및 이의 성분을 저장하기 위해 사용될 수 있다.
V, 낭포성 섬유증 치료 방법
상기 개시된 분무 건조 분산체 및 약제학적 조성물은 낭포성 섬유증 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 일측면은 낭포성 섬유증 환자에게 상기 개시된 임의의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증 치료 방법을 제공한다.
일부 실시 양태들에서, 환자는 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 구강 투여받는다.
그리고, 일부 양태는 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물이 결여된 추가적인 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 양태들에서, 추가적인 치료제는 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 제제에 앞서, 이후에, 또는 동시에 투여된다.
A. 돌연변이
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 및 621+3A->G로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, 및 G1069R로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일실시에서, 본 발명은 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, CFTR 매개 질병 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, 및 S1251N로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 본 발명은 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, CFTR 매개 질병 환자는 E193K, F1052V, 및 G1069R로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일부 실시 양태들에서, 상기 치료 방법은 기저선 클로라이드 전송에 비하여 10배를 초과하는 클로라이드 전송 증가를 생성한다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, 및 D1152H로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일실시에서, 상기 치료 방법은 기저선 클로라이드 전송의 10% 이상을 초과하는 클로라이드 전송의 증가를 생성한다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 및 621+3A->G로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일실시에서, CFTR 매개 질병 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, 및 3849+10kbC->T로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, CFTR 매개 질병 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 및 621+3A->G로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, 및 G1069R로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일실시에서, 본 발명은 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, 및 S1251N으로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 본 발명은 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일부 실시 양태들에서, 상기 치료 방법은 기저선 클로라이드 전송에 비하여 10배를 초과하는 클로라이드 전송 증가를 생성한다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, 및 D1152H로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일실시에서, 상기 치료 방법은 기저선 클로라이드 전송의 10% 이상을 초과하는 클로라이드 전송의 증가를 생성한다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 및 621+3A->G로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, 및 3849+10kbC->T로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 및 621+3A->G로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, 및 G1069R로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, 및 S1251N으로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 E193K, F1052V, 및 G1069R로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일부 실시 양태들에서, 상기 CFTR 매개 질병 치료 방법은 기저선 클로라이드 전송에 비하여 10배를 초과하는 클로라이드 전송 증가를 생성한다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, 및 D1152H로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일실시에서, 상기 치료 방법은 기저선 클로라이드 전송의 10% 이상을 초과하는 클로라이드 전송의 증가를 생성한다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 및 621+3A->G로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, 및 3849+10kbC->T로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 매개 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 및 621+3A->G로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, 및 G1069R로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, 및 S1251N으로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 E193K, F1052V, 및 G1069R로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일부 실시 양태들에서, 상기 치료 방법은 기저선 클로라이드 전송에 비하여 10배를 초과하는 클로라이드 전송 증가를 생성한다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, 및 D1152H로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일실시에서, 상기 치료 방법은 기저선 클로라이드 전송의 10% 이상을 초과하는 클로라이드 전송의 증가를 생성한다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 및 621+3A->G로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, 및 3849+10kbC->T로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 인간 CFTR 돌연변이는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, 및 R1070Q로부터 선택된다.
일실시에서, 인간 CFTR 돌연변이는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택된다.
추가적인 실시에서, 인간 CFTR 돌연변이는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, 및 L927P로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, 및 R1070Q로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
추가적인 실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, 및 L927P로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, 및 R1070Q로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
추가적인 실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, 및 L927P로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, 및 R1070Q로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
추가적인 실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, 및 L927P로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 인간 CFTR 돌연변이는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, 및 R1070Q로부터 선택된다.
일실시에서, 상기 인간 CFTR 돌연변이는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택된다.
추가적인 실시에서, 상기 인간 CFTR 돌연변이는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, 및 L927P로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, 및 R1070Q로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
추가적인 실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, 및 L927P로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, 및 R1070Q로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, 및 L927P로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, 및 R1070Q로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
추가적인 실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, 및 L927P로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 인간 CFTR 돌연변이는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, 및 R1070Q로부터 선택된다.
일실시에서, 상기 인간 CFTR 돌연변이는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택된다.
추가적인 실시에서, 상기 인간 CFTR 돌연변이는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, 및 L927P로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, 및 R1070Q로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, 및 L927P로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, 및 R1070Q로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
추가적인 실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, 및 L927P로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, 및 R1070Q로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, 및 S341P로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
추가적인 실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, 및 L927P로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 일실시에서, 상기 인간 CFTR 돌연변이는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택된다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 인간 CFTR 돌연변이는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택된다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 인간 CFTR 돌연변이는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택된다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 일실시에서, 상기 인간 CFTR 돌연변이는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택된다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 인간 CFTR 돌연변이는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택된다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 인간 CFTR 돌연변이는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택된다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 일실시에서, 상기 인간 CFTR 돌연변이는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택된다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 인간 CFTR 돌연변이는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택된다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 인간 CFTR 돌연변이는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택된다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 임의의 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 포함하며, 상기 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 일실시에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
이러한 측면의 또 다른 실시 양태에서, 상기 CFTR 매개 질병 환자는 R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, 및 2184InsA로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서, 본 발명은 환자의 질병을 치료하거나 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 상기 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 질병은 낭포성 섬유증, 천식, 흡연 유발 COPD, 만성 기관지염, 비부비동염, 변비, 이자염, 이자 기능 부전, 선천성 양측 정관 결여증(CBAVD)에 의해 유발된 남성 불임증, 경도 폐질환, 특발 이자염, 알레르기 기관지 아스페르 길루스증(ABPA), 간 질환, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소증, 응고-섬유소 용해 결핍증, 예를 들어 단백질 C 결핍증, 1형 유전성 혈관 부종, 지질 처리 결핍증, 예를 들어 가족성 고콜레스테롤 혈증, 1형 킬로미크론 혈증, 무베타지질단백 혈증, 리소좀 축적병, 예를 들어 I-세포 질환/가성 헐러, 뮤코다당질 축적증, 잔트호프/타이-삭스, 크리글러-나자르 2형, 다발성 내분비장애/고인슐린 혈증, 당뇨병, 라론 왜소증, 미엘로페록시다제 결핍증, 부삽상샘 기능저하증, 흑색증, 글리카노시스 CDG 1형, 선청성 갑상선 기능항진증, 불완전 골생성증, 유전성 저섬유소원 혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 신경뇌하수체성 DI, 신원성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 펠리재우스-메르츠바커 질환, 신경병성 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축 측삭경화증, 진행핵상 마비, 픽병, 다수의 폴리글루타민 신경계 장애, 예를 들어 헌팅턴병, 척수소뇌성 실조증 1형, 척수 및 연수 근위축증, 소뇌중뇌 대뇌기저핵 질환, 및 근긴장 퇴행위축증, 및 해면상 뇌병증, 예를 들어, (프리온 단백질 처리 결함으로 인한)유전성 크로이츠펠트-야콥 증후군, 파브리병, 슈트라우슬러-샤잉커 증후군, COPD, 안구건조증, 또는 쇠그렌병, 골다공증, 골감소증, (골복원, 골재생, 골흡수 감소 및 골침착 증가를 포함하는) 골치유 및 골성장, 고어햄 증후군, 염화물 통로질환, 예를 들어 (톰슨 및 베커형) 선천성 근긴장증, 바터 증후군 3형, 덴트병, 병적놀람증, 간질, 리소좀 축적병, 앙겔만 증후군, 및 원발 섬모운동 이상증(PCD), (카르타게너 증후군으로도 알려진) 역위를 갖는 PCD, 역위를 갖지 않는 PCD 및 섬모 무형성을 포함하는 섬모의 구조 및/또는 기능의 유전성 장애에 대한 용어로부터 선택된다.
일측면에서, 본 발명은 환자의 질병을 치료하거나 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 상기 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 질병은 열성 경련 플러스를 포함하는 전신간질(GEFS+), 열성 및 무열성 경련을 포함하는 일반간질, 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 칼륨-악화성 근긴장증, 고칼륨주기 마비, LQTS, LQTS/브루가다 증후군, 난청을 포함하는 보통염색체-우성 LQTS, 보통염색체-열성 LQTS, 이형 양상을 포함하는 LQTS, 선천성 및 후천성 LQTS, 티모시 증후군, 영아기의 지속적 고인슐린성 저혈당증, 확장 심근병증, 보통염색체-우성 LQTS, 덴트병, 골화석증, 바터 증후군 3형, 중심핵병, 악성흑색종, 및 카테콜아민성 다형 빈맥으로부터 선택된다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자의 치료 방법, 중증도의 경감 방법, 또는 징후 치료 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 CFTR 유전 돌연변이 N1303, ΔI507, 또는 R560T를 갖는다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 CFTR 유전 돌연변이 G551D를 갖는다. 또 다른 실시 양태에서, 상기 환자는 G551D 동형접합자이다. 또 다른 실시 양태에서, 상기 환자는 G551D 이형접합자이며, 이때 다른 CFTR 유전 돌연변이는 ΔF508, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, 또는 711+1G->T 중 임의의 하나이다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 CFTR 유전 돌연변이 ΔF508을 갖는다. 또 다른 실시 양태에서, 상기 환자는 ΔF508 동형접합자이다. 또 다른 실시 양태에서, 상기 환자는 ΔF508 이형접합자이며, 이때 다른 CFTR 유전 돌연변이는 G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, 또는 711+1G->T 중 임의의 하나이다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 및 621+3A->G로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, 및 G1069R로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일실시에서, 본 발명은 상기 개시한 바와 같이 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, 및 S1251N으로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이를 갖는 환자에게 분무 건조 분산체를 투여하는 단계를 포함하는 CFTR 매개 질병의 치료 방법을 제공한다. 일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 E193K, F1052V, 및 G1069R로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일부 실시 양태들에서, 상기 방법은 기저선 클로라이드 전송에 비하여 10배를 초과하는 클로라이드 전송 증가를 생성한다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, 및 D1152H로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일실시에서, 상기 방법은 기저선 클로라이드 전송의 10% 이상을 초과하는 클로라이드 전송의 증가를 생성한다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 및 621+3A->G로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다. 일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, 및 3849+10kbC->T로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다. 일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 및 621+3A->G로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, 및 G1069R로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다. 일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, 및 S1251N으로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다. 일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 E193K, F1052V, 및 G1069R로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일부 실시 양태들에서, 상기 방법은 기저선 클로라이드 전송에 비하여 10배를 초과하는 클로라이드 전송 증가를 생성한다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, 및 D1152H로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일실시에서, 상기 방법은 기저선 클로라이드 전송의 10% 이상을 초과하는 클로라이드 전송의 증가를 생성한다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 및 621+3A->G로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다. 일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, 및 3849+10kbC->T로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다. 일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 및 621+3A->G로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, 및 G1069R로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다. 일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, 및 S1251N으로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다. 일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 E193K, F1052V, 및 G1069R로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일부 실시 양태들에서, 상기 방법은 기저선 클로라이드 전송에 비하여 10배를 초과하는 클로라이드 전송 증가를 생성한다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, 및 D1152H로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일실시에서, 상기 방법은 기저선 클로라이드 전송의 10% 이상을 초과하는 클로라이드 전송의 증가를 생성한다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 및 621+3A->G로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다. 일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, 및 3849+10kbC->T로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다. 일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이를 갖는다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 및 621+3A->G로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, 및 G1069R로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, 및 S1251N으로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 E193K, F1052V, 및 G1069R로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일부 실시 양태들에서, 상기 방법은 기저선 클로라이드 전송에 비하여 10배를 초과하는 클로라이드 전송 증가를 생성한다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, 및 D1152H로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 일실시에서, 상기 방법은 기저선 클로라이드 전송의 10% 이상을 초과하는 클로라이드 전송의 증가를 생성한다.
일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 및 621+3A->G로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, 및 3849+10kbC->T로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다. 일측면에서 본 발명은, 본 발명의 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물의 유효량을 낭포성 섬유증 환자, 바람직하게는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 낭포성 섬유증 환자를 치료하거나, 중증도를 경감시키거나, 또는 증상에 따라 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택되는 CFTR 유전 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 갖는다.
1. 동형접합 돌연변이
일부 실시 양태들에서, 환자는 상기 인용된 돌연변이들 중 어느 것에 대해 동형접합성이다.
일부 실시 양태들에서, 환자는 ΔF508 인간 CFTR 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
일부 실시 양태들에서, 환자는 ΔF508 CFTR 돌연변이와는 상이한 인간 돌연변이에 대해 동형접합성이다.
2. 이형접합 돌연변이
일부 실시 양태들에서, 환자는 상기 인용된 돌연변이들 중 어느 것에 대해 이형접합성이다.
일부 실시 양태들에서, 환자는 ΔF508 인간 CFTR 돌연변이에 대해 이형접합성이다. 예를 들어, 상기 환자는 ΔF508 인간 CFTR 돌연변이에 대해 이형접합성이고, G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, 및 G1349D로부터 선택되는 동기 돌연변이이다.
일부 실시 양태들에서, 환자는 ΔF508 인간 CFTR 돌연변이에 대해 이형접합성이고, R117H, A455E, D1152H, L206W, R347H, P67L, R117C, S945L, S1235R, I1027T, R668C, R352Q, G576A, M470V, D110H, D1270N, L997F, R75Q, R74W, D579G, R1070Q, F1052V, R1070W, R31C, D614G, S977F, G1069R, R1162L, E56K, F1074L, D110E, F1074L, E56K, D110E, A1067T, E193K, 또는 K1060T로부터 선택되는 잔류 기능 돌연변이이다.
