EA015754B1 - Триазолопиридазины в качестве модуляторов тирозинкиназы - Google Patents
Триазолопиридазины в качестве модуляторов тирозинкиназы Download PDFInfo
- Publication number
- EA015754B1 EA015754B1 EA200870085A EA200870085A EA015754B1 EA 015754 B1 EA015754 B1 EA 015754B1 EA 200870085 A EA200870085 A EA 200870085A EA 200870085 A EA200870085 A EA 200870085A EA 015754 B1 EA015754 B1 EA 015754B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- mmol
- compound
- nmr
- triazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединениям триазолопиридазина формулы (I), где R, R, R, R, Rи А такие, как определены в описании, к применению таких соединений в качестве модуляторов тирозинкиназы, в частности ингибиторов с-Met, к применению таких соединений для снижения или ингибирования киназной активности c-Met в клетках или у пациента и модулирования экспрессии c-Met в клетках или у пациента и к применению соединений для профилактики или лечения у пациента расстройства пролиферации клеток и/или нарушений, связанных с c-Met. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения в соответствии с настоящим изобретением, и к способам лечения состояний, таких как рак и другие пролиферативные расстройства.
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые действуют в качестве модуляторов белка тирозинкиназы. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые действуют в качестве ингибиторов с-Ме!.
Уровень техники
Настоящее изобретение относится к триазолопиридазинам -ингибиторам тирозинкиназ, включая с-Ме!. Было описано, что триазолопиридазины обладают полезными терапевтическими свойствами: в υδ 5278161 и И8 2003181455 описаны триазолопиридазины в качестве ингибиторов ренина; в υδ 6355798 описаны триазолопиридазины в качестве ингибиторов САВА и лигандов рецептора САВАА, соответственно; в XVО 2005002590 и И8 2005096322 описаны триазолопиридазины в качестве медиаторов увеличения костной массы; в υδ 2004192 696 описаны триазолопиридазины для применения при лечении или снижении тяжести заболевания или состояния. Академическими лабораториями были описаны эксперименты с триазолопиридазинами в следующих источниках: 8с1епсе οί 8уп!йе518 (2002), 12, 15-225, Не!егосус1ез (2003), 61, 105-112, Не!егосус1ез (2002), 57(11), 2045-2064, 1оигпа1 οί Не!егосусйс Сйет1зйу (1998), 35(6), 1281-1284, и Тейайейгоп (1999), 55(1), 271-278.
Также необходимо отметить И8 4810705; ΌΕ 2222834 (эквивалент И8 3823137); ΌΕ 2147013 (эквивалент И8 3919200); ΌΕ 2113438; ΌΕ 2030581 (эквивалент И8 3823137); ΌΕ 1670160 (υδ 3506656); ΌΕ 1545598 (эквивалент И8 3483193); ΌΕ 2161587; ΌΕ 4309285; УО 2004021984; И8 2004147568; ДР 63199347; УО 1999037303; И8 6297235; И8 6444666; УО 2001034603; УО 2004017950; СА 2132489; УО 2004058769; υδ 2004192696 νθ 2003074525; νθ 2003032916; заявка на патент Японии № 62-147775; υδ 4260755; νθ 2002012236; ЕР 464572; ЕР 404190; ЕР 156734; νθ 2005002590; νθ 2003074525; ДР 63310891 и Ε1 Маззгу, АЬйе1 Мопеш;
Атег, Айе1, 8уп1йе818 οί пете з-!па7о1о[4,3-Ь]рупйахтез, Не!егосус1ез (1989), 29(10), 1907-14;
Атег, Айе1; Ε1 Маззгу, АЬйе1 Мопе1т; Вайатец Мойатей; АЬйе1-Кайтап, Мойатей, М.; Ε1 δауей, δаίаа А.Б., ЗупШейс геасйопз апй з!гис!ига1 з!ий1ез οί йе!егосус1ез соп!аттд пйгодеп. Рай 14. Оейуйгайоп οί 2-(2-агу1е!йу1)-2-йуйгоху-4-охореп1апо1с аайз апй !йей йуйгахопез !о Гогт йе!егосус1ез, 1оита1 Гиег Ргакйзсйе Сйет1е/Сйет1кег-2ейипд (1997), 339(1), 20-25;
Ьедгауегеий, Мюйе1; В1задш, Бтйе; Ьйоз!е, 1еап Магс, 'Ъуп!йез1з оГ 8-1г1ахо1о|4.3-Ь|руг1йа/1пе С-пис1еоз1йез (1), 1оита1 оГ Не!егосусйс Сйет1з!гу (1981), 18(5), 893-8;
А1Ьг1дй1, Ι.Ό.; Могап, О.В.; Улдй!, νΒ., 1г.; СоШпз, ТВ.; Веег, В.; Ырра, А.8.; СгеепЫай, Ε.Ν., 'Ъуп!йез1з апй апхю1уйс асйуйу оГ 6-(8иЬ5111и1ей-рйепу1)-1.2.4-1г1а/о1о|4.3-Ь|руг1йа/1пе8. 1оита1 оГ Мейклпа1 Сйет18йу (1981), 24(5), 592-600;
Ноте, Роте-Уш; Ратск, 1ойп, Тйегта1 сусй/айоп оГ рулйахту1йуйгахопез !о щуе з-!пахо1о[4,3Ь|руг1йа/1пе8 апй рупйахто[2,3-а]Ьепх1т1йахо1е, 1оита1 оГ !йе Сйетка1 δοс^еίу, Регкт Тгалбасйопб. 1: Огдашс апй Вю-Огдатс Сйет1зйу (1972-1999) (1976), (13), 1363-6;
Ьипйта, 1.В.; Бго1оуа, Ν.Ν.; Роз!оузкп, ТУа.; Вейли, А.У.; Уегезйсйадта, Ν.Ν., 'Ъуп!йез1з апй з!ийу оГ !йе апй1иЬегси1аг асйуйу оГ 2-(5-пйго-2-Гшу1)уту1 йепуайуез оГ рулйахте апй з-1пахо1о[4,3Ь]руййахте, 1<йшико-Балпа!зеу!1сйезкп 2йигпа1 (1972), 6(4), 13-17;
δ ί гса г, На, 'Ъуп!йез1з оГ пете 1,2,4-1пахо1о[4,3-Ь]рупйахтез апй ге1а!ей сотроипйб, 1оита1 оГ Не!егосусйс Сйет1зйу (1985), 22(4), 1045-8;
ВгаШзек, игзка е! а1., Тйе зуп!йез1з оГ Н-рй!йа1оу1-аха!гур!орйап йепуайуез, Ас!а СЫтка δ1ονеп^са (1996), 43(2), 105-117;
δаIа, Магйп е! а1., 'Ъуп!йез1з оГ 3-(а-апй Ь-О-агаЬтоГигапозу1)-6-сй1ого-1,2,4-1па7о1о[4,3-Ь]рупйахте, СагЬойуйга!е Еезеагсй (2003), 338(20), 2057-2066;
Сисек, Кагтеп е! а1., 'Ъуп!йез1з оГ поуе1 [1,2,4]1йахо1о[4,3-Ь]рупйа7тез, АКК1УОС (СатезуШе, БЬ, ипйей 8!а1е5) [опйпе сотри!ег й1е] (2001), (5), 79-86, иКЬ: ййр://тетете.агка!иза. огд/агк/)оигпа1/Уо1ите2/Рай3/Т1з1ег/МТ -161/МТ-161.рйГ;
δνеΐе, 1ил) е! а1., А з1тр1е опе ро! зуп!йез1з оГ 1-(з-1йа7о1о[4,3-х]а7ту1-3)-зиЬз1йи!ей ро1уо1з, 1оита1 оГ Не!егосусйс Сйет1з!гу (1997), 34(4), 1115-1121;
Козагу, 1ийй е! а1., Ргерагайоп оГ пете [1,2,4]1йа7о1о[4,3-Ь]рупйахтез. Рай 12: δίий^ез ш !йе йе1й оГ рулйахте сотроипйз, Рйагтах1е (1983), 38(6), 369-71;
Козагу, 1. е! а1., 'ЪшШез ш !йе йе1й оГ рулйахте сотроипйз. II. Оелуайуез оГ [ 1,2,4]]Тг1ахо1о[4,3Ь]руййахте-3-сагЬоху1к ас1й, Ас!а Сйитса Асайет1ае δс^еπ!^а^ит Нипдапсае (1980), 103(4), 405-13;
81апоушк, В. е! а1., Ргойис! с1азз 1: ругахо1ез, δ^ι^ оГ δуп!йез^з (2002), 12, 15-225;
Угатсаг, Ыйуа е! а1., ТгапзГогтайоп оГ Н-(5-асе!у1-6-те!йу1-2-охо-2Н-ругап-3-у1)Ьепхапнйе тейй йуйгахтез ίπ !йе ргезепсе оГ ап ас1й1с са!а1уз!, Не!егосус1ез (2003), 61, 105-112;
- 1 015754
Вга!и8ск. Иг8ка с! а1.. Буп1кс818 апй гсасйуйу ок (2)-3-Ьспхоу1атто-4-йппс111у1атто-2-охо-3-Ьи1спс. РгерагаИоп ок 1-агу1- апй 1-йс!сгоагу1-8иЬ811!и!сй 4-Ьсп/оу1атто-5-тс111у1-1Н-руга/о1с5. Нс!сгосус1с8 (2002), 57(11). 2045-2064;
Вга!и8ск. Игзка с! а1.. Тгапкогтайоп ок 4-[ 1-(Й1тс111у1атто)с111у11Йспс|-2-р11спу1-5(4Н)-оха/о1опс ш!о тс1ку1 2-(Ьсп/оу1атто)-3-охоЬи1апоа1с. Ткс 8уп1кс818 ок 1-8иЬ8!1!и!сй 4-(Ьспхоу1ат1по)-3-тс1ку15(2Н)-руга7о1опс8, 1оита1 ок Нс1сгосус11с Сксттйу (1998). 35(6). 1281-1284;
Угатсаг, Ыйуа с! а1.. 2Н-Ругап-2-опс§ а8 куШкопз ког (Е)-а.в-й1йскуйгоат1по ас1й йспуабуск'. Тс1гаксйгоп (1999). 55(1). 271-278.
Протеинкиназы представляют собой ферментные компоненты путей сигнальной трансдукции. которые катализируют перенос концевого фосфата из АТФ в гидроксигруппу тирозинового. серинового и/или треонинового остатков белков. Таким образом. соединения. которые ингибируют функции протеинкиназы. являются ценными инструментами для оценки физиологических последствий активации протеинкиназы. Сверхэкспрессия или несоответствующая экспрессия нормальных или мутированных протеинкиназ у млекопитающих является темой обширных исследований и. как было продемонстрировано. играет значительную роль в развитии многих заболеваний. включая диабет. ангиогенез. псориаз. рестеноз. глазные болезни. шизофрению. ревматоидный артрит. атеросклероз. сердечно-сосудистые заболевания и рак. Был изучен положительный кардиотонический эффект ингибирования киназы. Таким образом. ингибиторы протеинкиназ особенно полезны при лечении заболеваний человека и животных.
Рецептор фактора роста гепатоцита (НОЕ) (также известного как фактор рассеяния). с-Мс!. представляет собой рецептор тирозинкиназы. который регулирует пролиферацию клеток. морфогенез и подвижность. Ген с-Мс! транслируется в 170-кДа белок. который обрабатывается в поверхностном рецепторе клетки. состоящем из 140 кДа трансмембранной β-субъединицы и 50 кДа гликозилированной внеклеточной α-субъединицы.
Мутации в с-Мс!. сверхэкспрессия с-Мс! и/или НСЕ/БЕ. экспрессия с-Мс! и НСЕ/БЕ одной и той же клеткой и сверхэкспрессия и/или аберрантная подача сигнала с-Мс! присутствуют во множестве солидных опухолей человека и. как полагают. участвуют в ангиогенезе. развитии опухоли и метастазах.
Клеточные линии с неконтролируемой активацией с-Мс!. например. являются высокоинвазивными и метастатическими. Заметное различие между нормальными и трансформированными клетками. экспрессирующими рецептор с-Мс!. заключается в том. что фосфорилирование домена тирозинкиназы в опухолевых клетках часто не зависит от присутствия лиганда.
Мутации/изменения с-Мс! идентифицированы при множестве заболеваний человека. включая опухоли и злокачественные опухоли. например наследственные и спорадические папиллярные почечноклеточные карциномы человека. рак молочной железы. рак ободочной и прямой кишки. карцинома желудка. глиома. рак яичников. печеночно-клеточная карцинома. плоскоклеточные карциномы головы и шеи. карцинома яичек. базалиома. карцинома печени. саркома. злокачественная мезотелиома плевры. меланома. множественная миелома. остеосаркома. рак поджелудочной железы. рак простаты. синовиальная саркома. карцинома щитовидной железы. немелкоклеточный рак легких (ЫБСБС) и мелкоклеточный рак легких. переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря. карцинома яичников. и лейкемии. лимфомы и миеломы. например острая лимфоцитарная лейкемия (АЕЕ). острая миелоидная лейкемия (АМЬ). острая промиелоцитарная лейкемия (АРЬ). хроническая лимфоцитарная лейкемия (СБЬ). хроническая миелоидная лейкемия (СМЬ). хроническая нейтрофильная лейкемия (СХЪ). острая недифференцированная лейкемия (АиЬ). анапластическая крупноклеточная лимфома (АЕСЬ). пролимфоцитарная лейкемия (РМЬ). подростковая миеломоноцитарная лейкемия (кММЬ). Т-клеточная ЛБЕ у взрослых. АМЬ с трехлинейной миелодисплазией (АМБ/ТМОБ). недифференцированный лейкоз (МБЬ). миелодиспластические синдромы (МОБ). миелопролиферативные расстройства (МРО). множественная миелома (ММ). миелоидная саркома. неходжкинская лимфома и болезнь Ходжкина (также называемая лимфомой Ходжкина).
См. Маийк С.. Бкпккапйс А.. Карта Т.. Ма Р.С.. Моггкоп Р.Т.. Ба1д1а В.. Во1с ок !кс ксра!осу!с дго\\1к кас!ог гссср!ог. с-Мс!. ш опсодспс818 апй ро!сп!1а1 ког 1ксгарсиОс шЫЬПюп. Су!окшс Сго\\1к Еас!ог Есу. 2002 ЕсЬ.; 13(1):41-59 и представленные там ссылки: Вюскс. М.Н. Скатрсшс и В. Ыйсгсаи. 1пГгсс.|исп1 ти1а1юи8 ок 1кс МЕТ дспс ш зрогайю Ьгса8! !итоиг8 (1сйсг). 1п!. 1. Сапссг. 82 (1999). р. 908-910;
Е.Б. Сатр. Е.В. В1тт апй О.Ь. Екпт. Мс! схргс88юп 18 а88ос1а!сй \укк роог ои!сотс ίίί ра!1сп!8 \укк ахШагу 1утрк пойс псдаОус Ьгса8! сагстота. Сапссг. 86 (1999). р. 2259-2265;
Ь. Хакорои1ои. Н. Сакюрои1ои. А. Ксгаторои1о8 с! а1.. с-тс! 1уго8шс кта8с гссср!ог схргс88юп 18 а88ос1а!сй \укк аЬпогта1 Ьс1а-са1стп схргс88юп апй кауоигаЫс р^одио8!^с кас!ог8 ίίί шуа81ус Ьгса8! сагапота. Н18!ора1ко1оду. 36 (2000). р. 313-325;
С. Ьш. М. Рагк и М.Б. Т8ао. Ονс^-сxр^с88^ои ок с-тс! р^о!о-оисодсис Ьи! по! ср1йсгта1 дго\\1к кас!ог гссср!ог ог с-сгЬВ-2 ίίί рптагу китап со1огсс!а1 сагстота8. Опсодспс. 7 (1992). р. 181-185;
К. итск1. С. БЫо1а и Н. Катеа8ак1. СНшса1 8^дп^к^саисс ок с-тс! опсодспс а11сга1юп8 ίίί китап со1огсс!а1 сапссг. Опсо1оду. 56 (1999). р. 314-321;
- 2 015754
Н. Кипуаки, V. Узки! Υ. Кйабш еТ а1., Егсс.|исп1 атрННсаНоп о! ТНе с-те! депе ίη кспгНоик Туре кТотасН сапсег. ВюсНет. ВюрНук. Кек. Соттип. 189 (1992), р. 227-232;
H. Кипуаки, V. Узки! Н. Υοкοζак^ еТ а1., ЛЬеггапТ ехргеккюп о! с-теТ тКЫЛ ш Нитап дакТпс сагстотак. 1пТ. I. Сапсег. 55 (1993), р. 72-75;
ν.8. Рагк, К. К. ОН, Υ.8. К1т еТ а1., АЬкепсе о! тиТаТюпк ш ТНе ктаке ботат о! ТНе МеТ депе апб Ггес.|иеп1 ехргеккюп о! МеТ апб Н0Р/8Р ргоТет ш рптагу дакТпс сагстотак. Арт1к. 108 (2000), р. 195-200;
кН. Ьее, 8.И. Нап, Н. СНо еТ а1., А поуе1 дегт Нпе )их1атетЬгапе МеТ тиТаТюп ш Нитап дакТпс сапсег. Опсодепе. 19 (2000), р. 4947-4953;
Т. Мопуата, Н. КаТаока, Н. ТкиЬоисЫ еТ а1., СопсотНапТ ехргеккюп о! НераТосуТе дго\\1Н !асТог (НОР), НОР асНуаТог апб с-теТ депек ш Нитап дНота се11к шуНго. РЕВ8 ЬеТТ. 372 (1995), р. 78-82;
Υ.ν. Мооп, Кб. ^еб, 8.Ό. Раск еТ а1., МЕкепке тиТаТюп о! ТНе МЕТ депе беТесТеб ш Нитап дНота. Моб. РаТНо1. 13 (2000), р. 973-977;
М. Όί Кеп/о, М. 011уего, Т. МагТопе еТ а1., 8отаТю тиТаТюпк о! ТНе теТ опсодепе аге ке1есТеб бштд теТакТаНс кргеаб о! Нитап НЫ8С сагстотак. Опсодепе. 19 (2000), р. 1547-1555;
К. 8ихикг N. НауакЫ, Υ. Υатаба еТ а1., Ехргеккюп о! ТНе с-теТ ргоТо-опсодепе ш Нитап НераТосе11и1аг сагстота. НераТо1оду. 20 (1994), р. 1231-1236;
ν.8. Рагк, 8.М. Эопд, 8.Υ. К1т еТ а1., 8отаТю тиТаТюпк т ТНе ктаке ботат о! ТНе МеТ/НераТосуТе дго\\1Н !асТог гесерТог депе ш сНббНооб НераТосе11и1аг сагстотак. Сапсег Кек. 59 (1999), р. 307-310;
Ь. 8сНт1бТ, К. 1ипкег, О. Vе^^^сН еТ а1., Т\го №гТН Атепсап !атШек \\'НН НегебНагу рарШагу гепа1 сагстота апб 1бепНса1 поуе1 тиТаТюпк ш ТНе МЕТ ргоТо-опсодепе. Сапсег Кек. 58 (1998), р. 1719-1722;
I. Р1ксНег, О. Ра1тебо, К. уоп КпоЬ1осН еТ а1., ОирНсаНоп апб оуег-ехргеккюп о! ТНе тиТапТ а11е1е о! ТНе МЕТ ргоТо-опсодепе ш ти1Т1р1е НегебНагу рар111агу гепа1 се11 Титоигк. Опсодепе. 17 (1998), р. 733-739;
Ζ. ΖНиаηд, ν.8. Рагк, 8. Раск еТ а1., Тпкоту 7-НагЬоштд поп-гапбот бирНсаТюп о! ТНе тиТапТ МЕТ а11е1е т НегебНагу рарШагу гепа1 сагстотак. №11. ОепеТ. 20 (1998), р. 66-69;
М. ОНуего, О. Уа1епТе, А. ВагбеШ еТ а1., №ге1 тиТаТюп т ТНе АТР-Ьтбтд кНе о! ТНе МЕТ опсодепе Тугокте ктаке т а НРКСС !атбу. 1пТ. I. Сапсег. 82 (1999), р. 640-643;
Ь. 8сНт1бТ, К. 1ипкег, N. №!ка1да\\'а еТ а1., №ге1 тиТаТюпк о! ТНе МЕТ ргоТо-опсодепе ш рарШагу гепа1 сагстотак. Опсодепе. 18 (1999), р. 2343-2350;
М. 1искег, А. ОипТНег, О. Огаб1 еТ а1., ТНе МеТ/НераТосуТе дго\\1Н !асТог гесерТог (НОРК) депе 1к оуегехргеккеб ш коте сакек о! Нитап 1еикет1а апб 1утрНота. Ьеик. Кек. 18 (1994), р. 7-16;
Е. То1пау, С. КиНпеп, Т. '№1еТНеде еТ а1., НераТосуТе дго^ТН !асТог/ксаТТег !асТог апб 1Тк гесерТог с-МеТ аге оуег-ехргеккеб апб аккотаТеб \\ЙН ап тсгеакеб тюгоуекке1 бепкНу т таНдпапТ р1еига1 текоТНеНота. I. Сапсег. Кек. С1т. Опсо1. 124 (1998), р. 291-296;
I. К1оттек, В. Ваккт, Ζ. Ьш еТ а1., НераТосуТе дго\\1Н !асТог/ксаТТег !асТог кТ1ти1аТек сНетоТах1к апб дго\\1Н о! таНдпапТ текоТНеНота се11к ТНгоидН с-теТ гесерТог. 1пТ. I. Сапсег. 76 (1998), р. 240-249;
ТН1гкеТТ1е, Р. Нагуеу, Р.8. Нак1еТоп еТ а1., 1ттипогеасНуйу !ог сабНегтк, НОР/8Р, теТ, апб егЬВ-2 ш р1еига1 таНдпапТ текоТНеНотак. Н1кТораТНо1оду. 36 (2000), р. 522-528;
Р.О. №Та11, М.К. МсоТга, М.Р. Όί Непхо еТ а1., Ехргеккюп о! ТНе с-МеТ/НОР гесерТог ш Нитап те1апосуТе пеор1актк: бетопкТгаНоп о! ТНе ге1аНопкЫр То таНдпапТ те1апота Титоиг ргодгеккюп. Вг. I. Сапсег. 68 (1993), р. 746-750;
О. Н)егТпег, М.Ь. Тогдегкеп, С. 8е1бе1 еТ а1., НераТосуТе дго\\1Н !асТог (НОР) тбисек тТег1еикт-11 кесгеНоп !гот окТеоЬ1акТк: а рокк1Ь1е го1е !ог НОР т туе1ота-аккотаТеб окТео1уНс Ьопе бтеаке. В1ооб. 94 (1999), р. 3883-3888;
С. Ьт и М.8. Ткао, 1п уНго апб ш у1уо ехргеккюп о! Тгапк!огттд дго\\1Н !асТог-а1рНа апб Тугокте ктаке гесерТогк ш Нитап поп-кта11-се11 1ипд сагстотак. Ат. I. РаТНо1. 142 (1993), р. 1155-1162;
М. ОНуего, М. №х/о, К. Мабебби еТ а1., Оуег-ехргеккюп апб асНуаНоп о! НераТосуТе дго\\1Н !асТог/ксаТТег !асТог ш Нитап поп-кта11-се11 1ипд сагстотак. Вг. I. Сапсег. 74 (1996), р. 1862-1868;
Е. 1сН1тига, А. МаекЫта, Т. Nака^^та еТ а1., Ехргеккюп о! с-теТ/НОР гесерТог т Нитап поп-кта11 се11 1ипд сагстотак ш уНго апб ш у1уо апб 1Тк ргодпокНс ЦдшНсапсе. 1рп. I. Сапсег. Кек. 87 (1996), р. 10631069;
Такапат1, Р. Тапапа, Т. НакШхите еТ а1., НераТосуТе дго\\1Н !асТог апб с-МеТ/НераТосуТе дго\\1Н !асТог гесерТог ш ри1топагу абепосагстотак: ап еуа1иаНоп о! ТНеН ехргеккюп ак ргодпокНс тагкегк. Опсо1оду. 53 (1996), р. 392-397;
!М. 81ед1леб, Ь.А. Vе^кк!е1б, ΙΌ. ЬикеНсН еТ а1., ТНе сНшса1 Цдтйсапсе о! НераТосуТе дго\\1Н !асТог !ог поп-кта11 се11 1ипд сапсег. Апп ТНогас. 8игд. 66 (1998), р. 1915-1918;
М. Токипои, Т. №кг К. ЕдисН1 еТ а1., с-МЕТ ехргеккюп ш туо!1ЬгоЬ1акТк: го1е ш аиТосппе асНуаНоп апб ргодпокНс к1дпг!1сапсе т 1ипд абепосагстота. Ат. I. РаТНо1. 158 (2001), р. 1451-1463;
К. Реггатш, М.Р. Όί Еепхо, К. 8соТ1апб1 еТ а1., ТНе МеТ/НОР гесерТог 1к оуег-ехргеккеб т Нитап окТеокагсотак апб 1к асНуаТеб Ьу еННег а рагасНпе ог ап аиТосппе сНсшТ. Опсодепе. 10 (1995), р. 739-749;
М.Р. Όί Кетю, М. ОНуего, Ό. КаТкагок еТ а1., Оуег-ехргеккюп о! ТНе МеТ/НОР гесерТог т оуапап сапсег. 1пТ. I. Сапсег. 58 (1994), р. 658-662;
- 3 015754
Н.М. 8оте!ег. Α.Ν. Согрз апй 8.К. 8тйк. Нера1осу1е дготе!к £ас!от (НОЕ) ίη огапап ерккеКа1 !итоиг Птйз з!1ти1а!ез !ке т1дгайоп о£ оуапап сагстота се11з. Ιηΐ. 1. Сапсег. 83 (1999). р. 476-480;
М. ЕЬей. М. Уокоуата. Н. Епезз е! а1.. Со-ехргеззюп о£ !ке с-те! ргоЮ-опсодепе апй кера!осу!е дготе!к ГасЮг ш Питан рапсгеайс сапсег. Сапсег Кез. 54 (1994). р. 5775-5778;
Ь.Ь. Р1з!егз. Р. Тгопсозо. Н.Е. ΖΙκ-ιη е! а1.. с-те! ргоЮ-опсодепе ехргеззюп т Ьетдп апй тайдпап! китап ргоз!а!е кззиез. 1. Иго1. 154 (1995). р. 293-298;
Р.А. Нитркгеу. X. ΖΙιη. К. Ζа^ηеда^ е! а1.. Нера!осу!е дготе!к Гас!ог апй кз гесер!ог (с-МЕТ) т ргоз!а!ю сагстота. Ат. I. Ра!ко1. 147 (1995). р. 386-396;
К. Кудаагй. Т. №1катига. М. 8рапд-Ткотзеп е! а1.. Ехргеззюп оГ !ке рго!о-опсодепез с-те! апй с-кй апй 1кей кдапйз. кера!осу!е дготе!к £ас!от/зсайег Гас!ог апй з!ет се11 Гас!ог. т 8СЬС се11 1тез апй хеподгайз. Вг. I. Сапсег. 61 (1993). р. 37-46;
Υ. Ойа. А. 8акато!о. Т. 8айо е! а1.. Ехргеззюп оГ кера!осу!е дготе!к Гас!ог (НОЕ)/зса!!ег Гас!ог апй йз гесер!ог с-МЕТ согге1а!ез тейк роог ргодпоз1з т зупо\аа1 загсота. Нит. Ра!ко1. 31 (2000). р. 185-192;
М.Е. Б1 Кепхо. М. Окуего. О. 8епш е! а1.. Оуег-ехргеззюп оГ !ке с-МЕТ/НОЕ гесер!ог т китап 1кугспй сагстотаз йепуей Ггот !ке ГоШси1аг ерйкекит. 1. Епйосппо1. 1пуез!. 18 (1995). р. 134-139;
К. Оокр. М. №пн. Υ. №йат е! а1.. 1пйерепйеп! ргодпозйс уа1ие оГ зегит кера!осу!е дготе!к Гас!ог т Ыаййег сапсег. I. Скп. Опсо1. 18 (2000). р. 2963-2971.
Из-за роли аберрантной подачи сигнала НОЕ/8Е-Ме! в патогенезе различных видов рака человека ингибиторы рецептора с-Ме! тирозинкиназы широко применяются при лечении рака. в котором активность Ме! вносит вклад в инвазивный/метастатический фенотип. включая такие. в которых с-Ме! не сверхэкспрессирован или другим образом изменен. Ингибиторы с-Ме! также ингибируют ангиогенез. и поэтому полагают. что они могут применяться при лечении заболеваний. связанных с образованием новой сосудистой сети. таких как ревматоидный артрит. ретинопатия. См. МюЫеН Р.. Маххопе М.. ВазШсо С.. Сауазза 8.. 8оййе А.. №11ййн Ь.. Сотодко Р.М. Татдейпд !ке !итог апй йз тюгоепуноптеп! Ьу а йиа1Гцпсйоп йесоу Ме! гесер!ог. Сапсег Се11. 2004 Л.11.; 6(1): 61-73.
Также полагают. что сверхэкпрессия с-Ме! является потенциально полезным прогнозирующим средством для прогноза определенных заболеваний. таких как. например. рак молочной железы. немелкоклеточная карцинома легких. панкреатическое эндокринное новообразование. рак простаты. аденокарцинома пищевода. рак прямой и ободочной кишки. карцинома слюнных желез. диффузная В-крупноклеточная лимфома и эндотелиальная карцинома.
См. Неггега Ь.Т. Е1-НеГпа\\у Т.. Онейох йе ОКуейа Р.Е.. Ка)а 8.. Е1пке1з!еш 8.. Ооойшд А.. йикеОск 1.Б.. ОойГгеу Т.Е.. Нидкез 8.Т. Тке НОЕ Кесер!ог с-Ме! 1з Оуетехртеззей т Езоркадеа1 Айепосатстота. №ор1аз1а. 2005 1ап.; 7(1): 75-84;
Ζеηд Ζ.. Ае1зег М.К.. Б'А1еззю М.. Огасе А.. 8Ыа 1.. Ра!у Р.В.. 1ттипоЬ1о! апа1уз1з оГ с-Ме! ехргеззюп ш китап со1огес!а1. сапсег: оуетехргеззюп 1з аззоаа!ей тейк айуапсей з!аде сапсег. С1ш. Ехр. Ме!аз!аз1з. 2004; 21(5): 409-17;
Не Υ.. Репд Ζ.. Рап X.. Аапд Н.. Оиуапд Υ. [Ехргеззюп апй сотте1айоп оГ с-Ме! апй ез!годеп гесер!ог 1п епйоте!па1 сагстотаз] 81скиап Ба Хие Хие Вао Υί Хие Вап. 2003 1ап.; 34(1): 78-9. 88 (Епдкзк АЬз!гас! Оп1у);
ТзикшоИ К.. Υазийа М.. Мои Υ.. Азапо 8.. №1ко Н.. О!а Υ.. Озатига Κ.Υ.. Аа!апаЬе Υ. Нера!осу!е дготе!к Гас!ог апй с-Ме! 1ттипотеас!1УЙу аге аззоаа!ей тейк те!аз!аз1з ш к1дк дгайе закуату д1апй сагстота. Опсо1. Кер. 2004 Μν.; 12(5): 1017-21;
Катеапо К.. ОкзЫта К.. КагиЬе К.. УатаднсЫ Т.. Кокпо 8.. 8ихшшуа 1.. К1киск1 М.. Татига К. Ргодпозйс з1дтПсапсе оГ кера!осу!е дготе!к £ас!от апй с-МЕТ ехргеззюп т ра!1еп!з тейк ййГнзе 1агде В-се11 1утркота. Вг. I. Наета!о1. 2004 Μν; 127(3): 305-7;
Ьепдуе1 Е.. Ргеск!е1 Б.. Кезаи 1.Н.. Оаидег К.. Ае1к А.. Ыпйетапп К.. 8а1апй О.. К1ск!ег Т.. Кпийзеп В.. Уапйе Аоийе О.Е.. НагЬеск Ν. С-Ме! оуетехргеззюп т пойе-розй1уе Ьгеаз! сапсег 1йеп!1йез ра!1еп!з тейк роог с11шса1 ои!соте тйерепйеп! оГ Нег2/пеи. 1п!. 1. Сапсег. 2005 ЕеЬ. 10; 113(4): 678-82;
Напзе1 Б.Е.. Кактап А.. Ноизе М.. АзкГас.| К.. Вегд К.. Υео С.Т. Майга А. Ме! рго!о-опсодепе апй шзи1ш-11ке дготе!к £ас!ог Ьтйшд рго!еш 3 оуетехргеззюп согге1а!ез тейк те!аз!а!ю аЬййу ш тее11йШетепйа!ей рапсгеаОс епйосппе пеор1азтз. С1ш Сапсег Кез. 2004 8ер. 15; 10(18 Р!. 1): 6152-8;
Кпийзеп В.8.. Ей1ипй М. Ргоз!а!е сапсег апй !ке те! кера!осу!е дготе!к £ас!ог гесер!ог. Айу Сапсег Кез. 2004; 91: 31-67;
Б. Мазиуа. С. Ниапд. Б. Ыи. Т. №1каз1нта. е! а1.. Тке !итоиг-з!гота1 ш!егас!юп Ье!теееп тйа!итота1 с-Ме! апй з!гота1 кера!осу!е дготе!к £ас!ог аззоаа!ей тейк !итоиг дготе!к апй ргодпоз1з ш поп-зта11-се11 1ипд сапсег райеп!з. ВпОзк 1опгпа1 о£ Сапсег. 2004; 90: 1552-1562;
Егпз! Ьепдуе1. Б1е!ег Ргеск!е1. 1атез Н. Кезаи. Ка!|а Оаидег. е! а1. С-Ме! оуетехргеззюп ш пойе-розй1уе Ьгеаз! сапсег 1йеп!1йез райеп!з тейк роог скшса1 ои!соте тйерепйеп! о£ Нег2/пеи. 1п!. 1. Сапсег. 2005; 113: 678-682.
- 4 015754
Множество стратегий было разработано для ослабления аберрантной подачи сигнала Ме1 в человеческих опухолях. Некоторые из таких стратегий включают применение антагонистов НОР и низкомолекулярных ингибиторов. Например, в настоящее время существует множество антагонистов или ингибиторов НОР/8Р в стадии клинической разработки, например, у АЬЬоП (АВТ-510), Еи1геМей (ангиостатин), Кокал Вюкаеисек (17-ААО), Атдеи (АМО-102), ЕхейхЕ (ХЬ-880 и ХЬ-184), Рйгег (ΡΝυ-145156Ε) и ЛЮи1е (АК9 197).
Сущность изобретения
В настоящем изобретении представлены новые триазолопиридазины (соединения формулы I) в качестве модуляторов белка тирозинкиназы, в частности ингибиторов с-Ме1, и применение таких соединений для снижения или ингибирования киназной активности с-Ме1 в клетках или у пациента и модулирования экспрессии с-Ме1 в клетках или у пациента, и применение таких соединений для профилактики или лечения у пациента нарушения пролиферации клеток и/или нарушений, связанных с с-Ме1.
Иллюстративной для настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Другой иллюстрацией настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, полученная смешиванием любого из соединений формулы I и фармацевтически приемлемого носителя.
Другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны из представленных ниже подробного описания изобретения и формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показано ингибирование роста опухоли (ТО1) в и87МО глиобластомах бестимусных мышей в результате перорального введения соединений в соответствии с настоящим изобретением (соединения примера 1). Все обработки начинают на день 1 у мышей, которым прививали подкожно опухоли и87МО. Рост опухоли показан в виде отношения среднего объема опухоли (мм3) по отношению ко времени (дни) для каждой группы в анализе. В конце 21-дневного анализа конечный ТО1% рассчитывают из разницы между средним объемом опухоли мышей, подвергнутых лечению носителем и лекарственным средством, выраженной в процентах от среднего объема опухоли контрольной группы, подвергнутой лечению носителем (* - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001).
На фиг. 2 показано ингибирование роста опухоли (ТО1) в и87МО глиобластомах бестимусных мышей в результате действия перорального введения соединений в соответствии с настоящим изобретением (соединение примера 61). Все обработки начинают на день 1 у мышей, имеющих установленные подкожные опухоли и87МО. Рост опухоли показан в виде среднего объема опухоли (мм3) по отношению ко времени (дни) для каждой группы в анализе. В конце 12-дневного анализа конечный ТО1% рассчитывают из разницы между средним объемом опухоли мышей, подвергнутых лечению носителем и лекарственным средством, выраженной в процентах от среднего объема опухоли контрольной группы, подвергнутой лечению носителем (* - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001)
На фиг. 3 показано ингибирование роста опухоли (ТО1) в и87МО глиобластомах бестимусных мышей в результате перорального введения соединений в соответствии с настоящим изобретением (соединения примера 61). Все обработки начинают на день 1 у мышей, которым прививали подкожно опухоли и87МО. В конце 12-дневного теста конечный ТО1% рассчитывают из разницы между средним объемом опухоли мышей, подвергнутых лечению носителем и лекарственным средством, выраженной в процентах от среднего объема опухоли контрольной группы, подвергнутой лечению носителем (* - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001)
На фиг. 4 показано действие перорального введения соединений в соответствии с настоящим изобретением (соединение примера 61) на рост опухолей 8114. Самкам бестимусных мышей инокулируют подкожно в левую паховую область бедра 5х106 8114 клетки в объеме подачи 0,1 мл. Опухоли выращивают в течение 5 дней. Мышам перорально вводят 100 мг/кг соединения в 20% НРВСЭ или носитель (20% НРВСЭ, контрольная группа). Дозирование продолжают последовательно в течение 4 дней. В день окончания анализа опухоли сразу же вырезают целыми и взвешивают, конечную массу опухоли во влажном состоянии (граммы) принимают за конечную точку первичной эффективности.
- 5 015754
Подробное описание изобретения
Определения
В настоящем описании представленные ниже термины имеют представленные ниже значения (дополнительные значения представлены, где необходимо в описании).
Термин алкенил, применяемый отдельно или как часть замещающей группы, например С1-4алкенил(арил), относится к частично ненасыщенному разветвленному или прямому моновалентному углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, где двойная связь образована удалением одного атома водорода из каждого из двух соседних атомов углерода исходной алкильной молекулы и радикал образован удалением одного атома водорода из одинарного атома углерода. Атомы могут быть расположены по отношению к двойной связи либо в цис- (Ζ), либо в транс- (Е) конфигурации. Типовые алкенильные радикалы включают, но не ограничены ими, этенил, пропенил, аллил(2-пропенил), бутенил и подобные. Примеры включают С2-8алкенильные или С2-4алкенильные группы.
Термин Са-Ь (где а и Ь являются целыми числами, относящимися к обозначенному количеству атомов углерода) относится к алкильному, алкенильному, алкинильному, алкокси или циклоалкильному радикалу или к алкильной части радикала, в котором алкил стоит в начале наименования радикала, содержащего от а до Ь атомов углерода. Например, С1-4означает радикал, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода.
Термин алкил, применяемый отдельно или как часть замещающей группы, относится к насыщенному разветвленному или прямому моновалентному углеводородному радикалу, где радикал получен удалением одного атома водорода из одинарного атома углерода. Если не указано иное (например, при применении ограничивающего термина, такого как концевой атом углерода), заместители могут быть расположены на любом атоме углерода цепи. Типовые алкильные радикалы включают, но не ограничиваются, метил, этил, пропил, изопропил и подобные. Примеры включают С1-8алкильные, С1-6алкильные и С1-4алкильные группы.
Термин алкиламино относится к радикалу, образованному удалением одного атома водорода из азота алкиламина, такого как бутиламин, и термин диалкиламино относится к радикалу, образованному удалением одного атома водорода из азота вторичного амина, такого как дибутиламин. В обоих случаях предполагается, что местом присоединения остальной части молекулы является атом азота.
Термин алкинил, применяемый отдельно или как часть замещающей группы, относится к частично ненасыщенному разветвленному или прямому моновалентному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, где тройная связь образована удалением двух атомов водорода из каждого из двух соседних атомов углерода исходной алкильной молекулы и радикал образован удалением одного атома водорода из одинарного атома углерода. Типовые алкинильные радикалы включают этинил, пропинил, бутинил и подобные. Примеры включают С2-8алкинильные или С2-4алкинильные группы.
Термин алкокси относится к насыщенному или частично ненасыщенному разветвленному или прямому моновалентному углеводородному спиртовому радикалу, образованному удалением атома водорода из гидроксида кислородного заместителя исходного алкана, алкена или алкина, где подразумеваются особенные уровни насыщения атомов, терминологию алкокси, алкенилокси и алкинилокси применяют совместно с определениями алкила, алкенила и алкинила. Примеры включают С1-8алкоксиили С1-4алкоксигруппы.
Термин ароматическая относится к циклической углеводородной кольцевой системе, имеющей ненасыщенную конъюгированную π-электронную систему.
Термин бензоконденсированный гетероциклил относится к бициклической конденсированной кольцевой системе, где одно из колец является бензолом, а другое является гетероциклильным кольцом. Типовые бензоконденсированные гетероциклильные радикалы включают 1,3-бензодиоксолил (также известный как 1,3-метилендиоксифенил), 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил (также известный, как 1,4-этилендиоксифенил), бензодигидрофурил, бензотетрагидропиранил, бензодигидротиенил и подобные.
Термин циклоалкил относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или бициклическому углеводородному кольцевому радикалу, образованному удалением одного атома водорода из одинарного атома углерода кольца. Типовые циклоалкильные радикалы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил. Дополнительные примеры включают С3-8циклоалкил, С5-8циклоалкил, С3-12циклоалкил, С3-20циклоалкил, декагидронафталенил и 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-инденил.
Термин конденсированная кольцевая система относится к бициклической молекуле, в которой два соседних атома присутствуют в каждой из двух циклических групп. Необязательно могут присутствовать гетероатомы. Примеры включают бензотиазол, 1,3-бензодиоксол и декагидронафталин.
- 6 015754
Термин гетеро, используемый как приставка к кольцевой системе, относится к замещению по меньшей мере одного атома углерода кольца одним или более атомами, независимо выбранными из Ν, 8, О или Р. Примеры включают кольца, в которых 1, 2, 3 или 4 члена кольца являются атомом азота или 0, 1, 2 или 3 члена кольца являются атомами азота и 1 член является атомом кислорода или серы.
Термин гетероарил относится к радикалу, образованному удалением одного атома водорода из атома углерода кольца гетероароматической системы колец. Типовые гетероарильные радикалы включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензо [Ь] фурил, бензо [Ь]тиенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталзинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил и подобные.
Термин гетероциклил относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому кольцевому радикалу, образованному удалением одного атома водорода из одинарного атома углерода или азота кольца. Типовые гетероциклильные радикалы включают 2Н-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, 2-имидазолинил (также обозначенный как 4,5-дигидро1Н-имидазолил), имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, тетразолил, пиперидинил,
1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, азепанил, гексагидро-1,4диазепинил и подобные.
Термин замещенная относится к основной молекуле, в которой один или более атомов водорода замещены одной или более функциональными радикальными группами. Замещение не ограничено основной молекулой, но также может иметь место на замещающем радикале, в указанном случае замещающий радикал становится связывающей группой.
Термин независимо выбранный относится к одному или более заместителям, выбранным из группы заместителей, где заместители могут быть одинаковыми или разными.
Терминология заместителей, применяемая в описании настоящего изобретения, образована начиная с атома, имеющего место присоединения, затем из атомов связующей группы по направлению к концевому атому цепи слева направо, главным образом как в -А алкилС(О) ΝΗ (С1_6) алкил {Рй) или на_ чиная с концевого атома цепи, затем из атомов связующей группы по направлению к атому, имеющему место присоединения, главным образом как в (С1-<Э алкилаьдадо (С1_6) алкил, где любое из определений относится к радикалу формулы
Линии, соединяющие заместители и системы колец, ведущие внутрь кольца, показывают, что связь может быть присоединена к любому подходящему атому кольца.
Если любая переменная (например, Яд) указана более одного раза в любом варианте формулы I, каждое определение является независимым.
Термины содержащий, включающий и состоящий из/в применяются в настоящем описании в открытом неограниченном смысле.