일부 실시 양태들에서, 환자는 인간 CFTR 돌연변이 ΔF508 및 잔류 돌연변이 R117H에 대해 이형접합성이다.
일부 실시 양태들에서, 환자는 인간 CFTR 돌연변이 ΔF508 및 2789+5G->A, 3120G->A, 5T, 711+3A->G, 711+5G->A, 7T, 1717-8G->A, 1898+3A->G, 1811+1.6kbA->G, 3272-26A->G, 및 3849+10kbC->T로부터 선택되는 스플라이스 돌연변이에 대해 이형접합성이다.
일부 실시 양태들에서, 환자는 ΔF508과는 상이한 돌연변이 및 G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, 및 G1349D로부터 선택되는 동기 돌연변이에 대해 이형접합성이다.
일부 실시 양태들에서, 환자는 ΔF508과는 상이한 돌연변이 및 R117H, A455E, D1152H, L206W, R347H, P67L, R117C, S945L, S1235R, I1027T, R668C, R352Q, G576A, M470V, D110H, D1270N, L997F, R75Q, R74W, D579G, R1070Q, F1052V, R1070W, R31C, D614G, S977F, G1069R, R1162L, E56K, F1074L, D110E, F1074L, E56K, D110E, A1067T, E193K, 또는 K1060T로부터 선택되는 잔류 기능 돌연변이에 대해 이형접합성이다. 예를 들어, 환자는 ΔF508과는 상이한 돌연변이 및 잔류 기능 돌연변이 R117H에 대해 이형접합성이다.
일부 실시 양태들에서, 환자는 ΔF508과는 상이한 돌연변이 및 2789+5G->A, 3120G->A, 5T, 711+3A->G, 711+5G->A, 7T, 1717-8G->A, 1898+3A->G, 1811+1.6kbA->G, 3272-26A->G, 또는 3849+10kbC->T로부터 선택되는 스플라이스 돌연변이에 대해 이형접합성이다.
B. 투여 요법
일양태에서, 실질적으로 비정질인 화합물 1 50mg 및 실질적으로 비정질인 화합물 2 150mg이 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 이들 양태에서, 투여 용량은 본 발명의 하나 이상의 정제의 투여에 의해 성취될 수 있다. 예를 들어, 실질적으로 비정질인 화합물 1 50mg 및 실질적으로 비정질인 화합물 2 150mg의 투여는 실질적으로 비정질인 화합물 1 50mg, 및 실질적으로 비정질인 화합물 2 150mg을 포함하는 1개의 정제의 투여에 의해 성취될 수 있다. 투여 기간은 질병의 개선이 성취될 때 까지, 또는 환자의 의사의 조언이 있을 때까지 계속될 수 있으며, 예를 들어 투여 기간은 1주, 2주, 3주, 4주(28일), 또는 1개월 또는 그 이상의 기간 미만일 수 있다. 실양태에서, 실질적으로 비정질인 화합물 1 50mg, 및 실질적으로 비정질인 화합물 2 150mg을 각각 포함하는 2개의 정제가 상기 환자에게 1일간 투여될 수 있다. 추가적인 양태에서, 상기 2개의 정제는 동시에 또는 하루 중 상이한 시각에 투여될 수 있다. 추가적인 양태에서, 1개의 정제가 매일 투여된다(qd). 추가적인 양태에서, 1개의 정제가 1일 2회 투여된다(bid). 추가적인 양태에서, 1개의 정제가 12시간마다 투여된다(q12h). 추가적인 양태에서, 2개의 정제가 매일 투여된다(qd). 추가적인 양태에서, 2개의 정제가 1일 2회 투여된다(bid). 추가적인 양태에서, 2개의 정제가 12시간마다 투여된다(q12h).
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물, 예를 들어 정제의 투여는, 상기 약제학적 조성물에 앞서, 이후에, 또는 동시에 화합물 1 또는 화합물 2 중 하나의 추가에 의해 보완될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 정제는 화합물 1 또는 화합물 2 단독의 투여 이후에 투여될 수 있다. 일양태에서, 본 발명의 정제는 화합물 2 150mg의 1일 1회 투여(qd) 이후에 1일 1회 투여된다(qd). 일양태에서, 본 발명의 정제는 Kalydeco™의 1일 1회 투여(qd) 이후에 1일 1회 투여된다(qd).
또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물의 유효량이 1 내지 5세 환자인 환자에게 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 환자는 6 내지 11세이다. 또 다른 양태에서, 상기 환자는 12 내지 18세이다. 또 다른 양태에서, 상기 환자는 18세 이상이다. 또 다른 양태에서, 상기 양태의 환자는 낭포성 섬유증의 치료를 위해 본 발명의 조성물의 유효량을 섭취한다.
VI. 키트
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 약제학적 조성물 및 이의 사용 설명서를 포함하는 포함하는 키트를 제공한다.
일부 양태에서, 키트는 상기 개시된 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물이 부재하는 추가적인 치료제를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 추가적인 치료제는 상기 개시된 임의의 추가적인 치료제로부터 선택된다.
일부 양태에서, 추가적인 치료제는 제1 치료제와는 상이한 또 다른 CFTR 교정자이다.
일부 양태에서, 추가적인 치료제는 제2 치료제와는 상이한 또 다른 CFTR 증강제이다.
그리고, 일부 양태에서 추가적인 치료제는 다음으로부터 선택된다.
Figure pct00022
일부 양태에서, 본 발명의 추가적인 치료제 및 약제학적 조성물은 동일한 용기에 저장된다. 일부 예에서, 본 발명의 약제학적 조성물 및 추가적인 치료제는 동일한 용기에 저장되며, 상기 용기는 병, 바이알, 또는 블리스터 팩이다.
다른 양태에서, 본 발명의 추가적인 치료제 및 약제학적 조성물은 개별 용기들에 저장된다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조성물은 병, 바이알, 또는 블리스터 팩에 저장되고, 추가적인 치료제는 개별 병, 바이알, 또는 블리스터 팩에 저장된다.
VII. 일반적인 합성 도식
화합물 1은, 도식 1에 따라, 산 할라이드 모이어티(1-1)를 아민 모이어티(1-2)에 커플링시켜 화합물(1-3)을 형성한 후에 탈보호하여 제조할 수 있다.
도식 1: 화합물 1의 제조
Figure pct00023
화합물(1-1)은 도식 2에 따라 제조된다.
도식 2: 화합물(1-1)의 제조
Figure pct00024
화합물(1-2)은 도식 3에 따라 제조된다.
도식 3: 화합물(1-2)의 제조
Figure pct00025
화합물 2는 도식 4 내지 도식 6에 따라 4-옥소-디하이드로퀴놀린 카복실산과 아민 모이어티의 커플링에 의해 제조될 수 있다.
도식 4: 4-옥소-디하이드로퀴놀린 카복실산 모이어티의 합성
Figure pct00026
도식 5: 아민 모이어티의 합성
Figure pct00027
도식 6: 4-옥소-디하이드로퀴놀린 카복실산과 아민 모이어티의 커플링
Figure pct00028
VIII. 실시예
분석 방법
1. 시차 주사 열량 분석(DSC)
도 2 및 도 7에서 도시하고 있는 본 발명의 분무 건조 분산체의 시차 주사 열량 분석(DSC) 데이터는 DSC Q2000(TA Instruments, New Castle, DE)을 사용하여 수집되었다. 온도는 인듐을 사용하여 보정되었고, 열용량은 사파이어를 사용하여 보정되었다. 8 내지 15mg의 샘플이, 1개의 핀홀을 갖는 뚜껑을 사용하여 구부러진 T-제로 알루미늄 팬에서 칭량되었다. 상기 샘플을 2℃/분의 가열 속도로 20℃에서 250℃까지, 그리고 50ml/분의 질소 가스 퍼지를 사용하여 주사하였다.
2. 열중량 분석(TGA)
열 중량 분석(TGA)를 TGA Q500 V6.3 Build 189(TA Instruments, New Castle, DE)를 사용하여 실시하였다. 니켈을 사용하여 퀴리점에 의해 온도를 평형시켰다. 10 내지 20mg의 샘플을 10℃/분의 가열 속도로 25℃에서 350℃까지 주사하였다. 10ml/분의 질소 기체 균형 퍼지 및 90ml/분의 샘플 퍼지가 사용되었다. 써멀 어드밴티지 Q시리즈 TM 소프트웨어 버전 2.2.0.248에 의해 데이터가 수집되고, 유니버설 애널라이시스 소프트웨어 버전 4.1D에 의해 분석되었다(TA Instruments, New Castle, DE). 보고된 수는 각각의 분석을 나타낸다.
3. XRPD(X-선 분말 회절)
도 1 및 도 6에서 도시하고 있는 본 발명의 분무 건조 분산체의 X-선 회절(XRD) 데이터를 Vantec-1 검출기를 사용하는 Bruker Advance상에서 수집하였다. Kα선을 사용하여 Cu 씰된 튜브를 40kV, 40mA에서 사용하였다. 상기 샘플을 25℃의 영-배경 실리콘 웨이퍼상에 놓았다. 각각의 샘플에 대하여, 총 12분의 주사 시간에 대하여 2θ 각도는 3 내지 40°의 범위이었다.
실시예 1: 화합물 1: ( R )-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드의 합성
산 모이어티
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-에틸아세테이트-아세토니트릴의 합성
Figure pct00029
반응기는 질소로 퍼지되고, 900ml의 톨루엔으로 충전되었다. 용매는 16시간 이상동안 질소 살포를 사용하여 탈기되었다. 이후, 반응기에 Na3PO4(155.7g, 949.5mmol)에 이어 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐(0)(7.28g, 12.66mmol)을 충전하였다. 헥산 중 3급-부틸포스핀(51.23g, 25.32mmol)의 10%w/w 용액을 질소 퍼지된 부가 깔때기로부터 23℃에서 10분에 걸쳐 충전하였다. 상기 혼합물을 50분간 교반되게 하고, 1분간 5-브로모-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(75g, 316.5mmol)을 첨가하였다. 추가적인 50분의 교반 후, 상기 혼합물을 5분에 걸쳐 에틸 시아노아세테이트(71.6g, 633.0mmol)에 이어 1분획의 물(4.5ml)을 충전하였다. 상기 혼합물을 40분에 걸쳐 70℃로 가열하고, 생성물에 대한 반응물의 퍼센트 전환율을 매 1 내지 2시간마다 HPLC에 의해 분석하였다. 완전한 전환을 관찰(일반적으로 5 내지 8시간 후 100% 전환)한 후, 상기 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 상기 셀라이트 패드를 톨루엔(2x450ml)으로 세정하고, 합한 유기물을 60 내지 65℃의 진공하에 300ml로 농축시켰다. 상기 농축물을 225ml DMSO로 충전하고, 70 내지 80℃의 진공하에 농축시켰다. 상기 용액을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 단계 2의 제조에서 DMSO를 사용하여 900ml로 희석시켰다.
Figure pct00030
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴의 합성
Figure pct00031
상기로부터의 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-에틸아세테이트-아세토니트릴의 DMSO 용액을, 초기 온도 <40℃를 유지하면서 20분에 걸쳐 3N HCl(617.3ml, 1.85mol)로 충전하였다. 상기 혼합물을 1시간에 걸쳐 75℃로 가열하고, 퍼센트 전환을 매 1 내지 2시간마다 HPLC에 의해 분석하였다. >99%의 전환이 관찰(일반적으로 5 내지 6시간 후)되는 경우, 상기 반응물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 추출 동안 완전한 상 분리가 이뤄지게 하기 위해 충분한 시간동안 MTBE(2x525ml)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 5% NaCl(2x375ml)로 세척하였다. 이후, 상기 용액을, 냉각된 수신기 플라스크가 장착된 1.5 내지 2.5Torr 진공 증류에 적합한 장비로 옮겼다. 상기 용액을 <60℃의 진공하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 이후, 125 내지 130℃(오븐 온도) 및 1.5 내지 2.0Torr에서 상기 생성된 오일로부터 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴을 증류하였다. 5-브로모-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(2단계)로부터 66% 수율로 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴을 깨끗한 오일로 단리하였고, (95% w/w 검정과 일치하는) 91.5% AUC의 HPLC 순도를 갖는다.
Figure pct00032
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카보니트릴의 합성
Figure pct00033
50% w/w NaOH 원액을 16시간 이상의 질소 살포를 통하여 탈기하였다. 적정량의 MTBE를 수 시간동안 유사하게 탈기하였다. 질소로 퍼지된 반응기에 탈기된 MTBE(143ml)에 이어 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴(40.95g, 207.7mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(2.25g, 10.38mmol)을 충전하였다. 상기 혼합물의 용적을 기록하고, 상기 혼합물을 30분간 질소 살포를 통하여 탈기하였다. 충분히 탈기된 MTBE를 충전하여 상기 혼합물을 탈기 이전의 원래의 용적으로 되돌렸다. 23℃의 상기 교반 혼합물에 10분에 걸쳐 탈기된 50% w/w NaOH(143ml)에 이어 30분에 걸쳐 1-브로모-2-클로로에탄(44.7g, 311.6mmol)을 충전하였다. 상기 반응물을 % 전환에 대하여 1시간 간격으로 HPLC에 의해 분석하였다. 샘플링에 앞서, 교반을 정지하고 상기 상들을 분리되게 하였다. 분석을 위해 상단 유기상을 샘플링하였다. >99%의 퍼센트 전환이 관찰(일반적으로 2.5 내지 3시간 후)되는 경우, 상기 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 온도를 <25℃로 유지하는 속도로 물(461ml)로 충전하였다. 온도를 20 내지 25℃로 조정하고, 상을 분리하였다. 주의: 완전한 상 분리를 위해 충분한 시간이 소요되어야 한다. 수성상을 MTBE(123ml)으로 추출하고, 합한 유기상을 1N HCl(163ml) 및 5% NaCl(163ml)로 세척하였다. MTBE 중 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카보니트릴 용액을 40 내지 50℃의 진공하에 164ml로 농축시켰다. 상기 용액을 에탄올(256ml)로 충전하고, 50 내지 60℃의 진공하에 164ml로 재농축시켰다. 에탄올(256ml)을 충전하고, 상기 혼합물을 50 내지 60℃의 진공하에 164ml로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 다음 단계를 위한 준비에서 에탄올을 사용하여 266ml로 희석하였다.
Figure pct00034
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카복실산의 합성
Figure pct00035
이전 단계로부터의 에탄올 중 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카보니트릴 용액을 20분에 걸쳐 6N NaOH(277ml)로 충전하고, 45분에 걸쳐 77 내지 78℃의 초기 온도로 가열하였다. 16시간 후, 반응 가공을 HPLC에 의해 모니터하였다. 주의: (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카보니트릴 및 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카보니트릴의 부분 가수분해로부터 생성된 1급 아미드 둘 다의 소비가 모니터된다. >99%의 퍼센트 전환이 관찰(일반적으로 16시간 후 100% 전환)되는 경우, 상기 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 에탄올(41ml) 및 DCM(164ml)로 충전하였다. 상기 용액을 10℃로 냉각시키고, <25℃의 온도를 유지하는 속도로 6N HCl(290ml)로 충전하였다. 20 내지 25℃로의 가온 후, 상들을 분리되게 하였다. 하단 유기상을 수집하고, 상단 수성상을 DCM(164ml)으로 역추출하였다. 주의: 고농도의 무기염으로 인해 추출 전 및 후에 상기 수성상은 혼탁하다. 상기 유기물을 합하고, 감압하에 164ml로 농축하였다. 톨루엔(328ml)을 충전하고, 상기 혼합물을 70 내지 75℃에서 164ml로 응축하였다. 상기 혼합물을 45℃로 냉각시키고, MTBE(364ml)로 충전하고, 20분간 60℃에서 교반하였다. 상기 용액을 25℃로 냉각시키고, 연마 여과하여 잔류 무기염을 제거하였다. MTBE(123ml)를 사용하여 반응기 및 수집된 고체를 세정하였다. 다음 단계를 위한 준비에서 상기 합한 유기물을 깨끗한 반응기로 옮겼다.
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카복실산의 단리
Figure pct00036
이전 단계로부터의 1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카복실산 용액을 진공하에 164ml로 농축시키고, 톨루엔(328ml)으로 충전하고, 70 내지 75℃에서 164ml로 농축하였다. 이후, 상기 혼합물을 100 내지 105℃로 가열하여 균일한 용액을 제공하였다. 상기 온도에서 30분간의 교반 후, 상기 용액을 2시간에 걸쳐 5℃로 냉각시키고, 3시간동안 5℃로 유지하였다. 이후, 상기 혼합물을 여과하고, 반응기 및 수집된 고체를 차가운 1:1 톨루엔/n-헵탄(2x123ml)로 세척하였다. 상기 물질들을 17시간동안 55℃의 진공하에 건조시켜 황백색 결정 고체인 1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카복실산을 제공하였다. (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴(단리를 포함하는 3단계)로부터 79% 수율로 1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카복실산을 단리하였고, 99.0% AUC의 HPLC 순도를 갖는다.
Figure pct00037
산 모이어티의 다른 합성
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-메탄올의 합성
Figure pct00038
상업적으로 구매 가능한 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-카복실산(1당량)을 톨루엔(10vol) 중에 슬러리화하였다. 15 내지 25℃의 온도를 유지하는 속도로 Vitride?(2당량)을 추가적인 깔때기를 사용하여 첨가하였다. 첨가의 마지막에 2시간동안 온도를 40℃로 상승시킨 후, 온도를 40 내지 50℃로 유지하면서 추가적인 깔때기를 사용하여 10%(w/w) aq. NaOH(4.0당량)을 조심스럽게 첨가하였다. 추가적인 30분간의 교반 후, 40℃에서 층들을 분리되게 하였다. 유기상을 20℃로 냉각시킨 후, 물(2x1.5vol)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 다음 단계에서 직접적으로 사용되는 조악한 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-메탄올을 제공하였다.
5-클로로메틸-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔의 합성
Figure pct00039
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-메탄올(1당량)을 MTBE(5vol)에 용해시켰다. 촉매량의 DMAP(1mol%)를 첨가하고, SOCl2(1.2당량)를 추가적인 깔때기를 사용하여 첨가하였다. 반응기를 15 내지 25℃의 온도로 유지하는 속도로 상기 SOCl2를 첨가하였다. 상기 온도를 1시간동안 30℃로 상승시킨 후, 20℃로 냉각시킨 후, 30℃ 미만의 온도를 유지하며 추가적인 깔때기를 사용하여 물(4vol)을 첨가하였다. 추가적인 30분의 교반 후, 층들을 분리되게 하였다. 유기층을 교반하고, 10%(w/v) aq. NaOH(4.4vol)를 첨가하였다. 15 내지 20분간의 교반 후, 상기 층들을 분리되게 하였다. 이후, 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 다음 단계에서 직접적으로 사용되는 조악한 5-클로로메틸-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔을 제공하였다.
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴의 합성
Figure pct00040
30 내지 40℃의 온도를 유지하면서 DMSO(1.25vol) 중 5-클로로메틸-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(1당량) 용액을 DMSO(3vol) 중 NaCN(1.4당량)의 슬러리에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 물(5vol)에 이어 MTBE(4vol)를 첨가하였다. 30분간 교반 후, 층들을 분리하였다. 수성층을 MTBE(1.8vol)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(1.8vol)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 다음 단계에서 직접적으로 사용되는 조악한 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴(95%)을 제공하였다.
남은 단계는 산 모이어티의 합성에서 상기 개시된 바와 동일하다.
아민 모이어티
2-브로모-5-플루오로-4-니트로아닐린의 합성
Figure pct00041
플라스크를 3-플루오로-4-니트로아닐린(1.0당량)에 이어 에틸 아세테이트(10vol)로 충전하고, 교반하여 모든 고체를 용해시켰다. 22℃의 내부 온도를 유지하면서 분획 방식으로 N-브로모숙신이미드(1.0당량)을 첨가하였다. 반응의 종료에서, 상기 반응 혼합물을 회전 증발기에서 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 증류수(5vol) 중에서 슬러리화 하여 숙신이미드를 용해시키고 제거하였다(상기 숙신이미드도 물 후처리 절차에 의해 제거될 수 있다). 물을 붓고 밤새 2-프로판올(5vol) 중에서 고체를 슬러리화하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 2-프로판올로 세척하고, 일정한 중량이 성취될 때 까지 N2를 흘려 넣으며 밤새 50℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 노르스름하게 그을린 고체를 단리하였다(50% 수율, 97.5% AUC). 다른 불순물은 브로모-위치 이성질체(1.4% AUC) 및 디-브로모 부가물(1.1 AUC)이었다.
Figure pct00042
(R)-1-((4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)아미노)-3-(벤질옥시)프로판-2-올의 p-톨루엔설폰산 염의 합성
Figure pct00043
N2하의 완전히 건조된 플라스크를 다음과 같이 충전하였다: 활성 분말화된 4A 분자체(2-브로모-5-플루오로-4-니트로아닐린을 기준으로 하여 50wt%), 2-브로모-5-플루오로-4-니트로아닐린(1.0당량), 아연 퍼클로레이트 2수화물(20mol%), 및 톨루엔(8vol). 상기 혼합물을 NMT 30분간 실온에서 교반하였다. 마지막으로, 톨루엔(2vol) 중 (R)-벤질 글리시딜 에테르(2.0당량)을 정상 스트림으로 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃(내부 온도)로 가열하고, 약 7시간동안 또는 2-브로모-5-플루오로-4-니트로아닐린이 <5% AUC일 때 까지 교반하였다.
상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(50wt%)에 이어 에틸 아세테이트(10vol)를 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 여과하여 셀라이트를 제거하고, 체질하고, 에틸 아세테이트(2vol)로 세척하였다. 상기 여과물을 암모늄 클로라이드 소듐(4vol, 20%w/v)으로 세척하였다. 상기 유기층을 회전 증발기에서 진공 중에 농축하였다. 상기 생성된 슬러리를 이소프로필 아세테이트(10vol) 중에 용해시키고, 이 용액을 Buchi 수소화 반응기로 옮겼다.
상기 수소화 반응기를 5wt% Pt(S)/C(1.5mol%)로 충전하고, 상기 혼합물을 30℃(내부 온도)에서 N2하에 교반하였다. 상기 혼합물을 N2에 이어 수소로 플러싱하였다. 상기 수소화 반응기 압력을 수소 1bar로 조정하고, 상기 혼합물을 빠르게(>1200rpm) 교반하였다. 반응의 종료에서, 셀라이트 패드를 통하여 촉매를 여과하고, 디클로로메탄(10vol)으로 세척하였다. 상기 여과물을 진공 중에 농축하였다. 모든 남은 이소프로필 아세테이트를 디클로로메탄(2vol)으로 추거하고, 회전 증발기에서 농축하여 건조한 상태로 하였다.
상기 생성된 잔류물을 디클로로메탄(10vol) 중에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산 1수화물(1.2당량)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 상기 생성물을 여과하고, 디클로로메탄(2vol)으로 세척하고 흡입 건조하였다. 상기 습윤 케이크를 건조 트레이로 옮기고 진공 오븐에 넣어 일정한 중량이 성취될 때 까지 N2를 흘려 넣으며 45℃에서 건조시켰다. (R)-1-((4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)아미노)-3-(벤질옥시)프로판-2-올의 p-톨루엔설폰산염을 황백색의 고체로 단리하였다.
키랄 순도가 >97% ee로 측정되었다.
(3-클로로-3-메틸부트-1-이닐)트리메틸실란의 합성
Figure pct00044
프로파질 알코올(1.0당량)을 용기에 충전하였다. 수성 염산(37%, 3.7vol)을 첨가하고, 교반하기 시작하였다. 고형 알코올의 용해 동안, 적당한 흡열(5 내지 6℃)이 관찰되었다. 상기 생성된 혼합물을 밤새(16시간) 교반하고, 서서히 암적색이 되었다. 30l 자켓 장착 용기를 물(5vol)로 충전한 후, 10℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물의 내부 온도를 25℃로 유지하면서 상기 반응 혼합물을 진공에 의해 수중으로 서서히 옮겼다. 헥산(3vol)을 첨가하고, 상기 생성된 혼합물을 0.5시간동안 교반하였다. 상들을 침강시켜 수성상(pH<1)을 제거하고 폐기하였다. 상기 유기상을 회전 증발기를 사용하여 진공 중에 농축하고, 적색 오일의 생성물을 제공하였다.
(4-(벤질옥시)-3,3-디메틸부트-1-이닐)트리메틸실란의 합성
Figure pct00045
방법 1A.
이 부분의 모든 당량 및 용적은 250g 반응을 기준으로 하는 것이다. 마그네슘 조각(69.5g, 2.86mol, 2.0당량)을 3l 4구 반응기에 충전하고, 0.5시간동안 질소하에서 자석 교반기를 사용하여 교반하였다. 상기 반응기를 빙수욕에 액침시켰다. 초기 발열(~10℃)이 관찰될 때 까지 THF(1.8l, 7.2vol) 중 프로파질 클로라이드(250g, 1.43mol, 1.0당량) 용액을 교반하면서 상기 반응기에 천천히 첨가하였다. 1H-NMR 분광법을 사용하는 IPC에 의해 그리나르 시약의 형성을 확인하였다. 발열이 진정되면, <15℃의 배취 온도를 유지하면서 용액의 잔여물을 천천히 첨가하였다. 상기 첨가는 ~3.5시간이 요구되었다. 생성된 암녹색 혼합물을 캐핑된 2l 병에 흘려넣었다.
이 부분의 모든 당량 및 용적은 500g 반응을 기준으로 하는 것이다. 22l 반응기를 THF(1.5l, 3vol) 중 벤질 클로로메틸 에테르(95%, 375g, 2.31mol, 0.8당량) 용액으로 충전하였다. 상기 반응기를 빙수욕에 액침시켰다. 상기 개시된 바와 같이 제조된 2개의 그리나르 시약 배취를 합한 후, 추가적인 깔때기를 사용하여 25℃의 배취 온도를 유지하면서 상기 벤질 클로로메틸 에테르 용액으로 천천히 첨가하였다. 상기 첨가는 1.5시간이 요구되었다. 상기 반응 혼합물을 밤새(16시간) 교반하였다.
이 부분의 모든 당량 및 용적은 1kg 반응을 기준으로 하는 것이다. 15% 염화암모늄 용액을 30l 자켓 장착 반응기(8.5kg 물 중 1.5kg, 10vol)에 제조하였다. 상기 용액을 5℃로 냉각시켰다. 상기 개시된 바와 같이 제조된 2개의 그리나르 시약 혼합물을 합한 후, 헤더 용기를 사용하여 염화암모늄 내로 옮겼다. 25℃ 미만의 내부 온도를 유지하는 속도로 실시되는 이러한 급랭에서 발열이 관찰되었다. 상기 옮기기가 완료되면, 용기 자켓 온도는 25℃로 설정되었다. 헥산(8l, 8vol)을 첨가하고 상기 혼합물을 0.5시간동안 교반하였다. 상들의 고정 이후, 수성상(pH 9)를 제거하고 폐기하였다. 남은 유기상을 물(2l, 2vol)으로 세척하였다. 상기 유기상을 22l 회전 증발기를 사용하여 진공 중에 농축시켜 주황색 오일의 조악한 생성물을 제공하였다.