Номенклатура
Если не указано иначе, названия соединений были получены на основе номенклатурных правил, хорошо известных специалистам в данной области техники, либо на основе стандартной номенклатуры ГОРАС, такой как №1пепс1аШге οί Огдашс Сйеш18йу, 8сеОоп5 А, В, С, Ό, Е, Е апб Н (Регдатоп Ргс55. ОхГогб, 1979, СорупдЫ 1979 ГОРАС) и А Сшбе 1о ГОРАС ШтепскШие οί Огдашс Сотроипбк (Яесоттепбабопк 1993), (В1аск\\'е11 8с1епйДс РиЬйсайопк, 1993, СорупдЫ 1993 ГОРАС), либо генерированы с помощью коммерчески доступных программных пакетов, таких как АпЮпот (торговая марка номенклатурного программного обеспечения, представленного в офисном пакете СйешОгате ИЙта®, продаваемого СатЬг1бде8ой.сот) и АСЭ/1пбех №те™ (торговая марка коммерческого номенклатурного программного обеспечения, продаваемого Абуапсеб СйетЯгу Пеуе1ортеп1, 1пс., Тогоп1о, Оп1апо). Хорошо известно в данной области техники, что радикальная форма некоторых гетероциклов, таких как пиридин и хинолин, может быть названа согласно различным условным обозначениям без ссылки на различные радикалы. Например, либо пиридил, либо пиридинил относится к радикалу пиридина, и либо хинолил, либо хинолинил относится к радикалу хинолина.
- 7 015754
Аббревиатуры
В настоящем описании представленные ниже аббревиатуры имеют следующие значения (дополнительные аббревиатуры представлены при необходимости в описании):
Ή-ЯМР - протонный ядерный магнитный резонанс;
АсОН - уксусная кислота;
водн. - водный;
ΟΌβΘΌ - дейтерированный метанол;
СЭСЕ, - дейтерированный хлороформ;
СН2С12 - метиленхлорид;
СН3СЫ - ацетонитрил;
С82СО3 - карбонат цезия;
ТДАС (ΌΑ8Τ) - трифторид (диметиламино)серы;
ДХМ (ЭСМ) - дихлорметан;
ДИЭА (ΌΙΕΑ) - диизопропилэтиламин;
ДМАП (ΌΜΑΡ) - 4-диметиламинопиридин;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ЭДК (ЕЭС) - М-(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимид;
ΕδΙ-МС масс-спектроскопия по методу ионизации электроспрей;
Е12О - диэтиловый эфир;
Εΐ3Ν - триэтиламин;
Е1ОАс - этилацетат;
Е1ОН - этанол;
г - граммы;
мг - миллиграммы;
ч - часы;
мин - минуты;
мл - миллилитры;
мкл - микролитры;
ммоль - миллимоль;
моль - моль;
Н2О - вода;
ГАТУ (НАТи) - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-ННИ.Жтетраметилурония;
ГБТУ (НВТи) - О-бензотриазол-1-ил-ННИ.Жтетраметилуроний;
НС1 - хлористо-водородная кислота;
Нех - гексан. гексафторфосфат
ГОБТ (НОВТ) - гидрат 1-гидроксибензотриазола;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
К2СО3 - карбонат калия;
КО1Ви - трет-бутоксид калия;
ЖХ/МС - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;
МеОН - метанол;
Мд8О4 сульфат магния;
ММ - молекулярная масса;
№ьСО3 - карбонат натрия;
№128О4 - сульфит натрия;
№1НСО3 - гидрокарбонат натрия;
№1ОН - гидроксид натрия;
ΝΒ8 - н-бромсукцинимид;
ΝΚ-ιΟΊ - хлорид аммония;
Р'(РР113)4 - тетракис-трифенилфосфин палладий(0);
Рерр5ыРг-Руп'те-Еп11апсе' РгесаЫуЛ Ргерагайои 8ΐαόί1ίζαΙίοη ап' ΙηίιίαΙίοη (торговая марка 81дтаА1'пс11);
осад. - осадок;
ОФ-ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой;
кт - комнатная температура;
81О2 - двуокись кремния;
ТФА - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТСХ - тонкослойная хроматография.
- 8 015754
Формула I.
Настоящее изобретение включает соединения формулы I
н
РГ
Формула I и их Ν-оксиды, пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереохимические изомеры, где Я1 является моно- или бициклическим гетероарилом (предпочтительно пиридилом, тиофенилом, тиазолилом, пиразолилом, фуранилом, имидазолилом, оксазолилом, пирролилом, индолилом, изотиазолилом, триазолилом, бензотиофенилом, бензотиазолилом, бензоимидазолилом, бензоксазолилом, хинолилом, бензофуранилом, хиназолинилом или хиноксалинилом) или пиридин-2-онилом (предпочтительно пиридин-2-он-5-илом), где указанный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Яа, где Яа является -ΝΗ2, галогеном (предпочтительно Е, С1 или Вг), алкокси (предпочтительно С1-балкокси), алкиловым эфиром (предпочтительно -С1-б,алкил-О-С1-б,алкилом), алкилтио (предпочтительно С|-6алкилтио), алкилсульфонилом (предпочтительно С1-балкилсульфонилом), фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом (где гетероарильная часть указанного гетероарилсульфонила предпочтительно является пиридилом, тиофенилом, тиазолилом, пиразолилом, фуранилом, имидазолилом, оксазолилом, пирролилом, индолилом, изотиазолилом, триазолилом, бензотиофенилом, бензотиазолилом, бензоимидазолилом, бензоксазолилом, хинолилом, бензофуранилом, хиназолинилом или хиноксалинилом), гетероциклилсульфонилом (где гетероциклильная часть указанного гетероциклилсульфонила предпочтительно является пирролидинилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидротиофенилом, имидазолидинилом, тиазолидинилом, оксазолидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидротиопиранилом, пиперидинилом, тиоморфолинилом, 1,1-диоксидом тиоморфолинила, морфолинилом или пиперазинилом), -8Θ2ΝΗ2, алкилсульфонамидом (предпочтительно С1-6алкилсульфонамидом), алкилом (предпочтительно С1-6алкилом), аминоалкилом (предпочтительно метиламином), алкиламино (предпочтительно С1-6алкиламино), фенилом, гетероарилом (предпочтительно пиридилом, тиофенилом, тиазолилом, пиразолилом, фуранилом, имидазолилом, оксазолилом, пирролилом, индолилом, изотиазолилом, триазолилом, бензотиофенилом, бензотиазолилом, бензоимидазолилом, бензоксазолилом, хинолилом, бензофуранилом, хиназолинилом или хиноксалинилом), циано, алкенилом (предпочтительно С1-6алкенилом), алкинилом (предпочтительно С1-6алкинилом), циклоалкилом (предпочтительно циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом или циклогептилом), гетероциклилом (предпочтительно пирролидинилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидротиофенилом, имидазолидинилом, тиазолидинилом, оксазолидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидротиопиранилом, пиперидинилом, тиоморфолинилом, 1,1-диоксидом тиоморфолинила, морфолинилом или пиперазинилом), -СО2-алкилом (предпочтительно -СО2-СН2СН3), -С(О)-ЯЬ, -С(1-4)алкилморфолинилом, -С(1-4)алкилпиперидинилом, -С(1-4)алкилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-№-метилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-Яь, -С(О)NΗ-Сι·|-.·ι,алкил-Я^ или -С(О)НЯсЯ4;
Я, является гетероциклилом (предпочтительно пирролидинилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидротиофенилом, имидазолидинилом, тиазолидинилом, оксазолидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидротиопиранилом, пиперидинилом, тиоморфолинилом, 1,1-диоксидом тиоморфолинила, морфолинилом или пиперазинилом), алкилсульфонилом (предпочтительно С1-6алкилсульфонилом), -8Ο2ΝΗ2, алкилсульфонамидом (предпочтительно С1-6алкилсульфонамидом), -ОН, -О-алкилом (предпочтительно -ОС1-6алкилом), -ΝΗ2, -ΝΗ-алкилом (предпочтительно -ННС1-6алкилом) или -Н(алкилом)2 (предпочтительно -Н(С1-балкилом)2);
Кс и Я, независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или С1-6алкила, где указанный С1-6алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -Ы(СН3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, Ν-метилпиперазинила, алкилсульфонила (предпочтительно С1-6алкилсульфонила), -8Ο2ΝΗ2, алкилсульфонамида (предпочтительно С1-6алкилсульфонамида), гидроксила и алкокси; или
Кс и Я, вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее вторую гетерогруппу, выбранную из О, ΝΗ, Д(алкила), 8О, 8О2 или 8, где указанное Яс-Я4 гетероциклическое кольцо предпочтительно выбирают из группы, включающей:
где указанное Яс-Я, гетероциклическое кольцо необязательно замещено алкилом (предпочтительно -С1-6алкилом), 8О2-алкилом (предпочтительно -8О2С1-6алкилом) или -С(О)-алкилом (предпочтительно -С(О)С1-6алкилом);
А является кольцом, выбранным из группы, включающей фенил, моно- или бициклический гетероарил (предпочтительно пиридил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолинил, хинолин-б-ил-Ы-оксид, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, бензотиофенил, бензофуранил или [1,2,4]триазоло[1,5а]пиридинил), хиназолин-4-онил (предпочтительно хиназолин-4-он-б-ил или 3-(4-метоксибензил)-3Н
- 9 015754 хиназолин-4-он-6-ил) и бензоконденсированный гетероциклил (предпочтительно бензо[1,3]диоксолил или 2,3-дигидробензофуранил); где указанные фенил, гетероарил или бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -ОН, алкил, фенил, гетероарил, алкокси, -ΟΝ, галоген, нитро, -ΝΗ2, -Ν(ΟΗ3)2, -БНС(О)БНС1-6алкил и -NΗС(О)С1-6алкил;
В5 и В6 независимо выбирают из Н и Е;
В7 и В8 являются Н.
В настоящем описании термины соединение формулы I и соединения формулы I также включают их фармацевтически приемлемые соли, Ν-оксиды, сольваты и стереохимические изомеры.
Варианты формулы I.
Предпочтительными вариантами изобретения являются соединения формулы I, где присутствуют одно или более из представленных ниже ограничений:
В1 является моно- или бициклическим гетероарилом или пиридин-2-он-5-илом, где указанный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ва;
где Ва является -ΝΗ2, галогеном, алкокси, алкиловым эфиром, алкилтио, алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклилсульфонилом, -§Ο2ΝΗ2, алкилсульфонамидом, алкилом, аминоалкилом, алкиламино, фенилом, гетероарилом, циано, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклилом, -СО2-алкилом, -С(О)-ВР, -С(1-4)алкилморфолинилом, -С(1-4)алкилпиперидинилом, -С(1-4)алкилпиперазинилом, -Ср^алкил-Б'-метилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-Вь, -С(О)БН-Ср-4)алкил-Вь или -С(ОаВВ,|;
Вр является гетероциклилом, алкилсульфонилом, -§Ο2ΝΗ2, алкилсульфонамидом, -ОН, -О-алкилом, -ΝΗ2, -ΝΗ-алкилом или -^алкил)2;
Вс и Ва независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или С1-6алкила, где указанный С1-6алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -Ν(ΟΗ3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, Ν-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -8Ο2NΗ2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; или
Вс и Ва вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее вторую гетерогруппу, выбранную из О, ΝΗ, ^алкила), 8О, 8О2 или 8, где указанное Вс-Ва гетероциклическое кольцо необязательно замещено алкилом, -8О2-алкилом или -С(О)-алкилом;
А является кольцом, выбранным из группы, включающей фенил, моно- или бициклический гетероарил, 3-(4-метоксибензил)-3Н-хиназолин-4-он-6-ил, хиназолин-4-он-6-ил и бензоконденсированный гетероциклил; где указанные фенил, гетероарил или бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещены от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -ОН, алкил, фенил, гетероарил, алкокси, -СБ, галоген, нитро, -ΝΗ2, -Ν(ί.Ή3)2. -NΗС(Ο)NΗС1-6алкил и -^С^С^алкил;
В5 и В6 независимо выбирают из Н и Е;
В7 и В8 являются Н.
Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых присутствуют одно или более из следующих ограничений:
В1 является моно- или бициклическим гетероарилом или пиридин-2-он-5-илом, где указанный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ва;
где Ва является -ΝΗ2-, галогеном, алкокси, алкиловым эфиром, алкилтио, алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклилсульфонилом, -8Ο2NΗ2, алкилсульфонамидом, алкилом, аминоалкилом, алкиламино, фенилом, гетероарилом, циано, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклилом, -СО2-алкилом, -С(О)-Ва, -С(1-4)алкилморфолинилом, -С(1-4)алкилпиперидинилом, -С(1-4)алкилпиперазинилом, -Ср^алкил-Б'-метилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-Вь, -С(О)NΗ-С(1-4)алкил-Вь или -С(О)БВсВа;
Вь является гетероциклилом, алкилсульфонилом, -8Ο2NΗ2, алкилсульфонамидом, -ОН, -О-алкилом, -ΝΗ2, -ΝΗ-алкилом или -^алкилом/;
Вс и Ва независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или С1-6алкила, где указанный С1-6алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -Ν(ΟΗ3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, Ν-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -8Ο2NΗ2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; или
Вс и Ва вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, где указанный пиперазинил необязательно замещен алкилом, -8О2-алкилом или -С(О)-алкилом;
А является кольцом, выбранным из группы, включающей фенил, моно- или бициклический гетероарил, 3-(4-метоксибензил)-3Н-хиназолин-4-он-6-ил, хиназолин-4-он-6-ил и бензоконденсированный гетероциклил; где указанные фенил, гетероарил или бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -ОН, алкил, фенил, гетероарил, алкокси, -ΟΝ, галоген, нитро, -ΝΗ2, -Ν^Η3)2, -БΗС(Ο)NΗС1-6алкил и -^С^С^алкил;
- 10 015754
К5 и К6 независимо выбирают из Н и Е;
К7 и К8 являются Н.
Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых присутствуют одно или более из следующих ограничений:
К1 является моно- или бициклическим гетероарилом или пиридин-2-он-5-илом, где указанный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ка;
где Ка является -ΝΗ2, галогеном, алкокси, алкиловым эфиром, алкилтио, алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклилсульфонилом, -8Θ2ΝΗ2, алкилсульфонамидом, алкилом, аминоалкилом, алкиламино, фенилом, гетероарилом, циано, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклилом, -СО2-алкилом, -С(О)-Кь, -С(1-4)алкилморфолинилом, -С(1-4)алкилпиперидинилом, -С(1-4)алкилпиперазинилом, -Ср^алкил-И'-метилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-Кь, ^^ΝΗ-Ορ-4)алкил-Кь или -С(О)ЯКсКа;
Кь является гетероциклилом, алкилсульфонилом, -8Ο2ΝΗ2, алкилсульфонамидом, -ОН, -О-алкилом, -ΝΗ2, -ΝΗ-алкилом или -Малкилом)2;
Кс и Ка независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или С1-6алкила, где указанный С1-6алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -Ν(0Η3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, Ν-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -8Ο2ΝΗ2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; или
Кс и Ка вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, где указанный пиперазинил необязательно замещен алкилом, -8О2-алкилом или -С(О)-алкилом;
А является кольцом, выбранным из группы, включающей фенил, моно- или бициклический гетероарил, 3-(4-метоксибензил)-3Н-хиназолин-4-он-6-ил, хиназолин-4-он-6-ил и бензоконденсированный гетероциклил; где указанные фенил, гетероарил или бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из группы, включающей -ОН, алкил, фенил, гетероарил, алкокси, -СЫ, галоген, нитро, -ΝΗ2, -Ν(ΟΗ3);. -NΗС(О)NΗС1-6алкил и -ХИЩО^^алкил;
К5 и К6 независимо выбирают из Н и Е;
К7 и К8 являются Н.
Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых присутствуют одно или более из следующих ограничений:
К1 является моно- или бициклическим гетероарилом или пиридин-2-он-5-илом, где указанный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ка;
где Ка является -ΝΗ2, галогеном, алкокси, алкиловым эфиром, алкилтио, алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклилсульфонилом, -8Ο2ΝΗ2, алкилсульфонамидом, алкилом, аминоалкилом, алкиламино, фенилом, гетероарилом, циано, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклилом, -СО2-алкилом, -С(О)-Кь, -С(1-4)алкилморфолинилом, -С(1-4)алкилпиперидинилом, -С(1-4)алкилпиперазинилом, -Ср^алкил-И'-метилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-Кь, ^^ΝΗ-Ορ-4)алкил-Кь или -С(О)ЯКсКа;
Кь является гетероциклилом, алкилсульфонилом, -8Ο2NΗ2, алкилсульфонамидом, -ОН, -О-алкилом, -ΝΗ2, -ΝΗ-алкилом или -М(алкилом)2;
Кс и Ка независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или С1-6алкила, где указанный С1-6алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -Ν(0Η3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, Ν-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -8Ο2NΗ2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; или
Кс и Ка вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, где указанный пиперазинил необязательно замещен алкилом, -8О2-алкилом или -С(О)-алкилом;
А является кольцом, выбранным из группы, включающей фенил, моно- или бициклический гетероарил, 3-(4-метоксибензил)-3Н-хиназолин-4-он-6-ил, хиназолин-4-он-6-ил и бензоконденсированный гетероциклил; где указанные фенил, гетероарил или бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -ОН, алкил, фенил, гетероарил, алкокси, -ΟΝ, галоген, нитро, -ΝΗ2, -Ν^Η3)2, -NΗС(Ο)NΗС1-6алкил и -NΗС(О)С1-6алкил;
К5 и К6 независимо выбирают из Н и Е;
К7 и К8 являются Н.
Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых присутствуют одно или более из следующих ограничений:
К1 является моно- или бициклическим гетероарилом или пиридин-2-он-5-илом, где указанный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ка;
где Ка является -ΝΗ2, галогеном, алкокси, алкиловым эфиром, алкилтио, алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклилсульфонилом, -8Ο2NΗ2, алкилсульфонамидом, алкилом, аминоалкилом, алкиламино, фенилом, гетероарилом, циано, алкенилом, алкинилом, циклоал
- 11 015754 килом, гетероциклилом, -СО2-алкилом, -С(О)-Кь, -С(1-4)алкилморфолинилом, -С(1-4)алкилпиперидинилом, -С(1.4)алкилиииеразинилом, -С(1-4)алкил-Ы'-метилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-Кь, -С(О)ХН-С(1-4)алкил-Кь или -С(О)ЖсВ,|:
Кь является гетероциклилом, алкилсульфонилом, -§Ο2ΝΗ2, алкилсульфонамидом, -ОН, -О-алкилом, -ΝΗ2, -ΝΗ-алкилом или -Н(алкилом)2;
Кс и К, независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или С1-6алкила, где указанный С1-6алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -Ы(СН3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, Ν-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -8Ο2ΝΗ2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; или
Кс и К, вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, где указанный пиперазинил необязательно замещен алкилом, -8О2-алкилом или -С(О)-алкилом;
А является кольцом, выбранным из группы, включающей 2,3-дигидробензофуран-5-ил, хинолин-6ил, хинолин-6-ил-И-оксид, 2-аминобензотиазол-6-ил, 4-метоксифенил, 3-(4-метоксибензил)-3Нхиназолин-4-он-6-ил, хиназолин-4-он-6-ил, 2-диметиламинобензотиазол-6-ил и 4-гидроксифенил;
К5 и К6 независимо выбирают из Н и Г;
К7 и К8 являются Н.
Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых присутствуют одно или более из следующих ограничений:
К1 является моно- или бициклическим гетероарилом или пиридин-2-он-5-илом, где указанный гетероарил необязательно замещен одним заместителем Ка;
где Ка является -ΝΗ2, галогеном, алкокси, алкиловым эфиром, алкилтио, алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклилсульфонилом, -8Ο2ΝΗ2, алкилсульфонамидом, алкилом, аминоалкилом, алкиламино, фенилом, гетероарилом, циано, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклилом, -СО2-алкилом, -С(О)-Кь, -С(1-4)алкилморфолинилом, -С(1-4)алкилпиперидинилом, -С(1-4)алкилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-№-метилпиперазинилом, С(1-4)алкил-Кь, -С(О)NΗ-С(1-4)алкил-Κь или -С(О)НксКа;
Кь является гетероциклилом, алкилсульфонилом, -8Ο2ΝΗ2, алкилсульфонамидом, -ОН, -О-алкилом, -ΝΗ2, -ΝΗ-алкилом или -Ы(алкилом)2;
Кс и К, независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или С1-6алкила, где указанный С1-6алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -Ν(0Η3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, Ν-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -8Ο2NΗ2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; или
Кс и К, вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, где указанный пиперазинил необязательно замещен алкилом, -8О2-алкилом или -С(О)-алкилом;
А является кольцом, выбранным из группы, включающей 2,3-дигидробензофуран-5-ил, хинолин-6ил, хинолин-6-ил-Ы-оксид, 2-аминобензотиазол-6-ил, 4-метоксифенил, 3-(4-метоксибензил)-3Нхиназолин-4-он-6-ил, хиназолин-4-он-6-ил, 2-диметиламинобензотиазол-6-ил и 4-гидроксифенил;
К5 и К6 независимо выбирают из Н и Г;
К7 и К8 являются Н.
Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых присутствуют одно или более из следующих ограничений:
К1 является тиофен-2-илом, тиазол-2-илом, пиразолилом, имидазолилом, пиридин-2-он-5-илом или пиридилом, где указанный тиофен-2-ил, тиазол-2-ил, пиразолил, имидазолил и пиридил могут быть необязательно замещены одним заместителем Ка;
где Ка является -ΝΗ2, галогеном, алкокси, алкиловым эфиром, алкилтио, алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклилсульфонилом, -8Ο2NΗ2, алкилсульфонамидом, алкилом, аминоалкилом, алкиламино, фенилом, гетероарилом, циано, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклилом, -СО2-алкилом, -С(О)-Кь, -С(1-4)алкилморфолинилом, -С(1-4)алкилпиперидинилом, -С(1-4)алкилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-Н'-метилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-Кь, -Ο^ΝΗ-Ορ -4)алкил-Кь или -С(О)ЯКсКа;
Кь является гетероциклилом, алкилсульфонилом, -8Ο2NΗ2, алкилсульфонамидом, -ОН, -О-алкилом, -ΝΗ2, -ΝΗ-алкилом или -Н(алкилом)2;
Кс и К, независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или С1-6алкила, где указанный С1-6алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -Ν(0Η3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, Ν-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -8Ο2NΗ2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; или
Кс и К, вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, где указанный пиперазинил необязательно замещен алкилом, -8О2-алкилом или -С(О)-алкилом;
- 12 015754
А является кольцом, выбранным из группы, включающей 2,3-дигидробензофуран-5-ил, хинолин-6ил, хинолин-6-ил-Ы-оксид, 2-аминобензотиазол-6-ил, 4-метоксифенил, 3-(4-метоксибензил)-3Нхиназолин-4-он-6-ил, хиназолин-4-он-6-ил, 2-диметиламинобензотиазол-6-ил и 4-гидроксифенил;
В5 и В6 независимо выбирают из Н и Е;
В7 и В8 являются Н.
Другие предпочтительные варианты настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых присутствуют одно или более из следующих ограничений:
В1 является тиофен-2-илом, тиазол-2-илом, пиразолилом, имидазолилом, пиридин-2-он-5-илом или пиридилом, где указанный тиофен-2-ил, тиазол-2-ил, пиразолил, имидазолил и пиридил могут быть необязательно замещены одним заместителем Ва;
где Ва является -ΝΗ2, галогеном, алкокси, алкиловым эфиром, алкилтио, алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклилсульфонилом, -8Θ2ΝΗ2, алкилсульфонамидом, алкилом, аминоалкилом, алкиламино, фенилом, гетероарилом, циано, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклилом, -СО2-алкилом, -С(О)-Вь, -С(1-4)алкилморфолинилом, -С(1-4)алкилпиперидинилом, -С(1-4)алкилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-Ы'-метилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-Вь, Τ^ΝΗΤρ-4)алкил-Вь или -С(О)ЖсВа;
Вь является гетероциклилом, алкилсульфонилом, -8Ο2ΝΗ2, алкилсульфонамидом, -ОН, -О-алкилом, -ΝΗ2, -ΝΗ-алкилом или -Малкилом)2;
Вс и Ва независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или С1-6алкила, где указанный С1-6алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -Ν(0Η3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, Ν-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -8Ο2ΝΗ2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; или
Вс и Ва вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, где указанный пиперазинил необязательно замещен алкилом, -8О2-алкилом или -С(О)-алкилом;
А является кольцом, выбранным из группы, включающей 2,3-дигидробензофуран-5-ил, хинолин-6ил, хинолин-6-ил-Ы-оксид, 2-аминобензотиазол-6-ил, 4-метоксифенил, 3-(4-метоксибензил)-3Нхиназолин-4-он-6-ил, хиназолин-4-он-6-ил, 2-диметиламинобензотиазол-6-ил и 4-гидроксифенил;
В5 и В6 независимо выбирают из Н или Е;
В7 и В8 являются Н.
Другие варианты настоящего изобретения включают соединения формулы I, в которых присутствуют одно или более из следующих ограничений:
В1 является моно- или бициклическим гетероарилом (предпочтительно пиридилом, тиофенилом, тиазолилом, пиразолилом, фуранилом, имидазолилом, оксазолилом, пирролилом, индолилом, изотиазолилом, триазолилом, бензотиофенилом, бензотиазолилом, бензоимидазолилом, бензоксазолилом, хинолилом, бензофуранилом, хиназолинилом или хиноксалинилом), где указанный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ва;
где Ва является галогеном (предпочтительно Е, С1 или Вг), алкокси (предпочтительно С1-6алкокси), алкиловым эфиром (предпочтительно -С(1-6)алкил-О-С(1-6)алкилом), алкилтио (предпочтительно С1-6алкилтио), алкилсульфонилом (предпочтительно С1-6алкилсульфонилом), фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом (где гетероарильная часть указанного гетероарилсульфонила предпочтительно является пиридилом, тиофенилом, тиазолилом, пиразолилом, фуранилом, имидазолилом, оксазолилом, пирролилом, индолилом, изотиазолилом, триазолилом, бензотиофенилом, бензотиазолилом, бензоимидазолилом, бензоксазолилом, хинолилом, бензофуранилом, хиназолинилом или хиноксалинилом), гетероциклилсульфонилом (где гетероциклильная часть указанного гетероциклилсульфонила предпочтительно является пирролидинилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидротиофенилом, имидазолидинилом, тиазолидинилом, оксазолидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидротиопиранилом, пиперидинилом, тиоморфолинилом, 1,1-диоксидом тиоморфолинила, морфолинилом или пиперазинилом), -8О2НЫ2, алкилсульфонамидом (предпочтительно С1-6алкилсульфонамидом), алкилом (предпочтительно С1-6алкилом), аминоалкилом (предпочтительно метиламином), алкиламино (предпочтительно С1-6алкиламино), фенилом, гетероарилом (предпочтительно пиридилом, тиофенилом, тиазолилом, пиразолилом, фуранилом, имидазолилом, оксазолилом, пирролилом, индолилом, изотиазолилом, триазолилом, бензотиофенилом, бензотиазолилом, бензоимидазолилом, бензоксазолилом, хинолилом, бензофуранилом, хиназолинилом или хиноксалинилом), циано, алкенилом (предпочтительно С1-6алкенилом), алкинилом (предпочтительно С1-6алкинилом), циклоалкилом (предпочтительно циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом или циклогептилом), гетероциклилом (предпочтительно пирролидинилом, тетрагидро фуранилом, тетрагидротиофенилом, имидазолидинилом, тиазолидинилом, оксазолидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидротиопиранилом, пиперидинилом, тиоморфолинилом, 1,1-диоксидом тиоморфолинила, морфолинилом или пиперазинилом), -СО2-алкилом (предпочтительно -СО2-СН2СН3), -С(О)-Вь, -С(1-4)алкилморфолинилом, -С(1-4)алкилпиперидинилом, -С(1-4)алкилпиперазинилом, -С(1-4)алкилΝ'-метилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-Вь, -С^ХИ-Ср^алкил-Вь или -С(О)ХВсВа;
- 13 015754
Я, является гетероциклилом (предпочтительно пирролидинилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидротиофенилом, имидазолидинилом, тиазолидинилом, оксазолидинилом, тетрагидропиранилом, тетрагидротиопиранилом, пиперидинилом, тиоморфолинилом, 1,1-диоксидом тиоморфолинила, морфолинилом или пиперазинилом), алкилсульфонилом (предпочтительно С1-6алкилсульфонилом), -8Ο2ΝΗ2, алкилсульфонамидом (предпочтительно С1-6алкилсульфонамидом), -ОН, -Ο-алкилом (предпочтительно -ОС1-6алкилом), -ΝΗ2, -ΝΗ-алкилом (предпочтительно -NΗС1-6алкилом) или -Малкилом)2 (предпочтительно -МС|-6алкилом)2):
Нс и На независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или С1-6алкила, где указанный С1-6алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -Ν(ΟΗ3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, Ν-метилпиперазинила, алкилсульфонила (предпочтительно С1-6алкилсульфонила), -8Ο2ΝΗ2, алкилсульфонамида (предпочтительно С1-6алкилсульфонамида), гидроксила и алкокси; или
Нс и На вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее вторую гетерогруппу, выбранную из О, ΝΗ, ^алкила), 8О, 8О2 или 8, указанное Нс-На гетероциклическое кольцо предпочтительно выбирают из группы, включающей:
где указанное Нс-На гетероциклическое кольцо необязательно замещено алкилом (предпочтительно -С(1-6)алкилом), -8О2-алкилом (предпочтительно -8О2С(1-6)алкилом) или -С(О)-алкилом (предпочтительно -С(О)С(1-6)алкилом);
А является кольцом, выбранным из группы, включающей фенил, моно- или бициклический гетероарил (предпочтительно пиридил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензимидазолил, бензотиофенил, бензофуранил или [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил) и бензоконденсированный гетероциклил (предпочтительно бензо[1,3]диоксолил или 2,3-дигидробензофуранил); где указанные фенил, гетероарил или бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -ОН, алкил, фенил, гетероарил, алкокси, -СК, галоген, нитро, -ΝΗ2, -NΗС(Ο)NΗС1-6алкил и -NΗС(О)С1-6алкил;
Н5 и Н6 независимо выбирают из Н и Р;
Н7 и К8 являются Н.
Другой вариант настоящего изобретения включает
ΗΝФармацевтически приемлемые соли.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут присутствовать в виде фармацевтически приемлемых солей.
Для применения в качестве лекарственных средств соли соединений в соответствии с настоящим изобретением относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Одобренные ΡΌΑ фармацевтически приемлемые соли (Не!. 1и1егиайоиа1 1. Рйагт. 1986, 33, 201-217; 1. Рйагт. 8сг, 1977, 1аи, 66(1), р. 1) включают фармацевтически приемлемые кислотные/анионные или основные/катионные соли.
Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают, но не ограничены ими, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, основный ацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтйодид. Органические и неорганические кислоты также включают, но не ограничены ими, йодисто-водородную, перхлорную, серную, фосфорную, пропионовую, гликолевую, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, щавелевую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, сахариновую или трифторуксусную кислоты.
Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают, но не ограничены ими, соли алюминия, 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диола (также известного как трис-(гидроксиметил)аминометан, трометан или ТН18), бензатина, трет-бутиламина, кальция, глюконата кальция, гидроксида кальция, хлорпрокаина, холина, бикарбоната холина, хлорида холина, циклогексиламина, диэтиламина, этилендиамина, лития, ЬЮМе, Ь-лизина, магния, меглумина, ΝΗ3, ΝΗ^Η, Ν-метил-Оглюкамина, пиперидина, калия, трет-бутоксида калия, гидроксида калия (водного), прокаина, квинина, натрия, карбоната натрия, 2-этилгексаноата натрия (8ΕΗ), гидроксида натрия, триэтиламина (ТЭА) или цинка.
- 14 015754
Пролекарства.
Настоящее изобретение включает в свой объем пролекарства соединений в соответствии с настоящим изобретением. В общем, такие пролекарства являются функциональными производными соединения, которые легко превращаются ίη νίνο в активное соединение. Таким образом, в способах лечения в соответствии с настоящим изобретением термин введение охватывает средства для лечения, облегчения или профилактики синдрома, нарушения или заболевания, описанных в настоящем описании, с применением конкретно описанного соединения или соединения или его пролекарства, которые очевидно включены в объем настоящего изобретения, хотя и не описаны конкретно для некоторых из настоящих соединений. Обычные методики выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в Όβδί^η οί Ргойгидк, ей. Н. Випйдаагй, ΕΗθνίθΓ, 1985.
Стереохимические изомерные формы.
Специалист в данной области техники поймет, что соединения формулы I могут иметь один или более асимметрических атомов углерода в структуре. Предполагается, что настоящее изобретение включает в свой объем соединения в форме индивидуальных энантиомеров рацемические смеси и смеси энантиомеров с энантиомерным избытком.
Термин индивидуальный энантиомер в настоящем описании определяет все возможные гомохиральные формы, которые могут иметь соединения формулы I и их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные.
Стереохимически чистые изомерные формы могут быть получены с применением принципов, известных в данной области техники. Диастереомеры могут быть разделены методами физического разделения, такими как фракционная кристаллизация и методики хроматографии, и энантиомеры могут быть отделены друг от друга селективной кристаллизацией диастереомерных солей с применением оптически активных кислот или оснований или хиральной хроматографией. Чистые стереоизомеры также могут быть получены синтезом из подходящих стереохимически чистых исходных материалов или с применением стереоселективных реакций.
Термин изомер относится к соединениям, которые имеют одинаковый состав и молекулярную массу, но отличаются физическими и/или химическими свойствами. Такие вещества имеют одинаковое количество и состав атомов, но отличаются по структуре. Структурные отличия могут быть в строении (геометрические изомеры) или в способности вращать плоскость поляризованного света (энантиомеры).
Термин стереоизомер относится к изомерам идентичного строения, которые отличаются расположением их атомов в пространстве. Энантиомеры и диастереомеры являются стереоизомерами, в которых асимметрично замещенный атом углерода является хиральным центром.
Термин хиральный относится к структурной характеристике молекулы, которая делает невозможным ее наложение на ее зеркальное отражение.
Термин энантиомер относится к одной молекуле или к паре молекул, которые являются зеркальными отражениями друг друга и не могут быть наложены друг на друга.
Термин диастереомер относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальными отражениями.
Символы В и 8 указывают на конфигурацию заместителей вокруг хирального атома(ов) углерода.
Термин рацемат или рацемическая смесь относится к композиции, состоящей из эквимолярных количеств двух энантиомеров, при этом композиция не имеет оптической активности.
Термин гомохиральный относится к степени энантиомерной чистоты.
Термин оптическая активность относится к количеству градусов, на которое гомохиральная молекула или нерацемическая смесь хиральной молекулы вращает плоскость поляризованного света.
Термин геометрический изомер относится к изомерам, которые отличаются по ориентации замещающих атомов по отношению к двойной связи углерод-углерод, к циклоалкильному кольцу или к мостиковой бициклической системе. Замещающие атомы (отличные от Н) на каждой стороне двойной связи углерод-углерод могут быть в Е- или Ζ-конфигурации. В Е (на противоположной стороне) конфигурации заместители находятся на противоположных сторонах по отношению к двойной связи углеродуглерод; в Ζ (на одной стороне) конфигурации заместители ориентированы на одной и той же стороне по отношению к двойной связи углерод-углерод. Замещающие атомы (отличные от Н), присоединенные к карбоциклическому кольцу, могут быть в цис- или трансконфигурации. В цис-конфигурации заместители находятся на одной стороне по отношению к плоскости кольца; в транс-конфигурации заместители находятся на противоположных сторонах по отношению к плоскости кольца. Соединения, представляющие собой смесь цис- и транс -видов, обозначены цис/транс.
Должно быть понятно, что различные замещающие стереоизомеры, геометрические изомеры и их смеси, применяемые для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены синтезом из коммерчески доступных исходных материалов, либо могут быть получены в виде изомерных смесей и затем в виде разделенных изомеров с применением методов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
- 15 015754
Изомерные идентификаторы Я, 8, Е, Ζ, цис и транс применяют в настоящем описании для определения конфигурации(й) атома по отношению к основной молекуле, и их применяют, как определено в литературе (ШРЛС Яесоттеибайоик £ог Еиибатеи1а1 81егеос11е1шк1гу (8еейои Е), Риге Арр1. Сйет., 1976, 45:13-30).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены в виде отдельных изомеров либо изомер-специфическим синтезом, либо выделением из смеси изомеров. Подходящие методики разделения включают получение свободного основания каждого изомера изомерной пары с применением оптически активной соли (с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания), образование сложного эфира или амида каждого из изомеров изомерной пары (с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества) или разделение изомерной смеси, либо исходного материала, либо конечного продукта с применением препаративной ТСХ (тонкослойной хроматографии) или хиральной колонки ВЭЖХ.
Полиморфы и сольваты.
Далее, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть представлены в виде одного или более полиморфов или аморфных кристаллических форм, и они также включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, соединения могут образовывать сольваты, например, с водой (т.е. гидраты) или известными органическими растворителями. В настоящем описании термин сольват означает физическую связь соединений в соответствии с настоящим изобретением с одной или более молекулами растворителя. Такая физическая связь включает различные варианты ионной и ковалентной связи, включая водородную связь. В определенных случаях сольват может быть выделен, например, если одна или более молекул растворителя введены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин сольват охватывает сольваты в растворе и сольваты, которые возможно выделить из раствора. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этанолаты, метанолаты и подобные.
Подразумевается, что настоящее изобретение включает в свой объем сольваты соединений в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом, в способах лечения в соответствии с настоящим изобретением термин введение охватывает лечение, облегчение или профилактику синдрома, нарушения или заболевания, описанных в настоящем описании, с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением или их сольватов, которые очевидно включены в объем настоящего изобретения, хотя и не описаны отдельно.
Таутомерные формы.
Некоторые соединения формулы I также могут существовать в тауторменых формах. Такие формы, хотя и не описанные подробно в настоящем патенте, включены в объем настоящего изобретения.
Получение соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Согласно любому способу получения соединений в соответствии с настоящим изобретением может быть необходимо и/или желательно защищать чувствительные или реакционноспособные группы любой из вовлеченных во взаимодействие молекул. Это может быть осуществлено с применением обычных защитных групп, таких как описаны в Рго1есйид Сгоирк. Р. Кос1еикк1, ТЫете Меб1са1 РиЬйкйегк, 2000 и Т.^. Сгееие & Р.С.М. \Уи18. РгсИесбуе Сгоирк ίη Огдашс 8уи!йек1к, 3'1 еб. \УПеу Шегкшеисе, 1999. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии с применением методов, известных в данной области техники.
Общая схема реакции.
Соединения формулы I могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Представленные ниже схемы реакций являются только примерами в соответствии с настоящим изобретением и не ограничивают объем настоящего изобретения.
- 16 015754
Схема 1
во°с ρ<1(ρρμ4 2 М №2СО3 толуол или диоксан
Н7
1-бутанол 120°С
-бутанол 120°С
IV
80°С
Рб(РРН3)4 2 М ИазСОз толуол или диоксан
где X является С1, или I, или Вг;
Υ является цинкатом, бороновой кислотой, сложным эфиром бороната или станнаном.
На схеме 1 показан двойной путь синтеза, приводящий к получению соединения формулы I, где А, К1, Я5, Я6, Я7 и Я8 такие, как определены для формулы I. Путь, начиная с дигалогенпиридазина II и на право, включает катализируемую переходным металлом реакцию кросс-сочетания с применением подходящим образом замещенной бороновой кислоты, сложного эфира бороната, цинката или станнана V в условиях Сузуки (М|уаига. Ν., 8ιιζι.ι1<ί. А., СЕет. Яеу. 95:2457 (1995)), Негиши (№дщЕ1, Е., е1. а1., 1. Огд. СЕет. 42:1821 (1977)) или Стилла (8Е11е, 1.К., Адпете. СЕет., ЙИ. Ей. Епд1., 25:508 (1986) и представленные там ссылки). Полученный пиридазин VI может быть превращен в триазолопиридазин I взаимодействием 3-галогенпиридазина с множеством ацилгидразинов III в кипящем с обратным холодильником 1-бутаноле (А1Ьг1дИ1, Ι.Ό., е1. а1, I. Мей. СЕет., 1981, 24, 592-600). Альтернативный путь - вниз - включает взаимодействие 3,6-дигалогенпиридазина II с множеством ацилгидразинов III с последующей катализируемой переходным металлом реакцией кросс-сочетания с соединением IV с получением триазолопиридазина I. Указанный путь сам по себе приводит к получению библиотеки соединений через реакции кросс-сочетания триазолопиридазиновых фрагментов с галогенированными основами.
Указанные выше реакции кросс-сочетания арилгалогенидов с арилбороновой кислотой, арилцинкатом или арилстаннаном обычно проводят в инертной среде, медиированной катализатором, таким как тетракис-трифенилфосфин палладия. Такие реакции могут происходить при температурах от 60 до 150°С в полярных апротонных растворителях или бифазных растворителях. В большинстве случаев, если арилбороновая кислота, арилцинкат или арилстаннан не являются коммерчески доступными, они могут быть синтезированы из соответствующего арилгалогенида или методами прямого металлирования/трансметаллирования. Альтернативно, катализатор Рерр81-1Рг может применяться вместо Рй(РРй3)4, см. М.О. Огдап е1 а1., СНетМгу - А Еигореап 1оита1, ^1ите 12, Екие 18, 1ипе 14, 2006, р. 4743-4748, и представленные там ссылки.
где Ζ является N4, О или 8.
Арил- и гетероарилуксусные кислоты могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области техники (1оигпа1 о£ МеФста1 СйетЕйу, 1986, 29(11), 2326-2329; Вюогдашс апй МеФсша1 СйетЕйу Ьейегк, 2004, 14(14), 3799-3802; ЕР 1229034 А1 20020807; Те1гайейгоп Ьейегк, 2003, 44(35), 6745-6747; 8уп1йейс Соттишсайопк, 1997, 27 (22), 3839-3846). Некоторые примеры синтеза арилуксусной кислоты показаны на схеме 2. Бензоконденсированное гетероциклическое соединение VII
- 17 015754 (1оигпа1 о£ Ме'юта1 СНетШгу. 1996. 29(11). 2362-2369; 1оита1 о£ Ме'кта1 СНетШгу. 1997. 40(7). 10491062) обрабатывают Ν-бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде с получением соединения VIII. Нитрофенилуксусную кислоту IX (Вюогдашс ап' Ме'юта1 СНетШгу ЬеИегк. 1998. 8(1). 17-22; Огдапю ЬеИегк. 2002. 4(16). 2675-2678; XVО 00/06566. НеМбса СНетюа Ас1а. 1976. 59(3). 855-866) восстанавливают в условиях. таких как гидрирование в присутствии палладия на активированном угле. в растворителе. таком как метанол. с получением соединения X. которое затем обрабатывают триэтилортоформиатом в толуоле с получением соединения XI. Соединение XII может быть обработано подходящим амином с получением соединения XIII.
Представленные ниже соединения могут быть синтезированы способами. известными в данной области техники:
где А выбирают из
См.. например. 1оигиа1 о£ Ме'юта1 С’НетМгу. 1997. 40(7). 1049-1058 и представленные там ссылки и \ν() 2002085888.
Схема 3
1. АсгО | 2. ^NN«2, НгО
Аго
XVI
НгЫЫНг. НаО
ΑΓΘ
XVII
Синтез арил- и гетероарилацетилхлоридов и гидразидов арил- и гетероарилуксусной кислоты также может быть осуществлен в соответствии со способами. известными в данной области техники (см. ВиНейп 'е 1а 8оае1е СЫт1дие 'е Егапсе. 1964. 2. 245-247 и НеМбса СНетюа Ас1а. 1928. 11. 609-656). Соединение XIV. где А такой. как определен в формуле I. обрабатывают оксалилхлоридом в ДХМ с получением соединения XV. которое обрабатывают безводным гидразином в ДХМ с получением гидразида XVI. Альтернативно. соединение XIV может быть обработано уксусным ангидридом с последующей обработкой гидразином в воде с получением соединения XVI. Метиловый эфир уксусной кислоты XVII может быть обработан водным гидразином в этаноле с получением соединения XVI.