방법 1B.
마그네슘 조각(106g, 4.35mol, 1.0당량)을 22l 반응기에 충전한 후, THF(760ml, 1vol)에 현탁시켰다. 배취 온도가 2℃에 접근한 빙수욕에서 상기 용기를 냉각시켰다. THF(4.5l, 6vol) 중 프로파질 클로라이드(760g, 4.35mol, 1.0당량) 용액을 상기 반응기에 천천히 첨가하였다. 100ml가 첨가된 후, 그리나르 시약의 개시를 나타내는 13℃ 발열이 관찰될 때 까지 상기 혼합물을 교반하였다. 발열이 진정되면, <20℃의 배취 온도를 유지하면서 또 다른 프로파질 클로라이드 용액 500ml를 천천히 첨가하였다. 그리나르 시약의 형성을 1H-NMR 분광법을 사용하는 IPC에 의해 확인하였다. <20℃의 배취 온도를 유지하면서 남은 프로파질 클로라이드 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 첨가는 ~1.5시간이 요구되었다. 생성된 암녹색 용액을 0.5시간동안 교반하였다. 그리나르 시약의 형성을 1H-NMR 분광법을 사용하는 IPC에 의해 확인하였다. 무용매 벤질 클로로메틸 에테르를 상기 반응기 첨가 깔때기에 충전한 후, 25℃ 미만의 배취 온도를 유지하면서 소적을 상기 반응기에 첨가하였다. 상기 첨가는 1.0시간이 요구되었다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 수성 후처리 및 농축을 방법 A의 동일한 절차 및 물질의 상대량을 사용하여 수행하여 주황색 오일의 생성물을 제공하였다.
4-벤질옥시-3,3-디메틸부트-1-인의 합성
Figure pct00046
재킷 장착된 30l 반응기를 메탄올(6vol)로 충전한 후, 5℃로 냉각시켰다. 수산화칼륨(85%, 1.3당량)를 상기 반응기에 첨가하였다. 수산화칼륨이 용해되면서 15 내지 20℃의 발열이 관찰되었다. 상기 자켓 온도는 25℃로 설정되었다. 메탄올(2vol) 중 4-벤질옥시-3,3-디메틸-1-트리메틸실릴부트-1-인(1.0당량) 용액을 첨가하고, HPLC에 의해 모니터하면서 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때 까지 교반하였다. 일반적인 반응 시간은 25℃에서 3 내지 4시간이다. 상기 반응 혼합물은 물(8vol)로 희석된 후, 0.5시간동안 교반되었다. 헥산(6vol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 0.5시간동안 교반하였다. 상기 상들을 고정되게 한 후, 수성상(pH 10 내지 11)을 제거하고, 폐기하였다. 유기상을 물(8vol) 중 KOH(85%, 0.4당량) 용액에 이어 물(8vol)로 세척하였다. 이후, 유기상을 회전 증발기를 사용하여 농축시켜, 황-주황색 오일의 표제 물질을 수득하였다. 이 물질의 일반적인 순도는 주로 단일 불순물의 존재를 포함하여 80% 범위 내이다.
Figure pct00047
N-벤질글리콜화-5-아미노-2-(2-벤질옥시-1,1-디메틸에틸)-6-플루오로인돌의 합성
방법 1C.
(R)-1-((4-아미노-2-(4-(벤질옥시)-3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)아미노)-3-(벤질옥시)프로판-2-올의 합성
Figure pct00048
투명한 유기상이 성취될 때 까지 (R)-1-((4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)아미노)-3-(벤질옥시)프로판-2-올의 p-톨루엔설폰산염을 디클로로메탄(5vol) 및 포화 NaHCO3 용액(5vol) 중 고체의 교반에 의해 유리 염기화하였다. 상기 생성된 상을 분리하고, 상기 유기상을 포화 NaHCO3 용액(5vol)에 이어 염수로 세척하고, 진공 중에 농축시켜 오일의 (R)-1-((4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)아미노)-3-(벤질옥시)프로판-2-올 유리 염기를 얻었다.
팔라듐아세테이트(0.01당량), dppb(0.015당량), CuI(0.015당량) 및 탄산칼륨(3당량) 을 아세토니트릴(1.2vol) 중에 현탁시켰다. 15분의 교반 후, 아세토니트릴(0.2vol) 중 4-벤질옥시-3,3-디메틸부트-1-인(1.1당량) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간동안 질소 기체로 살포한 후, 아세토니트릴(4.1vol) 중 (R)-1-((4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)아미노)-3-(벤질옥시)프로판-2-올 유리 염기(1당량) 용액을 첨가하였다. 또 다른 시간동안 상기 혼합물을 질소 기체로 살포한 후, 80℃로 가열하였다. 반응 처리를 HPLC에 의해 모니터하였으며, 상기 반응은 일반적으로 3 내지 5시간 내에 완결된다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 상기 케이크를 아세토니트릴(4vol)로 세척하였다. 상기 합한 여과물을 공비 증류하여 건조성으로 한 후, 다음 반응기로 상기 혼합물을 연마 여과하였다. 따라서, 얻어진 (R)-1-((4-아미노-2-(4-(벤질옥시)-3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)아미노)-3-(벤질옥시)프로판-2-올 아세토니트릴 용액은 추가적인 조작 없이 다음 절차(고리화)에서 직접적으로 사용되었다.
N-벤질글리콜화-5-아미노-2-(2-벤질옥시-1,1-디메틸에틸)-6-플루오로인돌의 합성
Figure pct00049
비스-아세토니트릴디클로로팔라듐(0.1당량) 및 CuI(0.1당량)를 상기 용기에 충전한 후, 아세토니트릴(총 9.5vol) 중 상기 얻어진 (R)-1-((4-아미노-2-(4-(벤질옥시)-3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로페닐)아미노)-3-(벤질옥시)프로판-2-ol 용액에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 1시간동안 질소 가스로 살포한 후, 80℃로 사열하였다. 반응 처리를 HPLC에 의해 모니터하였으며, 상기 반응은 일반적으로 1 내지 3시간 내에 완료된다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 케이크를 아세토니트릴로 세척하였다. 에틸 아세테이트(7.5vol)로의 용매 변경이 실시되었다. 상기 에틸 아세테이트 용액을 NH3-NH4Cl 수용액(2x2.5vol)에 이어 10% 염수(2.5vol)로 세척하였다. 이후, 상기 에틸 아세테이트 용액을 6시간동안 실리카겔(1.8wt 당량) 및 Si-TMT로 교반하였다. 여과 후, 생성된 용액을 농축하였다. 잔류 오일을 DCM/헵탄(4vol)에 용해시킨 후, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정화하였다. 따라서, 상기 얻어진 오일은 25% EtOAc/헵탄(4vol)으로부터 결정화된다. 결정 (R)-1-(5-아미노-2-(1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-3-(벤질옥시)프로판-2-ol은 일반적으로 27 내지 38% 수율로 얻어진다.
Figure pct00050
N-벤질글리콜화-5-아미노-2-(2-벤질옥시-1,1-디메틸에틸)-6-플루오로인돌의 합성
방법 1D
Figure pct00051
팔라듐아세테이트(33g, 0.04당량), dppb(94g, 0.06당량), 및 탄산칼륨(1.5kg, 3.0당량)를 반응기에 충전하였다. 유리 염기화된 오일 벤질글리콜화 4-암모늄-2-브로모-5-플루오로아닐린(1.5kg, 1.0당량)을 아세토니트릴(8.2l, 4.1vol)에 용해시킨 후 상기 반응기에 첨가하였다. 상기 혼합물을 NLT 1시간동안 질소 기체로 살포하였다. 아세토니트릴 중 4-벤질옥시-3,3-디메틸부트-1-인(70%, 1.1kg, 1.05당량) 용액을 상기 혼합물에 첨가한 후, NLT 1시간동안 질소 기체로 살포하였다. 상기 혼합물을 80℃로 가열한 후, 밤새 교반하였다. HPLC에 의한 IPC를 실시하고 16시간 후 상기 반응이 완료되었음을 확인하였다. 상기 혼합물을 대기 온도로 냉각시킨 후 셀라이트 패드(228g)를 통하여 여과하였다. 상기 반응기 및 셀라이트 패드를 아세토니트릴(2x2l, 2vol)로 세척하였다. 용매 8l가 수집될 때 까지 상기 합한 상을 22l 회전 증발기에서 농축시켜 아세토니트릴 7l(3.5vol) 중 조악한 생성물을 남겼다.
상기 반응기에 비스-아세토니트릴디클로로팔라듐(144g, 0.15당량)을 충전하였다. 상기 조악한 용액을 상기 반응기로 다시 옮기고, 상기 회전 증발기 벌브를 아세토니트릴(4l, 2vol)로 세척하였다. 상기 합한 용액을 NLT 1시간동안 질소 기체로 살포하였다. 상기 반응 혼합물을 NLT 16시간동안 80℃로 가열하였다. HPLC에 의한 공정 제어는 출발 물질의 완전한 소비를 보여준다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트(300g)를 통하여 여과하였다. 상기 반응기 및 필터를 아세토니트릴(3l, 1.5vol)로 세척하였다. 상기 배합된 여과물을 회전 증발기에 의해 오일로 농축시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(8.8l, 4.4vol)에 용해시켰다. 상기 용액을 20% 암모늄 클로라이드(5L, 2.5vol)에 이어 5% 염수(5L, 2.5vol)로 세척하였다. 실리카겔의 실리카겔(3.5kg, 1.8wt 당량)을 상기 유기상에 첨가한 후, 밤새 교반하였다. Deloxan THP II 금속 포착제(358g) 및 헵탄(17.6l)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 NLT 3시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 소결 유리 깔때기를 통하여 여과하였다. 상기 여과 케이크를 헵탄 중 30% 에틸 아세테이트(25l)로 세척하였다. 상기 합한 여과물을 감압하에 여과하여 갈색 페이스트의 N-벤질글리콜화-5-아미노-2-(2-벤질옥시-1,1-디메틸에틸)-6-플루오로인돌(1.4kg)을 제공하였다.
벤질 보호된 화합물 1의 합성
Figure pct00052
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카복실산(1.3당량)을 톨루엔(1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카복실산을 기준으로 하여 2.5vol) 중에 슬러리화하였다. 티오닐 클로라이드(SOCl2, 1.7당량)를 추가적인 깔때기를 사용하여 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃로 가열하였다. 상기 톨루엔 및 과량의 SOCl2를 회전 증발기를 사용하여 증류 제거하였다. 추가적인 톨루엔(1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카복실산을 기준으로 하여 2.5vol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1vol 톨루엔으로 증류 제거하였다. DCM(4vol) 중 (R)-1-(5-아미노-2-(1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-3-(벤질옥시)프로판-2-ol(1당량) 및 트리에틸아민(3당량) 용액을 0℃로 냉각하였다. 배취 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 톨루엔(1vol) 중 산 염화 용액을 첨가하였다. 상기 반응 처리를 HPLC에 의해 모니터하였으며, 상기 반응은 일반적으로 수 분 이내에 완료된다. 25℃로 가온 후, 상기 반응 혼합물을 5% NaHCO3(3.5vol), 1M NaOH(3.5vol) 및 1M HCl(5vol)로 세척하였다. 메탄올(2vol)로의 용매 변경을 실시하고, 생성된 메탄올 중 (R)-N-(1-(3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필)-2-(1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복사미드 용액을 추가적인 조작 없이 다음 단계(가수소 분해)에서 사용하였다.
화합물 1의 합성
Figure pct00053
숯상의 5% 팔라듐(~50% 습윤, 0.01당량)을 적당한 수소화 반응 용기에 충전하였다. 상기 얻어진 메탄올(2vol) 중 (R)-N-(1-(3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필)-2-(1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일)-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복사미드 용액에 이어 메탄올 중 HCl 3M 용액을 조심히 첨가하였다. 상기 용기를 질소 기체로 퍼지한 후, 수소 기체로 퍼지하였다. HPLC로 확인하여 상기 반응이 완료될 때까지 상기 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 일반적인 반응 시간은 3 내지 5시간이다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 케이크를 메탄올(2vol)로 세척하였다. 이소프로판올(3vol)로의 용매 교환을 실시하였다. 조악한 화합물 1을 75% IPA-헵탄(4vol, 즉, IPA 3vol에 첨가된 헵탄 1vol 헵탄)으로부터 결정화하고, 생성된 결정을 50% IPA-헵탄(즉, 상기 혼합물에 첨가된 헵탄 2vol) 중에서 성장시켰다. 2단계 아실화/가수소 분해 반응 절차로부터의 화합물 4의 일반적인 수율은 68 내지 84% 범위이다. 화합물 4는 개시된 것과 동일한 절차로 IPA-헵탄으로부터 재결정화될 수 있다.
화합물 1은 본원 명세서에 참조에 의해 포함되는 US 특허 출원 공보 US20090131492에 개시된 다수의 합성 경로 중 하나에 의해서도 제조될 수 있다.