- 18 015754
Схема 4а (А>Х
ΧΥΙΠ
®х χνιπ
я
1)ЫаОН/рН2 2)С|—3
I С1 (СгН5ОСО)аСН^. //>-СН(СО2С2Н5)2 Си| ххп
ΠΙ ®-х χνπι где X является Вг или I;
В' является СН3 или С2Н5.
На схеме 4а показаны методы получения соединений формулы III, где В5 и В6, об, являются Е или Н, и А такой, как определен для формулы I. Первый метод получения ацилгидразида включает обмен металл-галоген в подходящем арилгалогениде XVIII с металлорганическим соединением, таким как н-бутиллитий, с последующим ацетилированием диалкилоксалатом. Затем полученный сложный алкиловый эфир ацетила XIX фторируют с применением ТДАС (трифторида (диметиламино)серы) в растворителе, таком как метиленхлорид, с получением сложного дифторалкилового эфира XXI, с последующей обработкой гидразином с получением дифторацилгидразида III. Второй метод включает медиированное медью кросс-сочетание арилгалогенида XVIII с галогенированным сложным дифторэфиром с получением промежуточного сложного дифторалкилового эфира XXI с последующей обработкой гидразином с получением дифторацилгидразида III. Третий метод включает окисление сложного арилуксусного эфира XX до сложного арилкетоэфира XIX с последующим фторированием с применением ТДАС с получением промежуточного сложного дифторалкилового эфира XXI и обработкой гидразином с получением дифторацилгидразида III. Четвертый метод включает медиированное медью кросс-сочетание арилгалогенида XVIII со сложным дизфиром малоната с получением сложного алкилового диэфира XXII.
Омыление и последующая обработка тионилхлоридом в спирте или, альтернативно, кипячение с обратным холодильником со спиртом в присутствии кислоты дают сложный алкиловый эфир XXI. Обработка гидразином дает ацилгидразид III, где оба В5 и В6 являются Н.
Схема 4Ь
Диоксан
Ш
XXI где В является алкилом;
В' является СН3 или С2Н5;
X является Вг или I.
На схеме 4Ь показан метод получения соединений формулы III, где В5 и В6 являются Н, Е, и А такой, как определен для формулы I. Указанный метод включает окисление сложного арилового эфира XX до сложного ацетилалкилового эфира XIX с последующим восстановлением до спирта XXIII с последующим фторированием с ТДАС с получением промежуточного сложного монофторалкилового эфира XXI и последующей обработкой гидразином с получением соединения III. Альтернативно, соединение XXIII может быть превращено непосредственно в соединение III обработкой гидразином в растворителе, таком как метанол, или взаимодействием соединения XXIII с алкилгалогенидом в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, с последующей обработкой гидразином в растворителе, таком как метанол, с получением соединения III. Соединение XX может быть превращено в соединение III обработкой алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, с последующей обработкой гидразином в растворителе, таком как метанол. Превращение соединения XIX в соединение III может быть осуществлено восстановительным аминированием с последующей обработкой гидразином в растворителе, таком как метанол.
- 19 015754
Схема 4с
где В' является метилом или этилом;
η равно 1-5.
Синтез соединений формулы III, где В5 и В6 объединены вместе с образованием кольца, и А такой, как определен для формулы I, может быть осуществлен в соответствии со способами, известными в данной области техники (СНсшЕсНс ВспсЫс. 119(12), 3694-703; 1986, Аийгайап 1оигпа1 о£ Сйет181гу, 39(2) 271-80; 1986, Вюогдапю ап1 Ме11с1па1 Сйет181гу Ьейегк, 13(14), 2291-2295; 2003). На схеме 4с показаны два альтернативных метода получения ацилгидразида III. Начиная с коммерчески доступного сложного акрилового эфира XXIV с последующей обработкой тригалогенметаном, получают дигалогенциклил XXV, который затем подвергают взаимодействию с органическим оловом с последующей обработкой гидразином с получением соединения III. Второй метод включает прямое добавление дигалогеналкила к коммерчески доступному исходному соединению XXI с последующим образованием гидразина, дающим ацилгидразид III.
Схема 4й
где В1 является метилом или этилом;
является Ν или О.
Синтез соединений формулы III, где В5 и В6 объединены вместе с образованием азиридина или эпоксида, и А такой, как определен для формулы I, также может быть осуществлен в соответствии со способами, известными в данной области техники. На схеме 4а показан метод получения гетероциклического ацилгидразида III, начиная с коммерчески доступного сложного акрилового эфира XXIV с последующей обработкой гидразином.
На схемах 5а-5е показаны методы функционализации гетероарильных групп в соединениях формулы I, таких как тиофен, пиразол и фуран. Возможные В1 не ограничены описанными ниже вариантами, но также включают коммерчески доступные замещенные моно- или бициклические гетероарильные исходные соединения. Указанные соединения также могут быть получены в соответствии со способами, описанными в данной области техники, см. М1уаига, Ν., Би/икк А., Скеш. Веу. 95:2457 (1995), №д18Ы, Е., ей а1., 1. Огд. Сйет. 42:1821 (1977), 8й11е, 1.К., Адпеи. Сйет., Ш1. Е1. Епд1., 25:508 (1986).
На схеме 5а показано применение восстановительного аминирования для введения аминогруппы в соединения триазолопиридазина. В указанном методе исходными являются соединения формулы I, где В1 является 2,5-замещенным тиофеном или 2,5-замещенным фураном и В5, В6, В7, В8 и А такие, как определены для формулы I. Обработка триацетоксиборгидридом натрия и вторичным амином в кислом метаноле дает соответствующий аминозамещенный фуран или тиофен.
Схема 5Ь л, Α,,-Ν (А) ЫаОН, МеОНЛТФ ГБТУ О
ГОБТ, ДИЭА, КеНдЫН р7
На схеме 5Ь показано применение омыления с последующим сочетанием с вторичными аминами для введения амидных групп в соединения триазолопиридазина. В указанных двухстадийных реакциях
- 20 015754 исходными являются соединения формулы I, где Я1 является моно- или бициклическим гетероарилом и Я5, Яб, Я7, Я8 и А такие, как определены для формулы I. Обработка гидроксидом натрия (NаΟΗ) и гексафторфосфатом 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ГБТУ) в метаноле и тетрагидрофуране с последующим добавлением 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ), основания Хюнига (ДИЭА) и желаемого вторичного амина приводит к получению соединений формулы I, где Я1 является замещенным амидом тиофеном. Соединения формулы I, в которых Яа является -С(О)NΗ-С(1-4)алкил-ЯЬ, получают аналогичным методом.
Схема 5с
где р1, р: и р3 независимо являются СН или Ν.
На схеме 5с показано применение ацетилирования для введения ацильной группы в Я1, где Я1 является гетероарилом, содержащим азот (например, пиразолом), и Я5, Яб, Я7, Я8 и А такие, как определены для формулы I. В указанном методе для ацетилирования Я1 применяют ацильную группу, подходящим образом замещенную уходящей группой, предпочтительно галогеном, в растворителе, таком как ДХМ, с применением акцепторного основания, такого как ДИЭА.
Схема 56
где р1, р7 и р3 независимо являются СН или Ν.
На схеме 56 показано применение сульфоксилирования для введения сульфоксильной группы в Я1, где Я1 является гетероарилом, содержащим азот (например, пиразолом), и Яа является сульфонилом или сульфонамидом, и Я5, Яб, Я7, Я8 и А такие, как определены для формулы I. В указанном методе для получения сульфоксилирования Я1 применяют сульфоксильную группу, подходящим образом замещенную уходящей группой, предпочтительно галогеном, в растворителе, таком как ДХМ, с применением акцепторного основания, такого как ДИЭА.
Схема 5е
где р1, р3 и р31 независимо являются СН или Ν.
На схеме 5е показано замещение Я1 на Яа, где Я1 является гетероарилом, содержащим азот (например, пиразолом), и Яа является алкилом, аминоалкилом или С(1-4)алкил-ЯЬ и Я5, Яб, Я7, Я8 и А такие, как определены для формулы I. В указанном методе для алкилирования Я1 применяют алкильную группу, подходящим образом замещенную уходящей группой, предпочтительно галогеном, в растворителе, таком как этанол, с применением основания, такого как карбонат калия.
Типовые соединения.
Ниже представлены типовые соединения в соответствии с настоящим изобретением, синтезированные представленными выше способами. Затем представлены примеры синтеза конкретных соединений. Предпочтительными соединениями являются № 17, 20, 22, 38, 39, 47, 51, 54, 55, 57, 59, б0, б1, б5, бб, 72, 73, 74, 77, 8б, 87, 97, 98, 99, 100, 100Ь, 101, 102, 103 и 104; более предпочтительными соединениями являются № 39, 47, 55, б0, б1, б5, 72, 73, 74, 77, 97 и 98. Более предпочтительными соединениями являются № б0, б1, 97 и 98.
- 21 015754
Пример № | Структура |
1 | / чЛ Чгсо |
2 | н 1 Чгсо |
3 | н τΝ> |
4 | *о 0ч~0™ Ν'ν |
5 | нйА 4ηχ |
6 | 4 цаса |
7 | /‘χ чч~оз |
- 22 015754
8 | О \_Ν о |
9 | ς |
10 | Я\ Ά, ΠΌ О Ν'” |
11 | Окжм гО^ γ Им |
12 | л г-ПУ^1 |
13 | νΠΟ5ν Ζγ’4 О) \—£“М |
14 | θνΝ νΑ |
15 | οΑ 3=0 чгхо |
- 23 015754
16 | V Чгоо |
17 | ЧГСХ |
18 | ί> 2==ν Αντί <»+он |
19 | о Ν'Ν |
20 | |
21 | ~ ,ΝΗ2 ΓΆ,ν-ν^μ |
22 |
- 24 015754
23 | ιί *<χ \ / 5 1==/314 |
24 | 9'9ςτ* η |
25 | |
26 | 05 </θ/> |
27 | |
2 8 | . 05 99Γ —СЭ-'*’ |
29 | ох СО+П+ |
30 | </г0о |
31 | —/~'/ом“ |
32 | ОА СрА/у |
33 | |
34 | ОО ууру /~д, |
- 25 015754
35 | |
36 | <ААгр |
37 | ОМ ν ζ~Μ |
38 | ММЛ |
39 | ΜΗ АЛнА \=/ |
40 | О 7 -а чА |
41 | ?АГ° ХГ° ОЁ |
42 | О Ё 8 Α/Ν |
43 | &<А |
44 | Ν=] —У^\1н '''ί// |
45 | Ъ гО°н νΥτ< 4Αί |
- 26 015754
46 | о УУ°Н Ν'ΝΌν |
47 | 0 ΑΑ ν_Ν /==< $ ΑτΑ |
48 | νζι <Ο°Η о 8ЯУ/ |
49 | 'Α·οί°~ |
50 | А хр ο ®'γΝ'Ν+„ |
51 | ЧаА3 |
52 | ° 0^-0А |
53 | |
54 | А <+> |
55 | Я +г> ΆίχΆ^ |
- 27 015754
56 | |
57 | Γ Γ 3-^ |
58 | Η-ζ0-°λ ΑΑιΛν 4δ'\ϊ=Λ=Ν |
59 | Д_^у_м /Л/ч/Ч \=/ Μ==/~0ζ_Α=Ν |
6ΰ | -κο |
61 | ν-ν^ν ΝΑ~Υ ;-τ |
62 | —ν 9 /^0ήα5 |
63 | ρ -*& ν. у^Л0 |
64 | Α /-ΌΛ 0Ά/ |
65 |
- 28 015754
66 | 'жААΛ-ζ 4>Α=ν |
67 | |
68 | /Н г Я Νί^Λ,ΐΕ, 7 Т ι л 44=¾ |
69 | о н О γ~Οτ Ν-νΑ |
70 | у. ++ Т> 44=ν |
71 | №=\ . «=4 ν V ΑτΝ ϊ 1 N 4>*Ν |
72 | О 8^/ чгоо |
- 29 015754
73 | Η Ό ΛΓΌΟ ί ο |
74 | X# ΜΤΌΟ |
75 | Ν'\ Ύ Чпсо |
76 | Ν. Η\_3!^ Ν ^ΆΜ-Ν |
77 | α\^\ ЧкСО |
78 | ν=ν ηνΛ=ι χ> ЧГСО |
- 30 015754
79 | >=Ч ΗΝ^/=^ чосо |
80 | |
81 | |
82 | -О- 'ГМ |
83 | 0Ν |
84 | Ην(\ 11 ν тА^/д 1 \Ν |
85 | 'Чя/Ь |
86 | ΝΑ р\£/==\—N ιι βΐ д< 7 Ч_#\> |
- 31 015754
87 | ιΐ Ί γΌή 4 χΐ χΝ-, А ') 4χΆί |
88 | Н21<ду 7^=4-N |
89 | |
90 | Τ Ί 'ν '—' 4/01 |
91 | 1Ο^4=ν' |
92 | |
93 | ΑΑ Ч-У/ а |
94 | 1 ο ΝΜθ2 |
95 | 0Ι'θ^χ4Γ^Α |
96 | ΝΟ-^ίχ ζ=\ Τ Π /—(\ Ζ>~N мДдОМЭ |
- 32 015754
97 | /—м /'Х А Р Х1 °=С3 Ц-СХ |
98 | % «рмЧ-з НИХ/Ν ό·% |
99 | |
100 | III όφαο |
юоь | |
101 | СЫ /=\ Λ „ 00й |
102 | X м-СХ |
103 | С? ΑΑζ |
104 | —ч г Г |
Примеры синтеза конкретных соединений представлены ниже.
Пример 1. 6-[6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолин
Стадия а. 3-Хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин
В колбу загружают 3,6-дихлорпиридазин (А1апсй, 297 мг, 2,0 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (499 мг, 2,4 ммоль), 2 М Ν;·ι2ΟΌ3 (4 мл) и диоксан (4 мл). Через реакционную смесь барботируют аргон в течение 60 с с последующим добавлением тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (231 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение
- 33 015754 ночи с последующей водной обработкой с применением ЕЮАс и насыщенного раствора соли. Органический слой сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме с последующей очисткой колоночной хроматографией (20% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (183 мг, 47%).
Ή-ЯМР (СП3ОЭ): δ 8,23 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 7,84 (1Н, ушир.с), 7,34 (1Н, ушир.с), 4,00 (3Н, с). Стадия Ь. 6-[6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолин
Гидразид хинолин-6-илуксусной кислоты (188 мг, 0,93 ммоль) и 3-хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридазин (202 мг, 0,93 ммоль, пример 1, стадия а) растворяют в бутаноле (120 мл). Реакционную смесь нагревают до 120°С в течение ночи, с применением охлаждаемого водой обратного холодильника и аргоновой линии. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с последующей очисткой ВЭЖХ (5-65% ΟΗΤΝ в течение более 40 мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (201,6 мг, 65%).
Ή-ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 9,08-9,04 (2Н, м), 8,30-8,29 (2Н, м), 8,21-8,06 (4Н, м), 7,99-7,95 (1Н, кв, 1=5,3, 3,0 Гц), 7,68-7,65 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 4,85 (2Н, с), 3,89 (3Н, с), 4,96 (2Н, с).
ЕМ-МС (т/ζ): рассчитано для ΊΗι5Ν7: 341,37; найдено: 342,3 (М+Н).
Пример 2. 6-[6-(1Н-Пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (СП3ОЭ): δ 9,08-9,05 (2Н, м), 8,30 (1Н, с), 8,26 (1Н, м), 8,21-8,19 (2Н, м), 8,15-8,12 (2Н, м), 7,99-7,90 (1Н, м), 7,75-7,65 (1Н, м), 4,86 (2Н, с).
ЕМ-МС (т/ζ): рассчитано для ΊΗι3Ν7: 327,12; найдено: 328,2 (М+Н).
Пример 3. 4-[6-(1Н-Пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -илметил] фенол
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (СП3ОЭ): δ 9,33 (1Н, с), 8,67 (1Н, с), 8,38-8,35 (1Н, кв, 1=9,6 Гц), 8,26 (1Н, с), 7,79-7,76 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,28-7,26 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,75-6,73 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 4,45 (2Н, с), 3,24-3,22 (2Н, д, 1=5,3 Гц).
ЕМ-МС (т/ζ): рассчитано для ΊΗ^Ν^: 292,11; найдено: 293,2 (М+Н).
Пример 4. 4-(6-Пиридин-3-ил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -илметил) фенол
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (СП3ОЭ): δ 9,41 (1Н, с), 8,93-8,91 (2Н, д, 1=9,34 Гц), 8,42-8,40 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 8,07-8,04 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 8,01-7,98 (1Н, т, 1=7,57 Гц), 7,27-7,25 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,75-6,73 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 4,59 (2Н, с).
ЕМ-МС (т/ζ): рассчитано для Си^^О: 303,11; найдено: 304,2 (М+Н).
Пример 5. 4-[6-(2Н-Пиразол-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -илметил] фенол
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
- 34 015754
Ή-ЯМР (СОзОО/СПС1з): δ 8.56-8.53 (1Н. д. 1=2.2 Гц). 8.32-8.29 (1Н. д. 1=10.1 Гц). 8.17-8.19 (1Н. д. 1=10.1 Гц). 7.87 (1Н. м). 7.26-7.24 (2Н. д. 1=8.5 Гц). 6.75-6.72 (2Н. д. 1=8.5 Гц). 6.67-6.65 (1Н. м). 4.49 (2Н. с).
ЕБ1-МС (т/ζ): рассчитано для С15Н12Ы6О: 292.11; найдено: 293.2 (М+Н).
Пример 6. 6-(6-Пиридин-4-ил[1.2.4]триазоло [4.3-Ь]пиридазин-3 -илметил)хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (С1);О1)): δ 9.20-9.18 (1Н. д. 1=5.3 Гц). 9.15-9.13 (1Н. д. 1=8.3 Гц). 9.00-8.99 (2Н. д. 1=6.5 Гц). 8.58-8.56 (2Н. д. 1=6.5 Гц). 8.52-8.49 (1Н. д. 1=9.8 Гц). 8.42 (1Н. с). 8.32-8.26 (2Н. д. 1=8.8. 10.3 Гц). 8.16-8.14 (1Н. д. 1=8.9 Гц). 8.09-8.06 (1Н. м). 5.07 (2Н. ушир.с).
ЕБ1-МС (т/ζ): рассчитано для С20Н14Ы6: 338.37; найдено: 339.3 (М+Н).
Пример 7. 3-(2.3-Дигидробензофуран-5-илметил)-6-пиридин-4-ил[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (С1);О1)): δ 8.91-8.88 (2Н. д. 1=6.5 Гц). 8.48-8.47 (2Н. д. 1=6.8 Гц). 8.34-8.31 (1Н. д. 1=9.6 Гц). 8.00-7.89 (1Н. д. 1=9.8 Гц). 7.15 (1Н. с). 7.07-7.04 (1Н. д. 1=8.0 Гц). 6.55-6.53 (1Н. д. 1=8.3 Гц). 4.49 (2Н. с). 4.38-4.34 (2Н. т. 1=8.8 Гц). 3.04-3.00 (2Н. д. 1=8.5 Гц).
ЕБ1-МС (т/ζ): рассчитано для С|9Н|Г5О: 329.13; найдено: 330.2 (М+Н).
Пример 8. 3-(2.3-Дигидробензофуран-5-илметил)-6-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-[1.2.4]1риазоло[4.3Ь]пиридазин
О
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (С1УО1)): δ 8.52-8.51 (1Н. д. 1=2.5 Гц). 8.26-8.23 (1Н. дд. 1=2.2. 9.3 Гц). 8.06-8.03 (1Н. д. 1=9.8 Гц). 7.74-7.72 (1Н. д. 1=9.8 Гц). 7.05-7.01 (2Н. м). 6.94-6.92 (1Н. д. 1=9.3 Гц). 6.45-6.42 (1Н. д. 1=8.0 Гц). 4.33 (2Н. с). 4.28-4.24 (2Н. т. 1=8.5 Гц). 3.64-6.32 (4Н. м). 3.52-3.50 (4Н. м). 2.93-2.89 (2Н. т. 1=8.8 Гц).
ЕБ1-МС (т/ζ): рассчитано для С23Н22Ы6О2: 414.18; найдено: 415.3 (М+Н).
Пример 9. 6-[6-(1-Пропил-1Н-пиразол-4-ил)-[1.2.4]триазоло [4.3-Ь]пиридазин-3 -илметил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (С1УО1)): δ 9.18-9.16 (1Н. дд. 1=1.5. 5.5 Гц). 9.14-9.12 (1Н. д. 1=7.5 Гц). 8.46 (1Н. с). 8.39 (1Н. с). 8.30-8.19 (4Н. м). 8.07-8.04 (1Н. кв. 1=3.0. 5.3 Гц). 7.78-7.76 (1Н. д. 1=9.6 Гц). 4.96 (2Н. с). 4.244.20 (2Н. т. 1=6.8 Гц). 1.99-1.90 (2Н. м). 0.91-0.93 (3Н. т. 1=7.3 Гц).
ЕБ1-МС (т/ζ): рассчитано для С21Н19Х-: 369.17; найдено: 370.3 (М+Н).
Пример 10. Морфолин-4-ил-[5-(3-хинолин-6-илметил[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-6-ил)пиридин-3ил] метанон
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
- 35 015754
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 9,22-9,20 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,72-8,70 (2Н, м), 8,41-8,40 (1Н, т, 1=2,2 Гц), 8,288,23 (2Н, м), 7,91-7,89 (2Н, м), 7,77-7,74 (1Н, дд, 1=2,0, 8,8 Гц), 7,44-7,41 (1Н, кв, 1=4,2 Гц), 4,55 (2Н, с), 3,73 (4Н, ушир.с), 3,51 (2Н, ушир.с), 3,38 (2Н, ушир.с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С^^^О^ 451,18; найдено: 452,4 (М+Н).
Пример 11. 6-(6-Пиридин-3-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил) хинолин
Стадия а. 3-Хлор-6-пиридин-3-илпиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1, стадия а.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 9,21 (1Н, дд, 1=1,0, 2,5 Гц), 8,77 (1Н, дд, 1=1,8, 4,8 Гц), 8,46 (1Н, ддд, 1=1,8, 2,5, 8,1 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,64 (1Н, д, 1=8,8 Гц), (1Н, ддд, 1=1,0, 4,8, 8,1 Гц).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для Ο,Η6αΝ3: 191,0/192,0; найдено: 192,2/194,4 (М+Н/М+2+Н).
Стадия Ь. 6-(6-Пиридин-3-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил)хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1, стадия Ь.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 9,81 (1Н, м), 9,50 (1Н, м), 9,27 (1Н, м), 9,25 (1Н, дд, 1=1,5, 5,3 Гц), 9,16 (1Н, м), 8,86 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 8,71 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 8,58 (1Н, м), 8,42 (1Н, м), 8,40 (1Н, м), 8,36 (1Н, м), 8,14 (1Н, дд, 1=5,3, 8,3 Гц), 5,22 (2Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для ^οΗι6Ν6: 338,1; найдено: 339,3 (М+Н).
Пример 12. 6-Пиридин-3-ил-3-[1,2,4]1риазоло[1,5-а]пиридин-6-илметил[1,2,4]1риазоло[4,3-Ь]пиридазин
Стадия а. Диэтиловый эфир 2-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-илмалоновой кислоты
смеси
6-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (245 мг,
Диэтилмалонат (400 мкл) добавляют к ммоль), йодида меди (19 мг, 0,1 ммоль), бифенил-2-ола (34 мг, 0,2 ммоль) и С§2СО3 в ТГФ (5 мл). Гетерогенный раствор перемешивают в течение 16 ч при 70°С. После охлаждения смесь разделяют между хлороформом (40 мл) и водн. ΝΗ.·|ί.Ί (20 мл). Органический слой промывают ΝΗ4ίΊ (3x15 мл), ΝοΗίΌ3 (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), затем сушат над Ыа28О4. Концентрация раствора с последующей очисткой 81О2 флэш-хроматографией дает продукт (170 мг, 61%) в виде бесцветного стекла.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,77 (1Н, м), 8,37 (1Н, с), 7,78 (1Н, дд, 1=0,9, 9,1 Гц), 7,69 (1Н, дд, 1=1,8, 9,3 Гц), 4,76 (1Н, с), 4,27 (4Н, м), 1,30 (6Н, т, 1=7,3 Гц).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для ^Η^Ν^: 277,1; найдено: 278,2 (М+Н).
Стадия Ь. Гидразид [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-илуксусной кислоты
К раствору диэтилового эфира 2-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-илмалоновой кислоты, полученного в примере 12, стадия а (170 мг, 0,6 ммоль), в диоксане (4 мл) и МеОН (6 мл) добавляют 2н. NаΟΗ (1,2 мл, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, затем раствор доводят до рН приблизительно 2 добавлением 0,5н. Ηί'Ί. Раствор перемешивают в течение 1 ч (происходит декарбоксилирование) и летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток растворяют в сухом МеОН (15 мл), охлаждают на ледяной бане и по каплям добавляют тионилхлорид (500 мкл, 6,8 ммоль). Раствор перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, фильтруют и летучие компоненты удаляют в вакууме.
Ή-ЯМР (СО3ОП/СПС13): δ 9,23 (1Н, с), 9,15 (1Н, с), 8,26 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 4,02 (2Н, с), 3,77 (3Н, с).
- 36 015754
Остаток растворяют в ЕЮИ (10 мл) и добавляют гидразин (50 мкл). Раствор нагревают при 70°С в течение 14 ч и летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток трижды повторно растворяют в ΕΐΟΗ и концентрируют в вакууме с удалением избытка гидразина. Продукт применяют без дальнейшей очистки.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб): δ 9,34 (1Н, ушир.с), 8,81 (1Н, с), 8,46 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,56 (1Н, дд, 1=1,5, 9,0 Гц), 3,45 (2Н, м, скрыт пиком Н2О).
Стадия с. 6-Пиридин-3-ил-3-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-илметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1, стадия Ь.
Ή-ЯМР (СОзОО): δ 9,48 (1Н, с), 9,09 (1Н, с), 8,96 (1Н, ддд, 1=1,5, 2,0, 8,1 Гц), 8,94 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 8,57 (1Н, с), 8,46 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 8,06 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 8,03 (1Н, м, 1=5,3, 8,1 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=9,4 Гц),
4,89 (2Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для ΟΗι2Ν8: 328,1; найдено: 329,3 (М+Н).
Пример 13. 6-(6-Пиридин-3-ил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -илметил)бензотиазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1 из гидразида (2-аминобензотиазол-6-ил)уксусной кислоты (0,65 ммоль) и 3-хлор-6-пиридин-3-илпиридазина (0,34 ммоль) с получением желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,30 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 8,78 (1Н, дд, 1=4,8, 1,7 Гц), 8,50 (1Н, м), 8,49 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,69 (1Н, с), 7,64 (1Н, ддд, 1=8,1, 4,8, 1,0 Гц), 7,42 (2Н, с), 7,26 (2Н, с), 4,61 (2Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для ί’18Η13Ν-8: 359,1; найдено: 360,3 (М+Н).
Пример 14. 3-(2-Хлорпиридин-4-илметил)-6-пиридин-3 -ил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин
Стадия а. Диэтиловый эфир 2-(2-хлорпиридин-4-ил)малоновой кислоты
Ή
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла из 2-хлор-4-йодпиридина (4,18 ммоль) способом Хеннесси и Бухвальда (Огд. ЬеИ. 2002, 4, 269).
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,37 (1Н, дд, 1=21, 5,2 Гц), 7,35 (1Н, дд, 1=49, 1,4 Гц), 7,24 (1Н, ддд, 1=55, 5,2, 1,5 Гц), 4,23 (4Н, м), 3,61 (1Н, с), 1,28 (6Н, м).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С12Η14NΟ4С1: 271,1; найдено: 272,1 (М+Н).
Стадия Ь. (2-Хлорпиридин-4-ил)уксусная кислота
О ОО
Продукт предшествующей стадии (2,43 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл), обрабатывают 2н. водным NаΟΗ (4,0 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Реакционную смесь обрабатывают 2н. водной Ηί'Ί (4,0 мл), концентрируют досуха в вакууме, растворяют в метаноле и фильтруют. Концентрирование фильтрата в вакууме дает указанное в заголовке соединение в виде гигроскопичного желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,32 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 7,43 (1Н, с), 7,32 (1Н, дд, 1=5,1, 1,5 Гц), 3,64 (2Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С7Η6NΟ2С1: 171,0; найдено: 172,1 (М+Н).
Стадия с. Гидразид (2-хлорпиридин-4-ил)уксусной кислоты
Ь1Нг
Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого твердого вещества из продукта предыдущей стадии (2,43 ммоль) по методике примера 17, стадия Ь.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13/СП3ОП): δ 8,30 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,22 (дд, 1=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 3,48 (с, 2Н).
- 37 015754
Стадия ά. 3 -(2-Хлорпиридин-4-илметил)-6-пиридин-3-ил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1 в виде бледно-оранжевого твердого вещества из гидразида (2-хлорпиридин-4-ил)уксусной кислоты (0,61 ммоль) и 3-хлор-6пиридин-3-илпиридазина (0,33 ммоль).
Ή-ЯМР (СПС13/СП3ОЭ): δ 9,17 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 8,79 (1Н, дд, 1=4,9, 1,6 Гц), 8,32 (1Н, д, 1=4,6 Гц),
8,30 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 8,28 (1Н, ддд, 1=8,0, 2,4, 1,6 Гц), 7,70 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,58 (1Н, м), 7,47 (1Н, с), 7,34 (1Н, м), 4,67 (2Н, с).
Е8ЕМС (т/ζ): рассчитано для С16Нп^С1: 322,1; найдено: 323,3 (М+Н).
Пример 15. 6-[6-( 1-Метансульфонил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолин
К раствору 6-[6-(1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолина, полученного в примере 3 (10 мг, 0,03 ммоль), и ДИЭА (9 мкл, 0,05 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют метансульфонилхлорид (4 мкл, 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с последующей очисткой ВЭЖХ (5-65% ΘΕΛΝ в течение более 35 мин) с получением указанного в заголовке соединения (3,1 мг, 31%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (С1+О1)): δ 9,06-9,00 (2Н, кв, 1=5,3, 7,0 Гц), 8,89 (1Н, с), 8,44 (1Н, с), 8,29-8,10 (4Н, м), 7,967,92 (1Н, кв, 1=5,3, 3,0 Гц), 7,75-7,73 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 4,87 (2Н, с), 3,42 (3Н, с).
Е8ЕМС (т/ζ): рассчитано для С19Н15^О28: 405,10; найдено: 406,1 (М+Н).
Пример 16. 6-{6-[1-(2-Метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил}хинолин
К раствору 6-[6-(1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолина, полученного в примере 3 (19 мг, 0,06 ммоль), и К2СОз (12 мг, 0,09 ммоль) в Е!ОН (2 мл) добавляют метиловый эфир 2-бромэтила (8 мкл, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с последующей очисткой ВЭЖХ (5-65% ΟΠ^Ν в течение более 35 мин) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 мг, 15%) в виде прозрачного стекла.
Ή-ЯМР (С1+О1)): δ 9,05-9,03 (1Н, дд, 1=3,7, 5,3 Гц), 9,02-8,99 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,32 (1Н, с), 8,27 (1Н, с), 8,18-8,08 (4Н, м), 7,95-7,91 (1Н, кв, 1=3,0, 5,5 Гц), 7,66-7,63 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 4,84 (2Н, с), 4,304,28 (2Н, т, 4,8 Гц), 3,70-3,76 (2Н, т, 1=5,3 Гц), 3,23 (2Н, ушир.с).
Е8ЕМС (т/ζ): рассчитано для С21Н19^О: 385,17; найдено: 386,2 (М+Н).
Пример 17. 4-(6-Тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил)фенол
Стадия а. 3-Хлор-6-тиофен-2-илпиридазин
3,6-Дихлорпиридизин (149,9 мг, 1 ммоль) и бромид 2-цинктиофен (АИпсй, 0,5 М, 1 мл, 0,5 ммоль) объединяют с ТГФ (2 мл) и барботируют аргоном в течение 60 с. К реакционной смеси добавляют тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 65°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, адсорбируют в двуокись кремния с последующей очисткой колоночной хроматографией (20% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
- 38 015754
Ή-ЯМР (СОзОО): δ 7,75-7,73 (1Н, д, Б=9,0 Гц), 7,67-7,66 (1Н, дд, Б=1,2, 3,7 Гц), 7,53-7,52 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 7,50-7,48 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,18-7,16 (1Н, т, 1=5,3 Гц).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С8Н5СШ28: 195,98; найдено: 197,2 (М+Н).
Стадия Ь. Гидразид (4-гидроксифенил)уксусной кислоты
К раствору метилового эфира (4-гидроксифенил)уксусной кислоты (5 г, 30,08 ммоль) в МеОН (20 мл, безводный) добавляют гидразин (3,77 мл, 120,35 ммоль) и затем нагревают до 55°С в течение 1 ч. Во время нагревания образуется белый осадок. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 1 ч для ускорения осаждения твердого вещества. Реакционную смесь фильтруют и твердое вещество промывают МеОН и сушат с получением желаемого продукта (4,3 г, 86%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ 9,20 (1Н, с), 9,10 (1Н, с), 7,04-7,02 (2Н, д, Б=8,6 Гц), 6,67-6,65 (2Н, д, Б=8,6 Гц), 4,17-4,16 (2Н, с), 4,11-4,09 (1Н, кв, Б=5,0, 5,5 Гц).
Стадия с. 4-(6-Тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил)фенол
Раствор, содержащий 3-хлор-6-тиофен-2-илпиридазин (58 мг, 0,29 ммоль), пример 17, стадия а, и гидразид (4-гидроксифенил)уксусной кислоты (120 мг, 0,58 ммоль) в бутаноле (5 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердые вещества фильтруют и промывают МеОН. Твердое вещество перекристаллизовывают из МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СО3ОП/СПС13): δ 8,12-8,10 (1Н, д, Б=9,34 Гц), 7,83-7,82 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 7,78-7,76 (1Н, д, .19,8 Гц), 7,67-7,65 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 7,34-7,32 (2Н, д, Б=6,5 Гц), 7,22-7,21 (1Н, м), 6,77-6,75 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 4,49 (2Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С16Н1г^О8: 308,07; найдено: 309,2 (М+Н).
Пример 18. 4-(6-Тиазол-2-ил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -илметил) фенол
Стадия а. 3-Хлор-6-тиазол-2-илпиридазин
3,6-Дихлорпиридизин (149,9 мг, 1 ммоль) и тиазол-2-цинкбромид (А1бпсй, 0,5 М, 2,4 мл, 1,2 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл) и барботируют аргоном в течение 60 с. К реакционной смеси добавляют тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (57 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 65°С в течение ночи. Анализ ЖХ/МС показал превращение в продукт на 60% -Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С7Н4СШ38: 196,98; найдено: 198,2. Поэтому добавляют еще порцию тиазола-2-цинкбромида (А1бпсй, 0,5 М, 2,4 мл, 1,2 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (57 мг, 0,05 ммоль) и нагревание продолжают в течение 4 ч до завершения реакции. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, адсорбируют в двуокись кремния с последующей очисткой колоночной хроматографией (20% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СЭ3ОП): δ 8,32-8,30 (1Н, д, Б=9,0 Гц), 7,95-7,94 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,84-7,81 (1Н, д, Б=9,09 Гц), 7,73-7,72 (1Н, д, 1=3,2 Гц).
Стадия Ь. 4-(6-Тиазол-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил)фенол
3-Хлор-6-тиазол-2-илпиридазин (20 мг, 0,10 ммоль) и гидразид (4-гидроксифенил)уксусной кислоты (20 мг, 0,12 ммоль) объединяют в бутаноле (5 мл) и нагревают до 120°С с применением наполненного
- 39 015754 водой холодильника в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с последующей очисткой ВЭЖХ (10-80% СЩСЫ в течение более 25 мин) с получением указанного в заголовке соединения (11,5 мг, 37%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СО3ОО/СПС13): δ 8,26-8,24 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 8,17-8,15 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 8,05-8,04 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 7,82-7,81 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 7,32-7,30 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 6,77-6,74 (2Н, д, 1=8,3 Гц), 4,53 (2Н, с).
Е8ЕМС (т/ζ): рассчитано для С^п^ОЗ: 309,07; найдено: 310,2 (М+Н).
Пример 19. 3-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)-6-пиридин-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 17.
Ή-ЯМР (СО3ОП/СПС13): δ 8,78-8,77 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 8,43-8,41 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 8,38-8,36 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,24-8,21 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 8,09-8,05 (1Н, т, 1=9,6 Гц), 7,62-7,58 (1Н, м), 7,26 (1Н, с), 7,16-7,14 (1Н, д, 1=6,3 Гц), 6,69-6,67 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 4,51 (2Н, с), 4,47-4,43 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 3,13-3,08 (2Н, т, 1=8,6 Гц).
Е8ЕМС (т/ζ): рассчитано для С^^^О: 329,13; найдено: 330,3 (М+Н).
Пример 20. 6-[6-(2-Пропилтиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолин
Стадия а. 3-Хлор-6-(2-пропилтиазол-5-ил)пиридазин
Ν-Бутиллитий (2,5 М в гексане, 1,3 мл, 3,3 ммоль) по каплям добавляют в течение более 2 мин к охлажденному до -78°С раствору 2-пропилтиазола (380 мг, 3 ммоль) в ТГФ (8 мл). После перемешивания в течение 45 мин при -78°С, добавляют раствор хлорида цинка (0,5 М в ТГФ, 7 мл, 3,5 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1 ч, в течение которого он нагревается до комнатной температуры. Добавляют тетракис-трифенилфосфин (172 мг, 0,15 ммоль) и 3,6-дихлорпиридазин и реакционную смесь нагревают до 68°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют метанол (3 мл) и 2н. ΗΟΊ (2 мл). рН доводят до приблизительно 8 добавлением Ν;·ι2ΟΌ3 и смесь разделяют между ЕЮАс (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывают водой (2x10 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат над Ыа28О4. Концентрация раствора в вакууме с последующей 8Ю2 флэшхроматографией дает продукт в виде почти белого твердого вещества (200 мг, 28%).
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,16 (1Н, с), 7,77 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 3,04 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 1,89 (2Н, секстет, 1=7,6 Гц), 1,06 (2Н, т, 1=7,6 Гц).
Е8КМС (т/ζ): рассчитано для ^οΗ10αΝ38: 239,0/241,0; найдено: 240,2/242,2 (М+Н; М+2+Н).
Стадия Ь. 6-[6-(2-Пропилтиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 17, стадия Ь.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 9,29 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 9,26 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 8,97 (1Н, с), 8,72 (д, 1Н, 1=9,9 Гц), 8,60 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 8,55 (1Н, с), 8,37 (2Н, с), 8,15 (1Н, дд, 1=5,6, 8,3 Гц), 5,11 (2Н, с), 7,98 (д, 1Н, 1=9,9 Гц), 3,26 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 1,94 (2Н, секстет, 1=7,3 Гц), 1,06 (2Н, т, 1=7,3 Гц).
Е8ЕМС (т/ζ): рассчитано для ΊΗ!8Ν6δ: 386,1; найдено: 387,3 (М+Н).
Пример 21. 6-(6-Тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -илметил)бензоксазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 17.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,05-8,03 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,66-7,65 (1Н, дд, 1=1,2, 3,6 Гц), 7,46-7,44 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,23-7,15 (2Н, м), 4,64 (2Н, с), 3,49 (2Н, с).
- 40 015754
ΕδΙ-МС (т/ζ): рассчитано для С17Н^бО8: 348,08; найдено: 349,3 (М+Н).
Пример 22. 3-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)-6-тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 17.
!Н-ЯМР (СИС13): δ 8,05-8,03 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,67-7,66 (1Н, дд, 1=1,0, 3,7 Гц), 7,56-7,55 (1Н, д, 1=1,0, 5,0 Гц), 7,47-7,44 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,35 (1Н, с), 7,29-7,27 (1Н, м), 7,19-7,16 (1Н, кв, 1=3,7 Гц), 6,726,70 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 4,53-4,49 (4Н, м), 3,18-3,13 (2Н, т, 1=8,8 Гц).
ΕδΙ-МС (т/ζ): рассчитано для С18Н14Л4О8: 334,09; найдено: 335,2 (М+Н).
Пример 23. 3-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)-6-(3-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]- пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 17.
!Н-ЯМР (СИС13): δ 8,06-8,04 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,42-7,41 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 7,40-7,37 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,28 (1Н, с), 7,20-7,18 (1Н, д, 1=6,82 Гц), 7,02-7,00 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 6,71-6,69 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 4,56-4,49 (4Н, м), 3,17-3,12 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 2,55 (3Н, с).
ΕδΙ-МС (т/ζ): рассчитано для С19Н16N4Оδ: 348,10; найдено: 349,2 (М+Н).
Пример 24. 3-Бензил-6-тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 17 из гидразида фенилуксусной кислоты (0,67 ммоль) и 3-хлор-6-тиофен-2-илпиридазина (0,21 ммоль).
!Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,05 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,66 (1Н, дд, 1=3,8, 1,3 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=5,0, 1,0 Гц), 7,53 (2Н, м), 7,46 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,31 (2Н, м), 7,24 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,17 (1Н, дд, 1=5,0, 3,8 Гц), 4,60 (2Н, с).
ΕδΙ-МС (т/ζ): рассчитано для С16Н12^8: 292,1; найдено: 293,2 (М+Н).
Пример 25. 3-(4-Метоксибензил)-6-тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 17 из гидразида 4-метоксифенилуксусной кислоты (1,39 ммоль) и 3-хлор-6-тиофен-2-илпиридазина (0,32 ммоль) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СИ3ОП): δ 8,17 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,92 (1Н, дд, 1=3,8, 1,2 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,74 (1Н, дд, 1=5,0, 1,0 Гц), 7,40 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,23 (1Н, дд, 1=5,0, 3,8 Гц), 6,88 (2Н, д, 1=8,9 Гц), 4,51 (с, 2Н), 3,75 (3Н, с).
ΕδΙ-МС (т/ζ): рассчитано для С17Н14Л4О8: 322,1; найдено: 323,2 (М+Н).
Пример 26. 3-(4-Фторбензил)-6-тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 17 из гидразида 4-фторфенилуксусной кислоты (1,04 ммоль) и 3-хлор-6-тиофен-2-илпиридазина (0,52 ммоль) в виде бледно-бежевого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СИ3ОП): δ 8,19 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,93 (1Н, дд, 1=3,8, 0,9 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,75 (1Н, дд, 1=5,0, 1,0 Гц), 7,50 (2Н, дд, 1=9,0, 5,3 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=5,3, 3,8 Гц), 7,06 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 4,59 (2Н, с).
ΕδΙ-МС (т/ζ): рассчитано для С16НпБ^8: 310,1; найдено: 311,2 (М+Н).
- 41 015754
Пример 27. 3-(4-Нитробензил)-6-тиофен-2-ил[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин
Стадия а. Гидразид 4-нитрофенилуксусной кислоты
ΗΝ—Ь1Н2
Раствор 4-нитрофенилуксусной кислоты (2.81 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) обрабатывают 2н. раствором оксалилхлорида (3.0 мл) и ДМФА (0.02 мл) через шприц и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме и неочищенный продукт растворяют в сухом дихлорметане (20 мл). обрабатывают безводным гидразином (11.1 ммоль) через шприц и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Полученную суспензию фильтруют. твердые вещества промывают дихлорметаном. растворяют в МсОН/СН2С12. фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 8.17 (2Н. д. 1=8.8 Гц). 7.54 (2Н. д. 1=8.8 Гц). 3.54 (2Н. с).
Стадия Ь. 3-(4-Нитробензил)-6-тиофен-2-ил[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают в виде бледного рыжевато-коричневого твердого вещества из продукта. полученного на предшествующей стадии (0.52 ммоль). и 3-хлор-6-тиофен-2илпиридазина (0.27 ммоль). полученного в примере 17. стадия а. по методике примера 16. стадия Ь.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8.18 (2Н. д. 1=8.8 Гц). 8.09 (1Н. д. 1=9.7 Гц). 7.67 (3Н. м). 7.58 (1Н. дд. 1=5.0. 1.0 Гц). 7.51 (1Н. д. 1=9.8 Гц). 7.19 (1Н. дд. 1=5.1. 3.7 Гц). 4.70 (2Н. с).
ЕБ1-МС (т/ζ): рассчитано для С16Н11К5О28: 337.1; найдено: 338.2 (М+Н).
Пример 28. 4-(6-Тиофен-2-ил[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-3-илметил)фениламин
Продукт предшествующего примера (0.20 ммоль) гидрируют над 10 мас.% палладия(0) на угле (9 мг) в 2:1 Е!ОН/ТГФ (12 мл) при температуре и давлении окружающей среды в течение 2 дней. фильтруют через Сс11!с 521. концентрируют и дважды очищают препаративной ТСХ (10% МсОН/СН2С12 на двуокиси кремния) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13/СО3ОП): δ 8.08 (1Н. д. 1=10.0 Гц). 7.78 (1Н. дд. 1=3.8. 1.0 Гц). 7.67 (1Н. д. 1=9.9 Гц). 7.63 (1Н. дд. 1=5.0. 1.0 Гц). 7.29 (2Н. д. 1=8.6 Гц). 7.21 (1Н. дд. 1=5.0. 3.8 Гц). 6.69 (2Н. д. 1=8.6 Гц). 4.03 (2Н. с).
ЕБ1-МС (т/ζ): рассчитано для С16Н13Ы5Б: 307.1; найдено: 308.2 (М+Н).
Пример 29. Ы-[4-(6-Тиофен-2-ил[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-3-илметил)фенил]ацетамид
Продукт предшествующего примера (0.09 ммоль) обрабатывают ацетилхлоридом (0.14 ммоль) и триэтиламином (1.43 ммоль) в безводном СН2С12 (5 мл) при температуре окружающей среды в течение 24 ч. концентрируют и очищают препаративной ТСХ (10% МсОН/СН2С12 на двуокиси кремния) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (С1);О1)): δ 8.18 (1Н. д. 1=9.7 Гц). 7.93 (1Н. м). 7.90 (1Н. д. 1=9.7 Гц). 7.75 (1Н. дд. 1=5.1. 1.1 Гц). 7.52 (2Н. м). 7.42 (2Н. м). 7.24 (1Н. дд. 1=5.1. 3.8 Гц). 4.56 (2Н. с). 2.10 (3Н. с).
ЕБ1-МС (т/ζ): рассчитано для С^Н^^ОБ: 349.1; найдено: 350.3 (М+Н).
Пример 30. 1-Этил-3-[4-(6-тиофен-2-ил[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-3-илметил)фенил]мочевина
Продукт примера 32 (0.12 ммоль) обрабатывают этилизоцианатом (0.19 ммоль) и триэтиламином
- 42 015754 (0,72 ммоль) в безводном СН2С12 (5 мл) при температуре окружающей среды в течение 18 ч, концентрируют и очищают дважды препаративной ТСХ (10% МеОН/СН2С12, затем 7,5% МеОН/СН2С12 на двуокиси кремния) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13/СП3ОП): δ 8,05 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,70 (1Н, дд, 1=3,8, 1,2 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=5,0, 1,0 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 7,40 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,28 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,18 (1Н, дд, 1=5,0, 3,8 Гц), 4,51 (2Н, с), 3,21 (2Н, кв, 1=7,3 Гц), 1,11 (3Н, т, 1=7,3 Гц).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С1ЭН1^6О8: 378,1; найдено: 379,2 (М+Н).
Пример 31. 3-(6-Метоксипиридин-3-илметил) -6-тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин
Стадия а. (6-Метоксипиридин-3-ил)метанол
Раствор метил 6-метоксиникотината (50 ммоль) в безводном метаноле (60 мл) обрабатывают боргидридом натрия (122 ммоль) при 0°С, нагревают до температуры окружающей среды в течение 18 ч, затем нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. Продукт незаконченной реакции концентрируют досуха в вакууме, растворяют в безводном 1,4-диоксане (70 мл), обрабатывают еще боргидридом натрия (122 ммоль) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакцию гасят метанолом, фильтруют через крупный стеклоцемент, твердые вещества промывают метанолом и фильтрат концентрируют. Остаток повторно растворяют в метаноле, фильтруют и концентрируют в вакууме до тех пор, пока не останется никаких твердых веществ, затем растирают с 10% МеОН/СН2С12, фильтруют и концентрируют. Затем неочищенный продукт адсорбируют в силикагель, выливают в 9,5x5,5 см слой силикагеля и элюируют градиентом от 0 до 15% МеОН/СНС13 и чистые фракции концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 8,08 (1Н, д, 1=2,5 Гц), 7,61 (1Н, дд, 1=8,5, 2,4 Гц), 6,74 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 4,60 (2Н, с), 3,92 (3Н, с).
Стадия Ь. Метиловый эфир 6-метоксипиридин-3-илметилового эфира серной кислоты
Продукт предшествующей стадии (31,3 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (30 мл) и по каплям добавляют триэтиламин (6,5 мл) с метансульфонилхлоридом (38,7 ммоль) при температуре окружающей среды и реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней. Реакционную смесь промывают водой, водный слой экстрагируют 3 раза СН2С12, объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 8,09 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,65 (1Н, дд, 1=8,5, 2,4 Гц), 6,77 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 4,57 (2Н, с), 3,93 (3Н, с), 3,41 (3Н, с).
Стадия с. (6-Метоксипиридин-3-ил)ацетонитрил
Продукт с предшествующей стадии (17,0 ммоль) растворяют в безводном ацетонитриле (35 мл), обрабатывают цианидом натрия (41,6 ммоль) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме, неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование от 0 до 30% ЕТОАс/СНС13) и чистые фракции из колонки концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13): δ 8,10 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 7,56 (1Н, дд, 1=8,5, 2,3 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 3,94 (3Н, с), 3,67 (2Н, с).
Стадия б. (6-Метоксипиридин-3-ил)уксусная кислота он
Продукт предшествующей стадии (14,2 ммоль) растворяют в реагенте этаноле (35 мл), обрабатывают раствором гидроксида калия (56,7 ммоль) в воде (35 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме, остаток
- 43 015754 растворяют в воде. подкисляют до рН 5 водной 10% об./об. НС1 и снова концентрируют досуха в вакууме. Неочищенный продукт растирают с 10% МеОН/СНС13. фильтруют и фильтрат концентрируют и су шат в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде очень гигроскопичного бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО-й6): δ 7.91 (1Н. с). 7.57 (1Н. дд. 1=8.5. 1.8 Гц). 6.65 (1Н. д. 1=8.6 Гц). 3.79 (3Н. с). 3.51 (1Н. ушир.с). 3.13 (2Н. с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С8Н9NО3: 167.1; найдено: 168.2 (М+Н).
Стадия е. Метиловый эфир (6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты о
Продукт предшествующей стадии (7.88 ммоль) растворяют в сухом метаноле в атмосфере аргона. охлаждают до -10°С и обрабатывают тионилхлоридом (20.5 ммоль) через шприц. После нагревания до температуры окружающей среды и перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют в вакууме. и остаток растворяют в СН2С12. Раствор промывают насыщенным водным NаНСО3 и насыщенным раствором соли. сушат над №28О4. фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. Ή-ЯМР (СБС13): δ 8.04 (1Н. д. 1=2.4 Гц). 7.53 (1Н. дд. 1=8.5. 2.5 Гц). 6.73 (1Н. д. 1=8.6 Гц). 3.92 (3Н.
с). 3.70 (3Н. с). 3.55 (2Н. с).
Стадия Г. Гидразид (6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты о
Указанное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества из продукта предшествующей стадии (5.34 ммоль) по методике примера 17. стадия Ь.
Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО-й6): δ 9.20 (ушир.с. 1Н). 8.00 (д. 1=2.6 Гц. 1Н). 7.58 (дд. 1=8.4. 2.5 Гц. 1Н). 6.75 (д. 1=8.3 Гц. 1Н). 4.21 (ушир.с. 2Н). 3.81 (с. 3Н). 3.29 (с. 2Н).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С8Н1^3О2: 181.1; найдено: 182.1 (М+Н).
Стадия д. 3 -(6-Метоксипиридин-3-илметил)-6-тиофен-2-ил[1.2.4]триазоло [4.3-Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 17 из продукта предшествующей стадии (1.40 ммоль) и 3-хлор-6-тиофен-2-илпиридазина (0.58 ммоль) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБ3ОБ): δ 8.29 (1Н. д. 1=2.5 Гц). 8.19 (1Н. д. 1=9.9 Гц). 7.93 (1Н. дд. 1=3.8. 1.3 Гц). 7.90 (1Н. д. 1=9.9 Гц). 7.78 (1Н. дд. 1=8.6. 2.5 Гц). 7.75 (1Н. дд. 1=5.1. 1.1 Гц). 7.24 (1Н. дд. 1=5.1. 3.8 Гц). 6.78 (1Н. д. 1=8.6 Гц). 4.54 (2Н. с). 3.88 (3Н. с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для СИН13А5О8: 323.1; найдено: 324.2 (М+Н).
Пример 32. 5-(6-Тиофен-2-ил[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-3-илметил)-1Н-пиридин-2-он
Продукт предшествующего примера (0.23 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (10 мл). обрабатывают 1н. раствором трибромида бора (4.0 мл) в СН2С12 и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме. растворяют в Е!ОАс и экстрагируют водным NаНСО3 и №С1. Объединенные водные слои концентрируют досуха в вакууме и растирают с 10% МеОН/СН2С12. фильтруют и выпаренный фильтрат очищают препаративной ТСХ (15% МеОН/СН2С12 на двуокиси кремния) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБ3ОБ): δ 8.21 (1Н. д. 1=9.9 Гц). 7.96 (1Н. м). 7.93 (1Н. д. 1=9.8 Гц). 7.76 (1Н. м). 7.73 (1Н. дд. 1=9.4. 2.5 Гц). 7.62 (1Н. м). 7.26 (1Н. дд. 1=5.3. 3.8 Гц). 6.54 (1Н. д. 1=9.6 Гц). 4.42 (2Н. с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С15Н1^5О8: 309.1; найдено: 310.3 (М+Н).
Пример 33. 3-Пиридин-4-илметил-6-тиофен-2-ил[1.2.4]триазоло [4.3-Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 17 из гидразида 4-пиридинуксусной кислоты (1.81 ммоль) и 3-хлор-6-тиофен-2-илпиридазина (0.58 ммоль) в виде бледно-желтого
- 44 015754 твердого вещества.
1Н-ЯМР (СОзОО): δ 8,50 (2Н, дд, 1=4,6, 1,4 Гц), 8,22 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,94 (1Н, дд, 1=3,8, 1,2 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,74 (1Н, дд, 1=5,0, 1,0 Гц), 7,52 (2Н, м), 7,23 (1Н, дд, 1=5,3, 3,8 Гц), 4,69 (2Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С15Н11К58: 293,1; найдено: 294,2 (М+Н).
Пример 34. 3-(1-Оксипиридин-4-илметил)-6-тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин
Продукт предшествующего примера (0,20 ммоль) обрабатывают 3-хлорпероксибензойной кислотой (0,26 ммоль) в СНС13 при 0°С, нагревают до температуры окружающей среды в течение более 5 ч, промывают водным ЫаНСО3, водой и насыщенным раствором соли и объединенные водные слои экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои сушат над Ыа28О4, фильтруют и выпаренный фильтрат очищают препаративной ТСХ (10% МеОН/СН2С12 на двуокиси кремния) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
' Н-ЯМР (СО3ОП): δ 8,32 (2Н, м), 8,24 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,95 (1Н, дд, 1=3,8, 1,1 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,75 (1Н, дд, 1=5,1, 1,1 Гц), 7,65 (2Н, д, 1=7,1 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=5,1, 3,8 Гц), 4,72 (2Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С15НЦЫ5О8: 309,1; найдено: 310,3 (М+Н).
Пример 35. 3-Бензофуран-5-илметил-6-тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин
Ν-Бромсукцинимид (5,0 ммоль) добавляют к раствору 2,3-дигидробензофуран-5-илуксусной кислоты (5,0 ммоль) и перекиси бензоила (10 мг) в четыреххлористом углероде (100 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата: гексана (2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (СО3ОП): δ 7,62 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=0,8 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,21 (1Н, дд, 1=1,6, 8,4 Гц), 6,74 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 3,74 (2Н, с).
Стадия Ь. Бензофуран-5-илуксусная кислота
Ν-Бромсукцинимид (0,89 г, 5,0 ммоль) добавляют к раствору 2,3-дигидробензофуран-5-илуксусной кислоты (0,89 г, 5,0 ммоль) и перекиси бензоила (10 мг) в четыреххлористом углероде (100 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата:гексана (2:1) с получением 0,39 г (44%) белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (СО3ОП): δ 7,62 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=0,8 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,21 (1Н, дд, 1=1,6, 8,4 Гц), 6,74 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 3,74 (2Н, с).
Стадия с. Гидразид бензофуран-5-илуксусной кислоты
А1Нг
Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества из продукта предшествующей стадии (1,15 ммоль) по методике примера 17, стадия Ь.
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,22 (1Н, ушир.с), 7,96 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 7,50 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=8,4, 2,0 Гц), 6,93 (1Н, дд, 1=2,2, 1,0 Гц), 4,24 (2Н, ушир.с), 3,43 (2Н, с).
Стадия б. 3-Бензофуран-5-илметил-6-тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 17 из продукта предшествующей стадии (0,63 ммоль) и 3-хлор-6-тиофен-2-илпиридазина (0,34 ммоль) в виде бледно-желтого твердого вещества.
'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,04 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=1,3 Гц), 7,66 (1Н, дд, 1=3,8, 1,1 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,56 (1Н, дд, 1=5,2, 1,1 Гц), 7,46 (3Н, м), 7,17 (1Н, дд, 1=5,0, 3,8 Гц), 6,72 (1Н, м), 4,69 (2Н, с).
- 45 015754
ΕδΙ-МС (т/ζ): рассчитано для 08Η12Ν4Θ8: 332,1; найдено: 333,3 (М+Н).
Пример 36. 3-Бензо[Ь]тиофен-5-илметил-6-тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин
Стадия а. Бензо[Ь]тиофен-5-илуксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получают обработкой 5-метилбензотиофена ΝΒ8 в четыреххлористом углероде с последующей обработкой цианидом натрия в ДМФА и кипячением с обратным холодильником с водным гидроксидом натрия в этаноле.
1Н-ЯМР (С1+О1)): δ 8,02-8,00 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,84-7,83 (1Н, м), 7,82 (1Н, с), 7,51-7,50 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 7,35-7,33 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 3,76 (2Н, с).
Стадия Ь. Гидразид бензо[Ь]тиофен-5-илуксусной кислоты мнг
Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества из продукта предшествующей стадии (1,08 ммоль) по методике примера 17, стадия Ь.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,24 (1Н, ушир.с), 7,91 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=1,0 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=5,8 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=8,3, 1,8 Гц), 4,21 (2Н, ушир.с), 3,46 (2Н, с).
ΕδΙ-МС (т/ζ): рассчитано для С10Н10^О8: 206,1; найдено: 207,1 (М+Н).
Стадия с. 3-Бензо[Ь]тиофен-5-илметил-6-тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 17 из продукта предшествующей стадии (0,53 ммоль) и 3-хлор-6-тиофен-2-илпиридазина (0,26 ммоль) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 8,17 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,98 (1Н, м), 7,90 (1Н, дд, 1=3,8, 1,0 Гц), 7,86 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,74 (1Н, дд, 1=5,0, 1,3 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,3, 1,7 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 7,22 (1Н, дд, 1=5,0, 3,8 Гц), 4,71 (2Н, с).
ΕδΙ-МС (т/ζ): рассчитано для 08Η12Ν482: 348,1; найдено: 349,2 (М+Н).
Пример 37. 3-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-6-тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин
Стадия а. Гидразид бензо[1,3]диоксол-5-илуксусной кислоты
νη2
Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-розового твердого вещества из 3,4-(метилендиокси)фенилуксусной кислоты (1,74 ммоль) по методике примера 17, стадия Ь.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6): δ 9,13 (1Н, ушир.с), 6,82 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 6,81 (1Н, д, 1=4,4 Гц), 6,69 (1Н, дд, 1=7,9, 1,6 Гц), 5,96 (2Н, с), 4,18 (1Н, д, 1=4,3 Гц), 3,24 (2Н, с).
Стадия Ь. 3-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-6-тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 17 из продукта предшествующей стадии (0,39 ммоль) и 3-хлор-6-тиофен-2-илпиридазина (0,21 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,05 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,67 (1Н, дд, 1=3,8, 1,2 Гц), 7,56 (1Н, дд, 1=5,1, 1,1 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,18 (1Н, дд, 1=5,0, 3,8 Гц), 7,00 (м, 2Н), 6,75 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 5,90 (2Н, с), 4,51 (2Н, с).
ΕδΙ-МС (т/ζ): рассчитано для 08Ηι2Ν4Ο8: 336,1; найдено: 337,2 (М+Н).
- 46 015754
Пример 38. 6-(6-Тиофен-2-ил[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-3-илметил)бензотиазол-2-иламин
Стадия а. Этиловый эфир (2-аминобензотиазол-6-ил)уксусной кислоты
Раствор (2-аминобензотиазол-6-ил)уксусной кислоты (0.61 ммоль. полученный способом. описанным в Меуег е1 а1. I. Ме'. СНет. 1997. 40. 1060) в абсолютном этаноле (10 мл) обрабатывают 3 каплями концентрированной Н28О4 и приблизительно 1 г сухих 4 А молекулярных сит и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме. разделяют между СН2С12 и насыщенным водным NаНСОз. фильтруют и фазы разделяют. Водный слой экстрагируют СН2С12 и объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли. сушат над №128О4. фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з): δ 7.50 (1Н. м). 7.41 (1Н. д. 1=8.3 Гц). 7.20 (1Н. дд. 1=8.2. 1.9 Гц). 4.15 (2Н. кв. 1=7.2 Гц). 3.65 (2Н. с). 3.42 (4Н. с [МН2+Н2О]). 1.26 (3Н. т. 1=7.1 Гц).
Е8РМС (т/ζ): рассчитано для СцН1^2О28: 236.1; найдено: 237.1 (М+Н).
Стадия Ь. Гидразид (2-аминобензотиазол-6-ил)уксусной кислоты мнг ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого вещества из продукта предшествующей стадии (0.40 ммоль) по методике примера 17. стадия Ь.
Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО-'6): δ 9.18 (ушир.с. 1Н). 7.51 (д. 1=1.5 Гц. 1Н). 7.40 (ушир.с. 2Н). 7.24 (д. 1=8.1 Гц. 1Н). 7.08 (дд. 1=8.1. 1.8 Гц. 1Н). 4.25 (ушир.с. 2Н).
Масс-спектр (ЖХ/МС. Ε8I полож.): рассчитано для СдН10^О8: 222.1; найдено: 223.1 (М+Н).
Стадия с. 6-(6-Тиофен-2-ил[1.2.4]триазоло [4.3-Ь]пиридазин-3-илметил)бензотиазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 17 из продукта предшествующей стадии (0.36 ммоль) и 3-хлор-6-тиофен-2-илпиридазина (0.22 ммоль) в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-'6): δ 8.36 (1Н. д. 1=9.8 Гц). 8.08 (1Н. дд. 1=3.8. 1.2 Гц). 7.94 (1Н. д. 1=9.6 Гц). 7.87 (1Н дд. 1=5.1. 1.4 Гц). 7.68 (1Н. с). 7.41 (2Н. м). 7.26 (3Н. м). 4.51 (2Н. с).
Е8РМС (т/ζ): рассчитано для С’гН^М-Дз: 364.1; найдено: 365.3 (М+Н).
Пример 39. 6-(6-Тиофен-2-ил[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-3-илметил)хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 17.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8.13-8.11 (1Н. д. 1=8.5 Гц). 8.08-8.05 (2Н. м). 7.96-7.95 (1Н. д. 1=1.7 Гц). 7.90-7.87 (1Н. дд. 1=2.0. 2.0 Гц). 7.66-7.65 (1Н. дд. 1=1.0. 1.0 Гц). 7.57-7.56 (1Н. дд. 1=1.3. 1.3 Гц). 7.48-7.46 (1Н. д. 1=9.8 Гц). 7.38-7.35 (1Н. кв. 1=4.2 Гц). 7.18-7.16 (1Н. дд. 1=3.7 Гц). 4.79 (2Н. с).
Е8РМС (т/ζ): рассчитано для С’19НВЖ8: 343.04; найдено: 344.3 (М+Н).
Пример 40. 3-(2.3-Дигидробензофуран-5-илметил)-6-(5-морфолин-4-илметилфуран-2-ил)[1.2.4]триазоло [4.3-Ь]пиридазин
Стадия а. 6-Хлор-3-(2.3-дигидробензофуран-5-илметил)-[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин
Гидразид (2.3-дигидробензофуран-5-ил)уксусной кислоты (633 мг. 3.3 ммоль) и 3.6-дихлор- 47 015754 пиридизин (ЛШск 447 мг, 3,0 ммоль) объединяют и растворяют в бутаноле (120 мл). Реакционную смесь нагревают до 120°С в течение ночи. Реакционная смесь становится желтой и мутной. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и промывают МеОН с получением желаемого продукта (816 мг, 95%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СИзОИ): δ 8,06-8,03 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,27 (1Н, с), 7,08-7,06 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 6,72-6,70 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 4,55-4,50 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 4,46 (2Н, с), 3,18-3,14 (2Н, т, 1=8,58 Гц).
Стадия Ь. 5-[3-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-фуран-2карбальдегид н
Применяют общую методику кросс-сочетания Сузуки, описанную в примере 1, с применением 2-карбальдегидфуран-5-бороновой кислоты (24 мг, 0,7 ммоль) и 6-хлор-3-(2,3-дигидробензофуран-5илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (41 мг, 0,14 ммоль).
Ε8I-ΜС (т/ζ): рассчитано для СкДДОу 347,2; найдено: 346,11 (М+Н).
Стадия с. 3-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)-6-(5-морфолин-4-илметилфуран-2-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазин
5-[3-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]фуран-2карбальдегид (21,6 мг, 0,06 ммоль), морфолин (6,5 мкл, 0,07 ммоль) и АсОН (2 капли) объединяют в ДХМ (1 мл). К полученной смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (19 мг, 0,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме с последующей очисткой ВЭЖХ (5-65% ΟΗ3ΟΝ в течение более 35 мин) с получением указанного в заголовке соединения (5,9 мг, 27%) в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (СП3ОП/СЭС13): δ 8,23-8,21 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,81-7,78 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,42-7,41 (1Н, д, 1=3,5 Гц), 7,22 (1Н, с), 7,17-7,15 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 6,99-6,98 (1Н, д, 1=3,5 Гц), 6,67-6,65 (1Η, д, 1=8,3 Гц), 4,57 (2Η, с), 4,45-4,38 (4Н, м), 3,94 (4Н, ушир.с), 3,40-3,33 (4Н, м), 3,17-3,13 (2Н, т, 1=8,8 Гц).
Ε8I-ΜС (т/ζ): рассчитано для СУ^^Оу 417,18; найдено: 418,3 (М+Н).
Пример 41. 3-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)-6-(3-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 40.
Ή-ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 8,63 (1Н, с), 8,44-8,43 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 8,20-8,17 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,88-7,87 (1Н, д, 1=5,3 Гц), 7,80-7,77 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,12 (1Н, с), 7,02-7,00 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 6,56-6,54 (1Н, д,
1=8,3 Гц), 4,44 (2Н, с), 4,41-4,37 (2Н, т, 1=8,3 Гц), 4,00 (3Н, с), 3,06-3,01 (2Н, т, 1=8,3 Гц).
Ε8I-ΜС (т/ζ): рассчитано для С2οΗ17N5Ο2: 359,14; найдено: 360,3 (М+Н).
Пример 42. 3-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)-6-(5-морфолин-4-илметилтиофен-2-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 40.
Ή-ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 8,14-8,12 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,85-7,84 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 7,81-7,79 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,35-7,34 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 7,13 (1Н, с), 7,08-7,06 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,56-6,54 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 4,60 (2Н, с), 4,40-4,36 (4Н, м), 3,84 (2Н, ушир.с), 3,29 (2Н, ушир.с), 3,21 (2Н, м), 3,05-3,01 (2Н, т, 1=8,8 Гц).
Ε8I-ΜС (т/ζ): рассчитано для С23Η23N5Ο28: 433,16; найдено: 434,3 (М+Н).
Пример 43. 6-(6-Имидазол-1-ил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -илметил)хинолин
Смесь 6-(6-хлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил)хинолина, имидазола и карбоната калия
- 48 015754 перемешивают в ДМФА (3 мл) в течение 8 ч при 100°С. Добавляют водную Ηί'Ί (0,5н.) и летучие вещества удаляют в вакууме. Очистка ВЭЖХ (5-35% В в течение более 45 мин) дает продукт в виде соли ТФА. Остаток растворяют в водн. 1н. Ηί'Ί (5 мл) и летучие вещества удаляют в вакууме. После двух повторов полученный продукт в виде дигидрохлорида сушат в высоком вакууме с получением стекловидного твердого вещества (53 мг, 44% выход).
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 9,60 (1Н, с), 9,17 (1Н, дд, 1=1,5, 5,3 Гц), 9,10 (1Н, м), 8,58 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 8,38 (1Н, м), 8,36 (1Н, м), 8,27 (1Н, м), 8,23 (1Н, м), 8,05 (1Н, дд, 1=5,3, 8,3 Гц), 7,98 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,72 (1Н, с), 5,12 (2Н, с), 4,98 (2Н, м).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для Ο18Η13Ν7: 327,1; найдено: 328,3 (М+Н).
Пример 44. 6-[6-(4-Бромимидазол-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил] хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 43.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 9,21 (2Н, м), 8,72 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 8,59 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 8,45 (1Н, м), 8,32 (1Н, дд, 1=1,8, 8,8 Гц), 8,27 (1Н, ушир.д, 1=8,8 Гц), 8,17 (1Н, д, 1=1,5 Гц), 8,11 (1Н, дд, 1=5,7, 8,3 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 5,01 (2Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для Ο18Η1;ΒγΝ-: 405,0/406,0; найдено: 406,3/408,3 (М+Н/М+Н+2).
Пример 45. 4-(6-Имидазол-1-ил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -илметил)фенол
Стадия а. 4-(6-Хлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил)фенол
Гидразид (4-гидроксифенил)уксусной кислоты (10 г, 0,06 моль) и 3,6-дихлорпиридизин (ЛИпсй 8,96 г, 0,06 моль) объединяют и растворяют в бутаноле (120 мл). Реакционную смесь нагревают до 100°С в течение ночи. Реакционная смесь становится желтой и мутной. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и промывают МеОН с получением желаемого продукта (11,5 г, 36%) в виде желто-коричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 9,3 (1Н, ушир.с), 8,44-8,42 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,48-7,45 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,127,09 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 6,70-6,68 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 4,35 (2Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для ΟΗΟΙΝΉ: 260,05; найдено: 261,2 (М+Н).
Стадия Ь. 4-(6-Имидазол-1 -ил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-илметил)фенол
Указанное в заголовке соединение получают из 4-(6-хлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3илметил)фенола (пример 45, стадия а) и имидазола по методике примера 43.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 9,78 (1Н, т, 1=1,3 Гц), 8,54 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 8,38 (1Н, т, 1=1,8 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,83 (1Н, дд, 1=1,3, 1,8 Гц), 7,23 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 6,72 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 4,53 (с, 2Н).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С^Дг^О: 292,1; найдено: 293,2 (М+Н).
Пример 46. 4-(6-Пиразол-1-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил)фенол
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 43.
Ή-ЯМР (СОС13/СП3ОП): δ 8,48 (1Н, дд, 1=0,5, 2,8 Гц), 8,24 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 8,13 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,86 (1Н, дд, 1=1,3, 1,8 Гц), 7,26 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 6,78 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 6,65 (1Н, дд, 1=1,8, 2,8 Гц), 4,50 (2Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для ΟΗ^ΝΟ: 292,1; найдено: 293,2 (М+Н).
- 49 015754
Пример 47. (4-Метилпиперазин-1-ил)-[5-(3-хинолин-б-илметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-бил)тио фенил] метанон
Стадия а. б-(б-Хлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил)хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 45.
Ή-ЯМР (СИС13): δ 9,17-9,1б (1Н, д, 1=б,5 Гц), 8,91-8,88 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 8,50-8,48 (1Н, д, 1=9,б Гц), 8,28-8,25 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,14 (1Н, с), 8,0б-8,03 (1Н, дд, 1=2,0, 8,8 Гц), 7,93-7,90 (1Н, д, 1=9,8 Гц), б,72б,70 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 4,80 (2Н, с).
Ε8I-ΜС (т/ζ): рассчитано для ΑΗ10ΟΝ5: 295,0б; найдено: 29б,3 (М+Н).
Стадия Ь. Этиловый эфир 5-(3-хинолин-б-илметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-б-ил)тиофен-2карбоновой кислоты
В колбу, содержащую б-(б-хлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил)хинолин, полученный по методике примера 47, стадия а (б25 мг, 2,11 ммоль), и Р6(РРй3)4 (120 мг, 0,10 ммоль) в атмосфере аргона добавляют бромид 5-этоксикарбонилтиофенил-2-цинка (0,5 М в ТГФ, 12,7 мл, б,35 ммоль). Раствор нагревают до б8°С в течение 3 ч, во время которых превращение исходного материала отслеживают ЖХ/МС. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят добавлением метанола (5 мл) с последующим добавлением 3н. Ηί,Ί (б мл). Добавляют еще метанол (5 мл) и изопропанол (5 мл) при перемешивании, затем добавляют 2н. NаΟΗ для доведения рН приблизительно 8. После перемешивания в течение 1 ч осадок собирают с получением указанного в заголовке соединения (480 мг, 54%) с примесью солей цинка. Продукт применяют без дальнейшей очистки.
Ή-ЯМР (ДМСО-6б): δ 8,84 (1Н, дд, 1=1,5, 4,0 Гц), 8,42 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 8,30 (1Н, м), 8,07 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 7,97 (3Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,77 (1Н, дд, 1=2,0, 8,8 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=4,3, 8,3 Гц), 4,75 (2Н, с), 4,33 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 1,33 (2Н, т, 1=7,1 Гц).
Е8ЕМС (т/ζ): рассчитано для С22Η17N5Ο28: 415,1; найдено: 41б,2 (М+Н).
Стадия с. (4-Метилпиперазин-1-ил)-[5-(3-хинолин-б-илметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-бил)тио фенил] метанон
К суспензии этилового эфира 5-(3-хинолин-б-илметил[1,2,4]триазоло[3,4-Ь]пиридазин-б-ил)тиофен2-карбоновой кислоты, полученного в примере 47, стадия а (100 мг, 0,24 ммоль), в ТГФ (4 мл) и МеОН (2 мл) добавляют 2н. NаΟΗ (0,25 мл, 0,5 ммоль), что делает смесь темной, но более гомогенной. После перемешивания в течение 2 ч добавляют 1н. Ηί,Ί для получения значения рН приблизительно 2. Растворители удаляют в вакууме и остаток сушат в высоком вакууме. К остатку добавляют ГБТУ (114 мг, 0,3 ммоль) и ГОБТ (70 мг, 0,5 ммоль), затем ДМФА (3 мл). ДИЭА (2б5 мкл, 1,5 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии, что улучшает ее гомогенность. После перемешивания в течение 30 мин, добавляют 1-метилпиперазин (110 мкл, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют воду (1 мл) и летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток очищают ОФ-ВЭЖХ (5-35% В в течение более 45 мин). Полученную соль продукта с ТФА три раза растворяют в 1:1 МеОН/2н. ΗΟ (15 мл) и концентрируют с получением гидрохлорида продукта (41 мг, 3б%) в виде светло-желтого твер дого вещества.
Ή-ЯМР (СИзОИ): δ 9,28 (1Н, дд, 1=1,3, 8,3 Гц), 9,25 (1Н, дд, 1=1,5, 5,б Гц), 8,б8 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 8,59 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 8,55 (1Н, м), 8,37 (2Н, м), 8,1б (1Н, дд, 1=5,3, 8,3 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 7,б0 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 5,10 (2Н, с), 4,57 (2Н, м), 3,б2 (4Н, м), 3,30 (2Н, м), 2,99 (3Н, с).
Е8ЕМС (т/ζ): рассчитано для С25Η23N7Ο8: 4б9,2; найдено: 470,2 (М+Н).
- 50 015754
Пример 48. Этиловый эфир 5-[3-(4-гидроксибензил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]тиофен2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (С1)С1;/С1);О1)): δ 8,18 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 7,82 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 7,79 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,33 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 6,78 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 4,51 (2Н, с), 4,40 (1Н, кв, 1=7,7 Гц), 1,46 (1Н, т, 1=7,7 Гц).
Е8ЕМС (т/ζ): рассчитано для С19Н16^О38: 380,1; найдено: 381,2 (М+Н).
Пример 49. (3-Диметиламинопропил)амид-5-[3-(4-гидроксибензил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты / Ν
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 8,59 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 8,52 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 7,36 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 6,80 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 4,63 (2Н, с), 3,54 (2Н, т, 1=6,6 Гц), 3,27 (2Н, м), 2,95 (с, 6Н), 2,12 (2Н, м).
Е8ЕМС (т/ζ): рассчитано для С22Н24Ы6О28: 436,2; найдено: 437,2 (М+Н).
Пример 50. {5-[3-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]тиофен2-ил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
Стадия а. Этиловый эфир 5-[3-(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,12 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,81 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 7,62 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,37 (1Н, м), 7,25 (1Н, м), 6,72 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 4,52 (м, 4Н), 4,43 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 3,17 (2Н, м), 1,44 (3Н, т, 1=7,1 Гц).
Е8ЕМС (т/ζ): рассчитано для С21Н1^4О38: 406,1; найдено: 407,2 (М+Н).
Стадия Ь. {5-[3-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]тиофен2-ил}-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,07 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=3,8 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,34 (1Н, м), 7,29 (1Н, д, 1=3,8 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=1,8, 8,1 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 4,51 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 4,50 (2Н, с),
3,80 (4Н, т, 1=4,9 Гц), 3,17 (2Н, т, 1=8,6 Гц), 2,50 (4Н, т, 1=4,9 Гц), 2,36 (3Н, с). Е8ЕМС (т/ζ): рассчитано для С24Н24Ы6О28: 460,2; найдено: 461,2 (М+Н). Пример 51. бис-(2-Метоксиэтил)амид 5-[3-(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты
- 51 015754
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СОС13/СП3ОП): δ 8,13 (1Н, д, Б=9,9 Гц), 7,69 (1Н, д, .14,0 Гц), 7,66 (1Н, д, Б=9,9 Гц), 7,56 (1Н, д, Б=4,0 Гц), 7,33 (1Н, м), 7,24 (1Н, дд, 1=1,8, 8,1 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 4,53 (2Н, т, Б=8,8 Гц), 4,51 (2Н, с), 3,83 (4Н, м), 3,68 (4Н, м), 3,41 (6Н, с), 3,19 (2Н, т, Б=8,8 Гц).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С25Н2А5О48: 493,2; найдено: 494,3 (М+Н).
Пример 52. (2-Морфолин-4-илэтил)амид 5-[3-(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СОС13/СП3ОП): δ 8,24 (1Н, д, Б=9,9 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=3,8 Гц), 7,85 (1Н, д, .14,0 Гц), 7,76 (1Н, д, Б=4,0 Гц), 7,34 (1Н, м), 7,21 (1Н, дд, 1=1,8, 8,1 Гц), 6,70 (1Н, д, Б=8,4 Гц), 4,52 (2Н, т, Б=8,6 Гц), 4,51 (2Н, с), 4,12 (2Н, м), 3,91 (2Н, м), 3,84 (2Н, т, Б=6,0 Гц), 3,70 (2Н, м), 3,48 (2Н, т, Б=6,0 Гц), 3,27 (2Н, м), 3,20 (2Н, т, Б=8,6 Гц).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С25Н2А6О38: 490,2; найдено: 491,3 (М+Н).
Пример 53. (3-Метилбутил)амид 5-[3-(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]тиофен-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СОС13/СП3ОП): δ 8,58 (1Н, д, Б=8,8 Гц), 8,28 (1Н, д, Б=8,8 Гц), 7,94 (1Н, д, Б=2,8 Гц), 7,76 (1Н, д, Б=2,8 Гц), 7,36 (1Н, м), 7,22 (1Н, ушир.д, 1=8,1 Гц), 6,70 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 4,59 (2Н, с), 4,54 (2Н, т, .18,8 Гц), 4,55 (2Н, м), 3,22 (2Н, т, Б=8,6 Гц), 1,71 (1Н, септет, Б=6,6 Гц), 1,56 (2Н, м), 0,98 (6Н, д, Б=6,6 Гц).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С24Н25^О28: 447,2; найдено: 448,3 (М+Н).
Пример 54. (1,1-Диоксо-1Х6-тиоморфолин-4-ил)-[5-(3-хинолин-6-илметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6 -ил)тиофен-2 -ил] метанон
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 9,24 (2Н, м), 8,62 (1Н, д, Б=9,6 Гц), 8,53 (2Н, м), 8,34 (2Н, м), 8,16 (1Н, дд, 1=5,3, 8,3 Гц), 8,09 (1Н, д, Б=4,0 Гц), 7,58 (1Н, д, .14,0 Гц), 5,08 (2Н, с), 4,19 (4Н, м), 3,29 (4Н, м).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С24Н2А6О382: 504,1; найдено: 505,2 (М+Н).
Пример 55. (4-Изопропилпиперазин-1-ил)-[5-(3-хинолин-6-илметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6 -ил)тиофен-2-ил] метанон
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СО3ОП): δ 9,28 (2Н, м), 8,67 (1Н, д, Б=9,9 Гц), 8,59 (1Н, д, Б=9,9 Гц), 8,57 (1Н, м), 8,38 (2Н, м), 8,18 (1Н, дд, 1=5,4, 8,4 Гц), 8,11 (1Н, д, .14,0 Гц), 7,58 (1Н, д, .14,0 Гц), 5,12 (2Н, с), 4,64 (2Н, м), 3,65 (5Н, м), 3,33 (2Н, м), 1,47 (6Н, д, 1=6,3 Гц).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С27Н2А7О8: 497,2; найдено: 498,3 (М+Н).
- 52 015754
Пример 56. (4-Метансульфонилпиперазин-1-ил)-[5-(3-хинолин-6-илметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6 -ил)тиофен-2 -ил] метанон
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СОзОО): δ 9,26 (2Н, м), 8,53 (2Н, м), 8,37 (1Н, м), 8,32 (2Н, м), 8,13 (1Н, м), 8,05 (2Н, с), 7,53 (1Н, м), 5,05 (2Н, с), 3,91 (4Н, м), 3,37 (4Н, м), 2,92 (2Н, м).
ЕЗ1-МС (т/ζ): рассчитано для 533,1; найдено: 534,2 (М+Н).
Пример 57. 6-[Дифтор-(6-тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил]хинолин
Стадия а. Метиловый эфир оксохинолин-6-илуксусной кислоты о
К раствору метил 6-хинолинацетата (1,2 г, 6 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляют диоксид селена (1,65 г, 15 ммоль). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 дней, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через целит и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (метиленхлорид до 5% этилацетата в хлориде) с получением белого твердого вещества (0,75 г, 58%).
Ή-ЯМР (СБС13): δ 9,07-9,06 (1Н, кв, 1=1,7, 2,5 Гц), 8,62-8,61 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 8,32-8,31 (2Н, м), 8,22-8,20 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,54-7,51 (1Н, кв, 1=8,8 Гц), 4,05 (3Н, с).
Стадия Ь. Метиловый эфир дифторхинолин-6-илуксусной кислоты
К раствору метилового эфира оксахинолин-6-илуксусной кислоты (0,72 г, 3,3 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют трифторид (диметиламино)серы (41 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней, выливают в лед, экстрагируют метиленхлоридом (3x50 мл). Раствор метиленхлорида промывают насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (0-10% этилацетата в метиленхлориде) с получением белого твердого вещества (0,68 г, 87%).
Ή-ЯМР (СБС13): δ 9,02-9,01 (1Н, дд, 1=1,7, 2,5 Гц), 8,26-8,23 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,21-8,19 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,13-8,12 (1Н, с), 7,91-7,89 (1Н, дд, 1=2,0, 2,0 Гц), 7,51-7,48 (1Н, кв, 1=4,0 Гц), 3,8 (3Н, с).
Стадия с. Гидразид дифторхинолин-6-илуксусной кислоты
К раствору метилацетата дифторхинолин-6-уксусной кислоты (670 мг, 2,83 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляют безводный гидразин (2 мл). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и сушат в высоком вакууме с получением светло-оранжевого твердого вещества (680 мг, 100%).
Ή-ЯМР (ДМСО): δ 9,02-9,01 (1Н, дд, 1=1,7 Гц), 8,56-8,54 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 8,28 (1Н, с), 8,17-8,15 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,91-7,88 (1Н, дд, 1=2,0, 2,0 Гц), 7,66-7,63 (1Н, кв, 1=4,0 Гц).
Стадия б. 6-[Дифтор-(6-тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1, стадия Ь.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 9,00-8,98 (1Н, дд, 1=1,7, 4,0 Гц), 8,36 (1Н, с), 8,29-8,22 (2Н, м), 8,15-8,10 (2Н, м), 7,68-7,67 (1Н, дд, 1=3,7, 1,2 Гц), 7,59-7,57 (2Н, м), 7,50-7,46 (1Н, кв, 1=4,2 Гц), 7,18-7,16 (1Н, т, 1=3,7 Гц).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для 397,07; найдено: 380,3 (М+Н).
- 53 015754
Пример 58. 3-[ Дифтор-(4-метоксифенил)метил]-6-тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 57.
!Н-ЯМР (СЭС13): δ 8,14-8,12 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,75-7,73 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 7,69-7,86 (1Н, дд, 1=3,5, 1,0 Гц), 7,59-7,56 (2Н, т), 7,19-7,17 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 7,00-6,97 (2Н, д, 1=9,0 Гц), 3,83 (3Н, с).
ΕδΙ-МС (т/ζ): рассчитано для С17Н12Б2^О8: 358,07; найдено: 359,2 (М+Н).
Пример 59. 6-[Дифтор-(6-пиридин-3-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 57.
!Н-ЯМР (ДМСО): δ 9,17 (1Н, с), 8,97 (1Н, д, 1=4,3 Гц), 8,77 (1Н, м), 8,32-8,39 (4Н, м), 8,23 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,08 (1Н, дд, 1=8,9, 2,0 Гц), 7,85 (1Н, 1=9,8 Гц), 7,58 (1Н, м).
ΕδΙ-МС (т/ζ): рассчитано для С^пБ^: 374,11; найдено: 375,3 (М+Н).
Пример 60. 6-[Дифтор-(6-пиридин-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 57.
!Н-ЯМР (ДМСО): δ 9,27 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 9,03 (2Н, д, 1=5,7 Гц), 8,00 (1Н, д, 1=5,8 Гц), 8,84 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 8,76 (1Н, с), 8,46 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 8,38 (3Н, м), 8,28 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,96 (1Н, дд, 1=8,2, 4,7 Гц).
ΕδΙ-МС (т/ζ): рассчитано для С^пБ^: 374,11; найдено: 375,3 (М+Н).
Пример 61. 6-{Дифтор-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]метил}хинолин
Стадия а. 6-Йодхинолин
Йодид натрия (4,32 г, 28,8 ммоль), йодид меди(!) (137 мг, 0,72 ммоль) и Ν,Ν'-диметилциклогексан1,2-диамин (0,227 мл, 1,44 ммоль) и 6-бромхинолин (3 г, 14,4 ммоль) в диоксане (15 мл) загружают в 25-мл пробирку для микроволновой печи. Пробирку промывают азотом и плотно закрывают тефлоновой мембраной, азот барботируют в раствор в течение 10 мин, позволяя газу выходить через иглу. После удаления иглы реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 15 ч. Затем зеленую суспензию охлаждают до комнатной температуры, выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой собирают, сушат (М^О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь подвергают хроматографии на силикагеле с СН2С12 100% и СН2С12/МеОН: 95/5 с получением 3,56 г (97%) 6-йодхинолина в виде светло-желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (ДМСО): δ 8,93 (1Н, дд, 1=1,5, 4,1 Гц), 8,47 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,33 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,02 (1Н, дд, 1=2,0, 8,6 Гц), 7,80 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,56 (1Н, дд, 1=4,1, 8,6 Гц).