Figure pct00054
실시예 2: 화합물 2: N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드의 합성
4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(26)의 합성
Figure pct00055
에틸 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(25)의 제조 절차
Figure pct00056
화합물(23)(4.77g, 47.7mmol)을 표면하 N2 유동을 사용하여 화합물(22)(10g, 46.3mmol)에 적가하여 0.5시간동안 30℃ 미만에서 에탄올을 축출하였다. 이후, 상기 용액을 100 내지 110℃로 가열하고 2.5시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 60℃ 미만으로 냉각시킨 후, 디페닐 에테르를 첨가하였다. 1.5시간동안 228 내지 232℃로 가열된 디페닐 에테르에 표면하 N2 유동을 사용하여 상기 용액을 적가하여 에탄올을 축출하였다. 상기 혼합물을 또 다른 2시간동안 228 내지 232℃에서 교반하고, 100℃로 냉각시킨 후, 헵탄을 첨가하여 생성물을 침강시켰다. 생성된 슬러리를 0.5시간동안 30℃에서 교반하였다. 이후, 고체를 여과하고, 케이크를 헵탄으로 세척하고, 진공 중에 건조시켜 갈색 고체의 화합물(25)을 제공하였다.
Figure pct00057
4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(26)의 제조 절차
Figure pct00058
방법 2A
화합물(25)(1.0당량)을 HCl(10.0당량) 및 H2O(11.6vol)의 용액에 현탁시킨다. 다른 온도도 이 가수 분해 단계에 대하여 적합하다 하여도 슬러리를 85 내지 90℃로 가열한다. 예를 들어, 가수 분해는 약 75 내지 약 100℃의 온도에서 다르게 실시될 수 있다. 일부 예에서, 가수 분해는 약 80 내지 약 95℃의 온도에서 실시된다. 다른 예에서, 가수 분해 단계는 약 82 내지 약 93℃(예를 들어, 약 82.5 내지 약 92.5℃, 또는 약 86 내지 약 89℃)에서 실시된다. 약 6.5시간동안 85 내지 90℃에서의 교반 후, 상기 반응을 반응 완료에 대하여 샘플화하였다. 교반은 가수 분해에 적합한 임의의 온도하에서 실시될 수 있다. 용액을 20 내지 25℃로 냉각시키고 여과하였다. 반응기/케이크를 H2O(2volx2)로 세정하였다. 이후, 상기 케이크를 pH≥3.0이 될 때 까지 2vol H2O로 세척하였다. 이후, 상기 케이크를 60℃의 진공하에 건조하여 화합물(26)을 제공하였다.
방법 2B
화합물(25)(11.3g, 52mmol)을 10% NaOH(aq)(10ml) 및 에탄올(100ml) 혼합물에 첨가하였다. 16시간동안 상기 용액을 가열하여 환류시키고, 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 8% HCl로 pH를 2 내지 3으로 조정하였다. 이후, 상기 혼합물을 0.5시간동안 교반하고 여과하였다. 상기 케이크를 물(50ml)로 세척한 후 진공 중에 건조시켜 갈색 고체의 화합물(26)을 제공하였다.
Figure pct00059
N-(2,4-디-3급-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드(화합물 2)의 전체 합성
Figure pct00060
2,4-디-3급-부틸페닐 메틸 카보네이트(30)의 제조 절차
Figure pct00061
방법 2C
디에틸 에테르(100ml) 및 트리에틸아민(10.1ml, 72.8mmol) 중 2,4-디-3급-부틸 페놀(29)(10g, 48.5mmol) 용액에 메틸 클로로포르메이트(7.46mL, 97mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이후, 상기 혼합물을 실온으로 가온되게 하고 약 2시간동안 교반하였다. 이후, 추가적인 트리에틸아민 5ml 및 메틸 클로로포르메이트 3.7ml를 첨가하고 상기 반응을 밤새 교반하였다. 이후, 상기 반응을 여과하고, 여과물을 0℃로 냉각시킨 후, 추가적인 트리에틸아민 5ml 및 메틸 클로로포르메이트 3.7ml를 첨가하고 상기 반응을 실온으로 가온되게 한 후 추가적인 1시간동안 교반하였다. 이 단계에서, 상기 반응은 거의 완료되었고 여과에 의해 후처리된 후, 물(2x)에 이어 염수로 세척하였다. 이후, 상기 용액을 농축하여 황색 오일을 생성하고 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물(30)을 제공하였다.
Figure pct00062
방법 2D
4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 3.16g, 25.7mmol) 및 2,4-디-3급부틸 페놀(화합물(29), 103.5g, 501.6mmol)이 충전된 반응기 용기에 메틸엔 클로라이드(415g, 313ml)를 첨가하고 모든 고체가 용해될 때 까지 상기 용액을 진탕하였다. 이후, 트리에틸아민(76g, 751mmol)을 상기 용액에 첨가하고 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 이후, 용액의 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 메틸 클로로포르메이트(52g, 550.3mmol)를 2.5 내지 4시간에 걸쳐 적가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 23 내지 28℃로 천천히 가열하고 20시간동안 교반하였다. 이후, 상기 반응을 10 내지 15℃로 냉각시키로 물 150ml로 충전하였다. 상기 혼합물을 35 내지 45분간 15 내지 20℃에서 교반한 후, 수성층을 분리하고 메틸렌 클로라이드 150ml로 추출하였다. 유기층을 결합하고 5 내지 20℃의 온도에서 2.5% HCl(aq)로 중화시켜 최종 pH 5 내지 6을 제공하였다. 이후, 상기 유기층을 물로 세척하고 20℃ 미만의 온도에서 진공 중에 농축시켜 메틸렌 클로라이드 중 화합물(30)을 제공하였다.
5-니트로-2,4-디-3급-부틸페닐 메틸 카보네이트(30)의 제조 절차
Figure pct00063
방법 2E
교반된 화합물(30)(6.77g, 25.6mmol) 용액에 황산과 질산 1:1 혼합물 6ml를 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되게 하고 1시간동안 교반하였다. 생성물을 액체 크로마토그래피(ISCO, 120g, 0 내지 7% EtOAc/헥산, 38분)를 사용하여 정제하여 백색 고체의 화합물(31)의 위치 이성질체 약 8:1 내지 10:1 혼합물을 제공하였다.
Figure pct00064
방법 2F
화합물(30)(100g, 378mmol)에 DCM(540g, 408ml)을 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때 까지 상기 혼합물을 교반한 후, -5 내지 0℃로 냉각시켰다. 이후, 반응 초기 온도를 유지하면서 농축된 황산(163g)을 적가하고, 상기 혼합물을 4.5시간동안 교반하였다. 이후, 반응 초기 온도를 유지하면서 2 내지 4시간에 걸쳐 질산(62g)을 적가한 후, 추가적인 4.5시간동안 상기 온도에서 교반하였다. 이후, 급랭된 반응을 25℃로 가열하고 수성상을 제거하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 124 내지 155ml로 농축하였다. 헥산(48g)을 첨가하고 생성된 혼합물을 124 내지 155ml로 재농축하였다. 상기 혼합물에 보다 많은 헥산(160g)이 후속적으로 첨가된다. 이후, 상기 혼합물을 15.5시간동안 23 내지 27℃에서 교반한 후, 여과하였다. 여과 케이크에 헥산(115g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하여 환류시키고 2 내지 2.5시간동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 3 내지 7℃로 냉각시키고 추가적인 1 내지 1.5시간동안 교반하고, 여과하여, 옅은 황색 고체의 화합물(31)을 제공하였다.
5-아미노-2,4-디-3급-부틸페닐 메틸 카보네이트(32)의 제조 절차
Figure pct00065
2,4-디-3급-부틸-5-니트로페닐 메틸 카보네이트(1.00당량)에 이어 5% Pd/C(2.50wt% 건조 기준, Johnson-Matthey 37유형)를 적합한 수소화 반응기에 충전하였다. MeOH(15.0vol)를 상기 반응기에 충전하고, 상기 계를 폐쇄하였다. 상기 계를 N2(g)로 퍼지한 후, H2(g)을 사용하여 2.0bar로 가압하였다. 상기 반응은 25+/-5℃의 반응 온도에서 실시되었다. 반응이 완료되었을 때, 상기 반응을 여과하고 반응기/케이크를 MeOH(4.00vol)로 세척하였다. 생성된 여과물을 진공하에 50℃ 이하에서 8.00vol로 희석하였다. 물(2.00vol)을 45+/-5℃에서 첨가하였다. 그 결과 생성된 슬러리를 0+/-5℃로 냉각시켰다. 상기 슬러리를 0+/-5℃에서 1시간 이상동안 유지시키고, 여과하였다. 우선 케이크를 0+/-5℃ MeOH/H2O(8:2)(2.00vol)로 세척하였다. 상기 케이크를 진공(-0.90bar 및 -0.86bar)하에 35 내지 40℃에서 건조시켜 화합물(32)을 제공하였다.
Figure pct00066
반응이 완료되면, 생성된 혼합물을 상기 개시된 바와 같이 약 5 내지 10vol의 MeOH(예를 들어, 약 6 내지 9vol의 MeOH, 약 7 내지 8.5vol의 MeOH, 약 7.5 내지 8vol의 MeOH, 또는 약 7.7vol의 MeOH)로 희석하고, 약 35±5℃의 온도로 가열하고, 여과하고, 세척하고, 건조시킨다.
N-(2,4-디-3급-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드(화합물 2)의 제조
Figure pct00067
4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(26)(1.0당량) 및 5-아미노-2,4-디-3급-부틸페닐 메틸 카보네이트(32)(1.1당량)을 반응기에 충전하였다. 2-MeTHF(산에 대하여 4.0vol)에 이어 2-MeTHF 중 T3P? 50% 용액(1.7당량)을 첨가하였다. 상기 T3P 충전된 용기를 2-MeTHF(0.6vol)로 세척하였다. 이후, 피리딘(2.0당량)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 47.5+/-5.0℃로 가열하고 8시간 동안 상기 온도로 유지하였다. 샘플을 취하고 HPLC로 완료를 확인하였다. 완료되면, 생성된 혼합물을 25.0+/02.5℃로 냉각시켰다. 2-MeTHF(12.5Vol)를 첨가하여 상기 혼합물을 희석하였다. 상기 반응 혼합물을 물(10.Ovol)로 2회 세척하였다. 2-MeTHF를 첨가하여 반응의 총 용적을 (~16.5vol 충전된) 40.0vol으로 하였다. 이 용액에 NaOMe/MeOH(1.7당량)를 첨가하여 가메탄 분해를 실시하였다. 반응을 1.0시간 이상동안 교반하고, HPLC에 의해 완료를 확인하였다. 완료되면, 반응을 1N HCl(10.0vol)으로 급랭시키고, 0.1N HCl(10.0vol)로 세척하였다. 유기 용액을 연마 여과하여 임의의 미립자를 제거하고 제2 반응기에 배치하였다. 상기 여과된 용액을 감압하에 35℃ 이하(자켓 온도) 및 8.0℃ 이상(내부 반응 온도)에서 농축하여 20vol으로 하였다. CH3CN을 첨가하여 40vol으로 하고 상기 용액을 35℃ 이하(자켓 온도) 및 8.0℃ 이상(내부 반응 온도)에서 농축하여 20vol으로 하였다. 총 3회의 CH3CN 첨가 및 4회 농축하기 위해 CH3CN의 첨가 및 농축 사이클을 2회 초과 반복하여 20vol으로 하였다. 20vol으로의 최종 농축 후, CH3CN 16.0vol에 이어 H2O 4.0vol을 첨가하여, 40vol의, 출발 산에 대하여 최종 농도 10% H2O/CH3CN으로 만들었다. 이 슬러리를 78.0+/-5.0℃로 가열하였다(환류). 이후, 이 슬러리를 5시간 이상 교반하였다. 상기 슬러리를 5시간 이상동안 0.0+/-5℃으로 냉각시키고, 여과하였다. 상기 케이크를 0.0+/-5.0℃ CH3CN(5vol)으로 4회 세척하였다. 생성된 고체(화합물 2)를 5.0+/5.0℃의 진공 오븐에서 건조하였다.
Figure pct00068
N-(2,4-디-3급-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드(화합물 2)의 다른 제조
Figure pct00069
Figure pct00070
4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(26)(1.0당량) 및 5-아미노-2,4-디-3급-부틸페닐 메틸 카보네이트(32)(1.1당량)를 반응기에 충전하였다. 2-MeTHF (산에 대하여 4.0 vol)에 이어 2-MeTHF 중 T3P? 50% 용액(1.7당량)을 첨가하였다. 상기 T3P 충전된 용기를 2-MeTHF(0.6vol)로 세척하였다. 이후, 피리딘(2.0당량)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 47.5+/-5.0℃로 가열하고 8시간 동안 상기 온도로 유지하였다. 샘플을 취하고 HPLC로 완료를 확인하였다. 완료되면, 생성된 혼합물을 20+/-5℃로 냉각시켰다. 2-MeTHF(12.5Vol)를 첨가하여 상기 혼합물을 희석하였다. 상기 반응 혼합물을 물(10.Ovol)로 2회 세척하고, 2-MeTHF(16.5vol)를 상기 반응기에 첨가하였다. 이 용액을 30% NaOMe/MeOH(1.7당량)를 첨가하여 가메탄 분해를 실시하였다. 반응을 1.0시간 이상동안 25.0+/-5.0℃에서 교반하고, HPLC에 의해 완료를 확인하였다. 완료되면, 반응을 1.2N HCl/H2O(10.0vol)으로 급랭시키고, 0.1N HCl/H2O(10.0vol)로 세척하였다. 유기 용액을 연마 여과하여 임의의 미립자를 제거하고 제2 반응기에 배치하였다.