Стадия Ь. Этиловый эфир дифторхинолин-6-илуксусной кислоты
К суспензии 6-йодхинолина (10,2 г, 40 ммоль) и меди(0) (нанопорошок, 5,59 г, 88 ммоль) в сухом ДМСО (97 мл) добавляют 8,93 г (44 ммоль) этилбромдифторацетата. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 55°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и смесь выливают в раствор хлорида аммония. Добавляют этилацетат и полученную смесь фильтруют через целит. Органический слой собирают, сушат (М^О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь подвергают хроматографии на силикагеле с СН2С12 100% и СН2С12/МеОН: 95/5 с получением 5,07 г этилового эфира дифторхинолин-6-илуксусной кислоты в виде светло-желтого масла (50%).
- 54 015754
Ή-ЯМР (СБС13): δ 9,1 (1Н, м), 8,27 (1Н, м), 8,20 (2Н, м), 8,15 (1Н, м), 7,91 (1Н, м), 7,52 (1Н, м), 4,33 (2Н, кв, 1=7,1 Гц), 1,31 (3Н, т, 1=7,1 Гц).
Стадия с. Гидразид дифторхинолин-6-илуксусной кислоты
К раствору этилового эфира дифторхинолин-6-илуксусной кислоты (5,5 г, 21,9 ммоль) в метаноле (85 мл) добавляют гидрат гидразина (5,3 мл, 109,5 ммоль). Смесь нагревают до 45°С в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и помещают в дихлорметан. Органический слой сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением светло-оранжевого твердого вещества (4,4 г, 85%).
Стадия а. 3-Хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазин
В колбу загружают 3,6-дихлорпиридазин (ЛИпсй 23,91 г, 160,5 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (20 г, 96 ммоль), 2,0 М Ыа2СО3 (96 мл) и диоксан (65 мл). Азот барботируют через реакционную смесь в течение 60 с с последующим добавлением дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия(0) (6,75 г, 9,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение ночи с последующей водной обработкой с применением АсОЕ1 и раствора К2СО3. После фильтрации через целит органический слой сушат (МдЗО4) и концентрируют в вакууме. Первую фракцию соединения (10,2 г) получают кристаллизацией в растворителе (дихлорметан). Фильтрат очищают колоночной хроматографией (СЫ2С12 100% и СΗ2С12/МеΟΗ: 95/5). Две фракции собирают и промывают диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (12,7 г, 68%).
Стадия е. 6-(Дифтор-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]метил)хинолин
Смесь 3-хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридазина (стадия I) (4,57 г, 23,6 ммоль) и гидразида дифторхинолин-6-илуксусной кислоты (стадия с) (5,60 г, 23,6 ммоль) в н-бутаноле (125 мл) нагревают до 130°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры с последующей водной обработкой с применением АсОЕ1 и раствора К2СО3. Органический слой сушат (МдЗО4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (первая хроматография: СЫ2С12 100% и СΗ2С12/МеΟΗ: 88/12 с последующей другой колонкой с толуолом/изо-Ρ^ΟΗ/NΗ4ΟΗ: 85/15/2) с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г, 62%). Т.пл=199,7°С.
Пример 61. Синтез гидрохлорида.
К 1 г (2,65 ммоль) 6-(дифтор-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]метил)хинолина в МеОН (5 мл) добавляют по каплям 2 мл ΗΟ1 в изопропаноле (5-6н.). Осадок фильтруют и сушат в вакууме с получением 1,01 г гидрохлорида Ή19Η13Ε2Ν7, 1,30 ΗΟΊ, 0,60 Н2О).
Ή-ЯМР (ДМСО): δ 9,26 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 9,16 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,70 (1Н, с), 8,58-8,48 (2Н, м), 8,27 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 8,09 (1Н, с), 7,97 (1Н, дд, 1=8,3, 4,8 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=10 Гц) 3,93 (3Н, с).
Элементный анализ Ή19Η13Ε2Ν7, 1,30 ΗΟΊ, 0,60 Н2О). Рассчитано: С, 52,41; Н, 3,59; Ν, 22,52. Найдено: С, 52,19; Н, 3,72; Ν, 22,53.
Альтернативно, указанное в заголовке соединение может быть получено, как описано в примере 57.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ 9,30 (1Н, д, 1=4,1 Гц), 9,16 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 8,80 (1Н, с), 8,51 (3Н, м), 8,33 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,09 (1Н, с), 8,04 (1Н, м), 7,86 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 3,93 (3Н, с).
ЕМ-МС (т/ζ): рассчитано для ΊΗ13Ε2Ν7: 377,36; найдено: 378,4 (М+Н).
Пример 62. 3-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметил)-6-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ 8,78 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,09 (1Н, с), 7,86 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 6,87 (1Н, м), 6,64 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 5,11 (2Н, с), 4,53 (2Н, т, 1=8,8 Гц), 3,92 (3Н, с), 3,20 (2Н, т, 1=8,6 Гц).
ЕМ-МС (т/ζ): рассчитано для ΊΗ^ΝΊ 332,14; найдено: 333,3 (М+Н).
- 55 015754
Пример 63. 1-Оксид 6-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-3илметил] хинолина
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 8.71 (1Н. д. 1=8.8 Гц). 8.48 (1Н. д. 1=6.0 Гц). 8.06 (1Н. д. 1=9.5 Гц). 7.98 (1Н. с). 7.90 (3Н. м). 7.66 (1Н. д. 1=8.5 Гц). 7.30 (2Н. м). 4.78 (2Н. с). 4.01 (3Н. с).
ЕБ1-МС (т/ζ): рассчитано для С19Н15Н-О: 357.13; найдено: 358.20 (М+Н).
Пример 64. 6-(6-Пиримидин-5-ил[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-3-илметил)хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ 9.50 (1Н. с). 9.38 (1Н. с). 8.86 (1Н. дд. 1=5.6. 1.8 Гц). 8.57 (1Н. д. 1=9.5 Гц). 8.33 (1Н. д. 1=8.6 Гц). 8.07 (1Н. д. 1=9.7 Гц). 8.00 (2Н. м). 7.84 (1Н. дд. 1=8.9. 2.0 Гц). 7.71 (1Н. кв. 1=4.4 Гц). 4.86 (2Н. с).
ЕБ1-МС (т/ζ): рассчитано для С19Н13Ы7: 339.12; найдено: 340.30 (М+Н).
Пример 65. 6-(6-Хинолин-3 -ил[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-3 -илметил)хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ 9.60 (1Н. д. 1=2.2 Гц). 9.13 (1Н. д. 1=2.3 Гц). 8.86 (1Н. д. 1=4.1 Гц). 8.56 (1Н. д. 1=9.6 Гц). 8.35 (1Н. д. 1=8.6 Гц). 8.12 (3Н. м). 8.04 (2Н. м). 7.91 (2Н. м). 7.74 (1Н. т. 1=8.1 Гц). 7.51 (1Н. кв. 1=4.2 Гц). 4.89 (2Н. с).
ЕБ1-МС (т/ζ): рассчитано для С24Н16Ы6: 388.14; найдено: 389.30 (М+Н).
Пример 66. 6-[Дифтор-(6-хинолин-3-ил[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-3-ил)метил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 57.
Ή-ЯМР (ДМСО): δ 9.52 (1Н. д. 1=2.2 Гц). 9.01 (1Н. д. 1=4.2 Гц). 8.64 (1Н. д. 1=2.1 Гц). 8.36 (2Н. д. 1=8.6 Гц). 8.30 (2Н. м). 8.23 (1Н. м). 8.11 (1Н. м). 7.95 (1Н. д. 1=7.6 Гц). 7.85 (2Н. м). 7.69 (1Н. м). 7.50 (1Н. кв. 1=4.1 Гц).
ЕБ1-МС (т/ζ): рассчитано для С24Н14Е2Ы6: 424.12; найдено: 425.30 (М+Н).
Пример 67. 2-Хлор-6-(6-пиридин-3-ил[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-3-илметил)хинолин
Стадия а. Метиловый эфир (1-гидроксихинолин-6-ил)уксусной кислоты
м-Перхлорбензойную кислоту (6.85 г. 39.8 ммоль) добавляют к раствору коммерчески доступного метилового эфира хинолин-6-илуксусной кислоты (5.00 г. 24.8 ммоль) в 1.2-диметоксиэтане при комнатной температуре и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду и раствор подщелачивают до рН 9-10 добавлением насыщенного карбоната калия и продукт экстрагируют этилацетатом с получением количественного выхода метилового эфира (1-гидроксихинолин-6-ил)уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц. С11С1;): δ 7.99 (д. 1Н. 1=8.4 Гц). 7.93 (д. 1Н. 1=8.4 Гц). 7.65 (м. 1Н). 7.60 (м. 1Н). 7.32 (д. 1Н. 1=8.8 Гц). 7.19 (с. 1Н). 3.74 (с. 2Н). 3.65 (с. 3Н).
Стадия Ь. Метиловый эфир (2-хлорхинолин-6-ил)уксусной кислоты —о
С1
Метиловый эфир (1-гидроксихинолин-6-ил)уксусной кислоты (1.0 г. 4.61 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 25 мин в фосфористом оксихлориде (30 мл). Избыток фосфористого окси
- 56 015754 хлорида выпаривают, добавляют насыщенный бикарбонат натрия и неочищенную смесь несколько раз экстрагируют этилацетатом. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле в гексане:этилацетате (1:1) с получением 0,219 г (20%) метилового эфира (2-хлорхинолин-6-ил)уксусной кислоты.
!Н-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ 7,99 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,93 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,63 (м, 1Н), 7,60 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,4 Гц), 7,30 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 3,73 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н).
Стадия с. Гидразид (2-хлорхинолин-6-ил)уксусной кислоты
Метиловый эфир (2-хлорхинолин-6-ил)уксусной кислоты (0,160 г, 0,679 ммоль), гидразин (0,218 г, 6,79 ммоль) и метанол (3 мл) перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают с получением гидразида (2-хлорхинолин-6-ил)уксусной кислоты. Указанное соединение не очищают и применяют непосредственно на следующей стадии.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ 9,39 (м, 1Н), 8,43 (д, 1Н, 1=9,2 Гц), 7,91 (м, 2Н), 7,75 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 4,30 (ушир.с, 2Н), 3,57 (с, 2Н).
Стадия б. 2-Хлор-6-(6-пиридин-3-ил[1,2,4]триазоло [3,4-Ь]пиридазин-3 -илметил)хинолин
Гидразид (2-хлорхинолин-6-ил)уксусной кислоты (0,030 г, 0,127 ммоль) и 3-хлор-6-пиридин-3илпиридазин (0,024 г, 0,127 ммоль) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в бутаноле (0,5 мл) в течение нескольких часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат очищают ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке С18, элюируя ацетонитрилом в воде (0,1% ТФА) с получением 0,017 г (35%) 2-хлор-6-(6-пиридин-3-ил[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-илметил)хинолина.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 9,38 (м, 1Н), 8,88 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 8,85 (м, 1Н), 8,42 (д, 1Н, 1=9,6 Гц),
8,31 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 8,06 (с, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 7,92 (м, 3Н), 7,50 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 4,93 (с, 2Н).
Масс-спектр (ЖХ/МС, Е81 полож.): рассчитано для С20Н13СШ6; найдено: 373,3, 375,3 (М+Н).
Пример 68. 3-(4-Метоксибензил)-6-(6-пиридин-3 -ил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-илметил)-3Нхиназолин-4-он
Стадия а. 6-Йод-3Н-хиназолин-4-он
Раствор 2-амино-5-йодбензойной кислоты (5,00 г, 19,0 ммоль) и формамида (3,43 г, 76,0 ммоль) нагревают до 150°С в течение 4 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду и раствор фильтруют и промывают несколько раз водой с получением 3,6 г (70%) 6-йод-1Н-хиназолин-4-она.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,39 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,09 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,8 Гц), 7,45 (д, 1Н, 1=8,8 Гц).
Стадия Ь. 6-Йод-3-(4-метоксибензил)-3Н-хиназолин-4-он
6-Йод-1Н-хиназолин-4-он (0,50 г, 1,84 ммоль) добавляют к раствору гидрида натрия (0,110 г, 2,76 ммоль) в ТГФ (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют
1-хлорметил-4-метоксибензол (0,345 г, 2,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение нескольких часов. Добавляют воду и неочищенный продукт экстрагируют этилацетатом и выпаривают в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле в гексане:этилацетате (4:1) с получением 0,69 г (96%) 6-йод-3-(4-метоксибензил)-3Н-хиназолин-4-она.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,57 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,01 (с, 1Н), 7,90 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,8 Гц), 7,33 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,22 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 6,80 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 5,03 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н).
- 57 015754
Стадия с. Диэтиловый эфир 2-[3-(4-метоксибензил)-4-оксо-3.4-дигидрохиназолин-6-ил]малоновой кислоты о
Раствор 6-йод-3-(4-метоксибензил)-3Н-хиназолин-4-она (0.69 г. 1.75 ммоль). диэтилового эфира малоновой кислоты (0.56 г. 3.49 ммоль). йодида меди (0.016 г. 0.090 ммоль). бифенил-2-ола (0.029 г. 0.175 ммоль) и карбоната цезия (0.86 г. 2.63 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревают до 70°С в плотно закрытой пробирке в течение 24 ч. Раствор затем охлаждают до комнатной температуры. добавляют насыщенный бикарбонат натрия и неочищенный продукт экстрагируют этилацетатом. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле в гексане: этилацетате (1:1) с получением 0.51 г (69%) диэтилового эфира
2-[3-(4-метоксибензил)-4-оксо-3.4-дигидрохиназолин-6-ил]малоновой кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц. СБС13): δ 8.21 (м. 1Н). 8.05 (с. 1Н). 7.80 (дд. 1Н. 1=2.0. 8.4 Гц). 7.62 (д. 1Н. 1=8.4 Гц). 7.22 (д. 2Н. 1=8.8 Гц). 6.78 (д. 2Н. 1=8.8 Гц). 5.05 (с. 2Н). 4.69 (с. 1Н). 4.15 (м. 4Н). 3.70 (с. 3Н). 1.19 (м. 6Н).
Стадия й. Метиловый эфир [3-(4-метоксибензил)-4-оксо-3.4-дигидрохиназолин-6-ил]уксусной кислоты о
Гидроксид натрия [2н.] (0.59 мл) добавляют к раствору диэтилового эфира 2-[3-(4-метоксибензил)4-оксо-3.4-дигидрохиназолин-6-ил]малоновой кислоты (0.250 г. 0.590 ммоль) в метаноле (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. Затем неочищенную реакционную смесь выпаривают в вакууме. добавляют 1н. НС1 и продукт экстрагируют этилацетатом с получением 0.141 г метилового эфира [3-(4-метоксибензил)-4-оксо-3.4-дигидрохиназолин-6-ил]уксусной кислоты. Продукт растворяют в смеси толуола/метанола [8/1] (3 мл) и добавляют триметилсилилдиазометан [2.0 М] (0.22 мл) при комнатной температуре и перемешивают до тех пор. пока не остановится образование пузырьков. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме и очищают колоночной хроматографией на силикагеле в гексане:этилацетате (1:1) с получением 0.119 г (60%) метилового эфира [3-(4метоксибензил)-4-оксо-3.4-дигидрохиназолин-6-ил]уксусной кислоты.
Масс-спектр (ЖХ/МС. Е81 полож.): рассчитано для С19Н1^2О4; найдено: 339.1. 340.1 (М+Н).
Стадия е. Гидразид [3-(4-метоксибензил)-4-оксо-3.4-дигидрохиназолин-6-ил]уксусной кислоты
Метиловый эфир [3-(4-метоксибензил)-4-оксо-3.4-дигидрохиназолин-6-ил]уксусной кислоты (0.050 г. 0.148 ммоль) и гидразин (0.047 г. 0.148 ммоль) перемешивают при 50°С в метаноле (5 мл) в течение нескольких часов. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют с получением 0.030 г (60%) гидразида [3-(4-метоксибензил)-4-оксо-3.4-дигидрохиназолин-6-ил]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц. СБзОБ): δ 10.09 (с. 1Н). 9.33 (с. 1Н). 8.85 (м. 1Н). 8.53 (д. 1Н. 1=2.0. 8.4 Гц). 8.42 (д. 1Н. 1=8.4 Гц). 8.14 (д. 2Н. 1=8.4 Гц). 7.70 (д. 2Н. 1=8.4 Гц). 5.93 (с. 2Н). 5.04 (ушир.с. 2Н). 4.52 (с. 3Н).
4.31 (с. 2Н).
Стадия Г. 3 -(4-Метоксибензил)-6-(6-пиридин-3 -ил[1.2.4]триазоло [4.3-Ь]пиридазин-3-илметил)-3Нхиназолин-4-он
Гидразид [3-(4-метоксибензил)-4-оксо-3.4-дигидрохиназолин-6-ил]уксусной кислоты (0.024 г. 0.071 ммоль) и 3-хлор-6-пиридин-3-илпиридазин (0.012 г. 0.063 ммоль) нагревают до 130°С в бутаноле (0.5 мл) в течение нескольких часов. Соединение очищают ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке С18. элюируя ацетонитрилом в воде (0.1% ТФА) с получением 0.016 г (53%) 3-(4-метоксибензил)-6-(6пиридин-3 -ил[1.2.4]триазоло [4.3-Ь]пиридазин-3-илметил)-3Н-хиназолин-4-она.
Ή-ЯМР (400 МГц. СБС13): δ 9.08 (м. 1Н). 8.71 (дд. 1Н. 1=4.8. 1.6 Гц). 8.39 (м. 1Н). 8.25 (м. 1Н). 8.13 (д. 1Н. 1=9.6 Гц). 7.99 (с. 1Н). 7.77 (дд. 1Н. 1=8.4. 2.0 Гц). 7.58 (д. 1Н. 1=8.4 Гц). 7.48 (д. 1Н. 1=9.6 Гц). 7.41 (м. 1Н). 7.21 (д. 2Н. 1=8.4 Гц). 6.77 (д. 2Н. 1=8.8 Гц). 5.05 (с. 2Н). 5.05 (с. 2Н). 4.71 (с. 2Н). 3.70 (с. 3Н).
- 58 015754
Масс-спектр (ЖХ/МС, Е81 полож.): рассчитано для С27Н2!ЩО2; найдено: 476,1, 477,2 (М+Н). Пример 69. 6-(6-Пиридин-3-ил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -илметил)-3Н-хиназолин-4-он
3-(4-Метоксибензил)-6-(6-пиридин-3-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил)-3Н-хиназолин-
4-он (0,010 мг, 0,021 ммоль) обрабатывают трифторуксусной кислотой (1 мл) и анизолом (0,1 мл) и нагревают до 90°С в течение 18 ч. Соединение очищают ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке С18, элюируя ацетонитрилом в воде (0,1% ТФА) с получением 0,0026 г (35%) 6-(6-пиридин-3ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил)-3Н-хиназолин-4-она.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе): δ 9,32 (м, 1Н), 8,79 (м, 1Н), 8,53 (м, 2Н), 8,20 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,03 (д, 1Н, 1=10,0 Гц), 7,89 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,66 (м, 2Н), 4,80 (с, 2Н).
Масс-спектр (ЖХ/МС, Е81 полож.): рассчитано для С19Н13ЩО; найдено: 356,3, 357,3 (М+Н).
Пример 70. 6-[6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хиназолин
Стадия а. Диэтиловый эфир 2-хиназолин-6-илмалоновой кислоты
Мео
Раствор 6-йодхиназолина (0,500 г, 1,95 ммоль), диэтилового эфира малоновой кислоты (0,93 г, 5,81 ммоль), йодида меди (0,019 г, 0,097 ммоль), бифенил-2-ола (0,033 г, 0,195 ммоль) и карбоната цезия (0,953 г, 2,93 ммоль) в ТГФ (5 мл) нагревают до 70°С в плотно закрытой пробирке в течение 24 ч. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный хлорид аммония и неочищенный продукт экстрагируют этилацетатом. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле в гексане:этилацетате (1:1) с получением 0,39 г (80%) диэтилового эфира 2-хиназолин-6-илмалоновой кислоты.
!Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,37 (ушир.с, 2Н), 7,96 (м, 3Н), 4,78 (с, 1Н), 4,18 (м, 4Н), 1,19 (м, 6Н). Стадия Ь. Хиназолин-6-илуксусная кислота
Гидроксид натрия [2 М] (0,77 мл) добавляют к раствору диэтилового эфира 2-хиназолин-6илмалоновой кислоты (0,20 г, 0,77 ммоль) в метаноле (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. Реакционную смесь выпаривают, добавляют этилацетат и затем по каплям добавляют 1н. НС1 до тех пор, пока соединение не перейдет в органический слой. Органический слой выпаривают с получением 0,123 г (85%) хиназолин-6-илуксусной кислоты.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,56 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 7,95 (м, 3Н), 3,85 (с, 2Н).
Стадия с. Гидразид хиназолин-6-илуксусной кислоты н
Раствор хиназолин-6-илуксусной кислоты (0,025 г, 0,133 ммоль), тионилхлорида (0,1 мл) и метанола (2 мл) нагревают до 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выпаривают несколько раз с дихлорметаном с получением метилового эфира хиназолин-6-илуксусной кислоты. Смесь растворяют в растворе метанола (2 мл) и гидразина (0,061 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. Реакционную смесь выпаривают в вакууме с получением гидразида хиназолин-6-илуксусной кислоты.
' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9,56 (с, 1Н), 9,33 (ушир.с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 7,96 (м, 3Н), 4,25 (ушир.с, 2Н), 3,84 (с, 2Н).
Стадия б. 6-[6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хиназолин
Гидразид хиназолин-6-илуксусной кислоты (0,032 г, 0,158 ммоль) и 3-хлор-6-(1-метил-1Н-пиразол
- 59 015754
4-ил)пиридазин (0,031 г, 0,158 ммоль) нагревают до 165°С в бутаноле (2 мл) в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпаривают в вакууме и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5% метанолом в дихлорметане с получением 0,0031 г (7%) 6-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хиназолина.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,45 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,06 (д, 2Н, 1=9,6 Гц), 7,60 (д, 2Н, 1=9,6 Гц), 7,55 (м, 1Н), 7,17 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 6,08 (с, 1Н), 4,58 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н).
Масс-спектр (ЖХ/МС, Ε8Ι полож.): рассчитано для 08Η!4Ν8; найдено: 343,3 (М+Н).
Пример 71. 6-[6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хиноксалин
Стадия а. 6-Йодхиноксалин
Раствор 4-йодбензол-1,2-диамина (0,46 г, 1,96 ммоль), этандиала [40% в воде] (2,25 мл), уксусной кислоты (1 мл) и этанола (20 мл) нагревают до 100°С в течение нескольких часов и затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду и неочищенный продукт экстрагируют этилацетатом. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с гексаном:этилацетатом (1:1) с получением 0,323 г (64%) 6-йодхиноксалина.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,77 (дд, 2Н, 1=2,0, 8,8 Гц), 8,46 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,96 (дд, 1Н, 1=2,0,
8,8 Гц), 7,75 (д, 1Н, 1=8,8 Гц).
Стадия Ь. Хиноксалин-6-илуксусная кислота
Раствор 6-йодхиноксалина (0,323 г, 1,26 ммоль), диэтилового эфира малоновой кислоты (0,404 г, 2,52 ммоль), йодида меди (0,012 г, 0,063 ммоль), бифенил-2-ола (0,021 г, 0,126 ммоль) и карбоната цезия (0,616 г, 1,89 ммоль) в ТГФ (5 мл) нагревают до 70°С в плотно закрытой пробирке в течение 24 ч. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и неочищенный продукт экстрагируют этилацетатом. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле в гексане: этилацетате (1:1) с получением диэтилового эфира 2-хиноксалин-6-илмалоновой кислоты. Диэтиловый эфир 2-хиноксалин-6-илмалоновой кислоты (0,066 г, 0,229 ммоль) добавляют к раствору гидроксида натрия [2н.] (0,229 мл) в метаноле (2 мл) и перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривают в вакууме, добавляют 1н. НС1 и продукт экстрагируют этилацетатом с получением 0,030 г (70%) хиноксалин-6-илуксусной кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,6 (ушир.с, 1Н), 8,93 (дд, 2Н, 1=2,0, 6,0 Гц), 8,05 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,99 (м, 1Н), 7,79 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,8 Гц), 3,89 (с, 2Н).
Стадия с. Гидразид хиноксалин-6-илуксусной кислоты
Триметилсилилдиазометан [2,0 М в гексане] (0,08 мл) добавляют по каплям к раствору хиноксалин6-илуксусной кислоты (0,030 г, 0,159 ммоль) в толуоле/метаноле [8/1] (0,5 мл) и перемешивают до тех пор, пока не остановится образование пузырьков. Затем реакционную смесь выпаривают и неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле в гексане: этилацетате (1:1) с получением 0,013 г метилового эфира хиноксалин-6-илуксусной кислоты. Его добавляют к раствору гидразина (0,10 мл) в метаноле и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают с получением 0,019 г гидразида хиноксалин-6-илуксусной кислоты.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,77 (ушир.с, 1Н), 9,35 (м, 2Н), 8,46 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 8,39 (м, 1Н), 8,19 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,8 Гц), 4,68 (ушир.с, 2Н), 4,07 (с, 2Н).
Стадия й. 6-[6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -илметил]хиноксалин
Гидразид хиноксалин-6-илуксусной кислоты (0,019 г, 0,094 ммоль) и 3-хлор-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиридазин (0,018 г, 0,094 ммоль) нагревают до 125°С в бутаноле (2 мл) в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпаривают в вакууме и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5% метанолом в дихлорметане с получением 0,0029 г (15%) 6-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хиноксалина.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,77 (м, 2Н), 8,16 (с, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 8,07 (д, 1Н, 1=10,0 Гц), 8,00 (м,
- 60 015754
2Н), 7,85 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,0 Гц), 7,56 (д, 1Н, 1=9,6 Гц), 4,79 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Η).
Масс-спектр (ЖХ/МС, Ε8Ι полож.): рассчитано для ΟΗ^Ν^ найдено: 343,3, 344,3 (М+Н).
Пример 72. 6-(6-Бензо[Ь]тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил)хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 9,20-9,13 (1Н, дд), 8,69-8,67 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,50-8,48 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,268,23 (2Н, м), 8,17-8,15 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,95-7,93 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 7,80-7,77 (1Н, кв, 1=5,0 Гц), 7,69-7,67 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,51-7,42 (2Н, м), 4,90 (2Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для СУЦОБ: 393,47; найдено: 394,3.
Пример 73. 6-[6-(1Н-Пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолин-1-ол
о
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,92-8,90 (1Н, дд), 8,54-8,53 (1Н, д, 1=7,4 Гц), 8,16-8,14 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,06 (1Н, м), 8,02-7,97 (2Н, м), 7,66-7,60 (2Н, м), 7,53-7,48 (2Н, м), 7,08-7,05 (1Н, м), 7,51-7,42 (2Н, м), 4,72 (2Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для СДДО: 343,34; найдено: 345,2.
Пример 74. 6-[6-(5-Метил-4,5-дигидротиофен-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 9,07-8,98 (2Н, м), 8,27 (1Н, с), 8,16-7,98 (3Н, м), 7,75-7,73 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,60-7,59 (1Н, д, 1=3,8 Гц), 6,79-6,77 (1Н, м), 4,06-4,02 (1Н, т, 1=6,5 Гц), 3,91 (1Н, с), 3,21-3,20 (3Н, м), 2,45 (3Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для ^Ήπ^δ: 359,12; найдено: 358,2.
Пример 75. 3 -[4-(3-Хинолин-6-илметил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиразол-1 -ил]пропан1-ол
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8,94-8,92 (1Н, д, 1=6,3 Гц), 8,61-8,59 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,20-8,17 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,05-7,93 (5Н, м), 7,71-7,67 (1Н, м), 7,36-7,33 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 4,72 (2Н, с), 4,22-4,20 (2Н, м), 3,45-3,42 (2Н, м), 1,95-1,95 (2Н, м).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для СгДэ^О: 385,17; найдено: 386,31.
Пример 76. 6-[6-(1Н-Пиразол-4-ил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -илметил] хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 9,05-9,02 (1Н, д, 1=6,3 Гц), 8,60-8,57 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 8,27-8,06 (4Н, м), 7,75-7,73 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,59-7,56 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,50-7,48 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 4,85 (2Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для ΟΗ^Νγ: 327,12; найдено: 328,32.
- 61 015754
Пример 77. б-[б-(5-Хлор-4,5-дигидротиофен-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 9,18-9,11 (2Н, м), 8,38 (1Н, с), 8,28-8,22 (3Н, м), 8,0б-8,04 (1Н, кв, 1=5,3 Гц), 7,917,89 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,80-7,79 (1Н, д, 1=4,2 Гц), 7,14-7,13 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 4,94 (2Н, с).
Е8ЬМС (т/ζ): рассчитано для 377,05; найдено: 378,3.
Пример 78. б-[б-(3Н-Бензотриазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 9,02 (1Н, с), 8,б1-8,б0 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 8,22-8,19 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,13-8,11 (1Н, д, 1=9,б Гц), 7,78 (1Н, с), 7,70-7,б8 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,55-7,57 (1Н, д, 1=9,б Гц), 7,47-7,44 (1Н, кв, 1=4,5 Гц), 7,40-7,37 (1Н, д, 1=10,4 Гц), 4,б7 (2Н, с).
Е8ЬМС (т/ζ): рассчитано для ΑΗ^Ν^ 378,13; найдено: 379,3.
Пример 79. б-[б-(2-Метил-3Н-бензоимидазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 47.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 9,15 (1Н, с), 8,7б-8,75 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 8,45-8,42 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,30-8,27 (1Н, д, 1=9,б Гц), 7,84-7,81 (1Н, д, 1=9,б Гц), 7,б9 (1Н, с), 7,54-7,52 (1Н, д, 1=9,б Гц), 7,43-7,40 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 4,78 (2Н, с), 2,бб (3Н, с).
Е8ЬМС (т/ζ): рассчитано для ΑΗ17Ν7: 391,15; найдено: 392,3.
Пример 80. б-[б-(1Н-Индол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (ДМСО-6б): δ 11,94 (1Н, с), 9,21 (1Н, м), 9,04 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,43 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 8,32 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 8,2б (1Н, м), 8,04 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 8,00 (1Н, дд, 1=8,4, 5,0 Гц), 7,б7 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,59 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,53 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 7,27 (1Н, т, 1=7,б Гц), 7,09 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 4,97 (2Η, с).
Е8ЬМС (т/ζ): рассчитано для 37б,1; найдено: 377,3 (М+Н).
Пример 81. б-(б-Бензофуран-2-ил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -илметил)хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (ДМСО-6б): δ 9,07 (1Н, м), 8,75 (1Н, м), 8,49 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 8,17 (2Н, м), 8,0б (2Н, м),
8,00 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,80 (3Н, м), 7,51 (1Н, м), 7,38 (1Н, т, 1=7,1 Гц), 4,88 (2Н, с).
Е8ЬМС (т/ζ): рассчитано для С^^^О: 377,1; найдено: 378,3 (М+Н).
- б2 015754
Пример 82. 3 -(2-Метилбензотиазол-6-илметил)-6-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (СОС13/СП3ОП): δ 8,07 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 8,03 (2Н, м), 7,90 (1Н, м), 7,86 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=8,3, 1,8 Гц), 7,39 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 4,70 (2Н, с), 4,02 (3Н, с), 2,81 (3Н, с).
Ε8I-ΜС (т/ζ): рассчитано для Ο18Η15Ν78: 361,1; найдено: 362,3 (М+Н).
Пример 83. 5-(3-Хинолин-6-илметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)никотинонитрил
СИ
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (СОС13/СО3ОО): δ 9,39 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 9,05 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 8,83 (1Н, дд, 1=4,3, 1,5 Гц), 8,58 (1Н, т, 1=2,0 Гц), 8,34 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 8,21 (1Н, м), 8,05 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=8,9, 2,0 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,3, 4,5 Гц), 4,88 (2Н, с).
Ε8I-ΜС (т/ζ): рассчитано для αΉ13Ν7: 363,1; найдено: 364,3 (М+Н).
Пример 84. 6-[6-(1Н-Индол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 11,50 (1Н, с), 9,25 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 9,12 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,39 (4Н, м), 8,23 (1Н, дд, 1=8,8, 1,9 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 8,04 (1Н, дд, 1=8,3, 5,2 Гц), 7,87 (1Н, дд, 1=8,6, 1,5 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 7,47 (1Н, т, 1=2,7 Гц), 6,58 (1Н, с), 4,94 (2Н, с).
Ε8I-ΜС (т/ζ): рассчитано для Π3Ηι6Ν6: 376,1; найдено: 377,3 (М+Н).
Пример 85. 6-[6-(1-Метил-1Н-индол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолин
Продукт предшествующего примера (0,074 г, 0,197 ммоль) растворяют в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) в атмосфере аргона, обрабатывают 60% гидридом натрия в минеральном масле (0,014 г, 0,350 ммоль) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Реакционную смесь обрабатывают йодметаном (0,020 мл, 0,320 ммоль) через шприц, перемешивают еще 18 ч, разбавляют водой и три раза экстрагируют дихлорметаном и дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4, фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме с получением янтарного твердого вещества. Его растворяют в горячем безводном ацетонитриле (10 мл), по каплям обрабатывают 0,53н. ΗС1/ΜеСN (0,75 мл, 0,40 ммоль) при встряхивании и охлаждают до 0°С. Суспензию фильтруют через мелкий стеклоцемент и твердые вещества дважды промывают простым эфиром и сушат в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соедине ния в виде оранжевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 9,24 (1Н, д, 1=4,1, Гц), 9,10 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,38 (4Н, м), 8,22 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=10,1 Гц), 8,04 (1Н, м), 7,93 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,61 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,45 (1Н, с), 6,58 (1Н, с), 4,94 (2Н, с), 3,85 (3Н, с).
Ε8I-ΜС (т/ζ): рассчитано для 390,1; найдено: 391,3 (М+Н).
Пример 86. 6-{Дифтор-[6-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]метил}хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6): δ 9,15 (1Н, ушир.с), 8,86 (2Н, м), 8,80 (1Н, д, 1=10,6 Гц), 8,67 (1Н, с), 8,33 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 8,28 (1Н, д, 1=10,1 Гц), 8,20 (3Н, м), 7,83 (1Н, м), 2,75 (3Н, с).
Ε8I-ΜС (т/ζ): рассчитано для 388,4; найдено: 389,3 (М+Н).
- 63 015754
Альтернативно, катализатор РеррзНРг с КОкВи и изопропиловый спирт можно применять вместо Рб(РРй3)4 с Ыа2СО3 в диоксане.
Пример 87. 6-[6-(2-Метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (СОС13): δ 8,88 (1Н, дд, 1=4,3, 1,8 Гц), 8,70 (1Н, д, 1=4,6 Гц), 8,21 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 8,11 (1Н, м), 8,08 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,84 (1Н, дд, 1=8,6, 2,0 Гц), 7,61 (1Н, с), 7,58 (1Н, м), 7,52 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,39 (1Н, дд, 1=8,3, 4,3 Гц), 4,86 (2Н, с), 2,68 (3Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для ^ιΗι6Ν6: 352,1; найдено: 353,3 (М+Н).
Пример 88. 5-(3-Хинолин-6-илметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиридин-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (ДМСО-,6): δ 8,85 (1Н, дд, 1=4,4, 1,8 Гц), 8,68 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,32 (1Н, м), 8,30 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 8,09 (1Н, дд, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,97 (2Н, м), 7,86 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=8,6, 2,1 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=8,3, 4,1 Гц), 6,64 (2Н, ушир.с), 6,57 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 4,77 (2Н, с).
ЕЗ1-МС (т/ζ): рассчитано для ^οΗι5Ν7: 353,1; найдено: 354,3 (М+Н).
Пример 89. 6-[6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (СОС13/СП3ОП): δ 8,87 (1Н, дд, 1=4,0, 1,8 Гц), 8,74 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 8,14 (1Н, дд, 1=8,8, 2,5 Гц), 8,10 (1Н, м), 8,06 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,87 (1Н, м), 7,84 (1Н, м), 7,49 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,37 (1Н, дд, 1=8,2, 4,1 Гц), 6,90 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 4,82 (2Н, с), 4,03 (3Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для ΑΗ^ΝΑ 368,1; найдено: 369,3 (М+Н).
Пример 90. 5-(3-Хинолин-6-илметил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1Н-пиридин-2-он
Продукт предшествующего примера (0,063 г, 0,171 ммоль) растворяют в сухом дихлорметане (5 мл) в атмосфере аргона, обрабатывают 1н. трибромидом бора в дихлорметане (1,25 мл, 1,25 ммоль) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. ТСХ показывает, что реакция не завершена, так что смесь нагревают до 50°С при кипячении с дефлегматором в течение 20 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и гасят насыщенным водным NаΗСΟ3. Водный слой экстрагируют несколько раз дихлорметаном и этилацетатом и объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4 и фильтруют. Выпаренный фильтрат затем очищают препаративной ТСХ на силикагеле (20% МеΟΗ/СΗ2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13/СП3ОП): δ 8,82 (1Н, дд, 1=4,3, 2,6 Гц), 8,19 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 8,14 (1Н, дд, 1=9,6, 2,7 Гц), 8,05 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 8,01 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 7,88 (1Н, с), 7,83 (1Н, дд, 1=8,6,
1,8 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=8,3, 4,3 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=9,9 Гц), 4,81 (2Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для С^^^О: 354,1; найдено: 355,4 (М+Н).
Пример 91. 5-(6-Пиридин-3-ил[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -илметил)хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (СОС13/СП3ОП): δ 9,16 (1Н, д, 1=1,6 Гц), 8,92 (2Н, м), 8,80 (1Н, дд, 1=4,8, 1,6 Гц), 8,18 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 8,16 (1Н, м), 8,05 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,76 (1Н, м), 7,69 (1Н, дд, 1=8,3, 7,0 Гц), 7,51 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 7,49 (2Н, м), 5,09 (2Н, с).
Е81-МС (т/ζ): рассчитано для ί^οΗ14Ν6: 338,1; найдено: 339,3 (М+Н).
- 64 015754
Пример 92. 3-(2-Метилбензотиазол-6-илметил)-6-пиридин-3-ил[1.2.4]триазоло [4.3-Ь]пиридазин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (СПС13/СП3ОП): δ 9.17 (1Н. д. 1=1.7 Гц). 8.77 (1Н. дд. 1=4.9. 1.3 Гц). 8.30 (1Н. дд. 1=6.2 Гц).
8.25 (1Н. д. 1=9.5 Гц). 7.92 (1Н. д. 1=1.3 Гц). 7.87 (1Н. д. 1=8.3 Гц). 7.67 (1Н. д. 1=9.9 Гц). 7.57 (2Н. м). 4.77 (2Н. с). 2.81 (3Н. с).
ЕМ-МС (т/ζ): рассчитано для 358.1; найдено: 359.2 (М+Н).
Пример 93. 6-[6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-3-илметил]бензотиазол-2-иламин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (ДМСО-'6): δ 8.67 (2Н. ушир.с). 8.54 (1Н. с). 8.31 (1Н. д. 1=9.9 Гц). 8.18 (1Н. с). 7.82 (1Н. д. 1=1.1 Гц). 7.67 (1Н. д. 1=9.9 Гц). 7.37 (2Н. м). 4.55 (2Н. с). 3.94 (3Н. с).
ЕМ-МС (т/ζ): рассчитано для С17Н14^8: 362.1; найдено: 363.2 (М+Н).
Пример 94. Диметил-{6-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-3илметил] бензотиазол-2 -ил } амин
Продукт предшествующего примера (0.046 г. 0.127 ммоль) растворяют в сухом
Ν.Ν-диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона. обрабатывают 60% гидридом натрия в минеральном масле (0.013 г. 0.325 ммоль) и йодметаном (0.040 мл. 0.642 ммоль) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме. растворяют в 10% МеОН/СН2С12. фильтруют и фильтрат дважды очищают препаративной ТСХ на силикагеле (сначала 10%. затем 5% МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 8.02 (1Н. д. 1=9.6 Гц). 7.98 (1Н. м). 7.91 (1Н. с). 7.67 (1Н. д. 1=1.8 Гц). 7.48 (1Н. д.
1=8.4 Гц). 7.38 (1Н. м). 7.23 (1Н. д. 1=9.6 Гц). 4.61 (2Н. с). 4.01 (3Н. с). 3.17 (6Н. с).
ЕМ-МС (т/ζ): рассчитано для ΟΉ^Νβδ: 390.1; найдено: 391.3 (М+Н).
Пример 95. 6-[6-(2-Хлорпиридин-4-ил)-[1.2.4]триазоло [4.3-Ь]пиридазин-3-илметил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (ДМСО-'6): δ 8.44 (1Н. дд. 1=4.3. 1.5 Гц). 8.59 (1Н. д. 1=4.6 Гц). 8.30 (1Н. д. 1=9.8 Гц). 8.20 (1Н. м). 8.06 (1Н. д. 1=8.5 Гц). 7.93 (1Н. м). 7.88 (1Н. м). 7.82 (1Н. дд. 1=8.8. 2.0 Гц). 7.77 (1Н. дд. 1=5.3. 1.5 Гц). 7.63 (1Н. д. 1=9.5 Гц). 7.45 (1Н. дд. 1=8.4. 4.3 Гц). 4.87 (2Н. с).
ЕМ-МС (т/ζ): рассчитано для С20Н1^6С1: 372.1; найдено: 373.4 (М+Н).
Пример 96. 5-(3-Хинолин-6-илметил[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-6-ил)пиридин-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 1.
Ή-ЯМР (С1)С1;/С1);О1)): δ 9.31 (1Н. д. 1=2.3 Гц). 8.83 (1Н. дд. 1=4.5. 1.6 Гц). 8.42 (1Н. дд. 1=8.2. 4.2 Гц). 8.33 (1Н. д. 1=9.6 Гц). 8.19 (1Н. м). 8.05 (1Н. д. 1=8.7 Гц). 7.94 (1Н. д. 1=8.1 Гц). 7.89 (1Н. д. 1=1.6 Гц). 7.81 (1Н. дд. 1=8.7. 1.9 Гц). 7.69 (1Н. д. 1=9.7 Гц). 7.45 (1Н. дд. 1=8.4. 4.3 Гц). 4.87 (с. 2Н).
ЕМ-МС (т/ζ): рассчитано для С21Н13^: 363.1; найдено: 364.3 (М+Н).
Пример 97. {5-[3-(Дифторхинолин-6-илметил)-[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-6-ил]тиофен-2-ил}(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон
- 65 015754
Стадия а. Этиловый эфир 5-(6-хлорпиридазин-3-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты о
В сухую колбу, содержащую 3,6-дихлорпиридазин (2,8 г, 18,8 ммоль) и бромид
5-этоксикарбонилтиофенил-2-цинка (0,5 М в ТГФ, 16 мл, 8 ммоль) в 100 мл сухого диоксана, добавляют Рй(РРй3)4 (450 мг, 0,39 ммоль). Полученный раствор нагревают до 60°С в течение ночи в атмосфере Ν2, охлаждают до 20°С. Реакционную смесь гасят добавлением 15 мл метанола с последующим добавлением 3н. НС1 (10 мл). Смесь перемешивают при 20°С в течение еще 1 ч. Насыщенный NаНСО3 добавляют для нейтрализации смеси. После водной обработки смесь экстрагируют СН2С12, сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с получением этилового эфира 5-(6-хлорпиридазин-3ил)тиофен-2-карбоновой кислоты (1,4 г, 65%).
Ή-ЯМР (СБС13): δ 7,81 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,38 (кв, 2Н), 1,40 (т, 3Н).
МС (Е8) т/ζ: 269 (М+Н+).
Стадия Ь. 5-[3-(Дифторхинолин-6-илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]тиофен-2карбоновая кислота
Смесь этилового эфира 5-(6-хлорпиридазин-3-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты, полученного на стадии а (54 мг, 0,20 ммоль), гидразида дифторхинолин-6-илуксусной кислоты (пример 57, стадия с) (71 мг, 0,30 ммоль) и н-бутанола (3 мл) объединяют в плотно закрытой пробирке и нагревают до 130°С на масляной бане в течение 4,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном (30 мл) и промывают насыщенным NаНСО3 (1х). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют, выпаривают в вакууме и неочищенный продукт подвергают хроматографии с получением промежуточного сложного этилового эфира (62,4 мг), 68% выход. Сложный этиловый эфир растворяют в 2:1 смеси тетрагидрофурана/метанола (3 мл) и обрабатывают 2н. №ОН (0,14 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 20°С, выпаривают в вакууме, разбавляют водой (10 мл) и подкисляют 6н. НС1 до рН 2. Твердый осадок собирают и сушат с получением продукта 97а (60 мг, 100%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 9,03 (м, 1Н), 8,64 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,20-8,17 (м, 2Н), 8,12 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,03 (дд, 1=9,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=8,3, 4,2 Гц, 1Н).
МС (т/ζ); 424 (МН+).
Стадия с. [5-[3 -(Дифторхинолин-6-илметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]тиофен-2-ил] -(4метилпиперазин-1-ил)метанон
К раствору соединения, полученного на стадии Ь (50 мг, 0,12 ммоль), в сухом ДМФА (5 мл) добавляют ГАТУ (0,112 г, 0,29 ммоль), ГОБТ (0,023 г, 0,17 ммоль) и ДИЭА (0,1 мл, 0,57 ммоль) соответственно. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляют Ν-метилпиперазин. Перемешивание продолжают в течение еще 1 ч и добавляют воду (20 мл). Добавляют дихлорметан (20 мл) и слои разделяют. Слой СН2С12 сушат над Мд8О4, выпаривают в вакууме и подвергают хроматографии (СН2С12/МеОН с 0,1% Е!3Х) с получением соединения в виде рыжевато коричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8,97 (м, 1Н), 8,57 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 8,07 (дд, 1=9,1, 1,9 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=4,4, 4,3 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 3,86 (м, 4Н), 2,82 (м, 4Н), 2,57 (с, 3Н).
МС (т/ζ): 506 (МН+).
Пример 98. {5-[3-(Дифторхинолин-6-илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]тиофен-2-ил}(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метанон
К раствору соединения, полученного в примере 97Ь (1,0 г, 2,3 ммоль), в сухом СН2С12 (100 мл), до
- 66 015754 бавляют 1-метансульфонилпиперазин (460 мг, 2,8 ммоль), ЭДК (560 мг, 2,8 ммоль), ДМАП (340 мг,
2,8 ммоль) соответственно. Полученную смесь перемешивают при 20°С в течение ночи. После водной обработки органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Ма28О4. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают на колонке с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (680 мг, 51%).
1Н-ЯМР (СБС13): δ 9,03 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 8,11 (м, 4Н), 7,61 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 3,90 (м, 4Н), 3,34 (м, 4Н), 2,86 (с, 3Η).
МС (Е8) т/ζ: 570,2 (М+Н+).
Пример 99. 6-{Дифтор-[6-(1-метансульфонил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]метил}хинолин
Стадия а. трет-Бутиловый эфир 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиразол-1-карбоновой кислоты
Смесь 3,6-дихлорпиридазина (1,06 г, 6,98 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоновой кислоты (1,47 г, 5,0 ммоль) в 2,0 М карбонате калия (10 мл, 20 ммоль) и 1,4-диоксане (40 мл) дегазируют с применением вакуума в течение 15 мин с последующим барботированием аргоном в течение приблизительно 10 мин, затем добавляют РерркЫРг (340 мг, 0,5 ммоль). После продувания аргоном в течение еще приблизительно 10 мин смесь нагревают при 70°С в течение 4 ч и охлаждают до комнатной температуры. Твердые вещества удаляют фильтрацией через целит и фильтрат отделяют. Водный слой экстрагируют СЫ2С12 и объединенные органические фазы сушат над №ь8О+ концентрируют и очищают на колонке с получением 0,65 г желаемого продукта (46%).
' Η-ЯМР (ДМСО): δ 9,08 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 1,59 (с, 3Η).
МС (Е8) т/ζ: 280,8 (М+Н+).
Стадия Ь. 6-{Дифтор-[6-(1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]метил}хинолин
100-мл колбу, содержащую смесь 3-хлор-6-(трет-бутиловый эфир пиразол-1-карбоновой кислоты)пиридазин (140 мг, 0,5 ммоль), гидразид дифторхинолин-6-илуксусной кислоты (130 мг, 0,55 ммоль) и каталитическое количество 3н. ЫС1 в 40 мл изопропанола нагревают до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализуют NаΗСΟ3 и экстрагируют СЫ2С12. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией с получением 110 мг (61%) желаемого продукта.
'Н-ЯМР (СБС13): δ 10,2 (ушир.с, 1Н), 8,83 (д, 1=9,23 Гц, 1Н), 8,42 (м, 1Н), 8,19-8,31 (м, 4Н), 7,77 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,45-7,57 (м, 2Н).
МС (Е8) т/ζ: 364,0 (М+Н+).
Стадия с. 6-{Дифтор-[6-(1-метансульфонил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил]метил}хинолин
В 50-мл сухую колбу, содержащую 6-{дифтор-[6-(1Н-пиразол-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил]метил}хинолин (110 мг, 0,303 ммоль), триэтиламин (120 мг, 1,2 ммоль) в СЫ2С12 (6 мл), добавляют метансульфонилхлорид (138 мг, 1,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 90 мин до тех пор, пока ТСХ не покажет завершение реакции. Затем смесь нейтрализуют насыщенным ΝαΗ/Ό.’,, экстрагируют СЫ2С12, сушат над Ма28О4, концентрируют в вакууме и очищают на колонке с получением 113 мг (85%) указанного в заголовке соединения.
'Н-ЯМР (СОС13): δ 9,02 (дд, 1=4,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 8,23-8,30 (м, 5Н), 8,03 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=9,7, 4,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,45 (с, 3Η).
МС (Е8) т/ζ: 442,1 (М+Н+).
- 67 015754
Пример 100. 6-{ [6-(2-Этинилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]дифторметил}хинолин
Стадия а. 3-Хлор-6-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридазин
Смесь 3,6-дихлорпиридазина (1,04 г, 6,98 ммоль) и 2-хлорпиридинбороновой кислоты (1,00 г, 6,37 ммоль) в 2,0 М карбонате калия (10 мл, 20 ммоль) и 1,4-диоксане (20 мл) барботируют аргоном в течение приблизительно 10 мин, затем добавляют дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (236 мг, 0,336 ммоль). После промывания аргоном в течение еще приблизительно 10 мин смесь нагревают до 80°С в течение 18 ч и охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество удаляют фильтрацией через целит, и фильтрат отделяют. Водный раствор экстрагируют СН2С12 и объединенные органические фазы сушат, концентрируют и очищают на колонке с получением 296 мг (21%) соединения 100а в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,58 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,90 (дд, 1=5,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=9,0 Гц, 1Н).
МС (Εδ) т/ζ: 226/228 (М+Н+).
Стадия Ь. 6-{ [6-(2-Хлорпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]дифторметил}хинолин
С1
Пробирку под давлением, содержащую смесь 3-хлор-6-(2-хлорпиридин-4-ил)пиридазина (200 мг, 0,884 ммоль) и гидразида дифторхинолин-6-илуксусной кислоты (314 мг, 1,32 ммоль) в бутаноле (7 мл), промывают аргоном и затем плотно закрывают. После нагревания при 102°С в течение 64 ч растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией с получением 134 мг (37%) соединения 100Ь.
!Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 9,04 (м, 1Н), 8,62 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,37-8,33 (м, 4Н), 8,07 (дд, 1=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,75 (дд, 1=5,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,58 (м, 1Н).
МС (Εδ) т/ζ: 409/411 (М+Н+).
Стадия с. 6-{ [6-(2-Этинилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]дифторметил} хинолин.
Смесь соединения 100Ь (60 мг, 0,15 ммоль) в ДМФА (0,7 мл) и Εΐ2ΝΉ (0,45 мл) дегазируют с аргоном в течение приблизительно 5 мин и затем добавляют трифенилфосфин (8 мг, 0,031 ммоль), ί'ιιΙ (3 мг, 0,016 ммоль) и дихлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (10 мг, 0,014 ммоль). Дегазирование продолжают в течение приблизительно 5 мин и добавляют триметилсилилацетилен. Смесь нагревают в микроволновой печи при 120°С в течение 50 мин и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией с получением 10 мг (14%) 6-{дифтор-[6-(2-триметилсиланилэтинилпиридин-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]метил}хинолина.
Полученный выше продукт (10 мг, 0,021 ммоль) в ТГФ (1,2 мл) обрабатывают 0,1 М №1ОН (0,2 мл, 0,02 ммоль) в течение 1 ч и концентрируют. Остаток разделяют между СН2С12 и водой. Органический слой сушат, концентрируют и подвергают хроматографии с получением 8 мг (94%) соединения 100.
!Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,96 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,29-8,19 (м, 4Н), 8,00-7,98 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,72 (дд, 1=5,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=8,2, 4,3 Гц, 1Н), 3,26 (с, 1Н).
МС (Εδ) т/ζ: 399 (М+Н+).
Пример 101. 4-[3-(Дифторхинолин-6-илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиридин-2карбонитрил
Смесь 6-{[6-(2-хлорпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]дифторметил}хинолина (см. пример 100Ь) (50 мг, 0,122 ммоль) в ДМФА (4 мл) и 2п(С^2 (43 мг, 0,367 ммоль) дегазируют с применением вакуума в течение приблизительно 5 мин и затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (13,4 мг, 0,012 ммоль). Смесь нагревают в микроволновой печи при 190°С в течение 20 мин. После водной обработки растворитель удаляют в вакууме. Целевое соединение, 21 мг
- 68 015754 (41%). получают очисткой на колонке.
Ή-ЯМР (СБС13): δ 9.04 (дд. 1=4.2. 1.6 Гц. 1Н). 8.95 (д. 1=5.12 Гц. 1Н). 8.41 (д. 1=9.8 Гц. 1Н). 8.228.35 (м. 4Н). 8.00-8.05 (м. 2Н). 7.70 (д. 1=9.8 Гц. 1Н). 7.54 (дд. 1=8.2. 3.8 Гц. 1Н). МС (ЕБ) т/ζ: 400.3 (М+Н+).
Пример 102. {5-[3-(Бензофуран-5-илдифторметил)-[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-6-ил]тиофен-2ил}-(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон
Стадия а. Этиловый эфир (2.3-дигидробензофуран-5-ил)оксоуксусной кислоты
Твердый А1С13 (5.55 г. 0.042 М) порциями добавляют к холодному (0°С) раствору дигидробензофурана (5.0 г. 0.042 М) и этилоксалилхлорида (4.5 мл. 0.042 М) в сухом дихлорметане (80 мл). После завершения добавления темный раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь медленно выливают в раствор смеси концентрированная НС1/ледяная вода (5 мл/200 мл). Водную смесь перемешивают в течение 20 мин и добавляют дихлорметан (150 мл). Слои разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (1х). Объединенные СН2С12 экстракты сушат над МдБО4. фильтруют. выпаривают в вакууме. и неочищенное масло очищают хроматографией (гексан/Е!ОАс) с получением желаемого продукта в виде масла (4.8 г) 54%.
Ή-ЯМР (400 МГц. СОС1;): δ 7.88 (с. 1Н). 7.86 (д. 1=8.3 Гц. 1Н). 6.85 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 4.72 (т. 1=9 Гц. 2Н). 4.45 (кв. 1=7.2 Гц. 2Н). 3.28 (т. 1=9.2 Гц. 2Н). 1.42 (т. 1=7.2 Гц. 3Н).
МС (т/ζ): 221 (МН+).
Стадия Ь. Этиловый эфир бензофуран-5-илоксоуксусной кислоты
Ν-Бромсукцинимид (3.88 г. 0.022 М) медленно добавляют к раствору соединения. полученного на стадии а (4.8 г. 0.022 М). и перекиси бензоила (0.030 г. 0.12 ммоль) в четыреххлористом углероде (80 мл). Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. охлаждают до комнатной температуры. выпаривают досуха и подвергают хроматографии (гептан/Е!ОАс) с получением продукта в виде масла (3.8 г) 100%.
Ή-ЯМР (400 МГц. СОСЪ): δ 8.32 (с. 1Н). 8.02 (дд. 1=8.7. 1.8 Гц. 1Н). 7.73 (д. 1=2.1 Гц. 1Н). 7.61 (д. 1=8.8 Гц. 1Н). 6.88 (с. 1Н). 4.48 (кв. 1=7.3 Гц. 2Н). 1.46 (т. 1=7.1 Гц. 3Н).
МС (т/ζ): 219 (МН+).
Стадия с. Этиловый эфир бензофуран-5-илдифторуксусной кислоты
К холодному раствору (0°С) соединения. полученного на стадии Ь (0.895 г. 4.1 ммоль). в дихлорметане (10 мл) медленно добавляют трифторид (диэтиламино)серы (ТДАС) (5 г. 31.0 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение 24 ч. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду (100 мл) и экстрагируют СН2С12 (2х100 мл). Объединенные СН2С12 экстракты сушат над МдБО4. фильтруют. выпаривают в вакууме и подвергают хроматографии (гексан/СН2С12) с получением желаемого продукта (0.8 г. 79%).
Ή-ЯМР (400 МГц. С11С1;): δ 7.88 (с. 1Н). 7.70 (д. 1=1.8 Гц. 1Н). 7.56 (м. 2Н). 6.83 (д. 1=1.7 Гц. 1Н).
4.32 (кв. 1=6.8 Гц. 2Н). 1.31 (т. 1=6.8 Гц. 3Н).
МС (т/ζ): 241 (МН+).
Стадия й. Гидразид бензофуран-5-илдифторуксусной кислоты
А»
Смесь соединения. полученного на стадии с (127 мг. 0.53 ммоль). и гидразина (0.28 мл. 8.9 ммоль) в сухом метаноле (3 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. охлаждают до комнатной температуры и выпаривают в вакууме с получением полутвердого продукта (0.12 г). 99%.
- 69 015754
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,12 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 1=8,5,
1,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=1,3 Гц, 1Н).
Стадия е. Этиловый эфир 5-[3-(бензофуран-5-илдифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]тиофен-2-карбоновой кислоты
К смеси соединения, полученного на стадии б (0,115 г, 0,51 ммоль), и соединения, полученного в примере 97а (165 мг, 0,61 ммоль), в н-бутаноле (3 мл) добавляют одну каплю 3н. НС1. Смесь нагревают на масляной бане с температурой 130°С в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном (20 мл) и промывают насыщенным NаНСО3 (1х). Экстракт СН2С12 сушат над Мд8О4, фильтруют и выпаривают в вакууме. Неочищенное оставшееся полутвердое вещество очищают хроматографией с получением желаемого продукта (35 мг), 16%.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,20 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 8,19 (м, 4Н), 7,88 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,63 (1=9,1 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 4,38 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,37 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
МС (т/ζ): 441 (МН+).
Стадия !. {5-[3-(Бензофуран-5-илдифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]тиофен-2-ил}(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон
Соединение, полученное на стадии е, растворяют в смеси 2:1 ТГФ/метанол (3 мл) и обрабатывают 2н. №ОН (0,15 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, выпаривают в вакууме, разбавляют водой (10 мл) и подкисляют 6н. НС1 до рН 2. Белый твердый осадок собирают, сушат при пониженном давлении, растворяют в ДМФА (2 мл) и обрабатывают ГАТУ (0,062 г, 0,16 ммоль), ГОБТ (0,013 г, 0,09 ммоль) и ДИЭА (0,06 мл, 0,32 ммоль), соответственно. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляют Ν-метилпиперазин (0,014 мл, 0,14 ммоль). Перемешивание продолжают в течение еще 1 ч и добавляют воду (20 мл). Добавляют дихлорметан (20 мл) и слои разделяют. Слой СН2С12 сушат над Мд8О4, выпаривают в вакууме и подвергают хроматографии (СН2С12/0-10% МеОН) с получением твердого продукта. Перекристаллизация из ЕТОАс дает указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,60 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 8,17-8,07 (м, 4Н), 7,79 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 3,67 (м, 4Н), 3,34 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н).
МС (т/ζ): 495 (МН+).
Пример 103. (5-{3-[(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)дифторметил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил}тиофен-2-ил)-(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон
Стадия а. Этиловый эфир (2,3-дигидробензофуран-5-ил)дифторуксусной кислоты
К холодному раствору (0°С) соединения, полученного на стадии а примера 102 (1,0 г, 4,54 ммоль), в дихлорметане (20 мл) медленно добавляют трифторид (диэтиламино)серы (ТДАС) (5 г, 31,0 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение 24 ч. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду (80 мл) и экстрагируют СН2С12 (2х100 мл). Объединенные экстракты СН2С12 сушат над Мд8О4, фильтруют, выпаривают в вакууме и подвергают хроматографии (гексан/ЕТОАс) с получением желаемого продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,42 (с, 1Н), 7,36 (дд, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,62 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,30 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 3,24 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 1,31 (т, 1=7,1 Гц, 1Н).
- 70 015754
Стадия Ь. Этиловый эфир 5-{3-[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)дифторметил]-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил}тиофен-2-карбоновой кислоты
Раствор соединения, полученного на стадии а (0,30 г, 1,24 ммоль), в СН3ОН (10 мл) обрабатывают гидразином (0,58 мл, 18,6 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и выпаривают досуха. Остаток (0,28 г, 1,22 ммоль) объединяют с соединением, полученным на стадии а примера 97 (0,66 г, 2,4 ммоль) в н-бутаноле (5 мл), нагревают на масляной бане с температурой 130°С в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном (20 мл) и промывают насыщенным NаΗСΟ3 (1х). Экстракт №2Ο2 сушат над МдЗО4, фильтруют, выпаривают в вакууме и подвергают хроматографии ^Η202/0-10% МеОЩ с получением желаемого продукта (78 мг), 14%.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ае): δ 8,62 (д, 1=9,74 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=9,8, 3,7 Гц, 2Н), 7,90 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,61 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,36 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,28 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 1,34 (т, 1=7,2 Гц).
МС (т/ζ): 443 (МН+).
Стадия с. (5-{3-[(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)дифторметил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил}тиофен-2-ил)-(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон
Соединение, полученное на стадии Ь, растворяют в 2:1 смеси ТГФ/метанола (3 мл) и обрабатывают 2н. NаΟΗ (0,15 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, выпаривают в вакууме, разбавляют водой (10 мл) и подкисляют 6н. ΗΟ1 до рН 2. Белый твердый осадок собирают, сушат при пониженном давлении, растворяют в ДМФА (3 мл) и обрабатывают ГАТУ (0,12 г, 0,31 ммоль), ГОБТ (24 мг, 0,18 ммоль) и ДИЭА (0,1 мл, 1,04 ммоль) соответственно. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляют Ν-метилпиперазин (0,027 мл, 0,24 ммоль). Перемешивание продолжают в течение еще 1 ч и добавляют воду (20 мл), дихлорметан (20 мл) и слои разделяют. Слой СЫ2С12 сушат над МдЗО4 и выпаривают в вакууме. Остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (Гапап Рго81аг ЭТЬС, Ригкий преп. колонка, ^^Ν/Η^, содержащий 0,1% ТФА). Конечное соединение фильтруют через картридж с НСО3 и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,58 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,59 (т, 1=8,5 Гц, 2Н) 3,65 (м, 4Н), 3,25 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 2,36 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Η).
МС (т/ζ): 497 (МН+).
Пример 104. 6-{Дифтор-[6-(2-пропилтиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил]метил}хинолин
Пробирку под давлением, содержащую смесь 3-хлор-6-(2-пропилтиазол-5-ил)пиридазина (пример 20, стадия а) (36 мг, 0,15 ммоль) и гидразида дифторхинолин-6-илуксусной кислоты (71 мг, 0,30 ммоль) в бутаноле (2 мл), промывают аргоном и затем герметично закрывают. После нагревания при 95°С в течение 64 ч растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией с получением 60 мг (95%) соединения 8 в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9,03 (дд, 1=4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,36 (м, 3Η), 8,18 (д, 1=9,4 Гц, 2Н), 8,168,14 (м, 1Н), 7,58 (д, 1=9,4 Гц, 2Н), 3,06 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,93-1,88 (м, 2Н), 1,08 (т, 1=7,4 Гц, 3Η).
МС (ЕЗ) т/ζ: 423 (М+Н+).
Биологическая активность.
Представленные ниже типовые анализы проводят для определения биологической активности соединений в соответствии с настоящим изобретением. Приведенные анализы даны для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его.
- 71 015754
Пример А. Клонирование, экспрессия и очистка рекомбинантного с-МеБ белка.
В настоящем примере описаны клонирование, экспрессия и очистка цитоплазматического домена с-МеБ, который обладает активностью с-МеБ рецептора тирозинкиназы. Цитоплазматический домен имеет 435 аминокислот и обладает высокой гомологией с 8ЯС семейством тирозинкиназ (Рагк еБ а1., 1987, Ргос. N311. Асаб. 8сг И8А. 84(18); 6379-83).
кДНК для цитоплазматического домена МеБ рецептора, содержащего домен тирозинкиназы, усиливают с помощью ПЦР. Олигонуклеотиды синтезируют на заказ в С1Ьсо-ВЯЬ (СагкЬаб, СА). Прямой олигонуклеотид шеБк^ηЕ2 идентичен нуклеотидам 3068-3097 последовательности нуклеотидов, перечисленной в NМ_000245, за исключением того, что нуклеотиды между 3073 и 3078 были изменены для создания ВатН1 места для целей клонирования. Обратный олигонуклеотид шеБк^ηЯ2а идентичен нуклеотидам 4378-4348 комплементарной последовательности, которая перечислена в NМ_000245, за исключением того, что нуклеотиды между 4372-4367 изменены для создания Хйо1-сайта (подчеркнут) для целей клонирования. Олигонуклеотиды применяют в качестве ПЦР праймеров для амплификации МеБ рецептора цитоплазматического домена кДНК из плацентарной кДНК Ошск С1опе (С1опБесй; Ра1о А1Бо, СА). Амплификацию осуществляют с применением Тад ДНК полимеразы (С1Ьсо-ВЯЬ; СагкЬаб, СА), 1,25 мМ каждого дНТФ, 200 нМ каждого олиго, в 50-мкл объеме. Термоциклический профиль составляет 30 циклов, каждый из которых включает 94°С в течение 30 с, 60°С в течение 30 с и 72°С в течение 1 мин, на термоциклере Регкш Е1тег 9600.
Амплифицированную кДНК для цитоплазматического домена МеБ рецептора клонируют в вектор экспрессии. Продукт ПЦР гидролизуют с ВатН1 (Νον Епд1апб Вю1аЬ§; Веуег1у, МА) и Хйо1 (№\ν Епд1апб В1о1аЬ§). Гидролизованный 1,3 т.н. продукт выделяют и очищают из 1% агарозного геля с применением Сепе С1еап (ОЬюдепе; Руте, СА). Вектор рРакБВасНТа (С1Ьсо-ВЯЬ) гидролизуют с ВатН1 и Хйо1 (Νον Епд1апб Вю1аЬ§) и 4,7 т.н. линейный фрагмент очищают из 1% агарозного геля с применением Сепе С1еап (Вю101). 1,3 т.н. МеБ-кДНК фрагмент вставляют (лигируют) в вектор рЕайВасНТа при 4°С в течение 16 ч с ДНК лигазой Т4 (Νον Епд1апб Вю1аЬ§) в конечном объеме 10 мкл. Клонирование МеБ цитоплазматического домена кДНК клона в ВатН1-сайт рЕакБВасНТа помещает кДНК внутри рамки с Нк-6 маркером вектора для обеспечения возможности экспрессии Ν-концевого Нк-маркированного белка. Половину смеси реакции лигирования (5 мкл) применяют для трансформации 50 мкл ОН5</. подходящих клеток Е.со11 (С1Ьсо-ВЯЬ). Трансформированные клетки помещают в ЬВ агарозные планшеты, содержащие 100 мкг/мл ампициллина, и инкубируют в течение 16 ч при 37°С. Колонии собирают с указанных планшетов и выращивают в питательной среде ЬВ, содержащей 100 мкг/мл ампициллина в течение 16 ч. Плазмиду ДНК выделяют из реагентов для очистки плазмиды ДНК О|адеп (О|адеп; Уа1епаа, СА) и клоны скринируют гидролизом с ВатН1/Хйо1. Три клона, которые имеют фрагмент подходящего размера, выделенный при гидролизе, представляют на рассмотрение АССТ, 1пс для проведения анализа последовательности ДНК.
Один клон, рΕа8БВасНТшеίк^η-15, не содержит мутации в клонированном с-МеБ цитоплазматическом домене, и его применяют для создания рекомбинантного бакуловируса для экспрессии. Рекомбинантный бакуловирус создают с применением системы С1Ьсо ВЯЬ Вас-То-Вас в соответствии с протоколом производителя. Вкратце, клетки ОН10Вас превращают с рΕа8БВасНТшеίк^η-15, отбирают клоны, выделяют вирусную ДНК и скринируют с применением ПЦР для вставки МеБ кДНК. Клетки насекомых 8Г9 трансфицируют рекомбинантной бакуловирусной ДНК. Среду, содержащую вирусный исходный раствор Р0, собирают и применяют в 2 последующих циклах амплификации вируса.
Разнообразные концентрации исходного раствора, содержащего амплифицированный вирус, применяют для заражения клеток 8Г9. Клетки собирают через 24, 48 и 72 ч после трансфекции. Инфицированные клетки 8Г9 лизируют в 50 мМ Трис-НС1 рН 8,0, 150 мМ №С1, 150 мМ имидазола, 1,0 мМ ФФМС, 0,5% №40, 3,5 мкг/мл лейпептина, 3,5 мкг/мл апротинина и общую концентрацию белка определяют в анализе ВСА (Р1егсе; ЯоскГогб, ЬЬ). Лизаты клеток отделяют на 4-15% 8П8-РАСЕ, затем переносят на нитроцеллюлозную мембрану для иммуноблот-анализа. Нитроцеллюлозные блоты исследуют с антиНк6 антителом для подтверждения экспрессии Нк-маркированного белка МеБ киназы. Оптимальное соотношение концентрации вируса к клеткам 8Г9 определяют, исследуя лизаты, собранные в различных условиях заражения. Максимальное восстановление белка происходит через 48 ч после заражения.
Проводят ограниченную экспрессию/очистку Нк-маркированного цитоплазматического домена МеБ рецептора. Клетки насекомых 8Г9, трансфицированные рекомбинантным бакуловирусом, которые экспрессируют Нк-маркированный домен МеБ рецептора, лизируют в буфере, содержащем 50 мМ ТрисНС1 рН 8,0, 150 мМ №С1, 150 мМ имидазола, 1,0 мМ ФФМС, 0,5% №40, 3,5 мкг/мл лейпептина,
3,5 мкг/мл апротинина. Лизат инкубируют с 5 мл 50% раствора Νί-агарозных сфер (О|адеп) в РВ8 в течение 2 ч с вращением при 4°С для захвата Нк-маркированного белка. Лизат, содержащий Нкмаркированный белок, связанный с Νί-агарозными сферами, загружают в 10-мл колонку. Νί-агарозные сферы уплотняют и надосадочную жидкость оставляют протекать через них. Уплотненную колонку затем промывают 60 мл промывочного буфера (такой же, как лизисный буфер). В колонку добавляют 5 мл элюентного буфера (50 мМ Трис-НС1 рН 8, 150 мМ №С1, 150 мМ имидазола, 1,0 мМ ФФМС) и 10 фракций (объем каждой 0,5 мл) собирают. Небольшие аликвоты каждой фракции отделяют с применением
- 72 015754
4-15% 8Э8-РАСЕ и либо переносят на нитроцеллюлозу для проведения иммуноблот-анализа, либо обрабатывают для окрашивания по Кумасси (Вю-8аГе 8аГе Сооша881е, Βίο-Наб). Основная белковая зона на окрашенном по Кумасси геле имеет подходящий размер для Шб-6-Ме1кт (52 кДа), что соответствует Ηίδ-маркированному белку, определенному в иммуноблот-анализе. Концентрация белка, определенная из окрашенного по Кумасси геля, составляет приблизительно 2 мг/мл.
Рекомбинантный вирусный исходный раствор передают в контрактную лабораторию, Раи Уега (Маб18ои, XVI) для промышленной экспрессии и очистки Шб-6-Ме1кт в количествах, достаточных для Шдй Тйгоидйри! 8сгеешпд. 60 л масштаб и 4-стадийная схема очистки дает 98,4 мг белка, который более чем на 95% чистый.
Пример В. Эе1Па анализ аутофосфорилированной киназы на с-Ме!.
Флуоресцентный анализ с временным разрешением разработан для скрининга соединений, которые снижают аутофосфорилирование, а следовательно, и киназную активность с-Ме! Анализ Эе1Па не является радиоактивным. Аутофосфорилирование с-Ме! измеряют с применением анти-фосфотирозинового антитела, сопряженного с европиевым маркером.
Основным преимуществом такого формата является то, что он позволяет разрабатывать анализ аутофосфорилирования с применением Νί-хелатных планшетов, которые связывают гекса-Ыб маркер рекомбинантной Ме! киназы. Анализ аутофосфорилирования позволяет применять известный субстрат, саму Ме! киназу, для фосфорилирования. Анализ аутофосфорилирования Ме! Эе1Па является очень чувствительным и имеет соотношение сигнал/шум более 50:1.
Методика анализа для скрининга следующая. Очищенный Ηίδ-6-маркированный цитоплазматический домен с-Ме! разводят до концентрации 500 нг/мл в ферментном буфере для разведения (50 мМ Трис-ΗΠ, рН 8,0, 0,1 % В8А) и распределяют по аналитическим планшетам в объеме 50 мкл на лунку. Черные непрозрачные 96-луночные планшеты с покрытием ШбСгаЬ №ске1 (Р1егсе, НоскГогб, Η) выбирают для применения. Затем 2,5 мкл соединения в 40% ДМСО добавляют в тестируемые лунки, 2,5 мкл только 40% ДМСО добавляют в лунки с отрицательным контролем. Реакцию аутофосфорилирования инициируют добавлением 50 мкл реакционного буфера, 50 мМ Трис-ΗΟ, рН 8,0, 10 мМ МдС12, 0,1 мМ Ыа3УО4, 1 мМ ДТТ, 1 мкМ АТФ. Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч с последующими 2 промываниями 200 мкл/лунку РВ8. Конъюгированное с европием антифосфотирозиновое антитело, Еи-РУ20 от Регкш Е1тег, разводят до 50 нг/мл в буфере Эе1Па АВ (Регкш Е1тег, Вов!ои, МА), добавляют в 96-луночные аналитические планшеты в объеме 100 мкл/лунку и инкубируют при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем аналитические планшеты промывают 4 раза, каждый, 200 мкл/лунку промывочным буфером Эе1Па (Регкш Е1тег). После конечной промывки 150 мкл раствора Эе1Па Еийапсешеи! (Регкш Е1тег) добавляют в каждую лунку аналитического планшета и инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч. Планшеты считывают на аппарате Ый Апа1уз! (Мо1еси1аг Оеу1се8; 8ипиууа1е, СА) с установками фильтра 360 возбуждение, 620 эмиссия и 410 дихроичность. Значения 1С50 рассчитывают с применением программного обеспечения Сгарйраб Ргып (Сгарйраб 8оГ!\гаге; 8аи О1едо, СА).
Пример С. Клеточный анализ ЕЫ8А фосфорилирования с-Ме!.
Клеточный анализ ЕЫ8А разработан для оценки способности соединений ингибировать стимулированное ΗСР фосфорилирование с-Ме! в клетках.
Клетки 8114 высевают в 96-луночный обработанный тканевой культурой ткани планшет в концентрации 5х104 на лунку. После инкубирования в течение 16-20 ч культуральную среду удаляют и заменяют не содержащей сыворотки средой с добавлением 0,5% В8А. Затем добавляют тестируемое соединение и инкубируют с клетками в течение 60 мин с последующим добавлением 1 мкл ΗСР в количестве
2,5 мкг/мкл в течение 15 мин. Затем клетки лизируют с добавлением 25 мкл ледяного буфера 3хАРИО (50 мМ Трис ΗΠ, рН 7,5, 1% Тгйои, 1% ЮЕРАЬ, 0,25% дезоксихолевой кислоты, 150 мМ ЫаС1, 1 мМ ортованидата натрия, 1 мМ фторида натрия и 1 таблетка ингибитора протеазного коктейля (Войегшдег Маиийе1т, са!. #1697498). Затем лизаты клеток переносят в планшеты NυNС Мах18огр, покрытые анти-сМе! рецептор антителом АР276 (В&Э 8уб!ешб). Лизаты инкубируют с покрытыми антителами планшетами в течение 1 ч при комнатной температуре. Планшеты промывают промывочным буфером Эе1Па (Регкш Е1тег, Вов!ои, МА) и 100 мкл 0,25 мкг/мл конъюгированного с европием РТ66 антифосфотирозин антителом (Регкш Е1тег, Вов!ои, МА). Через еще 1 ч инкубирования при комнатной температуре планшеты промывают три раза промывочным буфером Эе1Па (Регкш Е1тег). После конечной промывки добавляют 150 мл раствора энхансера Эе1Па (Регкш Е1тег) и инкубируют в течение 60 мин. Планшеты считывают на аппарате ШЬ Аиа1уз! (Мо1еси1аг Пеуюез; 8ипиууа1е, СА) с установками фильтра 360 возбуждение, 620 эмиссия и 410 дихроичность. Значения 1С50 рассчитывают с применением программного обеспечения Сгарйраб Ргып (Сгарйраб 8оП\гаге; 8ап О1едо, СА).
- 73 015754
Пример Ό. НерС2 клеточный анализ рассеяния.
Введение.
Активность фактора роста человека (НСЕ) и его рецептора (с-Ме!) влияют на клеточную подвижность. Конечно, НСЕ также идентифицирован как фактор рассеяния (8Е), на основе его мощного воздействия на подвижность определенных типов клеток. Клеточная подвижность является критичной для патологических процессов онкологических заболеваний и, что более важно, для установления метастатических поражений на расстоянии от первичной опухоли и образования новых кровеносных сосудов (ангиогенез). Одной из терапевтических гипотез является то, что такое движение клеток может быть ослаблено или пресечено применением ингибиторов с-Ме! киназы. (См.: йапд, XV.С., Магйп, Т.А., Рагг, С., Оау1е5. С., Ма18ито1о, К. апй Накатит, Т. Сг111са1 Ве\'1е\\'к ίη Опсо1о§у/Нета1о1о§у, 53 (2005), 35-69 и представленные там ссылки.) Также необходимо отметить, что клеточная подвижность, особенно относительно ангиогенеза, является важной в других болезненных состояниях.
Методы.
Клеточное рассеяние измеряют с применением системы Веа1-Тппе Се11 Н1ес1гоп1с 8епк1пд (ВТ-С'Е8) от АСЕА Вюкаепсек Вчс. (8ап П1едо, СА). В системе ВТ-С'Е8 применяют специализированные ВТ-АСЕ титровальные микропланшеты (са1:ВСЭ96, АСΕА Вюкшепсек Шс.) для неинвазивного измерения клеточного статуса в реальном времени. Взаимодействие клеток с поверхностью планшетов, которые интегрированы с матрицами микроэлектронного сенсора, приводит к генерации сигнала сопротивления клеткаэлектрод. Более высокие значения сопротивления указывают на большее количество присоединенных клеток и, следовательно, меньшее клеточное рассеяние.
мкл аналитической среды (МΕМ с добавлением 10% ЕВ8, 2 мМ Ь-глутамина, 1,5 г/л бикарбоната натрия, 1 мМ пирувата натрия и 0,1 мМ заменимых аминокислот) добавляют в 96-луночные ВТ-АСЕ планшеты и записывают в течение 30 мин на ΒΓ^Εδ. 50 мкл клеток НерС2 (са!: НВ-8065, АТСС) добавляют в каждую лунку (50 мкл при 104 клеток/мл=5000 клеток/лунку). Планшет считывают в ΒТ-СΕδ и инкубируют в течение 20-24 ч. После инкубирования в течение 20-24 ч 50 мкл аналитической среды, содержащей различные концентрации тестируемых соединений, добавляют в каждую лунку и инкубируют в течение 1 ч. Наконец, 50 мкл аналитической среды, содержащей 160 нг/мл НСЕ, добавляют в каждую лунку (40 нг/мл в 200 мкл). Планшет инкубируют и считывают в ΒТ-СΕδ в течение 20-24 ч со временем записи каждые 15 мин. Положительный контроль включает НСЕ без соединений, и отрицательный контроль не включает НСЕ и соединение. Все определения проводят в двойных лунках и значения Κ.'50 рассчитывают с применением программного обеспечения СгарйРай Рпкт (СгарйРай 8оП\гаге; 8ап П1едо, СА).
Пример Е. Модель ксенотрансплантата И87МС глиобластомы.
Введение.
Клеточная линия И87МС глиобластомы (Р1ейтоп1 Векеагсй СеШег ЬЬС) экспрессирует с-Ме! рецептор и соответствует фактору роста человека (НСЕ). В настоящем анализе исследуют, является ли обработка ингибитором с-Ме! эффективной против модели ксенотрансплантата И87МС глиобластомы. В настоящем анализе применяют анализ ингибирования роста опухоли (ТС!) для тестирования рег ок (п.о.) монотерапии соединением в группах из 15 голых мышей. Контрольную группу обрабатывают носителем, 20% гидроксипропил-в-циклодекстрином (ГПБЦД). Все обработки начинают в день 1 (Ό1) на мышах, имеющих выраженные подкожные (п.к.) И87МС опухоли.
Методы и материалы.
Мыши.
Самки бестимусных голых мышей (Наг1ап) имеют возраст 10-11 недель и интервал МТ 18,1-25,0 г на Ό1 анализа. Животным неограниченно дают воду (обратный осмос, 1 ч/млн С1) и МН 31 МойШей апй !ггай1а1ей ЬаЬ О1е1, содержащей 18,0% сырой белок, 5,0% сырой жир и 5,0% сырое волокно. Мышей помещают в облученные АЬРНА-йп® Ьей-о-соЬк® ЬаЬота1огу Ашта1 Веййшд статические микроизоляторы с 12-часовым циклом день-ночь при 21-22°С (70-72°Е) и влажностью 40-60%. Всех животных помещают в устройство ЬаЬога1огу Ашта1 Мейюте, которое полностью одобрено Атепсап Аккоаайоп £ог Аккекктеп! апй АссгеййаЕоп о£ ЬаЬогаЮгу Ашта1 Саге (ЛЛА^ЛС). Все процедуры, затрагивающие животных, проводят в соответствии с МН Сшйе £ог 111е Саге апй Ике о£ 1аЬога1огу Ашта1к, все протоколы одобрены [п!егпа1 Ашта1 Саге апй Ике Сотт1йее ДАСИС).
- 74 015754
Имплантация опухоли.
Ксенотрансплантаты инициируют из фрагментов И87МО человеческой глиобластомы. поддерживаемых серийной трансплантацией у бестимусных голых мышей. Каждая тестируемая мышь получает подкожно фрагмент И87МО опухоли (1 мм3). имплантируемый в правый бок. и рост опухолей отслеживают как средний размер. приближающийся к 200 мм3. Через 20 дней. на день 1 анализа. животных делят на 4 группы (п=12-15 мышей/группу) с индивидуальными размерами опухолей 172-352 мм3. среднегрупповым объемом опухолей 216 мм3. Объем опухоли рассчитывают с применением формулы __ и2 х1 Объем опухоли = —-— где те - ширина и 1 - длина опухоли в мм.
Масса опухоли может быть оценена с допущением. что 1 мг является эквивалентом 1 мм3 объема опухоли.
Обработка лекарственным средством.
Свежие дозы растворов соединений в соответствии с настоящим изобретением готовят еженедельно в сосуде. содержащем 20% гидроксипропил-в-циклодекстрина (ГПБЦД) в воде. Во всех группах объем дозирования составляет 0.2 мл/20-г мыши по отношению к массе тела каждого животного. Дозы дают в расчете на НС1-соль соединения.
Анализ ингибирования роста опухоли (ТО1).
ТО1 рассчитывают из разницы между средними объемами опухоли обработанных носителем и обработанных лекарственным средством мышей. выраженной как процент от среднего объема опухоли обработанной носителем контрольной группы. с применением следующего отношения:
✓ средний _ средний
I объем ОПухОЛИконтроль объем ОПуХОЛИдечеяные | %ТС1=--Х100 средний объем. опухоликФмтроль
СОО (п) определяют как средний объем опухоли (СОО) для количества животных. п. остающихся в анализе на данный день.
Токсичность.
Животных взвешивают ежедневно в течение первых 5 дней анализа и затем дважды в неделю. Мышей часто исследуют на предмет очевидных признаков любых неблагоприятных. вызванных лекарственным средством побочных действий и клинические признаки токсичности записывают при наличии. Приемлемую токсичность определяют как потерю среднегрупповой массы тела (МТ) менее 20% во время анализа и не более одной связанной с лечением (СЛ) смерти среди 10 животных. Смерть классифицируют как СЛ. если она является следствием побочных действий лечения. подтвержденных клиническими признаками и/или некроскопией. или из-за неизвестных причин во время периода дозирования или в течение 10 дней после последнего дозирования. Смерть классифицируют как не связанную с лечением (НСЛ). если не имеется доказательств того. что смерть связана с побочными действиями лекарственного средства. Смерть классифицируют как неизвестную не связанную с лечением (нНСЛ). если причина смерти не ясна.
Статистический и графический анализ.
Мапп-АЫ!пеу И-!ез! для анализа медиан применяют для определения статистической значимости различия между СОО. Рпзт 3.03 (ОгарЬРай) Гог Атйотез применяют для статистического анализа и графической презентации. Рост опухоли наносят на график как средний объем опухоли ко времени для каждой группы в анализе. Кроме того. конечный объем опухоли и конечный процент ингибирования роста опухоли (%ТО1) также представлены на графике или на отдельной гистограмме (* - р<0.05. ** - р<0.01. *** - р<0.001). Результаты анализа роста опухоли И87МО показаны на фиг. 1-3.
Фиг. 1. Соединение примера 1 вводят перорально (п.о.) в дозах 30 и 50 мг/кг дважды в сутки (Ь.1.й) в течение 21 последовательных дней. Обе дозы дают статистически значимое зависимое от дозы ингибирование роста И87МО опухолей. выращенных подкожно у бестимусных голых мышей. В последний день обработки (день 21) дозы 30 и 50 мг/кг снижают средний объем опухоли на 66% (р<0.001) и 97% (р<0.001) соответственно по сравнению со средним объемом опухоли у животных. обработанных носителем. Регрессию опухоли наблюдают при дозе 50 мг/кг.
Фиг. 2. Соединение примера 61 вводят п.о. в дозах 25. 50 и 75 мг/кг. Все дозы дают статистически значимое ингибирование роста опухоли И87МО опухолей. выращенных подкожно у бестимусных голых мышей (р<0.01). Регрессию опухоли также наблюдают для всех трех доз. Дозу 25 мг/кг вводят один раз в сутки (с.|.й.) на день 1 и Ь.1.й. на день 12. Дозу 50 мг/кг вводят Ь.1.й. в течение 7 дней с 24-часовым перерывом. затем с.|.й. на день 12. Как и дозу 50 мг/кг. дозу 75 мг/кг вводят Ь.1.й. в течение 7 дней с 24-часовым перерывом. затем с.|.й. на день 12.
Фиг. 3. Соединение примера 61 вводят п.о. в дозах 25. 50 и 75 мг/кг. В последний день лечения (день 12) средний объем опухоли снижается на 94% (р<0.01). 96% (р<0.01) и 97% (р<0.01) при дозах 25. 50 и 75 мг/кг соответственно. Дозу 25 мг/кг вводят один раз в сутки (с.|.й.) на день 1 и Ь.1.й. на день 12. Дозу 50 мг/кг вводят Ь.1.й. в течение 7 дней с 24-часовым перерывом. затем с.|.й. на день 12. Как и дозу 50 мг/кг. дозу 75 мг/кг вводят Ь.1.й. в течение 7 дней с 24-часовым перерывом. затем д.й. на день 12.