상기 여과된 용액을 감압하에 35℃ 이하(자켓 온도) 및 8.0℃ 이상(내부 반응 온도)에서 농축하여 20vol으로 하였다. CH3CN을 첨가하여 40vol으로 하고 상기 용액을 35℃ 이하(자켓 온도) 및 8.0℃ 이상(내부 반응 온도)에서 농축하여 20vol으로 하였다. 총 3회의 CH3CN 첨가 및 4회 농축하기 위해 CH3CN의 첨가 및 농축 사이클을 2회 초과 반복하여 20vol으로 하였다. 20vol으로의 최종 농축 후, CH3CN 16.0vol에 이어 H2O 4.0vol을 첨가하여, 40vol의, 출발 산에 대하여 최종 농도 10% H2O/CH3CN으로 만들었다. 이 슬러리를 78.0+/-5.0℃로 가열하였다(환류). 이후, 이 슬러리를 5시간 이상 교반하였다. 상기 슬러리를 5시간에 걸쳐 20 내지 25℃으로 냉각시키고, 여과하였다. 상기 케이크를 CH3CN(5vol)으로 세척하고 20 내지 25℃ 4회 가열하였다. 생성된 고체(화합물 2)를 50.0+/5.0℃의 진공 오븐에서 건조하였다.
Figure pct00071
N-(2,4-디-3급-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드 (화합물 2)의 재결정화 절차
Figure pct00072
화합물 2(1.0당량)를 반응기에 첨가하였다. 2-MeTHF(20.0vol)에 이어 0.1N HCl(5.0vol)을 첨가하였다. 2개상 용액을 교반하고 분리하고 상기 유기상을 0.1N HCl(5.0vol)로 2회 이상 세척하였다. 유기 용액을 연마 여과하여 임의의 미립자를 제거하고 제2 반응기에 배치하였다. 상기 여과된 용액을 감압하에 35℃ 이하(자켓 온도) 및 8.0℃ 이하(내부 반응 온도)에서 농축하여 10vol으로 하였다. 이소프로필 아세테이트(IPAc)(10vol)를 첨가하고 상기 용액을 35℃ 이하(자켓 온도) 및 8.0℃ 이하(내부 반응 온도)에서 농축하여 10vol으로 하였다. 총 3회의 IPAc 첨가 및 4회 농축하기 위해 IPAc의 첨가 및 농축 사이클을 2회 초과 반복하여 10vol으로 하였다. 최종 농축 후, IPAc 10vol을 충전하고, 슬러리를 가열하여 환류시키고 5시간동안 상기 온도로 유지하였다. 이 슬러리를 5시간동안 0.0+/-5℃로 냉각시키고 여과하였다. 상기 케이크를 IPAc(5vol)로 1회 세척하였다. 생성된 고체를 50.0+/5.0℃의 진공 오븐에서 건조하였다.
실시예 3: 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2(1:1)의 고형 분산체
화합물 1 56.5kg 및 화합물 2 56.5kg를 2l 갈색병 중의 메틸 에틸 케톤(MEK):물 90:10 895.9g에 첨가하였다. 화합물 둘 다가 용해될 때까지 상기 물질을 교반하고, 하기 표 8에 기재된 변수들로 설정된 Buchi 소형 분무 건조기를 사용하여 분무 건조하였다.
Figure pct00073
질소 퍼지된 진공 오븐에서 60℃에서 2시간동안, 그리고 80℃에서 밤새 상기 물질을 2차 건조하였다. 도 5는 이 분무 건조 분산체의 SEM 이미지를 도시한다. 도 1 및 도 2에 도시하는 바와 같이 비정질 형태는 XRPD 및 DSC에 의해 확인되며, 124℃의 유리 전이 온도를 보인다.
도 3에 도시하는 바와 같이, 분무 건조 분산체는 화합물 1 및 화합물 2에서의 1H-1H 스핀 확산에 대하여 고체 NMR 분석되었다. 도 3의 NMR 스펙트럼에 대하여, 하기의 고체 NMR 변수가 사용되었다.
19F T1(회전 격자 이완 시간): 7 내지 9초
회전: 12.5kHz
온도(K): 275
참조: 29.5ppm 아다만탄
D20: 0.1 내지 50ms
도 3의 고체 NMR 스펙트럼에 도시되는 바와 같이, 화합물 1 및 화합물 2는 분자 수준에서 접촉한다.
도 4에 도시하는 바와 같이, 19F 및 13C 고체 NMR은 화합물 1 및 화합물 2의 분무 건조 분산체에 대하여 기록되었다. 도 4(상단)는 피크 A와 피크 B의 중첩이다. 도 4(하단)는 피크 C이다.
피크 A: 13 C CPMAS
샘플 제작: 화합물 1 및 화합물 2를 100분동안 저온 그라운드/저온 밀하였다.
1H T1: 0.85초
회전: 12.0kHz
참조: 29.5ppm 아다만탄
온도(K): 275
피크 B: 13 C CPMAS
샘플 제작: 분무 건조 분산체를 72시간동안 건조하였다.
1H T1: 0.85초
회전: 12.0kHz
참조: 29.5ppm 아다만탄
온도(K): 275
피크 C: 19 F MAS
샘플 제작: 분무 건조 분산체를 72시간동안 건조하였다.
19F T1: 7 내지 9초
회전: 12.5kHz
참조: 29.5ppm 아다만탄
온도(K): 275
RD: 2s
다음의 단계를 거치는 분무 건조 분산체에 대하여 열중량 분석을 실시하였다.
샘플 A: 진공하 90℃에서 3일간에 이어, N2 퍼지
샘플 B: 40℃에서 3일
도 5는 이러한 분무 건조 분산체의 SEM 이미지를 도시한다.
실시예 4: 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2(1:3)의 고형 분산체의 제조
화합물 1 29.94g 및 화합물 2 90.01g를 2l 갈색병 중의 메틸 에틸 케톤(MEK):물 90:10 955.7g에 첨가하였다. 화합물 둘 다가 용해될 때까지 상기 물질을 교반하고, 하기 표 9에 기재된 변수들로 설정된 Buchi 소형 분무 건조기를 사용하여 분무 건조하였다.
Figure pct00074
700g의 용액을 분무 건조하였다. 질소 퍼지된 진공 오븐에서 80℃에서 밤새 상기 물질을 2차 건조하였다. 약 20g의 비정질 화합물 1 및 화합물 2가 회수되었다(26% 수율). 도 8은 이 분무 건조 분산체의 SEM 이미지를 도시한다. 도 6 및 도 7에 도시하는 바와 같이 비정질 형태는 XRPD 및 DSC에 의해 확인되며, 155℃의 유리 전이 온도를 보인다.
실시예 5: 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2(1:10)의 고형 분산체의 제조
화합물 1 2.03g 및 화합물 2 20.08g을 2l 갈색병 중의 90:10 메틸 에틸 케톤(MEK):물 234.1g에 첨가하였다. 화합물 둘 다가 용해될 때까지 상기 물질을 교반하고, 하기 표 10에 기재된 변수들로 설정된 Buchi 소형 분무 건조기를 사용하여 분무 건조하였다.
Figure pct00075
약 15g의 비정질 화합물 1 및 화합물 2가 회수되었다(68% 수율). 상기 물질을 3일간 60℃의 진공 오븐에서 2차 건조하였다.
실시예 6: 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2(10:1)의 고형 분산체의 제조
화합물 1 20.03g 및 화합물 2 2.04g을 0.5l 갈색병 중의 90:10 메틸 에틸 케톤(MEK):물 231.1g에 첨가하였다. 화합물 둘 다가 용해될 때까지 상기 물질을 교반하고, 하기 표 11에 기재된 변수들로 설정된 Buchi 소형 분무 건조기를 사용하여 분무 건조하였다.
Figure pct00076
약 11g의 비정질 화합물 1 및 화합물 2가 회수되었다(50% 수율). 상기 물질을 3일간 60℃의 진공 오븐에서 2차 건조하였다. 비정질 형태를 XRPD 및 DSC에 의해 확인하였다.
실시예 7: 열압/고온 방법에 의한 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2(1:3)의 고형 분산체의 제조
메탄올로 구성되는 용매계를 사용하여 화합물 1 및 화합물 2를 1:3 비율(25wt% 화합물 1/75wt% 화합물 2)로 분무 건조하였다. 생성된 혼합물은 5% 고체 로드를 포함했다. 이러한 가공에 사용된 물질의 실제량을 표 12에 기재한다.
Figure pct00077
화합물 1 및 화합물 2를 메탄올에 첨가하여 실온에서 적당한 크기의 용기에서 현탁액을 형성하였다. 이러한 현탁액을 고압 펌프에 의해 열 교환기로 전달하였다. 이후, 노즐로 주입하기 전에 고체를 상기 열 교환기 중에서 목표 온도에서 용해시킨다.
생성된 현탁액은 Bend Research 속성 분무기를 사용하여 PSD1 분무 건조기상에서 분무 건조되었다. 분무 건조기 조작 변수를 표 13에 기재하였다.
Figure pct00078
습윤 SDD를 수집하고, 산화 가능성 위험 요소로 인해 질소 스위프 기체를 사용하여 진공 트레이 건조기에 배치하였다. 메탄올의 잔류 수준을 저수준이 검출될 때 까지(<10ppm) 24시간에 걸쳐 시험하였다. 건조된 물질을 벌크 밀도 및 입자 크기에 대하여 분석하였고, 각각 0.24g/ml, 및 D50 6㎛의 값을 나타낸다.
실시예 8: 실질적으로 비정질 화합물 1 및 HPMC 중합체를 포함하는 고형 분산체의 제조
디클로로메탄(DCM) 및 메탄올(MeOH)의 용매계를, 자석 교반기 및 교반 접시가 장착된 적당한 크기의 용기에서 80wt% DCM/20wt% MeOH의 비율에 따라 형성하였다. 이 용매계 중으로 하이프로멜로오스 중합체(HPMC, E15 등급) 및 화합물 1을 20wt% 하이프로멜로오스/80wt% 화합물 1의 비율에 따라 첨가하였다. 생성된 혼합물은 12.5wt% 고체를 포함한다. 이 혼합물을 생성하기 위해 사용된 성분 및 용매의 실제량은 하기 표 14에 기재된다.
Figure pct00079
혼합물이 실질적으로 균일해지고 모든 성분이 실질적으로 용해될 때 까지 혼합물을 혼합하였다.
2개의 유체 0.8mm 노즐(Schlick 시리즈 970.0 S4)가 장착된 Anhydro MS-35 분무 건조기인 분무 건조기를, 하기 표 15에 기재된 분무 건조 처리 변수에 따라 일반 분무 건조 모드에서 사용하였다.
Figure pct00080
고효율 사이클론은 분무 기체 및 용매 증기로부터 습윤 생성물을 분리하였다. 상기 습윤 생성물을 트레이로 옮기고 건조시키기 위해 진공 건조기에 배치하여 MeOH에 대하여 약 3000ppm 미만 수준, DCM에 대하여 600 ppm 미만 수준의 잔류 용매를 감소시키고, <0.02% MeOH 및 <0.06% DCM을 포함하는 비정질 화합물 1의 건조 분무 건조 분산체를 생성하였다.
실시예 9: 실질적으로 비정질 화합물 2 및 HPMCAS 중합체를 포함하는 고형 분산체의 제조
90wt% MEK/10wt% 탈이온수 비율에 따라 형성된 MEK 및 탈이온수 용매계를, 자석 교반기 및 열회로가 장착된 반응기 중에서 20 내지 30℃의 온도로 가열하였다. 19.5wt% 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트/0.5wt% SLS/80wt% 화합물 2 비율에 따라 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트 중합체(HPMCAS)(HG등급), SLS, 및 화합물 2를 이러한 용매계 내로 첨가하였다. 생성된 화합물은 10.5wt% 고체를 포함한다. 이러한 혼합물을 생성하기 위해 사용된 성분 및 용매의 실제량은 하기 표 16에 기재된다.
Figure pct00081
혼합물 온도를 20 내지 45℃ 범위로 조정하고, 혼합물이 실질적으로 균일해지고 모든 성분이 실질적으로 용해될 때 까지 혼합하였다.
수염현상 방지 캡이 장착된 압력 노즐(Spray Systems Maximum Passage 시리즈 SK-MFP)이 장착된 PSD4 시판 분무 건조기인 분무 건조기를, 하기 표 17에 기재된 분무 건조 처리 변수에 따라 일반 분무 건조 모드에서 사용하였다.
Figure pct00082
고효율 사이클론은 분무 기체 및 용매 증기로부터 습윤 생성물을 분리하였다. 상기 습윤 생성물은 8.5 내지 9.7% MEK 및 0.56 내지 0.83% 물을 포함하고, 17 내지 19㎛의 평균 입자 크기 및 0.27 내지 0.33g/cc의 벌크 밀도를 갖는다. 건조시키기 위해 상기 습윤 생성물을 4000l 스테인리스 더블 콘 진공 드라이어로 옮기고 약 5000ppm 미만 수준으로 잔류 용매를 감소시키고, <0.03% MEK 및 <0.3% 물을 포함하는 화합물 2의 건조 분무 건조 분산체를 생성하였다.
실시예 10: 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2(1:1)의 고형 분산체의 제조
90wt% 메틸 에틸 케톤(MEK)/10wt% 탈이온수로 구성되는 용매계를 사용하여, 20wt% 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트 중합체(HPMCAS, HG 등급)에 따라 1:1 비율(40wt% 화합물 1/40wt% 화합물 2)로 화합물 1 및 화합물 2를 분무 건조하였다. 생성된 화합물은 11wt% 고체 로드를 포함한다. 이러한 처리에 사용된 물질의 실제량은 하기 표 18에 기재된다.