- 75 015754
Пример Е. Модуль 8114 опухоли.
Методы.
Мыши.
Самок бестимусных голых мышей (СО-1, ии/ии, возраст 9-10 недель) получают от Сйаг1ек ЯЯег ЬаЬогаЮпек (^11ттд1ои, МА) и обрабатывают по стандартам МН. Всех мышей помещают в группы (5 мышей/клетку) в условиях чистой комнаты и стерильных микроизоляторных клетках с 12-часовым циклом день-ночь при комнатной температуре 21-22°С и влажности 40-50%. Мышей кормят облученным стандартным кормом для грызунов и неограниченно дают воду. Всех животных помещают в устройство ЬаЬога1огу Ашта1 Мебюте, которое полностью одобрено Атепсаи Аккотайои £ог Аккекктеи! аиб АссгебйаЕои о£ ЬаЬогаФгу Ашта1 Саге (АААЬАС). Все процедуры, затрагивающие животных, проводят в соответствии с МН Сшбе £ог 1йе Саге аиб Ике о£ 1аЬога!огу Ашта1к, все протоколы одобрены 1и!егиа1 Ашта1 Саге аиб Ике СоттШее (1АСИС).
8114 опухоли.
Клеточные линии 8114, полученные из мышей N14 3Т3, сконструированные как сверхэкспрессирующие как фактор роста человека (НСЕ), так и человеческий с-Ме! рецептор, размножают в среде ЭМЕМ (Ь1£е ТесНио^^к, ВеШекба, МО). Непосредственно перед инъекцией клетки подсчитывают и повторно суспендируют в РВ8. Самкам бестимусных голых мышей, весящим не менее 20-21 г, инокулируют подкожно в левую паховую область бедра 5х106 клеток в объеме подачи 0,1 мл. Опухоли выращивают в течение 5 дней.
Обработка лекарственным средством.
Мышам перорально дозируют 100 мг/кг соединения в 20% ГПБЦД или носитель (20% ГПБЦД, контрольная группа). Дозирование продолжают последовательно в течение 4 дней.
Свежие дозированные растворы соединения в соответствии с настоящим изобретением готовят ежедневно в виде прозрачного раствора в 20% ГПБЦД и вводят, как описано выше. Массу тела измеряют в конце анализа и потерю массы тела больше 10% используют как показатель отсутствия переносимости соединения. Неприемлемую токсичность определяют как потерю массы тела больше 20% во время анализа. Мышей тщательно исследуют ежедневно в каждой дозе для выявления явных клинических признаков неблагоприятных, вызванных лекарственным средством побочных действий. В анализе не отмечено значительного изменения массы тела или поведения.
Анализ.
В день окончания анализа конечный объем опухоли и конечную массу тела определяют для каждого животного. Мышей умерщвляют с применением 100% СО2, и опухоли сразу же вырезают неповрежденными и взвешивают, и масса опухоли во влажном состоянии (граммы) служит в качестве первичного показателя эффективности. Рпкт 3.03 (СгарйРаб) £ог \Атбо\ук применяют для статистического анализа и графической презентации. Результаты анализа 8114 опухоли показаны на фиг. 4.
Фиг. 4. Соединение примера 61 вводят п.о. в дозе 100 мг/кг с.|.б. последовательно в течение 4 дней. 8114 опухоли регрессируют у всех пяти мышей, обработанных соединением примера 61. Более того, опухоли у трех из пяти мышей регрессировали до непальпируемых, неопределяемых опухолей в конце анализа.
Биологические данные.
Активность типовых соединений в соответствии с настоящим изобретением представлена ниже. Все активности выражены в мкМ и данные считаются достоверными, если 95% доверительных интервалов, рассчитанных Сгарйраб Рпкт, попадают в пределы 2-кратного 1С50.
- 76 015754
Пример № | с-Меб клеточный ΕΓΙ3Α 1С^о (мкМ) | с-Ме£Ое1£1а аутофос. 1С50 (мкМ) |
1 | 0,014 | 0,003 |
2 | нет данных | нет данных |
3 | 1,03 | 0, 016 |
4 | 0,313 | 0,07 |
5 | 1,93 | 0,015 |
6 | 0,112 | 0, 008 |
7 | 2,15 | 0, 111 |
8 | нет данных | 0,243 |
9 | 0,048 | 0,0016 |
10 | нет данных | 0,217 |
11 | 0,086 | 0, 006 |
12 | нет данных | 0, 056 |
13 | 0,215 | 0, 015 |
14 | нет данных | больше 10 |
15 | 0,088 | 0, 002 |
16 | 0,2948 | 0,009 |
17 | 0,01 | 0, 004 |
18 | 0,086 | 0,01 |
19 | нет данных | 0, 172 |
20 | 0,007 | 0, 001 |
21 | нет данных | 0, 023 |
22 | 0,009 | 0, 015 |
- 77 015754
23 | 0,113 | 0, 041 |
24 | нет данных | 1,78 |
25 | 0, 483 | 0, 041 |
26 | нет данных | 0, 413 |
27 | нет данных | 8,21 |
28 | нет данных | 1,9 |
29 | нет данных | 0, 086 |
30 | нет данных | 0, 57 |
31 | 2,4 | 0, 077 |
32 | нет данных | 0, 305 |
33 | 9,9 | 0, 096 |
34 | нет данных | 1,19 |
35 | 0,075 | 0,009 |
36 | нет данных | 2,7 |
37 | 0,346 | 0,016 |
38 | 0,002 | 0,00045 |
39 | 0,001 | 0, 002 |
40 | нет данных | 1,08 |
41 | нет данных | 0, 056 |
42 | 0,406 | 0, 013 |
43 | 0,14 | 0, 011 |
44 | 0,143 | 0, 002 |
45 | нет данных | 0,07 |
46 | нет данных | 0,227 |
47 | 0,001 | 0,0004 |
48 | 0,014 | 0, 002 |
49 | 0,343 | 0,0021 |
50 | 0,012 | 0, 002 |
51 | 0,008 | 0,0002 |
52 | 0,04 | 0, 003 |
53 | 0,035 | 0, 004 |
54 | 0,006 | н/д |
55 | 0,001 | 0, 001 |
56 | 0,023 | 0,0009 |
- 78 015754
57 | нет данных | 0,0003 |
58 | 0,314 | 0,095 |
59 | 0,008 | 0, 003 |
60 | 0,012 | 0, 001 |
61 | 0,002 | 0, 001 |
62 | 0,27 | 0,02 |
63 | нет данных | 0, 6 |
64 | 0,17 | 0, 017 |
65 | 0,002 | 0,0003 |
66 | 0,005 | 0,0009 |
67 | нет данных | 0,9 |
68 | 0, 03 | 0,002 |
69 | больше 1 | 0,017 |
70 | 0,14 | 0,025 . |
71 | 0,099 | 0,02 |
72 | 0,0002 | 0,0003 |
73 | 0,0005 | 0,0001 |
74 | 0,0006 | 0,0001 |
75 | 0,06 | 0,0008 |
76 | 0, 18 | 0,004 |
77 | 0,002 | 0,0015 |
78 | нет данных | 0,32 |
79 | 3,3 | 0,03 |
80 | нет данных | нет данных |
81 | нет данных | нет данных |
82 | нет данных | 0,017 |
83 | нет данных | 0,014 |
84 | 0,0009 | нет данных |
85 | 0,26 | 0,053 |
86 | 0,034 | 0,0028 |
87 | 0,004 | 0,0006 |
88 | 0, 05 | 0,002 |
89 | 0,23 | 0,004 |
90 | 0, 54 | 0,003 |
- 79 015754
Способы лечения/профилактики.
В другом аспекте настоящего изобретения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут применяться для ингибирования активности или экспрессии тирозинкиназы, включая активность с-Ме!, снижения активности или экспрессии киназы, включая активность с-Ме!, и модулирования экспрессии с-Ме! в клетке или у пациента или для лечения нарушений, связанных с киназной активностью или экспрессией с-Ме! у пациента. Полагают, что ингибирование активности с-Ме! косвенно модулирует экспрессию с-Ме!.
В одном варианте указанного аспекта в настоящем изобретении представлен способ снижения или ингибирования киназной активности с-Ме! и модулирования экспрессии с-Ме! в клетке, включающий стадию контактирования клетки с соединением формулы Ι. В настоящем изобретении также представлен способ снижения или ингибирования киназной активности с-Ме! и модулирования экспрессии с-Ме! у пациента, включающий стадию введения соединения формулы Ι пациенту. В настоящем изобретении также представлен способ ингибирования пролиферации клеток в клетке, содержащий стадию контактирования клетки с соединением формулы Ι.
Киназная активность или экспрессия с-Ме! в клетке или у пациента может быть определена методиками, хорошо известными в данной области техники, такими как метод анализа с-Ме!-киназной активности, описанный в настоящем изобретении. Ингибирование с-Ме!-киназной активности в клетках также может быть измерено через определение уровня с-Ме!-фосфорилирования с применением анализа ΕυδΆ, такого как описан в настоящем описании, или вестерн-блоттингом.
Термин пациент в настоящем описании относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин контактирование в настоящем описании относится к добавлению соединения к клеткам, например поглощению соединения клеткой.
В других вариантах указанного аспекта в настоящем изобретении представлены профилактический и терапевтический способы лечения пациента, подверженного риску (или предрасположенного) развития нарушения пролиферации клеток или нарушения, связанного с с-Ме!. Такие расстройства включают доклинические состояния, связанные с экспрессией (или сверхэкспрессией) с-Ме! и/или мутированием с-Ме!.
В одном примере в настоящем изобретении представлены способы профилактики у пациента нарушения пролиферации клеток или нарушения, связанного с с-Ме!, включающие введение пациенту профилактически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение фор
- 80 015754 мулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Введение указанного профилактического агента может осуществляться до проявления симптомов. характерных для нарушения пролиферации клеток или нарушения. связанного с с-Мс!. таким образом. что заболевание или нарушение предотвращается или. альтернативно. замедляется его развитие.
В другом примере настоящее изобретение относится к способам лечения у пациента нарушения пролиферации клеток или нарушения. связанного с с-Мс!. включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции. содержащей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Введение указанного терапевтического агента может проводиться одновременно с проявлением симптомов. характерных для нарушения. таким образом. что указанный терапевтический агент служит в качестве терапии для компенсации нарушения пролиферации клеток или нарушений. связанных с с-Мс!.
В другом примере настоящее изобретение относится к способам модулирования у пациента нарушения пролиферации клеток или нарушения. связанного с с-Мс!. таким образом. что модулирование уровня экспрессии с-Мс! или активности с-Мс! может воздействовать на облегчение нарушения пролиферации клеток или нарушения. связанного с с-Мс!. включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции. содержащей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
Термин профилактически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента. которое ингибирует или приостанавливает у пациента наступление нарушения. по мнению исследователя. ветеринара. врача или другого клинициста.
Термин терапевтически эффективное количество в настоящем описании относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента. которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию у пациента. по мнению исследователя. ветеринара. врача или другого клинициста. где реакция включает облегчение симптомов подвергаемого лечению заболевания или нарушения.
В данной области техники известны способы определения терапевтически и профилактически эффективных доз настоящих фармацевтических композиций.
В настоящем описании термин композиция охватывает продукт. содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах. а также любой продукт. который возникает. прямо или косвенно. из сочетания определенных ингредиентов в определенных количествах.
В настоящем описании термин нарушения. связанные с с-Мс! или нарушения. связанные с тирозинкиназой с-Мс! рецептора включает заболевания. связанные с или в которые вовлечена активность с-Мс!. например сверхактивность с-Мс!. и состояния. которые сопутствуют указанным заболеваниям.
Термин сверхактивность с-Мс! относится либо к 1) экспрессии с-Мс! в клетках. которые обычно не экспрессируют с-Мс!; либо 2) активности с-Мс! в клетках. которые обычно не обладают активным сМс!; либо 3) повышенной экспрессии с-Мс!. приводящей к нежелательной пролиферации клеток; либо 4) мутации. приводящей к конструктивной активации с-Мс!. Примеры нарушений. связанных с с-Мс!. включают нарушения. возникающие при сверхстимуляции с-Мс! вследствие аномально высокого количества с-Мс! или мутаций в с-Мс!. или нарушения. возникающие вследствие аномально высокого количества активности с-Мс! из-за аномально высокого количества с-Мс! или мутации в с-Мс!.
Известно. что сверхактивность с-Мс! вовлечена в патогенез множества заболеваний. таких как нарушения пролиферации клеток. неопластические нарушения и рак.
Термин нарушения пролиферации клеток относится к нежелательной пролиферации клеток или одного или более подмножеств клеток. в многоклеточном организме. наносящей вред (т. е. вызывающей дискомфорт или снижение средней продолжительности жизни) многоклеточным организмам. Нарушения пролиферации клеток могут возникать у различных типов животных и человека. Нарушения пролиферации клеток включают неопластические расстройства (в настоящем описании неопластическое расстройство относится к опухоли. возникающей в результате аномального или неконтролируемого роста клеток) и другие нарушения пролиферации клеток.
Примеры нарушений пролиферации клеток. связанных с с-Мс!. включают опухоли и рак.- например наследственный и спорадические папиллярные почечно-клеточные карциномы человека. рак молочной железы. рак ободочной и прямой кишки. карциному желудка. глиому. рак яичников. печеночноклеточную карциному. плоскоклеточные карциномы головы и шеи. карциному яичек. базалиому. карциному печени. саркому. злокачественную мезотелиому плевры. меланому. множественную миелому. остеосаркому. рак поджелудочной железы. рак простаты. синовиальную саркому. карциному щитовидной железы. немелкоклеточный рак легких (№СЬС) и мелкоклеточный рак легких. переходно-клеточную карциному мочевого пузыря. карциному яичников. базалиому. карциному печени . включая лейкемии. лимфомы и миеломы - например. острую лимфоцитарную лейкемию (АЬЬ). острую миелоидную лейкемию (АМЬ). острую промиелоцитарную лейкемию (АРЬ). хроническую лимфоцитарную лейкемию (СЬЬ). хроническую миелоидную лейкемию (СМЬ). хроническую нейтрофильную лейкемию (СТБ). острую недифференцированную лейкемию (АиЬ). анапластическую крупноклеточную лимфому (АЬСЬ). пролимфоцитарную лейкемию (РМЬ). подростковую миеломоноцитарную лейкемию (!ММЬ). Т-клеточную АЬЬ у взрослых. АМЬ с трехлинейной миелодисплазией (АМЬ/ТМОБ). недифференциро
- 81 015754 ванный лейкоз (МЬЬ), миелодиспластические синдромы (МО8), миелопролиферативные нарушения (МРО), множественную миелому (ММ), миелоидную саркому, неходжкинскую лимфому и болезнь Ходжкина (также называемую лимфомой Ходжкина) - и заболевания, связанные с образованием новой сосудистой сети, такие как ревматоидный артрит и ретинопатия.
Другие нарушения пролиферации клеток, в патогенез которых вовлечена сверхактивность с-Ме!, включают рак, в котором активность с-Ме! вносит вклад в инвазивный/метастатический фенотип, включая рак, в котором с-Ме! не сверхэкспрессируется или изменен каким-либо другим образом.
В другом варианте указанного аспекта настоящее изобретение охватывает комбинированную терапию для лечения или ингибирования возникновения нарушения пролиферации клеток или нарушения, связанного с с-Ме!, у пациента. Комбинированная терапия включает введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения формулы I и осуществление одной или более дополнительных терапий пролиферации клеток, включая химиотерапию, радиационную терапию, генную терапию и иммунотерапию.
В одном из вариантов в соответствии с настоящим изобретением соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть введено в сочетании с химиотерапией. В настоящем описании химиотерапия относится к терапии, включающей химиотерапевтический агент. Множество химиотерапевтических агентов может применяться в способах комбинированной терапии, приведенных в настоящем описании. Химиотерапевтические агенты, указанные как типовые, включают, но не ограничены ими, соединения платины (например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин); соединения таксана (например, паклитаксел, доцетаксел); соединения камптотецина (иринотекан, топотекан); алкалоиды барвинка (например, винкристин, винбластин, винорелбин); противоопухолевые нуклеозидные производные (например, 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, капецитабин); алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, кармустин, ломустин, тиотепа); эпиподофиллотоксины/подофиллотоксины (например, этопозид, тенипозид); ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, эксеместан); противоэстрогенные соединения (например, тамоксифен, фулвестрант), антифолаты (например, преметрексед динатрий); гипометилирующие агенты (например, азацитидин); биопрепараты (например, гемтузамаб, цетуксимаб, ритуксимаб, пертузумаб, трастузумаб, бевацизумаб, эрлотиниб); антибиотики/антрациклины (например, идарубицин, актиномицин Ό, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин, дауномицин); антиметаболиты (например, клофарабин, аминоптерин, цитозин арабинозид, метотрексат); тубилин-связующие агенты (например, комбретастатин, колхицин, нокодазол); ингибиторы топоизомеразы (например, камптотецин); дифференцирующие агенты (например, ретиноиды, витамин Ό и ретиноевая кислота); агенты, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (АБМРК) (например, аккутан); ингибиторы киназы (например, флавоперидол, иматиниб мезилат, гефитиниб); ингибиторы фарнезилтрансферазы (например, типифарниб); ингибиторы гистондеацетилазы; ингибиторы убиквитин-протеазомного пути (например, боктезомиб, Υоηάе1^к).
Другие полезные агенты включают верапамил, антагонист кальция, который применяют в сочетании с антинеопластическими агентами для определения химиочувствительности в опухолевых клетках, устойчивых к признанным химиотерапевтическим агентам, и для усиления эффективности таких соединений при чувствительных к лекарственным средствам злокачественных образованиях. См. 8шркоп ^.6., ТЕе са1сшт сЕаппе1 Ь1оскег уегаратй апй сапсег скето!кегару. Се11 Са1сшт. 1985 Эес; 6(6):449-67. Кроме того, разрабатываемые химиотерапевтические агенты рассматриваются как полезные в сочетании с соединением в соответствии с настоящим изобретением.
В другом варианте настоящего изобретения соединение в соответствии с настоящим изобретением может вводиться в сочетании с радиационной терапией. В настоящем описании радиационная терапия относится к терапии, включающей облучение пациента, нуждающегося в таковом, радиацией. Такая терапия известна специалистам в данной области техники. Подходящая схема радиационной терапии похожа на ту, которую уже применяют в клинических терапиях, где радиационную терапию применяют отдельно или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами.
В другом варианте настоящего изобретения соединение в соответствии с настоящим изобретением может вводиться в сочетании с генной терапией. В настоящем описании генная терапия относится к терапии, нацеленной на конкретные гены, вовлеченные в развитие опухоли. Возможные стратегии генной терапии включают восстановление дефективных подавляющих рак генов, трансдукцию клеток или трансфицирование антисмысловыми ДНК, соответствующими генам, кодирующим факторы роста и их рецепторы, стратегии на основе РНК, такие как рибозимы, РНК ловушки, РНК антисмысловых мессенджеров и небольшие интерферирующие РНК (ниРНК) молекулы и так называемые суицидальные гены.
В других вариантах настоящего изобретения соединение в соответствии с настоящим изобретением может вводиться в сочетании и иммунотерапией. В настоящем описании термин иммунотерапия относится к терапии, направленной на конкретные белки, вовлеченные в развитие опухоли, через антитела, специфические к указанным белкам. Например, моноклональные антитела против сосудистого эндотелиального фактора роста применяют при лечении рака.
- 82 015754
Если второй фармацевтический агент применяют в дополнение к соединению в соответствии с настоящим изобретением. два фармацевтических агента могут вводиться одновременно (например. в отдельных или единых композициях). последовательно в любом порядке. приблизительно в одно и то же время или в соответствии с отдельными схемами дозирования. В последнем случае два соединения вводят в течение времени и в количестве и методом. которые достаточны для обеспечения преимущественного или синергетического эффекта. Должно быть понятно. что предпочтительный способ введения и соответствующие дозы и режимы для каждого компонента комбинации зависят от конкретного химиотерапевтического агента. вводимого в сочетании с соединением в соответствии с настоящим изобретением. их способа введения. конкретной опухоли. подвергаемой лечению. и конкретного пациента. подвергаемого лечению.
Как понятно специалисту в данной области техники. подходящие дозы химиотерапевтических агентов обычно такие же или меньше доз. уже применяемых в клинических терапиях. где химиотерапевтические агенты вводят отдельно или в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами.
Оптимальный способ и порядок введения и дозы и режим дозирования могут быть легко определены специалистом в данной области техники с применением обычных методик и с учетом представленной в настоящем описании информации.
Только в качестве примера. соединения платины предпочтительно вводят в дозе от 1 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела. например от 50 до 400 мг/м2. конкретно для цисплатина в дозе приблизительно 75 мг/м2 и для карбоплатина приблизительно 300 мг/м2 на курс лечения. Цисплатин не абсорбируется перорально и поэтому должен доставляться инъекцией внутривенно. подкожно. внутрь опухоли или внутрибрюшинно.
Только в качестве примера. соединения таксана предпочтительно вводят в дозе от 50 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела. например от 75 до 250 мг/м2. конкретно для паклитаксела в дозе от приблизительно 175 до 250 мг/м2 и для доцетаксела от приблизительно 75 до 150 мг/м2 на курс лечения.
Только в качестве примера. соединения камптотецина предпочтительно вводят в дозе от 0.1 до 400 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела. например от 1 до 300 мг/м2. конкретно для иринотекана в дозе от приблизительно 100 до 350 мг/м2 и для топотекана от приблизительно 1 до 2 мг/м2 на курс лечения.
Только в качестве примера. алкалоиды барвинка могут предпочтительно вводиться в дозе от 2 до 30 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела. конкретно для винбластина в дозе от приблизительно 3 до 12 мг/м2. для винкристина в дозе от приблизительно 1 до 2 мг/м2 и для винорелбина в дозе от приблизительно 10 до 30 мг/м2 на курс лечения.
Только в качестве примера. противоопухолевые нуклеозидные производные могут предпочтительно вводиться в дозе от 200 до 2500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела. например от 700 до 1500 мг/м2. 5-Фторурацил (5-ЕИ) обычно применяют в виде внутривенного введения в дозах от 200 до 500 мг/м2 (предпочтительно от 3 до 15 мг/кг/сутки). Гемцитабин предпочтительно вводят в дозе от приблизительно 800 до 1200 мг/м2 и капецитабин предпочтительно вводят в дозе от приблизительно 1000 до 2500 мг/м2 на курс лечения.
Только в качестве примера. алкилирующие агенты могут предпочтительно вводиться в дозе от 100 до 500 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела. например от 120 до 200 мг/м2. конкретно для циклофосфамида в дозе от приблизительно 100 до 500 мг/м2. для хлорамбуцила в дозе от приблизительно 0.1 до 0.2 мг/кг массы тела. для кармустина в дозе от приблизительно 150 до 200 мг/м2 и для ломустина в дозе от приблизительно 100 до 150 мг/м2 на курс лечения.
Только в качестве примера. производные подофиллотоксина могут предпочтительно вводиться в дозе от 30 до 300 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела. например от 50 до 250 мг/м2. конкретно для этопозида в дозе от приблизительно 35 до 100 мг/м2 и для тенипозида от приблизительно 50 до 250 мг/м2 на курс лечения.
Только в качестве примера. производные антрациклина могут предпочтительно вводиться в дозе от 10 до 75 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела. например от 15 до 60 мг/м2. конкретно для доксорубицина в дозе от приблизительно 40 до 75 мг/м2. для даунорубицина в дозе от приблизительно 25 до 45 мг/м2 и для идарубицина в дозе от приблизительно 10 до 15 мг/м2 на курс лечения.
Только в качестве примера. антиэстрогенные соединения могут предпочтительно вводиться в дозе от приблизительно 1 до 100 мг в сутки в зависимости от конкретного агента и подвергаемого лечению состояния. Тамоксифен предпочтительно вводят перорально в дозе от 5 до 50 мг. предпочтительно от 10 до 20 мг два раза в сутки. продолжая терапию в течение времени. достаточного для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Торемифен предпочтительно вводят перорально в дозе приблизительно 60 мг один раз в сутки. продолжая терапию в течение времени. достаточного для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Анастрозол предпочтительно вводят перорально в дозе приблизительно 1 мг один раз в сутки. Дролоксифен предпочтительно вводят перорально в дозе приблизительно 20-100 мг один раз в сутки. Ралоксифен предпочтительно вводят перорально в дозе приблизительно 60 мг один раз в сутки. Эксеместан предпочтительно вводят перорально в дозе приблизительно 25 мг
- 83 015754 один раз в сутки.
Только в качестве примера, биопрепараты могут предпочтительно вводиться в дозе от приблизительно 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м2) площади поверхности тела, или как принято в данной области техники, при отличии. Например, трастузумаб предпочтительно вводят в дозе от 1 до 5 мг/м2, более предпочтительно от 2 до 4 мг/м2 на курс лечения.
Дозы могут вводиться, например, один, два или более раз в течение курса лечения, который может повторяться, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться пациенту системно, например внутривенно, перорально, подкожно, внутримышечно, внутрикожно или парентерально. Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут вводиться пациенту местно. Неограничивающие примеры систем местной доставки включают применение внутрипросветных медицинских приборов, которые включают внутрисосудные катетеры для доставки лекарственных средств, проводники, фармакологические стенты и эндопросветное покрытие.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут вводиться пациенту в сочетании с направляющим агентом для достижения высокой местной концентрации соединения в целевом месте. Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены для быстрого высвобождения или медленного высвобождения с целью сохранения лекарственных средств или агентов в контакте с целевыми тканями в течение времени от часов до недель.
В настоящем изобретении также представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции могут содержать от приблизительно 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 100 до 500 мг соединения и могут быть в любой форме, подходящей для выбранного способа введения.
Фразы фармацевтически приемлемая относятся к молекулярным сущностям и композициям, которые не вызывают неблагоприятной, аллергической или другой тяжелой реакции при введении животному или человеку, по обстановке. Ветеринарное применение равноценно включено в настоящее изобретение, и фармацевтически приемлемые композиции включают композиции для клинического и/или ветеринарного применения.
Носители включают необходимые и инертные фармацевтические наполнители, включающие, но не ограниченные ими, связующие агенты, суспендирующие агенты, смазывающие агенты, вкусовые добавки, подсластители, консерванты, красители и оболочки. Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, таблетки в виде капсул, капсулы (каждая из которых включает композиции для немедленного выделения, отложенного выделения и замедленного выделения), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, подходящие для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением также включают фармацевтические композиции для замедленного высвобождения соединения в соответствии с настоящим изобретением. Композиции включают носитель, обеспечивающий замедленное высвобождение (обычно полимерный носитель), и соединение в соответствии с настоящим изобретением.
Обеспечивающие замедленное высвобождение биоразлагаемые носители хорошо известны в данной области техники. Они представляют собой материалы, которые могут образовывать частицы, которые удерживают в себе активное соединение(я) и медленно разлагаются/растворяются в подходящей среде (например, водной, кислой, щелочной и т.д.) и, следовательно, разлагаются/растворяются в жидкостях тела и выделяют активное соединение(я). Частицы предпочтительно являются наночастицами (т.е. имеют диаметр от приблизительно 1 до 500 нм, предпочтительно имеют диаметр от приблизительно 50 до 200 нм и наиболее предпочтительно имеют диаметр приблизительно 100 нм).
В настоящем изобретении также представлены способы получения фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением. Соединение формулы I, в качестве активного ингредиента, тщательно смешивают с фармацевтическим носителем согласно стандартным методиками получения фармацевтических соединений, где носитель может иметь множество форм в зависимости от природы композиции, желательное для введения, например, пероральной или парентеральной, такой как внутримышечная. При получении композиций в пероральной лекарственной форме может применяться любая обычная фармацевтическая среда. Таким образом, для жидких пероральных композиций, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, красители и подобные; для твердых пероральных композиций, таких как, например, порошки, капсулы, таблетки в виде капсул, гелевые капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие агенты, разъединяющие агенты и подобные. Благодаря простоте введения таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными стандартными лекарственными формами, в которых применяют твердые фармацевтические носители. При желании, таблетки могут иметь сахарную оболочку и энтеросолюбильную оболочку, нанесенные стандартными методами. Для парентеральных форм носитель обычно включает стерильную воду, хотя могут быть включены другие ингредиенты, на
- 84 015754 пример, для таких целей, как улучшение солюбильности или для консервации. Также могут быть получены суспензии для инъекций, где применяются подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные. В композициях с замедленным высвобождением замедляющий высвобождение носитель, обычно полимерный носитель, и соединение в соответствии с настоящим изобретением сначала растворяют или диспергируют в органическом растворителе.
Полученный органический раствор затем добавляют в водный раствор с получением эмульсии типа масло-в-воде. Предпочтительно водный раствор включает поверхностно-активный агент(ы). Далее, органический раствор выпаривают из эмульсии типа масло-в-воде с получением коллоидной суспензии частиц, содержащих замедляющий высвобождение носитель и соединение в соответствии с настоящим изобретением.
Фармацевтические композиции в настоящем описании содержат на стандартную лекарственную форму, например таблетку, порошок, инъекцию, чайную ложку и подобные, такое количество активного ингредиента, которое необходимо для доставки эффективной дозы, такой как описана выше. Фармацевтические композиции в настоящем описании содержат на стандартную лекарственную форму, например таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, суппозиторий, чайную ложку и подобные, от приблизительно 0,01 до 200 мг/кг массы тела в сутки. Предпочтительно интервал составляет от приблизительно 0,03 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в сутки. Соединения могут вводиться по схеме от 1 до 5 раз в сутки. Дозы, однако, могут варьироваться в зависимости от требований пациентов, тяжести подвергаемого лечению состояния и применяемого соединения. Может применяться либо ежедневное дозирование, либо постпериодическое дозирование.
Предпочтительно такие композиции являются стандартными лекарственными формами, такими как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, аэрозольные или жидкие спреи с дозатором, капли, ампулы, устройства автовпрыска или суппозитории; для перорального, парентерального, интраназального, подъязычного или ректального введения или для введения ингаляциями или вдуванием. Альтернативно, композиция может быть представлена в форме, подходящей для еженедельного или ежемесячного введения; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как деканоат, может быть адаптирована для получения депокомпозиций для внутримышечного введения. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например, обычными ингредиентами для получения таблеток, таких как кукурузный крахмал, лактоза, сазароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, фосфат дикальция или смолы, и другие фармацевтические разбавители, например вода, с получением твердой предкомпозиции, содержащей гомогенную смесь соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли. При определении такой предкомпозиции как гомогенной подразумевают, что активный ингредиент равномерно распределен в композиции таким образом, что композиция может быть легко разделена на одинаково эффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем такие твердые предкомпозиции разделяют на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента в соответствии с настоящим изобретением. Таблетки или пилюли новой композиции могут быть покрыты оболочкой или составлены другим образом, чтобы обеспечить лекарственную форму, обладающую преимуществами пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозированный и внешний дозированный компонент, где последний имеет форму конверта по отношению к первому. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит в качестве препятствия для разложения в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить нетронутым в двенадцатиперстную кишку, или замедленно высвобождаться. Для таких энтеросолюбильных слоев или оболочек может применяться множество материалов, где такие материалы включают множество полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, ацетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которые соединение формулы I может быть введено для перорального введения или введения инъекцией, включают водные растворы, сиропы с подходящими вкусовыми добавками, водные или масляные суспензии и эмульсии с вкусовыми добавками с применением съедобных масел, таких как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и природные смолы, такие как трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин. Жидкие формы в суспендирующих или диспергирующих агентах с подходящим вкусом также могут включать синтетические и природные смолы, например трагакант, аравийскую камедь, метилцеллюлозу и подобные. Для парентерального введения желательны стерильные суспензии и растворы. Изотонические композиции обычно содержат подходящие консерванты и применяются при необходимости внутривенного введения.
- 85 015754
Предпочтительно соединения формулы I могут вводиться в однократной суточной дозе или общая суточная доза может быть введена несколькими дозами два, три или четыре раза в сутки. Далее, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в интраназальной форме через местное применение подходящей интраназальной формы или через чрескожные пластыри, хорошо известные специалисту в данной области техники. Для введения в форме чрескожной системы доставки дозированное введение, конечно, будет непрерывным, хотя и периодическим в соответствии с режимом дозирования.
Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и подобные. Более того, при желании или необходимости, подходящие связующие агенты, смазывающие агенты, распадающиеся агенты и красители также могут быть введены в смесь. Подходящие связующие агенты включают, без ограничения, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и подобные. Распадающиеся агенты включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и подобные.
Суточная доза продуктов в соответствии с настоящим изобретением может варьироваться в широком интервале от 1 до 5000 мг на взрослого человека в сутки. Для перорального введения композиции предпочтительно имеют форму таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 мг активного ингредиента для симптоматического уточнения дозировки для конкретного подвергаемого лечению пациента. Эффективное количество лекарственного средства обычно доставляется в дозировке от приблизительно 0,01 до приблизительно 200 мг/кг массы тела в сутки. Более конкретно, интервал составляет от приблизительно 0,03 до приблизительно 15 мг/кг массы тела в сутки и более конкретно, от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в сутки. Соединение в соответствии с настоящим изобретением может вводиться в режиме вплоть до 4 раз в сутки, предпочтительно от 1 до 2 раз в сутки.
Оптимальные вводимые дозы могут быть легко определены специалистом в данной области техники и варьируются в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения, эффективности композиции, способа введения и развития болезненного состояния. Кроме того, дозировку необходимо корректировать с учетом факторов, связанных с определенным подвергаемым лечению пациентом, включая возраст пациента, массу тела, питание и время введения.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут вводиться при помощи липосомальных систем доставки, таких как небольшие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть получены из множества жиров, включая, но не ограничиваясь ими, амфипатические жиры, такие как фосфатидилхолины, сфингомиелины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилхолины, кардиолипины, фосфатидилсерины, фосфатидилглицерины, фосфатидные кислоты, фосфатидилинозиты, диацилтриметиламмонийпропаны, диацилдиметиламмонийпропаны и стеариламин, нейтральные жиры, такие как триглицериды, и их сочетания. Они могут содержать или не содержать холестерин.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут вводиться местно. Могут применяться любые устройства доставки, такие как внутрисосудные катетеры для доставки лекарственных средств, проводники, фармакологические стенты и эндопросветное покрытие. Системы доставки для таких устройств могут включать катетер для местного вливания, который доставляет соединение со скоростью, контролируемой вводящим.
В настоящем изобретении представлено устройство доставки лекарственного средства, содержащее внутрипросветное медицинское устройство, предпочтительно стент, и терапевтическую дозу соединения в соответствии с настоящим изобретением.
Термин стент относится к любому устройству, способному доставляться катетером. Стент обычно применяют для профилактики закрытия сосудов вследствие физических аномалий, таких как нежелательный внутренний рост ткани сосуда вследствие хирургической травмы. Он часто имеет трубчатую решетчатую структуру, подходящую для того, чтобы оставаться внутри просвета протока для облегчения закупорки. Стент имеет поверхность, контактирующую со стенкой просвета, и поверхность, образующую просвет. Поверхность, контактирующая со стенкой просвета, представляет собой внешнюю сторону трубки, и поверхность, образующая просвет, представляет собой внутреннюю поверхность трубки. Стент может быть полимерным, металлическим или полимерным и металлическим и необязательно может быть биоразлагаемым.
В общем, стенты вставляют в просвет в нерасширенной форме и затем расширяют автономно или с применением второго устройства ίη δίΐιι. Типовой способ расширения включает применение вмонтированного в катетер ангиопластического баллона, который надувают внутри суженного сосуда или прохода тела для сдвигания и разрушения закупорки, связанной с компонентами стенки сосуда, и для получения увеличенного просвета. Саморасширяющиеся стенты, описанные в патенте США 6776796 (Еа1оБсо с1 а1.), также могут применяться. Сочетание стента с лекарственными средствами, агентами или соединениями, которые предотвращают воспаление и пролиферацию, может обеспечить наиболее эффективное лечение
- 86 015754 постангиопластического рестеноза.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены в/или добавлены к стенту множеством методов и при применении любого множества биосовместимых материалов. В одном примерном варианте соединение вводят непосредственно в полимерную матрицу, такую как полимерный полипиррол, и затем наносят в виде покрытия на внешнюю поверхность стента. Соединение элюирует из матрицы диффузией через полимер. Стенты и методы нанесения покрытия из лекарственного средства подробно описаны в данной области техники. В другом примерном варианте стент сначала покрывают основным слоем, содержащим раствор соединения, этилен-ко-винилацетат и полибутилметакрилат. Затем стент покрывают внешним слоем, содержащим только полибутилметакрилат. Внешний слой служит барьером для профилактики слишком быстрого элюирования соединения и попадания в окружающие ткани. Толщина внешнего слоя или верхнего покрытия определяет скорость, с которой соединение элюирует из матрицы. Стенты и методы нанесения покрытий подробно описаны в публикации XVIРО ХУО 9632907, публикации США № 2002/0016625 и представленных там ссылках.
Раствор соединения в соответствии с настоящим изобретением и биосовместимые материалы/полимеры могут быть введены в или на стент множеством методов. Например, раствор может быть распылен на стент или стент может быть погружен в раствор. В предпочтительном варианте раствор распыляют на стент и затем сушат. В другом примерном варианте раствор может быть электрически заряжен с одной полярностью и стент электрически заряжен с противоположной полярностью. Таким образом, раствор и стент будут притягиваться друг к другу. При применении настоящего способа распыления снижена потеря раствора и может быть достигнут лучший контроль толщины покрытия. Соединение предпочтительно только добавлено на внешнюю поверхность стента, которая контактирует с одной тканью. Однако для некоторых соединений покрытие может быть нанесено на весь стент. Сочетание дозы соединения, наносимой на стент, и полимерного покрытия, которое контролирует выделение лекарственного средства, является важным для эффективности лекарственного средства. Соединение предпочтительно остается на стенте в течение по меньшей мере от 3 дней до приблизительно 6 месяцев и более, предпочтительно от 7 до 30 дней.
Любое количество неэрозийных биосовместимых полимеров может применяться в сочетании с соединениями в соответствии с настоящим изобретением. Важно отметить, что различные полимеры могут применяться для различных стентов. Например, описанные выше этилен-ко-винилацетатные и полибутилметакрилатные матрицы хорошо работают со стентами из нержавеющей стали. Другие полимеры могут применяться более эффективно с другими стентами из других материалов, включая материалы, которые демонстрируют суперпластические свойства, такими как сплавы никеля и титана.
Рестеноз является частой причиной заболеваемости и смертности после коронарной ангиопластики. Рестеноз возникает вследствие сочетания четырех процессов, включая эластическую тягу, образование тромбов, гиперплазию внутренней оболочки и коррекцию внеклеточной матрицы. Недавно было идентифицировано, что несколько факторов роста играют роль в указанных процессах, приводящих к рестенозу. См. ЗсЫе1е Т.М. ей. а1., 2004, 'Такси1аг гек!епок1к - кйтутд Гог 1йегару. Ехрей Орт Рйагтасо1йег. 5(11); 2221-32. Клетки гладкой мышцы сосудов (КГМС) экспрессируют с-Ме! рецептор. Взаимодействие с фактором роста гепатоцита, лиганда с-Ме!, стимулирует указанные клетки к демонстрации мигрирующего фенотипа. См. Тайег е!.а1., Ηераΐосуΐе дгоМй ГасЮг ртддегк мдпайпд саксааек теИайпд уакси1аг ктоо1й тикс1е се11 тщгайоп. Вюсйет Вюрйук Век Соттип. (2002), 298(1): 80-6; Мопкййа В., Аок1 М., Уо Υ., Од1йага Т. Ηераΐосуΐе дгоМй Гас!ог ак сагаюуакси1аг йогтопе: го1е оГ Η6Ε ш !йе раШодепекЕ оГ сагаюуакси1аг Икеаке. Епаосг 1. (2002) 1ип; 49(3):273-84. Так как миграция КГМС из среды во внутреннюю оболочку артерий играет роль в развитии атеросклероза и рестеноза, полагают, что антагонисты сМе!-киназной активности являются жизнеспособной терапевтической стратегией при лечении указанных заболеваний.
Следовательно, в настоящем изобретении представлен способ лечения расстройств, связанных с с-Ме!, включая рестеноз, гиперплазию или воспаление внутренней оболочки, в стенках кровеносных сосудов, включающий контролируемую доставку путем высвобождения из внутрипросветного медицинского устройства, такого как стент, соединения в соответствии с настоящим изобретением в терапевтически эффективных количествах.
Способы введения стента в просвет тела хорошо известны и покрытые соединением стенты в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно вводят с применением катетера.
Как будет понятно специалисту в данной области техники, методы могут незначительно варьироваться в зависимости от расположения имплантата стента. Для имплантации коронарного стента баллонный катетер, несущий стент вставляют в коронарную артерию и стент располагают в желаемом месте. Баллон надувают, расширяя стент. При расширении стента, он контактирует со стенками просвета. Как только стент расположен, баллон сдувают и удаляют. Стент остается на месте, и его контактирующая с просветом поверхность, содержащая соединение, контактирует непосредственно с поверхностью стенки просвета. Имплантация стента может сопровождаться антикоагуляционной терапией, при необходимости.
- 87 015754
Оптимальные условия доставки соединений для применения со стентом в соответствии с настоящим изобретением могут варьироваться в зависимости от различных применяемых систем местной доставки, а также свойств и концентрации применяемого соединения. Условия, которые могут быть оптимизированы, включают, например, концентрации соединений, объем доставки, скорость доставки, глубину проникновения в стенку сосуда, проксимальное давление раздувания, количество и размер отверстий и подгонку баллонного катетера для доставки лекарственного средства. Условия могут быть оптимизированы для ингибирования пролиферации клеток гладкой мышцы в месте повреждения таким образом, чтобы не возникала значительная артериальная блокада вследствие рестеноза, которая измеряется, например, пролиферативной способностью клеток гладкой мышцы или изменениями сосудистого сопротивления или диаметра просвета. Оптимальные условия могут быть определены на основе данных анализа животной модели с применением обычных вычислительных методов.
Другим альтернативным способом введения соединений в соответствии с настоящим изобретением может быть объединение соединения с направляющим (целевым) агентом, который направляет конъюгат в предполагаемое место действия, т. е. в клетки эндотелия сосудов, или в опухолевые клетки. Могут применяться направляющие агенты на основе антител и не на основе антител. Из-за определенного взаимодействия между направляющим агентом и его соответствующим связывающим партнером соединение в соответствии с настоящим изобретением может вводиться в высоких местных концентрациях в или рядом с целевым местом и тем самым лечить нарушение в целевом месте более эффективно.
Направляющие агенты на основе антител включают антитела или их связывающие антиген фрагменты, которые связываются с целевым или доступным компонентом опухолевой клетки, опухолевой сосудистой сети или опухолевой стромы. Целевым или доступным компонентом опухолевой клетки, опухолевой сосудистой сети или опухолевой стромы предпочтительно является экспрессируемый на поверхности, доступный на поверхности или локализованный на поверхности компонент. Направляющие агенты на основе антител также включают антитела или их связывающие антиген фрагменты, которые связываются с внутриклеточным компонентом, который выделяется из некротической опухолевой клетки. Предпочтительно такие антитела являются моноклональными антителами или их связывающими антиген фрагментам и, которые связываются с нерастворимым внутриклеточным антигеном(ами), присутствующим в клетках, которые могут стать проницаемыми, или в тенях клеток практически всех неопластических и нормальных клеток, но не присутствующим или не доступным на внешней поверхности нормальных живых клеток млекопитающих. В соответствии с настоящим изобретением целевым или доступным компонентом может быть с-Ме! рецептор, так как он доступен и экспрессируется в или рядом с целевыми тканями.