Figure pct00083
MEK 및 물을 자석 교반기를 사용하는 적당한 크기의 용기 중에서 실온에서 혼합하였다. 화합물 2를 MEK/물 혼합물에 첨가하고 용해될 때 까지 교반되게 하였다. 이후, 화합물 1을 첨가하고 용해될 때 까지 교반하였다. 마지막으로, HPMCAS-HG를 첨가하고 용해될 때 까지 교반하였다.
생성된 혼합물을 2개 1.5mm 유체 노즐을 사용하는 Buchi 분무 건조기에서 분무 건조하였다. 분무 건조기 조작 변수를 표 19에 기재하였다.
Figure pct00084
습윤 SDD를 수집하고, 대기 온도의 진공 오븐 중에 배치하고 잔류 MEK 수준이 <5000ppm이 될 때 까지 건조되게 하였다. 건조된 물질을 벌크 밀도 및 입자 크기에 대하여 분석하였고, 각각 0.33g/ml, 및 D50 4.092㎛의 값을 나타낸다.
실시예 11: 비정질 화합물 1 및 비정질 화합물 2(2:1)의 고형 분산체의 제조
90wt% 메틸 에틸 케톤(MEK)/10wt% 탈이온수로 구성되는 용매계를 사용하여, 20wt% 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트 중합체(HPMCAS, HG등급)에 따라 2:1 비율(53wt% 화합물 1/27wt% 화합물 2)로 화합물 1 및 화합물 2를 분무 건조하였다. 생성된 화합물은 11wt% 고체 로드를 포함한다. 이러한 처리에 사용된 물질의 실제량은 하기 표 20에 기재된다.
Figure pct00085
MEK 및 물을, 자석 교반기를 사용하는 적당한 크기의 용기 중에서 실온에서 혼합하였다. 화합물 2를 MEK/물 혼합물에 첨가하고, 용해될 때 까지 교반되게 하였다. 이후, 화합물 1을 첨가하고, 용해될 때 까지 교반하였다. 마지막으로, HPMCAS-HG를 첨가하고, 용해될 때 까지 교반하였다.
생성된 혼합물을 2개의 1.5mm 유체 노즐을 사용하는 Buchi B-290 분무 건조기에서 분무 건조하였다. 분무 건조기 조작 변수를 표 21에 기재하였다.
Figure pct00086
습윤 SDD를 수집하고, 대기 온도의 진공 오븐 중에 배치하고 잔류 MEK 수준이 <5000ppm이 될 때 까지 건조되게 하였다. 건조된 물질을 벌크 밀도 및 입자 크기에 대하여 분석하였고, 각각 0.35g/ml, 및 D50 4.682㎛의 값을 나타낸다.
실시예 12: 건조 과립화 롤러 압착으로부터 정제 제형의 제조
장비:
터뷸러 블렌더, V-쉘 블렌더 또는 빈 블렌더, Gerteis 롤러 압착기, Piccola 타정기.
스크리닝/칭량:
실질적으로 비정질 화합물 1을 포함하는 고형 분산체, 실질적으로 비정질 화합물 2를 포함하는 고형 분산체, 및 부형제는 칭량 전 또는 후에 스크린될 수 있다. 적합한 스크린 크기는 메쉬30 또는 메쉬60이다.
블렌딩:
실질적으로 비정질 화합물 1을 포함하는 고형 분산체, 실질적으로 비정질 화합물 2를 포함하는 고형 분산체, 및 부형제는 상이한 순서로 블렌더에 첨가될 수 있다. 추가적인 윤활화 단계가 요구될 수 있다. 블렌딩 및 윤활화 단계가 터뷸러 블렌더, V-쉘 블렌더, 또는 빈 블렌더에서 실시될 수 있다. 성분들은 10분간 블렌드될 수 있거나, 4분간 윤활화될 수 있다.
건조 과립화:
상기 블렌드는 Gerteis 롤러 압착기를 사용하여 과립화될 수 있다. 블렌드는 결합된 활면/활면 롤을 사용하고, 포켓된 회전자 및 패들 진탕기와 통합된 0.8mm메쉬 밀링 스크린을 사용하여 과립화될 수 있다. Gerteis 롤러 압착기는 롤 갭 2mm, 롤 압력 4kNcm, 롤 속도 2rpm, 진탕 속도 15rpm, 과립화 속도 시계방향/반시계방향 80/80rpm, 및 진동 시계방향/반시계방향 330/360도로 조작될 수 있다. 제조된 리본은 0.8mm메쉬 스크린 장착된 통합된 밀을 사용하여 밀될 수 있다.
블렌딩:
롤러 압착된 과립은 과립 외부 부형제, 예를 들어 충전제, 붕해제와 블렌드될 수 있으며, 윤활제가 요구되는 경우, 터뷸라 블렌더, V-쉘 블렌더 또는 빈 블렌더를 사용하여 블렌드될 수 있다. 블렌딩 시간은 10분일 수 있거나, 4분간 윤활화될 수 있다.
압축:
압축 블렌드는, 툴링 크기 D 당의정 툴링(0.568"x0.2885")을 사용하는, 단일 상태 또는 회전 타정기, 예를 들어 Piccola 타정기를 사용하여 압축될 수 있다. 실질적으로 비정질인 화합물 1 50mg 및 실질적으로 비정질인 화합물 2 150mg 용량에 대한 정제의 중량은 약 400 내지 600mg일 수 있다.
Figure pct00087
실시예 13: 건조 과립화 롤러 압착으로부터 100mg 화합물 1 및 150mg 화합물 2 정제 제형의 제조
장비:
터뷸러 블렌더, V-쉘 블렌더 또는 빈 블렌더, Gerteis 롤러 압착기, MTS 유니버설 시험 시스템.
스크리닝/칭량:
실질적으로 비정질인 화합물 1을 포함하는 고형 분산체, 실질적으로 비정질인 화합물 2를 포함하는 고형 분산체, 및 부형제는 칭량 전 또는 후에 스크린될 수 있다. 적합한 스크린 크기는 메쉬30 또는 메쉬60이다.
블렌딩:
실질적으로 비정질인 화합물 1을 포함하는 고형 분산체, 실질적으로 비정질인 화합물 2를 포함하는 고형 분산체, 및 부형제는 상이한 순서로 블렌더에 첨가될 수 있다. 추가적인 윤활화 단계가 요구될 수 있다. 블렌딩 및 윤활화 단계가 터뷸러 블렌더, V-쉘 블렌더, 또는 빈 블렌더에서 실시될 수 있다. 성분들은 10분간 블렌드될 수 있거나, 4분간 윤활화될 수 있다.
건조 과립화:
상기 블렌드는 Gerteis 롤러 압착기를 사용하여 과립화될 수 있다. 블렌드는 결합된 활면/활면 롤을 사용하고, 포켓된 회전자 및 패들 진탕기와 통합된 0.8mm메쉬 밀링 스크린을 사용하여 과립화될 수 있다. Gerteis 롤러 압착기는 롤 갭 2mm, 롤 압력 4kNcm, 롤 속도 2rpm, 진탕 속도 15rpm, 과립화 속도 시계방향/반시계방향 80/80rpm, 및 진동 시계방향/반시계방향 330/360도로 조작될 수 있다. 제조된 리본은 0.8mm메쉬 스크린 장착된 통합된 밀을 사용하여 밀될 수 있다.
블렌딩:
롤러 압착된 과립은 과립 외부 부형제, 예를 들어 충전제, 붕해제와 블렌드될 수 있으며, 윤활제가 요구되는 경우, 터뷸라 블렌더, V-쉘 블렌더 또는 빈 블렌더를 사용하여 블렌드될 수 있다. 블렌딩 시간은 10분일 수 있거나, 4분간 윤활화될 수 있다.
압축:
압축 블렌드는, 툴링 크기 D 당의정 툴링(0.65"x0.33")을 사용하는, 단일 상태 또는 회전 타정기, 예를 들어 MTS 유니버설 시험 시스템을 사용하여 압축될 수 있다. 실질적으로 비정질인 화합물 1 100mg 및 실질적으로 비정질인 화합물 2 150mg 용량에 대한 정제의 중량은 약 500 내지 700mg일 수 있다.
Figure pct00088
실시예 14: 건조 과립화 롤러 압착으로부터 100mg 화합물 1 및 150mg 화합물 2 정제 제형의 제조
장비:
터뷸러 블렌더, V-쉘 블렌더 또는 빈 블렌더, Gerteis 롤러 압착기, Courtoy 타정기, Omega 코팅 시스템.
스크리닝/칭량:
실질적으로 비정질인 화합물 1을 포함하는 고형 분산체, 실질적으로 비정질인 화합물 2를 포함하는 고형 분산체, 및 부형제는 칭량 전 또는 후에 스크린될 수 있다. 적합한 스크린 크기는 24R 또는 메쉬60이다.
블렌딩:
실질적으로 비정질인 화합물 1을 포함하는 고형 분산체, 실질적으로 비정질인 화합물 2를 포함하는 고형 분산체, 및 부형제는 상이한 순서로 블렌더에 첨가될 수 있다. 블렌딩 단계는 터뷸러 블렌더, V-쉘 블렌더, 또는 빈 블렌더에서 실시될 수 있다. 성분들은 25분간 블렌드될 수 있다.
건조 과립화:
상기 블렌드는 Gerteis 롤러 압착기를 사용하여 과립화될 수 있다. 블렌드는 결합된 활면/활면 롤을 사용하고, 포켓된 회전자 및 패들 진탕기와 통합된 0.8mm메쉬 밀링 스크린을 사용하여 과립화될 수 있다. Gerteis 롤러 압착기는 롤 갭 3mm, 롤 압력 10kNcm, 롤 속도 8rpm, 진탕 속도 15rpm, 과립화 속도 시계방향/반시계방향 150/150rpm, 및 진동 시계방향/반시계방향 375/375도로 조작될 수 있다. 제조된 리본은 0.8mm메쉬 스크린 장착된 통합된 밀을 사용하여 밀될 수 있다.
블렌딩:
롤러 압착된 과립은 과립 외부 부형제, 예를 들어 충전제와 블렌드될 수 있으며, 윤활제가 요구되는 경우, 터뷸라 블렌더, V-쉘 블렌더 또는 빈 블렌더를 사용하여 블렌드될 수 있다. 블렌딩 시간은 7분일 수 있거나, 5분간 윤활화될 수 있다.
압축:
압축 블렌드는, 툴링 크기 D 당의정 툴링(0.625"x0.334")을 사용하는, 단일 상태 또는 회전 타정기, 예를 들어 Courtoy 타정기를 사용하여 압축될 수 있다. 실질적으로 비정질인 화합물 1 100mg 및 실질적으로 비정질인 화합물 2 150mg 용량에 대한 정제의 중량은 약 500 내지 700mg일 수 있다.
코팅:
핵정은 연속 팬 Omega 코터를 사용하여 필름 코팅된다. 필름 코트 현탁액은 Opadry 황색 20A120010 분말을 정수에 첨가하여 제조된다. 요구되는 양의 필름 코팅 현탁액(정제 중량의 3%)이 정제상에 분무되어 목적하는 중량 수득을 성취한다.
Figure pct00089
다른 양태
본원 명세서에 언급된 모든 공보 및 특허는, 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 특정적으로 그리고 개별적으로 참조에 의해 포함되는 것을 가리키는 것과 같이 동일한 범위로 참조에 의해 본원 명세서에 포함된다. 참조에 의해 포함되는 특허 또는 공보에서의 용어의 의미가 본원 명세서에서 사용되는 용어의 의미와 상층되는 경우, 본원 명세서에서 사용되는 용어의 의미가 지배하는 것으로 의도된다. 또한, 상기 언급한 논의는 본 발명의 단지 예시적인 양태들만을 개시하고 서술한다. 당해 기술 분야의 숙련가는 이러한 논의 및 첨부되는 도면 및 청구범위로부터, 이하의 청구범위에서 정의되는 것과 같은 본 발명의 의의와 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 변경, 수정, 및 변형이 이루어질 수 있음을 쉽게 인식할 것이다.

Claims (140)

  1. 다수의 치료제를 포함하는 분무 건조 분산체로서, 상기 분산체는 중합체를 실질적으로 포함하지 않는, 분무 건조 분산체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 다수의 치료제가 제1 치료제 및 제2 치료제로 구성되는, 분무 건조 분산체.
  3. 제2항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1인, 분무 건조 분산체.
  4. 제3항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:1인, 분무 건조 분산체.
  5. 제3항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:3인, 분무 건조 분산체.
  6. 제3항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:6인, 분무 건조 분산체.
  7. 제3항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 2:3인, 분무 건조 분산체.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료제가 CFTR 교정자(corrector)인, 분무 건조 분산체.
  9. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제가 CFTR 증강제(potentiator)인, 분무 건조 분산체.
  10. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료제가 CFTR 교정자이고, 상기 제2 치료제가 CFTR 증강제인, 분무 건조 분산체.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료제가 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드인, 분무 건조 분산체.
  12. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제가 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드인, 분무 건조 분산체.
  13. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료제가 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이고, 상기 제2 치료제가 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드인, 분무 건조 분산체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약 80 내지 약 180℃의 Tg를 갖는, 분무 건조 분산체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분무 건조 분산체가 실질적으로 비정질인, 분무 건조 분산체.
  16. 다수의 치료제로 이루어지는, 분무 건조 분산체.
  17. 제16항에 있어서, 제1 치료제 및 제2 치료제의 2개의 치료제가 존재하는, 분무 건조 분산체.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1인, 분무 건조 분산체.
  19. 제18항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:1인, 분무 건조 분산체.
  20. 제18항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:3인, 분무 건조 분산체.
  21. 제18항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:6인, 분무 건조 분산체.
  22. 제18항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 2:3인, 분무 건조 분산체.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료제가 CFTR 교정자인, 분무 건조 분산체.
  24. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제가 CFTR 증강제인, 분무 건조 분산체.
  25. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료제가 CFTR 교정자이고, 상기 제2 치료제가 CFTR 증강제인, 분무 건조 분산체.
  26. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료제가 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드인, 분무 건조 분산체.
  27. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제가 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드인, 분무 건조 분산체.
  28. 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료제가 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이고, 상기 제2 치료제가 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드인, 분무 건조 분산체.
  29. 입자를 포함하는 분무 건조 분산체로서, 상기 입자는 다수의 치료제를 포함하고, 상기 입자는 중합체를 실질적으로 포함하지 않는, 분무 건조 분산체.
  30. 제29항에 있어서, 상기 입자가 제1 치료제 및 제2 치료제로 필수적으로 이루어지는, 분무 건조 분산체.
  31. 제30항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1인, 분무 건조 분산체.
  32. 제31항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:1인, 분무 건조 분산체.
  33. 제31항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:3인, 분무 건조 분산체.
  34. 제31항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:6인, 분무 건조 분산체.
  35. 제31항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 2:3인, 분무 건조 분산체.
  36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료제가 CFTR 교정자인, 분무 건조 분산체.
  37. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제가 CFTR 증강제인, 분무 건조 분산체.
  38. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료제가 CFTR 교정자이고, 상기 제2 치료제가 CFTR 증강제인, 분무 건조 분산체.
  39. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료제가 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드인, 분무 건조 분산체.
  40. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제가 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드인, 분무 건조 분산체.
  41. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료제가 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드이고, 상기 제2 치료제가 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드인, 분무 건조 분산체.
  42. 제29항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 약 15㎛의 평균 입자 직경을 갖는, 분무 건조 분산체.
  43. 제29항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 약 80 내지 약 180℃의 Tg를 갖는, 분무 건조 분산체.
  44. 제29항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분무 건조 분산체가 실질적으로 비정질인, 분무 건조 분산체.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 기재된 분무 건조 분산체를 포함하는 약제학적 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 정제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 상기 정제가 약 25 내지 약 125mg의 화합물 1을 포함하는, 약제학적 조성물.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 상기 정제가 약 100 내지 약 200mg의 화합물 2를 포함하는, 약제학적 조성물.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제가 충전제, 붕해제, 윤활제, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 상기 정제가 약 100 내지 약 300mg의 충전제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 상기 충전제가 미정질 셀룰로오스를 포함하는, 약제학적 조성물.
  52. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제가 약 12 내지 약 36mg의 붕해제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스카멜로오스 소듐을 포함하는, 약제학적 조성물.
  54. 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제가 약 1 내지 약 5mg의 윤활제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 상기 윤활제가 스테아르산 마그네슘을 포함하는, 약제학적 조성물.
  56. 제45항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 상기 추가적인 치료제가 화합물 1과는 상이한 또 다른 CFTR 교정자인, 약제학적 조성물.
  58. 제56항에 있어서, 상기 추가적인 치료제가 화합물 2와는 상이한 또 다른 CFTR 증강제인, 약제학적 조성물.
  59. 제56항에 있어서, 상기 추가적인 치료제가 다음으로부터 선택되는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00090
  60. 비정질 형태의 화합물 1, 및
    비정질 형태의 화합물 2
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
  61. 제60항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 정제인, 약제학적 조성물.
  62. 제61항에 있어서, 상기 정제가 약 25 내지 약 125mg의 화합물 1을 포함하는, 약제학적 조성물.
  63. 제61항에 있어서, 상기 정제가 약 100 내지 약 200mg의 화합물 2를 포함하는, 약제학적 조성물.
  64. 제60항에 있어서, 상기 화합물 1 대 화합물 2의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1인, 약제학적 조성물.
  65. 제64항에 있어서, 상기 화합물 1 대 화합물 2의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:1인, 약제학적 조성물.
  66. 제64항에 있어서, 상기 화합물 1 대 화합물 2의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:3인, 약제학적 조성물.
  67. 제64항에 있어서, 상기 화합물 1 대 화합물 2의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:6인, 약제학적 조성물.
  68. 제64항에 있어서, 상기 화합물 1 대 화합물 2의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 2:3인, 약제학적 조성물.
  69. 제60항에 있어서, 약 5 내지 약 15wt%의 화합물 1을 포함하는, 약제학적 조성물.
  70. 제60항에 있어서, 약 15 내지 약 45wt%의 화합물 2를 포함하는, 약제학적 조성물.
  71. 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제, 붕해제, 윤활제, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  72. 제71항에 있어서, 약 30 내지 약 50wt%의 충전제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  73. 제71항에 있어서, 상기 충전제가 미정질 셀룰로오스를 포함하는, 약제학적 조성물.
  74. 제60항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 내지 약 10wt%의 붕해제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  75. 제74항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스카멜로오스 소듐을 포함하는, 약제학적 조성물.
  76. 제60항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1wt%의 윤활제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  77. 제76항에 있어서, 상기 윤활제가 스테아르산 마그네슘을 포함하는, 약제학적 조성물.
  78. 제1 분무 건조 분산체 및 제2 분무 건조 분산체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 제1 분무 건조 분산체는 비정질 형태의 화합물 1을 포함하고, 상기 제2 분무 건조 분산체는 비정질 형태의 화합물 2를 포함하는, 약제학적 조성물.
  79. 제78항에 있어서, 상기 제1 분무 건조 분산체는 중합체를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  80. 제78항에 있어서, 상기 제1 분무 건조 분산체는 약 70 내지 약 90wt%의 화합물 1 및 약 10 내지 약 30wt%의 상기 중합체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  81. 제79항 또는 제80항에 있어서, 상기 중합체가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는, 약제학적 조성물.
  82. 제78항에 있어서, 상기 제2 분무 건조 분산체가 중합체를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  83. 제82항에 있어서, 상기 제2 분무 건조 분산체가 약 70 내지 약 90wt%의 화합물 2 및 약 10 내지 약 30wt%의 상기 중합체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  84. 제78항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 내지 약 20wt%의 상기 제1 분무 건조 분산체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  85. 제78항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 약 15 내지 약 60wt%의 상기 제2 분무 건조 분산체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  86. 제78항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 정제인, 약제학적 조성물.
  87. 제86항에 있어서, 상기 정제가 약 25 내지 약 125mg의 화합물 1을 포함하는, 약제학적 조성물.
  88. 제86항에 있어서, 상기 정제가 약 100 내지 약 200mg의 화합물 2를 포함하는, 약제학적 조성물.
  89. 제86항에 있어서, 충전제, 붕해제, 윤활제, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  90. 제86항에 있어서, 약 30 내지 약 50wt%의 충전제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  91. 제90항에 있어서, 상기 충전제가 미정질 셀룰로오스를 포함하는, 약제학적 조성물.
  92. 제86항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 내지 약 10wt%의 붕해제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  93. 제92항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스카멜로오스 소듐을 포함하는, 약제학적 조성물.
  94. 제86항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1wt%의 윤활제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  95. 제94항에 있어서, 상기 윤활제가 스테아르산 마그네슘을 포함하는, 약제학적 조성물.
  96. 제86항에 있어서, 상기 정제가 약 30 내지 약 85mg의 상기 제1 분무 건조 분산체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  97. 제86항 또는 제96항에 있어서, 상기 정제가 약 150 내지 약 250mg의 상기 제2 분무 건조 분산체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  98. 제86항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제가 약 100 내지 약 300mg의 충전제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  99. 제86항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제가 약 12 내지 약 36mg의 붕해제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  100. 제86항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제가 약 1 내지 약 5mg의 윤활제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  101. 제86항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  102. 제101항에 있어서, 상기 추가적인 치료제가 화합물 1과는 상이한 또 다른 CFTR 교정자인, 약제학적 조성물.
  103. 제101항에 있어서, 상기 추가적인 치료제가 화합물 2와는 상이한 또 다른 CFTR 증강제인, 약제학적 조성물.
  104. 제101항에 있어서, 상기 추가적인 치료제가 다음으로부터 선택되는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00091
  105. 환자의 낭포성 섬유증을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 분무 건조 분산체 또는 제45항 내지 제104항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 낭포성 섬유증의 치료 방법.
  106. 제105항에 있어서, 상기 분무 건조 분산체 또는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 구강 투여하는, 방법.
  107. 제105항 또는 제106항에 있어서, 추가적인 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  108. 제107항에 있어서, 상기 추가적인 치료제를 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 분무 건조 분산체 또는 제45항 내지 제104항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 투여 전에, 투여 후에, 또는 투여와 동시에 투여하는, 방법.
  109. 제105항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 ΔF508 CFTR 돌연변이에 대해 동형접합성인, 방법.
  110. 제105항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 ΔF508 CFTR 돌연변이에 대해 이형접합성인, 방법.
  111. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 분무 건조 분산체 또는 제45항 내지 제104항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는, 키트.
  112. 제111항에 있어서, 추가적인 치료제를 추가로 포함하는, 키트.
  113. 제112항에 있어서, 상기 추가적인 치료제가 CFTR 교정자인, 키트.
  114. 제112항에 있어서, 상기 추가적인 치료제가 CFTR 증강제인, 키트.
  115. 제112항에 있어서, 상기 추가적인 치료제가 다음으로부터 선택되는, 키트:
    Figure pct00092
  116. 제112항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가적인 치료제 및 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 분무 건조 분산체 또는 제45항 내지 제104항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물이 개별 용기들에 저장되는, 키트.
  117. 제112항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가적인 치료제 및 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 분무 건조 분산체 또는 제45항 내지 제104항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물이 동일한 용기에 저장되는, 키트.
  118. 제116항 또는 제117항에 있어서, 상기 용기가 병, 바이알, 블리스터 팩, 또는 이들의 임의의 조합인, 키트.
  119. 다수의 치료제와 용매의 혼합물(여기서, 상기 혼합물은 중합체를 실질적으로 포함하지 않는다)을 제공하는 단계; 및
    상기 혼합물을 분무 건조 분산체를 생성하도록 분무 건조 조건하에 노즐을 통과시키는 단계
    를 포함하는, 분무 건조 분산체의 생성 방법.
  120. 제119항에 있어서, 상기 다수의 치료제가 제1 치료제 및 제2 치료제로 이루어지는, 방법.
  121. 제120항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:10 내지 약 10:1인, 방법.
  122. 제121항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:1인, 방법.
  123. 제121항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:3인, 방법.
  124. 제121항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 1:6인, 방법.
  125. 제121항에 있어서, 상기 제1 치료제 대 상기 제2 치료제의 비율이 중량을 기준으로 하여 약 2:3인, 방법.
  126. 제119항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료제가 CFTR 교정자인, 방법.
  127. 제119항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제가 CFTR 증강제인, 방법.
  128. 제119항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료제가 CFTR 교정자이고, 상기 제2 치료제가 CFTR 증강제인, 방법.
  129. 제119항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료제가 (R)-l-(2,2-디플루오로벤조[d][l,3]디옥솔-5-일)-N-(l-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(l-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-lH-인돌-5-일)사이클로프로판카복사미드인, 방법.
  130. 제119항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료제가 N-[2,4-비스(1,1-디메틸에틸)-5-하이드록시페닐]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복사미드인, 방법.
  131. 제119항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가 극성 유기 용매를 포함하는, 방법.
  132. 제131항에 있어서, 상기 극성 유기 용매가 메틸 에틸 케톤, 메틸3급부틸 에테르, 메탄올, IPA, THF, DCM, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
  133. 제131항 또는 제132항에 있어서, 상기 용매가 물을 추가로 포함하는, 방법.
  134. 제133항에 있어서, 상기 극성 유기 용매 대 물의 비율이 용적을 기준으로 하여 약 70:30 내지 약 95:5인, 방법.
  135. 제133항에 있어서, 상기 극성 유기 용매 대 물의 비율이 용적을 기준으로 하여 약 90:10인, 방법.
  136. 중합체를 실질적으로 포함하지 않는 다수의 입자를 포함하는 분무 건조 분산체로서,
    상기 입자는 CFTR 교정자 및 CFTR 증강제 둘 다를 포함하고, 상기 CFTR 교정자 대 CFTR 증강제의 비율이 약 10:1 내지 약 1:10이고;
    상기 입자는 약 15㎛ 이상의 평균 입자 직경을 갖고;
    상기 입자는 약 80 내지 약 180℃의 Tg를 갖고;
    상기 입자는 실질적으로 비정질이고;
    상기 다수의 입자는 중합체를 실질적으로 포함하지 않는, 분무 건조 분산체.
  137. 다수의 치료제 및 용매로 필수적으로 이루어지는 혼합물을 제공하는 단계; 및
    상기 혼합물을 분무 건조 분산체를 생성하도록 분무 건조 조건하에 노즐을 통과시키는 단계
    에 의해 생성되는 분무 건조 분산체로서, 상기 혼합물은 중합체를 실질적으로 포함하지 않는, 분무 건조 분산체.
  138. 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 생물학적 매질.
  139. 제138항에 있어서, 상기 생물학적 매질이 시험관 내 생물학적 매질인, 생물학적 매질.
  140. 제138항에 있어서, 상기 생물학적 매질이 생체 내 생물학적 매질인, 생물학적 매질.
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