В настоящем описании термин антитело применяется в широком смысле к любому иммунологическому связующему агенту, такому как ^С, ^М, ^А, Ι§Ε, Б(аЬ')2, одновалентному фрагменту, такому как БаЬ', БаЬ, ИаЬ, а также к инжиниринговым антителам, таким как рекомбинантные антитела, очеловеченные антитела, биспецифические антитела и подобные. Антитело может быть либо поликлональным, либо моноклональным, хотя моноклональные предпочтительны. Существует очень широкий спектр антител, известных в данной области техники, которые обладают иммунологической специфичностью к поверхности клетки практически любого типа солидной опухоли (см. сводную таблицу моноклональных антител для солидных опухолей в патенте США № 5855866, Тйогре е! а1.). Специалистам в данной области техники известны методы получения и выделения антител против опухоли (патент США № 5855866, Тйогре е! а1. и патент США № 6342219, Тйогре е! а1.). Методики конъюгирования терапевтической группы с антителами хорошо известны, см., например, Атоп е! а1., Мопос1опа1 АпйЬоФез Бог ИптипоЕнде!тд ОГ Игидз Ш Сапсег Тйегару, ш Мопос1опа1 АпйЬоФез Апй Сапсег Тйегару, Ке1зГе1й е! а1. (ейз.), р. 24356 (А1ап К. Ызз, Шс. 1985); Не11з!гот е! а1., АпйЬоФез Бог Эгид Иейуегу, ш Соп!го11ей Эгид Иейуегу (2пй ΕΦ), КоЬтзоп е! а1. (ейз.), р. 623-53 (Магсе1 Иеккег, Шс. 1987); Тйогре, АпйЬойу Сатегз ОГ Су!о!охю Адеп!з Ιιι Сапсег Тйегару: А Кеу1ете, т Мопос1опа1 АпйЬой1ез'84: Вю1одюа1 Апй Сйшса1 Аррйсайопз, Ртсйега е! а1. (ейз.), р. 475-506 (1985). Подобные методики также могут применяться для присоединения соединений в соответствии с настоящим изобретением к целевым агентам не на основе антител.
Специалисты в данной области техники знают или способны определить методы получения конъюгатов с направляющими агентами на основе антител, такими как небольшие молекулы, олигопептиды, полисахариды или другие полианионные соединения.
Хотя любая связующая группа, которая приемлемо стабильна в крови, может применяться для связывания соединений в соответствии с настоящим изобретением с направляющим агентом, предпочтительны биологически выделяемые связи и/или селективно расщепляемые спейсеры. Биологически выделяемые связи и селективно расщепляемые спейсеры или линкеры обладают приемлемой стабильностью в кровотоке, но выделяются, расщепляются или гидролизуются только, или предпочтительно, в определенных условиях, например в определенной среде, или в контакте с конкретным агентом. Такие связи включают, например, дисульфидные и трисульфидные связи, как описано в патентах США № 5474765 и 5762918, и чувствительные к ферментам связи, включая пептидные связи, сложные эфиры, амиды, сложные фосфодиэфиры и гликозиды, как описано в патентах США № 5474765 и 5762918. Такие характеристики селективного выделения способствуют замедленному высвобождению соединений из
- 88 015754 конъюгата в предполагаемом месте воздействия.
В настоящем изобретении представлены фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, конъюгированного с направляющим агентом, и фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем изобретении также представлен способ лечения нарушения, связанного с с-МсГ в частности опухоли, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, конъюгированного с направляющим агентом.
Если в качестве направляющих агентов применяют белки, такие как антитела или факторы роста, их предпочтительно вводят в виде композиций для инъекций. Раствор антител для инъекций вводится в вену, артерию или в спинно-мозговую жидкость в течение от 2 до приблизительно 45 мин, предпочтительно от 10 до 20 мин. В определенных случаях внутрикожное и внутриполостное введения являются предпочтительными для опухолей, ограниченных областями, близкими к определенным областям кожи и/или к определенным полостям тела. Кроме того, интратекальное введение может применяться для опухолей, расположенных в мозге.
Терапевтически эффективная доза соединения в соответствии с настоящим изобретением, конъюгированного с направляющим агентом, зависит от пациента, типа заболевания, состояния заболевания, способа введения и других клинических факторов. Эффективные дозы легко определяются специалистом в данной области техники на основе данных, полученных на животной модели. Экспериментальных животных, имеющих солидные опухоли, часто используют для оптимизации подходящих терапевтических доз до трансплантации в клиническую среду. Такие модели известны как очень надежные для прогнозирования эффективных противораковых стратегий. Например, мышей, имеющих твердые опухоли, широко используют в доклиническом тестировании для определения рабочих интервалов терапевтических агентов, которые оказывают благоприятное противоопухолевое действие при минимальной токсичности.
Хотя в представленном выше описании указаны принципы настоящего изобретения и даны примеры в целях иллюстрации, должно быть понятно, что практика настоящего изобретения охватывает все обычные вариации, адаптации и/или модификации, входящие в объем представленной формулы изобретения, и их эквиваленты.
Claims (45)
1. Соединение формулы I и его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереохимические изомеры, где Я1 является моно- или бициклическим гетероарилом или пиридин-2-онилом, где указанный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Яа;
Яа является -ΝΗ2, галогеном, алкокси, алкиловым эфиром, алкилтио, алкилсульфонилом, фенилсульфонилом, гетероарилсульфонилом, гетероциклилсульфонилом, -8Ο2NΗ2, алкилсульфонамидом, алкилом, аминоалкилом, алкиламино, фенилом, гетероарилом, циано, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, гетероциклилом, -СО2-алкилом, -С(О)-ЯЬ, -С(1-4)алкилморфолинилом, -С(1-4)алкилпиперидинилом, -С(1-4)алкилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-Ы'-метилпиперазинилом, -С(1-4)алкил-ЯЬ, -Ο^ΝΗ-Όρ-4)алкил-ЯЬ или -С^МРА!;
ЯЬ является гетероциклилом, алкилсульфонилом, -8Ο2NΗ2, алкилсульфонамидом, -ОН, -О-алкилом, -ΝΗ2, -ΝΗ-алкилом или -Н(алкилом)2;
Яс и Яа независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или С1-балкила, где указанный С1-балкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -Ы(СН3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, Ν-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -8Ο2NΗ2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; или
Яс и Я6 вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее вторую гетерогруппу, выбранную из О, ΝΗ, Аалкила), 8О, 8О2 или 8; где указанное Яс-Я,| гетероциклическое кольцо необязательно замещено алкилом, -8О2-алкилом или -С(О)-алкилом;
А является кольцом, выбранным из группы, включающей фенил, моно- или бициклический гетероарил, 3-(4-метоксибензил)-3Н-хиназолин-4-он-б-ил, хиназолин-4-он-б-ил и бензоконденсированный гетероциклил; где указанные фенил, гетероарил или бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -ОН, алкил, фенил, гетероарил, алкокси, -ΟΝ, галоген, нитро, -ΝΗ2, -Ν(€Ή3)2, -NΗС(Ο)NΗС1-балкил и -NΗС(Ο)С1-балкил;
Я5 и Яб независимо выбирают из Н, Е;
Я7 и Я8 являются Н.
2. Соединение по п.1, где
Я1 является моно- или бициклическим гетероарилом или пиридин-2-он-5-илом, где указанный гете
- 89 015754 роарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями Ка;
К7 и К8 являются Н.
3. Соединение по п.2, где
Кс и К, независимо выбирают из Н, фенила, гетероарила или С1-6алкила, где указанный С1-6алкил необязательно может быть замещен одним заместителем, выбранным из -Ν(0Η3)2, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, Ν-метилпиперазинила, алкилсульфонила, -8Ο2NΗ2, алкилсульфонамида, гидроксила и алкокси; или
Кс и К, вместе могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пиперидинил, морфолинил и пиперазинил, где указанный пиперазинил необязательно замещен алкилом, -8О2-алкилом или -С(О)-алкилом.
4. Соединение по п.3, где К5 и К6 независимо выбирают из Н, Г.
5. Соединение по п.4, где А является кольцом, выбранным из группы, включающей фенил, моноили бициклический гетероарил, 3-(4-метоксибензил)-3Η-хиназолин-4-он-6-ил, хиназолин-4-он-6-ил и бензоконденсированный гетероциклил; где указанные фенил, гетероарил или бензоконденсированный гетероциклил необязательно замещены одним заместителем, независимо выбранным из группы, включающей -ОН, алкил, фенил, гетероарил, алкокси, -ΟΝ, галоген, нитро, -ΝΗ2, -Ν(ΟΗ3)2, -NΗС(Ο)NΗС1-6 алкил и -ЖС(О)С1-6алкил.
6. Соединение по п.5, где А является кольцом, выбранным из группы, включающей 2,3-дигидробензофуран-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-6-ил-И-оксид, 2-аминобензотиазол-6-ил, 4-метоксифенил, 3-(4-метоксибензил)-3Н-хиназолин-4-он-6-ил, хиназолин-4-он-6-ил и 4-гидроксифенил.
7. Соединение по п.6, где К1 является моно- или бициклическим гетероарилом или пиридин-2-он-5илом, где указанный гетероарил необязательно замещен одним заместителем Ка.
8. Соединение по п.7, где К1 является тиофен-2-илом, тиазол-2-илом, пиразолилом, имидазолилом, пиридин-2-он-5-илом или пиридилом, где указанные тиофен-2-ил, тиазол-2-ил, пиразолил, имидазолил и пиридил необязательно могут быть замещены одним заместителем Ка.
9. Соединение, выбранное из группы, включающей ’ОН
- 90 015754
- 91 015754
- 92 015754 и его Ν-оксиды. фармацевтически приемлемые соли. сольваты и стереохимические изомеры.
10. Соединение. выбранное из группы. включающей
- 93 015754 и его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереохимические изомеры.
и его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереохимические изомеры. 12. Соединение, которое является
- 94 015754 и его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереохимические изомеры.
13. Соединение, которое является и его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереохимические изомеры.
14. Соединение, которое является и его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереохимические изомеры.
15. Соединение, которое является и его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереохимические изомеры.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1-15 и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Применение соединения по любому из пп.1-15 в качестве лекарственного средства.
18. Применение соединения по любому из пп.1-15 для производства лекарственного средства для лечения нарушения пролиферации клеток.
19. Способ снижения киназной активности с-Ме! у пациента, включающий стадию введения соединения по пп.1-15 пациенту.
20. Способ ингибирования киназной активности с-Ме! у пациента, включающий стадию введения соединения по пп.1-15 пациенту.
21. Способ модулирования экспрессии с-Ме! у пациента, включающий стадию введения соединения по пп.1-15 пациенту.
22. Способ профилактики у пациента нарушения, связанного с с-Ме!, включающий введение пациенту профилактически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по пп.1-15 и фармацевтически приемлемый носитель.
23. Способ лечения у пациента нарушения, связанного с с-Ме!, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по пп.1-15 и фармацевтически приемлемый носитель.
24. Способ модулирования у пациента нарушения, связанного с с-Ме!, включающий введение пациенту профилактически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение по пп.1-15 и фармацевтически приемлемый носитель.
25. Способ по п.22, также включающий назначение химиотерапевтического агента.
26. Способ по п.22, также включающий назначение генной терапии.
27. Способ по п.22, также включающий назначение иммунотерапии.
28. Способ по п.22, также включающий назначение радиационной терапии.
29. Способ по п.23, также включающий назначение химиотерапевтического агента.
30. Способ по п.23, также включающий назначение генной терапии.
31. Способ по п.23, также включающий назначение иммунотерапии.
32. Способ по п.23, также включающий назначение радиационной терапии.
33. Способ по п.24, также включающий назначение химиотерапевтического агента.
34. Способ по п.24, также включающий назначение генной терапии.
35. Способ по п.24, также включающий назначение иммунотерапии.
36. Способ по п.24, также включающий назначение радиационной терапии.
37. Способ лечения нарушения, связанного с с-Ме!, включающий контролируемую доставку путем высвобождения соединения по пп.1-15 в терапевтически эффективном количестве из внутрипросветного медицинского устройства.
38. Способ лечения расстройства пролиферации клеток, включающий контролируемую доставку путем высвобождения соединения по пп.1-15 в терапевтически эффективном количестве из внутрипросветного медицинского устройства.
39. Способ по п.37, где указанным внутрипросветным медицинским устройством является стент.
- 95 015754
40. Способ по п.38, где указанным внутрипросветным медицинским устройством является стент.
41. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по пп.1-15, конъюгированного с направляющим агентом, и фармацевтически приемлемый носитель.
42. Способ лечения нарушения, связанного с с-МеТ, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-15, конъюгированного с направляющим агентом.
43. Комбинация химиотерапевтического агента и соединения по любому из пп.1-15.
44. Способ получения соединения по п.1, где указанный способ включает взаимодействие соедине- ния формулы IV с соединением формулы V где X является С1, или I, или Вг;
Υ является цинкатом, бороновой кислотой, сложным эфиром бороната и станнаном;
А, К1, К5-К8 такие, как описаны в п.1.
45. Способ получения соединения по п.1, где указанный способ включает взаимодействие соединения формулы III ш
с соединением формулы VI где X является С1, или I, или Вг;
А, К1, К.5-К8 такие, как описаны в п.1.
46. Фармацевтическая композиция, содержащая продукт, полученный способом по п.45.
47. Фармацевтическая композиция, содержащая продукт, полученный способом по п.46.
Ингибирование роста опухоли И87МО соединением примера 1
Значения средние ± сос для п=12-15 мышей)!руппе.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75263405P | 2005-12-21 | 2005-12-21 | |
PCT/US2006/048241 WO2007075567A1 (en) | 2005-12-21 | 2006-12-18 | Triazolopyridazines as tyrosine kinase modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200870085A1 EA200870085A1 (ru) | 2008-12-30 |
EA015754B1 true EA015754B1 (ru) | 2011-12-30 |
Family
ID=37964498
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200870085A EA015754B1 (ru) | 2005-12-21 | 2006-12-18 | Триазолопиридазины в качестве модуляторов тирозинкиназы |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8030305B2 (ru) |
EP (1) | EP1966214B9 (ru) |
JP (1) | JP5292102B2 (ru) |
KR (1) | KR101412675B1 (ru) |
CN (1) | CN101374843B (ru) |
AP (1) | AP3433A (ru) |
AR (1) | AR058703A1 (ru) |
AU (1) | AU2006331912B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0620292B1 (ru) |
CA (1) | CA2634721C (ru) |
CR (1) | CR10170A (ru) |
CY (1) | CY1118846T1 (ru) |
DK (1) | DK1966214T3 (ru) |
EA (1) | EA015754B1 (ru) |
EC (1) | ECSP088573A (ru) |
ES (1) | ES2612377T3 (ru) |
GT (1) | GT200800105A (ru) |
HN (1) | HN2008000931A (ru) |
HR (1) | HRP20170103T1 (ru) |
HU (1) | HUE030390T2 (ru) |
IL (1) | IL192108A (ru) |
LT (1) | LT1966214T (ru) |
MA (1) | MA30084B1 (ru) |
ME (1) | ME02736B (ru) |
MX (1) | MX2008008277A (ru) |
MY (1) | MY159523A (ru) |
NI (1) | NI200800179A (ru) |
NO (1) | NO340958B1 (ru) |
NZ (1) | NZ568807A (ru) |
PE (2) | PE20110008A1 (ru) |
PL (1) | PL1966214T3 (ru) |
PT (1) | PT1966214T (ru) |
RS (1) | RS55630B1 (ru) |
SV (1) | SV2008002963A (ru) |
TN (1) | TNSN08278A1 (ru) |
TW (1) | TWI399378B (ru) |
UA (1) | UA98297C2 (ru) |
UY (1) | UY30041A1 (ru) |
WO (1) | WO2007075567A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200806277B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2677698C1 (ru) * | 2013-12-09 | 2019-01-21 | Юсб Байофарма Спрл | Производные триазолопиридазина в качестве модуляторов активности tnf |
Families Citing this family (146)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1824340A4 (en) * | 2004-12-17 | 2009-08-05 | Bionovo Inc | PROCESS FOR USING EXTRACTS OF SPECIES OF THE GENUS EPIMEDIUM |
US7482029B2 (en) * | 2005-04-01 | 2009-01-27 | Bionovo, Inc. | Composition for treatment of menopause |
US7700136B2 (en) * | 2005-11-14 | 2010-04-20 | Bionovo, Inc. | Scutellaria barbata extract for the treatment of cancer |
AU2006320580B2 (en) * | 2005-11-30 | 2011-06-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-Met and uses thereof |
US10022352B2 (en) | 2006-04-07 | 2018-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
CA2869945C (en) | 2006-04-07 | 2018-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
JP2009538899A (ja) * | 2006-05-30 | 2009-11-12 | ファイザー・プロダクツ・インク | トリアゾロピリダジン誘導体 |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20121506A1 (es) * | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
CA2660836A1 (en) | 2006-08-07 | 2008-02-21 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
ES2393132T3 (es) * | 2006-10-23 | 2012-12-18 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Moduoladores de proteína quinasa de triazolopiridazina |
EP2402752A3 (en) | 2006-10-27 | 2012-06-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | A method for pharmacologically profiling compounds |
US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
EA026126B1 (ru) | 2006-11-22 | 2017-03-31 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Имидазотриазины и имидазопиримидины в качестве ингибиторов киназы |
DE102007026341A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Benzoxazolonderivate |
WO2008155378A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline |
US20080319051A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-25 | Bionovo, Inc. | Liquiritigenin and derivatives as selective estrogen receptor beta agonists |
US20090042818A1 (en) * | 2007-06-22 | 2009-02-12 | Bionovo, Inc. | Liquiritigenin and Derivatives as Selective Estrogen Receptor Beta Agonists |
WO2009005675A1 (en) | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Abbott Laboratories | Novel triazolopyridazines |
DE102007032507A1 (de) | 2007-07-12 | 2009-04-02 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
CA2696304A1 (en) * | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Bionovo, Inc. | Estrogenic extracts of ligustrum lucidum ait. of the oleaceae family and uses thereof |
FR2929613B1 (fr) * | 2008-04-02 | 2010-12-31 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole,leur preparation,comme medicaments et utilisation notamment comme inhibiteurs de met |
PA8792501A1 (es) | 2007-08-09 | 2009-04-23 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met. |
FR2919870B1 (fr) * | 2007-08-09 | 2014-05-16 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzothiazole et benzimidazole, procede, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation comme inhibiteurs de cmet |
DE102007038957A1 (de) * | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Merck Patent Gmbh | 6-Thioxo-pyridazinderivate |
AU2008296072A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bionovo, Inc. | Estrogenic extracts of Astragalus membranaceus Fisch.Bge.Var.mongolicus Bge. of the Leguminosae Family and uses thereof |
CA2698747A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Bionovo, Inc. | Estrogenic extracts of scuttelaria barbata d. don of the labiatae family and uses thereof |
JP2010538090A (ja) * | 2007-09-07 | 2010-12-09 | バイオノボ・インコーポレーテッド | ユリ科ファミリーのクサスギカズラのエストロゲン性抽出物およびその使用 |
EP2203178A4 (en) * | 2007-09-07 | 2012-03-21 | Bionovo Inc | ESTROGENEXTRACTS FROM PUERARIA LOBATA WILLD, OHWI FROM THE FAMILY OF LEGUMINOSAE AND APPLICATIONS THEREOF |
CA2706330A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-06-04 | Bionovo, Inc. | A process of making purified extract of scutellaria barbata d. don |
US20090130118A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-21 | Bionovo, Inc. | Scutellaria barbata extract and combinations for the treatment of cancer |
WO2009067553A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Bionovo, Inc. | Anti-cancer therapy with an extract of scutellaria barbata |
WO2009067550A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Bionovo, Inc. | Methods of detecting and treatment of cancers using scuttelaria barbata extract |
DE102007061963A1 (de) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
WO2009097973A2 (de) * | 2008-02-05 | 2009-08-13 | Sanofi-Aventis | Imidazopyridazine als parl-inhibitoren, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
PL2240487T3 (pl) * | 2008-02-05 | 2012-05-31 | Sanofi Sa | Triazolopirydazyny jako inhibitory PAR1, ich otrzymywanie i zastosowanie jako leków |
WO2009097971A1 (de) * | 2008-02-05 | 2009-08-13 | Sanofi-Aventis | Triazoliumsalze als par1-inhibitoren, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
MX2010009414A (es) | 2008-02-28 | 2010-09-24 | Novartis Ag | Derivados de imidazo-[1,2-b]-piridazina para el tratamiento de enfermedad mediada por cinasa de tirosina c-met. |
JP2011516583A (ja) * | 2008-04-14 | 2011-05-26 | バイオノボ・インコーポレーテッド | エストロゲン受容体β介在疾患の治療のためのカリコシン及びその類似物質 |
DE102008019907A1 (de) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
EP2310024A4 (en) * | 2008-05-06 | 2012-07-25 | Bionovo Inc | ESTROGENIC EXTRACTS FOR THE TREATMENT OF VAGINA AND VULVAATROPHY |
WO2009143211A2 (en) | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Incyte Corporation | Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same |
US20090311349A1 (en) * | 2008-06-05 | 2009-12-17 | Bionovo, Inc., A Delaware Corporation | Method of quantification of multiple bioactives from botanical compositions |
US20090312437A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-17 | Bionovo, Inc., A Delaware Corporation | Anthraquinones and Analogs from Rhuem palmatum for Treatment of Estrogen Receptor Beta-Mediated Conditions |
DE102008028905A1 (de) * | 2008-06-18 | 2009-12-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate |
CA2730959A1 (fr) * | 2008-07-18 | 2010-01-21 | Sanofi-Aventis | Nouveaux derives triazolo[4,3-a]pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met |
FR2941229B1 (fr) * | 2009-01-21 | 2012-11-30 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives triazolo°4,3-a!pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met |
TWI365185B (en) | 2008-07-24 | 2012-06-01 | Lilly Co Eli | Amidophenoxyindazoles useful as inhibitors of c-met |
DE102008037790A1 (de) * | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische Triazolderivate |
UY32049A (es) * | 2008-08-14 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cmet |
DE102008038222A1 (de) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Merck Patent Gmbh | Indazol-5-carbonsäurehydrazid-derivate |
DE102008038221A1 (de) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Merck Patent Gmbh | 7-Azaindolderivate |
DE102008038220A1 (de) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Merck Patent Gmbh | Oxadiazolderivate |
AU2009289644A1 (en) * | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Bionovo, Inc. | Methods and compositions for the treatment of cancer |
JP2012509342A (ja) | 2008-11-20 | 2012-04-19 | オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド | 置換ピロロ[2,3−b]−ピリジンおよび−ピラジン |
DE102008063667A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate |
PE20120016A1 (es) | 2008-12-22 | 2012-01-24 | Merck Patent Gmbh | Nuevas formas polimorficas de dihidrogeno-fosfato de 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-2h-piridazin-3-ona y procesos para su preparacion |
DE102008062825A1 (de) | 2008-12-23 | 2010-06-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate |
FR2941949B1 (fr) * | 2009-02-06 | 2011-04-01 | Sanofi Aventis | Derives de 6-(6-o-cycloalkyl ou 6-nh-cycloalkyl- triazolopyridazine-sulfanyl)benzothiazoles et benzimidazoles preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met. |
FR2941952B1 (fr) * | 2009-02-06 | 2011-04-01 | Sanofi Aventis | Derives de 6-(6-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles et 5-fluoro-benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met. |
FR2941951B1 (fr) * | 2009-02-06 | 2011-04-01 | Sanofi Aventis | Derives de 6-(6-nh-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met. |
FR2941950B1 (fr) * | 2009-02-06 | 2011-04-01 | Sanofi Aventis | Derives de 6-(6-o-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met. |
US8865719B2 (en) | 2009-03-09 | 2014-10-21 | The Regents Of The University Of California | Substituted heterocycles and their use as allosteric modulators of nicotinic and GABAA receptors |
WO2010129343A2 (en) * | 2009-04-28 | 2010-11-11 | Bionovo, Inc. | Method of reducing fat accumulation and inducing weight loss |
US8389526B2 (en) * | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
EP2464649A1 (en) | 2009-08-12 | 2012-06-20 | Novartis AG | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
CN102548995B (zh) * | 2009-08-12 | 2015-01-28 | 诺华股份有限公司 | 杂环腙化合物以及它们治疗癌症和炎症的用途 |
CA2771432A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
DE102009056886A1 (de) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | cMet-Inhibitoren zur Behandlung der Endometriose |
PL2719699T3 (pl) | 2009-12-31 | 2016-01-29 | Hutchison Medipharma Ltd | Pewne triazolopirazyny, ich kompozycje i sposoby ich stosowania |
BR112012019302B1 (pt) | 2010-02-03 | 2022-06-21 | Incyte Holdings Corporation | Imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazinas como inibidores de c-met, composição que as compreende e métodos in vitro de inibir a atividade de c-met cinase, de inibir a via de sinalização da hgf/c-met cinase em uma célula e de inibir a atividade proliferativa de uma célula |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
ES2858351T3 (es) * | 2010-04-22 | 2021-09-30 | Vertex Pharma | Compuesto intermedio para proceso de producción de compuestos de cicloalquilcaraboxamido-indol |
GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
JP2013526570A (ja) | 2010-05-14 | 2013-06-24 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 縮合二環式キナーゼ阻害剤 |
AR081039A1 (es) | 2010-05-14 | 2012-05-30 | Osi Pharmaceuticals Llc | Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa |
WO2012003338A1 (en) | 2010-07-01 | 2012-01-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET |
EP2593462B1 (en) * | 2010-07-14 | 2016-09-07 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel fused heterocyclic derivatives useful as c-met tyrosine kinase inhibitors |
CN103140483B (zh) | 2010-07-15 | 2015-06-24 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 作为杀虫剂的新杂环化合物 |
WO2012065161A2 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Scott & White Healthcare | Antibodies to tumor endothelial marker 8 |
GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
CN102532141A (zh) | 2010-12-08 | 2012-07-04 | 中国科学院上海药物研究所 | [1,2,4]三唑并[4,3-b][1,2,4]三嗪类化合物、其制备方法和用途 |
JP2014505088A (ja) | 2011-02-10 | 2014-02-27 | ノバルティス アーゲー | C−METチロシンキナーゼ阻害剤としての[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン化合物 |
EP2710003A1 (en) | 2011-05-16 | 2014-03-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Fused bicyclic kinase inhibitors |
UY34329A (es) | 2011-09-15 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Compuestos de triazolopiridina |
CN103958509B (zh) * | 2011-09-15 | 2015-12-23 | 诺华股份有限公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的6-取代的3-(喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶化合物 |
CN102503959B (zh) * | 2011-10-25 | 2015-04-08 | 南方医科大学 | 一种稠三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用 |
CN102516263B (zh) * | 2011-10-25 | 2015-04-08 | 南方医科大学 | 一种螺三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用 |
GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
KR20130091464A (ko) * | 2012-02-08 | 2013-08-19 | 한미약품 주식회사 | 타이로신 카이네이즈 억제 활성을 갖는 트리아졸로피리딘 유도체 |
KR101869534B1 (ko) * | 2012-03-05 | 2018-06-20 | 한국화학연구원 | 신규한 트리아졸로 피리다진 유도체 및 그의 용도 |
CN104245701A (zh) | 2012-04-03 | 2014-12-24 | 诺华有限公司 | 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用 |
WO2013151913A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Novartis Ag | Tyrosine kinase inhibitor combinations and their use |
GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
EP2872122A1 (en) | 2012-07-16 | 2015-05-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
DK2878594T3 (en) * | 2012-07-27 | 2019-02-04 | Sato Pharma | DIFLUOROMETHYLENE COMPOUND |
CN103122000B (zh) * | 2012-09-03 | 2013-12-25 | 中美冠科生物技术(太仓)有限公司 | 用作抗肿瘤药物的高选择性的c-Met激酶抑制剂 |
US9422290B2 (en) * | 2012-11-13 | 2016-08-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Triazolopyridazine |
US9266891B2 (en) | 2012-11-16 | 2016-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors |
WO2014174478A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor |
GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
CN104250257B (zh) * | 2013-06-25 | 2017-06-16 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 3,4‑二氢‑1H‑苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐及其制备方法和用途 |
CN103524431B (zh) * | 2013-09-24 | 2016-01-13 | 西安交通大学 | 3-苄基-4-喹唑啉酮类化合物及其合成方法和应用 |
HUE053654T2 (hu) * | 2014-03-26 | 2021-07-28 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére |
BR112016022062B1 (pt) | 2014-03-26 | 2023-04-11 | Astex Therapeutics Limited | Combinação, composição farmacêutica, uso de uma combinação ou de uma composição farmacêutica, e, produto farmacêutico |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
RU2744460C2 (ru) | 2014-04-15 | 2021-03-09 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, опосредованных муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости |
TWI695837B (zh) * | 2014-12-04 | 2020-06-11 | 比利時商健生藥品公司 | 作為激酶調節劑之三唑並嗒 |
WO2016091891A1 (en) | 2014-12-09 | 2016-06-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Human monoclonal antibodies against axl |
KR20170090498A (ko) * | 2014-12-11 | 2017-08-07 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 항암 활성을 갖는 6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 유도체와 퀴나졸린 유도체의 조합 |
JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
WO2016135041A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
CN106279176B (zh) * | 2015-06-11 | 2020-09-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 氘代的3-[(6-喹啉基)二氟甲基]-6-[(1-甲基)-4-吡唑基][1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪及其应用 |
PE20180500A1 (es) | 2015-06-26 | 2018-03-09 | Takeda Pharmaceuticals Co | Derivados de 2,3-dihidro-4h-1,3-benzoxazin-4-ona como moduladores del receptor muscarinico colinergico m1 |
HRP20220012T1 (hr) | 2015-09-23 | 2022-04-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bi-heteroaril supstituirani 1,4-benzodiazepini i njihova upotreba za liječenje raka |
CA2996857C (en) | 2015-09-23 | 2024-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinoxaline, quinoline and quinazolinone derivative compounds for the treatment of cancer |
WO2017049711A1 (zh) * | 2015-09-24 | 2017-03-30 | 上海海聚生物科技有限公司 | 喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用 |
EP3366679B1 (en) | 2015-10-20 | 2021-03-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
CN108853108A (zh) * | 2015-12-31 | 2018-11-23 | 北京浦润奥生物科技有限责任公司 | 化合物在制备用于治疗脑胶质瘤的药物中的用途 |
US10875858B2 (en) * | 2016-08-16 | 2020-12-29 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Process for preparing halogenated pyridine derivatives |
CN116763791A (zh) | 2016-11-28 | 2023-09-19 | 普拉克西斯精密药物股份有限公司 | 化合物以及它们的使用方法 |
WO2018098491A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
WO2018148745A1 (en) | 2017-02-13 | 2018-08-16 | Praxis Precision Medicines , Inc. | Compounds and their methods of use |
WO2018187480A1 (en) | 2017-04-04 | 2018-10-11 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
TWI774755B (zh) * | 2017-04-28 | 2022-08-21 | 日商佐藤製藥股份有限公司 | 二氟甲烯化合物之製造法 |
US11278535B2 (en) | 2017-08-15 | 2022-03-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
EP3781551A1 (en) * | 2018-04-18 | 2021-02-24 | Basf Se | D-glucaro-6,3-lactone monoester and a process for the preparation thereof |
CN117756800A (zh) | 2018-05-30 | 2024-03-26 | 普拉克西斯精密药物股份有限公司 | 离子通道调节剂 |
CN109045036B (zh) * | 2018-07-19 | 2020-10-02 | 中山大学 | [1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
MX2021006982A (es) | 2018-12-14 | 2021-09-10 | Beta Pharma Inc | Compuestos sustituidos con organofosforo como inhibidores de c met, y usos terapeuticos de los mismos. |
JP2022515198A (ja) | 2018-12-19 | 2022-02-17 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | FGFRチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ[1,5-a]ピリジン化合物 |
CN110156805B (zh) * | 2019-05-22 | 2020-12-11 | 南京合巨药业有限公司 | 一种2, 3-二氢-1, 4-二氧代[2,3-b]吡啶-7-羧酸的制备方法 |
US11773099B2 (en) | 2019-05-28 | 2023-10-03 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
US11279700B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-03-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Ion channel modulators |
US11505554B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-11-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Substituted pyridines as ion channel modulators |
US11767325B2 (en) | 2019-11-26 | 2023-09-26 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators |
JP2023523295A (ja) * | 2020-04-26 | 2023-06-02 | アポロミクス インコーポレイテッド | C-met阻害剤のための新規医薬製剤 |
TWI728882B (zh) | 2020-07-28 | 2021-05-21 | 祥昇機電工業有限公司 | 自吸式抽水機之釋氣機構 |
WO2024032647A1 (zh) * | 2022-08-09 | 2024-02-15 | 上海济煜医药科技有限公司 | 含氮杂环化合物作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的制备方法、应用及其用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005004607A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Sugen, Inc. | Arylmethyl triazolo and imidazopyrazines as c-met inhibitors |
WO2005004808A2 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Sugen, Inc. | TETRACYCLIC COMPOUNDS AS c-MET INHIBITORS |
WO2005010005A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-02-03 | Sugen, Inc. | Triazolotriazine compounds and uses thereof |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US111495A (en) * | 1871-01-31 | Stinb | ||
US138264A (en) * | 1873-04-29 | Improvement in machines for cutting out planchets of sheet metal | ||
US181455A (en) * | 1876-08-22 | Improvement in brooms | ||
US192696A (en) * | 1877-07-03 | Improvement in combined cut-off and filter | ||
US17309A (en) * | 1857-05-12 | Portable gas co | ||
US171798A (en) * | 1876-01-04 | Improvement in spring attachments for cradles | ||
US96322A (en) * | 1869-11-02 | Improvement in combined cultivator and seed-planter | ||
US261297A (en) * | 1882-07-18 | Mortar for stamp-mills | ||
US16625A (en) * | 1857-02-10 | Arraitg-ement of springs for vehicles | ||
US147568A (en) * | 1874-02-17 | Improvement in paper-folding attachments for printing-presses | ||
NL128591C (ru) | 1965-07-02 | |||
NL130097C (ru) | 1966-10-22 | |||
US3506656A (en) * | 1966-10-22 | 1970-04-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Triazolo-tetrazolo-pyridazine derivatives |
US3823137A (en) * | 1970-06-20 | 1974-07-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Novel nitrofuran compounds and pharmaceutical compositions |
DE2222834A1 (de) | 1972-05-10 | 1973-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nitrofuryl-amidin-derivate und verfahren zur herstellung derselben |
DE2030581A1 (de) | 1970-06-20 | 1971-12-30 | Boehringer Mannheim GmbH, 6800 Mannheim-Waldhof | Nitrofuryl-amidin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
GB1324060A (en) | 1971-03-19 | 1973-07-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nitrofuryl-triazolo 4,3-b pyridazine derivatives |
DE2113438A1 (de) | 1971-03-19 | 1972-09-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nitrofuryl-triazolo[4,3-b]pyridazinderivate |
DE2161587A1 (de) | 1971-12-11 | 1973-06-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nitrofuryl-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu pyridazinderivat |
DE2147013A1 (de) | 1971-09-21 | 1973-03-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Antimikrobiell wirksame nitrofuranderivate und verfahren zur herstellung derselben |
JPS5612390A (en) * | 1979-07-10 | 1981-02-06 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Triazolopyridazine derivative |
US4260755A (en) * | 1979-10-31 | 1981-04-07 | American Cyanamid Company | Novel 6-phenyl and substituted 6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines |
FR2562071B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1986-12-19 | Sanofi Sa | Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
JPS63199347A (ja) | 1987-02-14 | 1988-08-17 | Konica Corp | 鮮鋭性の向上した高感度ハロゲン化銀写真感光材料 |
JPS63310891A (ja) | 1987-06-12 | 1988-12-19 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ピリダジン化合物 |
AU622330B2 (en) | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
CA2044564A1 (en) | 1990-06-28 | 1991-12-29 | Quirico Branca | Amino acid derivatives |
US5278161A (en) * | 1990-06-28 | 1994-01-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino acid derivatives useful as renin inhibitors |
DE69332948T2 (de) * | 1992-03-05 | 2003-11-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Verwendung von Immunokonjugate zur Diagnose und/oder Therapie der vaskularisierten Tumoren |
US5474765A (en) * | 1992-03-23 | 1995-12-12 | Ut Sw Medical Ctr At Dallas | Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells |
DE4309285A1 (de) | 1993-03-23 | 1994-09-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung |
JPH06331089A (ja) | 1993-05-18 | 1994-11-29 | Asahi Organic Chem Ind Co Ltd | プラスチック管の電気溶着方法 |
TW304878B (ru) | 1993-09-21 | 1997-05-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
CA2216943C (en) | 1995-04-19 | 2003-06-17 | Schneider (Usa) Inc. | Drug release coated stent |
US20020111495A1 (en) * | 1997-04-04 | 2002-08-15 | Pfizer Inc. | Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes |
GB9718254D0 (en) * | 1997-08-28 | 1997-11-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US6297235B1 (en) * | 1997-08-28 | 2001-10-02 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Triazolopyridazine derivatives for treating anxiety and enhancing cognition |
EA002755B1 (ru) * | 1998-01-21 | 2002-08-29 | Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед | Производные триазолопиридазина в качестве лигандов для гамк рецепторов |
GB9801208D0 (en) * | 1998-01-21 | 1998-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9801538D0 (en) | 1998-01-23 | 1998-03-25 | Merck Sharp & Dohme | Pharmaceutical product |
GB9816654D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6342221B1 (en) * | 1999-04-28 | 2002-01-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibody conjugate compositions for selectively inhibiting VEGF |
ATE236158T1 (de) | 1999-11-12 | 2003-04-15 | Neurogen Corp | Bicyclische und tricyclische heteroaromatische verbindungen |
US6776796B2 (en) * | 2000-05-12 | 2004-08-17 | Cordis Corportation | Antiinflammatory drug and delivery device |
DE10038019A1 (de) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Substituierte Triazolopyrid(az)ine |
EP1229034B1 (en) | 2001-01-31 | 2005-04-13 | Pfizer Products Inc. | Nicotinamide derivatives and their mimetics as inhibitors of PDE4 isozymes |
US7250518B2 (en) * | 2001-01-31 | 2007-07-31 | Pfizer Inc. | Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes |
DE60220779T2 (de) * | 2001-04-20 | 2008-03-06 | Sanofi-Aventis | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterozykle, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten |
US20050065118A1 (en) | 2001-10-16 | 2005-03-24 | Jing Wang | Organosulfur inhibitors of tyrosine phosphatases |
CN1281606C (zh) * | 2002-03-01 | 2006-10-25 | 安斯泰来制药有限公司 | 含氮杂环化合物 |
AU2003255845A1 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-11 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
MY139563A (en) | 2002-09-04 | 2009-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
US6793457B2 (en) * | 2002-11-15 | 2004-09-21 | General Electric Company | Fabricated repair of cast nozzle |
KR101075812B1 (ko) * | 2002-12-18 | 2011-10-25 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제로서의 트리아졸로피리다진 |
PA8595001A1 (es) * | 2003-03-04 | 2004-09-28 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf) |
EP1640010A1 (en) * | 2003-07-01 | 2006-03-29 | Astellas Pharma Inc. | Agent inducing increase in bone mass |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
AU2006320580B2 (en) * | 2005-11-30 | 2011-06-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-Met and uses thereof |
JP2009538899A (ja) | 2006-05-30 | 2009-11-12 | ファイザー・プロダクツ・インク | トリアゾロピリダジン誘導体 |
PE20121506A1 (es) | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
-
2006
- 2006-12-18 ME MEP-2017-25A patent/ME02736B/me unknown
- 2006-12-18 CN CN2006800529663A patent/CN101374843B/zh active Active
- 2006-12-18 US US11/612,020 patent/US8030305B2/en active Active
- 2006-12-18 DK DK06847749.6T patent/DK1966214T3/en active
- 2006-12-18 HU HUE06847749A patent/HUE030390T2/en unknown
- 2006-12-18 BR BRPI0620292-6A patent/BRPI0620292B1/pt active IP Right Grant
- 2006-12-18 KR KR1020087016333A patent/KR101412675B1/ko active IP Right Grant
- 2006-12-18 NZ NZ568807A patent/NZ568807A/en unknown
- 2006-12-18 PL PL06847749T patent/PL1966214T3/pl unknown
- 2006-12-18 MY MYPI20082265A patent/MY159523A/en unknown
- 2006-12-18 MX MX2008008277A patent/MX2008008277A/es active IP Right Grant
- 2006-12-18 RS RS20170077A patent/RS55630B1/sr unknown
- 2006-12-18 JP JP2008547397A patent/JP5292102B2/ja active Active
- 2006-12-18 AP AP2008004502A patent/AP3433A/xx active
- 2006-12-18 UA UAA200809439A patent/UA98297C2/ru unknown
- 2006-12-18 CA CA2634721A patent/CA2634721C/en active Active
- 2006-12-18 PT PT68477496T patent/PT1966214T/pt unknown
- 2006-12-18 EP EP06847749.6A patent/EP1966214B9/en active Active
- 2006-12-18 AU AU2006331912A patent/AU2006331912B2/en active Active
- 2006-12-18 ES ES06847749.6T patent/ES2612377T3/es active Active
- 2006-12-18 WO PCT/US2006/048241 patent/WO2007075567A1/en active Application Filing
- 2006-12-18 EA EA200870085A patent/EA015754B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-18 LT LTEP06847749.6T patent/LT1966214T/lt unknown
- 2006-12-19 UY UY30041A patent/UY30041A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-12-20 TW TW095147762A patent/TWI399378B/zh active
- 2006-12-20 AR ARP060105671A patent/AR058703A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-12-20 PE PE2010000579A patent/PE20110008A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-12-20 PE PE2006001660A patent/PE20070752A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-06-12 IL IL192108A patent/IL192108A/en active IP Right Grant
- 2008-06-16 GT GT200800105A patent/GT200800105A/es unknown
- 2008-06-18 HN HN2008000931A patent/HN2008000931A/es unknown
- 2008-06-20 MA MA31070A patent/MA30084B1/fr unknown
- 2008-06-20 EC EC2008008573A patent/ECSP088573A/es unknown
- 2008-06-20 NI NI200800179A patent/NI200800179A/es unknown
- 2008-06-20 SV SV2008002963A patent/SV2008002963A/es unknown
- 2008-06-20 TN TNP2008000278A patent/TNSN08278A1/en unknown
- 2008-07-03 NO NO20083013A patent/NO340958B1/no unknown
- 2008-07-18 ZA ZA200806277A patent/ZA200806277B/xx unknown
- 2008-07-21 CR CR10170A patent/CR10170A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-08-07 US US12/187,524 patent/US8173654B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-23 HR HRP20170103TT patent/HRP20170103T1/hr unknown
- 2017-02-01 CY CY20171100145T patent/CY1118846T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005004607A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Sugen, Inc. | Arylmethyl triazolo and imidazopyrazines as c-met inhibitors |
WO2005004808A2 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Sugen, Inc. | TETRACYCLIC COMPOUNDS AS c-MET INHIBITORS |
WO2005010005A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-02-03 | Sugen, Inc. | Triazolotriazine compounds and uses thereof |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2677698C1 (ru) * | 2013-12-09 | 2019-01-21 | Юсб Байофарма Спрл | Производные триазолопиридазина в качестве модуляторов активности tnf |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA015754B1 (ru) | Триазолопиридазины в качестве модуляторов тирозинкиназы | |
KR102007056B1 (ko) | 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸 | |
KR20170106452A (ko) | 4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 유도체 | |
KR20170049604A (ko) | Bub1 억제제로서의 벤질 치환된 인다졸 | |
ES2670665T3 (es) | Compuestos de piridazina carboxamida sustituidos como compuestos inhibidores de quinasa | |
JP2017526622A (ja) | 3−アミノ−1,5,6,7−テトラヒドロ−4h−インドール−4−オン類 | |
TW202039490A (zh) | Mat2a之雜雙環抑制劑及用於治療癌症之使用方法 | |
EP2032538A2 (en) | Quinoline compounds and methods of use | |
KR20140059268A (ko) | 아미노-치환된 이미다조피리다진 | |
US20220226279A1 (en) | Acyl sulfonamides for treating cancer | |
JP2017530963A (ja) | ベンジル置換インダゾール類 | |
KR102169940B1 (ko) | 암, 바이러스성 감염 및 폐질환의 치료를 위한 인돌의 새로운 유도체 | |
US20230391769A1 (en) | Substituted heterocyclic compounds and therapeutic uses thereof | |
AU2021350015A1 (en) | Fused heteroaryl compounds and their use as camkii inhibitors | |
EP4188928B1 (en) | Substituted 1 h-pyrrolo[3,2-b]pyridin compounds and methods of use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |